TY - THES A1 - Oberdorf, Felix T1 - Design and Evaluation of Data-Driven Enterprise Process Monitoring Systems T1 - Design und Evaluation von datengetriebenen Prozess Überwachungssystemen in Unternehmen N2 - Increasing global competition forces organizations to improve their processes to gain a competitive advantage. In the manufacturing sector, this is facilitated through tremendous digital transformation. Fundamental components in such digitalized environments are process-aware information systems that record the execution of business processes, assist in process automation, and unlock the potential to analyze processes. However, most enterprise information systems focus on informational aspects, process automation, or data collection but do not tap into predictive or prescriptive analytics to foster data-driven decision-making. Therefore, this dissertation is set out to investigate the design of analytics-enabled information systems in five independent parts, which step-wise introduce analytics capabilities and assess potential opportunities for process improvement in real-world scenarios. To set up and extend analytics-enabled information systems, an essential prerequisite is identifying success factors, which we identify in the context of process mining as a descriptive analytics technique. We combine an established process mining framework and a success model to provide a structured approach for assessing success factors and identifying challenges, motivations, and perceived business value of process mining from employees across organizations as well as process mining experts and consultants. We extend the existing success model and provide lessons for business value generation through process mining based on the derived findings. To assist the realization of process mining enabled business value, we design an artifact for context-aware process mining. The artifact combines standard process logs with additional context information to assist the automated identification of process realization paths associated with specific context events. Yet, realizing business value is a challenging task, as transforming processes based on informational insights is time-consuming. To overcome this, we showcase the development of a predictive process monitoring system for disruption handling in a production environment. The system leverages state-of-the-art machine learning algorithms for disruption type classification and duration prediction. It combines the algorithms with additional organizational data sources and a simple assignment procedure to assist the disruption handling process. The design of such a system and analytics models is a challenging task, which we address by engineering a five-phase method for predictive end-to-end enterprise process network monitoring leveraging multi-headed deep neural networks. The method facilitates the integration of heterogeneous data sources through dedicated neural network input heads, which are concatenated for a prediction. An evaluation based on a real-world use-case highlights the superior performance of the resulting multi-headed network. Even the improved model performance provides no perfect results, and thus decisions about assigning agents to solve disruptions have to be made under uncertainty. Mathematical models can assist here, but due to complex real-world conditions, the number of potential scenarios massively increases and limits the solution of assignment models. To overcome this and tap into the potential of prescriptive process monitoring systems, we set out a data-driven approximate dynamic stochastic programming approach, which incorporates multiple uncertainties for an assignment decision. The resulting model has significant performance improvement and ultimately highlights the particular importance of analytics-enabled information systems for organizational process improvement. N2 - Der zunehmende globale Wettbewerb zwingt Unternehmen zur Verbesserung ihrer Prozesse, um sich dadurch einen Wettbewerbsvorteil zu verschaffen. In der Fertigungsindustrie wird das durch die die digitale Transformation unterstützt. Grundlegende Komponenten in den entstehenden digitalisierten Umgebungen sind prozessorientierte Informationssysteme, die die Ausführung von Geschäftsprozessen aufzeichnen, bei der Prozessautomatisierung unterstützen und wiederum Potenzial zur Prozessanalyse freisetzen. Die meisten Informationssysteme in Unternehmen konzentrieren sich jedoch auf die Anzeige von Informationen, Prozessautomatisierung oder Datenerfassung, nutzen aber keine predictive analytics oder prescriptive analytics, um datengetriebene Entscheidungen zu unterstützen. Daher wird in dieser Dissertation der Aufbau von analytics-enabled Informationssystemen in fünf unabhängigen Teilen untersucht, die schrittweise analytische Methoden einführen und potenzielle Möglichkeiten zur Prozessverbesserung in realen Szenarien bewerten. Eine wesentliche Voraussetzung für den Auf- und Ausbau von analytics-enabled Informationssystemen ist die Identifikation von Erfolgsfaktoren, die wir im Kontext von Process Mining als deskriptive Methode untersuchen. Wir kombinieren einen etablierten Process Mining Framework und ein Process Mining Erfolgsmodell, um einen strukturierten Ansatz zur Bewertung von Erfolgsfaktoren zu ermöglichen, den wir aufbauend zur Identifizierung von Herausforderungen, Motivationen und des wahrgenommenen Mehrwerts (engl. Business Value) von Process Mining durch Mitarbeiter in Organisationen und Process Mining Experten nutzen. Auf Grundlage der gewonnenen Erkenntnisse erweitern wir das bestehende Erfolgsmodell und leiten Implikationen für die Generierung von Business Value durch Process Mining ab. Um die Realisierung des durch Process Mining ermöglichten Business Value zu unterstützen, entwickeln wir ein Artefakt für kontextbezogenes Process Mining. Das Artefakt kombiniert standard Prozessdaten mit zusätzlichen Kontextinformationen, um die automatische Identifizierung von Prozesspfaden, die mit den Kontextereignissen in Verbindung gebracht werden, zu unterstützen. Die entsprechende Realisierung ist jedoch eine herausfordernde Aufgabe, da die Transformation von Prozessen auf der Grundlage von Informationserkenntnissen zeitaufwendig ist. Um dies zu überwinden, stellen wir die Entwicklung eines predictive process monitoring Systems zur Automatisierung des Störungsmanagements in einer Produktionsumgebung vor. Das System nutzt etablierte Algorithmen des maschinellen Lernens zur Klassifizierung von Störungsarten und zur Vorhersage der Störungsdauer. Es kombiniert die Algorithmen mit zusätzlichen Datenquellen und einem einfachen Zuweisungsverfahren, um den Prozess der Störungsbearbeitung zu unterstützen. Die Entwicklung eines solchen Systems und entsprechender Modelle ist eine anspruchsvolle Aufgabe, die wir durch die Entwicklung einer Fünf-Phasen-Methode für predictive end-to-end process monitoring von Unternehmensprozessen unter Verwendung von multi-headed neural networks adressieren. Die Methode erleichtert die Integration heterogener Datenquellen durch dedizierte Modelle, die für eine Vorhersage kombiniert werden. Die Evaluation eines realen Anwendungsfalls unterstreicht die Kompetitivität des eines aus der entwickelten Methode resultierenden Modells. Allerdings sind auch die Ergebnisse des verbesserten Modells nicht perfekt. Somit muss die Entscheidung über die Zuweisung von Agenten zur Lösung von Störungen unter Unsicherheit getroffen werden. Dazu können zwar mathematische Modelle genutzt werden, allerdings steigt die Anzahl der möglichen Szenarien durch komplexe reale Bedingungen stark an und limitiert die Lösung mathematischer Modelle. Um dies zu überwinden und das Potenzial eines prescriptive process monitoring Systems zu beleuchten, haben wir einen datengetriebenen Ansatz zur Approximation eines dynamischen stochastischen Problems entwickelt, der mehrere Unsicherheiten bei der Zuweisung der Agenten berücksichtigt. Das resultierende Modell hat eine signifikant bessere Leistung und unterstreicht letztlich die besondere Bedeutung von analytics-enabled Informationssystemen für die Verbesserung von Organisationsprozessen. KW - Operations Management KW - Wirtschaftsinformatik KW - Entscheidungsunterstützung KW - Maschinelles Lernen KW - Advanced Analytics KW - Predictive Analytics KW - Prescriptive Analytics Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298531 ER - TY - THES A1 - Greving, Carla Elisabeth T1 - Improving Learning from Texts: Distributed Practice and Distributed Learning as Desirable Difficulty in Reading Single and Multiple Texts T1 - Verbesserung des Lernens mit Texten: Verteiltes Üben und Verteiltes Lernen als wünschenswerte Erschwernis beim Lesen von einzelnen und multiplen Texten N2 - Distributed practice is a well-known learning strategy whose beneficial effects on long-term learning are well proven by various experiments. In learning from texts, the benefits of distribution might even go beyond distributed practice, i.e. distribution of repeated materials. In realistic learning scenarios as for example school or university learning, the reader might read multiple texts that not repeat but complement each other. Therefore, distribution might also be implemented between multiple texts and benefit long-term learning in analogy to distributed practice. The assumption of beneficial effects of this distributed learning can be deduced from theories about text comprehension as the landscape model of reading (van den Broek et al., 1996) in combination with theories of desirable difficulties in general (R. A. Bjork & Bjork, 1992) and distributed practice in particular (Benjamin & Tullis, 2010). This dissertation aims to investigate (1) whether distributed learning benefits learning; (2) whether the amount of domain-specific prior knowledge moderates the effects of distribution, (3) whether distributed learning affects the learner’s meta-cognitive judgments in analogy to distributed practice and (4) whether distributed practice is beneficial for seventh graders in learning from single text. In Experiment 1, seventh graders read two complementary texts either massed or distributed by a lag of one week between the texts. Learning outcomes were measured immediately after reading the second text and one week later. Judgements of learning were assessed immediately after each text. Experiment 2 replicated the paradigm of Experiment 1 while shortening the lag between the texts in the distributed condition to 15 min. In both experiments, an interaction effect between learning condition (distributed vs. massed) and retention interval (immediate vs. delayed) was found. In the distributed condition, the participants showed no decrease in performance between the two tests, whereas participants in the massed condition did. However, no beneficial effects were found in the delayed test for the distributed condition but even detrimental effects for the distributed condition in the immediate test. In Experiment 1, participants in the distributed condition perceived learning as less difficult but predicted lower success than the participants in the massed condition. Experiment 3 replicated the paradigm of Experiment 1 with university students in the laboratory. In the preregistered Experiment 4, an additional retention interval of two weeks was realized. In both experiments, the same interaction between learning condition and retention interval was found. In Experiment 3, the participants in the distributed condition again showed no decrease in performance between the two tests, whereas participants in the massed condition did. However, even at the longer retention interval in Experiment 4, no beneficial effects were found for the distributed condition. Domain-specific prior knowledge was positively associated with test performance in both experiments. In Experiment 4, the participants with low prior knowledge seemed to be impaired by distributed learning, whereas no difference was found for participants with medium or high prior knowledge. In the preregistered Experiment 5, seventh graders read a single text twice. The rereading took place either massed or distributed with one week. Immediately after rereading, judgements of learning were assessed. Learning outcomes were assessed four min after second reading or one week later. Participants in the distributed condition predicted lower learning success than participants in the massed condition. An interaction effect between learning condition and retention interval was found, but no advantage for the distributed condition. Participants with low domain-specific prior knowledge showed lower performance in short-answer questions in the distributed condition than in the massed condition. Overall, the results seem less encouraging regarding the effectiveness of distribution on learning from single and multiple texts. However, the experiments reported here can be perceived as first step in the realistic investigation of distribution in learning from texts. N2 - Verteiltes Üben ist eine bekannte Lernstrategie, deren positiver Effekt auf die langfristigen Behaltensleistung in vielen Experimenten gezeigt wurde. Beim Lernen mit Texten können die Vorteile der Verteilung von Lerninhalten sogar über verteiltes Üben, also die Verteilung von sich wiederholenden Materialien, hinausgehen. In realistischen Lernszenarien, wie zum Beispiel Lernen in der Schule oder Universität, werden multiple Texte gelesen, die einander nicht wiederholen, sondern ergänzen. Verteilung im Sinne des verteilten Übens könnte demensprechend auch zwischen diesen multiplen Texten eingesetzt werden und analog zum verteilten Üben langfristiges Behalten fördern. Annahmen über eine Wirksamkeit dieses sogenannten verteilten Lernens können von Theorien zum Textverständnis wie zum Beispiel dem Landscape Model of Reading (van den Broek et al., 1996) in Kombination mit Theorien zu wünschenswerten Erschwernissen im Allgemeinen (R. A. Bjork & Bjork, 1992) und verteiltem Üben im Besonderen (Benjamin & Tullis, 2010) abgeleitet werden. In dieser Dissertation soll untersucht werden, (1) ob verteiltes Lernen Behalten fördert, (2) ob die Ausprägung des domänenspezifischen Vorwissens die Effekte des verteilten Lernens moderiert, (3) ob verteiltes Lernen die meta-kognitive Beurteilung des Lernprozesses des Lernenden beeinflusst und (4) ob verteiltes Üben für 7. Klässler*innen beim Lernen mit einzelnen Texten vorteilhaft ist. Im ersten Experiment lasen 7. Klässler*innen zwei komplementäre Texte entweder massiert oder verteilt mit einem Abstand (lag) von einer Woche. Die Behaltensleistung wurde unmittelbar nach dem Lesen des zweiten Textes und eine Woche später erfasst. Die Beurteilung des Lernprozesses wurde direkt nach dem Lesen eines Textes erhoben. Experiment 2 replizierte das Paradigma von Experiment 1, wobei der Abstand zwischen den Texten in der verteilten Bedingung auf 15 Min reduziert wurde. In beiden Experimenten wurde eine Interaktion zwischen der Lernbedingung (massiert vs. verteilt) und dem Behaltensintervall (unmittelbar vs. später) gefunden. In der verteilten Bedingung zeigten die Teilnehmenden keine Verringerung in der Leistung zwischen den beiden Tests, die Teilnehmenden in der massierten Bedingung jedoch schon. Trotzdem wurden keine Vorteile des verteilten Lernens beim späteren Test gefunden. Stattdessen zeigten sich unmittelbar nach dem Lernen Nachteile des verteilten Lernens. In Experiment 1 nahmen die Teilnehmenden der verteilten Bedingung das Lernen als weniger schwierig wahr, erwarteten jedoch geringeren Lernerfolg als Teilnehmende der massierten Bedingung. Experiment 3 replizierte das Paradigma von Experiment 1 mit Studierenden in einem Laborsetting. In dem präregistrierten Experiment 4 wurde ein Behaltensintervall von zwei Wochen ergänzt. In beiden Experimenten fand sich eine ähnliche Interaktion zwischen Lernbedingung und Behaltensintervall. In Experiment 3 zeigten die Teilnehmenden in der verteilten Bedingung erneut keine Verringerung in der Leistung zwischen den zwei Tests, in der massierten Bedingung jedoch schon. Es fanden sich jedoch keine Vorteile des verteilten Lernens, auch nicht nach dem längeren Behaltensintervall in Experiment 4. Domänenspezifisches Vorwissen stand in beiden Experimenten in einem positiven Zusammenhang mit der Behaltensleistung. In Experiment 4 zeigten die Teilnehmenden mit geringem Vorwissen geringere Behaltensleistungen, wenn sie verteilt lernten, während keine derartigen Unterschiede für Teilnehmende mit mittlerem oder hohem Vorwissen gefunden wurden. Im präregistrierten Experiment 5 lasen 7. Klässler*innen einen einzelnen Text zweimal. Das zweite Lesen erfolgte hier entweder unmittelbar (massiert) oder nach einer Woche (verteilt). Unmittelbar nach dem zweiten Lesen wurden die Beurteilung des Lernprozesses erhoben. Die Behaltensleistung wurde 4 Minuten oder eine Woche nach dem zweiten Lesen erfasst. Teilnehmende in der verteilten Bedingung erwarteten geringeren Lernerfolg als Teilnehmende in der massierten Bedingung. Es wurde ein Interaktionseffekt zwischen der Lernbedingung und dem Behaltensintervall gefunden, aber kein Vorteil für die verteilte Bedingung. In der verteilten Bedingung zeigten Teilnehmende mit geringem Vorwissen geringere Leistung bei Fragen im Kurzantwortformat als vergleichbare Teilnehmende in der massierten Bedingung. Zusammenfassend wirken diese Ergebnisse wenig vielversprechend bezüglich der Wirksamkeit des verteilten Lernens und Übens mit einzelnen und multiplen Texten. Trotzdem sind die hier berichteten Experimente als ein erster Schritt zur Untersuchung des Verteilungseffektes beim Lernen mit Texten in realistischen Lernszenarien zu betrachten. KW - Textverstehen KW - Distributed Learning KW - Distributed Practice KW - Spacing Effect KW - Distributed Reading KW - Text Comprehension Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296859 ER - TY - THES A1 - Bangalore, Disha Mohan T1 - Mechanistic studies of protein-DNA interactions by single molecule atomic force microscopy T1 - Mechanistische Untersuchungen von protein-DNA-Wechselwirkungen mittels Einzelmolekül-Rasterkraftmikroskopie N2 - Protein-DNA interactions are central to many biological processes and form the bedrock of gene transcription, DNA replication, and DNA repair processes. Many proteins recognize specific sequences in DNA- a restriction enzyme must only cut at the correct sequence and a transcription factor should bind at its consensus sequence. Some proteins are designed to bind to specific structural or chemical features in DNA, such as DNA repair proteins and some DNA modifying enzymes. Target-specific DNA binding proteins initially bind to non-specific DNA and then search for their target sites through different types of diffusion mechanisms. Atomic force microscopy (AFM) is a single-molecule technique that is specifically well-suited to resolve the distinct states of target-specific as well as nonspecific protein-DNA interactions that are vital for a deeper insight into the target site search mechanisms of these enzymes. In this thesis, protein systems involved in epigenetic regulation, base excision repair (BER), and transcription are investigated by single-molecule AFM analyses complemented by biochemical and biophysical experiments. The first chapter of this thesis narrates the establishment of a novel, user-unbiased MatLab-based tool for automated DNA bend angle measurements on AFM data. This tool has then been employed to study the initial lesion detection step of several DNA glycosylases. These results promoted a model describing the altered plasticities of DNA at the target lesions of DNA glycosylases as the fundamental mechanism for their enhanced efficiency of lesion detection. In the second chapter of this thesis, the novel automated tool has been further extended to provide protein binding positions on the DNA along with corresponding DNA bend angles and applied to the study of DNMT3A DNA methyltransferase. These AFM studies revealed preferential co-methylation at specific, defined distances between two CpG sites by the enzyme and when combined with biochemical analyses and structural modelling supported novel modes of CpG co-methylation by DNMT3A. In the third chapter of this thesis, the role of 8-oxo-guanine glycosylase (hOGG1) in Myc-mediated transcription initiation has been investigated. AFM analyses revealed that in the presence of oxidative damage in DNA, Myc is recruited to its target site (E-box) by hOGG1 through direct protein-protein interactions, specifically under oxidizing conditions. Intriguingly, oxidation of hOGG1 was further observed to result in dimerization of hOGG1, which may also play a role in the mechanism of transcription regulation by hOGG1 under oxidative stress. N2 - Protein-DNA-Wechselwirkungen sind für viele biologische Prozesse von zentraler Bedeutung und bilden die Grundlage der Gentranskription, der DNA-Replikation und der DNA-Reparaturprozesse. Viele Proteine erkennen bestimmte Bassen-Sequenzen in der DNA - ein Restriktionsenzym darf nur an der richtigen Sequenz schneiden, und ein Transkriptionsfaktor sollte an seine Konsenssequenz binden. Einige Proteine sind darauf ausgelegt, an bestimmte strukturelle oder chemische Merkmale der DNA zu binden, wie z. B. DNA-Reparaturproteine und verschiedene DNA-modifizierende Enzyme. Zielspezifische DNA-bindende Proteine binden zunächst an unspezifische DNA und suchen dann durch verschiedene Arten von Diffusionsmechanismen nach ihren Zielstellen in der DNA. AFM ist eine Einzelmolekültechnik, die besonders gut geeignet ist, um die verschiedenen Zustände sowohl der spezifisch gebundenen als auch unspezifischen Protein-DNA-Wechselwirkungen aufzulösen, die für einen tieferen Einblick in die Mechanismen der Zielstellensuche unerlässlich sind. In dieser Arbeit werden Proteinsysteme, die an der epigenetischen Regulation, der Basenexzisionsreparatur (BER) und der Transkription beteiligt sind, durch Einzelmolekül- AFM-Analysen untersucht, und diese Studien werden durch biochemische und biophysikalische Experimente komplementiert. ... KW - Transcription KW - atomic force microscopy KW - protein-DNA interactions Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252047 ER - TY - THES A1 - Schlör, Daniel T1 - Detecting Anomalies in Transaction Data T1 - Anomalieentdeckung in Transaktionsdaten N2 - Detecting anomalies in transaction data is an important task with a high potential to avoid financial loss due to irregularities deliberately or inadvertently carried out, such as credit card fraud, occupational fraud in companies or ordering and accounting errors. With ongoing digitization of our world, data-driven approaches, including machine learning, can draw benefit from data with less manual effort and feature engineering. A large variety of machine learning-based anomaly detection methods approach this by learning a precise model of normality from which anomalies can be distinguished. Modeling normality in transactional data, however, requires to capture distributions and dependencies within the data precisely with special attention to numerical dependencies such as quantities, prices or amounts. To implicitly model numerical dependencies, Neural Arithmetic Logic Units have been proposed as neural architecture. In practice, however, these have stability and precision issues. Therefore, we first develop an improved neural network architecture, iNALU, which is designed to better model numerical dependencies as found in transaction data. We compare this architecture to the previous approach and show in several experiments of varying complexity that our novel architecture provides better precision and stability. We integrate this architecture into two generative neural network models adapted for transaction data and investigate how well normal behavior is modeled. We show that both architectures can successfully model normal transaction data, with our neural architecture improving generative performance for one model. Since categorical and numerical variables are common in transaction data, but many machine learning methods only process numerical representations, we explore different representation learning techniques to transform categorical transaction data into dense numerical vectors. We extend this approach by proposing an outlier-aware discretization, thus incorporating numerical attributes into the computation of categorical embeddings, and investigate latent spaces, as well as quantitative performance for anomaly detection. Next, we evaluate different scenarios for anomaly detection on transaction data. We extend our iNALU architecture to a neural layer that can model both numerical and non-numerical dependencies and evaluate it in a supervised and one-class setting. We investigate the stability and generalizability of our approach and show that it outperforms a variety of models in the balanced supervised setting and performs comparably in the one-class setting. Finally, we evaluate three approaches to using a generative model as an anomaly detector and compare the anomaly detection performance. N2 - Die Erkennung von Anomalien in Transaktionsdaten ist eine wichtige Zielsetzung mit hohem Potenzial, finanzielle Verluste zu vermeiden, die auf absichtlich oder versehentlich begangenen Unregelmäßigkeiten wie beispielsweise Kreditkartenbetrug oder Bestell- und Abrechnungsfehlern gründen. Mit der fortschreitenden Digitalisierung können datengetriebene Ansätze einschließlich maschinellen Lernens mit immer weniger manuellem Aufwand Nutzen aus den Daten ziehen. Viele Methoden zur Erkennung von Anomalien, die auf maschinellem Lernen basieren, verfolgen diesen Ansatz, indem sie ein präzises Modell der normalen Daten erlernen, mit dem sich dann Anomalien davon unterscheiden lassen. Die Modellierung von normalen Transaktionsdaten erfordert jedoch eine genaue Erfassung von Verteilungen und Abhängigkeiten innerhalb der Daten mit besonderem Augenmerk auf numerischen Abhängigkeiten von beispielsweise Mengen oder Geldbeträgen. Zur impliziten Modellierung numerischer Abhängigkeiten wurden Neural Arithmetic Logic Units als neuronale Architektur vorgeschlagen. In der Praxis haben diese jedoch Stabilitäts- und Präzisionsprobleme. Daher entwickeln wir zunächst eine verbesserte neuronale Netzwerkarchitektur, iNALU, die darauf ausgelegt ist, numerische Abhängigkeiten, wie sie in Transaktionsdaten vorkommen, besser zu modellieren. Wir vergleichen diese Architektur mit ihrer Vorläuferarchitektur und zeigen in mehreren Experimenten, dass unsere Architektur höhere Präzision und Stabilität bietet. Wir integrieren unsere Architektur in zwei generative neuronale Netzmodelle, die für Transaktionsdaten angepasst wurden, und untersuchen, wie gut Normalverhalten modelliert wird. Wir zeigen, dass beide Architekturen normale Daten erfolgreich modellieren können, wobei die in dieser Arbeit vorgestellte neuronale Architektur die generativen Ergebnisse für ein Modell verbessert. Da kategorische und numerische Variablen in Transaktionsdaten häufig zusammen vorkommen, viele Methoden des maschinellen Lernens jedoch nur numerische Repräsentationen verarbeiten, untersuchen wir verschiedene Techniken des Repräsentationslernens, um kategorische Transaktionsdaten in dichte numerische Vektoren zu transformieren. Wir erweitern diese, indem wir einen Diskretisierungsansatz vorschlagen, der Ausreißer berücksichtigt. Damit werden Zusammenhänge numerischer Datentypen in die Berechnung kategorischer Einbettungen einbezogen, um die Anomalieerkennung insgesamt zu verbessern. KW - Anomalieerkennung KW - Fraud detection Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298569 ER - TY - THES A1 - Zoran, Tamara T1 - Multilevel analysis of the human immune response to \(Aspergillus\) \(fumigatus\) infection: Characteristic molecular signatures and individual risk factors T1 - Analysen der humanen Immunantwort auf eine Infektion mit \(Aspergillus\) \(fumigatus\): Charakteristische molekulare Signaturen und individuelle Risikofaktoren N2 - Although the field of fungal infections advanced tremendously, diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis (IPA) in immunocompromised patients continues to be a challenge. Since IPA is a multifactorial disease, investigation from different aspects may provide new insights, helpful for improving IPA diagnosis. This work aimed to characterize the human immune response to Aspergillus fumigatus in a multilevel manner to identify characteristic molecular candidates and risk factors indicating IPA, which may in the future support already established diagnostic assays. We combined in vitro studies using myeloid cells infected with A. fumigatus and longitudinal case-control studies investigating patients post allogeneic stem cell transplantation (alloSCT) suffering from IPA and their match controls. Characteristic miRNA and mRNA signatures indicating A. fumigatus-infected monocyte-derived dendritic cells (moDCs) demonstrated the potential to differentiate between A. fumigatus and Escherichia coli infection. Transcriptome and protein profiling of alloSCT patients suffering from IPA and their matched controls revealed a distinctive IPA signature consisting of MMP1 induction and LGAL2 repression in combination with elevated IL-8 and caspase-3 levels. Both, in vitro and case-control studies, suggested cytokines, matrix-metallopeptidases and galectins are important in the immune response to A. fumigatus. Identified IPA characteristic molecular candidates are involved in numerous processes, thus a combination of these in a distinctive signature may increase the specificity. Finally, low monocyte counts, severe GvHD of the gut (grade ≥ 2) and etanercept administration were significantly associated with IPA diagnosis post alloSCT. Etanercept in monocyte-derived macrophages (MDM) infected with A. fumigatus downregulates genes involved in the NF-κB and TNF-α pathway and affects the secretion of CXCL10. Taken together, identified characteristic molecular signatures and risk factors indicating IPA may in the future in combination with established fungal biomarkers overcome current diagnostic challenges and help to establish tailored antifungal therapy. Therefore, further multicentre studies are encouraged to evaluate reported findings. N2 - Obwohl im Bereich der Erforschung invasiver Pilzinfektionen aktuell enorme Fortschritte erzielt wurden, stellt die Diagnose der Invasiven Pulmonalen Aspergillose (IPA) bei immunsupprimierten Patienten weiterhin eine grosse Herausforderung dar. Da es sich bei der IPA um eine multifaktorielle Erkrankung handelt, können Untersuchungen unter verschiedenen Fragestellungen neue Erkenntnisse liefern, die zur Verbesserung der IPA Diagnose beitragen. In dieser Arbeit wurde die humane Immunantwort auf Aspergillus fumigatus auf mehreren Ebenen untersucht, um charakteristische molekulare Kandidaten und Risikofaktoren zu identifizieren, die auf eine IPA hinweisen um so in Zukunft bereits etablierte diagnostische Tests unterstützen zu können. Wir kombinierten in vitro Studien mit A. fumigatus infizierten, myeloischen Zellen mit longitudinalen Case-Control-Studien, in denen an IPA erkrankte Patienten und ihre passenden Kontrollpatienten nach allogener Stammzelltransplantation (alloSZT) untersucht wurden. Charakteristische miRNA und mRNA Signaturen von A. fumigatus-infizierten Monozyten-abgeleiteten dendritischen Zellen (moDCs) zeigten das Potenzial, zwischen A. fumigatus und Escherichia coli Infektionen zu unterscheiden. Transkriptom- und Protein- Analysen von alloSZT Patienten, die an einer IPA erkrankten, und den passenden Kontrollpatienten ergaben charakteristische IPA Signaturen, bestehend aus einer MMP1 Induktion und einer LGALS2 Repression, in Kombination mit erhöhten IL-8 und Caspase-3 Konzentrationen. Sowohl die in vitro Daten als auch die Fall-Kontroll- Studien zeigten, dass Zytokine, Matrix-Metallopeptidasen und Galectine eine wichtige Rolle bei der Immunantwort auf A. fumigatus spielen. Die in IPA identifizierten charakteristischen molekularen Kandidaten sind an mehreren Prozessen beteiligt, so dass eine Kombination dieser molekularen Kandidaten die Spezifität mittels charakteristischer Signatur erhöhen könnte. Schließlich waren niedrige Monozytenzahlen, eine schwere GvHD des Darms (Grad ≥ 2) und die Anwendung von Etanercept signifikant mit einer IPA Diagnose nach alloSZT assoziiert. Etanercept in Makrophagen, die mit A. fumigatus ko-kultiviert wurden, reguliert Gene herunter, die am NF-κB- und TNF-α-Signalweg beteiligt sind, und beeinflusst die Sekretion von CXCL10. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die identifizierten charakteristischen molekularen Signaturen und Risikofaktoren, die auf eine IPA hinweisen, in Zukunft in Kombination mit etablierten Pilz-Biomarkern die derzeitigen diagnostischen Limitationen überwinden könnten und dazu beitragen könnten, eine patientenindividuelle antimykotische Therapie zu etablieren. Es werden jedoch weitere multizentrische Studien notwendig sein, um diese Ergebnisse umfassend zu bewerten. KW - Aspergillus fumigatus KW - Immunantwort KW - Risikofaktoren KW - invasive pulmonary aspergillosis KW - immune response KW - risk factors KW - transcriptome profiling Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298512 ER - TY - THES A1 - Dakroub, Mohamad T1 - Coarsened Exact Matching of Excisional to Plasma-Ablative Ab Interno Trabeculectomy T1 - Vergröbertes genaues Matching von exzisionaler zu plasmaablativer Ab-Interno-Trabekulektomie N2 - Abstract Purpose: To compare ab interno trabeculectomy by trabecular meshwork excision to plasma-mediated ablation in primary open-angle glaucoma. Methods: Retrospectively collected data of TrabEx+ (n=56) and Trabectome (n=99) were compared by coarsened exact matching to reduce confounding and matched based on baseline intraocular pressure and age. Primary outcomes were intraocular pressure and the number of glaucoma medications. Complications and the need for additional glaucoma surgery were assessed. Patients were followed for up to one year. Results: 53 TrabEx+ could be matched to Trabectome. Baseline intraocular pressure was 16.5 ± 4.6 mmHg in both; age was 73.7 ± 8.8 years and 71.5 ± 9.9 years in TrabEx+ and Trabectome, respectively. TrabEx+ were taking more medications than Trabectome (p<0.001). Intraocular pressure was reduced to 14.8±4.3 in TrabEx+ and 13.4±3.4 in Trabectome at 6 months, and to 14.9±6.0 (p=0.13) in TrabEx+ and to 14.1±3.8 mmHg (all p<0.05) in Trabectome at 12 months. Medications were reduced at both 6 and 12 months (p< 0.05). No differences were seen between both groups at 6 and 12 months. In TrabEx+, only one serious complication occurred, and two patients required further glaucoma surgery. Conclusion: Although both groups had a baseline intraocular pressure considered low for ab interno trabeculectomy, intraocular pressure and medications were reduced further at 6 and 12 months. Intraocular pressure reduction did not reach significance in TrabEx+ at 12 months. The inter-group comparison did not reveal any significant differences. Both had a low complication rate. N2 - Das Glaukom wird initial häufig mit topischen Medikamenten behandelt. Es ist jedoch oft der Fall, dass Patienten im Verlauf operiert werden. Ablation, Exzision und Disruption des Trabekelmaschenwerks senken bei einem primären Offenwinkelglaukom den Augeninnendruck effektiv, wenn der Ausflusswiderstand im proximalsten Anteil des konventionellen Ausflusstraktes liegt. Die plasma-vermittelte Ablation des Trabekelmaschenwerks mit dem Trabektom steht Chirurgen seit 2004 zur Verfügung, während die Exzision mit dem TrabEx+ 2014 erstmals eingeführt wurde. Diese Studie zielte darauf ab, beide Geräte zu vergleichen und verwendete Coarsened Exact Matching, um kleine, gerätespezifische Unterschiede zwischen Trabektom und TrabEx+ festzustellen. Trotz eines relativ niedrigen Augeninnendrucks reduzierten beide Geräte diesen Parameter nach 6 Monaten signifikant, aber nur das Trabektom schaffte dies nach 12 Monaten. Beide reduzierten die Anzahl der drucksenkenden Medikamente zu beiden Zeitpunkten (6 und 12 Monate) signifikant. Definiert man den chirurgischen Erfolg als Abnahme des Augeninnendrucks um mehr als 20%, so waren die Erfolgsraten in beiden Gruppen relativ niedrig. Erklärbar ist dies am ehesten durch die niedrigen Ausgangswerte des Augeninnendrucks. In Bezug auf Augeninnendruck, Sehschärfe, Erfolgsraten und Komplikationen gab es keine wesentlichen Unterschiede zwischen beiden Geräten. TrabEx+ Patienten applizierten zu allen Zeitpunkten mehr drucksenkende Augentropfen als Trabektom-Patienten. KW - Glaukom KW - glaucoma KW - glaucoma surgery KW - trabex+ KW - trabectome Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296805 ER - TY - THES A1 - Güntzel, Paul Mathias T1 - Bioinspired Ion Pairs Transforming Poorly Water-soluble Compounds into Protic Ionic Liquids and Deep Eutectic Solvents T1 - Bioinspirierte Ionenpaare Wandeln Schlecht-wasserlösliche Verbindungen in Protische Ionische Flüssigkeiten und Tiefe Eutektische Lösungsmittel N2 - Microbial, mammalian and plant cells produce and contain secondary metabolites, which typically are soluble in water to prevent cell damage by crystallization. The formation of ion pairs, e.g. with carboxylic acids or mineral acids, is a natural blueprint to keep basic metabolites in solution. It was aimed at showing whether the mostly large carboxylates form soluble protic ionic liquids (PILs) with basic natural products resulting in enhanced aqueous solubility. Furthermore, their supramolecular pattern in aqueous solution was studied. Thereby, naturally occurring carboxylic acids were identified being appropriate counterions for natural basic compounds and facilitate the formation of PILs with their beneficial characteristics, like improved dissolution rate and enhanced apparent solubility. N2 - Mikrobielle, Säugetier- und Pflanzenzellen produzieren und enthalten Sekundärmetaboliten, welche in Wasser gelöst vorliegen, um Zellschäden (z.B. durch Kristallisation) zu vermeiden. Die Bildung von Ionenpaaren, beispielsweise mit Carbonsäuren oder Mineralsäuren, ist eine natürliche Strategie, um basische Metaboliten in Lösung zu halten. Es sollte gezeigt werden, dass die vergleichsweise großen Carboxylate lösliche protische ionische Flüssigkeiten (PILs) mit basischen Naturstoffen bilden, was zu einer verbesserten Wasserlöslichkeit führt. Weiterhin wurde das supramolekulare Verhalten der PILs in wässriger Lösung untersucht. Dabei wurden natürlich vorkommende Carbonsäuren als geeignete Gegenionen für natürliche basische Verbindungen identifiziert. Die resultierenden PILs zeigten eine verbesserte Auflösungsrate und verbesserte scheinbare Löslichkeit. KW - Ionic Liquids KW - Carboxylates KW - Deep Eutectics KW - Ion Pairs KW - Protic Ionic Liquids Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219806 ER - TY - THES A1 - Shan, Junwen T1 - Tailoring Hyaluronic Acid and Gelatin for Bioprinting T1 - Modifikation von Hyaluronsäure und Gelatine für die Anwendung im Biodruck N2 - In the field of biofabrication, biopolymer-based hydrogels are often used as bulk materials with defined structures or as bioinks. Despite their excellent biocompatibility, biopolymers need chemical modification to fulfill mechanical stability. In this thesis, the primary alcohol of hyaluronic acid was oxidized using TEMPO/TCC oxidation to generate aldehyde groups without ring-opening mechanism of glycol cleavage using sodium periodate. For crosslinking reaction of the aldehyde groups, adipic acid dihydrazide was used as bivalent crosslinker for Schiff Base chemistry. This hydrogel system with fast and reversible crosslinking mechanism was used successfully as bulk hydrogel for chondrogenic differentiation with human mesenchymal stem cells (hMSC). Gelatin was modified with pentenoic acid for crosslinking reaction via light controllable thiol-ene reaction, using thiolated 4-arm sPEG as multivalent crosslinker. Due to preservation of the thermo responsive property of gelatin by avoiding chain degradation during modification reaction, this gelatin-based hydrogel system was successfully processed via 3D printing with low polymer concentration. Good cell viability was achieved using hMSC in various concentrations after 3D bioprinting and chondrogenic differentiation showed promising results. N2 - Im Bereich der Biofabrikation werden Hydrogele auf Biopolymerbasis häufig als Bulkmaterial mit definierten Strukturen oder als Biotinten verwendet. Obwohl Biopolymere eine hervorragende Biokompatibilität aufweisen, müssen sie jedoch chemisch modifiziert werden, um gewisse mechanische Stabilität für den Einsatz in der Biofabrikation zu erreichen. In dieser Arbeit wurde der primäre Alkohol der Hyaluronsäure mit Hilfe der TEMPO/TCC-Oxidation oxidiert, um Aldehydgruppen zu generieren. Dabei findet kein Ringöffnungsmechanismus statt, wie er bei der Glykolspaltung mit Natriumperiodat vorkommt. Für die Vernetzungsreaktion der Aldehydgruppen wurde Adipinsäuredihydrazid als bivalenter Vernetzer für die Bildung der Schiffschen Base verwendet. Dieses Hydrogelsystem mit schnellem und reversiblem Vernetzungsmechanismus wurde erfolgreich als Bulkhydrogel für die chondrogene Differenzierung mit humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSC) erfolgreich eingesetzt. Als Mikrogele könnte das System in künftigen Forschungsarbeiten auf seine Verdruckbarkeit getestet werden. Gelatine wurde mit Pentensäure modifiziert, um die Vernetzungsreaktion über eine lichtkontrollierbare Thiol-En-Reaktion durchzuführen, bei der thioliertes 4-armiges sPEG als multivalenter Vernetzer verwendet wurde. Da die thermoresponsive Eigenschaft der Gelatine erhalten blieb, indem der Kettenabbau während der Modifizierungsreaktion vermieden wurde, konnte dieses Hydrogelsystem auf Gelatinebasis erfolgreich im 3D-Druck mit niedriger Polymerkonzentration verarbeitet werden. Mit hMSC in verschiedenen Konzentrationen wurde nach dem 3D-Biodruck eine gute Zellviabilität erreicht und die chondrogene Differenzierung zeigte vielversprechende Ergebnisse. KW - Hydrogel KW - Biomaterial KW - Biofabrication of hydrogels KW - Biomaterial KW - Chemical modification of biopolymers KW - Chondrogenic differentiation Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298256 ER - TY - THES A1 - Burd, Paul Ray T1 - Multiwavelength Probes of Physical Conditions in the Blazar Zone of AGN jets T1 - Untersuchung der physikalischen Bedingungen in der Blazar Zone von AGN Jets mit Multiwellenlängenbeobachtungen N2 - Context. In active galaxies, matter is accreted onto super massive black holes (SMBH). This accretion process causes a region roughly the size of our solar system to outshine the entire host galaxy, forming an active galactic nucleus (AGN). In some of these active galaxies, highly relativistic particle jets are formed parallel to the rotation axis of the super massive black hole. A fraction of these sources is observed under a small inclination angle between the pointing direction of the jet and the observing line of sight. These sources are called blazars. Due to the small inclination angle and the highly relativistic speeds of the particles in the jet, beaming effects occur in the radiation of these particles. Blazars can be subdivided into the high luminosity flat spectrum radio quasars (FSRQs) and the low luminosity BL Lacertae objects (BL Lacs). As all AGN, blazars are broadband emitters and therefore observable from the longest wavelengths in the radio regime to the shortest wavelengths in the gamma-ray regime. In this thesis I will analyze blazars at these two extremes with respect to their parsec-scale properties in the radio and their time evolution properties in gamma-ray flux. Method. In the radio regime the technique of very long baseline interferometry (VLBI) can be used in order to spatially resolve the synchrotron radiation coming from those objects down to sub-parsec scales. This information can be used to observe the time evolution of the structure of such sources. This is done in large monitoring programs such as the MOJAVE (15 GHz) and the Boston University blazar monitoring program (43 GHz). In this thesis I utilize data of 28 sources from these monitoring programs spanning 10 years of observation from 2003 to 2013, resulting in over 1800 observed epochs, to study the brightness temperature and diameter gradients of these jets. I conduct a search for systematic geometry transitions in the radio jets. The synchrotron cooling time in the radio core of the jets is used to determine the magnetic field strength in the radio core. Considering the jet geometry, these magnetic field strengths are scaled to the ergosphere of the SMBH in order to obtain the distance of the radio core to the SMBH. In the gamma-regime these blazars cannot be spatially resolved. Due to this, it is hard to put strong constrains onto where the gamma-ray emitting region is. Blazars have shown to be variable at high energies on time scales down to minutes. The nature of this variability can be studied in order to put constrains on the particle acceleration mechanism and possibly the region and size of the gamma-ray emitting region. The variability of blazars in the energy range between 0.1 GeV and 1 GeV can for example be observed with the pair-conversion telescope on board the Fermi satellite. I use 10 years of data from the Fermi-LAT (LAT: Large Area Telescope) satellite in order to study the variability of a large sample of blazars (300-800, depending on the used significance filters for data points). I quantify this variability with the Ornstein-Uhlenbeck (OU) parameters and the power spectral density (PSD) slopes. The same procedure is applied to 20 light curves available for the radio sample. Results. The diameter evolution along the jet axis of the radio sources suggests, that FSRQs feature flatter gradients than BL Lacs. Fitting these gradients, it is revealed that BL Lacs are systematically better described by a simple single power law than FSRQs. I found 9 sources with a strongly constrained geometry transition. The sources are 0219+421, 0336-019, 0415+379, 0528+134, 0836+710, 1101+384, 1156+295, 1253-055 and 2200+420. In all of these sources, the geometry transition regions are further out in the jet than the Bondi sphere. The magnetic field strengths of BL Lacs is systematically larger than that of FSRQs. However the scaling of these fields suggest that the radio cores of BL Lac objects are closer to the SMBHs than the radio cores of FSRQs. Analyzing the variability of Fermi-LAT light curves yields consistent results for all samples. FSRQs show systematically steeper PSD slopes and feature OU parameters more favorable to strong variability than BL Lacs. The Fermi-LAT light curves of the sub-sample of radio jets, suggest an anticorrelation between the jet complexity from the radio observations and the OU-parameters as well as the PSD slopes from the gamma-ray observations. Conclusion. The flatter diameter gradients of FSRQs suggest that these sources are more collimated further down the jet than BL Lacs. The systematically better description of the diameter and brightness temperature gradient by a single power law of BL Lacs, suggest that FSRQs are more complex with respect to the diameter evolution along the jet and the surface brightness distribution than BL Lac objects. FSRQs often feature regions where recollimation can occur in distinct knots within the jets. For the sources where a geometry transition could be constrained, the Bondi radius, being systematically smaller than the position of the transition region along the jet axis, suggest that changing pressure gradients are not the sole cause for these systematic geometry transitions. Nevertheless they may be responsible for recollimation regions, found typically downstream the jet, beyond the Bondi radius and the transition zone. The difference in the distance of the radio cores between FSRQs and BL Lacs is most likely due to the combination of differences in SMBH masses and systematically smaller jet powers in BL Lacs. The variability in energy ranges above 100 MeV and above 1 GeV-regime suggest that many light curves of BL Lac objects are more likely to be white noise while the PSD slopes and the OU parameters of FSRQ gamma-ray light curves favor stronger variability on larger time scales with respect to the time binning of the analyzed light curve. Although the anticorrelation of the jet complexity acquired from the radio observations and the PSD slopes and OU parameters from the gamma-observations suggest that more complex sources favor OU parameters and PSD slopes resulting in more variability (not white noise) it is beyond the scope of this thesis to pinpoint whether this correlation results from causation. The question whether a complex jet causes more gamma-ray variability or more gamma-ray variability causes more complex jets cannot be answered at this point. Nevertheless the computed correlation measures suggest that this dependence is most likely not linear and therefore an indication that these effects might even interact. N2 - Einordnung. Durch Akkretion von Materie auf supermassive schwarze Löcher (engl.: super massive black holes, SMBH) in den Zentren von aktiven Galaxien (engl.: active galactic nuclei, AGN) wird auf einer Skala von der Größe unseres Sonnensystems eine Energie freigesetzt, die den Rest der Galaxie dieser AGN überstrahlt. In einigen dieser AGN werden, parallel zur Rotationsachse des SMBHs, hochrelativistische Teilchenströme (Jets) erzeugt. Einige dieser AGN werden unter einem kleinen Winkel zwischen der Jetachse und der Beobachtungssichtlinie erfasst. Ist dies der Fall, führt der kleine Sichtwinkel bei gleichzeitigem Bestehen hochrelativistischer Geschwindigkeiten der Teilchen im Jet dazu, dass die Strahlung der Teilchen den sogenannten Beaming-Effekten unterliegt. Diese AGN nennt man Blazare, welche anhand der Leuchtkraft unterschieden werden können in Radioquasare, die ein flaches Radiospektrum aufweisen (engl.: flat spectrum radio quasars, FSRQs), mit einer hohen Leuchtkraft und BL Lacertae Ojekte (BL Lacs) mit einer niedrigen Leuchtkraft. Blazare sind Breitbandemitter und daher mit den längsten Wellenlängen im Radiobereich bis zu den kleinsten Wellenlängen im gamma-Bereich beobachtbar. In dieser Arbeit werde ich Eigenschaften dieser Blazare auf Parsecskalen durch Radiobeobachtungen und die Zeitentwicklung der Helligkeit dieser im gamma-Bereich analysieren. Methoden. Im Radioregime wird die Technik der sehr langen Basislinieninterferometrie (engl. very long baseline interferometry, VLBI) genutzt, um die Synchrotronstrahlung von Blazaren auf sub-Parsecskalen räumlich aufzulösen. Große Monitoringprogramme wie 'MOJAVE' (Beobachtungen bei 15 GHz) und das 'Boston University blazar monitoring program' (Beobachtungen bei 43 GHz) beobachten diese Quellen mit einer circa monatlichen Kadenz. Bei jeder Beobachtung spricht man von einer Epoche. Für diese Arbeit werde ich Daten von 28 Quellen dieser Programme aus einem Zeitraum von zehn Jahren (2003 bis 2013) nutzen. Das ergibt mehr als 1800 Epochen. Anhand dieser Daten sollen die Helligkeitstemperaturen und Geometrien der Jets analysiert werden. Des Weiteren werde ich nach systematischen Geometrieübergängen in den Jets der Blazare suchen und die Synchrotronkühlzeit nutzen, um die Magnetfeldstärken in den Radiokernen der Jets zu berechnen. Diese Kernmagnetfeldstärken können genutzt werden, um die Abstände der Radiokerne von den Ergosphären der SMBHs zu berechnen. Im gamma-Bereich können diese Quellen nicht räumlich aufgelöst werden. Daher ist es schwierig auszumachen, woher genau in einer solchen Quelle die gamma-Strahlung stammt. In diesem Energiebereich sind Blazare sehr variabel. Variabilitätszeitskalen können in den hellsten Quellen bis zur Minutenskala aufgelöst werden. Die Eigenschaft dieser Variabilität kann Hinweise auf die Teilchenbeschleunigungsprozesse, die Region, aus der diese Strahlung stammt, und die Größe der Emissionsregion geben. Blazare können im Energiebereich zwischen 0.1 GeV und 1 GeV zum Beispiel mit dem Teilchenpaarumwandlungsteleskop auf dem Fermisatelliten beobachtet werden. In dieser Arbeit werden ca. 10 Jahre an \fermi-LAT-Beobachtungen verwendet (LAT: engl. large area telescope), um die Variabilität einer großen Zahl an Blazaren ca. 300-800 je nach Signifikanzfiltern) zu untersuchen. Dabei werden Ornstein-Uhlenbeck-Parameter (OU-Parameter), sowie die spektrale Leistungsdichte genutzt, um die Variabilität dieser Quellen zu untersuchen. Dies wird auch auf die gamma-Lichtkurven von 20 der 28 Radioquellen angewandt. Ergebnisse. Die Entwicklung des Jetdurchmessers entlang der Jetachse legt nahe, dass FSRQs, weiter außen im Jet, flachere Gradienten zeigen als BL Lacs. Eine einfache Potenzgesetzanpassung dieser Gradienten zeigt, dass FSRQs systematisch schlechter durch ein solches Potenzgesetz beschrieben werden als BL Lacs, sowohl in der Durchmesserentwicklung entlang der Jetachse, als auch in der Helligkeitstemperaturentwicklung. In neun der 28 Quellen, 0219+421, 0336-019, 0415+379, 0528+134, 0836+710, 1101+384, 1156+295, 1253-055 und 2200+420, ist es möglich einen systematischen Geometrieübergang im Jet zu finden. In jedem dieser Fälle ist die Position des Geometrieübergangs entlang der Jetachse außerhalb der Bondisphäre. BL Lac-Objekte zeigen systematisch größere Magnetfeldstärken in den Radiokernen als FSRQs. Skaliert man diese in die Ergosphäre des SMBHs, kann man zeigen, dass die Radiokerne der BL Lacs näher an den schwarzen Löchern liegen als die Radiokerne der FSRQs. Die Variabilitätsanalyse der gamma-Lichtkurven zeigt, dass FSRQs systematisch steilere spektrale Leistungsdichten aufweisen als BL Lacs und sich auch in den OU-Parametern von BL Lacs unterscheiden. Des Weiteren gibt es eine messbare Antikorrelation zwischen der Steigung der spektralen Leistungsdichten und der OU Parameter der gamma-Lichtkurven und der Komplexität der Radiojets. Schlussfolgerung. Flachere Jetdurchmessergradienten weisen darauf hin, dass FSRQs, weiter außen im Jet kollimierter sind als BL Lacs. Die Tatsache, dass FSRQs durch einfache Potenzgesetze in der Anpassung der Helligkeitstemperatur und der Jetgeometrie systematisch schlechter beschrieben sind als BL Lacs, zeigt, dass FSRQs komplexere Jetstrukturen aufweisen. Dies gilt sowohl für die Jetgeometrie, welche in einigen Quellen auch Regionen der Rekollimation aufweisen, als auch für die Oberflächenhelligkeitsverteilungen, die in FSRQs oft ausgeprägte Knoten aufweisen. In Quellen, in welchen ein Geometrieübergang festgestellt werden kann, ist es aufgrund der Position der Geometrieübergänge entlang der Jetachse, die systematisch außerhalb der Bondisphäre zu sehen sind, unwahrscheinlich, dass diese Übergänge allein durch sich ändernde äußere Druckgradienten erklärt werden können. Sich ändernde Druckgradienten können in manchen Quellen eine systematische Erhellung einer Region außerhalb der Bondisphäre und des Geoemtrieübergangs, einhergehend mit einer Rekollimation des Durchmessers, erklären. Die unterschiedlichen Abstände der Radiokerne von BL Lacs und FSRQs können vermutlich durch eine Kombination aus verschiedenen SMBH-Massen und Jetleistungen erklärt werden. Die Variabilität in den gamma-Lichtkurven bei Energien von mehr als 100 MeV und über 1 GeV legt nahe, dass BL Lac-Objekte mehr weißes Rauschen aufweisen als FSRQs, während die Steigung der spektralen Leistungsdichte und die OU-Parameter zeigen, dass FSRQs systematisch mehr Variabilität auf längeren Zeitskalen respektive des Zeitbinnings aufweisen als BL Lacs. Eine Antikorrelation zwischen den Steigungen der spektralen Leistungsdichten und der OU-Parameter aus den gamma-Lichtkurven mit den Komplexitäten der Radiojets ist messbar. Diese Antikorrelation zeigt, dass komplexere Jets eher variablere gamma-Lichtkurven aufweisen. Daraus lässt sich aber nicht die Region der gamma-Strahlung im Radiojet ableiten. Es ist nicht klar, ob diese Korrelation auf Kausalität beruht. Wenn diese Korrelation auf kausalen Zusammenhängen beruht, ist nicht klar, ob ein komplexer Jet stärkere gamma-Variabilität bedingt oder ob starke gamma-Variabilität komplexere Jets bedingen. Aus den verwendeten Korrelationstests geht jedoch hervor, dass die Art der Korrelation nicht auf einen einfachen linearen Zusammenhang zurückzuführen ist, was darauf hindeutet, dass beide Aspekte sich vermutlich gegenseitig bedingen. KW - blazar KW - multiwavelength KW - jets Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-297001 ER - TY - THES A1 - Palmisano, Chiara T1 - Supraspinal Locomotor Network Derangements: A Multimodal Approach T1 - Störungen des Supraspinalen Lokomotorischen Netzwerks: ein Multimodaler Ansatz N2 - Parkinson’s Disease (PD) constitutes a major healthcare burden in Europe. Accounting for aging alone, ~700,000 PD cases are predicted by 2040. This represents an approximately 56% increase in the PD population between 2005 and 2040, with a consequent rise in annual disease‐related medical costs. Gait and balance disorders are a major problem for patients with PD and their caregivers, mainly because to their correlation with falls. Falls occur as a result of a complex interaction of risk factors. Among them, Freezing of Gait (FoG) is a peculiar gait derangement characterized by a sudden and episodic inability to produce effective stepping, causing falls, mobility restrictions, poor quality of life, and increased morbidity and mortality. Between 50–70% of PD patients have FoG and/or falls after a disease duration of 10 years, only partially and inconsistently improved by dopaminergic treatment and Deep Brain Stimulation (DBS). Treatment-induced worsening has been also observed under certain conditions. Effective treatments for gait disturbances in PD are lacking, probably because of the still poor understanding of the supraspinal locomotor network. In my thesis, I wanted to expand our knowledge of the supraspinal locomotor network and in particular the contribution of the basal ganglia to the control of locomotion. I believe this is a key step towards new preventive and personalized therapies for postural and gait problems in patients with PD and related disorders. In addition to patients with PD, my studies also included people affected by Progressive Supranuclear Palsy (PSP). PSP is a rare primary progressive parkinsonism characterized at a very early disease stage by poor balance control and frequent backwards falls, thus providing an in vivo model of dysfunctional locomotor control. I focused my attention on one of the most common motor transitions in daily living, the initiation of gait (GI). GI is an interesting motor task and a relevant paradigm to address balance and gait impairments in patients with movement disorders, as it is associated with FoG and high risk of falls. It combines a preparatory (i.e., the Anticipatory Postural Adjustments [APA]) and execution phase (the stepping) and allows the study of movement scaling and timing as an expression of muscular synergies, which follow precise and online feedback information processing and integration into established feedforward patterns of motor control. By applying a multimodal approach that combines biomechanical assessments and neuroimaging investigations, my work unveiled the fundamental contribution of striatal dopamine to GI in patients with PD. Results in patients with PSP further supported the fundamental role of the striatum in GI execution, revealing correlations between the metabolic intake of the left caudate nucleus with diverse GI measurements. This study also unveiled the interplay of additional brain areas in the motor control of GI, namely the Thalamus, the Supplementary Motor Area (SMA), and the Cingulate cortex. Involvement of cortical areas was also suggested by the analysis of GI in patients with PD and FoG. Indeed, I found major alterations in the preparatory phase of GI in these patients, possibly resulting from FoG-related deficits of the SMA. Alterations of the weight shifting preceding the stepping phase were also particularly important in PD patients with FoG, thus suggesting specific difficulties in the integration of somatosensory information at a cortical level. Of note, all patients with PD showed preserved movement timing of GI, possibly suggesting preserved and compensatory activity of the cerebellum. Postural abnormalities (i.e., increased trunk and thigh flexion) showed no relationship with GI, ruling out an adaptation of the motor pattern to the altered postural condition. In a group of PD patients implanted with DBS, I further explored the pathophysiological functioning of the locomotor network by analysing the timely activity of the Subthalamic Nucleus (STN) during static and dynamic balance control (i.e., standing and walking). For this study, I used novel DBS devices capable of delivering stimulation and simultaneously recording Local Field Potentials (LFP) of the implanted nucleus months and years after surgery. I showed a gait-related frequency shift in the STN activity of PD patients, possibly conveying cortical (feedforward) and cerebellar (feedback) information to mesencephalic locomotor areas. Based on this result, I identified for each patient a Maximally Informative Frequency (MIF) whose power changes can reliably classify standing and walking conditions. The MIF is a promising input signal for new DBS devices that can monitor LFP power modulations to timely adjust the stimulation delivery based on the ongoing motor task (e.g., gait) performed by the patient (adaptive DBS). Altogether my achievements allowed to define the role of different cortical and subcortical brain areas in locomotor control, paving the way for a better understanding of the pathophysiological dynamics of the supraspinal locomotor network and the development of tailored therapies for gait disturbances and falls prevention in PD and related disorders. N2 - Die Parkinson-Krankheit (PD) stellt in Europa eine große Belastung für das Gesundheitswesen dar. Allein unter Berücksichtigung der Alterung werden bis zum Jahr 2040 etwa 700 000 Fälle von Parkinson prognostiziert. Dies entspricht einer Zunahme der Parkinson-Population um etwa 56 % zwischen 2005 und 2040, was zu einem Anstieg der jährlichen krankheitsbedingten medizinischen Kosten führt. Gang- und Gleichgewichtsstörungen sind ein großes Problem für Morbus-Parkinson-Patienten und ihre Betreuer, vor allem, weil sie mit Stürzen zusammenhängen. Stürze sind das Ergebnis einer komplexen Interaktion von Risikofaktoren. Zu diesen Faktoren gehört das Freezing of Gait (FoG), eine besondere Gangstörung, die durch eine plötzliche und episodische Unfähigkeit gekennzeichnet ist, einen effektiven Schritt zu machen, was zu Stürzen, Mobilitätseinschränkungen, schlechter Lebensqualität und erhöhter Morbidität und Mortalität führt. Zwischen 50 und 70 % der Morbus-Parkinson-Patienten haben nach einer Krankheitsdauer von 10 Jahren FoG und/oder Stürze, die sich durch dopaminerge Behandlung und Tiefe Hirnstimulation (DBS) nur teilweise und uneinheitlich verbessern. Unter bestimmten Bedingungen wurde auch eine behandlungsbedingte Verschlechterung beobachtet. Es gibt keine wirksamen Behandlungen für Gangstörungen bei Morbus Parkinson, was wahrscheinlich auf das noch immer unzureichende Verständnis des supraspinalen lokomotorischen Netzwerks zurückzuführen ist. In meiner Dissertation wollte ich unser Wissen über das supraspinale Bewegungsnetzwerk und insbesondere den Beitrag der Basalganglien zur Steuerung der Fortbewegung erweitern. Ich glaube, dass dies ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu neuen präventiven und personalisierten Therapien für Haltungs- und Gangprobleme bei Patienten mit Parkinson und verwandten Erkrankungen ist. Neben Morbus-Parkinson-Patienten wurden in meine Studien auch Menschen mit progressiver supranukleärer Lähmung (PSP) einbezogen. PSP ist ein seltener primär progressiver Parkinsonismus, der in einem sehr frühen Krankheitsstadium durch eine schlechte Gleichgewichtskontrolle und häufige Rückwärtsstürze gekennzeichnet ist und somit ein In-vivo-Modell für eine gestörte Bewegungskontrolle darstellt. Ich habe mich auf einen der häufigsten motorischen Übergänge im täglichen Leben konzentriert, die Initiierung des Gangs (GI). GI ist eine interessante motorische Aufgabe und ein relevantes Paradigma zur Untersuchung von Gleichgewichts- und Gangstörungen bei Patienten mit Bewegungsstörungen, da sie mit FoG und einem hohen Sturzrisiko verbunden ist. Sie kombiniert eine Vorbereitungsphase (d. h. die antizipatorischen posturalen Anpassungen [APA]) und eine Ausführungsphase (den Schritt) und ermöglicht die Untersuchung der Bewegungsskalierung und des Timings als Ausdruck muskulärer Synergien, die einer präzisen und online erfolgenden Verarbeitung von Feedback-Informationen und der Integration in etablierte Feedforward-Muster der motorischen Kontrolle folgen. Durch Anwendung eines multimodalen Ansatzes, der biomechanische Bewertungen und bildgebende Untersuchungen kombiniert, hat meine Arbeit den grundlegenden Einfluss des striatalen Dopamins auf GI bei Patienten mit Parkinson enthüllt. Die Ergebnisse bei Patienten mit PSP untermauerten die grundlegende Rolle des Striatums bei der Ausführung von GI, indem sie Korrelationen zwischen der metabolischen Aufnahme des linken Nucleus caudatus und verschiedenen GI-Parametern aufzeigten. Diese Studie enthüllte auch das Zusammenspiel weiterer Hirnareale bei der motorischen Kontrolle von GI, nämlich des Thalamus, der Supplementary Motor Area (SMA) und des Cingulum-Kortex. Die Beteiligung kortikaler Areale wurde auch durch die Analyse der GI bei Patienten mit Parkinson und FoG nahegelegt. In der Tat fand ich bei diesen Patienten erhebliche Veränderungen in der Vorbereitungsphase des GI, die möglicherweise auf FoG-bedingte Defizite der SMA zurückzuführen sind. Veränderungen der Gewichtsverlagerung, die der Schrittphase vorausgeht, waren bei Morbus-Parkinson-Patienten mit FoG ebenfalls besonders ausgeprägt, was auf spezifische Schwierigkeiten bei der Integration somatosensorischer Informationen auf kortikaler Ebene schließen lässt. Bemerkenswert ist, dass alle Morbus-Parkinson-Patienten ein gut erhaltenes Bewegungs-Timing von GI aufwiesen, was möglicherweise auf eine ebenfalls gut erhaltene und kompensatorische Aktivität des Kleinhirns hindeutet. Haltungsanomalien (d. h. verstärkte Rumpf- und Oberschenkelflexion) standen in keinem Zusammenhang mit GI, was eine Anpassung des motorischen Musters an die veränderten Haltungsbedingungen ausschließt. Bei einer Gruppe von Morbus-Parkinson-Patienten, denen eine DBS implantiert wurde, untersuchte ich die pathophysiologische Funktionsweise des lokomotorischen Netzwerks weiter, indem ich die rechtzeitige Aktivität des subthalamischen Nucleus (STN) während der statischen und dynamischen Gleichgewichtskontrolle (d. h. Stehen und Gehen) analysierte. Für diese Studie habe ich neuartige DBS-Geräte verwendet, die in der Lage sind, Stimulationen abzugeben und gleichzeitig lokale Feldpotentiale (LFP) des implantierten Nucleus Monate und Jahre nach der Operation aufzuzeichnen. Ich konnte eine gehbezogene Frequenzverschiebung in der STN-Aktivität von Morbus-Parkinson-Patienten nachweisen, die möglicherweise kortikale (feedforward) und zerebelläre (feedback) Informationen an mesenzephale Bewegungsbereiche weiterleitet. Auf der Grundlage dieses Ergebnisses habe ich für jeden Patienten eine maximal informative Frequenz (MIF) identifiziert, deren Leistungsänderungen eine zuverlässige Klassifizierung von Steh- und Gehzuständen ermöglichen. Die MIF ist ein vielversprechendes Eingangssignal für neue DBS-Geräte, die LFP-Leistungsmodulationen überwachen können, um die Stimulationsabgabe zeitnah an die laufende motorische Aufgabe (z. B. Gehen) des Patienten anzupassen (adaptive DBS). Insgesamt ist es mir gelungen, die Rolle verschiedener kortikaler und subkortikaler Hirnareale bei der Bewegungskontrolle zu definieren. Dies ebnet den Weg für ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Dynamik des supraspinalen Bewegungsnetzwerks und die Entwicklung maßgeschneiderter Therapien für Gangstörungen und Sturzprävention bei Morbus Parkinson und verwandten Erkrankungen. KW - locomotor network KW - gait initiation KW - deep brain stimulation KW - gait analysis KW - movement disorders KW - neural biomarkers KW - parkinson's disease Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-266442 ER - TY - THES A1 - Ferretti, Pamela T1 - \(Clostridioides\) \(difficile\) beyond the disease-centred perspective: Beneficial properties in healthy infants and over-diagnosis in diseased adults identified by species- and SNV-based metagenomic analysis T1 - \(Clostridioides\) \(difficile\) jenseits der krankheitszentrierten Perspektive: Vorteilhafte Eigenschaften bei gesunden Säuglingen und Überdiagnose bei erkrankten Erwachsenen, identifiziert durch spezies- und SNV-basierte metagenomische Analyse N2 - Clostridioides difficile is a bacterial species well known for its ability to cause C. difficile infection (also known as CDI). The investigation of the role of this species in the human gut has been so far dominated by a disease-centred perspective, focused on studying C. difficile in relation to its associated disease. In this context, the first aim of this thesis was to combine publicly available metagenomic data to analyse the microbial composition of stool samples from patients diagnosed with CDI, with a particular focus on identifying a CDI-specific microbial signature. However, similarly to many other bacterial species inhabiting the human gut, C. difficile association with disease is not valid in absolute terms, as C. difficile can be found also among healthy subjects. Further aims of this thesis were to 1) identify potential C. difficile reservoirs by screening a wide range of habitats, hosts, body sites and age groups, and characterize the biotic context associated with C. difficile presence, and 2) investigate C. difficile within-species diversity and its toxigenic potential across different age groups. The first part of the thesis starts with the description of the concepts and definitions used to identify bacterial species and within-species diversity, and then proceeds to provide an overview of the bacterial species at the centre of my investigation, C. difficile. The first Chapter includes a detailed description of the discovery, biology and physiology of this clinically relevant species, followed by an overview of the diagnostic protocols used in the clinical setting to diagnose CDI. The second part of the thesis describes the methodology used to investigate the questions mentioned above, while the third part presents the results of such investigative effort. I first show that C. difficile could be found in only a fraction of the CDI samples and that simultaneous colonization of multiple enteropathogenic species able to cause CDI-like clinical manifestations is more common than previously thought, raising concerns about CDI overdiagnosis. I then show that the CDIassociated gut microbiome is characterized by a specific microbial signature, distinguishable from the community composition associated with non-CDI diarrhea. Beyond the nosocomial and CDI context, I show that while rarely found in adults, C. difficile is a common member of the infant gut microbiome, where its presence is associated with multiple indicators typical of a desirable healthy microbiome development. In addition, I describe C. difficile extensive carriage among asymptomatic subjects, of all age groups and a potentially novel clade of C. difficile identified exclusively among infants. Finally, I discuss the limitations, challenges and future perspectives of my investigation. N2 - Clostridioides difficile ist eine Bakterienart, die für ihre Fähigkeit bekannt ist, eine C. difficile-Infektion (auch bekannt als CDI) zu verursachen. Die Untersuchung der Rolle dieser Spezies im menschlichen Darm wurde bisher von einer krankheitszentrierten Perspektive dominiert, die sich auf die Untersuchung von C. difficile in Bezug auf die damit verbundene Erkrankung konzentrierte. In diesem Zusammenhang war das erste Ziel dieser Arbeit, öffentlich verfügbare metagenomische Daten zu kombinieren, um die mikrobielle Zusammensetzung von Stuhlproben von Patienten mit diagnostizierter CDI zu analysieren, mit besonderem Fokus auf der Identifizierung einer CDI-spezifischen mikrobiellen Signatur. Wie bei vielen anderen Bakterienarten, die den menschlichen Darm bewohnen, ist jedoch die Assoziation von C. difficile mit einer Krankheit nicht absolut gültig, da C. difficile auch bei gesunden Probanden gefunden werden kann. Weitere Ziele dieser Arbeit waren 1) die Identifizierung potenzieller C. difficile-Reservoirs durch das Screening einer Vielzahl von Habitaten, Wirten, Körperstellen und Altersgruppen und die Charakterisierung des mit der Präsenz von C. difficile verbundenen biotischen Kontexts und 2) Untersuchung von C. difficile innerhalb der Artenvielfalt und ihr toxigenes Potenzial über verschiedene Altersgruppen hinweg. Der erste Teil der Dissertation beginnt mit der Beschreibung der Konzepte und Definitionen, die verwendet werden, um Bakterienarten und innerhalb der Artenvielfalt zu identifizieren, und fährt dann fort, einen Überblick über die Bakterienarten zu geben, die im Zentrum meiner Untersuchung, C. difficile, stehen. Das erste Kapitel enthält eine detaillierte Beschreibung der Entdeckung, Biologie und Physiologie dieser klinisch relevanten Spezies, gefolgt von einem Überblick über die diagnostischen Protokolle, die im klinischen Umfeld zur Diagnose von CDI verwendet werden. Der zweite Teil der Arbeit beschreibt die Methodik zur Untersuchung der oben genannten Fragen, während der dritte Teil die Ergebnisse dieser Untersuchungsarbeit präsentiert. Ich zeige zunächst, dass C. difficile nur in einem Bruchteil der CDI-Proben gefunden werden konnte und dass die gleichzeitige Besiedlung mehrerer enteropathogener Spezies, die CDI-ähnliche klinische Manifestationen verursachen können, häufiger vorkommt als bisher angenommen, was Bedenken hinsichtlich einer CDI-Überdiagnose aufkommen lässt. Ich zeige dann, dass das CDI-assoziierte Darmmikrobiom durch eine spezifische mikrobielle Signatur gekennzeichnet ist, die sich von der Gemeinschaftszusammensetzung unterscheidet, die mit Nicht-CDI- Diarrhoe verbunden ist. Über den nosokomialen und CDI-Kontext hinaus zeige ich, dass C. difficile, obwohl es bei Erwachsenen selten vorkommt, ein häufiges Mitglied des Darmmikrobioms von Säuglingen ist, wo seine Anwesenheit mit mehreren Indikatoren verbunden ist, die typisch für eine wünschenswerte gesunde Mikrobiomentwicklung sind. Darüber hinaus beschreibe ich die ausgedehnte Beförderung von C. difficile bei asymptomatischen Patienten aller Altersgruppen und eine potenziell neue Gruppe von C. difficile, die ausschließlich bei Säuglingen identifiziert wurde. Abschließend diskutiere ich die Grenzen, Herausforderungen und Zukunftsperspektiven meiner Untersuchung. KW - microbiome KW - infant KW - C. difficile KW - CDI Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254170 ER - TY - THES A1 - Knöpper, Konrad T1 - Lymph node heterogeneity is imprinted by unconventional T cells that are organized in functional units T1 - Lymphknoten Heterogenität ist durch unkonventionelle T Zellen reguliert, welche in funktionellen Einheiten organisiert sind N2 - The immune system has the function to defend organisms against a variety of pathogens and malignancies. To perform this task, different parts of the immune system work in concert and influence each other to balance and optimize its functional output upon activation. One aspect that determines this output and ultimately the outcome of the infection is the tissue context in which the activation takes place. As such, it has been shown that dendritic cells can relay information from the infection sites to draining lymph nodes. This way, the ensuing adaptive immune response that is initiated by dendritic cells, is optimized to the tissue context in which the infection needs to be cleared. Here, we set out to investigate whether unconventional T cells (UTC) could have a similar function in directing a site-specific immune response. Using flow cytometry, scRNA-sequencing and functional assays we demonstrated that UTC indeed drive a characteristic immune response in lymph nodes depending on the drained tissues. This function of UTC was directly connected to their lymphatic migration from tissues to draining lymph nodes reminiscent of dendritic cells. Besides these tissue-derived UTC that migrated via the lymph, we further identified circulatory UTC that migrated between lymph nodes via the blood. Functional characterization of UTC following bacterial infection in wt and single TCR-based lineage deficient mice that lacked subgroups of UTC further revealed that both tissue-derived and circulatory UTC were organized in functional units independent of their TCR-based lineage-affiliation (MAIT, NKT, gd T cells). Specific reporter mouse models revealed that UTC within the same functional unit were also located in the same microanatomical areas of lymph nodes, further supporting their shared function. Our data show that the numbers and function of UTC were compensated in single TCR-based lineage deficient mice that lacked subgroups of UTC. Taken together, our results characterize the transcriptional landscape and migrational behavior of UTC in different lymph nodes. UTC contribute to a functional heterogeneity of lymph nodes, which in turn guides optimized, site-specific immune responses. Additionally, we propose the classification of UTC within functional units independent of their TCR-based lineage. These results add significantly to our understanding of UTC biology and have direct clinical implications. We hope that our data will guide targeted vaccination approaches and cell-based therapies to optimize immune responses against pathogens and cancer. N2 - Das Immunsystem verteidigt den Host gegen eine Vielzahl an Pathogenen und malignen Transformationen. Um diese Aufgabe effizient zu erfüllen, arbeiten verschiedene Bereiche des Immunsystems zusammen, um bei Aktivierung optimal zu funktionieren. Einen potenziellen Einfluss auf die Immunantwort hat der Kontext, in dem die Aktivierung stattfindet. Es konnte gezeigt werden, dass dendritische Zellen Informationen von der Infektionsstelle im Gewebe zum drainierenden Lymphknoten transportieren. Auf diese Weise kann die adaptive Immunantwort, initiiert von den dendritischen Zellen, auf die Situation im Gewebe optimiert werden, um die Infektion zu bekämpfen. In dieser Arbeit wollten wir die Rolle der unkonventionellen T Zellen (UTC) in der Generierung der Ortsspezifischen Immunantwort untersuchen. Unter Verwendung von Durchflusszytometry, Einzelzell-RNS Sequenzierung und funktioneller Analyse Methoden, konnten wir zeigen, dass diese Zellen eine Lymphknoten-spezifische Immunantwort generieren, die vom drainierenden Gewebe abhängt. Diese Eigenschaft der UTC war direkt mit ihrer Fähigkeit geknüpft, wie dendritische Zellen vom Gewebe zu den Lymphknoten zu wandern. Neben dieser Gewebe-abstammenden UTC Population konnten wir auch eine im Blut zirkulierende Gruppe identifizieren. Während der Analyse dieser Zellen in bakterieller Infektion von wild typ und einzelnen TCR Identität-defizienten Mäusen stellte sich heraus, dass sie als funktionelle Einheiten agieren, unabhängig von ihrer TCR-basierten Identität (MAIT, NKT,  T Zellen). Mit spezifischen Reporter Maus Linien konnten wir zeigen, dass sich UTC in spezifischen mikroanatomischen Nischen in Lymphknoten befinden, was eine überlappende Funktion andeutet. Außerdem war die Anzahl und Funktion der UTC kompensiert in einzelnen TCR Identität-defizienten Mäusen. Zusammenfasst charakterisieren unsere Ergebnisse das Transkriptionsprofil und Migrations-verhalten der UTC in verschiedenen Lymphknoten. Wir zeigen, dass UTC zum Teil für die Lymphknoten spezifische Unterschiede verantwortlich sind und damit eine spezifische, optimierte Immunantwort steuern. Diese Ergebnisse erweitern unser Wissen über die Biologie von UTC signifikant und haben direkte klinische Relevanz. Auf der Basis dieses Wissens können neue Impfansätze oder Zelltherapie Strategien genauer designend werden. KW - unconventional T cells Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296949 ER - TY - THES A1 - Ye, Mingyu T1 - Immunotherapy with Vaccinia virus co-expressing tumor-associated antigens and mouse IL-2 cytokine in mice with mammary cancer T1 - Immuntherapie von Brustkrebs in tumortragenden Mäusen mit genetisch modifizierten Vaccinia Viren, die simultan Interleukin-2 und tumorassoziierte Antigene exprimieren N2 - Interleukin 2 (IL-2) was the first cytokine applied for cancer treatment in human history. It has been approved as monotherapy for renal cell carcinoma and melanoma by the FDA and does mediate the regression of the tumors in patients. One of the possible mechanisms is that the administration of IL-2 led to T lymphocytes expansion, including CD4+ and CD8+ T cells. In addition, a recent study demonstrated that antigen-specific T cells could also be expanded through the induction of IL-2, which plays a crucial role in mediating tumor regression. However, despite the long-term and extensive use of IL-2 in the clinic, the ratio of patients who get a complete response was still low, and only about one-fifth of patients showed objective tumor regression. Therefore, the function of IL-2 in cancer treatment should continue to be optimized and investigated. A study by Franz O. Smith et al. has shown that the combination treatment of IL-2 and tumor-associated antigen vaccine has a strong trend to increased objective responses compared to patients with melanoma receiving IL-2 alone. Peptide vaccines are anti-cancer vaccines able to induce a powerful tumor antigenspecific immune response capable of eradicating the tumors. According to the type of antigens, peptide vaccines can be classified into two distinct categories: Tumor-associated antigens (TAA) vaccine and tumor-specific neoantigens (TSA) vaccine. Currently, Peptide vaccines are mainly investigated in phase I and phase II clinical trials of human cancer patients with various advanced cancers such as lung cancer, gastrointestinal tumors, and breast cancers. Vaccinia virus (VACV) is one of the safest viral vectors, which has been wildly used in cancer treatment and pathogen prevention. As an oncolytic vector, VACV can carry multiple large foreign genes, which enable the virus to introduce diagnostic and therapeutic agents without dramatically reducing the viral replication. Meanwhile, the recombinant vaccinia virus (rVACV) can be easily generated by homologous recombination. Here, we used the vaccinia virus as the therapeutic cancer vector, expressing mouse Interleukin 2 (IL-2) and tumor-associated antigens simultaneously to investigate the combined effect of anti-tumor immune response in the 4T1 mouse tumor model. As expected, the VACV driven mIL-2 expression remarkably increased both CD4+ and CD8+ populations in vivo, and the virus-expressed tumor-associated peptides successfully elicited theantigen-specific T cell response to inhibit the growth of tumors. Furthermore, the experiments with tumor-bearing animals showed that the mIL-2 plus tumor antigens expressing VACV vector gave a better anti-cancer response than the mIL-2 alone expressing vector. The combinations did significantly more inhibit tumor growth than mIL-2 treatment alone. Moreover, the results confirmed our previous unpublished data that the mIL-2 expression driven by synthetic early/late promoter in the Lister strain VACV could enhance the tumor regression in the 4T1 mouse model. N2 - Interleukin 2 (IL-2) war das erste Zytokin in der Geschichte des Menschen, das zur Krebsbehandlung eingesetzt wurde. Es ist von der FDA als Monotherapie für Nierenzellkarzinome und Melanome zugelassen und kann bei Patienten die Rückbildung von Tumorerkrankungen fördern. Einer der möglichen Mechanismen ist, dass die Verabreichung von IL-2 zu einer T-Zell- Expansion führte. Darüber hinaus zeigte eine aktuelle Studie, dass auch antigenspezifische T- Zellen vermehrt werden können, was eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der Tumorregression spielt. Trotz des langjährigen und umfangreichen Einsatzes von IL-2 in der Klinik war der Anteil der Patienten, die eine komplette Antwort Zeigten, jedoch immer noch gering, und nur etwa ein Fünftel der Patienten weist eine objektive Tumorregression auf. Daher sollte die Funktion von IL-2 in der Krebsbehandlung weiter optimiert und untersucht werden. Eine Studie von Franz O. Smith et al. hat gezeigt, dass die Kombinationsbehandlung von IL-2 und tumorassoziiertem Antigenimpfstoff im Vergleich zu Melanomapatienten, die IL-2 allein erhalten, einen starken Trend zu verstärkten objektiven Reaktionen aufweist. Peptidimpfstoff ist ein Anti- Krebs-Impfstoff, der in der Lage ist, eine starke tumorantigenspezifische Immunantwort zu induzieren, die die Tumore ausrotten kann. Je nach Art der Antigene kann es in zwei verschiedene Kategorien eingeteilt werden: Impfstoff gegen tumorassoziierte Antigene (TAA) und Impfstoff gegen tumorspezifische Neoantigene (TSA). Derzeit werden Peptidimpfstoffe hauptsächlich in klinischen Studien in Phasen I und II an Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebsarten wie Lungenkrebs, Magen-Darm-Tumoren und Brustkrebs untersucht ... KW - Immunotherapy KW - Vaccinia virus Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253095 ER - TY - THES A1 - Ku, Hsing-Ping T1 - Cadherin-13 Deficiency Impacts Murine Serotonergic Circuitries and Cognitive Functions T1 - Cadherin-13 Defizienz beeinflusst serotonerge Netzwerke und kognitive Funktionen der Maus N2 - Cadherin-13 (CDH13) is a member of the cadherin superfamily that lacks the typical transmembrane domain for classical cadherins and is instead attached to the cell membrane with a GPI-anchor. Over the years, numerous genome-wide association (GWA) studies have identified CDH13 as a risk factor for neurodevelopmental disorders, including attention- deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder. Further evidence using cultured cells and animal models has shown that CDH13 plays important roles in cell migration, neurite outgrowth and synaptic function of the central nervous system. Research in our laboratory demonstrated that the CDH13 deficiency resulted in increased cell density of serotonergic neurons of the dorsal raphe (DR) in developing and mature mouse brains as well as serotonergic hyperinnervation in the developing prefrontal cortex, one of the target areas of DR serotonergic neurons. In this study, the role of CDH13 was further explored using constitutive and serotonergic system-specific CDH13-deficient mouse models. Within the adult DR structure, the increased density of DR serotonergic neurons was found to be topographically restricted to the ventral and lateral-wing, but not dorsal, clusters of DR. Furthermore, serotonergic hyperinnervation was observed in the target region of DR serotonergic projection neurons in the lateral wings. Unexpectedly, these alterations were not observed in postnatal day 14 brains of CDH13-deficient mice. Additionally, behavioral assessments revealed cognitive deficits in terms of compromised learning and memory ability as well as impulsive-like behaviors in CDH13-deficient mice, indicating that the absence of CDH13 in the serotonergic system alone was sufficient to impact cognitive functions and behavioral competency. Lastly, in order to examine the organization of serotonergic circuitries systematically and to tackle limitations of conventional immunofluorescence, a pipeline of the whole-mount immunostaining in combination with the iDISCO+ based rapid tissue clearing techniques was established. This will facilitate future research of brain neurotransmitter systems at circuitry and/or whole-brain levels and provide an excellent alternative for visualizing detailed and comprehensive information about a biological system in its original space. In summary, this study provided new evidence of CDH13’s contribution to proper brain development and cognitive function in mice, thereby offering insights into further advancement of therapeutic approaches for neurodevelopmental disorders. N2 - Cadherin-13 (CDH13) ist ein Mitglied der Cadherin-Superfamilie, dem die für klassische Cadherine typische Transmembran-Domäne fehlt und das stattdessen mit einem GPI-Anker an der Zellmembran befestigt ist. Im Laufe der Jahre wurde CDH13 in mehreren genom-weiten Assoziationsstudien (GWAS) als Risikofaktor für neurologische Entwicklungsstörungen, einschließlich Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Autismus- Spektrum-Störung, identifiziert. Weitere Nachweise in Zellkulturen und Tiermodellen zeigten, dass CDH13 eine wichtige Rolle bei der Zellmigration, dem Wachstum von Neuriten und der synaptischen Funktion des zentralen Nervensystems spielt. Untersuchungen in unserem Labor haben gezeigt, dass CDH13-Defizienz zu einer erhöhten Zelldichte serotonerger Neuronen der dorsalen Raphe (DR) in sich entwickelnden und reifen Mäusegehirnen sowie zu einer serotonergen Hyperinnervation im sich entwickelnden präfrontalen Kortex, einem der Zielgebiete der serotonergen Neuronen der DR, führt. In dieser Studie wurde die Rolle von CDH13 weiter untersucht, indem konstitutive und für das serotonerge System spezifische CDH13-defiziente Mausmodelle verwendet wurden. Innerhalb der adulten DR-Struktur zeigte sich, dass die erhöhte Dichte serotonerger DR-Neurone topographisch auf die ventralen und lateralen, nicht aber dorsalen Cluster der DR beschränkt ist. Außerdem wurde eine serotonerge Hyperinnervation in der Zielregion der serotonergen Projektionsneuronen der DR in den Seitenflügeln beobachtet. Unerwarteterweise wurden diese Veränderungen nicht in den Gehirnen von CDH13-defizienten Mäusen nach dem 14. postnatalem Tag. Darüber hinaus zeigten Verhaltensuntersuchungen bei CDH13-defizienten Mäusen kognitive Defizite in Form von beeinträchtigter Lern- und Gedächtnisfähigkeit sowie impulsivem Verhalten, was darauf hindeutet, dass das Fehlen von CDH13 im serotonergen System allein ausreicht, um kognitive Funktionen und V erhaltenskompetenz zu beeinträchtigen. Um die Organisation der serotonergen Netzwerke systematisch zu untersuchen und die Grenzen der konventionellen Immunfluoreszenz zu überwinden, wurde eine Pipeline für die Ganzkörper-Immunfärbung in Kombination mit der auf iDISCO+ basierenden raschen und effizienten Gewebereinigungstechnik eingerichtet. Dies wird die künftige Erforschung der Neurotransmitter-Systeme des Gehirns auf Netzwerk- und/oder Ganzhirnebene erleichtern und eine hervorragende Alternative für die Visualisierung detaillierter und umfassender Informationen über ein biologisches System in seinem ursprünglichen Raum bieten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie neue Hinweise für den Beitrag von CDH13 zur korrekten Entwicklung des Gehirns und der kognitiven Funktionen bei Mäusen lieferte und damit Einblicke in die weitere Entwicklung von therapeutischen Ansätzen für Entwicklungsstörungen des Nervensystems bietet. KW - CDH13 KW - neurodevelopmental disorders KW - serotonergic system Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251446 ER - TY - THES A1 - Kuhlemann, Alexander T1 - Bioorthogonal labeling of neuronal proteins using super-resolution fluorescence microscopy T1 - Bioorthogonale Markierung von neuronalen Proteinen mittels hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie N2 - The synaptic cleft is of central importance for synaptic transmission, neuronal plasticity and memory and thus well studied in neurobiology. To target proteins of interest with high specificity and strong signal to noise conventional immunohistochemistry relies on the use of fluorescently labeled antibodies. However, investigations on synaptic receptors remain challenging due to the defined size of the synaptic cleft of ~20 nm between opposing pre- and postsynaptic membranes. At this limited space, antibodies bear unwanted side effects such as crosslinking, accessibility issues and a considerable linkage error between fluorophore and target of ~10 nm. With recent single molecule localization microscopy (SMLM) methods enabling localization precisions of a few nanometers, the demand for labeling approaches with minimal linkage error and reliable recognition of the target molecules rises. Within the scope of this work, different labeling techniques for super-resolution fluorescence microscopy were utilized allowing site-specific labeling of a single amino acid in synaptic proteins like kainate receptors (KARs), transmembrane α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor regulatory proteins (TARPs), γ-aminobutyric acid type A receptors (GABA-ARs) and neuroligin 2 (NL2). The method exploits the incorporation of unnatural amino acids (uAAs) in the protein of interest using genetic code expansion (GCE) via amber suppression technology and subsequent labeling with tetrazine functionalized fluorophores. Implementing this technique, hard-to-target proteins such as KARs, TARPs and GABA-ARs could be labeled successfully, which could only be imaged insufficiently with conventional labeling approaches. Furthermore, functional studies involving electrophysiological characterization, as well as FRAP and FRET experiments validated that incorporation of uAAs maintains the native character of the targeted proteins. Next, the method was transferred into primary hippocampal neurons and in combination with super-resolution microscopy it was possible to resolve the nanoscale organization of γ2 and γ8 TARPs. Cluster analysis of dSTORM localization data verified synaptic accumulation of γ2, while γ8 was homogenously distributed along the neuron. Additionally, GCE and bioorthogonal labeling allowed visualization of clickable GABA-A receptors located at postsynaptic compartments in dissociated hippocampal neurons. Moreover, saturation experiments and FRET imaging of clickable multimeric receptors revealed successful binding of multiple tetrazine functionalized fluorophores to uAA-modified dimeric GABA-AR α2 subunits in close proximity (~5 nm). Further utilization of tetrazine-dyes via super-resolution microscopy methods such as dSTORM and click-ExM will provide insights to subunit arrangement in receptors in the future. This work investigated the nanoscale organization of synaptic proteins with minimal linkage error enabling new insights into receptor assembly, trafficking and recycling, as well as protein-protein interactions at synapses. Ultimately, bioorthogonal labeling can help to understand pathologies such as the limbic encephalitis associated with GABA-AR autoantibodies and is already in application for cancer therapies. N2 - Der synaptische Spalt ist von zentraler Bedeutung für die synaptische Reizweiterleitung, neuronale Plastizität und Gedächtnis und dadurch neurobiologisch sehr gut charakterisiert. Um Zielproteine mit hoher Spezifität und einem guten Signal-zu-Rauschen Verhältnis zu adressieren, wird konventionell auf Immunhistochemie mittels Fluoreszenzfarbstoff-markierter Antikörper zurückgegriffen. Untersuchungen synaptischer Rezeptoren bleiben dabei jedoch aufgrund der limitierten Zugänglichkeit des synaptischen Spalts mit einem Abstand von ~20 nm zwischen gegenüberliegenden pre- und postsynaptischen Membranen herausfordernd. Speziell in einem räumlich begrenzten Umfeld können bei der Verwendung von Antikörpern unerwünschte Artefakte auftreten, die durch Kreuzverlinkung, eine verminderte Zugänglichkeit und einen erheblichen Markierungsabstand zwischen Fluorophor und Probe von ~10 nm entstehen. Aktuelle Verfahren der Einzelmolekül-Lokalisations-Mikroskopie (SMLM), die eine Lokalisationsgenauigkeit von wenigen Nanometern ermöglichen, erhöhen die Nachfrage an Markierungsstrategien mit minimalem Markierungsabstand und zuverlässiger Erkennung der Zielstruktur. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher verschiedene Markierungsmethoden für die hochauflösende Fluoreszenz-Mikroskopie erprobt. Dies ermöglichte die ortsspezifische Markierung einer einzigen Aminosäure in synaptischen Proteinen wie Kainat-Rezeptoren (KARs), Transmembran-α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-Propionsäure-Rezeptor regulierenden Proteinen (TARPs), γ-Aminobuttersäure-Typ-A-Rezeptoren (GABA-ARs) oder Neuroligin 2 (NL2). Die angewandte Methodik nutzt den Einbau von unnatürlichen Aminosäuren (uAAs) in das Zielprotein mittels Erweiterung des genetischen Codes (GCE) durch Unterdrückung des Amber-Stop-Codons. Durch Anwendung dieser Strategie gelang es, schwer adressierbare Proteine wie KARs, TARPs und GABA-ARs, welche zuvor mittels konventioneller Markierungsversuche nur unzureichend abgebildet werden konnten, erfolgreich zu markieren. Funktionelle Studien wie elektrophysiologische Charakterisierungen, aber auch FRAP und FRET Experimente zeigten, dass dabei der native Zustand der Zielproteine auch nach dem Einbau von uAAs erhalten bleibt. Schließlich wurde die Methode in primäre hippocampale Neuronen überführt und in Kombination mit hochauflösender Mikroskopie konnte die Organisation von γ2 und γ8 TARPs im Nanobereich aufgelöst werden. Eine Cluster-Analyse von dSTORM Lokalisationsdaten bestätigte die Anreicherung von γ2 in Synapsen, während γ8 homogen entlang des Neurons verteilt vorliegt. Die Erweiterung des genetischen Codes in Kombination mit bioorthogonaler Markierung erlaubte zusätzlich die Visualisierung von clickbaren GABA-A Rezeptoren in Postsynapsen von dissoziierten hippocampalen Neuronen. Außerdem zeigten Saturierungs-Experimente und FRET-Bildgebung die erfolgreiche Bindung von mehreren Tetrazin-gekoppelten Fluorophoren an uAA-modifizierten, dimerischen GABA-AR α2-Untereinheiten in geringem Abstand (~5 nm). Auf der Basis dieser Resultate werden zukünftig hochauflösende mikroskopische Verfahren, wie dSTORM und click-ExM, in Kombination mit Tetrazin-Farbstoffen die Visualisierung von multimerischen Rezeptoren ermöglichen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Organisation von synaptischen Proteinen mit minimalem Markierungsabstand im Nanobereich untersucht werden und dadurch neue Einsichten in Rezeptor-Zusammenbau, -Bewegungen und -Wiederverwertung, aber auch Protein-Protein Interaktionen in Synapsen gewonnen werden. Die Weiterentwicklung bioorthogonaler Markierungsstrategien kann in Zukunft dazu beitragen Krankheiten, wie die Limbische Enzephalitis, welche mit GABA-AR Autoantikörpern in Verbindung steht, besser zu verstehen und findet zudem bereits heute Anwendung in Krebstherapien. KW - microscopy KW - bioorthogonal labeling KW - super-resolution fluorescence microscopy Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243731 ER - TY - THES A1 - Hochheimer, Vanessa Christine T1 - Of cells and enzymes: How dermal fibroblasts can impact pain in Fabry Disease and Why looking at the 3D-structure of α-Galactosidase A may be worthwhile for clinical management of Fabry patients T1 - Über Zellen und Enzyme: Wie Hautfibroblasten Schmerz bei Morbus Fabry beeinflussen können und Warum sich die Betrachtung der 3D-Struktur der α-Galaktosidase A für die klinische Versorgung von Fabry Patienten lohnt N2 - Fabry Disease (FD) is a genetic lysosomal storage disorder based on mutations in the gene encoding α-Galactosidase A (α-GalA) leading to accumulation of globotriaosylceramide (Gb3). Missense mutations induce an amino acid exchange (AAE) in the α-GalA. Pain is a predominant symptom in FD and the pathophysiology is unclear. Skin punch biopsies were obtained from 40 adult FD patients and ten healthy controls and dermal fibroblast cultures were generated for cell culture experiments to investigate Gb3 load, gene and protein expression patterns and ion channel activity. The 3D-structure of α-GalA was downloaded into Pymol Graphics System and the AAE was depicted and located in order to investigate the correlation between the AAE location type in the α-GalA and the clinical FD phenotype. FD dermal fibroblasts showed high Gb3 load depending on treatment interval and expressed Kca1.1 channels. Activity was reduced in FD cells at baseline, but increased over-proportionately upon Gb3-cleavage by enzyme replacement therapy. Gene and protein expression of Kca1.1 was increased in FD cells. FD dermal fibroblasts showed higher gene expression of Notch1 and several cytokines. Further, it was shown that three different AAE location types can be differentiated: mutations in the active site (‘active site’), those buried in the core of α-GalA (‘buried’) and those at another location, mostly on the protein surface (‘other’). FD patients carrying active site or buried mutations showed a severe clinical phenotype with multi-organ manifestation and early disease onset. Patients with other mutations were less severely affected with oligo-organ manifestation sparing the nervous system and later disease onset. These results show that dermal fibroblasts may be involved in FD-associated pain and that stratification of FD patients carrying missense mutations by AAE location type may be an advantageous parameter that can help in the management of FD patients. N2 - M. Fabry ist eine genetisch bedingte lysosomale Speichererkrankung aufgrund von Mutationen im Gen der α-Galaktosidase A (α-GalA) mit Ablagerung von Globotriaosylceramid (Gb3). Missense-Mutationen führen zum Austausch einer Aminosäure (ASA) in der α-GalA. Schmerz ist ein häufiges Symptom, dessen Pathophysiologie unklar ist. Bei 40 Patient*innen mit M. Fabry sowie zehn Kontrollprobanden wurde eine Hautstanzbiopsie durchgeführt und zur Kultivierung von dermalen Fibroblasten verwendet, um den Gb3-Gehalt, Gen- und Proteinexpressionsmuster und Ionenkanalaktivität zu untersuchen. Zudem wurde die 3D-Struktur der α-GalA in Pymol Graphics System geladen und der Ort des ASA dargestellt, um den Zusammenhang zwischen dem ASA in der α-GalA und dem klinischen Phänotypen zu untersuchen. Es zeigte sich, dass Fabry-Fibroblasten erhöhte Gb3-Ablagerungen beinhalten, abhängig von der Zeit zwischen Enzymersatztherapie (ERT) und Biospieentnahme, sowie Kca1.1 Kanäle, deren Funktion in Patientenzellen unter Normalbedingungen reduziert war, der jedoch eine überproportionale Aktivitätszunahme nach Gb3-Abbau mittels ERT zeigte. Die Gen- und Proteinexpression des Kanals war in Fabry-Zellen erhöht. Fabry-Zellen wiesen eine erhöhte Genexpression von Notch1 sowie mehrerer Zytokine auf. Zudem zeigte sich, dass es drei verschiedene ASA Gruppen gab: Mutationen im aktiven Zentrum („active site“), in der Tiefe des Enzyms („buried“) und an anderen Orten, meist an der Oberfläche („other“). Patient*innen mit active site- oder buried-Mutationen zeigten einen schweren Phänotypen mit Multi-Organbeteiligung und frühem Krankheitsbeginn. Patient*innen mit other-Mutationen zeigten eine Beteiligung von wenigen Organen ohne Nervensystem und späteren Krankheitsbeginn. Es zeigt sich, dass dermale Fibroblasten zu Schmerz bei M. Fabry beitragen können und die Einteilung von Patient*innen mit M. Fabry-Missense Mutationen anhand des Ortes des ASA ein lohnender Parameter bei der Betreuung der Patient*innen sein kann. KW - Fabry-Krankheit KW - Hautzelle KW - Schmerz KW - Fabry KW - Fibroblasten KW - 3D-Struktur KW - Fabry disease KW - Pain KW - Fibroblasts KW - 3D structure Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296607 ER - TY - THES A1 - Höser, Thorsten T1 - Global Dynamics of the Offshore Wind Energy Sector Derived from Earth Observation Data - Deep Learning Based Object Detection Optimised with Synthetic Training Data for Offshore Wind Energy Infrastructure Extraction from Sentinel-1 Imagery T1 - Globale Dynamik des Offshore-Windenergiesektors abgeleitet aus Erdbeobachtungsdaten - Deep Learning-basierte Objekterkennung, optimiert mit synthetischen Trainingsdaten für die Extraktion von Offshore-Windenergieinfrastrukturen aus Sentinel-1 Bildern N2 - The expansion of renewable energies is being driven by the gradual phaseout of fossil fuels in order to reduce greenhouse gas emissions, the steadily increasing demand for energy and, more recently, by geopolitical events. The offshore wind energy sector is on the verge of a massive expansion in Europe, the United Kingdom, China, but also in the USA, South Korea and Vietnam. Accordingly, the largest marine infrastructure projects to date will be carried out in the upcoming decades, with thousands of offshore wind turbines being installed. In order to accompany this process globally and to provide a database for research, development and monitoring, this dissertation presents a deep learning-based approach for object detection that enables the derivation of spatiotemporal developments of offshore wind energy infrastructures from satellite-based radar data of the Sentinel-1 mission. For training the deep learning models for offshore wind energy infrastructure detection, an approach is presented that makes it possible to synthetically generate remote sensing data and the necessary annotation for the supervised deep learning process. In this synthetic data generation process, expert knowledge about image content and sensor acquisition techniques is made machine-readable. Finally, extensive and highly variable training data sets are generated from this knowledge representation, with which deep learning models can learn to detect objects in real-world satellite data. The method for the synthetic generation of training data based on expert knowledge offers great potential for deep learning in Earth observation. Applications of deep learning based methods can be developed and tested faster with this procedure. Furthermore, the synthetically generated and thus controllable training data offer the possibility to interpret the learning process of the optimised deep learning models. The method developed in this dissertation to create synthetic remote sensing training data was finally used to optimise deep learning models for the global detection of offshore wind energy infrastructure. For this purpose, images of the entire global coastline from ESA's Sentinel-1 radar mission were evaluated. The derived data set includes over 9,941 objects, which distinguish offshore wind turbines, transformer stations and offshore wind energy infrastructures under construction from each other. In addition to this spatial detection, a quarterly time series from July 2016 to June 2021 was derived for all objects. This time series reveals the start of construction, the construction phase and the time of completion with subsequent operation for each object. The derived offshore wind energy infrastructure data set provides the basis for an analysis of the development of the offshore wind energy sector from July 2016 to June 2021. For this analysis, further attributes of the detected offshore wind turbines were derived. The most important of these are the height and installed capacity of a turbine. The turbine height was calculated by a radargrammetric analysis of the previously detected Sentinel-1 signal and then used to statistically model the installed capacity. The results show that in June 2021, 8,885 offshore wind turbines with a total capacity of 40.6 GW were installed worldwide. The largest installed capacities are in the EU (15.2 GW), China (14.1 GW) and the United Kingdom (10.7 GW). From July 2016 to June 2021, China has expanded 13 GW of offshore wind energy infrastructure. The EU has installed 8 GW and the UK 5.8 GW of offshore wind energy infrastructure in the same period. This temporal analysis shows that China was the main driver of the expansion of the offshore wind energy sector in the period under investigation. The derived data set for the description of the offshore wind energy sector was made publicly available. It is thus freely accessible to all decision-makers and stakeholders involved in the development of offshore wind energy projects. Especially in the scientific context, it serves as a database that enables a wide range of investigations. Research questions regarding offshore wind turbines themselves as well as the influence of the expansion in the coming decades can be investigated. This supports the imminent and urgently needed expansion of offshore wind energy in order to promote sustainable expansion in addition to the expansion targets that have been set. N2 - Der Ausbau erneuerbarer Energien wird durch den sukzessiven Verzicht auf fossile Energieträger zur Reduktion der Treibhausgasemissionen, dem stetig steigenden Energiebedarf sowie, in jüngster Zeit, von geopolitischen Ereignissen stark vorangetrieben. Der offshore Windenergiesektor steht in Europa, dem Vereinigten Königreich, China, aber auch den USA, Süd-Korea und Vietnam vor einer massiven Expansion. In den nächsten Dekaden werden die bislang größten marinen Infrastrukturprojekte mit tausenden neu installierten offshore Windturbinen realisiert. Um diesen Prozess global zu begleiten und eine Datengrundlage für die Forschung, für Entscheidungsträger und für ein kontinuierliches Monitoring bereit zu stellen, präsentiert diese Dissertation einen Deep Learning basierten Ansatz zur Detektion von offshore Windkraftanalagen aus satellitengestützten Radardaten der Sentinel-1 Mission. Für das überwachte Training der verwendeten Deep Learning Modelle zur Objektdetektion wird ein Ansatz vorgestellt, der es ermöglicht, Fernerkundungsdaten und die notwendigen Label synthetisch zu generieren. Hierbei wird Expertenwissen über die Bildinhalte, wie offshore Windkraftanlagen aber auch ihre natürliche Umgebung, wie Küsten oder andere Infrastruktur, gemeinsam mit Informationen über den Sensor strukturiert und maschinenlesbar gemacht. Aus dieser Wissensrepräsentation werden schließlich umfangreiche und höchst variable Trainingsdaten erzeugt, womit Deep Learning Modelle die Detektion von Objekten in Satellitendaten erlernen können. Das Verfahren zur synthetischen Erzeugung von Trainingsdaten basierend auf Expertenwissen bietet großes Potential für Deep Learning in der Erdbeobachtung. Deep Learning Ansätze können hierdurch schneller entwickelt und getestet werden. Darüber hinaus bieten die synthetisch generierten und somit kontrollierbaren Trainingsdaten die Möglichkeit, den Lernprozess der optimierten Deep Learning Modelle zu interpretieren. Das in dieser Dissertation für Fernerkundungsdaten entwickelte Verfahren zur Erstellung synthetischer Trainingsdaten wurde schließlich zur Optimierung von Deep Learning Modellen für die globale Detektion von offshore Windenergieanlagen eingesetzt. Hierfür wurden Aufnahmen der gesamten globalen Küstenlinie der Sentinel-1 Mission der ESA ausgewertet. Der abgeleitete Datensatz, welcher 9.941 Objekte umfasst, unterscheidet offshore Windturbinen, Trafostationen und im Bau befindliche offshore Windenergieinfrastrukturen voneinander. Zusätzlich zu dieser räumlichen Detektion wurde eine vierteljährliche Zeitreihe von Juli 2016 bis Juni 2021 für alle Objekte generiert. Diese Zeitreihe zeigt den Start des Baubeginns, die Bauphase und den Zeitpunkt der Fertigstellung mit anschließendem Betrieb für jedes Objekt. Der gewonnene Datensatz dient weiterhin als Grundlage für eine Analyse der Entwicklung des offshore Windenergiesektors von Juli 2016 bis Juni 2021. Für diese Analyse wurden weitere Attribute der Turbinen abgeleitet. In einem radargrammetrischen Verfahren wurde die Turbinenhöhe berechnet und anschließend verwendet, um die installierte Leistung statistisch zu modellieren. Die Ergebnisse hierzu zeigen, dass im Juni 2021 weltweit 8.885 offshore Windturbinen mit insgesamt 40,6 GW Leistung installiert waren. Die größten installierten Leistungen stellen dabei die EU (15,2 GW), China (14,1 GW) und das Vereinigte Königreich (10,7 GW). Von Juli 2016 bis Juni 2021 hat China 13 GW installierte Leistung ausgebaut. Die EU hat im selben Zeitraum 8 GW und das Vereinigte Königreich 5,8 GW offshore Windenergieinfrastruktur installiert. Diese zeitliche Analyse verdeutlicht, dass China der maßgebliche Treiber in der Expansion des offshore Windenergiesektors im untersuchten Zeitraum war. Der abgeleitete Datensatz zur Beschreibung des offshore Windenergiesektors wurde öffentlich zugänglich gemacht. Somit steht er allen Entscheidungsträgern und Stakeholdern, die am Ausbau von offshore Windenergieanlagen beteiligt sind, frei zur Verfügung. Vor allem im wissenschaftlichen Kontext dient er als Datenbasis, welche unterschiedlichste Untersuchungen ermöglicht. Hierbei können sowohl Forschungsfragen bezüglich der offshore Windenergieanlagen selbst, als auch der Einfluss des Ausbaus der kommenden Dekaden untersucht werden. Somit wird der bevorstehende und dringend notwendige Ausbau der offshore Windenergie unterstützt, um neben den gesteckten Zielen auch einen nachhaltigen Ausbau zu fördern. KW - deep learning KW - offshore wind energy KW - artificial intelligence KW - earth observation KW - remote sensing Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292857 ER - TY - THES A1 - Grüne, Jeannine T1 - Spin States and Efficiency-Limiting Pathways in Optoelectronic Materials and Devices T1 - Spinzustände und Effizienz-limitierende Pfade in optoelektronischen Materialien und Bauelementen N2 - This thesis addresses the identification and characterization of spin states in optoelectronic materials and devices using multiple spin-sensitive techniques. For this purpose, a systematic study focussing on triplet states as well as associated loss pathways and excited state kinetics was carried out. The research was based on comparing a range of donor:acceptor systems, reaching from organic light emitting diodes (OLEDs) based on thermally activated delayed fluorescence (TADF) to organic photovoltaics (OPV) employing fullerene and multiple non-fullerene acceptors (NFAs). By developing new strategies, e.g., appropriate modeling, new magnetic resonance techniques and experimental frameworks, the influence of spin states in the fundamental processes of organic semiconductors has been investigated. Thereby, the combination of techniques based on the principle of electron paramagnetic resonance (EPR), in particular transient EPR (trEPR) and optically detected magnetic resonance (ODMR), with all-optical methods, such as transient electroluminescence (trEL) and transient absorption (TA), has been employed. As a result, excited spin states, especially molecular and charge transfer (CT) states, were investigated in terms of kinetic behavior and associated pathways, which revealed a significant impact of triplet states on efficiency-limiting processes in both optoelectronic applications. N2 - Diese Dissertation befasst sich mit der Identifizierung und Charakterisierung von Spinzuständen in optoelektronischen Materialien und Bauelementen unter Verwendung mehrerer spinsensitiver Techniken. Dazu wurde eine systematische Studie mit Schwerpunkt auf Triplett-Zuständen sowie den damit verbundenen Verlustpfaden und der Kinetik der zugehörigen angeregten Zustände durchgeführt. Der Schwerpunkt lag auf dem Vergleich einer Reihe von Donor:Akzeptor-Systemen, die von organischen Leuchtdioden (engl. organic light emitting diodes, OLEDs), basierend auf thermisch aktivierter verzögerter Fluoreszenz (engl. thermally activated delayed fluorescence, TADF), bis hin zu organischer Photovoltaik (OPV), unter Verwendung von Fulleren- und mehreren Nicht-Fulleren-Akzeptoren (NFAs), reichten. Durch die Entwicklung neuer Strategien, z.B. adäquater Modellierung, neuer Techniken im Bereich der Magnetresonanz und experimenteller Konzepte, konnte der Einfluss von Spinzuständen auf die grundlegenden Prozesse organischer Halbleiter untersucht werden. Dabei wurden Techniken, die auf dem Prinzip der Elektronenspinresonanz (engl. electron paramagnetic resonance, EPR) basieren, insbesondere transientes EPR (trEPR) und optisch detektierte Magnetresonanz (ODMR), mit rein optischen Methoden, wie transienter Elektrolumineszenz (trEL) und transienter Absorption (TA), kombiniert. Resultierend wurden angeregte Spinzustände, insbesondere molekulare und Ladungstransferzustände, im Hinblick auf das kinetische Verhalten und assoziierten Exzitonpfaden untersucht, wobei ein bedeutender Einfluss von Triplett-Zuständen auf Effizienz-limitierende Prozesse in beiden optoelektronischen Anwendungen aufgezeigt wurde. KW - Elektronenspinresonanz KW - Organischer Halbleiter KW - Organic Light Emitting Diode KW - Organic Photovoltaic KW - Electron Paramagnetic Resonance Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293405 ER - TY - THES A1 - Stumpf, Pascal T1 - On coverings and reduced residues in combinatorial number theory T1 - Über Abdeckungen und prime Restklassen in kombinatorischer Zahlentheorie N2 - Our starting point is the Jacobsthal function \(j(m)\), defined for each positive integer \(m\) as the smallest number such that every \(j(m)\) consecutive integers contain at least one integer relatively prime to \(m\). It has turned out that improving on upper bounds for \(j(m)\) would also lead to advances in understanding the distribution of prime numbers among arithmetic progressions. If \(P_r\) denotes the product of the first \(r\) prime numbers, then a conjecture of Montgomery states that \(j(P_r)\) can be bounded from above by \(r (\log r)^2\) up to some constant factor. However, the until now very promising sieve methods seem to have reached a limit here, and the main goal of this work is to develop other combinatorial methods in hope of coming a bit closer to prove the conjecture of Montgomery. Alongside, we solve a problem of Recamán about the maximum possible length among arithmetic progressions in the least (positive) reduced residue system modulo \(m\). Lastly, we turn towards three additive representation functions as introduced by Erdős, Sárközy and Sós who studied their surprising different monotonicity behavior. By an alternative approach, we answer a question of Sárközy and demostrate that another conjecture does not hold. N2 - Der Startpunkt dieser Arbeit ist die Jacobsthal-Funktion \(j(m)\), die für jede natürliche Zahl \(m\) als die kleinste Zahl definiert ist, so dass je \(j(m)\) aufeinanderfolgende ganze Zahlen mindestens eine zu \(m\) teilerfremde Zahl enthalten. Es hat sich herausgestellt, dass Verbesserungen oberer Abschätzungen für \(j(m)\) gleichzeitig zu Fortschritten im Verständnis der Verteilung der Primzahlen in arithmetischen Folgen führen. Bezeichnet \(P_r\) das Produkt der ersten \(r\) Primzahlen, dann besagt eine Vermutung von Montgomery, dass \(j(P_r)\) bis auf einen konstanten Faktor durch \(r (\log r)^2\) von oben abgeschätzt werden kann. Allerdings scheinen die hier bisher sehr vielversprechenden Siebmethoden eine Grenze erreicht zu haben, und das Hauptziel dieser Arbeit ist es andere kombinatorische Methoden zu entwickeln, in der Hoffnung einem Beweis der Vermutung von Montgomery ein wenig näher zu kommen. Auf diesem Weg lösen wir nebenbei ein Problem von Recamán über die maximal mögliche Länge unter den arithmetischen Folgen im kleinsten (positiven) primen Restklassensystem modulo \(m\). Außerdem wenden wir uns am Ende drei additiven Darstellungsfunktionen zu, wie sie von Erdős, Sárközy und Sós eingeführt wurden, die deren überraschend unterschiedliches Monotonieverhalten untersucht haben. Mit einem alternativen Ansatz beantworten wir hier eine Frage von Sárközy und zeigen auf, dass eine andere Vermutung nicht bestehen kann. KW - Kombinatorische Zahlentheorie KW - coverings KW - reduced residues KW - Jacobsthal function Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293504 ER - TY - THES A1 - Hajer, Jan T1 - Mercury Telluride Nanowires for Topological Quantum Transport T1 - Quecksilbertellurid-Nanodrähte für Quantentransport-Untersuchungen N2 - Novel appraches to the molecular beam epitaxy of core-shell nanowires in the group II telluride material system were explored in this work. Significant advances in growth spurred the development of a flexible and reliable platform for a charge transport characterization of the topological insulator HgTe in a tubular nanowire geometry. The transport results presented provide an important basis for the design of future studies that strive for the experimental realization of topological charge transport in the quantum wire limit. N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Herstellung und Charakterisierung von Nanodraht-Heterostrukturen, die den Topologischen Isolator HgTe enthalten. Bedeutende Fortschritte bei der Probenherstellung ermöglichten die Entwicklung einer flexiblen und zuverlässigen Plattform für Ladungstransportuntersuchungen. Die Ergebnisse dieser Transportuntersuchung bieten eine wichtige Grundlage für die Planung zukünftiger Studien, die den experimentellen Nachweis von topologischem Ladungstransport in quasi-eindimensionalen HgTe-Nanostrukturen zum Ziel haben. KW - Quecksilbertellurid KW - Nanodraht KW - Halbleiter-Supraleiter-Kontakt KW - Topologischer Isolator KW - Core-shell KW - Nanowires KW - Vapor-liquid-solid KW - Molecular beam epitaxy KW - HgTe KW - CdTe KW - ZnTe KW - Aharonov-Bohm KW - Shapiro Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293222 ER - TY - THES A1 - Reinhart, Michael Christian T1 - Enhancing mucosal B cell responses with all-\(trans\) retinoic acid T1 - Verstärkung der humoralen Immunantwort an mukosalen Oberflächen mittels all-\(trans\) Retinsäure N2 - Diarrheal diseases are a major cause of death in developing countries. Vaccinating against the causative pathogens could reduce mortality and morbidity in these countries. Unfortunately, only for some of the most common enteral pathogens are vaccines available. Some of these available vaccines have limitations in terms of effectiveness and duration of protection. There is therefore an urgent need to develop new vaccine strategies that can generate protection against enteral pathogens. The presence of all-trans retinoic acid (ATRA) during lymphocyte maturation is known to imprint a phenotype on lymphocytes that enables them to home to the intestines. Additionally, ATRA is known to play a role in B cell class switch to IgA, which is the dominant immunoglobulin in the intestines. The aim of this study was therefore to investigate whether the addition of all-trans retinoic acid (ATRA) or a retinoic acid receptor agonist (AM80) to a parenteral vaccination could provide protection at the intestinal mucosa against enteric pathogens. C57BL/6 mice received s.c. priming and boosting immunizations with Ovalbumin followed by several s.c. injections with either ATRA, AM80 or the respective solvent as control substance. Feces, serum, saliva and vaginal lavage samples were collected and analyzed by ELISA for detection and relative quantification of antigen-specific antibodies. B cell populations in the draining lymph nodes were investigated after immunization using flow-cytometry. Antigen-specific antibodies producing cells were visualized in the small intestine of vaccinated animals using two-photon microscopy. Animals that were vaccinated and were exposed to AM80, and to a lesser extent ATRA exposed mice, had higher serum, fecal, saliva and vaginal lavage antigen-specific IgA titers when compared to animals that were vaccinated but did not receive ATRA/AM80. Antigen-specific IgG titers were not altered in any of the investigated tissues. In the draining lymph nodes, IgA+ and IgG+ B cells were increased after vaccination and AM80 exposure at several time points within 14 days after vaccination. Antigen-specific IgA+ cells were found in the small intestine of immunized and AM80-exposed but not control substance-exposed mice. These results suggest that the addition of ATRA or AM80 to parenteral vaccine formulations increases the abundance of antigen-specific antibodies at mucosal surfaces, and therefore have the potential to generate protective antibody titers at those mucosal surfaces. N2 - In Entwicklungsländern sind Durchfallerkrankungen noch heute eine Haupttodesursache. Impfungen gegen die Erreger dieser Erkrankungen könnten dort Morbidität und Mortalität reduzieren. Jedoch sind nicht einmal für alle der häufigsten Erreger von Durchfallerkrankungen weltweit Impfstoffe verfügbar. Zudem gibt es bei einigen verfügbaren Impfstoffen Einschränkungen bezüglich Dauer des Impfschutzes und Effektivität der Impfung. Es ist bekannt, dass die Anwesenheit von all-trans Retinsäure (auch Tretinoin oder ATRA) während der Lymphozytenreifung einen intestinalen Phänotyp vermittelt. Weiterhin spielt ATRA eine Rolle beim Ig-Klassenwechsel der B-Lymphozyten zu IgA, dem dominanten Immunglobulin im Gastrointestinaltrakt. Ziel dieser Arbeit ist es, herauszufinden ob der Zusatz von ATRA oder eines Agonisten des Retinsäurerezeptors (AM80) zu parenteral applizierten Impfungen einen Impfschutz gegen Erreger im Verdauungstrakt aufbauen kann. C57BL/6 Mäuse erhielten eine subkutane Impfung mit Ovalbumin sowie zeitlich versetzt eine subkutane Booster-Impfung. Außerdem wurden mehrere Injektionen mit ATRA oder AM80 oder den jeweiligen Lösungsmitteln als Kontrollsubstanzen durchgeführt. Kot-, Serum-, Speichelproben und Proben vaginaler Spülung wurden mittels ELISA auf Antigen-spezifische Antikörper untersucht. Außerdem wurden die die Impfstelle drainierenden Lymphknoten hinsichtlich Ihrer B-Lymphozyten Populationen mittels Durchflusszytometrie untersucht. Weiterhin wurden Zellen, die Impfantigen-spezifische Antikörper produzieren, im Dünndarm geimpfter Tiere mittels Zwei-Photonen-Mikroskopie dargestellt. Es konnte gezeigt werden, dass die Tiere, die neben dem Impfantigen auch AM80 oder ATRA subkutan erhielten, sowohl in Kot-, Serum- und Speichelproben, als auch in Proben vaginaler Spülung höhere Impfantigen-spezifische IgA-Titer aufwiesen als Kontrolltiere, welche anstatt AM80 oder ATRA nur das jeweilige Lösungsmittel erhielten. Hingegen wurde zwischen den Experimentalgruppen kein Unterschied in den Impfantigen-spezifischen IgG-Titern festgestellt. In den die Impfstelle drainierenden Lymphknoten konnte ein relativer und absoluter Anstieg der IgA+ und IgG+ B-Lymphozyten nach Impfung und subkutanen Gaben von AM80 im Vergleich zu Kontrolltieren festgestellt werden. Im Dünndarm geimpfter Tiere, die auch subkutan AM80 erhielten, konnten Impfantigen-spezifische IgA+ Zellen festgestellt werden. Die hier vorgestellten Ergebnisse weisen darauf hin, dass der Zusatz von AM80 oder ATRA zu parenteral applizierten Impfungen zu erhöhten Titern von Impfantigen-spezifischem IgA auf mukosalen Oberflächen führt. Diese Antikörper können potentiell eine protektive Funktion im Rahmen von Durchfallerkrankungen oder anderen Erkrankungen mit mukosalem Infektionsfokus ausüben. KW - Impfung KW - ATRA KW - mukosale Immunantwort Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292920 ER - TY - THES A1 - Chithelen, Janice T1 - Targeting viral and host factors to optimize anti-measles virus therapy T1 - Zielgerichtete Hemmung von Virus- und Wirtsfaktoren zur Optimierung der Anti-Masern-Virus-Therapie N2 - Measles is an ancient disease with historical records as early as the 9th century. Extensive study as well as advances in scientific knowledge of virology have led to identification of the viral pathogen and subsequent development of an effective vaccine leading to global efforts towards measles elimination. In 2018, around 140,000 deaths were reported due to measles with incomplete vaccine coverage being one of the leading causes of resurgence. Measles is highly contagious and often regarded as a childhood illness. However, measles is associated with a number of complications and persistent infections like subacute sclerosing panencephalitis (SSPE), which have brought into focus the need for specific anti-viral therapies. The aim of this study was to target host and viral factors to optimize anti-measles virus therapy. Our approach was to test a panel of compounds known to inhibit host cell functions or viral factors for their antiviral effect on measles replication. Primary human lymphocytes, persistently infected NT2 cells and post-mitotic neurons were used as in vitro model systems of acute, persistent and neuronal infection respectively to test the inhibitors. Using the inhibitors Ceranib-2 and SKI-II to target the sphingolipid metabolism enzymes acid ceramidase and sphingosine kinase in infected human primary lymphocytes, we observed a decreased protein translational capacity mediated by mTORC1, EIF4E and ribosomal protein S6 phosphorylation that probably contributes to the antiviral effect. In the persistently infected neural NT2 cells and post-mitotic neurons derived from LUHMES cells, we observed effective infection inhibition and viral clearance upon treatment with a small non-nucleoside inhibitor (ERDRP-0519) specifically targeting the Morbillivirus large polymerase. Other inhibitors such as Ribavirin and Favipiravir were less effective. To conclude, 1) we identified a mTOR associated protein translation axis associated with the sphingolipid metabolism, which affects measles virus replication and 2) In vitro persistently infected neuronal and post-mitotic neuron models were successfully used as a rapid method to test antivirals against measles virus. N2 - Masern sind eine uralte Krankheit, die bereits im 9. Jahrhundert historisch belegt ist. Umfangreiche Studien und Fortschritte in der Virologie haben die Identifizierung des viralen Erregers und anschließende Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs ermöglicht, was zu weltweiten Bemühungen um die Eliminierung der Masern geführt hat. Im Jahr 2018 wurden rund 140.000 Todesfälle aufgrund von Masern gemeldet, wobei die unvollständige Durchimpfungsrate eine der Hauptursachen für das Wiederauftreten der Krankheit ist. Masern sind hoch ansteckend und werden oft als Kinderkrankheit betrachtet. Die Erkrankung ist jedoch assoziiert mit einer Reihe Komplikationen und persistierenden Infektionen wie die subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE), was den Bedarf nach spezifischen antiviralen Therapien in den Focus gebracht hat. Ziel dieser Studie war es, zelluläre und virale Faktoren ins Visier zu nehmen, um die Therapie gegen das Masernvirus zu optimieren. Unser Ansatz bestand darin, eine Reihe von Substanzen, die bekanntermaßen Wirtsfunktionen oder virale Faktoren hemmen, auf ihre antivirale Wirkung auf die Masernreplikation zu testen. Primäre menschliche Lymphozyten, persistierend infizierte NT2-Zellen und post-mitotische Neuronen wurden als in-vitro-Modellsysteme für akute, persistierende und neuronale Infektionen verwendet, um die Inhibitoren zu testen. Durch den Einsatz der Inhibitoren Ceranib-2 und SKI-II, die auf die Enzyme saure Ceramidase und Sphingosinkinase des Sphingolipid-Stoffwechsels abzielen, konnten wir in infizierten menschlichen primären Lymphozyten eine verringerte Protein-Translationskapazität vermittelt durch mTORC1, EIF4E und ribosomales Protein S6-Phosphorylierung beobachten, die wahrscheinlich zur antiviralen Wirkung beiträgt. In den persistierend infizierten neuronalen NT2-Zellen und aus LUHMES-Zellen differenzierten post-mitotischen Neuronen beobachteten wir eine effektive Elimination des Virus oder Infektionshemmung bei Behandlung mit einem nicht-nukleosidischen Inhibitor (ERDRP-0519), der spezifisch auf die Polymerase des Morbillivirus abzielt. Andere Inhibitoren wie Ribavirin und Favipiravir waren weniger effektiv. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir 1) wir eine mTOR-assoziierte Protein-Translationsachse identifiziert haben, die mit dem Sphingolipid-Stoffwechsel in Verbindung steht und die Masernvirus-Replikation beeinflusst, und 2) In-vitro-Modelle für persistierend infizierte neuronale und post-mitotische Neuronen erfolgreich als schnelle Methode zum Testen von Virostatika gegen Masernvirus angewandt haben. KW - measles virus KW - sphingolipid Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293059 ER - TY - THES A1 - Stauffert, Jan-Philipp T1 - Temporal Confounding Effects in Virtual and Extended Reality Systems T1 - Zeitliche Störeinflüsse in Systemen der Virtuellen und erweiterten Realität N2 - Latency is an inherent problem of computing systems. Each computation takes time until the result is available. Virtual reality systems use elaborated computer resources to create virtual experiences. The latency of those systems is often ignored or assumed as small enough to provide a good experience. This cumulative thesis is comprised of published peer reviewed research papers exploring the behaviour and effects of latency. Contrary to the common description of time invariant latency, latency is shown to fluctuate. Few other researchers have looked into this time variant behaviour. This thesis explores time variant latency with a focus on randomly occurring latency spikes. Latency spikes are observed both for small algorithms and as end to end latency in complete virtual reality systems. Most latency measurements gather close to the mean latency with potentially multiple smaller clusters of larger latency values and rare extreme outliers. The latency behaviour differs for different implementations of an algorithm. Operating system schedulers and programming language environments such as garbage collectors contribute to the overall latency behaviour. The thesis demonstrates these influences on the example of different implementations of message passing. The plethora of latency sources result in an unpredictable latency behaviour. Measuring and reporting it in scientific experiments is important. This thesis describes established approaches to measuring latency and proposes an enhanced setup to gather detailed information. The thesis proposes to dissect the measured data with a stacked z-outlier-test to separate the clusters of latency measurements for better reporting. Latency in virtual reality applications can degrade the experience in multiple ways. The thesis focuses on cybersickness as a major detrimental effect. An approach to simulate time variant latency is proposed to make latency available as an independent variable in experiments to understand latency's effects. An experiment with modified latency shows that latency spikes can contribute to cybersickness. A review of related research shows that different time invariant latency behaviour also contributes to cybersickness. N2 - Latenz ist ein inhärentes Problem in Computersystemen. Jede Berechnung benötigt Zeit bis das Ergebnis verfügbar ist. Virtual Reality Systeme verwenden komplexe Rechenressourcen um virtuelle Erfahrungen zu erstellen. Die Latenz dieser Systeme wird oft ignoriert oder als klein genug angesehen um eine gute Erfahrung zu ermöglichen. Diese kumulative Doktorarbeit ist aus peer reviewten Forschungspublikationen zusammengesetzt, die das Verhalten und Effekte von Latenz erforschen. Gegensätzlich zu der landläufig verwendeten Beschreibung als zeitinvariante Latenz, wird gezeigt, dass Latenz fluktuiert. Wenige Forscher haben dieses zeitvariable Verhalten genauer untersucht. Diese Arbeit erforscht zeitvariable Latenz mit einem Fokus auf zufällig auftretende Latenzspitzen. Latenzspitzen wurden sowohl für die Ausführung kleiner Algorithmen als auch als End-to-End Latenz in kompletten Virtual Reality Systemen beobachtet. Die meisten Latenzmessungen sammeln sich nahe eines Durchschnittswertes wobei es mehrere Ballungen von höheren Latenzwerten gibt und einige seltene extreme Ausreißer. Das Latenzverhalten unterscheidet sich bei unterschiedlichen Implementierungen eines Algorithmusses. Betriebssystemsscheduler und Programmiersprachenumgebungen wie Garbage Collektoren tragen zu dem Gesamtlatenzverhalten bei. Diese Arbeit beschreibt diese Einflüsse am Beispiel unterschiedlicher Implementierungen von Nachrichtenaustausch. Die Vielfalt an Latenzquellen resultiert in einem unvorhersehbaren Latenzverhalten. Das Messen und Dokumentieren von Latenz ist wichtig in wissenschaftlichen Experimenten. Diese Arbeit beschreibt etablierte Ansätze um Latenz zu messen und schlägt einen verbesserten Ansatz vor um detaillierte Messungen zu sammeln. Diese Arbeit beschreibt wie gemessene Daten mit Hilfe eines stacked z-Testes in separate Cluster geteilt werden können um das Verhalten besser beschreiben zu können. Latenz in Anwendungen der Virtuellen Realität kann die Erfahrung in verschiedenen Arten verschlechtern. Diese Arbeit fokussiert sich auf Cybersickness als einen bedeutenden negativen Einfluss. Es wird ein Ansatz vorgestellt um Latenz zeit-variant zu simulieren damit Latenz als unabhängige Variable in Experimenten, die Auswirkungen von Latenz untersuchen, verwendet werden kann. Ein Experiment mit modifizierter Latenz zeigt, dass Latenzspitzen zu Cybersickness beitragen können. Ein Review verwandter Arbeiten zeigt, dass auch andere Latenzverhalten Cybersickness negativ beeinflussen können. KW - Virtuelle Realität KW - latency cybersickness KW - virtuel reality KW - Latenz Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290609 ER - TY - THES A1 - Krones, David T1 - The Role of Acid Sphingomyelinase in \(Staphylococcus\) \(aureus\) Infection of Endothelial Cells T1 - Die Rolle der sauren Sphingomyelinase bei \(Staphylococcus\) \(aureus\) Infektionen von Endothelzellen N2 - Staphylococcus aureus is a human bacterial pathogen responsible for a variety of diseases including bacterial pneumonia and sepsis. Recent studies provided an explanation, how S. aureus and its exotoxins contribute to the degradation of endothelial junction proteins and damage lung tissue [4]. Previous findings were indicating an involvement of acid sphingomyelinase (ASM) activity in cell barrier degradation [5]. In the presented study the impact of singular virulence factors, such as staphylococcal α-toxin, on in vitro cell barrier integrity as well as their ability to elicit an activation of ASM were investigated. Experiments with bacterial supernatants performed on human endothelial cells demonstrated a rapid dissociation after treatment, whereas murine endothelial cells were rather resistant against cell barrier degradation. Furthermore, amongst all tested staphylococcal toxins it was found that only α-toxin had a significant impact on endothelial junction proteins and ASM activity. Ablation of this single toxin was sufficient to protect endothelial cells from cell barrier degradation and activation of ASM was absent. In this process it was verified, that α-toxin induces a recruitment of intracellular ASM, which is accompanied by rapid and oscillating changes in cytoplasmic Ca2+ concentration and an increased exposure of Lysosomal associated membrane protein 1 (LAMP1) on the cell surface. Recruitment of lysosomal ASM is associated, among other aspects, to plasma membrane repair and was previously described to be involved with distinct pathogens as well as other pore forming toxins (PFT). However, with these findings a novel feature for α-toxin has been revealed, indicating that the staphylococcal PFT is able to elicit a similar process to previously described plasma membrane repair mechanisms. Increased exposure and intake of surface membrane markers questioned the involvement of ASM activity in S. aureus internalization by non-professional phagocytes such as endothelial cells. By modifying ASM expression pattern as well as application of inhibitors it was possible to reduce the intracellular bacterial count. Thus, a direct connection between ASM activity and S. aureus infection mechanisms was observed, therefore this study exemplifies how S. aureus is able to exploit the host cell sphingolipid metabolism as well as benefit of it for invasion into non-professional phagocytic cells N2 - Staphylococcus aureus ist ein bakterieller Erreger, der für eine Vielzahl von Erkrankungen des Menschen verantwortlich ist, darunter bakterielle Lungenentzündung und Sepsis. Neuere Studien konnten einen Ansatz dafür liefern, wie S. aureus und seine Exotoxine zur Degradation von endothelialen Verbindungsproteinen beitragen und das Lungengewebe schädigen. Weitere Befunde weisen auf eine Beteiligung der sauren Sphingomyelinase (ASM) bei der Degradation der Zellbarriere hin. In der vorliegenden Studie soll der Einfluss einzelner Virulenzfaktoren, wie z. B. Staphylokokkus α-Toxin, auf die Integrität der Zellbarriere in vitro sowie deren Fähigkeit, eine Aktivierung der ASM hervorzurufen, untersucht werden.Experimente mit bakteriellen Überständen die an humanen Endothelzellen durchgeführt wurden, zeigten eine rasche Dissoziation nach Behandlung, während murine Endothelzellen vorwiegend resistent gegen eine Degradation der Zellbarriere waren. Darüber hinaus wurde unter allen getesteten Staphylokokken-Toxinen festgestellt, dass nur α-Toxin einen signifikanten Einfluss auf endotheliale Verbindungssproteine und ASM-Aktivität hat. Die genetische Ablation des Toxins alleine reichte aus, um Endothelzellen vor einer Degradation der Zellbarriere zu schützen, und die Aktivierung von ASM blieb aus. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass α-Toxin eine Rekrutierung von intrazellulärem ASM induziert, die mit schnellen oszillierenden Veränderungen der zytoplasmatischen Ca2+-Konzentration und einer erhöhten Exposition von Lysosome associated membrane protein 1 (LAMP1) an der Zelloberfläche einhergeht. Die Rekrutierung lysosomaler ASM ist u.a. mit der Reparatur von Plasmamembran assoziiert und wurde bereits im Zusammenhang mit verschiedenen Pathogenen sowie anderer porenbildende Toxine (PFT) beschrieben. Mit diesen Befunden konnte jedoch eine neue Eigenschaft für α-Toxin beschrieben werden, die darauf hindeutet, dass das Staphylokokken-PFT einen ähnlichen Prozess auslösen kann wie zuvor beschriebene Plasmamembran-Reparaturmechanismen. Die vermehrte Exposition und Aufnahme von Oberflächenmembranmerkmalen stellte die Beteiligung der ASM-Aktivität an der Internalisierung von S. aureus durch nicht-professionelle Phagozyten wie Endothelzellen in Frage. Durch Modifikation des ASM-Expressionsmusters sowie Applikation von Inhibitoren war es möglich, die intrazelluläre Keimzahl zu reduzieren. Somit konnte ein direkter Zusammenhang zwischen ASM-Aktivität und den Infektionsmechanismen von S. aureus beobachtet werden. Diese Studie verdeutlicht somit, wie S. aureus den Sphingolipid-Stoffwechsel der Wirtszelle ausnutzen und für die Invasion in nicht-professionelle phagozytische Zellen nutzen kann KW - Staphylococcus aureus KW - Endothelzelle KW - Endothelial cells KW - Acid Sphingomyelinase KW - Plasma membrane repair Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290492 ER - TY - THES A1 - Grob, Robin T1 - The Function of Learning Walks of \({Cataglyphis Ants}\): Behavioral and Neuronal Analyses T1 - Die Funktion der Lernläufe in \(Cataglyphis\) Ameisen: eine Studie des Verhaltens und der neuronalen Auswirkungen N2 - Humans and animals alike use the sun, the moon, and the stars to guide their ways. However, the position of celestial cues changes depending on daytime, season, and place on earth. To use these celestial cues for reliable navigation, the rotation of the sky has to be compensated. While humans invented complicated mechanisms like the Antikythera mechanism to keep track of celestial movements, animals can only rely on their brains. The desert ant Cataglyphis is a prime example of an animal using celestial cues for navigation. Using the sun and the related skylight polarization pattern as a compass, and a step integrator for distance measurements, it can determine a vector always pointing homewards. This mechanism is called path integration. Since the sun’s position and, therefore, also the polarization pattern changes throughout the day, Cataglyphis have to correct this movement. If they did not compensate for time, the ants’ compass would direct them in different directions in the morning and the evening. Thus, the ants have to learn the solar ephemeris before their far-reaching foraging trips. To do so, Cataglyphis ants perform a well-structured learning-walk behavior during the transition phase from indoor worker to outdoor forager. While walking in small loops around the nest entrance, the ants repeatedly stop their forward movements to perform turns. These can be small walked circles (voltes) or tight turns about the ants’ body axes (pirouettes). During pirouettes, the ants gaze back to their nest entrance during stopping phases. These look backs provide a behavioral read-out for the state of the path integrator. The ants “tell” the observer where they think their nest is, by looking back to it. Pirouettes are only performed by Cataglyphis ants inhabiting an environment with a prominent visual panorama. This indicates, that pirouettes are performed to learn the visual panorama. Voltes, on the other hand, might be used for calibrating the celestial compass of the ants. In my doctoral thesis, I employed a wide range of state-of-the-art techniques from different disciplines in biology to gain a deeper understanding of how navigational information is acquired, memorized, used, and calibrated during the transition phase from interior worker to outdoor forager. I could show, that celestial orientation cues that provide the main compass during foraging, do not guide the ants during the look-backbehavior of initial learning walks. Instead Cataglyphis nodus relies on the earth’s magnetic field as a compass during this early learning phase. While not guiding the ants during their first walks outside of the nest, excluding the ants from perceiving the natural polarization pattern of the skylight has significant consequences on learning-related plasticity in the ants’ brain. Only if the ants are able to perform their learning-walk behavior under a skylight polarization pattern that changes throughout the day, plastic neuronal changes in high-order integration centers are induced. Especially the mushroom bogy collar, a center for learning and memory, and the central complex, a center for orientation and motor control, showed an increase in volume after learning walks. This underlines the importance of learning walks for calibrating the celestial compass. The magnetic compass might provide the necessary stable reference system for the ants to calibrate their celestial compass and learn the position of landmark information. In the ant brain, visual information from the polarization-sensitive ocelli converge in tight apposition with neuronal afferents of the mechanosensitive Johnston’s organ in the ant’s antennae. This makes the ants’ antennae an interesting candidate for studying the sensory bases of compass calibration in Cataglyphis ants. The brain of the desert navigators is well adapted to successfully accomplish their navigational needs. Females (gynes and workers) have voluminous mushroom bodies, and the synaptic complexity to store large amount of view-based navigational information, which they acquire during initial learning walks. The male Cataglyphis brain is better suited for innate behaviors that support finding a mate. The results of my thesis show that the well adapted brain of C. nodus ants undergoes massive structural changes during leaning walks, dependent on a changing celestial polarization pattern. This underlies the essential role of learning walks in the calibration of orientation systems in desert ants. N2 - Die Gestirne helfen nicht nur Menschen uns zurecht zu finden, sondern auch Tiere können Sonne, Mond und Sterne für Navigation nutzen. Dabei gilt es aber zu beachten, dass die Himmelskörper ihre Position abhängig von der Tageszeit, den Jahreszeiten und dem Standort auf der Erde verändern. Um anhand von Himmelseigenschaften erfolgreich navigieren zu können, ist es deshalb unerlässlich diese Himmelsrotation zu kennen und für sie zu kompensieren. Menschen haben dafür bereits in der Antike komplizierte Maschinen wie den Antikythera Mechanismus entwickelt, Tiere dagegen brauchen nur ihr Gehirn. Wüstenameisen der Galtung Cataglyphis sind kleine Meisternavigatoren. Sie benutzen einen Himmelskompass, basierend auf der Sonne und dem mit ihr assoziierten Polarisationsmuster des Himmels, und einen Schrittintegrator, um einen Vektor zu bestimmen, der immer genau zu ihrem Ausgangspunkt zurück zeigt. Dieser Orientierungsmechanismus heißt Wegintegration. Da sich allerdings die Position der Sonne am Himmel und damit auch das Polarisationsmuster des Himmels über den Tag verändern, muss Cataglyphis für diese Veränderung kompensieren. Würde sie das nicht tun, würde ihr Kompass morgens in eine ganz andere Richtung als abends zeigen. Deshalb müssen Ameisen den Sonnenverlauf erlernen bevor sie zu ihren weitläufigen Futtersuchläufen aufbrechen. Cataglyphis führt dazu ein strukturiertes Lernlaufverhalten durch während des Übergangs von Innendiensttier zu Sammlerinnen. Dabei laufen die Ameisen in kleinen Schlaufen um ihren Nesteingang und stoppen ihre Vorwärtsbewegung mehrmalig, um Drehungen durchzuführen. Diese Drehungen sind entweder kleine gelaufene Kreise (Volten) oder Drehungen um die eigene Achse (Pirouetten). Nur Cataglyphis, die Gegenden mit einem reichhaltigen visuellen Panorama bewohnen, führen Pirouetten aus bei denen sie zurück zu ihrem Nesteingang schauen. Dies legt nahe, dass während Pirouetten das Panorama gelernt wird. Während Volten wird wohl der Himmelskompass kalibriert. Die Rückdrehungen während ihrer Lernläufe geben die einmalige Möglichkeit, die Ameise zu „fragen“ wo sie denkt, dass ihr Nest sei und damit ihren Wegintegrator auszulesen. In meiner Doktorarbeit kombinierte ich viele biologischen Methoden unterschiedlicher Disziplinen um zu untersuchen wie die Ameisen ihre Navigationssysteme während der ersten Läufe außerhalb des Nestes erlernen, speichern, kalibrieren und später nutzen. Ich konnte zeigen, dass Himmelsinformationen, die bei Sammlerinnen als wichtigster 4 Kompass dienen, nicht für die Orientierung der Rückblicke während Lernläufen dienen. Stattdessen nutzten naive Cataglyphis nodus das Erdmagnetfeld als Kompass. Obwohl Himmelsinformationen nicht als Kompass während der Lernläufe genutzt werden, spielen sie eine essentielle Rolle für neuroplastische Veränderungen im Gehirn der Ameisen. Nur wenn Ameisen ihre Lernläufe unter einem Polaristaionsmuster, das sich über den Tag hinweg verändert, ausführen, kommt es zu plastischen Veränderungen in neuronalen Integrationszentren. Besonders die Pilzkörper, Zentren für Lernen und Gedächtnis, und der Zentralkomplex, Zentrum für Orientierung und Bewegungssteuerung, nehmen im Volumen nach Lernläufen zu. Lernläufe spielen also eine wichtige Rolle für die Kalibrierung der Navigationsinformationen. Das Erdmagnetfeld könnte das für die Kalibierung notwendige erdgebundene, stabile Referenzsystem bieten, an dem die Himmelsbewegung gelernt wird. Im Ameisengehirn laufen visuelle Informationen von den polarisatiossensitiven Ocelli mit Afferenzen des mechanosensitiven Johnstonschen Organ aus der Antenne zusammen. Die Antenne könnte daher eine wichtiges Organ für die Kalibrierung der Orientierungssysteme sein. Das kleine Gehirn der Ameisen ist bestens an ihre Anforderungen als große Navigatoren angepasst. Weibliche C. nodus (Arbeiterinnen und Königinnen) besitzen große Pilzkörper mit einer Anzahl an Synapsen, die es ihnen erlaubt eine Vielzahl von Umgebungsbildern zu speichern, die sie während ihrer initialen Lernläufe lernen müssen. Das männliche Cataglyphis-Gehirn ist besser auf angeborene Orientierungsstrategien angepasst, die ihm helfen einen Geschlechtspartner zu finden. Die Ergebnisse meiner Doktorarbeit zeigen, dass das an die navigatorischen Herausforderungen angepasste Gehirn von C. nodus signifikante neuronale Veränderungen in Abhängigkeit eines sich veränderten Polaristaionsmusters während der Lernläufe erfährt. Dies zeigt die essentielle Rolle der Lernläufe in der Kalibrierung der Navigationssysteme von Wüstenameisen. KW - Cataglyphis KW - Kompass KW - Navigation KW - Nahrungserwerb KW - Neuroethologie KW - Neuroethology KW - Polyethism KW - Learning Walk KW - Geomagnetic Field KW - Learning & Memory Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290173 ER - TY - THES A1 - Vogel, Cassandra Ezra T1 - The effects of land-use and agroecological practices on biodiversity and ecosystem services in tropical smallholder farms T1 - Die Effekte von Landnutzung und Agroökologie auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen in der tropischen Subsistenzlandwirtschaft N2 - Biodiversity is in rapid decline worldwide. These declines are more pronounced in areas that are currently biodiversity rich, but economically poor – essentially describing many tropical regions in the Global South where landscapes are dominated by smallholder agriculture. Agriculture is an important driver of biodiversity decline, through habitat destruction and unsustainable practices. Ironically, agriculture itself is dependent on a range of ecosystem services, such as pollination and pest control, provided by biodiversity. Biodiversity on fields and the delivery of ecosystem services to crops is often closely tied to the composition of the surrounding landscape – complex landscapes with a higher proportion of (semi-)natural habitats tend to support a high abundances and biodiversity of pollinators and natural enemies that are beneficial to crop production. However, past landscape scale studies have focused primarily on industrialized agricultural landscapes in the Global North, and context dependent differences between regions and agricultural systems are understudied. Smallholder agriculture supports 2 billion people worldwide and contributes to over half the world’s food supply. Yet smallholders, particularly in sub-Saharan Africa, are underrepresented in research investigating the consequences of landscape change and agricultural practices. Where research in smallholder agriculture is conducted, the focus is often on commodity crops, such as cacao, and less on crops that are directly consumed by smallholder households, though the loss of services to these crops could potentially impact the most vulnerable farmers the hardest. Agroecology – a holistic and nature-based approach to agriculture, provides an alternative to unsustainable input-intensive agriculture. Agroecology has been found to benefit smallholders through improved agronomical and food-security outcomes. Co-benefits of agroecological practices with biodiversity and ecosystem services are assumed, but not often empirically tested. In addition, the local and landscape effects on biodiversity and ecosystem services are more commonly studied in isolation, but their potentially interactive effects are so far little explored. Our study region in northern Malawi exemplifies many challenges experienced by smallholder farmers throughout sub-Saharan Africa and more generally in the Global South. Malawi is located in a global biodiversity hotspot, but biodiversity is threatened by rapid habitat loss and a push for input-intensive agriculture by government and other stakeholders. In contrast, agroecology has been effectively promoted and implemented in the study region. We investigated how land-use differences and the agroecological practices affects biodiversity and ecosystem services of multiple taxa in a maize-bean intercropping system (Chapter 2), and pollination of pumpkin (Chapter 3) and pigeon pea (Chapter 4). Additionally, the effects of local and landscape scale shrub- to farmland habitat conversion was investigated on butterfly communities, as well as the potential for agroecology to mitigate these effects (Chapter 5). N2 - Die globale Biodiversität nimmt rapide ab. Dieser Biodiversitätsverlust ist in Regionen die reich an Biodiversität aber wirtschaftlich arm sind besonders stark ausgeprägt, insbesondere in vielen tropischen Regionen, die durch Subsistenzlandwirtschaft geprägt sind. Durch die Zerstörung natürlicher Lebensräume und nicht nachhaltige Land Nutzung ist Landwirtschaft eine der Hauptursachen dieses Biodiversitätsrückgangs. Dabei ist gerade landwirtschaftliche Produktion abhängig von Biodiversität, da Biodiversität Ökosystemdienstleistungen wie Bestäubung und natürliche Schädlingskontrolle bereitstellt. Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen auf Feldern werden stark durch die umliegende Landschaft beeinflusst - komplexe Landschaften mit einen großen Anteil (halb-)natürlicher haben in der Regel höhere Abudanzen und eine größere Biodiversität von Bestäubern und natürlichen Feinden die vorteilhaft für die landwirtschaftliche Produktion sind. Forschung auf Landschaftebene hat bisher jedoch vorrangig auf die industrialisierte Landwirtschaft in z.B. Europa oder die USA fokussiert und kontextabhängige Unterschiede zwischen Regionen und landwirtschaftlichen Systemen sind nicht ausreichend studiert..Weltweit sind etwa 2 Milliarden Menschen von Subsistenzlandwirtschaft abhängig. Jedoch sind diese Kleinbauern, in der Forschung über die Konsequenzen von Landnutzung und landwirtschaftlichen Managements auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen unterrepräsentiert, insbesondere Kleinbauern aus Subsahara-Afrika. Die wenigen verfügbaren Studien legend den Fokus oft auf wirtschaftlich wichtige Kulturpflanzen, wie etwa Kakao, und selten auf Kulturpflanzen, die für Ernährungssicherheit der Kleinbauern wichtig sind, obwohl der Verlust der Ökosystemdienstleistungen diese möglicherweise am härtesten trifft. Agroökologie ist eine nachhaltigere Form des landwirtschaftlichen Managements als die konventionelle Landwirtschaft, und will den Einsatz von Agrochemie zu reduzieren und eine holistische Landwirtschaft fördern. Agroökologie steigert die Ernährungssicherheit von Kleinbauern, insbesondere wenn die Bauern viele verschiedene agroökologische Verfahren nutzen. Vorteile der Agroökologie für Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen werden oft vermutet, wurden bislang jedoch selten empirisch getestet. Zusätzlich wurden Effekte auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen vorrangig getrennt zwischen der lokalen und der Landschaftsebene betrachtet, was das Erkennen potentieller Interaktionen erschwert. Unsere Studienregion in Nord Malawi spiegelt die viele Herausforderungen der afrikanischen Zusammenfassung Subsistenzlandwirtschaft wider. Malawi liegt in einem Biodiversitäts-Hotspot, jedoch ist diese Biodiversität durch einen schnellen Rückgang natürlicher Lebensräume und durch die Intensivierung der Landwirtschaft stark gefährdet. Dem gegenüber stehen erfolgreicher Ausbau und Umsetzung von Agroökologie in der Region. Das gab mir die Möglichkeit, die Effekte von Landnutzung und Agroökologie auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen in Malawi zu untersuchen. Dafür habe ich in Mais und Bohnen in Einzel- und Mischkultur 7 taxonomische Gruppen die verschiedene Ökosystemdienstleistungen erbringen erfasst (Kapitel 2) sowie Bestäuber und Bestäubung auf Kürbis (Kapitel 3) und Straucherbsen studiert (Kapitel 4). Zusätzlich habe ich an Schmetterlingen die Effekte von Lebensraumverlust auf der lokalen und auf Landschaftsebene studiert, und untersucht, ob Agroökologie potenziell negative Effekte mindern kann (Kapitel 5). KW - biodiversity KW - ecosystem services KW - landscape ecology KW - smallholder agriculture KW - pollination KW - pest control KW - agroecology KW - tropical ecology Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290661 ER - TY - THES A1 - Scharnagl, Julian T1 - Distributed Guidance, Navigation and Control for Satellite Formation Flying Missions T1 - Verteilte Leit- und Regelungsverfahren für Satellitenformationen N2 - Ongoing changes in spaceflight – continuing miniaturization, declining costs of rocket launches and satellite components, and improved satellite computing and control capabilities – are advancing Satellite Formation Flying (SFF) as a research and application area. SFF enables new applications that cannot be realized (or cannot be realized at a reasonable cost) with conventional single-satellite missions. In particular, distributed Earth observation applications such as photogrammetry and tomography or distributed space telescopes require precisely placed and controlled satellites in orbit. Several enabling technologies are required for SFF, such as inter-satellite communication, precise attitude control, and in-orbit maneuverability. However, one of the most important requirements is a reliable distributed Guidance, Navigation and Control (GNC) strategy. This work addresses the issue of distributed GNC for SFF in 3D with a focus on Continuous Low-Thrust (CLT) propulsion satellites (e.g., with electric thrusters) and concentrates on circular low Earth orbits. However, the focus of this work is not only on control theory, but control is considered as part of the system engineering process of typical small satellite missions. Thus, common sensor and actuator systems are analyzed to derive their characteristics and their impacts on formation control. This serves as the basis for the design, implementation, and evaluation of the following control approaches: First, a Model Predictive Control (MPC) method with specific adaptations to SFF and its requirements and constraints; second, a distributed robust controller that combines consensus methods for distributed system control and $H_{\infty}$ robust control; and finally, a controller that uses plant inversion for control and combines it with a reference governor to steer the controller to the target on an optimal trajectory considering several constraints. The developed controllers are validated and compared based on extensive software simulations. Realistic 3D formation flight scenarios were taken from the Networked Pico-Satellite Distributed System Control (NetSat) cubesat formation flight mission. The three compared methods show different advantages and disadvantages in the different application scenarios. The distributed robust consensus-based controller for example lacks the ability to limit the maximum thrust, so it is not suitable for satellites with CLT. But both the MPC-based approach and the plant inversionbased controller are suitable for CLT SFF applications, while showing again distinct advantages and disadvantages in different scenarios. The scientific contribution of this work may be summarized as the creation of novel and specific control approaches for the class of CLT SFF applications, which is still lacking methods withstanding the application in real space missions, as well as the scientific evaluation and comparison of the developed methods. N2 - Die anhaltenden Veränderungen in der Raumfahrt – die fortschreitende Miniaturisierung, die sinkenden Kosten für Raketenstarts und Satellitenkomponenten sowie die verbesserten Rechen- und Steuerungsmöglichkeiten von Satelliten – fördern den Satelliten-Formationsflug (SFF) als Forschungs- und Anwendungsgebiet. SFF ermöglicht neue Anwendungen, die mit herkömmlichen Einzelsatellitenmissionen nicht (oder nicht mit vertretbarem Aufwand) realisiert werden können. Insbesondere verteilte Erdbeobachtungsanwendungen wie Photogrammetrie und Tomographie oder verteilte Weltraumteleskope erfordern präzise positionierte und kontrollierte Satelliten in der Umlaufbahn. Für den SFF sind verschiedene Basistechnologien erforderlich, z. B. Kommunikation zwischen den Satelliten, präzise Lageregelung und Manövrierfähigkeit. Eine der wichtigsten Anforderungen sind jedoch zuverlässige verteilte Leit- und Regelungsverfahren (Guidance, Navigation and Control, GNC). Diese Arbeit befasst sich mit dem Thema der verteilten GNC für SFF in 3D mit dem Schwerpunkt auf Satelliten mit kontinuierlichem, niedrigen Schub (Continuous Low-Thrust, CLT) z.B. mit elektrischen Triebwerken und legt den Fokus hier zusätzlich auf niedrige kreisförmige Erdumlaufbahnen. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt jedoch nicht nur auf der Regelungstheorie, vielmehr wird Regelung als Teil des Systementwicklungsprozesses typischer Kleinsatellitenmissionen betrachtet. So werden gängige Sensor- und Aktuatorsysteme analysiert, um ihre Eigenschaften und ihre Auswirkungen auf die Formationskontrolle abzuleiten. Dies dient als Grundlage für den Entwurf, die Implementierung und die Bewertung der folgenden Regelungsansätze: Erstens eine Modellprädiktive Regelung (Model-Predictive Control, MPC) mit spezifischen Anpassungen an die Anforderungen und Beschränkungen des SFFs, zweitens ein robuster Regler, der Konsensmethoden für die Steuerung verteilter Systeme mit robuster $H_{\infty}$-Regelung kombiniert, und schließlich ein kaskadierter Regler, der zur Steuerung die Regelstrecke invertiert und dessen Referenz von einem Referenzregler auf einer optimalen Trajektorie unter Berücksichtigung verschiedener Beschränkungen zum Ziel gesteuert wird. Die entwickelten Regler werden auf der Grundlage umfangreicher Softwaresimulationen validiert und miteinander verglichen. Realistische 3D-Formationsflug-Szenarien wurden der NetSat-Formationsflug-Mission entnommen. Die drei verglichenen Methoden zeigen unterschiedliche Vor- und Nachteile in den verschiedenen Anwendungsszenarien. Der verteilten robusten konsensbasierten Regelung fehlt bspw. die Fähigkeit, den maximalen Schub zu begrenzen, sodass sie nicht für Satelliten mit CLT geeignet ist. Aber sowohl der MPC-basierte Ansatz als auch der auf der Invertierung der Regelstrecke basierende Ansatz sind für CLT SFF-Anwendungen geeignet und weisen wiederum ander Vor- und Nachteile in unterschiedlichen Szenarien auf. Der wissenschaftliche Beitrag dieser Arbeit besteht in der Entwicklung neuartiger und spezifischer Regelungsansätze für die Klasse der CLT-SFF-Anwendungen, für die es noch keine Methoden gibt, die der Anwendung in realen Weltraummissionen standhalten, sowie in der wissenschaftlichen Bewertung und dem Vergleich der entwickelten Methoden. T3 - Forschungsberichte in der Robotik = Research Notes in Robotics - 26 KW - Kleinsatellit KW - Low Earth Orbit KW - Verteiltes System KW - Modellprädiktive Regelung KW - Dezentrale Regelung KW - Satellite Formation Flying KW - Distributed Satellite Systems KW - Low Earth Orbit KW - Model Predictive Control KW - Distributed Control Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-287530 SN - 978-3-945459-42-3 ER - TY - THES A1 - Üreyen, Soner T1 - Multivariate Time Series for the Analysis of Land Surface Dynamics - Evaluating Trends and Drivers of Land Surface Variables for the Indo-Gangetic River Basins T1 - Multivariate Zeitreihen zur Analyse von Landoberflächendynamiken - Auswertung von Trends und Treibern von Landoberflächenvariablen für Flusseinzugsgebiete der Indus-Ganges Ebene N2 - The investigation of the Earth system and interplays between its components is of utmost importance to enhance the understanding of the impacts of global climate change on the Earth's land surface. In this context, Earth observation (EO) provides valuable long-term records covering an abundance of land surface variables and, thus, allowing for large-scale analyses to quantify and analyze land surface dynamics across various Earth system components. In view of this, the geographical entity of river basins was identified as particularly suitable for multivariate time series analyses of the land surface, as they naturally cover diverse spheres of the Earth. Many remote sensing missions with different characteristics are available to monitor and characterize the land surface. Yet, only a few spaceborne remote sensing missions enable the generation of spatio-temporally consistent time series with equidistant observations over large areas, such as the MODIS instrument. In order to summarize available remote sensing-based analyses of land surface dynamics in large river basins, a detailed literature review of 287 studies was performed and several research gaps were identified. In this regard, it was found that studies rarely analyzed an entire river basin, but rather focused on study areas at subbasin or regional scale. In addition, it was found that transboundary river basins remained understudied and that studies largely focused on selected riparian countries. Moreover, the analysis of environmental change was generally conducted using a single EO-based land surface variable, whereas a joint exploration of multivariate land surface variables across spheres was found to be rarely performed. To address these research gaps, a methodological framework enabling (1) the preprocessing and harmonization of multi-source time series as well as (2) the statistical analysis of a multivariate feature space was required. For development and testing of a methodological framework that is transferable in space and time, the transboundary river basins Indus, Ganges, Brahmaputra, and Meghna (IGBM) in South Asia were selected as study area, having a size equivalent to around eight times the size of Germany. These basins largely depend on water resources from monsoon rainfall and High Mountain Asia which holds the largest ice mass outside the polar regions. In total, over 1.1 billion people live in this region and in parts largely depend on these water resources which are indispensable for the world's largest connected irrigated croplands and further domestic needs as well. With highly heterogeneous geographical settings, these river basins allow for a detailed analysis of the interplays between multiple spheres, including the anthroposphere, biosphere, cryosphere, hydrosphere, lithosphere, and atmosphere. In this thesis, land surface dynamics over the last two decades (December 2002 - November 2020) were analyzed using EO time series on vegetation condition, surface water area, and snow cover area being based on MODIS imagery, the DLR Global WaterPack and JRC Global Surface Water Layer, as well as the DLR Global SnowPack, respectively. These data were evaluated in combination with further climatic, hydrological, and anthropogenic variables to estimate their influence on the three EO land surface variables. The preprocessing and harmonization of the time series was conducted using the implemented framework. The resulting harmonized feature space was used to quantify and analyze land surface dynamics by means of several statistical time series analysis techniques which were integrated into the framework. In detail, these methods involved (1) the calculation of trends using the Mann-Kendall test in association with the Theil-Sen slope estimator, (2) the estimation of changes in phenological metrics using the Timesat tool, (3) the evaluation of driving variables using the causal discovery approach Peter and Clark Momentary Conditional Independence (PCMCI), and (4) additional correlation tests to analyze the human influence on vegetation condition and surface water area. These analyses were performed at annual and seasonal temporal scale and for diverse spatial units, including grids, river basins and subbasins, land cover and land use classes, as well as elevation-dependent zones. The trend analyses of vegetation condition mostly revealed significant positive trends. Irrigated and rainfed croplands were found to contribute most to these trends. The trend magnitudes were particularly high in arid and semi-arid regions. Considering surface water area, significant positive trends were obtained at annual scale. At grid scale, regional and seasonal clusters with significant negative trends were found as well. Trends for snow cover area mostly remained stable at annual scale, but significant negative trends were observed in parts of the river basins during distinct seasons. Negative trends were also found for the elevation-dependent zones, particularly at high altitudes. Also, retreats in the seasonal duration of snow cover area were found in parts of the river basins. Furthermore, for the first time, the application of the causal discovery algorithm on a multivariate feature space at seasonal temporal scale revealed direct and indirect links between EO land surface variables and respective drivers. In general, vegetation was constrained by water availability, surface water area was largely influenced by river discharge and indirectly by precipitation, and snow cover area was largely controlled by precipitation and temperature with spatial and temporal variations. Additional analyses pointed towards positive human influences on increasing trends in vegetation greenness. The investigation of trends and interplays across spheres provided new and valuable insights into the past state and the evolution of the land surface as well as on relevant climatic and hydrological driving variables. Besides the investigated river basins in South Asia, these findings are of great value also for other river basins and geographical regions. N2 - Die Untersuchung von Erdsystemkomponenten und deren Wechselwirkungen ist von großer Relevanz, um das Prozessverständnis sowie die Auswirkungen des globalen Klimawandels auf die Landoberfläche zu verbessern. In diesem Zusammenhang liefert die Erdbeobachtung (EO) wertvolle Langzeitaufnahmen zu einer Vielzahl an Landoberflächenvariablen. Diese können als Indikator für die Erdsystemkomponenten genutzt werden und sind essenziell für großflächige Analysen. Flusseinzugsgebiete sind besonders geeignet um Landoberflächendynamiken mit multivariaten Zeitreihen zu analysieren, da diese verschiedene Sphären des Erdsystems umfassen. Zur Charakterisierung der Landoberfläche stehen zahlreiche EO-Missionen mit unterschiedlichen Eigenschaften zur Verfügung. Nur einige wenige Missionen gewährleisten jedoch die Erstellung von räumlich und zeitlich konsistenten Zeitreihen mit äquidistanten Beobachtungen über großräumige Untersuchungsgebiete, wie z.B. die MODIS Sensoren. Um bisherige EO-Analysen zu Landoberflächendynamiken in großen Flusseinzugsgebieten zu untersuchen, wurde eine Literaturrecherche durchgeführt, wobei mehrere Forschungslücken identifiziert wurden. Studien untersuchten nur selten ein ganzes Einzugsgebiet, sondern konzentrierten sich lediglich auf Teilgebietsgebiete oder regionale Untersuchungsgebiete. Darüber hinaus wurden transnationale Einzugsgebiete nur unzureichend analysiert, wobei sich die Studien größtenteils auf ausgewählte Anrainerstaaten beschränkten. Auch wurde die Analyse von Umweltveränderungen meistens anhand einer einzigen EO-Landoberflächenvariable durchgeführt, während eine synergetische Untersuchung von sphärenübergreifenden Landoberflächenvariablen kaum unternommen wurde. Um diese Forschungslücken zu adressieren, ist ein methodischer Ansatz notwendig, der (1) die Vorverarbeitung und Harmonisierung von Zeitreihen aus mehreren Quellen und (2) die statistische Analyse eines multivariaten Merkmalsraums ermöglicht. Für die Entwicklung und Anwendung eines methodischen Frameworks, das raum-zeitlich übertragbar ist, wurden die transnationalen Einzugsgebiete Indus, Ganges, Brahmaputra und Meghna (IGBM) in Südasien, deren Größe etwa der achtfachen Fläche von Deutschland entspricht, ausgewählt. Diese Einzugsgebiete hängen weitgehend von den Wasserressourcen des Monsunregens und des Hochgebirges Asiens ab. Insgesamt leben über 1,1 Milliarden Menschen in dieser Region und sind zum Teil in hohem Maße von diesen Wasserressourcen abhängig, die auch für die größten zusammenhängenden bewässerten Anbauflächen der Welt und auch für weitere inländische Bedarfe unerlässlich sind. Aufgrund ihrer sehr heterogenen geographischen Gegebenheiten ermöglichen diese Einzugsgebiete eine detaillierte sphärenübergreifende Analyse der Wechselwirkungen, einschließlich der Anthroposphäre, Biosphäre, Kryosphäre, Hydrosphäre, Lithosphäre und Atmosphäre. In dieser Dissertation wurden Landoberflächendynamiken der letzten zwei Jahrzehnte anhand von EO-Zeitreihen zum Vegetationszustand, zu Oberflächengewässern und zur Schneebedeckung analysiert. Diese basieren auf MODIS-Aufnahmen, dem DLR Global WaterPack und dem JRC Global Surface Water Layer sowie dem DLR Global SnowPack. Diese Zeitreihen wurden in Kombination mit weiteren klimatischen, hydrologischen und anthropogenen Variablen ausgewertet. Die Harmonisierung des multivariaten Merkmalsraumes ermöglichte die Analyse von Landoberflächendynamiken unter Nutzung von statistischen Methoden. Diese Methoden umfassen (1) die Berechnung von Trends mittels des Mann-Kendall und des Theil-Sen Tests, (2) die Berechnung von phänologischen Metriken anhand des Timesat-Tools, (3) die Bewertung von treibenden Variablen unter Nutzung des PCMCI Algorithmus und (4) zusätzliche Korrelationstests zur Analyse des menschlichen Einflusses auf den Vegetationszustand und die Wasseroberfläche. Diese Analysen wurden auf jährlichen und saisonalen Zeitskalen und für verschiedene räumliche Einheiten durchgeführt. Für den Vegetationszustand wurden weitgehend signifikant positive Trends ermittelt. Analysen haben gezeigt, dass landwirtschaftliche Nutzflächen am meisten zu diesen Trends beitragen haben. Besonders hoch waren die Trends in ariden Regionen. Bei Oberflächengewässern wurden auf jährlicher Ebene signifikant positive Trends festgestellt. Auf Pixelebene wurden jedoch sowohl regional als auch saisonal Cluster mit signifikant negativen Trends identifiziert. Die Trends für die Schneebedeckung blieben auf jährlicher Ebene weitgehend stabil, jedoch wurden in Teilen der Einzugsgebiete zu bestimmten Jahreszeiten signifikant negative Trends beobachtet. Die negativen Trends wurden auch für höhenabhängige Zonen festgestellt, insbesondere in hohen Lagen. Außerdem wurden in Teilen der Einzugsgebiete Rückgänge bei der saisonalen Dauer der Schneebedeckung ermittelt. Darüber hinaus ergab die Untersuchung des multivariaten Merkmalsraums auf kausale Zusammenhänge auf saisonaler Ebene erstmals Aufschluss über direkte und indirekte Relationen zwischen EO-Landoberflächenvariablen und den entsprechenden Einflussfaktoren. Zusammengefasst wurde die Vegetation durch die Wasserverfügbarkeit, die Oberflächengewässer durch den Abfluss und indirekt durch den Niederschlag sowie die Schneebedeckung durch Niederschlag und Temperatur mit räumlichen und saisonalen Unterschieden kontrolliert. Zusätzliche Analysen wiesen auf einen positiven Zusammenhang zwischen dem menschlichen Einfluss und den zunehmenden Trends in der Vegetationsfläche hin. Diese sphärenübergreifenden Untersuchungen zu Trends und Wechselwirkungen liefern neue und wertvolle Einblicke in den vergangenen Zustand von Landoberflächendynamiken sowie in die relevanten klimatischen und hydrologischen Einflussfaktoren. Neben den untersuchten Einzugsgebieten in Südasien sind diese Erkenntnisse auch für weitere Einzugsgebiete und geographische Regionen von großer Bedeutung. KW - Multivariate Analyse KW - Zeitreihe KW - Fernerkundung KW - Geographie KW - Multivariate Time Series KW - River Basins KW - Earth Observation KW - Remote Sensing Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291941 ER - TY - THES A1 - Ochs, Maximilian Thomas T1 - Electrically Connected Nano-Optical Systems: From Refined Nanoscale Geometries to Selective Molecular Assembly T1 - Elektrisch Kontaktierte Nano-Optische Systeme: Von Komplexen Geometrien bis zur Gezielten Oberflächenmodifikation N2 - Metallic nano-optical systems allow to confine and guide light at the nanoscale, a fascinating ability which has motivated a wide range of fundamental as well as applied research over the last two decades. While optical antennas provide a link between visible radiation and localized energy, plasmonic waveguides route light in predefined pathways. So far, however, most experimental demonstrations are limited to purely optical excitations, i.e. isolated structures are illuminated by external lasers. Driving such systems electrically and generating light at the nanoscale, would greatly reduce the device footprint and pave the road for integrated optical nanocircuitry. Yet, the light emission mechanism as well as connecting delicate nanostructures to external electrodes pose key challenges and require sophisticated fabrication techniques. This work presents various electrically connected nano-optical systems and outlines a comprehensive production line, thus significantly advancing the state of the art. Importantly, the electrical connection is not just used to generate light, but also offers new strategies for device assembly. In a first example, nanoelectrodes are selectively functionalized with self-assembled monolayers by charging a specific electrode. This allows to tailor the surface properties of nanoscale objects, introducing an additional degree of freedom to the development of metal-organic nanodevices. In addition, the electrical connection enables the bottom-up fabrication of tunnel junctions by feedback-controlled dielectrophoresis. The resulting tunnel barriers are then used to generate light in different nano-optical systems via inelastic electron tunneling. Two structures are discussed in particular: optical Yagi-Uda antennas and plasmonic waveguides. Their refined geometries, accurately fabricated via focused ion beam milling of single-crystalline gold platelets, determine the properties of the emitted light. It is shown experimentally, that Yagi-Uda antennas radiate light in a specific direction with unprecedented directionality, while plasmonic waveguides allow to switch between the excitation of two propagating modes with orthogonal near-field symmetry. The presented devices nicely demonstrate the potential of electrically connected nano-optical systems, and the fabrication scheme including dielectrophoresis as well as site-selective functionalization will inspire more research in the field of nano-optoelectronics. In this context, different future experiments are discussed, ranging from the control of molecular machinery to optical antenna communication. N2 - Nano-optische Systeme ermöglichen es, Licht auf der Nanoskala zu fokussieren und zu leiten - eine faszinierende Fähigkeit, die in den letzten zwei Jahrzehnten ein breites Spektrum an Grundlagen- und angewandter Forschung motiviert hat. Während optische Antennen lokalisierte Energie mit sichtbarer Strahlung verknüpfen, leiten plasmonische Wellenleiter das Licht in vordefinierte Bahnen. Bislang jedoch beschränken sich die meisten Experimente auf isolierte Strukturen, die durch externe Lichtquellen angeregt werden. Die elektrisch getriebene Lichterzeugung auf der Nanoskala reduziert den Platzbedarf dieser Systeme erheblich und ebnet so den Weg für optische Nano-Schaltkreise. Allerdings stellen sowohl die Lichtemission als auch die Kontaktierung der Nanostrukturen erhebliche Herausforderungen dar. In dieser Arbeit werden verschiedene elektrisch kontaktierte nano-optische Systeme vorgestellt. Eine zentrale Rolle spielt dabei die Kontaktierung - nicht nur für die Lichterzeugung, sondern auch für die Fabrikation der jeweiligen Strukturen. In einem ersten Beispiel werden Nanoelektroden durch Anlegen einer Spannung selektiv mit molekularen Monolagen beschichtet. Dadurch können die chemischen und elektronischen Oberflächeneigenschaften von Nanoobjekten maßgeschneidert werden, was einen zusätzlichen Freiheitsgrad bei der Entwicklung von optoelektronischen Nanosystemen darstellt. Darüber hinaus ermöglicht die elektrische Kontaktierung die Herstellung von Tunnelbarrieren mittels Dielektrophorese, was die Lichterzeugung in verschiedenen nano-optischen Systemen durch inelastisches Elektronentunneln ermöglicht. Hier werden zwei Strukturen diskutiert: optische Yagi-Uda-Antennen und plasmonische Wellenleiter. Ihre ausgeklügelten Geometrien, hergestellt aus einkristallinen Goldflocken mittels fokussiertem Ionenstrahl, bestimmen die Eigenschaften des emittierten Lichts. Es wird gezeigt, dass Yagi-Uda-Antennen das Licht gezielt in eine bestimmte Richtung abstrahlen, während plasmonische Wellenleiter das Schalten zwischen zwei propagierenden Moden ermöglichen. Damit demonstriert diese Arbeit das Potenzial von elektrisch kontaktierten nano-optischen Systemen und wird - in Kombination mit Dielektrophorese und selektiver Funktionalisierung - weitere Forschungen auf dem Gebiet der Nano-Optoelektronik anregen. In diesem Zusammenhang werden verschiedene zukünftige Experimente, von der Steuerung molekularer Maschinen bis zur optischen Antennenkommunikation, diskutiert. KW - Nanooptik KW - Antenne KW - Nanometerbereich KW - Wellenleiter KW - Optischer Richtfunk KW - Nanoantenne KW - Nanoantenna KW - Self-assembled Monolayer KW - Nanoscale KW - Optical Antenna KW - Plasmonic Waveguide KW - Optische Antenne KW - Plasmonischer Wellenleiter Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291140 ER - TY - THES A1 - Karageorgos, Panagiotis T1 - Investigating Reading Fluency in German Primary School Children: Interplay of Word Reading Accuracy, Speed, and Prosody T1 - Untersuchung der Leseflüssigkeit bei deutschen Grundschulkindern: Zusammenspiel von Wortlesegenauigkeit, -geschwindigkeit und Prosodie N2 - Reading skills are among the most important basic skills in society. However, not all readers are able to adequately understand texts or decode individual words. Findings from the Progress in International Reading Literacy Study (PIRLS; German: IGLU) show that about one fifth of fourth graders can only establish coherence at the local level, and in some cases they only have a rudimentary understanding of the text they read (Bremerich-Vos et al., 2017). In addition, these reading deficits persist and have a negative impact on academic and professional success (Jimerson, 1999). Therefore, identifying the causes of these deficits and creating opportunities for interventions at an early stage is an important research objective. The aim of this dissertation was to examine the relationship between the aspects of reading fluency and their influence on reading comprehension. Despite the increasing scientific interest in reading fluency in recent years, a research gap still exists in the relationship between word recognition accuracy and both speed and the relevance of prosodic patterns for reading comprehension. Study 1 investigated whether German fourth graders (N = 826) were required to reach a certain word-recognition accuracy threshold before their word-recognition speed improved. In addition, a sub-sample (n = 170) with a pre-/posttest design was examined to assess the extent that the existing word-recognition accuracy can influence the effects of a syllable-based reading intervention on word-recognition accuracy and word-recognition speed. Results showed that word-recognition speed improved after children achieved a word-recognition accuracy of 71%. A positive intervention effect was also found on word-recognition accuracy for children who were below the 71% threshold before the intervention, whereas the intervention effect on word-recognition speed was positive for all children. However, a positive effect on reading comprehension was only found for children who were above the 71% threshold before the intervention. Study 2 investigated the relationship between word-recognition accuracy threshold and word-recognition speed shown in the first study in a longitudinal design with German students (N = 1,095). Word-recognition accuracy and speed were assessed from the end of Grade 1 to 4, whereas reading comprehension was assessed from the end of Grade 2 to 4. The results showed that the developmental trajectories of word recognition speed and reading comprehension were steeper in children who reached the word-recognition accuracy threshold by the end of the first grade than in children who later reached or had not reached this threshold. In Study 3, recurrence analysis (RQA) was used to extract prosodic patterns from reading recordings of struggling and skilled readers in the second (n = 67) and fourth grade (n = 69) and was used for the classification into struggling and skilled readers. In addition, the classification based on the prosodic patterns from the recurrence quantification analysis was compared with the classification of prosodic features from the manual transcription of the reading recordings. The results showed that second-grade struggling readers have lengthier pauses within or between words and take more time between pauses on average, whereas fourth-grade struggling readers spend more time between recurring stresses and have multiple diverse patterns in pitch and more recurring accents. Although the recurrence analysis had a good goodness of fit and provided additional information about the relationship of prosody with reading comprehension, the model using prosodic features from transcription had a better fit. In summary, the three studies in this dissertation provide four important insights into reading fluency in German. First, a threshold in word-recognition accuracy must be achieved before word-recognition speed improves. Second, the earlier this accuracy level is reached, the greater the gain in word-recognition speed and reading comprehension. Third, the intervention effects of a primary school reading intervention are influenced by the accuracy level. Fourth, although incorrect pauses within or between words play an important role in identifying and describing struggling readers in second grade, the importance of prosodic patterns increases in fourth grade. N2 - Lesefähigkeiten zählen zu den wichtigsten Grundfertigkeiten in der heutigen Gesellschaft. Jedoch gelingt es nicht allen Lesern und Leserinnen Texte angemessen zu verstehen oder einzelne Wörter zu dekodieren. Erkenntnisse der Internationale Grundschul-Lese-Untersuchung (PIRLS; Deutsch: IGLU) belegen, dass etwa ein Fünftel der Viertklässler und Viertklässlerinnen Kohärenz nur auf lokaler Ebene herstellen können und in manchen Fällen nur über ein rudimentäres Verständnis des gelesenen Textes verfügen (Bremerich-Vos et al., 2017). Außerdem bleiben diese Lesedefizite bestehen und haben einen negativen Einfluss auf den schulischen und beruflichen Erfolg (Jimerson, 1999). Deshalb ist es wichtig die Ursachen dieser Defizite zu identifizieren und frühzeitig Möglichkeiten für Interventionen zu schaffen. Ziel der vorliegenden Dissertation war es, den Zusammenhang zwischen den Teilaspekten der Leseflüssigkeit und deren Einfluss auf das Leseverständnis näher zu untersuchen. Trotz der zunehmenden wissenschaftlichen Beschäftigung mit der Leseflüssigkeit in den letzten Jahren, besteht hier eine Forschungslücke sowohl bezüglich des Zusammenhangs zwischen Worterkennungsgenauigkeit und -geschwindigkeit als auch bezüglich der Relevanz prosodischer Muster für das Leseverständnis. In Studie 1 wurde untersucht, ob deutsche Viertklässler und Viertklässlerinnen (N = 826) eine bestimmte Worterkennungsgenauigkeitsschwelle erreichen müssen, bevor sich ihre Worterkennungsgeschwindigkeit verbessert. Darüber hinaus wurde in einer Teilstichprobe (n = 170) mit einem Prä-/Posttest Design untersucht, inwiefern die bestehende Worterkennungsgenauigkeit die Effekte einer silbenbasierten Leseintervention auf die Worterkennungsgenauigkeit und Worterkennungsgeschwindigkeit beeinflussen kann. Die Ergebnisse zeigten, dass die Worterkennungsgeschwindigkeit sich verbesserte, nachdem die Kinder eine Worterkennungsgenauigkeit von 71% erreichten. Zudem zeigten sich ein positiver Interventionseffekt auf die Worterkennungsgenauigkeit für die Kinder, die vor der Intervention unter der 71% Schwelle lagen. Auf die Worterkennungsgeschwindigkeit ergab sich für alle Kinder ein positiver Interventionseffekt. Auf das Leseverständnis hingegen zeigte sich nur für die Kinder, die vor der Intervention über der 71% Schwelle lagen, ein positiver Effekt. Studie 2 untersuchte den in der ersten Studie aufgezeigten Zusammenhang zwischen Worterkennungsgenauigkeitsschwelle und Worterkennungsgeschwindigkeit in einem längsschnittlichen Design mit deutschen Schülerinnen und Schüler (N = 1,095). Die Worterkennungsgenauigkeit und -geschwindigkeit wurden von Ende der Jahrgangsstufe 1 bis Jahrgangsstufe 4 erfasst, während das Leseverständnis von Ende der Jahrgangsstufe 2 bis Jahrgangsstufe 4 erfasst wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass die Entwicklungsverläufe der Worterkennungsgeschwindigkeit und des Leseverständnisses bei Kindern, die die Worterkennungsgenauigkeitsschwelle bis Ende der Jahrgangsstufe 1 erreichten, steiler waren als bei Kindern, die diese Schwelle erst später oder gar nicht erreichten. In Studie 3 wurden mit Hilfe der Rekurrenzanalyse (RQA) prosodische Muster aus der Leseaufnahmen leseschwacher und -starker Kinder der Jahrgangsstufe 2 (n = 67) und der Jahrgangsstufe 4 (n = 69) extrahiert und für die Klassifikation in leseschwach und lesestark verwendet. Darüber hinaus wurde die Klassifikation anhand der prosodischen Muster aus der Rekurrenzanalyse mit der Klassifikation prosodischer Merkmale aus der manuellen Transkription der Leseaufnahmen verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass leseschwache Kinder der Jahrgangsstufe 2 längere Pausen innerhalb oder zwischen einzelnen Wörtern machen und im Durchschnitt mehr Zeit zwischen Pausen verstreichen lassen, während leseschwache Kinder der Jahrgangsstufe 4 mehr Zeit zwischen wiederkehrende Betonungen verstreichen lassen, viele Muster bei der Tonhöhe aufweisen und häufiger wiederkehrende Betonungen zeigen. Obwohl die Rekurrenzanalyse eine gute Anpassungsgüte hatte und zusätzliche Informationen zu dem Zusammenhang der Prosodie mit dem Leseverständnis lieferte, ergab sich für das Model mit den prosodischen Merkmalen aus der Transkription eine bessere Anpassungsgüte. Zusammenfassend liefern die drei Studien der vorliegenden Dissertation vier bedeutsame Erkenntnisse bezüglich der Leseflüssigkeit im Deutschen. Erstens: Es gibt eine gewisse Schwelle bei der Worterkennungsgenauigkeit, die erreicht werden muss, bevor sich die Worterkennungsgeschwindigkeit verbessert. Zweitens: Je früher diese Genauigkeitsschwelle erreicht wird, desto stärker ist der Zuwachs in der Worterkennungsgeschwindigkeit und im Leseverständnis. Drittens: Die Interventionseffekte einer Leseintervention in die Grundschule werden von der Genauigkeitsschwelle beeinflusst. Viertens: Während inkorrekte Pausen innerhalb oder zwischen einzelnen Wörtern eine wichtige Rolle für die Identifikation und Beschreibung von leseschwachen Kindern in die Jahrgangsstufe 2 spielen, nimmt die Bedeutung der prosodischen Muster in der Jahrgangsstufe 4 zu. KW - Worterkennung KW - Textverstehen KW - Prosodie KW - word-reading accuracy KW - word-reading speed KW - prosody KW - primary school children Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-292612 ER - TY - THES A1 - Wendel, Christoph T1 - Spectral Imprints from Electromagnetic Cascades in Blazar Jets T1 - Spektrale Merkmale elektromagnetischer Kaskaden in Jets von Blazaren N2 - The extragalactic gamma-ray sky is dominated by blazars, active galactic nuclei (AGN) with a relativistic jet that is closely aligned with the line of sight. Galaxies develop an active nucleus if the central supermassive black hole (BH) accretes large amounts of ambient matter and magnetic flux. The inflowing mass accumulates around the plane perpendicular to the accretion flow's angular momentum. The flow is heated through viscous friction and part of the released energy is radiated as blackbody or non-thermal radiation, with luminosities that can dominate the accumulated stellar luminosity of the host galaxy. A fraction of the accretion flow luminosity is reprocessed in a surrounding field of ionised gas clouds. These clouds, revolving around the central BH, emit Doppler-broadened atomic emission lines. The region where these broad-line-emitting clouds are located is called broad-line region (BLR). About one in ten AGN forms an outflow of radiation and relativistic particles, called a relativistic jet. According to the Blandford-Znajek mechanism, this is facilitated through electromagnetic processes in the magnetosphere of a spinning BH. The latter induces a magnetospheric poloidal current circuit, generating a decelerating torque on the BH and inducing a toroidal magnetic field. Consequently, rotational energy of the BH is converted to Poynting flux streaming away mainly along the rotational axis and starting the jet. One possibility for particle acceleration near the jet base is realised by magnetospheric vacuum gaps, regions temporarily devoid of plasma, such that an intermittent electric field arises parallel to the magnetic field lines, enabling particle acceleration and contributing to the mass loading of the jets. Magnetised structures, containing bunches of relativistic electrons, propagate away from the galactic nucleus along the jets. Assuming that these electrons emit synchrotron radiation and that they inverse-Compton (IC) up-scatter abundant target photons, which can either be the synchrotron photons themselves or photons from external emitters, the emitted spectrum can be theoretically determined. Additionally taking into account that these emission regions move relativistically themselves and that the emission is Doppler-boosted and beamed in forward direction, the typical two-hump spectral energy distribution (SED) of blazars is recovered. There are however findings that challenge this well-established model. Short-time variability, reaching down to minute scales at very high energy gamma rays, is today known to be a widespread phenomenon of blazars, calling for very compact emission regions. In most models of such optically thick emission regions, the gamma-ray flux is usually pair-absorbed exponentially, without considering the cascade evolving from the pair-produced electrons. From the observed flux, it is often concluded that emission emanates from larger distances where the region is optically thin, especially from outside of the BLR. Only in few blazars gamma-ray attenuation associated with pair absorption in the BLR was clearly reported. With the advent of sophisticated high-energy or very high energy gamma-ray detectors, like the Fermi Large Area Telescope or the Major Atmospheric Gamma-ray Imaging Cherenkov telescopes, besides the extraordinarily fast variability spectral features have been found that cannot be explained by conventional models reproducing the two-hump SED. Two such narrow spectral features are discussed in this work. For the nearby blazar Markarian 501, hints to a sharp peak around 3 TeV have been reported from a multi-wavelength campaign carried out in July 2014, while for 3C 279 a spectral dip was found in 2018 data, that can hardly be described with conventional fitting functions. In this work it is examined whether these spectral peculiarities of blazar jet emission can be explained, if the full radiation reprocessing through an IC pair cascade is accounted for. Such a cascade is the multiple concatenation of IC scattering events and pair production events. In the cascades generally considered in this work, relativistic electrons and high-energy photons are injected into a fixed soft target photon field. A mathematical description for linear IC pair cascades with escape terms is delivered on the basis of preliminary works. The steady-state kinetic equations for the electrons and for the photons are determined, whereby it is paid attention to an explicit formulation and to motivating the correct integration borders of all integrals from kinematic constraints. In determining the potentially observable gamma-ray flux, both the attenuated injected flux and the flux evolving as an effect of IC up-scattering, pair absorption and escape are incorporated, giving the emerging spectra very distinct imprints. Much effort is dedicated to the numerical solution of the electrons' kinetic equation via iterative schemes. It is explained why pointwise iteration from higher to lower Lorentz factors is more efficient than iterating the whole set of sampling points. The algorithm is parallelised at two positions. First, several workers can perform pointwise iterations simultaneously. Second, the most demanding integral is cut into a number of part integrals which can be determined by multiple workers. Through these measures, the Python code can be readily applied to simulate steady-state IC pair cascades with escape. In the case of Markarian 501 the developed framework is as follows. The AGN hosts an advection-dominated accretion flow with a normalised accretion rate of several \(10^{-4}\) and an electron temperature near \(10^{10}\) K. On the one hand, the accretion flow illuminates the few ambient gas clouds with approximate radius \(10^{11}\) m, which reprocess a fraction 0.01 of the luminosity into hydrogen and helium emission lines. On the other hand, the gamma rays from the accretion flow create electrons and positrons in a sporadically active vacuum gap in the BH magnetosphere. In the active gap, a power of roughly 0.001 of the Blandford-Znajek power is extracted from the rotating BH through a gap potential drop of several \(10^{18}\) V, generating ultra-relativistic electrons, which subsequently are multiplied by a factor of about \(10^6\) through interaction with the accretion flow photons. This electron beam propagates away from the central engine and encounters the photon field of one passing ionised cloud. The resulting IC pair cascade is simulated and the evolving gamma-ray spectrum is determined. Just above the absorption troughs due to the hydrogen lines, the spectrum exhibits a narrow bump around 3 TeV. When the cascaded emission is added to the emission generated at larger distances, the observed multi-wavelength SED including the sharp peak at 3 TeV is reproduced, underlining that radiation processes beyond conventional models are motivated by distinct spectral features. The dip in the spectrum of 3C 279 is addressed by a similar cascade model. Three types of injection are considered, varying in the ratio of the photon density to the electron density and varying in the spectral shape. The IC pair cascade is assumed to happen either in the dense BLR photon field with a luminosity of several \(10^{37}\) W and a radial size of few \(10^{14}\) m or in the diluted photon field outside of the BLR. The latter scenario is however rejected as the spectral slope around several 100 MeV and the dip at few 10 GeV cannot be reconciled within this model. The radiation cascaded in the BLR can explain the observational data, irrespective of the assumed injected rate. It is therefore concluded that for this period of gamma-ray emission, the radiation production happens at the edge of the BLR of 3C 279. Both investigations show that IC pair cascades can account for fine structure seen in blazar SEDs. It is insufficient to restrict the radiation transport to pure exponential absorption of an injection term. Pair production and IC up-scattering by all generations of photons and electrons in the optically thick regime critically shape the emerging spectra. As the advent of future improved detectors will provide more high-precision spectra, further observations of narrow spectral features can be expected. It seems therefore recommendable to incorporate cascading into conventional radiation production models or to extend the model developed in this work by synchrotron radiation. N2 - Beobachtet man das Firmament im Licht der Gammastrahlung, stellen Blasare die Mehrzahl extragalaktischer Objekte dar. Blasare sind aktive Galaxienkerne mit einem relativistischen Jet, der entlang der Sichtlinie ausgerichtet ist. Galaxien haben einen aktiven Kern, wenn das zentrale supermassereiche Schwarze Loch große Mengen an Umgebungsmaterie und magnetischem Fluss akkretiert. Die nach Innen strömende Masse sammelt sich nahe der Ebene an, die senkrecht zum Drehimpuls des Akkretionsflusses steht. Das akkretierte Material wird durch viskose Reibung aufgeheizt und ein Teil der freigesetzten Energie wird als Schwarzkörper- oder nicht-thermische Strahlung abgestrahlt, deren Leuchtkraft die gesamte stellare Leuchtkraft der Wirtsgalaxie übertreffen kann. Ein Teil der Leuchtkraft des Akkretionsflusses wird in einem umgebenden Feld von ionisierten Gaswolken reprozessiert. Diese Wolken, die um das zentrale Schwarze Loch kreisen, emittieren Doppler-verbreiterte Emissionslinien. Den Teil des aktiven Galaxienkerns, in dem sich diese Wolken befinden, bezeichnet man als BLR (englisch: broad-line region). Ihr Abstand zum zentralen Schwarzen Loch beträgt typischerweise etwa 0,1 pc. Etwa einer von zehn aktiven Galaxienkernen bildet einen Ausfluss von Strahlung und relativistischen Teilchen aus, einen sogenannten relativistischen Jet. Dies wird gemäß dem Blandford-Znajek-Mechanismus durch elektromagnetische Prozesse in den Magnetosphären rotierender Schwarzer Löcher bewerkstelligt. Letztere induzieren einen poloidalen magnetosphärischen Stromkreis, der ein abbremsendes Drehmoment auf das Schwarze Loch ausübt und ein toroidales Magnetfeld erzeugt. Folglich wird die Rotationsenergie des Schwarzen Lochs in Poynting-Fluss umgewandelt, der hauptsächlich entlang der Rotationsachse abfließt und den Jet entstehen lässt. Durch Prozesse, die noch nicht eindeutig identifiziert wurden, werden geladene Teilchen in der Nähe der Jetbasis beschleunigt. Eine Möglichkeit dafür ist Teilchenbeschleunigung in magnetosphärischen Vakuum-Lücken. Dies sind Regionen, die vorübergehend nahezu frei von Plasma sind, sodass zeitweise ein elektrisches Feld parallel zu den Magnetfeldlinien entsteht, das die Teilchenbeschleunigung ermöglicht und zur Aufladung der Jets mit massebehafteten Teilchen beiträgt. Magnetisierte Strukturen, die relativistische Elektronen enthalten, bewegen sich entlang der Jets vom Galaxienkern weg. Unter der Annahme, dass diese Elektronen Synchrotronstrahlung aussenden und dass sie vorhandenen weichen Photonen, die entweder die Synchrotronphotonen selbst oder Photonen von externen Emittern sein können, durch inverse Compton-Streuung höhere Energien verleihen, kann das emittierte Spektrum berechnet werden. Berücksichtigt man zusätzlich, dass sich diese Emissionsgebiete selbst relativistisch bewegen und dass die Emission Doppler-verstärkt ist und bevorzugt in Vorwärtsrichtung abgestrahlt wird, erhält man die typische zweihöckrige spektrale Energieverteilung von Blasaren. Es gibt jedoch Erkenntnisse, die dieses bewährte Modell in Frage stellen. Kurzzeit-Variabilität, die bei sehr hochenergetischer Gammastrahlung bis zu Minuten-Skalen hinunterreicht, ist ein weit verbreitetes Phänomen bei Blasaren und setzt sehr kompakte Emissionsregionen voraus. In den meisten Modellen für solche optisch dicken Emissionsregionen wird der Gammastrahlenfluss durch Paarbildung lediglich exponentiell absorbiert, ohne die Kaskade zu berücksichtigen, die sich durch die erzeugten Elektronen entwickelt. Aus den Beobachtungen wird oft gefolgert, dass die Emission aus optisch dünnen Regionen bei größeren Entfernungen stammt, insbesondere von außerhalb der BLR. Nur bei wenigen Blasaren wurde eine Abschwächung der Gammastrahlung durch Absorption in der BLR eindeutig nachgewiesen. Durch moderne Gammastrahlen-Detektoren, wie das Fermi Large Area Telescope oder den Major Atmospheric Gamma-ray Imaging Cherenkov Teleskopen, wurden neben der Kurzzeit-Variabilität auch spektrale Merkmale gefunden, die nicht durch konventionelle Modelle, die die zweihöckrigen spektralen Energieverteilungen wiedergeben können, erklärt werden können. Zwei solcher besonderen spektralen Merkmale werden in dieser Arbeit diskutiert. Für den Blasar Markarian 501 wurden bei einer im Juli 2014 durchgeführten Multiwellenlängenkampagne Hinweise auf einen schmalen Buckel bei 3 TeV gefunden, während für 3C 279 in Daten von 2018 eine Mulde im Spektrum gefunden wurde, die mit oft verwendeten Fit-Funktionen nur schlecht beschrieben werden kann. In dieser Arbeit wird untersucht, ob diese spektralen Besonderheiten der Blasar-Jet-Emission erklärt werden können, wenn die vollständige Reprozessierung der Strahlung durch eine inverse Compton-Paar-Kaskade berücksichtigt wird. Eine solche Kaskade ist die mehrfache Aneinanderreihung von inverser Compton-Streuung und Paarproduktion. Bei den in dieser Arbeit allgemein betrachteten Kaskaden werden relativistische Elektronen und hochenergetische Photonen in eine Region mit niederenergetischen Photonen konstanter Dichte injiziert. Auf der Grundlage von Vorarbeiten wird eine mathematische Beschreibung für lineare inverse Compton-Paar-Kaskaden mit Entweichtermen ausgearbeitet. Es werden die zeit-unabhängigen kinetischen Gleichungen für Elektronen und Photonen hergeleitet, wobei auf eine vollständige Formulierung und auf die Begründung der korrekten Integrationsgrenzen aller Integrale durch die kinematischen Vorgaben geachtet wird. Bei der Bestimmung des potentiell beobachtbaren Gammastrahlenflusses werden sowohl der teilweise absorbierte, injizierte Fluss als auch der Fluss, der sich als Effekt der inversen Compton-Streuung, der Paar-Absorption und des Entweichens ergibt, einbezogen, was den entstehenden Spektren charakteristische Formen aufprägt. Die kinetische Gleichung der Elektronen wird durch iterative Vorgehensweisen numerisch gelöst. Es wird erklärt, warum eine punktweise Iteration von höheren zu niedrigeren Lorentz-Faktoren effizienter ist als die Iteration des gesamten Satzes von Stützstellen. Der Algorithmus wird an zwei Stellen parallelisiert. Erstens können mehrere Prozessor-Kerne gleichzeitig punktweise Iterationen durchführen. Zweitens wird das rechenintensivste Integral in mehrere Teilintegrale zerlegt, die von mehreren Kernen berechnet werden können. Durch diese Maßnahmen kann der Python-Code zur Simulation von zeitunabhängigen inversen Compton-Paar-Kaskaden eingesetzt werden. Im Fall von Markarian 501 wird folgendes Modell bemüht. Der aktive Galaxienkern hat einen advektionsdominierten Akkretionsfluss mit einer normalisierten Akkretionsrate von mehreren \(10^{-4}\) und einer Elektronentemperatur um \(10^{10}\) K. Einerseits bestrahlt der Akkretionsfluss die wenigen umgebenden Gaswolken mit ungefährem Radius von \(10^{11}\) m, die einen Faktor 0,01 der Leuchtkraft in Form von Wasserstoff- und Helium-Emissionslinien wieder abstrahlen. Andererseits erzeugen die vom Akkretionsfluss stammenden Gammaphotonen in einer zeitweise aktiven Vakuum-Lücke in der Magnetosphäre des Schwarzen Lochs Elektronen und Positronen. In der geöffneten Lücke wird dem rotierenden Schwarzen Loch durch einen Potentialunterschied von mehreren \(10^{18}\) V eine Leistung von etwa 0,001 der Blandford-Znajek-Leistung entzogen, wodurch ultra-relativistische Elektronen erzeugt werden, die anschließend durch Wechselwirkung mit den Photonen des Akkretionsflusses um einen Faktor von etwa \(10^6\) multipliziert werden. Dieser Elektronenstrahl verlässt die Magnetosphäre und trifft auf das Photonenfeld einer vorbeiziehenden ionisierten Wolke. Die daraus resultierende inverse Compton-Paar-Kaskade wird simuliert und das sich ergebende Gammastrahlenspektrum wird berechnet. Unmittelbar oberhalb der durch die Wasserstofflinien verursachten Absorptionströge erscheint bei rund 3 TeV ein schmaler Höcker. Wenn die Strahlung der Kaskade der aus größerer Entfernung stammenden Strahlung überlagert wird, wird die gesamte spektrale Energieverteilung einschließlich des scharfen Buckels bei 3 TeV reproduziert. Das bedeutet, dass schmale spektrale Merkmale für die Relevanz von Strahlungsprozessen sprechen, die über konventionelle Modelle hinausgehen. Der Trog im Spektrum von 3C 279 wird mit einem ähnlichen Kaskadenmodell untersucht. Es werden drei Fälle der Injektion betrachtet, die sich im Verhältnis der Photonen-Anzahl zur Elektronen-Anzahl und im spektralen Verlauf unterscheiden. Es wird angenommen, dass die Kaskade entweder im dichten Photonenfeld der BLR mit einer Leuchtkraft von mehreren \(10^{37}\) W und einer radialen Ausdehnung von einigen \(10^{14}\) m oder im ausgedünnten Photonenfeld außerhalb der BLR stattfindet. Das letztgenannte Szenario muss jedoch verworfen werden, da die spektrale Steigung bei einigen 100 MeV und der Absorptionstrog bei einigen 10 GeV innerhalb dieses Modells nicht miteinander in Einklang gebracht werden können. Die innerhalb der BLR kaskadierte Strahlung kann die Beobachtungsdaten unabhängig von der angenommenen Injektionsrate erklären. Daraus folgt, dass die Gammastrahlung während dieses Emissionsereignisses am Rande der BLR von 3C 279 produziert wird. Beide Untersuchungen zeigen, dass inverse Compton-Paar-Kaskaden Feinstrukturen in der spektralen Energieverteilung von Blasaren erklären können. Es reicht nicht aus, den Strahlungstransport auf reine exponentielle Absorption eines Injektionsterms zu beschränken. Paarbildung und inverse Compton-Streuung im optisch dicken Bereich und über alle Generationen von Photonen und Elektronen hinweg prägen die entstehenden Spektren entscheidend. Da künftige, verbesserte Detektoren detailliertere Spektren liefern werden, darf man weitere Berichte über schmale spektrale Merkmale erwarten. Es erscheint daher empfehlenswert, die Kaskadierung in konventionelle Modelle der Strahlungsproduktion mit einzubeziehen oder das in dieser Arbeit entwickelte Modell um Synchrotronstrahlung zu erweitern. KW - Active galactic nucleus KW - Blazar KW - BL Lacertae objects KW - Compton-Streuung KW - Paarbildung KW - inverse-Compton pair cascades KW - radiative processes KW - Markarian 501 KW - 3C 279 Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290076 ER - TY - THES A1 - Anwar, Ammarah T1 - Natural variation of gene regulatory networks in \(Arabidopsis\) \(thaliana\) T1 - Natürliche Variation genregulatorischer Netzwerke in \(Arabidopsis\) \(thaliana\) N2 - Understanding the causal relationship between genotype and phenotype is a major objective in biology. The main interest is in understanding trait architecture and identifying loci contributing to the respective traits. Genome-wide association mapping (GWAS) is one tool to elucidate these relationships and has been successfully used in many different species. However, most studies concentrate on marginal marker effects and ignore epistatic and gene-environment interactions. These interactions are problematic to account for, but are likely to make major contributions to many phenotypes that are not regulated by independent genetic effects, but by more sophisticated gene-regulatory networks. Further complication arises from the fact that these networks vary in different natural accessions. However, understanding the differences of gene regulatory networks and gene-gene interactions is crucial to conceive trait architecture and predict phenotypes. The basic subject of this study – using data from the Arabidopsis 1001 Genomes Project – is the analysis of pre-mature stop codons. These have been incurred in nearly one-third of the ~ 30k genes. A gene-gene interaction network of the co-occurrence of stop codons has been built and the over and under representation of different pairs has been statistically analyzed. To further classify the significant over and under- represented gene-gene interactions in terms of molecular function of the encoded proteins, gene ontology terms (GO-SLIM) have been applied. Furthermore, co- expression analysis specifies gene clusters that co-occur over different genetic and phenotypic backgrounds. To link these patterns to evolutionary constrains, spatial location of the respective alleles have been analyzed as well. The latter shows clear patterns for certain gene pairs that indicate differential selection. N2 - Das Verständnis des kausalen Zusammenhangs zwischen Genotyp und Phänotyp ist ein wichtiges Ziel in der Biologie. Das Hauptinteresse liegt darin, die Merkmalsarchitektur zu verstehen und Loci zu identifizieren, die zu den jeweiligen Merkmalen beitragen. Genome-wide association mapping (GWAS) ist ein Werkzeug, um diese Zusammenhänge aufzuklären und wurde erfolgreich in vielen verschiedenen Arten eingesetzt. Die meisten Studien konzentrieren sich jedoch auf marginale Markereffekte und ignorieren epistatische und Gen-Umwelt-Interaktionen. Diese Wechselwirkungen sind problematisch zu erklären, werden aber wahrscheinlich einen wichtigen Beitrag zu vielen Phänotypen leisten, die nicht durch unabhängige genetische Effekte, sondern durch ausgefeiltere genregulatorische Netzwerke reguliert werden. Eine weitere Komplikation ergibt sich aus der Tatsache, dass sich diese Netzwerke in verschiedenen natürlichen Akzessionen unterscheiden. Das Verständnis der Unterschiede zwischen genregulatorischen Netzwerken und Gen-Gen- Interaktionen ist jedoch entscheidend, um die Merkmalsarchitektur zu konzipieren und Phänotypen vorherzusagen. Das grundlegende Thema dieser Studie – unter Verwendung von Daten aus dem Arabidopsis 1001 Genomes Project – ist die Analyse von vorzeitigen Stop-Codons. Diese sind in fast einem Drittel der ~ 30k-Gene aufgetreten. Ein Gen-Gen- Interaktionsnetzwerk des gleichzeitigen Auftretens von Stop-Codons wurde aufgebaut und die Über- und Unterrepräsentation verschiedener Paare wurde statistisch analysiert. Um die signifikante über- und unterrepräsentierte Gen-Gen-Interaktion in Bezug auf den biologischen Prozess der kodierten Proteine weiter zu klassifizieren, wurden genonkologische Begriffe (GO-SLIM) verwendet. Darüber hinaus spezifiziert die Koexpressionsanalyse Gencluster, die über verschiedene genetische und phänotypische Hintergründe hinweg gleichzeitig auftreten. Um diese Muster mit evolutionären Einschränkungen in Verbindung zu bringen, wurde auch die räumliche Lage der jeweiligen Allele analysiert. Letzteres zeigt klare Muster für bestimmte Genepaare, die auf eine differentielle Selektion hinweisen. KW - Arabidopsis thaliana KW - Co-occurrence matrix KW - co-expression coefficient KW - gene expression networks KW - non-sense mutations KW - phenotype KW - local adaptation KW - variations in genome KW - Ackerschmalwand Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291549 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Fabian Bernhard T1 - Transport properties of the three-dimensional topological insulator mercury telluride T1 - Transporteigenschaften des dreidimensionalen topologischen Isolators Quecksilbertellurid N2 - The subject of this thesis is the investigation of the transport properties of topological and massive surface states in the three-dimensional topological insulator Hg(Mn)Te. These surface states give rise to a variety of extraordinary transport phenomena, making this material system of great interest for research and technological applications. In this connection, many physical properties of the topological insulator Hg(Mn)Te still require in-depth exploration. The overall aim of this thesis is to analyze the quantum transport of HgTe-based devices ranging from hundreds of micrometers (macroscopic) down to a few micrometers in size (microscopic) in order to extend the overall understanding of surface states and the possibilities of their manipulation. In order to exploit the full potential of our high-quality heterostructures, it was necessary to revise and improve the existing lithographic fabrication process of macroscopic three-dimensional Hg(Mn)Te samples. A novel lithographic standard recipe for the fabrication of the HgTe-based macrostructures was developed. This recipe includes the use of an optimized Hall bar design and wet etching instead of etching with high-energy \(\mathrm{{Ar^{+}}}\)-ions, which can damage the samples. Further, a hafnium oxide insulator is applied replacing the SiO\(_{2}\)/Si\(_{3}\)N\(_{4}\) dielectric in order to reduce thermal load. Moreover, the devices are metallized under an alternating angle to avoid discontinuities of the metal layers over the mesa edges. It was revealed that the application of gate-dielectric and top-gate metals results in n-type doping of the devices. This phenomenon could be attributed to quasi-free electrons tunneling from the trap states, which form at the interface cap layer/insulator, through the cap into the active layer. This finding led to the development of a new procedure to characterize wafer materials. It was found that the optimized lithographic processing steps do not unintentionally react chemically with our heterostructures, thus avoiding a degradation of the quality of the Hg(Mn)Te layer. The implementation of new contact structures Ti/Au, In/Ti/Au, and Al/Ti/Au did not result in any improvement compared to the standard structure AuGe/Au. However, a novel sample recipe could be developed, resulting in an intermixing of the contact metals (AuGe and Au) and fingering of metal into the mesa. The extent of the quality of the ohmic contacts obtained through this process has yet to be fully established. This thesis further deals with the lithographic realization of three-dimensional HgTe-based microstructures measuring only a few micrometer in size. Thus, these structures are in the order of the mean free path and the spin relaxation length of topological surface state electrons. A lithographic process was developed enabling the fabrication of nearly any desired microscopic device structure. In this context, two techniques suitable for etching microscopic samples were realized, namely wet etching and the newly established inductively coupled plasma etching. While wet etching was found to preserve the crystal quality of the active layer best, inductively coupled plasma etching is characterized by high reproducibility and excellent structural fidelity. Hence, the etching technique employed depends on the envisaged type of experiment. Magneto-transport measurements were carried out on the macroscopic HgTe-based devices fabricated by means of improved lithographic processing with respect to the transport properties of topological and massive surface states. It was revealed that due to the low charge carrier density present in the leads to the ohmic contacts, these regions can exhibit an insulating behavior at high magnetic fields and extremely low temperatures. As soon as the filling factor of the lowest Landau levels dropped below a critical value (\(\nu_{\mathrm{{c}}}\approx0.8\)), the conductance of the leads decreased significantly. It was demonstrated that the carrier density in the leads can be increased by the growth of modulation doping layers, a back-gate-electrode, light-emitting diode illumination, and by the application of an overlapping top-gate layout. This overlapping top-gate and a back-gate made it possible to manipulate the carrier density of the surface states on both sides of the Hg(Mn)Te layer independently. With this setup, it was identified that topological and massive surface states contribute to transport simultaneously in 3D Hg(Mn)Te. A model could be developed allowing the charge carrier systems populated in the sample to be determined unambiguously. Based on this model, the process of the re-entrant quantum Hall effect observed for the first time in three-dimensional topological insulators could be explained by an interplay of n-type topological and p-type massive surface states. A well-pronounced \(\nu=-1\rightarrow\nu=-2\rightarrow\nu=-1\) sequence of quantum Hall plateaus was found in manganese-doped HgTe-based samples. It is postulated that this is the condensed-matter realization of the parity anomaly in three-dimensional topological insulators. The actual nature of this phenomenon can be the subject of further research. In addition, the measurements have shown that inter-scattering occurs between counter-propagating quantum Hall edge states. The good quantization of the Hall conductance despite this inter-scattering indicates that only the unpaired edge states determine the transport properties of the system as a whole. The underlying inter-scattering mechanism is the topic of a publication in preparation. Furthermore, three-dimensional HgTe-based microstructures shaped like the capital letter "H" were investigated regarding spin transport phenomena. The non-local voltage signals occurring in the measurements could be attributed to a current-induced spin polarization of the topological surface states due to electrons obeying spin-momentum locking. It was shown that the strength of this non-local signal is directly connected to the magnitude of the spin polarization and can be manipulated by the applied top-gate voltage. It was found that in these microstructures, the massive surface and bulk states, unlike the topological surface states, cannot contribute to this spin-associated phenomenon. On the contrary, it was demonstrated that the population of massive states results in a reduction of the spin polarization, either due to the possible inter-scattering of massive and topological surface states or due to the addition of an unpolarized electron background. The evidence of spin transport controllable by a top-gate-electrode makes the three-dimensional material system mercury telluride a promising candidate for further research in the field of spintronics. N2 - Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Untersuchung der Transporteigenschaften von topologischen und massiven Oberflächenzuständen in dem dreidimensionalen topologischen Isolator Hg(Mn)Te. Da diese Oberflächenzustände zu einer Vielzahl von außergewöhnlichen Transportphänomenen führen, ist dieses Materialsystem für die Grundlagenforschung und technologische Anwendungen von großem Interesse. Der Bereich der dreidimensionalen topologischen Isolatoren stellt ein relativ junges Forschungsgebiet dar. Daher bedürfen noch viele physikalische Eigenschaften des topologischen Isolators Hg(Mn)Te ein tiefergehendes Verständnis. Das übergeordnete Ziel dieser Arbeit ist die Analyse des Quantentransports von HgTe-basierten Proben, deren Abmessungen von mehreren hundert Mikrometern (makroskopisch) bis hin zu wenigen Mikrometern (mikroskopisch) reichen. Auf diese Weise soll das allgemeine Verständnis der Oberflächenzustände und die Möglichkeiten ihrer Manipulation erweitert werden. Um das volle Potential unserer hochqualitativen Heterostrukturen, welche durch Molekularstrahlepitaxie gewachsen werden, ausschöpfen zu können, musste das bestehende lithographische Herstellungsverfahren für makroskopische dreidimensionale Hg(Mn)Te-Proben überarbeitet und verbessert werden. Es konnte ein neuartiges lithographisches Standardrezept für die Herstellung von HgTe-basierten Makrostrukturen entwickelt werden. Dieses Rezept beinhaltet die Verwendung eines optimierten Probendesigns und verwendet nasschemisches Ätzen anstelle von Ätzen mit hochenergetischen \(\mathrm{{Ar^{+}}}\)-Ionen, welches die Proben beschädigen kann. Außerdem wird ein Isolator aus Hafniumoxid verwendet, der das SiO\(_{2}\)/Si\(_{3}\)N\(_{4}\)-Dielektrikum ersetzt, um die thermische Belastung der Proben zu verringern. Darüber hinaus werden die Proben unter einem veränderlichen Winkel metallisiert, um Diskontinuitäten der Metallschichten entlang der Ränder der Mesa zu vermeiden. Es zeigte sich, dass das Aufbringen des Isolators und der Feldeffektelektrode zu einer Erhöhung der Elektronendichte in der Hg(Mn)Te-Schicht führt. Dieses Phänomen konnte darauf zurückgeführt werden, dass quasifreie Elektronen aus sogenannten Fallenzuständen, welche sich an der Grenzfläche zwischen der Cd\(_{0.7}\)Hg\(_{0.3}\)Te Deckschicht und dem Dielektrikum bilden, durch die Deckschicht in die aktive Schicht tunneln können. Dieser neue Einblick führte zu der Entwicklung einer neuen Prozedur zur Charakterisierung von Wafermaterialien. Es stellte sich heraus, dass die optimierten lithographischen Prozessschritte nicht unbeabsichtigt mit unseren Heterostrukturen chemisch reagieren, was eine Verringerung der Qualität der Hg(Mn)Te-Schicht verhindert. Die Implementierung der neuen Kontaktstrukturen Ti/Au, In/Ti/Au und Al/Ti/Au führte zu keiner Verbesserung im Vergleich zur Standardstruktur AuGe/Au. Es konnte jedoch ein neuartiges Probenrezept entwickelt werden, dessen Anwendung zu einer Vermischung der Kontaktmetalle (AuGe und Au) und zu einem Eindiffundieren von Metall in die Mesa führt. Das Ausmaß der Qualität der ohmschen Kontakte, welche durch dieses Verfahren erhalten werden, muss noch vollständig ermittelt werden. Zudem befasst sich diese Dissertation mit der lithographischen Realisierung dreidimensionaler HgTe-basierter Mikrostrukturen, die nur wenige Mikrometer groß sind. Somit liegen diese Strukturen in der Größenordnung der mittleren freien Weglänge und der Spinrelaxationslänge von Elektronen, welche sich in den topologischen Oberflächenzuständen befinden. Es wurde ein lithographischer Prozess entwickelt, der die Herstellung nahezu jeder gewünschten mikroskopischen Struktur ermöglicht. In diesem Zusammenhang wurden zwei für das Ätzen mikroskopischer Proben geeignete Techniken vorgestellt, nämlich nasschemisches Ätzen mit einer flüssigen KI:I\(_{2}\):HBr Lösung und das Ätzen unter Verwendung eines induktiv gekoppelten Methan-Plasmas. Während nasschemisches Ätzen die Kristallqualität der Hg(Mn)Te-Schicht am besten erhält, zeichnet sich das Plasmaätzen durch eine hohe Reproduzierbarkeit und ausgezeichnete Strukturtreue aus. Die Wahl der zu bevorzugenden Ätztechnik hängt daher von der Art des geplanten Experiments ab. An den makroskopischen Bauelementen auf HgTe-Basis, welche durch Anwendung der verbesserten lithographischen Prozessierung hergestellt wurden, wurden magnetfeldabhängige Transportmessungen hinsichtlich der Transporteigenschaften von topologischen und massiven Oberflächenzuständen durchgeführt. Es zeigte sich, dass die Zuleitungen zu den ohmschen Kontakten bei hohen Magnetfeldern (\(B>4\,\mathrm{{T}}\)) und extrem tiefen Temperaturen (\(T\ll1\,\mathrm{K}\)) ein isolierendes Verhalten aufweisen können. Eine geringe Ladungsträgerdichte in diesen Bereichen wurde als Ursache identifiziert. Sobald der Füllfaktor der untersten Landau-Niveaus unter einen kritischen Wert fiel, nahm die Leitfähigkeit der Zuleitungen deutlich ab. Es wurde festgestellt, dass der Betrag dieses kritischen Füllfaktors für alle untersuchten Proben ungefähr 0,8 beträgt und unabhängig davon ist, ob die untersten Landau-Niveaus elektronen- oder lochartig sind. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Ladungsträgerdichte in den Zuleitungen durch das Wachstum von Modulationsdotierschichten, eine unterhalb des Bauelements angeordnete Feldeffektelektrode, die Bestrahlung mit einer Leuchtdiode und das Aufbringen einer mit den ohmschen Kontakten überlappenden Feldeffektelektrode erhöht werden kann. Diese beiden Feldeffektelektroden, welche sich unter- und oberhalb der Heterostruktur befinden, ermöglichten es die Ladungsträgerdichte der Oberflächenzustände auf beiden Seiten der Hg(Mn)Te-Schicht unabhängig voneinander zu manipulieren. Mit diesem Aufbau wurde festgestellt, dass topologische und massive Oberflächenzustände gleichzeitig zum Transport in 3D Hg(Mn)Te beitragen. Es konnte ein Modell entwickelt werden, welches die eindeutige Bestimmung der in der Probe besetzten Ladungsträgersysteme ermöglicht. Auf der Grundlage dieses Modells konnte ein magnetfeldabhängiger Prozess, welcher sich durch wiedereinkehrende Plateaus im Rahmen des Quanten-Hall-Effekts auszeichnet, erklärt werden. Dieser erstmals in dreidimensionalen topologischen Isolatoren beobachtete Prozess ist das Resultat des Zusammenspiels von zwei elektronenartigen topologischen Oberflächenzuständen und einem lochartigen massiven Oberflächenzustand. Eine besonders deutlich ausgeprägte \(\nu=-1\rightarrow\nu=-2\rightarrow\nu=-1\) Abfolge von Plateaus konnte in mit Mangan dotierten dreidimensionalen HgTe-basierten topologischen Isolatoren gefunden werden. Es wird postuliert, dass es sich dabei um die Realisierung der Paritätsanomalie in kondensierter Materie handelt. Die tatsächliche Natur dieses Phänomens kann Gegenstand weiterer Forschung sein. Darüber hinaus haben die Messungen gezeigt, dass entgegengesetzt verlaufende elektronen- und lochartige Randzustände miteinander streuen. Die gute Quantisierung der Hall-Leitfähigkeit, welche ungeachtet dieser Streuung beobachtet werden kann, deutet darauf hin, dass nur die ungepaarten Randzustände die Transporteigenschaften des Gesamtsystems bestimmen. Der zugrundeliegende Streumechanismus ist das Thema einer Publikation, welche sich in der Vorbereitung befindet. Des Weiteren wurden dreidimensionale HgTe-basierte Mikrostrukturen, die wie der Großbuchstabe “H” geformt sind, hinsichtlich Spintransportphänomene untersucht. Die bei den Messungen auftretenden nichtlokalen Spannungssignale konnten auf eine strominduzierte Spinpolarisation der topologischen Oberflächenzustände zurückgeführt werden. Ursache für diese strominduzierte Spinpolarisation ist die starke Kopplung des Elektronenspins an den Elektronenimpuls. Es wurde gezeigt, dass die Intensität dieses nichtlokalen Signals direkt mit der Stärke der Spinpolarisation zusammenhängt und durch eine Feldeffektelektrode manipuliert werden kann. Es wurde festgestellt, dass in diesen Mikrostrukturen die massiven Oberflächen- und Bulkzustände, im Gegensatz zu den topologischen Oberflächenzuständen, nicht zu diesem mit dem Spin assoziierten Phänomen beitragen können. Es wurde im Gegenteil gezeigt, dass eine Besetzung der massiven Zustände zu einer Verringerung der Spinpolarisation führt. Die verantwortlichen Mechanismen sind das Streuen von massiven und topologischen Oberflächenzuständen und das Hinzufügung eines großen Hintergrunds an unpolarisierten Elektronen. Der Nachweis des durch eine Feldeffektelektrode kontrollierbaren Spintransports macht das dreidimensionale Materialsystem Quecksilbertellurid zu einem vielversprechenden Kandidaten für weitere Forschungen auf dem Gebiet der Spintronik. KW - Topologischer Isolator KW - Quecksilbertellurid KW - Elektronentransport KW - HgTe KW - interplay of surface states KW - spin transport KW - topological insulator Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291731 ER - TY - THES A1 - Trappe, Julian T1 - The influence of medieval building activity on relief development within the Spessart uplands, Germany. A sedimentological, geophysical and GIS-based approach at different castle and mining sites T1 - Der Einfluss von mittelalterlicher Bautätigkeit auf die Reliefententwicklung im Spessart, Deutschland. Ein sedimentologischer, geophysikalischer und GIS-basierter Ansatz an verschiedenen Burgställen und einem Bergbaugebiet N2 - In the Spessart, a low mountain range in central Germany, a feud during the Middle Ages led to the construction of numerous castles in this region. This study analyzes the mutual influence of (paleo-)relief development and medieval building activity using a geomorphological and geoarchaeological multimethod approach to expand the knowledge of human-environmental interactions during this time. For this purpose, GIS-based terrain analysis and geophysical measurements were conducted and combined with sedimentological information to create 1D-3D models of the subsurface and to assess knowledge of the landscape and relief evolution at various medieval castle and mining sites. The interpretation of all these data led to the answering of numerous site-specific questions on various geomorphological, geoarchaeological, geologic, and archaeological topics that have been explored in this work and have greatly increased our knowledge of each study site. In addition to these key contributions to the archaeological and geomorphological interpretation of individual study sites, a quantification of the anthropogenic influence on the relief development was conducted, a generalized model of the influence was derived, and new methodological and interpretative approaches were developed. Overall, this study links geomorphological/geological and (geo-)archaeological investigations at five medieval sites and delivers important information on human-environmental interactions within the Spessart and beyond. N2 - Mostly taking place in the Spessart, a low mountain range in central Germany, a feud between the counts of Rieneck and the bishops in Mainz escalated during the medieval period. This feud led to many castles being built at both sites, as well as other building activities. Many of these buildings and castles were located at specific and unique relief positions. This study analyzes the mutual influence of (paleo-)relief development and medieval building activity by utilizing a multi-method approach. For this purpose, GIS-based terrain analyses and geophysical measurements were conducted and combined with sedimentological information from invasive methods and outcrops to assess information on the topographic relief at four medieval castle sites and a medieval mining area. From the recent relief, the influence of medieval building activity was revealed and the paleo-relief was derived. The study sites were chosen in conjunction with the Archaeology Project of the Spessart Region (Archäologisches Spessartprojekt), which performed or is planning to perform excavations at these sites. With the help of GIS-based terrain analyses, the main objective was split into a number of site-specific questions. Spatial data were collected with the help of electrical resistivity tomography, ground-penetrating radar, seismic refraction tomography and fluxgate magnetic surveying to answer these questions. The ambiguous, spatial geophysical results were proven using Pürckhauer and Edelman soundings and with the help of boreholes and outcrops. More precise information about the selective soundings was extrapolated using geophysical data. Additionally, with these established methods, a new approach for the description of the relative resistivity distribution within the subsurface was developed. In addition to a quantitative description of the data, additional parameters were derived with the help of a constructed ArcGIS-tool. By interpreting all these data, most of the site-specific questions were answered. These questions are of variable complexity and focus on different geomorphological, geological, geoarchaeological and archaeological topics. For example, the genesis of the rough topography surrounding Wahlmich Castle near Waldaschaff was deciphered. Additionally, mainly boreholes and AMS-14C-datings revealed a connection between the medieval usage of a castle with a mill, including mill ponds, and the sedimentation history in a talweg at Hauenstein Castle. With the help of a geophysical prospection, the location of Mömbris Castle was precisely predicted, which resulted in a targeted excavation off-target the initially suspected areas. At Rannenburg Castle near Alzenau, massive, anthropogenically used loess loam deposits were prospected. Furthermore, at Eisenberg near Steinau an der Straße, important information was derived based on the position and form of iron deposits and collapsed shafts. In addition to all these key contributions for the archaeological and/or geomorphological interpretation of individual study sites, quantification of the anthropogenic influence on the relief was conducted. A generalized model that focuses on the mutual influence of relief development and medieval building activity was derived. Furthermore, new research approaches were developed that focus not only on positive location factors for a specific use, but also on the negative location factors for another type of use. The newly developed approach for describing the relative resistivity distribution can also be transferred to other studies to increase objectivity. Moreover, it is possible to create generalized datasets for individual study sites. Thus, this study links geomorphological/geological and (geo-)archaeological investigations at a medieval site and delivers important information on the mutual influence between the research items of all these disciplines within the Spessart and beyond. N2 - Nachdem im Mittelalter eine Fehde zwischen den Grafen von Rieneck und den Mainzer Bischöfen eskalierte, wurden im Spessart, einem deutschen Mittelgebirge, häufig in sehr spezifischen und ungewöhnlichen Reliefpositionen von beiden Streitparteien diverse Burgen errichtet sowie andere Bautätigkeiten vorgenommen. Die vorliegende Arbeit widmet sich dieser Landschaft, indem sie den wechselseitigen Einfluss von (Paläo-)Reliefentwicklung und mittelalterlicher Bauaktivität mit Hilfe eines Multimethodenansatzes analysiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurden an vier mittelalterlichen Burgenstandorten und einem mittelalterlichen Bergbaugebiet GIS-basierte Reliefanalysen und geophysikalische Messungen durchgeführt sowie sedimentologische Informationen aus invasiven Methoden und Aufschlüssen aufgenommen, um das rezente Relief zu erfassen, den Einfluss der mittelalterlichen Bauaktivität darzustellen und das Paläorelief abzuleiten. Die Untersuchungsgebiete wurden mithilfe des Archäologischen Spessartprojektes ausgesucht, welches an den jeweiligen Standorten Ausgrabungen durchgeführt hat oder plant. Mit Hilfe einer GIS-basierten Reliefanalyse wurde die Hauptfragestellung in eine Anzahl standortspezifischer Fragestellungen untergliedert. Für die Beantwortung dieser Fragestellungen wurden mit geoelektrischer Widerstandstomographie, Bodenradar, Refraktionsseismik und Fluxgatemagnetik geophysikalische Daten erhoben. Die mehrdeutigen aber flächenhaften geophysikalischen Daten wurden mit punktuellen Pürckhauer-, Edelman- und Rammkernsondagen genauer definiert; diese präziseren Informationen der punktuellen Sondagen konnten wiederum mit Hilfe der geophysikalischen Daten extrapoliert werden. Zusätzlich zu diesen etablierten Methoden wurde ein neuer Ansatz zur Beschreibung von der relativen elektrischen Widerstandsverteilung im Untergrund entwickelt und neben einer quantitativen Beschreibung der Daten auch zusätzliche Parameter mit Hilfe eines konstruierten ArcGIS-Tools abgeleitet. Durch die übergreifende Interpretation der Daten konnten die aufgeworfenen standortspezifischen Fragestellungen beantwortet werden. Nachdem diese Fragestellungen in ihrer Komplexität variierten und zudem verschiedene geomorphologische, geologische, geoarchäologische und archäologische Themen fokussierten, konnte eine große Bandbreite an Befunden generiert werden. So konnte beispielsweise die Genese einer markanten und rauen Topographie in der Umgebung des Burgstalls Wahlmichs in Waldaschaff entschlüsselt werden. Die Sedimentation in einer Bachaue bei Hauenstein konnte mit Hilfe von Bohrungen und 14C-Datierungen klar zu der mittelalterlichen Nutzung eines Burgstalls mit Mühle und entsprechenden Mühlteichen zugeordnet werden. In Mömbris konnte die Lage der eigentlichen Burganlage mit Hilfe einer geophysikalischen Prospektion präzisiert werden, was zu einer gezielten Ausgrabung außerhalb der eigentlichen Verdachtsflächen geführt hat. An der Rannenburg in der Nähe von Alzenau konnten mächtige, anthropogen genutzte Lössauflagen prospektiert werden und am Eisenberg in der Nähe von Steinau an der Straße konnten wichtige Informationen zur Lage und Form von Erzlagerstätten und Pingen gewonnen werden. Neben all diesen wichtigen Beiträgen zur archäologischen und geomorphologischen Interpretation der einzelnen Standorte konnte der anthropogene Einfluss an jedem Standort quantifiziert werden und ein generalisiertes Modell zur wechselseitigen Einflussnahme von Reliefentwicklung und mittelalterlicher Bebauung abgeleitet werden. Des Weiteren konnten neue Forschungsansätze entwickelt werden, welche nicht nur die Standortvorteile für bestimmte Nutzungen einzelner Standorte fokussieren, sondern auch die Standortnachteile für andere Nutzungsformen betrachten. Außerdem kann der neu entwickelte Ansatz zur Beschreibung der relativen Widerstandsverteilung im Untergrund auch auf zukünftige Fragestellungen übertragen werden, um die Objektivität bei der Betrachtung von verschiedenen Datensätzen zu erhöhen und gegebenenfalls auch generalisierte Datensätze für einzelne Standorte zu erstellen. Somit bildet diese Arbeit ein Bindeglied zwischen der geomorphologischen beziehungsweise geologischen und (geo-)archäologischen Erforschung eines mittelalterlichen Standortes und liefert wichtige Informationen über die wechselseitige Einflussnahme dieser Forschungsgegenstände im Spessart und darüber hinaus. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 125 KW - Geoarchäologie KW - geophysical prospection KW - geoarchaeology KW - human-environmental interactions KW - Spessart KW - Prospektion Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-261499 SN - 978-3-95826-184-6 SN - 978-3-95826-185-3 SN - 0510-9833 SN - 2194-3656 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-184-6, 49,80 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Kurz, Hendrikje T1 - Regulation of ion conductance and cAMP/cGMP concentration in megakaryocytes by light T1 - Regulation der Ionenleitfähigkeit und cAMP/cGMP Konzentration in Megakaryozyten durch Licht N2 - Platelets play an essential role in haemostasis. Through granule secretion of second wave mediators and aggregation, they secure vascular integrity. Due to incorrect activation, platelet aggregation and subsequent thrombus formation can cause blood vessel occlusion, leading to ischemia. Patients with defects in platelet production have a low platelet count (thrombocytopenia), which can cause an increased bleeding risk. In vitro platelet generation is still in its development phase. So far, no convincing results have been obtained. For this reason, the health care system still depends on blood donors. Platelets are produced by bone marrow megakaryocytes (MKs), which extend long cytoplasmic protrusions, designated proplatelets, into sinusoidal blood vessels. Due to shear forces, platelets are then released into the bloodstream. The molecular mechanisms underlying platelet production are still not fully understood. However, a more detailed insight of this biological process is necessary to improve the in vitro generation of platelets and to optimise treatment regimens of patients. Optogenetics is defined as “light-modulation of cellular activity or of animal behaviour by gene transfer of photo-sensitive proteins”. Optogenetics has had a big impact on neuroscience over the last decade. The use of channelrhodopsin 2 (ChR2), a light-sensitive cation channel, made it possible to stimulate neurons precisely and minimally invasive for the first time. Recent developments in the field of optogenetics intend to address a broader scope of cellular and molecular biology. The aim of this thesis is to establish optogenetics in the field of MK research in order to precisely control and manipulate MK differentiation. An existing “optogenetic toolbox“ was used, which made it possible to light-modulate the cellular concentration of specific signalling molecules and ion conductance in MKs. Expression of the bacterial photoactivated adenylyl cyclase (bPAC) resulted in a significant increase in cAMP concentration after 5 minutes of illumination. Similarly, intracellular cGMP concentrations in MKs expressing photoactivated guanylyl cyclase (BeCyclop) were elevated. Furthermore, proplatelet formation of MKs expressing the light-sensitive ion channels ChR2 and anion channelrhodopsin (ACR) was altered in a light-dependent manner. These results show that MK physiology can be modified by optogenetic approaches. This might help shed new light on the underlying mechanisms of thrombopoiesis. N2 - Thrombozyten sind für die primäre Hämostase verantwortlich und unterstützen die Blutgerinnung. Durch ihre Aggregation und die Synthese bzw. Freisetzung von in Granula gespeicherten second wave Mediatoren, sichern sie die Integrität der Blutgefäße. Werden Thrombozyten fälschlicherweise aktiviert, kann es zu einem Gefäßverschluss durch Thrombusbildung mit daraus resultierender Ischämie kommen. Patienten mit einer defekten Thrombozytopoese weisen eine reduzierte Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie) auf, die mit einer erhöhten Blutungsneigung assoziiert ist. Bisher gibt es keine überzeugenden Ansätze, die eine Thrombozytenproduktion in vitro ermöglichen. Aus diesem Grund ist das Gesundheitswesen, in der Versorgung der bedürftigen Patienten mit Thrombozytenkonzentraten, auf Blutspender angewiesen. Thrombozyten werden im Knochenmark von ihren Vorläuferzellen, den Megakaryozyten (MKs) produziert. Diese bilden lange zytoplasmatische Fortsätze aus, die Proplättchen genannt werden. Durch die Scherkräfte des Blutstroms in den sinuosoidalen Blutgefäßen, schnüren sich Thrombozyten von den Proplättchen ab. Bisher sind die molekularen Prozesse der Thrombozytenproduktion noch weitgehend unverstanden. Ein besseres Verständnis des Vorgangs ist die Voraussetzung für eine Weiterentwicklung der in vitro Thrombozytengenerierung und einer optimierten Patientenbehandlung. Unter Optogenetik versteht man die Übertragung lichtempfindlicher Proteine in zuvor nicht lichtempfindliche Zellen. Dadurch wird eine nicht-invasive Beeinflussung von Zellvorgängen oder des Verhaltens von Tieren durch Licht ermöglicht. Das Feld der Optogenetik, besonders der lichtempfindliche Kanal Channelrhodopsin 2 (ChR2), hatte einen großen Einfluss auf die neuronale Forschung. Durch ihn war es möglich, Neuronen gezielt nicht-invasiv zu aktivieren und Kreisläufe zu untersuchen. Mittlerweile wurde das Spektrum auf eine Vielzahl von Forschungsgebieten und Zelltypen ausgeweitet. Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Methoden der Optogenetik in MKs zu etablieren. Dadurch soll ein Weg gefunden werden, die Megakaryozytenreifung gezielt zu kontrollieren bzw. zu manipulieren. Die bereits vorhandene „optogenetische Toolbox“ wurde verwendet, um die intrazellulären Konzentrationen bestimmter Signalmoleküle und Ionen in MKs zu verändern. Durch die Expression der bakteriellen fotoaktivierbaren Adenylatzyklase (bPAC), wurde die cAMP Konzentration nach 5 min Lichtgabe signifikant erhöht. Ebenfalls ist es durch die Expression der fotoaktivierbaren Guanylatzyklase (BeCyclop) gelungen, die intrazelluläre cGMP Konzentration in MKs durch Belichtung zu erhöhen. Darüber hinaus konnte der Vorgang der Proplättchenformierung in MKs, welche die lichtempfindlichen Ionenkanäle ChR2 und Anion Channelrhodopsin (ACR) exprimierten, durch Licht beeinflusst werden. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Beeinflussung der Megakaryozytenphysiologie durch Optogenetik möglich ist. Die Erkenntnisse können dazu beitragen, die Vorgänge der Thrombozytopoese in Zukunft besser zu verstehen. KW - optogenetics KW - megakaryocytes KW - Optogenetik KW - Megakaryozyt KW - proplatelets KW - second messenger Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216947 ER - TY - THES A1 - Heib, Tobias T1 - The role of Rho GTPases in megakaryopoiesis and thrombopoiesis T1 - Die Rolle von Rho GTPasen in der Megakaryopoese und Thrombopoese N2 - Platelets, derived from megakaryocytes (MKs) in the bone marrow (BM), are small, anucleated cells that circulate in the bloodstream and are critical for thrombosis and hemostasis. Megakaryo- and subsequent thrombopoiesis are highly orchestrated processes involving the differentiation and maturation of MKs from hematopoietic stem cells (HSCs), after which MKs are able to release platelets into the bloodstream, a process termed proplatelet formation (PPF). Here, the MK penetrates the endothelial lining and releases cytoplasmic portions (proplatelets) into the blood stream, which finally mature into platelets within the ciruculation. PPF requires an extensive crosstalk as well as a tight regulation of the MK cytoskeleton, in which small GTPases of the Rho family, such as RhoA and Cdc42 are critically involved and play opposing roles. MK and platelet specific Cdc42 or RhoA-deficiency in mice results in macrothrombocytopenia. Moreover, RhoA deficient mice displayed a frequent mislocalization of entire MKs into BM sinusoids, a finding that was reverted upon concomitant lack of Cdc42 but accompanied by an aggravated macrothrombocytopenia. Whether receptors are involved in the process of transendothelial MK migration, however, remained unclear. In the first part of this thesis, a centrifugation-based method (‘spin isolation’) to harvest murine BM cells was established, which not only reduces experimental time, costs and animals but is also highly suitable for studies on primary and in vitro cultured BM-derived cells. The spin isolation was used particularly for MK studies during the course of the thesis. In the second part of this thesis, a MK- and platelet-specific RhoA/Cdc42 double-deficiency was shown to result in reduced expression of a variety of MK-specific glycoproteins and cytoskeletal regulators of importance during MK maturation and PPF, a phenotype culminating in virtually abolished platelet biogenesis. We thus uncovered that RhoA/Cdc42-regulated gene expression is a prerequisite for cytoplasmic MK maturation, but dispensable for endomitosis. In the third part of this thesis we analyzed mice double-deficient in RhoA and prominent MK receptors which are potentially involved in the regulation of PPF in the BM environment. We were able to show that integrins as well as the inhibitory receptor G6b-B are dispensable for transendothelial migration of RhoA-deficient MKs. Surprisingly however, the myelofibrosis and concomitant osteosclerosis observed in G6b-B single-deficient mice was attenuated in RhoA/G6b B double-deficient mice, thus implying an important role of RhoA during myelofibrotic disease progression. BM transplantation experiments furthermore revealed that not only the macrothrombocytopenia but also the transmigration of RhoA-deficient MKs is due to cell-intrinsic defects and not related to possible Pf4-Cre off-target effects in non-hematopoietic cells. In the last part of this study we demonstrated that the new approach for MK- and platelet-specific gene ablatation using Gp1ba-Cre deleter mice is associated with intrinsic MK defects and in addition results in insufficient depletion of RhoA compared to the Pf4-Cre model, positioning the latter still as the gold standard for studying MK biology. N2 - Thrombozyten, die von Megakaryozyten (MKs) im Knochenmark abgeschnürt werden, sind kleine, kernlose Zellen, die im Blutkreislauf zirkulieren und in Thrombose und Hämostase eine wichtige Rolle spielen. Während der Megakaryopoese differenzieren und reifen MKs von hämatopoetischen Stammzellen heran, um anschließend Thrombozyten in die Sinusoide des Knochenmarks zu entlassen. Dabei durchdringt der MK das Endothel und setzt zytoplasmatische Fragmente in den Blutstrom frei, die schließlich im Blutkreislauf zu Thrombozyten reifen. Der Prozess der Thrombozytenbildung erfordert eine umfangreiche Organisation des MK-Zytoskeletts, an der kleine GTPasen der Rho-Familie wie RhoA und Cdc42 kritisch beteiligt sind, wobei sie dabei gegensätzliche Rollen spielen. Der MK- und Thrombozyten-spezifische Verlust von Cdc42 oder RhoA in Mäusen führte zu einer Makrothrombozytopenie. Darüber hinaus wurde bei RhoA-defizienten Mäusen eine Fehllokalisation ganzer MKs in den Knochenmarkssinusoiden beobachtet, die bei gleichzeitigem Mangel von Cdc42, jedoch auf Kosten einer verschlimmerten Makrothrombozytopenie, wieder rückgängig gemacht wurde. Ob Rezeptoren am Prozess der transendothelialen MK Migration beteiligt sind, blieb bisher jedoch unklar. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde eine zentrifugationsbasierte Methode namens “Spin-Isolation” zur Gewinnung muriner Knochenmarkszellen etabliert, die nicht nur die Versuchszeit, Kosten und Anzahl der benötigten Versuchstiere reduziert, sondern sich auch sehr gut für Studien an primären und in vitro kultivierten Knochenmarkszellen eignet. Die Spin-Isolation wurde insbesondere für MK Studien im Rahmen der Dissertation eingesetzt. Im zweiten Teil dieser Arbeit zeigten wir, dass der gleichzeitige Verlust von RhoA und Cdc42 in MKs zu einer reduzierten Expression MK-spezifischer Glykoproteine und Zytoskelettregulatoren von Bedeutung für MK Reifung führte, wodurch die Thrombozytenbildung stark beinträchtigt war. Dadurch konnten wir aufzeigen, dass RhoA/Cdc42-regulierte Genexpression eine Voraussetzung für die zytoplasmatische MK-Reifung, nicht aber für die Endomitose, ist. Im dritten Teil dieser Arbeit analysierten wir Mäuse mit einer Doppeldefizienz in RhoA und prominenten MK-Rezeptoren, die möglicherweise mit der Regulation der Thrombozytenbildung im Knochenmark assoziiert sein könnten. Wir zeigten, dass sowohl Integrine als auch der inhibitorische Rezeptor G6b-B für die transendotheliale Migration von RhoA-defizienten MKs entbehrlich sind. Die bei G6b-B-defizienten Mäusen beobachtete Myelofibrose und Osteosklerose wurde jedoch bei RhoA/G6b-B doppelt defizienten Mäusen abgeschwächt, was eine wichtige Rolle von RhoA in myelofibrotischen Krankheitszuständen impliziert. Knochenmarktransplantationen zeigten darüber hinaus, dass nicht nur die Makrothrombozytopenie, sondern auch die Transmigration von RhoA-defizienten MKs auf zellintrinsische Defekte zurückzuführen ist und nicht mit den berichteten unspezifischen Effekten des Pf4-Cre Systems in nicht-hämatopoetischen Zellen einhergeht. Im letzten Teil dieser Studie zeigten wir, dass der neue Ansatz für die MK/Thrombozyten-spezifische Gendeletion mithilfe der Gp1ba-Cre Maus mit intrinsischen megakaryozytären Defekten assoziiert ist und darüber hinaus im Vergleich zum Pf4-Cre Modell zu einer unzureichenden Deletion von RhoA führte, wodurch Pf4-Cre immer noch der Goldstandard für Studien zu Megakaryozytenbiologie bleibt. KW - Megakaryozyt KW - Rho-Proteine KW - megakaryocyte KW - rho gtpases KW - thrombopoiesis KW - megakaryopoiesis Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216645 ER - TY - THES A1 - Hagspiel, Stephan Alexander T1 - Synthesis and Reactivity of Pseudohalide-substituted Boranes and Borylenes T1 - Synthese und Reaktivität Pseudohalogenid-substituierter Borane und Borylene N2 - This work involves the synthesis and reactivity of pseudohalide-substituted boranes and borylenes. A series of compounds of the type (CAAC)BR2Y (CAAC = cyclic alkyl(amino)carbene; R = H, Br; Y = CN, NCS, PCO) were prepared first. The two-electron reduction of (CAAC)BBr2Y (Y = CN, NCS) in the presence of a second Lewis base L (L = N-heterocyclic carbene) resulted in the formation of the corresponding doubly Lewis base-stabilized pseudohaloborylenes (CAAC)(L)BY. These borylenes show versatile reactivity patterns, including their oxidation to the corresponding radical cations, coordination via the respective pseudohalide substituent to group 6 metal carbonyl complexes, as well as a boron-centered protonation with Brønsted acids to boronium cations. Reduction of (CAAC)BBr2(NCS) in the absence of a second donor ligand, led to the formation of boron-doped thiazolothiazoles via reductive dimerization of two isothiocyanatoborylenes. These B,N,S-heterocycles possess a low degree of aromaticity as well as interesting photophysical properties and can furthermore be protonated as well as hydroborated. Additionally, CAAC adducts of the parent boraphosphaketene (CAAC)BH2(PCO) could be prepared, which readily reacted with boroles [Ph4BR'] (R' = aryl) via decarbonylation in a ring expansion reaction. The obtained 1,2-phosphaborinines represent B,P-isosteres of benzene and consequently could be coordinated to metal carbonyl complexes of the chromium triade via η6-coordination, resulting in new half-sandwich complexes thereof. N2 - Diese Arbeit beinhaltet die Synthese und Reaktivität von Pseudohalogenid-substituierten Boranen und Borylenen. Dabei wurde zunächst eine Reihe an Verbindungen des Typs (CAAC)BR2Y (CAAC = cyclisches Alkyl(amino)carben; R = H, Br; Y = CN, NCS, PCO) dargestellt. Die Zweielektronenreduktion von (CAAC)BBr2Y (Y = CN, NCS) in der Gegenwart einer weiteren Lewis-Base L (L = N-heterocyclisches Carben) resultierte in der Bildung der entsprechenden zweifach Lewis-Basen-stabilisierten Pseudohalogenborylene (CAAC)(L)BY. Diese Borylene zeigen eine vielseitige Folgechemie, wobei sie zu den korrespondierenden Radikalkationen oxidiert, über den jeweiligen Pseudohalogenidsubstituenten an Metallcarbonylkomplexe der Gruppe 6 koordiniert sowie mit Brønsted-Säuren Bor-zentriert zu Boroniumkationen protoniert werden können. Die Reduktion von (CAAC)BBr2(NCS) in Abwesenheit eines weiteren Donorliganden führte über die reduktive Dimerisierung zweier Isothiocyanatoborylene zur Bildung Bor-dotierter Thiazolothiazole. Diese B,N,S-Heterocyclen verfügen über ein geringes Ausmaß an Aromatizität sowie interessante photophysikalische Eigenschaften, und können darüber hinaus protoniert wie auch hydroboriert werden. Des Weiteren konnten CAAC-Addukte des Stammboraphosphaketens (CAAC)BH2(PCO) dargestellt werden, die bereitwillig unter Decarbonylierung in einer Ringerweiterungsreaktion mit Borolen [Ph4BR‘] (R‘ = Aryl) reagieren. Die erhaltenen 1,2-Phosphaborinine stellen B,P-Isostere des Benzols dar und konnten folglich über eine η6-Koordination an Metallcarbonylkomplexe der Chromtriade koordiniert werden, woraus neue Halbsandwichkomplexe dieser resultierten. KW - Borylene KW - Pseudohalogenide KW - Heteroaromaten KW - boron KW - pseudohalides KW - heterocycles KW - aromaticity KW - DFT KW - Bor KW - Pseudohalogenide KW - Heterocyclen KW - Aromatizität KW - DFT Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-249459 ER - TY - THES A1 - Gross, Carina T1 - The role of platelets in hepatic ischemia reperfusion injury in mice T1 - Die Rolle von Thrombozyten im hepatischen ischämischen Reperfusionsschaden in Mäusen N2 - Platelets are the second most abundant blood cells and their main function is maintenance of vascular integrity. In addition, platelets are increasingly recognized as cells with immune functions, as they participate in the recruitment of immune cells and modulate the progression and severity of an immune response. So-called lipid mediators, which are – besides other cells – released by activated platelets, influence the immune response. LTB4 is one of these potent lipid mediators and is able to activate neutrophils and induce their infiltration into injured tissue. In order to investigate the involvement of platelets in inflammatory processes, a murine model of hepatic ischemia reperfusion injury as well as confocal intravital microscopy of the liver were established. Both methods were used to analyze the influence of platelets on the inflammation that follows sterile liver inflammation. We found platelet function to be unaltered after three hours of reperfusion and platelet aggregation to be irrelevant for the outcome of hepatic ischemia reperfusion injury. However, a strong impact of the GPIb-vWF axis could be observed, as antibody mediated blockade of GPIb as well as vWF-deficiency significantly reduced liver damage markers and decreased neutrophil infiltration. GPIb-IL-4R mice were used to exclude the possibility that the protective effects of the anti-GPIbα antibody treatment (p0p/B) results from something else than blocking GPIbα. Furthermore, the slope of neutrophil infiltration was decreased in p0p/B-treated mice, leading to overall decreased neutrophil numbers in the liver after three hours of reperfusion. Blockade of the integrin αIIbβ3, however, showed no reduction in neutrophil infiltration into the post-ischemic liver, in line with unaltered liver damage. To study the role of leukotriene B4, conditional and constitutive knockout mice for the LTA4 hydrolase, which catalyzes the last step in LTB4 synthesis, were generated. Lta4h deficiency did not affect general platelet functionality in hemostasis and thrombosis. Interestingly, Lta4h-/- mice were not protected from cellular damage following hepatic ischemia, despite lower neutrophil numbers in the post-ischemic liver. Intravital microscopy of the pancreas was established and revealed increased CD4+ T cell numbers in GPVI-deficient animals compared to WT controls in line with the pre-diabetic phenotype of Gp6-/- mice that was revealed in Grzegorz Sumara’s group. Furthermore, platelet ‘behavior’ in pancreatic islets was observed following glucose injection. We found a high number of platelets adherent to islet sinusoids under basal conditions and no rolling/decelerating of platelets following glucose injection. This was accompanied by temporary sinusoidal constriction and stop of the blood flow. This phenomenon was not observed in control settings (injection of PBS, insulin or L-glucose). In a side project, which was carried out jointly with Tobias Heib, a side by side comparison of the classical syringe-based flushing and the centrifugation-based spinning method to isolate murine bone marrow was conducted. Flow cytometry revealed no differences in the distribution of hematopoietic stem cells and immune cells and functional analysis with primary and cultured megakaryocytes (MKs) showed comparable results in all conducted assays. Thus, our data demonstrated that the faster and more efficient spinning method can be used for the isolation of bone marrow cells. N2 - Thrombozyten gehören zu den am stärksten im Blut vertretenen Zellen, deren Hauptaufgabe der Erhalt der vaskulären Integrität darstellt. Des Weiteren werden Thrombozyten immer mehr als „Immunzellen“ betrachtet, da sie andere Zellen rekrutieren, sowie zum Verlauf und der Schwere der Immunantwort beitragen. So genannte Lipidmediatoren, die neben anderen Zellen auch von Thrombozyten freigesetzt werden, sind in der Lage die Immunantwort zu beeinflussen. Leukotrien B4 (LTB4) ist ein solcher hochwirksamer Lipidmediator, der dafür bekannt ist, Neutrophile zu aktivieren und deren Infiltration in verletztes/entzündetes Gewebe zu begünstigen. Um einen besseren Einblick in den Beitrag von Thrombozyten in entzündlichen Prozessen zu bekommen, wurden ein Mausmodell des hepatischen Ischämie/Reperfusionsschadens sowie konfokale Intravitalmikroskopie etabliert. Beide Methoden wurden benutzt, um den Einfluss von Thrombozyten auf eine sterile Entzündungsreaktion zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass die Thrombozytenaktivität nach 3-stündiger Reperfusion unverändert blieb. Des Weiteren scheint Thrombozytenaggregation für den Ausgang im hepatischen Ischämie- und Reperfusionsmodell vernachlässigbar zu sein, während ein deutlicher Einfluss der GPIb-vWF Achse beobachtet wurde. Antikörper vermittelte GPIb-Blockade sowie vWF Defizienz zeigten reduzierte Werte des Leberschadens sowie geringere Neutrophilzahlen im Lebergewebe. Um auszuschließen, dass die schützenden Effekte der anti-GPIbα Applikation (p0p/B) durch etwas anderes als die Blockade von GPIbα verursacht werden, wurden GPIb-IL-4R Tiere verwendet. Hinzu kommt ein flacherer Anstieg der Neutrophilzahlen in p0p/B behandelten Tieren, was letztlich auch zur geringeren Gesamtzahl nach 3-stündiger Reperfusion führt. Die Blockade des Integrins αIIbβ3 zeigte im Vergleich zu Kontrolltieren unveränderte Einwanderung von neutrophilen Granulozyten in der post-ischämischen Leber, was in Einklang mit dem unveränderten Leberschaden nach Ischämie/Reperfusion steht. Um den Einfluss von Leukotrienen zu untersuchen, wurden konstitutive und konditionelle Knockout Tiere für die LTA4 Hydrolase generiert, die den letzten Schritt der LTB4-Synthese katalysiert. LTA4H-Defizienz hatte keinen Einfluss auf normale Thrombozytenfunktion in Thrombose und Hämostase. Interessanterweise zeigten diese Tiere jedoch keinen Leber-spezifischen Schutz nach Ischämie, obwohl die Zahl der einwandernden neutrophilen Granulozyten signifikant verringert war. Intravitalmikroskopie des Pankreas wurde erfolgreich etabliert und zeigte erhöhte CD4+ T-Zellzahlen in GPVI-defizienten Tieren im Vergleich zu WT Kontrolltieren. Diese Ergebnisse sind im Einklang mit dem von Grzegorz Sumaras Gruppe gefundenen prä-diabetischen Phänotyp in Gp6-/- Mäusen. Des Weiteren wurde das „Verhalten“ von Thrombozyten in Langerhans-Inseln nach Glukoseinjektion untersucht. Wir fanden bereits unter Grundbedingungen eine hohe Anzahl von adhärenten Thrombozyten im Gefäßsystem, jedoch kein Verlangsamen/Rollen von Thrombozyten nach Glukose Injektion. Dieser Effekt wurde von einer temporären Verengung des Gefäßsystems und einem Stoppen des Blutflusses begleitet und konnte nicht in Kontrollbedingungen (Injektion von PBS, Insulin oder L-Glukose) beobachtet werden. In einem Nebenprojekt, das gemeinsam mit Tobias Heib durchgeführt wurde, wurden die klassische nadel-basierte Flush- sowie die Zentrifugations-basierte Spin-Methode zur Isolation von murinem Knochenmark verglichen. Durchflusszytometrie zeigte, dass die Verteilung von Stamm- und Immunzellpopulationen unverändert war. Des Weiteren zeigten funktionale Analysen von primären und kultivierten Megakaryozyten (MKs) vergleichbare Ergebnisse in allen durchgeführten Tests. Somit haben unsere Daten gezeigt, dass die schnellere und effizientere Spin-Methode zur Isolierung von Knochenmarkszellen verwendet werden kann. KW - ischemia reperfusion injury KW - liver KW - platelets Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216180 ER - TY - THES A1 - Philipp, Michael Stephan Maria T1 - N-Heterocyclic Carbenes and Cyclic (Alkyl)(amino)carbenes as Ligands for p-Block Element Compounds T1 - N-Heterocyclische Carbene und Cyclische (Alkyl)(amino)carbene als Liganden für p-Block-Element-Verbindungen N2 - In der vorliegenden Arbeit wird die Synthese und Reaktivität neuer NHC- und cAAC-stabilisierter Lewis-Säure/Lewis-Base-Addukte von Verbindungen mit Elementen der Gruppen 14 und 15 beschrieben. N2 - This thesis reports on synthesis and reactivity of new NHC- and cAAC-stabilized Lewis-acid/Lewis-base adducts of group 14 and group 15 element compounds. KW - Lewis-Addukt KW - Heterocyclische Carbene <-N> KW - NHC KW - cAAC KW - p-Block Elements Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289295 ER - TY - THES A1 - Greving, Sven T1 - Desirable Difficulties in Applied Learning Settings: Mechanisms and Effects T1 - Wünschenswerte Erschwernisse in angewandten Lernumgebungen: Mechanismen und Effekte N2 - Improving retention of learned content by means of a practice test is a learning strategy that has been researched since a century and has been consistently found to be more effective than comparable learning strategies such as restudy (i.e., the testing effect). Most importantly, practicing test questions has been found to outperform restudy even when no additional information about the correct answers was provided to practice test takers, rendering practice tests effective and efficient in fostering retention of learning content. Since 15 years, additional scientific attention is devoted to this memory phenomenon and additional research investigated to what extend practicing test questions is relevant in real-world educational settings. This dissertation first presents the evidence for testing effects in applied educational settings by presenting key publications and presenting findings from a methodological review conducted for this purpose. Within this dissertation, theories are presented why practicing test questions should benefit learning in real-world educational settings even without the provision of additional information and key variables for the effectiveness of practicing test questions are presented. Four studies presented in this dissertation aimed at exploring these assumptions in actual university classrooms while also trying to implement new methods of practicing learning content and thus augment course procedures. Findings from these studies—although not often consistent—will be incorporated and interpreted in the light of the theoretical accounts on the testing effect. The main conclusion that can be drawn from this dissertation is that, given the right circumstances, practicing test questions can elicit beneficial effects on the retention of learning content that are independent of additional information and thus taking a practice test per se, can foster retention of real-world learning content. N2 - Seit einem Jahrhundert wird die positive Wirkung von Abrufübungen auf das Behalten gelernter Inhalte untersucht. Diese Untersuchungen belegen durchgängig, dass Abrufübungen für das Behalten förderlicher sind als vergleichbare Lernaktivitäten wie beispielsweise nochmaliges Lesen (Der Testungseffekt). Der Testungseffekt ist besonders bedeutsam wenn er in Settings untersucht wird in denen keine Informationen über die Richtigkeit des abgelegten Tests an die Lernenden gegeben werden und somit belegen, dass Abrufübungen nicht nur effektive sondern auch effiziente Methoden der Behaltensförderung darstellen. Seit 15 Jahren intensiviert sich das wissenschaftliche Interesse am Testungseffekt und immer mehr Forschung untersucht auch das Ausmaß der Übertragbarkeit auf reale Lernumgebungen. Diese Dissertation stellt zuerst Befunde aus Untersuchungen des Testungseffekts in angewandten Lernsettings dar, wobei zentrale Studien besprochen werden und hier ein eigens zu diesem Zweck angestelltes methodisches Review vorgestellt wird. Innerhalb der Dissertationen werden Theorien erläutert, warum Abrufübungen in realen Lernsettings das Behalten auch ohne zusätzliche Darbietung der korrekten Antwort fördern sollten und welche Variablen dafür essentiell sind. In dieser Dissertation warden zudem vier Studien präsentiert, die diese Variablen in universitären Lernumgebungen untersuchten, teilweise mit dem Ziel, Abrufübungen noch effektiver zu machen. Die gewonnenen Erkenntnisse aus diesen vier Studien—obwohl sie nicht immer konsistent sind—werden abschließend diskutiert und in Bezug zu den vorgestellten Theorien gesetzt. Eine zetrale Schlussfolgerung aus den vorgestellten Studien ist die Erkenntnis, dass unter den richtigen Bedingungen Abrufübungen den Testungseffekt hervorrufen können, die unabhängig von zusätlicher Information sind und dass es demnach die Abrufübung per se ist, die zum Behalten gelernter Information beiträgt. KW - Unterrichtspsychologie KW - Testing Effect KW - Feedback KW - University Teaching Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-288848 ER - TY - THES A1 - Wertgen, Andreas Gabriel T1 - The Role of Source Credibility in the Validation of Text Information T1 - Die Rolle der Quellenglaubwürdigkeit bei der Validierung von Textinformationen N2 - Numerous experiments have shown that an evaluative and passive process, known as validation, accompanies activation and integration, which are fundamental processes of text comprehension. During the construction of a mental model, validation implicitly assesses the plausibility of incoming information by checking its consistency with world knowledge, prior beliefs, and contextual information (e.g., the broader discourse context). However, research on potential influences that shape validation processes has just started. One branch of research is investigating how world knowledge and contextual information contribute to integration and validation. World knowledge usually influences validation more strongly because information plausibility is the primary criterion for validation, but strong contextual information can yield influences as well. Contextual information that may be specifically relevant for routine validation is the credibility of a source providing text information. Source credibility bears a strong conceptual relationship to the validity of information. However, a dearth of research has investigated joint effects of plausibility and source credibility for routine validation. To fill this research gap, the aim of the present dissertation was to examine the role of source credibility in routine validation processes of text information. This dissertation argues that both source credibility and plausibility are considered in these processes. In particular, information plausibility is proposed as the primary criterion, but source credibility may modulate validation as an additional criterion. To this end, three studies with five self-paced reading experiments were conducted in which reading times served as an implicit indicator of validation and plausibility judgments as an explicit indicator, and the convergence or divergence between the two indicators was interpreted. The first study examined the interplay of plausibility and source credibility for the validation of world-knowledge consistent versus inconsistent text information embedded in short narratives. This highly plausible or highly implausible information was provided by a high- or low-expertise source. In Study 1, plausibility dominated validation as suggested by faster reading times and higher plausibility judgments for world-knowledge consistent information. Importantly, source credibility modulated the validation of highly implausible information but seemed to not matter for plausible information. High-credible sources increased the implausibility of highly implausible information to a greater extent compared with low-credible sources as indicated by longer reading times and lower plausibility judgments. These results diverged from recent findings from Foy et al. (2017). The second study investigated whether the modulating role of source credibility depends on the degree of implausibility of an information. Thus, Study 2 extended Study 1 by an intermediate, somewhat implausible level of plausibility (comparable to the implausible claims in Foy et al., 2017). Similar to Study 1, plausibility dominated validation as indicated by lower reading times and plausibility judgments with higher world-knowledge inconsistency. Again, source credibility had no effect on the routine validation of plausible information. However, high-credible sources mitigated the implausibility of somewhat implausible information as indicated by faster reading times and higher plausibility judgments but exacerbated the implausibility of highly implausible information as indicated by slower reading times and lower plausibility judgments. In short, Study 2 findings not only integrates the seemingly divergent results of Study 1 and Foy et al. (2017) but also provides strong support for the assumption that the degree of implausibility determines the modulating role of source credibility for validation. The third study examined the relationship of source credibility and plausibility in an ecologically valid social media setting with short Twitter messages varying in world-knowledge and text-belief consistency by trustworthy and untrustworthy sources. In sum, plausibility and to a lesser extent source credibility mattered for routine validation and explicit evaluation of text information as indicated by reading times and plausibility judgments. However, the pattern partly diverged from Study 1 and 2, possibly because the source information was more salient. In sum, the present dissertation yielded three insights. First, the findings further extends evidence for routine validation based on world-knowledge and prior beliefs. Second, the studies suggest that source credibility can modulate validation. Readers used source credibility cues for routine validation and the explicit evaluation of text information in all studies. Third, the impact of source credibility seems to depend on the degree of implausibility of information. The present findings have theoretical implications for theories of validation and text comprehension as well as practical implications for targeting threats associated with the prevalence of inaccurate information, for example, on the World Wide Web. Future research using eye-tracking methodology could further disentangle the routine and strategic underlying processes of the relationship between source credibility and plausibility. N2 - Zahlreiche empirische Untersuchungen konnten zeigen, dass ein passiver und evaluativer Prozess – genannt Validierung – die Aktivierung und Integration von Textinformationen mit leserseitigem Vorwissen und Überzeugungen als grundlegende Prozesse des Textverstehens begleitet. Während der Konstruktion des Situationsmodells erfassen Validierungsprozesse fortlaufend und implizit die Plausibilität einer eingehenden Information, indem sie die Konsistenz mit leserseitigem Vorwissen und Überzeugungen sowie mit Kontextinformationen (z. B. vorherige Textinformationen) überprüfen. Die Erforschung weiterer Einflussgrößen für die Validierung hat jedoch gerade erst begonnen. Ein Forschungszweig beschäftigt sich mit der Frage, wie sich Kontextinformationen und Vorwissen in ihrem Beitrag zu Integrations- und Validierungsprozessen unterscheiden. Ein Befund dabei ist, dass das Vorwissen häufig einen stärkeren Einfluss auf die Validierungsprozesse hat und folglich die Informationsplausibilität das primäre Kriterium für die Validierung von Textinformationen ist. Starke Kontextinformationen können jedoch ebenfalls für die Bewertung von eingehenden Informationen herangezogen werden. Eine spezifische Kontextinformation, die eine konzeptuelle Verbindung zu der Validität einer Information hat und daher eine besondere Relevanz für die Validierung von Textinformationen besitzt, ist die Glaubwürdigkeit der Quelle, die eine Textinformation liefert. Es gibt jedoch nur vereinzelte Studien, die das interaktive Zusammenspiel der Informationsplausibilität und Quellenglaubwürdigkeit für die Validierung von Textinformationen untersucht haben. Die vorliegende Dissertation setzt an dieser Lücke an und untersucht die Rolle der Quellenglaubwürdigkeit für die routinierte Validierung von Textinformationen. Dabei wird angenommen, dass sowohl die Plausibilität als auch die Quellenglaubwürdigkeit in diesen Prozessen berücksichtigt werden. Die Plausibilität einer Information sollte hierbei das primäre Kriterium sein, das zur Validierung herangezogen wird, aber die Quellenglaubwürdigkeit sollte als zusätzliches Kriterium genutzt werden und die Prozesse potentiell zu modulieren. Zur Überprüfung dieser Annahmen wurden drei Lesezeitstudien mit insgesamt fünf Experimenten durchgeführt. Ob implizite und explizite Maße konvergieren oder divergieren ist aufschlussreich für die Untersuchung der Prozesse des Textverstehens. Daher dienten die Lesezeit als implizites Maß für Validierungsprozesse und die Beurteilung der Plausibilität einer Textinformation als explizites Maß in allen Studien. Die erste Studie untersuchte die Beziehung von Plausibilität und Quellenglaubwürdigkeit bei der Validierung von Textinformationen, die konsistent (plausibel) oder inkonsistent (stark unplausibel) mit dem Vorwissen waren. Diese Textinformationen waren eingebettet in kurzen Geschichten und wurden von einer Quelle mit viel bzw. wenig Expertise hinsichtlich des angesprochenen Wissensbereichs geäußert. In Studie 1 führten plausible Textinformationen zu kürzeren Lesezeiten und höheren Plausibilitätsurteilen als stark unplausible Textinformationen. Für plausible Informationen schien die Quellenglaubwürdigkeit keine Rolle zu spielen, jedoch führten glaubwürdige Quellen zu höheren Lesezeiten und niedrigeren Plausibilitätsurteilen bei stark unplausiblen Informationen. Studie 1 legt nahe, dass die Konsistenz mit dem Vorwissen das Hauptkriterium für die Validierung war und die Quellenglaubwürdigkeit als zusätzliches Kriterium die Validierung unplausibler Informationen modulieren kann, jedoch in der Wirkrichtung scheinbar abweichend zu aktuellen Befunden ist (Foy et al., 2017). Die zweite Studie untersuchte, ob die in Studie 1 gefundene, modulierende Rolle der Quellenglaubwürdigkeit für Validierungsprozesse vom Grad der Unplausibilität einer Information abhängt. Hierzu wurden die Konzeption und die Materialien der ersten Studie um eine mittlere Plausibilitätsstufe, die als „etwas unplausibel“ bezeichnet werden kann, erweitert; sonst waren die Studien sehr ähnlich. In Studie 2 zeigte sich ein dreigestufter Plausibilitätseffekt abhängig von der Konsistenz mit dem Vorwissen. Plausible Textinformationen wurden schneller gelesen und als plausibler beurteilt als etwas unplausible Informationen. Diese wiederum wurden schneller gelesen und als plausibler eingeschätzt als stark unplausible Informationen. Erneut wurde die Quellenglaubwürdigkeit während des Lesens plausibler Informationen nicht berücksichtigt, modulierte aber die Validierung unplausibler Informationen. Glaubwürdige Quellen verglichen mit unglaubwürdigen Quellen führten zu kürzeren Lesezeiten und einer höher eingeschätzten Plausibilität für etwas unplausible Informationen, aber verlängerten die Lesezeiten und verringerten die Plausibilitätsurteile stark unplausibler Informationen – letzteres war identisch mit dem Ergebnis von Studie 1. Studie 2 zeigt, dass die Plausibilität einer Information das Hauptkriterium für wissensbasierte Validierungsprozesse war. Wenn Informationen einen gewissen Grad an Unplausibilität erreichen, können glaubwürdige Quellen die Plausibilität eigentlich unplausibler Informationen erhöhen oder sogar weiter verringern. Die Ergebnisse von Studie 2 belegen die Annahme, dass der Grad der Unplausibilität einer Information die modulierende Rolle der Glaubwürdigkeit einer Quelle bestimmt und darüber hinaus werden die Befunde von Studie 1 und Foy et al. (2017) integriert. Die dritte Studie untersuchte die Beziehung von Plausibilität und Quellenglaubwürdigkeit eingebettet in einem sozialen Medium mit kurzen Twitter-Nachrichten als ein ökologisch valider Kontext. Die Nachrichten unterschieden sich in der vom Text vermittelten Überzeugung und der Vorwissenskonsistenz. Diese Nachrichten wurden präsentiert von stark und wenig vertrauenswürdigen Quellen. Zusammenfassend zeigen Lesezeiten und Plausibilitätsurteile, dass die Informationsplausibilität und in einem geringeren Maße die Quellenglaubwürdigkeit für die routinierte Validierung und explizite Bewertung der Textinformationen von Bedeutung waren, aber mit einem teilweise abweichenden Muster zu Studie 1 und 2. Eine mögliche Erklärung könnte in den stark salienten Quelleninformationen in Studie 3 liegen. Zusammengefasst hat die vorliegende Dissertation drei Erkenntnisse erbracht. Erstens, die Befundlage für routinierte Validierungsprozesse basierend auf der Plausibilität einer Information wurde erweitert. Zweitens, die Studien legen nahe, dass die Glaubwürdigkeit einer Quelle dabei auch eine Rolle spielt: in allen Studien nutzten die Leserinnen und Leser die Quellenglaubwürdigkeit als zusätzlichen Hinweis zur Validierung und zur expliziten Plausibilitätsbewertung von Textinformationen. Drittens, die Stärke und die Richtung des Einflusses der Quellenglaubwürdigkeit für die wissensbasierte Validierung von Textinformationen scheint vom Grad der Unplausibilität einer Information abzuhängen. Diese Ergebnisse erlauben Schlussfolgerungen für Theorien der Validierung und des Textverstehens sowie praktische Implikationen für die Bekämpfung von möglichen Folgen, die mit der Verbreitung von Falschinformationen verbunden sind. Zukünftige Experimente basierend auf Blickbewegungen könnten helfen die routinierten und strategischen Prozesse genauer zu trennen, die die Beziehung von Quellenglaubwürdigkeit und Plausibilität für die Validierung bestimmen. KW - Textverstehen KW - Plausibilität KW - Trustworthiness KW - Credibility KW - Validation KW - Source Credibility KW - Text Comprehension KW - Plausibility KW - Sourcing Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-288619 ER - TY - THES A1 - Vogel, Sebastian T1 - Determinants of saproxylic biodiversity and conclusions for conservation T1 - Einflussfaktoren auf xylobionte Artenvielfalt und Rückschlüsse für den Naturschutz N2 - Over the past centuries, anthropogenic utilization has fundamentally changed the appearance of European forest ecosystems. Constantly growing and changing demands have led to an enormous decline in ecological key elements and a structural homogenization of most forests. These changes have been accompanied by widespread declines of many forest-dwelling and especially saproxylic, i.e. species depending on deadwood. In order to counteract this development, various conservation strategies have been developed, but they primarily focus on a quantitative deadwood enrichment. However, the diversity of saproxylic species is furthermore driven by a variety of abiotic and biotic determinants as well as interactions between organisms. A detailed understanding of these processes has so far been largely lacking. The aim of the present thesis was therefore to improve the existing ecological knowledge of determinants influencing saproxylic species and species communities in order to provide the basis for evidence-based and adapted conservation measures. In chapter II of this thesis, I first investigated the impact of sun exposure, tree species, and their combination on saproxylic beetles, wood-inhabiting fungi, and spiders. Therefore, logs and branches of six tree species were set up under different sun exposures in an experimental approach. The impact of sun exposure and tree species strongly differed among single saproxylic taxa as well as diameters of deadwood. All investigated taxa were affected by sun exposure, whereby sun exposure resulted in a higher alpha-diversity of taxa recorded in logs and a lower alpha-diversity of saproxylic beetles reared from branches compared to shading by canopy. Saproxylic beetles and wood-inhabiting fungi as obligate saproxylic species were additionally affected by tree species. In logs, the respective impact of both determinants also resulted in divergent community compositions. Finally, a rarefaction/extrapolation method was used to evaluate the effectiveness of different combinations of tree species and sun exposure for the conservation of saproxylic species diversity. Based on this procedure, a combination of broadleaved and coniferous as well as hard- and softwood tree species was identified to support preferably high levels of saproxylic species diversity. The aim of chapter III was to evaluate the individual conservational importance of tree species for the protection of saproxylic beetles. For this, the list of tree species sampled for saproxylic beetles was increased to 42 different tree species. The considered tree species represented large parts of taxonomic and phylogenetic diversity native to Central Europe as well as the most important non-native tree species of silvicultural interest. Freshly cut branches were set up for one year and saproxylic beetles were reared afterwards for two subsequent years. The study revealed that some tree species, in particular Quercus sp., host a particular high diversity of saproxylic beetles, but tree species with a comparatively medium or low overall diversity were likewise important for red-listed saproxylic beetle species. Compared to native tree species, non-native tree species hosted a similar overall species diversity of saproxylic beetles but differed in community composition. In chapter IV, I finally analysed the interactions of host beetle diversity and the diversity of associated parasitoids by using experimentally manipulated communities of saproxylic beetles and parasitoid Hymenoptera as a model system. Classical approaches of species identification for saproxylic beetles were combined with DNA-barcoding for parasitoid Hymenoptera. The diversity of the host communities was inferred from their phylogenetic composition as well as differences in seven functional traits. Abundance, species richness, and Shannon-diversity of parasitoid Hymenoptera increased with increasing host abundance. However, the phylogenetic and functional dissimilarity of host communities showed no influence on the species communities of parasitoid Hymenoptera. The results clearly indicate an abundance-driven system in which the general availability, not necessarily the diversity of potential hosts, is decisive. In summary, the present thesis corroborates the general importance of deadwood heterogeneity for the diversity of saproxylic species by combining different experimental approaches. In order to increase their efficiency, conservation strategies for saproxylic species should generally promote deadwood from different tree species under different conditions of sun exposure on landscape-level in addition to the present enrichment of a certain deadwood amount. The most effective combinations of tree species should consider broadleaved and coniferous as well as hard- and softwood tree species. Furthermore, in addition to dominant tree species, special attention should be given to native, subdominant, silviculturally unimportant, and rare tree species. N2 - Während der letzten Jahrhunderte hat die anthropogene Nutzung das Erscheinungsbild der Waldökosysteme in Europa grundlegend verändert. Stetig wachsende und wandelnde Ansprüche führten zu einem enormen Rückgang ökologischer Schlüsselelemente und einer strukturellen Homogenisierung der meisten Wälder. In der Folge kam es zu Rückgängen vieler waldbewohnender und insbesondere xylobionter, d.h. von Totholz abhängigen, Arten. Um dieser Entwicklung entgegenzuwirken, wurden verschiedene Schutzstrategien entwickelt, welche jedoch vor allem auf eine quantitative Totholzanreicherung abzielen. Die Vielfalt xylobionter Arten wird aber weiterhin durch unterschiedliche abiotische und biotische Einflussfaktoren sowie durch Wechselwirkungen zwischen den Arten beeinflusst. Ein detailliertes Verständnis der genauen Vorgänge fehlt jedoch bislang größtenteils. Ziel der vorliegenden Promotionsarbeit war es deshalb, das diesbezüglich bestehende Wissen zu verbessern, um die Basis für evidenzbasierte und angepasste Naturschutzmaßnahmen zu schaffen. In Kapitel II dieser Arbeit habe ich zunächst den Einfluss der Besonnung und Baumart sowie deren Kombination im Vergleich auf xylobionte Käfer, holzbesiedelnde Pilze und Spinnen untersucht. Für die zugehörige Studie wurden dabei Stämme und Äste von sechs Baumarten bei unterschiedlicher Besonnung in einem experimentellen Ansatz ausgebracht. Der Einfluss der Besonnung und Baumart unterschied sich deutlich zwischen den einzelnen Artengruppen und Totholzdurchmessern. Alle Artengruppen wurden durch die Besonnung beeinflusst, wobei Besonnung im Vergleich zur Beschattung durch Baumkronen bei allen Artengruppen an Stämmen zu einer höheren alpha-Diversität führte und zu einer niedrigeren alpha-Diversität von xylobionten Käfern in Ästen. Xylobionte Käfer und holzbesiedelnde Pilze als obligat xylobionte Arten wurden weiterhin von der Baumart beeinflusst. Für die Artengruppen an Stämmen führten die jeweiligen Auswirkungen von Besonnung und Baumarten ebenfalls zu Unterschieden in der Zusammensetzung der Artgemeinschaften. Abschließend wurden Art-Akkumulationskurven genutzt, um die Effektivität unterschiedlicher Kombinationen aus Baumart und Besonnung für den Erhalt der xylobionten Diversität zu evaluieren. Um eine möglichst hohe Artenvielfalt zu fördern, wurde darauf basierend eine Kombination aus Laub- und Nadelholz einschließlich Weich- und Hartholzarten identifiziert. Ziel meiner Studie in Kapitel III war es den individuellen Beitrag einzelner Baumarten zum Schutz xylobionter Käfer zu identifizieren. Dafür wurde die Zahl untersuchter Baumarten auf 42 erhöht. Die untersuchten Baumarten umfassten dabei große Teile der taxonomischen und phylogenetischen Diversität, die in Mitteleuropa heimisch ist, sowie die wichtigsten, nicht-heimischen Baumarten von waldbaulichem Interesse. Frisch geschnittene Äste wurden für ein Jahr ausgebracht und xylobionte Käfer im Anschluss für zwei aufeinanderfolgende Jahre ausgezüchtet. Im Rahmen der Studie konnte gezeigt werden, dass einige Baumarten, insbesondere Quercus sp., eine besonders hohe Artenvielfalt aufweisen, aber auch Arten mit einer vergleichsweise geringen Gesamtartenzahl für Arten der Roten Liste von Bedeutung sind. Nicht-heimische Baumarten beherbergten insgesamt keine geringere Artenvielfalt von xylobionten Käfern, unterschieden sich aber in der Zusammensetzung ihrer Artgemeinschaften. Die Studie in Kapitel IV analysiert schließlich die Wechselwirkungen zwischen Wirtsdiversität und der Diversität assoziierter Parasitoide unter Verwendung experimentell manipulierter Gemeinschaften von xylobionten Käfern und parasitoiden Hymenopteren als Modellsystem. Klassische Ansätze zur Artidentifizierung für xylobionte Käfer wurden dabei mit DNA-Barcoding für die parasitoiden Hymenopteren kombiniert. Die Vielfalt der Wirtsgemeinschaften wurde aus ihrer phylogenetischen Zusammensetzung sowie Unterschieden in sieben funktionellen Merkmalen abgeleitet. Abundanz, Artenvielfalt und Shannon-Diversität nahmen mit zunehmender Abundanz der Wirte zu. Hingegen zeigten die phylogenetische und funktionelle Ähnlichkeit der Wirtsgemeinschaften insgesamt keinen Einfluss auf die Artgemeinschaften der parasitoiden Hymenopteren. Die Ergebnisse weisen damit klar auf ein abundanz-getriebenes System hin, in dem die generelle Verfügbarkeit und nicht unbedingt die Diversität potentieller Wirte entscheidend ist. Zusammenfassend betont die vorliegende Promotionsarbeit durch die Kombination verschiedener experimenteller Ansätze die generelle Bedeutung der Totholzheterogenität für die Vielfalt xylobionter Arten. Um ihre Effizienz zu steigern, sollten Schutzstrategien für xylobionte Arten neben einer bestimmten Totholzmenge daher generell Totholz verschiedener Baumarten bei unterschiedlicher Besonnung auf Landschaftsebene anreichern. Die effektivsten Baumarten-Kombinationen sollten dabei Laub- und Nadelholz sowie Weich- und Hartholzarten berücksichtigen. Neben den dominierenden Baumarten sollte zudem ein besonderes Augenmerk auf heimischen, subdominanten, wirtschaftlich irrelevanten und seltenen Baumarten liegen. KW - deadwood enrichment KW - saproxylic KW - beetles KW - spiders KW - woodinhabiting-fungi KW - tree species KW - forest conservation Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289266 ER - TY - THES A1 - İşbilir, Ali T1 - Localization and Trafficking of CXCR4 and CXCR7 T1 - Lokalisation und Verteilung von CXCR4 und CXCR7 N2 - G protein-coupled receptors (GPCRs) constitute the largest class of membrane proteins, and are the master components that translate extracellular stimulus into intracellular signaling, which in turn modulates key physiological and pathophysiological processes. Research within the last three decades suggests that many GPCRs can form complexes with each other via mechanisms that are yet unexplored. Despite a number of functional evidence in favor of GPCR dimers and oligomers, the existence of such complexes remains controversial, as different methods suggest diverse quaternary organizations for individual receptors. Among various methods, high resolution fluorescence microscopy and imagebased fluorescence spectroscopy are state-of-the-art tools to quantify membrane protein oligomerization with high precision. This thesis work describes the use of single molecule fluorescence microscopy and implementation of two confocal microscopy based fluorescence fluctuation spectroscopy based methods for characterizing the quaternary organization of two class A GPCRs that are important clinical targets: the C-X-C type chemokine receptor 4 (CXCR4) and 7 (CXCR7), or recently named as the atypical chemokine receptor 3 (ACKR3). The first part of the results describe that CXCR4 protomers are mainly organized as monomeric entities that can form transient dimers at very low expression levels allowing single molecule resolution. The second part describes the establishment and use of spatial and temporal brightness methods that are based on fluorescence fluctuation spectroscopy. Results from this part suggests that ACKR3 forms clusters and surface localized monomers, while CXCR4 forms increasing amount of dimers as a function of receptor density in cells. Moreover, CXCR4 dimerization can be modulated by its ligands as well as receptor conformations in distinct manners. Further results suggest that antagonists of CXCR4 display distinct binding modes, and the binding mode influences the oligomerization and the basal activity of the receptor: While the ligands that bind to a “minor” subpocket suppress both dimerization and constitutive activity, ligands that bind to a distinct, “major” subpocket only act as neutral antagonists on the receptor, and do not modulate neither the quaternary organization nor the basal signaling of CXCR4. Together, these results link CXCR4 dimerization to its density and to its activity, which may represent a new strategy to target CXCR4. N2 - G protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bilden die größte Klasse der Membranproteine und sind entscheidend an der Übersetzung extrazellulärer Reize in intrazelluläre Signale beteiligt, welche wiederum unzählige physiologische und pathophysiologische Prozesse regulieren. Die Forschungsergebnisse der letzten drei Jahrzehnte deutet darauf hin, dass viele GPCRs mittels noch weitgehend unbekannter Mechanismen miteinander Komplexe bilden können. Trotz vielfältiger Beobachtungen, die für die funktionelle Relevanz von GPCR-Dimeren und -Oligomeren sprechen, ist deren Existenz dennoch weiterhin umstritten, vor allem da verschiedene Methoden auf unterschiedliche quaternäre Anordnungen derselben Rezeptoren hinweisen. Von den derzeit verfügbaren Methoden zur genauen Untersuchung der GPCR Dimerisierung/-Oligomerisierung, stellen die hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie sowie die bildbasierte Fluoreszenzspektroskopie die Techniken der Wahl dar. Die hier vorliegende Arbeit beschreibt die Anwendung der Einzelmolekül Fluoreszenzmikroskopie sowie zweier konfokalmikroskopischer Methoden zur Messung der Fluoreszenzfluktuation, mit deren Hilfe die quaternäre Anordnung zweier klinisch hochattraktiver Klasse A GPCRs untersucht wurde: der C-X-C Typ Chemokinrezeptoren 4 (CXCR4) und 7 (CXCR7), letzterer auch bekannt als atypischer Chemokinrezeptor 3 (ACKR3). Der erste Teil der Ergebnisse legt anhand Untersuchungen an einzelnen Molekülen dar, dass CXCR4 überwiegend in Form monomerer Einheiten auftritt, die bei sehr geringen Expressionsleveln kurzlebige Dimere bilden können. Der zweite Teil beschreibt die Etablierung und Anwendung räumlicher und zeitlicher Brillanzmethoden, die auf der spektroskopischen Untersuchung der Fluoreszenzfluktuation beruhen. Die Ergebnisse dieses Abschnitts deuten darauf hin, dass ACKR3 sowohl in Form beständiger Rezeptor-Cluster, und monomere Einheit an der Oberfläche lebender Zellen auftritt. CXCR4 ist bei zunehmender Rezeptordichte hingegen vermehrt in Form von Dimeren zu finden. Zudem kann die Dimerisierung von CXCR4 von dessen Liganden, als auch von der drei dimensionalen Anordnung der Rezeptorteilstrukturen (Rezeptorkonformation)auf unterschiedliche Weise reguliert werden. Die weiteren Ergebnisse legen nahe, dass Antagonisten auf unterschiedliche Weise an CXCR4 binden können und dass der jeweilige Bindungsmodus entscheidend für den Einfluss des Liganden auf Oligomerisierung und basale Aktivität von CXCR4 ist: Während Liganden, die an eine kleinere Untertasche des Rezeptors binden, sowohl die Dimerisierung als auch die Basalaktivität unterdrücken, fungieren Verbindungen, die an eine andere, größere Untertasche binden, lediglich als neutrale Antagonisten und zeigen keinerlei Einfluss auf die quaternäre Anordnung und basale Aktivität von CXCR4. Zusammenfassend verknüpfen diese Ergebnisse CXCR4-Dimerisierung mit der Rezeptordichte in Zellen und seiner Aktivität, was die Grundlage für neue Strategien zur phamakologischen Modulation von CXCR4 darstellen könnte. KW - G-Protein gekoppelter Rezeptor KW - GPCR KW - Receptor KW - Chemokine KW - oligomerization KW - CXCR4 Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-249378 ER - TY - THES A1 - Haider, Malik Salman T1 - Structure Property Relationship and Therapeutic Potential of Poly(2-oxazoline)s and Poly(2-oxazines)s based Amphiphiles T1 - Untersuchung der Struktur-Eigenschafts-Beziehung und des Therapeutischen Potenzials von Poly(2-oxazolinen) und Poly(2-oxazinen)-basierten Amphiphilen N2 - In the past decade, poly(2-oxazoline)s (POx) and very recently poly(2-oxazine)s (POzi) based amphiphiles have shown great potential for medical applications. Therefore, the major aim of this thesis was to further explore the pharmaceutical and biomedical applications of POx/POzi based ABA triblock and AB diblock copolymers, respectively with the special emphasis on structure property relationship (SPR). ABA triblock copolymers (with shorter side chain length in the hydrophobic block) have shown high solubilizing capacity for hydrophobic drugs. The issue of poor aqueous solubility was initially addressed by developing a (micellar) formulation library of 21 highly diverse, hydrophobic drugs with POx/POzi based ABA triblock copolymers. Theoretically, the extent of compatibility between polymers and drug was determined by calculating solubility parameters (SPs). The SPs were thoroughly investigated to check their applicability in present systems. The selected formulations were further characterized by various physico-chemical techniques. For the biomedical applications, a novel thermoresposive diblock copolymer was synthesized which has shown promising properties to be used as hydrogel bioink or can potentially be used as fugitive support material. The most important aspect i.e. SPR, was studied with respect to hydrophilic block in either tri- or di-block copolymers. In triblock copolymer, the hydrophilic block played an important role for ultra high drug loading, while in case of diblock, it has improved the printability of the hydrogels. Apart from the basic research, the therapeutic applications of two formulations i.e. mitotane (commercially available as tablet dosage form for adrenocortical carcinoma) and BT-44 (lead compound for nerve regeneration) were studied in more detail. N2 - In den letzten zehn Jahren haben auf Poly(2-oxazolinen) (POx) und in jüngster Zeit auf Poly(2-oxazinen) (POzi) basierende Amphiphile ein großes Potenzial für medizinische Anwendungen gezeigt. Daher war das Hauptziel dieser Arbeit die weitere Erforschung der pharmazeutischen und biomedizinischen Anwendungen von POx/POzi-basierten ABA-Triblock- und AB-Diblock-Copolymeren, jeweils mit besonderem Schwerpunkt auf Struktur-Eigenschafts-Beziehungen (SPR). ABA-Triblockcopolymere (mit kürzerer Seitenkettenlänge im hydrophoben Block) haben eine hohe Solubilisierungskapazität für hydrophobe Arzneimittel gezeigt. Das Problem der schlechten Wasserlöslichkeit wurde zunächst durch die Entwicklung einer (mizellaren) Formulierungsbibliothek von 21 sehr unterschiedlichen, hydrophoben Arzneimitteln mit ABA-Triblockcopolymeren auf POx/POzi-Basis angegangen. Theoretisch wurde das Ausmaß der Kompatibilität zwischen Polymeren und Arzneistoff durch Berechnung von Löslichkeitsparametern (SPs) bestimmt. Die SPs wurden gründlich untersucht, um ihre Anwendbarkeit in gegenwärtigen Systemen zu überprüfen. Die ausgewählten Formulierungen wurden weiter durch verschiedene physikalisch-chemische Techniken charakterisiert. Für biomedizinische Anwendungen wurde ein neuartiges thermoresponsives Diblockcopolymer synthetisiert, das vielversprechende Eigenschaften für die Verwendung als Hydrogel-Biotinte gezeigt hat oder möglicherweise als flüchtiges Trägermaterial verwendet werden kann. Der wichtigste Aspekt, d. h. SPR, wurde im Hinblick auf den hydrophilen Block in entweder Tri- oder Di-Block-Copolymeren untersucht. Beim Triblock-Copolymer spielte der hydrophile Block eine wichtige Rolle für die ultrahohe Wirkstoffbeladung, während er beim Diblock die Bedruckbarkeit der Hydrogele verbessert hat. Neben der Grundlagenforschung wurden die therapeutischen Anwendungen von zwei Formulierungen, nämlich Mitotan (kommerziell erhältlich als Tablettenform für das Nebennierenrindenkarzinom) und BT-44 (Leitsubstanz für die Nervenregeneration) genauer untersucht. KW - structure property relationship KW - Poly(2-oxazoline)s and Poly(2-oxazine)s KW - Importance of hydrophilic block in amphiphiles KW - micelles KW - drug delivery system KW - high drug loading KW - hydrogels KW - ring opening polymerization Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289036 ER - TY - THES A1 - Lechner, Theresa T1 - Proximal Methods for Nonconvex Composite Optimization Problems T1 - Proximal-Verfahren für nichtkonvexe zusammengesetzte Optimierungsprobleme N2 - Optimization problems with composite functions deal with the minimization of the sum of a smooth function and a convex nonsmooth function. In this thesis several numerical methods for solving such problems in finite-dimensional spaces are discussed, which are based on proximity operators. After some basic results from convex and nonsmooth analysis are summarized, a first-order method, the proximal gradient method, is presented and its convergence properties are discussed in detail. Known results from the literature are summarized and supplemented by additional ones. Subsequently, the main part of the thesis is the derivation of two methods which, in addition, make use of second-order information and are based on proximal Newton and proximal quasi-Newton methods, respectively. The difference between the two methods is that the first one uses a classical line search, while the second one uses a regularization parameter instead. Both techniques lead to the advantage that, in contrast to many similar methods, in the respective detailed convergence analysis global convergence to stationary points can be proved without any restricting precondition. Furthermore, comprehensive results show the local convergence properties as well as convergence rates of these algorithms, which are based on rather weak assumptions. Also a method for the solution of the arising proximal subproblems is investigated. In addition, the thesis contains an extensive collection of application examples and a detailed discussion of the related numerical results. N2 - In Optimierungsproblemen mit zusammengesetzten Funktionen wird die Summe aus einer glatten und einer konvexen, nicht glatten Funktion minimiert. Die vorliegende Arbeit behan- delt mehrere numerische Verfahren zur Lösung solcher Probleme in endlich-dimensionalen Räumen, welche auf Proximity Operatoren basieren. Nach der Zusammenfassung einiger grundlegender Resultate aus der konvexen und nicht- glatten Analysis wird ein Verfahren erster Ordnung, das Proximal-Gradienten-Verfahren, vorgestellt und dessen Konvergenzeigenschaften ausführlich behandelt. Bekannte Resultate aus der Literatur werden dabei zusammengefasst und durch weitere Ergebnisse ergänzt. Im Anschluss werden im Hauptteil der Arbeit zwei Verfahren hergeleitet, die zusätzlich Informationen zweiter Ordnung nutzen und auf Proximal-Newton- beziehungsweise Proximal-Quasi- Newton-Verfahren beruhen. Der Unterschied zwischen beiden Verfahren liegt darin, dass bei ersterem eine klassische Schrittweitensuche verwendet wird, während das zweite stattdessen einen Regularisierungsparameter nutzt. Beide Techniken führen dazu, dass im Gegensatz zu vielen verwandten Verfahren in der jeweils ausführlichen Konvergenzanalyse die globale Konvergenz zu stationären Punkten ohne weitere einschränkende Voraussetzungen bewiesen werden kann. Ferner zeigen umfassende Resultate die lokalen Konvergenzeigenschaften sowie Konvergenzraten der Algorithmen auf, welche auf lediglich schwachen Annahmen beruhen. Ein Verfahren zur Lösung auftretender Proximal-Teilprobleme ist ebenfalls Bestandteil dieser Arbeit. Die Dissertation beinhaltet zudem eine umfangreiche Sammlung von Anwendungsbeispielen und zugehörigen numerischen Ergebnissen. KW - Optimierung KW - composite optimization KW - proximal gradient method KW - proximal Newton method Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289073 ER - TY - THES A1 - Ryma, Matthias T1 - Exploiting the Thermoresponsive Properties of Poly(2-oxazoline)s for Biofabrication T1 - Anwendung der Thermoresponsivität von Poly(2-oxazolin) für die Biofabrikation N2 - In this thesis, non-modified POx, namely PnPrOx and PcycloPrOx, with an LCST in the physiological range between 20 and 37°C have been utilized as materials for three different biofabrication approaches. Their thermoresponsive behavior and processability were exploited to establish an easy-to-apply coating for cell sheet engineering, a novel method to create biomimetic scaffolds based on aligned fibrils via Melt Electrowriting (MEW) and the application of melt electrowritten sacrificial scaffolds for microchannel creation for hydrogels. Chapter 3 describes the establishment of a thermoresponsive coating for tissue culture plates. Here, PnPrOx was simply dissolved in water and dried in well plates and petri dishes in an oven. PnPrOx adsorbed to the surface, and the addition of warm media generated a cell culture compatible coating. It was shown that different cell types were able to attach and proliferate. After confluency, temperature reduction led to the detachment of cell sheets. Compared to standard procedures for surface coating, the thermoresponsive polymer is not bound covalently to the surface and therefore does not require specialized equipment and chemical knowledge. However, it should be noted that the detachment of the cell layer requires the dissolution of the PnPrOx-coating, leading to possible polymer contamination. Although it is only a small amount of polymer dissolved in the media, the detached cell sheets need to be washed by media exchange for further processing if required. ... N2 - In dieser Dissertation wurden die unmodifizierten Poly(2-oxazoline) PnPrOx und PcycloProx, welche eine LCST im physiologischen Bereich zwischen 20 und 37°C aufweisen, für drei verschiedene Biofabrikationsansätze verwendet. Deren Thermoresponsivität und Prozessierbarkeit wurde genutzt, um ein simples Beschichten von Oberflächen für Cell Sheet Engineering, eine neue Methode zur Herstellung biomimetischer Gerüststrukturen basierend auf der Generierung von Fibrillenbündeln via Melt Electrowriting und die Anwendung als Opferstrukturen zur Generierung von Mikrokanälen in Hydrogelen zu etablieren. KW - Thermoresponsive Polymere KW - Dihydrooxazole KW - 3D-Druck KW - Melt Electrowriting KW - Biofabrikation KW - Poly(2-oxazoline) KW - Cell Sheet Engineering KW - Vaskularisation Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247462 ER - TY - THES A1 - Warnecke, Sandra T1 - Numerical schemes for multi-species BGK equations based on a variational procedure applied to multi-species BGK equations with velocity-dependent collision frequency and to quantum multi-species BGK equations T1 - Numerische Verfahren für multispezies BGK Gleichungen mittels Variationsansatz angewandt auf multispezies BGK Gleichungen mit geschwindigkeitsabhängiger Stoßfrequenz sowie auf quantenmechanische multispezies BGK Gleichungen N2 - We consider a multi-species gas mixture described by a kinetic model. More precisely, we are interested in models with BGK interaction operators. Several extensions to the standard BGK model are studied. Firstly, we allow the collision frequency to vary not only in time and space but also with the microscopic velocity. In the standard BGK model, the dependence on the microscopic velocity is neglected for reasons of simplicity. We allow for a more physical description by reintroducing this dependence. But even though the structure of the equations remains the same, the so-called target functions in the relaxation term become more sophisticated being defined by a variational procedure. Secondly, we include quantum effects (for constant collision frequencies). This approach influences again the resulting target functions in the relaxation term depending on the respective type of quantum particles. In this thesis, we present a numerical method for simulating such models. We use implicit-explicit time discretizations in order to take care of the stiff relaxation part due to possibly large collision frequencies. The key new ingredient is an implicit solver which minimizes a certain potential function. This procedure mimics the theoretical derivation in the models. We prove that theoretical properties of the model are preserved at the discrete level such as conservation of mass, total momentum and total energy, positivity of distribution functions and a proper entropy behavior. We provide an array of numerical tests illustrating the numerical scheme as well as its usefulness and effectiveness. N2 - Wir betrachten ein Gasgemisch, das aus mehreren Spezies zusammengesetzt ist und durch kinetische Modelle beschrieben werden kann. Dabei interessieren wir uns vor allem für Modelle mit BGK-Wechselwirkungsoperatoren. Verschiedene Erweiterungen des Standard-BGK-Modells werden untersucht. Im ersten Modell nehmen wir eine Abhängigkeit der Stoßfrequenzen von der mikroskopischen Geschwindigkeit hinzu. Im Standard-BGK-Modell wird diese Abhängigkeit aus Gründen der Komplexität vernachlässigt. Wir nähern uns der physikalischen Realität weiter an, indem wir die Abhängigkeit von der mikroskopischen Geschwindigkeit beachten. Die Struktur der Gleichungen bleibt erhalten, allerdings hat dies Auswirkungen auf die sogenannten Zielfunktionen im Relaxationsterm, welche sodann durch einen Variationsansatz definiert werden. Das zweite Modell berücksichtigt Quanteneffekte (für konstante Stoßfrequenzen), was wiederum die Zielfunktionen im Relaxationsterm beeinflusst. Diese unterscheiden sich abhängig von den jeweils betrachteten, quantenmechanischen Teilchentypen. In dieser Doktorarbeit stellen wir numerische Verfahren vor, die auf oben beschriebene Modelle angewandt werden können. Wir legen eine implizite-explizite Zeitdiskretisierung zu Grunde, da die Relaxationsterme für große Stoßfrequenzen steif werden können. Das Kernstück ist ein impliziter Löser, der eine gewisse Potenzialfunktion minimiert. Dieses Vorgehen imitiert die theoretische Herleitung in den Modellen. Wir zeigen, dass die Eigenschaften des Modells auch auf der diskreten Ebene vorliegen. Dies beinhaltet die Massen-, Gesamtimpuls- und Gesamtenergieerhaltung, die Positivität von Verteilungsfunktionen sowie das gewünschte Verhalten der Entropie. Wir führen mehrere numerische Tests durch, die die Eigenschaften, die Nützlichkeit und die Zweckmäßigkeit des numerischen Verfahrens aufzeigen. N2 - Many applications require reliable numerical simulations of realistic set-ups e.g. plasma physics. This book gives a short introduction into kinetic models of gas mixtures describing the time evolution of rarefied gases and plasmas. Recently developed models are presented which extend existing literature by including more physical phenomena. We develop a numerical scheme for these more elaborated equations. The scheme is proven to maintain the physical properties of the models at the discrete level. We show several numerical test cases inspired by physical experiments. KW - Kinetische Gastheorie KW - Simulation KW - Numerisches Verfahren KW - Gasgemisch KW - Plasma KW - multi-fluid mixture KW - kinetic model KW - entropy minimization KW - IMEX KW - velocity-dependent collision frequency Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-282378 SN - 978-3-95826-192-1 SN - 978-3-95826-193-8 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-192-1, 32,90 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Elsner, Clara Dorothea T1 - Ultrastructural analysis of biogenesis and release of endothelial extracellular vesicles T1 - Ultrastrukturelle Analyse der Biogenese und Freisetzung von endothelialen extrazellulären Vesikeln N2 - Extracellular vesicle (EV)-mediated intercellular communication through exosomes, microvesicles (MVs) and apoptotic bodies has been shown to be implicated in various physiological as well as pathological processes such as the development and progression of atherosclerosis. While the cellular machinery controlling EV formation and composition has been studied extensively, little is known about the underlying morphological processes. This study focuses on a detailed ultrastructural analysis of the different steps of EV formation and release in Myocardial Endothelial (MyEnd) and Aortic Endothelial (AoEnd) cells cultured under serum starvation and inflammatory stimulation with TNF-α. Detailed morphological analyses were conducted applying and comparing different high- resolution light and electron microscopic methods. In this study, we could depict all steps of MV biogenesis named in literature. However, during the study of exosome biogenesis, we discovered a yet undescribed process: Instead of a direct fusion with the plasma membrane, multivesicular bodies were incorporated into a new distinct cellular compartment bound by fenestrated endothelium first. This may present a novel step in exosome biogenesis and warrants further study. Regarding the conditions of cell cultivation, we observed that the commonly used serum starvation causes MyEnd cells, but not AoEnd cells, to enter apoptosis after 48 hours. When preparing functional EV studies, we therefore recommend assessing the morphological condition of the serum-starved cells at different cultivation points first. When evaluating MV production, a statistical analysis showed that the more time AoEnd cells spent in cultivation under serum starvation, the higher the percentage of MV producing cells. However, additional TNF-α stimulation induced a significantly higher MV production than serum starvation alone. Lastly, our results show that TNF-α stimulation of AoEnd cells in vitro leads to the upregulation of CD44, an adhesion molecule critical in the early stages of atherosclerosis. CD44 was then depicted on the surface of generated MVs and exosomes. We conclude that under inflammatory conditions, EVs can mediate the transfer of CD44 from endothelial cells to target cells. This could be a novel mechanism by which MVs contribute to the development and progression of atherosclerotic disease and should be clarified by further studies. N2 - Extrazelluläre Vesikel (EV), darunter Exosomen, Mikrovesikel (MV) und apoptotische Körperchen, werden von fast allen Zellen des Körpers freigesetzt, transportieren zellspezifische Informationen und sind von großer Bedeutung in der Zell-Zell-Kommunikation. Sie spielen eine zentrale Rolle in verschiedensten physiologischen sowie pathologischen Vorgängen, wie etwa der Atherosklerose. Während die zellulären Mechanismen hinter der Entstehung und Komposition der EV bereits intensiv erforscht wurden, ist noch wenig über die zugrundeliegenden morphologischen Prozesse bekannt. Diese Arbeit präsentiert eine detaillierte ultrastrukturelle Analyse der Bildung und Freisetzung von EV in myokardialen (MyEnd) und aortalen Endothelzellen (AoEnd), die unter Serumentzug sowie inflammatorischer Stimulation mit TNF-α kultiviert wurden. Dazu wendeten wir verschiedene hochauflösende licht- und elektronenmikroskopische Techniken an. Wir konnten alle in der Literatur beschriebenen Schritte der MV-Biogenese darstellen. Bei der Untersuchung der exosomalen Biogenese entdeckten wir jedoch einen bisher unbekannten Prozess: Anstelle einer direkten Fusion der multivesikulären Körperchen mit der Plasmamembran, wurden diese zunächst in ein neues, von fenestriertem Endothel begrenztes, zelluläres Kompartiment integriert. Ferner stellten wir fest, dass der häufig durchgeführte Serumentzug während der Kultivierung bei MyEnd- – allerdings nicht AoEnd- – Zellen nach 48 Stunden zur Apoptose führte. Daher empfehlen wir, bei funktionellen Studien von EV zunächst eine morphologische Untersuchung der unter Serumentzug kultivierten Zellen zu verschiedenen Zeitpunkten durchzuführen. Eine statistische Analyse der MV-Produktion zeigte, dass die Zellen umso mehr MV produzierten, je länger sie sich unter Serumentzug befanden. Jedoch induzierte eine zusätzliche Stimulation mit TNF-α eine signifikant höhere MV-Produktion als der alleinige Serumentzug. Wir konnten zeigen, dass eine TNF-α Stimulation von AoEnd Zellen in vitro zu einer vermehrten Expression von CD44 führte – einem vor allem in der Frühphase der Atherosklerose bedeutendem Adhäsionsmolekül. CD44 konnte ebenso auf der Oberfläche von produzierten MV und Exosomen nachgewiesen werden. Wir schließen daraus, dass MV unter inflammatorischen Bedingungen den Transfer von CD44 von Endothelzellen zu Zielzellen vermitteln und so zur Entstehung und Progression von Atherosklerose beitragen können. KW - Vesikel KW - Exosom KW - Endothelzelle KW - Zellkommunikation KW - Atherosklerose KW - Extracellular Vesicles KW - Microvesicles KW - Exosomes KW - Cell-cell communication KW - Electron microscopy Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-288526 ER - TY - THES A1 - von Schönfeld, Cornelia T1 - Universal prevention of nonsuicidal self-injury for children and adolescents – A systematic review – T1 - Universelle Prävention nicht-suizidalen selbstverletzenden Verhaltens (NSSV) bei Kindern und Jugendlichen – ein systematisches Review N2 - In a synopsis of the current state of research regarding NSSI, there are two key findings of this thesis: Firstly, there is a severe scarcity of studies and currently no evidence base for effective universal prevention of NSSI in youth. Secondly, not only the number but also quality of those few studies found was considered too low to draw wide-ranging conclusions and no meta-analysis could be conducted. This conclusion based – among other factors listed in chapter six – on the application of the EPHPP quality assessment tool (Evans, Lasen et al. 2015), which revealed distinct deficiencies and a weak overall study quality for all seven studies. Even if the high prevalence of NSSI among adolescents and the importance of this field of research is increasingly emphasized in contemporary literature (Muehlenkamp, Walsh et al. 2010, Wasserman, Carli et al. 2010, Brunner, Kaess et al. 2014, Plener, Schumacher et al. 2015), the shortage of concrete programs addressing the issue is manifest. The potential to tackle NSSI via prevention is underlined in view of the fact that many recent studies prove the high potential of primary prevention regarding NSSI incidences (Evans, Hawton et al. 2005, Fortune, Sinclair et al. 2008). From the studies included for this review, it can be concluded that most interventions show positive effects in raising awareness, knowledge, understanding of risk factors and help-seeking attitudes among school staff or students, particularly when starting with low knowledge at baseline (Robinson, Gook et al. 2008). Yet, most studies focus on training of gatekeepers and only two programmes address students directly and primarily measure actual NSSI behaviour. This finding highlights the importance of more investigation into concrete NSSI measurement targeting mainly the group of youth. There is a severe lack of literature on primary prevention with suitable contexts and target groups, while reviews on secondary targeted prevention deliver much more potential in the quantity of research (Kothgassner, Robinson et al. 2020, Kothgassner, Goreis et al. 2021). Until that changes, secondary prevention approaches of NSSI should be relied upon first. Looking into the future, several considerations may help advance universal approaches to NSSI. Regarding study planning, it is crucial for future research to pursue a thorough background research, examine the feasibility of interventions, and evaluate the appropriateness of study samples chosen. Moreover, research groups are expected to ensure a close observation of participants in cases of adverse events, in order to offer support, but also detect potential deficiencies in the study organisation. Additionally – in accordance with other research in this field (Plener, Brunner et al. 2010) – findings of this review highlight the necessity to expand fundamental research on functions of NSSI and its (neurobiological) mechanism of formation in order to enhance the knowledge of correlations and improve effective preventive approaches. As psychoeducational methods have shown risks of iatrogenic effects (e.g. in patients with eating disorders) (Stice, 2007 #10063), it might be worthwhile to focus on improving emotion regulation in order to strengthen protective factors and improve adolescents’ management of their everyday lives rather than on merely mitigating possible risk factors. Regarding intervention costs, it appears indispensable to include more cost calculations in the study planning of future research. In contrast to therapeutic interventions of NSSI, which are usually conducted in an in-patient setting and entail high measurable expenses as compared to preventive interventions, preventive approaches may in case of success result in a reduction of clinical presentation (O’Connell, Boat et al. 2009). A promising outlook is entailed by study protocol presenting a skills-based universal prevention program of NSSI “DUDE”, a cluster randomized controlled trial scheduled for 16 German schools with a total of 3.200 adolescents (Buerger, Emser et al. 2022). The program is tailored to decrease the incidence of NSSI and avert potential and associated long-term consequences like suicidality among adolescents. It is aimed to provide easy access for adolescents due to its implementation during lesson time at school and is declared cost-effective. Furthermore, DUDE is a promising approach to effective NSSI prevention, as it is intended to improve mental health through the pathway of emotion regulation. It remains to await the implementation of the protocol, which is currently delayed due to the SARS-CoV-19 pandemic. In sum, initial research is promising and suggests that the approach to tackle NSSI via prevention is meaningful. Yet, high-quality studies on the development and evaluation of universal NSSI prevention in adolescents are urgently needed. N2 - Von den Ergebnissen des systematischen Reviews zu universeller Prävention nicht-suizidalen selbstverletzenden Verhaltens (NSSV) bei Kindern und Jugendlichen lassen sich zwei Hauptaussagen ableiten. Wie bereits angenommen, zeigte sich zum einen durch die Literaturrecherche, dass es aktuell einen eklatanten Mangel an Studien und daraus folgend fehlende Evidenz für wirksame universelle Prävention von NSSV bei Kindern und Jugendlichen gibt. Zum anderen ergab eine Bewertung der in das Review eingeschlossenen Studien nach EPHPP Kriterien (Evans, Lasen et al. 2015) eine schwache Studienqualität für alle bestehenden sieben Studien. Auf Basis der unkontrollierten Studienbedingungen und großen Bandbreite primärer Endpunkte und Messungen von NSSV Parametern, konnte keine Meta-Analyse erfolgen und die Analyse der Studien erfolgte rein qualitativ. Diese ergab, dass die meisten präventiven Interventionen positive Auswirkungen auf die Sensibilisierung, das Wissen, das Verständnis von Risikofaktoren und die Einstellung zur Hilfesuche beim Schulpersonal oder bei den Schülern haben, insbesondere dann, wenn das Wissen zu Studienbeginn gering war (Robinson, Gook et al. 2008). Die meisten Studien konzentrierten sich auf die Schulung von Gatekeepern, und nur zwei Programme adressierten Schülerinnen und Schüler direkt und maßen NSSV-Parameter (Prävalenz, Inzidenz und Frequenz) als primären Endpunkt. Dieses Ergebnis macht deutlich, wie groß der Mangel an Studien ist, die Jugendliche als Zielgruppe in den Fokus rücken. Vor dem Hintergrund der hohen Prävalenz von NSSV bei Kindern und Jugendlichen (Brunner, Kaess et al. 2014, Plener, Schumacher et al. 2015) und dem Hochrisikomarker, den es für Folgeerkrankungen wie Suizidalität darstellt (Owens, Horrocks et al. 2002, Wasserman, Carli et al. 2010, Hawton, Saunders et al. 2012, Groschwitz, Plener et al. 2015, Gillies, Christou et al. 2018), ist die schmale Datenlage universeller Prävention eklatant. Die Tatsache, dass viele Studien das Potential und den Nutzen von Primärprävention von NSSV belegen (Evans, Hawton et al. 2005, Fortune, Sinclair et al. 2008), unterstreicht den Bedarf zukünftiger hochqualitativer Forschung in dem Gebiet. In Betrachtung aktueller Literatur zu dem Thema fällt auf, dass Übersichtsarbeiten zu selektiver und indizierter Sekundärprävention ein weitaus höheres Potenzial für Studienprogramme liefern (Kothgassner, Robinson et al. 2020, Kothgassner, Goreis et al. 2021) – viele von ihnen auch unter Einbezug sozialer Medien. Dies liefert durch die leichte niederschwellige und anonyme Umsetzbarkeit insbesondere in Zeiten der Pandemie spannende Ansätze {Stallard, 2016 #1199;Alternatives, USA #9;, Bristol #7;, Oxford #6;, Germany #10}. Auch hier fällt allerdings auf, dass sich die meisten dieser Angebote an das soziale Umfeld von Jugendlichen mit NSSV-Risiko richten und nicht an die Betroffenen selbst. Insgesamt lässt sich zusammenfassen, dass erste Studien darauf hindeuten, dass der Ansatz, NSSV durch Prävention zu vermindern, sinnvoll ist {Berger, 2017 #10065}. Dem gegenüber steht jedoch eine geringe Anzahl an Studien, die Präventionsprogramme etablieren oder anwenden. Für zukünftige Forschung sollte folglich der Anspruch bestehen, bestehende Programme dahingehend weiterzuentwickeln, dass sich die Inzidenzen von NSSV verringern. Optimalerweise würde eine solche Studie mit universellem Ansatz in doppelblindem randomisiert kontrolliertem Studiendesign konzipiert und nach Fallzahlschätzungen in einer möglichst repräsentativen und großen Stichgruppe durchgeführt werden. Darüber hinaus wären im besten Fall präzise Endpunkte definiert und zuverlässige, gültige und für die Erhebung bewährte Datenerhebungsmethoden herangezogen, sowie ein Langzeit Follow-Up inbegriffen, das bestenfalls in späteren Schuljahren, aber noch im Jugendalter erfolgt. Es wäre wünschenswert, dass die Studienplanung dahingehend erfolgt, dass Kapazitäten bestehen, Teilnehmerinnen und Teilnehmer bei unerwünschten Ereignissen infolge der Studie abzufangen und ihnen Unterstützung anzubieten. Es ist essenziell, klare Standards für Präventionsforschung zu etablieren, die der Guten Klinischen Praxis (GCP) bei klinischen Studien entsprechen, um verbindliche Richtlinien für die zukünftige Studienplanung zu erhalten {Gottfredson, 2015 #10064}. Eine Idee könnte sein, unabhängige Institutionen zu etablieren, die sich spezifisch auf Prävention psychischer Erkrankungen konzentrieren (Israel, Parker et al. 2005). Darüber hinaus könnte es wichtige Erkenntnisse liefern, Grundlagenforschung zu NSSV in seinen Funktionen und (neurobiologischen) Entstehungsmechanismen zu vertiefen, um zukünftige Präventionsprogramme gezielter zu planen. Eine Motivation hierfür könnte aus wirtschaftlicher Perspektive darstellen, dass Kosten präventiver Interventionen geringer zu denen erscheinen, die durch die Folgekosten einer Erkrankung und ggf. Hospitalisierung entstehen (O’Connell, Boat et al. 2009). Einen vielversprechenden Ausblick bietet ein kompetenzbasiertes universelles Präventionsprogramm für NSSV ("DUDE - Du und deine Emotionen/You and your emotions"), eine cluster-randomisierte kontrollierte Studie an 16 deutschen Schulen mit insgesamt 3.200 Jugendlichen {Buerger, 2022 #10079}. Das Programm ist darauf zugeschnitten, die Häufigkeit von NSSI zu verringern und potenzielle Langzeitfolgen wie Suizidalität unter Jugendlichen zu verhindern. Es ist für Jugendliche leicht zugänglich, da es während der Unterrichtszeit in der Schule durchgeführt wird, und wird als kostenwirksam eingestuft. Außerdem ist das Programm ein vielversprechender Ansatz für eine wirksame NSSI-Prävention, da es die psychische Gesundheit über den Weg der Emotionsregulation verbessern soll. Es bleibt abzuwarten, wie das Protokoll umgesetzt wird, da sich der Studienbeginn aufgrund der SARS-CoV-19-Pandemie um ein Jahr verzögert. KW - NSSI Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-287020 ER - TY - THES A1 - Gebert, Friederike T1 - Mammals and dung beetles along elevational and land use gradients on Mount Kilimanjaro: diversity, traits and ecosystem services T1 - Säugetiere und Dungkäfer entlang von Höhen- und Landnutzungsgradienten am Kilimandscharo: Diversität, funktionelle Merkmale und Ökosystemdienstleistungen N2 - Despite belonging to the best described patterns in ecology, the mechanisms driving biodiversity along broad-scale climatic gradients, like the latitudinal gradient in diversity, remain poorly understood. Because of their high biodiversity, restricted spatial ranges, the continuous change in abiotic factors with altitude and their worldwide occurrence, mountains constitute ideal study systems to elucidate the predictors of global biodiversity patterns. However, mountain ecosystems are increasingly threatened by human land use and climate change. Since the consequences of such alterations on mountainous biodiversity and related ecosystem services are hardly known, research along elevational gradients is also of utmost importance from a conservation point of view. In addition to classical biodiversity research focusing on taxonomy, the significance of studying functional traits and their prominence in biodiversity ecosystem functioning (BEF) relationships is increasingly acknowledged. In this dissertation, I explore the patterns and drivers of mammal and dung beetle diversity along elevational and land use gradients on Mt. Kilimanjaro, Tanzania. Furthermore, I investigate the predictors of dung decomposition by dung beetles under different extinction scenarios. Mammals are not only charismatic, they also fulfil important roles in ecosystems. They provide important ecosystem services such as seed dispersal and nutrient cycling by turning over high amounts of biomass. In chapter II, I show that mammal diversity and community biomass both exhibited a unimodal distribution with elevation on Mt.Kilimanjaro and were mainly impacted by primary productivity, a measure of the total food abundance, and the protection status of study plots. Due to their large size and endothermy, mammals, in contrast to most arthopods, are theoretically predicted to be limited by food availability. My results are in concordance with this prediction. The significantly higher diversity and biomass in the Kilimanjaro National Park and in other conservation areas underscore the important role of habitat protection is vital for the conservation of large mammal biodiversity on tropical mountains. Dung beetles are dependent on mammals since they rely upon mammalian dung as a food and nesting resource. Dung beetles are also important ecosystem service providers: they play an important role in nutrient cycling, bioturbation, secondary seed dispersal and parasite suppression. In chapter III, I show that dung beetle diversity declined with elevation while dung beetle abundance followed a hump-shaped pattern along the elevational gradient. In contrast to mammals, dung beetle diversity was primarily predicted by temperature. Despite my attempt to accurately quantifiy mammalian dung resources by calculating mammalian defecation rates, I did not find an influence of dung resource availability on dung beetle richness. Instead, higher temperature translated into higher dung beetle diversity. Apart from being important ecosystem service providers, dung beetles are also model organisms for BEF studies since they rely on a resource which can be quantified easily. In chapter IV, I explore dung decomposition by dung beetles along the elevational gradient by means of an exclosure experiment in the presence of the whole dung beetle community, in the absence of large dung beetles and without any dung beetles. I show that dung decomposition was the highest when the dung could be decomposed by the whole dung beetle community, while dung decomposition was significantly reduced in the sole presence of small dung beetles and the lowest in the absence of dung beetles. Furthermore, I demonstrate that the drivers of dung decomposition were depend on the intactness of the dung beetle community. While body size was the most important driver in the presence of the whole dung beetle community, species richness gained in importance when large dung beetles were excluded. In the most perturbed state of the system with no dung beetles present, temperature was the sole driver of dung decomposition. In conclusion, abiotic drivers become more important predictors of ecosystem services the more the study system is disturbed. In this dissertation, I exemplify that the drivers of diversity along broad-scale climatic gradients on Mt. Kilimanjaro depend on the thermoregulatory strategy of organisms. While mammal diversity was mainly impacted by food/energy resources, dung beetle diversity was mainly limited by temperature. I also demonstrate the importance of protected areas for the preservation of large mammal biodiversity. Furthermore, I show that large dung beetles were disproportionately important for dung decomposition as dung decomposition significantly decreased when large dung beetles were excluded. As regards land use, I did not detect an overall effect on dung beetle and mammal diversity nor on dung beetle-mediated dung decomposition. However, for the most specialised mammal trophic guilds and dung beetle functional groups, negative land use effects were already visible. Even though the current moderate levels of land use on Mt. Kilimanjaro can sustain high levels of biodiversity, the pressure of the human population on Mt. Kilimanjaro is increasing and further land use intensification poses a great threat to biodiversity. In synergy wih land use, climate change is jeopardizing current patterns and levels of biodiversity with the potential to displace communities, which may have unpredictable consequences for ecosystem service provisioning in the future. N2 - Gradienten der Biodiversität, wie der Breitengradient der Artenvielfalt, gehören zu den bestbeschriebenen Mustern in der Ökologie. Dennoch bleiben die Mechanismen, die diese Gradienten steuern, unzureichend untersucht. Bergmassive eignen sich aufgrund ihrer hohen Artenvielfalt, ihrer räumlichen Begrenzung, der gleichmäßigen Veränderung abiotischer Faktoren mit der Höhe und ihres weltweiten Auftretens optimal zur Erforschung der Triebkräfte globaler Biodiversitätsmuster. Jedoch werden Gebirgs-Ökosysteme vermehrt durch menschliche Landnutzung und den Klimawandel bedroht. Da der Wissenstand über die Auswirkungen solcher Veränderungen auf die Biodiversität von Bergmassiven und zugehörigen Ökosystemdienstleistungen gering ist, nimmt die Erforschung von Höhengradienten auch aus der Perspektive des Artenschutzes eine besondere Bedeutung ein. In Ergänzung zur traditionellen, auf Taxonomie beruhenden Biodiversitätsforschung, wird die Wichtigkeit der Untersuchung funktioneller Merkmale und deren Bedeutung für Beziehungen zwischen Biodiversität und Ökosystemfunktionen (BEF) zunehmend anerkannt. In meiner Doktorarbeit untersuche ich entlang von Höhen- und Landnutzungsgradienten am Kilmandscharo (Tansania) die Muster und Triebkräfte der Artenvielfalt von Säugetieren und Dungkäfern als auch die Faktoren, die den Dungabbau durch Dungkäfer unter verschiedenen Aussterbe-Szenarien bestimmen. Säugetiere sind nicht nur charismatisch, sie nehmen auch wichtige Rollen in Ökosystemen ein. So erfüllen Säugetiere wichtige Ökosystemdienstleistungen wie die Verbreitung von Samen und sind maßgeblich am Nährstoffkreislauf durch den Umsatz großer Mengen von Biomasse beteiligt. Im zweiten Kapitel dieser Arbeit stelle ich dar, dass die Diversität und Biomasse der Säugetiergemeinschaft am Kilimandscharo eine unimodale Verteilung mit der Höhe aufweist. Dieses Muster wurde vor allem durch die Nettoprimärproduktion, ein Maß für die Nahrungsverfügbarkeit der Säugetiere, und den Schutzstatus der Untersuchungsgebiete bestimmt. Aufgrund ihrer Größe und Endothermie kann man schlussfolgern, dass für Säugetiere, im Unterschied zu den meisten Arthropoden, Nahrungsverfügbarkeit die Triebkraft der Diversität darstellt. Meine Resultate bestätigen diese Vorhersage. Die signifikant höhere Diversität und Biomasse der Säugetiere im Kilmandscharo Nationalpark und in anderen geschützten Gebieten unterstreicht die Wichtigkeit des Habitatschutzes für den Erhalt der Artenvielfalt großer Säugetiere in tropischen Bergmassiven. Dungkäfer stehen in enger Beziehung zu Säugetieren, da sie Säugetierdung als Nahrungs- und Nistmaterial benötigen. Dungkäfer übernehmen ebenfalls wichtige Ökosystemdienstleistungen: Sie spielen eine bedeutende Rolle im Nährstoffkreislauf und tragen entscheidend zur Bioturbation, der sekundären Verbreitung von Samen und der Unterdrückung von Schädlingen bei. Im dritten Kapitel weise ich nach, dass die Artenvielfalt der Dungkäfer mit der Höhe abnimmt, während die Abundanz der Käfer eine eingipfelige Verteilung zeigt. Im Unterschied zu den Säugetieren wurde die Diversität der Dungkäfer vor allem durch die Temperatur gesteuert. Obwohl ich versuchte, die vorhandenen Dungressourcen der Säugetiere möglichst genau durch die Berechung des Kotabsatzes zu quantifizieren, stellte ich keinen Einfluss von Ressourcenverfügbarkeit auf die Dungkäfer-Diversität fest. Stattdessen führte eine höhere Temperatur zu erhöhter Dungkäfer-Diversität. Abgesehen von ihrer Rolle als wichtige Ökosystemdienstleister stellen Dungkäfer auch Modellorganismen für BEF-Studien dar, da sie eine leicht zu quantifizierende Ressource benötigen. Im vierten Kapitel untersuche ich den Dungabbau von Dungkäfern entlang des Höhengradienten mithilfe eines Ausschlussexperiments: in der Gegenwart der gesamten Dungkäfergemeinschaft, unter dem Ausschluss großer Dungkäfer und in der Abwesenheit aller Dungkäfer. Der Dungabbau war am größten, wenn der Abbau durch die gesamte Dungkäfergemeinschaft erfolgen konnte. Waren nur kleine Dungkäfer anwesend, waren die Dungabbauraten deutlich geringer als in der Gegenwart großer Dungkäfer, während sie im Falle des Ausschlusses aller Dungkäfer minimal wurden. Außerdem konnte ich nachweisen, dass die Triebkräfte des Dungabbaus von dem Zustand der Dungkäfergemeinschaft abhingen. Während die mittlere Körpergröße von Dungkäfern der wichtigste Faktor darstellte, wenn die Lebensgemeinschaft vollständig war, erlangte die Artenvielfalt an Bedeutung, wenn große Dungkäfer abwesend waren. Im gestörtesten Zustand des Systems, wo der Dungabbau ohne Dungkäfer erfolgte, war Temperatur der einzige Faktor, der den Dungabbau bestimmte. Abiotische Faktoren nehmen an Wichtigkeit als Triebkräfte von Ökosystemdienstleistungen zu, je mehr das System gestört ist. Zusammenfassend wird in dieser Dissertation gezeigt, dass die Triebkräfte der Artenvielfalt entlang weitreichender klimatischer Gradienten am Kilimandscharo von der thermoregulatorischen Strategie der Organismen abhängen. Während die Diversität von Säugetieren vor allem durch die Nahrungsverfügbarkeit beeinflusst wurde, wurde die Dungkäfer-Diversität vor allem durch die Temperatur gesteuert. Außerdem sind geschützte Flächen für den Erhalt der Artenvielfalt großer Säugetiere unerlässlich. Weiterhin veranschauliche ich die herausragende Bedeutung großer Dungkäfer für den Dungabbau, da letzterer deutlich abnahm, wenn große Dungkäfer ausgeschlossen wurden. Betreffend der Landnutzung war insgesamt kein Einfluss auf die Dungkäfer- oder Säugetier-Diversität oder den Dungabbau durch Dungkäfer feststellbar. Anders sah es auf Ebene der am meisten spezialisierten trophischen Gilden der Säugetiere und funktionellen Gruppen der Dungkäfer aus: Hier waren bereits negative Auswirkungen sichtbar. Obwohl unter dem derzeitigen gemäßigten Ausmaß der Landnutzung am Kilimandscharo eine hohe Artenvielfalt aufrechterhalten werden kann, steigt der Druck durch das Bevölkerungswachstum, und eine zunehmende Intensivierung der Landwirtschaft stellt eine große Bedrohung für die Biodiversität dar. Im Zusammenspiel mit der Landnutzung gefährdet der Klimawandel das Niveau und die Verteilung der Biodiversität, mit dem Potential, Gemeinschaften von Organismen zu verdrängen, was unvorhersagbare Auswirkungen auf die Bereitstellung von Ökosystemdienstleistungen in der Zukunft haben könnte. KW - Kilimandscharo KW - Biodiversität KW - Säugetiere KW - Zersetzer KW - Scarabaeidae KW - Höhengradient KW - Landnutzungsgradient KW - Arten-Energy-Theory KW - Ökologie KW - Diversität KW - elevational gradient KW - land use KW - species-energy-theory KW - ecology KW - ecosystem service Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-191950 ER -