TY - THES A1 - Deubner, Ralph T1 - Quantitative NMR-Spektroskopie zur Reinheitsbestimmung von Arzneistoffen T1 - Quantitative NMR spectroscopy for purity determination of active pharmaceutical ingredients N2 - Quantitative Bestimmungen Anhand verschiedener Substanzen konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass die NMR-Spektroskopie in der Lage ist, Verunreinigungen von Arzneistoffen zu quantifizieren. Für das Antidepressivum Fluvoxamin ist im Arzneibuch eine Ionenpaarchroma-tographie vorgeschrieben, um die Verunreinigung des wirksamen E-Isomers durch das Z-Isomer zu quantifizieren. Ionenpaarchromatographischen Methoden mangelt es häufig an der Robustheit. Eine quantitative Auswertung der NMR-Spektren einer Mischung beider Isomere ist ohne aufwändige Probenvorbereitung möglich. In den 1H-NMR-Spektren der Mischung sind die Signale der Was-serstoffe beider Isomere an Position 2 gut voneinander getrennt. Werden diese quantitativ ausgewertet, dann ist es nach Optimierung insbesondere hinsichtlich der T1-Relaxationszeit möglich, den Anteil des Z-Isomers auf 0,2 % zu begrenzen. Auch für die Bestimmung der Abbauprodukte des Perphenazinenantats konnte gezeigt werden, dass die qNMR eine geeignete Methode darstellt. Perphenazine-nantat kann durch Esterhydrolyse gespalten werden. Zur Auswertung der 1H-NMR-Spektren wird der Vergleich der Integralflächen der Signale der Wasserstoffe an Position 21 des Perphenazins mit dem zusammenfallenden Signal der Wasserstoffe an Position 11 beider Substanzen herangezogen. Es konnte sowohl Perphenazin als Abbauprodukt des Esters als auch Perphena-zinenantat in Perphenazin quantifiziert werden. Zusätzlich kann der Bereich der aromatischen Wasserstoffe zu einer Aussage über die Oxidation genutzt werden. Bei der Oxidation des Schwefels im Phenothiazinring zum Sulfoxid und zum Sul-fon ändern sich die chemischen Verschiebungen der Wasserstoffkerne in diesem Ringsystem. Dadurch wird eine halbquantitative Aussage ermöglicht. Schließlich konnten die beiden Epimere Chinin und Chinidin jeweils als Verunrei-nigung des anderen Chinaalkaloides quantifiziert werden. Auch in diesem Fall lie-gen in den 1H-NMR-Spektren in DMSO-d6 von Mischungen dieser beiden Verbin-dungen Signale weit genug auseinander, um eine Quantifizierung zu ermöglichen. In beiden Fällen, der Bestimmung von Chinidin in Chinin und von Chinin in Chini-din konnte dies auf einem Niveau von 2,5% geschehen, was den Anforderungen der Arzneibücher entspricht. Gentamicinsulfat Die 1H-NMR-Spektroskopie wurde ebenfalls zur Charakterisierung der Zusam-mensetzung des Antibiotkums Gentamicin eingesetzt. Gentamicin, das fermentativ aus Micromonospora purpurea gewonnen wird, besteht aus verschiedenen Haupt- und Nebenkomponenten, deren Zusammensetzung je nach Fermentationsbedingungen schwankt. Nach einer Reihe von Todesfällen im Zusammenhang mit der Anwendung des Antibiotikums Gentamicin in den USA wurde vermutet, dass diese auf verschiede-ne Verunreinigungen zurückzuführen sind. In der aktuellen Arzneibuch-Monographie wird eine HPLC-Methode beschrieben, die zwar die Hauptkomponenten quantifizieren kann, aber nicht alle Nebenkomponenten gut abtrennt. Auch ist die gesamte Elutionszeit sehr lang, so dass spät eluierende Substanzen breite Peaks zeigen. Außerdem ist der benutzte gepulste amperometrische Detektor sehr empfindlich und die Methode insgesamt daher wenig robust. Unter Zuhilfenahme von ein- und zweidimensionalen Standardmesstechniken sowie selektiver TOCSY-Messungen konnten alle Signale in den 1H- und 13C-NMR-Spektren der Haupt- und Nebenkomponenten von Gentamicin vollständig zugeordnet werden. Dabei zeigte sich, dass der Bereich der anomeren Wasserstoffe sehr gut geeignet ist, Aussagen über die Reinheit und über das Verhältnis der Hauptkomponenten zueinander treffen zu können. In dem in der Abbildung gezeigten Ausschnitt aus einem 400 MHz-1H-NMR-Spektrum ist eine Integration der H20-Signale der Hauptkomponenten aufgrund mangelnder Trennung nicht möglich. Diese ist jedoch in 600 MHz-Spektren möglich. Auf diese Weise können die Verhältnisse der Hauptkomponenten zueinander bestimmt werden. Die so erhaltenen Ergebnisse zeigen eine sehr gute Übereinstimmung mit den aus einer MEKC-Trennung erhaltenen Daten. Das zeigt die sehr gute Ergänzung dieser beiden Methoden. Insgesamt wurden für diese Arbeit über 40 Gentamicin-Proben verschiedener Hersteller untersucht, miteinander verglichen und in verschiedene Gruppen einge-teilt. Als Leitverunreinigung hat sich dabei Sisomicin erwiesen. Daneben konnte der Vergleich der Verunreinigungsprofile Hinweise auf Handelswege geben. Unter den untersuchten Proben waren auch diejenigen, zu den Todesfällen führten. Die-se konnten den stark verunreinigten Gruppen zugeordnet werden. N2 - Quantitative analysis It could be shown on the basis of different substances that the NMR spectroscopy is able to quantify impurities of pharmaceuticals. For the quantification of impurities of the antidepressive drug fluvoxamine the pharmacopoeia describes an ion-pair chromatographic method. Since the antide-pressive activity resides on the E-isomer the content of the Z-isomer has to be lim-ited. Since ion-pair chromatography often lacks of robustness, qNMR is an alterna-tive. The quantitative evaluation of 1H NMR spectra of a mixture of the two isomers is possible without extensive sample preparation. The signals of the hydrogens at position 2 of both isomers are well separated in the spectrum. If these are quantitative evaluated, under optimized conditions, e.g. with respect to T1-relaxation time, it is possible to limit the content of the Z-isomer to 0.2%. For analysis of degradation products of perphenazine enantate qNMR is a suitable method. Perphenazine enantate can be cleaved by ester hydrolysis. Using the integral area of the signal of the hydrogens at position 21 of per-phenazine in comparison to the integral area of the overlapping signals of the hydrogens at position 11 of both substances perphenazine and perphenazine enan-tate it was possible to quantify perphenazine as a degradation product of per-phenazine as well perphenazine enantate in perphenazine. Additionally the area of the aromatic hydrogens can be used for the analysis of the oxidation. The oxidation of the sulfur of the the phenothiazine-moiety to the sulfoxide and the sulfone changes the chemical shifts of the corresponding hydrogens. This enables a half-quantitative assessment. Finally it was possible to quantify the two epimers quinine and quinidine as an impurity in either drug. Again signals of both substances could be identified to be used for quantification. In both cases quinine as impurity of quinidine and vice versa the impurity can be limited to 2.5 per cent as required by the pharmacopeias. Gentamicin sulfate 1H-NMR spectroscopy was also used as an analytical method to characterize the composition of gentamicin. Gentamicin is produced from Micromonospora purpurea by fermentation and consists of different main and side components. The composition varies when applying different fermentation conditions. A number of deaths in connection with the application of the antibiotic drug gen-tamicin in the USA were reported. Different impurities were suspected to be re-sponsible for these deaths. In the current pharmacopoeia monograph an HPLC method is described which is able to quantify all main components but does not separate all side components. In addition, the total elution time is long. Thus late eluting substances show very broad peaks. Furthermore the used pulsed am-perometric detector is very sensitive and the method is not very robust over all. Using one- and two-dimensional routine NMR techniques and selective TOCSY experiments it was possible to assign all signals in the 1H- and 13C-NMR spectra of all main and side components. The area of the anomeric hydrogens is appropriate to evaluate the purity of gentamicin and the proportions between the main compo-nents. In the part of the 400 MHz 1H-NMR spectrum integration of the H20 signals of the main components is impossible due to the missing baseline separation. However, using 600 MHz spectra integration is possible. In this way the proportions between the main components can be determined. The results achieved in this way show good accordance to the results obtained with an MEKC separation. More than 40 gentamicin samples from different manufactures were studied, com-pared and divided into several groups, based on their impurity profile. As a lead impurity sisimocin has been identified. Besides that, the comparison of the impurity profiles enables to trace the trade ways. Some of the samples which led to the deaths were among the samples being classified in the impure groups. KW - Arzneimittel KW - Qualitätskontrolle KW - NMR-Spektroskopie KW - Quantitative Analyse KW - NMR-Spektroskopie KW - quantitativ KW - Verunreinigungen KW - Arzneistoffe KW - NMR-spectroscopy KW - quantitative KW - impurities KW - active pharmaceutical ingredients Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8364 ER - TY - THES A1 - Manger, Matthias T1 - Spektroskopie kollektiver Zyklotron- und Intersubband-Resonanzen von Quanten-Hall-Systemen in GaAs T1 - Spectroscopy of collective cyclotron and intersubband resonances of Quantum Hall systems in GaAs N2 - Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit stand das Studium der langwelligen Magneto-Kollektivmoden quasi-zweidimensionaler Elektronengase (Q2DEG) in GaAs. Diese Anregungen, die sich in Zyklotronresonanzen und Magneto-Intersubband-Resonanzen untergliedern, wurden mittels der Ferninfrarot-Fourierspektroskopie in einem Magnetfeldregime 0 T ≤ B ≤ 17 T untersucht. Die Zyklotronresonanz wurde über einen sehr weiten und umfassenden Dichtebereich von 1x10^11 cm^-2 bis 1.2x10^12 cm^-2 im Temperaturintervall 0.3 K < T < 80 K vermessen. Dabei kamen grundlegend unterschiedliche Proben-Strukturen mit Elektronenbeweglichkeiten im Bereich 5x10^5 cm^2/Vs bis 7x10^6 cm^2/Vs zum Einsatz, die unter unterschiedlichen Optimierungsgesichtspunkten hergestellt wurden. Mit den verfügbaren Proben und Parametern konnten mittels der Zyklotronresonanz die Regimes des Integralen (IQHE) und des Fraktionalen Quanten-Hall-Effektes (FQHE) abgedeckt und die bei hohen Temperaturen dominierenden Polaron-Renormierungen grundlegend charakterisiert werden. Zur Analyse und Interpretation der experimentellen Daten wurden theoretische Modelle zur mehrkomponentigen Zyklotronresonanz unte r den Aspekten der Polaron-Renormierung, der Leitungsband-Nichtparabolizität, der Streuung an Störstellen, der Abschirmung, sowie der Elektron-Elektron-Wechselwirkung und den mit ihr zusammenhängenden Grundzuständen entwickelt und mit diesen numerische Modell- und Anpassungsrechnungen durchgeführt. Die Magneto-Intersubband-Resonanzen wurden im Regime des IQHE experimentell untersucht. Dabei wurde die Gitterkopplertechnik zur Ankopplung des Lichtfeldes an diese Anregungen eingesetzt. Zum Verständnis und zur Interpretation der Messergebnisse wurden die selbstkonsistenten Gleichungen zur Berechnung der Magneto-Landau-Subband-Struktur und der dazu kompatiblen Dichteantwort im Rahmen der Hartree-Fock- (HFA) bzw. der zeitabhängigen Hartree-Fock-Näherung (TDHFA) aufgestellt und der numerische Lösungsweg dargelegt. Anhand von Anpassungsrechnungen wurde daraufhin die Magnetfeldabhängigkeit der Intersubband-Resonanzen analysiert. N2 - This thesis is dedicated to the long wavelength collective excitations of quasi two-dimensional electron systems (Q2DEG) in GaAs under the influence of high magnetic fields. These excitations, which are classified into cyclotron resonances and magneto intersubband resonances, were experimentally investigated by means of far infrared Fourier spectroscopy. Cyclotron resonances were studied in a magnetic field range 0 < B < 17 T using different sample structures with electron densities from 1x10^11 cm^-2 to 1.2x10^12 cm^-2 at temperatures 0.3 K < T < 80 K. The molecular beam epitaxially grown samples showed electron mobilities in the=2 0range from 5x10^5 cm^2/Vs bis 7x10^6 cm^2/Vs and allowed an access to the regimes of the Integral (IQHE) and also the Fractional Quantum Hall Effects (FQHE) as well as to the regime of prominent polaron coupling at high temperatures. For the analysis and the interpretation of the experimental data, various theoretical models were presented and applied to the data. The theory took into account the multi-component character of cyclotron resonance in the presence of polaron coupling, bands nonparabolicity, and disorder under the combined influence of electronic screening and electron-electron coupling. The magneto intersubband resonances were investigated in the regime of the Integral Quantum Hall Effect. The grating coupler technique was used in order to couple the electromagnetic field to these collective excitations. Self consistent calculations of the subband structure and the collective modes were performed in the framework of the Hartree-Fock approximation scheme. These calculations were used for an interpretation of the experimental observations. KW - Galliumarsenid-Bauelement KW - Quanten-Hall-Effekt KW - Intersubband-Resonanz KW - Kollektivanregung KW - Quantum Well KW - Skyrmion KW - Störstellen KW - intersubband resonance KW - collective excitation KW - quantum well KW - Skyrmion KW - impurities Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37684 ER -