TY - THES A1 - Foley, Paul Bernard T1 - Beans, roots and leaves T1 - Bohnen, Wurzeln und Blätter N2 - The author presents the first detailed review of the pharmacological therapy of parkinsonism from ancient times until the near present (1980). It is not clear whether parkinsonism as it is now defined – a progressive neurodegenerative disorder of the basal ganglia characterized by sharply reduced striatal dopamine levels, particularly in the striatum – has always affected a significant minority of aged persons, but suggestive evidence to this effect in the older literature is reviewed. The major discussion commences, however, with the administration of various plant alkaloids to parkinsonian patients in the second half of the 19th century. Antiparkinsonian therapy since this time may be divided into a number of phases: 1. The employment of alkaloids derived from solanaceous plants: initially hyoscyamine, then hyoscine/scopolamine and atropine. The discovery and characterization of these alkaloids, and the gradual recognition that other pharmacologically useful solanaceous alkaloids (such as duboisine) were identical with one or other of these three compounds, is discussed. 2. With the outbreak of encephalitis lethargica following the First World War, parkinsonian patient numbers increased dramatically, leading to a multiplicity of new directions, including the use of another solanaceous plant, stramonium, of extremely high atropine doses, and of harmala alkaloids. 3. The so-called “Bulgarian treatment” was popularized in western Europe in the mid-1930s. It was also a belladonna alkaloid-based therapy, but associated with greater efficacy and fewer side effects. This approach, whether as actual plant extracts or as defined combinations of belladonna alkaloids, remained internationally dominant until the end of the 1940s. 4. Synthetic antiparkinsonian agents were examined following the Second World War, with the aim of overcoming the deficiencies of belladonna alkaloid therapy. These agents fell into two major classes: synthetic anticholinergic (= antimuscarinic) agents, such as benzhexol, and antihistaminergic drugs, including diphenhydramine. These agents were regarded as more effective than plant-based remedies, but certainly not as cures for the disease. 5. A complete change in direction was heralded by the discovery in 1960 of the striatal dopamine deficit in parkinsonism. This led to the introduction of L-DOPA therapy for parkinsonism, the first approach directed against an identified physiological abnormality in the disorder. 6. Subsequent developments have thus far concentrated on refinement or supplementation of the L-DOPA effect. Recent attempts to develop neuroprotective or -restorative approaches are also briefly discussed. The thesis also discusses the mechanisms by which the various types of antiparkinsonian agent achieved their effects, and also the problems confronting workers at various periods in the design and assessment of novel agents. The impact of attitudes regarding the etiology and nature of parkinsonism, particularly with regard to symptomatology, is also considered. Finally, the history of antiparkinsonian therapy is discussed in context of the general development of both clinical neurology and fundamental anatomical, physiological and biochemical research. In particular, the deepening understanding of the neurochemical basis of central nervous system function is emphasized, for which reason the history of dopamine research is discussed in some detail. This history of antiparkinsonian therapy also illustrates the fact that the nature of experimental clinical pharmacology has markedly changed throughout this period: No longer the preserve of individual physicians, it is now based firmly on fundamental laboratory research, the clinical relevance of which is not always immediately apparent, and which is only later examined in (large scale) clinical trials. It is concluded that antiparkinsonian therapy was never irrational or without basis, but has always been necessarily rooted in current knowledge regarding neural and muscular function. The achievements of L-DOPA therapy, the first successful pharmacological treatment for a neurodegenerative disorder, derived from the fruitful union of the skills and contributions of different types by laboratory scientists, pharmacologists and clinicians. N2 - Der Autor stellt die erste detaillierte Zusammenfassung der Entwicklung der pharmakologischen Therapie des Parkinsonismus vom Altertum bis in die jüngere Vergangenheit (1980) dar. Es ist nicht klar, ob der Parkinsonismus, wie er jetzt definiert wird – eine progressive neurodegenerative Störung der Basalganglien, die durch die zum scharf verringerten Dopamininhalt des Corpus striatum führende Degeneration der nigrostriatalen Bahn gekennzeichnet wird – zu allen Zeiten eine bedeutende Minderheit älterer Personen heimgesucht hat, verlockende Hinweise darauf findet man aber in der älteren Literatur. Die Hauptdiskussion beginnt jedoch mit der Anwendung verschiedener Pflanzenalkaloide bei Parkinson-Patienten in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts. Die Geschichte der Parkinson-Therapie seit dieser Zeit läßt sich in eine Serie von Phasen gliedern: 1. Die Anwendung von aus den Solanazeen isolierten Alkaloiden: zuerst Hyoscyamin, später Hyoscin/Skopolamin und Atropin. Die Entdeckung und die Charakterisierung dieser Alkaloide und die allmähliche Feststellung, daß andere pharmakologisch nützliche Solanazeen-Alkaloide (z.B. Duboisin) mit einem oder anderem dieser schon bekannten Mittel identisch waren, werden diskutiert. 2. Mit dem Ausbruch der Encephalitis lethargica nach dem Ersten Weltkrieg stieg die Anzahl von Parkinson-Patienten dramatisch an, was zu einer Vielfältigkeit neuer therapeutischer Richtungen führte: Der Einsatz des auch zu den Solanazeen gehörenden Stramonium, die Verabreichung von extrem hohen Atropindosen, und die Benutzung von Harmala-Alkaloiden waren insbesondere hochgeschätzt. 3. Die sogenannte “Bulgarische Kur” verbreitete sich schnell in Westeuropa in der Mitte der dreißiger Jahre. Es handelte sich dabei ebenfalls um eine auf Tollkirsche-Alkaloiden basierte Therapie, der jedoch höhere Wirksamkeit und wenige Nebenwirkungen zugemutet wurde. Diese Methode, vermittels der Verabreichung tatsächlicher Tollkirschenextrakte bzw. definierter Kombinationen von Belladonna-Alkaloiden, beherrschte die Parkinson-Therapie bis zum Ende der vierziger Jahre. 4. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurden synthetische Parkinson-Mittel überprüft, in der Hoffnung, die Mängel der bisherigen anticholinergen Therapien überwinden zu können. Diese Mittel teilten sich in zwei Hauptkategorien ein: synthetische anticholinerge (= antimuskarine; z.B. Benzhexol) und antihistaminerge Mittel (z.B., Diphenhydramin). Diese Arzneimittel wurden als wirkungsvoller als pflanzliche Therapien angesehen, jedoch sicherlich nicht als Heilmittel für die Krankheit. 4. Eine gründliche Richtungsänderung der Parkinson-Therapie kündigte sich mit der Entdeckung (1960) des striatalen Dopamindefizits im Parkinsonismus an. Diese führte zur Einführung der L-DOPA-Therapie, der ersten Parkinson-Therapie, die gegen eine genau definierte physiologische Abnormität gerichtet war. 5. Die darauf folgenden Entwicklungen haben sich bis heute auf Verfeinerung bzw. Ergänzung des L-DOPA-Effektes konzentriert. Neuere Ansätze, neuroprotektive bzw. -restorative Therapien zu entwickeln, werden kurz behandelt. Die Arbeit diskutiert auch die Mechanismen, die der Wirksamkeit der verschiedenen Parkinson-Mittelarten zugrunde liegen, und auch die Probleme, die Forscher bei der Entwicklung und Bewertung neuartiger Mittel konfrontiert haben. Diese Diskussion zieht auch in Betracht die Auswirkung der Haltung des jeweiligen Forschers betreffend der Ätiologie und Natur des Parkinsonismus auf die Beurteilung neuer therapeutischer Möglichkeiten. Schließlich wird die Geschichte der Parkinson-Therapie im Kontext der allgemeinen Entwicklung der klinischen Neurologie als auch der grundlegenden anatomischen, physiologischen und biochemischen Forschung während dieser Periode behandelt. Insbesondere wird das wachsende Verständnis der neurochemischen Grundlagen der Funktion des Zentralnervensystems hervorgehoben, indem die Geschichte der Dopaminforschung ausführlich behandelt wird. Die Geschichte der Parkinson-Therapie weist auch darauf hin, daß sich die Natur der experimentellen Pharmakologie während dieser Periode grundsätzlich geändert hat. Sie liegt nämlich nicht mehr im Zuständigkeitsbereich des einzelnen Arztes, sondern wird im Gegenteil auf grundlegender Laborforschung aufgebaut, deren klinische Bedeutung nicht immer sofort deutlich ist. Erst später werden die Ergebnisse dieser Grundlagenforschung in großangelegten klinischen Versuchen bei Patienten überprüft. Es wird gefolgert, daß die Parkinson-Therapie zu keiner Zeit als ohne vernünftige Grundlage bzw. irrational betrachtet werden darf. Sie ist jedoch immer dem aktuellen Wissensstand betreffend neuraler und muskulöser Funktion entsprechend geregelt worden. Der Erfolg der L-DOPA-Therapie, der ersten langfristig wirksamen pharmakologischen Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit, ist das Ergebnis der ertragreichen Vereinigung der Fähigkeiten und verschiedenartigen Beiträge von Grundlagenforschern, Pharmakologen und Klinikern. KW - Parkinson-Krankheit KW - Pharmakotherapie KW - Geschichte KW - Medizingeschichte KW - Neurologie KW - Parkinsonismus KW - Solanazeen KW - Pharmazie KW - Neurochemie KW - History of medicine KW - neurology KW - parkinsonism KW - pharmacy KW - neurochemistry Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1181975 ER - TY - JOUR A1 - Franzek, E. A1 - Sperling, W. A1 - Stöber, Gerald A1 - Beckmann, H. T1 - Die frühkindliche Form einer negativistischen Katatonie N2 - Es wird ein Krankheitsbild negativistischer Katatonie nach Leonhard mit nachweislichem Beginn in der frühen Kindheit beschrieben. Dieses zeichnet sich durch Negativismus, negativistische Erregungen mit (Auto)aggressivität und triebhaften Durchbrüchen aus. Die expressive Sprachentwicklung fehlt oder sie bleibt auf dem erreichten Entwicklungsstand stehen. Die körperliche Gesamtreifung ist retardiert. Zumeist nicht als frühkindliche Katatonien erkannt, werden diese Krankheiten fälschlich als "Schwachsinn bei frühkindlichem Hirnschaden" oder unspezifisch als "tiefgreifende Entwicklungsstörung" (DSM III-R, ICD 10) diagnostiziert. N2 - In a case report the clinical manifestation of negativistic catatonia with its modified symptomatology by first onset in early childhood is presented. The symptomatology consists of negativism, negativistic excitations with (auto)aggressivity and impulsive behaviour. Development of expressive language is lacking or is arrested. Physical development is retarded. These conditions are seldom recognized but diagnosed as organic brain syndrome or more unspecifically as "pervasive developmental disorder" (DSM III-R, ICD 10). KW - Schizophrenie KW - Neurologie KW - Psychiatrie KW - Frühkindliche Katatonie KW - Leonhard-Klassifikation KW - Schizophrenia KW - Early infant catatonia KW - Leonhard classification Y1 - 1993 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78448 ER - TY - THES A1 - Ebinger, Martin T1 - Neurophänomenologie: Ein Oxymoron als Lückenfüller. Die Transformation der Phänomenologie durch Francisco J. Varela - eine Deformation? T1 - Neurophenomenology: An Oxymoron to Fill the Gap. The Transformation of Phenomenology by Francisco J. Varela - a Deformation? N2 - Neurophänomenologie ist der Versuch des Neurobiologen Francisco J. Varela seine eigene Disziplin mit der Phänomenologie zu verknüpfen. Anhand einer kritischen, vergleichenden Textanalyse wird in der vorliegenden Arbeit die Legitimität Varelas Rückbeziehung auf Husserl überprüft. Als Prüfsteine dienen die Begriffe "Leib", "phänomenologische Reduktion" und Zeitbewusstsein". N2 - Frabcisco J. Varela has tried to combine neurophysiological data with phenomenological data. In a critical analysis the legitimacy of Varela's reliance on Husserl is investigated. The usage of the terms "body", "phenomenological reduction" and "time-consciousness" serves as an acid test. KW - Neurologie KW - Philosophie KW - Kognitionswissenschaft KW - Phänomenologie KW - Rezeption KW - Varela KW - Francisco J. KW - Phänomenologie KW - Neurowissenschaften KW - Varela KW - Husserl KW - Neurophänomenologie KW - Phenomenology KW - Neurosciences KW - Varela KW - Husserl KW - Neurophenomenology Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12034 ER - TY - THES A1 - Hartmann, Jasmin T1 - Neuroprotektion in der Frühphase nach Subarachnoidalblutung: Untersuchung potenzieller Therapieformen im Tiermodell T1 - Neuroprotection in the early phase after subarachnoid hemorrhage: potential therapeutic options in a rat model N2 - Ausgehend von der Hypothese, dass die in dieser Arbeit eingesetzten Substanzen Natriumnitroprussid, Magnesium und Clazosentan aus pathophysiologischen Überlegungen dem in der Frühphase nach SAB auftretenden Perfusionsdefizit entgegenwirken und neuroprotektive Wirkung entfalten können, hat diese Arbeit das Ziel verfolgt, konkrete Therapieansätze zu entwickeln, die für die Behandlung der frühen Durchblutungsstörung nach einer SAB geeignet sein könnten. Ebenso sollte das neuroprotektive Potenzial dieser Substanzen, bei denen es sich um klinisch bereits getestete Medikamente handelt, evaluiert werden. Hierzu wurden drei Versuchsreihen unternommen, die folgende Ergebnisse erbrachten: Die Gabe des NO-Donators Natriumnitroprussid erwies sich als die zerebrale Perfusion in der Frühphase nach SAB signifikant steigernd. Damit einhergehend zeigte sich eine signifikante Reduktion der neuronalen Schädigung im Hippocampus. Insgesamt legt diese Arbeit also das therapeutische Potential dieser Substanz für die Frühphase nach SAB nahe. Für Magnesium konnte im Rahmen dieser Arbeit kein perfusionssteigernder Effekt festgestellt werden. Die hier erhobenen Daten weisen allerdings auf ein mögliches neuroprotektives Potential dieser Substanz hin, sodass weitere Studien größeren Umfangs angestrebt werden sollten, um eine neuroprotektive Wirkung verifizieren zu können. Von dem ETA-Antagonisten Clazosentan wurden drei Dosierungen auf ihr neuroprotektives und perfusionssteigerndes Potential hin getestet. Hinsichtlich des perfusionssteigernden Effektes erwies sich die Maximaldosis zwar als deutlich überlegen, verfehlte jedoch zu den Zeitpunkten 120, 150 und 180 Minuten nach SAB knapp das Signifikanzniveau. Ein neuroprotektives Potential kann auf Grundlage einer knappen Signifikanz in der H&E-Färbung vermutet, aber nicht sicher konstatiert, werden. Das Ziel dieses größer angelegten Projekts ist die Entwicklung einer Kombinationstherapie aus unterschiedlichen Methoden und Medikamenten. Basierend auf den hier vorgestellten Ergebnissen kommen von den in dieser Arbeit untersuchten Substanzen insbesondere der NO-Donator Natriumnitroprussid, aber auch der ETA-Antagonist Clazosentan in Frage. Als mögliche Kombinationspartner könnten Prostazyklin-Agonisten oder Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt werden. Daneben sind die Anwendung einer moderaten Hypothermie sowie die Gabe hyperonkotischer Lösungen therapeutische Ansätze, die im weiteren Verlauf dieses Projekts untersucht werden. N2 - Based upon the hypothesis that the substances used in this work can counteract the early perfusion deficit after subarachnoid hemorrhage and have neuroprotective potential this work was conducted to develop concrete therapeutic options for the early period of subarachoid hemorrhage. Additionaly, this work aimed at investigating the neuroprotective potential of the three substances sodium nitroprusside, magnesium and Clazosentan. To summarize it we found the following: First, intravenous sodium nitroprusside (SNP) increased the early perfusion deficit in rats after subarachnoid hemorrrhage. Matching this result, we found significantly less injured hippocampal neurons in the SNP treated group. So, an immediate therapy with SNP potentially has therapeutic effect in patients suffering from subarachnoid hemorrhage. Second, we did not find a beneficial effect on the perfusion deficit early after experimental subarachnoid hemorrhage in the animals treated with magnesium. Still, this work showed a potential neuroprotective effect for the substance. So, further investigations are necessary to make sure this result is reliable. Third, we included three groups treated with Clazosentan using different doses. All in all, the group treated with the maximal dose of 10 μg showed the best result according to the early perfusion deficit. Still, we cannot state a significantly improved perfusion compared to the placebo treated animals. It also might have neuroprotective potential but based upon our results we cannot make sure. All in all, since the pathophysiology after subarachnoid hemorrhage is very complex any substance immediately given to patients suffering from a subarachnoid hemorrhage should be given in combination with at least one other substance which has not the same mechanism of action. KW - Neurochirurgie KW - Neurologie KW - Notfall KW - Hirnblutung KW - Subarachnoidalblutung Neuroprotektion Frühphase Nitroprussid Notfall Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153936 ER - TY - RPRT A1 - Magnus, Tim A1 - Linker, Ralf A. A1 - Meuth, Sven G. A1 - Kleinschnitz, Christoph A1 - Korn, Thomas T1 - Report on the 2nd scientific meeting of the "Verein zur Foerderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie" (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Oct. 29'th - Oct. 31'st, 2010 N2 - Summary of the scientific contributions to the NEUROWIND meeting 2010: Contributions in the fields of neuroimmunology and neurodegeneration KW - Wissenschaftlicher Nachwuchs KW - Neurologie Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68789 ER - TY - THES A1 - Thum, Andreas Stephan T1 - Sugar reward learning in Drosophila : neuronal circuits in Drosophila associative olfactory learning T1 - Zucker-Belohnungslernen von Drosophila N2 - Genetic intervention in the fly Drosophila melanogaster has provided strong evidence that the mushroom bodies of the insect brain act as the seat of memory traces for aversive and appetitive olfactory learning (reviewed in Heisenberg, 2003). In flies, electroshock is mainly used as negative reinforcer. Unfortunately this fact complicates a comparative consideration with other inscets as most studies use sugar as positive reinforcer. For example, several lines of evidence from honeybee and moth have suggested another site, the antennal lobe, to house neuronal plasticity underlying appetitive olfactory memory (reviewed in Menzel, 2001; Daly et al., 2004). Because of this I focused my work mainly on appetitive olfactory learning. In the first part of my thesis, I used a novel genetic tool, the TARGET system (McGuire et al., 2003), which allows the temporally controlled expression of a given effector gene in a defined set of cells. Comparing effector genes which either block neurotransmission or ablate cells showed important differences, revealing that selection of the appropriate effector gene is critical for evaluating the function of neural circuits. In the second part, a new engram of olfactory memory in the Drosophila projection neurons is described by restoring Rutabaga adenlylate cyclase (rut-AC) activity specifically in these cells. Expression of wild-type rutabaga in the projection neurons fully rescued the defect in sugar reward memory, but not in aversive electric shock memory. No difference was found in the stability of the appetitive memories rescued either in projection neurons or Kenyon cells. In the third part of the thesis I tried to understand how the reinforcing signals for sugar reward are internally represented. In the bee Hammer (1993) described a single octopaminergic neuron – called VUMmx1 – that mediates the sugar stimulus in associative olfactory reward learning. Analysis of single VUM neurons in the fly (Selcho, 2006) identified a neuron with a similar morphology as the VUMmx1 neuron. As there is a mutant in Drosophila lacking the last enzymatic step in octopamine synthesis (Monastirioti et al., 1996), Tyramine beta Hydroxylase, I was able to show that local Tyramine beta Hydroxylase expression successfully rescued sugar reward learning. This allows to conclude that about 250 cells including the VUM cluster are sufficient for mediating the sugar reinforcement signal in the fly. The description of a VUMmx1 similar neuron and the involvement of the VUM cluster in mediating the octopaminergic sugar stimulus are the first steps in establishing a neuronal map for US processing in Drosophila. Based on this work several experiments are contrivable to reach this ultimate goal in the fly. Taken together, the described similiarities between Drosophila and honeybee regarding the memory organisation in MBs and PNs and the proposed internal representation of the sugar reward suggest an evolutionarily conserved mechanism for appetitive olfactory learning in insects. N2 - Arbeiten über das assoziative olfaktorische Lernen bei Drosophila, bei denen definierte Gruppen von Nerven genetisch verändert wurden, haben gezeigt, dass die Pilzkörper des Insektengehirns Gedächtnisspuren für aversives und appetitives Geruchslernen besitzen (Heisenberg, 2003). Hierzu wird bei der Fliege meistens Elektroschock als negativer Reiz bei der Pavlovschen Konditionierung benutzt. Leider erschwert dies einen Vergleich mit anderen Insekten, da in den meisten Studien Zucker als positiver Stimulus verwendet wird. Interessanterweise schlagen mehrere Arbeiten bei der Biene und der Motte zusätzlich zu den Pilzkörpern einen weiteren Bereich im Insektengehirn vor, der eine Gedächtnisspur des appetitiven Geruchslernens besitzt, die Antennalloben (Menzel, 2001; Daly et al., 2004). Aus diesen Gründen habe ich mich in meiner Arbeit intensiv mit dem appetitiven Geruchslernen beschäftigt. Im ersten Teil meiner Arbeit habe ich das TARGET System verwendet (McGuire et al., 2003), welches die zeitlich kontrollierte Expression eines beliebigen Reportergens in definierten Zellen erlaubt. Ein Vergleich verschiedener Effektoren zeigte, dass Proteine, die die Neurotransmission blocken (Shits; TNT, Kir2.1), besser geeignet sind, um die Funktion neuronaler Schaltkreise in Drosophila zu untersuchen. Effektoren, die Zellen abtöten, entfalten lediglich während der Entwicklung ihre volle Aktivität und eignen sich daher, z.B. um das larvale Verhalten zu analysieren. Im zweiten Teil beschreibe ich eine neue Gedächtnisspur für das Geruchslernen in den Projektionsneuronen. Die Expression des wildtypischen rutabaga Gens ausschließlich in diesen Zellen, rettete den Defekt im Zuckerlernen, nicht aber im Elektroschocklernen. Ferner scheinen die Gedächtnisspuren des appetitven Geruchslernens im Pilzkörper und den Projektionsneuronen gleich stabil zu sein. Im dritten Teil dieser Arbeit wurde die Frage gestellt, wie das Belohnungssignal des Zuckers im Fliegengehirn verarbeitet wird. Hammer (1993) beschrieb in der Biene ein einzelnes octopaminerges Neuron, das VUMmx1 Neuron, welches den Zuckerreiz beim assoziativen Geruchslernen vermittelt. Eine Einzelzellanalyse des VUM clusters von Drosophila zeigte ein ähnliches VUMmx1 Neuron erstmals bei der Fliege (M. Selcho, Diplomarbeit). Durch die lokale Expression der Tyramin beta Hydroxylase, das Oktopamin synthetisierende Enzym, im T-beta-H Mutanten Hintergrund, konnte gezeigt werden, dass ca. 250 Zellen (inklusive des VUM Clusters) ausreichen, das Belohnungssignal des Zuckers zu vermitteln. Beides, die Identifizierung eines VUMmx1 ähnlichen Neurons in der Fliege und die Eingrenzung der Neuronen, die das Belohnungssignal vermitteln, bilden die Basis für weitergehende Versuche. Diese erlauben es, neuronale Schaltkreise der US (Zucker)-Verarbeitung beim assoziativen olfaktorischen Lernen detailliert zu beschreiben. Insgesamt legen die übereinstimmenden Gedächtnisspuren im Pilzkörper und den Projektionsneuronen von Drosophila und der Honigbiene nahe, dass das olfaktorische Belohnungslernen einem in der Evolution konservierten Mechanismus entstammt. KW - Taufliege KW - Geruchswahrnehmung KW - Lernen KW - Neurologie KW - Zucker KW - Lernen KW - Gedächtnis KW - Dropsophila KW - sugar KW - learning KW - memory KW - drosophila Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17930 ER -