TY - THES A1 - Schüpferling, Anne Marie Heidi T1 - Der Einfluss der Proteasomhemmung durch Bortezomib auf die Aktivierbarkeit humaner Thrombozyten T1 - The role of proteasom activity for activating signaling in human platelets N2 - Bortezomib, ein selektiver und potenter Proteasominhibitor, wird experimentell in der Tumorzellforschung sowie therapeutisch in der Therapie des Multiplen Myeloms eingesetzt. Die Wirkung auf die Thrombozytenfunktion war bislang unzureichend untersucht. Daher evaluiert diese Studie die dosisabhängige Wirkung von Bortezomib auf die Viabilität, die Aggregation von gewaschenen Thrombozyten und auf aktivierende Signalwege in gewaschenen Thrombozyten. Die Thrombozytenviabilität war bei hohen Bortezomibkonzentrationen von 100 - 200 µM vermindert. Passend dazu verminderten 100 - 200 µM Bortezomib die Phosphorylierung der ERK1/2 und der Akt/PKB in humanen Thrombozyten. Im Gegensatz dazu hatten diese hohen Bortezomibkonzentrationen keinen Einfluss auf das Niveau der p38 MAP Kinase-Phosphorylierung in aktivierten Thrombozyten. Die Thrombozytenaggregation, induziert durch hohe Konzentrationen von Kollagen oder TRAP-6, blieb unter 0,1 nM - 200 µM Bortezomib unverändert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Bortezomib weder die essenziellen, aktivierenden Signalwege noch die Initialisierung der Aggregation relevant beeinflusst. Das zeigt, dass diese Prozesse in Thrombozyten nicht abhängig von der Proteasomaktivität sind. Supramaximale Inhibierung des Proteasomsystems mit Bortezomibkonzentrationen von 100 µM oder mehr führen möglicherweise zu veränderter Thrombozytenreaktionsfähigkeit, welche unter Umständen durch unspezifische und potenziell toxische Effekte mit erniedrigter Zellviabilität verursacht werden. N2 - Bortezomib, a selective and potent proteasome inhibitor, is used experimentally in tumor cell research and therapeutically in the treatment of multiple myeloma. Its effect on platelet function has been insufficiently studied. Therefore, this study evaluates the dose-dependent effects of bortezomib on viability, aggregation of washed platelets and activating signaling pathways in washed platelets. Platelet viability was tampered after incubation with high bortezomib concentrations of 100 - 200 µM. Fittingly, 100 - 200 µM bortezomib decreased phosphorylation of ERK1/2 and Akt/PKB in human platelets. In contrast, these high concentrations of bortezomib had no effect on the level of p38 MAP kinase phosphorylation in activated platelets. Furthermore platelet aggregation induced by high concentrations of collagen or TRAP-6 remained unchanged under the influence 0.1 nM - 200 µM bortezomib. In conclusion, bortezomib does not relevantly affect essential activating signaling pathways or the initialization of aggregation. This indicates that these processes in platelets are not dependent on proteasome activity. Supramaximal inhibition of the proteasome system with bortezomib concentrations of 100 µM or above may lead to altered platelet responsiveness, which may be accompanied by nonspecific and potentially toxic effects associated with decreasing cell viability. KW - Thrombozyt KW - Proteasom KW - Bortezomib KW - Thrombozytenaggregation KW - Thrombozyten KW - Proteasomsystem KW - Thrombozytenaktivierung KW - Viabilität KW - Proteasomhemmung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327551 ER - TY - THES A1 - Schöpp, Corinna T1 - Die Wirkung von Fractalkine auf Thrombozytenaktivierung und Endotheldysfunktion bei Herzinsuffizienz und Diabetes T1 - Influence of fractalkine on platelet activation and endothelial dysfunction in heart failure and diabetes N2 - Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz gehen mit einer stark erhöhten kardiovaskulären Morbidität einher. Bei beiden Krankheiten besteht eine Endotheldysfunktion und eine verstärkte Thrombozytenaktivierung. Daraus resultieren wiederum frühe atherosklerotische Läsionen bzw. eine Progression der Herzinsuffizienz. Das Chemokin Fractalkine wurde als Risikofaktor für eine schwere koronare Herzerkrankung beschrieben. Der Fractalkine-Rezeptor ist mit einem erhöhten Atherosklerose-Risiko assoziiert. Auch ist Fractalkine in der Lage, eine Endotheldysfunktion sowie eine Thrombozytenaktivierung zu induzieren bzw. zu verstärken. Es lag daher nahe, den Effekt von Fractalkine auf Endothel und Thrombozyten von Ratten mit Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus zu untersuchen. Die Expression von Fractalkine wie auch seines Rezeptors war in der Aorta bei Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus gesteigert. Auch das lösliche Fractalkine im Serum war bei beiden Krankheitsmodellen erhöht. Auf der Thrombozytenoberfläche zeigte sich eine stärkere Fractalkine-Rezeptor-Expression. Durch Stimulation mit Fractalkine konnte bei beiden Modellen eine signifikant akzelerierte Thrombozytenaktivierung erzielt werden. Bei den herzinsuffizienten Tieren zeigte sich eine signifikante Verschlechterung der schon bestehenden endothelialen Dysfunktion nach Inkubation mit Fractalkine. Deshalb kann man davon ausgehen, dass Fractalkine eine bedeutende Rolle sowohl für die Atherosklerose bei Diabetes mellitus als auch bei Herzinsuffizienz spielt. Man könnte sich nun Fractalkine und seinen Rezeptor als einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt für die Verhinderung der Progression sowohl atherosklerotischer Läsionen als auch der Inflammation bei Herzinsuffizienz vorstellen. Dadurch wäre eine Reduzierung weiterer atherosklerotischer Komplikationen wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall eventuell möglich. N2 - Diabetes mellitus and congestive heart failure are associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. Both diseases display endothelial dysfunction and increased platelet activation resulting in early atherosclerotic lesion development or progression of heart failure. The chemokine fractalkine has been described as a risk factor for severe coronary artery disease. The fractalkine-receptor is associated with enhanced probability for atherosclerosis. Furthermore, fractalkine is able to induce endothelial dysfunction and to aggravate platelet activiation. Therefore, the effect of fractalkine on endothelium and platelets was investigated in rats with heart failure and diabetes mellitus. The expression of fractalkine itself as well as of its receptor was increased in rat aorta during heart failure and diabetes. Although, soluble fractalkine serum levels were increased in both disease models. Fractalkine-receptor expression on the platelet surface was strongly enhanced in both models. Stimulating platelets from these disease models with fractalkine resulted in significant enhancement of platelet activation. In animals with congestive heart failure, incubation with fractalkine induced a significant deterioration of the preexisting endothelial dysfunction. Therefore, it has to be assumed, that fractalkine is a central regulator for atherosclerosis in diabetes and in heart failure. Fractalkine as well as its receptor might be useful as a novel therapeutic target to prevent atherosclerotic lesion progression in diabetes or inflammation in heart failure. This could potentially further reduce atherosclerotic complications such as myocardial infarction or stroke. KW - Arteriosklerose KW - Fractalkine KW - Herzinsuffizienz KW - Diabetes mellitus KW - Endotheldysfunktion KW - Thrombozytenaktivierung KW - Fractalkine KW - heart failure KW - diabetes melitus KW - endothelial dysfunction KW - platelet activation Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-43371 ER - TY - THES A1 - Jaitner, Juliane T1 - Schnelle und reversible Reduktion der Thrombozytenaktivierung bei Diabetes durch den neuartigen P2Y12-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) T1 - Fast and reversible reduction of thrombocyte activation in diabetes subjects using the new P2Y12-antagonist AZD6140 (ticagrelor) N2 - Die vorliegende Arbeit beschreibt Untersuchungen über die Auswirkungen des P2Y12-Rezeptor-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) auf die Plättchenfunktionen diabetischer Ratten. AZD6140 ist ein reversibler, direkter, potenter und oraler Inhibitor des P2Y12-Rezeptors. AZD6140 reduziert als Einzeldosis von 5 mg/ kg Körpergewicht verabreicht die Empfindlichkeit der Plättchen hinsichtlich ADP schnell und reversibel. Zudem konnte bereits nach 30 Minuten eine signifikante Hemmung der Plättchenaggregation beobachtet werden. Auch die P-Selektin-Oberflächenexpression und die Plättchenadhäsion wurden nach Einmalgabe von AZD6140 signifikant reduziert. Eine chronische Behandlung diabetischer Ratten mit AZD6140 reduzierte die Plättchenaktivierung in vivo und die Plättchenempfindlichkeit in vitro. Zudem verminderte der P2Y12-Rezeptor-Antagonist nach zweiwöchiger Verabreichung signifikant die Sekretion des pro-inflammatorischen Zytokins RANTES. Der schnelle antithrombozytäre Effekt ist besonders bei Patienten, die für eine PCI vorgesehen sind, von Vorteil, da in solchen Situationen eine effektive, maximale, rasche und vorhersehbare Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation notwendig ist, um bessere klinische Ergebnisse erzielen zu können. Die reversible Wirkung von AZD6140 auf die thrombozytären Funktionen ist insbesondere bei vorbehandelten Patienten, die beispielsweise einen koronaren Bypass erhalten sollen, vorteilhaft, da in der Bypasschirurgie über exzessive Blutungsereignisse nach irreversibler antithrombozytärer Therapie berichtet wurde. Im Vergleich zu Clopidogrel ist die Behandlung mit diesem neuen P2Y12-Antagonisten mit einer stärkeren Plättchenhemmung und einer geringeren Variabilität in der Antwort auf die Therapie verbunden. Eine interindividuelle Variabilität in der Wirksamkeit, wie sie bei Clopidogrel zu finden ist, korreliert mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse, eine Tatsache, die sich besonders gravierend in kardiovaskulären Risikogruppen auswirkt. AZD6140 zeigt eine bessere Wirksamkeit, einen schnelleren Beginn und ein rascheres Ende seiner Wirkung auf die Plättchenfunktionen sowie eine geringere Verlängerung der Blutungszeit im Vergleich zu Clopidogrel. In klinischen Studien wurde das Wirkungsprofil von AZD6140 mit dem von Clopidogrel verglichen. Zuletzt wurde in der Phase III-Studie PLATO die signifikante Überlegenheit in der Wirksamkeit von AZD6140 gegenüber Clopidogrel bestätigt. N2 - The present work describes studies of the effects of the P2Y12 receptor antagonist AZD6140 (ticagrelor) on platelet functions of diabetic rats. AZD6140 is a reversible, direct, and potent oral inhibitor of the P2Y12 receptor. As a single dose of 5 mg / kg body weight AZD6140 reduced the sensitivity of platelets according to ADP quickly and reversibly. Moreover, after 30 minutes, a significant inhibition of platelet aggregation could be observed. The P-selectin surface expression and platelet adhesion were significantly reduced after a single dose of AZD6140. Chronic treatment of diabetic rats with AZD6140 reduced the platelet activation in vivo and the platelet sensitivity in vitro. In addition, after two weeks of administration the P2Y12 receptor antagonist significantly decreased the secretion of pro-inflammatory cytokine RANTES. The rapid antiplatelet effect is particularly beneficial in patients scheduled for PCI, as in such situations as an effective, maximum, rapid and predictable inhibition of ADP-induced platelet aggregation is necessary to achieve better clinical results. The reversible effect of AZD6140 on the platelet functions is especially advantageous in pre-treated patients receiving coronary bypass surgery. In bypass surgery, excessive bleeding after irreversible antiplatelet therapy has been reported. Compared with clopidogrel treatment with this new P2Y12 antagonists is connected with greater platelet inhibition and lower variability in the response to the therapy. An inter-individual variability in the effectiveness, as can be found at clopidogrel, correlates with an increased risk of adverse cardiovascular events, a fact that affects particularly serious in cardiovascular risk groups. AZD6140 shows better efficacy, a faster start and a quick end to its effects on platelet functions and a reduced increase in bleeding time compared to clopidogrel. In clinical trials, the effectivity profile of AZD6140 was compared with clopidogrel. In the phase III PLATO study the significant superiority in efficacy of AZD6140 was confirmed compared with clopidogrel. KW - Diabetes mellitus KW - Thrombozytenaktivierung KW - P2Y12-Rezeptor KW - AZD6140 KW - diabetes mellitus KW - thrombocyte activation KW - P2Y12-receptor KW - AZD6140 Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53266 ER -