TY - BOOK A1 - Acker, Kristin T1 - Die US-Expansion des deutschen Discounters Aldi - Eine Fallstudie zur Internationalisierung im Einzelhandel N2 - Die Internationalisierung im Einzelhandel ist eine vergleichsweise junge Entwicklung, die in den vergangenen beiden Dekaden stark vorangeschritten ist. Dabei haben viele Unternehmen die Erfahrung machen müssen, die Grundlage ihres im Heimatland erlangten Wettbewerbsvorteils zwar in einige Märkte erfolgreich transferieren zu können, in andere Märkte jedoch nicht. Worin liegen die Ursachen hierfür? Trotz einer zunehmenden Zahl von Studien zur Internationalisierung im Einzelhandel gibt es immer noch ein mangelndes Verständnis dafür, unter welchen Bedingungen Unternehmen im Ausland erfolgreich sind, respektive wann sie scheitern. Einen theoretischen Rahmen zur Analyse der relevanten Erfolgsdeterminanten liefert die Institutionentheorie, die das Verhältnis zwischen Unternehmen und Gesellschaft betrachtet und gerade auch für interkulturelle Fragestellungen einen interessanten Untersuchungsansatz darstellt. Vor diesem Hintergrund wird in der vorliegenden Arbeit die US-amerikanische Expansion des Discounters Aldi analysiert. Aldi bietet sich für eine solche Fallstudie an, da der Discounter sein an den deutschen Markt angepasstes Erfolgskonzept Ende der 1970er Jahre weitestgehend unverändert in die USA transferiert hat - in eine institutionelle Umwelt, die sich deutlich von der deutschen unterscheidet. Wie erfolgreich kann Aldi in dieser Umwelt agieren? T3 - Geographische Handelsforschung - 16 KW - Aldi (USA) KW - Internationalisierung KW - Internationalisierung KW - Amerikanischer Markt KW - Discounter KW - Marktzugang KW - USA KW - Lebensmitteleinzelhandel KW - ALDI SÜD KW - Markteintrittsstrategie KW - Unternehmenserfolg Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180668 SN - 978-3-932820-35-9 N1 - Die gedruckte Version dieses Bandes ist im Buchhandel lieferbar. Nähere Informationen unter: http://www.metagis.de/MetaGIS-Fachbuch/Schriftenreihen/Reihe-GHF/reihe-ghf.html PB - L.I.S. Verlag CY - Passau ER - TY - THES A1 - Schwemmer, Marius T1 - Studien zu Genealogie, Biographie und Werk von Joseph Willibald Michl (1745-1816) T1 - Studies about genealogy, biography und work of Joseph Willibald Michl (1745-1816) N2 - „Joseph Willibald Michl – Ein Komponist von vielem Kopfe“, so schrieb einst Christian Friedrich Daniel Schubart über den wohl bedeutendsten Spross einer Musikerfamilie, die über mindestens vier Generationen das Musikgeschehen der Oberpfalz, Bayerns und darüber hinaus mitgestaltete. Neben dem deutschen Dichter, Organisten, Komponisten und Journalisten Schubart, sprechen sich auch andere Zeitgenossen wie der englische Musikforscher Charles Burney oder der Historiker und Schriftsteller Lorenz von Westenrieder sprechen sich lobend über den „Churfürstlichen Kammer-Compositeur“ von Maximilian III. Joseph aus. Diese Studie untersucht die Genealogie, die Biographie und das Werk von Joseph Willibald Michl anhand neuer Quellen und schließt darüber hinaus Lücken in seinem Curriculum Vitae. Erstmals wird ein systematisch-thematisches Werkverzeichnis des Komponisten vorgelegt, um das heute noch greifbare musikalische Œuvre zu erfassen bzw. zur Klärung fraglicher oder offensichtlicher Falschzuweisungen beizutragen. In einer Analyse repräsentativ ausgewählter Werke der von Michl verwenden musikalischen Gattungen wird die Kompositionsart und Musiksprache Michls näher betrachtet. N2 - A compser with a clever mind - was the verdict of Christian Friedrich Daniel Schubart about Joseph Willibald Michl who was probably the most famous sprout of a musician’s dynasty. Over four generations Michl’s family influenced the musical scene of the time from the Upper Palatinate to Bavaria and beyond. Next to Schubart who was not only a German poet but also an organist, a composer and a journalist Michl, electoral chamber music composer of Maximilian III, was also praised by the English musicologist Charles Burney and the historian and author Lorenz von Westenrieder. By means of new sources this study researches the genealogy, biography and work of Michl and apart from that completes his curriculum vitae. The study includes the first entire list of Michl’s works recording his musical oeuvre or resolving doubtfully or obviously mistaken classification. Michl’s manner of composition and his musical language is analysed at representatively selected works of different genres. KW - Michl KW - Joseph Willibald KW - Hofkomponist KW - Landshuter Gesangbuch KW - Münchner Hof KW - Andrea (Komponist) KW - Mozart KW - Wolfgang Amadeus KW - Maximilian KW - Bernasconi KW - Kurfürst KW - Weyarn / Stift KW - Neumarkt KW - Camerloher Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145682 N1 - Dieses Dokument wurde aus rechtlichen Gründen erneut veröffentlicht. Die ursprüngliche Veröffentlichung war am 06.09.2010 ER - TY - THES A1 - Schönemann, Kristin T1 - Der Einfluss von Steuern auf Investitions- und Desinvestitionsentscheidungen bei Immobilienvermögen : Eine ökonomische Analyse T1 - The influence of taxes on investment and divestment strategies regarding real estate - an economic analysis N2 - In der Dissertationsschrift werden die wesentlichen Merkmale von direkten und indirekten Immobilieninvestitionen in Deutschland für vier Spezialthemen der Immobilienbesteuerung dargestellt und somit ein Einblick in die vielseitige und komplexe Besteuerung von direkten und indirekten Immobilieninvestitionen gewährt. Die Investitionsmöglichkeiten in direkte Immobilienanlageformen werden in Kapitel 2 und 3 besprochen. Die indirekte Immobilienanlage und ihre Auswirkungen auf die Preisbildung werden in den Kapiteln 4 und 5 betrachtet. In der Schlussbemerkung (Kapitel 6) werden wesentliche Erkenntnisse dieser Arbeit zusammengefasst. Im Detail werden in den vier Hauptkapiteln folgende Fragestellungen bearbeitet: • Die steuerlichen Regelungen bei selbstgenutzten und vermieteten Wohnimmobilien führen stets zu Klientel-Effekten. Im Vermietungsfall bewirkt der progressive Ein-kommensteuertarif eine Begünstigung von Steuerpflichtigen mit hohen Einkom¬men. Lediglich eine steuersatzunabhängige Förderung kann dazu führen, dass ein durchschnittlich verdienender Eigenheimkäufer Förderquoten und Investitions-renditen auf demselben Niveau wie ein vermietender Spitzenverdiener erreicht. • Die Modernisierung der Immobilienförderung innerhalb der Altersvorsorge („Wohn-Riester“) ermöglicht den Einsatz des Riester-Kapitals als echtes Eigen-kapital und dominiert die klassische Eigen- und Fremdfinanzierung. Zudem ist die Tilgung eines zum Immobilienerwerb aufgenommenen Darlehens in die staatliche Förderung integriert worden und begünstigt so die Rückführung des steuerlich benachteiligten Fremdkapitals im Fall der Selbstnutzung. • Die Wahl des steuerlichen Wertansatzes bei Vermögensübertragung auf eine steuerbegünstigte Immobilienverwaltung ist nicht trivial. Die Vorteilhaftigkeit der Wertansatzalternativen ist maßgebliche durch den Abschreibungsverlauf, die Länge des Investitionszeitraums sowie den rechtsformspezifische Steuersatzdifferenzen beeinflusst. Es zeigt sich, dass eine Aufdeckung der stillen Reserven regelmäßig nur in Verbindung mit zusätzlichen Begünstigungen sinnvoll ist. Eine allgemeine Vorteilhaftigkeit für die Umwandlung in einen REIT besteht nicht. • Steuerprivilegien können durch gesetzlich erzwungene Finanzierungsstrukturen deutlich reduziert bzw. vernichtet werden. Insbesondere der REIT wird an der Ausübung seiner steueroptimierten Finanzierungsstrategie gehindert, sodass die Erlangung des REIT-Status kein Garant für niedrige Kapitalkosten ist. Die ver-mögensverwaltende Immobilien-AG stellt aufgrund der flexiblen Ausschüttungs- und Finanzierungspolitik eine Alternative zu dem stark reglementierten REIT dar. N2 - This dissertation analyzes the selected characteristics of direct and indirect real estate investments in Germany. The complex and diverse tax consequences of real estate investments are discussed for four separate topics. Therefore, the dissertations deals in chapter 2 and 3 with direct real estate investments and in chapter 4 and 5 with indirect real estate investments to show the consequences in private and business property of German investors. Chapter 6 summarizes the main results of the previous sections. The following topics are analyzed in detail: • The German tax law results in clientele effects for average income and high income tax payers in conjunction with owner occupied or leased real estate. For high income tax payers the progressive tax scale favors the lease rather than the personal use of the real estate. Only a tax subsidy independent of the tax rate will result in a similar support and yield for average income and high income tax payers. • The German private pension scheme (Riester-Rente) also includes a subsidy to create personal used real estate. This pension scheme enables the German investor to use its Riester-capital as real equity and dominates the use of the classical equity and debt financing. In addition the redemption of debt is part of the pension scheme and favors the redemption of tax-discriminated debt in the case of the personal used real estate. • The election of the fair or book value of real estate is not trivial with respect to the change of corporate form for asset managing purposes. The advantage of the respective value will depend on the depreciation rate, period of investment and tax differences resulting from the chosen legal framework. Finally a fair value approach is only favorable in connection with additional tax benefits. A change of the legal framework to a real estate investment trust (REIT) is not always advantageous. • Tax privileges can be contradicted by regulatory restrictions regarding financing. In particular a REIT suffers from the financing restrictions as these will result in a non-optimal financing strategy and higher capital costs for tax purposes. In contrast to the highly regulated REIT a German asset-managing corporation can be a advantageous alternative as this corporation is flexible regarding distribution and self-financing. KW - Deutschland KW - Immobilienanlage KW - Steuerrecht KW - Eigenheimrentenmodell KW - Eigenheimzulage KW - Kapitalkosten KW - Umwandlungsvorgänge KW - real estate KW - taxes KW - subsidies KW - corporations KW - partnerships Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74609 ER - TY - THES A1 - Pizon, Dorothea T1 - Prognose des raumfordernden Mediainfarktes bei konservativer vs. operativer Therapie am Universitätsklinikum Würzburg 1993-2005 T1 - Prognosis of conservative vs. surgical treatment of the space-occupying middle cerebral artery infarction at the University Hospital Wuerzburg 1993-2005 N2 - In dieser Studie wurden Schlaganfallpatienten untersucht, die einen ausgedehnten Infarkt im Versorgungsgebiet der A.cerebri media erlitten und wegen Bewusstseinstrübung (sog. Maligner Mediainfarkt) auf der Neurologischen Intensivstation des Universitätsklinikums Würzburg im Zeitraum von 1991 bis 2005 behandelt wurde, um herauszufinden, welchen Einfluss eine operative Behandlung auf den kritisch erhöhten Hirnsdrucks zusätzlich zur konservativen Intensivtherapie auf Mortalität sowie langfristige Lebensqualität hatte. Insgesamt konnten die Daten von 292 Patienten ausgewertet werden, wovon 259 konservativ und 33 operativ behandelt worden waren. Es zeigte sich insgesamt, dass eine stillschweigende günstige Selektion für eine Trepanation sprach (jünger, eher keine Aphasie, weniger Komorbiditäten). Die Hemikraniektomie senkte die Mortalität in der Akutphase hochsignifikant (K: 22, 4%, T: 3,0%; p=0,009). Sie hatte erwartungsgemäß auch einen positiven Einfluss auf das Vigilanzniveau: die Quote von wachen Patienten war bei Entlassung der Trepanierten um 66% höher als bei Aufnahme, bei den konservativ Behandelten war sie nur um 33,3 % gestiegen. Das vorherrschende Symptom bei Aufnahme und Entlassung war eine motorische bzw. sensomotorische Hemiparese. Der Anteil der Aphasiker bei den 201 konservativ therapierten Patienten, die den stationären Aufenthalt überlebt haben, ist von bei Aufnahme 56,2% auf bei Entlassung 48,6% gesunken. Bei den 32 trepanierten Patienten ist er dagegen mit 50% gleich geblieben, obwohl 2/3 aller Patienten an der nicht-dominanten Hemisphäre operiert worden waren. Es war und ist auch nicht zu erwarten, dass eine Entlastung von Hirndruck qualitativ die hirninfarktbedingten Symptome beseitigt. Die Nachbefragung der Patienten fand im Schnitt 64,7 Monate nach erlittenem Mediainfarkt statt. Inzwischen waren von den 259 konservativ Behandelten 47,1% verstorben, von den 33 Hemikraniektomierten nur 24,2%. Die poststationäre Mortalität im weiteren Verlauf war anteilsmäßig gering (K: 24%, T: 21,2%). Die Überlebensdauer der Trepanierten war dreimal so lang wie die der nicht operierten (K: 11,6 Monate, T: 34,4 Monate). Diese Unterschiede im Langzeitüberleben sind wahrscheinlicher auf die geringeren Komorbiditäten der Trepanierten zurückzuführen, als auf die stattgehabte Operation an sich. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass die durch Trepanation frühzeitiger verbesserte Wachheit sich auch günstig auf lebensverkürzende Folgekomplikationen ausgewirkt haben könnte. In der Nachbefragung zeigte sich, dass bezüglich der erworbenen körperlichen Funktionsdefizite, gemessen am Barthel Index, zwischen den beiden Kollektiven kein signifikanter Unterschied bestand. Die ehemals konservativ behandelten Patienten kamen auf durchschnittlich 75, die trepanierten Patienten auf 60 von 100 Punkten. Im Lebensalltag schlägt sich dieser Unterschied von 15 Punkten relevant nieder, aber insgesamt liegen beide Patientenkollektive im Bereich einer leichten bis nicht vorhandenen Abhängigkeit. Die vergleichbaren Langzeitdaten von Patienten mit Mediainfarkt liegen in einem ähnlichen Bereich. Erstmalig werden hier Langzeitdaten solcher Patienten über die Lebensqualität vorgelegt, gemessen mit dem SF-36. Nachvollziehbar zeigte sich ein deutlicher Unterschied zur Lebensqualität der Durchschnittsbevölkerung, insbesondere im Bereich der körperlichen Belastbarkeit. Für uns unerwartet günstig fielen die Antworten auf der eher psychologischen Ebene aus. Es zeigten sich bei allen Punkten des SF-36 keine signifikanten Unterschiede zwischen dem konservativ behandelten und den hemikraniektomierten Patienten, so dass die Operation als solche keinen eigenständigen Einfluss auf die langfristige Lebensqualität nahm. Zusammengefasst verbesserte die osteoklastische Trepanation des raumfordernden malignen Mediainfarkts die Überlebenschance in der Akutphase signifikant, was mit inzwischen publizierten kontrollierten Studienergebnissen übereinstimmt. Der Langzeitverlauf nach überlebter Akutkrankheit gestaltet sich unabhängig von der Trepanation. Es gibt aufgrund der erworbenen Behinderung eine weiterhin relativ hohe längerfristige Sterblichkeit. Bemerkenswert ist, dass die Selbsteinschätzung der Lebensqualität von Patienten mit einer erheblichen infarktbedingen körperlichen Behinderung psychologisch-emotional nur geringfügig von der Selbstwahrnehmung in der nicht- behinderten Durchschnittsbevölkerung. Dass bedeutet, dass Spekulationen über die zukünftige Lebensqualität keinen Einfluss auf die Operationsindikation nehmen sollten. N2 - In this retrospective study we looked at the sub-group of stroke patients who suffered a large infarction in the area of the middle cerebral artery and were treated in neurological intensive care between 1991 and 2005 due to imminent or already existent decreased conscious level (so called malignant middle cerebral artery infarction) (n=292). The aim was to find out what influence a surgical treatment has on stroke-related increased intracerebral pressure additionally to the usual conservative intesive therapy with regards to acute and longterm survival. In total data from 292 intensiv care patients was evaluated, which consisted of 259 purely conservatively and 33 surgically treated patients. 
Altogether there was a positive selection for surgically treated patients (younger, no aphasia, less comorbidities). Decompressive hemicraniectomy lowered the mortality in the acute phase significantly (c: 22.4%, h: 3.0%; p=0.009). As expected decompressive hemicraniectomy also positively influenced the conscious level: the number of fully alert patients on discharge was 66% higher than on admission. In the group of the conservatively treated patients this number was only 33% higher (on discharge: c: 87% and h: 90.6% fully alert).The mean physical findings on discharge from neurological intensive care showed no significant difference between the conservatively and surgically treated group. The main symptoms were – as on admission – a motor or sensomotor hemiparesis. The prevalence of aphasia dropped in the group of 201 conservatively patients who survived the hospital stay from 56.2% on admission to 48.% on discharge (p= 0.5). In the 32 patients after hemicraniectomy who survived the hospital admission the number of aphasic patients did not change from admission to discharge (50%). It is not expected that a release of intracerebral pressure completely resolves stroke-connected symptoms. During the stay on intensive care physical and neuropsychological function was not systemically assessed using stroke function scales so we cannot comment on how the symptoms changed quantatively after the treatment. There is a possibility that arguments would be pro-hemicraniectomy. On average 64.7 months passed between the stroke and the follow-up examination. In the meantime 47.1% of the 259 conservatively treated patients had died. Of 33 patients after decompressive hemicraniectomy only 24.2% had died (p=0.01). There was a significant difference in the hospital mortality (c: 24%, h: 21.2%). The longterm mortality showed a smaller difference (c: 24%, h: 21.2%). The survival period of the surgically treated patients was three times longer (c: 11.6%, h: 34.4 months). The difference in survival length is most likely due to less comorbidities in the surgically treated patients than to the hemicraniectomy itself. However it can also not be ruled out that due to the earlier achieved improvement of conscious level postoperatively potential future complications could be prevented. With regards to acquired physical functional deficits, measured with the Barthel index, both groups did not reveal any significant difference (p=0.10). The mean Barthel index in the conservatively treated patients was 75 out of 100 and 60 out of 100 in the patients after decompressive hemicraniectomy. That means that patients from both groups were either independent or slightly dependant from other people in their every day life. For the first time we were presenting longterm data on subjective quality of life from patients after middle cerebral artery infarction, measured with the SF-36 health survey [Bullinger et al. 1998]. As expected there was a major difference between our patient group and a comparable average population, especially in areas like “physical function”. The results on a more psychological level like “vitality” and “mental health” were better than expected. They only mildly differed from the average population. The SF-36 health survey did not show any significant difference between the conservatively treated and the surgically treated group. That indicates how the decompressive hemicraniectomy alone did not have an influence on longterm quality of life. In summary the survival rate was inreased significantly by decompressive hemicraniectomy in malignant middle cerebral artery infarction at the University Hospital Wuerzburg between 1991 and 2005, which was also confirmed by other publicated controlled studies [Jüttler et al. 2007; Vahedi et al. 2007; Fandino et al. 2004]. It is remarkable that the subjective quality of life of patients with a considerable disability differs only slightly from the perception of a non-impaired control group. That means that speculations about a future quality of life should not influence a decision for or against decompressive hemicraniectomy. KW - Arteria cerebri media KW - Schlaganfall KW - Arteria carotis interna KW - Carotisstenose KW - Trepanation KW - Infarkt KW - Hirndruck KW - Hirnödem KW - Sekundärprävention KW - Barthel Index KW - Rehabilitation KW - Matched pairs KW - dekompressive Hemikraniektomie KW - maligner Mediainfarkt KW - Dekompressionskraniektomie KW - Middle cerebral artery infarction KW - malignant middle cerebrial artery infarction KW - decompressive hemicraniectomy KW - Barthel Index Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70232 ER - TY - THES A1 - Weis, Claudia T1 - Berechnungen der Lebenserkrankungswahrscheinlichkeit bei familiärem Brustkrebs - Vergleich von Methoden T1 - Lifetime risk calculation for familial breast cancer - comparison of methods N2 - Diese Arbeit vergleicht verschiedene Methoden zur Berechung der Lebenserkrankungswahrscheinlichkeit bei familiärem Brustkrebs. Dabei handelt es sich um Tabellen von Chang-Claude und die Computerprogramme Cyrillic Version 2.1 sowie IBIS Breast Cancer Risk Evaluation Tool. Es stellte sich heraus, dass sich die Ergebnisse der Modelle nicht wesentlich voneinander unterscheiden. N2 - This paper compares different models of lifetime risk calculation for familial breast cancer. These were tables of Chang-Claude and the computer programmes Cyrillic Version 2.1 and IBIS Breast Cancer Risk Evaluation Tool. It is shown that there is no distinct difference between the results of calculated risks. KW - Brustkrebs KW - Risiko KW - Berechnung KW - breast cancer KW - risk KW - calculation Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74027 ER - TY - THES A1 - Langenbruch, Lisa Marie T1 - Biolumineszenz Resonanz Energietransfer (BRET) zur Untersuchung der Dimerisierung des Mineralokortikoidrezeptors T1 - Bioluminescence resonance energy transfer (BRET) for the study of mineralocorticoid receptor dimerization N2 - Das Mineralokortikoid Aldosteron ist ein wichtiger Regulator der Salz- und Wasserhomöostase und damit auch des Blutdrucks. Seine physiologische Wirkung entfaltet es über den Mineralokortikoidrezeptor (MR), indem es zu einer Homodimerisierung bzw. Heterodimerisierung mit dem Glukokortikoidrezeptor führt. Zudem sind die pathophysiologischen Wirkungen des Aldosterons beispielsweise auf das Herz-Kreislauf-System in den Focus gerückt, welche zumindest teilweise auch vom MR abhängig sind. Zur weiteren Charakterisierung dieser Signalwege sollen Interaktionen des MR mit möglichen Zielproteinen untersucht werden. Biolumineszenz Resonanz Energietransfer (BRET) ist eine Methode zur Untersuchung von Proteininteraktionen. Um ein BRET-System für den MR zu erstellen, wurde der MR an eine Renilla Luciferase (Rluc) einerseits und das enhanced yellow fluorescent protein (EYFP) andererseits gekoppelt. Beide Fusionsproteine wurden auf ihre Funktionalität und Interaktion hin überprüft. Befinden sich die Fusionsproteine in räumlicher Nähe, regt das von der Luciferase emittierte Licht das fluoreszierende Protein an. Das aus Fluoreszenz und Lumineszenz berechnete BRET-Signal steigt und weist damit auf eine Proteininteraktion hin. Ansätze ohne fluoreszierenden Akzeptor korrigieren unspezifische Signaländerungen. Wir untersuchten den Effekt von Aldosteron und dem Aldosteronantagonisten Spironolacton sowie von Geldanamycin, das eine Dissoziation des MR von den Hitzeschockproteinen im Zytoplasma bewirkt. Aldosteron führte zu einer Steigerung des BRET-Signals, was die bereits bekannte Interaktion der Fusionsrezeptoren auch im BRET-System bestätigt. Geldanamycin bewirkte ebenfalls eine Signalsteigerung. Die gleichzeitige Gabe der beiden Substanzen sowie die Gabe von Spironolacton bewirkte keine Veränderung des BRET-Signals. Als Negativkontrolle verwendeten wir ein System mit an EYFP gekoppeltem MR und ungekoppelter Luciferase, also ohne Interaktionspartner für den EYFP-MR. Keine der oben genannten Substanzen führte hier zu einer Änderung des BRET-Signals. Das BRET-System kann damit die Grundlage für die Untersuchung der Interaktionen des MR mit weiteren Zielproteinen darstellen. N2 - The mineralocorticoid aldosterone plays an important role in salt and water homeostasis and blood pressure regulation. Physiologically, its homodimers or heterodimers with the glucocorticoid receptor act via the mineralocorticoid receptor (MR). Recently, the pathophysiological actions of aldosterone, e.g. on the cardiovascular system, have gained attention. These actions are at least in part dependent on the mineralocorticoid receptor. To characterize their signalling pathways, the interactions between the MR and possible target proteins are to be examined. Protein-protein interactions can be observed using bioluminescence resonance energy transfer (BRET). To establish a BRET assay for the MR, the receptor was genetically linked to a Renilla luciferase (Rluc) as one interaction partner and to an enhanced yellow fluorescent protein (EYFP) as a second one. Both fusion proteins were tested for their functionality and interaction. The two fusion proteins being at a close distance, the luciferase emission will excite the fluorescent protein. This results in an increase in BRET signal, thus indicating a protein-protein interaction. Samples without a fluorescent acceptor correct for non-specific signal alterations. We examined the effect of aldosterone, the antagonist spironolactone and of geldanamycine, which induces a dissociation of the MR and its heat shock proteins. Aldosterone induced an increase in BRET signal, thereby confirming the known interaction of the two fusion proteins in our BRET assay. Geldanamycine also caused an increase in BRET signal. Spironolactone as well as the simultaneous administration of aldosterone and geldanamycine did not provoke a change in BRET signal. As a negative control, we used samples containing an EYFP-MR fusion protein and an un-linked luciferase, i.e. samples lacking an interacting partner to the EYFP-MR. None of the above named substances resulted in a change in BRET signal. Thus, our BRET assay can be used to further study MR protein interactions. KW - Aldosteron KW - Mineralokortikoidrezeptor KW - BRET KW - aldosterone KW - mineralocorticoid receptor KW - BRET Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64957 ER - TY - THES A1 - Peer, Markus T1 - Sphingolipide – Analytik, Biosynthese und Funktion in der Arabidopsis thaliana Pathogenantwort T1 - Sphingolipids – Analytics, Biosynthesis and Functions in the Arabidopsis thaliana Pathogen Interaction N2 - Sphingolipide (SPL) sind wichtige und ubiquitar verbreitete Bestandteile von Biomembranen. Aufgrund der enormen Vielfalt, der komplexen Struktur und diverser physiko-chemischer Eigenschaften der Sphingolipide gestaltet sich die qualitative und quantitative Untersuchung der Sphingolipide allerdings schwierig. In dieser Arbeit konnten, basierend auf publizierten Methoden, analytische Verfahren entwickelt werden, mit deren Hilfe sich die Gehalte spezifischer Sphingolipide in A. thaliana quantitativ nachweisen lassen. Unter Einsatz eines targeted metabolite profiling-Ansatzes wurde die Rolle spezifischer Sphingolipide in der Pflanzen-Pathogen Interaktion charakterisiert. Infiltration von avirulenten P. syringae pv. tomato (Pst) in Blätter von A. thaliana führte zu schnell und transient erhöhten Gehalten der freien Sphingobase Phytosphingosin (t18:0). Im Gegensatz zu avirulenten Pst kam es nach Infiltration von virulenten Pst zu einer schnellen Rückkehr auf Basalniveau und nicht zu einer hypersensitiven Antwort (HR), was auf eine positiv regulatorische Rolle von t18:0 in Abwehrreaktionen von Pflanzen hinwies, z.B. bei der HR. Damit konnte in der vorliegenden Arbeit zum ersten Mal gezeigt werden, dass die Spiegel freier Sphingobasen der Pflanze, insbesondere von t18:0, in Antwort auf bakterielle Pathogene reguliert werden. Diese spezifische Regulation korreliert, in Abhängigkeit von der Pathogeninfektion, mit dem Verlauf der HR. Im Unterschied zu avirulenten Stämmen sind virulente Pst in der Lage, Abwehrreaktionen des Wirtsorganismus zu unterdrücken. Daher tritt keine HR auf, welche die Ausbreitung des Pathogens stoppen könnte. Die unterschiedliche Beeinflussung der t18:0 Gehalte virulenter und avirulenter Stämme zeigte sich auch in Experimenten mit einem anderen P. syringae Stamm. Freie Sphingobasen zeigten in dieser Arbeit typische Merkmale von Signalmolekulen: geringe basale Spiegel, schnelle und transiente Gehaltsanderungen, präzise Regulation sowie spezifische Wirkeffekte. Sphingolipide stellen somit, neben den etwa durch PAMPs ausgelösten und durch Phytohormone vermittelten, weitere Signalwege in der Pflanzen Pathogen Interaktion dar. Die Infiltration von Pst in Blätter der A. thaliana Mutante sbh1-1 führte zu transient erhöhten d18:0 Spiegeln. In dieser Mutante ist die Funktion von einer der zwei Sphingobasen-Hydroxylasen gestört. Wie sich nach Totalhydrolyse zeigte, sind die Gesamtgehalte von t18:0 in der Mutante allerdings nicht reduziert. Dies spricht dafür, dass der pathogenabhängige transiente Anstieg von t18:0 durch de novo Synthese aus d18:0 entsteht und nicht durch Freisetzung aus komplexen Sphingolipiden mittels spezifischer Lipasen. Somit ist die Hydroxylase SBH1 für den schnellen signalvermittelten Anstieg von t18:0 verantwortlich. Neben t18:0 lösen auch strukturell ähnliche freie Sphingobasen, z.B. d18:1 und d18:0, Abwehrreaktionen und Zelltod aus, während andere Sphingobasen (d20:0 und d20:1) sowie Ceramide keine Reaktionen auslösten. Dies weist auch direkt auf die Spezifität der beteiligten Mechanismen hin. N2 - Sphingolipids (SPL) are important and ubiquitously distributed constituents of biological membranes. Due to the tremendous variety, complex structure and diverse physicochemical properties of sphingolipids, qualitative and quantitative analysis has only recently been possible due to newly developed methods in mass spectrometry and chromatography. In this work, analytical methods to quantitatively detect the SPL content in A. thaliana leaves were established based on published literature. Using a targeted metabolic profiling approach, the role of specific SPL in the plant‐pathogen interaction was characterized. In line with the production of reactive oxygen species (ROS), a hallmark of biotic stress, infiltration of the avirulent form of the phytopathogen P. syringae pv. tomato (Pst) led to a fast and transient increase of the free long chain base Phytosphingosine (t18:0). Virulent Pst showed also a fast and transient, but clearly less prolonged elevation of t18:0 levels. Also, no HR was elicited in response to the infiltration, pointing to a positive regulatory role of t18:0 in this plant defense response. This work shows, for the first time, that SPL, namely t18:0, were regulated in response to bacterial pathogens. The t18:0 kinetics showed a strong correlation with the course of the pathogen‐elicited HR. There was also evidence, that virulent Pst influences the plants own biosynthetic and regulatory mechanisms to inhibit the SPL mediated defense response. This was also the case with another tested Pseudomonas syringae strain. In this work, free long chain bases showed characteristics typical for signaling molecules: low basal levels, a fast and transient increase in response to pathogens and a tight regulation. Hence, SPL may represent members of signaling pathways in plant‐pathogen interactions in addition to or besides PAMP‐triggered and hormonal mediated signaling pathways. Infiltration of Pst into leaves of the A. thaliana hydroxylase mutant sbh1-1 led to transiently increased d18:0 levels in leaves. In this mutant, one of the two functional sphingobase hydroxylases of A. thaliana is impaired. As the total pool of t18:0 was not significantly reduced in the mutant after total hydrolysis, we argue that the pathogen‐dependent transient increase of t18:0 was due to de novo synthesis from d18:0 and not to the action of specific lipases. Furthermore SBH1 was responsible for the fast increase of t18:0 levels. In addition to t18:0, also other free long chain bases, e.g. d18:0, elicited plant reactions and cell death, whereas other long chain bases (d20:0 and d20:1) or ceramides elicited no response. Apparently, the specific lipid structure plays a major role for the efficiency in different signaling pathways. KW - Sphingolipide KW - Ackerschmalwand KW - Pseudomonas syringae tomato KW - Abwehrreaktion KW - Pathogeninteraktion KW - Sphingolipidstoffwechsel KW - Pseudomonas syringae KW - Schmalwand KW - Sphingolipids KW - Pathogens KW - Pseudomonas KW - HPLC-MS KW - Arabidopsis Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55034 ER - TY - THES A1 - Bieber, Daniela T1 - Der A2B-Adenosinrezeptor und MAP-Kinase Aktivität in MDA-MB-231 Brustkrebszellen T1 - The A2B adenosine receptor and MAP-kinase activity in MDA-MB-231 breast cancer cells N2 - Sowohl MAPK als auch Adenosin werden mit Tumorproliferation und Angiogenese in Verbindung gebracht. MDA-MB-231 Östrogenrezeptor-negative Brustkrebszellen zeigen eine sehr starke Expression des A2BAR, der außerdem der einzige von dieser Zelllinie exprimierte Adenosinrezeptor ist. Es konnte gezeigt werden, dass MDA-MB-231-Brustkrebszellen eine hohe basale MAPK-Aktivität aufweisen, welche durch Stimulation mit FCS nicht weiter gesteigert werden kann. Diese hohe basale MAPK-Aktivität wird durch die src-Kinase und Her2 verursacht, da eine Inhibition dieser beiden Tyrosinkinasen eine Hemmung der basalen ERK-Phosphorylierung induziert. Interessanterweise führt die Stimulation des A2BAR der MDA-MB-231-Brustkrebszellen mit dem unselektiven Agonisten NECA zu einer zeitanhängigen Inhibition der ERK-1/2-Phosphorylierung. Eine Behandlung der Brustkrebszelllinie mit 10 µM CGS 21680 zeigten keinen Einfluss auf die ERK-Aktivität, weshalb davon ausgegangen werden kann, dass die zeitabhängige Inhibition der ERK-1/2-Phosphorylierung durch den A2BAR vermittelt wird. Eine Beteiligung von cAMP an der MAPK-Signaltransduktion des A2BAR scheint insofern wahrscheinlich, als sowohl eine Behandlung der Zellen mit Forskolin als auch der Kombination aus cAMP-AM und dem PDE4-Inhibitor Rolipram eine zeitabhängige Hemmung der ERK-1/2-Phosphorylierung induzieren. Jedoch scheint weder die PKA noch die PI3K an dieser Signaltransduktion des A2BAR beteiligt zu sein, da die A2BAR-vermittelte Inhibition der MAPK auch in Anwesenheit von PKA- und PI3K-Inhibitoren bestehen bleibt. Auch scheinen cAMP-GEFs wie beispielsweise Epac in diesem Zusammenhang keine Rolle zu spielen. In Gegenwart des PLC-Inhibitors U-73122 und des Ca2+-Chelators BAPTA verschwand die NECA-induzierte Hemmung der ERK-1/2-Phosphorylierung, was für eine Beteiligung der PLC und des Ca2+ an der A2BAR-vermittelten Hemmung der MAPK-Aktivität spricht. Letzten Endes konnte jedoch kein Mechanismus eruiert werden, welcher diese A2BAR-vermittelte, Ca2+-abhängige MAPK-Hemmung mediiert, da weder eine Inhibition der PKC, der CamKII oder des Calcineurins Einfluss auf die NECA-induzierte MAPK-Hemmung hatten. Was Wachstum und Proliferation der Östrogenrezeptor-negativen Brustkrebszelllinie MDA-MB-231 anbelangt, so konnte gezeigt werden, dass der unselektive Agonist NECA zu einer signifikanten Wachstumshemmung dieser Brustkrebszelllinie führt. Allerdings kommt es aufgrund einer Desensitisierung der A2BAR in MDA-MB-231-Brustkrebszellen lediglich zu einem transienten proliferationshemmenden Effekt nach Stimulation mit NECA. N2 - MAP kinases as well as adenosine are involved in angiogenesis and proliferation of malignant tumors. The estrogen receptor-negative breast cancer cell line MDA-MB-231 expresses A2B adenosine receptors (A2BAR) as the sole adenosine receptor subtype at remarkably high levels. These MDA-MB-231 cells show a very high basal MAPK activity which seems to be maximal as it can not be stimulated further with FCS or EGF. This high basal MAPK activity is caused by src-kinase and her2, as inhibition of these two tyrosinkinases induces an inhibition of basal ERK1/2 phosphorylation. Interestingly, stimulation of A2BAR in MDA-MB-231 breast cancer cells with the unselective agonist NECA leads to a time-dependent inhibition of ERK1/2 phosphorylation whereas treatment of the cells with 10 µM CGS 21680 had no influence on ERK-activity. Thus it can be assumed that the time-dependent inhibition of ERK1/2 phosphorylation is mediated via the A2BAR subtype. A role of cAMP for the MAPK signal transduction of the A2BAR seems to be likely because stimulation of the cells with Forskolin as well as treatment with a combination of cAMP-AM and the PDE4-inhibitor Rolipram results in a time-dependent inhibition of ERK1/2 phosphorlyation. However, neither PKA nor PI3K seem to be involved in the signal transduction of the A2B adenosine receptor, as the A2BAR-mediated inhibition of MAPK persists in the presence of PKA- and PI3K-inhibitors. CAMP-GEFs like EPAC do not seem to play a role in this signal transduction mechanism either. The presence of the PLC-inhibitor U-73122 and the Ca2+-chelator BAPTA abolishes the NECA effect, suggesting a role for PLC and Ca2+ for the A2BAR-mediated inhibition of ERK1/2 phosphorylation. Finally, a mechanism leading to this A2BAR-mediated and Ca2+-dependent MAPK inhibition could not be found out because neither an inhibition of PKC, nor inhibition of CamKII or Calcineurin had an influence on the NECA effect. Concerning growth and proliferation of MDA-MB-231 breast cancer cells it could be shown that the unselective agonist NECA leads to a slight but significant growth inhibition in these cells. However, this proliferation-inhibiting effect of NECA is only transient because of a desensitization of A2B adenosine receptors in these breast cancer cells. KW - Adenosinrezeptor KW - MAP-Kinase KW - MDA-MB-231-Brustkrebszellen KW - adenosine receptor KW - MAP-kinase KW - MDA-MB-231 breast cancer cells Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65707 ER - TY - THES A1 - Frank, Astrid Christina T1 - Untersuchungen zur Verbreitung von Pathogenitätsinseln unter pathogenen Escherichia coli T1 - Investigation on the distribution of pathogenicity islands in pathogenic Escherichia coli N2 - Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen erstmals die weite Verbreitung des IS100 innerhalb der Spezies E. coli und große Ähnlichkeiten bezüglich der chromosomalen Lokalisationen einzelner Kopien in einem heterogenen Kollektiv von E. coli-Stämmen. N2 - The results of the present study attest to the wide distribution of the IS100 element among bacteria of the E. coli species and reveal significant similarities with regard to the chromosomal localisation of numerous single copies within a heterogenous E. coli strain collection. KW - Escherichia coli KW - Transposon KW - IS100 KW - Pathogenitätsinsel KW - Escherichia coli KW - transposon KW - IS100 KW - pathogenicity islands Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54111 ER - TY - THES A1 - Gläser, Theresa Constanze Pilar [geb. Marbe] T1 - Modulation der Expression der Tight Junctions in epithelialen Monolayern als Antwort auf exogene Faktoren anhand der Untersuchung zweier Proteine Occludin und ZO-1 T1 - Modulation of expression of tight junctions on an epithelial model as reaction of exogenous factors on experiences on two proteins: occludin and zo-1 N2 - Untersuchung des transepithelialen Widerstands, der Transkriptionsmenge und der fluoreszenzmikroskopischen Verteilung der Proteine Occludin und ZO-1 in Monolayern in Reaktion auf exogene Faktoren. N2 - Trials of Occludin and ZO-1 in an epithelial model by measure the transepithelial resistance, the transcriptionlevel and the microskopic distibution. KW - Tight junction KW - Occludin KW - Signalkette KW - zo-1 KW - zo-1 Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70605 ER - TY - JOUR A1 - Boll, Katharina T1 - "[...] naiv leben und dann eigentlich nochmal leben im angehaltenen Augenblick, im Zustand der Fiktion" - Narrative Lebenskonstruktionen bei Monika Maron im Zeichen der Wende N2 - Das Thema der Erinnerung zieht sich wie ein roter Faden durch Monika Marons bisher erschienene Werke. Der Aufsatz zeichnet nach, welche Funktion das Motiv des Erinnerns in den Texten Monika Marons spielt. Analysiert werden in diesem Kontext die Romane "Flugasche", "Die Überläuferin", "Stille Zeile Sechs", "Animal triste" und die Familiengeschichte "Pawels Briefe". Im Hinblick auf ihre nach der Jahrtausendwende erschienenen Romane "Endmoränen" und "Ach Glück" wird erörtert, ob bzw. inwiefern der politische Umbruch 1989/90 die Schreibweise Monika Marons beeinflusst hat. KW - Maron KW - Monika KW - Erinnerung KW - Vergessen KW - Erzähltechnik Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70524 ER - TY - THES A1 - Blankenburg, Robert T1 - Longitudinale Untersuchungen der kardialen Morphologie von knockin-Mäusen mit humanen Myosinmutationen T1 - Longitudinal analyses of cardiac morphology in knockin mice carrying human myosin mutations N2 - Longitudinale Untersuchungen der kardialen Morphologie von knockin-Mäusen mit humanen Myosinmutationen N2 - Longitudinal analyses of cardiac morphology in knockin mice carrying human myosin mutations KW - Kardiomyopathie KW - Myosin KW - HCM KW - DCM KW - Kardiomyopathie KW - Myosin KW - HCM KW - DCM KW - cardiomyopathy KW - myosin KW - HCM KW - DCM Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71417 ER - TY - THES A1 - Wilhelm, Daniela Elisabeth T1 - Die Rolle von GSK3 im Rahmen der angeborenen Immunabwehr gegen Aspergillus fumigatus T1 - GSK3 in the context of innate immune response to aspergillus fumigatus N2 - Aspergillus fumigatus ist ein ubiquitär vorkommender Schimmelpilz, dessen Sporen vom Menschen täglich zu hunderten mit der Atemluft aufgenommen werden. Aufgrund ihrer geringen Größe gelangen die Konidien leicht bis in die Alveolen der Lunge, wo sie normalerweise sofort vom angeborenen Immunsystem beseitigt werden. Immunsupprimierte Menschen leiden an einer qualitativen oder quantitativen Einschränkung dieses Teiles der Immunabwehr, weshalb die Inokulation der Sporen bei ihnen zur Auslösung der lebensgefährlichen Invasiven Aspergillose führen kann, deren Mortalität in der Hochrisikogruppe der Patienten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation über 90% beträgt. Bei diesen Patienten gewinnt die adaptive Immunabwehr an Bedeutung. Dendritische Zellen gehören dem angeborenen Immunsystem an und besitzen einzigartige Fähigkeiten zur Aktivierung und Steuerung der erworbenen Immunabwehr. Durch die Aktivierung naiver T-Zelen und die Sekretion bestimmter immunmodulatorischer Zytokine bestimmen sie die Art der konsekutiv asugelösten T-Helferzellantwort. Lediglich eine T-Helfer 1-Zellantwort wird hierbei mit einer erhöhten Resistenz gegenüber der invasiven Aspergillose in Verbindung gebracht. Die Zytokinsekretion der Dendritischen Zellen wird durch intrazelluläre Signalkaskaden reguliert, welche sich an ihre PRRs anschließen. Für die Erkennung des bakteriellen LPS durch den TLR wurde die Regulation der immunmodulatorischen Zytokine durch die Serin-Threonin-Kinase GSK3 festgestellt. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob es bei der Erkennung von Aspergillus fumigatus durch humane dendritische Zellen ebenfalls einen Zusammenhang mit GSK3 und der Sekretion immunmodulatorischer Zytokine gibt. Dafür wurden aus humanen Monozyten generierte dendritische Zellen mit rekombinanten Antigenen von Aspergillus fumigatus sowie verschiedenen Morphologien stiumuliert und teilweise mit dem GSK3-Inhibitor LiCl gehemmt. Anschließend wurde die Expression bestimmter immunmodulatorischer Zytokine und der GSK3 mittels quantitativer real-time RT-PCR bestimmt. Hierbei konnte für eines der getesteten Antigene, Aspf 1, ein deutlicher Einfluss auf die GSK3-Expression der Zellen festgestellt werden. Ein paralleler Anstieg der Expression proinflammatorischer Zytokine erhärtete die Annahme einer immunregulierenden Rolle der GSK3 bei der Erkennung von Aspergillus fumigatus. Einen deutlicheren Hinweis auf den Zusammenhang zwischen der Aktivität der GSK3 und der Expression proinflammatorischer Zytokine erbrachte die Inhibierung mittels LiCl. Die mit Aspergillus fumigatus stimulierten Zellen reagierten hierauf im Vergleich zu den nicht-inhibierten Zellen mit einer Reduktion der IL12p35-Expression um 86,1% sowie mit einer Reduktion der IL23-Expression um 49,5%. Der letzte Teil der Experimente sollte ausgehend von der Vorstellung, dass verschiedene Aspergillus-Morphologien von unterschiedlichen Rezeptoren erkannt werden quantitative Unterschiede der GSK3-Beteiligung bei der Erkennung von Aspergillus fumigatus durch dendritische Zellen zeigen. Obwohl alle Morphologien des Schimmelpilzes einen Einfluss auf die GSK3-Expression der Zellen zeigten, konnten hierbei keine einheitlichen quantitativen Unterschiede festgestellt werden. Zusammengefasst konnte in der vorliegenden Arbeit die Beteiligung von GSK3 bei der Erkennung von Aspergillus fumigatus durch humane dendritische Zellen gezeigt werden. Außerdem konnten Hinweise auf eine immunregulierende Rolle der GSK3 bei der Abwehr des fakultativ pathogenen Schimmelpilzes erbracht werden, wobei die genaue Einbindung der Serin-Threonin-Kinase in dieser Situation noch unklar ist und weitere Experimente erforderlich macht. N2 - Aspergillus fumigatus is a ubiquitously occurring mould. Human beings inoculate the spores each day by breathing air. Because of their small size, the conidia easily reach the alveoles, where under normal conditions, they are immediately deleted by innate immunity. Immunocompromised humans suffer from a reduction in this part of the immune system, regarding both the quality of its deletion ability and the quantity of immune cells. Therefore, the inoculation of the spores in immunocompromised cases leads to a severe disease called invasive aspergillosis. The mortality in the high-risk group of patients undergoing stem-cell transplantation is more than 90%. Thus, the adaptive immunity of these patients gains importance. Dendritic cells are a part of innate immunity, and they have unique skills to activate and control the adaptive part of the immune system. By activating naive T-cells and secreting certain immunomodulatory cytokines, they affect the consecutive T-cell response. At this time, only a T-helper 1 response is associated with an increased resistance to invasive aspergillosis. Intracellular signaling systems attached to the pathogen recognition receptors (PRRs) of the dendritic cells regulate the secretion of cytokines. The serine-threonine kinase GSK3 (glycogen synthase kinase 3) controls the expression of the immunomodulatory cytokines from the Toll-like receptor (TLR) and the bacterial Lipopolysaccharide (LPS). This research investigated whether a correlation exists between the recognition of aspergillus fumigatus by human dendritic cells and the GSK3-controlled secretion of immunomodulatory cytokines, and thereby, the control of adaptive immunity. Dendritic cells were generated from human monocytes, subsequently stimulated with recombinant antigenes or various morphologies of aspergillus fumigates, and partially inhibited with the GSK3-inhibitor lithium chloride (LiCl). The expression of certain GSK3-controlled immunomodulatory cytokines was determined using quantitative, real-time RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction). For one of the tested antigenes, Aspf 1, we revealed a considerable influence on the cells GSK3-expression. A parallel increase of the proinflammatory cytokine expression confirmed the presumption of a immunoregulatory role of GSK3 in recognizing certain Aspergillus fumigatus antigenes. A further indication of the correlation between the activity of GSK3 and the expression of proinflammatory cytokines was provided by inhibiting the cells using LiCl. Hereby, the inhibited cells reacted according to the non-inhibited cells with a 86,1% diminution of the IL-12p35 expression and a 49,5% diminution of the IL-23 expression. In the last part of this work, we investigated whether there is a difference in the GSK3 involvement during the recognition of different aspergillus morphotypes by dendritic cells, as these are recognized by different PRRs. Although all morphotypes showed an influence on the GSK3-expression, no consistent differences in quantity were discovered. Summarizing our work, we revealed the involvement of GSK3 during the recognition of aspergillus fumigatus by human dendritic cells. Besides, we found some evidence of the immunoregulatory role of GSK3 in this context, however the exact integration of the serine-threonine kinase remains unclear and needs further research. KW - Aspergillus fumigatus KW - GSK3 KW - angeborene Immunabwehr KW - Aspergillus fumigatus KW - GSK3 KW - innate immunity Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71674 ER - TY - THES A1 - Todesco, Felix T1 - Die Unternehmensplanung bei kleinen und mittleren Unternehmen im Blickpunkt der aktuellen gesetzlichen Anforderungen an die Unternehmensführung N2 - Die Dissertation untersucht die Fragestellung, ob aufgrund rechtlicher Regelungen eine gesetzlich begründete Pflicht zur Unternehmensplanung bei kleinen und mittleren Unternehmen (KMU) besteht, bzw. ob eine solche Pflicht gesetzlich verankert werden sollte, falls sich aus den aktuellen gesetzlichen Vorschriften keine solche Pflicht ableiten lässt. Daran anknüpfend werden in die Betrachtung auch die Auswirkungen der Abschlussprüfung und der Unternehmensfinanzierung auf die Unternehmensplanung bei KMU mit einbezogen. Die Untersuchungen bewegen sich vor dem Hintergrund, dass die Informationen über die zukünftige Entwicklung der Unternehmen durch eine Vielzahl von Gesetzesreformen innerhalb der letzten ca. 15 Jahre, verstärkt an Bedeutung gewonnen haben. Ziel dieser Reformen ist es, die Transparenz und Publizität der Unternehmen, die Kontrolle der Unternehmensführung und die Qualität der Abschlussprüfung zu verbessern. Grundlage der Informationen über die zukünftige Entwicklung der Unternehmen ist die klassische betriebswirtschaftliche interne Unternehmensplanung, welche allerdings im Segment der KMU regelmäßig nicht vorhanden ist. Um dieses Problem zu lösen, wird vielfach eine gesetzliche Planungspflicht für alle Unternehmen gefordert. Erschwert werden die Untersuchungen durch die Tatsache, dass es in Deutschland keine einheitliche Definition für KMU gibt, so dass im Rahmen der Dissertation verschiedenen Typen von KMU entwickelt werden, die den späteren Betrachtungen als Grundlage dienen. Der Aufbau sowie die Hauptthesen der Dissertation werden im Folgenden zusammenfassend skizziert: Den Hauptbetrachtungen der Dissertation vorangestellt, werden in Kapitel 2 die Grundzüge der betriebswirtschaftlichen interne Unternehmensplanung dargestellt. Die dargestellte Konzeption einer betriebswirtschaftlichen Unternehmensplanung dient als Basis der späteren Ausführungen. In Kapitel 3 werden verschiedene Typen von KMU vor dem Hintergrund der für diese Unternehmen charakteristischen Merkmale entwickelt. Unterschieden wird zwischen typischen KMU (erfüllen die qualitativen und quantitativen Merkmale für KMU) und atypischen KMU (erfüllen lediglich die quantitativen Merkmale). Unter Zuhilfenahme einer Studie von Wolter/ Hauser wird eine zahlenmäßige Einteilung der einzelnen KMU-Typen, aufgegliedert in verschiedene Rechtsformen vorgenommen, so dass die Bedeutung der KMU-Typen innerhalb der jeweiligen Rechtsformen ermittelt werden kann. Anschließend wird die Durchführung der Unternehmensplanung bei KMU unter Berücksichtigung der bei diesen vorherrschenden charakteristischen Strukturen erörtert. Kapitel 4 untersucht die Auswirkungen der aktuellen Gesetzgebung zur Unternehmensführung auf die Unternehmensplanung bei KMU. Im Fokus der Betrachtung stehen dabei die folgenden Vorschriften: - Die Fortbestehensprognose gem. § 252 Abs. 1 Nr. 2 HGB mit einem Exkurs zur Fortbestehensprognose im Rahmen der InsO; - die Sorgfaltspflicht und die „Business Judgment Rule“ gem. § 93 Abs. 1 Satz 1 und 2 AktG; - das Überwachungssystem gem. § 91 Abs. 2 AktG; - die Berichterstattungspflichten des Vorstands an den Aufsichtsrat gem. § 90 Abs. 1 Nr. 1 AktG; - die zukunftsorientierte Lageberichterstattung gem. § 289 Abs. 1 Satz 4 HGB; die Untersuchungen werden erweitert um eine empirische Analyse zur zukunftsorientierten Lageberichterstattung im Segment der KMU. In Kapitel 5 wird die Bedeutung der Unternehmensplanung bei KMU für die Abschlussprüfung untersucht. Die Ausführungen kommen zu dem Ergebnis, dass sich zwischen den aktuellen für alle Unternehmen gültigen Prüfungsstandards des IDW auf der einen Seite und dem ebenfalls durch das IDW herausgegebenen Prüfungshinweis zu den Besonderheiten der Abschlussprüfung von KMU (IDW PH 9.100.1) auf der anderen Seite, erhebliche Abweichungen ergeben. Kapitel 6 erläutert und diskutiert die Auswirkungen und Anforderungen der im Jahr 2006 beschlossenen Basler Eigenkapitalanforderungen auf bzw. an die Unternehmensplanung bei KMU. Im Ergebnis wird festgestellt, dass sich eine Planungspflicht lediglich aus der Vorschrift des § 90 Abs. Nr. 1 AktG für KMU in der Rechtsform der AG und KGaA ergibt. Für die Erfüllung anderer Normen ist die Unternehmensplanung teilweise zwingende Voraussetzung. Diese Problematik sollte jedoch nicht durch die Verankerung einer Unternehmenspflicht für alle Unternehmen behoben werden, sondern vielmehr sollten diese Normen bzgl. ihrer Auswirkungen auf KMU überdacht werden. Eine gesetzliche Verankerung einer Planungspflicht aus Sicht der Wirtschaftsprüfung wird ebenfalls abgelehnt. Für den Bereich der Unternehmensfinanzierung bedarf es keiner gesetzlichen Regelungen, da sämtliche Anforderungen privatvertraglich fixiert werden können. N2 - no abstract available KW - Unternehmensplanung KW - Klein- und Mittelbetrieb KW - Corporate Governance KW - KMU KW - Unternehmensführung KW - gesetzliche Anforderungen Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50844 ER - TY - THES A1 - Rieger, Daniel T1 - Expression des antimikrobiellen Cathelicidins hCAP/LL37 in der Colonmukosa bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen T1 - Expression of the antimicrobial Cathelicidine hCAP/LL37 in Colonmukosa in inflamatory bowel disease N2 - HINTERGRUND: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) zeigen eine Fehlfunktion der Epithelbarriere. Antimikrobielle Peptide wie Cathelicidine sind Effektormoleküle des angeborenen Immunsystems auf Epitheloberflächen. Cathelicidine beeinflussen das Bakterienwachstum und die Entzündungsreaktion, und können eine Rolle in der Pathogenes der CED spielen. In dieser Studie wurde die Expression des einzigem humanen Cathelicidin LL37 in Schleimhautbiopsien von Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn untersucht. METHODEN: Biopsiematerial aus Colon- und Ileumschleimhaut von insgesamt 61 Patienten (21 Morbus Crohn, 15 Colitis ulcerosa und 25 Kontrollen) wurde mittels Real-Time reverse Transkriptase Polymerasekettenreaktion und Immunhistochemie untersucht. ERGEBNISSE: Die Cathelicidin-Expression ist in Biopsien von Colitis ulcerosa Patienten signifikant erhöht, sowohl aus entzündeten als auch aus nicht entzündeten Darmabschnitten, verglichen mit gesunden Kontrollpatienten. In Biposien von Morbus Crohn Patienten hingegen zeigten die Cathelicidin-Expressionslevel keinen Unterschied beim Vergleich von entzündeten oder nicht entzündeten Darmabschitten mit gesunden Kontrollpatienten. Diese Ergebnisse waren unabhängig vom NOD2-Satus der Patienten. Auch bei Vergleich von Ileumbiopsien konnte kein signifikanter Unterschied in der Cathelicidin-Expression festgestellt werden. Die Biopsien die mittels Immunhistochemie analysiert wurden zeigten Cathelicidin Expression in den oberen Krypten, die in Kontrollen diffus, in Biopsien von Patienten mit CED basal betont ist. DISKUSSION: Bei CED ist die Cathelicidin-Expression im Colon verändert. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist die Expression erhöht, bei Patienten mit Morbus Crohn nicht. Dies kann die Barrierefunktion des Epithels bei Patienten mit Morbus Crohn beeinträchtigen. N2 - BACKGROUND: Inflammatory bowel diseases (IBDs) are characterized by a breakdown of colon epithelial barrier function. Antimicrobial peptides like cathelicidins are molecules of the innate immune system located at epithelial surfaces. Cathelicidins influence microbial growth and inflammation and may play a role in IBD. In this study, the expression of human cathelicidin LL-37 was investigated in the intestinal mucosa from patients suffering from ulcerative colitis or Crohn's disease. METHODS: Biopsy material from colon and ileal mucosa of a total of 61 patients (21 with Crohn's disease, 15 with ulcerative colitis, 25 control patients) was evaluated for cathelicidin expression by real-time reverse-transcriptase polymerase chain reaction and immunohistochemistry. RESULTS: Cathelicidin expression was significantly increased in inflamed and non-inflamed colon mucosa from ulcerative colitis patients compared to non-inflamed control mucosa. In patients with Crohn's disease cathelicidin expression was not changed in inflamed or non-inflamed colon or ileal mucosa independent of NOD2 status. Biopsies evaluated by immunohistochemistry showed epithelial cathelicidin expression in the upper crypt that was diffuse in controls and only basal in IBD patients. CONCLUSIONS: In IBD the colonic expression of human cathelicidin is altered: cathelicidin expression is increased in inflamed and non-inflamed mucosa in patients suffering from ulcerative colitis but not in Crohn's disease. This deficiency may further compromise the antimicrobial barrier in Crohn's disease. KW - Crohn-Krankheit KW - Colitis ulcerosa KW - antimikrobielle Peptide KW - angeborenes Immunsystem KW - Cathelicidine KW - LL37 KW - chronisch entzündliche Darmerkrankungen KW - antimikrobial peptides KW - innalte immunity KW - cathelicidin LL37 KW - inflamatory bowel disease Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50637 ER - TY - THES A1 - Febres Landauro, Ramiro Alonso Ricardo T1 - Suchtreizreaktivität bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit, gemessen mittels Nah-Infrarot-Spektroskopie (NIRS) T1 - Cue-Reactivity in alcohol-dependent patients, by measured by means of Near-Infrared-Spectroscopy N2 - 22 alkoholabhängige Probanden und 24 gesunde Kontrollpersonen wurden im Rahmen von Expositionssitzungen, sowohl mit neutralen als auch mit alkoholassoziierten Reizen unterschiedlicher Modalitäten (in vivo, visuell, taktil, imaginär) konfrontiert. Ziel der Studie war, die neuralen hämodynamischen Reaktionen der Versuchsteilnehmer während den Expositionssitzungen anhand der NIRS (Nah-Infrarot Spektroskopie) in bestimmten Kortexregionen zu messen und unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Suchtreizmodalitäten, der zeitlichen Persistenz, des Cravings und der Gruppenunterschiede in Bezug auf mögliche Suchtreiz-Reaktivitätsphänomene zu prüfen und zu vergleichen. Das Craving vor und nach den Expositionssitzungen wurde anhand der deutschen Version des ACQ (Alcohol Craving Questionnaire) erhoben. Zusammenfassend ist zu bestätigen, dass alkoholabhängige Patienten eine sich von gesunden Normen unterscheidende neurale Reaktion auf suchtbezogene Reize aufweisen – im Sinne einer ROI-bezogenen Cue-Reaktivität. Diese lässt sich jedoch anhand der vorliegenden Ergebnisse nur schwer präzisieren oder quantifizieren. Die bestehende Divergenz der erzielten Ergebnisse deutet auf mögliche reiz- bzw. sinnesspezifische Suchtreiz-Reaktivitätsmechanismen, welche in einem agonisierenden-antagonisierenden Zusammenspiel eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Cue-Clustering-Phänomenen und der Entwicklung von Craving spielen könnten. Es gibt auch Hinweise für eine abnehmende ACR über die Zeit unter abstinenten Bedingungen. Dieses wird durch die Feststellung über die progrediente Reduktion von subjektivem Craving gestützt. N2 - 22 alcohol-dependent patients and 24 healthy controls, were confronted with neutral and alcohol associated stimuli or "cues" in different modalities (in vivo, visual, tactile, imaginative). The main goal of the study was to measure the neural haemodynamic reactions of the participants by means of Near-Infrared-Spectroscopy during the exposure sessions. Different cue modalities, the persistence over time of a possible cue reactivity, differences in craving and between both groups were considered and compared. Craving was assessed before and after the exposure sessions by menas of the german version of the ACQ (Alcohol Craving Questionnaire). We could confirm that patients showed a different neural reaction to dependancy related stimuli in terms of a ROI-related Cue-Reactivity. A divergence of results suggest specific and individual cue-reactivity-mechanisms for different cue-modalities, which may be in agonistic and antagonistic interactions and thus play a substantial role in the developement of cue-clustering-phenomena and craving. Results also suggest a decreasing alcohol-cue-reactivity (ACR) over time under abstinence. These results are confirmed by an accompanying decrease of self-reported craving. KW - NIRS KW - Alkoholabhängikeit KW - Sucht KW - QE KW - NIRS KW - Alkoholabhängigkeit KW - Suchtreize KW - Suchtreizreaktivität KW - Expositionsbehandlung KW - NIRS KW - Cues KW - reactivity KW - alcohol dependance KW - exposure treatment Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50155 ER - TY - BOOK A1 - Kotůlková, Veronika T1 - Die Vielfalt der lassen+Infinitiv-Konstruktion im Deutschen und wie das Tschechische damit zurechtkommt T1 - The variety of the construction lassen+infinitive in German and how the Czech language copes with it N2 - Der Beitrag zeigt am Beispiel der Analyse der Konstruktion lassen mit reinem Infinitiv die Arbeit mit dem parallelen DeuCze-Korpus. Er geht auf die semanto-syntaktische Analyse aller Korpusbelege ein und schlägt ausgehend von ihrer Interpretation eine Klassifikation der untersuchten Konstruktion vor. Anschließend werden die tschechischen Entsprechungen von lassen+Infinitiv untersucht und abschließende Schlussfolgerungen für beide Sprachen gezogen. N2 - On the basis of the study on the construction 'lassen with infinitive' the paper shows work done with the help of the parallel DeuCze text corpus. It deals with the semanto-syntactic analysis of all corpus occurences and presents a classification of the studied constructions by interpreting them. Subsequently, the Czech equivalents of lassen+infinitive are examined which results in a conclusion for both languages. T3 - DeuCze. Korpuslinguistik Deutsch-Tschechisch kontrastiv - 1 KW - lassen KW - Korpus KW - Parallelkorpus KW - DeuCze-Korpus KW - kontrastive Untersuchung KW - lassen (to let) KW - corpus linguistics KW - parallel corpus KW - DeuCze-Corpus KW - contrastive study Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50813 SN - 978-3-923959-65-5 ER - TY - GEN A1 - Rossa, Christian T1 - Jahresbericht 2009 T1 - Annual Report 2009 N2 - Jahresbericht 2009 des Rechenzentrums der Universität Würzburg N2 - Annual Report 2009 of the Computer Center, University of Wuerzburg T3 - Jahresbericht des Rechenzentrums der Universität Würzburg - 2009 KW - Jahresbericht KW - Rechenzentrum Universität Würzburg KW - Annual Report KW - Computer Center University of Wuerzburg Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50879 ER - TY - THES A1 - Fischer, Thomas Horst T1 - Die transkriptionelle Regulation der microRNA-21 im Herzen T1 - The transcriptional regulation of microRNA-21 in the heart N2 - MicroRNAs sind kleine, nicht kodierende RNA-Moleküle, die posttranskriptionell die Genexpression regulieren. Sie binden hierfür spezifisch an 3’-UTRs von messenger-RNAs und führen entweder direkt zu deren Abbau oder inhibieren deren Translation. Über die Mechanismen, die die Expression von microRNAs regulieren, ist jedoch noch wenig bekannt. Die Tatsache, dass sie als lange Vorläufermoleküle (pri-microRNAs) durch die RNA-Polymerase-II transkribiert werden, legt die Existenz eines Promotorbereiches nahe, der dem proteinkodierender Gene ähnelt. Mit Hilfe von microRNA-Arrays konnten wir im linksventrikulären Myokard mehrere bei Herzinsuffizienz deutlich verändert exprimierte microRNAs identifizieren. Die microRNA-21 ist dabei bereits im Frühstadium der Herzinsuffizienz verstärkt exprimiert (Northern Blot). Auch in primären, kardialen Zellen (Fibroblasten, Kardiomyozyten) wird die microRNA-21 nach Induktion einer Hypertrophie verstärkt exprimiert. Weiterführendes Ziel dieser Arbeit war es nun, diejenigen Mechanismen aufzuklären, die der starken Induktion der microRNA-21 im erkrankten Myokard zu Grunde liegen. Durch bioinformatische Analyse des zugehörigen Promotorbereiches (Trans-Spezies-Konservierung) und Klonierung danach ausgerichteter Fragmente in Luciferase-basierte Reporter-Plasmide konnte ein 118 Basen langer Bereich identifiziert werden, der maßgeblich die Expression der microRNA-21 im Herzen bedingt. Durch Deaktivierung einzelner cis-Elemente konnte die kardiale Expression auf zwei essentielle Transkriptionsfaktorbindungsstellen zurückgeführt werden. Es handelt sich dabei um Erkennungssequenzen für die im Herz bedeutsamen Transkriptionsfaktoren CREB und SRF. Sie liegen in enger räumlicher Nachbarschaft ungefähr 1150 bp vor der Transkriptionsstartstelle. Die Suppression der Expression dieser beiden Transkriptionsfaktoren mittels geeigneter siRNAs führte jeweils zu einer signifikanten Aktivitätsminderung des microRNA-21-Promotors und konnte somit die vorangehenden Ergebnisse validieren. Durch Generierung einer transgenen Tierlinie, die lacZ unter der Kontrolle des microRNA-21-Promotors exprimiert, werden in naher Zukunft nähere Aufschlüsse über die gewebsspezifische Verteilung der microRNA-21-Expresssion in vivo möglich sein. Zusammenfassend beschreiben wir hier erstmals den Mechanismus der transkriptionellen Regulation der microRNA-21 im Herzen. Dieser Mechanismus bedingt wahrscheinlich die starke Induktion dieser microRNA bei kardialer Hypertrophie und Herzinsuffizienz. N2 - MicroRNAs are small, non-coding RNA molecules that posttranscriptionally regulate gene expression. They specifically bind to 3’-UTRs of messenger RNAs and either directly lead to the degradation of the bound messenger-RNA or inhibit its translation. Only little is known, however, about the mechanisms that control the expression of microRNAs. The fact that they are being transcribed as long precursor-molecules (primary microRNAs, pri-microRNAs) by type-II-RNA-polymerase suggests that they have a promoter region similar to those of protein-coding genes. Using microRNA arrays, we were able to identify several differentially expressed microRNAs in the left ventricular myocardium of mice suffering from heart failure. MicroRNA-21 was found to be strikingly upregulated even in early stages of disease (Northern blot) and the induction of hypertrophy in vitro also elevated its expression. The aim of this study was to learn more about the molecular mechanisms that are responsible for the strong induction of microRNA-21 in the failing heart. Bioinformatic analysis of the microRNA-21 promoter region (trans species conservation) and cloning of several fragments into luciferase-based reporter plasmids revealed a 118 bp region to be fundamental to the activity of this promoter in cardiac cells. By deactivating single cis elements we were able to identify two transcription factor binding sites that are essential for microRNA-21 expression. These are recognition sites for the transcription factors CREB and SRF, both of which are known to be important in the heart. They are located in close proximity about 1150 bp upstream of the transcription start site. The suppression of these transcription factors through siRNAs lead to a strong reduction of the microRNA-21 promoter activity and thus validated the preceding results. Summing up we were able to describe the mechanisms that underlie the transcriptional regulation of microRNA-21 in the heart. This mechanism most likely leads to the strong induction of this microRNA in hypertrophy and heart failure. KW - Small RNA KW - Genregulation KW - microRNA-21 KW - miR-21 KW - Herz KW - Transkription KW - microRNA-21 KW - miR-21 KW - Herz KW - transcription Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50702 ER - TY - THES A1 - Heinecke, Kai T1 - Die Dynamik der primären Erkennungsschritte von BMP-Rezeptoren T1 - Dynamics of the primary recognition steps of BMP receptors N2 - Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) bilden zusammen mit den Activinen, Growth and Differentiation Factors (GDFs) und Transforming Growth Factor β (TGF-β) die Transforming Growth Factor β-Superfamilie von sekretierten Signalproteinen. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung, Erhaltung und Regeneration von Geweben und Organen. Die Signalvermittlung dieser Proteine erfolgt durch die Bindung von zwei verschiedenen Typen von Serin-/Threonin-Kinaserezeptoren, die als Typ-I- und Typ-II-Rezeptoren bezeichnet werden. Im ersten Schritt erfolgt die Bindung an den hochaffinen Rezeptor (im Fall von BMP-2 der Typ-I-Rezeptor), im nächsten Schritt wird der niederaffine Rezeptor in den Komplex rekrutiert. Bis heute sind lediglich sieben Typ-I- und fünf Typ-II-Rezeptoren bekannt, was auf eine Promiskuität in der Liganden-Rezeptor-Interaktion schließen lässt. Die Architektur beider Rezeptorsubtypen ist dabei relativ ähnlich. Beide bestehen aus einer ligandenbindenden extrazellulären Domäne, einer Transmembrandomäne sowie einer intrazellulären Kinasedomäne. Eine nacheinander ablaufende Transphosphorylierung der intrazellulären Domänen führt zu einer Phosphorylierung von SMAD-Proteinen, die dann als nachgeschaltete Vermittler fungieren und die Transkription regulierter Gene auslösen. Im Hauptteil dieser Arbeit wurden die initialen Schritte der Rezeptorkomplexformierung sowie die Mobilität der Rezeptoren mit Hilfe von fluoreszenzmikroskopischen Methoden untersucht. Dabei konnte festgestellt werden, dass für die Bildung eines Signalkomplexes eine bestimmte Schwellenkonzentration des Liganden nötig ist und dass der Mechanismus nach einem Alles-oder-Nichts-Prinzip wie ein Schalter funktioniert. Außerdem konnten Unterschiede in der Nutzung der gleichen Rezeptoren durch verschiedene Liganden festgestellt werden. Die anderen Teile der Arbeit befassen sich mit der Funktionalität der verschiedenen Rezeptordomänen in der Signalübermittlung, der Analyse von hoch- und niederaffinen Ligandenbindestellen auf ganzen Zellen sowie dem Einfluss des SMAD- und des MAPK-Signalwegs auf die Induktion der Alkalischen Phosphatase. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Art der SMAD-Phosphorylierung allein vom Typ der Kinasedomäne abhängig ist, dass auf einer Zelle verschiedene Rezeptorpopulationen existieren, welche von unterschiedlichen Ligandenkonzentrationen angesprochen werden, und dass die Induktion der Alkalischen Phosphatase stark vom zeitlichen Verlauf der SMAD- und MAPK-Aktivierung abhängig ist. N2 - Bone Morphogenetic Proteins (BMPs), together with Activins, Growth and Differentiation Factors (GDFs) and Transforming Growth Factor β (TGFβ), are secreted signalling proteins that belong to the Transforming Growth Factor β superfamily. They play an important role in regulating the development, maintenance and regeneration of tissues and organs. Signalling of TGFβ superfamily members occurs by binding to two types of serine-/threonine kinase receptors termed type I and type II. First, the high affinity receptor (in case of BMP2 the type I receptor) is bound, and then the low affinity receptor is recruited into the signalling complex. The fact that there are only seven type-I and five type-II receptors are known implies a limited promiscuity in ligand-receptor interaction. The architecture of both receptor subtypes is quite similar, with a small extracellular ligand-binding domain, a single transmembrane domain and an intracellular kinase domain. Subsequent transphosphorylation of the intracellular receptor domains leads to phosphorylation of SMAD proteins, which then act as downstream mediators and activate gene transcription. The main part of this work was to analyze the initial steps in receptor complex formation and the mobility of TGFβ-superfamily receptors with fluorescence microscopy techniques. It could be shown that complex formation requires a certain ligand threshold concentration and shows an all-or-nothing switch-like behaviour. Furthermore, differences between different ligands using the same receptors could be visualized. The other parts of this work deal with the functionality of the different receptor domains in signal transduction, the analysis of high- and low-affinity binding sites on whole cells and the influence of the SMAD- and MAPK-pathways on alkaline phosphatase induction. It could be shown that the type of SMAD phosphorylation ist solely dependent on the type of the kinase domain, that there exist different receptor populations on a cell that are addressed by different ligand concentrations and that alkaline phosphatase induction is highly dependent on the time course of SMAD- and MAPK-pathway activation. KW - Knochen-Morphogenese-Proteine KW - Wirkstoff-Rezeptor-Bindung KW - Signaltransduktion KW - Signalkomplex KW - Rezeptormobilität KW - Rezeptor-Liganden-Interaktion KW - Physiologische Chemie KW - Molekulare Biophysik KW - Molekularbiologie KW - Signaling complex KW - receptor mobility KW - receptor-ligand-interaction Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49257 ER - TY - THES A1 - Karaus, Alexander T1 - Aufbau und Anwendung von Verfahren der Magnetresonanztomografie mit stimulierten Echos T1 - Development of MRI techniques using stimulated echoes N2 - Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Entwicklung und Anwendung von Schnellbild-Verfahren der Magnetresonanztomografie (MRT), die auf der Messung stimulierter Echosignale beruhen. Die schnellen STEAM (STEAM = stimulated echo acquisition mode) MRT-Technik leidet im Gegensatz zu alternativen Messtechniken auch bei hohen Magnetfeldstärken nicht unter Bildverzerrungen und Begrenzungen durch eine hohe Hochfrequenzbelastung. Da sie jedoch Bilder geringerer Signalintensität liefert, bestand das Primärziel dieser Arbeit in einer Verbesserung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses, um die Vorteile für die Herzbildgebung und die diffusionsgewichtete MRT des Gehirns besser nutzen zu können (Anwendungen am Menschen bei einer Feldstärke von 3 Tesla). Durch eine Kombination verschiedener physikalischer (Messtechnik, Ortskodierung, Unterabtastung) und mathematischer Maßnahmen (Bildrekonstruktion) konnte in dieser Arbeit eine erhebliche Signalsteigerung bei gleichzeitiger Verkürzung des Messzeit von Einzelbildern erreicht werden. Die Ergebnisse der STEAM-MRT am Herzen zeigen Schnittbilder des Herzmuskels ohne den störenden Einfluss der Signale des Blutes. Die diffusionsgewichtete MRT des Gehirns lieferte ohne Suszeptibilitätsartefakte eine verzerrungsfreie Kartierung des Diffusionstensors und – daraus abgeleitet – eine anatomisch korrekte, dreidimensionale Rekonstruktion von Nervenfaserbahnen etwa des Cingulums. N2 - This thesis deals with the development and application of a rapid magnetic resonance imaging (MRI) technique that is based on the acquisition of stimulated echoes. In contrast to alternative approaches, the rapid STEAM sequence (STEAM = stimulated echo acquisition mode) does not suffer from image distortions and RF power limitations, even at high magnetic field strengths. The primary goal of this thesis was the improvement of the relatively low signal-to-noise-ratio of the STEAM technique in order to exploit its advantages for cardiac imaging and diffusion-weighted MRI of the brain (human studies at a field strength of 3 Tesla). By combining a variety of physical (acquisition technique, spatial encoding, undersampling) and mathematical operations (image reconstruction), this work achieved a significant signal increase while reducing the measurement time of individual images. The results include rapid STEAM images of the heart which delineate the anatomy of the myocardial wall without disturbing signals from the blood. Moreover, the advances allow for diffusion-weighted MRI of the brain without susceptibility artifacts yielding distortion-free maps of the diffusion tensor at high spatial resolution. This information could be used for anatomically correct three-dimensional reconstructions of nerve fiber tracts such as the human cingulum. KW - NMR-Tomographie KW - Herzmuskel KW - Magnetresonanztomografie KW - stimuliertes Echo KW - Herz-MRT KW - Diffusions-MRT KW - Diffusion KW - magnetic resonance imaging KW - stimulated echo KW - black-blood KW - diffusion tensor imaging KW - steam Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49190 ER - TY - THES A1 - Alhussein, Mohamad T1 - Taxonomie und Palökologie der benthischen Foraminiferen aus dem Mitteljura des Kachchh-Beckens, westliches Indien N2 - In der vorliegenden Arbeit werden die Foraminiferenfaunen von 125 Proben, die aus drei Profilen des marinen Mitteljura (Bajocium bis Unteroxfordium) von Kachchh, West-Indien stammen, analysiert: Das Badi Nala-Jhura Village-Profil (ca. 550 m Mächtigkeit) und das Kamaguna-Profil (ca. 365 m Mächtigkeit) wurden am Jhura Hill (23°26’8’’ N; 69°37’00’’ E) ca. 17 km NW von Bhuj aufgenommen, während das dritte Profil durch den Jumara Dome (ca. 365 m Mächtigkeit) (23°40’40’’ N; 69°04’00’’ E) ca. 50 km NW des Jhura Hill liegt. Die Proben wurden lithologisch sowie nach ihren Foraminiferen-Vergesellschaftungen ausgewertet, welche wichtige Daten zur Palökologie lieferten. Die Profile umfassen die mitteljurassische Sedimentabfolge, die der Jhurio-, Patcham- und Chari-Formation des Jhura Dome und Jumara Dome angehört. Die Schichtenfolge des Bajocium und Bathonium besteht aus Karbonaten und gemischt karbonatisch-siliziklastischen Sedimenten der Jhurio- und Patcham-Formation, während im Callovium die Chari-Formation siliziklastisch dominiert ist. Die sedimentäre Abfolge des Kachchh-Beckens zeigt an der Bathonium-Callovium-Grenze signifikante Veränderungen in der Lithologie, im faunistischen Inhalt und in der Faunendiversität. Die lithologischen Veränderungen von einer Karbonat-dominierten Abfolge im mittleren und oberen Bathonium zu siliziklastischen Sedimenten im Callovium gehen mit einer Abnahme der zuvor hohen Diversität einher. Der Grund für den Faunenumschwung liegt vermutlich in einer deutlichen Änderung der Umweltbedingungen von sauerstoffreich im unteren zu sauerstoffarm im oberen Profilabschnitt, was sich in einem Wechsel von einer Kalkschaler- zu einer Sandschaler-dominierten Foraminiferenfauna dokumentiert. Eine weitere Ursache für den Fazies- und Faunenumschwung liegt in einer deutlichen KlimaÄnderung, indem heiße, aride Bedingungen im Bathonium von kühleren, feuchteren Verhältnissen zu Beginn des Callovium abgelöst wurden. Taxonomisch konnten insgesamt 111 Foraminiferentaxa identifiziert werden, die 43 Gattungen angehören. Insgesamt wurden 24 Sandschaler- und 85 benthische Kalkschaler-Taxa sowie 2 Arten planktischer Foraminiferen (Globuligerina) in den untersuchten Profilen bestimmt. Die benthischen Formen dominieren somit bei weitem an Diversität und Häufigkeit, da die planktischen Protoglobigerinen im mittleren Jura global noch keine große Rolle spielten. Aufgrund der spärlich vorhandenen Literatur wurde jedes Taxon inklusive Synonymieliste beschrieben, durch rasterelektronen-mikroskopische Aufnahmen (REM) dokumentiert und auf 9 Tafeln illustriert. In der Foraminiferen-Gesamtfauna dominieren Vertreter der Familie Nodosariidae mit den Gattungen Lenticulina, Astacolus, Citharina, Lingulina, Marginulinopsis, Nodosaria und Vaginulina. Mit der zweitgrößten Häufigkeit folgen die Familien Epistominidae, Textulariidae und Spirillinidae mit den Gattungen Epistomina, Spirillina sowie Reophax, Ammobaculites und Textularia. Die Arten Reophax sterkii, Triplasia althoffi, Verneuilinoides subvitreus, Nubeculinella bigoti, Dentalina filiformis, Saracenaria oxfordiana, Lingulina longiscata, Citharina flabellata, Palmula deslongchampsi, Vaginulina proxima, Ammodiscus asper, Ammodiscus siliceus, Triplasia bartensteini, Spirillina orbicula, Ophthalmidium carinatum, Tubinella inornata, Nodosaria fusiformis, Pyramidulina rara und Ramulina ascissa wurden erstmals in Gesteinen des Kachchh-Beckens nachgewiesen. Die dominierenden Taxa in den untersuchten Sedimenten sind epifaunale Formen, die einen hohen Sauerstoffgehalt im Bodenwasser benötigen. Infaunale, im Sediment lebende Arten treten dagegen etwas seltener auf. Diese lebten bevorzugt in sub- bis dysoxischen Milieus mit geringen Gehalten an gelöstem Sauerstoff im Bodenwasser und konnten auch Sauerstoffminima tolerieren. Aus der benthischen Foraminiferenfauna können folgende Rückschlüsse gezogen werden: • Die wichtigsten Parameter für die Verbreitung der Foraminiferen sind Substrat, Energieniveau und Sauerstoffgehalt. • Die höchste Diversität weisen die epifaunalen Vergesellschaftungen auf. • Mit zunehmender Sedimenttiefe nehmen Häufigkeit und Diversität ab. • Die Diversität der Kalkschaler ist höher als die der Sandschaler. • Minimale Diversitäten liegen in Stressmilieus mit geringen Sauerstoffgehalten vor. • Die hohen Werte des Evenness-Index weisen auf eine annähernd gleichmäßige Verteilung der benthischen Foraminiferen in den Profilen hin. • Epifaunale Arten werden von den physikochemischen Eigenschaften des Bodenwassers gesteuert. Sie sind auf partikuläres organisches Material und hohe Sauerstoffgehalte des Bodenwassers angewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurden Probencluster gebildet, um Faunenassoziationen zu erfassen und danach die Umwelt- und Ablagerungsbedingungen zu rekonstruieren. Aus drei Profilen wurden 125 Proben für eine quantitative palökologische Analyse der Foraminiferen ausgewählt. Die W-mode Clusteranalyse zeigt eine große Ähnlichkeit zwischen den Proben, die sich in zwei Hauptcluster mit insgesamt sechs Subclustern gruppieren lassen. Die dadurch gebildeten Probengruppen stellen verschiedene Foraminiferenassoziationen dar, die sich beschreiben und weitgehend interpretieren lassen. • Assoziation A zeichnet sich durch hohe Anteile der Gattung Epistomina mosquensis aus. Diese Assoziation repräsentiert vollmarine Ablagerungsbedingungen mit normalmariner Salinität und guter Durchlüftung des Bodenwassers. • Assoziation B wird durchweg von Reophax metensis dominiert. Die Assoziation charakterisiert einen niedrig-energischen und teilweise sauerstoffarmen Sedimentationsraum. • Assoziation C wird stark von Dorothia prekummi dominiert und kennzeichnet vollmarine Bedingungen. • Assoziation D ist von Lenticulina subalata beherrscht und charakterisiert gutdurchlüftete Flachwasserbereiche. • Assoziation E wird von Spirillina polygyrata dominiert. Sie ist typisch für einen flachen Subtidalbereich unterhalb der Wellenbasis mit vollmarinen Bedingungen, normal mariner Salinität und gut durchlüftetem Bodenwasser. • Assoziation F zeichnet sich durch hohe Gehalte an Lenticulina quenstedti aus. Die Assoziation charakterisiert Bereiche, die überwiegend unterhalb der Schönwetter-Wellenbasis liegen und ein niedriges bis mittleres Sauerstoff-Niveau aufweisen. Aus einem Vergleich zwischen den Gehäusegrößen und der Häufigkeit von Lenticulina subalata und Epistomina mosquensis in den karbonatischen und siliziklastischen Sedimenten ergab sich, dass die Gehäuse von L. subalata und E. mosquensis in den Karbonaten größer sind als in den Siliziklastika. Die mitteljurassischen Ablagerungsräume des Kachchh-Beckens werden anhand der lithologischen und faunistischen Parameter rekonstruiert. Ferner werden die Foraminiferen-Vergesellschaftungen mit den von FÜRSICH et al. (2004) beschriebenen Makrofauna-Assoziationen verglichen. Aus diesen Untersuchungen ergaben sich folgende Schlussfolgerungen: • Die Ablagerungen im Jhura-Profil sind in flacherem Wasser sedimentiert worden als im Kamaguna-Profil und Jumara-Profil. • Die Mikro- und Makrofauna in diesen Profilen führt zu mehr oder weniger identischen palökologischen Schlussfolgerungen. KW - Foraminiferen KW - Fossile Foraminiferen KW - Dogger KW - Westindien Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49273 ER - TY - THES A1 - Möller, Anne Katharina T1 - Studie zur audiovisuell-unterstützten Anästhesieaufklärung unter besonderer Berücksichtigung der Patientenzufriedenheit und Patientenangst N2 - No abstract available KW - Anästhesie KW - Audiovisuelle Medien Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49284 ER - TY - THES A1 - Schömig, Beate T1 - Regulation tumorassoziierter Proteine in humanen Gliomen durch den Einfluss von Hypoxie T1 - Hypoxic regulation of tumour-associated proteins in human gliomas N2 - Das Glioblastom ist mit einem Anteil von 20% an allen hirneigenen Tumoren der häufigste und bösartigste primäre intrakranielle Tumor. Trotz multimodalem Therapiekonzept, das operative Resektion, Strahlen- und Chemotherapie verbindet, haben Patienten eine Prognose von im Mittel nur 14,6 Monaten. Sein aggressives Wachstum zieht eine Vaskularisierung nach sich, die jedoch nicht in ausreichendem Maße die Sauerstoffversorgung des Tumorgewebes sicherstellen kann. Studien mit Messelektroden zeigten einen deutlich reduzierten Sauerstoffpartialdruck im Tumor im Vergleich zum umliegenden Hirngewebe. Dieses hypoxische Milieu löst genetische Alterationen und adaptive Veränderungen der Proteinexpression aus, die eine Selektion besonders aggressiver Tumorzellen bewirkt. Für eine bessere prognostische Einschätzung sowie als zukünftige therapeutische Ziele zur Erhöhung der Response auf Chemo- und Strahlentherapie ist es von großem Interesse, solche Faktoren als mögliche Hypoxiemarker aufzufinden. In dieser Arbeit wurden die Proteine HIF-1α, CAIX, VEGF, EPO und NDRG1 auf mRNA- und Proteinebene in den Glioblastomzelllinien GaMG, U251 und U373 auf eine Veränderung ihrer Expression unter hypoxischen Bedingungen untersucht. Ausmaß (5% O2, 1% O2 und 0,1% O2) und Dauer (1 h, 6 h und 24 h) der Hypoxie wurde variiert. Anschließend wurde über 24 h und 48 h eine Reoxygenierung durchgeführt. Auch wurden Expressionsuntersuchungen an Gewebeproben von Normalhirnen, Astrozytomen WHO Grad II und Glioblastomen vorgenommen. Die Verwendbarkeit von GAPDH als Marker für diese Analysen wurde durch Experimente sichergestellt, die dessen mRNA und das Protein als nicht durch Hypoxie oder Malignisierung reguliert nachwiesen. Wir bestätigten die Rolle von HIF-1α als Mediator der hypoxischen Zellantwort. Während die mRNA konstant blieb, wurde das Protein unter hypoxischen Bedingungen hochreguliert. Dies zeigte auch, dass unser experimentelles Setting funktionierte. NDRG1, CA-IX sowie EPO wurden unter Hypoxie sowohl auf mRNA-, als auch Proteinebene hochreguliert und blieben unter Reooxygenierung stabil. In Glioblastomen waren diese Gene auf mRNA-Ebene bedeutend stärker exprimiert als in niedriggradigen Astrozytomen. HIF-1α, NDRG1, CA-IX sowie EPO können also in humanen Glioblastomzellen als Hypoxiemarker dienen und möglicherweise auch eine prognostische und therapeutische Bedeutung haben. N2 - Glioblastomas, making up 20 % of all brain tumours, are the most common and most malignant primary intracranial tumours. Multimodal treatment with surgery, chemotherapy, and radiotherapy currently gives patients a median survival time of only 14.6 months. Glioblastomas’ aggressive growth induces vascularization that is, however, inadequate to ensure normoxic conditions in the tumour tissue. Oxygen electrode measurements have shown significantly reduced pO2 in tumour tissue compared to surrounding brain tissue. Resulting hypoxia-induced genetic alterations and adaptive changes in protein expression lead to increased selection of aggressive tumour cells. As putative hypoxia markers, regulating factors are of interest for more accurate prognosis and as therapeutic targets in order to increase response to chemotherapy and radiotherapy. This work examines the proteins HIF-1α, CA-IX, VEGF, EPO, and NDRG1 in glioblastoma cell lines GaMG, U251, and U373 for changes in mRNA and protein expression under hypoxic conditions. Under our protocol, varying levels of hypoxia (5 % O2, 1 % O2, 0.1 % O2) and exposure (1, 6, and 24 h) were used. Subsequently, cells were reoxygenated for 24 and 48 hours, respectively. Expression analysis was done on normal brain tissue, WHO grade II astrocytoma, and glioblastoma. GAPDH was used as a marker for these analyses, its expression invariance on the mRNA and protein levels with respect to hypoxia as well as malignancy having been experimentally verified. We have identified HIF-1α as a mediator of cell responses to hypoxia. With stable mRNA expression, protein expression levels were elevated under hypoxic conditions, confirming the validity of the experimental setup. Hypoxic NDRG1, CA-IX, and EPO levels were elevated (mRNA and protein) and remained stable under reoxygenation. Expression of mRNA was significantly higher in glioblastoma than in low-grade astrocytoma. We conclude that HIF-1α, NDRG1, CA-IX, and EPO may be used as hypoxia markers in human glioblastoma cells and may be relevant for prognosis and therapy. KW - Hypoxie KW - Gliom KW - Glioblastom KW - Astrozytom KW - HIF-1 KW - CA-IX KW - NDRG1 KW - EPO KW - VEGF KW - Hypoxia KW - Glioma KW - Glioblastoma KW - Astrocytoma Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49347 ER - TY - THES A1 - Pühringer, Dirk T1 - Die Transaktivierung des Neurotrophin-Rezeptors TrkB durch EGF während der Kortexentwicklung der Maus T1 - Transactivation of the neurotrophin receptor trkB by EGF during corticogenesis in mice N2 - Die Rolle der Hirnrinde als Zentrum komplexer Funktionen wie Lernen und Ge-dächtnis wird nicht zuletzt durch deren komplexe, in Schichten organisierte Architek-tur ermöglicht. Von entscheidender Bedeutung ist die präzise Positionierung von Nervenzellen, die im Laufe der Embryonalentwicklung in der Ventrikularzone (VZ) geboren werden und anschließend in radialer Richtung zu ihrem Bestimmungsort wandern. Die Funktion des Neurotrophin-Rezeptors TrkB an der Entwicklung des zerebralen Kortex war Gegenstand dieser Arbeit. Am Tag 12,5 der Embryonalentwicklung konnte die Expression von TrkB so-wohl in den Zellen der VZ als auch in neu geborenen Neuronen der Präplatte nach-gewiesen werden. Die Phosphorylierung des Rezeptors erfolgte dabei unabhängig von den beiden Liganden BDNF und NT-3. Ebenso führten BDNF oder NT-3 zu keiner zellulären Antwort in isolierten kortikalen Vorläuferzellen, wohingegen die Stimulation mit EGF eine Phosphorylierung von TrkB an der PLCγ- und der Shc-Bindungsstelle hervorrief. Durch pharmakologische Inhibition und die Überexpression dominant negativer Src-Mutanten konnte die Beteiligung des EGF-Rezeptors und zweier neuronal exprimierter Src-Kinasen, cSrc und Fyn, an dieser Transaktivierung von TrkB durch EGF gezeigt werden. Durch die Zugabe von EGF kam es im Zuge der Aktivierung von TrkB auch zur Umverteilung des Rezeptors von intrazellulären Kompartimenten zur Zellmem-bran. Die Retention des Rezeptors im Zytoplasma wurde über post-translationelle Modifikation reguliert. Die Verhinderung von N-Glykosylierung durch Tunicamycin-Behandlung kortikaler Vorläuferzellen führte zur Exposition von TrkB an der Zellober-fläche und konnte so Responsivität gegenüber BDNF herstellen. Die physiologische Bedeutung einer Transaktivierung von TrkB durch EGF wurde durch das Fehlen der TrkB-Aktivierung in EGFR KO-Mäusen am Embryonal-tag 12,5 gezeigt. Dies hatte eine fehlerhafte Positionierung kortikaler Nervenzellen zum Zeitpunkt E15,5 zur Folge. Anhand eines Migrationsassays konnte schließlich gezeigt werden, dass die EGF-induzierte Wanderung kortikaler Vorläuferzellen in vitro mit einer asymmetrischen Translokation von TrkB einhergeht. Über die Transaktivierung von TrkB in frühen Phasen der Kortexentwicklung spielt EGF eine wichtige Rolle bei der Induktion neuronaler Differenzierung und ist an der Regulation der Wanderung postmitotischer Neurone in der Hirnrinde beteiligt. N2 - The complex layered architecture of the cerebral cortex is a prerequisite for its role as the centre of complex cognitive functions like learning and memory. In this respect, the precise positioning of neurons is a crucial event. During embryogenesis, the majority of cortical neurons is born in the ventricular zone of the forebrain, from where postmitotic cells migrate radially to their specific destinations. The role of the neurotrophin receptor TrkB for the development of the cerebral cortex was studied in this thesis. At embryonic day 12.5, the expression of TrkB was confined to the proliferative precursor cells in the ventricular zone as well as in the newborn neurons building up the preplate at the pial surface of the developing cortex. Thereby, the phospho-rylation of the receptor was independent of the ligands BDNF or NT-3. Likewise, the stimulation of isolated cortical precursor cells with BDNF or NT-3 did not lead to any cellular response, whereas cells challenged with EGF showed a robust increase of phospho-rylation at the PLCγ- and Shc-binding sites of TrkB. The contribution of the EGF receptor and the two src family members cSrc and Fyn to this transactivation event could be established via pharmacological inhibition and the overexpression of dominant negative mutants. Upon EGF stimulation, cortical precursor cells did not only show the activation of TrkB but also the translocation of the receptor from intracellular compartments to the plasma membrane. The retention of TrkB in the cytoplasm was achieved by post-translational modifications. In this respect, the inhibition of N-glycosylation in cortical precursors by treatment with tunicamycin led to the exposition of TrkB at the cell surface and thereby restored responsiveness to BDNF. The physiological significance of TrkB transactivation by EGF was underlined by the almost complete absence of TrkB phosphorylation in the forebrain of EGF receptor deficient mice at E12.5, leading to the disturbed positioning of cortical neurons at E15.5. Applying the stripe assay, it could be shown, that the migration of cortical precursors in vitro is accompanied with an asymmetric translocation of TrkB. By the transactivation of TrkB, EGF is able to induce neuronal differentiation in early phases of corticogenesis and furthermore takes part in regulating the migration of postmitotic neurons within the cerebral cortex. KW - Großhirnrinde KW - Embryonalentwicklung KW - Neurogenese KW - Genexpression KW - Neurotrophine KW - TrkB KW - EGFR KW - Migration KW - Kortikogenese KW - neurotrophins KW - trkB KW - EGFR KW - migration KW - corticogenesis Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50049 ER - TY - THES A1 - Filko, Diana Andrea T1 - Untersuchungen zur Rolle von Dehydroepiandrosteron und seinem Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat in der Pathogenese des Androgenexzesses beim Syndrom der polyzystischen Ovarien T1 - The role of dehydroepiandrosterone and its sulfate ester dehydroepiandrosterone sulfate in the pathogenesis of the androgen excess in polycystic ovary syndrome N2 - Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom) gehört zu den häufigsten endokrinen Erkrankungen junger erwachsener Frauen. Es ist in erster Linie durch eine Hyperandrogenämie charakterisiert. Eine der wichtigsten Quellen für die weibliche Androgenproduktion ist das Nebennierenrindensteroid Dehydroepiandrosteron (DHEA). DHEA kann durch das Enzym Hydroxysteroid-Sulfotransferase (SULT2A1) insbesondere in der Leber rasch zu Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) inaktiviert werden, jedoch findet die Rückaktivierung von DHEAS zu biologisch aktivem DHEA in den meisten Geweben nur in einem vernachlässigbaren Umfang statt. Somit spielt das Enzym SULT2A1 die entscheidende Rolle in der Regulation des Verhältnisses von biologisch aktivem DHEA und inaktivem DHEAS. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob das Verhältnis von DHEA zu DHEAS bei Patientinnen mit PCO-Syndrom gestört ist. Hierzu wurden Patientinnen mit PCO-Syndrom (n=89) und ein korrespondierendes gesundes Kollektiv untersucht. Die Serumkonzentrationen von DHEA, DHEAS und der periphere Androgenmetabolit Androstandiolglukuronid (ADG) wurden untersucht. Die mittleren Serumkonzentrationen von DHEAS und ADG unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Patientinnen mit PCO-Syndrom und dem Kontrollkollektiv. Dagegen war die mittlere Serumkonzentration des aktiven DHEA und somit auch der DHEA/DHEAS-Quotient bei PCOS-Patientinnen gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Es konnte eine Subkohorte an PCOS-Patientinnen identifiziert werden, die knapp ein Drittel des PCOS-Gesamtkollektives ausmachte, bei denen der DHEA/DHEAS-Quotient über der 90. Perzentile des Kontrollkollektivs lag. Auch die mittlere ADG Serumkonzentration war in dieser Subkohorte gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Klinisch (BMI, Taillenumfang, Serumlipide, Blutzucker) unterschieden sich die Patientinnen der neu identifizierten Kohorte nicht von den übrigen Patientinnen. Aus den Analysen kann geschlussfolgert werden, dass eine reduzierte Aktivität des Enzyms SULT2A1 ein bedeutsamer Mechanismus in der Pathogenese des Androgenexzesses bei einem Teil der PCOS-Patientinnen sein könnte. Es bleibt zu klären, worauf die verminderte Aktivität der SULT2A1 zurückzuführen ist. N2 - Polycystic ovary syndrome is one of the most common endocrine disorders of women in reproductive age. It is predominantly characterized by hyperandrogenemia. One of the most important sources for female androgen production is the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA). DHEA can be rapidly inactivated to dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) particularly in the liver by the enzyme hydroxysteroid-sulfotransferase (SULT2A1). Conversion from inactive DHEAS to active DHEA occurs in the most tissues to a negligible degree. The enzyme SULT2A1 plays the crucial role in the regulation of the ratio of active DHEA and inactive DHEAS. In this study we examined, if the ratio between DHEA and DHEAS is disturbed in patients with polycystic ovary syndrome. We examined patients with polycystic ovary syndrome (n=89) and a correspondent healthy cohort. We measured the serum concentrations of DHEA, DHEAS and of androstanediolglucoronide (ADG). There was no significant difference in the serum concentrations of DHEAS and ADG between both cohorts. The serum concentration of DHEA and the DHEA/DHEAS ratio was significant elevated in patients with polycystic ovary syndrome. We identified a subcohort of patients with polycystic ovary syndrome, where the DHEA/DHEAS ratio was over the 90. percentile of the control cohort. In this subcohort, the serum concentration of ADG was significant elevated. There were no clinical differences in both groups. We suggest, that a reduced activity of the enzyme SULT2A1 is responsible for the androgen excess in some of the patients with polycystic ovary syndrome. Further studies have to show, what is the cause for the reduced activity of the enzyme SULT2A1. KW - Dehydroepiandrosteron KW - Hyperandrogenämie KW - Stein-Leventhal-Syndrom KW - SULT2A1 KW - Hydroxysteroid-Sulfotransferase KW - Interkonversion KW - DHEAS KW - DHEA KW - interconversion KW - hyperandrogenemia KW - polycystic ovary syndrome Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49947 ER - TY - THES A1 - Woidich, Eva Dorothea T1 - Der Einfluss von Methylphenidat auf die affektive Bildverarbeitung bei erwachsenen AD(H)S Patienten T1 - The impact of methylphenidate on affective picture processing in adult AD(H)D patients N2 - Die vorliegende Arbeit wurde im Rahmen des ADHS-Forschungsprojektes der Universität Würzburg zur Identifikation von Endophänotypen der ADHS durchgeführt. Im Fokus des Interesses stand dabei die Untersuchung emotionaler Verarbeitungsprozesse bei erwachsenen ADHS-Patienten. Conzelmann und Kollegen (Conzelmann, et al., 2009) konnten zeigen, dass erwachsene ADHS-Patienten vom Mischtypus und vom hyperaktiv/ impulsiven Typus eine defizitäre affektive Startle Modulation aufweisen. Basierend auf diesen Ergebnissen stellte sich in der vorliegenden Arbeit die Frage, ob dieser defizitäre Schreckreflex auf emotionale Bilder des International Affective Picture Systems (IAPS) zunächst replizierbar und falls ja, durch die Einnahme eines Methylphenidatpräparats (MPH) vermindert oder gänzlich aufgehoben werden kann. Um dieser Frage nachzugehen, wurden zunächst im Rahmen einer Vorstudie 15 erwachsene ADHS-Patienten (Mischtypus) aus der Studie von Conzelmann et al. (2009) nach einer Zeitspanne von einem bis zwei Jahren ein weiteres Mal getestet. Etwa eine Stunde vor der zweiten Testung erhielten die Patienten die Instruktion, ihr MPH-Präparat einzunehmen. Im Anschluss daran wurden den Patienten positive, neutrale und negative IAPS-Bilder präsentiert. Diese Bilddarbietung wurde in unregelmäßigen Abständen von einem akustischen Störgeräusch unterbrochen, den die Patienten möglichst ignorieren sollten. Im zweiten Teil der Untersuchung wurden die Probanden sowohl während der ersten als auch während der zweiten Testung angewiesen, die einzelnen Bilder hinsichtlich ihrer Valenz (angenehm versus unangenehm) und ihres Arousals (aufregend versus ruhig) zu bewerten. Von den 15 getesteten Patienten konnten 13 in die Auswertung mit einbezogen werden (2 Patienten hatten unzureichend auf den Ton reagiert). Unterschiede zwischen den beiden Testzeitpunkten (also ohne und mit MPH) konnten bezüglich der affektiven Startle Modulation lediglich auf Bilder mit hohem Arousal festgestellt werden. Für diese spezifischen Stimuli zeigten die Patienten ohne MPH keine verringerte Startle Reaktion während der Betrachtung positiver Bilder. Mit MPH konnte dieses Ausbleiben der Startle Attenuation aufgehoben werden. Anders als bei der affektiven Startle Modulation, konnte bei den zusätzlich erhobenen physiologischen Maßen weder ein systematischer Einfluss durch die IAPS-Bilder noch durch die Medikation festgestellt werden. Gleiches ließ sich bei den Valenz- und Arousalratings feststellen. Ob sich diese positive MPH-Wirkung auf die affektive Startle Modulation auch unabhängig vom Arousalgehalt der betrachteten Bilder zeigt, sollte im Anschluss an diese Vortestung mittels einer zusätzlichen Studie mit wesentlich größerem Stichprobenumfang untersucht werden. Die Hauptstudie wurde sowohl doppelblind als auch placebo-kontrolliert und im cross-over Design durchgeführt. Die Testprozedur am Computer war vergleichbar mit dem Ablauf der Vortestung. Im Rahmen der Hauptstudie wurden 71 AD(H)S-Patienten (60 vom Mischtypus, 11 vom vorwiegend unaufmerksamen Typus) zweimal getestet. Von diesen 71 Patienten konnten letztlich 61 in die Auswertung der Haupttestung mit einbezogen werden (ein ADHS-Patient (Mischtypus) kam zur zweiten Testung nicht und 9 ADHS-Patienten (Mischtypus) hatten unzureichend auf den Startle-Ton reagiert). Dabei konnte zunächst für die Bilder mit hohem Arousal die defizitäre Startle Modulation auf positive Bilder repliziert werden. Durch die MPH-Einnahme ließ sich dieses Defizit jedoch nicht beheben. Da Conzelmann et al. (2009) lediglich beim Mischtypus und hyperaktiv-impulsiven Typus eine defizitäre Startle Modulation nachweisen konnten, wurde eine vergleichbare Auswertung für die Subgruppe der 51 ADHS-Patienten vom Mischtypus durchgeführt. Dabei unterschieden sich die Ergebnisse dieser Subgruppe im Wesentlichen nicht von der Gesamtstichprobe. Auch bei der Überprüfung der genetischen Hypothesen ließ sich keine Interaktion zwischen der Medikation und dem DRD4-7r, dem COMT Val/Met und dem DAT1-10r Polymorphismus feststellen. Die Ergebnisse zeigen zum einen eine defizitäre Startle Modulation der 61 AD(H)S-Patienten, die vergleichbar ist mit dem gezeigten Defizit von Conzelmann et al. (2009) bei Patienten des Mischtypus. Ein positiver Effekt durch die MPH-Einnahme konnte dabei ebenso wenig bestätigt werden wie eine mögliche Interaktion verschiedener dopaminerger Genpolymorphismen auf die MPH-Wirkung. Zusätzliche Studien werden zeigen, ob diese defizitäre Verarbeitung tatsächlich durch die MPH-Einnahme unbeeinflusst bleibt oder ob letztlich mittels medikamentöser Interventionen doch noch eine entsprechende Symptomverbesserung bei erwachsenen AD(H)S-Patienten zu erzielen ist. N2 - The current study was accomplished within the scope of the ADHD research project of the University of Würzburg, Germany, in order to search for ADHD related endophenotypes. The main purpose of the present study was the investigation of emotional processes in adult ADHD-patients. Conzelmann and colleagues (Conzelmann, et al., 2009) demonstrated deficient affective startle modulation in adult ADHD-patients from the combined and the hyperactive-impulsive type. Based on these results, this study was conducted to replicate this deficient affective startle modulation in response to viewing affective pictures of the International Affective Picture System (IAPS) and, in case of successful replication, to investigate the impact of Methylphenidate (MPH) on this deficient processing. During a pilot study, 15 adult ADHD-patients (combined type) from the study of Conzelmann et al. (2009) were investigated once more after a time period between one and two years. Patients were instructed to take their MPH-supplement about one hour prior to the second test session. Subsequently, pleasant, neutral and unpleasant IAPS-pictures were presented. This presentation was disrupted by irregular acoustic startle probes (unpleasant noise) which should be ignored by the patients. During the second part of both test sessions, participants got the advice to evaluate pictures valence (pleasant versus unpleasant) and arousal (excited versus calm). Of these 15 patients, two had to be excluded due to a high number of zero startle responses during the second examination. Distinctions in affective startle modulation between both test sessions (without and with MPH) were only displayed by highly arousing pictures. For these specific stimuli, unmedicated patients did not display any startle attenuation while watching pleasant pictures, although one might expect this reduction in startle amplitude due to reactions reported from healthy subjects. However, MPH reinstated a normal affective startle modulation, as indicated by attenuation associated with pleasant pictures. By contrast, neither influences of the IAPS-pictures, nor the intake of MPH could be displayed by skin conductance response and heart rate deceleration and acceleration. Valence and arousal ratings were also not affected by MPH. Thus, results of the pilot study suggested some positive impact of MPH on emotional processes in adult ADHD-patients. Nevertheless, improvement of the deficient affective startle modulation could only be demonstrated in high arousing pictures. To investigate the coherence of MPH and the arousal levels of the chosen IAPS-pictures, a second study was conducted. This time, a larger sample of patients was investigated. The main study was accomplished by using a double-blind, placebo-controlled, cross-over design. Computerized testing procedures were comparable to those used during the pilot study. 71 AD(H)D-patients (60 from the combined and 11 from the inattentive type) were investigated twice. In the end, data of 61 patients could be analyzed (one patient only took part once (combined type) and 9 patients displayed too many zero reactions. Firstly, the deficient affective startle modulation, as indicated by no startle attenuation while watching pleasant pictures in the study of Conzelmann et al. (2009) could be replicated. However, no positive impact of MPH could be observed. Conzelmann et al. (2009) showed subtype differences indicated by deficient affective startle modulation only in patients of the combined and the hyperactive-impulsive type. On this account, additional analyses for a subgroup of 51 patients (combined type) were conducted. Results of the additional analyses were comparable to those reported above. Furthermore, no interactions with MPH could be observed while taking three dopaminergic polymorphisms (DRD4-7r, COMT Val/Met, DAT1-10r) into account. Thus, analyzing genetic influences on the efficacy of MPH also revealed deficient startle modulation while watching positive pictures- independent of the intake of MPH. While deficient affective startle-modulation during the presentation of pleasant pictures could be replicated, no positive impact of MPH on this deficit could be observed. Small sample size as well as the individual differences in MPH intake (between daily and infrequently) could have contributed to these results. Moreover, one study found no outstanding effect of MPH on social competencies. Another study pointed out that higher complexity might play a certain role in the examination of impulsivity. In order to prove the existence or the absence of MPH efficacy on emotional processes in adult ADHD-patients, further studies are required to draw a final conclusion. KW - Methylphenidat KW - Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom KW - Informationsverarbeitung KW - methylphenidate KW - ADHD Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49932 ER - TY - THES A1 - Sigritz, Rainer T1 - Synthese, Struktur und Reaktivität von ansa-Ferrocenen T1 - Synthesis, Structure and Reactivity of ansa-Ferrocenes N2 - In der vorliegenden Arbeit wird die Synthese von [2]Ferrocenophanen auf verschiedenen Wegen gezeigt. Neben der vollständigen Charakterisierung der Verbindungen wird auch deren Reaktivität untersucht. So wird gezeigt, dass mit den Elementen der Gruppe 16, sowie mit späten Übergangsmetallkomplexen eine Insertion in die Element-Element Bindung der Brücke statt finden kann. Darüber hinaus wird ausgehend von einem [2]Diboraferrocenophan eine katalytische Syntheseroute zur Diborierung von Alkinen entwickelt, sowohl unter homogenen als auch unter heterogen Bedingungen. Ausgehend von einem [2]Ferrocenophan wird eine neue Syntheseroute zur Darstellung von Ferrocenylboronsäureestern gezeigt. N2 - Within this thesis, the synthesis of [2]ferrocenophanes is presented in different ways. Besides, the compounds are not only fully characterized, but also their reactivity is examined. It is shown, that on the addition of group 16 elements or late transition metal complexes, an insertion into the element-element bond can take place. Furthermore, starting from a [2]diboraferrocenophane, a synthetic protocol for the homogeneous and the heterogeneous catalyzed diboration of alkynes was developed. Starting from a [2]ferrocenophane, a new pathway for the synthesis of ferrocenyl boronic acids is presented. KW - Ferrocenderivate KW - Cyclophane KW - Ferrocen KW - Metallocene KW - Ringspannung KW - ferrocenophanes KW - diboration KW - oxidative addition Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50003 ER - TY - JOUR A1 - Smasal, Marc T1 - Lernstrategien im Fremdsprachenunterricht. Ein Workshop für die fächerübergreifende Aus- und Weiterbildung von Fremdsprachenlehrkräften N2 - Der Workshop zielt auf die handlungsorientierte Vermittlung deklarativen, prozeduralen und konditionalen Wissens über Lernstrategien in der Lehrerausbildung ab. Lehrkräfte können das Konzept des Workshops auf ihren Fremdsprachenunterricht übertragen und die Aktivitäten den entsprechenden Anforderungen anpassen. Im Rahmen des Workshops arbeiten die Teilnehmerinnen und Teilnehmer an kognitiv anspruchsvollen Aufgaben und werden durch die Instrumentalisierung der polnischen Sprache in die Rolle von Fremdsprachenlernern im Anfängerunterricht zurückversetzt. Dadurch eignet sich der Workshop für Ausbildungsmaßnahmen, bei denen Lehrkräfte unterschiedlicher Fremdsprachen teilnehmen. Der Workshop basiert auf der Annahme, dass sich Lehrerinnen und Lehrer ihrer eigenen Lernprozesse und Lernstrategien beim Fremdsprachenlernen bewusst sein sollten, um diese Erfahrungen in ihrer Rolle als Modellerner weitergeben zu können und um eine Sensibilität für die Lernschwierigkeiten ihrer Schülerinnen und Schüler entwickeln zu können. N2 - This workshop aims at teaching prospective language teachers declarative, procedural, and conditional knowledge about language learning strategies. Teachers can adapt the activities for their foreign language classes. In the course of the workshop, the participants will be working on cognitively challenging tasks in Polish. This will put the participants in the position of beginning foreign language learners. The workshop is based on the assumption that, in order to teach language learning strategies, teachers need to be aware of their own learning processes and strategies. This aims at raising teachers’ sensitivity of their students’ learning difficulties. KW - Fremdsprachenlernen KW - Fremdsprachenunterricht KW - Lehrerbildung KW - Lehrerfortbildung KW - Metakognition KW - Lernautonomie KW - Lernstrategien KW - Learning autonomy KW - learning strategies Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49822 ER - TY - RPRT A1 - Breuer, Rachelle T1 - Schreibberatung für die englische Sprache an deutschen Hochschulen: Forschungsvorhaben über die analytischen Zugänge zu Organisationsprinzipien und Beratungsstrategien N2 - In meinem Forschungsprojekt an der Pädagogischen Hochschule Ludwigsburg werde ich das EFL (English as a Foreign Language) Schreibzentrum (Language Support Centre) und das deutsche Schreibzentrum untersuchen, insbesondere werde ich die Interaktionen zwischen den Tutoren und den EFL-Studierenden im Language Support Centre untersuchen, denn diese Studierende besuchen das Schreibzentrum mit dem Ziel, ihre schriftlichen Arbeiten in englischer Sprache zu diskutieren. Die Schreibberatung im Schreibzentrum soll dazu führen, dass die Tutoren und die Studierenden das gemeinsame Ziel erreichen, das studentische Schreiben zu verbessern (Harris 1997:233). Um dies zu ermöglichen, muss ein wichtiger Aspekt berücksichtigt werden: die während der Interaktion auftretenden kulturellen Unterschiede. Da die Tutoren des Language Support Centres meistens aus den USA stammen, werde ich insbesondere das Tutor-Feedback über die Schreibaufgaben auf kulturelle Unterschiede untersuchen. Erst dann, wenn beide Gesprächspartner die kulturellen Unterschiede verstehen, die in der Beratung auftreten, können sie von der Beratung profitieren und an das gemeinsame Ziel der Verbesserung des Schreibens gelangen. N2 - The purpose of my research project is to investigate student-tutor interactions in the EFL (English as a Foreign Language) writing center (Language Support Centre) at the University of Education Ludwigsburg. The writing consultation consists of an EFL student, whose aim is to improve his/her writing, and an American tutor. According to Harris (1997:233), the EFL student and tutor must have a common understanding about the writing consultation in regard to "expectations and assumptions of students from other cultures," which can only be achieved if both interlocutors share this knowledge. In order to reach their common goal of improving EFL student writing, light must be shed on the cultural differences that occur in the writing consultation. I will observe tutor feedback on EFL writing assignments in order to identify potential cultural differences. Furthermore, I will also examine the German-language writing consultations at the university’s German writing center (Schreibzentrum) to compare student-tutor interactions and tutor feedback in the L1 with those of the L2 writing consultation. KW - Fremdsprachenlernen KW - Fremdsprachenunterricht KW - Schreibzentrum KW - Schreiben KW - Lernautonomie KW - Schreibberatung KW - kulturelle Unterschiede KW - Learning autonomy KW - writing consultation KW - cultural differences Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49845 ER - TY - JOUR A1 - Wildenauer-Józsa, Doris T1 - Rezension zu: Tina Claußen. Strategietraining und Lernberatung - Auswirkungen auf das Kommunikations- und Lernerverhalten ausländischer Studierender an deutschen Hochschulen. Stauffenberg Verlag 2009 N2 - Rezension zu: Tina Claußen. Strategietraining und Lernberatung - Auswirkungen auf das Kommunikations- und Lernerverhalten ausländischer Studierender an deutschen Hochschulen. Stauffenberg Verlag 2009 KW - Fremdsprachenlernen KW - Fremdsprachenunterricht KW - Strategietraining KW - Lernberatung KW - training of strategies KW - learning advising Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49886 ER - TY - THES A1 - Arand, Katja T1 - Charakterisierung hydrophiler Permeationswege in der pflanzlichen Kutikula anhand der Permeationseigenschaften ionischer Aminosäuren T1 - Characterisation of the hydrophilic pathway in plant cuticles by means of permeation properties of hydrophilic, ionic amino acids. N2 - Um sich vor dem Austrocknen zu schützen, haben Pflanzen eine Transpirationsbarriere entwickelt, die als Membran alle primären, oberirdischen Pflanzenteile überzieht. Diese so genannte Kutikula besteht hauptsächlich aus den lipophilen Komponenten Kutin und Wachs und reduziert so effektiv den Verlust von Wasser und wasserlöslichen Nährstoffen aus dem Blattinneren. Trotzdem ist sie nicht vollständig undurchlässig, und so können Wasser und gelöste Substanzen wie organische und anorganische Nährstoffe, Pestizide oder Umweltchemikalien die Kutikula in beiden Richtungen permeieren. Dabei ist offensichtlich, dass die zu Grunde liegenden Transportmechanismen den Ernährungszustand der Pflanzen, die Effizienz von Pestiziden und die Wirkung von Umweltchemikalien beeinflussen. Ein genaues Verständnis der Transportprozesse auf denen die kutikuläre Permeation basiert, kann helfen die Wirkweise von blattapplizierten Dünge- und Pflanzenschutzmitteln zu optimieren, indem gezielt Wirk- oder Zusatzstoffe modelliert werden können, welche die Aufnahme steigern. In der vorliegenden Arbeit sollte deshalb der Einfluss physiko-chemischer Eigenschaften von hydrophilen Verbindungen auf die kutikuläre Permeation untersucht werden. Nicht zuletzt wegen ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit den blattapplizierten Herbiziden Glufosinat und Glyphosat wurden Aminosäuren als Modellsubstenzen ausgewählt. Die verwendeten Aminosäuren sind gut wasserlöslich, wobei alle Oktanol/Wasser Verteilungskoeffizienten kleiner als 1 sind. Zusätzlich liegen alle Aminosäuren in gelöster Form als Ionen vor, was zu einer Hydratisierung der Moleküle führt. Es wird spekuliert, dass hydratisierte Moleküle keinen Zugang zur lipophilen Phase der Kutikula haben. Welche Rolle die Hydrathülle bei der Permeation tatsächlich spielt, ist allerdings noch unklar. Viele Aktivwirkstoffe liegen nur unter ganz bestimmten Bedingungen in geladener Form vor, während die Richtung der kontinuierlichen Nettoladung der Aminosäuren durch den pH Wert modifiziert wird. Damit kann der Einfluss verschiedener Ladungszustände auf die kutikuläre Permeation unter Verwendung eines einheitlichen Sets von Modellsubstanzen untersucht werden. Unter natürlichen Bedingungen sind Aminosäuren unter anderem auf Blattoberflächen zu finden, wo sie blattassoziierten Mikroorganismen eine profitable Nahrungsquelle bieten. Ob äußere Faktoren für die Deposition dieser Recourcen verantwortlich sind, oder ob der Ursprung innerhalb des Blattgewebes liegt, wird kontrovers diskutiert. Die Sorption von Aminosäuren in isolierte Kutikularmembranen ist sehr gering, und korreliert - anders als bei lipophilen Substanzen - nicht mit dem Oktanol/Wasser Verteilungskoeffizienten. Das zeigt, dass der Verteilung von lipophilen und hydrophilen Substanzen innerhalb der Kutikula verschiedene Mechanismen zu Grunde liegen. Unter einer gegebenen Bedingung werden die kutikulären Leitwerte der Aminosäuren negativ vom Molvolumen beeinflusst. Zudem übersteigt die Länge des Permeationswegs die eigentliche Dicke der Membran um ein Vielfaches. Diese Zusammenhänge kennzeichnen eine gehinderte Diffusion innerhalb einer engporigen und weit verzweigten Umgebung. Eine Änderung des pH Wertes wirkt sich in unterschiedlicher Form auf die Leitwerte von Wasser und Aminosäuren aus. Mit steigendem pH Wert erhöht sich die Wasserpermeabilität isolierter Kutikularmembranen, was durch eine zunehmende, messbare Wassersorption in die Kutikula erklärt werden kann. Eine pH abhängige Dissoziation funktioneller Gruppen bewirkt eine Schwellung des polaren Weges, weshalb auch für die anionischen Aminosäuren bei pH 11 die höchsten Leitwerte gemessen wurden. Die zwitterionischen Aminosäuren bei pH 6 wiesen hingegen die geringsten Leitwerte auf, was im Widerspruch zu der Beobachtung steht, dass bei pH 1 die geringste Wassersorption in die Kutikula stattfindet. Eine Erklärung hierfür liefern die Hydrathüllen, die bei den zwitterionischen Aminosäuren am stärksten und bei den anionischen Species am geringsten ausgeprägt sind. Eine negative Korrelation aller gemessenen Aminosäureleitwerte mit den entsprechenden hydratisierten Molvolumen zeigt eindeutig, dass die Hydrathülle eine wichtige Größe für die Permeation durch die Kutikula darstellt. Dabei nimmt der Leitwert einer hydrophilen Substanz mit definiertem Molvolumen mit kleiner werdender Hydrathülle zu. Intakte Blätter wurden in flüssiges Wasser als Rezeptorlösung getaucht, um steady-state Bedingungen aufrecht zu erhalten. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Permeabilitäten von intakten Kutikularmembranen, die anhand der natürlichen Aminosäurekonzentration innerhalb der Blätter bestimmt wurden, in derselben Größenordnung liegen, wie die für isolierte Membranen gemessenen. Außerdem konnte ein Vergleich der Flussraten auf der Ober- und Unterseite der Blätter zeigen, dass die stomatären Poren nicht direkt in den Leachingprozess involviert sind. N2 - In order to overcome the risk of withering, all primary, aerial plant parts are bordered against the atmosphere with a transpiration barrier membrane, the so called cuticle. It is mainly composed of the lipophilic compounds cutin and waxes and therefore ensure an essentially reduction of uncontrolled loss of water and water soluble metabolites from plant tissues. Nevertheless, the cuticle is partially permeable for water and solutes like organic and inorganic nutrients, pesticides or environmental chemicals, and the flow can occur in both directions. It is obvious, that the basic transport processes are important for the survival of plants, agricultural success or environmental pollution. Therefore, the knowledge of the meachanisms, underlying cuticular permeation, can improve the effectiveness of foliar applied nutrients and pesticides, in the way of modelling ideal active ingredients or additives to enhance cuticular uptake. In the present study aminio acids were used as model compounds to understand the influence of the physico-chemical properties of hydrophilic solutes on cuticular permeability. This is not only because of their structural similarity to foliar applied herbicides like glyphosate and glufosinate. Amino acids are water soluble with octanol/water partition coefficients always smaller than 1 and they carry charges. The resulting hydration of the molecules renders them insoluble in the waxy layer of the cuticle and therefore the actual role of the associated hydration shell for cuticular permeation is still questionable. In contrast to many active ingredients, which are ionised only under certain conditions, the continuous net charge of amino acids is modified by pH. This provides an insight into the effect of anionic, zwitterionic and cationic properties on cuticular permeability by using the same set of solutes. Furthermore, amino acids are frequently found on leaf surfaces where leaf associated microorganisms benefit from their nutritional significance. It is still controversial, if amino acids originate from airborne particles or from the underlying leaf tissue. The sorption of amino acids into isolated cuticular membranes was very low and cuticle/water partition coefficients were not correlated to octanol/water partition coefficients, as is true for lipophilic solutes. This proves the existence of two different mechanisms for cuticular penetration of lipophilic and hydrophilic solutes. Under a given condition, permeances were determined by the molar volume of the amino acids and the pathway was much longer than the membrane thickness, which indicates a hindered diffusion in a porous and tortuous environment. Permeances for water and amino acids were affected by pH but in different ways. The water permeance increased with increasing pH which can be explained by a higher water sorption caused by dissociation of weak acidic groups within the cuticle above pH 6. Due to the maximum swelling of the pathway at pH 11 amino acid permeances were highest for the anionic form. Surprisingly, permeances were lowest for the zwitterionic species at intermediate pH and not for the cationic amino acids at pH 1 where the least water sorption occurs. The reason becomes obvious, when - next to the molar volume of the amino acids - the hydration shell is taken into account. Since the zwitterionic species at pH 6 possess the biggest and the anionic amino acids the smallest hydration shells, overall permeances are well correlated with the hydrated molar volume. Thus, it was shown that the hydration shell plays an important role in cuticular permeability in the way that smaller hydration shells favour an increase in permeances, given that the molar volume of the “naked” molecule remain constant. One exception was found for the amino acid permeability of isolated rose cuticles at pH 1. The fact, that under this condition, permeances are partially controlled by octanol/water partition coefficient shows clearly, that the lipophilic and the hydrophilic pathway are not strictly separated from each other. Amino acids with large lipophilic side chains can also benefit from partitioning within the lipophilic phase of the cuticle. It is still a matter of debate, if permeation experiments with isolated cuticular membranes reflect the real situation in intact plants, because isolation processes could alter cuticular properties. To proof the authority of this set up, additional leaching experiments were performed with intact leafs. It was shown that permeances of intact cuticles, which were driven by the natural amino acid content in the leaf tissue, are in deed in the same order of magnitude as for isolated cuticular membranes, when liquid water was used as receiver. Furthermore, a comparison between fluxes from the upper and the lower leaf side showed that stomatal pores are not directly involved into the leaching process. KW - Permeation KW - Aminosäuren KW - Kutikula KW - Efeu KW - pH-Wert KW - Rose KW - Hydrathülle KW - Amino acids KW - aqueous pathways KW - hydration KW - permeability KW - plant cuticle Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49954 ER - TY - THES A1 - Goektas, Volkan T1 - Einfluss von CYR61 auf die chondrogene Differenzierung humaner Chondrozyten T1 - Influence of cyr61 on the chondrogenic differentiation of human chondrocytes N2 - Das CCN Protein CYR61 besitzt eine Reihe außergewöhnlicher biologischer Funktionen. Als ein Molekül der EZM dient es der Regulation zellulärer Aktivitäten wie Adhäsion, Wanderung und Proliferation. Diese Funktionen stehen im Einklang mit der Wirkung von Proteinen, die Zellwachstum und Differenzierung steuern. Die gewebespezifische und zeitlich begrenzte Expression von CYR61 in Mäuseembryonen lieferte bereits erste Hinweise über eine mögliche Beteiligung an der Entwicklung des Skelettsystems. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde das CYR61 Protein in nachfolgenden Arbeiten als ein neuer, die Chondrogenese regulierender, Faktor identifiziert. Welchen Einfluss dieses Proteins auf den Knorpelstoffwechsel unterschiedlicher humaner Chondrozytenzelllinien hat wurde Gegenstand neuer Untersuchungen. Dieses Interesse bildete die Grundlage zur Themenstellung der vorliegenden Arbeit. Die Wirkung von CYR61 auf die chondrogene Differenzierung sollte anhand zweier verschiedener Zelllinien (C-28/I2 und T/C-28a2) untersucht werden. Hierbei wurde das Expressionsverhalten von unterschiedlichen Chondrozytenmarkern unter der Wirkung von CYR61 untersucht. Die CYR61-abhängigen Effekte wurden durch RT-PCR nachgewiesen und die Ergebnisse unter serumhaltigen sowie serumreduzierten Versuchsbedingungen hierbei miteinander verglichen. N2 - The human cysteine rich protein 61 (cyr61)is a member of the CCN family of growth factor inducible immediate early genes. They play an important role in cellular processes such as adhesion, migration and proliferation. The influence of cyr61 on the chondrogenic differentiation of two different chondrocyte cell lines (C-28/I2 und T/C-28a2) was the aim of this work. The expression pattern of different collagens and proteoglycans was detected either in cyr61 stimulated cells and non-cyr61 stimulated cells for confluent and postconfluent cells. Differentiation markers were analyzed at the mRNA level by RT-PCR. To minimize seruminductive effects the experiments were also performed under serumreduced cellculture conditions. KW - Knorpelzelle KW - Zelldifferenzierung KW - Proliferation KW - Polymerase-Kettenreaktion KW - Zellkultur KW - Stimulation KW - Kollagen KW - Decorine KW - Knorpelstoffwechsel KW - CYR61 KW - Aggrekan KW - Kollagen Typ II KW - CCN Protein Familie KW - Proteoglykane KW - cyr61 KW - aggrecan KW - collagen type II KW - CCN protein familiy KW - proteoglycan Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49298 ER - TY - THES A1 - Pelzer, Anne-Marie T1 - Längsschnittanalyse der frühen sprachlichen Entwicklung bis zur Wortproduktion von Säuglingen mit orofazialen Spalten T1 - Longitudinal analysis of the early linguistic development of infants with orofacial clefts up to the production of the first words N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den frühen Vokalisationen von Säuglingen mit orofazialen Spalten. Das Interesse galt dabei dem zeitlichen Ablauf der vorsprachlichen und frühen sprachlichen Entwicklung dieser Patientengruppe im Vergleich zu gesunden Säuglingen, sowie den Unterschieden der realisierten Lautproduktionen zwischen den beiden Gruppen. Dazu wurden individuelle Entwicklungsprofile der vorsprachlichen Entwicklung für die untersuchten Probanden erstellt und ausgewertet. Die akustische Ausführungsqualität und charakteristischen Lauteigenschaften der von den Säuglingen mit orofazialen Spalten hervorgebrachten Vokalisationen wurden zusätzlich anhand von Frequenzspektrogrammen und einer Transkription unter Verwendung der Zeichen des Internationalen Phonetischen Alphabets dargestellt. Zusammenfassend konnte man feststellen, dass der Großteil der untersuchten Säuglinge mit orofazialen Spalten die frühe sprachliche Entwicklung im gleichen zeitlichen Rahmen durchlief wie gesunde Säuglinge. Es war aber gleichzeitig zu beobachten, dass einzelne Phasen bei bestimmten Patienten Besonderheiten in ihrem zeitlichen Verlauf zeigten. Interindividuelle Unterschiede sind jedoch auch bei gesunden Säuglingen bekannt. Dies berücksichtigend war jedoch bei den hier untersuchten Säuglingen eine deutliche Tendenz zu einem verspäteten Sprechbeginn zu erkennen, d. h. das Auftreten der ersten Wörter wurde bei der Mehrheit (78,57%) der Säuglinge verzögert registriert. Im Unterschied zu der relativ hohen Übereinstimmung im Phasenablauf der frühen sprachlichen Entwicklung von Patienten mit orofazialen Spalten zu dem von Säuglingen ohne orofaziale Spaltbildung konnte man hinsichtlich der „Ausführungsqualität“ erzeugter Vokalisationen deutliche Unterschiede feststellen. Dies zeigte sich vor allem in einem eingeschränkten Lautinventar und einer undeutlichen, rückverlagerten und nasalen Aussprache. Die Untersuchung belegt, dass Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen prinzipiell die gleichen vorsprachlichen Entwicklungsprogramme durchlaufen. Es gibt während dieser frühen sprachlichen Entwicklung jedoch bedingt durch die Fehlbildungsanomalie selbst, transitorisch verminderte Hörleistungen und andere Co-Faktoren Besonderheiten im Repertoire und der phonetischen Charakteristik geäußerter vorsprachlicher Vokalisationen. N2 - This thesis investigates the early vocalisations of infants with orofacial clefts. The aim of this thesis is to give an idea of the chronological process of the prelexical and early prelinguistic development of this group of patients in comparison to normally developed babies, as well as to demonstrate the differences between the implemented prelexical and early prelinguistic productions of these two groups. For that purpose, individual profiles of the prelexical and prelinguistic development of each patient were generated and analysed. Additionally, the acustic quality and the characteristic performance of the vocalisations of the infants with orofacial clefts were illustrated by spectrogramms and transcribed via signs of the International Phonetic Alphabet. In summary, the results show that the majority of the here investigated patients with orofacial clefts developed their prelinguistic properties in a similar time-frame as babies without clefts. In some of the investigated patients specific chronological features in certain stages of their prelinguistic development were noticed. However, individual differences are also common in normally developing babies. Nevertheless, it was observed that babies with orofacial clefts show a tendency to a delayed beginning of speech. The appearance of the first words of the majority of the here investigated infants (78.57%) was registered later than usual. In contrast to the almost identical chronological process of prelexical and early prelinguistic development between babies with and without orofacial clefts, obvious differences in the expressive quality of the produced vocalisations were found. This was realised most notably in a limited phonetic inventory and an indistinct, backend and nasal articulation. This study documents that those infants with orofacial clefts pass through the same prelinguistic development sequences as known in non-cleft babies. However, there are some features, for example the sound inventory and the phonetic characteristics of their performed prelinguistic vocalisations, that are conditionally influenced by the anomaly, hearing impairment and other cofactors. KW - Lippen-Kiefer-Gaumenspalte KW - Säugling KW - Sprachentwicklung KW - Risikofaktor KW - cleft lip and palate KW - linguistic development KW - infant KW - riskfactors Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57677 ER - TY - THES A1 - Hoffmann, Carolin T1 - Lenalidomid und Dexamethason in Kombination mit verschiedenen Zytostatika bei intensiv vortherapierten Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem multiplem Myelom und primär systemischer Amyloidose T1 - Lenalidomide and dexamethason in combination with intensely pretreated patients with refractory or relapsed multiple myeloma and primary systemic amyloidosis N2 - Das multiple Myelom ist eine Erkrankung der Plasmazellen mit einer unkontrollierten Produktion an Immunglobulinen und macht etwa 10% aller hämatologischen Erkrankungen aus. Bisher stellt die Stammzelltransplantation für die jüngeren Patienten und die Chemotherapie für die älteren Erkrankten die Standardtherapie für diese unheilbare Krankheit dar. Fast immer kommt es allerdings zu einem Rezidiv. Für eine solche Situation gibt es bisher kein festes Behandlungsschema. In den letzten Jahren ist es jedoch gelungen, neue Medikamente zu entwickeln, die sowohl effektiver als auch nebenwirkungsärmer sind. Zu diesen zählen unter anderem die sogenannten IMiDs (immun modulatory drugs), denen auch Lenalidomid (Revlimid®) angehört. In dieser klinischen, retrospektiven Arbeit werden die Wirkung und die nicht- hämatotoxischen Nebenwirkungen von Lenalidomid und Dexamethason in Kombination mit verschiedenen Zytostatika bei intensiv vortherapierten, refraktären oder rezidivierten Myelom- Patienten und einem an einer primär systemischen Amyloidose Erkrankten analysiert. Da diese Untersuchung in einer sehr frühen Entwicklungsphase des Immunmodulators Revlimid® stattfand, war die Substanz noch nicht auf dem deutschen Markt zugelassen. Deswegen wurde die Studie mit insgesamt 21 Teilnehmern im Rahmen eines sogenannten „named patient programme“ in Zusammenarbeit mit der Europäische Arzneimittelagentur (EMEA) noch vor der Zulassung der Substanz durchgeführt. Insgesamt wurde eine Ansprechrate von 42% und ein durchschnittliches EFS- Intervall von 8,3 Monaten erreicht. Weiterhin stellte die Analyse, wie schon viele Studien davor, fest, dass Lenalidomid von diesem Patientenkollektiv alles in allem gut toleriert wurde. Mit einer ausreichenden Supportivtherapie gelang es in den meisten Fällen die aufgetretenen Nebenwirkungen schnell unter Kontrolle zu bringen. Dieser Erfolg war auch in Spezialfällen, wie zum Beispiel bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder einer zusätzlichen Faktor V- Leiden- Mutation, zu beobachten. Außerdem schien der Zusatz von weiteren Chemotherapeutika keine Potenzierung der Nebenwirkungen hervorzurufen. Im Gegenteil, die Grunderkrankung konnte damit noch effektiver zurückgedrängt werden. Der Patient mit der primär systemischen Amyloidose, der zuvor keine Vorbehandlungen erhalten hatte, vertrug die Behandlung trotz der ausgeprägten gastroenterologischen und kardialen Mitbeteiligung ein Jahr lang sehr gut. Ansonsten ist dieses neuere IMiD auch für ältere Patienten geeignet. Diese wiesen trotz ihrer multiplen Komorbiditäten eine gute Verträglichkeit und Wirkung auf. Auch eine Vortherapie mit Thalidomid und der häufig damit assoziierten PNP, stellt keine Kontraindikation für die Behandlung dar. Im Unterschied zur Zulassungsstudie wurde in dieser Untersuchung ein reales Patientenkolletiv untersucht. Das bedeutet, dass die Probanden beispielsweise bereits mehr als drei Vortherapien hatten und zum Teil deutlich älter als 65 Jahre waren. Trotz dieser erschwerten Bedingungen konnten abermals objektive Remissionen erreicht werden. Die zusätzliche Erfassung des sogenannten „QoL (Quality of Life)- Indexes“ wäre wünschenswert gewesen. Dadurch wäre zu evaluieren gewesen, ob neben einer objektiven Reduktion der Myelom- Parameter auch eine Symptomverbesserung eingetreten ist. N2 - Multiple myeloma is a clonal plasma cell malignancy with an uncontrolled production of immunoglobulins that accounts for slightly more than 10% of all hematologic diseases. Currently, the standard treatment for this incurable However, in most cases the relaps occur and no guidelines exist for treatment of relapses. But during the last few years, new drugs for the treatment of myeloma have become available which are more effective and have fewer side effects compared to older drug treatments. One of these new substrates is the immune modulatory drug (IMiD) lenalidomide (revlimid®). This clinical, retrospective study analyses the efficacy and non- hematologic adverse events of lenalidomide and dexamethasone in combination with several cytostatic drugs at intensively pretreated, refractory or relapsed myeloma patients and a patient with primary systemic amyloidosis. Due to the fact that this analysis as conducted at an early stage of the development of the IMiD revlimid®, the drug was not approved in germany. Therefore, the study with a total of 21 patients was based on a so called “named patient programme” and conducted in cooperation with the European Medicines Agency (EMA). Overall, a response rate of 42% and an average event-free survival of 8,3 months was achieved. Tolerability of the drug was good, which is in line with numerous previous publications. Eventual adverse events could be controlled by suffient supportive therapy. This success was also seen in special cases like patients with a preexisting renal insuffiency or an additional factor V Leiden mutation. Moreover, adding another cytostatic drug did not obviously increase in side effects, but helped control the disease more effectively. The patient with the primary systemic amyloidosis, who was not pretreated, tolerated the treatment very well for one year despite of the gastrointestinal and cardiac involvement. Apart from that this new IMiD is also a treatment option for older patients. They showed good tolerability and effects despite of the underlying multimorbidity. Also the pretreatment with thalidomide and its often associated polyneuropathy was no contraindication for the therapy with lenalidomide. In contrast to the pivotal study, this analysis investigated a real patient group, e.g. including patients with more than three pretreatments or being older than 65 years of age. Nevertheless, also in this study group a good objective remission was achieved. An additional evaluation of the “quality of life”- index would have been desirable, helping to conclude if an objective remission of the paraprotein level coincides with a considerable improvement. KW - Plasmozytom KW - Amyloidose KW - Lenalidomid KW - multiples Myelom KW - refraktär und rezidiviert KW - primär systemische Amyloidose KW - lenalidomide KW - multiple myeloma KW - refractory or relapsed KW - primary systemic amyloidosis Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57195 ER - TY - THES A1 - Raab, Viktoria Maria T1 - Histologische Charakterisierung Vaccinia-Virus infizierter humaner Tumore im Mausmodell T1 - Histological charaterization of Vaccinia-Virus infected human tumors in mice N2 - Onkolytische Viren spielen eine immer bedeutendere Rolle für die Tumorforschung, weil in zahlreichen präklinischen Studien gezeigt werden konnte, dass viral bedingte Onkolyse zu einer Tumorregression führt. Ein äußerst vielversprechender Kandidat der onkolytischen Viren ist das Vaccinia-Virus. In der vorliegenden Arbeit wurde mit dem attenuierten Vaccinia-Virus GLV-1h68 gearbeitet, welches nach systemischer Applikation eine Regression von Tumoren verursacht. Obwohl bereits zahlreiche onkolytische Viren in klinischen Studien Anwendung finden, sind zugrunde liegende Abläufe bei einer Virusinfektion solider Tumore sowie Mechanismen, welche für die Tumorregression verantwortlich sind, immer noch nicht erschlossen. Um Aufschluss über notwendige Parameter für eine effiziente Infektion eines soliden Tumors mit GLV-1h68 zu erlangen, wurden im ersten Teil dieser Arbeit die uninfizierte Tumormikroumgebung sowie stromale Veränderungen in der frühe Phase der Infektion untersucht. Als Tumormodell diente hierbei ein humanes autologes Melanomzellpaar (888-MEL und 1936-MEL). Diese beiden Zelllinien sind Teil einer Reihe von fünf verschiedenen Melanomzelllinien, welche alle aus den widerkehrenden Metastasen eines einzelnen Patienten (Patient 888) isoliert wurden. 888-MEL zeigt nach Virusinfektion mit GLV-1h68 ein regredierendes Verhalten (therapeutischer Index: 88,0) und ist somit respondierend nach GLV-1h68-Infektion. 1936-MEL hingegen zeigte mit einem therapeutischen Index von 13,7 ein nur schwach verlangsamtes Wachstum solider Tumore, und ist somit schwach-respondierend nach GLV-1h68-Infektion. Als ein Grund, weshalb diese beiden autologen Melanomzelllinien unterschiedlich auf GLV-1h68-Infektion reagieren, wurde die Anzahl der Viruspartikel vermutet, welche 1 dpi im soliden Tumor vorliegt. Eine mögliche Korrelation zwischen initialem viralen Titer 1 dpi und späterer Tumorregression konnte experimentell aber nicht nachgewiesen werden. Zwei voneinander unabhängige Experimentreihen zeigten, dass bei identischer systemischer Applikation in den beiden soliden Tumoren kein Unterschied des viralen Titers vorlag. Weiterhin wurden die Komponenten der Tumormikroumgebung und ihr möglicher Einfluss auf die Effizienz der Virusinfektion untersucht. Immunhistologische Studien zeigten, dass es im uninfizierten Zustand bei soliden 888-MEL Tumoren zu einer massiven Infiltration CD45-positiver Zellen kam, die bei 1936-MEL-Tumoren jedoch nicht zu finden war. Die Beobachtung steht in Übereinstimmung mit Ergebnissen einer vergleichenden Microarray-Analyse, die das Infiltrat CD45-positiver Zellen in 888-MEL Tumoren genauer charakterisierte. Es wurde mit Microarray-Analyse eine erhöhte Expression chemotaktischer Moleküle in soliden 888-MEL Tumoren nachgewiesen. Unter anderem wird CCL8 (MCP-2) erhöht exprimiert. Als chemotaktisches Molekül hat CCL8 eine erhöhte Monozyteninfiltration zur Folge. Weiterhin wurde eine erhöhte Expression von MIF (macrophage migration inhibitory factor) und dem entsprechendem Rezeptor CD74 in uninfizierten 888-MEL-Tumoren gemessen. MIF induziert als proinflammatorisches Zytokin die Synthese inflammatorischer Mediatoren. Dies erklärt die Anhäufung CD45-positiver Zellen in der Tumormikroumgebung. Durch eine erhöhte Expression MHC II-verwandter Gene in soliden 888-MEL- Tumoren wurden die CD45-positiven Zellen als Monozyten identifiziert. Um die Funktion der Immunzellen zu analysieren, wurde durch eine intraperitoneale Applikation des Zytostatikums Cyclophosphamid eine Monozytendepletion induziert. Diese Immundepletion resultierte in soliden 888-MEL- Tumoren in einer signifikant verringerten Virusreplikation und -Ausbreitung nach Infektion mit GLV-1h68. Diese Ergebnisse implizieren, dass durch eine erhöhte Infiltration CD45-positiver Zellen in die Tumormikroumgebung die GLV-1h68-Infektion und -Replikation erleichtert wird. Nach Ausbreitung der Infektion kommt es in respondierenden Tumoren nach einem ersten Wachtumsarrest zu einer Tumorregression. Um Aufschluss über den beteiligten Mechanismus bei der Tumorregression zu erlangen, wurden GLV-1h68-infizierte-Tumore in der späten Phase der Infektion untersucht. Drei mögliche Mechanismen viral verursachter Onkolyse wurden beschrieben: Tumorzell-spezifische Onkolyse, Zerstörung der Tumorvaskulatur oder anti-tumorale Immunantwort. Für diese Experimente wurden humane Brustkarzinomzellen als Tumormodell verwendet. Mit diesem Tumormodell sollte analysiert werden, welcher der drei bislang diskutierten Mechanismen bei einer GLV-1h68-Infektion vorlag. Als erstes zeigten histologische Studien, dass Virusinfektion und -Replikation zu ausgedehnten Tumornekrosen führen. Dabei blieben die Blutgefäße in uninfizierten und auch in infizierten Bereichen des Tumors intakt und funktionell aktiv. Systemische Perfusion der Vaskulatur mit Lektin zeigte, dass die Tumorvaskulatur an das periphere Blutgefäßsystem angeschlossen war. Nachfolgende Experimente zeigten, dass Endothelzellen nicht durch die Viren infiziert wurden, wohingegen aber Endothelzell-ummantelnde, Gefäß-stabilisierende Perizyten nur in uninfizierten, nicht aber in infizierten Bereichen des Tumors vorkamen. Perizyten wurden möglicherweise durch Virusinfektion lysiert. Morphologische und funktionelle Analyse der Blutgefäße im Tumor zeigte, dass GLV-1h68-Infektion Hyperpermeabilität, Vasodilatation und eine erhöhte Expression des Adhäsionsmoleküls CD31 verursachte. Eine erhöhte CD31-Expression erleichtert eine Infiltration rekrutierter Immunzellen. Das konnte durch immunhistochemische Färbung von CD45 und MHC II besonders in intratumoralen Bereichen gezeigt werden. Durch Cyclophosphamid-vermittelte Immunsuppression wurde nachgewiesen, dass diese rekrutierten Immunzellen keinen ausschlaggebenden Einfluss auf die Tumorregression haben. Nach Immundepletion in soliden GI-101A-Tumoren konnte eine verstärkte Virusinfektion, effektivere Onkolyse und frühzeitigere Tumorregression nachgewiesen werden. Zusammenfassend zeigten diese Ergebnisse, dass der dominierende Mechanismus, welcher zur Tumorregression führt, die Onkolyse ist. N2 - Preclinical application of oncolytic viruses to induce virus-mediated tumor rejection revealed promising results in the past few years. Vaccinia virus GLV-1h68, used in this study, was shown to induce complete tumor disappearance upon infection. However the exact underlying mechanisms of viral infection and virus-mediated tumor regression are still not well understood. This study describes the characterization of the early phase of a GLV-1h68 infection and the role of stromal components as well as the mechanisms involved in tumor regression. To address the question, which components are necessary for an effective GLV-1h68 infection, followed by successive rounds of viral replication, the first part of this study focused on the characterization of the early phase of Vaccinia virus infection in a human autologous melanoma system. Five different cell lines were previously generated from a melanoma patient experiencing several reoccurrences in a 12 year span. The melanoma cell line expanded from a metastasis at an early time point (888-MEL) retained responsiveness to GLV-1h68 treatment, while the subsequent cell line 1936-MEL (studied here), became non-responsive to the same treatment. To address the influence of the amount of viral particles homing to the tumor within initial 24 hpi, 888-MEL and 1936-MEL tumors were compared. It could clearly be demonstrated, that the initial homing of viral particles is not the reason for further effective viral replication and spreading. The comparative viral titers were measured in 888-MEL and 1936-MEL tumors 1 dpi and found similar. Immuno-histological comparison of xenografts generated with 888-MEL or 1936-MEL revealed a massive infiltration of CD45-positive cells in 888-MEL tumors, but not in 1936-MEL tumors. Comparative microarray analysis of uninfected 888-MEL and 1936-MEL solid tumors supported these findings. Beside a significant up-regulation of CCL8 in 888-MEL tumors, an increased expression of CD74/MIF suggests an increased monocyte infiltration in 888-MEL uninfected tumors, which is not apparent in 1936-MEL tumors. To gain better understanding of an immune cell infiltration into solid 888-MEL tumors, a monocyte depletion study using the immunosuppressive agent cyclophosphamide (CPA) was carried out. This treatment resulted in a highly significant reduction of viral replication and spreading in 888-MEL tumors following infection with GLV-1h68. These results demonstrated that the replication efficiency of GLV-1h68 is higher in 888-MEL xenografts compared to 1936-MEL. The enhanced replication is in direct correlation with a higher number of CD45-positive cells, which infiltrated the tumor site prior to virus injection. Through successive rounds of viral replication the virus can spread throughout the tumor and induces tumor regression. To gain insights into mechanisms involved in tumor regression, late stages of a GLV-1h68 infection were characterized in human breast tumor xenografts (GI-101A). Theoretically oncolytic virus therapy could be based on three different mechanisms: by tumor cell specific oncolysis, by destruction of the tumor vasculature or by an anti-tumoral immunological response. Here the contribution of the three factors was analyzed. Histological examination showed that viral infection of GI-101A tumors led to broad tumor necrosis. However, the tumor vasculature in infected tumor areas remained functional and endothelial cells were not infected neither in tumors nor in cultured cells. It was further demonstrated, that viral tumor colonization activated the tumor endothelium leading to vascular hyperpermeability, vessel dilatation and an increased expression of the adhesion molecule CD31, which in a next step facilitated infiltration of inflammatory cell. This could be visualized by immunohistochemical staining of MHCII- and CD45-positive cells. The stainings revealed increased intratumoral infiltration of immune cells within infected tumor xenografts. The recruited immune cells however, do not seem to be causative for the tumorregression, since immunosuppression of GLV-1h68-infected animals led to increased viral replication and broader distribution in the tumor tissue, resulting in more efficient oncolysis and earlier start of the tumor regression phase. In summary, these results indicate that GLV-1h68 mediated oncolysis is the primary mechanism of tumor regression. Therefore, enhancing the viral replication and distribution within the tumor microenvironment should lead to improved therapeutic results in preclinical studies and clinical applications. KW - Vaccinia-Virus KW - Leukozyt KW - Allgemeine Entzündungsreaktion KW - Immunstimulation KW - Immunsuppression KW - Vaccinia-Virus KW - inflammation KW - leukocyte KW - innate immunity Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49024 ER - TY - THES A1 - Denz, Anna T1 - Osteonekroseprophylaxe bei Bisphosphonatpatienten - Entwicklung eines Präventionskonzeptes T1 - Prophylaxis of Osteonecrosis in Patients treated with Bisphosphonates - Development of a prevention concept N2 - In der vorliegenden Studie wurde ein Präventionskonzept zur Verhinderung von Osteonekrosen bei Patienten, die zur adjuvanten Therapie Bisphosphonate erhalten, entwickelt. Untersucht wurden 8 Patienten männlichen und weiblichen Geschlechts, die alle an einem Plasmozytom erkrankt waren (100%). Ein Patient (12,5%) von 8 entwickelte im Verlauf der Studie eine BRONJ. Vor Beginn der Bisphosphonattherapie sollten alle 8 Studienteilnehmer eine zahnärztliche Untersuchung erhalten. Anschließend wurde ein halbjährliches Recall durchgeführt, welches im Zeitraum von zwei Jahren insgesamt vier Mal erfolgte. Alle anamnestischen Daten und der Befund wurden dabei kontinuierlich aktualisiert. Im Rahmen der vorliegenden Studie konnte ein Prophylaxeprogramm etabliert werden, das nun in Form einer Bisphosphonatsprechstunde an der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums Würzburg Anwendung findet. Die innerhalb des Prophylaxeprotokolls verwendeten Untersuchungs- und Präventionsmaßnahmen schenken den Risikofaktoren für eine Osteonekrose, insbesondere zahnärztlichen Interventionen wie Extraktionen, besondere Aufmerksamkeit. N2 - In the present study, a prevention strategy for the prevention of osteonecrosis in patients who received adjuvant bisphosphonates has been developed. 8 patients were examined male and female, who were all suffering from multiple myeloma (100%). One patient (12.5%) of 8 developed in the course of the study BRONJ. Before the start of bisphosphonate therapy, all eight study participants received a dental examination. Then a semi-annual recall was conducted, which in the period of two years was a total of four times. All medical history data and the findings were updated continuously. In the present study, a prevention program was established, which now is carried out in the form of a bisphophonate consultation at the Department of Oral, Maxillofacial and Plastic Facial Surgery of the University Hospital Wuerzburg . The prophylaxis protocol used within the investigation and prevention measures pay special attention to the risk factors for osteonecrosis, particularly interventions such as dental extractions . KW - Knochennekrose KW - Plasmozytom KW - Brustkrebs KW - Prostatakrebs KW - Osteoporose KW - Zahnextraktion KW - Bisphosphonat KW - Zometa KW - BRONJ Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57426 ER - TY - THES A1 - Klingelhöfer, Michael Sascha Wilhelm T1 - Effekte von "Open-Lung"-Beatmung und Volumenmanagement auf Oxygenierung und histopathologischen Lungenschaden im experimentellen Lungenversagen T1 - Effects of open-lung-ventilation and volume therapy on oxygenation an histopathologic lung injury in experimental lung injury N2 - Das akute Lungenversagen des Erwachsenen (Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS) bleibt trotz lungenprotektiver Beatmung und dem Einsatz moderner Therapieverfahren ein schwerwiegendes Krankheitsbild mit nicht selten letalem Ausgang. Ziel der hier durchgeführten experimentellen Studien war es, sowohl den Einfluss verschieden hoher Niveaus des positiven end-exspiratorischen Drucks (PEEP) als auch die Auswirkungen einer unterschiedlichen Volumentherapie hinsichtlich Oxygenierung und histopathologischem Lungenschaden zu untersuchen. Hierzu wurde an 24 weiblichen narkotisierten und druckkontrolliert beatmeten Pietrain-Schweinen ein Lungenversagen mittels repetitiver bronchoalveolärer Lavage mit Kochsalzlösung induziert. Je acht Tiere wurden randomisiert und einer von drei Versuchsgruppen zugeteilt. In der ARDSNet(V+)-Gruppe wurde gemäß dem ARDS-Netzwerk mit einem festen Kombinationsschema aus PEEP und inspiratorischer Sauerstofffraktion (FiO2) beatmet und eine liberale Volumentherapie angewandt. In den Gruppen mit Open-Lung-Konzept (OLC) OLC(V+)- und OLC(V-) wurde eine Beatmung mit einem PEEP von 3 cm H2O über dem unteren Umschlagspunkt der Druck-Volumen-Kurve sowie Rekrutierungsmanövern von 50 cm H2O über 30 Sekunden durchgeführt. Die beiden OLC-Gruppen unterschieden sich im Hinblick auf die Volumensubstitution: restriktive Volumentherapie in OLC(V-) und liberale Volumentherapie in OLC(V+). Der Versuchszeitraum nach Randomisierung betrug 6,5 Stunden. Es wurden Gasaustausch- und Hämodynamikparameter zu fünf verschiedenen Messzeitpunkten ausgewertet. Des Weiteren wurden nach dem Versuchsende die Lungen histologisch untersucht. Bei der Untersuchung der Effekte der Beatmungsstrategien zeigte sich beim Vergleich der Gruppen mit großzügiger Volumensubstitution in der Gruppe mit höherem PEEP (OLC(V+)) eine bessere Oxygenierung (PaO2/FiO2 416+/-80 mmHg), verglichen mit der Beatmung gemäß ARDS-Netzwerk (ARDSNet(V+): PaO2/FiO2 189+/-55 mmHg). Ein statistisch signifikanter Unterschied im histopathologischen Lungenschaden zwischen beiden Gruppen konnte nicht gefunden werden (Gesamtscore OLC(V+) 1,6+/ [1,2-1,9] vs. ARDSNet(V+) 1,9 [1,4-2,0]). Bei der Untersuchung der Effekte der Volumentherapie konnte beim Vergleich der Gruppen mit Beatmung nach Open-Lung-Konzept in der Gruppe mit einem restriktiven Volumenmanagement (OLC(V-)) ein signifikant reduzierter histopathologischer Lungenschaden (Gesamtscore 0,9 [0,8-1,4]), jedoch keine weitere Verbesserung der Oxygenierung (PaO2/FiO2 400+/-55 mmHg) gegenüber der Gruppe mit liberalem Volumenmanagement (OLC(V+)) festgestellt werden. Zusammenfassend konnten wir mit unserer Studie zeigen, dass im experimentellen ARDS eine restriktive Volumentherapie den Lungenschaden reduzieren kann. Das Volumen-management scheint im experimentellen Lungenversagen somit einen größeren Einfluss auf den Lungenschaden zu haben als die Höhe des PEEP. N2 - The effects of positive end-expiratory pressure (PEEP) and intravascular volume administration on the histopathologic lung injury were not investigated in experimental lung injury previously. We hypothesized that high PEEP and a restrictive volume therapy would yield the best oxygenation and the least degree of lung injury. 24 Pigs underwent saline lavage-induced lung injury. The animals were ventilated either with low PEEP according to ARDS-network (mean PEEP 9 to 12 cm H2O) and liberal volume therapy using hydroxyethyl starch (ARDSNet (V+)) or with high PEEP (PEEP 3 cm H20 above the lower inflection point of the pressure-volume-curve) combined with recruitment maneuvers and liberal (OLC (V+)) or restrictive volume therapy (OCL(V-)). After 6.5 hours, lung injury was determined by using a histopathologic score evaluating overdistension, edema, exsudation, and inflammation. When volume therapy was liberal, high PEEP (OLC(V+)) improved the Pao₂/Fio₂ index (416+/-80 mmHg) compared to low PEEP (ARDSNet(V+), 189+/-55 mmHg) but there was no difference in the median (interquartile range) lung injury score: 1.6 (1.2-1.9) to 1.9 (1.4-2.0). High PEEP with restrictive volume therapy (OLC(V-)) did not further improve oxygenation (400+/-55 mmHg) but ameliorated the degree of lung injury: 0.9 (0.8-1.4). In summary in lavage-induced lung injury, high PEEP improved oxygenation, but restrictive volume administration markedly reduced the degree of histopathologic lung injury. KW - ARDS KW - PEEP KW - Open-Lung-Beatmung KW - Volumenmanagement KW - Open-lung-ventilation KW - acute respiratory distress syndrome KW - acute lung injury KW - fluid therapy KW - positive pressure respiration Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57441 ER - TY - THES A1 - Sunderkötter, Astrid T1 - Synthese und Charakterisierung neuartiger silicium- und germaniumorganischer Riechstoffe T1 - Synthesis and characterization of novel silicon and germanium containing odorants N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde in Fortführung der Forschung unserer Arbeits-gruppe im Bereich der C/Si-Bioisosterie auf der Suche nach neuen Patchouli-Riechstoffen eine Reihe von neuartigen siliciumhaltigen Riechstoffen dargestellt. Als Vorbild für diese Strukturen diente eine ebenfalls dargestellte Überlagerungsstruktur von einem kürzlich ge-fundenen spirocyclischen Patchouli-Riechstoff und dem natürlichen Riechstoff (–)-Patchoulol. Darüber hinaus wurden von den beiden aus dieser Reihe besten Verbindungen auch die bis dato unbekannten Carba-Analoga synthetisiert. Die vorliegende Arbeit beschreibt außerdem die Synthese eines Germa-Analogons des Maiglöckchen-Riechstoffs Bourgeonal sowie die Versuche zur Synthese des Disila-Analogons eines bekannten holzigen Riechstoffs. Die ent-sprechenden Zielverbindungen sowie alle isolierten Zwischenstufen wurden durch NMR-Spektroskopie (1H, 13C, 29Si) und Elementaranalysen charakterisiert. In einigen Fällen erfolgte zusätzlich eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse. N2 - This work describes the synthesis of novel silicon containing patchouli odorants that derive from a cis-decalol intersection structure of a recently found spirocyclic patchouli odorant, also reported within, and the natural compound responsible for the smell of patchouli,(–)-patchoulol. In addition, the hitherto unknown carbon analogues of the two best silicon containing patchouli odorants were prepared. Furthermore, a germa-analogue of the lily-of-the-valley odorant bourgeonal was synthesized. This thesis also deals with the synthesis of a disila-analogue of non-cyclic woody odorants. All the aforementioned target compounds and their intermediates were characterized by NMR studies (1H, 13C, 29Si), elemental analyses, and in some cases also by single-crystal X-ray diffraction. KW - Silicium KW - Duftstoff KW - Germanium KW - Silaanaloga KW - siliciumorganische Verbindungen KW - Bioisosterie KW - silicon KW - germanium KW - sila-analogue KW - odorant Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49686 ER - TY - THES A1 - Düll, Michaela T1 - Untersuchungen zur Effizienz und zum Nebenwirkungsspektrum einer Interferon-haltigen Therapie der chronischen Hepatitis C unter besonderer Berücksichtigung hämatologischer Veränderungen T1 - Studies on the effectiveness and side effect spectrum of a Interferon-based therapy for chronic hepatitis C with special Consideration of hematological changes N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden die Behandlungsabläufe von Patienten mit chronischer Hepatitis C unter Therapie mit Standard-Interferon (Kollektiv 1) bzw. mit pegyliertem Interferon (Kollektiv 2) ausgewertet. Die meisten Patienten erhielten eine Kombinationstherapie mit Ribavirin. Es bestand Strukturgleichheit für die Kollektive hinsichtlich Alter, Geschlecht, BMI vor Therapie, Übertragungsweg der Hepatitis, Hepatitis B-Infektion, HAI-Grading-Score und HAI-Staging-Score. Ein signifikanter Unterschied bestand für das Merkmal HIV-Koinfektion. Nach Therapiebeginn zeigte sich ein schnell einsetzendes serologisches und virologisches Ansprechen. Patienten unter Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin hatten die besten Chancen auf ein anhaltendes Therapieansprechen. Eine early virological Response war ein guter Prädiktor für das Erreichen einer sustained virological Response. Die meisten Patienten berichteten über Nebenwirkungen unter Therapie. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit und Schmerzen, v.a. in Form von Kopfschmerzen. Diese kamen jeweils bei ca. 70% der Patienten vor. Eine Anämie trat bei ca. 9% der Patienten auf. Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozyten sanken im Kollektiv 2 stärker ab als im Kollektiv 1. Unter Kombinationstherapie mit Ribavirin sank das Hämoglobin zudem mehr ab als unter Interferon- Monotherapie, was auf den hämolytischen Effekt des Ribavirins zurückzuführen ist. Thrombozyten fielen unter Kombinationstherapie im Kollektiv 1 deutlich geringer ab als im Kollektiv 2, was durch einen stärkeren myelosuppressiven Effekt des pegylierten Interferons bedingt sein könnte. Im Kollektiv 1 sanken die Thrombozyten unter Monotherapie stärker ab als unter Kombinationstherapie. Leukopenien traten häufiger unter Therapie mit pegyliertem Interferon auf. Insgesamt zeigte sich im hier analysierten Kollektiv ein geringes Risiko für eine Neutropenie oder Lymphopenie. Vor allem ältere Patienten mit niedrigen neutrophilen Granulozyten bzw. Lymphozyten vor Therapie schienen ein erhöhtes Risiko für eine Neutropenie bzw. Lymphopenie zu haben. Das Therapieansprechen und die Therapiedauer waren für Patienten mit bzw. ohne Leukopenie, Neutropenie oder Lymphopenie ähnlich. Für Infektionen fand sich ebenfalls kein signifikant erhöhtes Risiko bei Patienten mit Leukopenie, Neutropenie oder Lymphopenie. 16% der Patienten im Gesamtkollektiv hatten eine Infektion unter Therapie. Es zeigte sich kein Unterschied zwischen Kollektiv 1 und 2 für Infektionen unter Therapie. Patienten mit bzw. ohne Infektion wurden hinsichtlich der Merkmale Alter, Geschlecht, BMI, Hepatitis B-Infektion, Hepatitis G/GB-Infektion und HIV-Infektion verglichen. Zudem wurden die prätherapeutischen Laborwerte Ferritin, Viruslast, Eisen, TSH, GPT, GOT, Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten, neutrophile Granulozyten, Lymphozyten, Thrombozyten und Erythrozyten gegenübergestellt und Therapiedauer und Therapieansprechen für Patienten mit bzw. ohne Infektion erhoben. Für keines dieser Kriterien lag ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Infektion und Patienten ohne Infektion vor. Die meisten Infektionen waren unkomplizierte, respiratorische Infektionen. Diese traten für Patienten mit Neutropenie und Patienten ohne Neutropenie gleich häufig auf. HIV-Patienten hatten ein höheres Infektionsrisiko. Jedoch war der Unterschied nicht signifikant. Beim Vergleich des prozentualen Absinkens der Lymphozyten vom Ausgangswert zeigte sich ein schwach signifikanter Unterschied zwischen den Werten zu Infektionszeitpunkten und den Werte für Patienten ohne Infektion. Für die absoluten Werte war der Unterschied nicht signifikant. Für neutrophile Granulozyten und Leukozyten fanden sich keine Unterschiede zwischen den Werten für Infekt-Patienten zum Infektionszeitpunkt, den Werten zu infektfreien Zeitpunkten und den Werten für Patienten ohne Infektion. Insgesamt fand sich im hier untersuchten Kollektiv keine Assoziation von Infektionen unter Interferontherapie mit Leukopenien oder Neutropenien. Ein Absinken der neutrophilen Granulozyten scheint daher in größerem Maße ohne Dosisreduktion tolerierbar zu sein als bisher empfohlen. Ein relativer Lymphozytenmangel könnte mit dem Auftreten von Infektionen assoziiert sein. Für den absoluten Lymphozytenmangel fand sich diese Assoziation jedoch nicht. N2 - In the present study, the treatment procedures for patients with chronic hepatitis C during therapy with standard interferon (group 1) or with pegylated interferon (group 2) were evaluated. Most patients received combination therapy with ribavirin. It was par for the collective structure in terms of age, gender, BMI before therapy, transmission of hepatitis, hepatitis B infection, HAI grading and staging score. A significant difference was found for the characteristic HIV co-infection. After starting therapy a rapid onset of serological and virological responses was seen. Patients treated with pegylated interferon and ribavirin had the best chances of sustained response to therapy. An early virological response was a good predictor of sustained virological response. Most patients reported side effects during treatment. The most common side effects were fatigue and pain (both for about 70% of patients), especially in the form of headache. Anaemia occurred in approximately 9 % of patients. The decreases of hematocrit, hemoglobin and erythrocytes was stronger in group 2 than in the first group Under combination therapy with ribavirin hemoglobin decreased also stronger than under interferon monotherapy, which is due to the haemolytic effect of ribavirin. On combination therapy in group 1 platelets were significantly lower than in group 2, which could be due to a greater myelosuppressive effect of pegylated interferon. In group 1, the platelets decreased stronger under monotherapy compared with combination therapy. Leukopenia occurred more frequently during treatment with pegylated interferon. Overall, the analyzed risk of neutropenia and lymphopenia in this collective was small. Especially elderly patients with low neutrophil granulocytes or lymphocytes before starting therapy seemed to have an increased risk for neutropenia and lymphopenia. The treatment response and duration of therapy were similar for patients with or without leukopenia, neutropenia and lymphopenia. There was also no significant increased risk for infections in patients with leucopenia, neutropenia and lymphopenia. 16 % of patients in the total group had an infection during treatment. There was no difference between the collective 1 and 2 for infections during treatment. Patients with and without infection were compared for age, gender, BMI, hepatitis B infection, hepatitis G / GB-infected and HIV-infection. In addition, the pretherapeutic laboratory values ferritin, viral load, iron, TSH, ALT, AST, hemoglobin, hematocrit, leukocytes, neutrophils, lymphocytes, platelets and red blood cells, treatment duration and response rate were compared for patients with and without infection. For none of these criteria a significant difference between patients with infection and patients without infection was found. Most infections were uncomplicated respiratory infections. These occurred equally in patients with neutropenia and patients without neutropenia. HIV patients had a higher risk of infection. However, the difference was not significant. Comparing the percentage drop in the lymphocytes from baseline a weak significant difference was shown between the values at infection times and the avarage values for patients without infection. For the absolute values the difference was not significant. For neutrophils and leukocytes, there were no differences between the values for patients at times of infection, the values at infection-free times and the values for patients without infections. In total no association of infection with interferon therapy with leukopenia or neutropenia was found. A decrease in neutrophils seems therefore to be more tolerable without dose reduction than recommended till now. A relative lack of lymphocytes could be associated with the occurrence of infections. For the absolute lymphocyte deficiency this association was not found. KW - hepatitis c KW - interferon KW - neutropenie KW - infektion KW - hepatitis c KW - interferon KW - neutropenia KW - infection Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57262 ER - TY - THES A1 - Burkart, Thomas T1 - Der Einfluss des fundamentalen Massenverhältnisses auf die Teilchenbeschleunigung durch Plasmainstabilitäten T1 - The influence of the fundamental mass-ratio on particle acceleration by plasma instabilities N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein dreidimensionaler vollrelativistischer und parallelisierter Particle-in-Cell Code geschrieben, ausführlich getestet und angewandt. Der Code ACRONYM ist variabel einsetzbar und von der Genauigkeit und Stabilität her State-of-the-Art und somit konkurrenzfähig zu den sonstigen in der Astrophysik eingesetzten Codes anderer Gruppen. Die Energie bleibt bis auf einen Fehler von < 0.03% erhalten, die Divergenz des Magnetfeldes bleibt immer unter einem Wert von 10^{-12} und die Skalierung wurde mittlerweile bis zu einem Clustergröße von einigen 10000 CPUs getestet. In dieser Arbeit wurde dann, nach der Entwicklung des Codes, der Einfluss des fundamentalen Massenverhältnisses m_p/m_e auf die Teilchenbeschleunigung durch Plasmainstabilitäten untersucht. Dies ist relevant und wichtig, da in PiC-Simulationen in den allermeisten Fällen nicht mit dem realen Massenverhältnis gerechnet wird, da sonst viel zu viel Rechenleistung benötigt würde, um zu sehen, was mit den Protonen geschieht und was ihr Einfluss auf die leichten Teilchen wie Elektronen und Positronen ist. Zu diesem Zweck wurden Simulationen mit Massenverhältnissen zwischen m_p/m_e = 1.0 und 200.0 durchgeführt. Diese haben alle gemeinsam, dass periodische Randbedingungen verwendet wurden und das zur Verfügung stehende Simulationsgebiet mit jeweils zwei gegeneinander strömenden Plasmapopulationen vollständig gefüllt wurde, um jegliche Art von auftretenden Schocks auszuschließen. Die Rohdaten der einzelnen Simulationen wurden auf vielfältige Art und Weise analysiert, es wurden z.B. Schnitte durch die Teilchenverteilung erstellt, sowie ein- oder zweidimensionale Histogramme und Energieverläufe betrachtet. Dabei haben sich folgende Kernpunkte ergeben: Für Massenverhältnisse bis etwa m_p/m_e = 20 bildet sich die gesamte Zweistrom-Instabilität in nur einer Phase aus, das heißt, es bilden sich von ringförmigen Magnetfeldern umgebene Flussschläuche aus, die dann verschmelzen, bis nur noch zwei übrig sind und alle Teilchen werden über den gesamten Verlauf der Instabilität beschleunigt. Es ist damit zu folgern, dass die unterschiedlich schweren Teilchenspezies Protonen und Elektronen/Positronen durch die relativ nahe beieinander liegenden Massen noch so stark gekoppelt sind, dass sich nur eine Instabilität entwickeln kann. Bei großen Massenverhältnissen (m_p/m_e > 20) ist eine deutliche Trennung in zwei Phasen der Instabilität zu erkennen. Zuerst bilden sich wiederum Flussschläuche aus, diese verschmelzen miteinander (zu zweien oder mehr), bevor der erste Teil der Instabilität abflaut. Anschließend entstehen wieder ringförmige Magnetfelder und Flussschläuche, von denen einer meist deutlich stärker ist als all die anderen, das bedeutet, dass dieser von stärkeren Magnetfeldern umgeben ist und eine höhere Teilchendichte aufweist. Im Rahmen dieser zweigeteilten Instabilität werden die Elektronen und Positronen nur in der ersten Phase signifikant beschleunigt, die deutlich schwereren Protonen gewinnen über den gesamten Zeitraum Energie. Die höchstenergetischen Teilchen erreichen im Ruhesystem der jeweiligen Plasmapopulation Werte um gamma = 250. Man kann daraus für zukünftige Untersuchungen mit Hilfe von Particle-in-Cell Codes den Schluss ziehen, dass Rückschlüsse auf das tatsächliche Verhalten beim realen Massenverhältnis von m_p/m_e = 1836.2 nur aus den Simulationen mit m_p/m_e >> 20 gezogen werden können, da die starke Kopplung der leichten und schweren Teilchen bei kleineren Massenverhältnissen die Ergebnisse sehr stark beeinflusst. Es wurde anhand der gemessenen Zeitpunkte der Instabilitätsmaxima eine Extrapolation durchgeführt, die zeigt, dass die Instabilität beim realen Massenverhältnis etwa bei t = 1400 omega_{pe}^{-1} auftreten würde. Um dies wirklich zu simulieren müsste allerdings mehr als die 1000-fache Anzahl an CPU-Stunden aufgewandt werden. Des weiteren wurde eine Maxwell-Jüttner-Verteilung an die Teilchenverteilungen der einzelnen Simulationen auf dem Höhepunkt der Instabilität gefittet, um sowohl die neue Temperatur des Plasmas als auch die Beschleunigungseffizienz des Prozesses zu berechnen. Die Temperatur erhöht sich demnach durch die Instabilität von etwa 10^8K auf 10^{10} bis 10^{11}K, der Anteil suprathermischer Teilchen beträgt 2 bis 4%. N2 - In this thesis a three-dimensional, fully relativistic and parallelised Particle-in-Cell Code was developed, tested and used for astrophysical purposes. The Code ACRONYM can be used for a variety of different scenarios, it is state-of-the-art in matters of stability and accuracy. After the development the code was used to investigate the influence of the fundamental mass ratio m_p/m_e on particle acceleration by plasma instabilities. This is important, because usually in PiC-simulations the mass ratio used isn't the real one m_p/m_e = 1836.2, because this would take too much CPU-time in order to see what happens to the protons and what is their influence on the lighter particles like electrons and positrons. For this purpose simulations with mass ratios between 1.0 and 200.0 have been performed. They all have in common that periodic boundary conditions were used and that the whole computational domain has been filled with particles that are counterstreaming along the z-direction with gamma approximately 10 each in order to exclude any development of shocks. The resulting main issues are the following: For mass ratios below m_p/m_e approximately 20 the whole instability develops in only one phase, i.e. current filaments surrounded by circular magnetic fields develop and merge together. All particles are accelerated over the whole run, so one can conclude that the different species are still strongly coupled because of the very similar masses of electrons/positrons and the protons and therefore only one instability can arise. For higher mass ratios a distinctive separation of the instability in two phases is observable. First some flux tubes develop and merge until the first phase is over. Afterwards new magnetic fields and flux tubes are arising, where one of them usually is particularly strong compared to the others, i.e. it is surrounded by stronger magnetic fields and holds a much higher particle density. In the context of this split instability, the electrons and positrons are getting accelerated significantly only in the first phase, the much heavier protons gain energy over the whole time. One can therefore conclude for future investigations with PiC codes that informations about the behaviour at the realistic mass ratio of m_p/m_e = 1836.2 can only be gained from the simulations with m_p/m_e >> 20 because of the strong coupling of the light and heavy particles at low mass ratios. An extrapolation to the real mass ratio shows that the peak of the instability would occur approximately seven times later than the runtime of the longest simulation at about t = 1400 omega_{pe}^{-1}, but in order to realize this, at least 1000 times the now used CPU-hours would be necessary. Furthermore the acceleration efficiency for this process was calculated by fitting a Maxwell-Jüttner-Distribution to the particle distribution from the simulations during the peak of the instabilities. The calculated fraction of superthermal particles is in the range of 2 to 4% and the temperatures of the plasma streams rise from 10^8 at the beginning of the simulations to values around 10^10 to 10^11K. KW - Astrophysik KW - Plasmaschwingung KW - Teilchenbeschleunigung KW - Numerisches Modell KW - Particle-in-Cell Code KW - Energiereiches Teilchen KW - Instabilität KW - Plasma KW - Plasmaaufheizung KW - Teilchenbewegung KW - Particle-in-Cell Code Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56636 ER - TY - THES A1 - Mittelsdorf, Ilka T1 - Prospektive Studie zur Evaluation von Nutzen und Risiken der orthograden präoperativen Darmvorbereitung bei elektiven kolorektalen Eingriffen - Verlauf von Lebensqualität, Rekonvaleszenz und Zufriedenheit der Patienten T1 - Prospective study evaluating the benefit and risc factors of preoperative mechanical bowel preparation for elective colorectal surgery - development of quality of life, convalescence and patient satisfaction N2 - Das kolorektale Karzinom zählt zu den häufigsten Malignomen der westlichen Welt. Bei Männern ist es der dritt-, bei Frauen der zweithäufigste zum Tode führende, bösartige Tumor. Aufgrund verbesserter Vorsorgeuntersuchungen werden die Tumore in immer früheren Stadien entdeckt. Dadurch können mehr Patienten unter kurativem Ansatz therapiert werden, was auch dazu führt, dass immer mehr Patienten mit der Erkrankung und den Auswirkungen der Therapie leben müssen. Nicht nur für das Wohlbefinden der Patienten, sondern auch unter wirtschaftswissenschaftlichen Gesichtspunkten ist es wichtig, Komplikationen zu vermeiden, den postoperativen Aufenthalt so kurz wie möglich zu gestalten und die Rekonvaleszenz zu beschleunigen. In den letzten Jahrzehnten ist es gelungen, Morbidität und Mortalität durch Maßnahmen wie strikte Einhaltung der Sterilität, verbesserte chirurgische Techniken, antibiotische Kurzzeitprophylaxe und präoperative Darmvorbereitung drastisch zu senken. Die Darmvorbereitung allerdings wird in letzter Zeit in zahlreichen Studien kontrovers diskutiert, nicht nur wegen der Nebenwirkungen, sondern auch, da einige Autoren in ihr eine Quelle für postoperative Komplikationen wie Wundheilungsstörungen, Infekte und Anastomoseninsuffizienzen sehen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Nutzen und Risiken der präoperativen Darmvorbereitung kritisch zu bewerten. Zusätzlich wurden die aufgetretenen Komplikationen erfasst und deren Einfluss auf die Rekonvaleszenz betrachtet. Außerdem wurde ein besonderes Augenmerk auf die Lebensqualität und die Zufriedenheit der Patienten gelegt. Insgesamt wurden dafür die Daten von 100 Patienten erfasst, die sich zwischen April 2005 und Mai 2007 im Zentrum für Operative Medizin der Universität Würzburg einer elektiven onkologischen Darmresektion unterziehen mussten. Als Grundlage für die Datenerhebung dienten, neben mehrfachen persönlichen Gesprächen, die chirurgischen Krankenakten, Prämedikations- und Narkoseprotokolle sowie Operations- und Pflegeberichte, Pathologiebefunde, Arztbriefe und das Kliniknetzwerk der Universitätsklinik Würzburg (SAP). Außerdem wurden noch mehrere von den Patienten ausgefüllte Fragebögen erfasst und alle gesammelten Daten statistisch ausgewertet. Es wurden 67 Männer und 33 Frauen im Alter zwischen 40 und 86 Jahren operiert. Etwa die Hälfte der Patienten wurde vor dem Eingriff darmvorbereitet. Auffällig war, dass vor allem Patienten mit vielen Komorbiditäten keine präoperative Darmvorbereitung erhielten, wohl um diese den damit verbundenen Nebenwirkungen nicht auszusetzen. Obwohl die Patienten ohne Darmvorbereitung einen schlechteren ASA-Status hatten, traten bei Ihnen insgesamt weniger Komplikationen auf. Auch der Krankenhausaufenthalt war in dieser Gruppe kürzer. Am Häufigsten wurden tiefe anteriore Rektumresektionen durchgeführt, gefolgt von rechts- und linksseitigen Hemikolektomien sowie Sigmaresektionen. Etwa zwei Drittel der Patienten wurden ausschließlich mit einer primären Anastomose versorgt, 21 Patienten erhielten zusätzlich ein protektives, elf ein endständiges Stoma. Histopathologisch befanden sich die Kolonkarzinome meist im UICC-Stadium 3, die Rektumkarzinome im UICC-Stadium 2. Die häufigsten Komplikationen in der postoperativen Phase waren Erbrechen, Darmatonien und Wundheilungsstörungen. Insgesamt sieben Anastomoseninsuffizienzen wurden beobachtet, vorwiegend nach rektalen Eingriffen. Bei 19 Patienten wurde eine Revisionsoperation notwendig. Präoperativ wurde die Lebensqualität vor allem vom Allgemeinzustand, dem Krankheitsstadium und neoadjuvanten Radiochemotherapien beeinflusst. Meist sank die Lebensqualität und Zufriedenheit postoperativ, was abhängig war von der Art der Operation, Komplikationen und besonders davon, ob ein Kontinenzerhalt möglich war. Etwa ein Fünftel der Patienten berichtete allerdings auch über eine Besserung. Die Erkenntnisse dieser Arbeit lassen, auch unter Berücksichtigung aktueller Literatur, den Schluss zu, dass die Darmvorbereitung in den meisten Fällen verzichtbar ist. Die Rekonvaleszenz nach kolorektalen Operationen wird von zahlreichen Faktoren beeinflusst. Sie zu beschleunigen, Komplikationen zu minimieren und kürzere Krankenhausverweildauern zu realisieren, sind Ziele multimodaler Konzepte wie das der Fast-Track-Chirurgie. Die diesbezüglich insgesamt positive Studienlage wird allerdings dadurch relativiert, dass bisher vorwiegend relativ „gesunde“ Patienten Gegenstand der Untersuchungen waren. Rektumkarzinom-Patienten, bei denen im Allgemeinen viele Komplikationen auftreten, wurden in bisherigen Studien ausgenommen. Um besser auf die Bedürfnisse der Patienten eingehen zu können, ist es wichtig zu wissen, wie Erkrankung und Therapie die Lebensqualität beeinflussen. Auch diesbezüglich ist die Datenlage insgesamt unbefriedigend, so dass weitere Studien unabdingbar erscheinen. N2 - The aim of this prospective study was to examine if colorectal surgery can be performed safely without preoperative mechanical bowel preparation. The patients also were monitored in the postoperative period to identify factors that influence convalescence, quality of life and patient satisfaction. KW - Kolorektales Karzinom KW - Darmvorbereitung KW - Fast Track KW - Rekonvaleszenz KW - Lebensqualität KW - Patientenzufriedenheit KW - Dickdarmkrebs KW - colorectal carcinoma KW - mechanical bowel preparation KW - fast track KW - convalescence KW - quality of life KW - patient satisfaction Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-56823 ER - TY - THES A1 - Götz, Andreas T1 - Replikation von enteroinvasiven Escherichia coli und Salmonella enterica Serovar Typhimurium Stämmen in Epithelzellen unter besonderer Betrachtung des Kohlenstoffmetabolismus T1 - Replication of enteroinvasive Escherichia coli and Salmonella enterica Serovar Typhimurium strains in epithelial cells with particular examination of the carbon metabolism N2 - Schlagwörter: Salmonella , Salmonella enterica , Salmonella typhimurium , Salmonellose , Escherichia coli , Shigella , Infektion , Bakterielle Infektion , Zellkultur , HeLa-Zelle , Apoptosis , Metabolismus , Stoffwechsel , Glucose , Glucosetransport , Glucosestoffwechsel , Katabolismus , Kohlenstoff , Kohlenstoffbedarf , Kohlenstoffhaushalt , Kohlenstoffstoffwechsel , Kohlenstoff-13 , Kohlenstoffisotop Salmonella Typhimurium und enteroinvasive E. coli (EIEC) sind fakultativ intrazelluläre Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae. Während erstere sich nach der Internalisierung durch eukaryotische Zellen normalerweise in einem spezialisierten Phagosom, der Salmonella-enthaltenden Vakuole (SCV), vermehren, replizieren EIEC im Zytoplasma der Wirtszellen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst durch Mikroinjektion die Fähigkeit von S. Typhimurium 14028s untersucht, ebenfalls im Zytoplasma von Caco-2-Zellen replizieren zu können. Dabei wurde festgestellt, daß ein früher als S. Typhimurium 14028s WT bezeichneter Stamm eine Insertion eines Desoxythymidins an Position 76 des offenen Leserasters von rfbP trägt, einem Gen, dessen Protein an der LPS-Synthese beteiligt ist. Weiterhin synthetisierte dieser Stamm ein rauhes LPS. Aufgrund von Agglutination konnte der Rauh-Stamm nur mit geringem Erfolg mikroinjiziert werden. Hingegen lag 5 h nach der Mikroinjektion einer nicht invasiven Mutante von Salmonella mit vollständigem LPS der Anteil an Caco-2-Zellen, die mehr als 32 Bakterien enthielten, bei etwa 30 %. Der Anteil war 2-3 mal höher als bei früheren Mikroinjektionen in HeLa-Zellen. Daher wurde das Verhalten von HeLa-Zellen nach einer Infektion durch S. Typhimurium ΔsifA - einer Mutante, die aus der SCV ins Zytoplasma entkommt - untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß die sifA-Mutante 10 h nach der Infektion die Aktivität der Caspasen 9 und 3 in HeLa-Zellen, aber nicht in Caco-2-Zellen induziert. In weiteren Versuchen wurde die Bedeutung von Glukose, Glukose-6-phosphat und Mannose als Kohlenstoffquellen für die extra- und intrazelluläre Replikation zweier Isolate enteroinvasiver E. coli und eines S. Typhimurium Stammes analysiert. Zu diesem Zweck wurden zunächst definierte Mutanten in den beiden wichtigsten Phosphoenolpyruvat-abhängigen Phosphotransferasesystemen (PTS) für die Aufnahme von Glukose und Mannose, ptsG und manXYZ, sowie im Antiporter für die Aufnahme von Glukose-6-phosphat, uhpT, konstruiert. Bei Wachstum im Minimalmedium mit Glukose als einziger C-Quelle waren die Generationszeiten aller ΔptsG- und ΔptsG, manXYZ-Mutanten im Vergleich zu den Wildstämmen deutlich verlängert. Ebenso wuchsen ΔmanXYZ-Mutanten bzw. ΔuhpT-Mutanten deutlich langsamer auf Mannose bzw. Glukose-6-phosphat. Jedoch ergaben sich hierbei Stamm-spezifische Unterschiede. So erreichte EIEC 4608-58 ΔuhpT in der stationären Phase eine ähnliche Zelldichte wie der Wildstamm in Gegenwart von Glukose-6-phosphat und eine ΔptsG, manXYZ-Mutante von S. Typhimurium 14028s konnte immer noch effizient mit Glukose wachsen. Infektionsversuche mit Caco-2-Zellen zeigten weiterhin, daß die Deletion von ptsG zu einer signifikanten Erhöhung der Adhärenz und Invasivität von EIEC 4608-58 führt, während sich die intrazellulären Generationszeiten aller hier untersuchten Mutanten kaum veränderten. Selbst die ΔptsG, manXYZ, uhpT-Dreifachmutanten der drei hier verwendeten Enterobakterien und die ΔptsG, manXYZ, glk-Mutante von S. Typhimurium 14028s konnten immer noch in Caco-2-Zellen replizieren, wenn auch mit Stamm-spezifisch verringerten Geschwindigkeiten. 13C-Markierungsexperimente mit [U-13C6]-Glukose als Substrat ergaben jedoch, daß in der Tat alle hier untersuchten enterobakteriellen Wildstämme Glukose während der Replikation in Caco-2-Zellen unter Zellkulturbedingungen verwerten. Glukose-6-phosphat, Glukonat oder Fettsäuren konnten dagegen als wichtigste Kohlenstoffquellen für das intrazelluläre Wachstum ausgeschlossen werden. EIEC 4608-58 metabolisierte Glukose jedoch weniger effizient als EIEC HN280 und schien zudem noch zusätzlich C3-Substrate aus der Wirtszelle aufzunehmen. Das Markierungsmuster zeigte einen Stamm-spezifischen Kohlenstofffluß durch Glykolyse und/oder Entner-Doudoroff-Weg, Pentosephosphatzyklus, Citratzyklus und den anaplerotischen Reaktionen zwischen PEP und Oxalacetat. Mutanten mit Deletionen in ptsG und manXYZ konnten auf alternative C3-Substrate wechseln und glichen dies durch eine erhöhte Aufnahme von Aminosäuren aus den Wirtszellen aus. N2 - Salmonella Typhimurium and enteroinvasive E. coli (EIEC) are facultative intracellular bacteria belonging to the family of Enterobacteriaceae. After internalisation by eukaryotic cells Salmonella normally resides inside a specialised phagosome called Salmonella-containing vacuole (SCV) whereas EIEC replicates inside the cytosol of host cells. In this study the ability of S. Typhimurium 14028s to replicate inside the cytosol of Caco-2 host cells was investigated by microinjection. It was thereby observed that a formerly used strain also called S. Typhimurium 14028s WT harboured an insertion of one deoxythymidin at position 76 of the rfbP open reading frame, a gene whose protein is involved in the LPS biosynthesis. Furthermore this strain expressed a rough LPS. Due to agglutination the microinjection procedure of the rough strain had only little success. But the percentage of Caco-2 cells that harboured more than 32 bacteria was about 30 % 5 h after injection of a non invasive mutant of Salmonella expressing full-length LPS chains. This was 2-3 times higher than the results observed before using HeLa cells. Therefore, the behaviour of HeLa cells infected by S. Typhimurium ΔsifA - a mutant that escapes from the SCV into the cytosol - was studied. The results showed that the sifA mutant strain induced the activity of caspases 9 and 3 in HeLa cells 10 h after infection but not in Caco-2 cells. In further experiments the contribution of glucose, glucose 6-phosphate and mannose as carbon sources for extra- and intracellular growth of two enteroinvasive E. coli isolates and one S. Typhimurium strain was analysed. Therefore, defined mutants of the most important phosphoenolpyruvate-dependent phosphotransferase systems (PTS) taking up glucose or mannose, i.e. ptsG and manXYZ, were constructed as well as mutants carrying a deletion of uhpT the antiporter for uptake of glucose 6-phosphate. During growth of the resulting ΔptsG and ΔptsG, manXYZ mutants in minimal medium with glucose as sole carbon source considerably longer generation times were observed. Likewise, ΔmanXYZ mutants and ΔuhpT mutants grew significantly slower on mannose or glucose 6-phosphate, respectively. But there were also strain specific differences. EIEC 4608-58 ΔuhpT reached a similar cell density as the wild-type strain during stationary phase when grown in the presence of glucose 6-phosphate and S. Typhimurium ΔptsG, manXYZ could still grow efficiently on glucose. Infections of Caco-2 cells showed that the deletion of ptsG increased the ability of EIEC 4608-58 significantly to adhere and invade these cells. But the intracellular generation times of all mutants under study were hardly changed. Even the triple mutants ΔptsG, manXYZ, uhpT of all three enterobacterial strains and the ΔptsG, manXYZ, glk mutant of S. Typhimurium 14028s were still able to replicate in Caco-2 cells, albeit at strain specific lower rates. 13C-Isotopologue profiling using [U-13C6]glucose as precursor revealed that in deed all analysed enterobacterial wild-type strains utilised glucose for their replication in Caco-2 cells under the applied conditions. Glucose 6-phosphate, gluconate and fatty acids could be ruled out as main carbon sources for intracellular growth. EIEC 4608-58 metabolised the applied glucose less efficiently than EIEC HN280 and seemed to take up C3-compounds from the host cells in addition to glucose. The labelling patterns reflected strain specific carbon fluxes via glycolysis and/or Entner-Doudoroff pathway, pentose phosphate pathway, citric acid cycle and the anaplerotic reactions between PEP and oxaloacetate. Mutants carrying deletions in ptsG and manXYZ switched to alternative C3-substrates and counterbalanced this by an increased uptake of amino acids from the host cells. KW - Escherichia coli KW - Intrazellulärraum KW - Salmonella typhimurium KW - Vermehrung KW - Kohlenstoffstoffwechsel KW - Salmonella KW - Salmonella enterica KW - Salmonella typhimurium KW - Salmonellose KW - Escherichia coli KW - Shigella KW - Infektion KW - Bakterielle Infektion KW - sifA KW - enteroinvasive KW - CaCo-2 cell KW - 13C-isotopologue profiling KW - microinjection Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57292 ER - TY - THES A1 - Seibl, Matthias T1 - Untersuchung der mikrobiellen Diversität in entzündlichen Lymphadenitiden mittels einer 16S-rRNA-basierten Heterogenitäts- & phylogenetischen Analyse (SHARP-Screening) T1 - Analysis of the microbial diversity in inflammatory lymphadenitis using a 16S-rRNA-based heterogeneity & phylogenetic analysis (SHARP-Screening) N2 - In der vorliegenden Studie haben wir mit Hilfe von SHARP-Screening, einer 16S-rRNA-basierten Heterogenitäts- und phylogenetischen Analyse, die mikrobielle Diversität in entzündlichen Lymphadenitiden ohne vorherige Kenntnis der jeweiligen Erreger an einer Serie von 15 Lymphknoten untersucht. Die Methode wurde erstmals auf diese Fragestellung angewandt. Sie konnte für die Verwendung von paraffineingebettetem Gewebe adaptiert werden, so dass auch Gewebeproben analysiert werden konnten, von denen kein Gefriermaterial zur Verfügung stand und die in Routineverfahren eingebettet und nach Standardmethoden gefärbt wurden. SHARP-Screening beinhaltet zwei komplementäre Schritte: Zuerst erfolgte die Erstellung einer Genbank aller bakteriellen Gene aus der gesamten extrahierten DNA des analysierten Gewebes durch gezielte Amplifikation des 16S-rRNA-Gens mittels universeller eubakterieller Primer. Als zweiter Schritt wurde nach der Transformation mittels Analyse des Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus die Selektion der jeweiligen unterschiedlichen Phylotypen der enthaltenen 16S-rRNA-Gene durchgeführt (insgesamt 400). Nach der Sequenzierung wurden die 16S-rRNA-Gene durch den Vergleich mit bekannten bakteriellen Sequenzen mit Hilfe des „Basic-Local-Alignment-Search-Tool“ (BLAST) identifiziert. SHARP-Screening hat sich als geeignete Methode zur Analyse der gesamten, in einer Gewebeprobe enthaltenen bakteriellen Flora erwiesen. Dabei wurden zum Teil andere Erreger gefunden, als aus dem histologischen Bild vermutet wurden. So konnte zum Beispiel mit dem Nachweis von Gluconacetobacter sacchari, als potentieller Erreger einer septischen Granulomatose, eine alternative Differentialdiagnose zur histologisch vermuteten Katzenkratzkrankheit aufgezeigt werden. Darüber hinaus konnten auch gleichartige histologische Bilder bei dem gleichen identifizierten Erreger beobachtet werden. Zum Beispiel konnten im Zusammenhang mit dem Auftreten von Ödemen, Nekrosen, granulomatös eitrigen Veränderungen und einer ausgeprägten Sinus-histiozytose im Lymphknotengewebe immer wieder Comamonadaceae bzw. Janthinobacterium nachgewiesen werden. Oft zeigte sich nicht ein einzelner Erreger der Lymphadenitis, sondern ein ganzes Spektrum, wobei aus dem Vorhandensein der 16S-rRNA nicht auf das Vorhandensein vitaler Erreger geschlossen werden kann. Dennoch erlaubt die Häufigkeit der entsprechenden Klone eine semiquantitative Abschätzung der Bedeutung des jeweiligen Erregers. So wies SHARP-Screening auch Homologien zu Paracoccus yeeii nach. Eine Spezies, die mit klassischen Methoden häufig übersehen wird, die in Lymphknoten jedoch eine pathogene Rolle spielen kann. Im Zusammenhang mit dem histologischen Verdacht auf ein Malignom wurden in einigen Fällen Streptomyces, Roseomonas gilardii rosea und Stenotrophomonas maltophila nachgewiesen, die auch in der Literatur häufig bei immunsupprimierten Patienten vorkommen. Bei dem Verdacht auf ein Lymphgranuloma venerum wurde eine Cyanobacterium-Spezies detektiert, die es nach Literaturangaben Chlamydia trachomatis erst möglich macht, den eigenen Aminosäurestoffwechsel zu betreiben. Insgesamt dürften vom SHARP-Screening noch weitere tiefgreifende Erkenntnisse der bakteriellen Diversität und kausaler Erregerassoziationen in Erkrankungen des lymphatischen Systems zu erwarten sein. N2 - The focus of this study was laid on the analysis of the microbial diversity in inflammatory lymphadenitis of 15 different lymph nodes without prior knowledge of the respective causative organism with help of the SHARP-Screening, a 16S-rRNA-based heterogeneity and phylogenetic analysis. This represents the first study to analyse this problem with the above mentioned SHARP-Screening adapting the method for the utilization of paraffin embedded tissue which consequently allowed the analysis of tissue specimen of which no freezing material was available and which were embedded in routine procedures as well as coloured according to a standard approach. The SHARP-Screening compromises two complementary steps: The first step is the creation of a gene pool of all bacterial genes of the entire DNA extracted from the analysed tissue by the systematic amplification of the 16S-rRNA-gene by means of universal eubacterial primers. The next step after the transformation was the selection of the different phylotypes of the incorporated 16S-rRNA-genes (altogether 400) by analysing the restriction fragment length polymorphism (RFLP). After the sequencing, the 16S-rRNA-genes were identified by comparing them with the known bacterial sequences with help of the “Basic-Local-Alignment-Search-Tool” (BLAST). The SHARP-Screening has proved itself as an adequate method to analyse the entire bacterial flora contained in the tissue sample. In some cases different causative organisms were found in contrast to the expectations which arose from the histological pictures. In this way evidence of gluconacetobacter sacchari could be provided as potential causative agents of a septic granulomatosis, an alternative differential diagnosis to the histologically assumed cat scratch disease. Furthermore, histological pictures of a similar type could be observed with regard to the same identified causative organism. For example, in conjunction with the appearance of edema, necrosis, granulomatosic purulent alterations and a very pronounced sinushistiozytosis in the lymph node tissue, comamonadaceae and accordingly janthinobacteria could consistently be demonstrated. A lot of times not just a single causative organism but a whole spectrum of the lymphadenitis could be identified. Here, however, the existence of the 16S-rRNA cannot be attributed to the existence of vital causative agents. Nevertheless, the frequency of the respective clones allows a semi quantitative assessment of the importance of the corresponding causative agents. Thus the SHARP-Screening proved evidence of homologies to paracoccus yeeii. A species which is often missed with classic methods however can play a pathogenic role. In several cases streptomyces, roseomonas gilardii rosea and stenotrophomonas maltophila, which are often mentioned in literature with regard to immunosuppressed patients, could be demonstrated in connection with the histological suspicion of a malignant tumour. While suspecting a lymphgranuloma venerum, a cyanobacterium species was discovered which according to literature sources enables chlamydia trachomatis to operate the body’s amino acid metabolism. Altogether, the SHARP-Screening is expected to lead to even more profound findings of bacterial diversity and causal causative organism associations with regard to diseases of the lymphatic system. KW - Polymerase-Kettenreaktion KW - Ribosomale RNS KW - Lymphadenitis KW - Vielfalt KW - Entzündung KW - Phylogenetik KW - Paraffin KW - 16S-rRNA KW - mikrobielle Diversität KW - unspezifische Lymphadenitis KW - SHARP-Screening KW - Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57037 ER - TY - THES A1 - Mörchel, Philipp T1 - Funktionelle MR-Tomographie am Tumor T1 - Functional MR-Tomography on Tumors N2 - Ein Teil dieser Arbeit bestand in der Entwicklung und Etablierung von Methoden zur nichtinvasiven Erfassung von radiobiologisch relevanten Parametern des Tumormikromilieus mit der Magnet-Resonanz-Tomographie. Dabei wurden die Tumorperfusion und die Reoxygenierung des Tumors bei Beatmung mit Carbogengas als strahlentherapeutisch prognostisch relevante und vor allem auch beeinflussbare Parameter des Tumors untersucht. Die Untersuchungen fanden an einem Xenograft Modell von neun verschiedenen standardisierten humanen Tumorlinien statt, die auf Oberschenkel von Mäusen transplantiert wurden. Als Teil eines multiinstitutionellen Verbundprojekts wurden parallel zu den NMR-Untersuchungen dieselben Tumorlinien mit verschiedenen Methoden der Histologie und Immunhistologie untersucht. Die Erhebung und Sammlung von einer solch großen Anzahl an Tumordaten, die mit den verschiedensten Untersuchungsmethoden an denselben Tumorlinien erfasst wurden bot eine einmalige Möglichkeit, die einzelnen Tumorparameter miteinander zu korrelieren. Durch die Vielzahl an hier untersuchten Tumorlinien waren aussagekräftige Korrelationen der erfassten Parameter (Perfusion, Reoxygenierung, Laktatverteilung, TCD50, Hypoxie, Blutgefäßdichte) möglich. Damit konnten die Zusammenhänge der einzelnen Parameter des Tumormikromilieus genauer untersucht werden, wodurch das Verständnis über die Vorgänge im Tumor weiter verbessert werden konnte. Mittels quantitativer Messung des oxygenierungssensitiven NMR-Parameters T2* wurde die individuelle Reaktion der Tumoren auf die Atmung von Carbogengas ortsaufgelöst erfasst. Dabei stellte sich die Reoxygenierung als sehr guter prognostischer Faktor für die Strahlentherapie heraus. Durch die Reoxygenierungsmessung kann somit festgestellt werden, ob ein Patient von einer Beatmung mit Carbogengas während der Strahlentherapie profitiert. Zur nichtinvasiven Erfassung der nativen Mikrozirkulation der Tumoren wurden Spin-Labeling-Techniken eingesetzt, die ortsaufgelöste Perfusionskarten über den NMR-Relaxationsparameter T1 liefern. Die Tumorperfusion wurde dabei nicht als Absolutwert berechnet, sondern als Relativwert bezüglich der Muskelperfusion angegeben, um unabhängig vom aktuellen Zustand des Herz-Kreislauf-System des Wirtstieres zu sein. Zwischen den einzelnen Tumorlinien konnten mit dieser Methode signifikante Unterschiede in der Tumormikrozirkulation festgestellt werden. Die Tumorperfusion liegt bei allen untersuchten Linien unter dem Wert der Muskelperfusion. Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein Fitalgorithmus entworfen und implementiert, der es ermöglicht, völlig neue Messsequenzen zu entwickeln, die nicht an die Restriktionen der analytischen Fitmethoden gebunden sind. So können z.B. die Schaltzeitpunkte der Pulse zur Abtastung einer Relaxationskurve frei gewählt werden. Auch muss das Spinsystem nicht gegen einen Gleichgewichtswert laufen um die Relaxationszeiten bestimmen zu können. Dieser Algorithmus wurde in Simulationen mit dem Standardverfahren zur T1-Akquisition verglichen. Dabei erwies sich diese Fitmethode als stabiler als das Standardmessverfahren. Auch an realen Messungen an Phantomen und in vivo liefert der Algorithmus zuverlässig korrekte Werte. Die im ersten Teil dieser Arbeit entwickelten Verfahren zur nichtinvasiven Erfassung strahlentherapeutisch relevanter Parameter sollen letztlich in die klinische Situation auf den Menschen übertragen werden. Durch die geringere magnetische Feldstärke und das damit verbundene niedrigere SNR der klinischen Magnettomographen muss jedoch die Anzahl der Mittelungen erhöht werden, um die gleiche Qualität der Messdaten zu erhalten. Dies führt aber schnell zu sehr langen Messzeiten, die einem Patienten nicht zugemutet werden können. Um die Messzeit zu verkürzen wurde eine Messsequenz, aufbauend auf den erarbeiteten Fitalgorithmus entwickelt, die es ermöglicht, die T1- und T2*-Relaxationszeit simultan und in der Dauer einer herkömmlichen T1-Messequenz zu akquirieren. Neben der Messzeitverkürzung ist dieses Messverfahren weniger anfällig gegen Bewegungsartefakte, die bei der räumlichen Korrelation von einzeln nacheinander aufgenommenen T1- und T2*-Relaxationszeitkarten auftreten, da diese in einem Datensatz akquiriert wurden und somit exakt übereinander zu liegen kommen. N2 - One goal of this thesis was the development and implementation of methods for the non-invasive acquisition of radiobiologically relevant parameters of the tumor microenvironment via the nuclear magnetic resonance. Therefore the tumor perfusion and re-oxygenation by application of high oxygen content gases were investigated as radiobiologically relevant and manipulable parameters. The studies were performed on a xenograft model of nine different standardized human tumor lines transplanted to the shank of a mouse. As part of a multi-institutional research project the same tumor lines were examined using histological and immunohistological methods in parallel to the NMR-examination. The collection of such a huge number of tumor parameters acquired on the same tumor lines using different examination methods offered a unique opportunity for a mutual correlation of these parameters. In literature some papers can be found where NMR parameters are correlated with histological data, but often only one or two parameters of one to three tumor lines were under investigation. With the multitude of examined tumor lines in this work significant correlations between the parameters (perfusion, re-oxygenation, lactate distribution, TCD50, hypoxia, blood vessel density) could be found. By means of these results the mutual relation of the different parameters of the tumor microenvironment could be further examined increasing the understanding of the tumor's internal processes. With the quantitative measurement of the oxygenation sensitive NMR parameter T2* the individual response of the tumor to an application of carbogen gas was spatially acquired. The parameter re-oxygenation was found to be a very good prognostic marker for radiotherapy. In conclusion, the parameter T2* and the calculated re-oxygenation maps can be used to determined whether a patient could benefit from breathing carbogen gas during radiotherapy. Using spin-labeling techniques the spatially resolved native microcirculation of the tumor was acquired non-invasively via the relaxation parameter T1. The tumor perfusion was not calculated as an absolute value, but as a relative value in percent normalized to the muscle perfusion in order to be independent of modulations of the heart rate of the host animal. Significant differences in tumor perfusion among the different tumor lines could be found. The tissue perfusion of all tumor lines was found to be lower than the muscle perfusion. In the second part of this work a fitting algorithm has been developed and implemented which allows for the development of completely new measuring sequences without the restrictions of analytical fitting algorithms. E.g. for example the trigger time for the excitation pulses which sample a relaxation curve may be chosen freely. Furthermore the spin system does not need to relax towards a steady-state in order to determine the relaxation times. This new algorithm has been compared in simulations with the standard procedure to acquire the T1 relaxation time. It could be shown that the new fitting method is more stable than the standard method. These results could be verified in real measurements on phantoms and in vivo where the algorithm produces reliable and correct results. The methods for the non-invasive acquisition of radiobiologically relevant parameters developed in the first part of this thesis are to be ported into the clinical situation and applied to the patient. Due to the lower magnetic field and the associated lower SNR of the clinical scanner the number of averages has to be increased in order to achieve the same quality in the acquired datasets. This results in long measurement times, which is very uncomfortable for the patient. In order to reduce the measurement time a sequence based on the introduced fitting algorithm has been developed which allows for the simultaneous acquisition of the T1 and T2* relaxation times in one scan. This combined measurement takes the same time like a conventional IR-experiment for the measurement of the T1 relaxation time. Beside the reduction of the scan time this procedure is less prone to motion artifacts which accrue when correlating T1 and T2* parameter maps which were recorded consecutively. Since the relaxation maps are acquired in one scan the parameter maps can be exactly superposed. KW - Tumor KW - NMR-Bildgebung KW - Funktionelle NMR-Tomographie KW - Magnetische Kernresonanz KW - Kernspinrelaxation KW - Oxygenierung KW - Perfusion KW - Sauerstoffbegasung KW - Functional-NMR Tumor Oxygenation Perfusion Simulation Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57178 ER - TY - THES A1 - Kröger, Ingo T1 - Adsorption von Phthalocyaninen auf Edelmetalloberflächen T1 - Adsorption of phthalocyanines on noble metal surfaces N2 - In dieser Arbeit wurden methodenübergreifend die Adsorbatsysteme CuPc/Ag(111), CuPc/Au(111), CuPc/Cu(111), H2Pc/Ag(111) und TiOPc/Ag(111) untersucht und detailliert charakterisiert. Der Schwerpunkt der Experimente lag in der Bestimmung der lateralen geometrischen Strukturen mit hochauflösender Elektronenbeugung (SPA-LEED) und Rastertunnelmikroskopie (STM), sowie der Adsorptionshöhen mit der Methode der stehenden Röntgenwellenfeldern (NIXSW). Hochauflösende Elektronenenergieverlustspektroskopie (HREELS) wurde verwendet, um die vibronische Struktur und den dynamischen Ladungstransfer an der Grenzfläche zu charakterisieren. Die elektronische Struktur und der Ladungstransfer in die Moleküle wurde mit ultraviolett Photoelektronenspektroskopie (UPS) gemessen. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Arbeit betreffen den Zusammenhang zwischen Adsorbat-Substrat Wechselwirkung und der Adsorbat-Adsorbat Wechselwirkung von Phthalocyaninen im Submonolagenbereich. N2 - In this thesis the adsorbate systems CuPc/Ag(111), CuPc/Au(111), CuPc/Cu(111), H2Pc and TiOPc/Ag(111) were investigated and characterized in great detail using complementary methods. The focus of the experiments was the determination of lateral geometric structures with spot-profile-analysis low energy electron diffraction (SPA-LEED) and scanning tunneling microscopy (STM), as well as the measurement of adsorption heights using the method of normal incidence x-ray standing waves (NIXSW). High resolution electron energy loss spectroscopy (HREELS) was used to characterize the vibronic properties of the molecule and the interface dynamical charge transfer (IDCT). The electronic structure and the charge transfer into the molecule were investigated with ultraviolet photoelectron spectroscopy (UPS). The most important results of this work are related with the interplay between adsorbate-substrate and adsorbate-adsorbate interaction of Phthalocyanines in the submonolayer regime. KW - Oberfläche KW - Edelmetall KW - Phthalocyanin KW - Adsorption KW - Oberflächenphysik KW - Adsorption KW - Phthalocyanine KW - CuPc KW - TiOPc KW - H2Pc KW - Ag(111) KW - Au(111) KW - Cu(111) KW - SPA-LEED KW - NIXSW KW - HREELS KW - STM KW - UPS KW - Paarpotentiale KW - surface science KW - adsorption KW - phthalocyanine KW - CuPc KW - TiOPc KW - H2Pc KW - Ag(111) KW - Au(111) KW - Cu(111) KW - SPA-LEED KW - NIXSW KW - HREELS KW - STM KW - UPS KW - pair potentials Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57225 ER - TY - THES A1 - Risse, Kristina T1 - Schreieigenschaften SGA-Neugeborener in den ersten beiden Lebenswochen T1 - Cry behaviour of SGA-neonates during the first 2 weeks of life N2 - SGA (“small for gestational age”)-Neugeborene weisen eine intrauterine Wachstumsretardierung auf. Die weitere Entwicklung vieler dieser Kinder ist von veränderten physiologischen Mechanismen beeinflusst und unterscheidet sich dadurch von der ehemaliger AGA(“appropriate for gestational age”)-Neugeborener. Diese Unterschiede betreffen beispielsweise biochemische, hormonelle, neurologische und kognitive Funktionen. Die Absicht dieser Studie war heraus zu finden, ob sich SGA-Neugeborene außerdem in speziellen Schreieigenschaften von AGA-Neugeborenen unterscheiden. Die Klassifikation Neugeborener in SGA, AGA und LGA ("large for gestational age”) basiert auf somatischen Werten Neugeborener in Bezug auf ihr Gestationsalter. SGA-Neugeborene liegen mit ihrem Geburtsgewicht unter der 10. Perzentile. In dieser Studie wurden spontane Schreie von 16 gesunden Neugeborenen (davon 9 weibl.) untersucht (ohne Dysmorphien, ohne Intubation, ohne schwere Asphyxie). Es wurden pro Kind 2-3 Aufnahmen während des Aufenthaltes in der Universitäts-Kinderklinik angefertigt. Der erste Aufnahmezeitraum erfolgte während des 1.-3. Lebenstages, der zweite während des 4.-5.d, und in einigen Fällen erfolgte eine dritte Aufnahme während des 6.-14.d. Die Schreieigenschaften der SGA-Neugeborenen wurden mit denen der AGA-Neugeborenen verglichen. Die Ergebnisse bestätigen unsere Hypothese, dass eine intrauterine Wachstumsretardierung die Schreimuster beeinflusst. Die Entwicklung während der ersten 2 Lebenswochen von einfachen zu komplexeren Melodiestrukturen zeigten sowohl die SGA- als auch die AGA-Neugeborenen. Allerdings benötigten die SGA-Neugeborenen einen längeren Zeitraum, um die gleiche Melodiekomplexität wie die AGA-Neugeborenen zu erreichen. N2 - SGA (“small for gestational age”) neonates suffer from intrauterine growth retardation. Their development is affected by several physiological mechanisms that differ from those of AGA (“appropriate for gestational age”) newborns. These differences concern e.g. biochemical and hormonal factors as well as neurological and cognitive functions. The aim of this study was to analyse if SGA neonates also differ in certain cry properties. The classification of neonates is based on somatic measures of Newborns in relation to their gestational age. SGA neonates have a birth weight under the 10th percentile. We measured cries of 16 SGA neonates (9 female) who were healthy (no malformation, no intubation, no severe asphyxia). 2 – 3 recordings were made during stay in Childrens’ University Hospital Würzburg. First recording within 1. -3. d, second recording at 4./ 5. d, and in some cases a third recording at 6. – 14. day of life. Cry features of the SGA neonates were compared to those of AGA neonates . The results confirm our hypothesis that intrauterine growth retardation affects cry pattern. The uni-directional development from single to increasingly complex melody was found in both the SGA and the AGA neonates. However, SGA neonates need a longer period of time to reach the same developmental level of melody complexity. KW - Mangelgeborenes KW - Spracherwerb KW - Sprachentwicklung KW - Sprachentwicklungsstörung KW - SGA KW - Schreiverhalten KW - SGA KW - cry behaviour KW - newbornes KW - development of speech Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57369 ER - TY - THES A1 - Makowski, Aida T1 - Die häufigsten Reparaturen bei teleskopverankerten Prothesen T1 - The most common repairs of double crowned dentures N2 - In der retrospektiven Studie wurde der langfristige Erfolg von 60 Teleskoparbeiten untersucht, die vollständig an der Universität Würzburg angefertigt wurden. Die Auswertung aus den Karteikarten ergab, dass die häufigsten Probleme Druckstellen, Unterfütterungen, Blutungen der Gingiva an der Primärkrone, abgeplatzte Verblendungen und das Lösen der Primärteleskopkronen darstellten. Aus der parallel dazu durchgeführten Untersuchung am Patienten resultierten folgende Probleme: Verlust der Friktion, Blutung der Gingiva und Plaque an der Prothese. Als Schlussfolgerung sind Teleskopprothesen bei einem stark reduzierten Restgebiß gut einsetzbar. Allerdings ist die Herstellung Aufwändig und sie sind relativ wartungsintensiv und teuer. Die Patienten müssen nachdrücklich auf die Wichtigkeit einer intensiven Mundhygiene und regelmäßige Nachkontrolle hingewiesen werden. N2 - The retrospective study tested the long-term succeess of 60 double crowns, which were entirely produced at the University of Wuerzburg. The results documented in the patient’s files showed that the most common problems were sore spots, relining, bleeding of the gingiva surrounding the primary crowns, chipped facings of the bonded composite and loose primary crown. The study carried out on the patient showed the following problems: loss of friction, bleeding of the gingiva and plaque on the denture. As a conclusion double crowns in a severly reduced rest dentition are very well advised. However, production is very complex, maintenance very intensive and costs relatively high. It is necessary to reinforce the importance of a good oral hygiene to the patient and regular recalls must be carried out. KW - Teleskop KW - Prothesenreparatur KW - festsitzend-herausnehmbarer Zahnersatz KW - Doppelkronen KW - Misserfolg KW - Double crown KW - denture repair KW - fixed-removable prothodontics KW - failure Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52335 ER - TY - THES A1 - Spielmann, Fabian T1 - Mutagenese der Kapsel-O-Acetyltransferase OatC von Serogruppe C Meningokokken T1 - Mutagenesis of the Capsular O-acetyltranserase OatC of Serogroup C Meningococci N2 - OatC ist die O-Acetyltransferase von Serogruppe C Meningokokken. Sie katalysiert die O-Acetylierung der Sialinsäurekapsel. Das Enzym konnte vor Beginn dieser Arbeit keiner bekannten Gruppe von Enzymen zugeordnet werden. Durch in vivo-Versuche und in vitro-Studien sollten weitere Erkenntnisse zu Lage und Struktur des aktiven Zentrums von OatC gewonnen werden. Die vorliegende Arbeit besteht aus drei Teilen: 1. Es sollte eine Meningokokken-Mutante mit einer Deletion des oatC -Gens hergestellt werden. 2. Das oatC -Gen sollte schrittweise verkürzt und in trans auf dem pAP1His Vektor in die oatC-Deletionsmutante eingebracht werden. 3. Gerichtete Mutagenese von Histidinresten, Serin 286 und Aspartat 376 sollte Aussagen über die in vivo-Relevanz der Aminosäuren ermöglichen. Die Mutanten wurden im ELISA auf Ihren O-Acetylierungsstatus hin überprüft. Die oatC -Deletionsmutante war erwartungsgemäß negativ. Bereits die erste Verkürzung von OatC um 16 Aminosäuren führte zu einem vollständigen Verlust der O-Acetylierung, der Austausch der Aminosäuren Histidin 399, Serin 286 und Aspartat 376 durch gerichtete Mutagenese ebenfalls. Wir spekulieren, dass der Verlust des C-Terminus zu einer veränderten Proteinfaltung führt oder eine katalytische Funktion des Histidin 456 eliminiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Hypothese, dass OatC der Gruppe der α/β-Hydrolasen zugeordnet werden kann (s. a. Bergfeld et al. 2009). Das katalytische Zentrum besteht aus Serin 286, Aspartat 376 und Histidin 399. Der Bereich um Histidin 456 beeinflusst die Funktion erheblich. N2 - OatC is the capsular O-acetyltransferase of serogroup C meningococci. It catalyzes the O-acetylation of the sialic acid containing capsule. At the commencement of this work OatC could not be assigned to a known class of enzymes. Location and structure of the active site should be investigated by in vivo and in vitro studies. This work consists of three parts: 1. Generation of a meningococcal mutant with a deletion of the oatC gene. 2. Step-wise truncation of oatC, cloning into the vector pAP1His and subsequent transfer in trans into the oatC deletion mutant. 3. Site-directed mutagenesis of several histidine residues, serine 286 and aspartate 376 was performed to acquire knowledge on the in vivo relevance of these amino acids. The O-acetylation status was analyzed by ELISA. As expected, the deletion mutant was not acetylated. The truncation of 16 amino acids already caused a complete loss of function as well as the exchange of histidine 399, serine 286 and aspartate 376 by site-directed mutagenesis. We hypothesize that the loss of the C-terminus results in a change of protein folding or eliminates a catalytic function of histidine 456. The results of this work support the hypothesis that OatC can be assigned to the class of α/β fold hydrolases (see also Bergfeld et al. 2009). The catalytic site consists of serine 286, aspartate 376 and histidine 399. The vicinity of histidine 456 influences the enzyme's function significantly. KW - OatC KW - Serogruppe C KW - Meningokokken KW - O-Acetylierung KW - OatC KW - Serogroup C KW - Meningococci Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52775 ER - TY - THES A1 - Schneck, Susanne Petra T1 - 3D-Weichgewebsanalyse – Ermittlung von Durchschnittswerten und Korrelationen zur FRS-Analyse T1 - 3D Soft Tissue Analysis – Part 2: Vertical Parameters N2 - Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, eine dreidimensionale Weichteilanalyse zu entwickeln. Basierend auf einem Kollektiv von insgesamt 53 weiblichen und 47 männlichen Patienten wurden Fernröntgenseitenaufnahmen und dreidimensionale, stereophotogrammetrische Aufnahmen erstellt. Um die Qualität und Aussagekraft der erzielten Ergebnisse bewerten zu können, wurde die Reliabilität aller verwendeten Messpunkte überprüft. Es wurden vertikale 3D-Durchschnittswerte ermittelt und Korrelationen zwischen den vertikalen kephalometrischen Parametern der Fernröntgenseitenanalyse und den vertikalen 3D-Weichteilparametern der Stereophotogrammetrie dargestellt. Die Weichteilanalyse wies eine zufriedenstellende Reliabilität und gleichzeitig hochsignifikante Korrelationen zur FRS-Analyse auf. Somit zeigte sich die Wahl der Weichteilpunkte für 3D-Analysen geeignet und kann als Grundlage und Referenz für weitere 3D-Weichteil-untersuchungen dienen. N2 - The aim of this study was to develop a reliable threedimensional (3D) analysis of facial soft tissues. We determined the mean vertical 3D values and relationships between vertical skeletal parameters and digitally recorded 3D soft tissue parameters. A total of 100 adult patients were included in this study. Reproducible 3D mean values were defined for 3D soft tissue parameters. Correlations between the vertical 3D soft tissue and cephalometric measurements were statistically significant. Further studies are needed to integrate 3D soft tissue analysis in future treatment planning and assessment as a supportive diagnostic tool. KW - 3D KW - soft tissue KW - FRS Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52436 ER -