TY - RPRT A1 - Magnus, Tim A1 - Linker, Ralf A. A1 - Meuth, Sven G. A1 - Kleinschnitz, Christoph A1 - Korn, Thomas T1 - Report on the 2nd scientific meeting of the "Verein zur Foerderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie" (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Oct. 29'th - Oct. 31'st, 2010 N2 - Summary of the scientific contributions to the NEUROWIND meeting 2010: Contributions in the fields of neuroimmunology and neurodegeneration KW - Wissenschaftlicher Nachwuchs KW - Neurologie Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68789 ER - TY - THES A1 - Topuzoglu, Tengü Gülsüm T1 - Charakterisierung von IL-4 Knockout-Mäusen und ihrer Zytokin- und Opioidrezeptor-Expression im peripheren und zentralen Nervensystem T1 - Characterization of IL-4 knockout-mice and their cytokine- and opioidreceptor gene expression in the peripheral and central nervous system N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss eines Mangels des antiinflammatorischen Zytokins Interleukin(IL)-4 am Tiermodell einer experimentellen Mononeuropathie (engl. chronic constriction injury, CCI) untersucht. Zentrale Fragestellung der Studie war, ob IL-4 knockout(ko)-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp(wt)-Mäusen mit einem gesteigerten Schmerzverhalten sowie einer veränderten Zytokinantwort und Opioidrezeptor-Expression nach Anwendung eines neuropathischen Schmerzmodells (CCI) reagieren. In mehreren Tierstudien war zuvor eine antiinflammatorische und analgetische Wirkung von IL-4 belegt worden (Vale et al. 2003; Hao et al. 2006) und in klinischen Studien war ein verminderter IL-4-Spiegel bei Patienten mit verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen mit einer gesteigerten Schmerzempfindung verbunden (Üçeyler et al. 2006; Üçeyler et al. 2007b). Da IL-4 die Transkription von Opioidrezeptoren induziert (Kraus et al. 2001; Börner et al. 2004), wurde zudem das Ansprechen von IL-4 ko-Mäusen auf Morphin und die Genexpression zentraler Opioidrezeptoren untersucht. Vor sowie bis vier Wochen nach Durchführung einer CCI wurden IL-4 ko- sowie wt- Mäuse hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit auf mechanische und thermische Stimuli analysiert. Zum Zeitpunkt des Schmerzmaximums nach CCI (Tag 7 bis 9) wurde zudem das Ansprechen beider Genotypen auf Morphin untersucht. Die Genexpression pro- (IL-1 beta, TNF) und antiinflammatorischer Zytokine (IL-10, IL- 13) im peripheren (N. ischiadicus) und zentralen Nervensystem (lumbales und zervikales Rückenmark, Pons, Thalamus, Hypothalamus, Striatum, Kortex) sowie die Genexpression zentraler Opioidrezeptoren (mü-OR, delta-OR, kappa-OR) wurde bei beiden Genotypen vor sowie vier Wochen nach CCI mittels Real-Time-PCR bestimmt. Unbehandelte IL-4 ko-Mäuse zeigten im Vergleich zu wt-Mäusen bereits vor Durchführung einer CCI eine mechanische Überempfindlichkeit (Hyperalgesie), was möglicherweise durch die bei IL-4-Mangel fehlenden zentralen inhibitorischen Mechanismen bedingt ist. Nach CCI entwickelten sowohl IL-4 ko- als auch wt-Mäuse eine gleich ausgeprägte mechanische und thermische Hyperalgesie. Die Tatsache, dass die mechanische Überempfindlichkeit bei IL-4 ko-Mäusen nach Nervenläsion nicht überproportional steigt, kann Ausdruck der nachgewiesenen kompensatorisch stärker ausgeprägten Genexpression proinflammatorischer, aber insbesondere auch antiinflammatorischer Zytokine in diesem Genotyp sein. Nur bei IL-4 ko-Mäusen war vier Wochen nach CCI die Genexpression der anti- inflammatorischen Zytokine im N. ischiadicus (IL-10) und ipsilateralen Rückenmark (IL-10, IL-13), jedoch auch die der proinflammatorischen Zytokine im ipsilateralen Rückenmark (TNF, IL-1 beta) erhöht. Nach CCI sprachen IL-4 ko-Mäuse schneller auf Morphingabe an als wt-Mäuse, was durch den bei diesem Genotyp stärker ausgeprägten Anstieg der Genexpression der Opioidrezeptortypen delta-OR und kappa-OR im kontralateralen Thalamus bedingt sein kann. N2 - In this study the pain behavior of IL-4 knockout (ko) mice was characterized before and after chronic constriction injury (CCI) of the sciatic nerve as an established model for neuropathic pain. The opioid responsivity of IL-4 ko-mice was tested and four weeks after CCI the cytokine and opioid receptor gene expression in the peripheral and central nervous system of IL-4 ko mice was measured compared to wildtype (wt) mice. Before CCI IL-4 ko mice showed tactile allodynia, while responses to heat did not differ in comparison to wt-mice. No compensatory changes in the gene expression of the measured cytokines (tumor necrosis factor-alpha (TNF), IL-1b, IL-10, and IL-13) were found in the PNS and CNS of na ̈ıve IL-4 ko mice. Four weeks after CCI IL-1b gene expression was stronger in the sciatic nerve of IL-4 ko mice (p,0.001) and only IL-4 ko mice had elevated IL-10 gene expression in the sciatic nerve. Only in IL-4 ko-mice there was an upregulated gene expression four weeks after CCI of TNF (p,0.01), IL-1b (p,0.05), IL-10 (p,0.05), and IL-13 (p,0.001) in the ipsilateral spinal cord. The compensatory overexpression of the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-13 in the spinal cord of IL-4 ko mice may explain the lack of genotype differences for pain behavior after CCI. CCI upregulated gene expression of k, and d opioid receptors in the contralateral thalamus of IL-4 ko mice, in accordance with an observed fast onset of morphine analgesia compared to wt mice. KW - Neuralgie KW - Interleukin-4 KW - Zytokin KW - Opioidrezeptor KW - Genexpression KW - Neuropathischer Schmerz KW - Interleukin-4 KW - cytokine KW - opioidreceptor KW - mRNA expression KW - mice Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72372 ER - TY - JOUR A1 - Üceyler, Nurcan A1 - Häuser, Winfried A1 - Sommer, Claudia T1 - Systematic review with meta-analysis: Cytokines in fibromyalgia syndrome N2 - Background: To perform a systematic review and meta-analysis on cytokine levels in patients with fibromyalgia syndrome (FMS). Methods: Through December 2010 we systematically reviewed the databases PubMed, MEDLINE, and PsycINFO and screened the reference lists of 22 review articles for suitable original articles. Original articles investigating cytokines in patients with FMS were included. Data were extracted by two independent authors. Differences of the cytokine levels of FMS patients and controls were summarized by standardized mean differences (SMD) using a random effects model. Study quality was assessed applying methodological scores: modified Center of Evidence Based Medicine, Newcastle-Ottawa-Scale, and Würzburg Methodological Quality Score. Results: Twenty-five articles were included investigating 1255 FMS patients and 800 healthy controls. Data of 13/25 studies entered meta-analysis. The overall methodological quality of studies was low. The results of the majority of studies were not comparable because methods, investigated material, and investigated target cytokines differed. Systematic review of the selected 25 articles revealed that FMS patients had higher serum levels of interleukin (IL)-1 receptor antagonist, IL-6, and IL-8, and higher plasma levels of IL-8. Meta-analysis of eligible studies showed that FMS patients had higher plasma IL-6 levels compared to controls (SMD = -0.34 [-0.64, -0.03] 95% CI; p = 0.03). The majority of investigated cytokines were not different between patients and controls. Conclusions: The pathophysiological role of cytokines in FMS is still unclear. Studies of higher quality and with higher numbers of subjects are needed. KW - Fibromyalgie Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69189 ER - TY - JOUR A1 - Puschmann, Anne-Katrin A1 - Sommer, Claudia T1 - Hypervigilance or avoidance of trigger related cues in migraineurs? - A case-control study using the emotional stroop task N2 - Background: “Negative affect” is one of the major migraine triggers. The aim of the study was to assess attentional biases for negative affective stimuli that might be related to migraine triggers in migraine patients with either few or frequent migraine and healthy controls. Methods: Thirty-three subjects with frequent migraine (FM) or with less frequent episodic migraine, and 20 healthy controls conducted two emotional Stroop tasks in the interictal period. In task 1, general affective words and in task 2, pictures of affective faces (angry, neutral, happy) were used. For each task we calculated two emotional Stroop indices. Groups were compared using one-way ANOVAs. Results: The expected attentional bias in migraine patients was not found. However, in task 2 the controls showed a significant attentional bias to negative faces, whereas the FM group showed indices near zero. Thus, the FM group responded faster to negative than to positive stimuli. The difference between the groups was statistically significant. Conclusions: The findings in the FM group may reflect a learned avoidance mechanism away from affective migraine triggers. KW - Migräne Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69103 ER - TY - THES A1 - Kafke, Waldemar T1 - Bestimmung von Zytokinexpressionsprofilen aus humanen Blut- und Hautproben bei Patienten mit small fiber Neuropathie T1 - Analysis of cytokine expression patterns in affected skin amd blood samples in patients with small fiber neuropathy N2 - Zusammenfassend konnte durch unsere Daten die eingangs gestellte Hypothese, dass Patienten mit SFN eine lokal und systemisch erhöhte Expression pro-inflammatorischer und algetischer Zytokine haben, auf lokaler Ebene bei der Untergruppe mit LD-SFN bestätigt werden. Bei der Untergruppe mit NLD-SFN waren keine Unterschiede bei den Zytokinexpressionen zwischen proximalen und distalen Hautbiopsien im Vergleich zu Kontrollprobanden nachweisbar. Zudem zeigten sich deutliche Unterschiede bei den Quotienten der IENFD zwischen beiden Untergruppen. Dies legt die Vermutung nahe, dass die Unterteilung in LD-SFN und NLD-SFN klinisch bedeutsam und ein möglicher Grundstein für das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der SFN sein könnte. Hieraus könnten sich Fortschritte in der Diagnostik ergeben und gezielte symptomatische und vielleicht sogar kausale Therapien auf lokaler Ebene bei der SFN entwickeln. N2 - A subgroup of patients with small fiber neuropahties with a lenght-dependent distribution pattern concerning the reduction of intraepidermal nerve fibers (LD-SFN) have a higher cytokine gene expression of pro-inflammatory cytokines in affected skin. KW - Small fiber Neuropathie KW - Zytokine KW - Small fiber Neuropathie KW - Zytokine KW - Small fiber neuropathy KW - Cytokines Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71132 ER - TY - THES A1 - Stenner, Max-Philipp T1 - Diapedese und immuntolerogene Funktion regulatorischer T Zellen in der schubförmigen Multiplen Sklerose unter Therapie mit Natalizumab T1 - Diapedesis and tolerogenic function of regulatory T cells under natalizumab therapy of relapsing-remitting multiple sclerosis N2 - Die schubförmige Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche, demyelinisierende, multifokale Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Autoreaktive immunologische Prozesse, insbesondere der T-Zell vermittelten Immunität, leisten einen entscheidenden Beitrag zur Pathogenese der schubförmigen MS. Ein wesentlicher Schritt in immunpathogenetischen Modellen ist die transendotheliale Migration von Immunzellen über die Blut-Hirn-Schranke. Die Interaktion des very late antigen 4 (VLA-4) mit dem vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) und mit Fibronectin leistet einen wesentlichen Beitrag zur Extravasation von T Zellen in das ZNS. Auf dieser Schlüsselfunktion des VLA-4 gründet die Therapie mit Natalizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen die α4 Integrinkette. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Auswirkungen der Therapie der schubförmigen MS mit Natalizumab auf die transendotheliale Migration von CD4+CD25+FOXP3+ und CD4+HLA-G+ regulatorischen T Zellen (Treg) und auf die antiproliferative Funktion von FOXP3+ Treg zu untersuchen. Zentrale Hypothese war, dass Natalizumab über eine universelle Blockade der Immunzellinvasion in das ZNS hinaus immunmodulatorisch wirkt. Unter Verwendung eines prospektiven, longitudinalen Studiendesigns wurden die T Zellen von RR-MS Patienten unter Therapie mit Natalizumab (n=31) sowie von stabilen RR-MS Patienten ohne Therapie und gesunden Spendern in jeweils zwei in vitro Modellen der Blut-Hirn-Schranke sowie Treg vermittelter Immuntoleranz untersucht. FOXP3+ regulatorische T-Zellen banden weniger Natalizumab und exprimierten weniger VLA-4 als nicht-regulatorische T Helferzellen, bewahrten unter Therapie jedoch einen höheren Anteil ihrer ursprünglichen VLA-4 Expression. FOXP3+ Treg gesunder Spender wiesen in vitro höhere Migrationsraten über mikrovaskuläre humane Hirnendothelzellen als nicht-regulatorische T Helferzellen auf und akkumulierten innerhalb der T-Zell Population nach Migration. Dagegen reicherten sich FOXP3+ Treg von MS Patienten in Folge der Migration nur nach Vorbehandlung des Endothel mit inflammatorischen Zytokinen an, nicht jedoch ohne diese Vorbehandlung. Natalizumab beeinträchtigte die transendotheliale Migration von FOXP3+ Treg und nicht-regulatorischen T Helferzellen von MS Patienten in vergleichbaren Ausmaßen. HLA-G+ Treg zeigten in den Migrationsanalysen ein den FOXP3+ Treg entgegengesetztes Muster und wiesen ausschließlich in der MS, nicht jedoch im Gesunden, eine höhere Migrationsrate auf als HLA-G- T Helferzellen. Diese Akkumulation von HLA-G+ Treg in der migrierten Zellfraktion ließ sich nach Therapiebeginn nicht mehr nachweisen. Eine ergänzende Einzelfallstudie zu Auswirkungen des LFA-1 Antagonisten Efalizumab auf Treg ergab Hinweise auf eine Schlüsselfunktion dieses Integrins für die Migration von FOXP3+ Treg. Die Analyse der FOXP3+ Treg Suppressorfunktion zeigte eine schrittweise Zunahme des suppressiven Einflusses von FOXP3+ Treg auf die Reifung dendritischer Zellen unter Natalizumabtherapie. Zeitlich parallel kam es zu einem Ungleichgewicht in der Expression von LFA-1 auf der Oberfläche von FOXP3+ Treg und nicht-regulatorischen T Helferzellen. Zusammenfassend stützt die Studie die Hypothese immunmodulatorischer Effekte von Natalizumab in der schubförmigen Multiplen Sklerose, insbesondere auf den Antagonismus von regulatorischen und Effektor-T Zellen. Die Arbeit belegt, dass Natalizumab in vivo über die Blockade von VLA-4 hinaus modulatorisch in das Netzwerk von Adhäsionsmolekülen auf T Zellen eingreift. Die Studienergebnisse ergeben ein Überwiegen regulatorischer Einflüsse auf die Reifung dendritischer Zellen unter Therapie. Berichte zum Beitrag von LFA-1 zur Suppressorfunktion von FOXP3+ Treg werden durch Daten der vorliegenden Studie unterstützt und um Hinweise auf eine zusätzliche, spezifische Bedeutung des Integrins zur präferentiellen Diapedese dieser Treg über die Blut-Hirn-Schranke im Gesunden erweitert. Zudem liefert die Arbeit erstmals Hinweise auf einen Defekt der transendothelialen Migration von FOXP3+ Treg über die Blut-Hirn-Schranke in der schubförmigen Multiplen Sklerose, der zur Entstehung neuer Läsionen beitragen könnte. N2 - Relapsing-remitting multiple sclerosis (MS) is a multifocal, chronic, inflammatory, demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Autoreactive processes, in particular T-cell mediated immunity, are essential to the pathogenesis of MS. A pivotal step in immunopathogenetic models is the diapedesis of immune cells across the blood-brain barrier. Transendothalial migration of encephalitogenic T cells across the blood-brain barrier depends critically on the interaction between very late antigen 4 (VLA-4) and vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) as well as fibronectin. The therapeutic rationale for natalizumab, a monoclonal antibody against the α4 chain of VLA-4, is based on this pivotal role of VLA-4 for T-cell diapedesis. This study aimed to examine transendothelial migration of CD4+CD25+FOXP3+ and CD4+HLA-G+ regulatory T cells (Treg) as well as the suppressive capacity of FOXP3+ Treg in relapsing-remitting multiple sclerosis under natalizumab therapy. The study tested the hypothesis that natalizumab exerts immunmodulatory effects beyond a universal blockade of immune cell invasion into the CNS. T cells from MS patients under natalizumab therapy (n=31) were compared to T cells from stable MS patients without treatment and from healthy controls according to a prospective, longitudinal study design. Two in vitro models of the blood-brain barrier and two models of Treg-mediated tolerance were employed. FOXP3+ regulatory T cells exhibited reduced natalizumab binding and VLA-4 expression when compared to non-regulatory T helper cells but preserved a greater proportion of their initial VLA-4 expression under natalizumab therapy. FOXP3+ Treg from healthy controls showed enhanced migration across human brain microvascular endothelial cells when compared to non-regulatory T cells in vitro and accumulated within the T-cell population after migration. FOXP3+ Treg from MS patients, in contrast, accumulated only after pre-treatment of the endothelium with inflammatory cytokines. Natalizumab inhibited transendothelial migration of FOXP3+ Treg and non-regulatory T cells to a similar extent. HLA-G+ Treg showed a reverse pattern in these migration assays: HLA-G+ Treg from MS patients, but not from healthy controls, exhibited enhanced migratory rates when compared to non-regulatory, HLA-G- TH cells. This accumulation of HLA-G+ Treg within the fraction of migrated cells could no longer be detected any more after initiation of natalizumab therapy. The results of a supplementary single case study on the effects of the LFA-1 antagonist efalizumab on Treg pointed towards a pivotal role of this integrin for the preferential migration of FOXP3+ Treg. Suppression of the maturation of dendritic cells by FOXP3+ Treg gradually increased under natalizumab therapy. A growing imbalance in the surface distribution of LFA-1 among FOXP3+ Treg and non-regulatory TH cells parallelled this recovery of MS Treg suppression. In summary, this study supports the hypothesis of immunomodulatory effects of natalizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis, particularly on the antagonism between regulatory and effector T cells. The study documents interference of natalizumab with the network of adhesion molecules on T cells in vivo that extends beyond its blockade of VLA-4. Furthermore, it demonstrates a dominance of Treg-mediated suppression on the maturation of dendritic cells under therapy. It supports recent reports on a pivotal role of LFA-1 for suppressive mechanisms of FOXP3+ Treg and points towards a similar relevance for preferential Treg migration across the blood-brain barrier. Lastly, the study provides the first evidence for deficient transendothelial migration of FOXP3+ Treg in multiple sclerosis, which could contribute to early lesion formation. KW - Neuroimmunologie KW - Multiple Sklerose KW - Natalizumab KW - regulatorische T Zellen KW - FOXP3 KW - HLA-G KW - Diapedese KW - natalizumab KW - regulatory T cells KW - FOXP3 KW - HLA-G KW - diapedesis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70573 ER - TY - JOUR A1 - Kreissl, Michael C. A1 - Stout, David B. A1 - Wong, Koon-Pong A1 - Wu, Hsiao-Ming A1 - Caglayan, Evren A1 - Ladno, Waldemar A1 - Zhang, Xiaoli A1 - Prior, John A1 - Reiners, Christoph A1 - Huang, Sung-Cheng A1 - Schelbert, Heinrich R. T1 - Influence of Dietary Interventions and Insulin on Myocardial, Skeletal Muscle and Brain [18F]-Fluorodeoxyglucose Kinetics in Mice N2 - Background: We evaluated the effect of insulin stimulation and dietary changes on myocardial, skeletal muscle and brain [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) kinetics and uptake in vivo in intact mice. Methods: Mice were anesthetized with isoflurane and imaged under different conditions: non-fasted (n = 7; "controls"), non-fasted with insulin (2 IU/kg body weight) injected subcutaneously immediately prior to FDG (n = 6), fasted (n = 5), and fasted with insulin injection (n = 5). A 60-min small-animal PET with serial blood sampling and kinetic modeling was performed. Results: We found comparable FDG standardized uptake values (SUVs) in myocardium in the non-fasted controls and non-fasted-insulin injected group (SUV 45-60 min, 9.58 ± 1.62 vs. 9.98 ± 2.44; p = 0.74), a lower myocardial SUV was noted in the fasted group (3.48 ± 1.73; p < 0.001). In contrast, the FDG uptake rate constant (Ki) for myocardium increased significantly by 47% in non-fasted mice by insulin (13.4 ± 3.9 ml/min/100 g vs. 19.8 ± 3.3 ml/min/100 g; p = 0.030); in fasted mice, a lower myocardial Ki as compared to controls was observed (3.3 ± 1.9 ml/min/100 g; p < 0.001). Skeletal muscle SUVs and Ki values were increased by insulin independent of dietary state, whereas in the brain, those parameters were not influenced by fasting or administration of insulin. Fasting led to a reduction in glucose metabolic rate in the myocardium (19.41 ± 5.39 vs. 3.26 ± 1.97 mg/min/100 g; p < 0.001), the skeletal muscle (1.06 ± 0.34 vs. 0.34 ± 0.08 mg/min/100 g; p = 0.001) but not the brain (3.21 ± 0.53 vs. 2.85 ± 0.25 mg/min/100 g; p = 0.19). Conclusions: Changes in organ SUVs, uptake rate constants and metabolic rates induced by fasting and insulin administration as observed in intact mice by small-animal PET imaging are consistent with those observed in isolated heart/muscle preparations and, more importantly, in vivo studies in larger animals and in humans. When assessing the effect of insulin on the myocardial glucose metabolism of non-fasted mice, it is not sufficient to just calculate the SUV - dynamic imaging with kinetic modeling is necessary. KW - Insulin KW - Gehirn KW - Skelettmuskel KW - Maus Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68775 ER - TY - JOUR A1 - Sommer, Claudia A1 - Richter, Helmut A1 - Rogausch, Jan P. A1 - Frettloh, Jule A1 - Lungenhausen, Margitta A1 - Maier, Christoph T1 - A modified score to identify and discriminate neuropathic pain: a study on the German version of the neuropathic pain symptom inventory (NPSI) N2 - Background: Neuropathic pain must be correctly diagnosed for optimal treatment. The questionnaire named Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI) was developed in its original French version to evaluate the different symptoms of neuropathic pain. We hypothesized that the NPSI might also be used to differentiate neuropathic from non-neuropathic pain. Methods: We translated the NPSI into German using a standard forward-backward translation and administered it in a case-control design to patients with neuropathic (n = 68) and non-neuropathic pain (headache and osteoarthritis, n = 169) to validate it and to analyze its discriminant properties, its sensitivity to change, and to detect neuropathic pain subgroups with distinct profiles. Results: Using a sum score (the NPSI-G score), we found sensitivity to change (r between 0.37 and 0.5 for pain items of the graded chronic pain scale) and could distinguish between neuropathic and other pain on a group basis, but not for individual patients. Post hoc development of a discriminant score with optimized diagnostic properties to distinguish neuropathic pain from non-neuropathic pain resulted in an instrument with high sensitivity (91%) and acceptable specificity (70%). We detected six different pain profiles in the patient group with neuropathic pain; three profiles were found to be distinct. Conclusions: The NPSI-G potentially combines the properties of a diagnostic tool and an instrument to identify subtypes of neuropathic pain. KW - Neuralgie KW - NPSI Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68716 ER - TY - THES A1 - Pizon, Dorothea T1 - Prognose des raumfordernden Mediainfarktes bei konservativer vs. operativer Therapie am Universitätsklinikum Würzburg 1993-2005 T1 - Prognosis of conservative vs. surgical treatment of the space-occupying middle cerebral artery infarction at the University Hospital Wuerzburg 1993-2005 N2 - In dieser Studie wurden Schlaganfallpatienten untersucht, die einen ausgedehnten Infarkt im Versorgungsgebiet der A.cerebri media erlitten und wegen Bewusstseinstrübung (sog. Maligner Mediainfarkt) auf der Neurologischen Intensivstation des Universitätsklinikums Würzburg im Zeitraum von 1991 bis 2005 behandelt wurde, um herauszufinden, welchen Einfluss eine operative Behandlung auf den kritisch erhöhten Hirnsdrucks zusätzlich zur konservativen Intensivtherapie auf Mortalität sowie langfristige Lebensqualität hatte. Insgesamt konnten die Daten von 292 Patienten ausgewertet werden, wovon 259 konservativ und 33 operativ behandelt worden waren. Es zeigte sich insgesamt, dass eine stillschweigende günstige Selektion für eine Trepanation sprach (jünger, eher keine Aphasie, weniger Komorbiditäten). Die Hemikraniektomie senkte die Mortalität in der Akutphase hochsignifikant (K: 22, 4%, T: 3,0%; p=0,009). Sie hatte erwartungsgemäß auch einen positiven Einfluss auf das Vigilanzniveau: die Quote von wachen Patienten war bei Entlassung der Trepanierten um 66% höher als bei Aufnahme, bei den konservativ Behandelten war sie nur um 33,3 % gestiegen. Das vorherrschende Symptom bei Aufnahme und Entlassung war eine motorische bzw. sensomotorische Hemiparese. Der Anteil der Aphasiker bei den 201 konservativ therapierten Patienten, die den stationären Aufenthalt überlebt haben, ist von bei Aufnahme 56,2% auf bei Entlassung 48,6% gesunken. Bei den 32 trepanierten Patienten ist er dagegen mit 50% gleich geblieben, obwohl 2/3 aller Patienten an der nicht-dominanten Hemisphäre operiert worden waren. Es war und ist auch nicht zu erwarten, dass eine Entlastung von Hirndruck qualitativ die hirninfarktbedingten Symptome beseitigt. Die Nachbefragung der Patienten fand im Schnitt 64,7 Monate nach erlittenem Mediainfarkt statt. Inzwischen waren von den 259 konservativ Behandelten 47,1% verstorben, von den 33 Hemikraniektomierten nur 24,2%. Die poststationäre Mortalität im weiteren Verlauf war anteilsmäßig gering (K: 24%, T: 21,2%). Die Überlebensdauer der Trepanierten war dreimal so lang wie die der nicht operierten (K: 11,6 Monate, T: 34,4 Monate). Diese Unterschiede im Langzeitüberleben sind wahrscheinlicher auf die geringeren Komorbiditäten der Trepanierten zurückzuführen, als auf die stattgehabte Operation an sich. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass die durch Trepanation frühzeitiger verbesserte Wachheit sich auch günstig auf lebensverkürzende Folgekomplikationen ausgewirkt haben könnte. In der Nachbefragung zeigte sich, dass bezüglich der erworbenen körperlichen Funktionsdefizite, gemessen am Barthel Index, zwischen den beiden Kollektiven kein signifikanter Unterschied bestand. Die ehemals konservativ behandelten Patienten kamen auf durchschnittlich 75, die trepanierten Patienten auf 60 von 100 Punkten. Im Lebensalltag schlägt sich dieser Unterschied von 15 Punkten relevant nieder, aber insgesamt liegen beide Patientenkollektive im Bereich einer leichten bis nicht vorhandenen Abhängigkeit. Die vergleichbaren Langzeitdaten von Patienten mit Mediainfarkt liegen in einem ähnlichen Bereich. Erstmalig werden hier Langzeitdaten solcher Patienten über die Lebensqualität vorgelegt, gemessen mit dem SF-36. Nachvollziehbar zeigte sich ein deutlicher Unterschied zur Lebensqualität der Durchschnittsbevölkerung, insbesondere im Bereich der körperlichen Belastbarkeit. Für uns unerwartet günstig fielen die Antworten auf der eher psychologischen Ebene aus. Es zeigten sich bei allen Punkten des SF-36 keine signifikanten Unterschiede zwischen dem konservativ behandelten und den hemikraniektomierten Patienten, so dass die Operation als solche keinen eigenständigen Einfluss auf die langfristige Lebensqualität nahm. Zusammengefasst verbesserte die osteoklastische Trepanation des raumfordernden malignen Mediainfarkts die Überlebenschance in der Akutphase signifikant, was mit inzwischen publizierten kontrollierten Studienergebnissen übereinstimmt. Der Langzeitverlauf nach überlebter Akutkrankheit gestaltet sich unabhängig von der Trepanation. Es gibt aufgrund der erworbenen Behinderung eine weiterhin relativ hohe längerfristige Sterblichkeit. Bemerkenswert ist, dass die Selbsteinschätzung der Lebensqualität von Patienten mit einer erheblichen infarktbedingen körperlichen Behinderung psychologisch-emotional nur geringfügig von der Selbstwahrnehmung in der nicht- behinderten Durchschnittsbevölkerung. Dass bedeutet, dass Spekulationen über die zukünftige Lebensqualität keinen Einfluss auf die Operationsindikation nehmen sollten. N2 - In this retrospective study we looked at the sub-group of stroke patients who suffered a large infarction in the area of the middle cerebral artery and were treated in neurological intensive care between 1991 and 2005 due to imminent or already existent decreased conscious level (so called malignant middle cerebral artery infarction) (n=292). The aim was to find out what influence a surgical treatment has on stroke-related increased intracerebral pressure additionally to the usual conservative intesive therapy with regards to acute and longterm survival. In total data from 292 intensiv care patients was evaluated, which consisted of 259 purely conservatively and 33 surgically treated patients. 
Altogether there was a positive selection for surgically treated patients (younger, no aphasia, less comorbidities). Decompressive hemicraniectomy lowered the mortality in the acute phase significantly (c: 22.4%, h: 3.0%; p=0.009). As expected decompressive hemicraniectomy also positively influenced the conscious level: the number of fully alert patients on discharge was 66% higher than on admission. In the group of the conservatively treated patients this number was only 33% higher (on discharge: c: 87% and h: 90.6% fully alert).The mean physical findings on discharge from neurological intensive care showed no significant difference between the conservatively and surgically treated group. The main symptoms were – as on admission – a motor or sensomotor hemiparesis. The prevalence of aphasia dropped in the group of 201 conservatively patients who survived the hospital stay from 56.2% on admission to 48.% on discharge (p= 0.5). In the 32 patients after hemicraniectomy who survived the hospital admission the number of aphasic patients did not change from admission to discharge (50%). It is not expected that a release of intracerebral pressure completely resolves stroke-connected symptoms. During the stay on intensive care physical and neuropsychological function was not systemically assessed using stroke function scales so we cannot comment on how the symptoms changed quantatively after the treatment. There is a possibility that arguments would be pro-hemicraniectomy. On average 64.7 months passed between the stroke and the follow-up examination. In the meantime 47.1% of the 259 conservatively treated patients had died. Of 33 patients after decompressive hemicraniectomy only 24.2% had died (p=0.01). There was a significant difference in the hospital mortality (c: 24%, h: 21.2%). The longterm mortality showed a smaller difference (c: 24%, h: 21.2%). The survival period of the surgically treated patients was three times longer (c: 11.6%, h: 34.4 months). The difference in survival length is most likely due to less comorbidities in the surgically treated patients than to the hemicraniectomy itself. However it can also not be ruled out that due to the earlier achieved improvement of conscious level postoperatively potential future complications could be prevented. With regards to acquired physical functional deficits, measured with the Barthel index, both groups did not reveal any significant difference (p=0.10). The mean Barthel index in the conservatively treated patients was 75 out of 100 and 60 out of 100 in the patients after decompressive hemicraniectomy. That means that patients from both groups were either independent or slightly dependant from other people in their every day life. For the first time we were presenting longterm data on subjective quality of life from patients after middle cerebral artery infarction, measured with the SF-36 health survey [Bullinger et al. 1998]. As expected there was a major difference between our patient group and a comparable average population, especially in areas like “physical function”. The results on a more psychological level like “vitality” and “mental health” were better than expected. They only mildly differed from the average population. The SF-36 health survey did not show any significant difference between the conservatively treated and the surgically treated group. That indicates how the decompressive hemicraniectomy alone did not have an influence on longterm quality of life. In summary the survival rate was inreased significantly by decompressive hemicraniectomy in malignant middle cerebral artery infarction at the University Hospital Wuerzburg between 1991 and 2005, which was also confirmed by other publicated controlled studies [Jüttler et al. 2007; Vahedi et al. 2007; Fandino et al. 2004]. It is remarkable that the subjective quality of life of patients with a considerable disability differs only slightly from the perception of a non-impaired control group. That means that speculations about a future quality of life should not influence a decision for or against decompressive hemicraniectomy. KW - Arteria cerebri media KW - Schlaganfall KW - Arteria carotis interna KW - Carotisstenose KW - Trepanation KW - Infarkt KW - Hirndruck KW - Hirnödem KW - Sekundärprävention KW - Barthel Index KW - Rehabilitation KW - Matched pairs KW - dekompressive Hemikraniektomie KW - maligner Mediainfarkt KW - Dekompressionskraniektomie KW - Middle cerebral artery infarction KW - malignant middle cerebrial artery infarction KW - decompressive hemicraniectomy KW - Barthel Index Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70232 ER - TY - JOUR A1 - Doerck, Sebastian A1 - Goebel, Kerstin A1 - Weise, Gesa A1 - Schneider-Hohendorf, Tilman A1 - Reinhardt, Michael A1 - Hauff, Peter A1 - Schwab, Nicholas A1 - Linker, Ralf A1 - Maeurer, Mathias A1 - Meuth, Sven G. A1 - Wiendl, Heinz T1 - Temporal Pattern of ICAM-I Mediated Regulatory T Cell Recruitment to Sites of Inflammation in Adoptive Transfer Model of Multiple Sclerosis N2 - Migration of immune cells to the target organ plays a key role in autoimmune disorders like multiple sclerosis (MS). However, the exact underlying mechanisms of this active process during autoimmune lesion pathogenesis remain elusive. To test if pro-inflammatory and regulatory T cells migrate via a similar molecular mechanism, we analyzed the expression of different adhesion molecules, as well as the composition of infiltrating T cells in an in vivo model of MS, adoptive transfer experimental autoimmune encephalomyelitis in rats. We found that the upregulation of ICAM-I and VCAM-I parallels the development of clinical disease onset, but persists on elevated levels also in the phase of clinical remission. However, the composition of infiltrating T cells found in the developing versus resolving lesion phase changed over time, containing increased numbers of regulatory T cells (FoxP3) only in the phase of clinical remission. In order to test the relevance of the expression of cell adhesion molecules, animals were treated with purified antibodies to ICAM-I and VCAM-I either in the phase of active disease or in early remission. Treatment with a blocking ICAM-I antibody in the phase of disease progression led to a milder disease course. However, administration during early clinical remission aggravates clinical symptoms. Treatment with anti-VCAM-I at different timepoints had no significant effect on the disease course. In summary, our results indicate that adhesion molecules are not only important for capture and migration of pro-inflammatory T cells into the central nervous system, but also permit access of anti-inflammatory cells, such as regulatory T cells. Therefore it is likely to assume that intervention at the blood brain barrier is time dependent and could result in different therapeutic outcomes depending on the phase of CNS lesion development. KW - Multiple Sklerose Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68565 ER - TY - JOUR A1 - Kraft, Peter A1 - Benz, Peter Michael A1 - Austinat, Madeleine A1 - Brede, Marc Elmar A1 - Schuh, Kai A1 - Walter, Ulrich A1 - Stoll, Guido A1 - Kleinschnitz, Christoph T1 - Deficiency of Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein (VASP) Increases Blood-Brain-Barrier Damage and Edema Formation after Ischemic Stroke in Mice N2 - Background: Stroke-induced brain edema formation is a frequent cause of secondary infarct growth and deterioration of neurological function. The molecular mechanisms underlying edema formation after stroke are largely unknown. Vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) is an important regulator of actin dynamics and stabilizes endothelial barriers through interaction with cell-cell contacts and focal adhesion sites. Hypoxia has been shown to foster vascular leakage by downregulation of VASP in vitro but the significance of VASP for regulating vascular permeability in the hypoxic brain in vivo awaits clarification. Methodology/Principal Findings: Focal cerebral ischemia was induced in Vasp2/2 mice and wild-type (WT) littermates by transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO). Evan’s Blue tracer was applied to visualize the extent of blood-brainbarrier (BBB) damage. Brain edema formation and infarct volumes were calculated from 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC)-stained brain slices. Both mouse groups were carefully controlled for anatomical and physiological parameters relevant for edema formation and stroke outcome. BBB damage (p,0.05) and edema volumes (1.7 mm360.5 mm3 versus 0.8 mm360.4 mm3; p,0.0001) were significantly enhanced in Vasp2/2 mice compared to controls on day 1 after tMCAO. This was accompanied by a significant increase in infarct size (56.1 mm3617.3 mm3 versus 39.3 mm3610.7 mm3, respectively; p,0.01) and a non significant trend (p.0.05) towards worse neurological outcomes. Conclusion: Our study identifies VASP as critical regulator of BBB maintenance during acute ischemic stroke. Therapeutic modulation of VASP or VASP-dependent signalling pathways could become a novel strategy to combat excessive edema formation in ischemic brain damage. KW - Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein KW - Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68522 ER - TY - JOUR A1 - Kraft, Peter A1 - Schwarz, Tobias A1 - Meijers, Joost C. M. A1 - Stoll, Guido A1 - Kleinschnitz, Christoph T1 - Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) Deficient Mice Are Susceptible to Intracerebral Thrombosis and Ischemic Stroke N2 - Background: Thrombus formation is a key step in the pathophysiology of acute ischemic stroke and results from the activation of the coagulation cascade. Thrombin plays a central role in this coagulation system and contributes to thrombus stability via activation of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFIa). TAFIa counteracts endogenous fibrinolysis at different stages and elevated TAFI levels are a risk factor for thrombotic events including ischemic stroke. Although substantial in vitro data on the influence of TAFI on the coagulation-fibrinolysis-system exist, investigations on the consequences of TAFI inhibition in animal models of cerebral ischemia are still lacking. In the present study we analyzed stroke development and post stroke functional outcome in TAFI-/- mice. Methodology/Principal Findings: TAFI-/- mice and wild-type controls were subjected to 60 min transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) using the intraluminal filament method. After 24 hours, functional outcome scores were assessed and infarct volumes weremeasured from 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchloride (TTC)-stained brain slices. Hematoxylin and eosin (H&E) staining was used to estimate the extent of neuronal cell damage. Thrombus formation within the infarcted brain areas was analyzed by immunoblot. Infarct volumes and functional outcomes did not significantly differ between TAFI-/- mice and controls (p.0.05). Histology revealed extensive ischemic neuronal damage regularly including the cortex and the basal ganglia in both groups. TAFI deficiency also had no influence on intracerebral fibrin(ogen) formation after tMCAO. Conclusion: Our study shows that TAFI does not play a major role for thrombus formation and neuronal degeneration after ischemic brain challenge. KW - Thrombus Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68519 ER - TY - JOUR A1 - Haarmann, Axel A1 - Deiss, Annika A1 - Prochaska, Juergen A1 - Foerch, Christian A1 - Weksler, Babette A1 - Romero, Ignacio A1 - Couraud, Pierre-Olivier A1 - Stoll, Guido A1 - Rieckmann, Peter A1 - Buttmann, Mathias T1 - Evaluation of Soluble Junctional Adhesion Molecule-A as a Biomarker of Human Brain Endothelial Barrier Breakdown N2 - Background: An inducible release of soluble junctional adhesion molecule-A (sJAM-A) under pro-inflammatory conditions was described in cultured non-CNS endothelial cells (EC) and increased sJAM-A serum levels were found to indicate inflammation in non-CNS vascular beds. Here we studied the regulation of JAM-A expression in cultured brain EC and evaluated sJAM-A as a serum biomarker of blood-brain barrier (BBB) function. Methodology/Principal Findings: As previously reported in non-CNS EC types, pro-inflammatory stimulation of primary or immortalized (hCMEC/D3) human brain microvascular EC (HBMEC) induced a redistribution of cell-bound JAM-A on the cell surface away from tight junctions, along with a dissociation from the cytoskeleton. This was paralleled by reduced immunocytochemical staining of occludin and zonula occludens-1 as well as by increased paracellular permeability for dextran 3000. Both a self-developed ELISA test and Western blot analysis detected a constitutive sJAM-A release by HBMEC into culture supernatants, which importantly was unaffected by pro-inflammatory or hypoxia/reoxygenation challenge. Accordingly, serum levels of sJAM-A were unaltered in 14 patients with clinically active multiple sclerosis compared to 45 stable patients and remained unchanged in 13 patients with acute ischemic non-small vessel stroke over time. Conclusion: Soluble JAM-A was not suited as a biomarker of BBB breakdown in our hands. The unexpected non-inducibility of sJAM-A release at the human BBB might contribute to a particular resistance of brain EC to inflammatory stimuli, protecting the CNS compartment. KW - Biomarker KW - Gehirn Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68468 ER - TY - JOUR A1 - Kleinschnitz, Christoph A1 - Grund, Henrike A1 - Wingler, Kirstin A1 - Armitage, Melanie E. A1 - Jones, Emma A1 - Mittal, Manish A1 - Barit, David A1 - Schwarz, Tobias A1 - Geis, Christian A1 - Kraft, Peter A1 - Barthel, Konstanze A1 - Schuhmann, Michael K. A1 - Herrmann, Alexander M. A1 - Meuth, Sven G. A1 - Stoll, Guido A1 - Meurer, Sabine A1 - Schrewe, Anja A1 - Becker, Lore A1 - Gailus-Durner, Valerie A1 - Fuchs, Helmut A1 - Klopstock, Thomas A1 - de Angelis, Martin Hrabe A1 - Jandeleit-Dahm, Karin A1 - Shah, Ajay M. A1 - Weissmann, Norbert A1 - Schmidt, Harald H. H. W. T1 - Post-Stroke Inhibition of Induced NADPH Oxidase Type 4 Prevents Oxidative Stress and Neurodegeneration N2 - Ischemic stroke is the second leading cause of death worldwide. Only one moderately effective therapy exists, albeit with contraindications that exclude 90% of the patients. This medical need contrasts with a high failure rate of more than 1,000 pre-clinical drug candidates for stroke therapies. Thus, there is a need for translatable mechanisms of neuroprotection and more rigid thresholds of relevance in pre-clinical stroke models. One such candidate mechanism is oxidative stress. However, antioxidant approaches have failed in clinical trials, and the significant sources of oxidative stress in stroke are unknown. We here identify NADPH oxidase type 4 (NOX4) as a major source of oxidative stress and an effective therapeutic target in acute stroke. Upon ischemia, NOX4 was induced in human and mouse brain. Mice deficient in NOX4 (Nox42/2) of either sex, but not those deficient for NOX1 or NOX2, were largely protected from oxidative stress, blood-brain-barrier leakage, and neuronal apoptosis, after both transient and permanent cerebral ischemia. This effect was independent of age, as elderly mice were equally protected. Restoration of oxidative stress reversed the stroke-protective phenotype in Nox42/2 mice. Application of the only validated low-molecular-weight pharmacological NADPH oxidase inhibitor, VAS2870, several hours after ischemia was as protective as deleting NOX4. The extent of neuroprotection was exceptional, resulting in significantly improved long-term neurological functions and reduced mortality. NOX4 therefore represents a major source of oxidative stress and novel class of drug target for stroke therapy. KW - Schlaganfall Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68416 ER - TY - THES A1 - Schubert, Andrea Julia T1 - Vergleich der Ergebnisse von Karotis-Stenting und -TEA an der Universitätsklinik Würzburg T1 - Comparing the results of carotid stenting and carotid endarterectomy at the university of Würzburg N2 - Der Vergleich der Verfahren Karotisstenting und Karotis-TEA an der Universitätsklinik Würzburg zeigt, dass bei richtiger Indikationsstellung sowie ausreichender Erfahrung der Neuroradiologen, CAS eine ernstzunehmende Alternative zu CEA darstellt. Besonderes Augenmerk lag dabei auf periprozeduale Komplikationen sowie Langzeitergebnisse bezüglich Tod,Insult und Restenose. N2 - Comparing carotid artery stenting and endarterectomy at the university of Würzburg, we showed that CAS is a serious alternative to CEA if the right indication is given and when interventionalists have enough experience. Our endpoints were periprocedual complications and long-term outcomes regarding stroke, death and recurrent stenosis. KW - Carotis KW - Arteria carotis interna KW - Carotisstenose KW - Carotischirurgie KW - Endarteriektomie KW - Würzburg / Universität Würzburg KW - Vergleich KW - Stent KW - CEA KW - CAS KW - versus KW - vs KW - CEA KW - CAS KW - versus KW - vs Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-67130 ER - TY - THES A1 - Fackelmann, Stefanie T1 - Langzeitkorrelation evozierter Potentialparameter mit dem klinischen Verlauf bei Patienten mit Multipler Sklerose T1 - Early abnormalities of evoked potentials and future disability in patients with multiple sclerosis N2 - Evozierte Potenziale werden bereits als Hilfsmittel zur Diagnosestellung der Multiplen Sklerose herangezogen. Das Spektrum der Verläufe der Erkrankung ist sehr unterschiedlich. Ziel der Studie war es, zu prüfen, ob visuell (VEP), somatosensibel (SEP) und Magnet- (MEP) evozierte Potentiale durch das Aufdecken klinisch noch stummer Läsionen eine prognostische Bedeutung haben. Es wurden 94 Patienten bei Erstvorstellung sowie zum 5-Jahres- und 10-Jahresverlaufszeitpunkt untersucht. Es wurde ein Zusammenhang von MEP- und SEP-Scores mit dem späteren Behinderungsgrad, gemessen in Form der EDSS nach fünf und zehn jahren gefunden, sofern die elektrophysiologischen Untersuchungen in den ersten beiden Jahren nach Erstmanifestation klinischer Symptome durchgeführt worden waren (Gruppe 1, 44 Patienten). Für Gruppe 2 (50 Patienten), deren Erstuntersuchung später im Verlauf stattgefunden hatte (im Mittel 9,6a) konnte keine prognostische Bedeutung gesehen werden. Die Durchführung multimodaler evozierter Potenziale ist kann somit eine Hilfestellung zur frühzeitigen Therapieentscheidung geben. N2 - Evoked potentials (EP) have a role in making the diagnosis of multiple sclerosis (MS) but their implication for predicting the future disease course in MS is under debate. EP data of 94 MS patients examined at first presentation, and after five and ten years were retrospectively analysed. Patients were divided into two groups in relation to the prior duration of disease at the time point of first examination: group 1 patients (n-44) were first examined within two years after disease onset, and group 2 patients (n-50) at later time points. As primary measures sum scores were calculated for abnormalities of single and combined EP (visual (VEP), somatosensory (SEP), magnetic motor evoked potentials (MEP)). In patients examined early after disease onset (group 1), a significant predictive value for abnormal EP was found with MEP and SEP sum scores at first presentation correlating significantly with Expanded Disability Status Scale (EDSS) values after five years, while the VEP sum score was not. The cumulative number of abnormal MEP, SEP and VEP results also indicated higher degrees of disability (EDSS≥ 3.5) after five years. Combined pathological SEP and MEP findings at first presentation best predicted clinical disability (EDSS≥ 3.5) after five years (odds ratio 11.0). EP data and EDSS at first presentation were not significantly linked suggesting that EP abnormalities at least in part represented clinically silent lesions not mirrored by EDSS. For patients in later disease phases (group 2), no significant associations between EP data at first presentation and EDSS at five and ten years were detected. Together with clinical findings and MR imaging, combined EP data may help to identify patients at high risk of long-term clinical deterioration and guide decisions as to immunomodulatory treatment. KW - Multiple Sklerose KW - Evozierte Potenziale KW - multiple sclerosis KW - evoked potentials Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64840 ER - TY - THES A1 - Subramanian, Narayan T1 - Role of NaV1.9 in activity dependent axon growth in embryonic cultured motoneurons T1 - Die Rolle der NaV1.9 in Aktivität abhängig Axonwachstum in embryonalen kultivierten Motoneuronen N2 - Spontaneous neural activity has been shown to regulate crucial events in neurite growth including axonal branching and path finding. In animal models of spinal muscular atrophy (SMA) cultured embryonic mouse motoneurons show distinct defect in axon elongation and neural activity. This defect is governed by abnormal clustering of Ca2+ channels in the axonal regions and the protruding growth cone area. The mechanisms that regulate the opening of calcium channels in developing motoneurons are not yet clear. The question was addressed by blocking neural activity in embryonic cultured motoneurons by pharmacological inhibition of voltage-gated sodium channels (VGSC) by saxitoxin (STX) and tetrodotoxin (TTX). Low dosages of STX resulted in significant reduction of axon growth and neural activity in cultured motoneurons. This pharmacological treatment did not affect survival of motoneurons in comparison to control motoneurons that was grown in the presence of survival neurotrophic factors BDNF and CNTF. It was also found that STX was 10 times more potent than TTX a common inhibitor of VGSC with a reduced activity on the TTX-insensitive sodium channels NaV1.5, NaV1.8 and NaV1.9. Reverse Transcriptase-PCR experiments revealed the presence of NaV1.9 as the likely candidate that begins to express from embryonic stage sixteen in the mouse spinal cord. Immunolabelling experiments showed that the channel is expressed in the axonal compartments and axonal growth cones in cultured motoneurons. Suppression of NaV1.9 in cultured motoneurons by lentivirus mediated short hairpin-RNA (shRNA) resulted in shorter axon length in comparison with uninfected and scrambled constructs. Further, embryonic motoneurons cultured from NaV1.9 knockout mice also showed a significant reduction in neural activity and axon growth. The findings of this work highlight the role of NaV1.9 as an important contender in regulating activity dependent axon growth in embryonic cultured motoneurons. NaV1.9 could therefore be considered as a prospective molecule that could play an important role in regulating axon growth in motoneuron disease models like spinal muscular atrophy (SMA). N2 - Spontane neuronale Aktivität reguliert essentielle Ereignisse im Neuritenwachstum, wie beispielsweise die axonale Verzweigung und die Erkennung des Wachstumspfades. Motoneurone, die aus Tiermodellen der Spinalen Muskelatrophie (SMA) gewonnen werden, zeigen einen auffälligen Defekt im Streckenwachstum von Axonen und in der neuronalen Aktivität. Dieser Defekt wird von anormaler Clusterbildung von Ca2+ Kanälen in axonalen Regionen und in Wachstumskegeln begleitet. Die Mechanismen, die das Öffnen von Kalziumkanälen in embryonalen Motoneuronen in der Entwicklung regulieren, und die für das aktivitätsabhängige Axonwachstum benötigt werden, sind nicht bekannt. Diese Frage wurde in dieser Studie bearbeitet, indem neuronale Aktivität in embryonalen Motoneuronen durch pharmakologische Inhibition von spannungsabhängigen Natriumkanälen durch Saxitoxin (STX) und Tetrodotoxin blockiert wurde. Geringe Dosen von Saxitoxin bewirkten eine deutliche Reduktion des Axonwachstums und der neuronalen Aktivität in kultivierten Motoneuronen. Diese pharmakologische Behandlung beeinflusste nicht das Überleben von Motoneuronen im Vergleich zu Kontroll-Motoneuronen, die in der Anwesenheit der neurotrophen Faktoren BDNF und CNTF kultiviert wurden. Saxitoxin war etwa 5-10-mal potenter als TTX, ein üblicher Blocker spannungsabhängiger Natriumkanäle mit einer verminderte Aktivität auf die TTX-insensitiven Natriumkanäle NaV1.5, NaV1.8, und NaV1.9. Reverse-Transkriptase-PCR Experimente bestätigten die Anwesenheit von NaV1.9 am Tag E16 (embryonaler Tag 16) im Rückenmark der Maus. NaV1.9 ist ein einzigartiger Typus von einem Natriumkanal welcher in der Lage ist neuronale Erregbarkeit in der Nähe des Ruhemembranpotentials zu steuern. Deshalb war NaV1.9 ein guter Kandidat für einen Kanal, der spontane Erregung in Motoneuronen vermittelt. Immunofärbungen zeigten, dass NaV1.9 in axonalen Kompartimenten und axonalen Wachstumskegeln von kultivierten Motoneuronen exprimiert ist. Die Unterdrückung von NaV1.9 in kultivierten Motoneuronen durch lentiviralexprimierte short hairpin-RNA (shRNA) resultierte in kürzerer Axonlänge, im Vergleich zu nicht-infizierten Motoneuronen oder Motoneuronen, die eine sinnlose Kontroll-shRNA Sequenz exprimierten. Embryonale, kultivierte Motoneurone von NaV1.9 knockout Mäusen zeigten eine signifikante Verringerung der neuronalen Aktivität und verkürzte Axone. Diese Ergebnisse weisen auf eine Bedeutung von NaV1.9 im aktivitätsabhängigen Axonwachstum hin KW - Axon KW - Embryonalentwicklung KW - Motoneuron KW - Natriumkanal KW - Motoneuronen KW - NaV1.9 KW - motoneuron KW - Nav1.9 KW - axon growth Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57536 ER - TY - THES A1 - Graulich, Michael T1 - Spinale Effekte von TNF-α am Modell des tumorinduzierten Knochenschmerzes der Maus T1 - Spinal effects of TNF-α in a mouse model of bone cancer pain N2 - Am Modell des tumorinduzierten Schmerzes der Maus wurden sowohl das Schmerzverhalten der Tiere als auch spezifische morphologische Veränderungen im Hinterhorn des Rückenmarks (Aktivierung von Astrozyten) und im tumorbefallenen Knochen analysiert. Durch Analyse von Mäusen mit Defizienz für TNF-Rezeptor 1, TNF-Rezeptor 2 oder für beide Rezeptoren konnte die Rolle von TNF-α seiner Rezeptoren bei der Entstehung von tumorinduziertem Schmerz untersucht werden. Im Unterschied zu neuropathischen Schmerzmodellen konnte gezeigt werden, dass beide TNF-Rezeptoren ausgeschaltet werden müssen, um eine signifikante Schmerzreduktion zu erzielen. Die systemische Behandlung mit dem TNF-neutralisierenden Fusionsprotein Etanercept konnte die im genetischen Modell gezeigte Reduktion der mechanischen Allodynie teilweise, aber nicht vollständig reproduzieren. Eine Hemmung der Mikrogliaaktivierung mittels Minocyclin erbrachte im Tumor-schmerzmodell keinen Effekt auf das Schmerzverhalten der Tiere. Die histologische Analyse der tumoraffizierten Knochen zeigte eine signifikante Zunahme der Osteoklastenaktivität in tumortragenden Tieren. Die Behandlung mit Minocyclin war ohne erkennbaren Effekt auf die Differenzierung und die Aktivität der Osteoklasten. Es ergaben sich jedoch Hinweise, dass TNF-α einen hemmenden Einfluss auf die Osteoklastenaktivität im Knochentumormodell hat, da sowohl in den TNFR-KO-Tieren als auch unter Gabe von Etanercept eine Steigerung der Osteoklastenaktivität nachgewiesen werden konnte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass TNF-α eine wichtige Rolle, sowohl in der Entstehung, als auch in der Aufrechterhaltung von tumorinduziertem Schmerz spielt. Hier liegt der Ansatzpunkt für weitere Studien mit dem Ziel, eine spezifische Pharmakotherapie zu entwickeln mit wirksamer TNF-α Blockade auch bei Patienten mit Tumorschmerzen. Nach den Erkenntnissen dieser Arbeit mit Etanercept sollte ein spezielles Augenmerk auf die ZNS-Gängigkeit dieser Substanzen gelegt werden und die Gefahr der Möglichkeit eines vermehrten Tumorwachstum bedacht werden. N2 - Bone-cancer-related pain is one of the most disabling factors in patients suffering from primary bone cancer or bone metastases. Recent studies point toward an important role of proinflammatory cytokines, example tumor necrosis factor-alpha (TNF), for tumor growth and bone-cancer-associated pain. Mechanisms by which TNF, through its receptor subtypes, TNF receptor 1 (TNFR1) and -2 (TNFR2), elicits altered sensation and pain behavior, are still incompletely understood. To look for a potential role of TNF in bone cancer pain, cancer-related pain was analyzed in fibrosarcoma-bearing C57Bl/6J wild type mice after systemic antagonism of TNF. To further clarify the role of TNF receptor (TNFR) in bone-cancer pain, naive and fibrosarcoma-bearing C57Bl/ 6J wild type and transgenic mice with a deficiency of TNFR1 (TNFR1ko), TNFR2 (TNFR2ko), and TNFR1+2 (TNFR1+2ko) were compared regarding cancer-related pain and hyperalgesia, tumor growth, osteoclast activation, and spinal astrogliosis. Systemic antagonism of TNF significantly alleviated tactile hypersensitivity and spontaneous bone-cancer-related pain behavior. Most interestingly, combined deletion of the TNFR1 and TNFR2, but not of either gene alone, almost completely inhibited the development of tactile hypersensitivity, whereas spontaneous pain behavior was transiently increased. Accordingly, spinal astrogliosis was markedly reduced, whereas tumor growth was significantly increased in TNFR1+2ko mice. In contrast, deletion of the TNFR1 or TNFR2 gene alone did not change tumor growth or spinal astrogliosis. Our findings suggest that the combined absence of TNFR1 and TNFR2 is necessary for the attenuation of cancer-related tactile hypersensitivity and concomitant spinal astrogliosis, whereas tumor growth seems to be inhibited by combined TNFR activation. These findings support the hypothesis of cytokine-dependent pain development in cancer pain. Differential targeting of TNFR activation could be an interesting strategy in bone-cancer-related pain conditions. KW - Neuralgie KW - Schmerz KW - Schmerzforschung KW - Tumor-Nekrose-Faktor KW - Tumor-Nekrose-Faktor -Inhibitor KW - Experimentaltumor KW - Knochentumor KW - pain KW - tumor KW - bone KW - neuropathy KW - tnf KW - glia KW - minocycline KW - etanercept Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54439 ER - TY - JOUR A1 - Frerichs, K. A1 - Sirèn, Anna-Leena A1 - Feuerstein, G. A1 - Hallenbeck, JM T1 - The onset of postischemic hypoperfusion in rats is precipitous and may be controlled by local neurons N2 - Background and Purpose: Reperfusion following transient global cerebral ischemia is characterized by an initial hyperemic phase, which precedes hypo perfusion. The pathogenesis of these flow derangements remains obscure. Our study investigates the dynamics of postischemic cerebral blood flow changes, with particular attention to the role of local neurons. Metho(Js: We assessed local cortical blood flow continuously by laser Doppler flowmetry to permit observation of any rapid flow changes after forebrain ischemia induced by four-vessel occlusion for 20 minutes in rats. To investigate the role of local cortical neurons in the regulation of any blood flow fluctuations, five rats received intracortical microinjections of a neurotoxin (10 p,g ibotenic acid in 1 p,1; 1.5-mm-depth parietal cortex) 24 hours before ischemia to induce selective and localized neuronal depletion in an area corresponding to the sampie volume of the laser Doppler probe (1 mm3 ). Local cerebral blood flow was measured within the injection site and at an adjacent control site. Results: Ischemia was followed by marked hyperemia (235 ±23% of control, n =7), followed by secondary hypoperfusion (45±3% of control, n=7). The transition from hyperemia to hypoperfusioo occurred not gradually but precipitously (maximal slope of flow decay: 66±6%/min; n=7). In ibotenic acid-injected rats, hyperemia was preserved at the injection site, but the sudden decline of blood flow was abolished (maximal slope of flow decay: 5±3%/min compared with 53±8%/min at the control site; n=5, p KW - Chemokine KW - CCL2 KW - CXCL10 KW - CCL2 KW - CXCL10 Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35828 ER - TY - BOOK A1 - Reiners, Karlheinz T1 - Neuropathie und Motorik N2 - No abstract available KW - Nervenregeneration ; Periphere Nervenverletzung ; Neuromuskuläre Krankheit ; Axonverletzung ; Entmarkung Y1 - 1990 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33843 ER - TY - THES A1 - Ortler, Sonja T1 - Die Bedeutung koinhibitorischer Signale in der ZNS Immunregulation: die Rolle des B7-Homologs B7-H1 (PD-L1) T1 - The impact of coinhibitory signals in CNS immune regulation: the role of B7-homologue 1 (PD-L1) N2 - Das koinhibitorische Molekül B7-H1 beeinflusst adaptive Immunantworten und ist vermutlich an den Mechanismen zur Aufrechterhaltung peripherer Toleranz und der Limitierung inflammatorischen Schadens beteiligt. Zusätzlich kommt DZ eine entscheidende Bedeutung in der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Regulation ZNS-spezifischer Autoimmunität und Inflammationsprozessen zu. Um den B7-H1/PD-1-Signalweg eingehender zu untersuchen, wurden adaptive Immunantworten und die Zielorgan-spezifische Infiltration im Modell der MOG35-55-induzierten EAE analysiert, einem Tiermodell der MS, das durch neurologische Schädigungen und progressive Paralyse bedingt durch die inflammatorische Demyelinisierung im ZNS charakterisiert ist. Im Vergleich zu Wildtyptieren zeigten B7-H1-/- Mäuse einen beschleunigten Krankheitsbeginn und eine signifikante Steigerung des Schweregrads der EAE. Periphere MOG35-55-spezifische IFNg-/IL-17-Immunzellantworten traten in B7-H1-/- Mäusen verfrüht und verstärkt auf, klangen allerdings auch schneller ab. Im ZNS persistierte jedoch eine signifikant höhere Anzahl aktivierter, Neuroantigen-spezifischer T-Zellen während allen Phasen der EAE, wobei diese Zellen ebenfalls größere Mengen proinflammatorischer Zytokine sezernieren konnten. Experimente mit APZ-assoziiertem B7-H1, die einen direkten inhibitorischen Effekt auf die Aktivierung und Proliferation MOG35-55-spezifischer Effektorzellen zeigten, unterstützen die Hypothese, dass parenchymale Expression von B7-H1 ausschlaggebend für das Schicksal von T-Zellen im Zielorgan ist. B7-H1 stellt damit ein Schlüsselmolekül für die Kontrolle parenchymaler Immunreaktionen dar. Nachdem die Relevanz von B7-H1 auf APZ in vitro bewiesen werden konnte, wurde der Einfluss von B7-H1 auf systemisch oder intrazerebral injizierten DZ mit immunogenem oder tolerogenem Phänotyp untersucht. Intravenöse Applikation von tolerogenen B7-H1-/- DZ resultierte in einer besseren Protektion gegen EAE, und dieser Effekt war von einer gesteigerten Produktion Tr1-/Th2-typischer Zytokine sowie einer verstärkten Sekretion von IL-4 und IL-13 durch CD1d-restringierte T-Zellen in der Peripherie begleitet. Die Anzahl Neuroantigen-spezifischer T-Zellen, die proinflammatorische Zytokine sezernierten, war dementsprechend sowohl in der Peripherie als auch im ZNS reduziert. In diesem Zusammenhang konnte für B7-H1 eine wesentliche Beteiligung an der Inhibition der Aktivierung antigen-spezifischer, regulatorischer T-Zellen und CD1d-restringierter T-Zellen gefunden werden. Bei der Injektion intrazerebraler DZ bewirkten tolerogene DZ im Vergleich zu immunogenen DZ eine Reduktion der ZNS-Infiltration mit CD4+ T-Zellen in der frühen Phase der Erkrankung. Außerdem konnte eine Veränderung des intrazerebralen Zytokinmilieus von IFNg/IL-17 exprimierenden enzephalitogenen T-Zellen zu IL-10+ regulatorischen T-Zellen gezeigt werden. B7-H1-Defizienz auf APZ verstärkte diesen Effekt und führte dadurch in den Mäusen zur partiellen Protektion gegen klinische Symptome der EAE. Zusätzlich wurde die Beteiligung von B7-H1 an der Rekrutierung und ZNS-lokalisierten Induktion der Proliferation CD8+ regulatorischer T-Zellen durch DZ beschrieben. Unabhängig vom Phänotyp der DZ wurde eine bereits in der frühen Phase vorhandene und dauerhaft expandierende Population von CD8+ T-Zellen im ZNS DZ[B7-H1-/-]-injizierter Mäuse gefunden. Diese Zellen konnten in vitro die Proliferation MOG35-55-spezifischer CD4+ T-Zellen supprimieren und wirkten so mutmaßlich an der Abmilderung der EAE mit. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit die entscheidende Bedeutung von B7 H1 auf DZ als immuninhibitorisches Molekül, das sowohl enzephalitogene als auch regulatorische T-Zell-Antworten moduliert und damit zur Limitation von Immunantworten beiträgt. N2 - The coinhibitory B7-H1 molecule influences adaptive immune responses and has been proposed to contribute to the mechanisms maintaining peripheral tolerance and limiting inflammatory damage in parenchymal organs. Additionally, DC emerge as crucial immune cell population during development, maintenance and regulation of CNS-specific autoimmunity and inflammation. To further explore the B7-H1/PD1 pathway in CNS autoimmune inflammation, adaptive immune responses and target organ infiltration were analysed in MOG35-55-induced EAE, an animal model of MS characterized by neurological impairment and progressive paralysis resulting from inflammatory demyelination in the CNS. In comparison to wildtype mice B7 H1-/- mice exhibited an accelerated disease onset and significantly exacerbated EAE severity. Peripheral MOG35-55-specific IFNg/IL-17 T cell responses occurred earlier and enhanced in B7-H1-/- mice, but ceased more rapidly. In the CNS, however, significantly higher numbers of activated neuroantigen-specific T cells persisted during all stages of EAE and were able to secrete higher amounts of proinflammatory cytokines. Experiments showing a direct inhibitory role of APC-derived B7-H1 on the activation and proliferation of MOG35-55-specific effector cells support the assumption that parenchymal B7 H1 is pivotal for delineating T cell fate in the target organ. Therefore, B7-H1 represents a key molecule in the control of parenchymal immune reactions. Having shown the critical relevance of B7-H1 on APC in vitro, the influence of B7-H1 expression on systemically or intracerebrally injected DC displaying an immunogenic or tolerogenic phenotype was investigated. Intravenous application of tolerogenic B7-H1-/- DC resulted in a more efficient protection from EAE, accompanied by an increased peripheral production of Tr1/Th2 cytokines and a pronounced secretion of IL-4 and IL-13 by CD1d-restricted T cells. In accordance, numbers of neuroantigen-specific T cells secreting proinflammatory cytokines were reduced both in the periphery and in the CNS. Here, a substantial contribution of B7-H1 to inhibition of activation of antigen-specific, regulatory T cells and CD1d-restricted T cells could be found. Using intracerebral DC injections, a reduction of early CNS CD4+ T cell infiltration was shown for tolerogenic DC compared to immunogenic DC. Furthermore, alteration of the intracerebral cytokine milieu containing IFNg+/IL-17+ encephalitogenic T cells to IL 10+ regulatory T cells was demonstrated. B7-H1 deficiency on DC enhanced this effect, thereby mediating partial protection of mice from clinical signs of EAE. Additionally, involvement of B7-H1 expression on the ability of DC to recruit and induce proliferation of CD8 regulatory T cells locally in the CNS was described. Regardless of DC phenotype, an early and consistently expanding population of CD8+ T cells was observed in the CNS of DC[B7-H1-/-]-injected mice, which was able to suppress proliferation of MOG35-55-specific CD4+ T cells in vitro and thus probably contributes to EAE amelioration in vivo. Taken together, the findings of this study demonstrate the critical importance of DC-derived B7-H1 as an immune-inhibitory molecule capable of modulating both encephalitogenic and regulatory T cell responses thus contributing to the confinement of immune responses. KW - Multiple Sklerose KW - Kostimulation KW - EAE KW - dendritische Zellen KW - ZNS KW - B7-H1 KW - multiple sclerosis KW - costimulation KW - EAE KW - dendritic cells KW - CNS KW - B7-H1 Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34784 ER - TY - THES A1 - He, Lan T1 - Small fiber involvement in Fabry's disease N2 - Aim of Investigation: The neurological manifestations of Fabry’s disease, a rare, X-linked, multisystem disorder caused by alpha-galactosidase A deficiency and globotriosylceramide (Gb3) accumulation, include both peripheral and central nervous system symptoms. Here we evaluated a prospectively recruited cohort of patients with Fabry’s disease for pain, small nerve fiber function, and skin innervation. Methods: 66 patients (31 male and 35 female) were enrolled，31 patients were on ERT. All patients underwent quantitative sensory testing (QST), electrophysiological examination, and extra- and transcranial Doppler sonography. For pain and mood assessment standardized questionnaires were used. Skin biopsies were performed at the left distal leg in 38 patients for intraepidermal nerve fiber density (IENFD) assessment. Results: Age at examination did not differ significantly between women (40.2+/-16.2 years) and men (38.9+/-13.8; n.s.). 29/31 male and 19/35 female patients complained of acroparesthesias or neuropathic pain. QST abnormalities indicative of small fiber impairment were found in 26/31 male and 28/35 female patients. Electrophysiological examination of large fibers and autonomic fibers revealed pathological findings in 11/31 male and 3/35 female patients. All patients had normal Doppler sonography results. Indicators for depression were present in 14/31 male and 10/35 female patients. 20/31 male and 18/35 female patients had a skin biopsy, the IENFD was significantly reduced in male (2.0+/-2.8 fibers/mm) compared with female patients (6.7 +/- 4.4 fibers/mm). In 10 patients free from neurological symptoms, QST and IENFD abnormalities were still detected. Follow up examination after one year in 12 patients under ERT (2.1+/-1.7 years) showed improvement in some symptoms and in QST and neurophysiology in six patients with normal renal function. 20/35 female patients older than 40 y had concomitant diseases, while none of the 18 younger female patients did. The corresponding radio in male patients was 5/19 (>=40y) and 2/13 (<40y) respectively. Conclusions: Neuropathic pain and sensory deficits of the distal extremities are common in patients with Fabry’s disease. QST and IENFD analysis are important for early diagnosis of nerve involvement in Fabry’s disease. Small fiber function may improve under ERT in patients without severe renal impairment. KW - Fabry’s disease KW - neuropathic pain KW - QST KW - IENFD KW - ERT KW - Fabry’s disease KW - neuropathic pain KW - QST KW - IENFD KW - ERT Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-32844 ER - TY - THES A1 - Palm, Florian T1 - Über die Wirkung von Serotonin in einem chronisch entzündlichen Schmerzmodell mit komplettem Freund´schen Adjuvans an Mäusen mit einer genetischen Defizienz für den Serotonintransporter. T1 - Reduced thermal hyperalgesia and enhanced peripheral nerve injury after hind paw inflammation in mice lacking the serotonin-transporter. N2 - In der Behandlung neuropathischer und anderer chronischer Schmerzen werden trizyklische Antidepressiva bereits mit Erfolg eingesetzt, die nebenwirkungsärmeren SSRI zeigen jedoch nur einen mäßigen Erfolg. In dieser Studie gingen wir der Frage nach, inwieweit 5-HTT -/- Mäuse, die als Modell einer lebenslangen Behandlung mit SSRI gelten, in einem chronisch entzündlichen Schmerzmodell ein anderes Schmerzverhalten zeigen als Wild-typen und ob sich auf neuronaler Ebene durch das Ausschalten des 5-HT Transporters Ursachen für ein geändertes Schmerzverhalten finden lassen. Von besonderem Interesse war dabei auch, welche Rolle 5-HT in der peripheren Schmerzvermittlung zukommt. Mit standardisierten Testverfahren wurden die 5-HTT -/- Mäuse und Wildtypmäuse nach i.pl. Injektion von CFA auf zwei Schmerzqualitäten hin untersucht. Die Schmerzschwelle für taktile Reize wurde mit von Frey Haaren bestimmt, zur Testung der Hitzehyperalgesie wurde eine Infrarotwärmequelle benutzt. Anschließend wurden an dem Gewebe immunhistochemische Analysen durchgeführt und mittels HPLC der Gehalt an 5-HT in verschiedenen Gewebeproben bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass Mäuse mit dem Genotyp 5-HTT -/- gegenüber dem Wildtyp von einer durch CFA-Injektion induzierten Hitzehyperalgesie weitgehend unbeeinträchtigt bleiben. Gleichzeitig bestand bei den KO-Mäusen im Vergleich zu den Wildtypen eine deutlichere Abnahme der Hautinnervation sowie eine stärker ausgeprägte Verletzung von DRG-Neuronen, entsprechend einer erhöhten neuronalen Vulnerabilität gegenüber CFA. Im Gewebe der KO-Mäuse fand sich durchweg weniger 5-HT als bei Wildtypen, in DRG-Neuronen der KO-Mäuse war weiterhin weniger BDNF detektierbar. Wir postulieren, dass für die reduzierte Hitzehyperalgesie bei den KO-Mäusen unter anderem der geringere Gewebespiegel von 5-HT und damit folglich in einer Art Ursachen-Wirkungskette auch die geringeren Gewebespiegel von BDNF und 5-HIAA mit ihren entsprechenden Auswirkungen verantwortlich sind. 5-HTT -/- Mäuse als Modell für eine lebenslange Behandlung mit SSRI sind also nicht nur wie kürzlich beschrieben im neuropathischen Schmerzmodell, sondern auch in einem chronisch entzündlichen Schmerzmodell weitgehend vor einer Hitzehyperalgesie geschützt. Unter der Berücksichtigung dieser Daten sollte daher der Einsatz von SSRI in der Behandlung chronischer Schmerzen erneut überprüft werden. N2 - Mice lacking the serotonin transporter (5-HTT-/- mice) develop reduced thermal hyperalgesia after nerve injury, concomitant with reduced serotonin (5-HT) levels in nervous tissue. Here we investigated pain behaviour in 5-HTT-/- mice compared to their wild type littermates after hind paw inflammation induced by complete Freund’s adjuvant (CFA). We used standard tests for pain behaviour, high performance liquid chromatography for measurement of 5-HT, and immunohistochemistry of hind paw skin tissue and L5 dorsal root ganglia (DRG) to measure local inflammation and nerve injury. After intraplantar CFA injection, hyperalgesia to heat was attenuated in 5 HTT-/- mice compared to wild type mice. Their 5-HT levels in nervous and adrenal tissue were reduced. An intraplantar injection of 5-HT four days after CFA transiently brought withdrawal latencies of 5-HTT-/- mice down to the level of wild type mice, thus rescuing the phenotype and supporting the role of 5-HT in the development of CFA-induced thermal hyperalgesia. The density of intraepidermal nerve fibres in plantar skin after CFA injection was reduced to a higher degree in 5-HTT-/- mice than in wild type mice, suggesting greater peripheral nerve injury in the knock-out mice during hind paw inflammation. Accordingly, a higher number of injured DRG neurons was identified by activating transcription factor 3 (ATF3) staining in 5 HTT-/- mice after CFA. We conclude that the phenotype of 5 HTT-/- mice leads to reduced inflammatory pain due to reduced tissue 5-HT levels and to greater peripheral nerve injury after inflammation. Human variants of the 5-HTT genotypes might be part of the factors determining the extent of nerve injury and hyperalgesia in inflammation. KW - Serotonin KW - Serotonin-Reuptake-Hemmer KW - 5-HTT Knock Out KW - Entzündungsschmerz KW - ATF3 KW - BDNF KW - 5-HIAA KW - Serotonin KW - serotonin transporter KW - ATF3 KW - inflammatory pain Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-30508 ER - TY - THES A1 - Fischer, Stefan Martin T1 - Regulation and functional consequences of MCP-1 expression in a model of Charcot-Marie-Tooth 1B disease T1 - Regulation und funktionelle Relevanz von MCP-1 in einem Model der Charcot-Marie-Tooth 1B Erkrankung N2 - Charcot-Marie-Tooth 1B (CMT1B) is a progressive inherited demyelinating disease of human peripheral nervous system leading to sensory and/or motor function disability and is caused by mutations in the P0 gene. Mice heterozygously deficient for P0 (P0+/-) are an adequate model of this human disorder showing myelin degeneration, formation of onion bulbs, remyelination and a reduced motor conduction velocity of around 30m/s similar to patients. Previously, it had been shown that T-lymphocytes and macrophages play a crucial role during pathogenesis in peripheral nerves of P0+/- mice. Both, T-lymphocytes and macrophages increase in number in the endoneurium and deletion of T-lymphocytes or deletion of a macrophage-directed cytokine ameliorates the disease. In this study the monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) was identified as an early regulated cytokine before onset of disease is visible at the age of six months. MCP-1 mRNA and protein expression could be detected in femoral quadriceps and sciatic nerves of P0+/- mice already at the age of one month but not in cutaneous saphenous nerves which are never affected by the disease. MCP-1 was shown to be expressed by Schwann cells and to mediate the immigration of immune cells into peripheral nerves. Deletion of MCP-1 in P0+/- mice accomplished by crossbreeding P0 and MCP-1 deficient mice revealed a substantial reduction of immune cells in peripheral nerves of P0+/-/MCP-1+/- and P0+/-/MCP-1-/- mice at the age of six months. In twelve months old mice reduction of immune cells in peripheral nerves is accompanied by amelioration of demyelinating disease in P0+/-/MCP-1+/- and aggravation of demyelinating disease in lumbar ventral roots of P0+/ /MCP-1-/- mice in comparison to P0+/ /MCP 1+/+ mice. Furthermore, activation of the MEK1/2-ERK1/2 signalling cascade could be demonstrated to take place in Schwann cells of affected peripheral nerves of P0+/- mice overlapping temporarily and spatially with MCP-1 expression. An animal experiment using a MEK1/2-inhibitor in vivo, CI-1040, revealed that upon reduction of ERK1/2 phosphorylation MCP-1 mRNA expression is diminished suggesting that the activation of the MEK1/2-ERK1/2 signalling cascade is necessary for MCP-1 expression. Additionally, peripheral nerves of P0+/- mice showing reduced ERK1/2 phosphorylation and MCP-1 mRNA expression also show reduced numbers of macrophages in the endoneurium. This study shows a molecular link between a Schwann cell based mutation and immune cell function. Inhibition of the identified signalling cascade might be a putative target for therapeutic approaches. N2 - Die humane Erkrankung Charcot-Marie-Tooth 1B (CMT1B) ist eine erbliche, chronisch fortschreitende Erkrankung des peripheren Nervensystems die durch Mutation des P0-Gens verursacht wird und zu motorischen und/oder sensorischen Defiziten führt. Sehr ähnlich der humanen Erkrankung weist das Mausmodell, eine für das Myelinprotein P0 heterozygot-defiziente Maus (P0+/-), Degeneration peripheren Myelins, aufeinanderfolgende Zyklen von De- und Remyelinisierung als auch reduzierte Nervenleitgeschwindigkeiten auf. Wissenschaftliche Untersuchungen am Mausmodell ergaben eine Beteiligung von T-Lymphozyten und Makrophagen an der Pathogenese. In dieser Studie wurde das Chemokin „Monocyte Chemoattractant Protein-1“ (MCP-1) als pathogen-relevant in P0+/- Mäusen identifiziert. MCP-1 mRNA und Protein wurden sowohl im Alter von sechs und zwölf Monaten nachgewiesen, Stadien, in denen morphologische Veränderungen peripherer Nerven von P0+/- Mäusen zu erkennen sind, aber auch im Alter von einen und drei Monaten, ein Alter bei dem pathologischen Veränderungen nicht zu finden sind. Mit Hilfe von MCP-1 defizienten Mäusen (MCP-1-/-) und Verpaarung mit P0-defizienten Mäusen konnten weiterführende Untersuchungen zur Rolle von MCP-1 im peripheren Nerv der Maus durchgeführt werden. So zeigte es sich mittels Transplantation von GFP-positivem Knochenmark, dass MCP 1 die Infiltration von Makrophagen aus dem Blut in periphere Nerven vermittelt. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass periphere Nerven von sechs Monate alten P0+/-/MCP-1+/- und P0+/-/MCP-1-/- Mäusen trotz signifikant niedrigerer Anzahl von Immunzellen keine Milderung der Demyelinisierung zeigen. Hingegen weisen periphere Nerven von zwölf Monate alten P0+/ /MCP-1+/- Mäusen sowohl weniger Makrophagen und T-Lymphozyten als auch wesentlich weniger pathologische Veränderungen auf. Periphere Nerven von P0+/-/MCP-1-/- Tieren dagegen zeigen nur eine nicht signifikante Reduktion von Immunzellen und sogar eine Verschlechterung des Phänotyps im Vergleich zu ventralen Spinalwurzeln von P0+/-/MCP-1+/+ Mäusen. Weiterführende Untersuchungen ergaben, dass eine Aktivierung der MEK1/2-ERK1/2 Signalkaskade sowohl in peripheren Nerven von drei und sechs Monate alten P0+/- Mäusen zu finden ist, allerdings, ähnlich der Expression von MCP-1, nur in peripheren Nerven, die von der Demyelinisierung betroffen sein können. Unter Verwendung eines Inhibitors der Kinasen MEK1 und 2 konnte in vivo gezeigt werden, dass Phosphorylierung von ERK1/2 für die erhöhte MCP-1 Expression in peripheren Nerven von P0+/- Mäusen notwendig ist. Darüber hinaus wurde durch Verminderung der ERK1/2-Phosphorylierung eine Reduktion von Makrophagen im Endoneurium von P0+/- Tieren erzielt. KW - Schwann-Zelle KW - Peripheres Nervensystem KW - Charcot-Marie-Syndrom KW - Makrophage KW - Entmarkung KW - Myelin KW - Chemokine KW - Schwann cell KW - Peripheral nervous system KW - Charcot-Marie-Tooth syndrom KW - Macrophage KW - Demyelination KW - Myelin KW - Chemokine Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29189 ER - TY - THES A1 - Tschakarjan, Senop T1 - Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cyclophosphamid bei Multipler Sklerose: Eine retrospektive Analyse T1 - Efficacy and Tolerability of Cyclophosphamide in Multiple Sclerosis: A retrospective Analysis N2 - Cyclophosphamid (Endoxan) ist ein zytostatisches Medikament, welches wegen seiner immunsuppressiven Wirkung eine breite Anwendung in der Therapie systemischer Autoimmunerkrankungen findet. Es wird als Medikation bei schwerer chronisch-progressiver Multipler Sklerose empfohlen, um die weitere Progredienz einzuschränken oder zu verhindern. Bisherige klinische Studien über den Wert dieses therapeutischen Einsatzes liefern aber kontroverse Ergebnisse. Aus diesem Grund erschien es sinnvoll, die über einen längeren Zeitraum an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg mit der Cyclophosphamid-Therapie bei MS-Patienten gesammelten Erfahrungen in einer retrospektiven Analyse darzustellen. Patienten und Methoden: Zwischen 1983 und 2000 wurden 118 MS Patienten (75 Frauen, 43 Männer, durchschnittliches Alter zu Beginn der Therapie 46,6 ± 8,5 Jahre, durchschnittliche Krankheitsdauer zu Beginn der Therapie 9,7 ± 5,1 Jahre) mit Cyclophosphamid behandelt. 103 Patienten (87%) litten an chronisch progressiver MS (69 SPMS, 25 PPMS, 5 CP, 4 CP mit RR) und 2 an einem schubförmigen Verlauf. Bei den meisten Patienten war eine rapide Verschlechterung (Mittlerer EDSS-Wert 6,5), mit Gefahr des Gehverlustes, Grund für den Therapiebeginn. Die Induktionstherapie wurde mit 350 mg/m2 Körperoberfläche Cyclophosphamid, zumeist in Kombination mit 1000mg Methylprednisolon, über 3 - 5 Tage eingeleitet und mit 600 - 1000 mg/m2 in 4 - 12-wöchigen Abständen beibehalten. Die EDSS-Werte wurden zu Beginn, jährlich und nach Beendigung der Therapie erfasst. Der Progressions-Index wurde als Quotient aus EDSS-Wert und Krankheitsdauer definiert. Ergebnisse: 63 Patienten erhielten Cyclophosphamid länger als ein Jahr und wurden eingehender untersucht. Die vorherrschenden Gründe für einen vorzeitigen Therapieabbruch waren weitere Progression (n=18) oder nicht tolerable Nebenwirkungen (n=9). Zwei Patienten nahmen die Therapie nach einer Pause wieder auf. Die länger als ein Jahr behandelten Patienten vertrugen die Therapie gut. Nebenwirkungen wurden von 82 % berichtet, wobei die meisten als mild bezeichnet wurden (WHO Grad 1). Bei 9 % waren sie schwerwiegend (WHO Grad 2), bei weiteren 10 % führten sie zum Therapieabbruch (WHO Grad 3). Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 28,8 +/- 12,3 Monate, mit einer durchschnittlichen kumulativen Dosis von 12,3 ± 7,4 g. Der durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum betrug 39,3 ± 28,7 Monate. Der mittlere EDSS-Wert stieg signifikant von 5,0 auf 6,25 in den zwei Jahren vor Therapiebeginn, blieb stabil während der Behandlung und stieg nach Beendigung der Therapie weiter auf 7,0. Parallel dazu war der Progressions-Index am höchsten bei Therapiebeginn mit 0,64, fiel zum Ende der Therapie auf 0,50 und sank weiter auf 0,44 während des Follow-Ups. 71% blieben stabil während der Behandlung, 13% verbesserten sich, und 16% verschlechterten sich. Schlussfolgerung: Die Daten dieser retrospektiven Analyse zeigen, dass bei Versagen der Standardtherapie einer schweren chronisch-progredienten Multiplen Sklerose Cyclophosphamid in Form einer Induktionstherapie mit Auffrischzyklen alle 4-12 Wochen im Rahmen einer Eskalationstherapie effektiv und vertretbaren NW eingesetzt werden kann. N2 - Cyclophosphamide is a cytostatic medication is widely appied due to its immuno-suppressive potential in the thapy of auto-immun diseases. It is recommended in the treatment of multiple sclerosis in order to prevent further disease progression although clinical evidence is limited. This retrospective study evaluates clinical data of the University Hospital of Neurology, Wuerzburg. Results: Cyclophosphamid is effective and safe in therapy-refractory Multiple sclerosis. KW - Multiple Sclerosis Society of Canada KW - Multiple Sklerose KW - Cyclophosphamid KW - Eskalationstherapie KW - Multiple Sclerosis KW - Cyclophosphamide KW - Escalation therapy Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29005 ER - TY - THES A1 - Kroner-Milsch, Antje T1 - Role of immune cells in hereditary myelinopathies T1 - Rolle von Immunzellen in hereditären Myelinopathien N2 - Myelin mutations in the central and peripheral nervous system lead to severely disabling, currently untreatable diseases. In this study, we used transgenic PLP overexpressing mice (PLPtg) as a model for central inherited myelinopathies, such as leukodystrophies, and heterozygously P0 deficient (P0+/-) mice as models for peripheral hereditary polyneuropathies. Both models are characterized by low grade nervous tissue inflammation. Macrophages and CD8+ T- lymphocytes contribute to the myelin pathology as shown by crossbreeding experiments with immunodeficient mice. Having shown the relevance of CD8+ T- lymphocytes in PLPtg mice, we investigated the influence of one major cytotoxic molecule (granzyme B) on neural damage. By generation of granzyme B deficient PLPtg bone marrow chimeras, we could demonstrate a reduction of myelin pathology and oligodendrocyte death. Taken together, granzyme B is at least partly responsible for the cytotoxicity induced neural damage in PLPtg mice. To further explore the role of immune modulation, we focussed on the influence of the coinhibitory molecule PD-1, a CD28-related receptor expressed on activated T- and B-lymphocytes. By investigating myelin mutants of the CNS and PNS (PLPtg and P0+/-) with an additional PD-1 deficiency, induced by crossbreeding or bone marrow chimerization, we found a significant increase of CD8+ T- lymphocytes and massive increase of the myelin pathology in both the CNS and PNS model. In PLPtg mice, absence of PD-1 increased oligodendrocyte apoptosis, clonal expansions and a higher propensity of CNS but not peripheral CD8+ T- cells to secrete proinflammatory cytokines. In P0+/- mice, absence of PD-1 lead to moderate motor and sensory disturbances, confirming the important role of PD-1 in immune homeostasis. Taken together, we identified granzyme B as an important effector agent of cytotoxic T-lymphocytes in PLPtg mice and PD-1 as a crucial player in regulating the effector cells in our models of central and peripheral myelinopathy. Alterations of this regulatory pathway lead to overt neuroinflammation of high pathogenetic impact. These results might help to understand mechanisms responsible for high clinical variability of polygenic or even monogenic disorders of the nervous system. N2 - Myelinmutationen des zentralen und peripheren Nervensystems verursachen erheblich behindernde und bislang nicht heilbare Erkrankungen. In dieser Arbeit verwendeten wir transgene PLP überexprimierende Mäuse (PLPtg) als Modell für zentrale Myelinopathien und heterozygot P0 defiziente (P0+/-) Mäuse als Modell für hereditäre Neuropathien des peripheren Nervensystems. Beide Modelle zeigen eine niedriggradige Inflammation des Nervengewebes. Durch Verpaarung mit immundefizienten Mausstämmen konnten wir die Relevanz von Makrophagen und T- Lymphozyten in der Entstehung der Myelinpathologie zeigen. Nachdem wir beweisen konnten, dass CD8+ T- Lymphozyten maßgeblich zur Pathologie in PLPtg Mäusen beitragen untersuchten wir den Einfluss eines wichtigen zytotoxischen Moleküls, Granzym B, auf den neuralen Schaden. Durch Generierung von Granzym B defizienten PLPtg Knochenmarkschimären konnten wir eine deutliche Reduktion des glialen Schadens und der Oligodendrozytenapoptose nachweisen. Granzym B ist also zumindest teilweise verantwortlich für die Schädigung, die durch T- Lymphozyten hervorgerufen wird. Um die zusätzliche Informationen über die Rolle der Immunmodulation in unseren Modellen zu gewinnen, untersuchten wir das koinhibitorische Molekül PD-1, einen CD-28 verwandten Rezeptor, der auf B- und T- Lymphozyten exprimiert wird. Bei der Untersuchung von Myelinmutanten des ZNS und PNS (PLPtg und P0+/-), die zusätzlich PD-1 defizient waren, konnten wir einen signifikanten Anstieg von CD8+ T- Lymphozyten und eine deutliche Verschlechterung des glialen Schadens beobachten. In PLPtg Mäusen induzierte die Abwesenheit von PD-1 verstärkte Oligodendrozytenapoptose und klonale Expansion. Außerdem neigen ZNS- Lymphozyten aber nicht periphere CD8+ T- Zellen zur verstärkten Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen. In P0+/- Mäusen führt Abwesenheit von PD-1 zu moderaten motorischen und sensorischen Störungen, was die wichtige Rolle von PD-1 in immunologischen Regulationsmechanismen unterstreicht. Zusammenfassend kann man festhalten, daß Granzym B ein wichtiges Effektormolekül zytotoxischer T- Zellen in PLPtg Mäusen ist. PD-1 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation von Effektorzellen in unseren Modellen für zentrale und periphere Myelinopathien. Veränderungen dieser Regulation können deutliche Neuroinflammation mit starker Myelinpathologie hervorrufen. Diese Ergebnisse können dazu beitragen, die starke klinische Variabilität von polygenen und sogar monogenen neurologischen Erkrankungen zu erklären. KW - Myelinopathie KW - T- Lymphozyt KW - Multiple Sklerose KW - Neuropathie KW - PD-1 KW - Myelinopathy KW - neuropathy KW - T-lymphocyte KW - multiple sclerosis Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28976 ER - TY - THES A1 - Greeske, Juliane T1 - Mechanismen der Makrophagen-Aktivierung in Connexin32-defizienten Mäusen T1 - Mechanisms of Macrphage Activation in Connexin32 deficient mice N2 - Connexin32- defiziente Mäuse stellen ein Mausmodell für eine Form der hereditären peripheren Neuropahtie dar. Es konnte gezeigt werden, dass Makrophagen, möglicherweise aktiviert durch MCP-1, die Demyelinisierung in Connexin32-defizienten Mäusen vermitteln. Diese Arbeit untersucht mögliche Signaltransduktionswege, die in den peripheren Nerven Connexin32- defizienter Mäuse aktiviert sein könnten und damit in Zusammenhang mit der Genexpression von MCP-1 und/oder Makrophagen-Aktivierung stehen könnten. N2 - Connexin32 deficient mice are a well established mouse model for the hereditary neuropathy known as Charcot-Marie-Tooth disease. Recently it was shown that macrophages function as the mediators of demyelination in peripheral nerves. Additionally there was found an icreased gene expression of MCP-1 in peripheral nerves of these animals. This study tries to identify un activated signal transduction pathway in peripheral nerves of Connexin32 deficient mice that may lead to the increased gene expression of MCP-1 and increased number of macrophages in peripheral nerves of Connexin32 deficient mice. KW - Makrophage KW - Immunoblot KW - Peripheres Nervensystem KW - Connexin32-defiziente Maus KW - hereditäre periphere Neuropathie KW - MCP-1 KW - Sigaltransduktionsweg KW - Connexin32 deficient mice KW - hereditary neuropathy KW - MCP-1 KW - signal transduction pathway Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27491 ER - TY - THES A1 - Weise, David Thomas T1 - Maladaptive Plastizität bei Schreibkrampf-Patienten T1 - Maladaptive Plasticity in patients with focal hand dystonia N2 - Der Schreibkrampf ist eine Form der fokalen Handdystonie, die durch anhaltende, unwillkürliche Verkrampfung der Hand beim Schreiben gekennzeichnet ist und zu unnatürlicher, zum Teil statischer und schmerzhafter Handhaltung führt. Bei prädisponierten Personen kann dieser nach exzessiver Wiederholung von stereotypen Bewegungen auftreten. Bewegungen und sensible Stimulation führen durch Mechanismen neuronaler Plastizität zu dynamischer Modulation sensibler und motorischer kortikaler Repräsentationen. Wird neuronale Plastizität nicht in natürlichen Grenzen gehalten, kann es zu veränderten, entdifferenzierten neuronalen Repräsentationen wie sie bei fokaler Handdystonie gefunden werden, führen. Zelluläre Kandidatenmechanismen für die Bildung neuronaler Engramme sind die Langzeitpotenzierung und –depression (LTP / LTD) neuronaler Synapsen. Wir verwendeten die als ein Modell für assoziative LTP und LTD beim Menschen entwickelte assoziative Paarstimulation (PAS). Mit dieser Methode untersuchten wir die zeitlichen und räumlichen Eigenschaften neuronaler Plastizität des Motorkortex bei Schreibkrampf-Patienten. Eine niederfrequente elektrische Stimulation eines peripheren Nerven (N. medianus (MN) oder N. ulnaris (UN)) wurde wiederholt (0,1Hz, 180 Reizpaare) mit einer transkraniellen Magnetstimulation (TMS) über dem homotopen kontralateralen Motorkortex mit einem Zeitintervall von 21,5ms (MN-PAS21.5; UN-PAS21.5) oder 10ms (MN-PAS10) kombiniert. Bei MN-PAS21.5 und MN-PAS10 wurde die optimale Spulenposition so gewählt, dass das magnetisch evozierte motorische Potential (MEP) im kontralateralen M. abductor pollicis brevis (APB) eine maximale Größe annahm, für UN-PAS21.5 wurde die Spule über dem "Hotspot" des M. abductor digiti minimi (ADM) platziert. Zehn Schreibkrampf-Patienten (Alter 39±9 Jahre; Mittelwert±Standardabweichung) und 10 gesunde bezüglich Alter und Geschlecht angepasste Probanden wurden untersucht. Veränderungen der Exzitabilität wurden mittels TMS bis zu 85 min nach der jeweiligen Intervention gemessen. Nach MN-PAS21.5 oder UN-PAS21.5 stieg die Amplitude der MEPs bei den gesunden Probanden nur in den Muskeln, die homotope externe PAS Stimulation erhalten hatten (APB Zielmuskel für MN; ADM für UN), nicht aber in Muskeln, die nicht homotop stimuliert worden waren. Im Gegensatz dazu stiegen bei Schreibkrampf-Patienten nach MN-PAS21.5 oder UN-PAS21.5 die Amplituden der APB und ADM-MEPs unabhängig von dem Ort der peripheren oder zentralen Stimulation. Bei Schreibkrampf-Patienten war eine frühere, stärkere und längere Zunahme der kortikalen Exzitabilität im Vergleich zu den Kontrollen zu verzeichnen. Qualitativ ähnliche Beobachtungen konnten in umgekehrtem Sinne (frühere und längere Abnahme der Exzitabilität im homo- und heterotopen Muskel) nach MN-PAS10 gemacht werden. LTP- und LTD-ähnliche Plastizität ist bei Schreibkrampf-Patienten demnach gesteigert und die normale strenge topographische Spezifität PAS-induzierter Plastizität aufgehoben. Diese maladaptive Plastizität könnte ein Bindeglied zwischen repetitiven Bewegungen und gestörter sensomotorischer Repräsentation darstellen, damit zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der Dystonie beitragen und letztendlich mögliche therapeutische Konsequenzen implizieren. N2 - Neuronal plasticity is to be kept within operational limits to serve its purpose as a safe memory system that shapes and focuses sensory and motor representations. Temporal and spatial properties of motor cortical plasticity were assessed in patients with writer's cramp (WC) using a model of long-term potentiation (LTP) and long-term-depression (LTD) of synaptic efficacy. Paired associative stimulation (PAS) combined repetitive electric stimulation of the median or ulnar nerve with subsequent transcranial magnetic stimulation of the contralateral dominant motor cortex at 21.5ms (MN-PAS21.5; UN-PAS21.5) or 10ms (MN-PAS10). Motor evoked potentials were recorded from abductor pollicis brevis (APB) muscle and abductor digiti minimi (ADM) muscles in 10 WC patients and 10 matched healthy control subjects. Following MN-PAS21.5 or UN-PAS21.5 in non-dystonic subjects, motor responses increased if the afferent PAS-component came from a homologous peripheral region and remained stable with a non-homologous input. In contrast, following either MN-PAS21.5 or UN-PAS21.5, both APB- and ADM-amplitudes increased in WC-patients. Compared to controls, this increase started earlier, its magnitude was larger and its duration longer. Following MN-PAS10 in controls, APB-amplitudes decreased, while ADM-amplitudes increased. In WC, the decrease of APB-amplitudes started earlier and lasted longer. Of note, ADM-amplitudes were decreased, too. In WC, LTP-like as well as LTD-like plasticity are abnormal with respect to both gain and spatial organization. Findings may help to develop a pathophysiological model explaining core features of focal dystonia. KW - Neuronale Plastizität KW - Dystonie KW - Schreibkrampf KW - Transkranielle magnetische Stimulation KW - Langzeitdepression KW - Langzeitpotenzierung KW - assoziative Paarstimulation KW - plasticity KW - dystonia KW - transcranial magnetic stimulation KW - paired associative stimulation Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26734 ER - TY - THES A1 - Schmid, Harriet T1 - Die Wirkung des Phosphodiesterase-IV-Inhibitors Mesopram auf Faktoren der Blut-Hirn-Schranke T1 - Effects of the Phosphodiesterase-IV-Inhibitor Mesopram on factors of the blood-brain-barrier N2 - Multiple Sklerose ist eine chronisch degenerative Erkrankung des ZNS, deren Therapie-möglichkeiten noch immer begrenzt sind. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro der selektive PDE-IV-Inhibitor Mesopram untersucht, welcher bereits in einer Phase II Studie bei Patienten mit klinisch gesicherter MS zum Einsatz kommt. Anhand von HBMEC’s, die als ein Model der menschlichen BHS gelten, konnten TJ’s (ZO-1, Claudin-3, Occludin), Adhäsionsmoleküle (ICAM, VCAM, MCAM), Zytokine und Chemokine (AR, Il-6, MCP-1, Il-8) und MMP-2 nachgewiesen werden. Diese Faktoren sind bei der Zerstörung der BHS in der Pathologie der MS beteiligt. Die Idee dieser Arbeit war es, durch die spezifische PDE-IV-Inhibition mit Mesopram die untersuchten Faktoren der BHS so zu beeinflussen, dass eine weitere Permeabilitätserhöhung verhindert werden könnte. Da es sich bei MS um eine inflammatorische Erkrankung handelt und TNFα in MS-Läsionen gefunden wird, wurde in dieser Arbeit TNFα als inflammatorischer Stimulus verwendet. Unter TNFα-Stimulation wurden die meisten der genannten Faktoren vermehrt exprimiert. Keine Veränderung unter TNFα zeigten Occludin, ZO-1, VCAM und MMP-2. Die HBMEC’s wurden über 24 und 48 h mit TNFα und Mesopram stimuliert. Es konnte in den unterschiedlichen Auswertungen (ELISA, FACS, Western Blot, Zymographie) keine regulatorische Modulation der verschiedenen Faktoren unter Mesopram-induzierter cAMP-Erhöhung nachgewiesen werden. N2 - Multiple Sklerose ist eine chronisch degenerative Erkrankung des ZNS, deren Therapie-möglichkeiten noch immer begrenzt sind. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro der selektive PDE-IV-Inhibitor Mesopram untersucht, welcher bereits in einer Phase II Studie bei Patienten mit klinisch gesicherter MS zum Einsatz kommt. Anhand von HBMEC’s, die als ein Model der menschlichen BHS gelten, konnten TJ’s (ZO-1, Claudin-3, Occludin), Adhäsionsmoleküle (ICAM, VCAM, MCAM), Zytokine und Chemokine (AR, Il-6, MCP-1, Il-8) und MMP-2 nachgewiesen werden. Diese Faktoren sind bei der Zerstörung der BHS in der Pathologie der MS beteiligt. Die Idee dieser Arbeit war es, durch die spezifische PDE-IV-Inhibition mit Mesopram die untersuchten Faktoren der BHS so zu beeinflussen, dass eine weitere Permeabilitätserhöhung verhindert werden könnte. Da es sich bei MS um eine inflammatorische Erkrankung handelt und TNFα in MS-Läsionen gefunden wird, wurde in dieser Arbeit TNFα als inflammatorischer Stimulus verwendet. Unter TNFα-Stimulation wurden die meisten der genannten Faktoren vermehrt exprimiert. Keine Veränderung unter TNFα zeigten Occludin, ZO-1, VCAM und MMP-2. Die HBMEC’s wurden über 24 und 48 h mit TNFα und Mesopram stimuliert. Es konnte in den unterschiedlichen Auswertungen (ELISA, FACS, Western Blot, Zymographie) keine regulatorische Modulation der verschiedenen Faktoren unter Mesopram-induzierter cAMP-Erhöhung nachgewiesen werden. KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Phosphodiesterasehemmer KW - Multiple Sklerose KW - blood-brain-barrier KW - multiple sclerosis KW - phosphodiesterase inhibitor Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26345 ER - TY - THES A1 - Weisensee, Tim André T1 - Nutzen von Stroke-Unit-Behandlung für die geriatrische Rehabilitationsprognose T1 - Profit of stroke unit- treatment for the pronostic of geriatric rehabilitation N2 - Die vorliegende Arbeit überprüft an einem nach Alter, Geschlecht, Barthel-Index und Mini-Mental-State-Test gematchten geriatrischen Patientenkollektiv mit erstmaligem Schlaganfall die Wirksamkeit einer vorausgegangenen Akutbehandlung an einer Stroke Unit (n=59) gegenüber einer allgemeinen (internistischen oder neurologischen) stationären Akutbehandlung (n=59) für die Prognose im Laufe einer nachfolgenden geriatrischen Rehabilitationsbehandlung. Hintergrund dieser Frage ist der erhöhte ökonomische Druck im Gesundheitswesen, der eine Effizienzprüfung einer personell, technisch und logistisch aufwändigeren und damit teureren Behandlung auf einer Spezialstation verlangt. Bei Anwendung zahlreicher funktioneller Skalen und Erhebung einiger sozioökonomischer Faktoren zeigte sich auf Signifikanzniveau, dass die auf Stroke Unit Vorbehandelten bei Aufnahme in die Rehabilitation motorisch schwerer beeinträchtigt waren (timed up and go-Test p=0,044, Lachs-Test p=0,34) und sich dann ausgeprägter (Transferleistung p=0,024) auf ein bei Rehabilitationsende schließlich vergleichbares Leistungsniveau verbesserten. Die ursprünglich geplante Langzeiteffizienzbetrachtung im Gruppenvergleich scheiterte an Datenschutzbedenken. Gesundheitsökonomisch relevant ist, dass die Vorverweildauer im Akutkrankenhaus bei Stroke Unit-Patienten sechs Tage kürzer war, die Rehabilitationsdauer allerdings vier Tage länger. Weitergehende Kostenbetrachtungen scheiterten am Unwillen zur Leistungsoffenlegung verschiedener Beteiligter im Gesundheitssystem. Eine plausible Erklärung für diese positive motorische Leistungsweiterentwicklung nach Stroke Unit-Vorbehandlung kann in einer frühzeitigeren und effektiveren Anstrengung durch Krankengymnastik, Ergotherapie, Logopädie, aktivierende Pflege, „enriched environment“ gesucht werden, die sich positiv auf die Plastizität im Gehirn als wesentliche Bedingung zur Funktionswiedergewinnung auswirken könnte, was aber noch umstritten ist und Ziel weiterer Untersuchungen sein muss. N2 - This dissertation compares 2 groups of geriatric patients during their stay in a rehabilitation clinic after they suffered a first apoplexy. The first group is a group a 59 patients who have been admitted in the hospital on a general ward after their stroke. In the second group (n=59), the patients have been admitted in a special stroke unit after the apoplexy. In order to study the profit of the stroke unit pre-treatment, the 2 groups have been compared under the following criteria: age, sex, barthel-index and mini-mental-state examination. A long term comparison of efficiency was impossible because of data protection. The stroke unit patients stayed 6 day shorter in the acute hospital but they had to stay 4 days longer during the rehabilitation treatment before leaving the clinic of rehabilitation. Le travail suivant examine l’efficacité d’un traitement d’urgence dans un service de stroke unit par rapport à un traitement d’urgence dans un service général stationnaire (médecine interne ou neurologie) sur le pronostique lors du traitement de rééducation gériatrique à venir. Afin de pouvoir établir une comparaison, un groupe de patients gériatriques ayant subi un premier AVC a été choisi et couplé selon les critères de l’âge, du sexe, de l’index de Barthel et du test « mini-metal-state ». L’intérêt de cette question est la forte pression économique dans le secteur de la santé qui exige l’examen de l’efficacité d’un traitement dans un service spécialisé dont les moyens personnels, techniques et logistiques sont plus élévés et plus chers. L’utilisation de nombreuses échelles fonctionnelles et le relevé de quelques facteurs socio-économiques ont permis de mettre en évidence de facon significative que les patients traités dans un service stroke unit étaient plus gênés sur le plan motorique lors de l’admission mais qu’à la fin de la rééducation, ils s’étaient améliorés de facon nette, atteignant finalement un niveau de performance comparable. L’observation de l’efficacité à long terme dans le groupe de comparaison initialement prévue, a finalement échoué en raison de doutes quant à la protection des données. En ce qui concerne l’aspect éco-sanitaire, il est flagrant que le séjour à l’hôpital avant la rééducation a duré 6 jours de moins chez les patients du groupe stroke unit, mais la durée de rééducation 4 jours de plus. Il a été impossible d’examiner les coûts plus en détail en raison du refus de différents acteurs du système sanitaire à mettre leurs données à disposition. Cette évolution positive de la performance motorique suite au pré-traitement stroke unit peut s’expliquer par les efforts très précoces fournis en matière de physiothérapie, d’ergothérapie, de logopédie et de soins de rééducation active (enriched environment) qui ont une influence positive sur la plasticité du cerveau, laquelle est une condition indispensable au regain de fonctions. Ceci est encore controversé et devra faire l’objet d’autres études. KW - Geriatrie KW - Stroke unit KW - Prognose KW - Rehabilitation KW - Schlaganfall KW - Geriatrics KW - stroke unit KW - rehabilitation KW - apoplexy KW - prognosis Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24937 ER - TY - THES A1 - Stallforth, Sabine T1 - Unterschiedliche Wirkungen der TNF-alpha-Rezeptoren auf De- und Regeneration peripherer NervenEine Studie an TNF-alpha-Rezeptor-Knockoutmäusen in zwei verschiedenen Tiermodellen für Nervenläsionen T1 - Different effects of TNF-alpha-receptors on de- and regeneration of the peripheral nerveA study in TNF-alpha-receptor-knockout-mice in two different models of nerve injury N2 - Noch immer ist die Behandlung von Neuropathien mit den gängigen therapeutischen Mitteln für viele Patienten sehr unbefriedigend. Als erfolgsversprechender therapeutischer Ansatz werden zur Zeit Wege erforscht, welche direkt in die molekularen Entstehungsmechanismen pathologischer Veränderungen und regenerationsfördernder Mechanismen eingreifen, um dadurch eine Heilung von Nervenschäden zu ermöglichen. Bisher sind die Erkenntnisse über diese Mechanismen nicht vollständig genug, um daraus eine sichere Behandlungsmöglichkeit abzuleiten. Wegweisende Erkenntnisse deuten sich allerdings durch Studien von unterschiedlichen Vertretern des Zytokinnetzwerkes an - darunter auch TNF-alpha - welche als molekulare Ursache neuropathischer Veränderungen diskutiert werden. In dieser Studie wurde an Knockoutmäusen der Einfluss des jeweiligen TNF-alpha-Rezeptors auf morphologische Veränderungen nach CCI (Chronic constriction injury) und Crush-Verletzung des N. ischiadicus untersucht. Nach 3,7,15 und 36 Tagen (CCI) bzw. 3,7 und 28 Tagen (Crush) wurden in Methylenblau gefärbten Semidünnschnitten intakte und degenerierte Nervenfasern, Makrophagen, Angioproliferation, Ödembildung udn Veränderung des Anteils nicht neuronaler Zellen lichtmikroskopisch beurteilt. Zusätzlich wurden Mac-1+ Makrophagen immunzytochemisch erfasst. Die Ergebnisse zeigten in beiden Modellen und bei beiden Knockouttypen eine starke axonale Schädigung, die von einer großen endoneuroalen Makrophagenansammlung begleitet war. Bei TNF-R1-/- Mäusen war eine stärkere und verlängerte Degeneration mit entsprechend höheren Makrophagenzahlen sichtbar. In den Immunzytochemischen Färbungen wiesen die TNF-R1-/- Mäuse hingegen den geringsten Makropahgenanteil auf.Trotz der starken Schädigung war die anschließende Regeneration im Gegensatz zu WT und TNF-R2-/- Mäusen besser. Die Ödembildung war bei den TNF-R2-/- nach CCI besonders stark ausgeprägt und von einer schlechten Regeneration gefolgt. Während die gefundenen Daten auf eine Beteiligung beider Rezeptoren während degenerativer Prozesse hindeuten, scheint insbesondere TNF-R2 regenerationsfördernde Effekte zu vermitteln. N2 - Current Treatment of neuropathic disorders is still dissatisfactory for many patients. A promising approach is the investigation of agents that directly interfere with molecular development of pathologic changes and regeneration. Up to now, consolidated findings of the underlying mechanisms are not yet sufficent to allow therapeutic intervention. Pathbreaking findings come from studies investigating different agents of the cytokine network - as e.g. TNF-alpha - that are discussed as molecular cause of neuropathic changes. This study investigated the influence of both TNF-alpha-receptors on morphologic changes after CCI (chronic constriction injury) and crush-injury of the sciatic nerve of TNF-R-knockoutmice. After 3,7,15 and 36 days (CCI), and 3,7 and 28 respectively (Crush),intact and degenerating nerve fibers, macrophages, angioproliferation, development of edema and changes in the amount of non-neuronal cells were acquired by light microscopy of toluidin-stained semithin sections. Additionally Mac-1+ macrophages were acquired via immuncytochemically stained sections. The results showed strong axonal damage in both knockout-types accompanied by large amounts of endoneurial macrophages. TNF-R1-/-mice showed a longer degeneration phase including respectively higher amounts of macrophages. In contrast the TNF-R1-/-mice revealed the fewest amount of macrophages in immunocytochemical sections. Despite the strong damage better nerve regeneration was observed compared to WT and TNF-R2-/-mice. Formation of edema was pronounced in TNF-R2-/- after CCI and followed by poorly regeneration. Whereas these findings point to a participation of both receptors in degeneration, TNF-R2 seems to support regeneration. KW - peripheral nerve KW - TNF KW - TNF-R1 KW - TNF-R2 KW - TNF-receptors KW - knockout KW - Crush KW - CCI KW - sciatic nerve injury KW - Cytokines KW - regeneration KW - degeneration KW - Degeneration KW - Regeneration KW - TNF-Rezeptor-1 KW - TNF-Rezeptor-2 KW - degeneration KW - regeneration KW - TNF-receptor-1 KW - TNF-receptor-2 Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24808 ER - TY - THES A1 - Ramthor, Mathias T1 - Therapeutischer Einfluß von zwei Antidepressiva auf das Schmerzverhalten von Ratten mit einer chronischen Konstriktionsläsion des N. ischiadicus T1 - Therapeutic Effect of Two Antidepressants on Pain-Related Behaviour of Rats With a Chronic Constriction Injury of The Sciatic Nerve N2 - In dieser Arbeit sollte an weiblichen Sprague Dawley Ratten untersucht werden, ob sich durch die Antidepressiva Amitriptylin und Venlafaxin Schmerzverhalten nach Nervenläsion verringern läßt und wenn ja, welche Mechanismen dieser Wirkung zugrunde liegen. Den Tieren wurde einseitig der N. ischiadicus nach dem Nervenläsionsmodell der Chronic-Constriction-Injury (CCI) operiert. Das Schmerzverhalten der mit Antidepressiva behandelten Tiere wurde über zwei bis drei Wochen verblindet im Vergleich mit plazebobehandelten Tieren untersucht. Das Ausmaß von Hitzehyperalgesie und taktiler Allodynie wurde durch die Anwendung etablierter Testverfahren quantifiziert. Amitriptylin hatte in der Dosis von zweimal täglich 10 mg/kg KG i.p. keinen relevanten Effekt auf das Schmerzverhalten der Tiere. Eine akute Gabe von Amitriptylin bei Tieren, die zuvor über 19 Tage chronisch mit Amitriptylin behandelt worden waren, reduzierte die taktile Allodynie geringgradig und hatte keinen Einfluß auf die Hitzehyperalgesie. Venlafaxin in der Dosis von zweimal täglich 25 mg/kg KG p.o. reduzierte in einigen Teilversuchen mäßiggradig die Hitzehyperalgesie und die taktile Allodynie nach CCI. Auf diesen Ergebnissen aufbauend wurde versucht, die Wirkung der chronischen Venlafaxin-Medikation durch Kombination mit zusätzlich akut verabreichten alpha-adrenergen- bzw. µ-Opiat-Rezeptor-agonistischen Substanzen zu verstärken. Die Kombination von Venlafaxin mit dem alpha-2A-Rezeptoragonisten Clonidin ergab eine Wirkungsverstärkung in Bezug auf die Reduktion der Hitzehyperalgesie, wobei sich zusätzlich eine Eigenwirkung von Clonidin nachweisen ließ. Der µ-Opiat-Rezeptor-Agonist Morphin führte hingegen zu keiner signifikanten Wirkungsverstärkung in Kombination mit Venlafaxin. Im Anschluß an die jeweilige Testreihe wurde den Tieren Nervengewebe entnommen, welches nach immunhistochemischer Färbung für alpha-2A- und µ-Rezeptoren morphometrisch evaluiert wurde. Dies diente der Untersuchung der Hypothese, daß den o.g. Wirkungen eine Vermehrung der entsprechenden Rezeptoren bei Venlafaxin-behandelten Tieren zugrunde lag. Die chronische postoperative Gabe von Venlafaxin hatte keinen Einfluß auf die Anzahl von alpha-2A-Rezeptor-immunreaktiven Neuronen im Spinalganglion CCI-operierter Ratten. Allerdings ließ sich unter der Medikation die Immunreaktivität für alpha-2A-Rezeptoren vermehrt in großkalibrigen Spinalganglienneuronen nachweisen. Die chronische postoperative Gabe von Venlafaxin führte zudem zu einer Zunahme von µ-Opiat-Rezeptoren im ipsilateralen N. ischiadicus CCI-operierter Ratten. Im Spinalganglion ergab sich nach Venlafaxinbehandlung keine Veränderung der Anzahl der µ-Rezeptor-immunreaktiven Neurone. Allerdings konnte durch chronische Venlafaxin-Medikation eine Phänotyp-Verschiebung mit Auftreten von µ-Rezeptor-Immunreaktivität in großkalibrigen Neuronen, wie sie nach CCI ohne Venlafaxinbehandlung auftrat, verhindert werden. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, daß die chronische, zweimal tägliche Anwendung der Antidepressiva Amitriptylin und Venlafaxin das Schmerz-assoziierte Verhalten von Ratten nach einer peripheren Nervenläsion inkonstant und nur in unzureichendem Ausmaß beeinflussen. Unabhängig davon wurden in den immunhistochemischen Untersuchungen Veränderungen in der Verteilung µ- und alpha-adrenerger Rezeptoren in Spinalganglionzellen und Ischiasnerv beobachtet, die auf eine kontinuierliche Venlafaxin-Medikation zurückzuführen zu sein scheinen. Berücksichtigt man vor diesem Hintergrund die Tatsache, daß sich die Venlafaxinwirkung durch den alpha-2A-Agonisten Clonidin verstärken ließ, so bieten diese Zusammenhänge eine mögliche Erklärung für die zugrundeliegenden Mechanismen der Wirkungsvermittlung von Antidepressiva in der Behandlung einer schmerzhaften Mononeuropathie. N2 - The main intention of the present study was to show if administration of the antidepressants amitriptyline and venlafaxine possibly alters pain-related behaviour of Sprague-Dawley rats with an experimental peripheral mononeuropathy. The possible underlying mechanisms of such action were of further interest and therefore investigated. All animals were inflicted an experimental mononeuropathy on sciatic nerve according to the Chronic-Constriction-Injury-Model (CCI) as described by Bennett and Xie. The resulting pain-related behaviour - such as allodynia and hyperalgesia - was quantified by established test-procedures with antidepressant-treated rats tested against placebo-treated animals over a time-course of two to three weeks. Chronic administration of amitriptyline, at a dose of 10 mg/kg bodyweight i.p. twice daily, showed no effect on pain-related behaviour of rats; whereas an additional acute booster-dose on postoperative day 19 reduced tactile allodynia in a significant manner in this setup. Chronic distribution of venlafaxine - at 25 mg/kg bodyweight, p.o. twice daily - reduced heat-hyperalgesia and tactile allodynia in the CCI-model moderately in a few of the carried out experiments. Expecting enhanced effectiveness chronic therapy with venlafaxine was combined with acute administration of alpha-adrenergic- or µ-opiate-receptor-agonists. Combination of venlafaxine with clonidine – an alpha-2A-receptor-agonist – showed an enhanced reduction of heat-hyperalgesia in CCI-operated rats compared to monotherapy as well as an effectiveness of clonidine alone. Contrarily, combination of venlafaxine with µ-opiate-receptor-agonist morphine showed no enhancement of analgesia. Following each experimental setup nerve-tissue of the used animals was obtained and microscopically evaluated after immunhistochemical staining for alpha-2A- and µ-opiate-receptors. This approach was meant to verify the hypothesis that attenuation of neuropathic-pain by venlafaxine may be due to mechanisms including quantitative alterations in alpha-adrenergic- or opiate-receptor-quantity. Chronic administration of venlafaxine showed no quantitative impact on alpha-2A-receptor-immunoreactivity in neurons of the dorsal-root-ganglion (DRG) of CCI-operated rats, but immunoreactivity showed an remarkable shift towards neurons with a wider caliber. Furthermore chronic administration of venlafaxine led to a quantitative increase in µ-opiate-receptor-immunoreactivity in ipsilateral sciatic nerve of CCI-operated rats. Also no such quantitative alterations in receptor-immunoreactivity could be shown for DRG-neurons, phenotype-switch towards neurons of wide caliber - as seen in ipsilateral DRG of untreated CCI-rats – was apparently prevented by chronic administration of venlafaxine. In total this experimental study showed that the chronic, twice daily administration of the antidepressant drugs amitriptyline and venlafaxine has an inconstant and dissatifying effect on attenuating pain-related behaviour of CCI-operated rats. Irrespective from these results immunhistochemical staining of peripheral nerve-tissue and DRG showed alterations in the allocation of µ- and alpha-adrenergic-receptor-immunoreactivity which tended to be dependent on precedent venlafaxine-administration. Bearing in mind aforementioned enhancement of venlafaxine-effectiveness by coadministration of clonidine, one could presume that said implications may be a possible explanation for a mechanism of antidepressant action in alleviating pain in an experimental peripheral mononeuropathy. KW - Neuropathie KW - Schmerz KW - CCI KW - Amitriptylin KW - Venlafaxin KW - Neuropathy KW - pain KW - CCI KW - amitriptyline KW - venlafaxine Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23739 ER - TY - THES A1 - Feierabend, Stefanie T1 - Informationsgehalt und Akzeptanz zweier Körperschemata bei Patienten mit orofazialen Schmerzen T1 - Pain drawings of patients with orofacial pain. Comparison of acceptance and gain of information N2 - Ziel dieser prospektiven multizentrischen Studie war der Vergleich 2 verschiedener Schemata zur Schmerzzeichnung bei Patienten mit orofazialen Schmerzen. 204 Patienten, die wegen orofazialer Schmerzen einen (Zahn)arzt aufsuchten, erhielten randomisiert 2 unterschiedliche Körperschemata zur Schmerzzeichnung und einen Fragebogen zu deren Beurteilung. Ein Schema war dem Deutschen Schmerzfragebogen entnommen (Bogen A), das andere war mit der Intention entwickelt worden, den Körper symmetrisch darzustellen und eine computergestützte Auswertung zu ermöglichen (Bogen B). Diese Zeichnung war großformatiger und enthielt ein vergrößertes Kopfschema. Die Antworten wurden bzgl. Präferenz, Anzahl und Verteilung der Schmerzgebiete und Übereinstimmung zwischen den Schemata ausgewertet sowie mit Patientendaten korreliert. Die Daten von 183 Patienten waren auswertbar. Von 100/183 Patienten wurde Bogen B bevorzugt, von 57/183 Bogen A, unabhängig von Geschlecht, Alter und Erkrankungsdauer. Fast alle Patienten gaben mehr als ein Schmerzgebiet an, nur 43/183 Patienten Schmerzen ausschließlich in der Gesichts- und Kopfregion. Anzahl und Lokalisation der Schmerzgebiete waren zwischen den Schemata nicht unterschiedlich. Detaillierte Kopf- und Körperschemata können ohne Überforderung der Patienten sinnvoll in die Diagnostik orofazialer Schmerzen eingesetzt werden und sind nützlich, um Komorbiditäten zu erkennen. N2 - The aim of this prospective multicentric study was to compare two different types of pain drawings in terms of acceptance and gain of information in patients with orofacial pain. A total of 204 patients from 9 centers, who visited their dentist or physician for orofacial pain, received two different diagrams for pain drawings in random order. One was the original pain diagram of the Deutsche Schmerzfragebogen (German Pain Questionnaire, diagram A), and the other diagram had been developed to achieve a symmetrical representation of the body and to allow computer-assisted analysis (diagram B). This diagram was larger and contained a drawing of the head. The patients´ answers were analyzed for the preference between diagrams, the number and distribution of pain areas, and the concordance between the diagrams. The results were correlated with the patients´ data. Data from 183 patients could be analyzed: 100 of 183 patients preferred diagram B and 57 of 183 preferred diagram A, independent of gender, age, or duration of disease. Most patients reported pain in more than one area; in only 43 of 183 patients was the pain limited to the face and head. The number and distribution of pain areas were not different between the two pain diagrams. Detailed head and body diagrams can be used in the diagnostic evaluation of patients with orofacial pain without fear of placing excessive demands on the patients and are useful for detecting comorbidities. KW - orofazialer Schmerz KW - Schmerzerfassung KW - Schmerzzeichnungen KW - Kopfschemata KW - orofacial pain KW - pain questionnaire KW - pain drawings KW - body diagram Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20970 ER - TY - THES A1 - Rott, Evelyn T1 - Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis in beta2 Mikroglobulin knock-out Mäusen : axonaler Schaden entsteht unabhängig von MHC-I Expression T1 - EAE in beta-2 microglobulin-deficient mice: axonal damage is not dependent on MHC-I restricted immune responses N2 - CD4 T-Zellen wurden lange als die vor allem pathogen wirkenden Immunzellen bei chronisch entzündlichen ZNS-Erkrankungen angesehen. Wir untersuchten die Wirkung von CD8 T-Zellen in der EAE (exp. autoimmunen Enzephalomyelitis = Tiermodell der Multiplen Sklerose) anhand von beta2-Mikroglobulin knock-out Mäusen (fehlende CD8 T-Zellen). Ergebnis: im Vergleich zu den Wildtyptieren zeigten die Knock-outs eine signifikant stärker ausgeprägte Erkrankung bei der mit verschiedenen Antigenen (MOG, MBP) induzierten EAE mit erhöhter Mortalität. Histologisch fnad sich eine vermehrte Infiltration von Makrophagen und Mikroglia. Die Demyelinisierung war bei den Knock-outs stärker ausgeprägt, ebenso auch der axonale Schaden. Das Fehlen von funktionellen CD8 T-Zellen führte demnach zu einer Verstärkung der autoimmunen Gewebsschädigung im ZNS. N2 - There is accumulating evidence that CD8-positive (CD8+) T-cells and MHC-I expression may also play a role in neurodegeneration associated with multiple sclerosis (MS). We investigated the role of MHC-I and CD8+ T-cells by studying experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in beta-2 microglobulin knockout mice induced by myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) peptide 35-55 or whole rat myelin basic protein (rMBP). For both encephalitogens and even after reconstitution of the immune system with MHC-I-positive bone marrow and transfer of mature CD8+ T-cells (iMHC-I+ CD8+ beta2m-/- mice), the disease course in beta2m-/- mice was significantly more severe with a 10-fold increased mortality in the beta2m-/- mice as compared to wild-type C57BL/6 mice. EAE in beta2m-/- mice caused more severe demyelination after immunization with MOG than with rMBP and axonal damage was more marked with rMBP as well as MOG even in iMHC-I+ CD8+ beta2m-/- mice. Immunocytochemical analysis of spinal cord tissue revealed a significant increase in macrophage and microglia infiltration in beta2m-/- and iMHC-I+ CD8+ beta2m-/- mice. The different pattern of T-cell infiltration was underscored by a 2.5-fold increase in CD4-positive (CD4+) T-cells in beta2m-/- mice after induction of MOG 35-55 EAE. We conclude that lack of functional MHC-I molecules and CD8+ T-cells aggravates autoimmune tissue destruction in the CNS. Enhanced axonal damage speaks for pathways of tissue damage independent of CD8+ T-cells and neuronal MHC-I expression. KW - EAE KW - beta2 Mikroglobulin knock-out Mäuse KW - axonaler Schaden KW - axonal damage KW - beta2 microglobulin knock-out mice Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-19500 ER - TY - THES A1 - Sturn, Anja T1 - Einfluss von niedrigdosierter Heparinbehandlung auf den Verlauf von Stammganglienblutungen T1 - Influence of low-dose heparin therapy on the course of spontaneous basal ganglia hemorrhage N2 - ZIEL: An möglichst großer Fallzahl und vergleichbarem Patientenkollektiv zu überprüfen, ob eine niedrigdosierte Heparintherapie für Patienten mit intracerebralen Blutungen schädliche oder nützliche Auswirkungen hat. METHODEN: retrospektive Analyse von 238 Patienten mit Stammganglienblutungen hinsichtlich Heparinbehandlung sowie operativer vs. konservativer Behandlung und folgende Auswirkung auf Blutungskomplikation, thrombembolische Ereignisse, Mortalität und funktionellem Outcome nach dem GOS. ERGEBNIS: kein Nachblutungsrisiko, durchweg günstigere Prognose für heparinbehandelte Patienten (86% im Kollektiv), bei tendenziell positiver Patientenselektion, weitere prospektive Studien gerechtfertigt und wünschenswert; operative Therapieindikation streng zu stellen N2 - AIM: Investigate on a homogeneous representiv number of patients with ICH the influence of low-dose hepatin treatment on complications/prognosis. METHODS: retrospective analysis of 238 patients (10 year period) with spontaneous basal ganglia hemorrhage with regard to bleeding, threomembolic complications, death, functional outcome (GOS) comparing heparin therapie vs. no prophylactic anticoagulation and distinguishing between operated and conservatively treated patients. RESULT: 86% of patients with low-dose heparin therapy, no risk vor further intracerebral found, better outcome for these patients but positive patient selection, further prospective studies justified and planned; no advantages for operated patients KW - Heparin KW - Antikoagulation KW - Stammganglienblutung KW - ICB KW - heparin KW - anticoagulation KW - basal ganglia hemorrhage KW - ICH Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-19113 ER - TY - THES A1 - Bischofs, Stefan T1 - Evaluation der antihyperalgetischen und neuroregenerativen Wirkung von Topiramat nach tierexperimenteller peripherer Nervenläsion T1 - Evaluation of topiramate as an antihyperalgesic and/or neuroregenerative agent after peripheral nerve injury N2 - Evaluation der antihyperalgetischen wie neuroregenerativen Potenz von Topiramat nach peripherer Nervenläsion. Untersuchung im Tiermodell nach CCI / Crush-Nervenläsion. Verhaltenstestungen, morphometrisch histologische Analysen, Immunhistochemische Färbungen, elektrophysiologische Studien sowie RT-PCR. Topiramat zeigte hierbei - modulierende Wirkung auf die Entwicklung einer mechanischen Hyperalgesie wie Kälteallodynie nach CCI, auf Hitzehyperalgesie wie Kälteallodynia nach Crush - keine neuroprotektive oder pro-regenerative Wirkung in den von uns verwendeten Läsionsmodellen - eine ausgeprägte Modulation des zellulären Zytokinmilieus distal der Nervenläsion im Sinne einer Hochregulation proinflammatorischer Zytokine. N2 - Evaluation of Topiramate as an antihyperalgesic and/or neuroregenerative agent after peripheral nerve injury. Behavioral testing, morphometric analysis, immunohistochemistry, electrophysiological study and RT-PCR. Topiramate showed - a modulation of the development of mechanical hyperalgesia and cold allodynia post CCI, further on heat hyperalgesia and cold allodynia after crush lesion of the peripheral nerve. - no neuroprotective or pro-regenerative effect in the lesion models applied - a marked alteration of the cellular cytokine-mileu, elevation of pro-inflammatory cytokines. KW - Topiramat KW - CCI KW - Crush KW - Neuroregeneration KW - neuropathischer Schmerz KW - Topiramate KW - CCI KW - crush KW - neuroregeneration KW - neuropathic pain Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18352 ER - TY - THES A1 - Rosen, Sandra T1 - Der Einsatz von Abciximab (ReoPro®) in der Akutbehandlung von ischämischen Hirninfarkten mit und ohne vorangehende Thrombolysebehandlung mit rt-PA T1 - Abciximab (Reopro®) in treatment of acute ischemic stroke with or without previous thrombolysis with rt-PA N2 - Abciximab wurde, in Phase II-Studien, in der Behandlung der akuten cerebralen Ischämie erprobt und es erscheint bisher sicher und effektiv. Obwohl die Effektivität in der Abciximab in Acute Ischemic Stroke Studie nicht prospektiv untersucht wurde, ist jedoch ein Trend zu einem verbessertem Outcome zu beobachten. In unserer Untersuchung wurden 65 Patienten mit cerebralen Ischämien in verschiedenen Gefäßterritorien mit Abciximab behandelt. Die Patienten zeigten entweder Zeichen und Symptome einer Crescendo-TIA, eines progressive stroke außerhalb des "3-Stunden-Zeitfensters" für eine Thrombolyse oder eine erneute Verschlechterung nach zunächst erfolgreicher Thrombolyse. Alle Patienten wurden anhand der modified Rankin Scale (mRS) zum Zeitpunkt des Eintreffens in der Klinik und am Tag der Entlassung von der Stroke Unit untersucht. Ergebnisse: 88% der Patienten (57/65) verbesserten sich um im Mittel 2,3 Punkte bezogen auf die mRS. 71% der Patienten (46/65) erreichten eine mRS von 0-2. Es wurden keine fatalen oder symptomatischen intracerebralen Blutungen beobachtet. Fazit: In dieser nicht-randomisierten Untersuchung über die Akuttherapie der cerebralen Ischämie, zeigte die Behandlung mit Abciximab alleine oder in Kombination mit Thrombolyse eine klinische Verbesserung in 88% der Patienten. Blutungskomplikationen waren selten und nie schwerwiegend. Diese Ergebnisse unterstützen die Forderung nach weiteren placebokontrollierten, randomisierten Studien von Abciximab in der Akutbehandlung der cerebralen Ischämie. N2 - Abciximab has been studied, in phase II trials, for the treatment of acute ischemic stroke and appears to have a favorable safety profile. Although efficacy was not prospektively evaluated in the Abciximab in Acute Ischemic Stroke trial, a trend towards improved outcome was observed. In our experience, sixty-five patients, diagnosed with ischemic stroke in various vascular territories, were treated with abciximab. Patients demonstrated signs and symptoms of either crescendo TIA, progressive stroke outside the time window indicated for thrombolysis or reocclusion after initial successful thrombolysis. All patients were assessed according to the modified Rankin Scale (mRS) at the time of admission and at the time of discharge from the stroke unit. Results: Clinical improvement was seen in 88% of patients (57/65) with the mean mRS decreasing from 4.2 to 1.9. 71% of patients (46/65) achieved mRS 0-2. There were no fatal or symptomatic intracerebral bleeding complications. Conclusion: In this non-randomized, open-label study of acute cerebral ischemia, abciximab alone or in combination with thrombolytic therapy demonstrated clinical improvement in 88% of patients. Hemorrhagic complications were rare and never serious. These results support the need for additional well-controlled, randomized trials evaluating abciximab for the treatment of acute ischemic stroke. KW - Abciximab KW - GP-IIb/IIIa-Antagonist KW - cerebrale Ischämie KW - Thrombolyse KW - abciximab KW - GP-IIb/IIIa-antagonist KW - ischemic stroke KW - thrombolysis Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17514 ER - TY - THES A1 - Kobsar, Igor V. T1 - Die Rolle von Immunzellen bei der primär genetisch-vermittelten Demyelinisierung in einem Mausmodell für die Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie, Typ 1X T1 - The role of immune cells in genetic-mediated demyelination in a mouse model of Charcot-Marie-Tooth neuropathy, type 1X N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit war, zu untersuchen, ob Immunzellen den Schweregrad einer peripheren Neuropathie im Mausmodell von CMT1X (Cx32def (Cx32-defiziente) Maus) beeinflussen können. Mit Hilfe von immunhistochemischen Färbemethoden, lichtmikroskopischen, immunelektronenmikroskopischen und computergestützen konventionellen elektronenmikroskopischen Auswertungsverfahren wurde die Anzahl von endoneuralen Makrophagen und CD8+ T-Zellen, sowie die Morphologie von Quadricepsnerven und ventralen Spinalwurzeln analysiert.. Aufgrund der vorliegenden Ergebnissen können dabei folgende Aussagen getroffen werden: 1. Makrophagen und CD8+ T-Zellen sind in Quadricepsnerven von Cx32-defizienten Mäusen hochreguliert, wobei die Anzahl der endoneuralen Makrophagen die Anzahl der CD8+ T-Zellen wesentlich übersteigt. Die Anzahl war altersabhängig und korrelierte mit dem Schweregrad des pathomorphologischen Bildes der peripheren Neuropathie. 2. Mit Immunelektronenmikroskopie haben wir eindeutig identifizierbare endoneurale Makrophagen innerhalb der endoneuralen Röhren in engem Kontakt zu demyelinisierten oder in Demyelinisierung begriffenen Axonen nachgewiesen. Endoneurale Makrophagen enthielten häufig Reste von phagozytiertem Myelin. 3. Bei Immun- und konventioneller Elektronenmikroskopie haben wir häufig ausgeprägte Kontakte zwischen Makrophagen und Fibroblasten beobachtet. 4. In Cx32def/RAG-1-/- Doppelmutanten, die zusätzlich zu der Myelinmutation auch keine reifen Lymphozyten beinhalten, ist eine signifikant geringere Hochregulation der Anzahl von endoneuralen Makrophagen nachweisbar, ebenso eine wesentliche Abmilderung der pathologischen Veränderungen von Quadricepsnerven und ventralen Spinalwurzeln im Vergleich zu Cx32def/ RAG-1+/? Geschwistertieren. Diese Ergebnisse lassen die Schlußfolgerung zu, daß Makrophagen und CD8+ T-Zellen die primär genetisch-bedingte Demyelinisierung im Mausmodell für CMT1X wesentlich verstärkend beeinflussen. Aufgrund der ähnlichen Literaturdaten über das Mausmodell von CMT1B (P0+/- Mutante) können wir vermuten, daß die Interaktion zwischen Schwann- und Immunzellen eine wichtige Komponente der peripheren Demyelinisierung in Mausmodellen für CMT1 ist. N2 - An aim of the presented work was to investigate whether immune cells could influence upon the severity of a peripheral neuropathy in a mouse model of CMT1X (Cx32def (Cx32-deficient mouse). Using immunohistochemical methods of staining, light-, immunelectron microscopy and computerised conventional electron microscopy we analysed a number of endoneurial macrophages and CD8+ T-cells as well as morphology of N. Quadriceps and ventral spinal roots. Taking into account our results, we could make such a conclusion: 1. Macrophages and CD8+ T-cells are upregulated in the N. Quadriceps and the number of endoneurial macrophages is significantly higher in comparison with the number of endoneurial CD8+ T-cells. These numbers are correlated with the age of the mice and with the severity of patholomorphological signs of peripheral neuropathy. 2. With the help of immunelectronmicroscopy we could definitely identify endoneurial macrophages inside of endoneurial tubes in close contact with axons during or after the process of demyelination. The endoneurial macrophages included rather often the rest of phagocyted myelin. 3. By means of immun- and conventional electron microscopy we have also observed close contacts between macrophages and fibroblasts inside of investigated nerves. 4. In Cx32def/RAG-1-/- double mutants, which in addition to myelin mutation contained no mature lymphocytes, we observed significantly lower upregulation of endoneurial macrophages as well as amelioration of pathological changes of N. Quadriceps and ventral spinal roots in comparison with Cx32def/ RAG-1+/? littermates. These results lead us to conclusion that macrophages and CD8+ T-cells could significantly aggravate genetically-mediated demyelination in a mouse model of CMT1X. Taking into account similar literature data concerning a mouse model of CMT1B (P0+/- mutants), we could assume, that interaction between Schwann- and immune cells is an important component of the pathogenesis of peripheral demyelination in mouse models of CMT1. KW - CMT KW - HMSN KW - immunzellen KW - RAG-1 KW - makrophagen KW - CMT KW - HMSN immune cells KW - RAG-1 KW - macrophages Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17047 ER - TY - THES A1 - Cholewa, Ute T1 - Procalcitonin in der Frühdiagnose der bakteriellen Meningitis T1 - Procalcitonin in the early diagnosis of bacterial meningitis N2 - Die Prognose einer lebensbedrohlichen Meningitis wird bestimmt durch möglichst erregergerechte und möglichst frühzeitige Therapie. Dabei spielt die Unterscheidung zwischen eitriger Meningitis durch typische oder schwer anzüchtbare Bakterien und abakterieller Meningitis eine Rolle, um die potentiellen Komplikationen unnötiger Polypragmasie zu vermeiden. Daher sind möglichst einfach und rasch zu bestimmende Laborparameter zur Untersuchung wünschenswert. Als relativ neuer Parameter zur Differenzierung bakterieller von nicht bakteriellen Infekten ist Procalcitonin (PCT) eingeführt, dessen Bestimmung jetzt auch am Krankenbett möglich ist. PCT hat bisher seine Nützlichkeit v. a. in der Sepsiserkennung und –therapie gezeigt. Erste Fragestellung dieser retrospektiven Analyse von Meningoencephalitispatienten war, ob bei Erwachsenen durch Messung des PCT-Spiegels eine Differenzierung zwischen bakterieller oder viraler Genese gelingt, und ob der Bedsidetest so zuverlässig ist wie der aufwändigere LUMItest®. Dazu wurden retrospektiv die Daten von 141 Patienten erhoben, die 1992-2001 an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg mit gesicherter Meningitis behandelt wurden, von denen sowohl Akten als auch Liquor- und Serumasservate vorlagen, in denen die PCT-Messungen durchgeführt wurden. In den Untersuchungen von Schwarz et al. [102], Gendrel et al. [100] und Jereb et al. [104] wurde bei einem PCT-Grenzwert von 0,5 ng/ml eine Spezifität von 100 % für die Differenzierung bakterielle verusus abakterielle Meninigitis gefunden. Dagegen wären bei gleicher Messmethodik im hier vorliegendem größeren Patientengut 35 % der gesicherten bakteriellen Meningitiden bei einem „cut-off“ von 0,5 ng/ml nicht als solche erkannt worden. 5 % der nicht-bakteriellen Meningitiden wären mittels PCT-Messung als bakteriell eingestuft worden. Im hier untersuchten Patientenkollektiv hatte PCT als diagnostischer Parameter für diese Fragestellung bei einem Grenzwert von 0,5 ng/ml eine Sensitivität von 65 % und eine Spezifität von 96 %. Eine 100 % Spezifität wäre in unserer Untersuchung bei einem „cut-off“ von 1 ng/ml erreicht worden. Diese Grenze wird jedoch auf dem Schnelltest nicht angegeben. Es stellte sich hier heraus, dass der PCT®-Q Schnelltest im Bereich > 0,5 ng/ml bzw. <0,5 ng/ml dem LUMItest® vergleichbare Ergebnisse lieferte. Das bedeutet zwar, dass alle bakteriellen Meningitiden durch typische Erreger (Meningokokken und Pneumokokken) rasch und sicher bettseitig mittels PCT-Schnelltest hätten identifiziert werden können. Aber ein niedriger PCT-Wert schloss eine bakterielle Meningitis, insbesondere eine durch „atypische Erreger“ wie Listerien und Mycobakterien, nicht sicher aus. Denkbare Störgrößen für das vorliegende Ergebnis sind Antibiotikagabe und Immunschwäche. Ein statistisch auffallender Einfluss einer Antibiotikatherapie auf den PCT-Spiegel konnte in unserem Patientengut nicht festgestellt werden. Für die wenigen Fälle mit anzunehmender verminderter Immunleistung ließ sich keine Regel bezüglich der PCT-Reaktion ableiten. Damit erscheint der Schnelltest im klinischen Alltag für eine 100% spezifische, sichere Unterscheidung bakterielle vs. nicht-bakterielle Meniongoencephalitis nicht geeignet; das bisher größte untersuchte Kollektiv hat den in der Literatur angegebenen „cut-off“ von 0,5 ng/ml für eine sichere Differenzierung nicht bestätigen können. Die zweite Frage ist, ob die Messung des PCT den traditionellen Parametern Liquorzellzahl, Liquoreiweiß, Liquor/Serum-Glucosequotient, BSG, Serumleukozytenzahl oder CRP bezüglich Spezifität und Sensitivität in der Differentialdiagnose überlegen ist. Es zeigte sich, dass CRP bei einem Grenzwert von 5-6 mg/dl mit einer Sensitivität und Spezifität von 95 % und 98 % die sicherste Differenzierung zwischen bakterieller und abakterieller Meningitis bei diesem Patientenkollektiv leistete. Mithin kann die PCT-Bestimmung am Krankenbett in der Akutaufnahmesituation eines Patienten mit Meningoencephalitis bei Werten > 10 ng/ml zwar treffsicher die Diagnose einer Meningokokken- oder Pneumokokken-Infektion stützen. Für jede darüber hinaus gehende Schlussfolgerung erscheint die PCT-Messung aber entbehrlich wegen mangelhafter Spezifität und Sensitivität und v.a. der Unterlegenheit gegenüber traditionell herangezogenen Laborparametern, insbesondere CRP. Folglich erwies sich die Bestimmung des PCT bei akuter Meningoencephalitis als entbehrlich. N2 - Objectives: Can serum-Procalcitonin (PCT) distinguish more exactly bacterial from abacterial meningitis/meningoencephalitis than the common parameters (like cerebrospinal fluid leukocyte count, cerebrospinal fluid protein, serum/cerebrospinal fluid glucose quotient, erythrocyte sedimentation rate, white blood cell count and C-reactive protein)? Design: Retrospective case series Patients: A total of 141 patients (56 woman, 87 men) Intervention: Blood samples Main results: By taking a cut-off-level of 0,5 ng/ml for PCT (as provided by the producer), this parameter shows a sensitivity of 65 % and specificity of 96%. It turned out that CRP did the safest distinction between bacterial and abacterial meningitis by choosing a cut-off-level of 5-6 mg/dl with a sensitivity and specificity of 95% and 98% at this patient collective. Conclusion: In this study PCT proved to be a dispensable parameter for the early diagnosis of the bacterial meningitis. KW - Procalcitonin KW - Meningitis KW - Meningoencephalitis KW - procalcitonin KW - meningitis KW - meningoencephalitis Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16490 ER - TY - THES A1 - Neukirchen, Sebastian T1 - Borrelienneuropathie - eine histologische und immunhistochemische Charakterisierung T1 - Borrelianeuropathy - a histologic and immunhistochemical characterization N2 - Die Pathomechanismen der Neuropathie bei Neuroborreliose sind noch immer unklar. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 22 Patienten mit einer Neuropathie bei Neuroborreliose (BN) (3 Patienten in Stadium 2, 19 Patienten in Stadium 3) und verglichen diese mit 9 Patienten einer vaskulitischen Neuropathie (VN) und 14 Patienten einer idiopathisch axonalen Neuropathie (AN). Histologische und immunhistochemische Färbungen wurden mit Antikörpern gegen Leu4, CD68, 27E10 (frühzeitig aktivierte Makrophagen) und 25F9 (späte Makrophagen), Membrane-Attack-Komplex C5b-9, Adhäsionsmolekül ICAM sowie inflammatorische Zytokine Tumor Nekrose-Faktor-alpha (TNF-alpha), Interleukin-1ß (IL-1ß) und Interleukin-6 (IL-6), als auch Metalloproteinase MMP-9 durchgeführt, ferner mit Antikörpern gegen das membranassoziierte Glykoprotein HLA-DR3. Zusätzlich wurden Semi-Dünn-Schnitte angefertigt. Klinisch wiesen die meisten BN Patienten eine distal symmetrische sensomotorische Neuropathie auf, nur 6/22 Patienten waren schmerzfrei. Die Mehrzahl (18/22) der BN Neuropathien waren primär axonal mit perivaskulären (6/22), in 8 Fällen vaskulitischen Infiltraten. Das Perineurium war schwerpunktmäßig im Rahmen einer Borrelien-assoziierten Neuropathie betroffen. Das lies sich aus dem gegenüber den Kontrollgruppen signifikant verdickten Perineurium, der vermehrten Vaskularisation des Perineuriums und der starken IR für das Zytokin TNF-α schliessen, in geringerem Ausmaß für IL-1β, und für die terminale Komplementkomponente C5b9. Perivaskuläre und vaskuläre Infiltrate sowie die betont perineurale Expression bestimmter inflammatorischer Zytokine und Adhäsionsmoleküle erschienen charakteristisch für eine Neuropathie bei Neuroborreliose. Autoimmune Reaktionen mit Angriff am Perineurium können für die Pathogenese der Neuropathie bei Neuroborreliose bedeutsam sein. N2 - The pathologic mechanisms in Lyme Borreliosis are still unknown. In this study we examinated 22 patients with neuropathy in Neuroborreliosis (3 patients in stadium 2, 19 patients in stadium 3) and compared them to 9 patients with vasculitic neuropathy (VN) and to 14 patients with idiopathic axonal neuropathy (AN). Histologic and immunohistochemical stainings on sural nerve biopsies with antibodies against Leu4, CD68, 27E10 (early macrophages) and 25F9 (late macrophages), membrane-attack-complex C5b9, adhesionmolecule ICAM and inflammatoric cytokines tumor-necrosis-factor-alpha (TNF-alpha), interleukin-1β (IL-1β) and interleukin-6 (IL-6), metalloproteinases-9 (MMP-9) and membrane-associated glykoprotein HLA-DR3 were obtained. Additional semi thin sections were performed. Clinically, most of the patients had distal, symmetric, sensomotoric neuropathy, only 6 (of 22) did not feel any pain. Most of the BN-patients showed a primary axonal neuropathy, in 6 cases (of 22) with pervasculitic and in 8 cases with vasculitic infiltrates. Perineurial tissues play an extraodinary important role for the pathogenesis of neuroborreliosis. This can be claimed because of the significant thickened perineurium, the increased perineurial vascularisation and the intense IR for cytokine TNF alpha. Perivascular and vascular infiltrates as well as the definite perineurial expression of certain inflammatory cytokines and adhesion molecules seemed to be distinguishing for neuropathy in context of Neuroborreliosis. Autoimmune reactions followed by affection of the perineurium may play a role in the pathogenesis of a neuroborreliosis. KW - Borrelien KW - Neuropathie KW - Suralisbiopsien KW - Lyme-Krankheit KW - ECM KW - Borreliosis KW - neuropathy KW - sural nerve KW - Lyme-disease KW - ECM Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16147 ER - TY - THES A1 - Preisshofen, Tobias T1 - Apoptosemessungen bei Thymompatienten mit und ohne Myasthenia Gravis T1 - patient with thymoma N2 - Thmyome komen sehr selten mit und ohne Myasthenia Gravis vor und sind ein gutes Beispiel für Autoimmunerkrankungen N2 - Thymoma are very rare KW - Thymom KW - Mysthenia Gravis KW - thymoma Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-15973 ER - TY - THES A1 - Gossger, Nicoletta Philippine T1 - Bildgebende Verfahren in der Diagnostik von Myopathien T1 - Imaging techniques in myopathies N2 - Ziel dieser Arbeit war es, die Aussagefähigkeit der Kernspintomographie mit der der Histologie und der Sonographie im Hinblick auf Umbauvorgänge im Muskel in einem Patientenkollektiv mit Myopathien verschiedener Ätiologie zu vergleichen. Weiterhin sollte überprüft werden, ob die MRT-Untersuchung mittels fettsupprimierter TIRM-Sequenz und T1-gewichteter Sequenz nach Kontrastmittelgabe eine zusätzliche Hilfe bei der Diagnosefindung darstellt. Hierzu wurden über den Zeitraum von zwei Jahren 26 Patienten, die in der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg mit einer Myopathie aufgenommen wurden, nach einem standardisierten Protokoll klinisch, laborchemisch, sonographisch (n=16) sowie kernspintomographisch untersucht. Außerdem erfolgte zur histologischen Diagnostik nach Aufklärung des Patienten eine Muskelbiopsie. Die kernspintomographische Untersuchung umfasste eine konventionelle T1-gewichtete Sequenz, eine fettunterdrückte TIRM-Sequenz und eine T1-gewichtete Sequenz nach der Gabe von Gadolinium-DTPA. Das Patientenkollektiv wurde für die statistische Auswertung in drei klinische Diagnosegruppen aufgeteilt: nicht-entzündliche, degenerative Myopathien (Gruppe A1), nicht-entzündliche, nicht-degenerative Myopathien (Gruppe A2) und entzündliche Myopathien (Gruppe B). Die T1-gewichtete Spinechosequenz zeigte sich in diesen Untersuchungen wie in vorangegangenen Arbeiten im Bezug auf fett- und bindegewebigen Umbauvorgänge des Muskelparenchyms am sensitivsten. Muskuläre Veränderungen in der T1-gewichteten Sequenz korrelieren mit der Schwere des Muskelumbaus in der Histologie und dem MRC-Kraftgrad als funktionellen Parameter. Pathologische Befunde in der ödemsensitiven TIRM-Sequenz fanden sich bei entzündlichen und nicht-entzündlichen Myopathien etwa gleich häufig. Unsere Ergebnisse legen also nahe, dass eine Ödementstehung nicht zwangsläufig an eine entzündliche Genese gebunden ist. Eine Korrelation des histologischen Entzündungsscores mit der TIRM-Sequenz konnte in keiner der Diagnosegruppen nachgewiesen werden. Hieraus ist abzuleiten, dass zur genauen Lokalisation der Muskelbiopsie eine MRT-Diagnostik vor allem bei entzündlichen Myopathien sehr zu empfehlen ist. In dieser Arbeit fanden sich in der Patientengruppe mit einer degenerativen Myopathie häufiger als bisher beschrieben pathologische Auffälligkeiten (46 % der Patienten) in der T1-Sequenz nach Kontrastmittelgabe. Die Kontrastmittelanreicherung entspricht nicht in jedem Fall einer in der TIRM-Sequenz festgestellten Ödemausbreitung. Bei den entzündlichen Myopathien zeigte sich eine Korrelation der CK-Aktivität mit der T1-gewichteten Sequenz nach Kontrastmittelgabe, jedoch nicht mit den beiden anderen MRT-Sequenzen. An Hand der vorliegenden Befunde lässt sich vermuten, dass Kontrastmittelanreicherung ein Ausdruck aktiver muskulärer Umbauprozesse im Rahmen entzündlicher und degenerativer Myopathien ist. Damit scheint unter dem Aspekt der Erfassung der Aktivität einer Myopathie eine Kontrastmittelgabe bei der MRT-Diagnostik auch bei degenerativen neuromuskulären Erkrankungen sinnvoll. Die Befunde der Sonographie korrelieren mit den Befunden aus der T1-gewichteten MRT- Sequenz, mit der Schwere des Muskelumbaus in der Histologie und dem MRC-Kraftgrad. Diese Ergebnisse zeigen die gute Nachweisrate von muskulären Veränderungen durch die Sonographie. Alle drei zu vergleichenden Untersuchungsmethoden eignen sich für die Diagnostik von Myopathien. Eine spezifische Diagnose der Muskelerkrankungen auf Grund der MRT allein, ist, auch bei der hier untersuchten Anwendung von zusätzlicher Kontrastmittelgabe, noch nicht möglich. Die Diagnosestellung erfolgt letztendlich aus der Anamnese und der Gesamtheit aller Befunde. Welche apparativen und bildgebenden Verfahren hierbei zum Einsatz kommen, muss individuell entschieden werden, da die Untersuchungsverfahren unterschiedliche Aspekte der Erkrankung beleuchten. Die vorliegenden Ergebnisse könnten hierbei eine Entscheidungshilfe sein. N2 - Aim of this study was to asses and compare three techniques of imaging in myopathies of different origin. 26 Patients, who where admitted to the ward of the neurological clinic of the University of Wuerzburg underwent MRI scans, muscular ultrasound and -with their consent- muscular biopsy. MR Imaging included T1-weighted sequenzes, fatsupressed TIRM-sequenzes and T1-weighted sequenzes after application of contrast medium. Patients with dystrophic myopathies were found to show enhanced signal intensity in sequences after application of contrast medium more often then described before. The enhancement in some cases does not correspond to the expansion of the edema determined in the TIRM-sequenzes. The resultes of the study suggest that enhancement of contrast medium is an expression for the activity of muscular conversion and destruction in scope of inflammatory or dystrophic myopathies. All three compared methodes are suitable to diagnose myopathies. However a specific diagnosis by MRI only is not jet possible. Which imaging techniques are to be used has to be decided for each individual case, fore they illuminate different aspects of the illnes. KW - Bildgebung KW - MRT KW - Sonographie KW - Myopathie KW - Kontrastmittel KW - Imaging KW - myopathy KW - ultrasound KW - MRI KW - contrastmedium Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-14712 ER - TY - THES A1 - Geis, Christian T1 - Charakterisierung von Spinalganglienneuronen intakter und lädierter Afferenzen T1 - Characteristics of injured and spared dorsal root ganglia neurons N2 - Am Tiermodell einer experimentellen Mononeuropathie (chronic constriction injury, CCI) wurde bei Ratten die Expression von Zytokinen (TNF-α, IL-10), Vanilloidrezeptor 1 (VR1) und Neuropeptiden in Spinalganglienneuronen immunhistochemisch analy-siert. Durch retrograde Anfärbung mit den Tracern Fluorogold (FG) und Fluoruby (FR) konnten intakte von geschädigten Neuronen unterschieden und Muskel- und Hautaffe-renzen getrennt untersucht werden. Nach CCI fand sich ein selektiver Anstieg der TNF-α Immunreaktivität in mittelgroßen und großen Spinalganglienneuronen, welche durch Vergleich mit anderen neuronalen Markern als A-Faser Neurone identifiziert werden konnten. Nicht nur geschädigte, sondern auch intakte Spinalganglienneurone wiesen eine erhöhte TNF-α Immunreaktivität auf und sowohl Muskel- als auch Hautafferenzen trugen zur vermehrten TNF-α Expression bei. IL-10, VR1 und IB4 Immunreaktivität fand sich vor allem in kleinen Neuronen und war nach CCI deutlich reduziert, während die Expression von CGRP in kleinen und mittel-großen Spinalganglienneuronen nachzuweisen war und keine Veränderung zeigte. Die Ergebnisse zeigen, dass intakt gebliebene A-Faser Neurone pathophysiologische Veränderungen im Sinne einer vermehrten Expression des pro-inflammatorischen Zyto-kins TNF-α erfahren. Dieser phänotypische Switch ist möglicherweise mit einer neuen Funktion dieser Neurone im nozizeptiven System verbunden. Die verminderte Expression des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 vier Tage nach CCI korrespondiert mit der frühen Schmerzentstehung nach peripherer Nervenläsion und der noch fehlenden Suppression der pro-inflammatorischen Zytokine zu diesem Zeitpunkt. Dagegen ist der Rückgang der VR1 und IB4 Konzentrationen im Spinal-ganglion am ehesten durch einen läsionsbedingten Mangel an neurotrophen Faktoren zu erklären. Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse unterstützen die These, dass pro-inflammatorischen Zytokinen, insbesondere TNF-α, eine besondere Bedeutung bei der Entstehung neuropathischer Schmerzen zukommt. Dies könnte ein Ansatzpunkt für wei-tere Studien sein, die Wirksamkeit TNF-α hemmender Medikamente bei neuropathi-schen Schmerzmodellen im Tierversuch und eventuell später klinisch zu untersuchen. N2 - Chronic constriction of the sciatic nerve leading to a hyperalgesic state results in a partial lesion wherein some axons are injured and others remain intact. Here we sought to characterize reactive changes which occur in DRG cell bodies of injured and uninjured axons projecting to skin and muscle. Using immunohistochemistry combined with flurorogold and fluororuby retrograde labelling to define DRG cell bodies associated with injured and uninjured axons, we analyzed the DRG immunoreactivity (IR) for tumor necrosis factor-alpha (TNF), interleukin-10 (IL-10), the sensory neuron-specific channel vanilloid receptor 1 (VR1), isolectin B4 (IB4) and calcitonin-gene-related peptide (CGRP) 4 days after a unilateral chronic constriction (CCI) of the rat sciatic nerve. TNF IR was predominantly localized in neuronal DRG cells. In DRG with an intact nerve, TNF IR was present in 45 %, IL-10 IR in 46 %, VR1 IR in 44 %, IB4 IR in 51 % and CGRP IR in 40 % of all neuronal profiles. Four days after CCI, TNF IR was increased in medium-sized neurons, whereas IR for IL-10, VR1 and IB4, predominantly present in small neurons, was reduced. Importantly, not only injured, but also adjacent spared neurons contributed markedly to increased TNF IR. Neurons projecting to both muscle and skin displayed upregulated TNF IR after CCI. TNF in medium-sized neurons colocalized with neurofilament and trkB, but not with IB4, trkA and RET, suggesting a selective phenotypic switch in presumably low-threshold myelinated primary afferents. Spared myelinated fibers with intact sensory functions but upregulated TNF expression may contribute to behavioral changes observed after nerve injury. KW - TNF alpha KW - Spinalganglion KW - Schmerz KW - Zytokine KW - retrograde Marker KW - TNF alpha KW - Dorsal root ganglion KW - Pain KW - Cytokines KW - retrograde tracers Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-13926 ER - TY - THES A1 - Klein, Oliver T1 - Regulation der Chemokinexpression in humanen zerebralen Endothelzellen T1 - regulation of chemokinexpression in human cerebral endothelial cells N2 - Humane zerebrale Endothelzellen sind in vitro in der Lage nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen Chemokine zu produzieren. Diese sind von Bedeutung in der Entwicklung von entzündlichen ZNS-Erkrankungen. So scheinen zerebrale Endothelzellen neben Astrozyten und Mikroglia als Produzenten dieser Schlüsselmoleküle zu fungieren. N2 - Human cerebral endothelial cells are able to produce chemokines after stimulation with proinflammatory cytokines. Chemokines have a pivotal role in inflammatory cns disorders. So cerebral endothelial cells seems to be another cell typ besides astrocytes and microglia, that synthesize these important molecules. KW - Blut-Hirn-Schranke KW - zerebrale Endothelzellen KW - Chemokine KW - blood-brain-barrier KW - cerebral endothelial cells KW - chemokines Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-11567 ER -