TY  - JOUR
A1  - Gershberg, Jana
A1  - Fennel, Franziska
A1  - Rehm, Thomas H.
A1  - Lochbrunner, Stefan
A1  - Würthner, Frank
T1  - Anti-cooperative supramolecular polymerization: a new K\(_2\)-K model applied to the self-assembly of perylene bisimide dye proceeding via well-defined hydrogen-bonded dimers
JF  - Chemical Science
N2  - A perylene bisimide dye bearing amide functionalities at the imide positions derived from amino acid L-alanine and a dialkoxy-substituted benzyl amine self-assembles into tightly bound dimers by π-π-stacking and hydrogen bonding in chloroform. In less polar or unpolar solvents like toluene and methylcyclohexane, and in their mixtures, these dimers further self-assemble into extended oligomeric aggregates in an anti-cooperative process in which even numbered aggregates are highly favoured. The stepwise transition from dimers into oligomers can not be properly described by conventional K\(_2\)-K model, and thus a new K\(_2\)-K aggregation model has been developed, which interpretes the present anti-cooperative supramolecular polymerization more appropriately. The newly developed K\(_2\)-K model will be useful to describe self-assembly processes of a plethora of other π-conjugated molecules that are characterized by a favored dimer species.
KW  - π–π Stacking
KW  - nucleation elongation
KW  - upramolecular polymerization process
KW  - dimerization
KW  - K2–K model
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-191428
VL  - 7
IS  - 3
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Braunschweig, Holger
A1  - Ewing, William C.
A1  - Ghosh, Sundargopal
A1  - Kramer, Thomas
A1  - Mattock, James D.
A1  - Östreicher, Sebastian
A1  - Vargas, Alfredo
A1  - Werner, Christine
T1  - Trimetallaborides as starting points for the syntheses of large metal-rich molecular borides and clusters
JF  - Chemical Science
N2  - Treatment of an anionic dimanganaborylene complex ([{Cp(CO)\(_2\)Mn}\(_2\)B]\(^-\)) with coinage metal cations stabilized by a very weakly coordinating Lewis base (SMe\(_2\)) led to the coordination of the incoming metal and subsequent displacement of dimethylsulfide in the formation of hexametalladiborides featuring planar four-membered M\(_2\)B\(_2\) cores (M = Cu, Au) comparable to transition metal clusters constructed around four-membered rings composed solely of coinage metals. The analogies between compounds consisting of B\(_2\)M\(_2\) units and M\(_4\) (M = Cu, Au) units speak to the often overlooked metalloid nature of boron. Treatment of one of these compounds (M = Cu) with a Lewis-basic metal fragment (Pt(PCy\(_3\))\(_2\)) led to the formation of a tetrametallaboride featuring two manganese, one copper and one platinum atom, all bound to boron in a geometry not yet seen for this kind of compound. Computational examination suggests that this geometry is the result of d\(^{10}\)-d\(^{10}\) dispersion interactions between the copper and platinum fragments.
KW  - anionic dimetalloborylene complexes
KW  - trimetallaborides
KW  - tetrametallaborides
KW  - Boron
KW  - metallaboranes
KW  - crystal structure
KW  - metal borylene complexes
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-191511
VL  - 7
IS  - 1
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Braunschweig, Holger
A1  - Krummenacher, Ivo
A1  - Mailänder, Lisa
A1  - Pentecost, Leanne
A1  - Vargas, Alfredo
T1  - Formation of a stable radical by oxidation of a tetraorganoborate
JF  - Chemical Communications
N2  - Herein, we describe the selective formation of a stable neutral spiroborate radical by one-electron oxidation of the corresponding tetraorganoborate salt Li[B(C\(_4\)Ph\(_4\))\(_2\)], formally containing a tetrahedral borate centre and a s-cis-butadiene radical cation as the spin-bearing site. Spectroscopic and computational methods have been used to determine the spin distribution and the chromism observed in the solid state.
KW  - tetraorganoborate salt
KW  - spiroborates
KW  - one-electron oxidation
KW  - spin distribution
KW  - chromism
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-191321
VL  - 52
IS  - 43
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Görl, Daniel
A1  - Soberats, Bartolome
A1  - Herbst, Stefanie
A1  - Stepanenko, Vladimir
A1  - Würthner, Frank
T1  - Perylene bisimide hydrogels and lyotropic liquid crystals with temperature-responsive color change
JF  - Chemical Science
N2  - The self-assembly of perylene bisimide (PBI) dyes bearing oligo ethylene glycol (OEG) units in water affords responsive functional nanostructures characterized by their lower critical solution temperature (LCST). Tuning of the LCST is realized by a supramolecular approach that relies on two structurally closely related PBI–OEG molecules. The two PBIs socially co-assemble in water and the resulting nanostructures exhibit a single LCST in between the transition temperatures of the aggregates formed by single components. This permits to precisely tune the transition from a hydrogel to a lyotropic liquid crystal state at temperatures between 26 and 51 °C by adjusting the molar fraction of the two PBIs. Owing to concomitant changes in PBI–PBI interactions this phase transition affords a pronounced color change with “fluorescence-on” response that can be utilized as a smart temperature sensory system.
KW  - perylene bisimide hydrogels
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162459
VL  - 7
IS  - 11
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schulze, Marcus
T1  - Ruthenium Complexes as Water Oxidation Catalysts and Photosensitizers
T1  - Rutheniumkomplexe als Wasseroxidationskatalysatoren und Photosensibilisatoren
N2  - In der vorliegenden Arbeit werden Aspekte der photokatalytischen Wasseroxidationsreaktion behandelt. Der erste Themenschwerpunkt der Dissertation beschäftigt sich mit einem supramolekularen Makrozyklus, der drei Rutheniummetallzentren enthält. Dieser neuartige Katalysator zeigt eine sehr hohe katalytische Aktivität und gewährt neue Einblicke in den Mechanismus der Wasseroxidationsreaktion. Des Weiteren wird auf die  mit Licht interagierenden Komponenten der photokatalytischen Wasseroxidation eingegangen. Hierbei haben sich azabenz-anellierte Perylenderivate als vielseitige Farbstoffklasse herausgestellt. Die Kombination dieser Farbstoffe mit Metallkomplexen liefert metallorganische Verbindungen, die als Photosensibilisatoren eingesetzt werden können.
N2  - The thesis discusses aspects of the photocatalytic water oxidation reaction. The first chapter deals with a supramolecular macrocycle which contains three ruthenium metal centers. This novel catalyst shows promising catalytic activity and provides insides into the mechanism of the water oxidation reaction.  After this part, the focus lies on the light interacting components of the photocatalytic water oxidation.  In this regard, the azabenz-annulated perylene derivatives appeared to be a promising dye class. The combination of these chromophores and metal complexes result in metal organic compounds, which have photosensitizer potential.
KW  - Farbstoff
KW  - Ruthenium
KW  - Fotokatalyse
KW  - Photosensibilisator
KW  - Makrozyklus
KW  - macrocycle
KW  - Wasseroxidationsreaktion
KW  - water oxidation reation
KW  - Perylen-Farbstoffe
KW  - perylene dyes
KW  - Katalyse
KW  - Wasserspaltung
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142454
ER  - 
TY  - THES
A1  - Ives, Jaqueline May
T1  - The relevance of tax havens for China
T1  - Die Relevanz von Steueroasen für China
N2  - This paper examines the relevance of tax havens for China by determining which tax havens are important for China and to what extent. Furthermore, the motives for Chinese tax haven activity are analysed and compared to the motives of Western companies that primarily use tax havens for the purpose of tax arbitrage. An analysis of two listed Chinese companies, a private and a state-owned entity (SOE), exemplifies how Chinese businesses incorporate tax havens into their business structure and discusses differences between the motives of private and state-owned companies. The magnitude of tax havens found in the business structures emphasise the importance of tax havens for Chinese companies, irrespective of whether the company is an SOE or private, or conducts its business in China or internationally. While the reasons why the state-influenced company incorporated tax havens into their structure seemed to be related to legitimate business motives, the motives behind the structure of the private company seemed questionable. The assessment furthermore confirms that China’s weak institutional framework and restricting business environment is a major push factor and gives companies plenty of incentive to go offshore.
N2  - Die Relevanz von Steueroasen für China
KW  - Steueroase
KW  - China
KW  - Steuern
KW  - tax havens
KW  - tax arbitrage
KW  - China
KW  - tax haven
KW  - tax arbitrage
KW  - offshore
KW  - Steueroase
KW  - Steuerhinterziehung
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145794
ER  - 
TY  - THES
A1  - Herrmann, Oliver
T1  - Graphene-based single-electron and hybrid devices, their lithography, and their transport properties
T1  - Lithographie und Transporteigenschaften auf Graphen basierender Einzelelektronentransistoren und Hybridbauteilen
N2  - This work explores three different aspects of graphene, a single-layer of carbon atoms arranged in a hexagonal lattice, with regards to its usage in future electronic devices; for instance in the context of quantum information processing. For a long time graphene was believed to be thermodynamically unstable. The discovery of this strictly two-dimensional material completed the family of carbon based structures, which had already been subject of intensive research with focus on zero-dimensional fullerenes and one-dimensional carbon nanotubes. Within only a few years of its discovery, the field of graphene related research has grown into one of today’s most diverse and prolific areas in condensed matter physics, highlighted by the award of the 2010 Nobel Prize in Physics to A.K. Geim and K. Noveselov for “their groundbreaking experiments regarding the two-dimensional material graphene”. 

From the point of view of an experimental physicist interested in the electronic properties of a material system, the most intriguing characteristic of graphene is found in the Dirac-like nature of its charge carriers, a peculiar fact that distinguishes graphene from all other known standard semiconductors. The dynamics of charge carriers close to zero energy are described by a linear energy dispersion relation, as opposed to a parabolic one, which can be understood as a result of the underlying lattice symmetry causing them to behave like massless relativistic particles. This fundamentally different behavior can be expected to lead to the observation of completely new phenomena or the occurrence of deviations in well-known effects. 

Following a brief introduction of the material system in chapter 2, we present our work studying the effect of induced superconductivity in mesoscopic graphene Josephson junctions by proximity to superconducting contacts in chapter 3. We explore the use of Nb as the superconducting material driven by the lack of high critical temperature and high critical magnetic field superconductor technology in graphene devices at that time. Characterization of sputter-deposited Nb films yield a critical transition temperature of \(T_{C}\sim 8{\rm \,mK}\). A prerequisite for successful device operation is a high interface quality between graphene and the superconductor. In this context we identify the use of an Ti as interfacial layer and incorporate its use by default in our lithography process. Overall we are able to increase the interface transparency to values as high as \(85\%\).  With the prospect of interesting effects in the ballistic regime we try to enhance the electronic quality of our Josephson junction devices by substrate engineering, yet with limited success. We achieve moderate charge carrier mobilities of up to \(7000{\rm \,cm^2/Vs}\) on a graphene/Boron-nitride heterostructure (fabrication details are covered in chapter 5) putting the junction in the diffusive regime (\(L_{device}<L_{\rm{mfp}}\)). We speculate that either inhomogeneities in the graphene channel or lithography residues are responsible for this observation. 

Furthermore we study the Josephson effect and Andreev reflection related physics in this device by low-temperature transport measurements. The junction carries a bipolar supercurrent which remains finite at the charge neutrality point. The genuine Josephson character is confirmed by the modulation of the supercurrent as a function of an out-of-plane magnetic field resembling that of a Fraunhofer-like pattern. This is further supported by the response of the junction to microwave radiation in the form of Shaprio steps. Surprisingly we find a strongly reduced superconducting energy gap of approximately \(\Delta = 400{\rm \,\mu eV}\) by quantitatively analyzing data of multiple Andreev reflections. We show this result to be consistent by careful analysis of the device parameters and comparison of these to a theoretical model. More experiments will be needed to determine the origin of this reduction and if the presence of the Ti interfacial layer plays an important role in that.

With regards to possible usability of superconducting contacts in more complex hybrid structures we can conclude that our work establishes the necessary preconditions while still leaving room for improvements; especially in terms of device quality.

In the second part of this work we are primarily interested in electrical transport properties of graphene nanodevices and their application in graphene-superconductor hybrid structures. The fact that graphene is mechanically stable down to a few tens of nanometers in width while exhibiting a finite conductance makes it an appealing choice as host for single-electron devices, also known as quantum dots. Our work on this topic is covered in chapter 4 where we first develop a high-resolution lithography process for the fabrication of single electron devices with critical feature sizes of roughly \(50{\rm \,nm}\). To this end we use a resist etch mask in combination with a reactive-ion etch process for device patterning. Carrier confinement in graphene is known to be hindered by the Klein tunneling phenomenon, a challenge that can be overcome by using all-graphene nano-constrictions to decouple the source and drain contacts from the central island.

The traditionally used constriction design is comprised of long and narrow connections. We argue that a design with very short and narrow constrictions could be beneficial for the quantum dot performance as the length merely affects the overall conductance and requires extended side-gates to control their transmission. We confirm the functionality of two different devices in low-temperature measurements, which differ in the size of their central island with \(d=250{\rm \,nm}\) for device no. 1 and \(d=400{\rm \,nm}\) for device no. 2. Coulomb blockade measurements conducted at \(20{\rm \,mK}\) on both devices reveal clear sequences of Coulomb peaks with amplitudes of up to \(0.8\rm{\,e}^2/\rm{h}\), a value significantly larger than what is commonly reported for similar devices. We interpret this as an indication of rather homogeneous constrictions, resulting from the modified design. Coulomb diamond measurements display the behavior expected for a lithographically designed single quantum dot revealing no features related to the presence of an additional dot. Using the stability diagram we determine the addition energies of the two dots and find them to be in good agreement with values reported in the literature for devices of similar size. Using the normalized Coulomb peak spacing as a figure of merit for the device quality we find that device no. 1 quantitatively compares well with a similar device fabricated on a superior hexagonal boron-nitride substrate. This result underlines the importance of non-substrate related extrinsic disorder sources and emphasizes the cleanliness of our lithography process.

Superconductor-graphene quantum dot hybrid structures employing Nb and Al electrodes were successfully fabricated from a lithography point of view, yet no evidence of any superconducting related effect was found in transport measurements. We assign the missing observation to interface issues that require careful analysis and likely a revision of the fabrication process.  

A property equally important in graphene Josephson Junctions and quantum dots is the electronic quality of the device, as has been addressed in the previous paragraphs. It turns out that the \(\rm{SiO}_{2}\;\) substrate and lithography residues constitute the two major sources of disorder in graphene. In chapter 5 we present an approach based on the original work of Dean et al. who utilize hexagonal-Boron nitride as a replacement substrate for \(\rm{SiO}_{2}\). This idea was then extended by Wang et al. who also used this material as a shield to protect the graphene surface from contaminations during the lithography process. These structures are commonly referred to as van der Waals heterostructures and are assembled by stacking individual crystals on top of each other. 

For this purpose we build a mechanical transfer system based on an optical microscope equipped with an additional micro-manipulator stage allowing precise alignment of two micrometer sized crystals with high precision. We demonstrate the functionality of this setup on the basis of successfully fabricated heterostructures. Furthermore a variation on the traditional method for single graphene/boron nitride structures is presented. Based on a reversed stacking order this method yields large areas of homogeneous graphene, however it comes with the drawback of limited yields. A common type of problem accompanying the fabrication of encapsulated graphene structures is the formation of contamination spots (also referred to as bubbles in the literature) at the interfaces between BN and graphene. We experience similar issues which we are unable to prevent and thus pose a limit to the maximum available device size. In the next step we develop a full lithography paradigm including high-resolution device patterning by electron beam lithography combined with reactive ion etching and two different ways to establish electrical contact to the encapsulated graphene flake. In this context we explore the use of three different types of etch masks and find a double layer of PMMA/HSQ best suited for our purposes. Our low power plasma etch process utilizes a combination of \(\rm{O}_{2}\;\) and \(\rm{CHF}_{3}\;\) and is optimized to show reproducible etch results. 

A widely used method for electrical contacts relies on one-dimensional edge contacts whose functionality crucially depends on the use of Cr as the interface layer. For compatibility reasons with superconducting materials, e.g. Nb, we develop a self-aligned contact process that instead of only Cr is also compatible with Ti. We achieve this by modifying the plasma etch parameters such that the etch process exhibits extremely low graphene etch rates while keeping a high etch rate for h-BN. This allows clearing of a narrow stripe of graphene at the edge of the structure by using a thick PMMA layer as etch mask as replacement of the PMMA/HSQ combination. The purpose of this PMMA mask is two-fold since it also serves as lift-off mask during metalization. 

The quality of the edge contacts fabricated with either method is excellent as determined from transport measurements at room and cryogenic temperatures. With typical contact resistances of a few hundred \({\rm \,}\Omega\mu{\rm m}\) and a record low of \(100{\rm \,}\Omega\mu{\rm m}\) the contacts can be considered to be state-of-the-art. The positive effect of encapsulation on the electronic quality is confirmed on a device exhibiting charge carrier mobilities exceeding \(10^5{\rm \,cm^2/Vs}\), one magnitude larger than what is commonly achieved on \(\rm{SiO}_{2}\).
 
The investigation of induced superconductivity in graphene Josephson Junctions, quantum dots, and high mobility heterostructures underlines the versatility of this material system, while covering only a tiny fraction of its prospects. Combination of the acquired knowledge regarding the physical effects and the developed lithography processes lay the foundation towards the fabrication and study of novel graphene hybrid devices.
N2  - In der vorliegenden Arbeit werden drei verschiedene Aspekte der zweidimensionalen Kohlenstoffmodifikation Graphen im Hinblick auf dessen Verwendung in neuartigen elektronischen Bauteilen untersucht. Als mögliches Anwendungsgebiet in diesem Zusammenhang wäre zum Beispiel die Quanteninformationsverarbeitung zu nennen. Bis zum Zeitpunkt seiner Isolierung galt Graphen aus thermodynamischen Gründen als instabil. Mit der experimentellen Realisierung dieses rein zweidimensionalen Materialsystems wurde die Familie der Kohlenstoffmodifikationen, welche bereits in Form von nulldimensionalen Fullerenen und eindimensionalen Kohlenstoffnanoröhren Gegenstand intensiver Forschung war, vervollständigt. Innerhalb nur weniger Jahre nach seiner Entdeckung ist aus der Graphen bezogenen Forschung eines der mannigfaltigsten und produktivsten Forschungsfelder der Festkörperphysik entstanden. Diese rasante Entwicklung und Bedeutung spiegelt sich darüber hinaus besonders in der Verleihung des Nobelpreises für Physik an A.K. Geim und K. Noveselov im Jahr 2010, \glqq für ihre bahnbrechenden Experimente im Zusammenhang mit dem zweidimensionalen Material Graphen\grqq, wieder.  

Aus der Sicht eines sich für die elektronischen Eigenschaften eines Materialsystems interessierenden Experimentalphysikers, stellt hierbei im Besonderen die Analogie der Ladungsträger in Graphen zu Dirac Fermionen eine sehr interessante Eigenschaft dar. Die Tatsache, dass sich Elektronen wie ultrarelativistische Teilchen verhalten unterscheidet Graphen dabei von allen bekannten gewöhnlichen Halbleitern. Insbesondere ist in diesem Zusammenhang die Dynamik der Ladungsträger bei kleinen Energien zu nennen, die nicht wie gewöhnlich von einer parabolischen, sondern von einer linearen Dispersionsrelation beschrieben wird, was auf die zugrunde liegende Gitterstruktur zurückzuführen ist. Es wird erwartet, dass diese fundamentalen Unterschiede einerseits zu vollständig neuartigen Phänomenen und andererseits zu Abweichungen bei bekannten Effekten führen werden. 

Kapitel 2 gibt zunächst eine kurze Einführung in die relevanten Grundlagen des verwendeten Materialsystems. Im Anschluss daran präsentieren wir in Kapitel 3 die Ergebnisse unserer Untersuchungen von induzierter Supraleitung in mesoskopischen Graphen Josephson-Kontakten, basierend auf dem supraleitenden Proximity-Effekt. In unserer Arbeit konzentrieren wir uns dabei ausschließlich auf die Verwendung von Kontakten auf Nb Basis. Unsere Anstrengungen in diese Richtung liegen in der zur damaligen Zeit nicht vorhandenen Technologie zur Herstellung dieser Art von Bauteilen mit supraleitenden Materialien die ein hohes kritisches Magnetfeld, sowie eine hohe kritische Sprungtemperatur ausweisen.  Das hier verwendete, mittels Sputtertechnologie aufgebrachte, Nb besitzt eine Übergangstemperatur von \(T_{C}\sim8{\rm \,K}\). Eine Grundvoraussetzung für die Funktionalität des Josephson-Kontaktes ist eine hohe Güte der Grenzfläche zwischen Supraleiter und Graphen. In diesem Zusammenhang finden wir, dass das Aufbringen einer dünnen Zwischenschicht von Ti die Grenzflächentransparenz signifikant erhöht und fügen diese daher als einen festen Bestandteil in unseren Lithographie Prozess ein. Mittels dieser Technik gelingt es uns die Transparenz der Grenzfläche auf Werte von bis zu \(85\%\) zu steigern. In einem weiteren Schritt werden Anstrengungen unternommen die elektronischen Eigenschaften der Josephson Kontakte zu verbessern, um dadurch die Untersuchung von interessanten Effekten im ballistischen Regime ermöglichen. Dieses Ziel kann im Rahmen dieser Arbeit letztlich nicht vollständig erreicht werden. Zwar ist es möglich die Ladungsträgermobilitäten durch die Verwendung von Heterostrukturen, bestehend aus Graphen und hexagonalem Bornitride, auf moderate \(7000{\rm \,cm^2/Vs}\) anzuheben, dies ist jedoch nicht ausreichend um das Bauteil in das ballistische Regime zu bringen. Es wird vermutet, dass die verminderte Probenqualität durch Inhomogenitäten entlang des Graphenkanals, oder durch während der Herstellung verursachter Verunreinigungen der Probenoberfläche, hervorgerufen wird. 

Des Weiteren untersuchen wir in Transportmessungen bei tiefen Temperaturen an dieser Probe den Josephson-Effekt, sowie die Auswirkungen von Andreev-Reflexionen auf den Ladungs-\linebreak transport. Der Josephson-Kontakt zeichnet sich durch den Fluss eines bipolaren Suprastromes aus, welcher auch am Ladungsträgerneutralitätspunkt weiterhin besteht. Ein eindeutiger Nachweis, dass es sich bei dem auftretenden Suprastrom um einen echten Josephson-Strom handelt, wird über dessen Verhalten in einem aus der Ebene gerichteten Magnetfeld geführt. Hier beobachten wir eine Modulation des maximalen Suprastromes in Form eines Fraunhofer ähnlichen Musters. Der Nachweis des Josephson Charakters wird darüber hinaus auch durch das Auftreten von Shapiro-Stufen als Antwort des Bauteiles auf Bestrahlung mit Mikrowellen erbracht. Mittels quantitativer Analyse der Struktur multipler Andreev-Reflexionen wird die Supraleitungs-Bandlücke bestimmt, welche überraschenderweise einen erheblich reduzierten Wert von \(\Delta = 400{\rm \,\mu eV}\) aufweist. Wir analysieren dieses Ergebnis anhand der verfügbaren Probenparameter und zeigen, dass es in sich und mit einem theoretischen Model konsistent ist. Zur Klärung der exakten Ursache für diese reduzierte Bandlücke sind weitere Experimente nötig. In diesen gilt es auch den Einfluss der Ti Zwischenschicht zu untersuchen. Im Hinblick auf die Verwendung der supraleitenden Kontakte in komplexeren Hybridstrukturen ist abschließend zu sagen, dass wir mit unserer Arbeit die nötigen Voraussetzungen geschaffen haben, es jedoch besonders im Hinblick auf die Probenqualität Raum für Verbesserungen gibt. 

Der zweite Teil dieser Arbeit behandelt hauptsächlich die Transporteigenschaften von Graphen Nanostrukturen und deren Verwendung in Hybridstrukturen in Kombination mit supraleitenden Kontakten. 

Da Graphenstrukturen selbst in Größenordnungen von nur einigen zehn Nanometern mechanisch stabil sind und gleichzeitig eine endliche elektrische Leitfähigkeit aufweisen, eignen sie sich hervorragend zur Herstellung von Einzelelektronentransistoren, auch bekannt unter dem Namen Quantenpunkte. Im ersten Teil von Kapitel 4 beschreiben wir die Entwicklung eines hochauflösenden Lithograhphie Prozesses zur Strukturierung besagter Einzelelektronentransitoren mit kritischen Dimensionen im Bereich von \(50{\rm \,nm}\). Zur Übertragung der Struktur verwenden wir eine gewöhnliche Ätzmaske auf PMMA Basis in Kombination mit einem Trockenätzverfahren in Form von Plasma-unterstütztem Ätzen. Es ist im Allgemeinen bekannt, dass die Lokalisation von Ladungsträgern in Graphen durch das Auftreten von \grqq Klein-Tunneln \grqq erschwert wird. Diese Herausforderung wird durch die Verwendung von Graphen basierenden Nano-Einschnürungen gelöst. Hierdurch wird es ermöglicht die Quantenpunktinsel von den Zuleitungen (Source und Drain) abzukoppeln. 

Traditionell bestehen diese Nano-Einschnürungen aus langen und schmalen Graphenstrukturen. Wir argumentieren in unserer Arbeit, dass stattdessen die Verwendung von sehr kurzen und schmalen Einschnürungen Vorteile für die Funktionalität des Quantenpunktes hat, ausgehend von der Annahme, dass sich die Länge lediglich auf die Gesamtleitfähigkeit auswirkt. Eine nach diesem Schema angefertigte Einschnürrung würde zudem keine ausgedehnte Gate-Elektrode zur Anpassung ihrer Transmission benötigen. 

Wir demonstrieren die Funktionalität zweier, sich in der Größe der zentralen Insel unterscheidenden (Probe 1: \(d=250{\rm \,nm}\) und Probe 2: \(d=400{\rm \,nm}\)) Quantenpunkte, in Tieftemperaturemessungen. Im Coulomb-Blockade Regime wird in beiden Proben eine klare Sequenz von Coulomb Oszillationen, mit Leitfähigkeitswerten von bis zu \(0.8\,\rm{e}^2/\rm{h}\), beobachtet. Dieser Wert liegt deutlich über den üblicherweise berichteten Werten für vergleichbare Strukturen. Wir werten dieses Ergebnis, was auf homogene Einschnürrungen schließen lässt, als Resultat des veränderten Designs. Die Messungen von Coulomb Diamanten zeigen das zu erwartende Ergebnis für lithographisch definierte Einzelquantenpunktstrukturen und beinhalten keinerlei Auffälligkeiten, welche auf die Existenz zusätzlicher Quantenpunktstrukturen zurückzuführen wären. Die für beide Quantenpunktstrukturen aus dem Stabilitätsdiagramm gewonnen Ladungsenergien, decken sich mit den in der Literatur verfügbaren Resultaten für Proben mit vergleichbarer Größe. Ein quantitativer Vergleich des normalisierten Abstandes der Coulomb Oszillationen zeigt, dass Probe 1 eine ähnlich hohe Qualität besitzt, wie eine auf dem besser geeigneten Substratmaterial Bornitrid hergestellte vergleichbare Probe. Dieses Ergebnis deutet auf die Wichtigkeit von nicht zu vernachlässigbaren extrinsischen Einflüssen hin, die nicht mit dem Substrat in Zusammenhang stehen, und hebt darüber hinaus die Sauberkeit des von uns verwendeten Lithographie Prozesses hervor.  

In letzten Schritt werden Hybridstrukturen aus Supraleitern und Graphen basierenden Quantenpunkten, basierend auf der geleisteten Vorarbeit, hergestellt. Aus lithographischer Sicht sind diese Proben erfolgreich, jedoch liefern Transportmessungen keinerlei Hinweise, welche sich auf einen Einfluss der supraleitenden Eigenschaften der Kontakte auf die Transporteigenschaften zurückführen lassen. Es wird vermutet, dass es sich hierbei um ein Problem an der Grenzschicht zwischen Supraleiter und Graphen handelt, welches sorgfältiger Analyse und höchstwahrscheinlich einer Anpassung des Herstellungsprozesses bedarf. 

Eine Eigenschaft gleichermaßen bedeutend für auf Graphen basierende Josephson-Kontakte und Quantenpunkte, ist die elektronische Qualität der Proben, wie bereits in vorangegangenen Abschnitten erwähnt. Es stellt sich heraus, dass zum einen das \(\rm{SiO}_{2}\;\) Substrat und zum anderen Verunreinigungen durch die Prozessierung, die Hauptursachen für eine verminderte Qualität der Graphenproben darstellen. In Kapitel 5 präsentieren wir einen von Dean et al. inspirierten Lösungsansatz für diese Probleme, welcher auf der Verwendung von hexagonalem Bornitride anstelle von \(\rm{SiO}_{2}\;\) als Substratmaterial basiert. In einer, erstmals von Wang et al. berichteten, weiterentwickelten Version, wird zusätzlich eine zweite Lage Bornitrid auf die Graphen-Oberfläche gelegt, welche dort als eine Art Schutzschild vor Verunreinigungen während der Probenherstellung fungiert. Diese Strukturen werden in der Literatur als sogenannte van-der-Waals Heterostrukturen bezeichnet und lassen sich durch gezieltes Aufeinanderstapeln einzelner Bornitrid und Graphen Lagen herstellen. 

Als Teil dieser Arbeit wird zu diesem Zweck ein mechanisches Transfersystem für Graphen- und Bornitridelagen mit einer Größe von einigen Mikrometern konstruiert, welches auf einem modifizierten optischen Mikroskop basiert. Dieses ist zusätzlich mit Präzisions-Mikro-Linearstell-\linebreak tischen ausgestattet und ermöglicht dadurch die Positionierung zweier Lagen mit hoher Präzision. Die Funktionalität des Setups wird anhand von erfolgreich hergestellten Heterostrukturen demonstriert. Ferner wird eine Variation der in der Literatur üblichen Methode zur Herstellung von Graphen/Bornitrid Heterostrukturen präsentiert, welche die Herstellung großflächig homogener Graphenlagen auf Bornitrid ermöglicht. Der Nachteil dieser Methode liegt jedoch in seiner geringen Erfolgsquote. Ein weitverbreitetes Problem bei der Herstellung von eingekapselten Graphenstrukturen, ist der Einschluss von Verunreinigung an der Grenzfläche zwischen Bornitrid und Graphen (auch bekannt als Blasenbildung).Dieses Problem besteht auch in der von uns verwendeten Methode und wirkt sich daher negativ auf die maximal mögliche Bauteilgrösse aus. Ausgehend von einer erfolgreichen Probenvorbereitung schildern wir im nächsten Abschnitt die Entwicklung eines vollständigen Lithographie Prozesses, inklusive hochauflösender Strukturierung mittels Elektronenstrahllithographie in Kombination mit einem Plasma-unterstützten Trockenätzverfahren, sowie zwei grundsätzlich unterschiedlichen Möglichkeiten zur elektrischen Kontaktierung der eingeschlossenen Graphenlage. Im Zuge der Probenstrukturierung werden drei Arten von Ätzmasken auf ihre Tauglichkeit hin untersucht. Als beste Alternative wird dabei eine Kombination aus PMMA/HSQ identifiziert. Der auf Reproduzierbarkeit optimierte Ätzprozess wird bei geringer Leistung unter Verwendung von \(\rm{O}_{2}\;\) und \(\rm{CHF}_{3}\;\) als reaktiv Gase durchgeführt. 

Eine bekannte Standardmethode zur elektrischen Kontaktierung sind sogenannte eindimensionale Kontakte entlang der Graphenkante, deren Funktion entscheidend von der Verwendung von Cr als Zwischenschicht abhängt. Aus Kompatibilitätsgründen mit supraleitenden Materialien, z.b. Nb, entwickeln wir einen alternativen Kontaktierungsprozess der nicht auf eine Cr Zwischenschicht angewiesen ist, sondern auch mit Ti an dessen Stelle funktioniert. Dies wird ermöglicht durch Anpassung der Ätzparameter, so dass der Prozess eine hohe Selektivität gegenüber Graphen aufweist. In Kombination mit einer dicken PMMA-basierenden Ätzmaske ist es dadurch möglich einen schmalen Streifen Graphen an der Ätzkante freizulegen. Dieser kann anschließend metallisiert werden, wobei der Resist gleichzeitig als Lift-off Maske dient. 

Die Qualität der mit beiden Methoden so angefertigten elektrischen Kontakte ist sehr gut, wie aus Transportmessungen bei Tieftemperaturen und Raumtemperatur hervorgeht. Ein Vergleich mit Werten aus der Literatur bestätigt diese Einschätzung. Typischerweise befinden sich die Kontaktwiderstände im Bereich von einigen hundert \({\rm \,}\Omega\mu{\rm m}\), wobei der erreichte Bestwert bei ungefähr \(100{\rm \,}\Omega\mu{\rm m}\) liegt. Abschließend wird die erfolgreiche Entwicklung eines Herstellungsprozesses und der positive Effekt von Bornitrid als Substratmaterial und Schutzschild für die Graphen Oberfläche anhand von Messungen an einer Probe mit hoher Ladungsträgermobilität im Bereich von \(10^5{\rm \,cm^2/Vs}\) bestätigt. 

Die Untersuchung von induzierter Supraleitung in Graphen Josephson Kontakten, Graphen Quantenpunkten, sowie Heterostrukturen mit hoher Elektronenbeweglichkeit sind nur einige der vielfältigen Verwendungsmöglichkeiten dieses Materialsystem. Die Kombination der in dieser Arbeit gewonnen Kenntnisse hinsichtlich der physikalischen Effekte und der entwickelten Lithographie Prozesse legen daher die Grundlage für die Herstellung und Untersuchung neuartiger auf Graphen basierender Hybridbauelemente in der Zukunft.
KW  - Graphen
KW  - Elektronisches Bauelement
KW  - Transporteigenschaft
KW  - quantum transport
KW  - Coulomb-blockade
KW  - induced superconductivity
KW  - boron-nitride
KW  - Quantenpunkt
KW  - Heterostruktur
KW  - Josephson-Kontakt
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146924
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kindermann, Philipp
T1  - Angular Schematization in Graph Drawing
N2  - Graphs are a frequently used tool to model relationships among entities. A graph is a binary relation between objects, that is, it consists of a set of objects (vertices) and a set of pairs of objects (edges). 
Networks are common examples of modeling data as a graph. For example, relationships between persons in a social network, or network links between computers in a telecommunication network can be represented by a graph.
The clearest way to illustrate the modeled data is to visualize the graphs. The field of Graph Drawing deals with the problem of finding algorithms to automatically generate graph visualizations. The task is to find a "good" drawing, which can be measured by different criteria such as number of crossings between edges or the used area. In this thesis, we study Angular Schematization in Graph Drawing. By this, we mean drawings
with large angles (for example, between the edges at common vertices or at crossing points).
The thesis consists of three parts. First, we deal with the placement of boxes. Boxes are axis-parallel rectangles that can, for example, contain text. 
They can be placed on a map to label important sites, or can be used to describe semantic relationships between words in a word network. In the second part of the thesis, we consider graph drawings visually guide the 
viewer. These drawings generally induce large angles between edges that meet at a vertex. Furthermore, the edges are drawn crossing-free and in a way that 
makes them easy to follow for the human eye. The third and final part is devoted to crossings with large angles. In drawings with crossings, it is important to have large angles between edges at their crossing point, preferably right angles.
N2  - Graphen sind häufig verwendete Werkzeuge zur Modellierung von Zusammenhängen zwischen Daten. Ein Graph ist eine binäre Relation zwischen Objekten, das heißt er besteht aus einer Menge von Objekten (Knoten) und einer Menge von Paaren von Objekten (Kanten). Netzwerke sind übliche Beispiele für das Modellieren von Daten als ein Graph. Beispielsweise lassen sich Beziehungen zwischen Personen in einem sozialen Netzwerk oder Netzanbindungen zwischen Computern in einem Telekommunikationsnetz als Graph darstellen.
Die modellierten Daten können am anschaulichsten dargestellt werden, indem man die Graphen visualisiert. Der Bereich des Graphenzeichnens behandelt das Problem, Algorithmen zum automatischen Erzeugen von Graphenvisualisierungen zu finden. Das Ziel ist es, eine "gute" Zeichnung zu finden, was durch unterschiedliche Kriterien gemessen werden kann; zum Beispiel durch die Anzahl der Kreuzungen zwischen Kanten oder durch den Platzverbrauch. In dieser Arbeit beschäftigen wir uns mit Winkelschematisierung im Graphenzeichnen.
Darunter verstehen wir Zeichnungen, in denen die Winkel (zum Beispiel zwischen Kanten an einem gemeinsamen Knoten oder einem Kreuzungspunkt) möglichst groß gestaltet sind.
Die Arbeit besteht aus drei Teilen. Im ersten Teil betrachten wir die Platzierung von Boxen. Boxen sind achsenparallele Rechtecke, die zum Beispiel Text enthalten. Sie können beispielsweise auf einer Karte platziert werden, um wichtige Standorte zu beschriften, oder benutzt werden, um semantische Beziehungen zwischen Wörtern in einem Wortnetzwerk darzustellen. Im zweiten Teil der Arbeit untersuchen wir Graphenzeichnungen, die den Betrachter visuell führen. Im Allgemeinen haben diese Zeichnungen große Winkel zwischen Kanten, die sich in 
einem Knoten treffen. Außerdem werden die Verbindungen kreuzungsfrei und so gezeichnet, dass es dem menschlichen Auge leicht fällt, ihnen zu folgen. 
Im dritten und letzten Teil geht es um Kreuzungen mit großen Winkeln.
In Zeichnungen mit Kreuzungen ist es wichtig, dass die Winkel zwischen Kanten an Kreuzungspunkten groß sind, vorzugsweise rechtwinklig.
KW  - graph drawing
KW  - angular schematization
KW  - boundary labeling
KW  - contact representation
KW  - word clouds
KW  - monotone drawing
KW  - smooth orthogonal drawing
KW  - simultaneous embedding
KW  - right angle crossing
KW  - independent crossing
KW  - Graphenzeichnen
KW  - Winkel
KW  - Kreuzung
KW  - v
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-112549
SN  - 978-3-95826-020-7 (print)
SN  - 978-3-95826-021-4 (online)
PB  - Würzburg University Press
CY  - Würzburg
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wiebusch, Dennis
T1  - Reusability for Intelligent Realtime Interactive Systems
T1  - Wiederverwendbarkeit für Intelligente Echtzeit-interaktive Systeme
N2  - Software frameworks for Realtime Interactive Systems (RIS), e.g., in the areas of Virtual, Augmented, and Mixed Reality (VR, AR, and MR) or computer games, facilitate a multitude of functionalities by coupling diverse software modules. In this context, no uniform methodology for coupling these modules does exist; instead various purpose-built solutions have been proposed. As a consequence, important software qualities, such as maintainability, reusability, and adaptability, are impeded.
Many modern systems provide additional support for the integration of Artificial Intelligence (AI) methods to create so called intelligent virtual environments. These methods exacerbate the above-mentioned problem of coupling software modules in the thus created Intelligent Realtime Interactive Systems (IRIS) even more.  This, on the one hand, is due to the commonly applied specialized data structures and asynchronous execution schemes, and the requirement for high consistency regarding content-wise coupled but functionally decoupled forms of data representation on the other.
This work proposes an approach to decoupling software modules in IRIS, which is based on the abstraction of architecture elements using a semantic Knowledge Representation Layer (KRL). The layer facilitates decoupling the required modules, provides a means for ensuring interface compatibility and consistency, and in the end constitutes an interface for symbolic AI methods.
N2  - Software Frameworks zur Entwicklung Echtzeit-interaktiver Systeme (engl. Realtime Interactive Systems, RIS), z.B. mit Anwendungen in der Virtual, Augmented und Mixed Reality (VR, AR und MR) sowie in Computerspielen, integrieren vielfältige Funktionalitäten durch die Kopplung verschiedener Softwaremodule. Eine einheitliche Methodik einer Kopplung in diesen Systemen besteht dabei nicht, stattdessen existieren mannigfaltige individuelle Lösungen. Als Resultat sinken wichtige Softwarequalitätsfaktoren wie Wartbarkeit, Wiederverwendbarkeit und Anpassbarkeit. 
Viele moderne Systeme setzen zusätzlich unterschiedliche Methoden der Künstlichen Intelligenz (KI) ein, um so intelligente virtuelle Umgebungen zu generieren. Diese KI-Methoden verschärfen in solchen Intelligenten Echtzeit-interaktiven Systemen (engl. Intelligent Realtime Interactive Systems, IRIS) das eingangs genannte Kopplungsproblem signifikant durch ihre spezialisierten Datenstrukturen und häufig asynchronen Prozessflüssen bei gleichzeitig hohen Konsistenzanforderungen bzgl. inhaltlich assoziierter, aber funktional entkoppelter Datenrepräsentationen in anderen Modulen. 
Die vorliegende Arbeit beschreibt einen Lösungsansatz für das Entkopplungsproblem mittels Abstraktion maßgeblicher Softwarearchitekturelemente basierend auf einer erweiterbaren semantischen Wissensrepräsentationsschicht. Diese semantische Abstraktionsschicht erlaubt die Entkopplung benötigter Module, ermöglicht eine automatische Überprüfung von Schnittstellenkompatibiltät und Konsistenz und stellt darüber hinaus eine generische Schnittstelle zu symbolischen KI-Methoden bereit.
KW  - Virtuelle Realität
KW  - Ontologie <Wissensverarbeitung>
KW  - Wissensrepräsentation
KW  - Echtzeitsystem
KW  - Framework <Informatik>
KW  - Intelligent Realtime Interactive System
KW  - Virtual Reality
KW  - Knowledge Representation Layer
KW  - Intelligent Virtual Environment
KW  - Semantic Entity Model
KW  - Erweiterte Realität <Informatik>
KW  - Softwarewiederverwendung
KW  - Modul <Software>
KW  - Software Engineering
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121869
SN  - 978-3-95826-040-5 (print)
SN  - 978-3-95826-041-2 (online)
N1  - Parallel erschienen als Druckausg. in Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-040-5, 34,90 EUR
PB  - Würzburg University Press
CY  - Würzburg
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Brüning, Christoph
A1  - Wehner, Johannes
A1  - Hausner, Julian
A1  - Wenzel, Michael
A1  - Engel, Volker
T1  - Exciton dynamics in perturbed vibronic molecular aggregates
JF  - Structural Dynamics
N2  - A site specific perturbation of a photo-excited molecular aggregate can lead to a localization of excitonic energy. We investigate this localization dynamics for laser-prepared excited states. Changing the parameters of the electric field significantly influences the exciton localization which offers the possibility for a selective control of this process. This is demonstrated for aggregates possessing a single vibrational degree of freedom per monomer unit. It is shown that the effects identified for the molecular dimer can be generalized to larger aggregates with a high density of vibronic states.
KW  - absorption spectra
KW  - excited states
KW  - polymers
KW  - excitons
KW  - wave functions
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126085
VL  - 3
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Böhm, Jennifer
A1  - Scherzer, Sönke
A1  - Krol, Elzbieta
A1  - Kreuzer, Ines
A1  - von Meyer, Katharina
A1  - Lorey, Christian
A1  - Mueller, Thomas D.
A1  - Shabala, Lana
A1  - Monte, Isabel
A1  - Salano, Roberto
A1  - Al-Rasheid, Khaled A. S.
A1  - Rennenberg, Heinz
A1  - Shabala, Sergey
A1  - Neher, Erwin
A1  - Hedrich, Rainer
T1  - The Venus Flytrap Dionaea muscipula Counts Prey-Induced Action Potentials to Induce Sodium Uptake
JF  - Current Biology
N2  - Carnivorous plants, such as the Venus flytrap (Dionaea muscipula), depend on an animal diet when grown in nutrient-poor soils. When an insect visits the trap and tilts the mechanosensors on the inner surface, action potentials (APs) are fired. After a moving object elicits two APs, the trap snaps shut, encaging the victim. Panicking preys repeatedly touch the trigger hairs over the subsequent hours, leading to a hermetically closed trap, which via the gland-based endocrine system is flooded by a prey-decomposing acidic enzyme cocktail. Here, we asked the question as to how many times trigger hairs have to be stimulated (e.g., now many APs are required) for the flytrap to recognize an encaged object as potential food, thus making it worthwhile activating the glands. By applying a series of trigger-hair stimulations, we found that the touch hormone jasmonic acid (JA) signaling pathway is activated after the second stimulus, while more than three APs are required to trigger an expression of genes encoding prey-degrading hydrolases, and that this expression is proportional to the number of mechanical stimulations. A decomposing animal contains a sodium load, and we have found that these sodium ions enter the capture organ via glands. We identified a flytrap sodium channel DmHKT1 as responsible for this sodium acquisition, with the number of transcripts expressed being dependent on the number of mechano-electric stimulations. Hence, the number of APs a victim triggers while trying to break out of the trap identifies the moving prey as a struggling Na+-rich animal and nutrition for the plant.
KW  - Venusfliegenfalle
KW  - Dionaea muscipula
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128054
VL  - 26
IS  - 3
ER  - 
TY  - THES
A1  - Busch, Stephan
T1  - Robust, Flexible and Efficient Design for Miniature Satellite Systems
T1  - Moderne Kleinstsatelliten - Zwischen Robustheit, Flexibilität und Effizienz
N2  - Small satellites contribute significantly in the rapidly evolving innovation in space engineering, in particular in distributed space systems for global Earth observation and communication services. Significant mass reduction by miniaturization, increased utilization of commercial high-tech components, and in particular standardization are the key drivers for modern miniature space technology.

This thesis addresses key fields in research and development on miniature satellite technology regarding efficiency, flexibility, and robustness. Here, these challenges are addressed by the University of Wuerzburg’s advanced pico-satellite bus, realizing a generic modular satellite architecture and standardized interfaces for all subsystems. The modular platform ensures reusability, scalability, and increased testability due to its flexible subsystem interface which allows efficient and compact integration of the entire satellite in a plug-and-play manner. 

Beside systematic design for testability, a high degree of operational robustness is achieved by the consequent implementation of redundancy of crucial subsystems. This is combined with efficient fault detection, isolation and recovery mechanisms. Thus, the UWE-3 platform, and in particular the on-board data handling system and the electrical power system, offers one of the most efficient pico-satellite architectures launched in recent years and provides a solid basis for future extensions.

The in-orbit performance results of the pico-satellite UWE-3 are presented and summarize successful operations since its launch in 2013. Several software extensions and adaptations have been uploaded to UWE-3 increasing its capabilities. Thus, a very flexible platform for in-orbit software experiments and for evaluations of innovative concepts was provided and tested.
N2  - Miniaturisierte Satellitensysteme übernehmen zunehmend eine entscheidende Rolle in der fortschreitenden Globalisierung und Demokratisierung der Raumfahrt. Großes Innovationspotential und neue Kommerzialisierungschancen verspricht der effektive Einsatz von Kleinstsatelliten in zukünftigen fraktionierten Missionen für Erdbeobachtungs- und Kommunikationsanwendungen. Basierend auf vielen kleinen kooperierenden Systemen können diese Systeme zukünftig große multifunktionale Satelliten ergänzen oder ersetzen. 

Die Herausforderung bei der Entwicklung miniaturisierter Satellitensysteme ist die Gratwanderung zwischen der im Rahmen der Miniaturisierung notwendigen Effizienz, der für die Erfüllung der Mission geforderten Zuverlässigkeit und der wünschenswerten Wiederverwendbarkeit und Erweiterbarkeit zur Realisierung agiler Kleinstsatellitenserien. Diese Arbeit adressiert verschiedene Aspekte für den optimalen Entwurf robuster, flexibler und effizienter Kleinstsatelliten am Beispiel des UWE Pico-Satelliten Bus der Universität Würzburg. Mit dem Ziel der Entwicklung einer soliden Basisplattform für zukünftige Kleinstsatelliten-Formationen wurden entsprechende Designansätze im Rahmen des UWE-3 Projektes in einem integralen Designansatz konsistent umgesetzt. 

Neben der Entwicklung von effizienten Redundanzkonzepten mit minimalem Overhead für den optimalen Betrieb auf Ressourcen-limitierten Kleinstsatelliten wurde ein modularer Satellitenbus entworfen, der als eine robuste und erweiterbare Basis für zukünftige Missionen dienen soll. Damit realisiert UWE-3 eine der effizientesten Kleinstsatelliten-Architekturen die in den letzten Jahren in den Orbit gebracht wurde. Dargestellte Missionsergebnisse fassen den erfolgreichen Betrieb des Satelliten seit seinem Launch in Jahr 2013 zusammen.
T3  - Forschungsberichte in der Robotik = Research Notes in Robotics - 11 
KW  - Kleinsatellit
KW  - Fehlertoleranz
KW  - Miniaturisierung
KW  - Modularität
KW  - Picosatellite
KW  - Satellit
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136523
SN  - 978-3-945459-10-2
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schindele, Andreas
T1  - Proximal methods in medical image reconstruction and in nonsmooth optimal control of partial differential equations
T1  - Proximale Methoden in der medizinischen Bildrekonstruktion und in der nicht-glatten optimalen Steuerung von partiellen Differenzialgleichungen
N2  - Proximal methods are iterative optimization techniques for functionals, J = J1 + J2, consisting of a differentiable part J2 and a possibly nondifferentiable part J1. In this thesis proximal methods for finite- and infinite-dimensional optimization problems are discussed. In finite dimensions, they solve l1- and TV-minimization problems that are effectively applied to image reconstruction in magnetic resonance imaging (MRI). Convergence of these methods in this setting is proved. The proposed proximal scheme is compared to a split proximal scheme and it achieves a better signal-to-noise ratio. In addition, an application that uses parallel imaging is presented.
In infinite dimensions, these methods are discussed to solve nonsmooth linear and bilinear elliptic and parabolic optimal control problems. In particular, fast convergence of these methods is proved. Furthermore, for benchmarking purposes, truncated proximal schemes are compared to an inexact semismooth Newton method. Results of numerical experiments are presented to demonstrate the computational effectiveness of our proximal schemes that need less computation time than the semismooth Newton method in most cases. Results of numerical experiments are presented that successfully validate the theoretical estimates.
N2  - Proximale Methoden sind iterative Optimierungsverfahren für Funktionale J = J1 +J2, die aus einem differenzierbaren Teil J2 und einem möglicherweise nichtdifferenzierbaren
Teil bestehen. In dieser Arbeit werden proximale Methoden für endlich- und unendlichdimensionale Optimierungsprobleme diskutiert. In endlichen Dimensionen lösen diese
`1- und TV-Minimierungsprobleme welche erfolgreich in der Bildrekonstruktion der Magnetresonanztomographie (MRT) angewendet wurden. Die Konvergenz dieser Methoden wurde in diesem Zusammenhang bewiesen. Die vorgestellten proximalen Methoden wurden mit einer geteilten proximalen Methode verglichen und konnten ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis erzielen. Zusätzlich wurde eine Anwendung präsentiert, die parallele Bildgebung verwendet.
Diese Methoden werden auch für unendlichdimensionale Probleme zur Lösung von nichtglatten linearen und bilinearen elliptischen und parabolischen optimalen Steuerungsproblemen diskutiert. Insbesondere wird die schnelle Konvergenz dieser Methoden bewiesen. Außerdem werden abgeschnittene proximale Methoden mit einem inexakten halbglatten Newtonverfahren verglichen. Die numerischen Ergebnisse demonstrieren die Effektivität der proximalen Methoden, welche im Vergleich zu den halbglatten Newtonverfahren in den meisten Fällen weniger Rechenzeit benötigen. Zusätzlich werden die theoretischen Abschätzungen bestätigt.
KW  - Optimale Kontrolle
KW  - Proximal-Punkt-Verfahren
KW  - Bildrekonstruktion
KW  - Komprimierte Abtastung
KW  - Optimal Control
KW  - Elliptic equations
KW  - Parabolic equations
KW  - Proximal Method
KW  - Semismooth Newton Method
KW  - Medical image reconstruction
KW  - Sparsity
KW  - Total Variation
KW  - Compressed Sensing
KW  - Magnetic Resonance Imaging
KW  - Partielle Differentialgleichung
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136569
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gradmann, Rena
T1  - Analysis of Historical Islamic Glazes and the Development of a Substitution Material
T1  - Analyse historischer Islamischer Glasuren und die Entwicklung eines Restaurierungsmaterials
N2  - 11	Conclusion
11.1	Glaze compositions
Glazes from tiles of imposing Islamic buildings and some tableware glazes of the medieval epoch in Central Asia, the Middle East, Asia Minor, and North Africa are analysed regarding their main composition and colouring agents. Three major production recipes can be distinguished, i.e. alkali glazes, alkali lead glazes, and lead glazes. In the work of Tite (2011), Islamic glazes from Egypt, Iran, Iraq, and Syria are subdivided into four groups of composition, being partly consistent with those of this work. The alkali lime glazes with <2 wt% PbO correspond to the alkali glazes, but with higher content of CaO. The second and third group of low lead alkali and lead alkali glazes (2-10 wt% PbO and 10-35 wt% PbO) can be subsumed to the alkali lead group described here. Tite´s high lead group has PbO contents >35 wt% and is comparable to the lead glazes (>30 wt% PbO) of this study. The lead and the alkali oxides serve as a flux for the lowering the melting point. 
In the interaction of ceramic body and glaze, primarily an influence from Si, Al, and K is observed in the line scans from the cross section of ceramic and glaze. However, the input of ceramic material doesn’t seem to be critical for the classification of glazes according to their alkali and alkali lead compositions.
In every epoch and locality, except of the Ilkhanate dynasty in Iran, lead glaze samples can be verified. This is also observed in previous investigations e.g. from medieval Iraq, Jordan and Iran (McCarthy, 1996; Al-Saad, 2002; Holakooei et al., 2014). In the Moroccan and Bulgarian glazes, lead seems to be the only important flux. In part, the lead flux is supplemented by additional alkali contents. The lack of alkali and alkali lead glazes in Bulgarian and Moroccan glazes (assuming that the Ottoman alkali lead glazes are imported tableware) seems to affect the regions with Roman-influenced history and with geographical distance to the Near East alkali flux tradition.
For the alkali lead glazes and alkali glazes, the overall characteristic is sodium dominated, although the absolute soda values are in part surprisingly low. Samples from Bukhara, Takht-i-Suleiman and the Turkish localities have the highest, but still moderate Na2O values up to 15 wt%, compared to other analyses from e.g. India (Gill & Rehren, 2011). 
The source of the alkali flux is either mineral natron or plant ash. The source can be determined regarding the MgO values, limited to 1.3 wt% in mineral natron and exceeding 2.0 wt% in the case of plant ashes. In the samples of the present study, the K2O component is not suitable for the indication of the flux-relevant alkali source due to its broad scattering. The P2O5 contents are also enhanced in the plant ash compositions but the data set is not sufficient for statistical evaluation. An influence of the ceramic body on the glaze composition is observed only for SiO2, Al2O3, and K2O in quartz frit ceramics with slight K-feldspar content.
The earliest Uzbek tableware glazes from the 10th-11th century (Seljuq period) were generally produced using a lead flux. The same applies to part of the Uzbek tile glazes which were produced between the 13th and 16th century. In Iran, glazes from the 12th century (Khwarezmid period) are lead glazes, but also alkali-fluxed glazes with mineral natron characteristics can be found. Although the production of lead-rich glazes was established from the 8th-9th century on in Iraq, Syria, and Egypt (Henshaw, 2010; Tite et al., 2011), alkali glazes are found in almost all regions except of Bulgaria and Morocco.
Plant ash-fluxed alkali glazes are found in 13th century glazes from Takht-i-Suleiman. The plant ash flux technology is assumed to be continuously used in Mesopotamia, Iran, and Central Asia (Sayre & Smith, 1974; Henderson, 2009), but it could be shown that a parallel use of mineral natron parallel existed in the alkali glaze production from the 12th-15th century from Uzbekistan to Afghanistan. Mineral natron characteristics are also reported by Mason (2004) for Syrian and Iranian alkali glazes on lustre ware of the 8th-14th century. Tile glazes with partly mineral natron compositions are found in the Mughal architectural glazes from the 14th- 17th century from India (Gill et al., 2014). 
Alkali and alkali lead tile glazes from Samarkand from the 13th century (Mongolian period) have mineral natron flux characteristics, but samples from the 15th century (Timurid period) show plant ash signature. Alkali fluxed Uzbek glazes from Bukhara from the 16th century (Sheibanid dynasty) are also made by plant ash flux and are subdivided into two groups with high and low sodium oxide content. The Afghan alkali glazes have sodium oxide contents similar to the sodium-poor Uzbek subgroup, which points to a possible exchange of glaze makers or glaze making technology from Uzbekistan and Afghanistan in the 15th-17th century. Regarding the extensive exchange of Timurid craftsmen in Central Asia, this option seems to be even more likely (Golombek, 1996). One sample from the 15th century from Afghanistan with mineral natron reveals that this material was parallel used in these centuries.
Concerning the colouring of the glazes, it has to be distinguished between pigments and colouring ions which are incorporated in the glassy matrix. The colouring agents for translucent glazes are cations of various transition metals. As ions, Co2+ (blue), Cu2+ (green in a lead rich matrix), Fe3+ (brown/black), Mn4+ (brown/black) and Mn3+ (violet) are determined by EPMA. For opaque yellow, white, and turquoise glazes, different pigments were used. The crystalline pigments are investigated by a µ XRD2 device with the result of SnO2, SiO2, and PbSiO4 as whitening agents. PbSiO4 and Pb2Sn2O6 are found in the yellow glaze, from which only the lead tin oxide causes the yellow colour. In the black glazes, different Cr-rich pigments, Cu-Cr-Mn-oxides and iron containing clinopyroxenes are found, even in samples of the same period and region. Cr-rich particles are also detected in two turquoise Afghan glazes from the 15th and 16th century. The use of the ions of Fe, Cu, Co, Cr, and Mn seems to be widely common in the Islamic glazes and corresponds to the described colouring agents in e.g. the study of Tite (2011). The use of opacifying SnO2 particles is widespread as it is reported from different Islamic glazes from Iraq, Iran, Egypt, and Syria (Henshaw, 2010; O´Kane, 2011; Tite, 2011). The colouring agents are known already from former, e.g. Egyptian, Roman and pre-islamic periods, but especially SnO2 pigments became increasingly widespread in the Islamic glazing tradition. The use of yellow and black pigments instead varies already within the buildings from Bukhara from Cr crystals and clino-pyroxenes in the mosque Khoja Zainuddin to a Cu-Cr-Mn-oxide in the madrassa Mir-i Arab of the same epoch. 
Regarding the matrix compositions connected with the colouring, a certain assignment within the different locations and epochs can be seen. It is noticeable that e.g. the content of lead in turquoise glazes in Uzbekistan is in the range of 0.0-9.2 wt% Pb, whereas blue glazes are mostly alkali ones with PbO contents <2.0 wt%. The turquoise glazes show, that this restriction is not influenced by any defaults of availability and processability. The assumption of common addition of lead and tin to the glaze, which is already described for Iranian glazes of the 13th century (Allan et al., 1973) cannot be confirmed by correlations of tin and lead oxide in the compositions. 
11.2	Portable XRF measurement
With the p-XRF, semi-quantitative information about the major element compositions is generated. The depth of the detectable signals depends on the analysed sample setup. The p-XRF data are collected with the XL3 Hybrid device of the company Analyticon Instruments. In the comparison of p-XRF results of the “mining” program from Uzbek glazes with EPMA results, the same major composition groups can be distinguished. The Moroccan glazes, all lead rich, are measured with the “mining” as well as with the “soil” program, revealing a better performance in the “mining” measurements. The deviations are nevertheless high, because of the high lead contents, which make the calculation of matrix correction difficult. 
The measurement of the colouring oxides MnO2, CoO, and CuO is satisfying with the internal calibration of the device and even improved with the “mining” program measurement, if compared to the results of the “soil” program. The measurements of glaze imitations lead to better results than that of bulk glass. This can be attributed to the smoother surface texture. 
In spite of the accuracy limits in the measurements of particular elements in glazes, the classification of flux composition into three groups could be confirmed with the p XRF analysis. The measurement precision is therefore sufficient for the semi-quantitative analysis of the flux characteristic of glazes. Especially for the on-site measurement of large sample quantities on historical buildings, the device is a suitable tool.
11.3	Restoration material
The ORMOCER® fulfils the requirements of stability, reversibility, and transparency, which are imposed to a modern restoration material. As pigments, historically coloured glass, cobalt blue, Egyptian blue, lead tin yellow, manganese violet, iron oxide, copper oxide, and cassiterite were used. The metal compounds have higher colour intensities than the pigments of coloured glass. It has to be considered that the proportion of ORMOCER® in the batch must be high enough (70 vol%) to guarantee the ORMOCER® properties of weathering and mechanical stability. The adhesion properties of the ORMOCER® and the homogeneity of the mixture are the best in a fraction of max. 30 vol% particles per ORMOCER®. 
With integrated particles, the ORMOCER® G materials show homogeneous coatings, whereas the particles in the ORMCOER® E show more agglomeration. In the sedimentation and weathering experiments, the use of an ultrasonic finger in combination with a roller mill is favourable compared to the treatment with bead grinding mill. The treatments with ultrasonic finger and roller mill result in less sedimentation and better adhesion of the dispersions. The treatment of the dispersions in the bead grinding mill does not result in sufficient adhesion, certainly due to the sedimentation behaviour and a congregation of particles on the bottom of the coating. 
The modification of dispersed nano-particles by 3-methacryl-oxypropyltrimethoxysilan leads to a further homogenization in the sedimentation tests. It is therefore approved for the use in coloured glaze supplements. In weathered coatings of nano-particle compounds, the surface modification shows certainly no enhancement of stability. 
The treatment of pigmented coatings with an additional layer of pure ORMOCER® results in a bright and transparent appearing, which is closer to the original optical appearance of the glaze. A long-time test application on a historical building will be the next step to validate the suitability of the restoration material.
N2  - Analyse historischer Islamischer Glasuren und die Entwicklung eines Restaurierungsmaterials
KW  - Glasur
KW  - Islamische Staaten
KW  - Restaurierung
KW  - Keramik
KW  - Werkstoff
KW  - Islamic glazes
KW  - archaeometry
KW  - colouring agents
KW  - Restoration material
KW  - portable XRF
KW  - Islamische Kunst
KW  - Farbgebung
KW  - Archäometrie
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136233
ER  - 
TY  - THES
A1  - Koch, Federico Juan
T1  - Structure-Dependent Ultrafast Relaxation Dynamics in Multichromophoric Systems
T1  - Strukturabhängigkeit ultraschneller Relaxationsdynamik in multichromophoren Systemen
N2  - Time-resolved spectroscopy allows for analyzing light-induced energy conversion and
chromophore–chromophore interactions in molecular systems, which is a prerequisite in
the design of new materials and for improving the efficiency of opto-electronic devices.
To elucidate photo-induced dynamics of complex molecular systems, transient absorption
(TA) and coherent two-dimensional (2D) spectroscopy were employed and combined
with additional experimental techniques, theoretical approaches, and simulation models
in this work.
A systematic series of merocyanines, synthetically varied in the number of chromophores
and subsitution pattern, attached to a benzene unit was investigated in cooperation with
the group of Prof. Dr. Frank Würthner at the University of Würzburg. The global analysis
of several TA experiments, and additional coherent 2D spectroscopy experiments, provided
the basis to elaborate a relaxation scheme which was applicable for all merocyanine
systems under investigation. This relaxation scheme is based on a double minimum on the
excited-state potential energy surface. One of these minima is assigned to an intramolecular
charge-transfer state which is stabilized in the bis- and tris-chromophoric dyes by
chromphore–chromophore interactions, resulting in an increase in excited-state lifetime.
Electro-optical absorption and density functional theory (DFT) calculations revealed a
preferential chromophore orientation which compensates most of the dipole moment of
the individual chromophores. Based on this structural assignment the conformationdependent
exciton energy splitting was calculated. The linear absorption spectra of the
multi-chromophoric merocyanines could be described by a combination of monomeric and
excitonic spectra.
Subsequently, a structurally complex polymeric squaraine dye was studied in collaboration
with the research groups of Prof. Dr. Christoph Lambert and Prof. Dr. Roland Mitric
at the University of Würzburg. This polymer consists of a superposition of zigzag and
helix structures depending on the solvent. High-level DFT calculations confirmed the previous
assignment that zigzag and helix structures can be treated as J- and H-aggregates,
respectively. TA experiments revealed that in dependence on the solvent as well as the
excitation energy, ultrafast energy transfer within the squaraine polymer proceeds from
initially excited helix segments to zigzag segments or vice versa. Additionally, 2D spectroscopy
confirmed the observed sub-picosecond dynamics. In contrast to other conjugated
polymers such as MEH-PPV, which is investigated in the last chapter, ultrafast
energy transfer in squaraine polymers is based on the matching of the density of states
between donor and acceptor segments due to the small reorganization energy in cyanine-like
chromophores.
Finally, the photo-induced dynamics of the aggregated phase of the conjugated polymer
MEH-PPV was investigated in cooperation with the group of Prof. Dr. Anna Köhler at the University of Bayreuth. Our collaborators had previously described the aggregation of MEH-PPV upon cooling by the formation of so-called HJ-aggregates based on exciton
theory. By TA measurements and by making use of an affiliated band analysis distinct
relaxation processes in the excited state and to the ground state were discriminated. By
employing 2D spectroscopy the energy transfer between different conjugated segments
within the aggregated polymer was resolved. The initial exciton relaxation within the
aggregated phase indicates a low exciton mobility, in contrast to the subsequent energy
transfer between different chromophores within several picoseconds.
This work contributes by its systematic study of structure-dependent relaxation dynamics
to the basic understanding of the structure-function relationship within complex
molecular systems. The investigated molecular classes display a high potential to increase
efficiencies of opto-electronic devices, e.g., organic solar cells, by the selective choice of
the molecular morphology.
N2  - Zeitaufgelöste Spektroskopie ermöglicht die Untersuchung lichtinduzierter Energietransferprozesse
und molekularer Wechselwirkungen. Derartige Ergebnisse bilden
wiederum die Grundlage für die Entwicklung von Synthesestrategien für neuartige Materialien
sowie für effizientere optoelektronische Anwendungen. Um die lichtinduzierte Dynamik
komplexer molekularer Systeme aufzuklären, wurden die Techniken der transienten
Absorption (TA) und der kohärenten zweidimensionalen (2D) Spektroskopie mit weiteren
experimentellen Messungen sowie theoretischen Ansätzen und Simulationen kombiniert.
In Kooperation mit der Forschungsgruppe von Prof. Dr. FrankWürthner an der Universität
Würzburg wurde eine molekulare Serie von Merocyaninen untersucht, die sich in der
Anzahl der Chromophore und dem Substitutionsmuster an einem Benzolring unterscheiden.
Eine globale Analyse der TA-Experimente für die verschiedenen Moleküle der Serie
sowie weitere kohärente 2D-Spektroskopie-Experimente ermöglichten es, ein Relaxationsmodell
zu ermitteln, das für alle untersuchten Merocyaninsysteme anwendbar ist. Dieses
Relaxationsmodell basiert auf einem doppelten Minimum in der Potentialfläche des ersten
angeregten Zustands. Eines dieser Minima wurde einem intramolekularen Ladungstransferzustand
zugeordnet, welcher durch die Wechselwirkung benachbarter Chromophore
stabilisiert wird und dadurch einen Anstieg der Lebensdauer des angeregten Zustands
bewirkt. Zusätzliche elektrooptische Absorptionsmessungen in Kombination mit Ergebnissen
der Dichtefunktionaltheorie offenbarten eine bevorzugte relative Chromophororientierung,
die das Dipolmoment eines einzelnen Chromophors weitestgehend kompensiert.
Basierend auf dieser Strukturbestimmung wurde eine strukturabhängige Exzitonenaufspaltungsenergie
ermittelt und mit der Aufspaltung in den linearen Absorptionsspektren
verglichen. Die linearen Absorptionsspektren der multichromophoren Merocyanine können
durch eine Kombination von monomerischen und exzitonischen Beiträgen beschrieben
werden, was eine gewisse strukturelle Flexibilität erfordert.
In einer weiteren Kooperation mit den Gruppen von Prof. Dr. Christoph Lambert
und Prof. Dr. Roland Mitric der Universität Würzburg wurde ein strukturell komplexer,
polymerer Squarainfarbstoff untersucht. Dieses Polymer besteht aus einer Superposition
von Zickzack- und Helixstrukturen, welche lösungsmittelabhängig ist. Rechnungen
basierend auf neuesten Methoden der Dichtefunktionaltheorie bestätigten die vorherige
Zuordnung, dass Zickzack- und Helixstrukturen als J- und H-Aggregate behandelt werden
können. Mittels transienter Absorption konnte ermittelt werden, dass in Abhängigkeit
des Lösungsmittels sowie der Anregungsenergie ultraschneller Energietransfer innerhalb
des Squarain-Polymers entweder von zunächst angeregten Helix- zu Zickzacksegmenten
stattfindet oder von Zickzack- zu Helixsegmenten. Zusätzlich konnte die Subpikosekundendynamik
durch die kohärente 2D-Spektroskopie bestätigt werden. Im Gegensatz zu
anderen konjugierten Polymeren wie MEH-PPV, welches im letzten Kapitel dieser Arbeit behandelt wird, basiert der ultraschnelle Energietransfer in Squarainpolymeren auf dem
energetischen Überlapp der Zustandsdichten von Donor- und Akzeptorsegmenten, welcher
auf die geringe Reorganisationsenergie in cyaninähnlichen Farbstoffen beruht.
Abschließend wurde die lichtinduzierte Dynamik der aggregierten Phase des konjugierten
Polymers MEH-PPV in Kooperation mit der Gruppe von Prof. Dr. Anna Köhler
von der Universität Bayreuth untersucht. Unsere Kooperationspartner hatten zuvor die
Aggregation von MEH-PPV bei Abkühlung durch die Formation von sogenannten HJ-Aggregaten,
welche auf der Exzitonentheorie beruhen, beschrieben. Durch transiente Absorptionsmessungen
und einer zugehörigen Bandenanalyse konnte zwischen Relaxationsprozessen
im angeregten Zustand und zurück zum Grundzustand unterschieden werden.
Die Anwendung der kohärenten 2D-Spektroskopie ermöglichte es, Energietransferprozesse
zwischen konjugierten Segmenten des aggregierten Polymers aufzuklären. Die anfängliche
Exzitonenrelaxation innerhalb der aggregierten Phase deutet auf eine geringe Mobilität
der Exzitonen hin, welche im Gegensatz zu den anschließenden Energietransferprozessen
zwischen unterschiedlichen Chromophoren innerhalb einiger Pikosekunden steht.
Diese Arbeit trägt durch eine systematische Untersuchung der strukturabhängigen Relaxationsdynamik
zum grundlegenden Verständnis des Verhältnisses zwischen Struktur
und Funktion von komplexen molekularen Systemen bei. Die untersuchten Molekülklassen
weisen dabei ein hohes Potential auf, um durch gezielte Wahl der Morphologie zu
einer Steigerung von Effizienzen in optoelektronischen Anwendungen, wie beispielsweise
organischen Solarzellen, beizutragen.
KW  - Femtosekundenspektroskopie
KW  - Ultrakurzzeitspektroskopie
KW  - Molekülstruktur
KW  - Ultrafast Spectroscopy
KW  - Molecular Structure
KW  - Transient-Absorption Sectroscopy
KW  - Coherent two-dimensional Spectroscopy
KW  - Relaxation Dynamics
KW  - Polychromophores System
KW  - Verbindungen
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136306
ER  - 
TY  - THES
A1  - Zott, Maximilian
T1  - Extreme Value Theory in Higher Dimensions - Max-Stable Processes and Multivariate Records
T1  - Höherdimensionale Extremwerttheorie - Max-Stabile Prozesse und Multivariate Rekorde
N2  - Die Extremwerttheorie behandelt die stochastische Modellierung seltener und extremer Ereignisse. Während fundamentale Theorien in der klassischen Stochastik, wie etwa die Gesetze der großen Zahlen oder der zentrale Grenzwertsatz das asymptotische Verhalten der Summe von Zufallsvariablen untersucht, liegt in der Extremwerttheorie der Fokus auf dem Maximum oder dem Minimum einer Menge von Beobachtungen. Die Grenzverteilung des normierten Stichprobenmaximums unter einer Folge von unabhängigen und identisch verteilten Zufallsvariablen kann durch sogenannte max-stabile Verteilungen charakterisiert werden. 

In dieser Dissertation werden verschiedene Aspekte der Theorie der max-stabilen Zufallsvektoren und stochastischen Prozesse behandelt. Insbesondere wird der Begriff der 'Differenzierbarkeit in Verteilung' eines max-stabilen Prozesses eingeführt und untersucht. Ferner werden 'verallgemeinerte max-lineare Modelle' eingeführt, um einen bekannten max-stabilen Zufallsvektor durch einen max-stabilen Prozess zu interpolieren. Darüber hinaus wird der Zusammenhang von extremwerttheoretischen Methoden mit der Theorie der multivariaten Rekorde hergestellt. Insbesondere werden sogenannte 'vollständige' und 'einfache' Rekorde eingeführt, und deren asymptotisches Verhalten untersucht.
N2  - Extreme value theory is concerned with the stochastic modeling of rare and extreme events. While fundamental theories of classical stochastics - such as the laws of small numbers or the central limit theorem - are used to investigate the asymptotic behavior of the sum of random variables, extreme value theory focuses on the maximum or minimum of a set of observations. The limit distribution of the normalized sample maximum among a sequence of independent and identically distributed random variables can be characterized by means of so-called max-stable distributions.

This dissertation concerns with different aspects of the theory of max-stable random vectors and stochastic processes. In particular, the concept of 'differentiability in distribution' of a max-stable process is introduced and investigated. Moreover, 'generalized max-linear models' are introduced in order to interpolate a known max-stable random vector by a max-stable process. Further, the connection between extreme value theory and multivariate records is established. In particular, so-called 'complete' and 'simple' records are introduced as well as it is examined their asymptotic behavior.
KW  - Stochastischer Prozess
KW  - Extremwertstatistik
KW  - max-stable process
KW  - max-linear model
KW  - Wahrscheinlichkeitsrechnung
KW  - Rekord
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136614
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gershberg, Jana
T1  - Self-assembled Perylene Bisimide Dimers and their Interaction with Double-stranded DNA
T1  - Selbst-assemblierte Perylenbisimid-Dimere und ihre Wechselwirkung mit DNA
N2  - The self-assembly of molecules based on π-π-interactions and hydrogen bonding is of significant importance in nature. These processes enable the formation of complex supramolecular structures with diverse functions. For the transfer of the concepts from nature to artificial supramolecular structures, a basic understanding of those processes is needed. For this purpose, π-conjugated aromatic molecules with an easy synthetic access are suitable as their functionalities can be changed effortless. Perylene bisimide (PBIs) dyes are attractive candidates since they fulfill these requirements owing to their tendency to self-assemble in solution due to their large aromatic π-surfaces. Furthermore, the changes of the optical properties (for instance absorption, emission or circular dichroism) of PBI dyes, caused by their self-assembly, are easy to study experimentally. Structural variations of PBI dyes including additional non-covalent interactions, such as hydro-gen bonding, enable to direct their self-assembly process. Thus, the formation of interesting su-pramolecular structures of PBI dyes could be realized, although, often of undefined size. The aim of this thesis was to develop strategies to restrict the aggregate size of PBI dyes. Therefore, de-fined structural features of PBI molecules were combined and a variation of external influences such as solvent and concentration included. Furthermore, DNA was utilized as a template for the limitation of the aggregate size of PBI dyes.
Chapters 1 and 2 provide general information and describe examples from literature which are necessary to understand the following experimental work. The first chapter is based on the inter-actions of various molecules with DNA. Therefore, DNA is considered as a supramolecular biom-acromolecule containing specific structural and functional features to interact with small mole-cules. Afterwards, the main interaction modes of small molecules with DNA such as electrostatic interaction, intercalation and groove binding with corresponding examples are discussed. Among all techniques applied to study the interaction of ligands with DNA, UV/Vis absorption, fluores-cence and circular dichroism spectroscopy were described in detail. At the end of this chapter, examples of already pre-associated systems showing interactions with DNA are presented. 
The second chapter is focused on the determination and mathematic evaluation of the self-assembly processes. The simplest models such as monomer-dimer and isodesmic model are de-scribed and supplemented by examples. Furthermore, the simplest modification of the isodesmic model, the K2-K model, is presented. Additionally, experimental problems, which may arise dur-ing the investigations of the self-assembly processes, are addressed. For the description of the entire self-assembly process, a sufficiently large concentration range and an appropriate measure-ment method that is sensitive in this concentration range is necessary. Furthermore, the full transi-tion from the monomeric to the aggregated species has to be spectroscopically ascertainable. This enables an accurate mathematic evaluation of the self-assembly process and provides meaningful binding constants. The self-assembly pathway can be controlled by the variation of solvent, con-centration or temperature. However, this pathway can also be directed by a rational design of the molecular structure of the considered system. For example, a specific interplay of π-π-interactions and hydrogen bonding may promote isodesmic as well as cooperative growth into large struc-tures. 
The main focus of this thesis is to develop strategies to control the aggregate size of PBI dyes (Chapter 3). For this purpose, a PBI scaffold was designed which contains hydrogen bonding amide functions at the imide positions derived from the amino acid L-alanine and solubilizing side groups in the periphery (Figure 81). The variations of the residues R/R’ range from didodecylox-yphenyl, didodecylphenyl, dioligo(ethylene glycol)phenyl to branched and linear alkyl chains.
The most extensive study of the aggregation behavior was performed for the PBI dye 5. Concen-tration-dependent 1H NMR and UV/Vis absorption measurements clearly revealed the formation of dimers in chloroform. Further investigations by means of 2D NMR, VPO and ITC confirmed the exclusive presence of dimer aggregates of PBI 5 in the investigated concentration range. Mo-lecular modelling studies, supported by NMR and FT-IR experiments, provided structural reasons for the absence of further growth into larger aggregates. The specific combination of π-π interac-tions and hydrogen bonds between the NH groups of the amide groups and the carbonyl oxygen atoms of the PBI core are decisive for the formation of the discrete dimer stack (see Figure 82). The investigations of the aggregation behavior of PBIs 6-9 were less extensive but consistent with the results obtained for PBI 5. However, the determined binding constants vary over a considera-ble range of 1.1 x 102 M-1 (PBI 8) to 1.4 x 104 M-1 (PBI 5). These differences could be attributed to structural variations of the dyes. The electron-rich phenyl substituent promoted the aggregation tendency of PBIs 5-7 compared with 8 and 9 that carry only alkyl side chains. Thus, the π-π in-teractions of bay-unsubstituted PBI cores in combination with hydrogen bonding of the amide functions control the formation of discrete dimers of these PBI dyes.
The variation of conditions, such as solvent, change the aggregation behavior of PBI dyes. In the solvents toluene and/or methylcyclohexane, anti-cooperative growth into larger aggregates of PBI 5 was observed (Chapter 4). The important feature of this self-assembly process is the absence of isosbestic points over the whole concentration range in the UV/Vis absorption measurements. The preference for the dimeric species of PBI 5 remained in both solvents as well as in mixtures of them, but upon increasing the concentration these dimers self-assemble into larger aggregates. 
An important feature of the self-assembly process is the preferred formation of even-numbered aggregates compared to the odd-numbered ones (see Figure 83). Although, the conventional K2-K model provides plausible binding constants, it is not capable to describe the aggregation behavior adequately, since it considers a continuous size distribution. The gradual aggregation process over dimers, tetramers, hexamers, etc. was therefore analyzed with a newly developed K2-K model for anti-cooperative supramolecular polymerization. By the global analysis of the UV/Vis absorption spectra a very good agreement between the experimental and simulated spectra, which were based on the new K2-K model, was obtained. Furthermore, the calculated UV/Vis absorption spectra of a dimer and an aggregate highlighted the most important structural differences. The absorption spectrum of the dimer still has a pronounced vibronic structure which gets lost in the spectrum of the aggregate.
In another part of this work, a series of water soluble PBI dyes were described which contain similar PBI scaffolds as PBIs 5-8 (Chapter 5). These PBI dyes self-assemble into similar dimer aggregates in water due to their positively charged side chains causing electrostatic repulsion be-tween the molecules (see Figure 84). Here, however, the self-assembly behavior has not been studied thoroughly in water due to the similarities of already reported PBI dyes. 
Instead, the focus here is on the characterization of the interactions of these dyes with DNA/RNA. The comprehensive studies using thermal denaturation experiments showed the high stability of these PBI/polynucleotide complexes. The spermine-functionalized PBI dyes having six positive charges showed strong interactions with DNA/RNA which was expressed in a signif-icant increase of the melting temperatures of DNA/RNA (ΔTm values between 7 and > 35 ° C). The dioxa analogues containing only two positive charges had lower enhancement of the melting temperature of DNA/RNA (ΔTm values between 3 and 30 ° C). A similar trend has been observed in the fluorimetric titrations. The spermine-functionalized PBI dyes showed high binding con-stants (log Ks = 9.2 - 9.8), independently of the used polynucleotides. In contrast, the dioxa ana-logues displayed smaller binding constants (log Ks = 6.5 - 7.9) without any correlation between binding affinity and binding strength of the PBI dyes and the applied polynucleotides. The CD-spectroscopic measurements revealed significant differences in the binding properties of the dyes with DNA/RNA. They were dependent on the steric hindrance of the amino acid residues at the imide position and their configuration on one side and the grooves properties of ds-DNA/RNA on the other side. The spectroscopic results confirmed the formation of excitonically coupled PBI dimers in the minor groove of ds-DNA and the major groove of ds-RNA. Depending on the se-quence, the grooves of the polynucleotides provide different amount of space for embedding molecules. The guanine amino groups protrude into the minor groove of the polynucleotide poly(dG-dC)2 increasing the steric hindrance, which is not the case for poly(dA-dT)2. Molecular modeling studies showed that the PBI dimers penetrate deeper into the groove of poly(dA-dT)2 due to the absence of the steric hindrance, in comparison to the groove of poly(dG-dC)2 (see Figure 85).
N2  - Die Selbstassemblierung von Molekülen, die auf π-π-Wechselwirkungen und Wasenstoffbrücken-bindungen basiert, ist von entscheidender Bedeutung in der Natur. Selbstassemblierungsprozesse ermöglichen den Aufbau von komplexen supramolekularen Strukturen mit vielfältigen Funktio-nen. Um Konzepte aus der Natur für künstliche supramolekulare Systeme nutzen zu können, müs-sen die wesentlichen Abläufe der Selbstassemblierungsprozesse verstanden werden. Dazu eignen sich π-konjugierte aromatische Moleküle, die einen relativ einfachen synthetischen Zugang bieten und vielfältig funktionalisiert werden können. Perylenbisimid-Farbstoffe (PBI) stellen für diesen Zweck eine attraktive Substanzklasse dar, da sie aufgrund von großen aromatischen π-Flächen zur Selbstassemblierung tendieren. Zusätzlich können durch die Selbstassemblierung einhergehenden Änderungen der optischen Eigenschaften (beispielsweise Absorption, Emission oder Circulardich-roismus) von PBI-Farbstoffen einfach experimentell studiert werden. Die vielen strukturellen Va-riationsmöglichkeiten von PBI-Farbstoffen erlauben das Einbeziehen von weiteren nichtkovalen-ten Wechselwirkungen zwischen den Molekülen, beispielsweise Wasserstoffbrückenbindungen, sodass der Selbstassemblierungsprozess dirigiert werden kann. Mit diesem Ansatz gelang es bis-her interessante supramolekulare Strukturen von PBI-Farbstoffen aufzubauen, allerdings waren diese oft von undefinierter Größe. Daher war das Ziel dieser Arbeit die Entwicklung von Kon-zepten um die Aggregatgröße von PBI-Farbstoffen zu begrenzen. Hierzu wurden definierte Strukturmerkmale von PBI Molekülen kombiniert, der äußere Einfluss wie Lösungsmittel und Konzentration variiert und DNA als Templat für die größenlimitierte Aggregatstruktur der PBI-Farbstoffe eingesetzt.
Die Kapitel 1 und 2 geben allgemeine Informationen und diskutieren Beispiele aus der Literatur, die nötig sind, um die nachfolgend diskutierten experimentellen Arbeiten zu verstehen. Das erste Kapitel diskutiert die Wechselwirkungen verschiedener Molekülen mit DNA. Hierbei wird DNA als ein supramolekulares Biomakromolekül betrachtet und seine spezifischen strukturellen und funktionalen Eigenschaften beschrieben, die für die Interaktionen mit kleinen Molekülen aus-schlaggebend sind. Die wichtigsten Interaktionsformen wie elektrostatische Wechselwirkungen mit dem Phosphatrückgrat, Interkalation durch π-π-Wechselwirkungen mit den Basenpaaren und Furchenbindung durch Wasserstoffbrückenbindungen und van der Waals-Wechselwirkungen werden anhand ausgewählter Beispiele diskutiert. Von der Vielzahl möglicher Techniken, die angewendet werden, um Wechselwirkungen zwischen Liganden und DNA zu untersuchen, wer-den UV/Vis-, Fluoreszenz- und Circulardichroismus-Spektroskopie in Detail erläutert. Am Ende des Kapitels werden Beispiele von Wechselwirkungen von bereits prä-assoziierten supramolekula-ren Systemen mit DNA vorgestellt. 
Das zweite Kapitel beschäftigt sich mit der Bestimmung und mathematischen Beschreibung von Selbstassemblierungsprozessen. Die einfachsten Modelle, wie das Monomer-Dimer und das iso-desmische Modell, werden beschrieben und mit Beispielen ergänzt. Des Weiteren wird die ein-fachste Modifikation des isodesmischen Modells, das K2-K Modell vorgestellt. Anschließend wird auf experimentelle Probleme eingegangen, die bei der Untersuchung von Selbstassemblie-rungsprozessen auftreten können. Um den Assemblierungsprozess vollständig beschreiben zu können, wird ein ausreichend großer Konzentrationsbereich und eine entsprechende Messtechnik, die für diesen Konzentrationsbereich empfindlich genug ist, benötigt. Des Weiteren sollte der vollständige Übergang vom Monomer zum assemblierten System spektroskopisch erfassbar sein. Dies ermöglicht eine akkurate mathematische Auswertung des Selbstassemblierungsprozesses und liefert sinnvolle Bindungskonstanten. Der Selbstassemblierungspfad kann oft durch Variation des Lösungsmittels, Konzentration und Temperatur kontrolliert werden. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, den Selbstassemblierungspfad mit Hilfe eines spezifischen Designs der molekularen Struktur von dem untersuchten System zu dirigieren. Es konnte gezeigt werden, dass ein beson-deres Zusammenspiel von π-π-Wechselwirkungen und Wasserstoffbrückenbindungen sowohl zum isodesmischen als auch kooperativen Wachstum von großen Strukturen führen kann.
Der Hauptfokus dieser Arbeit liegt in der Entwicklung von Strategien für die Kontrolle der Aggregatgröße von PBI Farbstoffen. (Kapitel 3). Um dieses Ziel zu erreichen, wurde ein PBI Gerüst entworfen, das Amidfunktionen in den Imidpositionen für die Ausbildung von Wasser-stoffbrückenbindungen enthält, die von der Aminosäure L-Alanin abgeleitet wurden. Zusätzlich wurden in der Peripherie des Farbstoffgerüsts jeweils löslichkeitsfördernde Seitengruppen R/R‘ wie Didodecyloxyphenyl, Didodecylphenyl, Dioligo(ethyleneglykol)phenyl sowie verzweigte oder lineare Alkylketten eingeführt (siehe Abbildung 81). Der PBI-Farbstoff 5 wurde ausführlich im Hinblick auf sein Aggregationsverhalten untersucht. Konzentrationsabhängige 1H NMR- und UV/Vis Absorptionsmessungen haben klar gezeigt, dass im Lösungsmittel Chloroform dimere Strukturen ausgebildet werden.
Begleitende Untersuchungen (2D NMR, VPO und ITC) bestätigten die ausschließliche Präsenz von Dimeren von 5 im experimentell zugänglichen Konzentrationsbereich. Molekulare Modellie-rungs-Studien, die durch NMR und FT-IR Untersuchungen unterstützt werden, illustrieren sehr gut die Ursachen für das Ausbleiben einer weiteren Aggregation zu größeren Strukturen. Die be-sondere Kombination aus den π-π-Wechselwirkungen und den Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den NH-Gruppen der Amidfunktionen und den Carbonylsauerstoffen des PBI-Kerns sind demzufolge entscheidend für die Bildung des diskreten Dimer-Stapels (siehe Abbildung 82). 
Die Untersuchungen zum Aggregationsverhalten der PBI-Farbstoffe 6-9 waren weniger ausführ-lich, stehen aber im Einklang mit den für PBI 5 gefundenen Ergebnissen. Die ermittelten Bin-dungskonstanten variieren jedoch über einen beachtlichen Bereich von 1.1 x 102 M-1 (PBI 8) bis 1.4 x 104 M-1 (PBI 5). Diese Unterschiede konnten auf strukturelle Variationen der Farbstoffe zurückgeführt werden. Der elektronenreiche Phenylsubstituent förderte die Assemblierungsten-denz von PBIs 5-7 im Vergleich zu 8 und 9, die nur Alkylseitenkennten tragen. Die π-π-Wechselwirkungen der in den Buchpositionen unsubstituierten PBI-Kerne in Kombination mit wasserstoffbrückenbildenden Amidfunktionen steuern somit die Ausbildung diskreter Dimere dieser PBI-Farbstoffe. 
Durch die Variation der Bedingungen, beispielsweise des Lösungsmittels, ändert sich das Aggre-gationsverhalten der PBI-Farbstoffe. In den Lösungsmitteln Toluol und/oder Methylcyclohexan wurde für das PBI 5 anti-kooperatives Wachstum zu größeren Aggregaten beobachtet (Kapitel 4). Das entscheidende Merkmal dieses Selbstassemblierungsprozesses ist das Fehlen von isosbesti-schen Punkten über den kompletten Konzentrationsbereich in den UV/Vis Absorptionsmessun-gen. Die Bevorzugung der dimeren Struktur von PBI 5 blieb in beiden Lösungsmitteln bzw. de-ren Mischungen erhalten, allerdings assemblierten diese Dimere durch den Anstieg der Konzent-ration in größere Aggregate. Ein wichtiger Schritt im Selbstassemblierungsprozesses ist die bevor-zugte Bildung von geradzahligen Aggregaten gegenüber den ungeradzahligen Aggregaten (siehe Abbildung 83). 
Das konventionelle K2-K Modell liefert zwar plausible Bindungskonstanten, kann dieses Aggre-gationsverhalten aber nur ungenügend beschreiben, da hier von kontinuierlicher Größenverteilung ausgegangen wird. Der schrittweise Aggregationsprozess über Dimere, Tetramere, Hexamere usw. wurde daher im Folgenden mit einem neu entwickelten K2-K-Modell für anti-kooperatives supra-molekulares Wachstum analysiert. Durch die globale Analyse von UV/Vis Absorptionsspektren konnte eine sehr gute Übereinstimmung zwischen den experimentellen und den auf das neue K2-K Modell basierenden, simulierten Spektren erhalten werden. Des Weiteren zeigten berechnete UV/Vis Absorptionsspektren eines Dimer- und Aggregatspektrums die wichtigsten strukturellen Unterschiede. Das Absorptionsspektrum des Dimers weist immer noch eine ausgeprägte vibroni-sche Struktur auf, welche im Spektrum des Aggregats verloren geht.
In einem weiteren Teil dieser Arbeit wird eine Serie von wasserlöslichen PBI-Farbstoffen be-schrieben, die ein ähnliches durch Aminosäuren funktionalisiertes PBI-Gerüst wie PBIs 5-8 auf-weisen (Kapitel 5). Aufgrund der positiv geladenen Seitenketten, die für die elektrostatische Ab-stoßung zwischen den Molekülen sorgen, aggregieren diese Farbstoffe in Wasser zu ähnlichen Dimerstrukturen (siehe Abbildung 84). Hier wurde allerdings das Selbstassemblierungsverhalten in Wasser aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit zu bereits publizierten PBI-Farbstoffen nicht eingehend untersucht.
Stattdessen lag der Fokus hier auf der Charakterisierung der Wechselwirkungen dieser Farbstoffe mit DNA/RNA. Die umfassenden Studien mit Hilfe von thermischen Denaturierungsstudien zeigten eine hohe Stabilität der PBI/Polynukleotid-Komplexe. Die Spermin-funktionalisierten PBI-Farbstoffe, welche sechs positive Ladungen aufweisen, zeigten starke Wechselwirkungen mit DNA/RNA, was sich durch deutliche Schmelzpunkterhöhung der DNA/RNA (ΔTm-Werte zwischen 7 und > 35 °C) äußerte. Die analogen Dioxa-Verbindungen mit nur zwei positiven La-dungen wiesen geringere Schmelztemperaturerhöhungen der jeweiligen DNA/RNA (ΔTm-Werte zwischen 3 und 30 °C) auf. Dieser Trend wurde auch in den fluorimetrischen Titrationsstudien beobachtet. Die Spermin-funktionalisierten PBI-Farbstoffe zeigten hohe Bindungskostanten (log Ks = 9.2 – 9.8), unabhängig von den verwendeten Polynukleotiden. Im Gegensatz dazu wie-sen die Dioxa-Analoge kleinere Bindungskonstanten (log Ks = 6.5 – 7.9) auf, wobei kein Zusam-menhang zwischen Bindungsaffinität und Bindungsstärke zwischen den PBI-Molekülen und den verwendeten Polynukleotiden hergestellt werden konnte. Die CD-spektroskopischen Messungen verdeutlichten die signifikanten Unterschiede in den Bindungseigenschaften der Farbstoffe mit DNA/RNA. Entscheidend waren die sterische Hinderung der Aminosäurereste in den Imidposi-tion und deren Konfiguration auf der einen Seite und die Furcheneigenschaften von ds-DNA/RNA auf der anderen Seite. Die spektroskopischen Ergebnisse belegten die Bildung von exzitonisch gekoppelten PBI-Dimeren in der kleinen Furche von ds-DNA und der großen Furche von ds-RNA. Die Furchen der Polynukleotide bieten unterschiedlich viel Raum für das Einbetten von Molekülen, was von der jeweiligen Sequenz abhängt. Die Guanin-Aminogruppen ragen in die kleine Furche des Polynukleotids poly(dG-dC)2, wodurch die sterische Hinderung im Vergleich mit dem Polynukleotid poly(dA-dT)2 zunimmt. Molekulare Modellierungsstudien belegten, dass die PBI-Dimere tiefer in die Furche von poly(dA-dT)2, als in die Furche von poly(dG-dC)2 einge-schlossen werden, was auf die eben genannte sterische Hinderung zurückgeführt werden kann (siehe Abbildung 85).
KW  - Perylentetracarbonsäurederivate
KW  - Perylene bisimide
KW  - Aggregat <Chemie>
KW  - Dimer-Konfiguration
KW  - DNS
KW  - aggregation
KW  - dimer
KW  - DNA
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136725
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hackl, Thomas
T1  - A draft genome for the Venus flytrap, Dionaea muscipula : Evaluation of assembly strategies for a complex Genome – Development of novel approaches and bioinformatics solutions
T1  - Ein Genom für die Venus Fliegenfalle, Dionaea muscipula
N2  - The Venus flytrap, \textit{Dionaea muscipula}, with its carnivorous life-style and its highly
specialized snap-traps has fascinated biologist since the days of Charles Darwin. The
goal of the \textit{D. muscipula} genome project is to gain comprehensive insights into the
genomic landscape of this remarkable plant.

The genome of the diploid Venus flytrap with an estimated size between 2.6 Gbp to
3.0 Gbp is comparatively large and comprises more than 70 % of repetitive regions.
Sequencing and assembly of genomes of this scale are even with state-of-the-art
technology and software challenging. Initial sequencing and assembly of the genome
was performed by the BGI (Beijing Genomics Institute) in 2011 resulting in a 3.7 Gbp
draft assembly. I started my work with thorough assessment of the delivered assembly
and data. My analysis showed that the BGI assembly is highly fragmented and
at the same time artificially inflated due to overassembly of repetitive sequences.
Furthermore, it only comprises about on third of the expected genes in full-length,
rendering it inadequate for downstream analysis.

In the following I sought to optimize the sequencing and assembly strategy to obtain
an assembly of higher completeness and contiguity by improving data quality and
assembly procedure and by developing tailored bioinformatics tools. Issues with
technical biases and high levels of heterogeneity in the original data set were solved
by sequencing additional short read libraries from high quality non-polymorphic DNA
samples. To address contiguity and heterozygosity I examined numerous alternative
assembly software packages and strategies and eventually identified ALLPATHS-LG
as the most suited program for assembling the data at hand. Moreover, by utilizing
digital normalization to reduce repetitive reads, I was able to substantially reduce
computational demands while at the same time significantly increasing contiguity of
the assembly.

To improve repeat resolution and scaffolding, I started to explore the novel PacBio
long read sequencing technology. Raw PacBio reads exhibit high error rates of 15 %
impeding their use for assembly. To overcome this issue, I developed the PacBio
hybrid correction pipeline proovread (Hackl et al., 2014). proovread uses high
coverage Illumina read data in an iterative mapping-based consensus procedure to
identify and remove errors present in raw PacBio reads. In terms of sensitivity and
accuracy, proovread outperforms existing software. In contrast to other correction
programs, which are incapable of handling data sets of the size of D. muscipula
project, proovread’s flexible design allows for the efficient distribution of work load on high-performance computing clusters, thus enabling the correction of the Venus
flytrap PacBio data set.

Next to the assembly process itself, also the assessment of the large de novo draft
assemblies, particularly with respect to coverage by available sequencing data, is
difficult. While typical evaluation procedures rely on computationally extensive
mapping approaches, I developed and implemented a set of tools that utilize k-mer
coverage and derived values to efficiently compute coverage landscapes of large-scale
assemblies and in addition allow for automated visualization of the of the obtained
information in comprehensive plots.

Using the developed tools to analyze preliminary assemblies and by combining my
findings regarding optimizations of the assembly process, I was ultimately able to
generate a high quality draft assembly for D. muscipula. I further refined the assembly
by removal of redundant contigs resulting from separate assembly of heterozygous
regions and additional scaffolding and gapclosing using corrected PacBio data. The
final draft assembly comprises 86 × 10 3 scaffolds and has a total size of 1.45 Gbp.
The difference to the estimated genomes size is well explained by collapsed repeats.
At the same time, the assembly exhibits high fractions full-length gene models,
corroborating the interpretation that the obtained draft assembly provides a complete
and comprehensive reference for further exploration of the fascinating biology of the
Venus flytrap.
N2  - Die Venus Fliegenfalle, D. muscipula fasziniert aufgrund ihres karnivoren Lebensstil
und ihrer hochspezialisierten Fallen Biologen schon seit der Zeit von Charles Darwins.
Das Ziel des D. muscipula Genomprojekts ist es, neue Einblicke in den genomischen
Grundlagen dieser besonderen Pflanze zu gewinnen.
Die diploide Venus Fliegenfalle verfügt mit eine geschätzten Größe von 2.6 bp
bis 3Gbp über ein vergleichsweise großes Genom, das zudem zu über 70% aus
repetitiven Regionen besteht. Sequenzierung und Assembly von Genomen dieser
Größenordnung stellen selbst mit neusten technischen und informatischen Methoden
eine große Herausforderung dar. Zum ersten mal sequenziert und assembliert wurde
das Genom 2011 durch das BGI (Beijing Genomics Institute). Meine Arbeit am
Genom der Fliegenfalle begann mit der Analyse des 3.7Gbp großen Assemblies,
welches wir vom BGI erhalten haben. Mit meinen Untersuchungen könnte ich zeigen,
dass das Assembly stark fragmentiert und gleichzeitig durch überrepräsentierte
repetitive Sequenzen stark aufgebläht ist. Darüberhinaus beinhaltet es gerade ein
mal eine drittel der erwarteten Gene in Volllänge, wodurch es für die weiter Analyse
ungeeignet ist.
In meiner weiteren Arbeit habe ich mich daher darauf konzentriert, unsere Sequenzierungsund
Assemblierungsstrategie zu verfeinern um ein stärker zusammenhängendes und
vollständigeres Assembly zu erhalten. Dafür war es notwendig die Qualität der Sequenzierdaten
so wie den Assemblierungsprozess selbst zu optimieren, und Programme zu
entwickeln, die eine Verbesserung der Daten und eine Analyse der Zwischenergebnisse
ermöglichen. So wurden etwa zur neue Bibliotheken von nicht-polymorphen
DNA-Proben sequenziert um die Heterogenität im Datensatz zu verringern. Um die
Kontinuität der Assemblies zu verbessern und Probleme mit der Heterozygosität der
Daten zu lösen habe ich eine Reihe verschiedener Assemblierungsprogramme getestet.
Dabei zeigte sich, dass das Programm ALLPATHS-LG am besten geeignet ist für die
Assemblierung von D. muscipula Daten. Durch den Einsatz von digitaler Normalisierung
konnte ich den Bedarf an Computerressourcen für einzelne Assemblierungen
deutlich reduzieren und gleichzeitig die Kontinuität der Assemblies deutlich erhöhen.
Zur besseren Auflösung repetitiver Strukturen im Genom, habe ich auf eine neu
entwickelte Sequenziertechnologie von PacBio zurückgegriffen, die deutlich länger
Sequenzen erzeugt. Um die neuen Daten trotz ihrer hohen Fehlerrate von 15%
für Assemblierungen nutzen zu können, entwickelte ich das Korrekturprogramm
proovread (Hackl et al., 2014). proovread nutzt kurze Illumina Sequenzen mit hoher Sequenziertiefe um innerhalb eines iterativen Prozess Fehler in PacBio Daten ausfindig
zu machen und zu korrigieren. Das Programm erreicht dabei eine bessere Genauigkeit
und eine höhere Sensitivität als vergleichbare Software. Darüber hinaus erlaubt sein
flexibles Design auch Datensätze in der Größenordung des Fliegenfallengenoms
effizient auf großen Rechenclustern zu bearbeiten.
Neben dem Assemblierungsprozess an sich, stellt auch die Analyse von Assemblies
großer Genome eine Herausforderung dar. Klassische Methoden basieren oft auf
der rechenintensiven Berechnung von Alignments zwischen Sequenzierdaten und
Assembly. Um vergleichbare Analysen deutlich schneller generieren zu können, habe
ich Programme entwickelt die auf der Auswertung von k-mer Häufigkeiten beruhen,
und die gewonnenen Ergebnisse in übersichtlichen Graphiken darstellen.
Durch Kombination der so gewonnenen Einblicke und der verschiedenen Erkenntnisse
bezüglich der Optimierung es Assemblierungsprozesses, war es mir am Ende
möglich, ein Assembly von hoher Qualität für das Genom der Venus Fliegenfalle
zu rekonstruieren. Dieses habe ich weiter verfeinert, unter anderem durch das Entfernen
heterozygoter Sequenzen und durch das Flicken von Lücken mit Hilfe von
PacBio Daten. Das so erstelle Assembly besteht aus 86 × 103 Sequenzen und hat
eine Gesamtgröße von 1.45Gbp. Der Unterschied zur erwarteten Genomgröße
lässt sich dabei gut durch kollabierte repetitive Regionen erklären. Gleichzeitig untermauert
ein hoher Anteil an Volllängengenen im Assembly die Interpretation, dass das
vorliegende Assembly eine vollständiges und umfassendes Abbild der D. muscipula
Genom zeigt, und dass es sich damit als gute Grundlage für weitere Untersuchungen
zur Biologie dieser faszinierenden Pflanze eignet.
KW  - Venusfliegenfalle
KW  - genome assembly
KW  - repeats
KW  - heterozygosity
KW  - pacbio correction
KW  - Genom
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133149
ER  - 
TY  - THES
A1  - Ceymann, Harald
T1  - Synthesis and Optical Spectroscopic Properties of Squaraine Superchromophores
T1  - Synthese und Optisch Spektroskopische Eigenschaften von Squarain Superchromophoren
N2  - In this work the successful synthesis, the linear and nonlinear spectroscopic properties as well as the electrochemical behaviour of some linear and star-shaped squaraine superchromophores that are based on indolenine derivatives were presented. The attempt to synthesise similar chromophores which contained only benzothiazole squaraines failed unfortunately. However, one trimer that contained mixed benzothiazole indolenine squaraines could be synthesised and investigated as well.
The linear spectroscopic properties, like red-shift and broadening of the absorption, of all superchromophores could be explained by exciton coupling theory. The heterochromophores (SQA)2(SQB)-N, (SQA)(SQB)2-N and (SQA)(SQB)-NH displayed additional to the typical squaraine fluorescence from the lowest excited state some properties that could be assigned to localised states. While the chromophores with N-core showed very small emission quantum yields, the chromophores with the other cores and the linear oligomers display an enhancement compared to the monomers.
Transient absorption spectroscopy experiments of the star-shaped superchromophores showed, that their formally degenerated S1 states are split due to a deviation of the ideal C3 symmetry. This is also the reason for the observation of an absorption band for the highest exciton state, which is derived from the S1-state of the monomers, as its transition-dipole moment would be zero in the symmetrical case.
The linear oligomers and the star-shaped superchromophores with a benzene or triarylamine core showed at least additive, sometimes even weak cooperative, behaviour in the two-photon absorption experiments. Additional to higher two-photon absorption cross sections the chromophores showed a pronounced broadening of the nonlinear absorption, due to symmetry breaking and a higher density of states.

Unfortunately it was not possible to solve the problem of the equilibrium of the cisoid and the transoid structure of donor substituted azulene squaraines, due to either instability of the squaraines or steric hindrance.
N2  - Diese Arbeit beschreibt die Synthese von einigen linearen und stern-förmigen Squarain Superchromophoren die auf Indol Derivaten basieren. Außerdem werden sowohl deren lineare und nicht lineare spektroskopische Eigenschaften als auch ihr elektrochemisches Verhalten präsentiert. Der Versuch ähnliche Farbstoffe mit Benzothiazol Derivaten zu synthetisieren schlug leider fehl. Allerdings konnte ein stern-förmiges Trimer hergestellt und untersucht werden, dessen Äste aus einem gemischten Indol-Benzothiazol Squarain bestehen.
Die linearen spektroskopischen Eigenschaften, wie Rotverschiebung und die Verbreiterung der Absorption, aller Superchromophore konnten mit Hilfe der Exzitonen-Kopplungs Theorie erklärt werden. Die Heterochromophore (SQA)2(SQB)-N, (SQA)(SQB)2-N und (SQA)(SQB)-NH zeigten zusätzlich zu der typischen Squarain Fluoreszenz aus dem niedrigsten angeregten Zustand einige Besonderheiten die lokalisierten Zuständen zugeordnet werden konnten. Während die Farbstoffe mit einem Stickstoffkern lediglich geringe Fluoreszenzquantenausbeuten zeigen, zeigen die anderen Superchromophore im Vergleich mit den monomeren Squarainen teilweise erheblich größere Fluoreszenzquantenausbeuten.
Transiente Absorptionsspektroskopie Messungen der stern-förmigen Farbstoffe legen nahe, dass deren formell degenerierte S1 Zustände wegen einer Abweichung von der C3-Symmetrie aufspalten. Durch diese Abweichung bekommt auch der Übergang vom Grundzustand zum höchsten exzitonischen Zustand, der sich aus den S1-Zuständen der Monomere ableiten lässt, ein merkliches Übergangsdipolmoment und kann daher in den linearen Absorptionsspektren beobachtet werden.
Die linearen Oligomere und die stern-förmigen Superchromophore die einen Benzol oder Triarylamin Kern haben zeigten mindestens additives, manchmal auch verstärkendes Verhalten in der Zweiphotonenabsorption. Zusätzlich zu den größeren molekularen Zweiphotonenabsorptions-Querschnitten sind auf Grund von Symmetriebrüchen und einer hohen Dichte von Zuständen die nicht linearen Absorptionsbanden merklich verbreitert.
Im Falle der Donor substituierten Azulen-Squaraine, war es nicht möglich wegen sterischen Gründen oder unstabilen Zwischenprodukten in der Synthese, das Gleichgewicht der cisoiden und der transoiden Struktur so zu verschieben das in Lösung nur noch eine der beiden Strukturen beobachtet wird.
KW  - Squaraine
KW  - Squaraine
KW  - Chromophor
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136850
ER  - 
TY  - THES
A1  - Merger, Juri
T1  - Optimal Control and Function Identification in Biological Processes
T1  - Optimalsteuerung und Funktionenidentifikation bei biologischen Prozessen
N2  - Mathematical modelling, simulation, and optimisation are core methodologies for future
developments in engineering, natural, and life sciences. This work aims at applying these
mathematical techniques in the field of biological processes with a focus on the wine
fermentation process that is chosen as a representative model.
In the literature, basic models for the wine fermentation process consist of a system of
ordinary differential equations. They model the evolution of the yeast population number
as well as the concentrations of assimilable nitrogen, sugar, and ethanol. In this thesis,
the concentration of molecular oxygen is also included in order to model the change of
the metabolism of the yeast from an aerobic to an anaerobic one. Further, a more sophisticated
toxicity function is used. It provides simulation results that match experimental
measurements better than a linear toxicity model. Moreover, a further equation for the
temperature plays a crucial role in this work as it opens a way to influence the fermentation
process in a desired way by changing the temperature of the system via a cooling
mechanism. From the view of the wine industry, it is necessary to cope with large scale
fermentation vessels, where spatial inhomogeneities of concentrations and temperature
are likely to arise. Therefore, a system of reaction-diffusion equations is formulated in
this work, which acts as an approximation for a model including computationally very
expensive fluid dynamics.
In addition to the modelling issues, an optimal control problem for the proposed
reaction-diffusion fermentation model with temperature boundary control is presented
and analysed. Variational methods are used to prove the existence of unique weak solutions
to this non-linear problem. In this framework, it is possible to exploit the Hilbert
space structure of state and control spaces to prove the existence of optimal controls.
Additionally, first-order necessary optimality conditions are presented. They characterise
controls that minimise an objective functional with the purpose to minimise the final
sugar concentration. A numerical experiment shows that the final concentration of sugar
can be reduced by a suitably chosen temperature control.
The second part of this thesis deals with the identification of an unknown function
that participates in a dynamical model. For models with ordinary differential equations,
where parts of the dynamic cannot be deduced due to the complexity of the underlying
phenomena, a minimisation problem is formulated. By minimising the deviations of simulation
results and measurements the best possible function from a trial function space
is found. The analysis of this function identification problem covers the proof of the
differentiability of the function–to–state operator, the existence of minimisers, and the
sensitivity analysis by means of the data–to–function mapping. Moreover, the presented
function identification method is extended to stochastic differential equations. Here, the
objective functional consists of the difference of measured values and the statistical expected
value of the stochastic process solving the stochastic differential equation. Using a
Fokker-Planck equation that governs the probability density function of the process, the
probabilistic problem of simulating a stochastic process is cast to a deterministic partial
differential equation. Proofs of unique solvability of the forward equation, the existence of
minimisers, and first-order necessary optimality conditions are presented. The application
of the function identification framework to the wine fermentation model aims at finding
the shape of the toxicity function and is carried out for the deterministic as well as the
stochastic case.
N2  - Mathematische Modellierung, Simulation und Optimierung sind wichtige Methoden für
künftige Entwicklungen in Ingenieurs-, Natur- und Biowissenschaften. Ziel der vorliegende
Arbeit ist es diese mathematische Methoden im Bereich von biologischen Prozessen anzuwenden.
Dabei wurde die Weingärung als repräsentatives Modell ausgewählt.
Erste Modelle der Weingärung, die man in der Literatur findet, bestehen aus gewöhnlichen
Differentialgleichungen. Diese modellieren den Verlauf der Populationszahlen der
Hefe, sowie die Konzentrationen von verwertbarem Stickstoff, Zucker und Ethanol. In
dieser Arbeit wird auch die Konzentration von molekularem Sauerstoff betrachtet um den
Wandel des Stoffwechsels der Hefe von aerob zu anaerob zu erfassen. Weiterhin wird
eine ausgefeiltere Toxizitätsfunktion benutzt. Diese führt zu Simulationsergebnissen, die
im Vergleich zu einem linearen Toxizitätsmodell experimentelle Messungen besser reproduzieren
können. Außerdem spielt eine weitere Gleichung für die zeitliche Entwicklung der
Temperatur eine wichtige Rolle in dieser Arbeit. Diese eröffnet die Möglichkeit den Gärprozess
in einer gewünschten Weise zu beeinflussen, indem man die Temperatur durch
einen Kühlmechanismus verändert. Für industrielle Anwendungen muss man sich mit
großen Fermentationsgefäßen befassen, in denen räumliche Abweichungen der Konzentrationen
und der Temperatur sehr wahrscheinlich sind. Daher ist in dieser Arbeit ein
System von Reaktion-Diffusions Gleichungen formuliert, welches eine Approximation an
ein Modell mit rechenaufwändiger Strömungsmechanik darstellt.
Neben der Modellierung wird in dieser Arbeit ein Optimalsteuerungsproblem für das
vorgestellte Gärmodell mit Reaktions-Diffusions Gleichungen und Randkontrolle der Temperatur
gezeigt und analysiert. Variationelle Methoden werden benutzt, um die Existenz
von eindeutigen schwachen Lösungen von diesem nicht-linearen Modell zu beweisen. Das
Ausnutzen der Hilbertraumstruktur von Zustands- und Kontrolraum macht es möglich
die Existenz von Optimalsteuerungen zu beweisen. Zusätzlich werden notwendige Optimalitätsbedingungen erster Ordnung vorgestellt. Diese charakterisieren Kontrollen, die
das Zielfunktional minimieren. Ein numerisches Experiment zeigt, dass die finale Konzentration
des Zuckers durch eine passend ausgewählte Steuerung reduziert werden kann.
Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Identifizierung einer unbekannten
Funktion eines dynamischen Modells. Es wird ein Minimierungsproblem für Modelle
mit gewöhnlichen Differentialgleichungen, bei denen ein Teil der Dynamik aufgrund
der Komplexität der zugrundeliegenden Phänomene nicht hergeleitet werden kann, formuliert.
Die bestmögliche Funktion aus einem Testfunktionenraum wird dadurch ausgewählt,
dass Abweichungen von Simulationsergebnissen und Messungen minimiert werden.
Die Analyse dieses Problems der Funktionenidentifikation beinhaltet den Beweis der
Differenzierbarkeit des Funktion–zu–Zustand Operators, die Existenz von Minimierern
und die Sensitivitätsanalyse mit Hilfe der Messung–zu–Funktion Abbildung. Weiterhin
wird diese Funktionenidentifikationsmethode für stochastische Differentialgleichungen erweitert.
Dabei besteht das Zielfunktional aus dem Abstand von Messwerten und dem Erwartungswert des stochastischen Prozesses, der die stochastische Differentialgleichung löst. In dem man die Fokker-Planck Gleichung benutzt wird das wahrscheinlichkeitstheoretische Problem einen stochastischen Prozess zu simulieren in eine deterministische partielle Differentialgleichung überführt. Es werden Beweise für die eindeutige Lösbarkeit der Vorwärtsgleichung, die Existenz von Minimierern und die notwendigen Bedingungen erster Ordnung geführt. Die Anwendung der Funktionenidentifikation auf die Weingärung zielt darauf ab die Form der Toxizitätsfunktion herauszufinden und wird sowohl für den deterministischen als auch für den stochastischen Fall durchgeführt.
KW  - optimal control
KW  - reaction-diffusion
KW  - wine fermentation
KW  - function identification
KW  - infinite dimensional optimization
KW  - Optimale Kontrolle
KW  - Fermentation
KW  - Wein
KW  - Infinite Optimierung
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138900
ER  - 
TY  - THES
A1  - Rosenbaum, Corinna
T1  - The role of enteric glial cells under inflammatory conditions of the intestine
T1  - Die Rolle von enterischen Gliazellen unter entzündlichen Bedingungen im Darm
N2  - The enteric nervous system (ENS) innervates the gastrointestinal (GI) tract and controls central aspects of GI physiology including contractility of the intestinal musculature, glandular secretion and intestinal blood flow. The ENS is composed of neurons that conduct electrical signals and of enteric glial cells (EGCs). EGCs resemble central nervous system (CNS) astrocytes in their morphology and in the expression of shared markers such as the intermediate filament protein glial fibrillary acidic protein (GFAP). They are strategically located at the interface of ENS neurons and their effector cells to modulate intestinal motility, epithelial barrier stability and inflammatory processes. The specific contributions of EGCs to the maintenance of intestinal homeostasis are subject of current research. 
From a clinical point of view EGC involvement in pathophysiological processes such as intestinal inflammation is highly relevant. Like CNS astrocytes ECGs can acquire a reactive, tissue-protective phenotype in response to intestinal injury. In patients with chronic inflammatory bowel diseases (IBD) such as Crohn's disease and ulcerative colitis, alterations in the EGC network are well known, particularly a differential expression of GFAP, which is a hallmark of reactive gliosis in the CNS. 
With increasing recognition of the role of EGCs in intestinal health and disease comes the need to study the glial population in its complexity. The overall aim of this thesis was to comprehensively study EGCs with focus on the reactive GFAP-expressing subpopulation under inflammatory conditions in vivo and in vitro. In a first step, a novel in vivo rat model of acute systemic inflammation mimicking sepsis was employed to investigate rapidly occuring responses of EGCs to inflammation. This study revealed that within a short time frame of a few hours, EGCs responded to the inflammation with an upregulation of Gfap gene expression. This inflammation-induced upregulation was confined to the myenteric plexus and varied in intensity along the intestinal rostro-caudal axis. This highly responsive myenteric GFAP-expressing EGC population was further characterized in vivo andin vitro using a transgenic mouse model (hGFAP-eGFP mice). Primary purified murine GFAP-EGC cultures in vitro were established and it was assessed how the transcriptomic and proteomic profiles of these cells change upon inflammatory stimulation. Here, myenteric GFAP-EGCs were found to undergo a shift in gene expression profile that predominantly affects expression of genes associated with inflammatory responses. Further, a secretion of inflammatory mediators was validated on protein level. The GFAP+ subpopulation is hence an active participant in inflammatory pathophysiology. In an acute murine IBD model in vivo, GFAP-EGCs were found to express components of the major histocompatibility complex (MHC) class II in inflamed tissue, which also indicates a crosstalk of EGCs with the innate and the adaptive lamina propria immune system in acute inflammation.
Taken together, this work advances our knowledge on EGC (patho-)physiology by identifying and characterizing an EGC subpopulation rapidly responsive to inflammation. This study further provides the transcriptomic profile of this population in vivo and in vitro, which can be used to identify targets for therapeutic intervention. Due to the modulating influence of EGCs on the intestinal microenvironment, the study further underlines the importance of integrating EGCs into in vitro test systems that aim to model intestinal tissues in vitro and presents an outlook on a potential strategy.
N2  - Das enterische Nervensystem (ENS) innerviert den gastrointestinalen Trakt und kontrolliert zentrale Aspekte der gastrointetinalen Physiologie, wie die Kontraktilität der intestinalen Muskulatur, Sekretion und den intestinalen Blutfluss. Das ENS setzt sich aus elektrisch leitenden Neuronen und enterischen Gliazellen (EGZ) zusammen. EGZ ähneln Astrozyten des zentralen Nervensystems (ZNS) hinsichtlich ihrer Morphologie und der Expression gemeinsamer Marker wie dem Intermediärfilament Saures Gliafaserprotein (GFAP von engl. glial fibrillary acidic protein). EGZ sind strategisch an der Kontaktstelle zwischen ENS-Neuronen und deren Effektorzellen positioniert, um die intestinale Motilität, die epitheliale Barrierestabilität sowie inflammatorischen Prozesse zu modulieren. Die spezifische Beteiligung der EGZ an der Aufrechterhaltung der Darmhomöostase wird gegenwärtig erforscht.
Aus klinischer Sicht ist die Beteiligung von EGZ an pathophysiologischen Prozessen wie der intestinalen Entzündung besonders relevant. Wie ZNS-Astrozyten können EGZ bei intestinalen Schädigungen einen reaktiven, gewebe-protektiven Phänotyp annehmen. Bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD, von engl. inflammatory bowel disease) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind Veränderungen im EGZ-Netzwerk bekannt, besonders eine veränderte Expression von GFAP, welches ein prominentes Kennzeichen der reaktiven Gliose im ZNS ist.
Nachdem sich die Bedeutung der EGZ im gesunden und kranken Darm zunehmend herausgestellt hat, muss ein stärkerer Fokus auf die Erforschung der glialen Population gelegt werden. Die Zielsetzung dieser Arbeit war die umfassende Untersuchung der EGZ mit Fokus auf die reaktive GFAP-exprimierende Population unter entzündlichen Bedingungen in vivo und in vitro}. In einem ersten Schritt wurde ein neuartiges in vivo-Rattenmodell einer akuten systemischen Entzündung verwendet, um die schnell stattfindenden Veränderungen der EGZ unter entzündlichen Bedingungen zu untersuchen. Diese Studie ergab, dass innerhalb von wenigen Stunden EGZ mit einer Hochregulation der Gfap-Genexpression auf die Entzündung reagieren. Diese entzündungsinduzierte Hochregulation war lokal auf den myenterischen Plexus begrenzt und entlang der rostro-kaudalen Achse des Darms unterschiedlich stark ausgeprägt. Die responsive, GFAP-exprimierende myenterische EGZ-Population wurde daraufhin in vivo und in vitro charakterisiert unter Zuhilfenahme eines transgenen Mausmodells (hGFAP-eGFP-exprimierende Mäuse). Primäre, aufgereinigte GFAP-EGZ-Zellkulturen wurden etabliert und dahingehend untersucht, wie sich das transkriptomische und proteomische Profil der Population unter entzündlichen Bedingungen verändert. Hierbei wurde reproduzierbar eine Verschiebung des transkriptomischen Profils  myenterischer GFAP-exprimierender EGZ gefunden. Die davon betroffenen Gene sind vorwiegend mit Immunantworten assoziiert. Weiterhin wurde die Sekretion solcher Immunmediatoren auf Proteinebene validiert. Die GFAP+ Subpopulation ist somit ein aktiver Modulator entzündlicher pathophysiologischer Prozesse. In einem akuten IBD-Mausmodell konnte weiterhin gezeigt werden, dass GFAP-EGZ verstärkt Komponenten des Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse II im entzündeten Gewebe exprimieren. Dies weist auf eine direkt Interaktion der EGZ mit dem Immunsystem in der Lamina propria hin. 
Insgesamt konnte mit dieser Arbeit das Wissen über die (Patho-)Physiologie von EGZ erweitert werden, indem eine schnell responsive EGZ-Subpopulation identifizert und charakterisiert wurde. Weiterhin wurde im Rahmen dieser Arbeit das gesamte Transkriptomprofil der GFAP-Subpopulation in vivo und in vitro veröffentlicht, welches für weitere Studien zur Identifikation möglicher therapeutischer Anwendungen genutzt werden kann. Aufgrund des modulierenden Einflusses der EGZ auf die Darmphysiologie betont diese Studie die Notwendigkeit EGZs in in-vitro-Gewebemodelle des Darms zu integrieren und präsentiert einen Ausblick auf eine mögliche Strategie.
KW  - Darmwandnervensystem
KW  - Glia
KW  - in vitro
KW  - Sepsis
KW  - Enterische Glia
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138946
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TY  - THES
A1  - Pasch, Elisabeth
T1  - The role of SUN4 and related proteins in sperm head formation and fertility
T1  - Die Rolle von SUN4 und verwandten Proteinen in der Spermienkopfformierung und Fertilität
N2  - Spermiogenesis describes the differentiation of haploid germ cells into motile, fertilization-competent spermatozoa. During this fundamental transition the species-specific sperm head is formed, which necessitates profound nuclear restructuring coincident with the assembly of sperm-specific structures and chromatin compaction. In the case of the mouse, it is characterized by reshaping of the early round spermatid nucleus into an elongated sickle-shaped sperm head. This tremendous shape change requires the transduction of cytoskeletal forces onto the nuclear envelope (NE) or even further into the nuclear interior. LINC (linkers of nucleoskeleton and cytoskeleton) complexes might be involved in this process, due to their general function in bridging the NE and thereby physically connecting the nucleus to the peripheral cytoskeleton.
LINC complexes consist of inner nuclear membrane integral SUN-domain proteins and outer nuclear membrane KASH-domain counterparts. SUN- and KASH-domain proteins are directly connected to each other within the perinuclear space, and are thus capable of transferring forces across the NE. To date, these protein complexes are known for their essential functions in nuclear migration, anchoring and positioning of the nucleus, and even for chromosome movements and the maintenance of cell polarity and nuclear shape.
In this study LINC complexes were investigated with regard to their potential role in sperm head formation, in order to gain further insight into the processes occurring during spermiogenesis. To this end, the behavior and function of the testis-specific SUN4 protein was studied. The SUN-domain protein SUN4, which had received limited characterization prior to this work, was found to be exclusively expressed in haploid stages during germ cell development. In these cell stages, it specifically localized to the posterior NE at regions decorated by the manchette, a spermatid-specific structure which was previously shown to be involved in nuclear shaping. Mice deficient for SUN4 exhibited severely disorganized manchette residues and gravely misshapen sperm heads. These defects resulted in a globozoospermia-like phenotype and male mice infertility. Therefore, SUN4 was not only found to be mandatory for the correct assembly and anchorage of the manchette, but also for the correct localization of SUN3 and Nesprin1, as well as of other NE components. Interaction studies revealed that SUN4 had the potential to interact with SUN3, Nesprin1, and itself, and as such is likely to build functional LINC complexes that anchor the manchette and transfer cytoskeletal forces onto the nucleus.
Taken together, the severe impact of SUN4 deficiency on the nucleocytoplasmic junction during sperm development provided direct evidence for a crucial role of SUN4 and other LINC complex components in mammalian sperm head formation and fertility.
N2  - Die Spermiogenese beschreibt die Differenzierung haploider Keimzellen zu beweglichen, fortpflanzungsfähigen Spermatozoen. Während dieses fundamentalen Entwicklungsabschnittes wird neben dem Aufbau von spermienspezifischen Strukturen und der Kompaktierung des Chromatins auch der speziesspezifische Spermienkopf geformt. Im Falle der Maus ist dies eine aktive Umformung des runden Zellkerns in einen gestreckten, sichelförmigen Spermienkopf. Eine derart gravierende Formveränderung erfordert eine Kraftweiterleitung aus dem Zytoskelett auf die Kernhülle und das Kerninnere. In diesem Zusammenhang könnten LINC (linkers of nucleoskeleton and cytoskeleton) Komplexe eine Rolle spielen, da ihre grundlegende Funktion darin besteht die Kernhülle zu überbrücken und somit den Kern mit dem peripheren Zytoskelett zu verbinden.
LlNC Komplexe werden aus SUN und KASH Domänen Proteinen aufgebaut, welche in die innere beziehungsweise äußere Kernmembran eingelagert sind. Diese membranintegralen Proteine sind direkt miteinander verbunden, so dass sie einen Komplex bilden, der zur Kräfteübertragung geeignet ist. LINC Komplexe besitzen vielfältige Funktionen in Prozessen wie nuklearer Migration, Verankerung und Positionierung des Zellkerns, Chromosomenbewegungen und in der Aufrechterhaltung der Zellpolarität oder der Kernform.
Um ein größeres Verständnis der Prozesse während der Spermiogenese zu gewinnen, wurden in dieser Studie die Funktionen von LINC Komplexen in der Spermiogenese und ihre spezifische Rolle bei der gerichteten Spermienkopf-strukturierung untersucht. Dabei wurde insbesondere das Verhalten und die Funktion des bisher wenig charakterisierten SUN Domänen Proteins SUN4 erforscht. Entsprechend der Ergebnisse dieser Studie ist SUN4 ein hodenspezifisches Protein, das ausschließlich in haploiden Keimzellen exprimiert wird. In diesen lokalisiert es in der posterioren Kernhülle, spezifisch in Regionen, an die sich die spermatidenspezifische Manschette anlagert. Dies ist eine Struktur, für die bereits gezeigt wurde, dass sie an der Verformung des Kerns beteiligt ist. SUN4 defiziente Mäuse zeigten ausschließlich Spermatiden mit stark desorganisierten Manschettenüberresten und einen gravierend verformten Spermienkopf. Insgesamt führten die Fehlbildungen zu einem globozoospermieartigen Phänotyp und männlicher Sterilität bei Mäusen. Dabei zeigte sich, dass SUN4 nicht nur zwingend erforderlich ist für den korrekten Aufbau und die Verankerung der Manschette, sondern auch für die korrekte Lokalisation von SUN3 und Nesprin1, wie auch für weitere Komponenten der posterioren Kernhülle. Interaktionsstudien zeigten, dass SUN4 sowohl mit SUN3 und Nesprin1 als auch mit sich selbst interagieren kann, vermutlich um funktionsfähige LINC Komplexe zu bilden, die die Manchette verankern und Kräfte aus dem Zytoskelett auf den Kern übertragen.
Zusammenfassend zeigen die schwerwiegenden Auswirkungen auf die kernzytoplasmatische Verbindung während der Spermienentwicklung, die durch den Verlust von SUN4 entstanden, einen direkten Nachweis einer entscheidenden Rolle von SUN4 und anderen LINC-Komplex-Komponenten für die Spermienkopfentwicklung und Fertilität bei Säugetieren.
KW  - Maus
KW  - spermiogenesis
KW  - Fertilität
KW  - Spermatogenese
KW  - Kernhülle
KW  - Molekularbiologie
KW  - LINC complex
KW  - SUN domain proteins
KW  - sperm head formation
KW  - fertility
KW  - Spermiogenese
KW  - Spermienbildung
KW  - Kernproteine
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139092
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TY  - THES
A1  - Bertho, Sylvain
T1  - Biochemical and molecular characterization of an original master sex determining gene in Salmonids
T1  - Biochemische und molekulare Charakterisierung des Mastergens bei der Sex-bestimmung in Salmoniden
N2  - Sexual development is a fundamental and versatile process that shapes animal morphology, physiology and behavior. The underlying developmental process is composed of the sex determination and the sex differentiation. Sex determination mechanisms are extremely labile among taxa. The initial triggers of the sex determination process are often genetics called sex determining genes. These genes are expressed in the bipotential gonad and tilt the balance to a developmental program allowing the differentiation of either a testis or an ovary. Fish represent a large and fascinating vertebrate group to study both sex determination and sex differentiation mechanisms. To date, among the known sex determining genes, three gene families namely sox, dmrt and TGF-β factors govern this developmental program. As exception to this rule, sdY “sexually dimorphic on the Y” does not belong to one of these families as it comes from the duplication / evolution of an ancestor gene related to immunity, i.e., the interferon related factor 9, irf9. sdY is the master sex determining gene in salmonids, a group of fishes that include species such as rainbow trout and Atlantic salmon. The present study was aimed to firstly characterize the features of SdY protein. Results indicate that SdY is predominantly localized in the cytoplasm tested in various fish and mammalian cell lines and confirmed by different methods. Predictive in silico analysis revealed that SdY is composed of a β-sandwich core surrounded by three α-helices as well specific characteristics conferring a putative protein-protein interaction site. Secondly, the study was aimed to understand how SdY could trigger testicular differentiation. SdY is a truncated divergent version of Irf9 that has a conserved protein-protein domain but lost the DNA interaction domain of its ancestor gene. It was then hypothesized that SdY could initiate testicular differentiation by protein-protein interactions. To evaluate this we first conducted a yeast-two-hybrid screen that revealed a high proportion of transcription factors including fox proteins. Using various biochemical and cellular methods we confirm an interaction between SdY and Foxl2, a major transcription factor involved in ovarian differentiation and identity maintenance. Interestingly, the interaction of SdY with Foxl2 leads to nuclear translocation of SdY from the cytoplasm. Furthermore, this SdY translocation mechanism was found to be specific to fish Foxl2 and to a lesser extend Foxl3 and not other Fox proteins or mammalian FoxL2. In addition, we found that this interaction allows the stabilization of SdY and prevents its degradation. Finally, to better decipher SdY action we used as a model a mutated version of SdY that was identified in XY females of Chinook salmon natural population. Results show that this mutation induces a local conformation defect obviously leading to a misfolded protein and a quick degradation. Moreover, the mutated version compromised the interaction with Foxl2 defining a minimal threshold to induce testicular differentiation. Altogether results from my thesis propose that SdY would trigger testicular differentiation in salmonids by preventing Foxl2 to promote ovarian differentiation. Further research should be now carried out on how this interaction of SdY and Foxl2 acts in-vivo.
N2  - Le développement du sexe est un processus fondamental et versatile qui forme la morphologie, la physiologie et le comportement des animaux. Le processus de développement sous-jacent est composé de la détermination et de la différentiation du sexe. Les mécanismes de détermination du sexe sont extrêment labile parmi les taxons. Les signaux initiaux du processus de détermination du sexe sont souvent génétiques et nommés gènes de détermination du sexe. Ces gènes sont exprimés dans la gonade bipotente et font pencher l’équilibre vers un programme de développement permettant la formation soit d’un testicule soit d’un ovaire. Les poissons représentent un large et fascinant groupe de vertébrés pour étudier les processus de détermination et de différentiation du sexe. A l’heure actuelle, parmi les gènes de détermination connus, trois familles de gènes nommément sox, dmrt and les facteurs TGF-β gouvernent ce processus de développement. Comme exception à cette règle, sdY  « sexually dimorphic on the Y » n’appartient à aucune de ces familles puisqu’il provient d’une duplication/évolution d’un gène ancestral de l’immunité, c’est-à-dire d’un facteur lié à l’interféron, irf9. sdY est le gène maître de la détermination du sexe chez les salmonidés, un groupe de poissons incluant des espèces tel que la truite arc-en-ciel et le saumon Altantique. L’étude présentée avait pour but de premièrement caractériser les propriétés de la protéine SdY. Les résultats indiquent que SdY est localisée de façon prédominante dans le cytoplasme testés dans diverses cellules de poissons et de mammifères et confirmé par des différentes méthodes. Une analyse in silico prédictive a révélé que SdY est composé d’un core β-sandwich entouré par trois hélices-α ainsi que des caractéristiques lui conférant un site d’interaction protéine-protéine. Deuxièment, l’étude avait pour but de comprendre comment SdY pouvait entraîner  la différentiation testiculaire. SdY est une version tronquée divergente de Irf9 qui a conservé le domaine protéine-protéine mais a perdu le domaine d’interaction à l’ADN présent dans le gène ancestral. Il a été proposé que SdY entraîne la différentiation testiculaire par interaction(s) protéine-protéine. Afin d’évaluer cette hypothèse, un crible double-hybride en système levure a révélé une forte proportion de facteurs de transcription incluant les protéines fox. En utilisant de nombreuses méthodes au niveau cellulaire et biochimique, nous avons confirmé une interaction entre SdY et Foxl2, un facteur majeur impliqué dans la différentiation ovarienne et gardien de son identité. De façon intéressante, l’interaction de SdY avec Foxl2 conduit à une translocation nucléaire de SdY à partir du cytoplasme. De plus, le mécanisme de translocation de SdY est spécifique à la protéine Foxl2 et dans une moindre mesure à Foxl3 parmi les protéines Fox de poissons ou bien des protéines FoxL2 de mammifères. Puis, nous avons montré que cette interaction permet la stabilisation de SdY et empêche sa dégradation. Enfin, pour mieux décrypter l’action de SdY, nous avons utilisé comme modèle une version mutée qui a été identifiée dans une population naturelle de saumon Chinook avec des individus XY femelles. Les résultats montrent que la mutation induit un défaut de conformation local menant à une protéine mal-repliée et à sa dégradation. De plus, la version mutée compromet l’interaction avec Foxl2 définissant un seuil minimal d’induction de la différentiation testiculaire.  Les résultats de ma thèse pris dans leur ensemble proposent  que SdY pourrait entraîner la différentiation testiculaire chez les salmonidés en empêchant Foxl2 d’induire la différentiation ovarienne. Les recherches doivent se poursuivre dans le but de comprendre comment l’interaction SdY avec Foxl2 fonctionne in vivo.
N2  - Sexuelle Entwicklung ist ein grundlegender und vielfältiger Prozess, der die Morphologie, Physiologie und das Verhalten von Tieren gestaltet. Der zugrundeliegende Entwicklungsprozess besteht aus der Geschlechtsbestimmung und der Geschlechtsdifferenzierung. Die Mechanismen der Geschlechtsbestimmung sind sehr instabil zwischen verschiedenen Arten. Die Auslöser des Prozesses der Geschlechtsbestimmung sind oft genetischen Ursprungs wie geschlechtsbestimmende Gene. Diese Gene werden in den bipotentialen Gonaden exprimiert und steuern die Balance eines entwicklungsgemäßen Programms, das die Differenzierung zum Testis oder Ovar erlaubt. Fische repräsentieren eine umfangreiche und faszinierende Gruppe von Vertebraten, um die Mechanismen der Geschlechtsbestimmung und –differenzierung zu untersuchen. Bislang ist bekannt, dass –unter den bekannten geschlechtsbestimmenden Genen- die drei Gen-Familien sox, dmrt und die TGFß-Faktoren dieses Entwicklungsprogramm steuern. Als Ausnahme von dieser Regel ist sdY „sexually dimorphic on the Y“ keiner dieser Familien zugehörig da es von der Duplikation / Evolution eines Vorgänger-Gens, das mit Immunität wie z.B. interferon related factor9, irf9, in Verbindung steht, herrührt. sdY ist das Mastergen der Geschlechtsbestimmung in Salmoniden, die als Gruppe von Fischen Arten wie die Regenbogenforelle und den Atlantischen Lachs umfassen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es zunächst die Eigenschaften des SdY Proteins zu charakterisieren. Die Ergebnisse zeigen, dass SdY vor allem im Zytoplasma lokalisiert ist. Dies wurde in verschiedenen Fischen und Säugetier Zelllinien untersucht und mit Hilfe verschiedener Methoden bestätigt. Prädiktive in silico Analysen zeigten, dass SdY aus einem ß-sandwich Kern besteht, der von drei α-Helices umgeben ist sowie spezifischen Eigenschaften für eine putative Protein-Protein Interaktion Stelle. Das zweite Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zu verstehen, wie SdY die testikuläre Differenzierung auslösen könnte. SdY ist eine verkürzte, divergente Version von Irf9, das eine konservierte Protein-Protein Domäne aufweist, jedoch seine DNA Interaktion Domäne a seines Vorläufer Gens verloren hat. Daher wurde angenommen, dass SdY die testikuläre Differenzierung durch Protein-Protein Interaktion initiieren könnte. Um diese Hypothese zu bestätigen führten wir zuerst einen Yeast Two-Hybrid Screen durch, der einen hohen Anteil an Transkriptionsfaktoren darunter fox Proteine zeigte. Unter Einsatz verschiedener biochemischer und zellulärer Methoden bestätigten wir eine Interaktion zwischen SdY und Foxl2, einem wesentlichen Transkriptionsfaktor, der in die Differenzierung und die Erhaltung der Identität der Ovarien involviert ist. Interessanterweise führt die Interaktion von SdY mit Foxl2 zu einer nukleären Translokation von SdY aus dem Zytoplasma. Außerdem wurde festgestellt, dass dieser SdY Translokations-Mechanismus für das Fisch Foxl2 und in einem geringerem Maße für Foxl3 spezifisch ist aber nicht für andere Fox Proteine oder Säuger FoxL2. Des Weiteren haben wir herausgefunden, dass diese Interaktion die Stabilisierung von SdY ermöglicht und sein Abbau verhindert. Zuletzt haben wir ein Modell einer mutierten Version von SdY benutzt, die in XY Weibchen der natürlichen Population der Königslachse identifiziert wurde, um die Wirkung von SdY besser zu entschlüsseln. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Mutation einen lokalen Konformationsdefekt verursacht, der zu fehlgefalteten Proteinen und einem raschen Abbau führt. Darüber hinaus beeinträchtigt die mutierte Version die Interaktion mit FoxL2 und definiert einen minimalen Grenzwert, um die testikuläre Differenzierung zu induzieren. Insgesamt deuten die Ergebnisse meiner Dissertation darauf hin, dass SdY die testikuläre Differenzierung in Salmoniden auslöst, indem es verhindert, dass Foxl2 die Differenzierung der Ovarien fördert. In Zukunft soll erforscht werden, wie sich die Interaktion von SdY und Foxl2 in-vivo auswirkt.
KW  - Fish Sex determination
KW  - gonad development
KW  - SdY
KW  - salmonids
KW  - Lachsartige <Familie>
KW  - Geschlechtsdifferenzierung
KW  - Molekulargenetik
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139130
ER  - 
TY  - THES
A1  - Ulrich, Natalie
T1  - Processing of Near Outcomes and Outcome Sequences in Gambling: Implications for the Biopsychological Basis of Problem Gambling
T1  - Verarbeitung von knappen Ergebnissen und Ergebnissequenzen im Glücksspiel : Implikationen für die biopsychologische Basis von problematischem Glücksspielverhalten
N2  - Gambling is a popular activity in Germany, with 40% of a representative sample reporting having gambled at least once in the past year (Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, 2014). While the majority of gamblers show harmless gambling behavior, a subset develops serious problems due to their gambling, affecting their psychological well-being, social life and work. According to recent estimates, up to 0.8% of the German population are affected by such pathological gambling. People in general and pathological gamblers in particular show several cognitive distortions, that is, misconceptions about the chances of winning and skill involvement, in gambling. The current work aimed at elucidating the biopsychological basis of two such kinds of cognitive distortions, the illusion of control and the gambler’s and hot hand fallacies, and their modulation by gambling problems. Therefore, four studies were conducted assessing the processing of near outcomes (used as a proxy for the illusion of control) and outcome sequences (used as a proxy for the gambler’s and hot hand fallacies) in samples of varying degrees of gambling problems, using a multimethod approach. 
The first study analyzed the processing and evaluation of near outcomes as well as choice behavior in a wheel of fortune paradigm using electroencephalography (EEG). To assess the influence of gambling problems, a group of problem gamblers was compared to a group of controls. The results showed that there were no differences in the processing of near outcomes between the two groups. Near compared to full outcomes elicited smaller P300 amplitudes. Furthermore, at a trend level, the choice behavior of participants showed signs of a pattern opposite to the gambler’s fallacy, with longer runs of an outcome color leading to increased probabilities of choosing this color again on the subsequent trial. Finally, problem gamblers showed smaller feedback-related negativity (FRN) amplitudes relative to controls.
The second study also targeted the processing of near outcomes in a wheel of fortune paradigm, this time using functional magnetic resonance imaging and a group of participants with varying degrees of gambling problems. The results showed increased activity in the bilateral superior parietal cortex following near compared to full outcomes. 
The third study examined the peripheral physiology reactions to near outcomes in the wheel of fortune. Heart period and skin conductance were measured while participants with varying degrees of gambling problems played on the wheel of fortune. Near compared to full outcomes led to increased heart period duration shortly after the outcome. Furthermore, heart period reactions and skin conductance responses (SCRs) were modulated by gambling problems. Participants with high relative to low levels of gambling problems showed increased SCRs to near outcomes and similar heart period reactions to near outcomes and full wins.
The fourth study analyzed choice behavior and sequence effects in the processing of outcomes in a coin toss paradigm using EEG in a group of problem gamblers and controls. Again, problem gamblers showed generally smaller FRN amplitudes compared to controls. There were no differences between groups in the processing of outcome sequences. The break of an outcome streak led to increased power in the theta frequency band. Furthermore, the P300 amplitude was increased after a sequence of previous wins. Finally, problem gamblers compared to controls showed a trend of switching the outcome symbol relative to the previous outcome symbol more often.
In sum, the results point towards differences in the processing of near compared to full outcomes in brain areas and measures implicated in attentional and salience processes. The processing of outcome sequences involves processes of salience attribution and violation of expectations. Furthermore, problem gamblers seem to process near outcomes as more win-like compared to controls. The results and their implications for problem gambling as well as further possible lines of research are discussed.
N2  - Glücksspiel ist eine verbreitete Aktivität in Deutschland. 40% einer repräsentativen Stichprobe gaben an mindestens einmal im vergangenen Jahr um Geld gespielt zu haben (Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, 2014). Während die Mehrheit der Glücksspieler unbedenkliches Spielverhalten zeigt, entwickelt ein Teil der Spieler ernsthafte Probleme durch das Spielen, die das psychische Wohlergehen, sowie das soziale und Arbeitsleben beeinträchtigen. Nach aktuellen Schätzungen sind bis zu 0,8% der deutschen Bevölkerung von solch pathologischem Glücksspielen betroffen. Generell zeigen Menschen verschiedene kognitive Verzerrungen im Sinne falscher Einschätzungen der Gewinnwahrscheinlichkeit und der Beteiligung von Fähigkeiten in Bezug auf Glücksspiel. Dies trifft insbesondere für pathologische Glücksspieler zu. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung der biopsychologischen Grundlagen zweier solcher kognitiver Verzerrungen, der Kontrollillusion sowie der Gambler’s Fallacy (bisweilen auch Spielerfehlschluss genannt) und Hot-Hand-Phänomene, sowie deren Modulation durch Glücksspielprobleme. Zu diesem Zweck wurden vier Studien  durchgeführt, die die Verarbeitung knapper Ergebnisse (stellvertretend für die Kontrollillusion) und Ergebnissequenzen (stellvertretend für die Phänomene der Gambler’s Fallacy und Hot Hand) untersuchten. Dazu wurden Stichproben mit unterschiedlichem Schweregrad der Glücksspielproblematik sowie ein Multi-Methoden Ansatz verwendet. 
Die erste Studie untersuchte die Verarbeitung und Bewertung knapper Ergebnisse sowie das Wahlverhalten in einem Glücksrad Paradigma mittels Elektroenzephalographie (EEG). Um den Einfluss der Glücksspielproblematik zu erfassen, wurde eine Gruppe von Problemspielern mit einer Kontrollgruppe verglichen. Es zeigten sich keine Unterschiede in der Verarbeitung knapper Ergebnisse zwischen den beiden Gruppen. Im Vergleich zu vollen Ergebnissen führten knappe Ergebnisse zu kleineren Amplituden in der P300. Des Weiteren zeigte sich auf Trendniveau im Wahlverhalten der Probanden Anzeichen für ein der Gambler’s Fallacy entgegengesetztes Muster. Längere Sequenzen einer Ergebnisfarbe führten zu einer höheren Wahrscheinlichkeit diese Farbe im folgenden Durchgang erneut zu wählen. Schließlich zeigten Problemspieler relativ zur Kontrollgruppe kleinere Amplituden in der Feedbacknegativierung (FRN).
Die zweite Studie zielte ebenfalls auf die Verarbeitung knapper Ergebnisse im Glücksrad Paradigma ab, allerdings unter Verwendung funktioneller Magnetresonanztomographie sowie einer Probandengruppe mit variierendem Ausmaß der Glücksspielproblematik. Es zeigte sich eine verstärkte Aktivierung im bilateralen superioren parietalen Cortex nach knappen im Vergleich zu vollen Ergebnissen. 
Die dritte Studie untersuchte peripherphysiologische Reaktionen auf knappe Ergebnisse im Glücksrad. Hierzu wurden Herzperiode und Hautleitfähigkeit erfasst während eine Probandengruppe mit unterschiedlichem Ausmaß an Glücksspielproblemen am Glücksrad spielte. Knappe Ergebnisse führten im Vergleich zu vollen Ergebnissen zu verlängerten Herzperioden kurz nach dem Ergebnis. Des Weiteren wurden die Herzperiodenreaktion und Hautleitfähigkeitsreaktion durch Glücksspielprobleme moduliert. Probanden mit einem hohem im Vergleich zu einem niedrigen Ausmaß an Glücksspielproblemen zeigten gesteigerte Hautleitfähigkeitsreaktionen auf knappe im Vergleich zu vollen Ergebnissen, sowie ähnliche Herzperiodenreaktionen auf knappe Ergebnisse und volle Gewinne. 
Die vierte Studie untersuchte das Wahlverhalten sowie Einflüsse vorheriger Sequenzen auf die Verarbeitung von Ergebnissen in einem Münzwurf Paradigma. Hierzu wurde ein EEG bei einer Gruppe von Problemspielern und Kontrollprobanden abgeleitet. Problemspieler zeigten wiederum generell kleinere FRN Amplituden als Kontrollen. Es zeigten sich keine Unterschiede in der Verarbeitung der Ergebnissequenzen zwischen den Gruppen. Die Unterbrechung einer Sequenz gleicher Ergebnisse führte zu verstärkter Power im Theta Frequenzband. Zusätzlich war die Amplitude der P300 nach zwei vorangegangenen Gewinnen erhöht. Schließlich zeigten Problemspieler im Vergleich zu Kontrollen die Tendenz das gewählte Symbol relativ zum vorangegangenen Ergebnissymbol häufiger zu wechseln.
Zusammenfassend deuten die Ergebnisse auf Unterschiede in der Verarbeitung knapper und voller Ergebnisse hin, die vor allem Gehirnareale und Prozesse umfassen, die mit Aufmerksamkeit und Salienz assoziiert sind. Die Verarbeitung von Ergebnissequenzen umfasst Prozesse der Salienzzuschreibung und Erwartungsverletzung. Außerdem scheinen Problemspieler im Vergleich zu Kontrollen knappe Ergebnisse als gewinnähnlicher zu verarbeiten. Die Ergebnisse und deren Implikationen für problematisches Glücksspielverhalten sowie weitere mögliche Forschungsfragen werden diskutiert.
KW  - Spielsucht
KW  - Psychobiologie
KW  - Near Miss
KW  - Problem Gambling
KW  - Heart Period
KW  - EEG
KW  - fMRI
KW  - Gambler's Fallacy
KW  - Hot Hand Fallacy
KW  - Cognitive Distortions
KW  - Glücksspiel
KW  - Electroencephalographie
KW  - Funktionelle Kernspintomografie
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139612
ER  - 
TY  - THES
A1  - Costea, Paul Igor
T1  - Stratification and variation of the human gut microbiota
T1  - Stratifikation und Variation des menschlichen Darmmikrobioms
N2  - The microbial communities that live inside the human gastrointestinal tract -the human gut
microbiome- are important for host health and wellbeing. Characterizing this new “organ”,
made up of as many cells as the human body itself, has recently become possible through
technological advances. Metagenomics, the high-throughput sequencing of DNA directly from
microbial communities, enables us to take genomic snapshots of thousands of microbes living
together in this complex ecosystem, without the need for isolating and growing them.
Quantifying the composition of the human gut microbiome allows us to investigate its
properties and connect it to host physiology and disease. The wealth of such connections was
unexpected and is probably still underestimated. Due to the fact that most of our dietary as well
as medicinal intake affects the microbiome and that the microbiome itself interacts with our
immune system through a multitude of pathways, many mechanisms have been proposed to
explain the observed correlations, though most have yet to be understood in depth.
An obvious prerequisite to characterizing the microbiome and its interactions with the host is
the accurate quantification of its composition, i.e. determining which microbes are present and
in what numbers they occur. Historically, standard practices have existed for sample handling,
DNA extraction and data analysis for many years. However, these were generally developed for
single microbe cultures and it is not always feasible to implement them in large scale
metagenomic studies. Partly because of this and partly because of the excitement that new
technology brings about, the first metagenomic studies each took the liberty to define their own
approach and protocols. From early meta-analysis of these studies it became clear that the
differences in sample handling, as well as differences in computational approaches, made
comparisons across studies very difficult. This restricts our ability to cross-validate findings of
individual studies and to pool samples from larger cohorts. To address the pressing need for
standardization, we undertook an extensive comparison of 21 different DNA extraction methods
as well as a series of other sample manipulations that affect quantification. We developed a
number of criteria for determining the measurement quality in the absence of a mock
community and used these to propose best practices for sampling, DNA extraction and library
preparation. If these were to be accepted as standards in the field, it would greatly improve
comparability across studies, which would dramatically increase the power of our inferences
and our ability to draw general conclusions about the microbiome.
Most metagenomics studies involve comparisons between microbial communities, for example
between fecal samples from cases and controls. A multitude of approaches have been proposed
to calculate community dissimilarities (beta diversity) and they are often combined with
various preprocessing techniques. Direct metagenomics quantification usually counts
sequencing reads mapped to specific taxonomic units, which can be species, genera, etc. Due to
technology-inherent differences in sampling depth, normalizing counts is necessary, for
instance by dividing each count by the sum of all counts in a sample (i.e. total sum scaling), or by
subsampling. To derive a single value for community (dis-)similarity, multiple distance
measures have been proposed. Although it is theoretically difficult to benchmark these
approaches, we developed a biologically motivated framework in which distance measures can
be evaluated. This highlights the importance of data transformations and their impact on the
measured distances.
Building on our experience with accurate abundance estimation and data preprocessing
techniques, we can now try and understand some of the basic properties of microbial
communities. In 2011, it was proposed that the space of genus level variation of the human gut
microbial community is structured into three basic types, termed enterotypes. These were
described in a multi-country cohort, so as to be independent of geography, age and other host
properties. Operationally defined through a clustering approach, they are “densely populated
areas in a multidimensional space of community composition”(source) and were proposed as a
general stratifier for the human population. Later studies that applied this concept to other
datasets raised concerns about the optimum number of clusters and robustness of the
clustering approach. This heralded a long standing debate about the existence of structure and
the best ways to determine and capture it. Here, we reconsider the concept of enterotypes, in
the context of the vastly increased amounts of available data. We propose a refined framework
in which the different types should be thought of as weak attractors in compositional space and
we try to implement an approach to determining which attractor a sample is closest to. To this
end, we train a classifier on a reference dataset to assign membership to new samples. This way,
enterotypes assignment is no longer dataset dependent and effects due to biased sampling are
minimized. Using a model in which we assume the existence of three enterotypes characterized
by the same driver genera, as originally postulated, we show the relevance of this stratification
and propose it to be used in a clinical setting as a potential marker for disease development.
Moreover, we believe that these attractors underline different rules of community assembly and
we recommend they be accounted for when analyzing gut microbiome samples.
While enterotypes describe structure in the community at genus level, metagenomic sequencing
can in principle achieve single-nucleotide resolution, allowing us to identify single nucleotide
polymorphisms (SNPs) and other genomic variants in the gut microbiome. Analysis
methodology for this level of resolution has only recently been developed and little exploration
has been done to date. Assessing SNPs in a large, multinational cohort, we discovered that the
landscape of genomic variation seems highly structured even beyond species resolution,
indicating that clearly distinguishable subspecies are prevalent among gut microbes. In several
cases, these subspecies exhibit geo-stratification, with some subspecies only found in the
Chinese population. Generally however, they present only minor dispersion limitations and are
seen across most of our study populations. Within one individual, one subspecies is commonly
found to dominate and only rarely are several subspecies observed to co-occur in the same
ecosystem. Analysis of longitudinal data indicates that the dominant subspecies remains stable
over periods of more than three years. When interrogating their functional properties we find
many differences, with specific ones appearing relevant to the host. For example, we identify a
subspecies of E. rectale that is lacking the flagellum operon and find its presence to be
significantly associated with lower body mass index and lower insulin resistance of their hosts;
it also correlates with higher microbial community diversity. These associations could not be
seen at the species level (where multiple subspecies are convoluted), which illustrates the
importance of this increased resolution for a more comprehensive understanding of microbial
interactions within the microbiome and with the host.
Taken together, our results provide a rigorous basis for performing comparative metagenomics
of the human gut, encompassing recommendations for both experimental sample processing
and computational analysis. We furthermore refine the concept of community stratification into
enterotypes, develop a reference-based approach for enterotype assignment and provide
compelling evidence for their relevance. Lastly, by harnessing the full resolution of
metagenomics, we discover a highly structured genomic variation landscape below the
microbial species level and identify common subspecies of the human gut microbiome. By
developing these high-precision metagenomics analysis tools, we thus hope to contribute to a
greatly improved understanding of the properties and dynamics of the human gut microbiome.
N2  - Die mikrobiellen Gemeinschaften innerhalb des menschlichen Darmtrakts – das menschliche
Darm-Mikrobiom - sind wichtig für das Wohlbefinden und die Gesundheit des Wirts. Die Charakterisierung dieses neuen “Organs”, welches aus ähnlich vielen Zellen besteht wie der menschliche Körper, ist in jüngster Zeit durch technologische Fortschritte möglich geworden. Die Metagenomik, die direkte Hochdurchsatz-Sequenzierung mikrobieller DNA, ermöglicht die Aufnahme “genomischer Schnappschüsse” tausender verschiedener, in einem komplexen Ökosystem zusammenlebender  Bakterien, ohne dafür auf deren Isolierung und Wachstum angewiesen zu sein. Die Quantifizierung des menschlichen Mikrobioms erlaubt es uns, seine Eigenschaften zu untersuchen und Verbindungen zu Wirtsphysiologie und -krankheiten zu knüpfen. Der Reichtum dieser Informationen ist unerwartet hoch und wahrscheinlich noch immer unterbewertet. Aufgrund der Tatsache, dass der Großteil unserer Ernährung und unseres Medikamentenkonsums unser Mikrobiom, welches wiederum selbst über verschiedene Arten mit unserem Immunsystem interagiert, beeinflusst, wurden viele Mechanismen vorgeschlagen, um die beobachteten Korrelationen zu erklären. Die meisten davon sind jedoch noch nicht vollständig verstanden.

Eine offensichtliche Komponente zur Charakterisierung des Mikrobioms und dessen Interaktionen mit dem Wirt ist eine akkurate Quantifizierung seiner genauen Zusammensetzung, womit sowohl die Anwesenheit von bestimmten Bakterien als auch deren Anzahl gemeint ist. Obwohl etablierte Standardprozeduren zur Probenbehandlung, DNA- Extrahierung und Datenanalyse existieren, sind sie nicht immer für metagenomische Studien anwendbar, da sie für isolierte Bakterienkulturen entwickelt  worden. Deswegen und auch wegen der Begeisterung, die neuartige Technologien mit sich bringen, nahmen sich die ersten metagenomischen Studien jeweils die Freiheit, ihre eigenen Protokolle und Herangehensweisen zu definieren. Die Metaanalyse dieser Studien zeigte, dass Unterschiede sowohl in der Probenbehandlung als auch in der statistischen Auswertung den Vergleich zwischen Studien sehr schwierig machen. Das wiederum beschneidet unsere Fähigkeit, Entdeckungen zu bestätigen und Daten über Studien hinweg zu kombinieren. Um die zwingend notwendige Standardisierung voranzutreiben haben wir einen umfassenden Vergleich von 21 verschiedenen DNA-Extraktionsmethoden sowie verschiedener weiterer Probenbehandlungen, welche Quantifizierungen beeinflussen, vorgenommen. Wir haben eine Reihe von Kriterien entwickelt, um die Messqualität in Abwesenheit von Mock-Kontrollen zu bestimmen und schlagen anhand dieser Methoden für Probenbeschaffung, DNA-Extraktion und Library- Generierung optimale Verfahren vor. Wenn diese als Standard akzeptiert werden, würde das eine stark verbesserte Vergleichbarkeit zwischen Studien ermöglichen und damit sowohl einen extremen Zuwachs an statistischer Power als auch unserer Fähigkeit, generelle Schlüsse über das Mikrobiom zu ziehen, zur Folge haben.

Die meisten metagenomischen Studien teilen ihre Datensätze auf um Vergleiche anzustellen, z.B. zwischen Stuhlproben gesunder und erkrankter Menschen. Eine Vielzahl verschiedener Ansätze, welche wiederum oft mit verschiedenen Datenvorbehandlungen kombiniert werden, wurden vorgeschlagen, um Dissimilarität zwischen  Gemeinschaften (Beta-Diversität) zu berechnen. Um metagenomische Daten auf Spezies-, Genus- und höheren Ebenen zu quantifizieren werden üblicherweise reads auf Referenzgenome bestimmter taxonomischer Einheiten aligniert und gezählt. Aufgrund technologieabhängiger Unterschiede in Sequenziertiefe müssen reads normalisiert werden, z.B. indem man alle counts durch die Gesamtanzahl der counts einer Sequenzierung teilt (total sum scaling), oder durch subsampling. Für die Messung der Gemeinschafts(dis)similarität wurden viele Distanzmaße vorgeschlagen.
Da  es  schwierig  ist  diese  Ansätze  theoretisch  zu  vergleichen,  haben  wir  ein  biologisch
 

motiviertes Konzept entwickelt, mit dem man Distanzmaße evaluieren kann. Dies unterstreicht die Wichtigkeit der Datentransformation und dessen Einwirkung auf Distanzmaße.

Aufbauend auf unserer Erfahrung mit Häufigkeitsabschätzungen und Techniken zur Datenvorbehandlung können wir nun versuchen, grundlegende Eigenschaften mikrobieller Gemeinschaften zu verstehen. 2011 wurde vorgeschlagen, dass sich die Variation auf Genusebene im menschlichen Darm auf drei grundlegende Typen beschränkt, welche Enterotypen getauft wurden. Diese wurden in Datensätzen verschiedener Länder als unabhängig von Herkunft, Alter und anderer Wirtseigenschaften beschrieben. Die Enterotypen sind durch einen Cluster-Ansatz als „dicht besiedelte Bereiche in einem multidimensionalen Raum der Gemeinschaftszusammensetzung“ definiert und wurden als grundlegende Stratifikatoren für die menschlichen Population vorgeschlagen. Spätere Studien, welche dieses Konzept auf andere Datensätze anwandten, erhoben Zweifel bezüglich der optimalen Anzahl an Clustern und an der generellen Robustheit des Ansatzes. Dies leitete erneut eine langanhaltende Debate über die  Existenz von Strukturen und die besten Wege, diese zu bestimmen und einzufangen, ein. Hier überdenken wir, in Anbetracht der stark gestiegenen Anzahl an verfügbaren Daten, das Enterotypen-Konzept. Wir schlagen ein überarbeitetes Konzept vor, in welchem die verschiedenen Enterotypen als schwache Attraktoren im multidimensionalen Raum verstanden werden und implementieren einen Ansatz zur Berechnung des Attraktors, der dem Datensatz am ähnlichsten ist. Dafür trainieren wir einen Klassifizierer auf einen Referenz- Datensatz, um neue Datensätze zuzuordnen. Damit ist Enterotypisierung nicht mehr datensatzabhängig und der Effekt von sampling bias ist minimiert. Indem wir ein Modell nutzen für das wir die Existenz dreier Enterotypen (definiert durch die selben Genera wie ursprünglich postuliert) annehmen, zeigen wir die Relevanz dieser Stratifikation und schlagen es in einem klinischen Zusammenhang als potentiellen Marker für Krankheitsfortschritt vor. Außerdem glauben wir, dass diese Attraktoren verschiedene Regeln mikrobieller Zusammensetzung widerspiegeln und schlagen vor, sie bei der Analyse von mikrobiellen Daten zu berücksichtigen.

Während Enterotypen Struktur in der Gemeinschaft auf Genusebene beschreiben, kann metagenomische Sequenzierung prinzipiell Auflösung auf Nukleotidebene erreichen, womit single nucleotide polymorphisms (SNPs) und andere genomische Variationen im Darm- Mikrobiom identifiziert werden können. Analysemethoden für dieses Auflösungsniveau wurden erst kürzlich entwickelt und bis heute wurden diese erst wenig erforscht. Wir zeigen, dass die Landschaft an genomischer Variation von SNPs in einer großen, multinationalen Kohorte sogar über die Speziesebene hinaus geht und hochgradig strukturiert ist, was das Vorkommen klar abgrenzbarer Subspezies unter Darmmikroben suggeriert. In mehreren Fällen zeigen diese Subspezies geographische Stratifikation, wobei einige Subspezies nur in chinesischen Populationen vorkommen. Im Allgemein zeigen Sie jedoch nur eine geringfügige Beschränkung der Dispersion und sind in der Mehrzahl der Populationen vorhanden. Innerhalb eines Individuums dominiert häufig eine bestimmte Subspezies, nur selten dominieren verschieden gemeinsam im gleichen Ökosystem. Eine Analyse von Zeitreihenexperimenten deutet darauf hin, dass die dominante Subspezies über Zeiträume von mehr als drei Jahren stabil bleibt. Wenn man ihre funktionalen Eigenschaften untersucht findet man viele Unterschiede, von denen bestimmte relevant für den Wirt erscheinen. Zum Beispiel identifizieren wir eine Subspezies von E. rectale, welcher das Flagellum-Operon fehlt, die signifikant assoziiert ist mit geringerem BMI und geringerer Insulinresistenz ihres Wirts; sie korreliert zudem mit höherer mikrobieller Diversität. Diese Assoziationen konnten auf Speziesebene nicht gesehen werden (auf der mehrere Subspezies überlagert sind), was die Wichtigkeit dieser erhöhten Auflösung für ein umfassenderes Verständnis mikrobieller Interaktionen innerhalb des Mikrobioms und mit dem Wirt illustriert.
 
Zusammenfassend   bieten  unsere  Ergebnisse  eine  präzise   Grundlage  für   vergleichende
Metagenomik des  menschlichen Darms, einschließlich Empfehlungen über experimentelles Sampling und statistische Analysen. Weiterhin verfeinern wir das Konzept der Enterotypen- Stratifikation in Gemeinschaften, entwickeln referenzbasierte Ansätze für Enterotypen- Zuordnung und bieten überzeugende Beweise für ihre Relevanz. Indem wir die volle Auflösung metagenomischer Sequenzierungen nutzen entdecken wir eine Landschaft hochgradig strukturierter genomischer Variation  unterhalb  der Speziesebene und identifizieren gemeinsame Subspezies des menschlichen Darm-Mikrobioms. Durch die Entwicklung dieser hochpräzisen  metagenomischen  Untersuchungsansätze  tragen  wir  zu  einem  verbesserten
KW  - metagenomics
KW  - microbiology
KW  - Mensch
KW  - Darmflora
KW  - Metagenom
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139649
ER  - 
TY  - INPR
A1  - Bartfeld, Sina
T1  - Modeling infectious diseases and host-microbe interactions in gastrointestinal organoids
T2  - Developmental Biology
N2  - Advances in stem cell research have allowed the development of 3-dimensional (3D) primary cell cultures termed organoid cultures, as they closely mimic the in vivo organization of different cell lineages. Bridging the gap between 2-dimensional (2D) monotypic cancer cell lines and whole organisms, organoids are now widely applied to model development and disease. Organoids hold immense promise for addressing novel questions in host-microbe interactions, infectious diseases and the resulting inflammatory conditions. Researchers have started to use organoids for modeling infection with pathogens, such as Helicobacter pylori or Salmonella enteritica, gut- microbiota interactions and inflammatory bowel disease. Future studies will broaden the spectrum of microbes used and continue to establish organoids as a standard model for human host-microbial interactions. Moreover, they will increasingly exploit the unique advantages of organoids, for example to address patient-specific responses to microbes.
KW  - gastrointestinal disease
KW  - salmonella
KW  - microbiota
KW  - inflammatory bowel disease
KW  - organoid culture
KW  - helicobacter
KW  - rotavirus
KW  - norovirus
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138788
UR  - http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160616304602
SN  - 0012-1606
N1  - This is the accepted version of the following article: Bartfeld, Sina, Modeling infectious diseases and host-microbe interactions in gastrointestinal organoids, Developmental Biology, 2016, 420, 2, 262-270. http://dx.doi.org/10.1016/j.ydbio.2016.09.014
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Arrowsmith, Merle
A1  - Böhnke, Julian
A1  - Braunschweig, Holger
A1  - Celik, Mehmet
A1  - Dellermann, Theresa
A1  - Hammond, Kai
T1  - Uncatalyzed Hydrogenation of First-Row Main Group Multiple Bonds
JF  - Chemistry, A European Journal
N2  - Room temperature hydrogenation of an SIDep-stabilized diboryne (SIDep = 1,3-bis(diethylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylidene) and a CAAC-supported diboracumulene (CAAC = 1-(2,6- diisopropylphenyl)-3,3,5,5-tetramethylpyrrolidin-2-ylidene) provided the first selective route to the corresponding 1,2-dihydrodiborenes. DFT calculations showed an overall exothermic (ΔG = 19.4 kcal mol\(^{-1}\) two-step asynchronous H\(_2\) addition mechanism proceeding via a bridging hydride.
KW  - diborenes
KW  - carbenes
KW  - hydrogenation
KW  - main-group chemistry
KW  - reaction mechanism
KW  - Diborane
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139364
N1  - This is the peer reviewed version of the following article: Chemistry, A European Journal, 2016, 22, 17169–17172, which has been published in final form at 10.1002/chem.201604094. This article may be used for non-commercial purposes in accordance with Wiley Terms and Conditions for Self-Archiving.
VL  - 22
IS  - 48
SP  - 17169
EP  - 17172
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schnücke, Gero
T1  - Arbitrary Lagrangian-Eulerian Discontinous Galerkin methods for nonlinear time-dependent first order partial differential equations
T1  - Arbitrary Lagrangian-Eulerian Discontinous Galerkin-Methode für nichtlineare zeitabhängige partielle Differentialgleichungen erster Ordnung
N2  - The present thesis considers the development and analysis of arbitrary Lagrangian-Eulerian
discontinuous Galerkin (ALE-DG) methods with time-dependent approximation spaces for
conservation laws and the Hamilton-Jacobi equations. 

Fundamentals about conservation laws, Hamilton-Jacobi equations and discontinuous Galerkin
methods are presented. In particular, issues in the development of discontinuous Galerkin (DG)
methods for the Hamilton-Jacobi equations are discussed. 

The development of the ALE-DG methods based on the assumption that the distribution of
the grid points is explicitly given for an upcoming time level. This assumption allows to construct a time-dependent local affine linear mapping to a reference cell and a time-dependent
finite element test function space. In addition, a version of Reynolds’ transport theorem can be
proven. 

For the fully-discrete ALE-DG method for nonlinear scalar conservation laws the geometric
conservation law and a local maximum principle are proven. Furthermore, conditions for slope
limiters are stated. These conditions ensure the total variation stability of the method. In addition, entropy stability is discussed. For the corresponding semi-discrete ALE-DG method,
error estimates are proven. If a piecewise $\mathcal{P}^{k}$ polynomial approximation space is used on the reference cell, the sub-optimal $\left(k+\frac{1}{2}\right)$ convergence for monotone fuxes and the optimal $(k+1)$ convergence for an upwind flux are proven in the $\mathrm{L}^{2}$-norm. The capability of the method is shown by numerical examples for nonlinear conservation laws. 

Likewise, for the semi-discrete ALE-DG method for nonlinear Hamilton-Jacobi equations, error
estimates are proven. In the one dimensional case the optimal $\left(k+1\right)$ convergence and in the two dimensional case the sub-optimal $\left(k+\frac{1}{2}\right)$ convergence are proven in the $\mathrm{L}^{2}$-norm, if a piecewise $\mathcal{P}^{k}$ polynomial approximation space is used on the reference cell. For the fullydiscrete method, the geometric conservation is proven and for the piecewise constant forward Euler step the convergence of the method to the unique physical relevant solution is discussed.
N2  - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung und Analyse von arbitrar Lagrangian-Eulerian discontinuous Galerkin (ALE-DG) Methoden mit zeitabhängigen Testfunktionen Räumen für Erhaltungs- und Hamilton-Jacobi Gleichungen.

Grundlagen über Erhaltungsgleichungen, Hamilton-Jacobi Gleichungen und discontinuous Galerkin Methoden werden präsentiert. Insbesondere werden Probleme bei der Entwicklung von discontinuous Galerkin Methoden für die Hamilton-Jacobi Gleichungen untersucht. 

Die Entwicklung der ALE-DG Methode basiert auf der Annahme, dass die Verteilung der Gitterpunkte zu einem kommenden Zeitpunkt explizit gegeben ist. Diese Annahme ermöglicht die Konstruktion einer zeitabhängigen lokal affin-linearen Abbildung auf eine Referenzzelle und eines zeitabhängigen Testfunktionen Raums. Zusätzlich kann eine Version des Reynolds’schen Transportsatzes gezeigt werden.

Für die vollständig diskretisierte ALE-DG Methode für nichtlineare Erhaltungsgleichungen werden der geometrischen Erhaltungssatz und ein lokales Maximumprinzip bewiesen. Des Weiteren werden Bedingungen für Limiter angegeben. Diese Bedingungen sichern die Stabilität der Methode im Sinne der totalen Variation. Zusätzlich wird die Entropie-Stabilität der Methode diskutiert. Für die zugehörige semi-diskretisierte ALE-DG Methode werden Fehlerabschätzungen gezeigt. Wenn auf der Referenzzelle ein Testfunktionen Raum, der stückweise Polynome vom Grad $k$ enthält verwendet wird, kann für einen monotonen Fluss die suboptimale Konvergenzordnung $\left(k+\frac{1}{2}\right)$ und für einen upwind Fluss die optimale Konvergenzordnung $\left(k+1\right)$ in der $\mathrm{L}^{2}$-Norm gezeigt werden. Die Leistungsfähigkeit der Methode wird anhand numerischer
Beispiele für nichtlineare Erhaltungsgleichungen untersucht.

Ebenso werden für die semi-diskretisierte ALE-DG Methode für nichtlineare Hamilton-Jacobi
Gleichungen Fehlerabschätzungen gezeigt. Wenn auf der Referenzzelle ein Testfunktionen
Raum, der stückweise Polynome vom Grad k enthält verwendet wird, kann im eindimensionalen
Fall die optimale Konvergenzordnung $\left(k+1\right)$ und im zweidimensionalen Fall die suboptimale Konvergenzordnung $\left(k+\frac{1}{2}\right)$ in der $\mathrm{L}^{2}$-Norm gezeigt werden. Für die vollständig diskretisierte ALE-DG Methode werden der geometrischen Erhaltungssatz bewiesen und für die stückweise konstante explizite Euler Diskretisierung wird die Konvergenz gegen die eindeutige physikalisch relevante Lösung diskutiert.
KW  - Galerkin-Methode
KW  - Numerische Strömungssimulation
KW  - Kontinuitätsgleichung
KW  - Hamilton-Jacobi-Differentialgleichung
KW  - Arbitrary Lagrangian-Eulerian
KW  - Discontinuous Galerkin method
KW  - Moving mesh method
KW  - conservation law
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139579
N1  - zu dieser Arbeit gibt es einen Artikel, der in "Mathematics of Computation" veröffentlicht wurde unter folgendem Link: http://dx.doi.org/10.1090/mcom/3126
ER  - 
TY  - THES
A1  - Macha, Bret B.
T1  - Boron-Containing Aromatics as Communicating and Communicative Units in π-Conjugated Systems
T1  - Borhaltige Aromaten als Kommunikations-vermittelnde Einheiten in π-konjugierten Systemen
N2  - Project Borylene

A new borylene ligand ({BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}) has been successfully synthesized bound in a terminal manner to base metal scaffolds of the type [M(CO)\(_5\)] (M = Cr, Mo, and W), yielding complexes [(OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (19), [(OC)\(_5\)Mo{BN(SiMe\(_3\))(t- Bu)}] (20), and [(OC)\(_5\)W{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (21) (Figure 5-1). Synthesis of complexes 19, 20, and 21 was accomplished by double salt elimination reactions of Na\(_2\)[M(CO)\(_5\)] (M = Cr (11), Mo (1), and W (12)) with the dihaloborane Br\(_2\)BN(SiMe\(_3\))(t-Bu) (18). This new “first generation” unsymmetrical borylene ligand is closely akin to the bis(trimethylsilyl)aminoborylene ligand and has been shown to display similar structural characteristics and reactivity. The unsymmetrical borylene ligand {BN((SiMe\(_3\))(t-Bu)} does display some individual characteristics of note and has experimentally been shown to undergo photolytic transfer to transition metal scaffolds in a more rapid manner, and appears to be a more reactive borylene ligand, than the previously published symmetrical {BN(SiMe\(_3\))\(_2\)} ligand, based on NMR and IR spectroscopic evidence.

Photolytic transfer reactions with this new borylene ligand ({BN((SiMe\(_3\))(t-Bu)}) were conducted with other metal scaffolds, resulting in either complete borylene transfer or partial transfer to form bridging borylene ligand interactions between the two transition metals. The unsymmetrical ligand’s coordination to early transition metals (up to Group 6) indicates a preference for a terminal coordination motif while bound to these highly Lewis acidic species. The ligand appears to form more energetically stable bridging coordination modes when bound to transition metals with high Lewis basicity (beyond Group 9) and has been witnessed to transfer to transition metal scaffolds in a terminal manner and subsequently rearrange in order to achieve a more energetically stable bridging final state.

Figure 5-2 lists the four different transfer reactions conducted between the chromium borylene species [(OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (19) and the transition metal complexes [(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_5\))V(CO)\(_4\)] (51), [(η\(^5\)-C\(_5\)Me\(_5\))Ir(CO)\(_2\)] (56), [(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_4\)Me)Co(CO)\(_2\)] (59), and [{(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_5\))Ni}\(_2\){μ-(CO)\(_2\)}] (53). These reactions successfully yielded the new “second generation” borylene complexes [(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_5\))(OC)\(_3\)V{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (55), [(η\(^5\)-C\(_5\)Me\(_5\))Ir{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}\(_2\)] (58), [{(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_4\)Me)Co}\(_2\)(μ-CO)\(_2\){μ- BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (61), and [{(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_5\))Ni}\(_2\)(μ-CO){μ-BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (62), respectively.

Analysis of the accumulated data for all of the terminal borylene species discussed in this section, particularly bond distances, infrared spectroscopy, and \(^{11}\)B{\(^1\)H} NMR spectroscopic data, has been performed, and a trend in the data has led to the following conclusions:
[1] NMR spectroscopic data for the \(^{11}\)B{\(^1\)H} boron and \(^{13}\)C{\(^1\)H} carbonyl environments of the first generation borylene species ([(OC)\(_5\)M{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (M = Cr (19), Mo (20), and W (21))) all show progressive up-field shifting as the Group 6 metal becomes heavier (Cr (19) to Mo (20) to W (21)), indicating maximum deshielding for these nuclei in the [(OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (19) complex.
[2] The boron-metal-trans-carbon (B-M-C\(_{trans}\)) axes of the first generation borylene complexes [(OC)\(_5\)M{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (M = Mo (20), and W (21)) are not completely linear, preventing direct IR spectroscopic comparison. The chromium analog [(OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (19), however, is essentially linear and displays the expected three carbonyl IR stretching frequencies, all at higher energy than those of the chromium bis(trimethylsilyl)aminoborylene complex [(OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))\(_2\)}] (13), indicating that the ({BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}) ligand is either a stronger σ-donor or a poorer π-acceptor compared to the chromium metal center.
[3] In transfer reactions, the {BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)} fragment appears to be more stable as a terminal ligand when bound to more Lewis acidic first row transition metals and appears to prefer coordination in a bridging motif when coordinated to more Lewis basic first row transition metals.

Project Borirene

The synthesis of the first platinum bis(borirene) complexes are presented along with findings from structural and electronic examination of the role of platinum in allowing increased coplanarity and conjugation of twin borirene systems. This series of trans-platinum-linked bis(borirene) complexes (119/120, 122/123, and 125/126) all show coplanarity in the twin ring systems and stand as the first verified structural representations of two coplanar borirene systems across a linking unit. The role of a platinum atom in mediating communication between chromophoric ligands can be generalized by an expected bathochromic (red) shift in the absorption spectrum due to an increase in the electronic delocalization between the formerly independent aromatic systems when compared to the platinum mono-σ-borirenyl systems. The trans-platinum bis(borirene) scaffold serves as a simplified monomeric system that allows not only study of the effects of transition metals in mitigating electronic conjugation, but also the tunability of the overall photophysical profile of the system by exocyclic augmentation of the three-membered aromatic ring.

A series of trans-platinum bis(alkynyl) complexes were prepared (Figure 5-3) to serve as stable platforms to transfer terminal borylene ligands {BN(SiMe\(_3\))\(_2\)} onto 95, 102, 106, and 63. Mixing of cis-[PtCl\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)] (93) with two equivalents of corresponding alkynes in diethylamine solutions successfully yielded trans-[Pt(C≡C-Ph)\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)] (95), trans-[Pt(C≡C-p-C\(_6\)H\(_4\)OMe)\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)] (102), trans-[Pt(C≡C-p-C\(_6\)H\(_4\)CF\(_3\))\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)](106), and trans-[Pt(C≡C-9-C\(_{14}\)H\(_9\))\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)] (63) through salt elimination reactions.

Three of the trans-platinum bis(alkynyl) complexes (95, 102, and 106) successfully yielded trans-platinum bis(borirenyl) complexes 119/120, 122/123, and 125/126 through photolytic transfer of two equivalents of the terminal borylene ligand {BN(SiMe\(_3\))\(_2\)} from [(OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))\(_2\)}] (13) (Figure 5-4). Attempted borylene transfer reactions to the trans-platinum bis(alkynyl) complex trans-[Pt(C≡C-9-C\(_{14}\)H\(_9\))\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)] (63) failed due to the complex’s photoinstability. Although a host of other variants of platinum alkynyl species were prepared and attempted, these three were the only ones that successfully yielded trans-platinum bis(borirenyl) units. Attempts were also made to create a cis variant for direct UV-vis comparison to the trans-platinum bis(borirenyl) variants, however, these attempts were also not successful. Gladysz-type platinum end-capped alkynyl species were also synthesized to serve as transfer platforms for borirene synthesis in sequential order, however, these species were also shown to not be photolytically stable.

A host of new monoborirenes: Ph-(μ-{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}C=C)-Ph (148), trans- [PtCl{(μ-{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}C=C)-Ph}(PEt\(_3\))\(_2\)] (149), and [(η\(^5\)-C\(_5\)Me\(_5\))(OC)\(_2\)Fe(μ- {BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}C=C)Ph] (150) were synthesized by photo- and thermolytic transfer of the unsymmetrical {BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)} ligand from the complexes [(OC)\(_5\)M{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (M = Cr (19), Mo (20), and W (21)) to organic and organometallic alkynyl species to verify that the borylene complexes all display similar reactivity to the symmetrical terminal borylenes of the type [(OC)\(_5\)M{BN(SiMe\(_3\))\(_2\)}] (M = Cr (13), Mo (14), and W (15)). These monoborirenes are all found to be oils when in their pure states and X-ray structural determination was impossible for these species.

Project Boratabenzene

The bis(boratabenzene) complex [{(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_5\))Co}\(_2\){μ:η\(^6\),η\(^6\)-(BC\(_5\)H\(_5\))\(_2\)}] (189) was successfully prepared by treatment of tetrabromodiborane (65) with six equivalents of cobaltocene (176) in a unique reaction that utilized cobaltocene as both a reagent and reductant (Figure 5-5). The bimetallic transition metal complex features a new bridging bis(boratabenzene) ligand linked through a boron-boron single bond that can manifest delocalization of electron density by providing an accessible LUMO orbital for π-communication between the cobalt centers and heteroaromatic rings.

This dianionic diboron ligand was shown to facilitate electronic coupling between the cobalt metal sites, as evidenced by the potential separations between successive single-electron redox events in the cyclic voltammogram. Four formal redox potentials for complex 189 were found: E\(_{1/2}\)(1) = −0.84 V, E\(_{1/2}\)(2) = −0.94 V, E\(_{1/2}\)(3) = −2.09 V, and E\(_{1/2}\)(4) = −2.36 V (relative to the Fc/Fc+ couple) (Figure 5-6). These potentials correlate to two closely-spaced oxidation waves and two well-resolved reduction waves ([(189)]\(^{0/+1}\), [(189)]\(^{+1/+2}\), [(189)]\(^{0/–1}\), and [(189)]\(^{–1/–2}\) redox couples, respectively). The extent of metal-metal communication was found to be relative to the charge of the metal atoms, with the negative charge being more efficiently delocalized across the bis(boratabenzene) unit (class II Robin-Day system). Magnetic studies indicate that the Co(II) ions are weakly antiferromagnetically coupled across the B-B bridge.

While reduction of the bis(boratabenzene) system resulted in decomposition of the complex, oxidation of the system by one- and two-electron steps resulted in isolable stable monocationic (194) and dicationic (195) forms of the bis(boratabenzene) complex (Figure 5-7). Study of these systems verified the results of the cyclic voltammetry studies performed on the neutral species. These species are unfortunately not stable in acetonitrile or nitromethane solutions, which until this point are the only solvents that have been observed to dissolve the cationic species. Unfortunately, this instability in solution complicates reactivity studies of these cationic complexes.

Finally, reactivity studies were performed on the neutral bis(boratabenzene) complex 189 in which the compound was tested for: (A) cleavage of the boratabenzene (cyclo-BC\(_5\)H\(_5\)) ring from the cobalt center, and (B) oxidative addition of the B-B bond to a transition metal scaffold to attempt synthesis of the first ever L\(_x\)M-η\(^1\)-(BC\(_5\)H\(_5\)) complex. Both of these reactivity studies, however, proved unsuccessful and typically witnessed decomposition of the bis(boratabenzene) complex or no reactivity. After repeated attempts of these reactions, no oxidative addition of the bis(boratabenzene) system could be confirmed.
N2  - Projekt: Borylene
Ein neuer Borylen-Ligand ({BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}) konnte dargestellt werden, der terminal an Metallfragmente der Form [M(CO)\(_5\)] (M = Cr, Mo, und W) bindet. Die Komplexe [(OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (19), [(OC)\(_5\)Mo{BN(SiMe\(_3\))(t- Bu)}] (20), und [(OC)\(_5\)W{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (21) konnten durch doppelte Salzeliminierung von Na\(_2\)[M(CO)\(_5\)] (M = Cr (11), Mo (1), und W (12)) mit dem Dihalogenboran Br\(_2\)BN(SiMe\(_3\))(t-Bu) (18) erfolgreich dargestellt werden (Abbildung 6-1). Der neue, unsymmetrische Borylen-Ligand der “ersten Generation” ist eng verwandt mit dem Bis(trimethylsilyl)aminoborylen-Liganden, zu dem er, wie gezeigt werden konnte, ähnliche Strukturmerkmale und Reaktivitäten aufweist. Der unsymmetrische Borylen-Ligand {BN((SiMe\(_3\))(t-Bu)} zeigt jedoch auch einige Besonderheiten. So verläuft der photolytische Transfer auf Übergangsmetallfragmente im Vergleich zum symmetrischen {BN(SiMe\(_3\))\(_2\)}-Liganden schneller, was ihn auf der Grundlage von NMR- und IR-spektroskopischen Daten zu einem reaktiveren Borylen macht.
Photolytische Transferreaktionen des neuen Borylens ({BN((SiMe\(_3\))(t-Bu)}) mit verschiedenen Metallkomplexen verlaufen entweder unter vollständigem oder teilweisem Transfer zu verbrückenden Borylen-Komplexen. Im Falle von Lewis-aciden, frühen Übergangsmetallkomplexen (bis zur Gruppe 6) wird eine terminale Koordination bevorzugt. Bei Lewis-basischen Übergangsmetallen (jenseits der Gruppe 9) hingegen scheint der verbrückende Koordinationsmodus energetisch bevorzugt zu sein. Es wurde beobachtet, dass bei Transferreaktionen anfänglich terminale Borylen-Komplexe gebildet werden, die sich in Komplexe mit verbrückenden Borylen-Liganden umlagern. 

Abbildung 6-2 gibt eine Übersicht über die durchgeführten Transferreaktionen zwischen der Chromborylen-Spezies [(OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (19) und den Übergangsmetallkomplexen [(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_5\))V(CO)\(_4\)] (51), [(η\(^5\)-C\(_5\)Me\(_5\))Ir(CO)\(_2\)] (56), [(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_4\)Me)Co(CO)\(_2\)] (59), und [{(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_5\))Ni}\(_2\){μ-(CO)\(_2\)}] (53). Bei diesen Umsetzungen konnten die Borylen-Komplexe der “zweiten Generation” [(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_5\))(OC)\(_3\)V{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (55), [(η\(^5\)-C\(_5\)Me\(_5\))Ir{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}\(_2\)] (58), [{(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_4\)Me)Co}\(_2\)(μ-CO)\(_2\){μ- BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (61), und [{(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_5\))Ni}\(_2\)(μ-CO){μ-BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (62) erfolgreich erhalten werden.
Eine Analyse der gesammelten spektroskopischen (NMR, IR) und strukturellen Daten erlaubt folgende Schlussfolgerungen für die terminalen Borylen-Komplexe:
[1] Die NMR-spektroskopischen Daten für die Gruppe-6-Metall-Komplexe der “ersten Generation” ([(OC)\(_5\)M{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}]  (M = Cr (19), Mo (20), und W (21)) zeigen, dass die \(^{11}\)B{\(^1\)H}- und \(^{13}\)C{\(^1\)H}-NMR Signale für die Carbonyle bei Gang zu den schwereren Homologen zu höherem Feld verschoben sind. Daraus resultiert die größte Entschirmung der Kerne für den Komplex [(OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (19).
[2] Die Bor-Metall-trans-Kohlenstoff-Achse (B-M-C\(_{trans}\)) in den Borylen-Komplexen der “ersten Generation” [(OC)\(_5\)M{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (M = Mo (20) und W (21)) ist nicht linear, was einen direkten Vergleich der IR-Schwingungsbanden miteinander verhindert. Die Chrom-Verbindung ist nahezu linear und zeigt die erwarteten drei IR-Schwingungsbanden für die Carbonyle, die im Vergleich zum Chrom-Bis(trimethylsilyl)aminoborylen-Komplex (OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))\(_2\)}] (13) zu höheren Energien verschoben sind. Die Befunde deuten darauf hin, dass der ({BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)})-Ligand ein etwas stärkerer σ-Donor ist.
[3] Wie in Transferreaktionen gezeigt werden konnte, bevorzugt der Borylen-Ligand {BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)} einen terminalen Koordinationsmodus bei Lewis-aciden, frühen Übergangsmetallen und einen verbrückenden Koordinationsmodus bei Lewis-basischen, späten Übergangsmetallen.

Projekt: Borirene
Die Synthese der ersten Bis(borirenyl)platin-Komplexe wurde vorgestellt, zusammen mit strukturellen und elektronischen Auswirkungen der koplanar angeordneten Borirenringe. Die Reihe der trans-Bis(borirenyl)platin-Komplexe 119/120, 122/123, und 125/126 stellt die ersten Beispiele für Bis(boriren)-Komplexe dar, in denen die Ringsysteme koplanar zueinander angeordnet sind (Abbildung 6-4). Die Rolle des Platinatoms als Vermittler elektronischer Kommunikation zwischen den chromophoren, aromatischen Borliganden manifestiert sich in einem bathochromen Shift der Boriren-Absorptionsbanden im Vergleich zu Mono-σ-Borirenyl-Systemen, als Folge einer ausgedehnten Elektronendelokalisierung. Das trans-Bis(boriren)platin-Gerüst dient dabei als vereinfachtes monomeres System, um sowohl die Effekte des Übergangmetallatoms in der Vermittlung elektronischer Konjugation als auch die Abstimmbarkeit der photophysikalischen Eigenschaften in Abhängigkeit der dreigliedrigen, aromatischen Ringe zu studieren.

Eine Reihe von trans-Bis(alkinyl)platin-Komplexen (95, 102, 106, und 63) wurde als Plattform für den Borylentransfer von {BN(SiMe\(_3\))\(_2\)} dargestellt (Abbildung 6-3). Durch Salzeliminierungsreaktionen von cis-[PtCl\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)] (93) mit zwei Äquivalenten des entsprechenden Alkins in Diethylamin ließen sich die Komplexe "trans-[Pt(C≡C-Ph)\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)]"  (95), "trans-[Pt(C≡C-p-C\(_6\)H\(_4\)OMe)\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)] "  (102), "trans-[Pt(C≡C-p-C\(_6\)H\(_4\)CF\(_3\))\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)]"  (106), und "trans-[Pt(C≡C-9-C\(_{14}\)H\(_9\))\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)]"  (63) synthetisieren.
Drei trans-Bis(borirenyl)platin-Komplexe (119/120, 122/123, und 125/126) konnten erfolgreich durch photolytischen Transfer des terminalen Borylen-Liganden {BN(SiMe\(_3\))\(_2\)} vom Chrom-Komplex [(OC)\(_5\)Cr{BN(SiMe\(_3\))\(_2\)}] (13) auf die trans-Bis(alkinyl)platin-Komplexe (95, 102, und 106) dargestellt werden (Abbildung 6-4). Versuche des Borylentransfers auf den trans-Bis(alkinyl)platin-Komplex "trans-[Pt(C≡C-9-C\(_{14}\)H\(_9\))\(_2\)(PEt\(_3\))\(_2\)]"  (63) scheiterten an der Photoinstabilität des Komplexes. Obwohl eine weitere Vielzahl an Platin-Alkinyl-Komplexen dargestellt wurde, verlief der Borylentransfer nur bei den drei eben erwähnten Komplexen erfolgreich. Weitere Bestrebungen, ein cis-Isomer zum direkten Vergleich mit den trans-konfigurierten Komplexen darzustellen, verliefen ebenfalls erfolglos. Außerdem wurden terminal funktionalisierte Platin-Komplexe vom Gladysz-Typ als Plattform zum Borylentransfer synthetisiert, zeigten sich aber ebenfalls instabil unter photolytischen Bedingungen.

Eine Reihe neuer Monoborirene Ph-(μ-{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}C=C)-Ph (148), trans- [PtCl{(μ-{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}C=C)-Ph}(PEt\(_3\))\(_2\)] (149), und [(η\(^5\)-C\(_5\)Me\(_5\))(OC)\(_2\)Fe(μ- {BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}C=C)Ph] (150) wurde durch photolytischen und thermischen Transfer des unsymmetrischen {BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}-Liganden ausgehend von den Komplexen [(OC)\(_5\)M{BN(SiMe\(_3\))(t-Bu)}] (M = Cr (19), Mo (20), und W (21)) auf organische und organometallische Alkin-Substrate dargestellt. Ziel dieser Umsetzungen war es zu untersuchen, ob der unsymmetrische Borylen-Ligand eine andere Reaktivität im Vergleich zu den symmetrischen, terminalen Borylenen der Form [(OC)\(_5\)M{BN(SiMe\(_3\))\(_2\)}] (M = Cr (13), Mo (14), und W (15)) aufweist. Die entsprechenden Monoborirene wurden als analytisch reine Öle isoliert. Zur Röntgenstrukturanalyse geeignete Einkristalle konnten demnach nicht erhalten werden.

Projekt: Boratabenzole
Der Bis(boratabenzol)-Komplex [{(η\(^5\)-C\(_5\)H\(_5\))Co}\(_2\){μ:η\(^6\),η\(^6\)-(BC\(_5\)H\(_5\))\(_2\)}](189) wurde durch Umsetzung von Tetrabromdiboran (65) mit sechs Äquivalenten Cobaltocen erfolgreich dargestellt. Die Reaktion ist in der Hinsicht besonders, da Cobaltocen (176) sowohl als Reagens als auch als Reduktionsmittel fungiert (Abbildung 6-5). Der bimetallische Übergangsmetallkomplex besteht aus einem verbrückenden Bis(boratabenzol)-Liganden, der die beiden Metallzentren durch eine Bor-Bor-Einfachbindung verbindet. Es konnte gezeigt werden, dass der neuartige Ligand eine Delokalisierung der π-Elektronen zwischen den Cobaltatomen ermöglicht, begünstigt durch das zur Bor-Bor-Bindung zugehörige LUMO.
Wie durch die Separation aufeinanderfolgender Redoxprozesse im Cyclovoltammogramm gezeigt werden konnte, vermittelt der dianionische Diborligand die elektronische Kopplung zwischen den Cobaltatomen. Vier verschiedene Redoxpotentiale wurden für Komplex 189 gefunden:E\(_{1/2}\)(1) = −0.84 V, E\(_{1/2}\)(2) = −0.94 V, E\(_{1/2}\)(3) = −2.09 V, und E\(_{1/2}\)(4) = −2.36 V (referenziert gegen das Fc/Fc+-Paar) (Abbildung 6-6). Die Potentiale können zwei dicht beieinander liegenden Oxidationsprozessen ([(189)]\(^{0/+1}\) und [(189)]\(^{+1/+2}\) und zwei gut getrennten Reduktionsprozessen [(189)]\(^{+1/+2}\) und [(189)]\(^{–1/–2}\) zugeordnet werden. Das Ausmaß der Metall-Metall-Kommunikation ist dabei abhängig von der Ladung der Metallatome. Die negative Ladung wird effektiver durch die Bis(boratabenzol)-Einheit delokalisiert (Robin-Day-Klasse II). Magnetische Messungen deuten darauf hin, dass die Cobalt(II)-Ionen schwach antiferromagnetisch über die B-B-Brücke gekoppelt sind. 
Während die Reduktion des Bis(boratabenzol)-Systems zur Zersetzung des Komplexes führte, resultierte die Ein- und Zwei-Elektronen-Oxidation in isolierbaren, stabilen monokationischen (194) bzw. dikationischen (195) Formen des Bis(boratabenzol)-Komplexes (Abbildung 6-7). Die präparativen Arbeiten bestätigen damit die elektrochemischen Ergebnisse an der neutralen Verbindung. Die kationischen Spezies zeigten sich instabil in Acetonitril oder Nitromethan, den einzigen Lösungsmitteln worin sie sich lösten, was weitere Reaktivitätsstudien erschwerte.
Schließlich wurde die Reaktivität des neutralen Bis(boratabenzol)-Komplexes 189 eingehender untersucht. Versuche zur (A) Abspaltung des freien Bis(boratabenzol)-Liganden durch Dekomplexierung der Cyclopentadienylcobalt-Fragmente und zur (B) oxidativen Addition von Übergangsmetall-Komplexen an die B-B-Bindung, um die ersten L\(_x\)M-η\(^1\)-(BC\(_5\)H\(_5\))Komplexe darzustellen, wurden unternommen. Alle Versuche zeigten jedoch, dass die eingesetzten Reagenzien entweder zu keinen Umsetzungen oder zur Zersetzung des Bis(boratabenzol)-Komplexes führten. Bisher konnten somit noch keine Hinweise auf eine oxidative Addition der B-B-Bindung im Bis(boratabenzol)-Komplex erhalten werden.
KW  - Borverbindungen
KW  - Boron Chemistry
KW  - Aromatic Systems
KW  - Transition Metals
KW  - Aromaten
KW  - Übergangsmetall
KW  - Chemistry
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137498
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bankoglu, Ezgi Eylül
T1  - Oxidative status and genomic damage in an obesity model
T1  - Oxidativer Status und Genom-Schäden in einem Adipositas-Modell
N2  - Several cohort studies showed that obesity increases the risk of chronic disease such as T2DM, hypertension and non-alcoholic fatty liver disease and various types of cancer. Different factors were described that might be involving in these diseases in obesity. Some of these suggested factors were chronic infection, elevated free fatty acids, increased ROS formation, mitochondrial dysfunction and raised NAPDH oxidase activity. Obesity is a multifactorial disease and it is very hard to distinguish between all of these factors. In this study, we wanted to focus on the association between obesity, oxidative stress and genomic damage in kidney, liver and colon, which are the most relevant organs for cancer risk according to the cohort studies. Our findings indicated elevated oxidative stress in kidney, liver and colon together with elevated lipid, RNA and DNA oxidation in the whole body. Additionally, we were able to show increased DNA damage in kidney, liver and colon.
Since obesity has become an epidemic all over the world, possible therapeutic applications such as life style changes (diet and sport), pharmacological supplements and various type of surgeries are increasing. As a second question, we focused on the effect of weight loss, which is supplied either by Roux-en-Y gastric bypass surgery or by caloric restriction designed in a way to provide the same extent of weight loss, on oxidative stress and genomic damage. Our results indicated that weight loss either by gastric bypass surgery or by caloric restriction led to reduced oxidative stress and genomic damage in kidney, liver and colon. We could not find any difference between the weight loss methods, except the DNA oxidation and repair marker urinary 8-oxodG, which was still elevated after RYGB, but not after caloric restriction.
It is known that hyperinsulinemia and in the long term T2DM are among the biggest concerns in obese individuals. Since we know the mutagenic potential of elevated insulin levels from previous data in our working group, the correlation between the highly mutagenic DNA DBSs marker, γ-H2AX and the plasma insulin level was tested and the findings indicated a positive correlation. In order to demonstrate the association between insulin-related oxidative stress and genomic damage, we used in vitro and in vivo models with Pten deficiency. In this part of study, the work was focused on liver.
Pten is a known negative regulator of the PI3K/Akt pathway, which is responsible for the elevated NADPH oxidase activity and mitochondrial dysfunction through elevated insulin levels. Pten inhibition or deficiency were used to sensitize the system to insulin. Non-transformed immortalized human hepatocytes were used to show the mutagenic potential of elevated insulin and these in vitro data revealed once more the link between insulin signaling, elevated oxidative stress and genomic damage. Since the metabolic function of the liver is not only due to the extent of the hepatic insulin response but is also affected by systemic interactions, a whole-body Pten haplodeficient mouse model with an additional Pten+/-/Akt2-/- group was utilized for in vivo investigation of insulin-mediated toxicity. Our findings in this model suggested that Pten deficiency alone can cause an increase in oxidative stress. HFD alone was sufficient to increase the expression of HO-1 and genomic damage significantly. Moreover, the combination (whole-body Pten haplodeficient mice fed with HFD) showed significantly elevated oxidative stress and genomic damage in mouse liver. However, Akt2 knockout could only reduce the oxidative stress and DNA damage in high fat diet fed mice significantly.
All these findings demonstrated that obesity can induce oxidative stress and genomic damage. Elevated insulin levels are associated with obesity-mediated oxidative stress and genomic damage. However, the underlying mechanisms are surely multifaceted and complicated. For example, Pten as oncogene might also induce other mechanisms besides the elevation of the PI3K/Akt pathway activity.
In conclusion, it is clear that oxidative stress and DNA damage are linked to obesity and that weight loss can reduce these two factors. Since DNA-damage is associated with an elevated cancer risk, it might be logical to use an antioxidant therapy in obese individuals to reduce the side effects and oxidative stress dependent mutagenicity and cancer risk in these individuals. However, much more research will be needed to support this idea experimentally.
N2  - Mehrere Kohorten-studien zeigten, dass Adipositas das Risiko chronischer Erkrankungen wie Diabetes Mellitus Typ 2 (T2DM), Bluthochdruck, nicht-alkoholische Fettleber sowie das Risiko für unterschiedliche Krebsarten erhöht. Verschiedene Faktoren, die in Zusammenhang mit den Erkrankungen stehen, die Adipositas verursachen wurden bereits beschrieben. Einige dieser möglichen Faktoren sind chronische Infektionen, gesteigerte freie Fettsäuren, sowie reaktive Sauerstoffradikale, mitochondriale Dysfunktion und erhöhte Aktivität von NADPH-Oxidase. Adipositas ist eine multifaktorielle Erkrankung und unter von diesen Faktoren schwierig zu trennen. In dieser Studie wurde der Schwerpunkt auf den Zusammenhang von Adipositas, oxidativem Stress und Genomschäden in der Niere, Leber und dem Darm gelegt. Diese Organe sind gemäß der Kohortenstudien die anfälligsten hinsichtlich des Krebsrisikos. Unsere Befunde zeigten einen erhöhten oxidativen Stress in Niere, Leber und Darm, zusammen mit gesteigerter systemischer RNA-, DNA- und Fettoxidation, detektierbar anhand von Urinmarkern. Zusätzlich konnte eine Zunahme von DNA-Schäden in Niere, Leber und Darm aufgezeigt werden.
Da Adipositas weltweit eine Epidemie geworden ist, nehmen mögliche therapeutische Anwendungen sowie eine Änderung des Lebensstils (Diät und Sport), pharmazeutische Ergänzungsmittel und verschiedene Arten von chirurgischen Behandlungen zu. Hier  wurde der Fokus auf die Wirkung des Gewichtsverlustes, der durch Roux-en-Y Magen-Bypass-Chirurgie oder durch Kalorienreduzierung mit der Vorgabe eines gleichen Ausmaßes an Gewichtsverlust vorgegeben war, auf die Intensität des oxidativen Stress und des Genomschadens gerichtet. Unsere Befunde zeigten, dass der Gewichtsverlust sowohl durch Magen-Bypass-Chirurgie als auch durch Kalorienreduzierung zu einem reduzierten oxidativem Stress und Genomschaden in der Niere, der Leber und im Darm führten. Es konnte kein Unterschied zwischen den Methoden zur Reduzierung des Gewichtes gefunden werden, außer bei der DNA-Oxidation und dem Reparaturmarker 8-oxodG im Urin, der nach der RYGB immer noch erhöht war, aber nicht nach der Kalorienreduzierung.
Es ist bekannt, dass Hyperinsulinämie bzw. Diabetes Mellitus Typ 2 eines der häufigsten Probleme bei übergewichtigen Patienten ist. Da wir das mutagene Potenzial von erhöhten Insulinspiegeln aus vorherigen Daten unserer Arbeitsgruppe kannten, wurde der Zusammenhang zwischen dem hoch mutagenen DNA-DSBs-Marker γ-H2AX und dem Plasma-Insulinspiegel analysiert. Die Befunde wiesen eine positive Korrelation auf. Um die Beziehung zwischen Insulin-verursachtem oxidativem Stress und Genomschaden aufzuzeigen, wurden in-vitro und in-vivo-Modelle mit Pten-Mangel benutzt. In diesem Teil der Studie wurde das Augenmerk auf die Leber gelegt. 
Das Protein Pten ist als negativer Regulator des PI3K/Akt Signalwegs bekannt, der unter anderem für die erhöhte Aktivität von NADPH Oxidase und mitochondrielle Dysfunktion durch erhöhten Insulinspiegel verantwortlich ist. Pten-Hemmung oder Pten-Mangel wurde genutzt, um unsere Versuchsmodelle für Insulin zu sensibilisieren. Nicht transformierbare immortalisierte menschliche Hepatozyten wurden verwendet, um das mutagene Potenzial von erhöhtem Insulin zu untersuchen, und die damit erzielten in -vitro-Daten wiesen wiederum auf die Beziehung zwischen Insulin-Signalwegen, oxidativem Stress und Genomschaden hin. Da die metabolische Funktion der Leber nicht nur dem Ausmaß der hepatischen Insulin-Reaktion geschuldet ist, sondern auch von systemischen Interaktionen beeinflusst wird, wurde ein Mausmodell für eine in-vivo-Untersuchung eingesetzt, das neben einem haploiden Pten-Mangel (Pten+/-) in einer Tiergruppe mit einer zusätzlichen Akt2-/- Defizienz (Pten+/-/Akt2-/-). Defizienz ausgestattet war. Unsere Befunde in diesem Modell zeigten, der Pten-Mangel alleine bereits erhöhten oxidativen-Stress verursachen kann. HFD war ebenfalls alleine bereits ausreichend, um die Expression von HO-1 und Genomschäden signifikant zu steigern. Darüber hinaus zeigte die Kombination (Pten-Mangel gefüttert mit HFD) eine signifikante Erhöhung des oxidativen Stresses und der Genomschäden in der Mäuseleber. Allerdings konnte das Fehlen von Akt2 den oxidativen Stress und Genomschaden nur in den mit HFD gefütterte Tieren signifikant verringern.
Alle diese Befunde wiesen darauf hin, dass Adipositas oxidativen Stress und Genomschaden hervorrufen kann. Erhöhte Insulinspiegel sind mit Insulin-verursachtem oxidativem Stress und Genomschaden assoziiert. Allerdings sind die zugrunde liegenden Mechanismen sicherlich vielfältig und kompliziert. Zum Beispiel könnte Pten als Onkogen auch andere Mechanismen außer dem Anstieg der Aktivität des PI3K/Akt-Signalwegs- herbeiführen.
Zusammenfassend ist es klar, dass oxidativer Stress und DNA-Schäden mit Adipositas zusammenhängen, und dass Gewichtsreduzierung diese zwei Faktoren verringern kann. Da DNA-Schäden mit erhöhtem Krebsrisiko assoziiert sind, könnte es folglich eine logische Konsequenz sein, Antioxidantien therapeutisch bei adipösen Patienten anzuwenden, um die Nebenwirkungen und die auf oxidativem Stress beruhende Mutagenität und das Krebsrisiko dieser Patienten zu verringern. Allerdings wird weitere intensive Forschung nötig sein, um dies mit experimentellen Daten zu untermauern.
 
KW  - Übergewicht
KW  - DNS-Schädigung
KW  - Oxidativer Stress
KW  - DNA damage
KW  - Oxidative stress
KW  - Obesity
KW  - RYGB
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137566
ER  - 
TY  - THES
A1  - Yadav, Preeti
T1  - Studying Neuronal Cytoskeleton Defects and Synaptic Defects in Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis and Spinal Muscular Atrophy
T1  - Die Analyse des neuronalen Zytoskeletts und synaptischer Defekte im Mausmodel der Amyotrophen Lateralsklerose und der Spinalen Muskelatrophie
N2  - Amyotrophic lateral sclerosis and spinal muscular atrophy are the two most common motoneuron diseases. Both are characterized by destabilization of axon terminals, axon degeneration and alterations in neuronal cytoskeleton. Accumulation of neurofilaments has been observed in several neurodegenerative diseases but the mechanisms how elevated neurofilament levels destabilize axons are unknown so far. Here, I show that increased neurofilament expression in motor nerves of pmn mutant mice causes disturbed microtubule dynamics. Depletion of neurofilament by Nefl knockout increases the number and regrowth of microtubules in pmn mutant motoneurons and restores axon elongation. This effect is mediated by interaction of neurofilament with the stathmin complex. Depletion of neurofilament increases stathmin-Stat3 interaction and stabilizes the microtubules. Consequently, the axonal maintenance is improved and the pmn mutant mice survive longer. We propose that this mechanism could also be relevant for other neurodegenerative diseases in which neurofilament accumulation is a prominent feature.
Next, using Smn-/-;SMN2 mouse as a model, the molecular mechanism behind synapse loss in SMA is studied. SMA is characterized by degeneration of lower α-motoneurons in spinal cord; however, how reduction of ubiquitously expressed SMN leads to MN-specific degeneration remains unclear. SMN is involved in pre-mRNA splicing (Pellizzoni, Kataoka et al. 1998) and its deficiency in SMA affects the splicing machinery. Neuromuscular junction denervation precedes neurodegeneration in SMA. However, there is no evidence of a link between aberrant splicing of transcripts downstream of Smn and reduced presynaptic axon excitability observed in SMA. In this study, we observed that expression and splicing of Nrxn2, that encodes a presynaptic protein is affected in the SMA mouse and that Nrxn2 could be a candidate that relates aberrant splicing to synaptic motoneuron defects in SMA.
N2  - Die Amyotrophe Lateralsklerose und die spinale Muskelatrophie sind die beiden häufigsten Formen der Motoneuronerkrankungen. Sie sind charakterisiert durch eine Destabilisierung der Axonendigungen, durch Axondegeneration und durch Änderungen im neuronalen Zytoskelett. Eine Anhäufung von Neurofilamenten konnte in einigen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet werden. Der genaue Mechanismus, welcher zu einer Destabilisierung des Axons führt, ist bis heute jedoch unklar. Hiermit zeige ich, dass eine gesteigerte Expression von Neurofilamenten in motorischen Nerven von pmn mutierten Mäusen zu einer Störung der Mikrotubuli – Dynamik führt. Ein Neurofilamentabbau durch Nefl knockout steigert die Anzahl an neu wachsenden Mikrotubuli in pmn mutierten Motoneuronen und führt zu erneutem Axonwachstum. Dieser Effekt wird durch eine Interaktion zwischen dem Neurofilament und dem Stathmin Komplex vermittelt. Ein Abbau des Neurofilaments führt zu einer Erhöhung der Stathmin-Stat3 Interaktion und zu einer Stabilisierung der Mikrotubuli. Demzufolge ist die Versorgung der Axone verbessert und die pmn mutierten Mäuse überleben länger. Wir vermuten, dass dieser Mechanismus auch für andere neurodegenerative Erkrankungen, bei denen Neurofilamentanhäufung ein dominantes Merkmal ist, relevant sein könnte.
Des Weiteren studierte ich mit Hilfe des Smn-/-;SMN2 Mausmodels, den molekularen Mechanismus der sich hinter dem Synapsenverlust bei SMA verbirgt. SMA ist charakterisiert durch eine Degeneration der unteren -Motoneuronen im Rückenmark. Es ist jedoch unklar, wie ein Verlust des ubiquitär exprimierten SMN Proteins zu einer MN-spezifischen Degeneration führt. Smn ist involviert in den Prozess des pre-mRNA Splicing (Pellizzoni, Kataoka et al. 1998) und ein Verlust des Proteins führt zu einer Störung des Splicing. Eine Denervierung der motorischen Endplatte führt zu einer Neurodegeneration in SMA. Es gibt jedoch keinen Hinweis auf eine kausale Verbindung zwischen anomalem Splicen von stromabwärts gelegenen Transkripten des Smn und einer Reduktion präsynaptischer Axone, wie man es bei SMA beobachten kann. In dieser Studie konnten wir beobachten, dass Expression und Splicing von Nrxn2, welches für ein präsynaptisches Protein kodiert, in SMA Mäusen betroffen ist und dass Nrxn2 ein Kandidat sein könnte, der eine Verbindung zwischen Störungen im Splice Prozess und synaptischen Motoneuron-Defekten in der SMA herstellen könnte.
KW  - Neurofilament
KW  - Neurofilament
KW  - Zellskelett
KW  - Spinale Muskelatrophie
KW  - Cytoskeleton
KW  - Spinal muscular Atrophy
KW  - Pmn mutant mouse
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138093
ER  - 
TY  - THES
A1  - Asmus, Elisabeth
T1  - Mode of Action of Adjuvants for Foliar Application
T1  - Wirkmechanismen von Adjuvantien für die Blattflächenapplikation
N2  - Adjuvants are compounds added to an agrochemical spray formulation to improve or modify the action of an active ingredient (AI) or the physico-chemical characteristics of the spray liquid. Adjuvants can have more than only one distinct mode of action (MoA) during the foliar spray application process and they are generally known to be the best tools to improve agrochemical formulations. The main objective for this work was to elucidate the basic MoA of adjuvants by uncoupling different aspects of the spray application. Laboratory experiments, beginning from retention and spreading characteristics, followed by humectant effects concerning the spray deposit on the leaf surface and ultimately the cuticular penetration of an AI, were figured out to evaluate overall in vivo effects of adjuvants which were also obtained in a greenhouse spray test. For this comprehensive study, the surfactant classes of non-ionic sorbitan esters (Span), polysorbates (Tween) and oleyl alcohol polyglycol ether (Genapol O) were generally considered because of their common promoting potential in agrochemical formulations and their structural diversity. 

The reduction of interfacial tension is one of the most crucial physico-chemical properties of surfactants. The dynamic surface tension (DST) was monitored to characterise the surface tension lowering behaviour which is known to influence the droplet formation and retention characteristics. The DST is a function of time and the critical time frame of droplet impact might be at about 100 ms. None of the selected surfactants were found to lower the surface tension sufficiently during this short timeframe (chapter I). At ca. 100 ms, Tween 20 resulted in the lowest DST value. When surfactant monomers are fully saturated at the droplet-air-interface, an equilibrium surface tension (STeq) value can be determined which may be used to predict spreading or run-off effects. The majority of selected surfactants resulted in a narrow distribution of STeq values, ranging between 30 and 45 mN m- 1. Nevertheless, all surfactants were able to decrease the surface tension considerably compared to pure water (72 mN m- 1). The influence of different surfactants on the wetting process was evaluated by studying time-dependent static contact angles on different surfaces and the droplet spread area on Triticum aestivum leaves after water evaporation. The spreading potential was observed to be better for Spans than for Tweens. Especially Span 20 showed maximum spreading results. To transfer laboratory findings to spray application, related to field conditions, retention and leaf coverage was measured quantitatively on wheat leaves by using a variable track sprayer. Since the retention process involves short time dynamics, it is well-known that the spray retention on a plant surface is not correlated to STeq but to DST values. The relationship between DST at ca. 100 ms and results from the track sprayer showed increasing retention results with decreasing DST, whereas at DST values below ca. 60 mN m- 1 no further retention improvement could be observed. 
Under field conditions, water evaporates from the droplet within a few seconds to minutes after droplet deposition on the leaf surface. Since precipitation of the AI must essentially being avoided by holding the AI in solution, so-called humectants are used as tank-mix adjuvants. The ability of pure surfactants to absorb water from the surrounding atmosphere was investigated comprehensively by analysing water sorption isotherms (chapter II). These isotherms showed an exponential shape with a steep water sorption increase starting at 60% to 70% RH. Water sorption was low for Spans and much more distinct for the polyethoxylated surfactants (Tweens and Genapol O series). The relationship between the water sorption behaviour and the molecular structure of surfactants was considered as the so-called humectant activity. With an increasing ethylene oxide (EO) content, the humectant activity increased concerning the particular class of Genapol O. However, it could be shown that the moisture absorption across all classes of selected surfactants correlates rather better with their hydrophilic-lipophilic balance values with the EO content. 
All aboveground organs of plants are covered by the cuticular membrane which is therefore the first rate limiting barrier for AI uptake. In vitro penetration experiments through an astomatous model cuticle were performed to study the effects of adjuvants on the penetration of the lipophilic herbicide Pinoxaden (PXD) (chapter III). In order to understand the influence of different adjuvant MoA like humectancy, experiments were performed under three different humidity levels. No explicit relationship could be found between humidity levels and the PXD penetration which might be explained by the fact that humidity effects would rather affect hydrophilic AIs than lipophilic ones. Especially for Tween 20, it became obvious that a complex balance between multiple MoA like spreading, humectancy and plasticising effects have to be considered. 
Greenhouse trials, focussing the adjuvant impact on in vivo action of PXD, were evaluated on five different grass-weed species (chapter III). Since agrochemical spray application and its following action on living plants also includes translocation processes in planta and species dependent physiological effects, this investigation may help to simulate the situation on the field. Even though the absolute weed damage was different, depending both on plant species and also on PXD rates, adjuvant effects in greenhouse experiments displayed the same ranking as in cuticular penetration studies: Tween 20 > Tween 80 > Span 20 ≥ Span 80. 

Thus, the present work shows for the first time that findings obtained in laboratory experiments can be successfully transferred to spray application studies on living plants concerning adjuvant MoA. A comparative analysis, using radar charts, could demonstrate systematic derivations from structural similarities of adjuvants to their MoA (summarising discussion and outlook). Exemplarily, Tween 20 and Tween 80 cover a wide range of selected variables by having no outstanding MoA improving one distinct process during foliar application, compared to non-ethoxylated Span 20 and Span 80 which primarily revealed a surface active action. Most adjuvants used in this study represent polydisperse mixtures bearing a complex distribution of EO and aliphatic chains. From this study it seems alike that adjuvants having a wide EO distribution offer broader potential than adjuvants with a small EO distribution. It might be a speculation that due to this broad distribution of single molecules, all bearing their individual specific physico-chemical nature, a wide range of properties concerning their MoA is covered.
N2  - Adjuvantien sind chemische Verbindungen, die einer Pflanzenschutzformulierung hinzugefügt werden, um die Wirkung der Aktivsubstanz oder die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Spritzbrühe zu verbessern oder zu modifizieren. Sie können mehr als nur einen einzigen bestimmten Wirkmechanismus während der Blattflächenapplikation aufweisen, sodass sie gemeinhin als wirksamste Hilfsmittel in Pflanzenschutzformulierungen benutzt werden. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag darauf, ihre wesentlichen Wirkmechanismen aufzuklären, indem verschiedene Aspekte der Applikation entkoppelt und unabhängig voneinander untersucht wurden. Hierzu wurden Laborversuche durchgeführt, beginnend mit dem Retentions- und Spreitungsverhalten, über die „humectant“- Eigenschaft, den Tropfenrückstand betreffend und schließlich die kutikuläre Penetration einer Aktivsubstanz. Um schlussendlich die ineinander übergreifenden in vivo Mechanismen von Adjuvantien zusammenfassend bewerten zu können, wurde zusätzlich ein Gewächshausprayversuch ausgeführt. Für diese mechanismenübergreifende Studie wurden aufgrund ihrer allgemein begünstigenden Eigenschaften in Formulierungen und ihrer strukturellen Vielfalt die Tensidklassen der Sorbitanester (Span), Polysorbate (Tween) und Oleylalkoholpolyglykolether (Genapol O) verwendet. 

Die Absenkung der Grenzflächenspannung ist eine der wesentlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften von Tensiden. Die dynamische Oberflächenspannung (DST) wurde untersucht, um das Verhalten beim Absenken der Oberflächenspannung einzuschätzen, welches die Tropfenbildung und die Retentionseigenschaften beeinflusst. Die DST ist zeitabhängig und das kritische Zeitfenster, in dem ein Tropfen auf die Pflanzenoberfläche auftrifft, beläuft sich auf ca. 100 ms. Innerhalb dieses Zeitrahmens konnte keines von den ausgewählten Tensiden die Oberflächenspannung hinreichend herabsetzen (vgl. Kapitel I). Bei ca. 100 ms wies Tween 20 die niedrigsten DST-Werte auf. Bei vollständiger Absättigung der Tropfen-Luft-Grenzfläche durch Tensidmonomere kann eine statische Oberflächenspannung (STeq) bestimmt werden. Diese physikalische Größe kann benutzt werden, um Spreitungs- und „run-off“- Effekte abzuschätzen. Der Großteil der betrachteten Tenside zeigte ähnliche STeq-Ergebnisse zwischen 30 und 45 mN m- 1. Somit waren alle Tenside in der Lage, die Oberflächenspannung von Wasser (72 mN m- 1) beträchtlich abzusenken. Der Einfluss von Tensiden auf den Benetzungsprozess wurde sowohl mit Hilfe von zeitabhängigen, statischen Kontaktwinkelmessungen auf verschiedenen Oberflächen, als auch nach der Wasserverdunstung auf Basis der Spreitungsfläche der Tropfen auf Triticum aestivum Blättern analysiert. Dabei zeigte die Klasse der Spans, besonders Span 20, ein besseres Benetzungsverhalten als die Klasse der Tweens. Um die Erkenntnisse aus dem Labor auf die Sprayapplikation auf dem Feld zu übertragen, wurden Retention und Blattbedeckung quantitativ auf Weizenoberflächen mit Hilfe eines „tracksprayers“ bestimmt. Da der Retention ein sehr schnell ablaufender, dynamischer Prozess zugrunde liegt, korreliert sie nicht mit der statischen, sondern mit der dynamischen Oberflächenspannung. Die Beziehung zwischen DST, bei ca. 100 ms und den „tracksprayer“- Ergebnissen zeigte eine Retentionszunahme bei abnehmender DST. Dabei konnte keine weitere Retentionsverbesserung bei DST-Werten unterhalb von ca. 60 mN m- 1 erzielt werden. 
Nachdem der Tropfen auf der Blattoberfläche gelandet ist, verdunstet Wasser unter Feldbedingungen aus dem Sprühtropfen innerhalb weniger Sekunden bis Minuten. Da das Auskristallisieren der Aktivsubstanz zwingend vermieden werden muss, werden sog. „humectants“ (dt. Feuchthaltemittel) als Tankmix-Adjuvantien eingesetzt, um die Aktivsubstanz in Lösung zu halten. Die Fähigkeit von Tensiden, Wasser aus der umgebenden Atmosphäre zu binden, wurde mit Hilfe von Wassersorptionsisothermen umfassend analysiert (vgl. Kapitel II). Diese Isothermen zeigten einen exponentiellen Verlauf mit einem steilen Anstieg der Wassersorption, beginnend ab ca. 60 bis 70% RH (relative Luftfeuchte). Dabei zeigten Spans eine geringere Wassersorption als die polyethoxylierten Tenside (Tweens und Genapol O). Die Beziehung zwischen dem Wassersorptionsverhalten und der molekularen Struktur der Tenside wurde als sog. „humectant Aktivität“ betrachtet. Speziell für die Klasse der Genapol O Tenside, wurde mit zunehmenden Ethylenoxidgehalt (EO) eine Zunahme der „humectant Aktivität“ nachgewiesen. Es konnte jedoch auch gezeigt werden, dass die Wassersorption über alle Klassen der hier ausgewählten Tenside eher mit dem „hydrophilic-lipophilic-balance“- Wert (HLB) als mit dem EO-Gehalt korreliert. 
Die Kutikula ist eine Membran, die alle oberirdischen Pflanzenorgane bedeckt. Damit stellt sie die wichtigste transportlimitierende Barriere für die Aufnahme von Pflanzenschutzmittelwirkstoffen dar. Um die Wirkung von Adjuvantien auf die Penetration des lipophilen Herbizids Pinoxaden (PXD) zu bestimmen, wurden in vitro Penetrationsexperimente durch eine astomatäre Modellkutikula durchgeführt (vgl. Kapitel III). Um den Einfluss verschiedener Wirkmechanismen, wie z.B. die der „humectant“- Eigenschaft zu verstehen, wurden diese Versuche unter drei verschiedenen Luftfeuchtebedingungen durchgeführt. Hierbei konnte kein klarer Zusammenhang zwischen der relativen Luftfeuchte und der PXD-Penetration nachgewiesen werden. Eine Ursache dafür könnte sein, dass sich Luftfeuchteeffekte eher auf hydrophile als auf lipophile Stoffe auswirken. Vielmehr wurde deutlich, dass hier eine komplexe Kombination aus verschiedenen Wirkmechanismen, wie z.B. Spreitungs-, „humectant“- und Weichmachereffekte, zum Tragen kommt. 
Um den Einfluss von Adjuvantien auf die in vivo Wirkung von PXD zu analysieren, wurden Gewächshausstudien mit fünf verschiedenen Ungräsern durchgeführt (vgl. Kapitel III). Da die Applikation von Pflanzenschutzwirkstoffen auch deren nachfolgende Wirkung auf lebende Pflanzen, wie z.B. Translokationsprozesse in planta und speziesspezifische physiologische Effekte beinhaltet, kann diese Untersuchung helfen, die Situation auf dem Feld besser zu simulieren. Durch die sowohl verschiedenen Pflanzenspezies als auch PXD-Konzentrationen variierte die absolute Schädigung der Ungräser stark. Dennoch kam es zur gleichen Reihenfolge der Auswirkung der Adjuvantien wie in den in vitro Kutikula-Penetrationsversuchen: Tween 20 > Tween 80 > Span 20 ≥ Span 80. 

Somit konnte in der vorliegenden Arbeit zum ersten Mal gezeigt werden, dass Erkenntnisse aus Laborversuchen, die die Wirkmechanismen von Adjuvantien betreffen, erfolgreich auf die Sprayapplikation auf Pflanzen übertragen werden können. Um eine systematische Herleitung der Wirkmechanismen von Adjuvantien abschließend zusammenzufassen, vergleichen und bewerten zu können, wurde dies mit Hilfe von Netzdiagrammen grafisch dargestellt (vgl. Zusammenfassende Diskussion und Ausblick). Dabei konnten Zusammenhänge zwischen strukturellen Ähnlichkeiten von Adjuvantien und deren Wirkmechanismen gefunden werden. Tween 20 und Tween 80 beispielsweise deckten ein sehr breites Spektrum an Mechanismen ab, zeigten dabei aber keinen herausragenden Wirkmechanismus einen bestimmten Prozess betreffend. Im Gegensatz dazu wiesen die nicht-ethoxylierten Span 20 und Span 80 hauptsächlich nur den oberflächenaktiven Mechanismus auf. Fast alle Adjuvantien, die in dieser Arbeit analysiert wurden, stellen komplexe polydisperse Mischungen dar, denen eine komplizierte Verteilung von EO-Gruppen und aliphatischen Ketten zugrunde liegt. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit kann gemutmaßt werden, dass Adjuvantien mit einer eher breiten EO-Verteilung ein breiteres Anwendungsspektrum bieten können als Adjuvantien mit einer kleineren Verteilung. Es lässt sich vermuten, dass durch das Vorhandensein einer enormen Vielzahl einzelner Moleküle, die jeweils einen individuellen spezifischen physikalisch-chemischen Charakter aufweisen, ein großes Spektrum von Eigenschaften bezüglich der Sprayapplikation abgedeckt wird.
KW  - Adjuvans
KW  - Pflanzenschutzmittel
KW  - Adjuvant
KW  - Plant Protection
KW  - Kutikula
KW  - Plant Protection
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138159
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Arrowsmith, Merle
A1  - Böhnke, Julian
A1  - Braunschweig, Holger
A1  - Celik, Mehmet
A1  - Claes, Christina
A1  - Ewing, William
A1  - Krummenacher, Ivo
A1  - Lubitz, Katharina
A1  - Schneider, Christoph
T1  - Neutral Diboron Analogues of Archetypal Aromatic Species by Spontaneous Cycloaddition
JF  - Angewandte Chemie, International Edition
N2  - Among the numerous routes organic chemists have developed to synthesize benzene derivatives and heteroaro- matic compounds, transition-metal-catalyzed cycloaddition reactions are the most elegant. In contrast, cycloaddition reactions of heavier alkene and alkyne analogues, though limited in scope, proceed uncatalyzed. In this work we present the first spontaneous cycloaddition reactions of lighter alkene and alkyne analogues. Selective addition of unactivated alkynes to boron–boron multiple bonds under ambient con- ditions yielded diborocarbon equivalents of simple aromatic hydrocarbons, including the first neutral 6 π-aromatic dibora- benzene compound, a 2  π-aromatic triplet biradical 1,3-dibor- ete, and a phosphine-stabilized 2  π-homoaromatic 1,3-dihydro- 1,3-diborete. DFT calculations suggest that all three com- pounds are aromatic and show frontier molecular orbitals matching those of the related aromatic hydrocarbons, C\(_6\)H\(_6\) and C\(_4\)H\(_4\)\(^{2+}\), and homoaromatic C\(_4\)H\(_5\)\(^+\).
KW  - Aromaticity
KW  - Biradicals
KW  - Boron
KW  - Cycloaddition
KW  - Multiple bonds
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138226
N1  - This is the peer reviewed version of the following article: Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11271–11275, which has been published in final form at 10.1002/anie.201602384. This article may be used for non-commercial purposes in accordance with Wiley Terms and Conditions for Self-Archiving.
VL  - 55
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Braunschweig, Holger
A1  - Constantinidis, Philipp
A1  - Dellermann, Theresa
A1  - Ewing, William
A1  - Fischer, Ingo
A1  - Hess, Merlin
A1  - Knight, Fergus
A1  - Rempel, Anna
A1  - Schneider, Christoph
A1  - Ullrich, Stefan
A1  - Vargas, Alfredo
A1  - Woolins, Derek
T1  - Highly Strained Heterocycles Constructed from Boron–Boron Multiple Bonds and Heavy Chalcogens
JF  - Angewandte Chemie, International Edition
N2  - The reactions of a diborene with elemental selenium or tellurium are shown to afford a diboraselenirane or diboratellurirane, respectively. These reactions are reminiscent of the sequestration of subvalent oxygen and nitrogen in the formation of oxiranes and aziridines; however, such reactivity is not known between alkenes and the heavy chalcogens. Although carbon is too electronegative to affect the reduction of elements with lower relative electronegativity, the highly reducing nature of the B B double bond enables reactions with Se0 and Te0. The capacity of multiple bonds between boron atoms to donate electron density is highlighted in reactions where diborynes behave as nucleophiles, attacking one of the two Te atoms of diaryltellurides, forming salts consisting of diboratellurenium cations and aryltelluride anions.
KW  - Boron
KW  - Heterocycles
KW  - Multiple bonds
KW  - Selenium
KW  - Tellurium
KW  - Bor
KW  - Heterocyclische Verbindungen
KW  - Selen
KW  - Tellur
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138237
N1  - This is the peer reviewed version of the following article: Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5606–5609, which has been published in final form at 10.1002/anie.201601691. This article may be used for non-commercial purposes in accordance with Wiley Terms and Conditions for Self-Archiving.
N1  - Accepted Version
VL  - 55
IS  - 18
SP  - 5606
EP  - 5609
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kutscher, Marika
T1  - Novel Approaches to Antimicrobial Therapy of Pneumonia using Antibiotics and Therapeutic Antibodies
T1  - Neue Ansätze zur antimikrobiellen Behandlung von Pneumonien mittels Antibiotika und therapeutischen Antikörpern
N2  - Nosocomial pneumonia is mostly caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). However, the standard antibiotic therapy is affected by increasing emergence of bacterial resistance. Therefore, novel therapeutic options are in high demand. New antimicrobial agents alone cannot handle the problem of increasing bacterial resistance but innovative drug delivery strategies and fast identification of infection causing pathogens are required to diminish bacterial resistance development. A very promising approach to improve the therapy of pneumonia is presented by local drug delivery to the lung. This application method enables high local drug concentrations in the lung leading to shorter application of antibiotics and hence reduces the risk of resistance development. Furthermore, the systemic concentration is lowered reducing the emergence of adverse effects.
Therefore, in this thesis several approaches to improve the therapy of MRSA pneumonia are studied.
One approach to achieve an efficient local delivery of antibiotics are nano-sized drug delivery systems which enable the nebulization of poorly-soluble antibiotics and can lead to even higher local drug concentrations due to their small size since nanoparticles improve mucus penetration and decrease phagocytosis by alveolar macrophages. Here, an analytical setup was developed that facilitates the identification of optimal preparation conditions for drug polyelectrolyte nanoplexes.
Another promising approach to support antimicrobial therapy of pneumonia is presented by antibody-based immunotherapy. Since the stability of the antibody and hence its therapeutic activity are endangered during production, transport, storage, and application, a stabilizing formulation was developed for hUK-66, an antibody targeting surface antigens of S. aureus. Furthermore, nebulization of this formulated monoclonal antibody was studied to enable local application. Finally, the immunotherapeutic efficacy of the nebulized hUK-66 formulation was investigated in an animal in vivo study.
Furthermore, rapid identification of the infection triggering pathogen is very important. The selective detection of S. aureus was achieved using optical planar Bragg grating sensors functionalized with hUK-66. In addition, the reusability of this system was studied applying a surface functionalization based on the cross-linker SPDP which enables a reversible fixation of the antibody.
N2  - Die Behandlung von Infektionen, die durch Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)-Bakterien hervorgerufen wurden, stellt weltweit noch immer eine schwierige Herausforderung dar. Besonders durch MRSA ausgelöste nosokomiale Pneumonien stehen in direktem Zusammenhang mit erhöhter Morbidität und Mortalität sowie einer Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes und der Beatmungsdauer. In Kapitel I dieser Dissertation werden die aktuellen Behandlungsempfehlungen für MRSA-Pneumonien und deren Nachteile diskutiert. Dabei wird in diesem Review aufgezeigt, dass aufgrund der drohenden Gefahr von schweren Nebenwirkungen und des Problems der steigenden Antibiotikakonzentrationen, die zur Bekämpfung von multiresistenten Krankheitserregern nötig sind, die alleinige systemische Anwendung von Antibiotika für eine Therapie der MRSA-Pneumonie mitunter nicht mehr ausreicht. Angesichts des vermehrten Auftretens von Resistenzen gegen die gängigen Antibiotika ist der Bedarf an neuen antimikrobiellen Mitteln sowie innovativen Strategien zur Wirkstoffapplikation hoch. Da die Entwicklung neuer Antibiotika in den letzten Jahrzehnten deutlich nachlässt, stellen Antikörper-basierte immuntherapeutische Ansätze eine vielversprechende Alternative dar. Darüber hinaus soll eine lokale Wirkstoffverabreichung in die Lunge die Pneumonie-Behandlung infolge erhöhter Wirkstoffkonzentration am Ort der Infektion und gleichzeitiger geringer systemischer Wirkstoffbelastung begünstigen, was das Risiko einer Resistenzentwicklung verringern kann. Verneblung ist hierbei ein direkter und einfacher Weg, Wirkstoffe bei intubierten Patienten an ihren Wirkort zu bringen und ist für die pulmonale Verabreichung von Antibiotika sowie Antikörpern gut erforscht. Zwar wurden weitere Fortschritte in der Weiterentwicklung der Gerätetechnologie und Wirkstoff-verabreichung für die Verneblung von Antibiotika und Antikörpern gemacht, diese wurden aber bisher kaum in der Behandlung von MRSA-Pneumonien umgesetzt. Deshalb konzentriert sich das erste Kapitel auf eine Übersicht über die Fortschritte in der lokalen Wirkstoffapplikation, welche potentiell auf die Behandlung von MRSA-Pneumonie mittels Antikörpern und Antibiotika übertragbar wären.
Kapitel II beschäftigt sich mit „Drug Delivery“-Systemen für Antibiotika in Nanometergröße, welche eine Umgehung des Löslichkeitsproblems von schwer wasserlöslichen Wirkstoffen ermöglichen. Außerdem kann eine durch Nanopartikel verbesserte Mucuspenetration die Wirkstoffkonzentrationen am Wirkort erhöhen, was als Möglichkeit angesehen wird, das Auftreten von Antibiotikaresistenz zu vermindern. Nanopartikel-Komplexe (Nanoplexe), welche durch Selbst-Zusammenlagerung eines Wirkstoffs und eines entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyts hergestellt werden, erlauben eine noch höhere Wirkstoffbeladung als herkömmliche Nanopartikel. In diesem Kapitel wurde unter Verwendung von Ciprofloxacin (CIP) und Dextransulfat (DS) als Modellkomponenten ein analytisches Setup evaluiert, das geeignet sein soll, optimale Herstellungsbedingungen für die Bildung von Nanoplexen zu identifizieren. Hierbei wurde die Eignung von Isothermaler Titrationskalorimetrie (ITC) zusammen mit anderen analytischen Methoden als Selektions-Hilfsmittel für eine rationale Formulierungsoptimierung bewertet, indem der Einfluss von unterschiedlichen Salzen und verschiedenen ionischen Stärken auf die CIP/DS-Nanoplexbildung untersucht wurde. Die Anwesenheit von Salz führte hierbei zu kleineren und zahlreicheren Partikeln mit größerer Einheitlichkeit, hatte aber keinen Einfluss auf die Freisetzung von CIP aus den Nanoplexen. Bedeutsam ist auch, dass die Bindungsaffinität mit Partikelform und Morphologie korrelierte, was möglicherweise eine Optimierung entscheidender Qualitätseigenschaften basierend auf ITC-Daten ermöglicht. Insgesamt erwies sich ITC zusammen mit den ergänzenden Methoden als nützliches Instrument für die Evaluierung von Bedingungen für Mischungsverhältnis, Art des Salzes und ionische Stärke für die Bildung von Nanoplexen.
In Kapitel III wird der Rahmen der Behandlungsmöglichkeiten für MRSA-Infektionen auf Antikörper-basierte Immuntherapien erweitert. Einen vielversprechenden Ansatz, die Abtötung der Bakterien zu fördern, stellt der zielgerichtete Angriff auf Komponenten der Bakterienoberfläche mit immunogenen Eigenschaften durch den humanisierten monoklonalen Antikörper hUK-66 dar. Allerdings werden therapeutische Proteine während ihrer Herstellung und bis zum Ende ihrer Aufbrauchsfrist mit einer Vielzahl von externen Einflüssen konfrontiert, die ihre Konformation und somit Stabilität beeinträchtigen können. Um eine wirksame Wirkstoffverabreichung zu ermöglichen und ungewollte Reaktionen des Immunsystems aufgrund Aggregation des Proteinmoleküls zu vermeiden, erstrebt dieses Kapitel die Identifizierung einer Formulierung für hUK-66, welche dessen physikalische und chemische Proteinstabilität bewahrt. Mit Hilfe von Ergebnissen der Charakterisierung des Antikörpers wurde ein optimaler pH-Wert für die Formulierung in einer Stabilitätsstudie mit kurzer Laufzeit evaluiert. In direktem Anschluss wurden verschiedene Kombinationen von Hilfsstoffen und Darreichungsformen hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Antikörperstabilität zu bewahren, analysiert, indem unterschiedliche flüssige und gefriergetrocknete Formulierungen in einer Langzeitstabilitätsstudie bei verschiedenen Lagerungstemperaturen untersucht wurden. Eine Lyophilisierung von hUK-66 in Histidinpuffer, pH 6, zusammen mit den Stabilisatoren Saccharose und Polysorbat 20 konnte die Stabilität dieses Antikörpers während des gesamten Formulierungsprozesses und einer Langzeit-Einlagerung bei 2-8°C nachweislich bewahren. 
Um therapeutische Proteine über die Lunge zu applizieren, ist es nötig, ein inhalierbares Aerosol zu erzeugen. Da sich jedoch während des Verneblungsprozesses die Luft-Flüssigkeitsgrenzfläche erheblich vergrößert, werden die Biomoleküle einem Grenzflächen-stress ausgesetzt. Deshalb werden in Kapitel IV die zuvor entwickelten hUK 66-Formulierungen hinsichtlich ihrer Eignung untersucht, den Antikörper während der Verneblung durch einen Düsenvernebler zu stabilisieren. Da zum Vernebeln eine sehr große Probenmenge benötigt wird, wurde zuerst ein In-vitro-Ersatzverfahren entwickelt, welches den Verneblungsstress simuliert, um den Wirkstoffverbrauch zu reduzieren. Die hUK-66-Formulierung mit Saccharose und Polysorbat 20 bewies, dass sie die Stabilität dieses Proteins sowohl im Vorversuch als auch bei der eigentlichen Verneblung bewahren konnte. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass eine Verneblung keinen nachteiligen Effekt auf die chemische Stabilität des Antikörpers ausgeübt hat. Zuletzt konnte die immuntherapeutische Wirksamkeit der vernebelten hUK-66-Formulierung bewiesen werden, da die Überlebensrate von Mäusen, die intranasal mit S. aureus infiziert worden waren, durch Inhalation der Antikörper-formulierung verlängert werden konnte. Für diese In-vivo-Studie wurde ein spezieller Aufbau erfolgreich entwickelt, der die Applikation des Aerosols an wache und normal atmende Mäuse ermöglicht. Ein zusätzlicher Vorteil dieses Aufbaus war, dass die Mäuse dem Aerosol nur mit der Nase ausgesetzt waren, was die Nachteile einer Ganzkörperverneblung, wie Absorption über die Haut und Bedarf an großen Mengen an Aerosol, verringerte. Insgesamt gefährdeten die vielfache Verneblung und Rezirkulation der Proteinlösung innerhalb des Reservoirs die Konformation des formulierten Antikörpers unwesentlich. Somit konnte in dieser Arbeit die Stabilität von hUK-66 in einer optimierten Formulierung während einer Verneblung bewiesen sowie sein immuntherapeutisches Potential für eine effektive Behandlung von S. aureus Infektionen bei pulmonaler Verabreichung gezeigt werden.
Ein weiterer wichtiger Punkt für eine effektive und schnelle Behandlung von Pneumonien ist die umgehende Detektion und Identifikation derjenigen Krankheitserreger, welche die Infektion auslösen. Eine anschließende geeignete Wahl der Medikation ist entscheidend, um eine systemische Verbreitung und Fortdauer der Infektion genauso wie das Auftreten von Antibiotikaresistenzen zu vermeiden. Deshalb sind effiziente Detektionsmethoden für Pathogene im Bereich der klinischen Diagnostik sehr gefragt. In Kapitel V wurden Biosensoren als vielversprechende Alternative zur Verbesserung der Pathogendetektion untersucht, da sie eine sensitive, spezifische und schnelle Analyse diverser Proben erlauben. Durch Immobilisierung von hUK-66-Antikörpern auf der Oberfläche eines optischen planaren Bragg-Gitter-Sensors konnte eine selektive Detektion von S. aureus erreicht werden. Um weiterhin die Wiederverwendbarkeit der Sensoren zu verbessern sowie Installationszeit, Kosten und Vorbereitungsaufwand zu reduzieren, wurde eine Sensoroberflächen-funktionalisierung dahingehend evaluiert, ob sie eine wiederholte Verwendung des Sensors für die Antikörper-basierte Detektion von lebenden Bakterien ermöglicht. Die Anbindung von hUK-66, einem Fänger-Antikörper spezifisch für S. aureus, auf der Sensoroberfläche mit Hilfe eines spaltbaren Linkers sowie die anschließende spezifische Bindung von S. aureus konnten in Echtzeit nachverfolgt werden, was die Anwendbarkeit von optischen Sensoren für eine spezifische und schnelle Detektion von großen biologischen Strukturen hervorhebt. Die Wiederverwendbarkeit der mit Bakterien gesättigten Sensoren konnte erfolgreich durch eine Abspaltung des Antikörpers zusammen mit den angebundenen Bakterien mittels Reduktion der Disulfidbindungen und anschließender Refunktionalisierung mit aktiviertem Antikörper gezeigt werden und führte zu einer vergleichbaren Sensitivität gegenüber S. aureus.
KW  - Lungenentzündung
KW  - Monoklonaler Antikörper
KW  - MRSA
KW  - protein nebulization
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138475
SN  - 978-3-8439-2784-0
PB  - Verlag Dr. Hut
CY  - München
ET  - 1. Aufl.
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schulz, Robert Frank
T1  - A radio view of high-energy emitting AGNs
T1  - Eine radioastronomische Betrachtung von hochenergetisch emittierenden AGNs
N2  - The most energetic versions of active galactic nuclei (AGNs) feature two highly-relativistic plasma outflows, so-called jets, that are created in the vicinity of the central supermassive black hole and evolve in opposite directions. In blazars, which dominate the extragalactic gamma-ray sky, the jets are aligned close to the observer's line of sight leading to strong relativistic beaming effects of the jet emission. Radio observations especially using very long baseline interferometry (VLBI) provide the best way to gain direct information on the intrinsic properties of jets down to sub-parsec scales, close to their formation region.
In this thesis, I focus on the properties of three AGNs, IC 310, PKS 2004-447, and 3C 111 that belong to the small non-blazar population of gamma-ray-loud AGNs. In these kinds of AGNs, the jets are less strongly aligned with respect to the observer than in blazars. I study them in detail with a variety of radio astronomical instruments with respect to their high-energy emission and in the context of the large samples in the monitoring programmes MOJAVE and TANAMI. My analysis of radio interferometric observations and flux density monitoring data reveal very different characteristics of the jet emission in these sources. The work presented in this thesis illustrates the diversity of the radio properties of gamma-ray-loud AGNs that do not belong to the dominating class of blazars.
N2  - Die energetischsten Versionen von aktiven Galaxienkernen (AGNs) weisen zwei hoch-relativistische Plasmaausflüsse, sogenannte Jets auf, welche in der Nähe des zentralen supermassiven schwarzen Lochs entstehen und sich in entgegengesetzte Richtungen ausbreiten. In Blazaren, die die extragalaktische Gamma-Strahlung dominieren, sind diese Jets nahe zur Sichtlinie des Beobachters orientiert, das zu starkem relativistischen Beaming der Jetemission führt. Radiobeobachtungen vor allem mit Very Long Baseline Interferometry (VLBI) bieten die beste Möglichkeit direkt Informationen über die intrinsischen Eigenschaften von Jets in der Nähe ihrer Entstehungsregion auf sub-parsec Skalen zu sammeln.
Der Fokus dieser Dissertation liegt auf den Eigenschaften von drei AGNs, IC 310, PKS 2004-447, and 3C 111, die zur kleinen Population von gamma-lauten AGNs abseits von Blazaren gehören. Diese Jets weisen einen etwas größeren Winkel zur Sichtlinie des Beobachters auf als Blazare. Ich untersuche diese AGNs im Detail mit Hilfe verschiedener radioastronomischer Instrumente in Bezug auf deren hochenergetischer Emission und im Vergleich der großen Samples der Langzeitbeobachtungsprogramme MOJAVE und TANAMI. Meine Analyse von Radiointerferometrie-Beobachtungen und Flussdichte-Messungen zeigen sehr unterschiedliche Eigenschaften der Jets. Damit verdeutlicht diese Arbeit anschaulich die vielfältigen Radioeigenschaften von gamma-lauten AGNs, die nicht zur dominierenden Klasse von Blazaren gehören.
KW  - Aktiver galaktischer Kern
KW  - Radioastronomie
KW  - Very long baseline interferometry
KW  - High-energy emission
KW  - Astrophysical Jet
KW  - Active galactic nucleus
KW  - Radio astronomy
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137358
ER  - 
TY  - THES
A1  - Pasold, Christian
T1  - QCD and electroweak NLO corrections to W + Photon and Z + Photon production including leptonic decays
T1  - QCD und elektroschwache NLO Korrekturen zu W + Photon und Z + Photon Produktion inklusive leptonischer Zerfälle
N2  - At a hadron collider as the LHC or the Tevatron the production of a photon in association with a leptonically decaying vector boson represents an important class of processes. These processes stand out due to a very clean signal of a photon and two leptons. Furthermore they 
provide direct access to the photon–vector-boson couplings and thus an easy opportunity to test the 
gauge sector of the Standard Model. Within the scope of this work we present a full calculation of the next-to-leading-order corrections which include the O (αs) corrections of the strong interaction as well as the electroweak corrections of O (α) including all photon-induced contributions. For the creation of matrix elements we use methods based on Feynman diagrams. The IR singularities are treated with the dipole subtraction technique. In order to separate photons from jets, a quark-to-photon fragmentation function ´a la Glover / Morgan or Frixione’s cone isolation is employed. Moreover, two different scenarios for charged leptons in the fi state were considered. The fi  scenario for dressed leptons assumes that a charged lepton and a photon will be recombined if they are collinear. In the second scenario for bare muons it is assumed that leptons and photon can be separated in a detector also if they are collinear.
For our calculation we implemented all corrections into a fl Monte Carlo program. Be- sides the computation of the total cross section this program is also able to generate diff tial distributions of several experimentally motivated observables. Apart from the expected large electroweak corrections in the high transverse-momentum regions and sizeable corrections in the resonance regions of the transverse or the invariant masses we found photon-induced corrections up to several 10% for high transverse momenta. Within run I at the LHC for 7/8 TeV the experimental accuracy for Vγ production was roughly 10%. Due to the higher luminosity at run II this accuracy 
will be reduced to the level of a few percent so that corrections of the same order within the theoretical predictions might become relevant. In this work we present results for the total cross section at the LHC for 7, 8 and 14 TeV and the corresponding distributions
for 14 TeV.
N2  - An einem Hadron Beschleuniger wie dem LHC oder dem Tevatron spielt die Prozessklasse der Produktion eines Photons in Kombination mit einem leptonisch zerfallenden massiven Eichbosons eine wichtige Rolle. Die Gründe für die große Bedeutung sind zum einen die klare Signatur aus einem Photon und zwei Leptonen als auch der direkte Zugang zu den Kopplungen des Photons an die massiven Eichbosonen und damit die Möglichkeit den Eichsektor des Standard-Modells der Elementarteilchenphysik zu testen.
Um die Präzision der theoretischen Vorhersagen weiter zu erhöhen wurde im Rahmen dieser Arbeit eine vollständige Berechnung der Korrekturen in nächstführender Ordnung durchgeführt. 
Diese umfassen alle Korrekturen der starken Wechselwirkung von O (αs) sowie die elektroschwachen 
Korrekturen von O (α) inklusive aller photon-induzierten Beiträge. Zur Erzeugung von Matrixelementen wurde dabei auf Feynman-Diagramm basierte Methoden zurückgegriffen. Für die Behandlung der IR-Divergenzen wurde die Dipolesubtraktion verwendet wobei die Separation von kollinearen Photon–Jet-Konfigurationen mithilfe der Quark-Photon-Fragmentationsfunktion a´ la Glover / Morgan oder des Frixione-Kriteriums erfolgte. Außerdem wurden zwei experimentell motivierte Szenarien für die Behandlung von geladenen Leptonen im Endzustand berücksichtigt. In einem Fall werden kollineare Photon–Lepton-Paare zu einem Quasiteilchen zusammengefasst. Dieses Szenario entspricht der experimentellen Behandlung von Elektronen, die im Falle eines kollinearen Photons im elektromagnetischen Kalorimeter nicht von diesem getrennt werden können. Im zweiten Szenario werden Myonen und Photonen als experimentell separierbar angenommen, sodass Myon und Photon getrennt von einander im Detektor rekonstruiert werden können. Für die Berechnung der Korrekturen wurden alle Beiträge in einem fl Monte Carlo Programm 
implementiert, das neben der Berechnung des totalen Wirkungsquerschnittes auch die Erzeugung von 
Histogrammen für verschiedenste experimentell motivierte Observablen ermöglicht. Neben den typischen großen elektroschwachen Korrekturen bei hohen Transversalimpulsen sowie in Bereichen der Resonanzregion von transversaler beziehungsweise invarianter Masse zeigt sich, dass auch die photon-induzierten Korrekturen in der Größenordnung von einigen 10% bei hohen Transversalimpulsen beitragen. Die experimentelle Genauigkeit für Vγ Produktion in Run I mit 7/8 TeV am LHC lag bei etwa 10%. Aufgrund der gesteigerten Luminosität in Run II wird diese Genauigkeit noch weiter verbessert werden, sodass Korrekturen von ∼ 5% innerhalb der theoretischen Vorhersagen nicht mehr vernachlässigt werden können.
In dieser Arbeit zeigen wir Ergebnisse für den totalen Wirkungsquerschnitt am LHC für 7, 8 und 14 TeV sowie die dazugehörigen Verteilungen für 14 TeV.
KW  - Quantenchromodynamik
KW  - particle physics
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137456
ER  - 
TY  - THES
A1  - Eck, Saskia
T1  - The impact of thermogenetic depolarizations of specific clock neurons on Drosophila melanogaster's circadian clock
T1  - Der Einfluss thermogenetischer Depolarisationen spezifischer Uhrneurone auf Drosophila melanogasters circadiane Uhr
N2  - The rotation of the earth around its own axis determines periodically changing environmental conditions, like alterations in light and temperature. For the purpose of adapting all organisms’ behavior, physiology and metabolism to recurring changes, endogenous clocks have evolved, which allow the organisms to anticipate environmental changes. In chronobiology, the scientific field dealing with the investigation of the underlying mechanisms of the endogenous clock, the fruit fly Drosophila melanogaster serves as a beneficial model organism. The fruit fly’s circadian clock exhibits a rather simple anatomical organization, but nevertheless constitutes homologies to the mammalian system. Thus also in this PhD-thesis the fruit fly was used to decipher general features of the circadian clock’s interneuronal communication.
Drosophila melanogaster’s circadian clock consists of about 150 clock neurons, which are located in the central nervous system of the fly. These clock neurons can be subdivided regarding to their anatomical position in the brain into the dorsal neurons (DN1s, DN2s, DN3s), as well as into the lateral neurons (LPNs, LNds, s-LNvs, l-LNvs). Functionally these clock neuron clusters can be classified as Morning- and Evening oscillators (M- and E- oscillators), driving different parts of the fly’s locomotor activity in light-dark conditions (LD). The Morning-oscillators are represented by the s-LNvs and are known to be the main pacemakers, driving the pace of the clock in constant conditions (constant darkness; DD). The group of Evening-oscillators consists of the LNds, the DN1s and the 5th s-LNv and is important for the proper timing of the evening activity in LD. All of these clock neurons are not functionally independent, but form complex neuronal connections, which are highly plastic in their response to different environmental stimuli (Zeitgebers), like light or temperature. 
Even though a lot is known about the function and the importance of some clock neuron clusters, the exact interplay between the neurons is not fully known yet. To investigate the mechanisms, which are involved in communication processes among different clock neurons, we depolarized specific clock cells in a temporally and cell-type restricted manner using dTrpA1, a thermosensitive cation channel, which allows the depolarization of neurons by application of temperature pulses (TP) above 29°C to the intact and freely moving fly. Using different clock specific GAL4-driver lines and applying TPs at different time points within the circadian cycle in DD enabled us with the help of phase shift experiments to draw conclusions on the properties of the endogenous clock. The obtained phase shifts in locomotor behavior elicited by specific clock neuronal activation were plotted as phase response curves (PRCs). 
The depolarization of all clock neurons shifted the phase of activity the strongest, especially in the delay zone of the PRC. The exclusive depolarization of the M oscillators together with the l-LNvs (PDF+ neurons: s-LNvs & l-LNvs) caused shifts in the delay and in the advance zone as well, however the advances were severely enhanced in their temporal occurrence ranging into the subjective day. We concluded that light might have inhibitory effects on the PDF+ cells in that particular part of the PRC, as typical light PRCs do not exhibit that kind of distinctive advances. By completely excluding light in the PRC-experiments of this PhD-thesis, this photic inhibitory input to the PDF+ neurons is missing, probably causing the broadened advance zone. These findings suggest the existence of an inhibitory light-input pathway to the PDF+ cells from the photoreceptive organs (Hofbauer-Buchner eyelet, photoreceptor cells of compound eyes, ocelli) or from other clock neurons, which might inhibit phase advances during the subjective day.
To get an impression of the molecular state of the clock in the delay and advance zone, staining experiments against Period (PER), one of the most important core clock components, and against the neuropeptide Pigment Dispersing Factor (PDF) were performed. The cycling of PER levels mirrored the behavioral phase shifts in experimental flies, whereas the controls were widely unaffected. As just those neurons, which had been depolarized, exhibited immediate shifted PER oscillations, this effect has to be rapidly regulated in a cell-autonomous manner. 
However, the molecular link between clock neuron depolarization and shifts in the molecular clock’s cycling is still missing. This issue was addressed by CREB (cAMP responsive element binding protein) quantification in the large ventrolateral neurons (l-LNvs), as these neurons responded unexpectedly and strongest to the artificial depolarization exhibiting a huge increase in PER levels. It had been previously suggested that CREB is involved in circadian rhythms by binding to regulatory sequences of the period gene (Belvin et al., 1999), thus activating its transcription. We were able to show, that CREB levels in the l-LNvs are under circadian regulation, as they exhibit higher CREB levels at the end of the subjective night relative to the end of the subjective day. That effect was further reinforced by artificial depolarization, independently of the time point of depolarization. Furthermore the data indicate that rises in CREB levels are coinciding with the time point of increases of PER levels in the l-LNvs, suggesting CREB being the molecular link between the neuronal electrical state and the molecular clock.
Taking together, the results indicate that a temporal depolarization using dTrpA1 is able to significantly phase shift the clock on the behavioral and protein level. An artificial depolarization at the beginning of the subjective night caused phase delays, whereas a depolarization at the end of the subjective night resulted in advances. The activation of all clock neurons caused a PRC that roughly resembled a light-PRC. However, the depolarization of the PDF+ neurons led to a PRC exhibiting a shape that did not resemble that of a light-mediated PRC, indicating the complex processing ability of excitatory and inhibitory input by the circadian clock. Even though this experimental approach is highly artificial, just the exclusion of light-inputs enabled us to draw novel conclusions on the network communication and its light input pathways.
N2  - Die Rotation der Erde um ihre eigene Achse hat periodisch verändernde Umweltbedingungen, wie beispielsweise Veränderungen in den Lichtverhältnissen und der Temperatur, zur Folge. Um das Verhalten, die Physiologie und den Metabolismus eines Organismus an stets wiederkehrende Veränderungen anzupassen, haben sich endogene/circadiane Uhren entwickelt, die es dem Organismus erlauben diese Umweltbedingungen zu antizipieren. In der Chronobiologie, einem wissenschaftlichen Fachbereich, der sich mit der
Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen der Inneren Uhr befasst, dient die Taufliege Drosophila melanogaster als nützlicher Modellorganismus. Die Innere Uhr der Taufliege ist anatomisch eher einfach organisiert, weist trotz alledem jedoch Homologien zum Säugersystem auf. Auch im Rahmen dieser Doktorarbeit diente die Taufliege daher dazu grundlegende Netzwerkeigenschaften der circadianen Uhr zu untersuchen.
Die Innere Uhr von Drosophila melanogaster besteht aus ungefähr 150 Uhrneuronen, die sich im zentralen Nervensystem der Fliege befinden. Diese Uhrneurone können, bezüglich ihrer anatomischen Position im Gehirn in die Gruppe der dorsalen Neurone (DN1, DN2, DN3), sowie in die der lateralen Neurone untergliedert werden (LPN, LNd, s-LNv, l-LNv). Funktionell werden diese Uhrneuronengruppen als Morgen- und Abendoszillatoren (M- und E-Oszillatoren)
klassifiziert, da sie für unterschiedliche Verhaltensanteile in der Laufaktivität der Fliege unter Licht-Dunkel-Verhältnissen (LD) verantwortlich sind. Die s-LNv stellen dabei die Morgenoszillatoren (M-Oszillatoren) dar und werden als Hauptschrittmacher betrachtet, da sie die Geschwindigkeit der Uhr unter konstanten Bedingungen (Dauerdunkel; DD) bestimmen. Die Gruppe der Abendoszillatoren (EOszillatoren) besteht aus den LNd, einigen DN1 und der fünften s-LNv (5th s-LNv) und ist für die richtige Terminierung der Abendaktivität in LD zuständig. All diese Uhrneurone sind funktionell nicht unabhängig voneinander, sondern bilden komplexe neuronale Verschaltungen untereinander aus, die durch einen hohen Grad an Plastizität bezüglich ihrer Reaktion auf unterschiedliche Umweltparameter (Zeitgeber), wie Licht oder Temperatur, gekennzeichnet sind.
Obwohl bereits vieles hinsichtlich der Funktion und der Bedeutung einiger Gruppen von Uhrneuronen bekannt ist, ist das genaue Zusammenspiel unter ihnen immer noch recht unklar. Um die Mechanismen, die in den Kommunikationsprozessen zwischen verschiedenen Uhrneuronen involviert sind, zu untersuchen, machten wir
Gebrauch von dTrpA1, einem thermosensitiven Kationenkanal, der es durch die Applizierung von Temperaturpulsen (TP) über 29°C ermöglicht, Neuronen in der intakten und sich frei bewegenden Fliege zeitlich begrenzt und zellspezifisch zu depolarisieren. Mithilfe verschiedener Uhr-spezifischer GAL4-Treiberlinien und der Verabreichung von TP zu verschiedenen Zeitpunkten des circadianen Zyklus in DD,
war es uns möglich Rückschlüsse auf die Eigenschaften der Inneren Uhr anhand von Phasen-Verschiebungsexperimenten zu ziehen. Die hervorgerufenen Phasenverschiebungen im Laufverhalten, die durch die Aktivierung spezieller
Uhrneuronen hervorgerufen wurden, wurden dabei als Phasen Responz Kurve (engl. phase response curve; PRC) dargestellt.
Die Depolarisierung aller Uhrneurone verschob die Phase der Aktivität am stärksten, insbesondere in der Phasen-Verzögerungszone der PRC. Wurden ausschließlich die
M-Oszillatoren zusammen mit den l-LNv (PDF+ Neurone: s-LNv & l-LNv) depolarisiert, wurden ebenso Phasenverschiebungen nach vorne, wie auch nach hinten hervorgerufen, jedoch reichten die Verschiebungen nach vorne deutlich in den
subjektiven Tag hinein. Daraus schlussfolgerten wir, dass Licht inhibitorischen Einfluss in diesem Bereich der PRC haben muss, da typische Licht-PRCs nicht derart ausgeprägte Vorverschiebungen aufweisen. Aufgrund des vollständigen
Lichtausschlusses in den PRC-Versuchen dieser Doktorarbeit fehlt jedoch dieser Licht-vermittelte inhibitorische Einfluss zu den PDF+ Neuronen und führt daher zur
zeitlich stark ausgeprägten Phasen-Vorverschiebungszone. Diese Ergebnisse lassen daher vermuten, dass ein inhibitorisch wirkender Licht-vermittelter Eingang zu den
PDF+ Neuronen von den photorezeptiven Organen (Hofbauer-Buchner Äuglein, Photorezeptoren der Komplexaugen, Ocellen) oder von anderen Uhrneuronen existieren muss, der die Phasen-Vorverschiebungen während des subjektiven Tages
unterdrückt. Um Kenntnis über den molekularen Status der Uhr in der Verzögerungs- und Phasen-Vorverschiebungszone zu erlangen, wurden Färbungen gegen das Protein Period (PER), eines der zentralen Bestandteile der Inneren Uhr und gegen das Neuropeptid Pigment Dispersing Factor (PDF) angefertigt. Der zeitliche Verlauf im Auf- und Abbau des PER Proteins spiegelte die Phasenverschiebungen im Verhalten
der Experimentalfliegen wider, wohingegen die Kontrollen weitestgehend unauffällig blieben. Zudem waren nur diejenigen Neurone von einer unmittelbaren Verschiebung der PER Protein Oszillation betroffen, die depolarisiert wurden, was auf einen schnellen Zell-autonomen Prozess schließen lässt. Die molekulare Verknüpfung, die zwischen der Depolarisation der Uhrneuronen und der Verschiebung der molekularen Uhr-Oszillation fungiert, ist immer noch 
unbekannt. Diesem Thema wurde nachgegangen, indem CREB (engl. cAMP responsive element binding protein) in den großen ventrolateralen Neuronen (l-LNv) quantifiziert wurde, da diese Neuronen unerwarteterweise und am wirksamsten auf die artifizielle Depolarisation mit einer starken PER-Akkumulation reagiert haben. In vorherigen Arbeiten wurde bereits angenommen, dass CREB in die circadiane Rhythmik involviert sei, indem es an Regulationssequenzen des period Gens bindet (Belvin et al., 1999) und somit dessen Transkription aktiviert. Wir konnten zeigen, dass die Menge an CREB Protein in den l-LNv circadian reguliert wird, da diese am Ende der subjektiven Nacht im Vergleich zum Ende des subjektiven Tages deutlich
erhöht ist. Dieser Effekt konnte durch die artifizielle Depolarisation, aber unabhängig von deren Zeitpunkt, weiter verstärkt werden. Zudem deuten die Ergebnisse darauf
hin, dass die Akkumulation des CREB Proteins mit dem Zeitpunkt des Anstiegs des PER Proteins in den l-LNv koinzidiert. Das lässt die Vermutung zu, dass CREB als
molekulare Verbindung zwischen dem elektrischen neuronalen Status und der molekularen Uhr dienen kann.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die zeitlich begrenzte Depolarisation mithilfe von dTrpA1 signifikante Phasenverschiebungen im Verhalten wie auch auf der Proteinebene hervorrufen kann. Eine artifizielle Depolarisation zu Beginn der subjektiven Nacht verursacht Phasenverschiebungen nach hinten, wohingegen eine 
Depolarisation zum Ende der subjektiven Nacht Phasenverschiebungen nach vorne zur Folge hat. Die Aktivierung aller Uhrneurone brachte eine PRC hervor, die
weitestgehend einer Licht-PRC gleicht. Die Depolarisierung der PDF+ Zellen hingegen ergab eine PRC, die sich insbesondere bezüglich der ausgeprägten Phasen-Vorverschiebungszone von einer Licht-vermittelten PRC unterscheidet. Die Innere Uhr scheint somit die Fähigkeit zu besitzen, exzitatorische und inhibitorische Eingänge in komplexer Art und Weise zu verarbeiten. Obwohl der in dieser
Doktorarbeit gewählte experimentelle Ansatz hochgradig artifiziell ist, war es uns gerade durch den Ausschluss von Licht möglich, neue Schlussfolgerungen bezüglich der Kommunikation innerhalb des Netzwerks und dessen Lichtinformations-Eingänge zu ziehen.
KW  - Chronobiologie
KW  - Circadian clock
KW  - Tagesrhythmus
KW  - Taufliege
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137118
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wahl, Oliver
T1  - Impurity Profiling of Challenging Active Pharmaceutical Ingredients without Chromophore
T1  - Erstellen von Verunreinigungsprofilen von anspruchsvollen Wirkstoffen ohne Chromophor
N2  - The impurity profiling of pharmaceutical ingredients can oppose many challenges. The best part of active pharmaceutical ingredients (APIs) and the related substances are detectable by UV detection, a very common detection principle. However, if an API lacks a suitable chromophore other means of detection are necessary. The corona charged aerosol detector (CAD) is a detector capable of detecting substances independent of their chemical structure. This “universal” detector has only one limitation: The analyte has to have a sufficiently low vapor pressure. Another important challenge that comes often together with the lack of a chromophore concerns the separation. These substances (e.g. most amino acids and derivatives) often contain structures that make them difficult to retain on conventional reversed phase columns.
Possible solutions to overcome these challenges, like the application of the CAD and the benefit of so-called mixed-mode stationary phases in impurity profiling for pharmacopoeial purposes were explored in this work. The related substances analyzed in this thesis comprise amino acids, inorganic ions, bisphosphonic acids, basic and acidic derivatives of amino acids (esters and amides). 
The successful development and validation of mixed-mode liquid chromatography methods with CAD detection for carbocisteine and ibandronate sodium might help to increase the acceptance of this versatile detector in the pharmaceutical industry and in official authorities dealing with the determination of related substances. 
The combination of UV and CAD detection proved very useful during the analysis of Bicisate. Most of the related substances and some unidentified impurities were detectable by CAD whereas a synthesis by-product, a semi-volatile ester, was only detectable in the UV trace. The simple combination covers all relevant impurities in a single analysis.
Two truly orthogonal methods regarding separation and detection for the enantiomeric purity of magnesium-L-aspartate helped to find the reason for elevated D aspartic acid content in the drug substance. A very quick and sensitive indirect separation using the OPA derivatization with NAC was developed as a powerful screening tool, whereas the direct separation of D- and L-CBQCA-Asp derivatives confirmed the results. Both methods were optimized in order to do without substances mentioned on the REACH list, like sodium tetraborate which is very frequently applied in standard derivatization protocols and CE separations.
The importance of orthogonal detection principles in the determination of related substances of amino acids was discussed in a review article dealing with the revision of amino acid monographs in the Ph. Eur..
N2  - Die Reinheitsprüfung pharmazeutischer Wirkstoffe kann den Analytiker vor verschiedene Hürden stellen. So gilt für den größten Teil pharmazeutischer Wirkstoffe und deren verwandte Substanzen, dass sie mit Hilfe des weit verbreiteten UV-Detektors nachweisbar sind. Verfügt ein Wirkstoff hingegen nicht über ein geeignetes Chromophor, so benötigt man andere Möglichkeiten der Detektion. Der corona charged aerosol detector (CAD) ist in der Lage Substanzen unabhängig von ihrer chemischen Struktur zu detektieren, vorausgesetzt, sie sind schwerflüchtig. Eine weitere Herausforderung, die häufig mit dem Fehlen eines Chromophors einhergeht betrifft die Trennung. Verbindungen dieser Art (z.B. die meisten Aminosäuren und deren Derivate) enthalten häufig Strukturen, die eine Trennung auf konventionellen Umkehrphasen erschweren.
Mögliche Ansätze um die genannten Herausforderungen zu meistern, wie zum Beispiel die Verwendung des CAD und sogenannter mixed-mode Phasen in der pharmazeutischen Reinheitsanalytik wurden erarbeitet und an konkreten Anwendungen erprobt. Die in dieser Arbeit bestimmten verwandten Substanzen sind vor allem Aminosäuren, anorganische Ionen, Bisphosphonate sowie basische und saure Derivate von Aminosäuren (Ester und Amide).
Die erfolgreiche Entwicklung und Validierung von mixed-mode flüssig-chromatographischer Methoden kombiniert mit CAD für Carbocistein und Ibandronat Natrium könnte dabei helfen die Akzeptanz in der Pharmazeutischen Industrie und bei den für Reinheitsprüfungen zuständigen Behörden für diesen vielseitigen Detektor zu verbessern.
Die Kombination von UV-Detektion und CAD erwies sich bei der Analyse von Bicisate als sehr nützlich. Die meisten verwandten Substanzen und einige unbekannte Verunreinigungen konnten mittels CAD detektiert werden, während ein Nebenprodukt der Synthese, ein halb-flüchtiger Ester, nur mit Hilfe des UV Detektors sichtbar war. Die Kombination zweier Detektionstechniken ermöglichte die Bestimmung aller relevanten Verunreinigungen in einer einzigen Analyse.
Die Bestimmung der optischen Reinheit von Magnesium-L-Aspartat gelang mittels zweier orthogonaler Methoden und der Grund für das Auftreten von erhöhten Konzentrationen an D-Aspartat wurde gefunden. Eine schnelle indirekte Bestimmung der OPA/NAC-Derivate eignete sich als Screening-tool, während die direkte Trennung der enantiomeren CBQCA-Derivate die Ergebnisse bestätigte. Beide Methoden wurden im Hinblick darauf optimiert, dass sie ohne Substanzen wie Natriumtetraborat, eine Substanz auf der REACH Liste für besonders besorgniserregende Substanzen, sowie gebräuchlicher Puffer bei Derivatisierungsreaktionen und CZE Trennungen, auskamen.
Die Bedeutung von orthogonalen Detektionstechniken bei der Bestimmung der verwandten Substanzen von Aminosäuren wurde in einem Übersichtsartikel, der in Zusammenhang mit der Revision von Aminosäuren Monographien des Europäischen Arzneibuches steht, diskutiert.
KW  - Chromatographie
KW  - Verunreinigung
KW  - Impurity Profiling
KW  - Amino acids
KW  - Corona charged aerosol detector
KW  - Aminosäuren
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137205
ER  - 
TY  - THES
A1  - Fuchs, Moritz Jakob
T1  - Spin dynamics in the central spin model: Application to graphene quantum dots
T1  - Spin-Dynamik im zentralen Spin-Modell: Anwendung auf Graphen-Quantenpunkte
N2  - Due to their potential application for quantum computation, quantum dots have attracted a lot of interest in recent years. In these devices single electrons can be captured, whose spin can be used to define a quantum bit (qubit). However, the information stored in these quantum bits is fragile due to the interaction of the electron spin with its environment. While many of the resulting problems have already been solved, even on the experimental side, the hyperfine interaction between the nuclear spins of the host material and the electron spin in their center remains as one of the major obstacles. As a consequence, the reduction of the number of nuclear spins is a promising way to minimize this effect. However, most quantum dots have a fixed number of nuclear spins due to the presence of group III and V elements of the periodic table in the host material. In contrast, group IV elements such as carbon allow for a variable size of the nuclear spin environment through isotopic purification. Motivated by this possibility, we theoretically investigate the physics of the central spin model in carbon based quantum dots. In particular, we focus on the consequences of a variable number of nuclear spins on the decoherence of the electron spin in graphene quantum dots.  

Since our models are, in many aspects, based upon actual experimental setups, we provide an overview of the most important achievements of spin qubits in quantum dots in the first part of this Thesis. To this end, we discuss the spin interactions in semiconductors on a rather general ground. Subsequently, we elaborate on their effect in GaAs and graphene, which can be considered as prototype materials. Moreover, we also explain how the central spin model can be described in terms of open and closed quantum systems and which theoretical tools are suited to analyze such models. 

Based on these prerequisites, we then investigate the physics of the electron spin using analytical and numerical methods. We find an intriguing thermal flip of the electron spin using standard statistical physics. Subsequently, we analyze the dynamics of the electron spin under influence of a variable number of nuclear spins. The limit of a large nuclear spin environment is investigated using the Nakajima-Zwanzig quantum master equation, which reveals a decoherence of the electron spin with a power-law decay on short timescales. Interestingly, we find a dependence of the details of this decay on the orientation of an external magnetic field with respect to the graphene plane. By restricting to a small number of nuclear spins, we are able to analyze the dynamics of the electron spin by exact diagonalization, which provides us with more insight into the microscopic details of the decoherence. In particular, we find a fast initial decay of the electron spin, which asymptotically reaches a regime governed by small fluctuations around a finite long-time average value. Finally, we analytically predict upper bounds on the size of these fluctuations in the framework of quantum thermodynamics.
N2  - Auf Grund ihres Potentials hinsichtlich der Realisierung eines Quantencomputers wurde Quantenpunkten im Laufe der letzten Jahre große Aufmerksamkeit zuteil. In diesen Halbleiterstrukturen können einzelne Elektronen kontrolliert eingeschlossen werden, deren Spin wiederum als Basis eines Quantenbits zu Speicherung von Informationen verwendet werden kann. Allerdings unterliegt das Elektron vielvältigen Wechselwirkungen mit seiner Umgebung, was oftmals zu einem sehr schnellen Verlust dieser Information führt. Eine der wichtigsten Ursachen stellt dabei die Hyperfeinwechselwirkung der Kernspins der Halbleiteratome mit dem Elektronspin  dar. 
Eine vielversprechende Möglichkeit diesen Effekt zu minimieren besteht daher in der Verringerung der Anzahl an Kernspins durch Anreicherung spinfreier Isotope. Diese Strategie kann auf Bauteile, bestehend aus Elementen der IV. Gruppe des Periodensystems wie beispielsweise Kohlenstoff, angewendet werden.
Ausgehend von dieser Möglichkeit, wird in der vorliegenden Arbeit das Verhalten des Elektronspins in (kohlenstoffbasierten) Graphenquantenpunkten im Rahmen des zentralen Spinmodells analysiert. Besonderes Augenmerk wird dabei auf die Abhängigkeit der Dekohärenzphänomene von der Kernspinzahl gelegt.

Da sich die Modelle, auf denen diese Untersuchung basiert, an experimentellen Gegebenheiten orientieren, wird zunächst ein überblick über die wichtigsten experimentellen Errungenschaften präsentiert. Neben einer allgemeinen Behandlung der Spinwechselwirkungen in Halbleitern wird dabei auch speziell auf die Eigenschaften von GaAs- und Graphenquantenpunkten eingegangen, die beide als Musterbeispiele angesehen werden können. Des Weiteren wird erläutert, wie sich das zentrale Spinmodell als offenes bzw. geschlossenes Quantensystem beschreiben lässt und mit welchen theoretischen Methoden sich diese untersuchen lassen.

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen, wird dann das Verhalten des Elektronspins mit Hilfe analytischer und numerischer Methoden erforscht. Im Rahmen der statistischen Physik findet sich ein thermisch induzierter Wechsel der Spinorientierung. überdies wird die Zeitentwicklung des Elektronspins für unterschiedliche Kernspinzahlen analysiert. Der Limes großer Kernspinzahlen wird mit Hilfe der Nakajima-Zwanzig Mastergleichung untersucht, wobei sich für den zeitlichen Verlauf der Dekohärenz des Elektronspins ein Potenzgesetz findet. Die Details dieses Potenzgesetzes hängen dabei von der Orientierung eines äußeren Magnetfeldes ab. Eine Beschränkung auf sehr kleine Spinsysteme  ermöglicht die Anwendung von exakter Diagonalisierung, welche zusätzliche Erkenntnisse über die mikroskopischen Vorgänge, die zu Dekohärenz führen, liefert. Insbesondere ist ein schneller übergang zu einem quasi-statischen Verhalten beobachtbar, das durch kleine Fluktuationen um 
einen Langzeitmittelwert gekennzeichnet ist. Für diese Fluktuationen konnten im Rahmen der Quantenthermodynamik zusätzlich analytische Obergrenzen gefunden werden.
KW  - Elektronenspin
KW  - Quantenpunkt
KW  - Graphen
KW  - Quantum dot
KW  - Spin
KW  - Central spin
KW  - Graphene
KW  - Solid state physics
KW  - Festkörperphysik
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136079
ER  - 
TY  - CHAP
A1  - Schmitz, Barbara
ED  - Kreuzer, Siegfried
ED  - Meiser, Martin
ED  - Sigismund, Marcus
T1  - "...using different names, as Zeus and Dis" (Arist 16). Concepts of "God" in the letter of Aristeas
T2  - Die Septuaginta - Orte und Intentionen
N2  - The “Letter of Aristeas” recounts the translations of the Hebrew Bible into Greek. Probably originating in the 2nd century BCE1, the book tells a legend of how the translation of the Torah into Greek came into being. This shows that translating a holy, canonical text or the first time needed explication. Notably, the translation of the godly nomos (Arist 3) comparatively takes up little space (Arist 301–307). And it has to be noted, that “God” is seldom a topic in the Book of Aristeas. The word (ὁ) θεός “God” is found in only three contexts: in the dialogue between king Ptolemaios and Aristeas (Arist 15–21), in the dialogue of the high priest Eleazar and Aristeas (Arist 121–171; above all 128; 130–141; 155–166; 168) and in the question-and-answer-speech during the symposium at the Ptolemaic royal court between the king and the Jewish scholars (Arist 184–294).
In analysing the different statements regarding God, the frame of the narrative is of decisive importance: In the Book of Aristeas, “Aristeas” (Ἀριστέας), who writes in Greek, presents himself as the author, but he is also part of the story. Accordingly, Aristeas is the narrator, who tells the story from his own point of view, and at the same time, he is a character in the ‘world’ of the text. This Aristeas presents himself as a Greek and a Non-Jew (Arist 16; 121–171), who already wrote a book (Arist 6) and plans further publications (Arist 322). In the double-role as narrator of the text and protagonist in the text, Aristeas has to be differentiated from the (real) writer/author of the Book of Aristeas, who possibly was Jewish. That means that the (real, probably Jewish) author of the Book of Aristeas presents (or invents) “Aristeas” and gives him the role of the narrator of his text.3 The author portrays Aristeas as a Greek, non-Jewish character, who is a servant of the royal court. This differentiation between narrator and writer/author is of crucial importance for the question of the different conceptions of God in the Book of Aristeas.
KW  - Aristeas-Brief
KW  - Gott
KW  - Aristeas 〈Epistolographus, ca. v3. Jh.〉
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137671
SP  - 703
EP  - 716
PB  - Mohr Siebeck
CY  - Tübingen
ER  - 
TY  - CHAP
A1  - Schmitz, Barbara
ED  - Reif, Stefan C.
ED  - Egger-Wenzel, Renate
T1  - Judith and Holofernes. An Analysis of the Emotions in the killing scene (Jdt 12:10-13:9)
T2  - Ancient Jewish Prayers and Emotions
N2  - Starting with a terminological and phenomenological perspective on the question “What is an emotion?”, particularly as developed by Aaron Ben Zeʾev , the kiling scene in the book of Judith (Jdt 12:10–13:9 is analysed. This crucial scene in the book’s plot reports the intense emotions of Holofernes but nothing is said about any emotions on the part of of Judith. The only emotional glimpse occurs in Judith’s short prayers in the killing scene. The highly emotional Holofernes and the unemotional Judith together reveal that Holofernes is already made “headless” by his own emotions, whereas the unemotional Judith, unencumbered by emotions, is able to behead the “headless” Holofernes.
KW  - Judith und Holofernes
KW  - Bibel. Judit, 10-13
KW  - Mord
KW  - Gefühl
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137694
SN  - 978-3-11-036908-3
SP  - 177
EP  - 191
PB  - de Gruyter
CY  - Berlin / Boston
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kesetovic, Diana
T1  - Synthesis and biological testing of potential anti-tuberculosis drugs targeting the β-ketoacyl ACP synthase
T1  - Synthese und biologische Untersuchung von β-ketoacyl-ACP-Synthase-Inhibitoren als potentielle Antituberkulotika
N2  - With 9.6 million new cases and 1.5 million deaths in 2014, tuberculosis (TB) is alongside with AIDS the most deadly infection.‎ Foremost, the increased prevalence of resistant strains of M. tuberculosis among the TB-infected population represents a serious thread. Hence, in the last decades, novel drug targets have been investigated worldwide. So far a relatively unexplored target is the cell wall enzyme β-ketoacyl-ACP-synthase “KasA”, which plays a crucial role in maintaining the membrane impermeability and hence the cell ability to resist to the immune response and drug therapy. KasA is a key enzyme in the fatty acid synthase “FAS-II” elongation cycle, responsible for the extension of the growing acyl chain within the biosynthesis of precursors for the most hydrophobic constituents of the cell wall – mycolic acids. Design of the novel KasA inhibitors, performed in the research group of Prof. Sotriffer by C. Topf and B. Schaefer, was based on the recently published crystal structure of KasA‎ in complex with its known inhibitor thiolactomycin (TLM). Considering the essential ligand-enzyme interactions, a pharmacophore model was built and applied in the virtual screening of a modified ZINC database. Selected hits with the best in silico affinity data have been reported by Topf‎ and Schaefer‎.

In this work, two of the obtained hits were synthesized and their structure was systematically varied. First, a virtual screening hit, chromone-2-carboxamide derivative GS-71, was modified in the amide part. Since the most of the products possessed a very low solubility in the aqueous buffer medium used in biological assays, polar groups (nitro, succinamidyl and trimethyl-amino substituent in position 6 of the chromone ring or hydroxyl group on the benzene ring in the amide part have been inserted to the molecule. Further variations yielded diaryl ketones, diaryl ketone bearing a succinamidyl substituent, carboxamide bearing a methylpiperazinyl-4-oxobutanamido group and methyl-malonyl ester amides. Basically, the essential structural features necessary for the ligand-enzyme interactions have been maintained. The latter virtual screening hit, a pyrimidinone derivative VS-8‎ was synthesized and the structure was modified by substitution in positions 2, 4, 5 and 6 of the pyrimidine ring. Due to autofluorescence, detected in most of the products, this model structure was not further varied. 

Simultaneously, experiments on solubilization of the first chromone-2-carboxamides with cyclodextrins, cyclic oligosacharides known to form water-soluble inclusion complexes, were performed. Although the assessed solubility of the chromone 3b/DIMEB (1:3) mixture exceeded 14-fold the intrinsic one, the achieved 100 µM solubility was still not sufficient to be used as a stock solution in the binding assay. The experiments with cyclodextrin in combination with DMSO were ineffective. Owing to high material costs necessary for the appropriate cyclodextrin amounts, the aim focused on structural modification of the hydrophobic products.

Precise structural data have been obtained from the solved crystal structures of three chromone derivatives: the screening hit GS-71 (3b), its trimethylammonium salt (18) and 6-nitro-substituted N-benzyl-N-methyl-chromone-2-carboxamide (9i). The first two compounds are nearly planar with an anti-/trans-rotamer configuration. In the latter structure, the carboxamide bridge is bent out of the chromone plane, showing an anti-rotamer, too. Considering the relatively low partition coefficient of compound 3b (cLogP = 2.32), the compound planarity and correlating tight molecular packing might be the factors significantly affecting its poor solubility. 
Regarding the biological results of the chromone-based compounds, similar structure-activity correlations could be drawn from the binding assay and the whole cell activity testing on M. tuberculosis. In both cases, the introduction of a nitro group to position 6 of the chromone ring and the presence of a flexible substituent in the amide part showed a positive effect. In the binding study, the nitro group at position 4 on the N-benzyl residue was of advantage, too. The highest enzyme affinity was observed for N-(4-nitrobenzyl)-chromone-2-carboxamide 4c (KD = 34 µM), 6-nitro substituted N-benzyl-chromone-2-carboxamide 9g (KD = 40 µM) and 6‑nitro-substituted N-(4-nitrobenzyl)-chromone-2-carboxamide 9j (KD = 31 µM), which could not be attributed to the fluorescence quenching potential of the nitro group. The assay interference potential of chromones, due to a covalent binding on the enzyme sulfhydryl groups, was found to be negligible at the assay conditions. Moderate in vivo activity was detected for 6‑nitro-substituted N-benzyl-chromone-2-carboxamide 9g and its N-benzyl-N-methyl-, N‑furylmethyl-, N-cyclohexyl- and N-cyclohexylmethyl derivatives 9i, 9d, 9e, 9f, for which MIC values 20 – 40 µM were assessed. Cytotoxicity was increased in the N‑cyclohexylmethyl derivative only. None of the pyrimidine-based compounds showed activity in vivo. The affinity of the model structure, VS-8, surpassed with KD = 97 µM the assessed affinity of TLM (KD = 142 µM). 

Since for the model chromone compound GS-71 no reliable KasA binding data could be obtained, a newly synthesized chromone derivative 9i was docked into the KasA binding site, in order to derive correlation between the in silico and in vitro assessed affinity. For the 6‑nitro-derivative 9i a moderate in vivo activity on M. tuberculosis was obtained. The in silico predicted pKi values for TLM and 9i were higher than the corresponding in vitro results, maintaining though a similar tendency, i.e., the both affinity values for compound 9i (pKi predicted = 6.64, pKD experimental = 4.02) surpassed those obtained for TLM (pKi predicted = 5.27, pKD experimental = 3.84). Nevertheless, the experimental pKD values are considered preliminary results. 

The binding assay method has been improved in order to acquire more accurate data. Owing to the method development, limited enzyme batches and solubility issues, only selected compounds could be evaluated. The best hits, together with the compounds active on the whole cells of M. tuberculosis, will be submitted to the kinetic enzyme assay, in order to confirm the TLM-like binding mechanism. Regarding the in vivo testing results, no correlations could be drawn between the predicted membrane permeability values and the experimental data, as for the most active compounds 9e  and 9f, a very low permeability was anticipated (0.4 and 0.7 %, respectively). Further biological tests would be required to investigate the action- or transport mode.
N2  - Mit 9.6 Millionen Neuerkrankungen und 1.5 Millionen Todesfällen im Jahr 2014 ist Tuberkulose (TB) neben AIDS die häufigste Todesursache unter Infektionskrankheiten.‎ Insbesondere die zunehmende Verbreitung resistenter Stämme von M. tuberculosis stellt eine ernste Gefahr dar. In den letzten Jahrzehnten wurde daher weltweit nach neuen möglichen Wirkstoff-Zielen gesucht. Bisher noch relativ unerforschtes Ziel ist das Zellwand-Enzym β Ketoacyl-ACP-Synthase "KasA", das eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Membran-Dichtigkeit spielt, und somit den Zellen ermöglicht, gegen den Immunabwehr und Arzneimitteltherapie Resistenz zu zeigen. KasA ist ein Schlüsselenzym in der Fettsäure-Synthase-(FAS-II)-Elongationsrunde, die für die Erweiterung der wachsenden Acylkette während der Biosynthese der Vorstufen der hydrophobesten Zellwand-Bestandteilen – der Mykolsäuren, verantwortlich ist. Das Design der neuen KasA-Hemmer, das im Arbeitskreis von Prof. Sotriffer von C. Topf und B. Schäfer durchgeführt wurde, basiert auf der kürzlich veröffentlichten Kristallstruktur von KasA im Komplex mit seinem bekannten Inhibitor Thiolactomycin (TLM)‎. In Anbetracht der essentiellen Ligand-Enzym-Wechselwirkungen wurde ein Pharmakophor-Modell erstellt und im virtuellen Screening einer modifizierten ZINC-Datenbank angewendet. Die ausgewählten “Hits“ mit den besten In-silico-Affinitätsdaten wurden in den Doktorarbeiten von Topf‎ und Schaefer‎ veröffentlicht.

In Rahmen dieser Arbeit wurden zwei der erhaltenen “Hits“ synthetisiert und ihre Struktur systematisch variiert. Erste Modellstruktur, das Chromon-2-Carboxamid-Derivat GS-71‎. wurde zunächst in dem Amid-Rest modifiziert. Da die meisten Produkte (3a-p, 4a-k) eine sehr geringe Löslichkeit im wässrigen Puffermedium aufwiesen, wurden polare Gruppen in das Molekül eingefügt (Nitro, Succinamidyl- und Trimethyl-Amino-Substituenten in der 6 Stellung des Chromon-Rings, oder eine Hydroxyl-Gruppe am Benzolring im Amid-Teil. Weitere Variationen ergaben Diarylketone, ein Diarylketon mit der Succinamidyl Kette, ein Carboxamid mit dem Methylpiperazinyl-4-oxobutanamido-Substituenten und Methyl-Malonyl-Ester-Amide. Grundsätzlich wurden alle Strukturmerkmale notwendig für die Ligand-Enzym-Wechselwirkungen beibehalten. Die letztere Modellstruktur aus dem virtuellen Screening, das Pyrimidinon Derivat VS-8‎ wurde synthetisiert, und die Struktur wurde durch Substitution in den Positionen 2, 4, 5 und 6 des Pyrimidin-Rings modifiziert. Wegen Eigenfluoreszenz, detektiert in den meisten Produkten, wurde diese Modellstruktur nicht weiter variiert. 

Gleichzeitig wurden Experimente zur Solubilisierung der ersten Chromon-2-Carbonsäureamide mit Cyclodextrinen, cyclischen Oligosacchariden, die bekanntlich wasserlösliche Einschlusskomplexe bilden, durchgeführt. Obwohl die gemessene Löslichkeit des 3b/DIMEB (1:3)-Gemisches die intrinsische Löslichkeit um das 14-fache überschritt, war die erzielte Löslichkeit von 100 µM noch nicht ausreichend, um diese Lösung als Stammlösung im Assay zu verwenden. Die Experimente mit Cyclodextrin in Kombination mit DMSO waren unproduktiv. Aufgrund der hohen Materialkosten für die benötigten Cyclodextrinmengen wurden die Löslichkeit-Tests an dieser Stelle abgebrochen und eine strukturelle Modifizierung der hydrophoben Produkte stand in Vordergrund des Interesses.

Genaue Strukturdaten wurden aus den aufgeklärten Kristallstrukturen von drei Chromon-Derivaten, der Modellstruktur GS-71 (3b), seiner Trimethylammoniumsalz (18) und dem 6‑Nitro-substituierten N-Benzyl-N-methyl-Chromon-2-Carboxamid (9i), erhalten. Die ersten beiden Verbindungen sind mit einer anti-/trans-Rotamer Konfiguration fast planar. Die Carbonsäureamid-Brücke der letzteren Struktur, die ebenso ein anti-Rotamer darstellt, wird aus der Chromon Ebene gebogen. Angesichts des relativ geringen Verteilungskoeffizientes der Verbindung 3b (clogP = 2.32), die Ebenheit des Moleküls und das damit verbundene enge Molekülpackung könnten die wesentlich schlechtere Löslichkeit begründen. 
In Bezug auf die biologischen Ergebnisse der Chromon-basierten Verbindungen, ähnliche Struktur-Aktivitäts-Beziehungen können aus dem Bindungs-Assay, sowie aus dem Ganzzellaktivitätstests auf M. tuberculosis gezogen werden. In beiden Fällen zeigte die Einführung einer Nitrogruppe in die Position 6 des Chromon-Rings und das Vorhandensein eines flexiblen Substituents im Amidrest einen positiven Effekt. In dem Bindungs-Assay war die Nitrogruppe in Position 4 des N-Benzyl-Rests ebenso vorteilhaft. Die höchste Enzymaffinität wurde im Falle des N-(4-Nitrobenzyl)-Chromon-2-Carboxamid 4c (KD = 34 µM), des substituierten 6-nitro-N-Benzyl-Chromon-2-Carboxamid 9g (KD = 40 µM) und des 6-Nitro-substituierten N-(4-Nitrobenzyl)-Chromon-2-Carboxamid 9j (KD = 31 µM), beobachtet, allerdings konnte sie nicht dem Fluoreszenzlöschungspotenzial der Nitrogruppe zugeschrieben werden. Das Assay-Störpotential der Chromonverbindungen aufgrund einer kovalenten Bindung an die Sulfhydryl-Gruppen des Enzyms zeigte sich in den Assay-Bedingungen als vernachlässigbar. Moderate in vivo-Aktivitäten wurden für den 6-nitro substituierten N‑Benzyl-Chromon-2-Carboxamid 9g und dessen N-Benzyl-N-Methyl- (9i), N‑Furfurylmethyl-(9d), N-Cyclohexyl- (9e) und N-Cyclohexylmethyl- (9f) Derivate, für denen die MIC-Werte zwischen 20 und 40 µM erhalten wurden (siehe Tab. 17). Die Zytotoxizität wurde erhöht nur im Falle des N-Cyclohexylmethyl Derivates. Keine der Pyrimidin-basierten Verbindungen wies eine Aktivität in vivo auf. Die KasA-Affinität der Modellstruktur VS-8 übertraf mit KD = 97 µM die gemessene Affinität von TLM (KD = 142 µM).

Da für die Modell Chromon-Verbindung GS-71 keine zuverlässigen KasA Bindungsdaten erhalten werden konnten, ein neu-synthetisierte Chromon-Derivat 9i wurde in die KasA Bindungsstelle gedockt, um die Korrelation zwischen den In-silico- und In-vitro-Affinitätswerten abzuleiten. Für den 6-Nitroderivat 9i wurde eine mäßige Aktivität in vivo auf M. tuberculosis bestimmt. Die in silico-vorhergesagten pKi-Werte für TLM und 9i waren allgemein höher als die entsprechenden experimentellen Ergebnisse. Sie bewiesen allerdings eine ähnliche Tendenz, d.h. die beiden Affinitätswerte für die Verbindung 9i (pKi vorhergesagt = 6.64, pKD experimentell = 4.02) übertrafen die Werte von TLM (pKi vorhergesagt = 5.27, pKD experimentell = 3.84). Dennoch sind die experimentellen Affinitätsdaten nur als vorläufige Resultate zu betrachten, solange die Bindungsweise mittels des kinetischen Enzymassays verifiziert wird.

Die Assay-Methode wurde verbessert, um zuverlässigere Daten zu erhalten. Aufgrund der Verfahrensentwicklung, den limitierten Enzymchargen und Löslichkeitsprobleme konnten nur ausgewählte Verbindungen bewertet werden. Die besten “Hits“, zusammen mit den Verbindungen, die auf den ganzen Zellen von M. tuberculosis aktiv waren, werden dem kinetischen Enzymtest vorgelegt. In Bezug auf die In-vivo-Testergebnisse, es konnten keine Korrelationen zwischen den vorhergesagten Membranpermeabilität-Werten und den experimentellen Daten gezogen werden, da bei den wirksamsten Verbindungen 9e und 9f nur eine sehr geringe Permeabilität erwartet wurde (zu 0.4 und 0.7 %). Weitere biologische Tests wären erforderlich, um das Wirkungsmechanismus oder die Transportweise zu untersuchen.
KW  - Tuberkelbakterium
KW  - Inhibitor
KW  - Ketoacyl-ACP-Synthase <beta->
KW  - Arzneimitteldesign
KW  - Tuberculosis
KW  - Enzyme inhibitor
KW  - Synthesis
KW  - Ketoacyl-ACP-synthase
KW  - Chromone
KW  - Pyrimidinone
KW  - Tuberkulose
KW  - Synthese
KW  - Zellwand
KW  - Enzym
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-131301
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TY  - THES
A1  - Lama, Anu Kumari
T1  - Understanding Institutional Adaptation to Climate Change: Social Resilience and Adaptive Governance Capacities of the Nature Based Tourism Institutions in the Annapurna Conservation Area, Nepal
T1  - Verständnis für institutionelle Anpassungen an den Klimawandel: Soziale Resilienz und adaptive Governance-Kapazitäten der Naturtourismus-Institutionen in der Annapurna Conservation Area, Nepal
N2  - The global-local sustainable development and climate change adaptation policy, and the emerging political discourse on the value of local Adaptation, have positioned the local institutions and their governance space within the strategic enclaves of multilevel governance system. Such shifts have transformed the context for sustainable Nature Based Tourism (NBT) development and adaptation in Nepal in general, and its protected areas, in particular. The emerging institutional adaptation discourse suggests on the need to link tourism development, adaptation and governance within the sustainability concept, and also to recognize the justice and inclusive dimensions of local adaptation. However, sociological investigation of institutional adaptation, particularly at the interface between sustainability, justice and inclusive local adaptation is an undertheorized research topic. 

This exploratory study examined the sociological process of the institutional adaptation, especially the social resilience and adaptive governance capacities of the NBT institutions, in 7 Village Development Committees of the Mustang district, a popular destination in the Annapurna Conservation Area, Nepal. Using the sphere (a dynamic social space concept) and quality of governance as the analytical framework, the integrative adaptation as the methodological approach and the case study action research method, the study investigated and generated a holistic picture on the state of the social resilience and adaptive governance capacities of the NBT institutions.  

The findings show institutional social resilience capacities to be contingent on socio-political construction of adaptation knowledge and power. Factors influencing such constructions among NBT institutions include: the site and institutions specific political, economic and environmental dispositions; the associated socio-political processes of knowledge constructions and volition action; and the social relationships and interaction, operating within the spheres and at multiple governance levels. The adaptive governance capacities hinge on the institutional arrangements, the procedural aspects of adaptation governance and the governmentality. These are reflective of the diverse legal frameworks, the interiority perspective of the decision making and governance practices of the NBT institutions. 

In conclusion, it is argued that effective local adaptation in the Mustang district is contingent on the adaptation and institutional dynamics of the NBT institutions, consisting of the cognitive, subjective, process and procedural aspects of the adaptation knowledge production and its use.
N2  - Die Politik im Bereich der nachhaltigen Entwicklung und der Anpassung an den Klimawandel sowie der Diskurs über die diesbezüglichen Adaptionsnotwendigkeiten auf lokaler Maßstabsebene, tangieren die Institutionen vor Ort und deren Position im Rahmen eines multi-skalaren Governance.  Durch diese Umgewichtung wurden die Rahmenbedingungen für den Naturtourismus in Nepal verändert, insbesondere in den Schutzgebieten. Der sich daraus ergebende Governance-Diskurs hinsichtlich der institutionellen Anpassung betont die Notwendigkeit, Regionalentwicklung allgemein und speziell die Entwicklung des Naturtourismus im Sinne des Nachhaltigkeitskonzepts ganzheitlich zu betrachten. Sowohl die Dimension der Gerechtigkeit wie auch die Inklusivität lokaler Adaptionsnotwendigkeiten gilt es somit gleichrangig zu würdigen. Die sozialwissenschaftliche Erforschung der institutionellen Anpassung an der Schnittstelle zwischen Nachhaltigkeit, Gerechtigkeit und inklusive der lokalen institutionellen Adaptionsnotwendigkeiten, stellt bisher ein theoretisch unzureichend erfasstes Thema dar.

Diese explorative Studie untersucht diesen sozialwissenschaftlichen Prozess der institutionellen Anpassung, insbesondere die soziale Resilienz und die adaptiven Governance-Kapazitäten der Naturtourismus-Institutionen in sieben Dorfentwicklungskomitees des Mustang Distrikts, einer beliebten Destination in der Annapurna Conservation Area, Nepal. Den Analyserahmen stellen der Wirkungsbereich (innerhalb eines dynamischen sozialen Raumes) und die Qualität des multi-skalaren Governance-Regimes dar. Methodologisch auf dem Ansatz der integrativen Anpassung basierend, wird die Forschungsmethode der „case study action research“ gewählt. Die Arbeit analysiert dabei den Status der sozialen Resilienz und adaptiven Goverance-Kapazitäten der örtlichen Naturtourismus-Institutionen, mit dem Ziel, ein ganzheitliches Bild derselben zu präsentieren.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Kapazität im Bereich der sozialen Resilienz bedingt wird durch die sozio-politische Konstruktion von Wissen und Macht. Zu den Faktoren, welche diese Konstruktionen bei den Naturtourismus-Institutionen im Annapurna-Gebiet Nepals beeinflussen, zählen unter Anderem: orts- und institutionenspezifische politische, ökonomische und umweltbezogene Bedingungen; die darauf beruhenden sozio-politischen Prozesse der Wissenskonstruktion, sowie soziale Beziehungen und Interaktionen,  die innerhalb des dynamischen sozio-politischen Raumes und des Governance auf verschiedenen Maßstabsebenen wirksam sind. Die adaptiven Governance-Kapazitäten hängen u.a. vom institutionellen Aufbau und  den verfahrenstechnischen Aspekten der politischen Steuerung der lokalen Institutionen ab. Sie spiegeln unterschiedliche rechtliche Rahmenbedingungen, die Innenperspektive der Entscheidungsfindung und die Governance-Praktiken der Naturtourismus-Institutionen wider. 

Zusammenfassend wird argumentiert, dass effektive lokale Klimawandel-Adaption im Mustang Distrikt Nepals  abhängig ist von den spezifischen institutionellen Dynamiken der Naturtourismus-Institutionen, welche sich aus den kognitiven, subjektiven, prozess- und verfahrensorientierten Aspekten der Generierung von Adaptions-Wissen und seiner konkreten Anwendung zusammensetzt.
T3  - Würzburger Geographische Arbeiten - 115 
KW  - Annapurna Conservation Area
KW  - Annapurna Conservation Area
KW  - Klimaänderung
KW  - Tourismus
KW  - Governance
KW  - Mustang District
KW  - Sustainable Nature Based Tourism Development Institutions
KW  - Social Resilience
KW  - Integrative Institutional Adaptation Assessment Framework
KW  - Case Study Action Research
KW  - Naturtourismus
KW  - Adaptive Governance
KW  - Protected areas
KW  - Nepal
KW  - Nachhaltigkeit
KW  - Regionalentwicklung
KW  - Klimawandel
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-131351
SN  - 978-3-95826-034-4 (print)
SN  - 978-3-95826-035-1 (online)
SN  - 0510-9833 (print)
SN  - 2194-3656 (online)
PB  - Würzburg University Press
CY  - Würzburg
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bolaños-Rosales, Alejandro
T1  - Low Mach Number Simulations of Convective Boundary Mixing in Classical Novae
T1  - Simulationen der konvektiven Mischung in Klassischen Novae im Strömungsbereich kleiner Machzahlen
N2  - Classical novae are thermonuclear explosions occurring on the surface of white dwarfs.
When co-existing in a binary system with a main sequence or more evolved star, mass
accretion from the companion star to the white dwarf can take place if the companion
overflows its Roche lobe. The envelope of hydrogen-rich matter which builds on
top of the white dwarf eventually ignites under degenerate conditions, leading to
a thermonuclear runaway and an explosion in the order of 1046 erg, while leaving
the white dwarf intact. Spectral analyses from the debris indicate an abundance of
isotopes that are tracers of nuclear burning via the hot CNO cycle, which in turn
reveal some sort of mixing between the envelope and the white dwarf underneath.
The exact mechanism is still a matter of debate.
The convection and deflagration in novae develop in the low Mach number regime.
We used the Seven League Hydro code (SLH ), which employs numerical schemes
designed to correctly simulate low Mach number flows, to perform two and three-
dimensional simulations of classical novae. Based on a spherically-symmetric model
created with aid of a stellar evolution code, we developed our own nova model and
tested it on a variety of numerical grids and boundary conditions for validation. We
focused on the evolution of temperature, density and nuclear energy generation rate at
the layers between white dwarf and envelope, where most of the energy is generated,
to understand the structure of the transition region, and its effect on the nuclear
burning. We analyzed the resulting dredge-up efficiency stemming from the convective
motions in the envelope. Our models yield similar results to the literature, but seem
to depend very strongly on the numerical resolution. We followed the evolution of
the nuclear species involved in the CNO cycle and concluded that the thermonuclear
reactions primarily taking place are those of the cold and not the hot CNO cycle.
The reason behind this could be that under the conditions generally assumed for
multi-dimensional simulations, the envelope is in fact not degenerate. We performed
initial tests for 3D simulations and realized that alternative boundary conditions are
needed.
N2  - Klassische Novae sind thermonukleare Explosionen an der Oberfläche von Weißen
Zwergen. Wenn ein solcher sich in einem Doppelsternsystem zusammen mit einem
Hauptreihenstern oder einem späteren Stern befindet, kann Akkretion vom Begleiter
zum Weißen Zwerg stattfinden, falls der Begleitstern seine Roche-Grenze überschre-
itet. Die wasserstoffreiche Hülle, die sich auf der Oberfläche des Sterns bildet, zündet
aufgrund des enormen Gravitationsdrucks in einer Deflagration. Aufgrund der Entar-
tung des Gases führt das nukleare Brennen zu einem thermonuklearen Durchgehen
(engl. runaway)und schließlich zu einer Explosion mit Energien in der Größenord-
nung von 1046 erg. Der Weiße Zwerg bleibt dabei unberührt. Spektralanalysen der
ausgestoßenen Gase deuten auf Isotope hin, die am heißen CNO-Zyklus beteiligt
sind. Dies legt nahe, dass vor oder während der Brennphase eine Durchmischung von
Materie zwischen der akkretierten Hülle und dem Weißen Zwerg stattfinden muss.
Die Konvektion und Deflagration entwickeln sich im Strömungsbereich kleiner
Machzahlen. Wir benutzten den Seven League Hydro code (SLH ), welcher ëber
numerische Verfahren verfügt, die auf einen weiten Bereich von Machzahlen anwend-
bar sind. Daraus errechneten wir Simulationen von Klassischen Novae in zwei und
drei Dimensionen. Basierend auf einem sphärisch-symmetrischen Modell, das wir mit
einem Sternentwicklungscode erstellten, entwickelten wir ein eigenes Nova-Modell.
Wir testeten dies in Kombination mit eienr Reihe von Gittern und Randbedingun-
gen. Anschließend analysierten wir im Detail das Verhalten von Temperatur, Dichte
und nuklearer Energieerzeugungsrate in den Schichten zwischen Weißem Zwerg und
Wasserstoffhülle, wo die Kernfusion hauptsächlich stattfindet, um die Struktur der
Brennzone und deren Einfluss auf die Nukleosynthese zu verstehen. Wir analysierten
die Effizienz der Konvektion, welche Elemente aus dem Weißen Zwerg nach oben in
die Hülle transportiert. Die Ergebnisse entsprechen denen der Literatur, dennoch
hängen sie stark von der numerischen Auflösung ab. Wir untersuchten die Isotopen-
häufigkeit der im CNO-Zyklus beteiligten Elemente, und schloßen hieraus, dass das
Brennen durch den weniger energetischen “kalten” CNO-Zyklus verläuft. Dies kann
darauf zurückgeführt werden, dass unter den Bedingungen, die die Mehrzahl der multi-
dimensionalen Modelle aus der Fachliteratur mit sich bringen, die Wasserstoffhülle
tatsächlich nicht entartet ist. Abschließend simulierten wir testweise 3D-Modelle, aber
neue Randbedingungen sind nötig, um mit den Berechnungen fortfahren zu können.
KW  - Nova
KW  - Weißer Zwerg
KW  - classical novae
KW  - convection
KW  - numerical hydrodynamics
KW  - nuclear reactions
KW  - stellar evolution
KW  - simulation
KW  - low Mach number flows
KW  - numerische Hydrodynamik
KW  - thermonukelare Reaktionen
KW  - Sternentwicklung
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-132863
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TY  - THES
A1  - Weber, Stefan
T1  - Simulation Studies on the New Small Wheel Shielding of the ATLAS Experiment and Design and Construction of a Test Facility for Gaseous Detectors
T1  - Simulationsstudien zur New Small Wheel Abschirmung des ATLAS Experiments und Entwurf und Konstruktion eines Teststandes für Gasdetektoren
N2  - In this thesis two main projects are presented, both aiming at the overall goal
of particle detector development. In the first part of the thesis detailed shielding
studies are discussed, focused on the shielding section of the planned New Small
Wheel as part of the ATLAS detector upgrade. Those studies supported the discussions
within the upgrade community and decisions made on the final design of
the New Small Wheel. The second part of the thesis covers the design, construction
and functional demonstration of a test facility for gaseous detectors at the
University of Würzburg. Additional studies on the trigger system of the facility are
presented. Especially the precision and reliability of reference timing signals were
investigated.
N2  - In dieser Arbeit werden zwei Projekte vorgestellt, welche beide das gemeinsame
Ziel der Entwicklung von Teilchendetektoren verfolgen. Im ersten Teil der Arbeit
werden ausführliche Simulationsstudien zur Abschirmung behandelt, die sich auf
die Abschirmungsbereiche des geplanten New Small Wheels als Teil der ATLAS-Detektor
Verbesserungen konzentrieren. Diese Studien unterstützten die Diskussionen
innerhalb der Upgrade-Gemeinschaft und Entscheidungen, welche für die
endgültige Kostruktionsplanung des New Small Wheels getroffen wurden. Der
zweite Teil der Arbeit umfasst die Konstruktion, den Aufbau sowie den Funktionsnachweis
eines Teststandes für Gasdetektoren an der Universität Würzburg.
Ebenfalls werden Studien über das Triggersystems des Teststandes dargestellt. Insbesondere
wurden die Präzision und Verlässlichkeit von Referenzzeitsignalen untersucht.
KW  - Teilchendetektor
KW  - Abschirmung
KW  - Simulation
KW  - test facility
KW  - New Small Wheel
KW  - Teststand
KW  - Gasionisationsdetektor
KW  - European Organization for Nuclear Research. ATLAS Collaboration
KW  - Computersimulation
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133084
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TY  - THES
A1  - Vasquez Ospina, Juan Jose
T1  - Development of tools for the study of gene regulation in Trypanosoma brucei
T1  - Entwicklung neuer Methoden zur Untersuchung der Genregulation in Trypanosoma brucei
N2  - The protozoan parasite Trypanosoma brucei is the causal agent of sleeping sickness and besides its epidemiological importance it has been used as model organism for the study of many aspects of cellular and molecular biology especially the post-transcriptional control of gene expression. 
Several studies in the last 30 years have shown the importance of mRNA processing and stability for gene regulation. In T. brucei genes are unusually arranged in polycistronic transcription units (PTUs) and a coupled process of trans-splicing and polyadenylation produces the mature mRNAs. Both processes, mRNA processing and stability, cannot completely explain the control of gene expression in the different life cycle stages analyzed in T. brucei so far. 
In recent years, the relevance of expression regulation at the level of translation has become evident in other eukaryotes. Therefore, in the first part of my thesis I studied the impact of translational regulation by means of a genome-wide ribosome profiling approach. My data suggest that translational efficiencies vary between life cycle stages of the parasite as well as between genes within one life cycle stage. Furthermore, using ribosome profiling I was able to identify many new putative un-annotated coding sequences and to evaluate the coding potential of upstream open reading frames (uORF). Comparing my results with previously published proteomic and RNA interference (RNAi) target sequencing (RIT-seq) datasets allowed me to validate some of the new coding sequences and to evaluate their relevance for the fitness of the parasite.
In the second part of my thesis I used the transcriptomic and translatomic profiles obtained from the ribosome profiling analysis for the identification of putative non-coding RNAs (ncRNAs). These results led to the analysis of the coding potential in the regions upstream and downstream of the expressed variant surface glycoprotein (VSG), which is outlined in the third part of the results section. The region upstream of the VSG, the co-transposed region (CTR), has been implicated in an increase of the in situ switching rate upon its deletion. The ribosome profiling results indicated moderate transcription but not translation in this region. These results raised the possibility that the CTR may be transcribed into ncRNA. Therefore, in the third part of my thesis, I performed a primary characterization of the CTR-derived transcripts based on northern blotting and RACE. The results suggested the presence of a unique transcript species of about 1,200 nucleotides (nt) and polyadenylated at the 3’-end of the sequence. 
The deletion of the CTR sequence promoting and increase of the in situ switching rates was performed around 20 years ago by means of inserting reporter genes. With the recent development of endonuclease-based tools for genome editing, it is now possible to delete sequences in a marker-free way. In the fourth part of my thesis, I show the results on the implementation of the highly efficient genome-editing CRISPR-Cas9 system in T. brucei using episomes. As a proof of principle, I inserted the sequence coding for the enhanced green fluorescent protein (eGFP) at the end of the SCD6 coding sequence (CDS). Fluorescent cells were observed as early as two days after transfection. Therefore, after the successful set up of the CRISPR-Cas9 system it will be possible to modify genomic regions with more relevance for the biology of the parasite, such as the substitution of codons present in gene tandem arrays. 
The implementation of ribosome profiling in T. brucei opens the opportunity for the study of translational regulation in a genome-wide scale, the re-annotation of the currently available genome, the search for new putative coding sequences, the detection of putative ncRNAs, the evaluation of the coding potential in uORFs and the role of unstranslated regions (UTRs) in the regulation of translation. In turn, the implementation of the CRISPR-Cas9 system offers the possibility to manipulate the genome of the parasite at a nucleotide resolution and without the need of including resistant makers. The CRISPR-Cas9 system is a powerful tool for editing ncRNAs, UTRs, multicopy gene families and CDSs keeping their endogenous UTRs. Moreover, the system can be used for the modification of both alleles after just one round of transfection and of codons coding for amino acids carrying post-translational modifications (PTMs) among other possibilities. 

   	
  
N2  - Trypanosoma brucei ist nicht nur als Erreger der Schlafkrankheit von großer epidemiologischer Bedeutung,  sondern dient  auch der Zell-­‐  und Molekularbiologie – insbesondere zur Erforschung der Genregulation auf posttranskriptionaler Ebene – als wichtiger Modellorganismus.
In den vergangenen 30 Jahren konnten mehrere Forschungsarbeiten zeigen, dass mRNA-­‐Stabilität und –Prozessierung maßgeblich zur Regulation der Genexpression beitragen. Anders als in den meisten Eukaryoten sind die Gene in
T. brucei in polycistronischen Transkriptionseinheiten (PTUs) angeordnet. Die reife mRNA entsteht aus dem polycistronischen Transkript in einem gekoppelten Prozess aus Trans-­‐splicing und paralleler Polyadenylierung.
Beide Vorgänge allein, mRNA-­‐Stabilität und –Prozessierung, reichen nicht aus, um die Regulation der Genexpression in T. brucei vollständing zu erklären und zusätzliche Mechanismen müssen wirksam sein.
Daher habe ich im ersten Teil meiner hier vorliegenden Doktorarbeit die Genregulation auf Ebene der Translation mittels genomweitem Ribosome Profiling untersucht. Die dabei gewonnen Daten deuten darauf hin, dass die Translationseffizienzen nicht nur zwischen prozyklischen-­‐ und Blutstromformen des Parasiten differieren, sondern auch die Gene innerhalb eines Stadiums verschieden effizient translatiert werden. Zudem war es mir mit diesem Ansatz
 
möglich, neue, noch nicht annotierte kodierende Sequenzen zu identifizieren und das Kodierungspotenzial der jeweils vorgelagerten offenen Leseraster (ORFs) zu evaluieren. Mithilfe bereits veröffentlichter Proteom-­‐ und RNA Interferenz-­‐ Studien (RIT-­‐seq) konnte ich einige der neu identifizierten kodierenden Sequenzen validieren und deren Bedeutung für die Fitness des Parasiten bestimmen.
Im zweiten Teil der Arbeit wurden die ermittelten Translations-­‐ und Transkriptionsprofile miteinander verglichen, um auf diese Weise mögliche nicht-­‐kodierende RNAs (ncRNAs) zu identifizieren. Dies führte zu einer eingehenderen Betrachtung der Kodierungspotenziale der dem exprimierten variablen Oberflächenproteins (VSG) vor-­‐ und nachgeschalteten Regionen. In früheren Arbeiten wurde bereits beschrieben, dass eine Deletion der dem VSG vorgelagerten, sogenannten co-­‐transposed region (CTR), vermehrt zu einer Aktivierung einer alternativen VSG Expressionsseite (in situ switches) führt. Ribosome Profiling zeigte, dass eben jede Regionen zwar moderat transkribiert, jedoch nicht translatiert werden. Da diese Ergebnisse vermuten ließen, dass die CTR für eine ncRNA kodiert, hab ich im dritten Teil meiner Arbeit die CTR Transkripte mittels Northern Blot und RACE weiter charakterisiert. Auf diese Weise konnte ich spezifische, 1200 Nukleotide (nt) lange und am 3`-­‐Ende polyadenylierte Transkripte nachweisen.
Die bereits erwähnte Deletion der CTR verbunden mit einer erhöhten Rate an in situ switches wurde vor etwa 20 Jahren durch Insertion von Reportergenen durchgeführt. Heute ist es möglich mithilfe von Endonukleasen Genome ohne solche Marker zu editieren. So beschreibt der vierte Teil der Arbeit
 
die Konstruktion von Episomen zur Etablierung und Anwendung des CRISPR-­‐ Cas9 Systems in T. brucei. Als Machbarkeitsnachweis wurde die kodierende Sequenz des grün fluoreszierenden Proteins (eGFP) am Ende des SCD6 Gens als Fusionsprotein inseriert. Grün fluoreszierende Zellen konnten bereits zwei Tage nach der Transfektion nachgewiesen werden. Nachdem CRISPR-­‐Cas9 erfolgreich in T. brucei etabliert werden konnte, werde ich im Folgenden weitere relevante Regionen im Genom modifizieren und beispielsweise die Deletion zweier Histonvarianten durchführen.
Die Ribosome Profiling Studie in T. brucei erlaubt es uns, genomweit Genregulation auf Ebene der Translation zu analysieren, das uns zurzeit vorliegende Genom zu re-­‐annotieren, neue kodierende Sequenzen wie auch ncRNAs zu identifizieren und den Einfluss nicht-­‐kodierender Sequenzen auf die Translation zu untersuchen. Gleichzeitig ermöglicht die Etablierung des CRISPR-­‐ Cas9 Systems in T. brucei eine hochpräzise Manipulation des Genoms ohne den Einsatz von Resistenzmarkern. Auf diese Weise ist es möglich, Gene zu modifizieren und dabei die zugehörigen untranslatierten Bereiche (UTRs) zu erhalten, aber auch ncRNAs, UTRs und mehrfache Kopien eines Gens (gleichzeitig) zu editieren. Ebenso können einzelne Kodons in der Sequenz und somit posttranslational modifizierte Aminosäuren im Genprodukt verändert werden, was uns weitere Möglichkeiten zur Erforschung der Genregulation eröffnet.
KW  - Trypanosoma brucei
KW  - Ribosom
KW  - Posttranskriptionelle Regulation
KW  - Trypanosoma brucei
KW  - Gene expression regulation
KW  - Ribosome profiling
KW  - CRISPR Cas9
KW  - CRISPR Cas9 system
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133996
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TY  - THES
A1  - Herweg, Andreas
T1  - Beyond the state of the art, towards intuitive and reliable non-visual Brain-Computer-Interfacing
T1  - Entwicklung intuitiver und zuverlässiger nicht-visueller Gehirn-Computer-Schnittstellen
N2  - For the present work three main goals were formulated:
goal 1 To design a tactile BCI used for mobility which is
intuitive (G1.1), reliable and fast while being usable
by participants aged 50 years and above.
goal 2 To design an auditory BCI used for communication
which is intuitive and reliable.
goal 3 To examine the effects of training on tactile and
auditory BCI performance.
Three studies were performed to achieve these goals.
In the first study nine participants aged above 50 years
performed a five-session training after which eight participants
were able to navigate a virtual wheelchair with
mean accuracy above 95% and an ITR above 20 bits / min.
In the second study 15 participants, four of them endusers
with motor-impairment, were able to communicate
meaningful with high accuracies using an auditory BCI.
In the third study nine healthy and nine visually impaired
participants (regarded as sensory experts for non-visual
perception) performed tactile, auditory and visual (for
healthy participants only) copy tasks. Participants with
trained perception significantly outperformed control
participants for tactile but not for auditory performance.
Tactile performance of sensory experts was on equal levels
as the visual performance of control participants.
We were able to demonstrate viability of intuitive gazeindependent
tactile and auditory BCI. Our tactile BCI performed
on levels similar to those of visual BCI, outperforming
current tactile BCI protocols. Furthermore, we were
able to demonstrate significant beneficial effect of training
on tactile BCI performance. Our results demonstrate previously
untapped potential for tactile BCI and avenues for
future research in the field of gaze-independent BCI.
N2  - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden folgende drei
Hauptziele formuliert:
ziel 1 Entwicklung eines taktilen Mobilitäts-BCIs, das sowohl
intuitiv, zuverlässig und schnell als auch von
Personen älter als 50 Jahre verlässlich benutzt werden
kann..
ziel 2 Entwicklung eines auditorischen Kommunikations-
BCIs, das intuitiv und zuverlässig sein soll.
ziel 3 Untersuchung des Effekts von sensorischem Training
auf die Leistung bei Verwendung eines BCIs.
Um die genannten Ziele zu erreichen, wurden drei Studien
durchgeführt. In der ersten Studie absolvierten neun
Teilnehmer älter als 50 Jahre ein BCI-Training, das fünf Sitzungen
umfasste. Nach Abschluss des Trainings konnten
acht Teilnehmer einen virtuellen Rollstuhl mit mittleren
Genauigkeiten von über 95% und einer ITR über 20 bits
/ min steuern. In der zweiten Studie waren insgesamt
15 Teilnehmer, davon vier End-Nutzer mit motorischen
Einschränkungen, in der Lage, bedeutungsvoll und mit
hohen Genauigkeiten mittels unseres BCIs zu kommunizieren.
An der dritten Studie nahmen neun sehende und
neun blinde (sensorische Experten für nicht visuelle Wahrnehmung)
Versuchspersonen teil und absolvierten taktile,
auditorische und visuelle (nur für sehende Teilnehmer)
Copy-Aufgaben. Verglichen mit den Sehenden waren die
sensorische Experten signifikant besser in der taktilen,
jedoch nicht in der auditiven Modalität. Leistungen von
Blinden in der taktilen Modalität waren gleich gut wie die
von Sehenden in der visuellen Modalität.
Zusammenfassend konnte im Rahmen der Arbeit gezeigt
werden, dass intuitive blickunabhängige taktile und
auditorische BCI eine gültige Alternative zu bestehenden
visuellen BCI darstellen. Mit dem vorgestellten taktilen
BCI konnten Leistungen erbracht werden, die mit denen
visueller BCIs vergleichbar sind. Zusätzlich wurde ein signifikant
positiver Einfluss von Training auf die taktile
Leistungsfähigkeit gezeigt. Zusammenfassend kann gesagt
werden, dass die im Rahmen dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse
bisher ungenutzes Potenzial für taktile BCI aufzeigen
und wertvolle Ansätze für zukünftige Forschung
liefern.
KW  - Gehirn-Computer-Schnittstelle
KW  - tactile
KW  - non-visual
KW  - auditory
KW  - tactil
KW  - nicht-visuell
KW  - auditorisch
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133447
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schuster, Ann-Christin
T1  - Chemical and functional analyses of the plant cuticle as leaf transpiration barrier
T1  - Chemie-Funktionsanalysen der pflanzlichen Kutikula als Transpirationsbarriere
N2  - Cuticles cover all above-ground primary plant organs and are lipoid in nature consisting of a cutin matrix with cuticular waxes embedded within or deposited on its surface. The foremost function of the plant cuticle is the limitation of transpirational water loss into the surrounding atmosphere. Transpiration of water vapour from plants differs between stomatal and cuticular transpiration. Stomatal closure minimises the stomatal water loss and the remaining, much lower water transpiration occurs through the plant cuticle. 
Temperature influence on the transpiration barrier properties of intact leaves is not yet known, despite the importance of the cuticular transpiration especially under drought and heat conditions. The present study focuses on the temperature-dependent minimum water permeability of whole leaves, in comparison to the temperature effect on the cuticular permeance of isolated, astomatous cuticles (Chapter I - III). 
The minimum water permeability was determined gravimetrically from leaf drying curves and represents the cuticular water permeability of intact, stomatous leaves under conditions of complete stomatal closure. The temperature effect on the transpiration barrier of the desert plant Rhazya stricta and the Mediterranean sclerophyll Nerium oleander exposed a continuous increase of minimum water permeabilities with an increase in temperature. In contrast to other published studies, no abrupt and steep increase of the water permeability at high temperatures was detected. This steep increase indicates structural changes of the barrier properties of isolated cuticular membranes with a drastic decrease of efficiency. A stabilising impact of the cell wall on the plant cuticle of intact leaves was proposed. This steadying effect was confirmed with different experimental approaches measuring the cuticular water permeability of Prunus laurocerasus intact leaves. 
Physiological analysis of water transport on isolated, astomatous leaf cuticles indicated a drastic decline of the barrier properties at elevated temperatures for Prunus laurocerasus but not for Nerium oleander. Cuticular components were quantitatively and qualitatively analysed by gas chromatography with a flame ionisation detector and a mass spectrometric detector, respectively. A high accumulation of pentacyclic triterpenoids as cuticular wax components in relation to the cutin monomer coverage was detected for Nerium oleander and for Rhazya stricta leaves, too. Accordingly, reinforcing of the cutin matrix by triterpenoids was proposed to improve the mechanical strength and to reduce the extensibility of plant cuticles. Thus, structural changes of the cuticular barrier properties were potentially suppressed at elevated temperatures. 
The function of the cuticular wax amount and/or wax composition and its relation with the cuticular water permeability remains to be elucidated. In the second part of this work the cuticular wax quantity and quality as well as its impact on the transpiration barrier properties was analysed in order to deduce a potential relation between chemistry and function of plant cuticles (Chapter IV - V).
Chemical analyses of the cuticular wax components of a wide range of plant species, including one tropical (Vanilla planifolia), temperate (Juglans regia, Plantago lanceolata), Mediterranean (Nerium oleander, Olea europaea) and one desert (Rhazya stricta) plant species, were conducted. The cuticular wax compositions of nine characteristic plant species from xeric limestone sites naturally located in Franconia (Southern Germany) were determined for the first time. The corresponding minimum or cuticular water permeabilities of both stomatous and astomatous leaf surfaces were measured to detect a potential relationship between the cuticular wax amount, wax composition and the cuticular barrier properties. 
It was demonstrated that abundant cuticular wax amounts did not constitute more efficient transpiration barriers. However, 55% of the cuticular barrier function can be attributed to the very-long-chain aliphatic wax coverages. These new findings provide evidence that the acyclic wax constituents play a pivotal role establishing efficient transpiration barriers. Additionally, these findings strengthen the hypothesis that cyclic components, such as pentacyclic triterpenoids, do not hinder the water diffusion through plant cuticles as effectively as acyclic constituents. For the first time a relationship between the cuticular wax composition and the transpiration barrier properties of a wide range of plant species proved insights into the potential relation between chemistry and function of plant cuticles.
N2  - Die Kutikula bedeckt die Epidermis aller primären oberirdischen Pflanzenorgane. Diese lipophile Membran besteht aus dem Polymer Kutin und ein- bzw. aufgelagerten kutikulären Wachsen. Die wichtigste Aufgabe der Kutikula ist der Schutz der Pflanze vor Austrocknung, indem der unkontrollierte Wasserverlust in die Atmosphäre reduziert wird. Spaltöffnungen unterbrechen die kontinuierliche Schutzschicht, wobei die stomatäre Transpiration durch Spaltenschluss minimiert wird und die verbleibende, stark reduzierte Transpiration ausschließlich durch die pflanzliche Kutikula erfolgt. 
Der Temperatureinfluss auf die Transportbarriere intakter Blätter ist bislang unerforscht, obwohl die kutikuläre Transpiration vor allem an trockenen und heißen Standorten eine wichtige Rolle spielt. Im Rahmen dieser Dissertation wurde die temperaturabhängige kutikuläre Wasserpermeabilität ganzer Blätter und isolierter Kutikularmembranen verglichen (Kapitel I - III). 
Die minimale Wasserpermeabilität wurde gravimetrisch mittels Blattaustrocknungskurven bestimmt. Sie ist ein Maß für die kutikuläre Wasserdurchlässigkeit intakter, stomatärer Blätter bei geschlossenen Spaltöffnungen. Die minimale Wasserpermeabilität intakter Blätter von Rhazya stricta und Nerium oleander zeigte einen kontinuierlichen Anstieg mit zunehmender Temperatur. Im Gegensatz zu anderen Veröffentlichungen wurde kein abrupter, steiler Anstieg der Wasserpermeabilität bei erhöhten Temperaturen detektiert, welcher auf strukturelle Veränderungen der Transpirationsbarriere isolierter Kutikularmembranen und auf eine damit einhergehende, stark verminderte Effizienz hindeutet. Dies kann auf einen stabilisierenden Einfluss der Zellwand auf die pflanzliche Kutikula zurückgeführt werden. Verschiedene experimentelle Ansätze zur Bestimmung der temperaturabhängigen kutikulären Wasserpermeabilität von Prunus laurocerasus Blättern konnten dies bestätigen.
Bei erhöhten Temperaturen wiesen die isolierten, astomatären Kutikularmembranen von Prunus laurocerasus Blättern eine starke Abnahme der Barrierefunktion auf, die isolierten Kutikularmembranen von Nerium oleander Blättern jedoch nicht. Die kutikulären Wachs- und Kutinkomponenten wurden quantitativ mittels Gaschromtograph mit Flammenionisationsdetektor und qualitativ mittels Gaschromatograph gekoppelt mit Massenspektrometer analysiert. Ein sehr hoher Gehalt an pentazyklischen Triterpenoiden im kutikulären Wachs in Bezug auf den Kutingehalt wurde sowohl für die Blätter von Nerium oleander als auch für Rhazya stricta bestimmt. Triterpenoide erhöhen möglicherweise die mechanische Festigkeit und reduzieren die Dehnbarkeit der Kutikula, indem sie die Kutinmatrix verstärken. Hierdurch könnten strukturelle Veränderungen der Transpirationsbarriere bei erhöhten Temperaturen herabgesetzt werden.
Die weit verbreitete Ansicht, dass die Wasserpermeabilität von der kutikulären Wachsmenge und/oder der Wachszusammensetzung bestimmt wird, konnte bislang nicht bestätigt werden. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden chemisch-analytische Methoden angewandt, um den Einfluss der Wachskomponenten auf die Transpirationsbarriere zu ermitteln, und somit einen potentiellen Zusammenhang zwischen der Chemie und der Funktion der pflanzlichen Kutikula abzuleiten (Kapitel IV - V). 
Um Hinweise auf die Auswirkung der chemischen Zusammensetzung der Kutikula auf die Transpirationsbarriere zu erhalten, wurden die kutikulären Wachse eines breiten Artenspektrums analysiert, darunter eine tropische Pflanzenart (Vanilla planifolia), mediterrane Arten (Nerium oleander, Olea europaea), Pflanzenarten der gemäßigten Zone (Juglans regia, Plantago lanceolata) und eine Wüstenpflanze (Rhazya stricta). Zusätzlich wurde die kutikuläre Wachszusammensetzung von neun charakteristischen Pflanzenarten des Mainfränkischen Trockenrasens erstmals untersucht. Die entsprechende minimale oder kutikuläre Wasserpermeabilität von stomatären und astomatären Blattoberflächen dieser Pflanzenarten wurde bestimmt, um einen möglichen Zusammenhang zwischen der Wachschemie mit der Barrierefunktion aufzuklären. 
Es konnte gezeigt werden, dass hohe Wachsmengen keine effizienteren Transpirationsbarrieren bilden. Jedoch konnten rund 55% der Barrierefunktion dem Anteil an langkettigen aliphatischen Komponenten zugeordnet werden. Diese neuen Erkenntnisse erbringen den Nachweis, dass die kutikuläre Transpirationsbarriere entscheidend von azyklischen Wachskomponenten beeinflusst wird. Zudem konnte bestätigt werden, dass zyklische Wachskomponenten die Wasserpermeabilität weniger stark beeinflussen als azyklische Bestandteile. Diese Ergebnisse zeigen zum ersten Mal einen Zusammenhang zwischen der chemischen Zusammensetzung der kutikulären Wachse und der kutikulären Transportbarriere anhand eines breiten Artenspektrums.
KW  - Kutikula
KW  - Transpiration <Pflanzen>
KW  - Kutikularwachs
KW  - Temperaturabhängigkeit
KW  - Permeabilität
KW  - transpiration barrier
KW  - cuticular water permeability
KW  - cuticular leaf wax
KW  - Transportbarriere
KW  - kutikuläre Wasserpermeabilität
KW  - kutikuläres Blattwachs
KW  - desert plant
KW  - Wüstenpflanze
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133475
ER  - 
TY  - THES
A1  - König, Sebastian
T1  - Spatially selective visual attention in Drosophila melanogaster
T1  - Räumlich selektive visuelle Aufmerksamkeit
in Drosophila melanogaster
N2  - Finding the right behavior at the right time is one of the major tasks of brains. In a natural scenery there is often an abundance of stimuli present and the brain has to separate the relevant from the irrelevant ones. Selective visual attention (SVA) is a property of higher visual systems that achieves this separation, as it allows to ‘[…] focus on one source of sensory input to the exclusion of others’ (Luck and Mangun, 1996). There are probably several forms of SVA depending upon the criteria used for the separation, such as salience, color, location in space, novelty, or motion. Many studies have investigated SVA in humans and non-human primates. However, complex functions like attention were initially not expected to be already implemented in the brains of simple organisms like Drosophila. After a first demonstration of selective attention in the fly (Wolf and Heisenberg, 1980), it took some time until other studies included attentional mechanisms in their argumentation to explain certain behaviors of Drosophila. However, their definition and characterization of attention differed and often was ambiguous.
Here, one particular form, spatially selective visual attention in the fly Drosophila is investigated. It has been shown earlier that the fly spontaneously may restrict its behavioral responses in stationary flight to the visual stimuli on one side of the visual field. On the basis of experiments of Sareen et al., (2011) it has been conjectured that the fly has a focus of attention (FoA) and that the fly responds to the visual stimuli within this area of the visual field. Whether the FoA is the adequate concept for this spatial property of SVA in the fly needs to be further discussed and is a subject also of the present study. At this stage, the concept will be used in the description of the new results expanding the characterization of SVA.
This study continued the investigation of SVA during tethered flight with variable but controlled visual input and an automated primary data evaluation. This standardized paradigm allowed for analysis of wild-type behavior as well as for a comparison of several mutant and pharmacologically manipulated strains to the wild-type. Some properties of human SVA like the occurrence of externally as well as internally caused shifts of attention were found in Drosophila and it could be shown, that SVA in the fly can be externally guided and has an attention span. Additionally, a neurotransmitter and proteins, which play a significant role in SVA were discovered. Based on this, the genetic tools available for Drosophila provided the means to a first examination of cells and circuits involved in SVA. Finally, the free walk behavior of flies that had been shown to have compromised SVA was characterized. The results suggested that the observed phenotypes of SVA were not behavior specific.
Covert shifts of the FoA were investigated. The FoA can be externally guided by visual cues to one or the other side of the visual field and even after the cue has disappeared it remains there for <4s. An intriguing finding of this study is the fact, that the quality of the cue determines whether it is attractive or repellent. For example a cue can be changed from being repellent (negative) to being attractive (positive) by changing its oscillation amplitude from 4° to 2°. Testing the effectiveness of cues in the upper and lower visual field separately, revealed that the perception of a cue by the fly is not exclusively based on a sum of its specifications. Because positive cueing did not have an after-effect in each of the two half-fields alone, but did so if the cue was shown in both, the fly seems to evaluate the cue for each combination of parameters specifically. Whether this evaluation of the cue changed on a trial-to-trial basis or if the cue in some cases failed to shift the FoA can at this point not be determined. 
Looking at the responses of the fly to the displacement of a black vertical stripe showed that they can be categorized as no responses, syn-directional responses (following the direction of motion of the stripe) and anti-directional responses (in the opposite direction of the motion of the stripe). The yaw-torque patterns of the latter bared similarities with spontaneous body saccades and they most likely represented escape attempts of the fly. Syn-directional responses, however, were genuine object responses, distinguishable by a longer latency until they were elicited and a larger amplitude. These properties as well as the distribution of response polarities were not influenced by the presence or absence of a cue. When two stripes were displaced simultaneously in opposite directions the rate of no responses increased in comparison to the displacement of a single stripe. If one of the stripes was cued, both, the responses towards and away from the side of cue resembled the syn-directional responses.
Significant progress was made with the elucidation of the neuronal underpinnings of SVA. Ablation of the mushroom bodies (MB) demonstrated their requirement for SVA. Furthermore, it was shown that dopamine signaling has to be balanced between too much and too little. Either inhibiting the synthesis of dopamine or its re-uptake at the synapse via the dDAT impaired the flies’ susceptibility to cueing. Using the Gal4/UAS system, cell specific expression or knockdown of the dDAT was used to scrutinize the role of MB sub-compartments in SVA. The αβ-lobes turned out to be necessary and sufficient to maintain SVA. The Gal4-line c708a labels only a subset of Kenyon cells (KC) within the αβ-lobes, αβposterior. These cells stand out, because of (A) the mesh-like arrangement of their fibers within the lobes and (B) the fact that unlike the other KCs they bypass the calyx and thereby the main source of olfactory input to the MBs, forming connections only in the posterior accessory calyx (Tanaka et al., 2008). This structure receives no or only marginal olfactory input, suggesting for it a role in tasks other than olfaction. This study shows their requirement in a visual task by demonstrating that they are necessary to uphold SVA. Restoring dDAT function in these approximately only 90 cells was probably insufficient to lower the dopamine concentration at the relevant synapses and hence a rescue failed. Alternatively, the processes mediating SVA at the αβ-lobes might require an interplay between all of their KCs. In conclusion, the results provide an initial point for future research to fully understand the localization of and circuitry required for SVA in the brain.
In the experiments described so far, attention has been externally guided. However, flies are also able to internally shift their FoA without any cues from the outside world. In a set of 60 consecutive simultaneous displacements of two stripes, they were more likely to produce a response with the same polarity as the preceding one than a random polarity selection predicted. This suggested a dwelling of the FoA on one side of the visual field. Assuming that each response was influenced by the previous one in a way that the probability to repeat the response polarity was increased by a certain factor (dwelling factor, df), a random selection of response type including a df was computed. Implementation of the df removed the difference between observed probability of polarity repetition and the one suggested by random selection. When the interval between displacements was iteratively increased to 5s, no significant df could be detected anymore for pauses longer than 4s. In conclusion, Drosophila has an attention span of approximately 4s. Flies with a mutation in the radish gene expressed no after-effect of cueing and had a shortened attention span of about 1s. The dDAT inhibitor methylphenidate is able to rescue the first, but does not affect the latter phenotype. Probably, radish is differently involved in the two mechanisms.
This study showed, that endogenous (covert) shifts of spatially selective visual attention in the fly Drosophila can be internally and externally guided. The variables determining the quality of a cue turned out to be multifaceted and a more systematic approach is needed for a better understanding of what property or feature of the cue changes the way it is evaluated by the fly. A first step has been made to demonstrate that SVA is a fundamental process and compromising it can influence the characteristics of other behaviors like walking. The existence of an attention span, the dependence of SVA on dopamine as well as the susceptibility to pharmacological manipulations, which in humans are used to treat respective diseases, point towards striking similarities between SVA in humans and Drosophila.
N2  - Eine der Hauptaufgaben eines Gehirns ist es, das richtige Verhalten zur richtigen Zeit zu finden. In einer natürlichen Umgebung gibt es eine Vielzahl visueller Reize, die das Gehirn unterteilen muss in solche, die irrelevant und solche, die bedeutsam sind. Selektive visuelle Aufmerksamkeit (SVA) ist eine Eigenschaft hoch entwickelter visueller Systeme, die diese Unterteilung erzielt, indem sie es erlaubt „[…] eine Quelle sensorischen Inputs zu fokussieren und dabei andere auszuschließen“ (Luck and Mangun, 1996). In Abhängigkeit der Kriterien (z.B. Salienz, Farbe, Lage im Raum, Neuartigkeit oder Bewegung), die für die Aufteilung herangezogen werden, existieren wahrscheinlich mehrere Formen von SVA. Viele Studien haben sich mit SVA in Menschen und in Primaten beschäftigt, ohne jedoch zu erwarten, dass eine komplexe Funktion wie Aufmerksamkeit bereits in den Gehirnen von einfachen Organismen wie Drosophila implementiert zu finden. Erst einige Zeit nachdem selektive Aufmerksamkeit ein erstes Mal in der Fliege gezeigt worden war (Wolf, Heisenberg, 1980) begannen auch andere Studien Aufmerksamkeit in ihrer Argumentation als Erklärung für bestimmte Verhaltensweisen von Drosophila heranzuziehen. Definition und Charakterisierung des Begriffes Aufmerksamkeit waren jedoch oft mehrdeutig und unterschieden sich von Studie zu Studie. 
In dieser Arbeit wird eine ganz bestimmte Form von Aufmerksamkeit – räumlich selektive visuelle Aufmerksamkeit - anhand der Fliege Drosophila untersucht. Es wurde bereits gezeigt, dass die Fliege im stationären Flug ihre Verhaltensantworten spontan auf visuelle Reize einer Seite des visuellen Feldes beschränken kann. Basierend auf Experimenten von Sareen et al. (2011) wurde vermutet, dass die Fliege einen Aufmerksamkeitsfokus (FoA) besitzt und auf Reize, die innerhalb dieses Teils des visuellen Feldes liegen antwortet. Ob der FoA ein angemessenes Konzept für diese räumliche Eigenschaft von SVA in der Fliege ist, steht zur Debatte und ist auch ein Thema dieser Studie. Vorerst soll dieses Konzept jedoch für die Beschreibung der Ergebnisse, die die Charakterisierung von SVA vorantreiben, genutzt werden. 
Die vorliegende Arbeit führt die Untersuchung von SVA mit variablem aber kontrolliertem visuellem Input im stationären Flug fort und nutzt dazu eine automatisierte Datenerfassung. Dieses standardisierte Paradigma ermöglicht eine Analyse von Verhalten im Wildtyp aber auch einen Vergleich mit verschiedenen mutanten und pharmakologisch manipulierten Fliegenstämmen. Einige im Menschen auftretende Eigenschaften von SVA wurden auch in Drosophila gefunden. Dazu zählt das Auftreten von extern und intern verursachten Aufmerksamkeitsverlagerungen. Es konnte gezeigt werden, dass SVA in der Fliege extern gelenkt werden kann und eine Aufmerksamkeitsspanne aufweist. Zusätzlich wurden ein Neurotransmitter und einige Proteine entdeckt, die eine wichtige Rolle in SVA einnehmen. Darauf basierend ermöglichten es die verfügbaren genetischen Werkzeuge mit einer ersten Untersuchung der an SVA beteiligten Zellen und Netzwerke zu beginnen. Des Weiteren wurde das Laufverhalten von Fliegen, die Einschränkungen in SVA aufwiesen charakterisiert. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass die beobachteten Phänotypen von SVA nicht verhaltensspezifisch sind. 
Als nächstes wurden interne Bewegungen des Aufmerksamkeitskegels (FoA) betrachtet. Der FoA kann durch visuelle Reize von außerhalb zu der einen oder der anderen Seite des visuellen Feldes gelenkt werden. Er verweilt dort für >4s nachdem der lenkende Reiz verschwunden ist. Es ist ein spannender Befund dieser Arbeit, dass dieser Reiz in Abhängigkeit seiner Beschaffenheit abstoßend oder anziehend sein kann. So kann ein abstoßender (negativer) Reiz auf einmal anziehend (positiv) werden, wenn seine Oszillationsamplitude von 4° auf 2° reduziert wird. Eine Überprüfung der Wirksamkeit von Aufmerksamkeitslenkung durch Reize im oberen und unteren Teil des visuellen Feldes ergab, dass die Wahrnehmung eines Reizes durch die Fliege sich nicht ausschließlich aus der Summe seiner Spezifikationen ergibt. Da positive Aufmerksamkeitslenkung in keinem der beiden Halbfelder einen Nacheffekt hatte, ein solcher aber bei der Präsentation von Reizen in beiden Felder gleichzeitig auftrat, kann vermutet werden, dass die Fliege den Reiz für jede Kombination von Parametern spezifisch bewertet. Ob sich diese Bewertung in jedem einzelnen Durchgang änderte oder ob der Reiz in manchen Fällen den FoA nicht auf eine Seite lenkte kann mit dem jetzigen Kenntnisstand nicht bestimmt werden.
Betrachtet man die Antworten der Fliege auf eine Versetzung eines schwarzen vertikalen Streifens, so zeigt sich eine mögliche Unterteilung in die Kategorien „keine Antwort“, „syn-direktionale Antwort“ (der Bewegungsrichtung des Streifens folgend) und „anti-direktionale Antwort“ (entgegengesetzt zur Bewegungsrichtung des Streifens). Die Drehmomentmuster der letzteren Kategorie wiesen starke Ähnlichkeit zu spontanen Körpersakkaden auf und es handelte sich bei ihnen sehr wahrscheinlich um Fluchtversuche der Fliege. Syn-direktionale Antworten waren hingegen reine Objekt-Bewegungsantworten, erkennbar an einer längeren Latenz bis zu ihrer Auslösung und einer größeren Amplitude. Diese Eigenschaften und auch die Verteilung der Antworten auf die beiden Kategorien wurden durch die An- oder Abwesenheit eines vorhergehenden Reizes nicht beeinflusst. Wurden zwei Streifen gleichzeitig gegenläufig versetzt, so blieben die Antworten im Vergleich zur Versetzung eines einzelnen Streifens häufiger aus. Wurde der FoA zuvor auf eine Seite gelenkt, so entsprachen die Drehmomentmuster der Antworten auf diese Seite und auch die der Antworten auf die andere Seite denen der syn-direktionalen Antworten.
Die Aufklärung der SVA zu Grunde liegenden neuronalen Strukturen konnte bedeutend vorangetrieben werden. Eine Ablation der Pilzkörper (MB) zeigte, dass diese für SVA benötigt werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die von Dopamin übermittelte Signalstärke weder zu stark, noch zu schwach sein darf. Wurde die Synthese von Dopamin inhibiert oder seine Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt mittels dDAT blockiert, führte dies dazu, dass die Aufmerksamkeit dieser Fliegen nicht mehr extern gelenkt werden konnte. Mithilfe des Gal4/UAS-Systems und zellspezifischer Expression oder Unterdrückung der Bildung von dDAT wurde die Rolle einzelner Strukturen der Pilzkörper in SVA genauer untersucht. Es zeigte sich, dass die αβ-Loben sowohl ausreichend als auch notwendig sind, um SVA nachhaltig zu lenken. Die Gal4-Linie c708a markiert einen Teil der Kenyonzellen (KC) innerhalb der αβ-Loben, αβposterior. Diese Zellen sind besonders, da (A) ihre Fasern innerhalb der Loben eine netzartige Anordnung aufweisen und (B) da sie anders als die anderen KCs nicht mit der Kalyx, der größten Quelle olfaktorischen Inputs in die MBs, verknüpft sind, sondern nur in der posterioren akzessorischen Kalyx Verbindungen ausbilden (Tanaka et al., 2008). Diese Struktur erhält keinen oder zumindest nur marginalen olfaktorischen Input und es ist anzunehmen, dass sie eher an Aufgaben aus anderen sensorischen Modalitäten beteiligt ist. In dieser Arbeit wird die Beteiligung dieser Zellen an einem visuellen Task gezeigt, genauer ihre Notwendigkeit für einen Nacheffekt der Lenkung von SVA. Eine Wiederherstellung der Funktion von dDAT in diesen ca. 90 Zellen war erfolglos, da die geringe Anzahl möglicherweise nicht ausreichte, um die Konzentration von Dopamin an den relevanten Synapsen zu senken. Es ist jedoch auch möglich, dass die Prozesse, die SVA über die αβ-Loben vermitteln ein Zusammenspiel aller dortigen KCs erfordern. Zusammen bilden die gesammelten Ergebnisse einen Ausgangspunkt für zukünftige Bestrebungen, die für SVA erforderlichen neuronalen Strukturen und deren Verortung komplett zu verstehen.
In den bisher beschriebenen Experimenten wurde die Aufmerksamkeit extern gelenkt. Fliegen können ihren FoA aber auch ganz ohne äußerliche Reize intern verlagern. In einer Reihe von 60 aufeinanderfolgenden gleichzeitigen Versetzungen zweier Streifen zeigte sich, dass die Fliegen häufiger Antworten mit der gleichen Polarität wie die vorausgegangene produzierten, als dies eine zufällige Auswahl der Polarität vorhersagte. Dies ließ vermuten, dass der FoA auf einer Seite des visuellen Feldes verweilt. Es wurde angenommen, dass jede Antwort von der vorhergehenden beeinflusst wird, sodass die Wahrscheinlichkeit die Polarität dieser Antwort zu wiederholen um einen gewissen Faktor erhöht wird (dwelling factor, df). Deswegen wurde eine zufällige Verteilung der Antwortpolaritäten unter Berücksichtigung des df berechnet. Dadurch verschwand der Unterschied zwischen der beobachteten Wiederholungswahrscheinlichkeit einer Antwortpolarität und derer einer rein zufälligen Wahl der Antwort. Als das Intervall zwischen den einzelnen Versetzungen schrittweise auf 5s erhöht wurde, konnte bereits bei Pausen über 4s kein signifikanter df mehr festgestellt werden. Als Schlussfolgerung ergibt sich, dass Drosophila eine Aufmerksamkeitsspanne von etwa 4s besitzt. Fliegen mit einer Mutation im radish Gen zeigten keine anhaltende Lenkung von SVA und hatten zudem eine verkürzte Aufmerksamkeitsspanne von ungefähr 1s. Der dDAT-Inhibitor Methylphenidat beseitigte den zuerst erwähnten Phänotyp, verlängerte jedoch nicht die Aufmerksamkeitsspanne. Es ist anzunehmen, dass radish auf unterschiedliche Art und Weise an beiden Mechanismen beteiligt ist.
Im Zuge dieser Arbeit wurde gezeigt, dass endogene (covert) Verlagerungen von räumlich selektiver visueller Aufmerksamkeit in der Fliege Drosophila intern und extern gelenkt werden können. Vielfältige Variablen bestimmen die Beschaffenheit eines Reizes. Es bedarf eines systematischeren Ansatzes, um die Eigenschaften eines Reizes genauer zu verstehen, die dessen Wahrnehmung durch die Fliege verändern. Es konnte bereits grundlegend gezeigt werden, dass SVA ein fundamentaler Prozess ist, dessen Fehlfunktion auch die Eigenschaften anderer Verhaltensweisen wie z.B. Laufen beeinflusst. Die Existenz einer Aufmerksamkeitsspanne, die Abhängigkeit von SVA von Dopamin sowie deren Zugänglichkeit für pharmakologische Manipulationen, deren Nutzen für den Menschen in der Behandlung aufmerksamkeitsbezogener Erkrankungen liegt, deuten auf starke Ähnlichkeiten zwischen SVA in Menschen und in Drosophila hin.
KW  - Taufliege
KW  - Visueller Reiz
KW  - visuell
KW  - Selektive Wahrnehmung
KW  - Aufmerksamkeit
KW  - Drosophila
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134452
ER  -