TY - THES A1 - König, Martin T1 - Stereoselektive Synthese verschiedener beta-Amino- und Microcos-Piperidinderivate : Versuche zur Totalsynthese von (+)-Microconin T1 - Stereoselective synthesis of beta-amino- and Microcos-piperidines : An approach to the total synthesis of (+)-Microconine N2 - Das Ziel dieser Arbeit war es, eine im Arbeitskreis entwickelte Methode zur Darstellung von unterschiedlich substituierten -Aminopiperidinen zu etablieren und zu verifizieren, indem unser Konzept einer Tandemreaktion zum Einsatz kommen sollte. Diese Reaktionssequenz sollte anschließend zur Totalsynthese von Microconin, einem aus Microcos paniculata isoliertem Alkaloid, genutzt werden. Den ersten Schritt in Richtung -Aminopiperidinderivate machte die Veresterung von L-Pyroglutaminsäure. Nach der Reduktion des Methylesters erfolgte die Aktivierung der Hydroxyfunktion des Alkohols in Form des Tosylats. Die Azideinführung resultierte aus einer nucleophilen Substitutionsreaktion, anschließend daran wurde der Lactam-Stickstoff mit Boc2O und einer katalytischen Menge DMAP geschützt. Das Lactam ist durch den Elektronenakzeptor aktiviert, so dass die Ringöffnung zum Methylester unter sehr milden Bedingungen und ohne weiteren Reinigungsschritt erfolgen konnte. Die Aminofunktion musste mit einer zweiten Schutzgruppe blockiert werden, die anschließende selektive Reduktion mit DiBAl-H in trockenem Ether verlief problemlos und lieferte mit dem Aldehyd das Edukt für Olefinierungen mittels verschiedener Wittig-Reaktionen. Dafür wurden stabilisierte Phosphonate hergestellt und in einer HWE-Reaktion mit dem Aldehyd umgesetzt. Die resultierenden elektronenarmen Olefine gingen dann die intramolekulare Cycloaddition mit dem Azidsubstituenten ein und bauten so den Grundkörper der -Aminopiperidinderivate in einer Reaktionssequenz auf, die wir als Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition bezeichnen. Die Bildung der primären Triazoline erfolgte stereoselektiv, die Geschwindigkeit der Cycloaddition hing sowohl vom konjugierten Olefinsubstituenten als auch vom vicinalen Substituenten der Azidfunktion ab. Die Konfigurationsbestimmung erfolgte mittels NMR-Spektroskopie durch Analyse der Kopplungskonstanten und NOE-Messungen. Die asymmetrische Induktion der Cycloaddition konnte direkt für die Stereochemie am Piperidinring genutzt werden, indem, nach basischer Triazolin/Diazoamin Isomerisierung, gleich das Diazoamin hydriert wurde. Die Hydrierung der vinylogen Urethane, den Produkten aus der rhodiumkatalysierten Stickstoffextrusion, lieferte ein Diastereomerengemisch, wobei das Verhältnis der Diastereomere hauptsächlich vom Substitutionsgrad des exocyclischen Amins abhängig war. Überraschenderweise fand beim Sulfontriazolin keine Isomerisierung zum Diazoamin statt, daher musste für die Darstellung der Sulfonylmethyl--aminopiperidine eine alternative Route über ein Ketosulfon beschritten werden. Die Synthese von Microconin begann mit der Desoxygenierung von L-Rhamnose durch die sog. Fischer-Zach-Reaktion. Das Rhamnal wurde in einer drei Stufen Eintopfreaktion erhalten und mittels Perlinhydrolyse in den offenkettigen Aldehyd umgewandelt. Die Aktivierung der Hydroxyfunktion als Mesylat resultierte in einer äußerst empfindlichen Verbindung, die nur durch Verwendung des Lindlar-Katalysators mit zufrieden stellenden Ergebnis zum aliphatischen Aldehyd reduziert werden konnte. Eine bimolekulare nucleophile Substitutionsreaktion lieferte bei der Azideinführung zur Schlüsselverbindung sowohl die benötigte funktionelle Gruppe als auch die benötigte Inversion der Konfiguration. Die Tandem HWE-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion führte auch bei dem Sulfontriazolin in eine Sackgasse, weshalb wieder eine alternative Syntheseroute eingeschlagen werden musste. Ausgehend von derselben Schlüsselverbindung gelang dies durch eine zinnkatalysierte Umsetzung mit stabilisierten Diazomethan zum Ketosulfon. Der Aufbau des Piperidin-Heterocyclus konnte dann wieder über eine intramolekulare Imin-Bildung des intermediären Amins mit dem Keton erzielt werden. Die diastereoselektive Hydrierung verlief unter Wasserstoffaddition von der sterisch weniger gehinderten -Seite und Ausbildung des all cis Substitutionsmusters. Nach dem erfolgreichen Aufbau des Heterocyclus mussten noch die beiden Heteroatome methyliert werden. Dabei wurden die besten Ergebnisse am Ringstickstoff mit der reduktiven Aminierung erzielt. Bei der anschließenden Abspaltung der Acetylgruppe zeigte sich erstmals, dass das Substitutionsmuster am Piperidinring nicht konfigurationsstabil war, da neben dem erwarteten Alkohol auch das Diastereomer isoliert wurde. Die genaue Ursache für die Epimerisierung nach der N-Methylierung konnte nicht geklärt werden. Die Einführung des Methoxy-Substituenten am Grundkörper erfolgte über eine Williamsonschen Ethersynthese. Bei den Versuchen zur Kupplung des Grundkörpers mit der Seitenkette 2,4-Nonadienal erwies sich der Zusatz von HMPT als förderlich. Weiterhin konnte die Ausbeute an -Hydroxysulfonen durch das Erwärmen der Reaktionsmischung gesteigert werden. In den Folgeschritten der Julia-Olefinierung blieben die Versuche zur Ausbildung der dreifach ungesättigten Struktureinheit in der Seitenkette des isolierten Naturstoffs jedoch erfolglos. N2 - The aim of this work was to establish and verify a route to differently substituted and easy modifiable -amino piperidines using the tandem reaction concept established in our work group. This concept should then be used for the total synthesis of Microconin (3), an alkaloid of Microcos paniculata. In the first step to -amino piperidines L-pyroglutamic acid was converted to its methyl ester according to a modified literature procedure. The reduction of the ester was followed by the activation of the alcohol as its tosylate. The incorporation of azide was achieved by nucleophilic substitution and the lactam moiety was protected using Boc2O and a catalytic amount of DMAP. Protection by an electron acceptor activates the lactam functional group so ring opening with methoxide occurred smoothly at room temperature to yield the azidoester without further purification. The amino function had to be blocked by introduction of a second protecting group, selective reduction in anhydrous ether employing DiBAl-H performed without surprise and resulted in the aldehyde as starting material for olefinations by Wittig type reactions. Several stabilised phosphonates were synthesised and reacted with the aldehyde in the HWE-reaction. The electron poor olefins underwent intramolecular azide cycloaddition building up the -amino piperidine scaffold in a sequence we call tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition. The primary triazoline formation is often diastereoselective whereas the reaction rate depends on the conjugated olefine substituent as well as on stereoelectronic effects caused by the vicinal azido functional group. The resulting configuration was determined by NMR-spectroscopy using analysis of coupling constants and NOESY-techniques. Asymmetric induction in the cycloaddition can be utilised in the piperidine heterocycle after basic triazolin/diazoamine isomerisation and subsequent hydrogenation of the diazo compound. Hydrogenation of the vinylogous urethanes, products of the Rhodium mediated extrusion of nitrogen, lead to a diastereomeric mixture, whereas the diastereomeric ratio depended mostly on the substitution grade of the exocyclic amine. Surprisingly, the isomerisation of sulphono triazoline to the corresponding diazo amin did not happen, so an alternative approach over a ketosulphone to the sulfonylmethyl -amino piperidines had to be found. The synthesis of micrconine started with the deoxygenation of L-rhamnose in a Fischer-Zach reaction. The rhamnal was synthesised in a three step one pot reaction and the ring was opened by Perlin hydrolysis to the aldehyde. Activation of the hydroxyl function as a mesylate resulted in a very unstable compound, witch could only be reduced to the aliphatic aldehyde with sufficient results using the Lindlar catalyst. A bimoleculare nucleophilic substitution reaction of mesylate by azide led to the key intermediate with the necessary inversion of configuration. The tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition led with the sulphon triazoline in a dead end road. Therefore, an alternative synthetic route had to be found again. Starting from the key intermediate, the solution was a tin catalysed reaction with stabilised diazomethane leading to the ketosulphone. The construction of the heterocyclic piperidine core could then be accomplished by an intramoleculare imine formation of the amine intermediate with the ketone. Addition of hydrogen in the diastereoselective hydrogenation took place from the less hindered  face and resulted in an all cis configuration of the molecule. After successful creation of the heterocyclic frame, both hetero atoms had to be methylated. Best results at the ring nitrogen gave reductive aminations. That the substitution pattern of the piperidine heterocycle was configurationally unstable was observed the first time at the following deacetylation by isolating the diastereomeric alcohol besides the desired. The exact reason for the epimerisation after N-methylation could not be evaluated. The last step to the heterocyclic scaffold was the introduction of the methoxy function by a variant of the Williamson ether synthesis. In the coupling reactions of the piperidine core with the side chain unit 2,4-nonadienal the addition of HMPA proofed to be very effective. The yield of -hydroxysulphones could be further improved by slowly warming of the reaction mixture to room temperature. The following steps of the Julia-Olefination to build up the olefinic substructure in the side chain of the isolated natural compound remained without success. KW - Stereoselektive Synthese KW - Tandem-Reaktion KW - Wittig-Reaktion KW - Piperidinderivate KW - Dipolare Cycloaddition KW - Piperidinalkaloide KW - Konformationsanalyse KW - Sulfonyldiazomethan KW - Ketosulfon KW - stereoselective synthesis KW - Wittig-reaction KW - piperidines KW - piperidin alcaloids KW - conformational anylysis Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-40040 ER - TY - JOUR A1 - Jaiswal, Neelam A1 - Lambrecht, Günter A1 - Mutschler, Ernst A1 - Tacke, Reinhold A1 - Malik, Kafait U. T1 - Pharmacological characterization of the vascular muscarinic receptors mediating relaxation and contraction in rabbit aorta JF - Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics N2 - Studies were performed in the rabbit aortic rings, precontracted with norepinephrine, to determine the subtype(s) of muscarinic receptors involved in endothelium-dependent relaxation and contraction in the absence of endothelium elicited by cholinergic stimuli. Acetylcholine (ACh) and arecaidine propargyl ester (APE), a M2 and M3 agonist, produced a dose-dependent relaxation and contraction in endothelium-intact and endothelium-denuded rabbit aortic rings, respectively. Both of these responses were blocked by the muscarinic receptor antagonist atropine. M1 selective agonist McN-A-343 [4-[N-(3-chlorophenyl)carbamoyloxy]-2-butinyltrimethylammonium+ ++ chloride] did not produce any effect on the tone of precontracted aortic rings. ACh- and APE-induced relaxation in aortic rings with intact endothelium was selectively blocked by M3 receptor antagonists hexahydrosila-difenidol and p-fluoro-hexahydro-sila-difenidol (pA2 of 7.84 and 7.18) but not by M1 antagonist pirenzepine or M2 receptor antagonists AF-DX 116 [11-(2-[(diethylamino)methyl]- 1-piperidinyl]acetyl)-5, 11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzo-diazepin-6-one] and methoctramine. ACh- and APE-induced contraction was inhibited by M2 receptor antagonists AF-DX 116 and methoctramine (pA2 of 7.11 and 6.71) but not by pirenzepine, hexahydro-sila-difenidol or p-fluoro-hexahydro-sila-difenidol. ACh- and APE-induced relaxation or contraction were not altered by nicotinic receptor antagonist hexamethonium or cyclooxygenase inhibitor indomethacin. These data suggest that relaxation elicited by cholinergic stimulin in endothelium-intact aortic rings is mediated via release of endothelium-derived relaxing factor consequent to activation of M3 receptors located on endothelial cells, whereas the contraction in aortic rings denuded of their endothelium is mediated via stimulation of M2 receptors located on smooth muscle cells. KW - (4-(m-Chlorophenylcarbamoyloxy)-2-butynyl)trimethylammonium chloride/pharmacology KW - acetylcholine KW - animals KW - antihypertensive agents / pharmacology KW - aorta, abdominal / drug effects KW - aorta, abdominal / physiology KW - aorta, abdominal / ultrastructure KW - arecoline/analogs & derivatives KW - arecoline KW - atropine KW - diamines KW - endothelium, vascular / drug effects KW - endothelium, vascular / physiology KW - hexamethonium KW - hexamethonium compounds KW - indomethacin KW - male KW - muscarinic antagonists KW - muscle contraction KW - muscle relaxation KW - norepinephrine KW - parasympatholytics KW - piperidines KW - pirenzepine KW - rabbits Y1 - 1991 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128358 VL - 258 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Pfeiffer, A. A1 - Rochlitz, H. A1 - Noelke, B. A1 - Tacke, R. A1 - Moser, U. A1 - Mutschler, E. A1 - Lambrecht, G. T1 - Muscarinic receptors mediating acid secretion in isolated rat gastric parietal cells are of M3 type JF - Gastroenterology N2 - Five subtypes of muscarinic receptors have been identified by pharmacological and molecular biological methods. The muscarinic receptor subtype mediating acid secretion at the level of the parietal cell was unknown. Therefore, this study was performed to characterize muscarinic receptors on rat gastric parietal cells using the 3 subtype-selective antagonists hexahydrosiladifenidol and silahexocyclium, which have high affinity for glandular M3 subtypes, and AF-DX 116, which has high affinity to cardiac M2 receptors. The affinity of these antagonists was determined by radioligand binding experiments. In addition, their inhibitory potency on carbachol-stimulated inositol phosphate production was investigated. Inhibition of carbachol-stimulated aminopyrine uptake was used as an indirect measure of proton production. Both M3 antagonists, hexahydrosiladifenidol and silahexocyclium, had nanomolar affinities for parietal cell muscarinic receptors and potently antagonized inositol phosphate production with nanomolar Ki values. Silahexocyclium similarly antagonized aminopyrine accumulation while hexahydrosiladifenidol behaved as a noncompetitive antagonist. AF-DX 116 was a low-affinity ligand and a weak competitive antagonist at parietal-cell muscarinic receptors. It was concluded that muscarinic M3 receptors mediate acid secretion probably by activation of the phosphoinositide second messenger system in rat gastric parietal cells. KW - hexahydrosiladifenidol KW - muscarinic receptors KW - parasympatholytics KW - radioligand assay KW - parasympatholytics/pharmacology KW - gastric acid/secretion KW - animals KW - piperidines/pharmacology KW - piperazines/pharmacology KW - gastric/secretion parietal cells KW - muscarinic/physiology receptors KW - muscarinic/drug effects receptors KW - rats KW - piperidines KW - piperazines KW - silahexocyclium Y1 - 1990 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128337 VL - 98 IS - 1 ER -