TY - THES A1 - Pausch, Jonas Franz T1 - Präferentielle Lokalisation von Makrophagen im räumlichen Umfeld von Ranvier'schen Schnürringen - Morphologische Analysen zur räumlichen Verteilung von Makrophagen in Mausmodellen für erbliche Neuropathien T1 - Preferential localisation of macrophages near nodes of Ranvier - morpholocgical analyses in mose models for ihertited peripheral neuropathie N2 - Die Charcot-Marie-Tooth Typ 1 Erkrankungen sind eine genetisch heterogene Gruppe, aktuell nicht kurativ therapierbarer, erblicher Neuropathien des Peripheren Nervensystems. Klinische Manifestationen reichen von Sensibilitäts-störungen, verminderten Muskeleigenreflexen, sowie fortschreitenden Lähmungen, bis hin zu Muskelatrophie und bedeuten für die betroffenen Patienten eine starke Einschränkung der Lebensqualität. Anhand früherer Studien wurde Makrophagen, als Teil des angeborenen Immunsystems, eine entscheidende Rolle in der Pathogenese dreier CMT1-Unterformen zugeschrieben. Abgesehen von den morphologischen Manifestationen der demyelinisierenden CMT1-Erkrankungen, wie simultanes Auftreten von Dedifferenzierung, sowie Hypo-, und Demyelinisierung erkrankter Schwann-Zellen, sind pathologische Veränderungen der Domänengliederung der Ranvier’schen Schnürringe betroffener Nervenfasern ebenfalls von der Aktivierung pathogener Makrophagen abhängig. Auf der Basis verschiedener veröffentlichter Studien, welche sowohl demyelinisierende Erkrankungen des ZNS, aber auch primär durch axonale Schäden gekennzeichnete Erkrankungen des PNS beinhalten, besteht ein möglicher räumlicher Zusammenhang zwischen Architekturstörungen der RS und aktivierten pathogenen Mikrogliazellen bzw. Makrophagen. In dieser Studie konnte, anhand morphologischer Analysen von peripherem Nervengewebe, in Wt-Mäusen erstmals eine unerwartete präferentielle Lokalisation von Makrophagen im räumlichen Umfeld von RS beobachtet werden. Hierbei scheint, trotz des Fehlens einer direkten Zell-Zell-Interaktion zwischen Makrophagen und RS, vor allem im Hinblick auf die ebenfalls im räumlichen Umfeld von RS nachweisbare EZM und Fibroblasten, eine funktionelle Relevanz der assoziierten Makrophagen für die Aufrechterhaltung der Domänengliederung bzw. elektrophysiologischen Eigenschaften myelinisierter peripherer Nervenfasern denkbar. Im Gegensatz dazu wurde trotz der signifikanten Zunahme der Makrophagenanzahlen in den drei untersuchten CMT1-Mausmodellen keine erhöhte räumliche Assoziation mit den RS der mutierten Schwann-Zellen beobachtet. Vielmehr konnten anhand des Vergleiches mit wildtypischen Kontrollmäusen signifikant erniedrigte Assoziationsraten beider Strukturen in den CMT1-Modelltieren festgestellt werden. Folglich scheint die von der Einwanderung und Aktivierung pathogener Makrophagen abhängige Störung der Domänengliederung der RS der mutierten Schwann-Zellen, nicht durch eine direkte Interaktion bzw. räumliche Assoziation von Makrophagen mit RS ausgelöst zu werden. N2 - The Charcot-Marie-Tooth neuropathies are a heterogenous group of inherited neuropathies oft he peripheral nervous system currenly incurable. Clinical symptoms vary from sensory loss, reduced tendon reflexes, muscular atrophy to progressive disability. According to different studies macrophages, as a part oft he innate immune system, play a crucial role in the pathogenesis of three different CMT-1 subtypes. Apart from morphological changes like dedifferentiation as well as hypo- and demyelination of diseased Schwann-cells, pathological alterations of nodes of Ranvier are also driven by activated marophages. As already described for demyelinating disoders oft he CNS, as well as neruodegenerative disorders oft he PNS, we investigated the spatial association of macrophages with diseased nodes of Ranvier. According to morphological analysis of peripheral nerve tissue this study is the first to describe an unexpected preferential spatial localization of macrophages near nodes of Ranvier in healthy nerves. Despite direct cell-cell interactions macrohages might play a functional role regarding the turnover of ECM and fibroblasts surrounding nodes of Ranvier, as well as the maintenance oft he architecture and electrophysiological features of peripheral nerve fibers. KW - Makrophagen KW - Erbliche Neuropathien KW - Charcot-Marie-Tooth KW - Ranvier'sche Schnürringe KW - CMT KW - Ranvier'sche Schnürringe Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143801 ER - TY - THES A1 - Gläser, Katharina T1 - Einfluss hochfrequenter Felder des Mobilfunks auf das blutbildende System in vitro T1 - Effects of radiofrequency radiation on the human hematopoietic system in vitro N2 - Elektromagnetische Felder (EMF) sind in der Umwelt des Menschen allgegenwärtig. Unter Verwendung unterschiedlicher Frequenzen bilden sie die Grundlage zahlreicher Technologien und begegnen uns im Alltag in einer Vielzahl von Anwendungen. Eine sehr wichtige Anwendung von EMF ist die mobile Kommunikation. Die hierfür verwendeten Frequenzen liegen im hochfrequenten Bereich und variieren mit dem Mobilfunkstandard. Weit verbreitet ist die GSM- und UMTS-Modulation der zweiten (2G) und dritten Generation (3G). Zum neuesten Mobilfunkstandard zählt LTE (4G). Aus statistischen Daten geht hervor, dass derzeit weltweit mehr als sieben Milliarden Mobilfunk-Endgeräte existieren. Die weitverbreitete und stetig ansteigende Verwendung dieser Technologien verdeutlicht, dass viele Menschen, darunter auch zunehmend Kinder und Jugendliche, regelmäßig einer Exposition gegenüber EMF ausgesetzt sind. Die wichtigste Expositionsquelle stellt dabei das Mobiltelefon dar, da sich in diesem Szenario die Quelle sehr nah am menschlichen Körper befindet. In der Vergangenheit wurden zahlreiche in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen sowie epidemiologische Studien durchgeführt, um potentielle, nicht-thermische Effekte von Mobilfunkstrahlung auf biologische Systeme beurteilen zu können. Ein vollständiger Konsens konnte auf der Basis der erhaltenen Ergebnisse jedoch nicht erzielt werden, sodass weiterhin Bedenken zum schädlichen Potential dieser nichtionisierenden Strahlung bestehen. Insbesondere wurden Fragestellungen zu Langzeiteffekten sowie zu Effekten, die speziell bei Kindern eine besondere Rolle spielen, bisher nicht ausreichend adressiert. Kinder können empfindlicher auf Umwelteinflüsse reagieren und sind im Vergleich zu Erwachsenen teilweise höher gegenüber EMF exponiert. Dies gilt vor allem für Kopfregionen, in denen sich das aktive, für die Hämatopoese verantwortliche Knochenmark befindet. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, den Einfluss von Mobilfunkstrahlung auf das humane blutbildende System zu untersuchen. Im Fokus standen dabei humane hämatopoetische Stammzellen, die mit Frequenzen der Mobilfunkstandards GSM (900 MHz), UMTS (1.950 MHz) und LTE (2.535 MHz) jeweils über einen kurzen (4 h) und einen langen (20 h) Zeitraum und mit unterschiedlichen Intensitäten (0 W/kg, 0,5 W/kg, 1 W/kg, 2 W/kg und 4 W/kg) exponiert wurden. Vergleichende Experimente erfolgten mit Zellen der Promyelozyten-Zelllinie HL-60. Mögliche Effekte wurden mit den Endpunkten Apoptose, oxidativer Stress, Zellzyklus, DNA-Schaden und –Reparatur sowie Differenzierung und Epigenetik in Form von Histonacetylierung bewertet. In keinem der genannten Endpunkte konnten klare Effekte durch Mobilfunkstrahlung ausgemacht werden, weder für die hämatopoetischen Stammzellen, noch für die Zelllinie HL-60. Die einzige Veränderung wurde bei der Quantifizierung von DNA-Schäden beobachtet. Hier zeigte sich nach der Kurzzeitexposition der Stammzellen mit der Modulation GSM eine kleine, aber statistisch signifikante Abnahme der DNA-Schäden verglichen mit der Scheinexposition. Diese Beobachtung ließ sich in weiteren Replikaten jedoch nicht reproduzieren und wurde daher als nicht biologisch relevant eingestuft. Insgesamt konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch Mobilfunkstrahlung mit Frequenzen der verbreiteten Modulationen GSM, UMTS und LTE sowie SAR-Werten, die unterhalb und oberhalb des empfohlenen Sicherheitsstandards liegen und typischerweise bei Handytelefonaten auftreten, keine Effekte in Zellen des blutbildenden Systems unter den gegebenen Versuchsbedingungen induziert wurden. Ein besonderer Fokus lag hierbei auf der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse. Weiterhin wurden zum ersten Mal humane hämatopoetische Stammzellen für derartige Untersuchungen eingesetzt. Dies hat insofern eine besondere Bedeutung, als hämatopoetische Stammzellen aufgrund ihrer multipotenten Eigenschaften eine breitere Analyse mit Hinblick auf die Kanzerogenese und auf das Immunsystem ermöglichen. Um über die Mobilfunk-Untersuchungen hinaus die hämatopoetischen Stammzellen besser charakterisieren zu können, sowie die Sensitivität von Blutzellen mit unterschiedlichem Differenzierungsstatus zu analysieren, wurden sie anderen Zellen des blutbildenden Systems (undifferenzierte und differenzierte HL-60-Zellen und TK6-Zellen) gegenübergestellt. Eine Behandlung der verschiedenen Zelltypen mit mutagenen Substanzen zeigte, dass sich die hämatopoetischen Stammzellen in den meisten der untersuchten Endpunkte von den Zelllinien unterschieden. Deutliche Abweichungen zeigten sich beim oxidativen Stress, der DNA-Reparatur und der Histonacetylierung; kein Unterschied konnte dagegen bei den DNA-Schäden beobachtet werden. Eine erste Interpretation der erhaltenen Ergebnisse ist auf der Grundlage der unterschiedlichen Eigenschaften von Zellen mit abweichendem Differenzierungsstatus möglich. Um jedoch eine eindeutige Aussage treffen zu können, müssten noch weitere Untersuchungen durchgeführt werden. N2 - Electromagnetic fields (EMF) are ubiquitous in the human environment. By using different frequencies, they form a basis for numerous technologies and are present in multiple applications of our everyday life. One very important application of EMF is mobile communication, where the frequencies vary depending on the modulation standard. The most common standards are the second (2G) and the third (3G) generation standard GSM and UMTS, respectively. The latest modulation type is the fourth generation standard (4G) LTE. Statistical data reveal that there are currently more than seven billion mobile phone subscriptions. With the widespread use of these technologies, many people, including an increasing number of children, are continuously exposed to EMF. Given its close proximity to the human body, the mobile phone is the main source of EMF exposure. A huge number of in vitro, in vivo and epidemiological studies have been performed in the past to investigate potential, non-thermal effects of mobile phone radiation on biological systems. However, no complete consensus has been reached, leading to ongoing concerns about the harmful potential of this type of non-ionizing radiation. Furthermore, two major concerns regarding long-term effects and children-specific effects were not thoroughly addressed so far. Children might react in a more sensitive way towards environmental influences and partially absorb more radiofrequency radiation than adults. This particularly applies to head regions where the active bone marrow, which is responsible for hematopoiesis, is located. The aim of the present study was to investigate effects of radiofrequency fields emitted by mobile phones on cells of the human hematopoietic system. The focus was on human hematopoietic stem cells which were exposed to modulated GSM (900 MHz), UMTS (1,950 MHz) and LTE (2,535 MHz) radiofrequency fields with SAR values ranging from 0 to 4 W/kg for short (4 h) and long (20 h) time periods. Comparative investigations were performed with cells of the promyelocytic cell line HL-60. Studied endpoints included apoptosis, oxidative stress, cell cycle, DNA damage and DNA repair, differentiation and epigenetics in terms of histone acetylation. In all but one of these end points, no clear effect of mobile phone radiation could be detected, neither in hematopoietic stem cells nor in HL-60 cells. The only alteration was observed when quantifying DNA damage. Compared to the sham exposure, a small but statistically significant decrease in DNA damage was found after exposure of hematopoietic stem cells to the GSM modulation for short time period. This observation could not be reproduced in subsequent replicate experiments, and was thus considered not biologically relevant. Overall, these investigations demonstrate that mobile phone radiation at frequencies used in the major technologies GSM, UMTS and LTE and with SAR values below and above the recommended safety limits did not induce effects in cells of the human hematopoietic system under the prevailing conditions. A particular focus was on the reproducibility of the results. Furthermore, for the first time human hematopoietic stem cells were subject for such investigations. This is of particular importance, since hematopoietic stem cells enable a broader analysis with respect to cancerogenesis and the immune system based on their multipotent characteristics. Moreover, in order to better characterize the hematopoietic stem cells as well as analyze the sensitivity of hematopoietic cells differing in their differentiation status, hematopoietic stem cells were compared to other cells of the hematopoietic system (i.e. undifferentiated and differentiated HL-60 cells and TK6 cells). Upon treatment with mutagenic substances, a clear distinction was observed between the stem cells and the other cell types for the majority of the investigated endpoints. Significant differences were revealed for oxidative stress, DNA repair and histone acetylation, whereas no difference was observed for DNA damage. A first interpretation of the results obtained can be made on the basis of the different characteristics of cells with a different differentiation status. However, in order to make a distinct statement, additional investigations need to be performed. KW - Mobilfunk KW - Elektromagnetische Felder KW - radiofrequency radiation KW - Nichtionisierende Strahlung KW - Hämatopoese KW - In vitro KW - Humane Hämatopoetische Stammzellen KW - Apoptose KW - Gentoxizität KW - Oxidativer Stress KW - Zellzyklus KW - Differenzierung KW - Epigenetik KW - human hematopoietic stem cells KW - apoptosis KW - genotoxicity KW - oxidative stress KW - differentiation KW - epigenetics KW - Hämatopoetische Stammzellen KW - Blutbildendes System Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145733 ER - TY - THES A1 - Bialas, David T1 - Exciton Coupling in Homo- and Heterostacks of Merocyanine and Perylene Bisimide Dyes T1 - Exzitonenkopplung in Homo- und Hererostapel von Merocyanin- und Perylenbisimidfarbstoffen N2 - In the present thesis it could be demonstrated that strong exciton coupling does not only occur between same type of chromophores but also between chromophores with different excited state energies. The coupling significantly influences the optical absorption properties of the heterostacks comprising merocyanine and perylene bisimide dyes, respectively, and is an indication for coherent energy transfer between the chromophores. In addition, bis(merocyanine)-C60 conjugates have been synthesized, which self-assemble in non-polar solvents resulting in well-defined supramolecular p/n-heterojunctions in solution. These model systems enabled femtosecond transient absorption studies on the photoinduced electron transfer process, which is a key step for the formation of charge carriers in organic solar cells. N2 - In der vorliegenden Doktorarbeit konnte gezeigt werden, dass eine starke Exzitonenkopplung nicht nur zwischen gleichen Chromophoren, sondern auch zwischen Chromophoren mit unterschiedlichen Energien der angeregten Zustände möglich ist. Diese beeinflusst maßgeblich die Absorptionsspektren der Heterostapel bestehend aus Merocyanin- bzw. Perylenbisimidfarbstoffen und deutet außerdem auf einen kohärenten Energientransfer zwischen den Chromophoren hin. Weiterhin wurden Bis(merocyanin)-C60-Konjugate synthetisiert, die in unpolaren Lösungsmitteln selbst assemblieren und auf diese Weise wohldefinierte supramolekulare p/n-Heterogrenzflächen gebildet werden. An diesen wurde mithilfe von femtosekundenaufgelöster transienter Absorptionsspektroskopie der photoinduzierte Elektronentransfer untersucht, was ein wichtiger Schritt bei der Erzeugung von Ladungsträgern in organischen Solarzellen darstellt. KW - Exziton KW - Supramolekulare Chemie KW - Perylenderivate KW - Exciton Coupling KW - Heteroaggregates KW - Supramolecular Chemistry KW - Merocyanine KW - Aggregat KW - Exzitonenkopplung KW - Heteroaggregate Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152418 ER - TY - THES A1 - Konieczka, Szymon Zbigniew T1 - Untersuchungen zu neuen polyhalogenierten Aminocarba-\(closo\)-dodecaboraten T1 - Investigations of new polyhalogenated aminocarba-\(closo\)-dodecaborates N2 - Die Arbeit umfasst zum einen Untersuchungen zu hochhalogenierten 1-Aminocarba-closo-dodecaboraten, zum anderen Untersuchungen zu hochfluorierten Aminocarba-closo-dodecaboraten mit einer an ein Boratom gebundenen Amino-Funktion. Außerdem wurden im diesem Zuge closo-Undecaborat-Cluster untersucht, da diese als interessante Ausgangsverbindungen für funktionalisierte {CB11}-Derivate eingesetzt werden können. N2 - In this work a number of nido- and closo-undecaborates are presented that can be used as potential precursors for Aufbau reactions of {closo-1-CB11} derivatives. One part deals with derivatives having one or more cyano groups bound to boron, such as salts of [7-NC-nido-B11H12]2–,[58] the synthesis of which was optimmized in this work. ... KW - carborane KW - borate KW - Halogenierte {CB11}-Cluster Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122548 ER - TY - THES A1 - Nitsch [geb. Lube], Jörn S. T1 - Struktur, Reaktivität und Photophysik von Kupfer(I)-Komplexen T1 - Structure, Reactivity and Photophysics of Copper(I) complexes N2 - In der Arbeit wurden die Strukturen, Reaktivitäten und die Photophysik von verschiedenen Kupfer(I)-Komplexen untersucht. Dazu wurden zunächst Kupfer(I)-Halogenid und -Pseudohalogenid Verbindungen der Typen [CuX] und [Cu2I2] mit Phenanthrolin und dessen Derivaten sowohl strukturell als auch photophysikalisch detailliert charakterisiert. Diese Verbindungen weisen eine breite XMLCT-Absorption zwischen 450-600 nm und Emissionsbanden zwischen 550-850 nm im Festkörper auf. Es zeigte sich für diese strukturell einfachen Verbindungen ein komplexes und sehr unterschiedliches photophysikalisches Verhalten. Dabei wurde neben strukturellen Parametern, wie z.B. π-Wechselwirkungen, auch der Einfluss des Halogen bzw. Pseudohalogenatoms untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass mindestens zwei angeregte Zustände an der Emission von [CuI(dtbphen)] (16) und [CuBr(dtbphen)] (17) im Feststoff beteiligt sind und es wurden mögliche Mechanismen wie TADF und die Beteiligung von zwei Triplett Zuständen diskutiert. Die Glasmatrixmessungen von 17 in 2-Methyltetrahydrofuran wie auch die temperaturabhängigen Messungen von [Cu2(µ2-I)2(dmphen)2] (21) zeigen im Gegensatz dazu keinen Hinweis auf TADF. In der Summe zeichnet sich ein komplexes photophysikalisches Bild dieser Komplexe, in der neben molekularen Parametern auch Festkörpereffekte eine wichtige Rolle spielen und die eine einfache Zuordnung zu einem bestimmten Mechanismus schwierig machen. Neuartige Verbindungen mit einem Cuban-Strukturmotiv [L4Cu4X4] (X = Br (32) und Cl (33)), die von einem Phosphininliganden (L = 2,4-Diphenyl-5-methyl-6-(2,3-dimethylphenyl)-phosphinin, 31) koordiniert sind, wurden in einer weiteren Studie photophysikalisch untersucht. Im Gegensatz zu anderen Schweratomkomplexen des Phosphinins, wie z.B. [Ir(C^P)3] (mit C^P = cyclometalliertes 2,4,6-Triphenylphosphinin) zeigen die Cu(I)-Verbindungen bereits bei Raumtemperatur eine intensive Phosphoreszenz. Die LE-Emission kann auf der Grundlage von DFT-Rechnungen einem 3XMLCT Zustand zugeordnet werden. Im Kontrast zu strukturanalogen Pyridin Komplexen ist kein clusterzentrierter 3CC Übergang festzustellen, sondern eine schwache HE-Emissionsbande ist mit großer Wahrscheinlichkeit der Restfluoreszenz des Phosphininliganden 31 geschuldet. Eine weitere Ligandenmodifikation wurde mit der Einführung von NHCs als starke σ-Donor Liganden erreicht. Einerseits wurde die Photophysik von [Cu2Cl2(NHC^Pic)2]-Systemen (mit NHC^Pic = N-Aryl-N'-(2-picolyl) imidazolin 2 yliden) untersucht, die einen Hybridliganden mit Picolyl- und NHC Funktionalität beinhalten. Es konnte gezeigt werden, dass diese Verknüpfung eines starken σ-Donoren und eines π*-Akzeptors zu hohen Quantenausbeuten von bis zu 70% führen kann, wenn zusätzlich auch dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen vorhanden sind. Die Effizienz der Emission kann sich bei Anwesenheit dieser dispersiven Interaktionen im Gegensatz zu Systemen ohne kurze Cu-Cu-Abstände um den Faktor zwei erhöhen. Dinukleare Strukturen von Typ [Cu2Cl2(IMesPicR)2] wurden für die Komplexe 41-44 gefunden, die einen Donor-Substituenten in der para-Position der Picolyl-Funktionalität tragen. Für eine Nitro-Gruppe in der 4-Postion konnte der mononukleare Komplex [CuCl(IMesPicR)] (45) isoliert werden. Ferner können die Substituenten am NHC ebenfalls die Strukturen im Festkörper beeinflussen. So kann für 46 eine polymere Struktur [CuCl(IDippPic)]∞ festgestellt werden. Die Emission in diesen Systemen ist mit einer Elektronenumverteilung aus der Pyridin- und Carbenfunktionalität in das Kupfer- bzw. Chloridatom (LMXCT-Übergang) verbunden. Dabei zeigen die Komplexe [Cu2Cl2(IMesPicH)2] (41), [Cu2Cl2(IMesPicMe)2] (42) und [Cu2Cl2(IMesPicCl)2] (43) zusätzlich Anzeichen von TADF. Zum anderem sind NHC Liganden und dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen Gegenstand einer weiteren strukturellen und photophysikalischen Studie. In dieser wurden die Cu-Cu-Abstände in dinuklearen Kupfer(I)-Bis-NHC-Komplexen [Cu2(tBuIm2(R^R))2](PF6)2 (50-52) durch die Einführung von Methylen, Ethylen und Propylenbrückeneinheiten systematisch variiert. Die erhaltenen Komplexe wurden strukturell und photophysikalisch mit einem mononuklearen Komplex [Cu(tBu2Im)2](PF6) (53) verglichen. Dadurch konnte der Einfluss von kurzen Cu-Cu-Abständen auf die Emissionseigenschaften gezeigt werden, auch wenn der genaue Ursprung einer ebenfalls beobachteten Mechanochromie noch nicht gänzlich aufgeklärt ist. Möglich ist die Existenz verschiedener Konformere in den Pulverproben (Polymorphie), die das Entstehen niederenergetischer Banden in der zerriebenen, amorphen Pulverprobe von [Cu2(tBuIm2(C3H6))2](PF6)2 (52), aber auch die duale Emissionen von [Cu2(tBuIm2(CH2))2](PF6)2 (50) und [Cu2(tBuIm2(C2H4))2](PF6)2 (51) erklären könnten. Die hochenergetische Bande kann für alle Komplexe aufgrund von DFT-und TD-DFT-Rechnungen, 3LMCT Zuständen zugeordnet werden, während niederenergetische Emissionsbanden immer dann zu erwarten sind, wenn 3MC-Zustände populiert werden können, bzw. wenn dispersive Cu-Cu-Wechselwirkungen möglich sind. Der letzte Beweis steht jedoch mit der Isolation anderer polymorpher Phasen und derer photophysikalischen Charakterisierung noch aus. Im letzten Teil dieser Arbeit wurde gezeigt, wie die Deformations und Interaktionsenergie das Koordinationsverhalten und die Reaktivität von d10 [M(NHC)n]-Komplexen beeinflussen können. Hierzu wurden die Bildung von d10-[M(NHC)n]-Komplexen (n = 1-4; mit M = Co-, Rh-, Ir-, Ni, Pd, Pt, Cu+, Ag+, Au+, Zn2+, Cd2+ and Hg2+) in der Gasphase und in polarer Lösung (DMSO) auf DFT-D3(BJ)-ZORA-BLYP/TZ2P-Niveau berechnet und die Bindungssituation der Metall-Carben-Bindung analysiert. Dabei zeigt sich, dass dikoordinierte Komplexe [M(NHC)2] für alle d10-Metalle thermodynamisch stabile Spezies darstellen, jedoch jede weitere höhere Koordination stark vom Metall bzw. von der Deformationsenergie abhängen. Hier konnte auf Grundlage einer quantitativen Kohn Sham-Molekülorbitalbetrachtung die Ursache für die unterschiedlich hohen Werte der Deformationsenergie (ΔEdef) in den NHC‒M‒NHC-Fragmenten aufgeklärt werden. Hohe Werte sind auf ein effektives sd-Mischen bzw. auf das σ-Bindungsgerüsts zurückzuführen, während niedrige bzw. negative Werte von ΔEdef mit einem signifikanten π-Rückbindungsanteil assoziiert sind. Zudem ist ein hoher elektrostatischer Anteil in der Interaktionsenergie ein wichtiger Faktor. So können trotz hoher berechneter Werte für die Deformationsenergien der Gruppe 12 (Zn(II), Cd(II) und Hg(II)), tetrakoordinierte Komplexe der Form [M(NHC)4] hohe thermodynamische Stabilität aufweisen. Diese allgemeinen Beobachtungen sollten nicht auf den NHC-Liganden beschränkt sein, und sind deswegen für Synthesen und Katalysezyklen von Bedeutung, in denen d10-MLn (n = 1-4) Komplexe Anwendung finden. N2 - In this work, the structures, reactivities and photophysical properties of different copper(I) complexes were investigated. In the first part, copper(I) halide and pseudohalide complexes of [CuX] and [Cu2I2] with phenanthroline and its derivatives were structurally and photophysically characterized in detail. These complexes display a broad XMLCT absorption between 450-600 nm and an emission band between ca. 550-850 nm in the solid state. Despite their structural simplicity, these complexes show a complicated and quite diverse photophysical behavior. Therefore not only structural parameters, such as e.g., π-interactions were investigated, but also the influence of the halogen- and pseudohalogen atoms on the photophysics were studied. It has been shown that at least two excited states are involved in the emission of [CuI(dtbphen)] (16) and [CuBr(dtbphen)] (17) in the solid state. Possible mechanisms, such as TADF were discussed as well as the contribution of two triplet states. Measurements in a glassy matrix (2-Methyltetrahydrofuran) for 17 and temperature dependent measurements for [Cu2(µ2-I)2(dmphen)2] (21) show in contrast no evidence for TADF. In summary, the photophysics of these complexes are influenced by molecular parameters, as well as solid state effects, which makes the assignment to one photophysical mechanism difficult. Two hitherto unprecedented cubane-like structures [L4Cu4X4] (X = Br (32) and Cl (33)) with a phosphinine ligand were photophysically investigated in another study. In contrast to other heavy metal complexes bearing a phosphinine ligand, such as [Ir(C^P)3] (with C^P = cyclometalated 2,4,6-triphenylphosphinine), these Cu(I) compounds show even at room temperature an intense phosphorescence. According to DFT calculations, the LE emission band corresponds to a 3XMLCT state. No cluster centered 3CC transition, which is normally observed for structurally analogous Cu(I) cuban complexes with pyridine as the ligand, is found for 32 and 33. A weak HE emission band in the emission spectrum of 32 can most probably be assigned to residual fluorescence of the phosphinine ligand 31. Further ligand modification was achieved with the introduction of NHCs as strong σ-donors. The photophysics of [Cu2Cl2(NHC^Pic)2]-systems (with NHC^Pic = N-Aryl-N'-(2-picolyl)-imidazoline-2-yliden), which bear hybrid ligands with an NHC and picolyl moiety, were investigated. It was shown that the combination of a strong σ-donor and π*-acceptor in a bridging ligand can lead to a high quantum yield of up to 70% in the solid state, if in addition dispersive Cu-Cu- interactions exist. Remarkably the efficiency of the emission is two times higher if these interactions are present in comparison to structures that have no short Cu-Cu-distances. The para-substituent of the picolyl arm determines whether a dinuclear structure is formed, as has been found for the complexes [Cu2Cl2(IMesPicR)2] (41-44) with donor substituents, or whether a mononuclear species [CuCl(IMesPicR)] is isolated, as in the case of the nitro compound 45. Furthermore, the substituent of the NHC also has an influence on the nuclearity of the complexes, leading to the polymeric arrangement of [CuCl(IDippPic)]∞ (46) in its crystal structure. The emission in these systems originates from a charge transfer from the pyridine and carbene moiety to the copper and chloride atom (LMXCT transition). In addition, the complexes [Cu2Cl2(IMesPicH)2] (41), [Cu2Cl2(IMesPicMe)2] (42) and [Cu2Cl2(IMesPicCl)2] (43) show signs of TADF. NHC ligands and dispersive Cu-Cu interaction were the subject of another structural and photophysical study. Here, the Cu-Cu distances in dinuclear copper(I) bis-NHC complexes [Cu2(tBuIm2(R^R))2](PF6)2 (50-52) were systematically varied by the introduction of a methylene, ethylene and propylene bridging unit. The structures and photophysics of the resulting complexes were compared to a mononuclear complex [Cu(tBu2Im)2](PF6) (53). Thus, the influence of short Cu-Cu distances on the emission properties could be established, although the origins of an additional mechanochromic effect is only partially understood. It is feasible that this latter effect is caused by the existence of different conformers in the powder samples (polymorphism), which would explain the occurrence of a low energy emission band in the ground and amorphous powder sample of [Cu2(tBuIm2(C3H6))2](PF6)2 (52), but also the dual emission of [Cu2(tBuIm2(CH2))2](PF6)2 (50) and [Cu2(tBuIm2(C2H4))2](PF6)2 (51). Based on DFT and TD-DFT calculations, the high energy band for all complexes could be assigned to a 3LMCT transitions, whereas low energy bands are expected if population of 3MC states is possible, i.e. if dispersive Cu-Cu-interactions are present. However the ultimate proof of this assumption, i.e. the isolation and photophysical characterization of other polymorphs, has not yet been achieved. In the last part of this work, it was shown how deformation and interaction energy can influence the coordination and reactivity of d10-[M(NHC)n] complexes. For this, the formation of d10-[M(NHC)n] complexes (n = 1-4; M = Co-, Rh-, Ir-, Ni, Pd, Pt, Cu+, Ag+, Au+, Zn2+, Cd2+ and Hg2+) was calculated in the gas phase and in polar solution (DMSO), and the bonding situations were analyzed using DFT-D3(BJ) at ZORA-BLYP/TZ2P level. Although all investigated d10 metals form very stable, dicoordinated [M(NHC)2] species, the thermodynamics of further complexation strongly depend on the metal, i.e. on the deformation energy (ΔEdef). The origin for the different values for the deformation energies in NHC‒M‒NHC fragments could be established based on a quantitative Kohn-Sham molecular-orbital analysis. High values for deformation energies are caused by a high degree of s-d mixing, i.e. by the σ-bond framework, whereas low or even negative values of ΔEdef are associated with a strong π-backdonation in the metal carbene bond. Furthermore, a high electrostatic contribution to the interaction energy is also an important factor. Thus, despite high values for deformation energies found for the group 12 (Zn(II), Cd(II) und Hg(II)), tetrahedral complexes of the type [M(NHC)4] show high thermodynamic stability. These general findings are not restricted to NHC ligands, and thus should have wider implications for the synthesis of d10-MLn (n = 1-4) complexes and for understanding the catalytic cycles in which they are employed. KW - Kupferkomplexe KW - Photophysik KW - DFT KW - Copper complexes KW - photophysics KW - Fotophysik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123787 ER - TY - THES A1 - Dettmer, Isabel T1 - HRM, Qualifizierung und Rekrutierung in China - das Mismatch-Problem dargestellt am Beispiel der Hotellerie T1 - HRM, Recruitment and Qualification in China – the mismatch in the Chinese labor market N2 - "China im Wandel" ist das Schlagwort, wenn es um das "Reich der Mitte" geht. Primär war damit das rapide wirtschaftliche Wachstum über die letzten Jahrzehnte gemeint, aber auch zunehmend die Veränderungen in politischen und sozialen Bereichen. Der ökonomische Transformationsprozess hat auch einen anhaltenden institutionellen Wandel in Wirtschaft und Gesellschaft hervorgerufen. Für diese wirtschaftliche Transformation werden in China vor allem mehr qualifizierte Fachkräfte benötigt, nach denen die ausländischen wie inländischen Unternehmen auf dem chinesischen Arbeitsmarkt oft vergeblich suchen. Rekrutierung und Mitarbeiterbindung sowie die steigenden Lohnkosten stellen seit Jahren die größten Herausforderungen auf dem chinesischen Arbeitsmarkt dar. Das Mismatch-Problem ist augenscheinlich. Um die Gründe für diese Verzerrungen zu eruieren, setzt die vorliegende Studie dort an, wo Bildungsmarkt und Arbeitsmarkt aufeinandertreffen, und zwar dem Human Resource Management (HRM) von Unternehmen in China. Ziel dieser Studie ist es, einen Beitrag zur Diskussion über das Voranschreiten meritokratischer Verteilungsprozesse im Übergang von einer Plan- zur Marktwirtschaft in China zu leisten. Die Neue Institutionenökonomik (NIÖ) liefert mit der Signal- und Screeningtheorie (SST) Erklärungsansätze für solche personalökonomischen Probleme zwischen AG und AN. Mit Hilfe dieses auf China angewandten Ansatzes konnten die relevanten "Signale" beider Parteien im Rekrutierungsprozess sowie die Problemfelder Chinas Hotellerie identifiziert und analysiert werden. Somit richtet sich diese Studie nicht nur an Sinologen, sondern ebenso an Wirtschaftswissenschaftler und Praktiker mit Chinabezug. N2 - "Changing China" is a major catch phrase when we talk about the "Middle Kingdom" today. Primarily, this refers to China’s tremendous economic growth over the past few decades, and secondly, how this economic drive has simultaneously led to continuous changes in political and social institutions. For this transition process, however, China still requires a skilled workforce, for which foreign and domestic companies are desperately searching. Recruitment and retention, as well as the rising costs of labor, represent the major challenges in the contemporary Chinese labor market. This market faces a clearly evident mismatch between the demand for, and the supply of, highly trained labor. In order to find the reasons for this imbalance, this study focuses on the interface of educational and labor market institutions, namely Human Resource Management (HRM), and aims to make a contribution to the discussion about evolving meritocratic distribution processes in the course of market transition in China. With the help of the New Institutional Economics Theory (NIET) and its embedded Signaling and Screening Theory (SST), which provides a solution design for HR-related asymmetric information problems between employer and employee, the significant "signals" between both parties are identified and analyzed. Therefore, this study not only addresses the interests of sinologists, but also of economists and practitioners, working in or in cooperation with China. KW - HRM KW - Rekrutierung KW - China KW - Neue Institutionenökonomie KW - Transformation KW - Signal- und Screeningtheorie KW - Recruitment KW - Qualification Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138955 SN - 978-3-95826-046-7 (print) SN - 978-3-95826-047-4 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-046-7, 39,80 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Gutermuth, Timo T1 - Identifizierung und Charakterisierung des Signalweges zur Aktivierung von Anionenkanälen während des Pollenschlauchwachstums T1 - Identification and characterization of union channel activation during pollen tube growth N2 - Pollenschläuche sind ein Modellsystem zur Untersuchung pflanzlicher Wachstumsprozesse. Zellwachstum in Pollenschläuchen zeichnet sich durch den gerichteten Transport und Fusion von Vesikeln mit der apikalen Zellmembran des Pollenschlauchs aus. Der Vesikeltransport erfolgt entlang des Pollenschlauchs durch Aktin-Filamente bis an die Organell- und Zytoskelett-freie apikale Zone, wo sich die Vesikel sammeln und in oszillierenden Wachstumsschüben mit der apikalen Zellmembran fusionieren (Yang et al., 1998; Zonia et al., 2001, Gu et al., 2005; Chen et al., 2003; Gu et al., 2005; de Graaf et al., 2005; Lee et al., 2008; Cheung et al., 2010; Quin und Yang et al., 2011). Die polaren Wachstumsprozesse des Pollenschlauches sind an ein Ionenflussmuster gekoppelt, welches durch den Einsatz der Vibrating Probe-Technik zeitlich aufgelöst werden konnten. Es konnte ein zeitversetzter oszillierender Einstrom von Calcium, Kalium und Protonen sowie der zeitgleich mit den Wachstumsschüben auftretende oszillierende Ausstrom von Chlorid aus der Pollenschlauchspitze nachgewiesen werden (Kühtreiber und Jaffe et al., 1990; Holdaway-Clarke et al., 1997; Feijo et al., 1999, Messerli et al., 1999, Zonia et al., 2001). Die Inhibierung des Chloridausstroms resultiert in einem sofortigen Wachstumsstopp und verdeutlicht die Notwendigkeit des Anionenausstroms für das polare Zellwachstum in Pollenschläuchen (Breygina et al., 2009). Durch die in dieser Arbeit durchgeführten Experimente konnten die an dem Anionenausstrom beteiligten Anionenkanäle, sowie deren Ca2+-abhängigen regulatorischen Komponenten identifiziert und mit Hilfe der TEVC-Technik elektrophysiologisch an intakten Arabidopsis thaliana-Pollenschläuchen charakterisiert werden. Weiterhin konnte die physiologische Rolle der für den Anionenausstrom verantwortlichen Kanäle auf das polare Zellwachstum in Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen nachgewiesen werden. Durch Transkriptionsanalysen wurde die Expression des S-Typ-Anionenkanals SLAH3 sowie der R-Typ-Anionenkanäle ALMT12, ALMT13 und ALMT14 in Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen belegt und deren transkriptionelle Regulation durch die Anionenkonzentration und Komposition des Keimungsmediums nachgewiesen werden. Eine elektrophysiologische Charakterisierung an intakten Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen konnte sowohl einen Anstieg der SLAH3 vermittelten S-Typ-Ströme, als auch ALMT12-, ALMT13- und ALMT14 vermittelte R Typ-Anionenströme bei steigenden Anionenkonzentrationen im Keimungsmedium nachweisen. Die Charakterisierung der Verlustmutanten von SLAH3, ALMT12, ALMT13 und ALMT14 resultierte in einer Abnahme des Anionenausstroms und einer Reduktion des Längenwachstums der getesteten Mutanten. Es konnten ebenfalls die regulatorischen Komponenten der Signalkette zur Anionenkanalaktivierung identifiziert werden. Die Aktivierung von SLAH3 und ALMT12 durch die Calcium-abhängigen Kinasen CPK2, CPK20 und CPK6 aus Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen konnte mittels einer Kombination von elektrophysiologischen- und molekularbiologischen Techniken nachgewiesen werden. Somit wurden nicht nur die für den Anionenausstrom verantwortlichen Anionenkanäle identifiziert, sondern auch die Signalkette zu deren Aktivierung durch spitzenlokalisierte Calcium-abhängige Kinasen aufgeklärt werden. Diese Signalkaskade führt ebenfalls durch die artifizielle Erhöhung der zytoplasmatischen Calciumkonzentration durch das Calcium-Ionophor A23187 zu einem Anstieg des S Typ- und R Typ Anionenkanalaktivität in Arabidopsis thaliana-Pollenschläuchen. Eine intensivere Charakterisierung des entdeckten Calcium-vermittelten Anionenausstroms erfolgte am transgenen pLat52-Chlorid-Sensor bzw. an YC3.6 Tabak Pollenschläuchen durch die Kombination von TEVC-Technik und Fluoreszensmikroskopie. Dies ermöglichte die simultane Messung der zytoplasmatischen Calcium- bzw. Chloridkonzentration in Nicotiana tabacum Pollenschläuchen bei gleichzeitiger Ableitung der Ganzzellströme. Die elektrophysiologische und fluoreszenzmikroskopische Charakterisierung erbrachte erstmals den Nachweis für eine exklusive Lokalisation von hyperpolarisations-aktivierten Calciumkanälen in der Pollenschlauchspitze, welche sich durch die Verwendung der TEVC-Technik gezielt aktivieren ließen. Diese Aktivierung der spitzenlokalisierten Calciumkanäle induziert den Anionenausstrom durch den Anstieg der apikalen Calciumkonzentration. Die Inhibierung der Calciumkanäle durch den Calciumkanalblocker Lanthan führt zu einem vollständigen Verlust des Calciumeinstroms und des daraus resultierenden Anioneneinstroms. Durch die Inhibierung der Calciumkanäle kommt es gleichzeitig zu einer Akkumulation von Chlorid in der apikalen Zone, die zum Anschwellen der Pollenschlauchspitze führt. Die Inhibierung der Anionenkanäle durch Niflumsäure hat hingegen keinen Einfluss auf den spitzenlokalisierten Calciumeinstrom, sondern reduziert nur den gemessenen Anionenausstrom. Somit wird ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung der apikalen Ca2+-Konzentration und einer Anionenkanalaktivierung weiter verdeutlicht. Durch die Anwendung der TEVC-Technik an intakten Pollenschläuchen konnten erstmals Aktionspotenzial ähnliche Depolarisierungstransienten, welche sich auf die apikale Zone des Pollenschlauchs beschränken und zeitgleich mit dem Anionenausstrom stattfinden, nachgewiesen werden. Durch diese Arbeit kann erstmals ein Modell des Calcium-vermittelten oszillierenden Anionenausstroms aus der Pollenschlauchspitze aufgestellt werden. Dieses verknüpft die Regulation der beteiligten R-Typ-Anionenkanäle ALMT12, ALMT13 und ALMT14 und des S-Typ-Anionenkanals SLAH3 durch die Calcium-abhängigen Kinasen CPK2, CPK20 und CPK6 mit dem spitzenlokalisierten oszillierenden Calciumeinstrom. Das Modell verdeutlicht die physiologische Bedeutung des simultanen Ca2+-Ein- und Anionenausstroms für das polare Zellwachstum von Pollenschläuchen.   N2 - In this study pollen tubes were used as a model cell system to study plant polar growth. Polar cell growth is characterized by a vectorial transport of vesicles to the apical dome of pollen tubes. Vesicles fuse with the apical plasma membrane leading to a polar elongation of the tube tip. Vesicle transport to the clear zone is mediated by F actine bundles and these vesicles serve as a pool of membranes for the surface increase. In an oscillatory growth pulse the vesicle move from the clear zone to the apical plasma membrane in order to fuse with the plasma membrane (Yang et al., 1998; Zonia et al., 2001, Gu et al., 2005; Chen et al., 2002; Gu et al., 2005; de Graaf et al., 2005; Lee et al., 2008; Cheung et al., 2010; Quin und Yang et al., 2011). Pollen tube elongation is associated with a distinct pattern of ion fluxes that cannot be uncoupled from the growth process. A tip localized influx of calcium, potassium and protons, as well as the simultaneous oscillatory apical efflux of chloride are features of growing pollen tubes (Kühtreiber und Jaffe et al., 1990; Holdaway-Clarke et al., 1997; Feijo et al., 1999, Messerli et al., 1999, Zonia et al., 2001). Inhibition of apical chloride efflux leads to an instantaneous pollen tube growth arrest (Breygina et al., 2009) demonstrating the importance of the oscillatory apical chloride efflux for cell elongation. Within the framework of this dissertation, I was able to identify the anion channels responsible for anion fluxes and to characterize the regulatory components for channel activation by using the TEVC technique in intact pollen tubes. A quantitative analysis of ion channel transcripts in Arabidopsis thaliana pollen tubes via qRT-PCR demonstrated the expression of the S-type anion channel SLAH3, the R-type anion channels ALMT12, ALMT13 and ALMT14 as well as their transcriptional regulation by different anion concentrations. The electrophysiological characterization of the anion currents in intact pollen tubes revealed an anion concentration that depends on an increase in SLAH3 mediated S-type currents and ALMT12, ALMT13 and ALMT14 mediated R-type currents with rising anion concentrations in the germination medium. The electrophysiological characterization of slah3, almt12, almt12 x almt13 and almt12 x almt14 knock-out mutant pollen tubes resulted in decreased anion currents and a reduction in pollen tube length compared to the wild-type. An activation of SLAH3 and ALMT12 by the calcium dependent kinases CPK2, CPK20 and CPK6 in Arabidopsis thaliana pollen tubes was proven with a combination of electrophysiological and molecular biology techniques. Strong evidence is presented here for the regulation of oscillatory anion efflux by simultaneous calcium influx at the pollen tube tip via calcium dependent kinases. An increase of the cytoplasmic calcium concentration by the calcium ionophore A23187 leads to an increase of S-type and R-Type anion channel current in Arabidopsis thaliana pollen tubes. In order to substantiate the hypothesis of a Ca2+-dependent anion channel activation mechanism in pollen tubes a combination of TEVC technique and fluorescence microscopy was applied with transgenic tobacco pollen tubes expressing the genetically encoded anion- and Ca2+-reporters Cl--Sensor and YC3.6, respectively. This technique enabled the simultaneous measurement of the cytoplasmic calcium- or chloride concentration along with voltage-clamp experiments. The application of 1 sec lasting hyperpolarization pulses with the TEVC technique and simultaneous live-cell Ca2+- and anion imaging demonstrated the existence of hyperpolarization activated calcium channels in the pollen tube tip. The activation of the tip localized calcium channels by -200 mV pulses evoked a decrease in apical anion concentration depending on an elevation of the calcium concentration at the pollen tube tip. Inhibition of the calcium channels by lanthan abolished the calcium influx and subsequently the anion efflux. Inhibiting the Ca2+ channels resulted in an apical accumulation of the cytoplasmic anion concentration and led to pollen tube tip swelling. Anion channel inhibition by niflumic acid did not alter tip localized calcium influx providing sufficient evidence for a causal relationship between Ca2+- and anion channel activity. Furthermore, evidence is presented for the existence of membrane potential spikes in the pollen tube tip caused by the Ca2+-dependent anion channel activation that look very similar to action potentials and were located in the pollen tube tip. This local restriction of the Ca2+-dependent anion channel activation to the region of growth shows the necessity of the anion efflux for the pollen tube elongation. On the basis of this dissertation I was able to propose a model of a calcium-dependent anion channel activation mechanism in the pollen tube tip, which involves the R-type anion channels ALMT12, ALMT13 and ALMT14 and the S-type anion channel SLAH3 being regulated by the calcium dependent kinases CPK2, CPK20 and CPK6. The model highlights the physiological relevancy of the interplay between the tip focused anion efflux and Ca2+ influx for the pollen tube growth process.   KW - Pollenschlauch KW - Pollenschlauch Calcium Anionen Kanal Kinase KW - pollen tube calcium anion channel kinase Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139232 ER - TY - THES A1 - Zimnol, Anna T1 - Relevance of angiotensin II type 1a receptor and NADPH oxidase for the formation of angiotensin II-mediated DNA damage T1 - Relevanz des Angiotensin II Typ 1a-Rezeptors und der NADPH-Oxidase für die Entstehung Angiotensin II-vermittelter DNA-Schäden N2 - Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck sowie den Elektrolyt- und Wasserhaushalt. Das aktive Peptid, Angiotensin II (AngII), führt dabei zur Vasokonstriktion und in höheren Konzentrationen zu Bluthochdruck. Hypertensive Patienten haben ein erhöhtes Risiko an Krebs zu erkranken, vor allem an Nierenkrebs. Wir konnten bereits in vivo zeigen, dass AngII in der Lage ist, den Blutdruck zu steigern und dosisabhängig zu DNA-Schäden über den Angiotensin II Typ 1-Rezeptor (AT1R) führt. Ein stimuliertes RAAS kann ferner über die Aktivierung der NADPH-Oxidase, einer Hauptquelle der Generierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in der Zelle, zu oxidativem Stress führen. Zielsetzung dieser Arbeit war es zum einen, mit Hilfe von AT1a-Rezeptor-defizienten Mäusen in vivo zu prüfen, ob die Bildung von ROS, sowie die Bildung von DNA-Schäden in der Niere und im Herzen unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Zum anderen sollte, ebenfalls in vivo, untersucht werden, ob eine oder beide von zwei untersuchten Isoformen der NADPH-Oxidase (Nox) für die Auslösung oxidativen Stresses in der Niere verantwortlich ist. Zunächst wurden für den Versuch zur Überprüfung der Abhängigkeit AngII-induzierter DNA-Schäden vom Blutdruck männliche C57BL/6-Mäuse und AT1a-Knockout (KO)-Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentrationen von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Zusätzlich wurde eine Gruppe von AngII-behandelten Wildtyp (WT)-Mäusen mit dem AT1-Rezeptor-Blocker Candesartan (Cand) behandelt. Während des Versuchszeitraumes fanden regelmäßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an den wachen Mäusen statt. In WT-Mäusen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in Niere und im Herzen. Außerdem traten in dieser Gruppe DNA-Schäden in Form von Einzel- und Doppelstrangbrüchen auf. All diese Reaktionen auf AngII konnten jedoch durch gleichzeitige Behandlung mit Cand verhindert werden. AT1a-KO-Mäuse hatten, verglichen mit WT-Kontrollmäusen, einen signifikant niedrigeren Blutdruck und normale Albumin-Level im Urin. In AT1a-KO-Mäusen, die mit AngII behandelt wurden, konnte kein Anstieg des systolischen Blutdrucks sowie kein Einfluss auf die Nierenfunktion gefunden werden. Jedoch führte AngII in dieser Gruppe zu einer Steigerung von ROS in der Niere und im Herzen. Zusätzlich wurden genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen signifikant in dieser Gruppe induziert. Auch wenn AT1a-KO-Tiere, unabhängig von einer AngII-Infusion, keine eingeschränkte Nierenfunktion zeigten, so wiesen sie erhebliche histopathologische Schäden im Hinblick auf die Glomeruli und das Tubulussystem auf. Diese Art von Schäden deuten auf eine besondere Bedeutung des AT1aR im Hinblick auf die embryonale Entwicklung der Niere hin. Zusammenfassend beweisen die Ergebnisse dieses Experiments eindeutig, dass eine AngII-induzierte ROS-Produktion und die Induktion von DNA-Schäden unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Da in der AngII-behandelten AT1a-KO-Gruppe eine signifikant höhere Expression des AT1b-Rezeptors zu finden war und die Blockade von beiden Rezeptorsubtypen mit Cand zu einer Verhinderung der schädlichen Effekte durch AngII führte, scheint der AT1bR im Falle einer AT1aR-Defizienz für die Entstehung der Schäden zuständig zu sein. Ziel des zweiten Experimentes war es, den Beitrag der Nox2 und Nox4 zum oxidativen DNA-Schaden in vivo zu untersuchen. Hierfür wurden männliche C57BL/6-Mäuse und Nox2- oder Nox4-defiziente Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentration von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Im WT-Stamm und in beiden Nox-defizienten Stämmen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in der Niere. Außerdem waren in allen AngII-behandelten Gruppen genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen, erhöht. Auch in Abwesenheit von AngII wiesen Nox2- und Nox4-defiziente Mäuse mehr Doppelstrangbrüche im Vergleich zu WT-Kontrollmäusen auf. Interessanterweise kompensieren allerdings weder Nox2 noch Nox4 das Fehlen der jeweils anderen Isoform auf RNA-Basis. Aufgrund dieser Ergebnisse schließen wir, dass bislang keine Isoform alleine für die Generierung von oxidativen DNA-Schäden in der Niere verantwortlich gemacht werden kann und dass eine Beteiligung einer weiteren Nox-Isoform sehr wahrscheinlich ist. Möglicherweise könnten aber auch andere ROS-generierende Enzyme, wie Xanthinoxidase oder Stickoxidsynthase involviert sein. Da genomische Schäden in Nieren von Nox2- und Nox4-defizienten Mäusen in Abwesenheit von AngII gegenüber den Schäden in WT-Kontrollmäusen erhöht waren, könnten die beiden Isoformen auch eine schützende Funktion im Bereich von Nierenkrankheiten übernehmen. Da dies aber bislang nur für Nox4 beschrieben ist, ist es wahrscheinlicher, dass das Fehlen von einer der beiden Isoformen eher einen Einfluss auf die Embryonalentwicklung hat. Um dies jedoch abschließend zu klären wäre es sinnvoll mit induzierbaren Knockout-Modellen zu arbeiten, bei denen mögliche entwicklungsbedingte Effekte minimiert werden können. N2 - The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) regulates blood pressure, electrolyte metabolism and water balance. The reactive peptide, Angiotensin II (AngII), of the RAAS causes vasoconstriction and, in higher concentrations, increased blood pressure. Hypertensive patients have an increased risk to develop cancer, especially kidney cancer. We have shown in vivo, that AngII is capable to cause an elevation of blood pressure, as well as DNA damage dose-dependently via the AngII type 1 receptor (AT1R). A stimulated RAAS can further lead to oxidative stress by activating NADPH oxidases which are major enzymatic sources of reactive oxygen species (ROS) in the cell. On the one hand the aim of this work was to examine in vivo with the help of AT1aR-deficient mice whether the formation of ROS and DNA damage in the kidney and the heart occur independently of an increased blood pressure. On the other hand we wanted to investigate whether one or both of the two examined isoforms of the NADPH oxidase (Nox) is responsible for the triggering of oxidative stress in the kidney. For the purpose of the first experiment which examined the dependency of AngII-induced DNA damage on blood pressure, male C57BL/6-mice and AT1a-knockout (KO)-mice were equipped with osmotic minipumps, delivering AngII in a concentration of 600 ng/kg x min during 28 days. Additionally, wild-type (WT) mice were treated with the AT1R antagonist candesartan (cand). Over the whole time period, frequent non-invasive blood pressure measurements were taken. In WT mice, AngII induced hypertension, an elevated urinary albumin level and formation of ROS in kidney and heart. Furthermore, genomic damage, in form of single- and double strand breaks, was augmented in this group. All these responses to AngII could be attenuated by concurrent administration of candesartan. AT1a-deficient mice had lower basal systolic pressures than WT mice and comparable urinary albumin levels. In AT1a-deficient mice treated with AngII, systolic pressure was not increased, and no effect on renal function could be detected. However, AngII led to an increase of ROS in kidney and heart in this group. In addition, genomic damage, especially in form of double strand breaks was significantly induced. Although AT1a-KO-mice, independent of an AngII-infusion, showed no renal impairment they had significant histopathological changes in glomeruli and tubules. This points to a special importance of AT1aR with regard to the embryonic development of the kidney. In summary our results clearly demonstrate that AngII-induced ROS production and DNA damage is independent of blood pressure. Since we found a significantly higher expression of the AT1bR in the AngII-treated AT1aR-KO-group and since blocking of both subtypes with cand resulted in a complete prevention of adverse AngII effects, the receptor responsible for the mediation of these effects seems to be AT1bR. The aim of the second experiment was to examine the contribution of Nox2 and Nox4 to oxidative DNA damage in vivo. Therefore male C57BL/6-mice and Nox2- or Nox4-deficient mice were equipped with osmotic minipumps, delivering AngII in a concentration of 600 ng/kg × min during 28 days. In WT and in both strains of Nox-deficient mice, AngII induced hypertension, elevated urinary albumin levels and formation of ROS in the kidney. Furthermore, genomic damage, especially in form of double strand breaks were augmented in all of the AngII-treated groups. Also in the absence of AngII, Nox2- and Nox4-deficient mice exhibited a higher background of double strand breaks. Interestingly neither Nox2 nor Nox4 do not compensate for the deficiency of the other isoform on mRNA level. Due to these results we conclude that there is no isoform so far which is solely responsible for the generation of ROS in the kidney under AngII-treatment. Potentially there might also be a contribution of other enzymes like xanthine oxidase or nitric oxide synthase to the formation of ROS. Since genomic damage in kidneys of Nox2- and Nox4-deficient mice in the absence of AngII was higher as compared to the damages in WT control mice it might be that both isoforms could have a protective role in renal disease. But, since this is so far only described for Nox4 it is likely that the absence of one of the two isoforms rather has an influence on the embryonic development. To finally clarify this hypothesis it would be suggestive to work with inducible knockout mouse models where possible developmental effects can be minimized. KW - Angiotensin II KW - NADPH-Oxidase KW - DNS-Schädigung KW - Oxidativer Stress KW - Angiotensin II KW - NADPH oxidase KW - angiotensin II type 1a receptor KW - DNA damage KW - oxidative stress KW - Angiotensin II Typ 1a-Rezeptor Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137469 ER - TY - THES A1 - Nashed, Alexander T1 - Entwicklung spinnfähiger Precursorpolymere zur Herstellung nicht-oxidischer Keramikfasern T1 - Development of spinnable precursor polymers for the production of non-oxide ceramic fibers N2 - Ausgehend von chlorhaltigem Oligosilan, erhalten durch Disproportionierung der „Disilan-Fraktion“ der Müller-Rochow-Synthese, wurde mit verschiedenen Aminen dechloriert bzw. strukturell modifiziert. Die auf diese Weise in das Oligosilan eingeführten Baugruppen wurden spektroskopisch und durch Vergleich mit geeigneten Modellverbindungen identifiziert. Vernetzungsgrad und keramische Ausbeute der erzeugten Materialen wurden bestimmt. Mit Ammoniak oder einwertigen Aminen wie Methylamin werden Produkte erhalten, die sich nicht zu Keramikfasern verarbeiten lassen. Letzteres scheitert daran, dass entweder keine signifikante Molekulargewichtserhöhung des Oligosilans erreicht wird, oder führt dazu, dass das Oligomer vergelt und damit in Toluol unlöslich wird. Durch Umsetzung des Oligosilans mit zweiwertigen Aminen wie EDA oder TMDA als Vernetzungsreagenz gelang es, eine Syntheseroute zu entwickeln, die – anders als bei der am ISC etablierten Route – keinen thermischen Vernetzungsschritt erfordert, d.h. die gesamte Synthese findet bei Temperaturen ≤200 °C statt. Hierbei wird eine kontrollierbare Erhöhung des Molekulargewichts erreicht. Die Verwendung von TMDA hat gegenüber EDA den Vorteil, dass aufgrund des Ausbleibens von Ringbildung ein höher vernetztes Polymer erhalten wird. Darüber hinaus wurde gefunden, dass Grünfasern während der Pyrolyse durch radikalisch vernetzbare Gruppen (C=C-Doppelbindungen) im Polymer stabilisiert werden können. Diese Gruppen lassen sich entweder durch Dechlorierung mit Allylamin oder durch Umsetzung mit Vinyl-Grignard-Reagenzien einführen. Allylamin erwies sich hierbei als geeigneter, da es preiswerter und leichter handhabbar ist und außerdem – im Gegensatz zu Vinyl-Grignard-Reagenzien – eine vollständige Dechlorierung des Polymers gestattet. Alle Polymere wurden auf ihre Verarbeitbarkeit zu Grün- und anschließend zu Keramikfasern untersucht. Hierbei wurde gefunden, dass die im Hinblick auf die Eigenschaften der resultierenden Keramikfasern günstigste Rezeptur in der Umsetzung eines zuvor mit DMA vollständig dechlorierten Oligosilans mit 18,2 mol-% TMDA und 40 mol-% Allylamin (bezogen auf NMe2-Gruppen) besteht. Die aus diesem Polymer erhaltenen Keramikfasern zeigen die für noch nicht technisch ausgereifte, im Stadium der Entwicklung befindliche Fasern typischen Festigkeiten und entsprechen damit denjenigen, die auf der am ISC bereits etablierten Route erhältlich sind. Dies macht sie zu aussichtsreichen Kandidaten für die weitere Optimierung. N2 - Based on chlorine containing oligosilane which is synthesized via disproportionation of the “disilane fraction” of the Müller-Rochow synthesis, there have been dechlorinations respectively structural modifications with different amines. The structural components introduced into the oligosilane by this means were identified spectroscopically and by comparison with appropriate model compounds. The degree of crosslinking and the ceramic yield of the generated materials were detected. By the use of ammonia or primary amines like methylamine products are generated which cannot be converted to ceramic fibers. The latter fails because either no significant increase of the molecular weight of the oligosilane is obtained or the oligosilane gels and becomes insoluble in toluene. By the reaction of oligosilane with secondary amines like EDA or TMDA as a crosslinking reagent it succeeded to develop a synthesis route which – different from the route established at the ISC – doesn’t require any thermic crosslinking step what means that the whole synthesis takes place at temperatures ≤200°C. In this connection a controllable increase of the molecular weight is reached. The use of TMDA has the advantage over EDA that due to the absence of ring formation a higher cross-linked polymer is obtained. Furthermore it was found that green fibers can be stabilized during pyrolysis with radically curable groups (C=C double bonds) inside the polymer. These groups can be introduced either by dechlorination with allylamine or by reaction with vinyl Grignard reagents. Allylamine was proven to be more suitable because it is low-cost and easier to handle and besides – in comparison to vinyl Grignard reagents – it allows a complete dechlorination of the polymer. All polymers were analyzed concerning their processability to green and subsequent to ceramic fibers. Here it was found that the most favorable recipe with respect to the properties of the resulting ceramic fibers consists in the reaction of fully with DMA dechlorinated oligosilane with 18.2 mol-% TMDA and 40 mol-% allylamine (based on NMe2-groups). The ceramic fibers obtained from this polymer show typical stabilities as they are not yet technically mature and in the stage of development. For this reason they correlate with the ones which are already available by the established route at the ISC. This makes them to promising candidates for further optimization. KW - Keramikfaser KW - Polymerisation KW - Oligosilane KW - ceramic fibers KW - Precursorpolymer KW - SiC Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138517 ER - TY - THES A1 - Gabor, Sabine T1 - Präklinische Evaluation von Aldosteronsynthaseinhibitoren als PET-Tracer für die Differentialdiagnostik des primären Hyperaldosteronismus mit besonderem Fokus auf Cyanofluorphenylpyridinen und deren Derivate T1 - Preclinical evaluation of aldosterone synthase inhibitors as PET tracers for the differential diagnosis of primary hyperaldosteronism with special focus on cyanofluorophenylpyrindines and derivates N2 - Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass in dieser Arbeit 15 neu entwickelte Substanzen zur selektiven und hochaffinen Blockade der Aldosteronsynthase untersucht werden konnten. Es wurden mehrere neue aufeinander aufbauende Testsysteme etabliert, um die neuen Substanzen auf ihre Selektivität und Affinität gegenüber der Aldosteronsynthase zu untersuchen. Eine Testung der Inhibition der humanen Aldosteronsynthase und der 11β-Hydroxylase zuerst in getrennten Zellkulturansätzen, die die humanen Enzyme stabil exprimieren, und anschließend in der NCI-h295 Zelllinie, die beide Enzyme und zusätzlich die meisten anderen Enzyme der Steroidbiosynthese stabil exprimieren, ist eine gute Voraussetzung, um selektive und hochaffine Aldosteronsynthaseinhibitoren zu finden. Hier konnten sechs Inhibitoren ausgewählt werden, die hochaffin und selektiv an die Aldosteronsynthase binden und diese inhibieren. Die weitere Testung der [18F] markierten Substanzen zeigte für eine Substanz eine hochaffine und selektive Bindung an humanes adrenales Gewebe und keine unspezifische Bindung an andere humane Gewebe. Hier liegt die Voraussetzung vor, den Tracer weiteren in vivo Studien zuzuführen, um am humanisierten Mausmodell zu untersuchen, ob eine Bindung in vivo entsprechend den vielversprechenden Ergebnissen in vitro abläuft. Auch die ex vivo Studie an Nebennieren einer gegenüber der CYP11B2 humanisierten Maus bekräftigte diese Ergebnisse. Mit Hilfe dieser Untersuchungsmethoden lassen sich in Zukunft noch weiter entwickelte Substanzen umfangreich auf ihre Selektivität, Spezifität und Affinität testen. Dies dient als Grundlage für weitere Untersuchungen zur Entwicklung eines PET-Tracers für die Differentialdiagnostik bei primärem Hyperaldosteronismus. Eine Erkrankung, die häufiger ist als vermutet, und bei der die Differentialdiagnostik die entscheidende Voraussetzung für die Einleitung einer Therapie ist, die sich entweder operativ oder medikamentös darstellt. Bisherige differentialdiagnostische Vorgehensweisen beim primären Hyperaldosteronismus bieten aktuell keine zufriedenstellenden Ergebnisse; dies kann sich mit der Einführung eines neuen PET Tracers ändern. N2 - In this thesis 15 newly developed aldosterone synthase inhibitors were investigated for the selectivity and affinity for the human aldosterone synthase over the human 11β-hydroxylase. Different test systems were evaluated for this aim. Testing all inhibitors for the inhibition of aldosterone synthase in a cell line expressing the human aldosterone synthase and 11β-hydroxylase, respectively, and in the NCI-h295 cell line expressing both enzymes and most other enzymes of the steroidogenesis is a suitable tool to identify potent aldosterone synthase inhibitors. 6 inhibitors were selected showing an affine and selective binding and inhibition of the aldosterone synthase. By further investigation of the radiolabeled [18F] tracers one compound showed high and specific binding to human adrenocortical tissue and no unspecific binding to other human tissues. This is the requirement to proceed to in vivo studies using a humanized mouse model investigating the binding of the tracers in vivo. The ex vivo experiments using the adrenals towards the aldosterone synthase humanised mice confirmed the results seen in vitro. With the help of these testing systems more compounds can be investigated for the selectivity, affinity and specifity towards the inhibition of the aldosterone synthase in future. This is the requirement for the evaluation of a PET tracer for the subtype differentiation of primary hyperaldosteronism. KW - Aldosteronsynthaseinhibitor KW - primärer Hyperaldosteronismus KW - PET-Tracer Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137096 ER - TY - THES A1 - Kunz, Meik T1 - Systembiologische Analysen von Interaktionen: Zytokinine (Pflanzenpathogene), 3D-Zellkulturen (Krebstherapie) und Drugtargets T1 - Systems biology analysis of interactions: Cytokinins (plant pathogens), 3D cell cultures (cancer therapy) and drug targets N2 - Der Einsatz von computergestützten Analysen hat sich zu einem festen Bestandteil der biowissenschaftlichen Forschung etabliert. Im Rahmen dieser vorliegenden Arbeit wurden systembiologische Untersuchungen auf verschiedene biologische Themengebiete und Organismen angewendet. In diesem Zusammenhang liefert die Arbeit einen innovativen und interdisziplinären methodischen Ansatz. Die grundlegende Frage lautet: Wie verstehe und beschreibe ich Signalwege und wie kann ich sie beeinflussen? Der Ansatz verknüpft verschiedene biologische Datensätze und Datenebenen miteinander, beginnend vom Genom und Interaktionskontext über semiquantitative Simulationen hin zu neuen Interventionen und Experimenten, welche therapeutisch und biotechnologisch genutzt werden können. Die Analysen können auf diese Weise - zu einem besseren Verständnis experimenteller Daten und biologischer Fragestellungen beitragen und ermöglichen ein systematisches Verständnis der zugrunde liegenden Signalwege und Netzwerkeffekte (z.B. in Pflanzen). - Darüber hinaus ermöglichen sie die Identifizierung wichtiger funktioneller Hubproteine und die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für weitere experimentelle Testungen (z.B. Tumormodelle), - stellen zudem einen hilfreichen Schritt auf dem Weg zur personalisierten Medizin (z.B. lncRNAs und Tumormodelle) und Medikamentenentwicklung (z.B. Datenbank DrumPID) dar. (i) Als Grundlage wurde hierzu eine integrierte systembiologische Methode entwickelt, welche experimentelle Daten (z.B. Transkriptomdaten) hinsichtlich ihrer biologischen Funktionen untersucht und die Identifizierung relevanter funktioneller Cluster und Hubproteine ermöglicht. In einem ersten Teil wurden Analysen zum pflanzlichen Immunsystem durchgeführt. Mithilfe der entwickelten Methode wurden Genexpressionsdatensätze von A. thaliana, die mit dem Pathogen Pst DC3000 infiziert wurden, untersucht, um den Einfluss verschiedener Virulenzfaktoren auf das Interaktom der Wirtspflanze zu untersuchen und neue Modulatoren einer CK-vermittelten Immunabwehr zu finden. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass die von Pst DC3000 sekretierten Abwehrstoffe wichtige pflanzliche Hormonsignalwege für die Immunabwehr in A. thaliana beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen zudem, dass sich der Einfluss auf das Netzwerkverhalten der Effektorproteine und COR-Phytotoxine von dem der PAMPs unterscheidet, sich jedoch auch eine Regulierung gemeinsamer Signalwege und eine Überlappung der beiden Phasen der Immunantwort (PTI und ETI) in A. thaliana finden lassen. Die komplexe Immunantwort auf eine Infektion spiegelt sich zudem in einer höheren Anzahl an funktionellen Clustern und Hubproteinen in Pst DC3000 gegenüber den beiden untersuchten Mutanten wider, wobei sich für Pst DC3000 insbesondere ein stark vernetztes immunrelevantes Cluster um den JA-Signalweg zeigt. Weiterhin wurden anhand der entwickelten Methode wichtige Hubproteine für die Immunabwehr identifiziert. Als bedeutende Vertreter sind AHK2 und AAR14 zu nennen, welche Teil des Zweikomponentensystems der Signalübertragung von CK sind und hierbei wichtige Modulatoren für eine CK-vermittelte Immunabwehr darstellen. (ii) Im zweiten Teil der Arbeit schließen sich Untersuchungen an einem in vitro-Experiment einer 2D- und 3D-Zellkultur einer HSP90-Behandlung in einem Lungentumormodell an. In diesem Zusammenhang wurden mithilfe der entwickelten Methode Unterschiede zwischen den beiden Zellkultursystemen gefunden, die das unterschiedliche Behandlungsansprechen erklären, und für die beiden KRAS-mutierten Zelllinien A549 und H441 des 3D-Testsystems neue prognostische und therapeutische Kandidaten identifiziert. Hierbei haben die durchgeführten Analysen zwei funktionelle Cluster von Protein-Interaktionen um p53 und die STAT-Familie gefunden, welche eine Verbindung zu HSP90 haben und die entsprechenden Behandlungsunterschiede nach einer HSP90-Inhibierung zwischen den beiden Zellkultursystemen erklären können. Unter Berücksichtigung des zelllinien-spezifischen Mutationshintergrunds wurde eine prognostische Markersignatur und daraus abgeleitet HIF1A für die H441-Zelllinie und AMPK für die A549-Zelllinie als neue therapeutische Targets gefunden, wobei die anschließend durchgeführten in silico-Simulationen einen potentiellen therapeutischen Effekt aufzeigen konnten. Weiterhin wurden wichtige experimentelle Readout-Parameter in ein in silico-Lungentumormodell integriert, wobei unter Einbeziehung des Mutationshintergrunds für die verwendeten Zelllinien die HSP90-Behandlung des 3D-Testsystems computergestützt abgebildet werden konnte. Im weiteren Verlauf wurden im in silico-Lungentumormodell Resistenzmechanismen nach einer Gefitinib-Behandlung mit bekanntem Mutationsstatus für die Zelllinien HCC827 und A549 untersucht und daraus folgend neue Therapieansätze abgeleitet, die von potentieller klinischer Bedeutung sein können. Die durchgeführten in silico-Simulationen für HCC827 konnten hierbei zeigen, dass eine EGFR- und c-MET-Koaktivierung zu einer Gefitinib-Resistenz führen kann, wohingegen bei den A549 eine Komutation von KRAS und IGF-1R zu einem geringen Behandlungsansprechen beiträgt. Die Simulationen lassen zudem erkennen, dass eine direkte Inhibierung der an der Resistenzentwicklung beteiligten Rezeptoren c-MET und IGF-1R in beiden Fällen nicht die bestmögliche Therapiestrategie darstellt. In beiden Zelllinien konnte gezeigt werden, dass eine kombinierte Inhibierung von PI3K und MEK den bestmöglichen therapeutischen Effekt liefert, was demnach einen vielversprechenden Therapieansatz bei Gefitinib-resistenten Lungentumorpatienten darstellt. In einem weiteren Schritt wurde das therapeutische Potential der miRNA-21 im in silico-Modell für die HCC827-Zelllinie untersucht. Die durchgeführten Simulationen zeigen, dass eine miRNA-21-Überexpression zu einer Resistenzentwickung nach Gefitinib-Behandlung beitragen kann, wobei eine Inhibierung der miRNA-21 diesen Effekt umkehren kann. Die Ergebnisse lassen zudem erkennen, dass eine PTEN-Aktivierung als potentieller Marker einer erfolgreichen therapeutischen Inhibierung der miRNA-21 fungieren kann, wohingegen eine reduzierte miRNA-21-Expression als möglicher Marker für eine erfolgreiche Gefitinib-Behandlung dienen kann. (iii) Im dritten Teil der Arbeit wurden systematisch RNA- und Protein-Interaktionen untersucht. Hierzu wurden integrierte systembiologische Analysen an neu identifizierten und funktionell bislang unbekannten lncRNAs durchgeführt. Die Analysen für die infolge einer Herzhypertrophie hochregulierte lncRNA Chast haben umfassend gezeigt, dass diese Proteine und Transkriptionsfaktoren regulieren und binden kann, welche die Signalübertragung und Genexpression regulieren, aber auch eine Verbindung zum kardiovaskulären System und stressinduzierter Herzhypertrophie besitzt. Anhand der Ergebnisse lässt sich schlussfolgern, dass Chast direkt und indirekt (a) Proteine binden und die Translation beeinflussen kann, zudem eine Chromatin-modifizierende Funktion besitzt und so die Transkription, z.B. für herz- und stress-assoziierte Gene, reguliert, und/oder (b) in einem negativen Feedbackloop seine eigene Transkription reguliert. Obwohl lncRNAs meist eine geringe Konservierung aufweisen, konnten die durchgeführten Analysen für Chast eine Sequenz-Struktur-Konservierung in Säugetieren aufzeigen. Weiterhin haben die Untersuchungen an zwei hypoxie-induzierten lncRNAs in Endothelzellen gezeigt, dass die lncRNA MIR503HG eine hohe Sequenz-Struktur-Konservierung in Säugetieren besitzt, wohingegen die LINC00323-003 eine geringe Konservierung aufzeigt. Dies untermauert die Tatsache, dass lncRNAs häufig eine geringe Konservierung aufweisen, was Untersuchungen in Modellorganismen hinsichtlich einer therapeutischen Nutzung schwierig machen. Da sich zahlreiche Untersuchungen auf Interaktionen und Signalwege konzentriert haben, wurde abschließend eine Datenbank entwickelt, welche Analysen von Protein-Interaktionen und Signalwegen nachhaltig voranbringt. Die entwickelte DrumPID-Datenbank stellt insbesondere die Interaktion zwischen einem Medikament und seinem Target in den Fokus und ermöglicht Analysen einzelner Interaktionen und beteiligter Signalwege, bietet zusätzlich aber auch verschiedene Links zu anderen Datenbanken für individuelle weiterführende Analysen. DrumPID ermöglicht ein geeignetes Medikament u. a. für ein vorgegebenes Zielprotein zu finden und dessen Wirkmechanismus und Interaktionskontext zu untersuchen, was zu einem besseren experimentellen Verständnis beitragen kann. Zudem erlaubt DrumPID eine potentielle chemische Leitstruktur für ein Zielprotein zu entwickeln, was z.B. spezifisch ein parasitisches Protein inhibiert, ohne dabei einen toxischen Effekt im Menschen zu haben. Zahlreiche weitere Pharmakabeispiele belegen, dass DrumPID für den täglichen wissenschaftlichen Gebrauch auf dem Gebiet der Analyse von Protein-Pharmaka-Interaktionen und der Medikamentenentwicklung geeignet ist. Die beschriebenen Ergebnisse der Promotionsarbeit wurden in fünf Originalarbeiten, zwei Übersichtsartikeln und einem Buchteil, u. a. in Science Translational Medicine, veröffentlicht, sechs dieser Publikationen erfolgten im Rahmen von Erstautorschaften. N2 - The use of computer-based analysis has become an integral part of life science research. Within this thesis, systems biology investigations have been applied to various biological topics and organisms which provides an innovative and interdisciplinary methodological approach. The basic question was: How do I understand and describe signaling pathways and how can I influence them? The approach combines various biological data sets and data levels starting from the genome and interaction context over semiquantitative simulations towards new interventions and experiments which can be used therapeutically and biotechnologically. The analysis can contribute to - a better understanding of experimental data and biological questions and enables a systematic understanding of the signaling pathways and network effects (e.g. in plants). - They enable the identification of important functional hub nodes as well as the development of new therapeutic strategies for further experimental testing (e.g. tumor models), - also representing a helpful step on the path to personalized medicine (e.g. lncRNAs and tumor models) and drug development (e.g. database DrumPID). (i) As a basis, an integrated systems biology methodology was developed which examines experimental data sets (e.g. transcriptome data) with respect to their biological functions and enables the identification of relevant functional clusters and hub nodes. In the first part of the thesis, analyzes regarding the plant immune system were accomplished. Using the developed methodology, gene expression datasets of A. thaliana infected with the pathogen Pst DC3000 were analyzed in order to investigate the influence of different virulence factors on the host interactome, and to find new modulators of CK-mediated immune defense. In this context, the analysis could show that the secreted defense compounds of Pst DC3000 influence important plant hormone signaling pathways for the immune defense in A. thaliana. Moreover, the results show that the impact on the network behavior of the effector proteins and COR phytotoxins differ from the PAMPs, but there also exists an overlap in common regulated signal pathways as well as an overlap between the two phases of immune response (PTI and ETI) in A. thaliana. In addition, the complex immune response to an infection is also reflected by a higher number of functional clusters and hub nodes in Pst DC3000 compared to the two studied mutants, whereby for Pst DC3000 a highly connected immune-relevant cluster around the JA pathway has been found. Furthermore, using the developed methodology several important hub nodes for the immune defense have been identified. As most important candidates, AHK2 and AAR14 have to be highlighted which are part of the two-component-system of signal transduction of CK and represent in this context important modulators for a CK mediated immune defense. (ii) In the second part of the thesis, analyzes of a HSP90 treatment in lung cancer in an in vitro experiment in 2D and 3D cell cultures were accomplished. In this context using the developed methodology, differences between the two cell cultures explaining the differences in treatment responses were found, and for the two KRAS mutated cell lines A549 and H441 of the 3D test system new prognostic marker and therapeutic drug candidates were identified. However, the analyzes found two functional clusters of protein interactions around p53 and the STAT family which have a connection to HSP90 and might explain the observed treatment differences for the HSP90 inhibition between the two cell culture systems. Considering the mutational background of the cell lines, a prognostic marker signature were found and derived from it HIF1A for the H441 cell line and AMPK for the A549 cell line as new therapeutic drug targets. Moreover, the subsequently performed in silico simulations could show a potential therapeutic effect of the identified drug targets. Furthermore, important experimental read-out parameters were integrated into the in silico lung tumor model, and by considering the mutation background of the used cell lines the HSP90 treatment of the 3D test system could be in silico simulated. In the further course of the thesis, resistance mechanisms after gefitinib treatment with known mutation status for the HCC827 and A549 cell lines were investigated in the in silico lung tumor model and consequently new therapeutic approaches were derived which may be of potential clinical relevance. Here, the in silico simulations for HCC827 cells show that a co-activation of EGFR and c-MET can lead to a gefitinib resistance, whereas in the A549 a co-mutation of KRAS and IGF-1R can contribute to the reduced treatment response. In addition, the simulations reveal that a direct inhibition of the resistance contributing receptors c-MET and IGF-1R reflect not the best treatment strategy in both cases. However, in both cell lines a combined inhibition of PI3K and MEK provides the best therapeutic effect, thus representing a promising new therapeutic approach in gefitinib resistant lung cancer patients. In a further step, the therapeutic potential of the miRNA-21 was examined in the in silico model for the HCC827 cells. The simulations show that an overexpression of the miRNA-21 can contribute to a resistance development after gefitinib treatment, in which an inhibition of the miRNA-21 reverses this effect. Moreover, the results show that a PTEN activation can function as a potential marker of therapeutic success of miRNA-21 inhibition whereas a reduced miRNA-21 expression may serve as a potential marker for a successful gefitinib treatment. (iii) In the third part of the thesis, systematic RNA and protein interactions were investigated. For this, integrated systems biology analyzes were carried out on new identified and previously functional unknown lncRNAs. The analyzes of the cardiac hypertrophy caused upregulated lncRNA Chast have extensive demonstrated that Chast can regulate and bind proteins and transcription factors which regulate signal transduction and gene expression, but it has also a connection to the cardiovascular system and stress-induced cardiac hypertrophy. Based on the results, it can be concluded that Chast can directly and indirectly (a) bind proteins and influence the translation but also possess a chromatin-modifying function and regulate transcription e.g. for cardiac and stress-associated genes, and/or (b) regulate its own transcription in a negative feedback loop. Although lncRNAs often have a low conservation the analysis could show a sequence-structure-conservation for Chast in mammalians. Furthermore, the investigations for two hypoxia induced endothelial lncRNAs have shown that the lncRNA MIR503HG represents a high sequence-structure-conservation in mammalians, whereas the LINC00323-003 shows a low conservation. This underscores the fact that lncRNAs often have a low conservation thereby making studies regarding the therapeutic potential in model organisms difficult. Finally, as numerous analyzes in this thesis have focused on interactions and signaling pathways, a database was developed which brings a sustainable progress in analysis of protein interactions and signaling pathways. The developed DrumPID database puts especially the interaction between a drug and its target into its focus and allows analysis of individual interactions and involved signaling pathways but, additionally, provides various crosslinks to other databases for individual further analysis. DrumPID enables to find a suitable drug, e.g. for a given target protein, and to analyze its mechanism of action as well as interaction context which can contribute to a better understanding of experimental data. Moreover, DrumPID allows to develop a potential chemical lead structure for a target protein which e.g. specifically inhibits a parasitic protein but has no toxic effect in humans. Numerous additional pharmaceutical examples verify that DrumPID is suitable for the daily scientific usage in the field of analysis of protein-drug-interactions and drug development. The described results of the doctoral thesis were published in five research papers, two review articles and a book chapter, e.g. in Science Translational Medicine, including six first authorships. KW - Systembiologie KW - Interaktionen KW - Zytokinine (Pflanzenpathogene) KW - 3D-Zellkulturen (Krebstherapie) KW - Drugtargets KW - Systembiologische Analysen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134911 ER - TY - THES A1 - Lehmann [geb. Hofmann], Anna T1 - Entwicklung potenzieller Inhibitoren der Hitzeschockkomponenten HSF1 und HSP70 am Modell des Multiplen Myeloms T1 - Development of potential inhibitors of the heat shock components HSF1 and HSP70 on the model of the multiple myeloma N2 - Krebs gehört zu einem der zentralen Leiden der 21. Jahrhunderts und ist in den einkommensstarken Ländern die zweithäufigste Todesursache. Die Erkrankung Multiples Myleom (MM) gehört mit 1.3 % aller Krebserkrankungen zwar zu den seltenen Formen, verläuft jedoch meist tödlich und zeichnet sich durch eine unkontrollierte Entartung der monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark aus. Da maligne Zellen dauerhaft internen und externen Stressfaktoren ausgesetzt sind und auf die Hitzeschutzantwort angewiesen sind, stellen die Komponenten des Hitzeschocksystems wie z.B. Chaperone HSP70 und HSP90 bzw. der Hitzeschockfaktor HSF1 ein attraktives therapeutisches Ziel dar. Nachweislich führt die Inhibition des Chaperons HSP90 zur HSF1-vermittelten Hochregulation des Proteins HSP70, sodass die Hitzeschutzantwort der zytotoxischen Aktivität der Inhibitoren entgegenwirkt und die Therapieerfolgschancen mindert. Die vorliegende Doktorarbeit, die im Rahmen der Klinischen Forschergruppe 216 (CRU216) ausgearbeitet wurde, befasste sich einerseits mit der Erweiterung der bereits vorhandenen Substanzbibliotheken sowohl zur Inhibition des Proteins HSP70 als auch des Transkriptionsfaktors HSF1. Hierdurch sollten detailliertere Struktur-Wirkungs-Bezeugungen evaluiert werden. Weiterhin wurden die kooperierenden Arbeitsgruppen des Forschungsprojektes durch die Entwicklung und Herstellung von Substanzen unterstützt, um mit Hilfe vielseitiger Methoden die exakten Wirkmechanismen beider Verbindungsklassen zu verstehen und aufzuklären. Die bereits bestehende Substanzbibliothek der 3,4-Dihydroisochinolin-1(2H)-on-Derivate aus der vorangehenden Arbeit wurde erfolgreich um neue Carbonsäure- ((±) 6a-j) und Carbonsäureamidverbindungen ((±) 7b-e) erweitert. Durch die Substitution phenolischer Seitengruppen der Isoquinolinone gelang es, Säurederivate herzustellen, die eine höhere Zytotoxizität auf den INA-6-Zellen als die Leitstruktur AH073t aufwiesen. Dabei handelt es sich um die monobromierte Verbindung (±) 6c (EC50 = 0.17 µM) oder das Derivat mit einem kurzem Bromoethoxylinker (±) 6j (EC50 = 0.18 µM). Parallel hierzu wurde festgestellt, dass die Substitution aromatischer Seitengruppen durch aliphatische Reste ((±) 6h-i) zum kompletten Aktivitätsverlust führte. Durch dir fortführende Umsetzung zu den Amiden gelang die Herstellung des Derivates (±) 7c (EC50 = 0.47 µM), welches eine ähnliche Aktivität im Vergleich zu der Struktur AH122t ((±) 7a) zeigte. Weiterhin wurde Verbindung (±) 7d identifiziert, die eine sechsfach höhere Zytotoxizität von 34.8 nM im Vergleich zu der Leitstruktur (±) 7a (EC50 = 200 nM) aufwies. Die Trennung der trans-Enantiomere der Leitstruktur AH073t wurde erfolgreich mit Hilfe einer chiralen chromatographischen Methode durchgeführt und die Absolutkonfiguration mit Hilfe der Circulardichroismus-Spektroskopie (Arbeitskreis Bringmann) bestimmt. Durch die biologische Untersuchung an den MM-INA-6-Zellen (Arbeitskreis Chatterjee) wurde die enantiospezifische Aktivität des 3R,4R-Enantiomers bestätigt, wohingegen das 3S,4S-Isomer hingegen nicht aktiv war. Die angestrebte Amidierung zu enantiomerenreinen Substanzen führte gegen die Erwartung zu einem Diastereomerengemisch, da aufgrund des aciden Protons am Kohlenstoff C-4 die Carbonsäuren im Laufe der Synthese epimerisierten. Um die Epimerisierung an der aciden Position zu vermeiden, wurden neuartige Isochinolinoncarbonsäure-Derivate hergestellt, die erstmalig an dem Kohlenstoff C 4 substituiert wurden. Mit Hilfe einer Schutzgruppentechnik wurden in drei Syntheseschritten erfolgreich drei neue Derivate, nämlich eine fluorierte ((±) 11), methylierte ((±) 15) und ethylierte Verbindung ((±) 16), erhalten. Die Bestimmung der Absolutkonfiguration der fluorierten und ethylierten Spezies gelang durch die Röntgenstrukturanalyse der Einkristalle (Arbeitskreis Braunschweig). Dabei wurde festgestellt, dass die Alkylierungsreaktion stereospezifisch verliefen und ausschließlich cis-Derivate erhalten wurden. Die biologische Untersuchung dieser Substanzen bestätigte die Konfiguration, da alle drei Verbindungen keine Aktivität auf MM-INA-6-Zellen zeigten (EC50 >100 µM). Weiterhin wurde mit Hilfe einer UV-metrischen Messung die Sättigungskonzentration der neuen Derivate untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass die Substitution am Kohlenstoff C-4 zur Senkung der Löslichkeit geführt hat. Anhand der Proteinkristallstruktur des bHSC70 (C.Grimm) wurde ein TMAO-Molekül in der Nähe der der Interface-Oberfläche identifiziert. Basierend auf diesem Ergebnis wurde eine Methode zur Herstellung eines TMAO-Isochinolinonhybrides entwickelt, welches sich an der Leitstruktur AH073t orientierte. Während der Synthesesequenz ist es zu der Decarboxylierung des angestrebten 3,4-Dihydroisochinolin-1(2H)-on-Derivates gekommen, wodurch das neue Derivat 17 erhalten wurde. Nachdem die Reaktionsbedinungen variiert und die gewünschte Verbindung nicht erhalten wurde, wurde 17 im darauffolgenden Syntheseschritt erfolgreich zum TMAO-Hybrid 18 umgesetzt. Der Szintillationsnähenachweis (SPA) ist eine etablierte Methode, um mit Hilfe von radioaktivmarkierten Liganden Bindungsstudien im Hochdurchsatzformat durchzuführen und hier die Bindungsposition der Isochinolinon-Derivate zu untersuchen. Die Substanz AH122t diente hierbei als Leitstruktur zur Entwicklung einer Methode zur Radioaktivmarkierung der potentiellen HSP70-Inhibitoren, sodass die aktivierte Stanylverbindung (±) 19 erhalten wurde. Diese Verbindung konnte in der Gegenwart von Chloramin T und des NaI-Salzes innerhalb von wenigen Sekunden zum Radioliganden (±) 7d* umgesetzt werden. Die Herstellung des Radioliganden wurde mittels einer entwickelten HPLC-Methode analysiert und validiert. Eine weitere Möglichkeit zur Evaluieren der potentiellen Bindungspartner der hergestellten Isochinolinon-Verbindungen bietet die Affinitätschromatographie gekoppelt mit der proteomischen Analyse mittels quantitativer Massenspektrometrie (Arbeitskreis Schlosser). Es gelang die Herstellung der Biotin-markierter Liganden (±) 23, der sich an der Leitstruktur AH073t orientierte, und (±) 25, der sich an AH081t orientierte. Die ersten Analysen mittels Affinitätschromatographie zeigten, dass mit dem Liganden (±) 23 überraschenderweise keine Proteine signifikant angereichert wurden, während mit dem Liganden (±) 25 zwar keine HSP70-Proteine angereichert, aber einige Komponenten der Hitzeschutzantwort wie die Phosphatidylinositol-Kinasen DNA-PK und ATM, und die Untereinheiten des Chaperons HSP90 identifiziert werden konnten. Die bereits bestehende Substanzbibliothek der -Acylaminocarboxamide wurde erfolgreich mit Hilfe der Ugi-Multikomponentenreaktion um die Derivate (±) 38c-g erweitert. Die Evaluierung der biologischen Aktivität erfolgte semiquantitativ mittels Westernblot und quantitativ mittels ELISA-Assay (Arbeitskreis Chatterjee), wobei die Beurteilung indirekt anhand des HSF1-vermittelten Regulationslevels des Chaperons HSP72 erfolgte. Hierbei wurden neue Verbindungen (±) 38c und (±) 38g mit dem ,-gesättigten Carbonylsystem identifiziert, die eine vergleichbare inhibitorische Aktivität wie die bereits bekannten ungesättigten Derivaten (±) 37l oder (±) 37m zeigten, was darauf hinweist, dass die inhibitorische Aktivität der  Acylaminocarboxamide nicht von der kovalenten Bindung des Michael-Systems verursacht wird. Um das Target der -Acylaminocarboxamide zu evaluieren, wurde auch hier die Durchführung der Affinitätschromatographie gekoppelt mit der Analyse mittels der quantitativer Massenspektrometrie angestrebt (Arbeitskreis Schlosser). In Anlehnung an die Synthesemethodik für die HSP70-Liganden wurden hierfür die Biotin-markierten Liganden (±) 42, (±) 44 und (±) 46 erfolgreich hergestellt, die sich durch die Position des Biotinlinkers unterscheiden. Die proteomische Untersuchung wurde erfolgreich mit den Liganden (±) 44 und (±) 46 durchgeführt und es wurden 68 Proteine signifikant angereichert. Viele dieser Proteine tragen die sogenannte Armadillo-Domäne, die eine wichtige Rolle in der Protein-Protein-Interaktion spielt und eine hochkonservierte Bindungstasche aufweist. Unter den angereicherten Proteinen befanden sich mitunter der MICOS-Komplex, der CCR4-NOT-Komplex und die Kinasen des Phosphatidylinositol-Signalwegs. Von den letzteren konnten explizit die Kinasen DNA-PK, ATM, ATR und mTOR identifiziert werden, die möglicherweise die HSF1-regulierte HSP70-Expression beeinflussen. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Position des Linkers die Bindung an zwei unterschiedliche Proteingruppen beeinflusst. Während der Ligand (±) 44 ausschließlich mit den Proteinen des CCR4-NOT-Komplexes interagierte, wurden für den Liganden (±) 46 die Komponenten des COG Komplexes identifiziert. N2 - Cancer is one of the emerging diseases of the current century and leads to every second death in the high-income countries. Multiple Myeloma (MM) is characterised by clonal proliferation of malignant plasma cells in the bone marrow. MM causes only about 1.3 % of all cancer cases but remains incurable due to resistance and huge relapse numbers. The heat shock response helps cells to deal with situation of stress and provides protection from cell death. Especially malignant cells must cope numerous internal and external stress factors and rely on proteins of the heat shock response as the chaperones HSP70/HSP90 but also the transcriptions factor HSF1. To date, it was already demonstrated that the pharmacological inhibition of the protein HSP90 leads to the HSF1-dependent upregulation of HSP70 causing resistance against agents. The current thesis, which was realised within the Clinical Research Unit 216 (CRU216), proposed the enlargement of the established substance libraries of both targets HSF70 and HSF1 to intense the investigation of the structure-activity relationships. Furthermore, the collaborating research groups within the CRU216 were supported by development of numerous compounds and realisation of diverse analytical methods for research of the interaction of new compounds and the potential targets HSP70 and HSF1. The substance library of 3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one derivatives, which was established in the previous work, was successfully expanded with new carboxylic acid derivatives (±) 6a-j and amide derivatives (±) 7b-e. The substitution of the phenolic moieties enabled the synthesis of agents with higher activity towards INA-6-cell as the lead compound AH073t (Chatterjee group). The brominated derivative (±) 6c and the derivative with a short bromoethoxy linker (±) 6j showed similar EC50 values of 0.17 µM and 0.18 µM, respectively. Concurrently, the replacement of the aromatic residues with aliphatic moieties ((±) 6h-i) led to complete abrogation of the biological activity. In conclusion, the aromatic molecule residues are essential for the interaction of the inhibitors to the potential target. Among the new amide derivatives, the compound (±) 7c showed similar inhibitory activity as the lead compound AH122t ((±) 7a) from the previous work. Furthermore, it was possible to identify the derivative (±) 7d with the EC50 value of 34.8 nM which was six times more active than the lead compound A122t (EC50 = 200 nM). The enantiomers of the racemic lead compound AH073t were successfully separated by means of a chiral chromatographical method. The configuration of the enantiomers was determined by circular dichroism spectroscopy (Bringmann group). The investigation of the biological activity on INA-6-cells determined that the 3R,4R-isomer is the eutomer whereas the 3S,4S-enantiomer did not show any inhibitory activity (Chatterjee group). Unfortunately, the following amide synthesis led to the epimerisation due to the acidic proton at the carbon C-4 so that the isolation of enantiomeric pure amide compounds could not be achieved. As next, the acidic position of the 3,4-dihydroisoquinolinones was substituted to prevent the epimerisation. It was possible to establish three novel derivatives (±) 11 (fluorinated), (±) 15 (methylated) and (±) 16 (ethylated) in three synthesis steps. The analysis of the steric configuration of the compound (±) 11 and (±) 16 was achieved by X-ray crystallography. Additionally, the alkylation reactions were found to be stereospecific leading to formation of pure cis isomers. The investigation of the biological activity on INA-6-cells confirmed these results as all three compounds were not active (EC50 >100 µM). Furthermore, the saturation concentration of the novel substances was analysed UV-metric and it was observed that the substitution on the carbon C-4 led to decreased solubility. The protein crystal structure of the bovine HSC70 (C.Grimm) showed that a TMAO molecule was bound next to the identified interface domain. Based on this result, a method for synthesis of a TMAO-isoquinolinone hybrid was developed. During the synthesis, unexpected decarboxylation of the planed isoquinolinone carboxylic acid occurred so that the novel compound 17 was isolated. As changed reaction conditions did not lead to the formation of the desired product, 17 was successfully oxidised to the TMAO-derivative 18. Scintillation proximity assay (SPA) is a radioisotopic assay technique that allows fast performance of binding studies and could support the evaluation of the binding target of the 3,4 dihydroisoquinolinones. A synthesis method for a radiolabelled ligand was successfully developed using the iodised analogue of the lead compound AH122t. The synthesis of the activated trialkylstannane (±) 19 was accomplished, which was radiolabelled within seconds by the reaction with Chloramine T and NaI to obtain the radioligand (±) 7d*. The formation of the radioligand was controlled by a developed HPLC method. A further method for the identification of the drug target is affinity chromatography in combination with quantitative mass spectrometry (Schlosser group). A synthesis route was developed and two affinity ligands (±) 23 and (±) 25, which differ by the position of the Biotinlinker, were obtained. The initial experiments indicated that surprisingly no proteins were captured by means of the ligand (±) 23. The ligand (±) 25 enabled the capturing and identification of some significantly enriched heat shock response proteins as the PI3-kinases DNA-PK and ATM, and the subunits of the heat shock protein HSP90. However, HSP70 could not be determined as a target of (±) 25. The established library of the -acyl aminocarboxamides from the previous work was successfully enlarged by usage of the Ugi four component reaction and the derivatives (±) 38c g were obtained. The semi-quantitative Western blot analysis and quantitative ELISA-analysis were used as complementary readouts for the HSF1-dependent upregulation of HSP72 in the MM-INA-6 cell model (Chatterjee group). The ,-saturated carbonyl compounds (±) 38c and (±) 38g showed similar inhibitory activity as known derivatives with ,-unsaturated carbonyl moiety, e.g. (±) 37l or (±) 37m indicating that the Michael system and the related covalent binding to the target are unlikely. For the identification of the target of the -acyl aminocarboxamides affinity capturing experiment connected to quantitative mass spectrometry was performed (Schlosser group). The established synthesis method for preparation of biotinylated ligands was successfully applied to obtain three ligands (±) 42, (±) 44 and (±) 46. The derivatives (±) 42 und (±) 44 differ by a phenolic hydroxyl group and are linked at the same position to Biotin. The ligand (±) 46 was immobilised at a different molecule moiety to evaluate the binding effects to the target. The proteomic investigation with the ligands (±) 44 and (±) 46 allowed the identification of 68 significantly enriched proteins. Several captured proteins contain the so-called armadillo domain which is important for protein-protein interactions and exposes a highly conserved binding pocket. The significantly enriched proteins of both ligands were the MICOS-complex, the CCR4-NOT-complex and the kinases of the phosphatidylinositol-3-kinases signalling pathway, especially the kinases DNA-PK, ATM, ATR and mTOR. Further investigation of (±) 44 and (±) 46 revealed that the position of the linker affected the capturing results. While the ligand (±) 44 exclusively captured the proteins of the CCR4-NOT-complex, the proteins of the COG-complex only bound by the compound (±) 46. KW - Plasmozytom KW - Hitzeschocktranskriptionsfaktor KW - Hitzeschock-Proteine KW - Isochinolinderivate KW - Ugi-Reaktion KW - multiple muyloma KW - inhibition KW - heat shock response Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153477 ER - TY - THES A1 - Hillner, Judith T1 - Prävalenz chronischer Hepatitis B und C – Infektionen bei Patienten mit hepatolienaler Schistosomiasis in Tansania T1 - Prevalence of chronic Hepatitis B and C infections in patients with hepatosplenic schistosomiasis in Tanzania N2 - Hintergrund: Die hepatolienale Schistosomiasis, verursacht durch Schistosoma mansoni, und die chronische Hepatitis B und C sind mit Prävalenzen von bis zu 50%, 8,8% bzw. 1,5% Hauptursachen chronischer Lebererkrankungen in Tansania (Clements et al. 2006, Matee et al. 2006). Bisher liegen jedoch keine Daten über die Rate an Koinfektionen von Schistosoma mansoni und chronischer Hepatitis B/C und ihre Auswirkung auf die Schwere der Lebererkrankung aus Tansania vor. Die Region Mwanza am Viktoriasee gehört zu den Gebieten mit der höchsten Prävalenz an Schistosomiasis des Landes. Methoden: Am Bugando Medical Center (BMC) in Mwanza, Tansania, wurde im Zeitraum von Januar bis September 2010 eine prospektive Beobachtungsstudie durchgeführt. Insgesamt wurden 98 Patienten eingeschlossen, bei denen eine portale Hypertension durch den Nachweis von Ösophagusvarizen Grad I-IV mittels Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) diagnostiziert worden war. In einem standardisierten Interview wurden Risikofaktoren für Hepatitis B / C sowie die Exposition gegenüber der Schistosomiasis erfasst. Neben der Dokumentation klinischer Parameter wurde eine abdominelle Ultraschalluntersuchung mit Klassifizierung der sonomorphologischen Veränderungen der Leber nach den Empfehlungen der WHO (Richter 1996) durchgeführt. Serumproben wurden auf Schistosomen-Antikörper, Anti-HBc, HBsAg, Anti- HCV und HCV-RNA untersucht. Es erfolgte eine Bestimmung des Blutbildes, der ALT, AST, Cholinesterase und GGT. Stuhlproben wurden nach Anreicherung mikroskopisch auf Schistosomeneier und Urinproben mittels des Schistosoma – CCA (Circulating Cathodic Antigen) - Schnelltest (Rapid Medical Diagnostics, Südafrika) untersucht. Ergebnisse: Von 98 Patienten wurden 62 (63,3%) positiv auf Schistosomen-Antikörper getestet, bei 92 (93,9%) konnte Anti-HBc, bei 31 (31,6%) HBsAg, bei 3 (3,0%) Anti-HCV und bei 2 (2,0%) HCV-RNA nachgewiesen werden. Bei 22 (35,5%) der 62 Patienten mit serologisch bestätigter Schistosomiasis bestand eine Koinfektion mit chronischer Hepatitis B. Zusätzlich bestand in der Gruppe der Schistosomiasis-Infizierten bei einem Teilnehmer eine chronische Hepatitis C. Die Cholinesterase als Parameter für die Lebersyntheseleistung war in der Gruppe der Koinfizierten signifikant erniedrigt (P <0.05). Sonographisch zeigte sich in dieser Gruppe eine höhere Rate an Leberzirrhose und Aszites (P <0.05) als in der Vergleichsgruppe. Schlussfolgerung: Die Schistosomiasis ist die häufigste Ursache einer portalen Hypertension in der Region Mwanza, gefolgt von der chronischen Hepatitis B. Bei mehr als einem Drittel der Schistosomiasis-Antikörper-positiven Patienten bestand eine chronische Hepatitis B – Koinfektion. Die Koinfektion beeinflusst entscheidend die Schwere der Lebererkrankung und erhöht das Risiko einer Ösophagusvarizenblutung in diesen Patienten. N2 - Background: Schistosomiasis, caused by Schistosoma mansoni and Schistosoma haematobium is highly endemic in the Lake Victoria region of Tanzania with a prevalence exceeding 80% in villages along the south-eastern shores of the lake. Schistosoma mansoni causes gastrointestinal schistosomiasis with liver fibrosis and resulting portal hypertension as the most severe complication of chronic infection. Portal hypertension often presents with severe upper gastrointestinal tract bleeding from oesophageal varices. In the BMC Medical department in Mwanza Tanzania bleeding from oesophageal varices as a consequence of Schistosoma mansoni infection is believed to be the most common aetiology of severe upper GIT bleeding. At the same time chronic Hepatitis B infection is highly endemic in Tanzania with a prevalence of 5-6%. The prevalence of Hepatitis C infection is believed to be low, although large studies on the prevalence of Hepatitis C are not available. Both types of viral hepatitis can cause liver cirrhosis resulting in portal hypertension. The clinical presentation is usually very similar to liver fibrosis due to schistosomiasis. In most instances it is impossible to differentiate the aetiology of portal hypertension based on clinical examination alone. In studies from Egypt and Brazil, two countries with a high prevalence of Schistosomiasis and chronic Hepatitis B / C infections, an association between chronic hepatitis and schistosomiasis was shown: Seven of eight patients with decompensated hepatosplenic schistosomiasis had chronic active hepatitis B with cirrhosis. The rate of hepatitis B and C serological markers in patients with hepatosplenic schistosomiasis was higher than in the control group. The co-infection was found to be responsible for a higher frequency of cell decompensation. A smaller study from Egypt claimed that schistosomiasis and Hepatitis C coinfection play a major role in the aetiology of hepatocellular carcinoma in Egypt. Methods: We conducted an observational study of 98 patients suffering upper GI bleeding caused by oesophageal varices which were proven by OGD at the endoscopy unit at BMC. Patients were interviewed for personal risk factors and underwent an abdominal ultrasound scan. Stool samples were examined for schistosomal ova and urin samples were analyzed using CCA antigen tests detecting an active infection with schistosoma. Serum samples were obtained and tested for schistosoma mansoni antibodies using different immunoassays (ELISA, IHA, IFAT) and Anti-Hbc, HbsAg and Anti-HCV. In all Anti-HCV positive cases plasma was tested for HCV – RNA by PCR. Furthermore serum samples were analyzed in terms of hematological and biochemical parameters including Hb, MCV, Thrombocytes, AST, ALT, ALP, GGT and Cholinesterase. Results: 62 participants of 98 (63.3%) were tested positive for schistosomiasis (detection of schistosomal antibodies in at least one serological assay or a positive result in the CCA urine antigen test), which is together with the clinical findings suggestive of hepatosplenic schistosomiasis (HSS).93.9% were Anti-Hbc positive, 31.6% HbsAg positive, 3,0% Anti-HCV positive and 2,0% HCV- RNA positive. Among the patients with hepatosplenic schistosomiasis coinfection with chronic HBV/HCV (HbsAg or HCV-RNA positive) was found in 23(37,1%), of whom 22(35.5%) were tested HbsAg positive and 1(1,6%) HCV-RNA positive. Cholinesterase levels as parameter for liver function were significantly reduced in participants with hepatosplenic schistosomiasis coinfected with either HBV or HCV. Sonographic examination detected significant higher rates of decompensated liver cirrhosis with ascites in coinfected participants. Conclusion: Schistosomiasis is the leading cause for portal hypertension in the region of Mwanza in Tanzania, followed by chronic Hepatitis B infection. The prevalence of markers for chronic HBV in participants with hepatosplenic schistosomiasis is significantly higher than in the general population. Coinfection of schistosomiasis and viral hepatitis B/C leads to a significant decrease in liver function and a higher number of decompensated liver disease. KW - Bilharziose KW - Schistosomiasis Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155265 ER - TY - THES A1 - Haller, Elisabeth T1 - Postoperatives Outcome nach offener Herzoperation mit begleitender Amputation des linken Vorhofohres zur Thrombembolieprophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern : eine retrospektive Studie T1 - Postoperative Outcome of patients undergoing open cardiac surgery and simultaneous Amputation of the left atrial appendage in patients with atrial fibrillation as prophlyaxis of thromboembolic events N2 - Im Rahmen der vorliegenden Studie an der Klinik und Poliklinik für Herz-, Thorax- und thorakale Gefäßchirurgie der Uniklinik Würzburg im Zeitraum von Januar 2010 bis Mai 2013 wurden 148 kardiochirurgische konsekutive Patienten mit Vorhofflimmern und Amputation des linken Vorhofohres retrospektiv untersucht. Zielsetzung war zu evaluieren inwiefern die Vorhofohramputation ein sicheres Verfahren darstellt. 2,7% des Patientenkollektivs erlitten perioperativ einen Apoplex. Die Tatsache, dass alle Patienten in der Aufwachphase bzw. direkt post extubationem mit einem fokal-neurologischen Defizit auffällig geworden waren und in allen Fällen ein ischämischer cerebraler Insult radiologisch nachweisbar war, legt nahe, dass es sich um embolische Infarkte im direkten Zusammenhang mit der Operation handelte. Die Apoplexpatienten, bei denen perioperativ eine TAA nachweisbar war (50%), hatten das cerebrale Ereignis bereits vor Auftreten der TAA. 50% der Apoplexpatienten entsprechen mit der Kombination aus operativer Myokardrevaskularisation und einem Eingriff an der Aortenklappe dem in der Literatur beschriebenen höchsten Risiko für einen Apoplex bei kardiochirurgischen Eingriffen [4]. Aufgrund der geringen Fallzahl der Studie war die Erhebung von bestimmten Risikoprofilen für das Auftreten eines Apoplex nicht möglich, auffällig war jedoch, dass 75% der Apoplexpatienten an intermittierendem Vorhofflimmern litten. Darüberhinaus zeigten die Apoplexpatienten eine signifikant (p=0,008) längere Nachbeatmungszeit. Eine Aussage über die Effektivität der Vorhofohramputation in Hinblick auf die Prophylaxe eines Apoplex ist in der vorliegenden Studie aufgrund des kurzen Beobachtungszeitraums bis zum Zeitpunkt der Entlassung nicht möglich. Zu diesem Zweck bedarf es weiteren Studien, in der das Patientenkollektiv postoperativ in Intervallen hinsichtlich eines cerebralen Insults und der Antikoagulation nachverfolgt wird. Darüber hinaus kann - wie in der Literatur beschrieben – vermutet werden, dass Patienten mit präoperativem Vorhofflimmern ein erhöhtes perioperatives Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko haben. Die Letalität war mit 8,1% in der untersuchten Patientenkohorte deutlich höher als in der Literatur, bei genauerer Betrachtung der Auswahl der Patienten zeigt sich jedoch, dass das Einschlusskriterium der Diagnose Vorhofflimmern als Risikofaktor eine große Rolle spielt [4]. Des Weiteren wurde mit 11,8% bei den Kombinationsoperationen eine deutlich höhere Letalität im Gegensatz zu den isolierten CABG-OPs mit 4,8% festgestellt. Es konnte gezeigt werden, dass die perioperativ verstorbenen Patienten gemäß den Risikostratifizierungen aus der Literatur ein deutlich erhöhtes Risikoprofil für Morbidität besaßen [25-30]. Insbesondere das mit 76 (SD±9) Jahren signifikant (p=0,001) höhere Lebensalter der Patienten und die signifikant (0,001) längere Operationszeit, v.a. eine mit 197 Minuten (SD±11) signifikant längere EKZ-Dauer, scheinen eine entscheidende Rolle in der Betrachtung der perioperativen Morbidität zu spielen. Eine TAA trat perioperativ bei 31,1% der Patienten auf. Im Hinblick auf eine Kardioversion konnte festgestellt werden, dass die medikamentöse Kardioversion 94,7% Sinusrhythmus bei Entlassung der elektrischen Kardioversion mit 61,1% Sinusrhythmus bei Entlassung überlegen war. Des Weiteren zeigte die vorliegende Studie, dass eine Cryoablation mit einer Steigerung der Rate an Sinusrhythmus von präoperativ 53,0% auf 69,7% bei Entlassung erfolgreich zu sein scheint. Zur weiteren Evaluation der Cryoablation müssen jedoch gesonderte Studien durchgeführt werden, da in der vorliegenden Studie zu beachten ist, dass sowohl Patienten mit chronischem Vorhofflimmern als auch Patienten mit intermittierendem Vorhofflimmern berücksichtigt wurden. Die Revisionsrate aufgrund einer Blutung war mit 7,4% höher als Vegleichswerte in der Literatur [37-39]. Die Kombinationsoperationen hatten mit 11,3% eine mehr als doppelt so hohe Revisionsrate als die isolierten Koronarchirurgieeingriffe mit 3,9%. Herzchirurgische Kombinationseingriffe werden in der Literatur mit einem erhöhten Revisionsrisiko beschrieben. In der vorliegenden Studie scheint, wie auch in der Literatur [40,41], die Dauer der Herzlungenmaschinenzeit eine Rolle zu spielen. In der vorliegenden Studie war diese mit 152 Minuten (±52,35) bei den Kombinationsoperationen im Gegensatz zu 106 Minuten (±54,76) bei den isolierten CABG-OPs deutlich länger und entspricht mit >150 Minuten auch einer in der Literatur beschriebenen Zeitgrenze für ein signifikant höheres Risiko einer Revision [41]. Auf der Basis der im Rahmen dieser Untersuchung genannten Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass die chirurgische Amputation des linken Vorhofohres ein sicheres Verfahren ist, das die Operationszeit nur unwesentlich verlängert. Inwieweit die chirurgische Vorhofohramputation auch einen benefiziellen Aspekt im Sinne der Reduktion der Rate von postoperativ neuaufgetretenen Apoplexen eine Rolle spielt bzw. das Verzichten auf eine Antikoagulationstherapie bei Patienten mit Vorhofflimmern möglich macht, müssen weiterführende prospektiv-randomisierte Studien zeigen. N2 - Content: postoperative Outcome of patients undergoing open cardiac surgery and simultaneous Amputation of the left atrial appendage in patients with atrial fibrillation as prophlyaxis of thromboembolic events KW - Vorhofflimmern KW - Vorhofohramputation Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154391 ER - TY - THES A1 - Bergauer, Lisa T1 - Die Bedeutung des neurotrophen Faktors Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) für die Integrität der intestinalen Epithelbarriere T1 - The importance of Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) for the integrity of the intestinal epithelial barrier N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte des neurotrophen Faktors GDNF auf die Struktur und Funktion der intestinalen Epithelbarriere untersucht. Zellkulturen mit Caco2 beziehungsweise HT29B6 dienten als Modellsysteme für die Epithelschicht der Darmschleimhaut. Transwellsassays und TER-Messungen mittels ECIS-Gerät fungierten als zentrale Untersuchungsmethoden zur Evaluation der funktionellen Barriereeigenschaft der Zellmonolayer. Die morphologischen und quantitativen Veränderungen von Zelljunktionsproteinen wurden mittels indirekter Immunfluoreszenzfärbungen beziehungsweise Western Blot-Untersuchungen dargestellt. Um Migration- und Proliferationsverhalten nach Verletzung des Zellmonolayers zu untersuchen, führten wir in vitro-Scratch-Assays durch. Zunächst wurde bestätigt, dass intestinale Epithelzellen die GDNF-Rezeptoren GFRα1, GFRα2 und RET exprimieren. Es zeigte sich sowohl in Immunfärbungen gegen Junktionsproteine als auch in Permeabilitätsmessungen, dass GDNF zu einer verstärkten Differenzierung der intestinalen Epithelbarriere führt. In Inhibitions- und Aktivierungsexperimenten mit verschiedenen Mediatoren wurde als zugrunde liegender Mechanismus die Inaktiverung der p38 MAPK durch GDNF identifiziert. Weiterhin zeigten Versuche mit epithelialen Wundheilungsassays, dass GDNF, über eine cAMP/PKA-abhängige Induktion der Proliferation, zu einer Verbesserung der Wundheilung führt. In Immunfärbungen und Western Blot-Analysen wurde beobachtet, dass auch intestinale Epithelzelllinien in der Lage sind GDNF zu synthetisieren. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit erstmals gezeigt werden, dass der neurotrophe Faktor GDNF direkt auf die Differenzierung und Proliferation von kultivierten Enterozyten Einfluss nehmen kann. Die Tatsache, dass intestinale Epithelzellen selbst GDNF synthetisieren und sezernieren können, weist auf einen neuen autokrinen- oder parakrinen Wirkmechanismus des neurotrophen Faktors hin. N2 - Recent data suggest that neurotrophic factors that derive from the enteric nervous system are involved in intestinal epithelial barrier regulation. In this context the glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) was shown to affect gut barrier properties in vivo directly or indirectly by largely undefined processes in a model of inflammatory bowel disease (IBD). Here, we further investigated the potential role and mechanisms of GDNF in the regulation of intestinal epithelial barrier functions. In Western blot analyses of serum-starved intestinal epithelial cell lines Caco2 and HT29B6 significant amounts of GDNF were detected suggesting that enterocytes may represent an additional source of GDNF secretion. Application of recombinant GDNF on Caco2 monolayers for 24h resulted in significant epithelial barrier stabilisation in Caco2 and HT29B6 monolayers with immature barrier functions. Wound healing assays in cell monolayers showed a significantly faster closure of the wounded areas after GDNF application. GDNF augmented cAMP levels and led to significant inactivation of p38MAPK in immature epithelial cells. While inactivation of p38MAPK signalling by SB202190 mimicked GDNF-induced barrier maturation, coincubation of GDNF with p38MAPK activator anisomycin blocked GDNF effects. Increasing cAMP levels by forskolin and rolipram had adverse effects on barrier maturation as revealed by permeability measurements. However, increased cAMP augmented the proliferation rate in Caco2 cells and GDNF-induced proliferation of epithelial cells was abrogated by PKA-inhibitor H89. In summary, our data show that enterocytes represent an additional source of GDNF synthesis. GDNF contributes to wound healing in a cAMP/PKA-dependent manner and promotes barrier maturation in immature enterocytes cells by inactivation of p38MAPK signalling. KW - Epithel KW - Epithelgewebe KW - epithelial KW - Darmchirurgie KW - GDNF KW - Intestinale Epithelbarriere KW - Glia KW - Stabilität Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155259 ER - TY - THES A1 - Hoffmann, Susanne T1 - Demographischer Wandel und innerstädtische Einkaufszentren in Deutschland. Entwicklungen in Erlangen, Koblenz und Zwickau T1 - Demographic change and city-centre shopping locations in Germany. Developments in Erlangen, Koblenz and Zwickau. N2 - Der Anteil älterer und alter Menschen an der Gesamtbevölkerung steigt kontinuierlich an. Diese Entwicklung wird sich auch in den kommenden Jahren fortsetzen. So werden 2050 rund 40 % der deutschen Bevölkerung 60 Jahre oder älter sein. Die Alterung der Bevölkerung wirkt sich auf nahezu alle Lebensbereiche aus und stellt damit Planer und Entscheider auf staatlicher wie auf privater Seite vor neue Herausforderungen. Dies betrifft auch die Frage, wie innerstädtische Einkaufsstandorte, und zwar traditionelle innerstädtische Einkaufsstraßen und innerstädtische Shopping Center, gestaltet werden müssen, um den Anforderungen und Bedürfnissen möglichst aller Altersgruppen und damit auch denjenigen der älteren und alten Konsumenten zu entsprechen. Am Beispiel der Städte Erlangen, Koblenz und Zwickau wird in vorliegender Untersuchung der Frage nachgegangen, wie ältere und alte Menschen die verschiedenen innerstädtischen Einkaufsstandorte wahrnehmen und nutzen, welche Unterschiede diesbezüglich zu jüngeren Kundengruppen bestehen und welche Schlussfolgerungen sich daraus für eine zukunftsgerichtete Gestaltung der traditionellen Einkaufsstraßen und der innerstädtischen Shopping Center ableiten lassen. Für die Untersuchung kam ein breites methodisches Instrumentarium aus Zeitungsrecherchen, Kartierungen, qualitativen Beobachtungen, qualitativen Haushaltsbefragungen sowie quantitativen Passantenbefragungen zur Anwendung. N2 - The portion of the elderly and the aged in Germany’s total population is continuously growing. This development will continue also in the coming years. It is assumed that in 2050 about 40 % of Germany’s population is 60 years of age or older. The ageing of the population has effects on almost all aspects of life und poses new challenges for public and private planners and decision makers. This also goes for the question of designing shopping locations in the city centre including traditional city-centre shopping streets as well as city-centre shopping malls in a way that preferably corresponds to the needs and exigencies of all age groups and hence also to those of the elderly and aged consumers. Using the example of the cities of Erlangen, Koblenz and Zwickau the present investigation explores as to how elderly and aged people conceive and make use of the various shopping locations in the city centre, how this differs from younger groups of customers and which conclusions can be drawn from the results in regard of achieving a forward-looking design of traditional shopping streets and shopping malls in the city centre. A wide methodological spectrum ranging from newspaper research, mapping, qualitative observations and qualitative household surveys to quantitative passers-by surveys were brought to bear within the investigation. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 119 KW - Demographie KW - Einkaufszentrum KW - Innenstadt KW - demographischer Wandel KW - Erlangen KW - Zwickau KW - Koblenz KW - Shopping Center KW - demographic change KW - elderly and aged consumers KW - city-centre shopping locations KW - city-centre shopping malls Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148218 SN - 978-3-95826-062-7 (print) SN - 978-3-95826-063-4 (online) SN - 0510-9833 SN - 2194-3656 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-062-7, 36,90 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Weis, Michael T1 - Rassismuskritische Fortbildung von Lehrerinnen und Lehrern T1 - Anti-racist teacher training N2 - Rassismus wirkt in der Schule auf individueller, unterrichtlicher und institutioneller Ebene – häufig in subtilen und versteckten Formen. Zwar besitzt das Phänomen einen spezifischen historischen Ausgangspunkt und ist dadurch in seinen Wirkungsweisen (gerade auch in pädagogischen Kontexten) gut zu analysieren und somit folglich auch zu dekonstruieren, allerdings stößt die für eine pädagogische Auseinandersetzung zentrale Voraussetzung einer selbst- und machtreflexiven Herangehensweise bei Pädagoginnen häufig auf Widerstände und Ablehnung. Auch aufgrund der langjährigen Tabuisierung des Begriffs fand eine intensivere Auseinandersetzung mit Rassismus im deutschsprachigen Raum sowohl in der erziehungswissenschaftlichen Theorie wie auch in der pädagogischen Praxis erst ab den 1990er-Jahren statt. Bis heute besteht allerdings ein virulenter Forschungsbedarf für dieses Praxis- und Forschungsfeld in der spezifischen Schnittmenge der Gegenstandsbereiche Lehrerinnenfortbildung und Rassismus. Die hier vorgelegte explorative Studie hatte zum Ziel, dieses Forschungsdefizit aufzuholen und beschäftigte sich deshalb mit der aktuellen Praxis der rassismusrelevanten Lehrerinnen- und Lehrerfortbildung in Deutschland, d.h. mit jenen Konzepten und Angeboten der sogenannten Dritten Phase, in welchen das Thema ‚Rassismus‘ eine explizite wie implizite inhaltliche Relevanz besitzt. Eine empirische Datenbasis konnte auf Grundlage von qualitativen Interviews mit Expertinnen, die für die Konzeption und/oder Durchführung solcher Fortbildungen verantwortlich sind, erhoben und mit Hilfe der Qualitativen Inhaltsanalyse ausgewertet werden. Durch eine Verdichtung des analysierten Materials konnten am Ende des Auswertungsprozesses fünf Kernhypothesen formuliert werden, welche belastbare Aussagen zur aktuellen Praxis der rassismusspezifischen Lehrerinnenfortbildung – also jener Seminare, in denen Rassismus explizit thematisiert wird – darstellen und somit Anknüpfungspunkte für möglichen Folgestudien bieten. N2 - Racism affects schools on an individual, instructional and institutional level – often in a subtle and hidden way. The phenomenon has a specific historical origin and its mechanisms are therefore easy to analyze and, consequently, to deconstruct (especially in an educational context). But since self- and power-reflecting strategies are necessary for an educational confrontation with racism, teachers show often resistant and refusing behavior. Furthermore, it was not until the 1990s that a growing debate on racism in both educational science and practice has begun in German-speaking areas, mostly due to the deep-rooted taboo of the term. Until today there has been a significant need for research, covering both the specific field of action and the specific field of science in the overlapping areas of teacher training and racism. The present thesis wanted to close this gap in research by analyzing the current practice of anti-racist teacher training in Germany in an explorative study. The research included concepts and training offers in which racism is substantially relevant either in an implicit or explicit way. The empirical database was obtained by qualitative interviews with experts who are responsible for either the design or the conduction of this specific kind of teacher trainings. The evaluation was executed with the help of the method of qualitative content analysis. Thanks to the consolidation of the reviewed data it was possible to formulate five major hypotheses at the end of the evaluation process. Those presumptions on the current practice of anti-racist teacher training in Germany provide a reliable foundation for possible follow-up studies. KW - Rassismus KW - Lehrerbildung KW - Lehrerfortbildung KW - Interkulturelle Erziehung KW - Interkulturelle Pädagogik KW - Rassismuskritische Pädagogik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153527 SN - 978-3-95826-068-9 (Print) SN - 978-3-95826-069-6 (Online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-068-9, 27,80 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - König, Anna T1 - Die Wirkung von microRNA-132 und microRNA-212 auf Zielgene an der Blut-Hirn-Schranke bei Glucose- und Sauerstoffentzug T1 - The effect of microRNA-132 and microRNA-212 on target genes of the blood-brain-barrier during oxygen-glucose-deprivation N2 - Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) bildet eine Barriere, die das ZNS vor dem Einfluss der Substanzen aus der Peripherie schützt. Die Aufrechterhaltung dieser wichtigen Struktur ist für die Homöostase und Vermeidung von Schäden im ZNS von besonderer Bedeutung. Eine häufige Ursache für die Schädigung der BHS ist der ischämische Schlaganfall. In der Hypoxie werden zahlreiche Proteine degradiert oder von den Zellkontakten delokalisiert, die für die Integrität der Zell-Zell-Kontakte eine wichtige Rolle spielen. Als Folge resultiert eine Destabilisierung der BHS mit vermehrtem Durchstrom von ZNS-schädigenden Substanzen. Seit der Entdeckung von miRNAs (Lee et al., 1993) konnte deren Rolle vor allem in der Entstehung von Tumoren und Entzündungen nachgewiesen werden. In der Arbeitsgruppe Förster wurde eine vermehrte Expression von miRNA-132 und miRNA-212 nach OGD festgestellt. Als Zielgene von miRNA-132/212 konnten Cldn1, Tjap1, MMP9 und Jam3 detektiert werden. Die Validierungsversuche wurden an einem etablierten In-vitro-Modell der BHS bestehend aus murinen cerebralen Hirnendothelzellen (cEND-2) durchgeführt. Zu Beginn wurden die Bedingungen zur Kultivierung der Zellen unter Hypoxie und ohne Glucose (eng. oxygen glucose deprivation, OGD) mit und ohne Astrozyten-konditioniertem Medium etabliert. Expression von diversen Genen, die bekannt sind eine Rolle in der OGD zu spielen, wurden mittels qPCR ermittelt. Dabei kam es zu signifikanten Veränderungen der Genexpression von wichtigen Genen in der BHS, die besonders in Kombination mit Astrozyten-konditioniertem Medium noch verstärkt werden konnten. So wurde die Kultivierung der Zellen für die weiteren OGD-Versuche in Astrozyten-konditioniertem Medium gewählt. Des Weiteren wurde die Regulation von miRNA-132/212 auf die Zielgene an der BHS untersucht. Die hemmende Wirkung der miRNAs auf die Genexpression der Zielgene konnte durch Transfektion von pre-miR-132/212 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene gezeigt werden. In der OGD konnte durch Hemmung der vermehrt exprimierten miRNA-132/212 ein Anstieg der Zielgene beobachtet werden. Damit konnten sowohl auf mRNA-Ebene als auch auf Proteinebenen Cldn1, Tjap1, Jam3 und MMP9 als Zielgene bestätigt werden. Zusätzlich wurden als funktionelle Tests eine TEER-Messung für den Widerstand und eine Permeabilitätsmessung durchgeführt. Beide Tests bestätigten die Destabilisierung der BHS nach Transfektion von miRNA-132/212. Als therapeutische Implikation könnte durch Inhibition von miRNA-132/212 bei einer Minderperfusion des Gehirns die Barriere stabilisiert werden, was eine neue Möglichkeit in der Therapie des akuten Schlaganfalls bietet. N2 - Acute ischemic stroke is the third leading cause of death in industrialized countries and the most frequent cause of permanent disability in adults worldwide. Ischemic stroke leads to hypoperfusion of a brain area that initiates a complex series of events. Excitotoxicity, oxidative stress, microvascular injury, blood-brain barrier dysfunction and postischemic inflammation lead ultimately to cell death of neurons, glia and endothelial cells (Lakhan et al., 2009). However, little is known about the pathomechanism of the dysfunction of the blood-brain barrier after oxygen-glucose-deprivation (OGD) and the microRNA-mediated gene regulation functions via the inhibition of protein translation (Filipowicz et al., 2008). MicroRNAs are 18–22 nucleotides RNAs in length and regulate gene expression at the mRNA level. We used mouse brain microvascular endothelial cells cEND-2 (Forster et al., 2005, Burek et al., 2012). In this study, we looked for microRNAs expressed during OGD and showed that miR-132 and miR-212 expression was upregulated in response to hypoxia after 4 hours OGD and 4 hours OGD followed by 24 hours reoxygenation. Hypoxia and normoxia treatment was performed with astrocyte conditioned media because it is known that astrocytes play a pivotal role during stroke pathogenesis (Neuhaus et al., 2015) as the experiments with and without C6-astrocyte-medium in this study also confirmed. The experimental setup of the normoxia and OGD experiments was already published in the AG Förster (Kleinschnitz et al., 2011). Claudin-1, Tjap-1, Jam-3 and MMP-9 were detected as target genes of miR-132/-212. MicroRNA decreases the mRNA-expression by translational repression and mRNA-degradation (Catalucci et al., 2009). To examine the regulation of miR-132/-212 targets, miR-132/-212 mimics were overexpressed in normoxic cEND-2 or inhibited by transfection of miR-inhibitor in hypoxic cEND-2. The regulation of miR-132/-212 on their target genes Claudin-1, Tjap-1, Jam-3 and MMP-9 could be shown via qPCR and Western Blot. An overexpression of miR-132/-212 decreased the mRNA expression and protein level. Furthermore, inhibition of miR-132/-212 in OGD rescued the mRNA expression and the protein level. To show this regulation also in human cell lines we examined Jam-3 expression in the same way in hDCMEC/D3. Moreover we examined the effect of miR-132/-212 on transendothelial electrical resistance (TEER) and permeability. Both confirm a loss of integrity of the blood-brain-barrier as a result of reduction of resistance and higher permeability after overexpression of miR-132/-212. In summary, the target genes of miR-132 and miR-212 Claudin-1, Tjap-1, Jam-3 and MMP-9 could be identified and evaluated. The regulation of miR-132 and miR-212 on their target genes in the blood-brain-barrier could be confirmed. In future, stabilizing the blood-brain-barrier could be implemented as a therapeutic implication while inhibiting miRNAs by reacting on gene level. KW - Transfektion KW - Schlaganfall KW - microRNA-132 KW - microRNA-212 KW - Hypoxie KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Zell-Zell-Kontakte Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153446 ER - TY - THES A1 - Faist, Hanna T1 - Bedeutung und Charakterisierung der bakteriellen Flora in Vitis vinifera mit und ohne Wurzelhalsgallen T1 - Significance and characterization of the bacterial community in Vitis vinifera with and without crown galls N2 - Am Rebstock werden in der Natur von Agrobacterium vitis, dem Auslöser Wurzelhalsgallenerkrankung, charakteristische Wurzelhalsgallentumore induziert. Virulente Vertreter der Gattung der Agrobacteria schleusen bakterielle DNA in das pflanzliche Genom ein, wodurch die Pflanze Tumore produziert. Die Wurzelhalsgallenerkrankung wird seit einem Jahrhundert als ein Beispiel der Pflanzen-Pathogen-Interaktion untersucht. Die Rolle der bakteriellen Flora im Zusammenhang mit der Wurzelhalsgallenerkrankung beim Rebstock wurde bisher kaum betrachtet. Um dieser Frage nachzugehen, habe ich die endophytische mikrobielle Zusammensetzung von Rebstöcken mit und ohne Wurzelhalsgalle analysiert. Es werden Proben von drei Zeitpunkten einer Wachstumsperiode (Frühling, Sommer und Herbst) und von den Organen der Rebstöcke (Wurzeln, Pfropfstelle und einjährige Triebe) sowie dem Boden in einer Weinanlage bei Himmelstadt in Unterfranken genommen. Die Bakterienflora dieser Umweltproben wird mit kultivierungsabhängigen (Isolierung von Bakterien) und kultivierungsunabhängigen (Hochdurchsatzsequenzierungen) Methoden untersucht. Zudem werden i) die Virulenz der verschiedenen Agrobacterium-Isolate in Tumorassays bestimmt, ii) synthetische Bakteriengemeinschaften von in vitro kultivierten Weinpflänzchen mit Wurzelhalsgallen analysiert, iii) die Genome von einem virulenten und einem nicht-virulenten Agrobacteria-Isolat aus der Wurzelhalsgalle verglichen, iv) erste Interaktionsstudien auf festen Nährmedien durchgeführt und v) virulente Agrobacteria mittels bildgebender Fluoreszenz-Lebenszeit-Mikroskopie (FLIM) in Wurzelhalsgallen lokalisiert. Die Rebstöcke dieser Studie haben eine organspezifische Bakterienflora, die innerhalb einer Wachstumsperiode variiert. Nur die Bakterienflora der Pfropfstelle (mit oder ohne Wurzelhalsgalle) aber nicht die des Bodens, der Wurzeln, und der einjährigen Triebe unterscheidet sich strukturell zwischen gesunden und erkrankten Rebstöcken. Mikroskopisch konnten virulente Agrobacteria punktuell in Interzellularen, sklerenchymatischen Geweben und assoziiert mit Leitgefäßen nachgewiesen werden. Dadurch ist ausreichend Lebensraum vorhanden, der zusätzlich von tumorspezifischen Bakterien besiedelt werden kann. Im Gegensatz zur gesunden Pfropfstelle ist in der Wurzelhalsgalle eine saisonal stabile Kernmikroflora, bestehend aus Vertreter von A. vitis, Pseudomonas, Enterobacteriaceae, Agrobacterium tumefaciens, Gammaproteobacteria und Burkholderiales, vorhanden. Diese Bakterien werden überwiegend aus dem Boden rekrutiert und profitieren von der Nährstoffsituation in der Wurzelhalsgalle. Wurzelhalsgallen enthalten Opine, die nur von der transformierten Pflanzenzelle produziert werden. Interessanterweise hat in dieser Arbeit ein Agrobacterium-Isolat Gene, die zum Opinkatabolismus beitragen und ein Pseudomonas-Isolat kann Opine als einzige Kohlenstoffquelle nutzen. Trotzdem sind beide Isolate weder virulent noch verdrängen sie die virulenten A. vitis, die ebenso Opine nutzen, aus der Wurzelhalsgalle. In synthetischen Bakteriengemeinschaften an in vitro kultivierten Weinpflänzchen konnte gezeigt werden, dass diese und weitere tumorspezifischen Bakterien, neben A. vitis, nicht essentiell zur Entstehung der Wurzelhalsgalle nötig sind aber unterschiedliche Funktionen in der Wurzelhalsgalle übernehmen. Ein Serratia-Isolat hemmt das Wachstum von A. vitis auf festen Nährmedium, andere fördern oder hemmen das Wachstum der Wurzelhalsgalle. Nach Studien in der Literatur erhöhen weitere Bakterien die Resistenz des Rebstocks gegenüber biotischem und abiotischem Stress. Zusammengefasst identifizierten und isolierte ich in dieser Studie unter 150 unterschiedlichen Bakterien in der Wurzelhalsgalle jene Bakterien, die neben A. vitis von der neuen ökologischen Nische profitieren und somit wahrscheinlich Opportunisten mit unterschiedlichen Funktionen sind. In Folge von multiplen Interaktionen in der Wurzelhalsgalle entsteht ein ökologisches Gleichgewicht zwischen den opportunistischen Bakterien, der Wurzelhalsgalle und dem Rebstock, das den Fortbestand des Rebstocks mit Wurzelhalsgalle ermöglicht. N2 - In nature, Agrobacterium vitis is known for the ability to introduce bacterial DNA into the grapevine genome, thereby causing crown gall disease. This plant disease has been studied for a century as a model for plant-pathogen interaction, while the role of the plant microbiota in disease development is not well understood. My study contributes to the understanding of the microbial ecology in crown galls of grapevine, combining culture-dependent with culture-independent high-throughput sequencing techniques. I analysed the structure of the endophytic microbiota by collecting different samples (soil, roots, graft unions and canes) of diseased and non-diseased grapevines from one vine-yard in Franconia, Bavaria, Germany during one growing season (spring, summer, autumn). The characterization of the grapevine-associated bacterial microbiota was completed by (i) detecting the virulence of diverse agrobacterial isolates using a tumour growth assay with in vitro cultivated grapevine plantlets, (ii) microbial analysis of synthetic communities of in vitro cultivated grapevine plantlets with crown galls, (iii) genome sequencing of a virulent and a non-virulent agrobacterial isolate, (iv) in vitro interaction studies on solid medium with bacterial isolates and (v) localisation of virulent A. vitis using Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy (FLIM) in tumour tissues. Grapevine plants of this study have an organ-specific bacterial community that varies during one growing season. Healthy and diseased grapevine plants differed in the struc-ture of the bacterial community only in the graft union (with or without a crown gall), but not in the soil, root and one-year old cane. Microscopy revealed that virulent Agrobacteria mainly accumulate in defined spots of sclerenchymatous tissue, intercellular space and tissues associated with vessels. Therefore, there is unoccupied living space in a crown gall, which can be additionally colonized by tumour-specific bacteria. A season-independent stable core bacteria exists in grapevine crown galls in contrast to healthy graft unions, consisting of OTUs assigned to A. vitis, Pseudomonas, Enterobacteriaceae, Agrobacterium tumefaciens, Gammaproteobacteria and Burkholderiales. These bacteria are predominantly recruited from the soil and most likely profit from special nutrients in the crown gall. The crown gall contains opines, exclusively produced by transformed plant cells. Curiously individual isolates of Agrobacteria and Pseudo-monas of this study that are non-virulent do not outcompete virulent A. vitis in the crown gall but harbour, like A. vitis, genes involved in octopin-catabolism or use opines in liquid cultures as a sole nutrient source. Although synthetic bacterial communities revealed that the tumour-specific bacteria are not required for crown gall induction us-ing in vitro grown grapevine plantlets, they may have different functions in crown gall persistence. A Serratia-isolate inhibits the growth of A. vitis on solid medium, others reduce or support crown gall development, while some, according to literature, increase resistance of the grapevine plant against biotic and abiotic stresses. Taken together, among the 150 bacteria found in the crown galls, I identified and isolated bacteria in addition to A. vitis that profit from the new ecological niche suggesting an opportunistic lifestyle with different ecological functions. An ecological equilibrium in a bacterial community that balances crown gall growth will support the existence of grapevine plants with a crown gall in vineyards. KW - Wurzelhalsgalle KW - DNA Barcoding KW - Agrobacterium vitis KW - Weinrebe KW - Angewandte Mikrobiologie KW - bakterielle Flora KW - Holobiont KW - Mikrobiota Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154359 ER - TY - THES A1 - Künzel, Elena Carolin T1 - Zeitliche Untersuchung von Adipositas-Prävalenz und assoziierten Risikofaktoren während der Schwangerschaft T1 - Prevalence and Associated Risk Factors for Obesity During Pregnancy Over Time N2 - Einleitung: Die steigende Prävalenz adipöser Menschen führt weltweit zu einer relevanten Morbidität, die auch junge Frauen im geschlechtsreifen Alter betrifft. Damit gerät der Themenkomplex Adipositas und assoziierte Komplikationen auch im Hinblick auf die Versorgung Schwangerer in den Fokus. Das Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Adipositasprävalenz und hiermit assoziierte maternale und fetale Risikofaktoren zwischen 2006 und 2011 in einem lokalen Kollektiv zu untersuchen. Material und Methoden: Die retrospektive Analyse umfasste alle maternalen und fetalen Daten von Patientinnen, die 2006 und 2011 an der Universitätsfrauenklinik Würzburg von einem Einling entbunden wurden. Die deskriptive Statistik umfasste die Prävalenz von Adipositas und Gewichtszunahme, maternale Risikofaktoren, Schwangerschaftskomplikationen und fetales Outcome. Ergebnisse: Unsere Analyse umfasste 2838 Patientinnen mit Einlingsgraviditäten, die in den Jahren 2006 (n=1292) und 2011 (n=1545) an der Uniklinik Würzburg entbunden haben. Es zeigte sich, dass weder der initiale BMI noch die Gewichtszunahme während der Schwangerschaft zwischen 2006 und 2011 signifikant anstiegen. Die Mehrheit der übergewichtigen (71%) oder adipösen (60,4%) Patientinnen überstieg die empfohlene Gewichtszunahme. Die Prävalenz von adipositasassoziierten Erkrankungen wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie stiegen signifikant an und waren mit einem hohen initialen BMI assoziiert. Während Übergewichtigkeit nicht mit einer Terminüberschreitung assoziiert war, wurden adipöse Patientinnen signifikant häufiger per Sectio caesarea entbunden. Das Geburtsgewicht war 2011 signifikant höher als 2006, wobei keine signifikanten Änderungen im fetalen Outcome dargestellt werden konnten. Schlussfolgerung: Es gibt einen Trend zu vermehrter Gewichtszunahme während der Schwangerschaft. Assoziierte Risikofaktoren wie Gestationsdiabetes und Präeklampsie sind erhöht. N2 - Objective: To compare prevalence and associated risk factors of obesity during pregnancy in 2006 and 2011 Study Design: Maternal and fetal records of women who delivered at the University of Wuerzburg after a 5-year-period (2006 and 2011) were retrospectively analyzed concerning the prevalence of obesity and associated maternal and fetal complications Results: Our analyses included 2838 mothers with singleton pregnancies who delivered in 2006 (n=1293) or 2011 (n=1545) in our department. We observed that neither pre-pregnancy BMI nor weight gain increased significantly over time. But especially the majority of all included overweight (71%) or obese (60.4%) mothers gained more weight than recommended by the Institute of Medicine (IOM). Obesity-associated illnesses such as gestational diabetes and pre-existing hypertension increased significantly over time and were shown to be associated with high pre-pregnancy BMI as well as preeclampsia and gestational hypertension. Obesity was not associated with prolonged pregnancy but was significantly associated with cesarean section. Fetal birth weight was significantly increased in 2011 when compared to 2006, while fetal outcome for term infants did not seem to be impaired by maternal overweight or obesity. Conclusion: There is a trend to increasing weight gain during pregnancy and a majority of mothers especially those with a high pre-pregnancy BMI exceed weight gain recommendations. Associated risk factors such as gestational diabetes, hypertension and delivery by cesarean section are increased. KW - Fettsucht KW - Gestationsdiabetes KW - Eklampsie KW - Gestationsdiabetes KW - IOM-Kriterien KW - Adipositas KW - Kaiserschnitt KW - Makrosomie KW - gestational diabetes KW - obesity KW - Weight Gain During Pregnancy KW - macrosomia KW - cesarean section Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155544 ER - TY - THES A1 - Höhn, Stefan T1 - Geologischer Rahmen und Genese der Kupferberger Cu-Zn-Lagerstätte T1 - Geology, geochemistry and genesis of the Cu-Zn deposit at Kupferberg N2 - Bei der Cu-Zn-Lagerstätte bei Kupferberg, 10 km nordöstlich von Kulmbach, handelt es sich um Bayerns größten, historischen Buntmetallabbau. Der etwa 4 km lange Zug einzelner, stratiformer Erzlinsen befindet sich im Nordwesten in der parautochthonen Randschiefer Formation und im Südosten in der Prasinit-Phyllit Formation, die ein Teil der allochthonen Münchberger Gneismasse ist. Bisherige Versuche, die Genese der Lagerstätte zu erklären, scheiterten daran, den versatzlosen Übertritt einer stratiformen Lagerstätte über eine regional bedeutende Störungszone zu erklären. U-Pb Zirkondatierungen an mafischen und felsischen Vulkaniten im Umfeld der Lagerstätte bestätigten das Bild eines kambrisch-ordovizischen Extensionsvulkanismus. Das Fehlen von N-MORB-ähnlichen geochemischen Signaturen in den untersuchten Proben der gesamten südwestlichen, saxothuringischen Vogtland Synklinale deutet auf eine gescheiterte Riftbildung am Nordrand Gondwanas hin und setzt somit den geotektonischen Rahmen für die Ablagerung der Wirtsformation(en). Die Cu-Zn-Vererzung selbst liegt hier im Wesentlichen als Vergesellschaftung von Pyrit, Chalkopyrit, Sphalerit, Quarz und Kalzit in kohlenstoffreichem Tonschiefer vor. Die verschiedenen Untersuchungen an den beiden Erzlinsen zeigten, dass in der „St. Veits“ Erzlinse eine syngenetische Pyrit-Anreicherung mit charakteristisch niedrigen Co/Ni-Verhältnissen (ø = 3,7) vorliegt. Darüber hinaus konnte dort noch mindestens eine hydrothermale Pyrit-Generation (Co/Ni-Verhältnis ca. 35) nachgewiesen werden, die nur dort auftritt, wo auch Chalkopyrit angereichert ist und deutlich höhere Co/Ni-Verhältnisse aufweist (ø = 35). Die Ermittlung der Cu-Isotopenverhältnisse des Chalkopyrits zeigte ein δ65Cu-Spektrum von -0,26 bis 0,36 ‰, was stark für eine hydrothermale Anreicherung unter hohen (>250 °C) Temperaturbedingungen spricht. Während sich die Erzlinsen in der Randschiefer und Prasinit-Phyllit Formation hinsichtlich ihrer Sulfid-Mineralogie so ähnlich sind, dass sie bisher immer als eine Lagerstätte angesprochen wurden, erbrachte ein statistischer Vergleich der beiden δ34S-Datensätze, dass es sich hier nur mit einer Wahrscheinlichkeit von ca. 2 % um Stichproben der gleichen Grundgesamtheit handelt. Entsprechend liegen innerhalb der Kupferberger Lagerstätte zwei unterschiedliche Schichten, reich an syngenetischem Pyrit, vor. Die Tatsache, dass das δ34S-Spektrum potentieller Schwefelquellen für die hydrothermale Chalkopyrit-Mineralisation theoretisch sehr groß, de facto aber mit dem δ34S-Spektrum der syngenetischen Sulfidanreicherung fast identisch ist (δ34S = 3,2 ± 0,6 ‰ bzw. δ34S = 3,1 ± 0,9 ‰), spricht für eine schichtinterne Sulfidmobilisierung. Aus den hier erbrachten Ergebnissen wird ein genetisches Modell für die Kupferberger Lagerstätte geschlussfolgert, in dem jeweils eine der zahlreichen sedimentären, Pyrit-reichen Schichten aus der Randschiefer und der Prasinit-Phyllit Formation bei der Überschiebung der Münchberger Gneismasse tektonisch in Kontakt gebracht wurden. Im Zuge eben dieser Raumnahme der allochthonen Masse wurden Teile der Randschiefer Formation unter Grünschiefer-fazielle Bedingungen gebracht. Dabei kam es sowohl zur Freisetzung von Buntmetallen, die vorher zum Großteil in Pyrit gebunden waren, als auch zur Entwässerung der umliegenden Tonschiefer. Durch die überlagernden, impermeablen metamorphen Decken wurde das entstandene metallreiche Fluid an der Überschiebungsbahn kanalisiert. Durch den Druckabfall in der Spröde-Duktil-Übergangszone kam es zum Sieden des aufsteigenden Fluids, was zur Ausfällung der Sulfide führte. Die Bildung bedeutender Erzlinsen erfolgte vor allem dort, wo das übersättigte Fluid auf Pyrit-reiche Schwarzschiefer bzw. Phyllite traf. Da die Abbauwürdigkeit dieser Erzlinsen im Wesentlichen auf die epigenetische Überprägung im Zuge der Deckenüberschiebung zurückzuführen ist, handelt es sich bei der Kupferberger Cu-Zn-Vererzung um eines der seltenen Beispiele für eine tatsächliche metamorphogene bzw. syntektonische Buntmetalllagerstätte. N2 - Kupferberg is located c. 10 km in the east of Kulmbach in Upper Franconia (northeastern Bavaria). The stratiform Cu-Zn deposit represents Bavaria´s largest base metal deposit, for which up to now no decent genetic model existed. In the northeast, the c. 4 km long string of separate, stratiform ore lenses is part of the parautochthonous Randschiefer Formation and in the southeast, it is hosted by the high-grade, allochthonous Münchberg metamorphic complex. None of the previous investigations were able to explain, why this stratiform ore deposit cross-cuts on of the region´s major fault zones without any offset. The ore itself has a remarkably simple mineralogy, it consists mainly of pyrite with variable amounts of chalcopyrite and sphalerite, accompanied by quartz and calcite. Various investigations (among others U-Pb zircon dating, Cu- and S-isotopic analyses) revealed a two-stage genetic model for the Kupferberg Cu-Zn deposit: A syngenetic pyrite-enrichment and a hydrothermal sulfide-enrichment. The latter was the product of a syn-orogenic fluid-expulsion from beneath the Münchberg metamorphic complex, which makes Kupferberg a syntectonic, metamorphogenic base metal deposit. KW - Lagerstätte KW - Saxothuringikum KW - Kupferberg KW - Kupfer KW - Variszische Gebirgsbildung KW - Variszische Orogenese KW - Metamorphogen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155759 ER - TY - THES A1 - Schlag, Stephanie T1 - Mikrobiologie, Klinik und Antibiotika-Therapie invasiver bakterieller Infektionen an der Würzburger Universitäts-Kinderklinik zwischen 2006 und 2012 T1 - Microbiology, clinical appearance and antibiotic therapy of invasive bacterial infections in children at the University Children's Hospital Würzburg (2006 - 2012) N2 - In einem Zeitraum von sieben Jahren untersuchten wir invasive bakterielle Infektionen bei Kindern durch die wichtigsten Erreger von Blutstrombahninfektionen an der Würzburger Universitäts-Kinderklinik. N2 - We analysed invasive bacterial infections in children caused by the most common and important pathogens of bloodstream infections in children over a 7-year-period. KW - Antibiotikum KW - Bakterielle Infektion KW - Kinderheilkunde KW - Kind KW - Würzburger Universitäts-Kinderklinik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156236 ER - TY - THES A1 - Hess, Christina T1 - Der Einfluss genetischer Varianten der Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) und der neuronalen NO-Synthase (NOS1) auf die Persönlichkeit und affektive Störungen T1 - The influence of genetic variants of the dopamine beta-hydroxylase (DBH) gene and the neuronal nitric oxide synthase (NOS1) gene on personality and affective disorders N2 - An der Ausbildung der individuellen Persönlichkeitseigenschaften eines Menschen sowie an der Entstehung von Persönlichkeitsstörungen und anderen psychischen Erkrankungen sind sowohl genetische Faktoren als auch Umwelteinflüsse beteiligt. Mittels Assoziationsstudien kann man prüfen, ob zwischen einzelnen genetischen Varianten und Persönlichkeitsmerkmalen bzw. psychischen Störungen ein Zusammenhang besteht. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden funktionelle Polymorphismen in zwei Kandidatengenen, der Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) und der neuronalen NO-Synthase (NOS1), im Hinblick auf eine Assoziation mit Persönlichkeitsvariablen und Persönlichkeitsstörungen untersucht. Diese Enzyme spielen eine wichtige Rolle im noradrenergen bzw. nitrinergen System, die beide an der Steuerung des Verhaltens entscheidend beteiligt sind. Des Weiteren wurde geprüft, ob der Polymorphismus im Promotorbereich des DBH-Gens mit affektiven Störungen assoziiert ist. Die Genotypisierung wurde bei 642 Probanden mit Persönlichkeitsstörungen und 182 Patienten mit affektiven Störungen durchgeführt; die Kontrollgruppen umfassten 387 Personen (DBH-Polymorphismus) bzw. 494 Personen (NOS1-Polymorphismen). Eine Assoziation des -1021C→T-Polymorphismus des DBH-Gens mit affektiven Störungen ließ sich nicht nachweisen, obwohl Vorbefunde einen Zusammenhang zwischen dem mit einer niedrigen Plasmaaktivität der Dopamin-β-Hydroxylase assoziierten T/T-Genotyp und affektiven Störungen nahegelegt hatten. Diese Assoziation findet sich jedoch möglicherweise nur bei Subgruppen affektiver Störungen wie z. B. Depressionen mit psychotischer Symptomatik. Eine hochsignifikante Assoziation zeigte sich zwischen dem T/T-Genotyp und dem Auftreten von zwei oder mehr Persönlichkeitsstörungen, so dass dieser Genotyp als Risikofaktor für die Entwicklung von Persönlichkeitsstörungen angesehen werden kann. Des Weiteren ist der T/T-Genotyp mit verschiedenen Subskalen von Neuroticism, Agreeableness und Novelty Seeking assoziiert, die sich auf impulsives, feindseliges und wenig zielgerichtetes Verhalten beziehen. Dies bestätigt die Ergebnisse früherer Studien, die einen Zusammenhang zwischen dem noradrenergen System und impulsiven Verhaltensweisen gezeigt haben. Zahlreiche Studien weisen auch auf eine Verbindung zwischen Veränderungen des NOS1-Gens und impulsivem, aggressivem Verhalten hin. Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine Assoziation beider NOS1-Polymorphismen mit Cluster-B-Persönlichkeitsstörungen beobachtet werden, die Impulsivität als ein gemeinsames Merkmal aufweisen. Es fand sich jedoch keine Assoziation mit Persönlichkeitsdimensionen, die impulsives und aggressives Verhalten widerspiegeln. In einer Weiterführung der vorliegenden Studie mit größeren Probandenzahlen wurde erneut der Zusammenhang zwischen einem dieser NOS1-Polymorphismen, dem Exon-1f-VNTR, und Persönlichkeitsvariablen sowie dem durch gesteigerte Impulsivität gekennzeichneten Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) bei erwachsenen Patienten untersucht. In dieser Studie wurde in der Kontrollgruppe eine nur bei Frauen statistisch signifikante Assoziation des kurzen Allels mit niedrigen Conscientiousness-Werten, die als Anzeichen für ein hohes Maß an Impulsivität verstanden werden können, beobachtet. Auch eine Assoziation des kurzen Allels mit ADHS konnte nachgewiesen werden, was die Bedeutung dieses Polymorphismus bei der Entstehung impulsiver Verhaltensweisen weiter untermauert. Zur Aufdeckung der genetischen Grundlage von Persönlichkeitseigenschaften und psychischen Erkrankungen bedarf es der Identifizierung weiterer genetischer Risikovarianten und deren Untersuchung in großen Assoziationsstudien mit einer hohen Probandenzahl. Um den Zusammenhang zwischen genetischen Varianten und Persönlichkeit bzw. Verhalten zu erhellen, müssen zudem komplexe Interaktionen verschiedener Gene und der Einfluss von Umweltfaktoren einbezogen werden. N2 - Genetic factors and environmental influences contribute to human personality dimensions as well as to the development of personality disorders and other psychiatric diseases. Genetic association studies are used to test for a correlation between genetic variants and personality traits or psychiatric disorders. In this thesis, the association between functional polymorphisms in two candidate genes, the dopamine beta-hydroxylase gene (DBH) und the neuronal nitric oxide synthase gene (NOS1), and personality variables und personality disorders was investigated. These enzymes play an important role in the noradrenergic and nitrinergic system, respectively, which are both critically involved in the regulation of behaviour. Furthermore, we tested for an association between the promotor polymorphism in the DBH gene and affective disorders. Genotyping was performed on 642 subjects with personality disorders and 182 subjects with affective disorders; the control groups consisted of 387 individuals (DBH polymorphism) and 494 individuals (NOS1 polymorphisms), respectively. No association was observed between DBH -1021C→T genotype and affective disorders although previous findings had suggested a link between the T/T genotype (which is associated with lower dopamine beta-hydroxylase plasma activity) and affective disorders. However, this association may be limited to subgroups of affective disorders, e.g. unipolar psychotic depression. A highly significant association was detected between the T/T genotype and the co-occurrence of two or more personality disorders. Thus, this genotype can be regarded as a risk factor for the development of personality disorders. Furthermore, the T/T genotype is associated with various neuroticism, agreeableness and novelty seeking subscales related to impulsive, hostile and little goal-directed behaviour. This is in line with previous studies that showed a correlation between the noradrenergic system and impulsive behaviours. Numerous studies suggest a link between genetic variations in the NOS1 gene and impulsive, aggressive behaviour. In the present study, an association was detected between both NOS1 polymorphisms and Cluster B personality disorders which share the feature of impulsivity. However, no association was observed with personality dimensions reflecting impulsive and aggressive behaviour. A subsequent study with larger sample sizes investigated the correlation between one of the NOS1 polymorphisms, the Exon1f VNTR, and personality variables as well as adult attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), a disorder characterized by increased impulsivity. In healthy controls, an association was detected between the short allele and low levels of conscientiousness which indicate a high degree of impulsivity; this effect was statistically significant only for women. The short allele was also associated with ADHD which underscores the significance of this polymorphism in the development of impulsive behaviours. Identification of further genetic risk variants and their investigation in association studies with large sample sizes is needed to unravel the genetic basis of personality traits und psychiatric diseases. Furthermore, complex interactions of different genes as well as the influence of environmental factors must be taken into account in order to elucidate the relationship between genetic variants and personality and behaviour. KW - Persönlichkeit KW - Impulsivität KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Polymorphismus KW - Dopamin-beta-Hydroxylase KW - affektive Störungen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155053 ER - TY - THES A1 - Nolte, Kim Christina T1 - Determinanten der selbstberichteten körperlichen Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Koronarer Herzkrankheit T1 - Determinants of self-reported physical functioning in patients with coronary heart disease N2 - Diese Schrift befasst sich mit der Fragestellung, welche Determinanten einen signifikanten Zusammenhang mit der selbstberichteten körperlichen Funktionsfähigkeit der Probanden aufweisen. Es werden im Folgenden die Hintergründe und die Bedeutung der Koronaren Herzkrankheit mit Pathogenese, Klinik und Therapiemöglichkeiten aufgezeigt. Diese weltweit verbreitete Erkrankung führt seit Jahren die Statistik der häufigsten Todesursachen nicht nur in Deutschland an. Werden die Hauptrisikofaktoren Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, arterielle Hypertonie, Nikotinkonsum und Adipositas nicht beseitigt, können sich Arteriosklerose und eine Koronarinsuffizienz entwickeln, die schlimmstenfalls zum Myokardinfarkt oder Tod führen. Im weiteren Verlauf wird erläutert, warum nach den Studien EUROASPIRE I bis III noch eine weitere multizentrische Querschnittsstudie notwendig ist. Bei den vorangegangenen Studien hatte sich gezeigt, dass die Ziele zur Minimierung der Risikofaktoren im Alltag von KHK-Patienten noch nicht erreicht wurden, sondern es in der letzten Zeit vielmehr zu einem Anstieg von Risikopatienten gekommen war. Die EUROASPIRE IV Studie wurde daher zur Bewertung der Qualität der Sekundärprävention bei KHK-Patienten in der heutigen Zeit initiiert. Des Weiteren wird auf die Definition der selbstberichteten körperlichen Funktionsfähigkeit eingegangen, die in dieser Arbeit anhand des HeartQoL-Fragebogens bei KHK-Patienten untersucht wird. Dabei ist im Unterschied zu einer objektiven Beurteilung von Bedeutung, dass jeder Patient anhand seiner individuellen Lebensumstände seine eigene physische Verfassung einschätzt. Dass die körperliche Funktionsfähigkeit von KHK-Patienten tatsächlich eingeschränkt ist, wird anhand einer Auflistung von Studien belegt, die sich bereits mit diesem Thema auseinandergesetzt haben. In der vorliegenden Promotionsarbeit wurden die Determinanten der selbstberichteten körperlichen Funktionsfähigkeit von 528 Würzburger Teilnehmern der europaweit durchgeführten EUROASPIRE IV Studie anhand von verschiedenen Fragebögen ermittelt. Primärer Endpunkt war dabei die körperliche Skala des 14-teiligen HeartQoL-Fragebogens. Die Probanden wurden für die Analyse in Tertile eingeteilt, wobei diejenigen mit der größten selbstberichteten körperlichen Funktionsfähigkeit dem dritten Tertil zugeordnet wurden. In der Analyse der Basisvariablen des Kollektivs zeigte sich, dass unter den Probanden des dritten Tertils die Risikofaktoren Adipositas, Hypertension und Herzinsuffizienz seltener vertreten waren, als bei denen des ersten Tertils. Zudem wurde seltener über Angst und Depressionen berichtet. Bei der körperlichen Untersuchung wiesen die Probanden des dritten Tertils häufiger eine niedrige Herzfrequenz und einen geringeren Taillenumfang auf. Auch die Laborwerte wie niedriges HDL, hohe Triglyceride, ein hoher HbA1c, hohes NT-proBNP, niedriges Hämoglobin und hohe Serum-Insulinwerte traten in dieser Gruppe seltener auf. Medikamente wie Antikoagulantien, Diuretika und Insulin wurden nicht so häufig eingenommen wie bei den Probanden des ersten Tertils. Zudem bestand meist eine bessere Lungenfunktion. In die multiple Regressionsanalyse flossen nur die signifikanten Werte aus der Analyse der Basisvariablen des Kollektivs ein. Betrachtet man die Ergebnisse der multiplen Regressionsanalyse, fällt auf, dass die Angstvariable den größten Effekt auf die selbstberichtete körperliche Funktionsfähigkeit der Probanden hatte. Wie auch in der Literatur beschrieben, haben Angst und Depressionen einen stark negativen Einfluss auf die physische Funktion von KHK-Patienten. Als stark negative Prädiktoren der körperlichen Funktionsfähigkeit stellten sich in der Regressionsanalyse auch die Einnahme von Diuretika und ein hoher NT-proBNP-Wert heraus. Herzinsuffizienz-Patienten berichteten folglich häufiger über eine nachlassende physische Fitness. Bestanden eine gute Lungenfunktion und ein niedriger Serum-Insulinwert, wirkte sich dies positiv auf die Funktionsfähigkeit aus. Ein niedriger Hämoglobinwert oder das Vorhandensein von Depressionen hatten einen negativen Einfluss. Somit kann zusammenfassend festgehalten werden, dass Probanden, die weniger ängstlich waren und über eine durch apparative und laboratorisch objektivierte gesündere körperliche Verfassung verfügten, ihre körperliche Funktionsfähigkeit als höher einschätzten. In der Korrelationsanalyse wurde beleuchtet, welche der Variablen, die nach der Regressionsanalyse noch im Modell verblieben waren, sich für die Verdrängung der anderen Variablen verantwortlich zeigten. Dabei waren die Einnahme von Diuretika und der Wert für die Lungenfunktion FEV1 diejenigen Variablen, die für die Entfernung der meisten anderen Variablen aus dem Modell verantwortlich waren. Zudem wurde in der Korrelationsanalyse gezeigt, welche Variablen starke Zusammenhänge zeigten. Auf der einen Seite stellten sich die psychischen Komponenten wie Angst oder Depressionen als essentiell für die eigene Einschätzung der körperlichen Funktionsfähigkeit heraus. Zum anderen waren auch objektiv bestimmbare Parameter wie die Blutwerte NT-proBNP, Insulin und Hämoglobin und die Einnahme von Diuretika dafür entscheidend. Somit ist es von großer Bedeutung, bei der Therapie von Patienten mit Koronarer Herzkrankheit die Ängste und Stimmungslage zu berücksichtigen und eine möglicherweise vorhandene Depression in die Therapie mit einzubeziehen. Ferner ist es wichtig, diese Patienten ausführlich über ihre Krankheit mit den Risikofaktoren und möglichen Folgeschäden aufzuklären und sie zu einem gesunden, aktiven Lebensstil zu motivieren. N2 - This paper addresses the question of which determinants have a significant correlation with the self-reported physical functioning of the subjects. In the following the background and meaning of the coronary heart disease with pathogenesis, clinic and therapies are shown. This worldwide disease has been leading the statistics of the most frequent causes of death for many years not only in Germany. If the main risk factors diabetes mellitus, hypercholesterolemia, arterial hypertension, nicotine consumption and obesity are not resolved, atherosclerosis and coronary insufficiency may develop, leading in the worst case to myocardial infarction or death. In the further course it will be explained why, according to the EUROASPIRE I to III studies, a further multicenter cross-sectional study is necessary. The previous studies had shown that the goals of minimizing the risk factors in the everyday life of CHD patients had not yet been achieved, but that in recent years an increase in high-risk patients had occurred. The EUROASPIRE IV study was therefore initiated to assess the quality of secondary prevention in CHD patients today. Furthermore, the definition of self-reported physical functioning is discussed, which will be examined in this work using the HeartQoL questionnaire in CHD patients. In contrast to an objective assessment, it is important that every patient assesses their own physical condition based on their individual circumstances. The fact that the physical functioning of CHD patients is actually limited is illustrated by a list of studies that have already dealt with this topic. In the present dissertation, the determinants of self-reported physical functioning of 528 Würzburg participants in the Europe-wide EUROASPIRE IV study were determined on the basis of various questionnaires. The primary endpoint was the physical scale of the 14-part HeartQoL questionnaire. The subjects were divided into tertiles for analysis, with those with the largest self-reported physical functioning assigned to the third tertile. In the analysis of the basic variables of the collective it was shown that among the subjects of the third part the risk factors obesity, hypertension and heart failure were less frequently represented than those of the first part. In addition, less often reported on anxiety and depression. At the time of physical examination, subjects in the third part were more likely to have a lower heart rate and lower waist circumference. Laboratory data such as low HDL, high triglycerides, high HbA1c, high NT-proBNP, low hemoglobin, and high serum insulin levels were less common in this group. Medications such as anticoagulants, diuretics, and insulin have not been used as frequently as in the first-trimester subjects. In addition, there was usually a better lung function. In the multiple regression analysis only the significant values from the analysis of the basic variables of the collective were included. Looking at the results of the multiple regression analysis, it is noticeable that the anxiety variable had the greatest effect on the self-reported physical functioning of the subjects. As also described in the literature, anxiety and depression have a strong negative impact on the physical function of CHD patients. In the regression analysis, the intake of diuretics and a high NT-proBNP value also emerged as strongly negative predictors of physical functioning. Heart failure patients therefore reported a more frequent decline in physical fitness. If good lung function and low serum insulin value were present, this had a positive effect on functioning. Low hemoglobin or the presence of depression had a negative impact. Thus, it can be summarized that subjects who were less anxious and had a healthier physical condition objectified by apparatus and laboratory objectivity, assessed their physical functioning as higher. The correlation analysis shed light on which of the variables remaining in the model after the regression analysis were responsible for the displacement of the other variables. Diuretic ingestion and lung function value FEV1 were the variables responsible for removing most of the other variables from the model. In addition, the correlation analysis described which variables showed strong relationships. On the one hand, mental components such as anxiety or depression turned out to be essential for one's own assessment of physical functioning. On the other hand, objectively determinable parameters such as the blood values NT-proBNP, insulin and hemoglobin and the intake of diuretics were decisive. Thus, it is of great importance to take into account the fears and mood in the treatment of patients with coronary heart disease and to include a possibly existing depression in the therapy. It is also important to educate these patients in detail about their disease, the risk factors and to motivate them to a healthy, active lifestyle. KW - Koronare Herzkrankheit KW - Determinanten KW - selbstberichtet KW - Funktionsfähigkeit KW - self-reported KW - coronary heart disease Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155687 ER - TY - THES A1 - Hegmann, Jan T1 - Lichtstreuende Sol-Gel-Schichten für die Si- Dünnschichtphotovoltaik T1 - Light scattering Sol-Gel thin films fo Si thin film solar cells N2 - Ziel dieser Arbeit war es, ein Schichtsystem auf Basis des Sol-Gel-Prozesses zu entwickeln, um Lighttrapping in Si-Dünnschichtsolarzellen zu erzeugen. Die Grundlage dieses Schichtsystems bilden SiO2-Partikel, die über den Stöber-Prozess hergestellt werden. Es zeigte sich, dass sich die Rauheit und der Haze der Schichten über die Partikelgröße und Schichtdicke einstellen lassen. Um die mechanische Stabilität der reinen Stöber-Schichten zu verbessern, kamen verschiedene Binder zum Einsatz. Beste Ergebnisse zeigten Binder basierend auf löslichen Vorstufenpulvern, da diese dem Stöber-Sol beigemischt werden konnten und so Binder und Partikel gleichzeitig aufgebracht werden konnten. Auf diese Weise entstehen mechanisch stabile, lichtstreuende Schichten. Zum Einsatz kam zunächst ein TiO2-Binder. Durch eine anschließende Glättung der Stöber-TiO2-Streuschichten mit SiO2 entsteht eine defektfreie, aber dennoch raue Oberfläche. Zusätzlich wird ein beträchtlicher Teil des Lichts in große Winkel gestreut. Es konnte gezeigt werden, dass sich auf den SiO2-geglätteten Stöber-TiO2-Streuschichten ZnO:Al deponieren lässt, wobei die elektrischen Eigenschaften von der Dicke der Glättung abhängen. Auch die elektrischen Eigenschaften der Si-Dünnschichtsolarzellen hängen von der Glättung bzw. der Dicke der Glättung ab. Dies gilt insbesondere für die von der Materialqualität abhängigen Parameter Füllfaktor FF und offen Klemmenspannung VOC. Insgesamt fallen die Parameter jedoch noch gegenüber Referenzzellen auf geätztem Frontkontakt zurück. Vor allem aber wurde die hohe Zellreflexion aufgrund der Glas-TiO2-Grenzfläche als primäres Problem identifiziert. Dennoch konnte bei einer Glättungsdicke von 200 nm sehr gutes Lighttrapping beobachtet werden. Verantwortlich hierfür ist sehr wahrscheinlich die Großwinkelstreuung der Stöber-TiO2-Streuschichten. Um die Zellreflexion zu verringern, wurde der Brechungsindex des Binders und der Glättungsschichten an den Stack aus Substrat, Streuschicht und ZnO:Al-Schicht angepasst. Idee war es, durch Einbringen eines Al2O3-Vorstufenpulvers eine niedrigbrechende Komponente bereitzustellen, um durch Mischung von Al2O3- und TiO2-Vorstufenpulver freie Hand über den Brechungsindex des Binders und der Glättung zu erhalten. Da sich das Volumenverhältnis von SiO2-Partikeln zu Binder bei verschiedenen Al2O3-TiO2-Verhältnissen nur schwer bestimmen lässt, wurde lediglich ein reiner Al2O3-Binder in den Streuschichten eingesetzt. Die Einstellung des Brechungsindex beschränkte sich allein auf die Glättungsschichten. Um Stöber-Al2O3-Streuschichten mit hoher Rauigkeit und geringen Defekten zu erzielen, muss das Binder-zu-Partikel-Verhältnis angepasst werden. Beste Ergebnisse ergaben sich bei einem Al2O3-Gehalt von 2% im Sol. Aufgrund der hohen Rauigkeit besitzen die Streuschichten einen hohen Haze und wegen des geringen Brechungsunterschied zwischen Glas und Binder eine hohe Transmission. Die Glättung der Streuschichten im Al2O3-TiO2-System ist nur mit Hilfe einer zusätzlichen SiO2-Glättungsschicht und einer reduzierten Dicke auf 50 nm möglich. Auf den reinen defektreichen Streuschichten tendieren die Al2O3-TiO2-Schichten selbst zu Rissbildung. Zur Untersuchung der ZnO:Al-Deposition wurde eine Glättungsdicke von 200 nm gewählt. Die erwies sich als zu gering. Die aufgebrachten ZnO:Al-Schichten wiesen größere Poren und kleinere Oberflächendefekte auf. Die Anpassung des Brechungsindex der Glättungsschichten an die ZnO:Al-Schicht erwies sich nicht als vorteilhaft. Die reine Al2O3-Glättung zeigt auch nach der ZnO:Al-Deposition die höchste Transmission. Die Winkelverteilung des Streulichts der Stöber-Al2O3-Streuschichten ist gegenüber den Stöber-TiO2-Streuschichten zu kleineren Winkeln verschoben. Dennoch wird ein größerer Anteil des Lichts in große Winkel gestreut, als es bei der geätzten ZnO:Al-Referenz der Fall ist. Trotz der Defekte in den ZnO:Al-Schichten konnten auf den Stöber-Al2O3-Streuschichten funktionierende Tandemzellen hergestellt werden. Der Füllfaktor und die offene Klemmenspannung fallen nur geringfügig hinter die der Referenzzelle zurück. In der Kurzschlussstromdichte machen sich die verringerte Zellreflexion und das sehr gute Lighttrapping bemerkbar, so dass das Niveau der Referenz erreicht werden konnte. Zu beachten ist allerdings, dass gerade im langwelligen Lighttrapping-Spektralbereich die gleiche EQE erreicht wurde, trotz immer noch leicht erhöhter Zellreflexion. Die letzte Versuchsreihe konnte zeigen, dass die entwickelten Schichten sich sehr gut zur Erzeugung von Lighttrapping in Si-Dünnschichtsolarzellen eignen. N2 - The aim of this thesis was to develop a coating system based on the sol-gel process to generate light trapping in Si thin film solar cells. The foundation of this coating system are SiO2 particles which are produced by the Stöber process. The roughness and the haze of the layers can be adjusted by means of the particle size and layer thickness. To improve the mechanical stability of the pure Stöber layers different binders were used. The best results were found in binders based on soluble precursor powders, as they could be mixed with the Stöber sol so that binders and particles could be applied simultaneously. This results in mechanically stable, light-scattering layers. Initially, a TiO2 binder was used. A subsequent smoothing of the Stöber-TiO2 scattering layers with SiO2 results in a defect-free but nevertheless rough surface. In addition, a considerable part of the light is scattered in large angles. It was shown that ZnO: Al can be deposited on the SiO2 -smoothed Stöber-TiO2 scattering layers, the electrical properties depending on the thickness of the smoothing. The electrical properties of the Si thin-film solar cells also depend on the smoothing or the thickness of the smoothing. This is especially true for the material quality dependent parameters fillfactor FF and open circuit voltage Voc. Overall, however, the parameters still fall short of reference cells on etched front contact. Most importantly, the high cell reflectance was identified as the primary problem due to the glass-TiO2 interface. Nevertheless, very good light trapping could be observed with a smoothing thickness of 200 nm. This is most likely due to the large-angle scattering of the Stöber-TiO2 scattering layers. In order to reduce the cell reflection, attempts have been made to adapt the refractive index of the binder and the smoothing layers to the stack of substrate, scattering layer and ZnO:Al. The idea was to provide a low refractive component by adding an Al2O3 precursor powder in order to obtain full control on the refractive index of the binder and the smoothing by mixing Al2O3 and TiO2 precursor powders. Since the volume ratio of SiO2 particles to binders is difficult to determine at different Al2O3-TiO2 ratios , only a pure Al2O3 binder was used in the scattering layers. The adjustment of the refractive index was limited solely to the smoothing layers. To achieve Stöber-Al2O3 scattering layers with high roughness and low defects, the binder-to-particle ratio must be adjusted. The best results were obtained with an Al2O3 content of 2% in the sol. Due to the high roughness, the scattering layers have a high Haze and a high transmission because of the small difference in refraction index between glass and binder. The smoothing of the scattering layers in the Al2O3-TiO2 system is only possible with the aid of an additional SiO2 smoothing layer and a reduced thickness to 50 nm . On the pure defect-rich scatttering layers, the Al2O3 -TiO2 layers themselves tend to crack. To investigate the ZnO:Al deposition, a smoothing thickness of 200 nm was chosen. That turned out to be too low . The applied ZnO:Al layers had larger pores and smaller surface defects. The adjustment of the refractive index of the smoothing layers to the ZnO:Al layer did not prove to be advantageous. The pure Al2O3 smoothing shows the highest transmission even after the ZnO:Al deposition. The angular distribution of the scattered light of the Stöber-Al2O3 scattering layers is shifted towards smaller angles than the Stöber-TiO2 scattering layers. Nevertheless, a larger fraction of the light is scattered into large angles than is the case with the etched ZnO:Al reference. Despite the defects in the ZnO:Al layers , functional tandem cells could be prepared on the Stöber- Al2O3 scattering layers. The fill factor and the open circuit voltage fall only slightly behind those of the reference cell. The short-circuit current density, the reduced cell reflection and the very good light trapping are noticeable, so that the level of the reference could be reached. It should be noted, however, that the same EQE was achieved in the long-wavelength light trapping spectral range, despite the still slightly increased cell reflection. The last series of experiments showed that the developed layers are very well suited for the generation of light trapping in Si thin-film solar cells. KW - Dünnschichtphotovoltaik KW - Dünnschichtsolarzelle KW - Fotovoltaik KW - Lichtstreuung KW - Sol-Gel Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155815 ER - TY - THES A1 - Büntemeyer, Tjark-Ole T1 - Wertigkeit der Leberresektion bei Metastasen des Nebennierenkarzinoms - Analyse anhand des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers T1 - Role of Liverresection in adrenocortical carcinoma liver metastases N2 - Patienten mit einem hepatisch metastasierten Nebennierenkarzinom und ohne Hinweise auf extrahepatische Tumormanifestationen profitieren von einer Operation im Hinblick auf das Gesamtüberleben. Dies gilt sowohl für synchron- als auch für metachron metastasierte Patienten. N2 - Liver resection in case of ACC liver metastases can achieve long term survival, but disease free survival is short despite metastasectomy. Time to recurrence is a predictive factor for the outcome. KW - Nebenniere KW - Leberresektion KW - Nebennierenkarzinom Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155743 ER - TY - THES A1 - Plank, Christina T1 - Somatische Befunde und kognitive Leistungen von "Heavy Usern" mit anorektischen und bulimischen Essstörungen T1 - Somatic findings and cognitive performance of “heavy users” with anorectic and bulimic eating disorders N2 - Ziel: Das Ziel der explorativen Studie war es, erwachsene Patientinnen mit restriktiver bzw. bulimischer Anorexie oder Bulimie mit einer starken Inanspruchnahme von stationären Versorgungsleistungen, sogenannte Heavy User (HU), die eine vollstationäre Behandlung in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Würzburg erhalten haben, zu beschreiben, soziodemographische sowie erkrankungsbezogene somatische und kognitive Charakteristika darzustellen und die Ergebnisse mit einer Kontrollgruppe aus Patientinnen mit dem gleichen Störungsbild, aber einer geringeren Inanspruchnahme medizinischer Versorgungsangebote, den Nicht-Heavy Usern (NHU), zu vergleichen. Teilnehmer und Methode: 23 anorektische bzw. bulimische Heavy User-Patientinnen, die sich im Zeitraum der Datenerhebung (1997-2008) zum mindestens dritten Mal in einer stationären Therapie aufgrund ihrer Essstörung befanden, und eine Vergleichsgruppe von 13 Nicht-Heavy User-Patientinnen mit höchstens einem stationären Voraufenthalt wurden in dieser Studie untersucht. Allgemein- und neurologischer Status sowie die Laborparameter zum Aufnahmezeitpunkt und die Auswertungen der kranialen CTs bzw. MRTs sowie der kognitiven Testverfahren zu Beginn der Therapie und vor der Entlassung wurden analysiert und miteinander verglichen. Ergebnisse und Schlußfolgerung: Die anorektischen und bulimischen Heavy User weisen viele auffällige somatische Befunde, von der Norm abweichende Laborparameter sowie im Falle der anorektischen Heavy User eine häufig bestehende Hirnatrophie auf. Darüber hinaus zeigen sie eine Reihe von kognitiven Defiziten in verschiedenen Bereichen. Am stärksten davon betroffen sind die restriktiv anorektischen Heavy User. Die Ausprägungen der untersuchten pathologischen Befunde unterscheiden sich jedoch nicht signifikant von denen der Nicht-Heavy User. Spezifische Eigenschaften der Heavy User, die es zulassen, sie von einem Nicht-Heavy User abzugrenzen, wurden nicht gefunden. Weitere Studien sind notwendig, um andere typische Merkmale der Heavy User zu eruieren, damit sie möglichst frühzeitig identifiziert und ihnen für sie geeignetere alternative Behandlungsmöglichkeiten angeboten werden können. N2 - Objective: The objective of this explorative study was to describe female adult patients with restricting- respectively purging-type anorexia nervosa or bulimia nervosa with a high use of hospital services, so called heavy users, who received full inpatient treatment in the Clinics and Polyclinics for Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy of the University Hospital of Würzburg, to show sociodemographic and disease-related somatic and cognitive characteristics and to compare the results with a control group of female patients with the same disorder, but a reduced demand of healthcare offerings, the non-heavy users. Patients and Methods: 23 anorectic respectively bulimic female heavy user patients, who were for at least the third time in inpatient treatment due to their eating disorder, and a comparison group of 13 female non-heavy user patients with a maximum of one inpatient prior stay were studied. General and neurological status, as well as the laboratory parameters at the time of exposure and the evaluation of the cranial CTs or MRTs plus the cognitive test methods at the beginning of the therapy and before discharge were analysed and compared with each other. Results and Conclusion: The anorectic and bulimic heavy users show a lot of noticeable somatic findings, laboratory parameters deviating from the norm and in case of the anorectic heavy users an often existing atrophy of the brain. Furthermore they present a series of cognitive deficits in various sectors. The most affected are the heavy users with restricting-type anorexia nervosa. The manifestations of the examined pathological findings are not significantly different from those of the non-heavy users. Specific characteristics of the heavy users which permit to differentiate them from a non-heavy user were not found. Further studies are necessary, to determine other typical features of heavy users, in order to identify them as early as possible and offer them more suitable alternative treatment options. KW - Essstörungen KW - Anorexia nervosa KW - Bulimia nervosa KW - heavy user KW - somatische Befunde KW - kognitive Leistungen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154113 ER - TY - THES A1 - Häckel, Annalena T1 - Implementierung und Umsetzbarkeit eines Tablet-gestützten Screenings auf Unterstützungsbedarf in der Radioonkologie T1 - Implementation and application for the need of support in the field of radiooncology via tablet screening N2 - Die Inzidenz und Prävalenz von Krebserkrankungen präsentiert sich in den vergangenen Jahren ungebrochen hoch. Durch die stetige Optimierung der Versorgung werden Betroffenen neuartige Optionen offeriert. Moderne Onkotherapie zeichnet sich durch sektorenübergreifende Kooperation aus. Diese komplexen Versorgungskonzepte können durch innovative Technologien simplifiziert werden. Vorliegende Arbeit erörtert die Frage nach der Umsetzbarkeit Tablet-gestützter Screenings in der Routine der Strahlenmedizin. Die Erfassung der ESAS-Items und des Unterstützungsbedarfs ermöglichte nach dem Vorbild kanadischer Versorgungskonzepte definierte Aussagen zur Qualität der medizinischen Versorgung. Im Rahmen der Studie erhielten Tumorpatienten vor der perkutanen Radiotherapie (T1) ein Tablet-gestütztes Symptom-Screening. Das Tablet-Screening wurde von den Teilnehmern bezüglich Bedienung und Nutzerfreundlichkeit evaluiert. Nach Abschluss der Radiotherapie erfolgte eine telefonische Nachbefragung der Teilnehmer (T2). Insgesamt partizipierten 332 Krebspatienten am Tablet-Screening. 79 potentielle Studienprobanden nahmen nicht teil. Als Hauptursachen zeigten sich fehlende Zeit (21,5%), die Teilnahme an sonstigen Studien (20,3%) und zu hohe psychische Belastungen (17,7%). Der Anteil der Screening-Teilnehmer mit fundierten Vorkenntnissen im Umgang mit Tablet-PCs (15,7%) war gering. Probanden mit Tablet-Vorerfahrungen waren signifikant jünger als Unerfahrene. Anwendung und Nutzerfreundlichkeit erlangte hohe Zustimmung. Die wenigen (21,7%) Befürworter konventioneller Stift-Papier-Fragebögen waren signifikant älter. 219 Screening-Teilnehmer stellten ihre ausgewerteten Symptom-Fragebögen weiteren Auswertungen zur Verfügung. Der Performance-Status wurde von Patient und Mediziner eher divergent bewertet (ĸ=0,254). Von T1 zu T2 nahm der Anteil positiv gescreenter Probanden ab. Kurativpatienten markierten bei den ESAS-Items Müdigkeit, Kurzatmigkeit und Sonstiges signifikante Symptomverbesserungen. Bei Palliativpatienten zeigte Kurzatmigkeit signifikante Verbesserung, Depressionen hingegen signifikante Verschlechterung. Der schwächste Unterstützungsbedarf (23,3%) wurde beim ,,Bedarf an Informationen beim Erstellen von Patientenverfügungen‘‘ registriert. Die BUKA-Studie konnte die Chancen Tablet-gestützter Befragungen in der Routine der Radioonkologie darstellen. Das Screening markierte durchgängig positive Bewertungen sowie große Akzeptanz. Die positiven Ergebnisse deckten sich mit denen anderer Studien bezüglich EDV-gestützter Datenerhebung. Die oftmals nicht ausreichendende Zeit zur Studienteilnahme war jedoch nicht auf eine zu zeitintensive Bedienung von Tablet-PCs zurückzuführen. Die Anzahl der Screening-Items sollte der kurzen Wartezeit der Strahlenambulanz angepasst werden. EDV-Screenings sollten darüber hinaus zukünftig bereits von zuhause absolviert werden. Die zunehmende Technisierung des Alltags lässt den Anteil PC-erfahrener Patienten weiter ansteigen. Die Einführung EDV-gestützter Versionen bietet eine effektive Möglichkeit des Patienten-Monitoring als Grundlage multidisziplinärer onkologischer Versorgung. Infolge der zunehmenden PC-gestützten Verarbeitung hochsensibler Patientendaten ist die Gewährleistung vollkommener Datensicherheit dringend notwendig. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten präsentierte das Studienkollektiv überwiegend Kurativpatienten mit gutem Allgemeinzustand. Trotz geringerer Symptombelastung konnten auch hier die positiven Effekte der Radiotherapie dargestellt werden. Der hohe Unterstützungsbedarf erschien oftmals dem mangelnden medizinischen Verständnis der Betroffenen geschuldet. Kurativpatienten äußerten deutlich mehr Interesse aktiv an der Therapie teilzuhaben. Palliativpatienten erschienen durch das Übermaß an Therapien entkräftet. N2 - In recent years the incidence and prevalence of carcinosis remained unchanged high. The continous improvement of patient centred care offers unknown possibilities. Modern cancer therapy is distinguished by overlapping cooperation. These extensive treatment options can be simplified by innovative technology. The study in hand investigates the implementabilitiy of a tablet screening in the field of radiooncology. Aquiring data on the ESAS Items and on the individual request of support as done in the Canadian cancer support system enables us to give evidence. In the present study tumor patients were screened before receiving percutane radiotherapy (T1) on a special symptom screening scale via tablet. The participants also evaluated the tablet screening on handling and usability. After the radiotheray the participants were questioned again via phone interview. In total 332 cancer patients took part in the tablet screening. 79 potential participants didn’t participate. The main reasons were the lack of time (21,5%), the participation in other studies (20,3%), and the high psychic strain (17,7%). The the number of participants with a previous knowledge in the use of tablet-computer was low (15,7%). Furthermore, they were significantly younger than the participants with that hat no previous knowledge in the use of a tablet. Handling and usabilityshowed high acceptance. The few supporters of conventional paper-pencil -quetionnaires were significantly older. In total 219 screening patients did consent the further evaluation and analysis of their screening results. Patients and physicians showed divergent results in theassessment of the patient’s performance status (k=0,254). The rate of participants with positive screening results decreased from T1 to T2. In the ESAS items fatigue, dyspnoea and other problems curative patients showed significant symptom improvement. Patients with palliative treatment also represented with significant improvemet in dyspnoea whereas the rate on depression increased significantly. Patients showed the lowest interest in the provision on information on making an advance health care directive (23,3%). The BUKA study was able to represent the opportunities of tablet screening in the routine of radiooncology. The tablet screening did resilt in an overall positive feedback and demonstrated high rate of acceptance. Similar positive results were also showen in several previous studies concerning the use computerized questionnaires. The participants complaints on the lack of time did not refer to the use of the computerized questionnaire itself but on the provided amount of time for the questionaire itself. In the future, the amount of screening items should be adjusted to the amount of waiting time in the ambulance of the radiooncology. Furthermore, computerized screening should be considered to be already done at home. The upcoming computerization in the daily routine will increase rate people with previous knowledge on computerized systems and applications even further. The implementation of computerized systems provides the opportunity of a very effective patient monitoring as a foundation vor multidisciplinary oncological treatment. As a result of the increasing digitalization of patient data the data protection is extremely important and future challenge but must be basic prerequisite. In contrast to other studies our patients predominantly represented a good performance status. Despite the low symptom stress the positive effects of a radiotherapy could be illustrated here as well. The high demand of support seemed to be due to the lack of understanding of medical information. Curative patients showed significantly more interest in taking actively part in their therapy whereas patients with palliative treatment seemed to be rather exhausted with the excess of palliative treatment options. KW - Screening KW - Tablet PC KW - Radioonkologie KW - Tablet KW - Screening KW - Unterstützungsbedarf in der Radioonkologie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154974 ER - TY - THES A1 - Langer, Simon T1 - Herz-Hirn Interaktion im Mausmodell: Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt führt zu depressivem Verhalten bei Mäusen T1 - Heart & Brain interactions in mice: chronic heart failure after myocardial infarction leads to depressive behaviour in mice N2 - Herzinsuffizienz, Depression und Angststörungen treten gehäuft gemeinsam auf und beeinflussen teilweise gegenseitig ihre Prognose. Die Zusammenhänge zwischen diesen Erkrankungen sind bislang nicht aufgeklärt. In der vorliegenden Arbeit führte ischämische Herzinsuffizienz im Mausmodell zu Depressions-ähnlichem Verhalten innerhalb von 8 Wochen nach Infarktinduktion. Weiter zeigte sich eine Minderung der Gedächtnisleistung. Angst-assoziiertes Verhalten ließ sich nicht nachweisen. Immunhistochemisch konnten keine Veränderungen in spezifischen Hirnarealen nachgewiesen werden. Molekulare Methoden legen Veränderungen des Serotoninstoffwechsels als mögliche Erklärung nahe. Nach operativer Ligatur eines Herzkrankgefäßes wurden C57/Bl6N Mäuse über einen Zeitraum von 8 Wochen beobachtet. In dieser Zeit wurden neben Herzultraschalluntersuchungen eine Reihe von Verhaltenstest durchgeführt, um depressive und ängstliche Verhaltensstrukturen sowie die kognitive Leistungsfähigkeit beurteilen zu können. Nach Ablauf des Beobachtungszeitraumes wurden das Herz und das Gehirn entnommen und weiteren histologischen und molekularen Untersuchungen zugeführt. Die histologische Aufarbeitung des Herzens nach Ende des Versuchszeitraumes bestätigte die Beobachtungen anderen Autoren, dass eine Infarktgröße von mehr als 30% mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit zur Entstehung einer Herzinsuffizienz führt. Im der histologischen Aufarbeitung des Gehirns zeigen sich keine strukturellen Veränderungen bei herzkranken Mäusen, die die beobachteten Änderungen im Verhalten begründen könnten. Insbesondere kann eine hypoxische Hirnschädigung durch eine etwaige Minderperfusion empfindlicher Hirnareale ausgeschlossen werden. Mäuse, die nach Induktion eines Myokardinfarktes eine Herzinsuffizienz entwickeln, zeigen nach 8 Wochen Depressions-assoziiertes, adynamisches Verhalten sowie eine Verminderung der kognitiven Leistungsfähigkeit, nicht aber Anzeichen von Angststörungen. Diesen Verhaltensänderungen kann kein strukturelles Korrelat im Gehirn zugewiesen werden. Dies ist ein Indiz dafür, dass sich Veränderung auf molekularer Ebene vollziehen, welche sich dem Mikroskop entziehen. Die im Myokard beobachtete Regulation des Serotoninstoffwechsels ist ein möglicher Erklärungsansatz hierfür. N2 - Chronic heart failure and depression are common comorbidities, that also have influence on the overall prognosis. The pathomechanisms of these illnesses remain still to be uncovered. In this experiment, we investigated mice with chronic heart failure after myocardial infarction over a period of 8 weeks. Male C57/Bl6N mice underwent ligation of the left anterior descending coronary artery. Heart failure was both confirmed by echocardiography and post-mortem. Sham-operated mice without ligation were used as control group. We discovered that these mice developed behavioral signs of depression in multiple behavioral testing. Also, we found signs for cognitive impairment in the object recognition task. No signs of increased anxiety was found. The hippocampal brain region is associated with the genesis of behaviour. Immunohistochemistry of the brain showed no morphological changes in this distinct area. We found increased expression of genes connected to the serotonine pathway in mice suffering from chronic heart failure, suggesting a possible pathomechanism for the shown behavioral changes. KW - Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg KW - Herzinsuffizienz KW - Depression KW - Herzinsuffizienz KW - Depression KW - Verhalten KW - heart failure KW - behavioral changes KW - depression KW - C57/Bl6 Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154733 ER - TY - THES A1 - Svistunov, Andrey T1 - Langzeitergebnisse der Erhaltungstherapie mit Gemcitabin nach Cisplatin-basierter adjuvanter Chemotherapie des operativ behandelten muskelinfiltrierenden Urothelkarzinoms T1 - Long-term results of maintenance monotherapy with gemcitabine after cisplatin-based adjuvant chemotherapy in surgically treated muscle-invasive urothelial carcinoma N2 - Der Stellenwert der Erhaltungstherapie mit Gemcitabin (GEM), die im Anschluss an die Cisplatin-basierte Polychemotherapie (CBPC) bei den radikal operativ vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (UC) erfolgt, bleibt bis dato unklar. In der vorliegenden Arbeit konnten die Ergebnisse der GEM-Erhaltungstherapie mittels retrospektiver Analyse evaluiert werden. Zwischen 1999 und 2013 erhielten 38 operativ vorbehandelte Patienten im Anschluss an die primäre CBPC zusätzlich im vierteljährlichen Intervall zwei konsekutive Infusionen von GEM (1 250 mg/m2) als Erhaltungstherapie. Dieses Kollektiv wurde durch ein ebenso operativ vorbehandeltes Kontrollkollektiv (n = 38), das lediglich eine primäre CBPC erhielt, mittels eines `Propensity Score Matching`-Verfahrens gematched. Mittels Kaplan-Meier-Schätzungen mitsamt dem Log-rank-Test wurden die Gesamtüberlebens- und tumorspezifische Überlebensraten sowie das progressionsfreie Überleben in beiden Kollektiven beurteilt. Die Analyse der Überlebensdaten erfolgte durch die Regressionsmethode nach Cox (proportionales Hazard Modell). Die mediane Follow-Up Zeit betrug 37 Monate bei einem Interquartilsabstand von 9 bis 148 Monaten. Die Patienten, die die GEM-Erhaltungstherapie erhielten, zeigten signifikant bessere Ergebnisse bezüglich der Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate (49,2 vs. 26,5 %, p = 0,0314) sowie der tumorspezifischen 5-Jahres-Überlebensrate (61,3 vs. 33,4 %, p = 0,0386). Dabei ergab sich in beiden Kollektiven kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des progressionsfreien 5-Jahres-Überlebens (10,3 vs. 16,1 %, p = 0,134). Es ist dargelegt, dass die zusätzliche GEM-Erhaltungschemotherapie nach Abschluss der primären CBPC bei operativ vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem UC sowohl Gesamt- als auch tumorspezifisches Überleben (wenngleich an einem kleinen Patientenkollektiv) verbessern kann. Der Einfluss der GEM-Erhaltungstherapie auf das progressionsfreie Überleben sollte in prospektiven Studien mit großer Patientenanzahl künftig evaluiert werden. N2 - The role of maintenance monotherapy with Gemcitabine (GEM) following cisplatin-based polychemotherapy (CBPC) in patients with surgically treated advanced urothelial carcinoma (UC) remains unclear until now. In the present study, a retrospective analysis was performed to evaluate the results of maintenance monotherapy with GEM. Between 1999 and 2013, 38 patients were identified with surgically treated advanced UC after having completed CBPC who were additionally treated quarterly with two consecutive GEM (1,250 mg/m2) infusions on day 1 and 8 of each bout of maintenance chemotherapy. This collective was matched by propensity score matching to a control collective (n=38) with surgically treated advanced UC following primary CBPC alone. The overall survival (OS), cancer-specific survival (CSS) and progression-free survival (PFS) rates were determined for the two collectives using Kaplan-Meier estimates and the log-rank test. Regression analysis of the survival rates was performed using the Cox proportional hazards model. The median follow-up time was 37 months (interquartile range: 9-148). Patients treated with GEM following primary chemotherapy had a significantly improved outcome related to the 5-year OS (46.2 vs. 26.4%, p=0.0314) and 5-year CSS (61.3 vs. 33.4%, p=0.0386) rates. The 5-year PFS rate did not differ between the two groups (10.3 vs. 16.1%, p=0.134). It is proposed (albeit on a small group of patients) that maintenance monotherapy with GEM improves the OS rate as well the CSS rate following primary CBPC in surgically treated patients with advanced UC. Prospective studies should further determine the impact of maintenance monotherapy with GEM regard to PFS rates in groups comprising larger numbers of patients. KW - Gemcitabin KW - Blasenkrebs KW - Erhaltungstherapie KW - Urothelkarzinom KW - Gemcitabin Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154666 ER -