TY - THES A1 - Theisen, Nina Fee T1 - Einfluss von Atomoxetin und Methylphenidat auf Inhibition und frühe Filterprozesse - Eine EEG-Untersuchung bei adulten ADHS-Patienten T1 - Effect of Atomoxetine and Methylphenidate on Inhibition and early filtering deficites - An EEG-Study on adult ADHS-Patients N2 - Methodik: Für diese Studie wurden 34 Patienten zu drei verschiedenen Zeitpunkten untersucht. Hierbei wurden die EEG-Potentiale während einer CPT-OX-Testung abgeleitet. Für die vorliegende Arbeit sollen vor allem die Daten der ersten EEG-Messung (t1) ohne Einfluss jeglicher relevanter Medikation, die Daten der zweiten EEG-Messung (Challenge; t2), welche 60 Minuten nach der Einnahme eines der drei zur Verfügung stehenden Medikamente (Methylphenidat MPH 20 mg, Atomoxetin ATX 20 mg oder Placebo) erhoben wurden, und die Langzeitergebnisse nach ca. 28 Tagen Behandlungsdauer (t3) mit Methylphenidat (MPH) oder Atomoxetin (ATX) untersucht werden. Zur Überprüfung der Alternativhypothesen H1: μ > μ0, wurden jeweils die Hirnströme der Placebo-Gruppe mit denen der Medikamentengruppen (MTP und ATX) verglichen. Zur Überprüfung der Alternativhypothese H2: µ1 ≠ µ2, wurden die beiden Wirkstoffgruppen (ATX und MTP) miteinander verglichen. Auswertbar waren zum Zeitpunkt der Challenge die Daten von 30 Patienten, zum Zeitpunkt des Follow-Ups noch 28 Patientendaten. Ergebnisse: 1. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied der relativen P150-Amplitude unter Therapie mit Methylphenidat zwischen der Baseline (t1) und der Challenge (t2) über Elektrodenposition Fz. 2. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied der Amplitude der N2 unter Therapie mit Atomoxetin sowohl zwischen der Baseline- (t1) und der Challenge- (t2) also auch zwischen der Baseline- (t1) und der Behandlungsmessung (t3). Im Rahmen der Challenge-Untersuchung trat ein vergleichbarer Effekt auch in der Placebogruppe auf. Außerdem zeigte die Amplitude der N2 sowohl unter Atomoxetin als auch in der Placebogruppe Anstiege zwischen der Baseline (t1) und der Challenge (t2), welche für die Methylphenidatgruppe nicht beobachtet wurden. Diskussion: Das Potential P150 repräsentiert Filterung und gerichteter Aufmerksamkeit. Diese Komponenten werden durch die kurzfristige Einnahme von Methylphenidat beeinflusst. Einen Zusammenhang zwischen Dopaminaktivität im präfrontalen Kortex und verbesserter Aufmerksamkeit konnte kürzlich gezeigt werden (Rubia et al., 2011). Unsere Ergebnisse können diesen Zusammenhang bestätigen und zeigen zudem eine direkte Korrelation zwischen der Einnahme von Mehtylphenidat und dem Potential P150. Ein Ansprechen der P150 auf Methylphenidat repräsentiert somit eine Verbesserung der Aufmerksamkeit. Das Potential N2 repräsentiert Inhibition und somit, die Impulsivität. Diese wird sowohl durch die kurzfristige, als auch durch die längerfristige Einnahme von Atomoxetin beeinflusst. Analog der o. g. Ergebnisse kann somit von einem Effekt des selektiven Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer auf die Symptomatik der Impulsivität ausgegangen werden. Eine Korrelation von Atomoxetin und der Aktivität des rechten inferioren, frontalen Kortex konnte ebenfalls bereits gezeigt werden (Chamberlain et al., 2008). Auch diese Ergebnisse können wir mit unserer Studie bestätigen und zudem eine Korrelation zwischen der Einnahme von Atomoxetin und dem Potential N2 aufzeigen. Ein Ansprechen der N2 unter Methylphenidat repräsentiert somit eine verbesserte Inhibtionskontrolle und somit eine verminderte Impulsivität. Somit konnte gezeigt werden, dass beide Medikamente auf unterschiedliche Teilsymptome des ADHS wirken. N2 - Effect of Atomoxetine and Methylphenidate on Inhibition and early filtering deficites - An EEG-Study on adult ADHS-Patients KW - P150 KW - P150 KW - ADHD Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-79543 ER - TY - THES A1 - Olmes, David-Gerhard T1 - Beteiligung der adulten Neurogenese bei schizophrenen Psychosen T1 - Involvement of adult neurogenesis in schizophrenia and psychosis N2 - Hintergrund: Schizophrenie-Spektrumerkrankungen sind häufige, schwerwiegende psychische Erkrankungen, die ein hohes Leid bei Betroffenen und ihren Angehörigen verursachen. Trotz intensiver Bemühungen ist die Ätiopathogenese dieser Erkrankungen bislang nur unzureichend verstanden, die Behandlung bislang nur symptomatisch möglich, wenngleich eine Wechselwirkung zwischen genetischen und umweltbezogenen Faktoren als ursächlich erscheint. Vorherige Arbeiten an frisch gefrorenem Hippokampusgewebe konnten zeigen, dass die adulte Neurogenese in der Subgranularzellschicht des Hippokampus bei an Schizophrenie Erkrankten vermindert ist. Weiterhin gibt es Hinweise für eine Beteiligung des cholinergen Systems und von M1-Acetylcholinrezeptoren bei der Entstehung der psychotischen Symptomatik. Ebenfalls konnte bereits in der Vergangenheit ein Mausmodell generiert werden, das schizophrenieartiges Verhalten zeigt und bei dem der M1-Acetylcholinrezeptor ausgeschaltet ist. Material und Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde zunächst eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen als Marker für proliferative Aktivität in lange Zeit gelagertem Formalin-fixiertem und paraffiniertem Hirngewebe etabliert. Anschließend wurde eine postmortale Fall-Kontroll-Studie in lange Zeit gelagertem, in Formalin fixiertem und paraffiniertem Hippokampusgewebe durchgeführt, bei der die Zahl proliferativ aktiver Zellen, die gegen Ki-67 anfärbbar waren, untersucht wurde. Hierbei wurden sowohl gegen Ki-67 anfärbbare Zellen in der Subgranularzellschicht, als auch im Hilus ausgewertet. Es standen Hippokampi von 18 schizophren Erkrankten sowie 37 Hippokampi gesunder Kontrollen, die aus zwei verschiedenen Hirnbanken rekrutiert werden mussten, zur Verfügung. Die statistische Analyse erfolgte mithilfe eines Kruskal-Wallis Tests sowie bei signifikanten Ergebnissen in diesem mit einem Mann-Whitney U Test. Des Weiteren wurde eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen in frisch gefrorenen Gehirnen von männlichen Mäusen durchgeführt; hierbei wurden zwölf wildtypische Mäuse mit zwölf Mäusen mit einer Ausschaltung des M1-Acetylcholinrezeptors vergleichen, wobei letztere schizophrenieartiges Verhalten zeigen. Die Auswertung erfolgte mittels eines zweiseitigen t-Tests. Ergebnisse: Eine Färbung gegen Ki-67 in lange Zeit gelagertem, Formalin-fixiertem und in Paraffin eingebettetem Gewebe konnte etabliert werden. Bei Analyse der humanen Fall-Kontroll-Studie konnte ein Trend zu einer verminderten adulten Neurogenese in der hippokampalen Subgranularzone bei schizophrenen Pateinten gefunden werden. Ein signifikanter Unterschied konnte im Vergleich der Fälle und einer Subgruppe von Kontrollen gefunden werden, die jedoch aus einer anderen Hirnbank als die Fälle stammten. Keine Signifikanz konnte bei Vergleich der Fälle mit den Kontrollen aus der gleichen Hirnbank oder bei Vergleich der Ki-67 positiven Zellen in der Hilusregion gefunden werden. Im Mausmodell konnte im Sinne der Hypothese einer verminderten adulten Neurogenese in den M1-Rezeptor knockout-Tieren eine signifikante Reduktion Ki-67 positiver Zellen im Vergleich zu wildtypischen Tieren gezeigt werden, wenn Zellnester anstatt einzelner Zellen gezählt wurden. Diskussion: Es konnte ein Trend hin zu einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese in der Subgranularzellschicht bei an Schizophrenie Erkrankten aufgezeigt werden. Aufgrund der Heterogenität der Proben sind die Ergebnisse jedoch vorsichtig zu bewerten, da Unterschiede in der Vorbehandlung der Proben unter Umständen auch die Ergebnisse erklären könnten, sodass die Ausgangshypothese einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese nicht sicher widerlegt, aber auch nicht gestützt werden kann; weitere Forschung scheint hier notwendig zu sein. Im Mausmodell konnte eine verminderte hippokampale Neurogenese bei M1-Rezeptor knockout-Mäusen nachgewiesen werden. Dieser Effekt ließ sich nachweisen, wenn große Zellnester betrachtet wurden, was für eine Modulation der Aktivität der neurogenen Niche bei den M1-defizienten Tieren spricht. N2 - Background: Schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders are frequent, debilitating mental disorders affecting patients as well as their relatives. The pathogenesis of schizophrenia spectrum disorders remains elusive despite extensive research on this field. Today, treatment is still symptomatic-based, although an interaction between genetic and environmental factors seems likely. Previous studies on fresh-frozen hippocampal tissue demonstrated a decrease of adult neurogenesis in the subgranular zone in schizophrenic patients. Moreover, there is evidence for a role of the cholinergic system and the M1-acetylcholine receptor in psychosis: mice lacking the M1-receptor demonstrated schizophrenia-like behaviour in several tasks. Materials and Methods: An immunohistochemical staining in long-term stored, formalin-fixed and paraffin-embedded tissue against the Ki-67 antigen was established. Numbers of Ki-67 positive cells in the human hippocampus of schizophrenic patients (n = 18) compared to healthy controls (n = 37) were counted. Ki-67 positive cells were analyzed in the subgranular zone as well as in the hilar region. Controls were recruited from two brain banks. Statistical analysis was done with Kruskal-Wallis and Mann-Whitney U test respectively. Moreover, numbers of Ki-67 positive cells in fresh-frozen hippocampus from knockout mice for the M1-receptor (n = 12) compared to wildtype mice (n = 12) were counted. Statistical analysis was done by student’s t-test. Results: A staining protocol against the Ki-67 antigen in long-time stored, formalin-fixed and paraffin-embedded tissue was established. There was a trend for decreased adult neurogenesis in the subgranular zone in schizophrenic patients. Cases and controls differed significantly in some subgroup analysis with cases and controls form different brain banks. There was no significant difference between cases and controls when comparing cases and controls form the same brain bank or in the analysis of Ki-67 positive cells in the hilar region. In the mouse-model there was a significant reduction of adult neurogenesis in mice deficient for the M1-receptor when cell-clusters were counted instead of single cells. Discussion: There was a trend for a decreased adult hippocampal neurogenesis in the subgranular zone in schizophrenic patients. Due to a heterogenous sample size, these data are difficult to interpret since differences in pre-treatment might contribute to the results. So, these data neither confirm nor refute the concept of decreased adult neurogenesis in patients with schizophrenia spectrum disorders. In a mousemodel deficient for the M1-receptor there was a decrement in adult neurogenesis in knockout-animals. This effect was detectable in large cell clusters, which might be a hint for modulating of the neurogenic niche in M1-deficient animals. KW - Schizophrenie KW - Cholinerges System KW - Neurogenese KW - adulte Neurogenese KW - Ki-67 KW - Immunhistochemie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-105431 ER - TY - JOUR A1 - Harris, Fiona M. A1 - Maxwell, Margaret A1 - O'Connor, Rory C. A1 - Coyne, James A1 - Arensman, Ella A1 - András, Székely A1 - Gusmão, Ricardo A1 - Coffey, Claire A1 - Costa, Susana A1 - Zoltan, Cserháti A1 - Koburger, Nicole A1 - van Audenhove, Chantal A1 - McDaid, David A1 - Maloney, Julia A1 - Värnik, Peeter A1 - Hegerl, Ulrich T1 - Developing social capital in implementing a complex intervention: a process evaluation of the early implementation of a suicide prevention intervention in four European countries JF - BMC Public Health N2 - Background: Variation in the implementation of complex multilevel interventions can impact on their delivery and outcomes. Few suicide prevention interventions, especially multilevel interventions, have included evaluation of both the process of implementation as well as outcomes. Such evaluation is essential for the replication of interventions, for interpreting and understanding outcomes, and for improving implementation science. This paper reports on a process evaluation of the early implementation stage of an optimised suicide prevention programme (OSPI-Europe) implemented in four European countries. Methods: The process analysis was conducted within the framework of a realist evaluation methodology, and involved case studies of the process of implementation in four European countries. Datasets include: repeated questionnaires to track progress of implementation including delivery of individual activities and their intensity; serial interviews and focus groups with stakeholder groups; and detailed observations at OSPI implementation team meetings. Results: Analysis of local contexts in each of the four countries revealed that the advisory group was a key mechanism that had a substantial impact on the ease of implementation of OSPI interventions, particularly on their ability to recruit to training interventions. However, simply recruiting representatives of key organisations into an advisory group is not sufficient to achieve impact on the delivery of interventions. In order to maximise the potential of high level 'gatekeepers', it is necessary to first transform them into OSPI stakeholders. Motivations for OSPI participation as a stakeholder included: personal affinity with the shared goals and target groups within OSPI; the complementary and participatory nature of OSPI that adds value to pre-existing suicide prevention initiatives; and reciprocal reward for participants through access to the extended network capacity that organisations could accrue for themselves and their organisations from participation in OSPI. Conclusions: Exploring the role of advisory groups and the meaning of participation for these participants revealed some key areas for best practice in implementation: careful planning of the composition of the advisory group to access target groups; the importance of establishing common goals; the importance of acknowledging and complementing existing experience and activity; and facilitating an equivalence of benefit from network participation. KW - suicide prevention KW - realist evaluation KW - social capital KW - advisory groups KW - depression KW - strategies KW - alliance KW - complex interventions KW - process evaluation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122117 VL - 13 IS - 158 ER - TY - JOUR A1 - Verner, Martin A1 - Herrmann, Martin J. A1 - Troche, Stefan J. A1 - Roebers, Claudia M. A1 - Rammsayer, Thomas H. T1 - Cortical oxygen consumption in mental arithmetic as a function of task difficulty: a near-infrared spectroscopy approach JF - Frontiers in Human Neuroscience N2 - The present study investigated changes in cortical oxygenation during mental arithmetic using near-infrared spectroscopy (NIRS). Twenty-nine male volunteers were examined using a 52-channel continuous wave system for analyzing activity in prefrontal areas. With the help of a probabilistic mapping method, three regions of interest (ROIs) on each hemisphere were defined: The inferior frontal gyri (IFG), the middle frontal gyri (MFG), and the superior frontal gyri (SFG). Oxygenation as an indicator of functional brain activation was compared over the three ROI and two levels of arithmetic task difficulty (simple and complex additions). In contrast to most previous studies using fMRI or NIRS, in the present study arithmetic tasks were presented verbally in analogue to many daily life situations. With respect to task difficulty, more complex addition tasks led to higher oxygenation in all defined ROI except in the left IFG compared to simple addition tasks. When compared to the channel positions covering different gyri of the temporal lobe, the observed sensitivity to task complexity was found to be restricted to the specified ROIs. As to the comparison of ROIs, the highest oxygenation was found in the IFG, while MFG and SFG showed significantly less activation compared to IFG. The present cognitive-neuroscience approach demonstrated that NIRS is a suitable and highly feasible research tool for investigating and quantifying neural effects of increasing arithmetic task difficulty. KW - cortical activation KW - working memory KW - individual differences KW - prefrontal cortex KW - FMRI KW - brain-regions KW - subsctraction KW - activation KW - bold KW - intelligibility KW - NIRS KW - oxygen consumption KW - task difficulty KW - mental arithmetic KW - near-infrared spectroscopy Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122449 SN - 1662-5161 VL - 7 IS - 217 ER - TY - JOUR A1 - Borchers, Svenja A1 - Müller, Laura A1 - Synofzik, Matthis A1 - Himmelbach, Marc T1 - Guidelines and quality measures for the diagnosis of optic ataxia JF - Frontiers in Human Neuroscience N2 - Since the first description of a systematic mis-reaching by Balint in 1909, a reasonable number of patients showing a similar phenomenology, later termed optic ataxia (OA), has been described. However, there is surprising inconsistency regarding the behavioral measures that are used to detect OA in experimental and clinical reports, if the respective measures are reported at all. A typical screening method that was presumably used by most researchers and clinicians, reaching for a target object in the peripheral visual space, has never been evaluated. We developed a set of instructions and evaluation criteria for the scoring of a semi-standardized version of this reaching task. We tested 36 healthy participants, a group of 52 acute and chronic stroke patients, and 24 patients suffering from cerebellar ataxia. We found a high interrater reliability and a moderate test-retest reliability comparable to other clinical instruments in the stroke sample. The calculation of cut-off thresholds based on healthy control and cerebellar patient data showed an unexpected high number of false positives in these samples due to individual outliers that made a considerable number of errors in peripheral reaching. This study provides first empirical data from large control and patient groups for a screening procedure that seems to be widely used but rarely explicitly reported and prepares the grounds for its use as a standard tool for the description of patients who are included in single case or group studies addressing optic ataxia similar to the use of neglect, extinction, or apraxia screening tools. KW - systems KW - deficit KW - target KW - damage KW - delay KW - posterior cortical atrophy KW - Balints-Syndrome KW - hand KW - impairments KW - reliability KW - cerebellar atrophy KW - cerebellar ataxia KW - cerebellum KW - parietal lobe KW - optic ataxia KW - beside test Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122439 SN - 1662-5161 VL - 7 IS - 324 ER - TY - JOUR A1 - Schaeffer, Evelin L. A1 - Kühn, Franziska A1 - Schmitt, Angelika A1 - Gattaz, Wagner F. A1 - Gruber, Oliver A1 - Schneider-Axmann, Thomas A1 - Falkai, Peter A1 - Schmitt, Andrea T1 - Increased cell proliferation in the rat anterior cingulate cortex following neonatal hypoxia: relevance to schizophrenia JF - Journal of Neural Transmission N2 - As a consequence of obstetric complications, neonatal hypoxia has been discussed as an environmental factor in the pathophysiology of schizophrenia. However, the biological consequences of hypoxia are unclear. The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia suggests that the onset of abnormal brain development and neuropathology occurs perinatally, whereas symptoms of the disease appear in early adulthood. In our animal model of chronic neonatal hypoxia, we have detected behavioral alterations resembling those known from schizophrenia. Disturbances in cell proliferation possibly contribute to the pathophysiology of this disease. In the present study, we used postnatal rats to investigate cell proliferation in several brain areas following neonatal hypoxia. Rats were repeatedly exposed to hypoxia (89 % N2, 11 % O2) from postnatal day (PD) 4–8. We then evaluated cell proliferation on PD 13 and 39, respectively. These investigations were performed in the anterior cingulate cortex (ACC), caudate-putamen (CPU), dentate gyrus, and subventricular zone. Rats exposed to hypoxia exhibited increased cell proliferation in the ACC at PD 13, normalizing at PD 39. In other brain regions, no alterations have been detected. Additionally, hypoxia-treated rats showed decreased CPU volume at PD 13. The results of the present study on the one hand support the assumption of chronic hypoxia influencing transient cell proliferation in the ACC, and on the other hand reveal normalization during ageing. KW - schizophrenia KW - cell proliferation KW - rat KW - anterior cingulate cortex KW - neonatal hypoxia Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125890 VL - 120 IS - 1 ER - TY - JOUR A1 - Bonn, M. A1 - Schmitt, A. A1 - Lesch, K.-P. A1 - Van Bockstaele, E. J. A1 - Asan, E. T1 - Serotonergic innervation and serotonin receptor expression of NPY-producing neurons in the rat lateral and basolateral amygdaloid nuclei JF - Brain Structure and Function N2 - Pharmacobehavioral studies in experimental animals, and imaging studies in humans, indicate that serotonergic transmission in the amygdala plays a key role in emotional processing, especially for anxiety-related stimuli. The lateral and basolateral amygdaloid nuclei receive a dense serotonergic innervation in all species studied to date. We investigated interrelations between serotonergic afferents and neuropeptide Y (NPY)-producing neurons, which are a subpopulation of inhibitory interneurons in the rat lateral and basolateral nuclei with particularly strong anxiolytic properties. Dual light microscopic immunolabeling showed numerous appositions of serotonergic afferents on NPY-immunoreactive somata. Using electron microscopy, direct membrane appositions and synaptic contacts between serotonin-containing axon terminals and NPY-immunoreactive cellular profiles were unequivocally established. Double in situ hybridization documented that more than 50 %, and about 30–40 % of NPY mRNA-producing neurons, co-expressed inhibitory 5-HT1A and excitatory 5-HT2C mRNA receptor subtype mRNA, respectively, in both nuclei with no gender differences. Triple in situ hybridization showed that individual NPY mRNA-producing interneurons co-express both 5-HT1A and 5-HT2C mRNAs. Co-expression of NPY and 5-HT3 mRNA was not observed. The results demonstrate that serotonergic afferents provide substantial innervation of NPY-producing neurons in the rat lateral and basolateral amygdaloid nuclei. Studies of serotonin receptor subtype co-expression indicate a differential impact of the serotonergic innervation on this small, but important, population of anxiolytic interneurons, and provide the basis for future studies of the circuitry underlying serotonergic modulation of emotional stimulus processing in the amygdala. KW - NPY KW - serotonergic system KW - amygdala KW - anxiety Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-132591 VL - 218 IS - 2 ER - TY - JOUR A1 - Horn, Anne A1 - Scheller, Carsten A1 - du Plessis, Stefan A1 - Arendt, Gabriele A1 - Nolting, Thorsten A1 - Joska, John A1 - Sopper, Sieghart A1 - Maschke, Matthias A1 - Obermann, Mark A1 - Husstedt, Ingo W. A1 - Hain, Johannes A1 - Maponga, Tongai A1 - Riederer, Peter A1 - Koutsilieri, Eleni T1 - Increases in CSF dopamine in HIV patients are due to the dopamine transporter 10/10-repeat allele which is more frequent in HIV-infected individuals JF - Journal of Neural Transmission N2 - Dysfunction of dopaminergic neurotransmission has been implicated in HIV infection. We showed previously increased dopamine (DA) levels in CSF of therapy-naïve HIV patients and an inverse correlation between CSF DA and CD4 counts in the periphery, suggesting adverse effects of high levels of DA on HIV infection. In the current study including a total of 167 HIV-positive and negative donors from Germany and South Africa (SA), we investigated the mechanistic background for the increase of CSF DA in HIV individuals. Interestingly, we found that the DAT 10/10-repeat allele is present more frequently within HIV individuals than in uninfected subjects. Logistic regression analysis adjusted for gender and ethnicity showed an odds ratio for HIV infection in DAT 10/10 allele carriers of 3.93 (95 % CI 1.72–8.96; p = 0.001, Fishers exact test). 42.6 % HIV-infected patients harbored the DAT 10/10 allele compared to only 10.5 % uninfected DAT 10/10 carriers in SA (odds ratio 6.31), whereas 68.1 versus 40.9 %, respectively, in Germany (odds ratio 3.08). Subjects homozygous for the 10-repeat allele had higher amounts of CSF DA and reduced DAT mRNA expression but similar disease severity compared with those carrying other DAT genotypes. These intriguing and novel findings show the mutual interaction between DA and HIV, suggesting caution in the interpretation of CNS DA alterations in HIV infection solely as a secondary phenomenon to the virus and open the door for larger studies investigating consequences of the DAT functional polymorphism on HIV epidemiology and progression of disease. KW - HIV KW - HAND KW - dopamine KW - DAT KW - polymorphism KW - CSF Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-132385 VL - 120 ER - TY - JOUR A1 - Pfeiffer, Verena A1 - Götz, Rudolf A1 - Xiang, Chaomei A1 - Camarero, Guadelupe A1 - Braun, Attila A1 - Zhang, Yina A1 - Blum, Robert A1 - Heinsen, Helmut A1 - Nieswandt, Bernhard A1 - Rapp, Ulf R. T1 - Ablation of BRaf Impairs Neuronal Differentiation in the Postnatal Hippocampus and Cerebellum JF - PLoS ONE N2 - This study focuses on the role of the kinase BRaf in postnatal brain development. Mice expressing truncated, non-functional BRaf in neural stem cell-derived brain tissue demonstrate alterations in the cerebellum, with decreased sizes and fuzzy borders of the glomeruli in the granule cell layer. In addition we observed reduced numbers and misplaced ectopic Purkinje cells that showed an altered structure of their dendritic arborizations in the hippocampus, while the overall cornus ammonis architecture appeared to be unchanged. In male mice lacking BRaf in the hippocampus the size of the granule cell layer was normal at postnatal day 12 (P12) but diminished at P21, as compared to control littermates. This defect was caused by a reduced ability of dentate gyrus progenitor cells to differentiate into NeuN positive granule cell neurons. In vitro cell culture of P0/P1 hippocampal cells revealed that BRaf deficient cells were impaired in their ability to form microtubule-associated protein 2 positive neurons. Together with the alterations in behaviour, such as autoaggression and loss of balance fitness, these observations indicate that in the absence of BRaf all neuronal cellular structures develop, but neuronal circuits in the cerebellum and hippocampus are partially disturbed besides impaired neuronal generation in both structures. KW - granule cells KW - hippocampus KW - neurons KW - neuronal dendrites KW - embryos KW - dentate gyrus KW - neuronal differentiation KW - cerebellum Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130304 VL - 8 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Hohoff, Christa A1 - Gorji, Ali A1 - Kaiser, Sylvia A1 - Willscher, Edith A1 - Korsching, Eberhard A1 - Ambrée, Oliver A1 - Arolt, Volker A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Sachser, Norbert A1 - Deckert, Jürgen A1 - Lewejohann, Lars T1 - Effect of Acute Stressor and Serotonin Transporter Genotype on Amygdala First Wave Transcriptome in Mice JF - PLoS ONE N2 - The most prominent brain region evaluating the significance of external stimuli immediately after their onset is the amygdala. Stimuli evaluated as being stressful actuate a number of physiological processes as an immediate stress response. Variation in the serotonin transporter gene has been associated with increased anxiety- and depression-like behavior, altered stress reactivity and adaptation, and pathophysiology of stress-related disorders. In this study the instant reactions to an acute stressor were measured in a serotonin transporter knockout mouse model. Mice lacking the serotonin transporter were verified to be more anxious than their wild-type conspecifics. Genome-wide gene expression changes in the amygdala were measured after the mice were subjected to control condition or to an acute stressor of one minute exposure to water. The dissection of amygdalae and stabilization of RNA was conducted within nine minutes after the onset of the stressor. This extremely short protocol allowed for analysis of first wave primary response genes, typically induced within five to ten minutes of stimulation, and was performed using Affymetrix GeneChip Mouse Gene 1.0 ST Arrays. RNA profiling revealed a largely new set of differentially expressed primary response genes between the conditions acute stress and control that differed distinctly between wild-type and knockout mice. Consequently, functional categorization and pathway analysis indicated genes related to neuroplasticity and adaptation in wild-types whereas knockouts were characterized by impaired plasticity and genes more related to chronic stress and pathophysiology. Our study therefore disclosed different coping styles dependent on serotonin transporter genotype even directly after the onset of stress and accentuates the role of the serotonergic system in processing stressors and threat in the amygdala. Moreover, several of the first wave primary response genes that we found might provide promising targets for future therapeutic interventions of stress-related disorders also in humans. KW - plasticity KW - corticotropin releasing factor KW - primary response genes KW - spatial memory KW - knockout mice KW - rat brain KW - in vivo KW - expression KW - anxiety KW - emotion Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-131040 VL - 8 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Hahn, Tim A1 - Dresler, Thomas A1 - Pyka, Martin A1 - Notebaert, Karolien A1 - Fallgatter, Andreas J. T1 - Local Synchronization of Resting-State Dynamics Encodes Gray's Trait Anxiety JF - PLoS ONE N2 - The Behavioral Inhibition System (BIS) as defined within the Reinforcement Sensitivity Theory (RST) modulates reactions to stimuli indicating aversive events. Gray's trait Anxiety determines the extent to which stimuli activate the BIS. While studies have identified the amygdala-septo-hippocampal circuit as the key-neural substrate of this system in recent years and measures of resting-state dynamics such as randomness and local synchronization of spontaneous BOLD fluctuations have recently been linked to personality traits, the relation between resting-state dynamics and the BIS remains unexplored. In the present study, we thus examined the local synchronization of spontaneous fMRI BOLD fluctuations as measured by Regional Homogeneity (ReHo) in the hippocampus and the amygdala in twenty-seven healthy subjects. Correlation analyses showed that Gray's trait Anxiety was significantly associated with mean ReHo in both the amygdala and the hippocampus. Specifically, Gray's trait Anxiety explained 23% and 17% of resting-state ReHo variance in the left amygdala and the left hippocampus, respectively. In summary, we found individual differences in Gray's trait Anxiety to be associated with ReHo in areas previously associated with BIS functioning. Specifically, higher ReHo in resting-state neural dynamics corresponded to lower sensitivity to punishment scores both in the amygdala and the hippocampus. These findings corroborate and extend recent findings relating resting-state dynamics and personality while providing first evidence linking properties of resting-state fluctuations to Gray's BIS. KW - reward KW - bold activity KW - amygdala KW - brain KW - personality KW - sensitivity KW - punishment KW - dimensions KW - modulation KW - predict Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-131057 VL - 8 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Hennings, Johannes M. A1 - Kohli, Martin A. A1 - Czamara, Darina A1 - Giese, Maria A1 - Eckert, Anne A1 - Wolf, Christiane A1 - Heck, Angela A1 - Domschke, Katharina A1 - Arolt, Volker A1 - Baune, Bernhard T. A1 - Horstmann, Sonja A1 - Brückl, Tanja A1 - Klengel, Torsten A1 - Menke, Andreas A1 - Müller-Myhsok, Bertram A1 - Ising, Marcus A1 - Uhr, Manfred A1 - Lucae, Susanne T1 - Possible Associations of NTRK2 Polymorphisms with Antidepressant Treatment Outcome: Findings from an Extended Tag SNP Approach JF - PLoS ONE N2 - Background: Data from clinical studies and results from animal models suggest an involvement of the neurotrophin system in the pathology of depression and antidepressant treatment response. Genetic variations within the genes coding for the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its key receptor Trkb (NTRK2) may therefore influence the response to antidepressant treatment. Methods: We performed a single and multi-marker association study with antidepressant treatment outcome in 398 depressed Caucasian inpatients participating in the Munich Antidepressant Response Signature (MARS) project. Two Caucasian replication samples (N = 249 and N = 247) were investigated, resulting in a total number of 894 patients. 18 tagging SNPs in the BDNF gene region and 64 tagging SNPs in the NTRK2 gene region were genotyped in the discovery sample; 16 nominally associated SNPs were tested in two replication samples. Results: In the discovery analysis, 7 BDNF SNPs and 9 NTRK2 SNPs were nominally associated with treatment response. Three NTRK2 SNPs (rs10868223, rs1659412 and rs11140778) also showed associations in at least one replication sample and in the combined sample with the same direction of effects (\(P_{corr}\) = .018, \(P_{corr}\) = .015 and \(P_{corr}\) = .004, respectively). We observed an across-gene BDNF-NTRK2 SNP interaction for rs4923468 and rs1387926. No robust interaction of associated SNPs was found in an analysis of BDNF serum protein levels as a predictor for treatment outcome in a subset of 93 patients. Conclusions/Limitations: Although not all associations in the discovery analysis could be unambiguously replicated, the findings of the present study identified single nucleotide variations in the BDNF and NTRK2 genes that might be involved in antidepressant treatment outcome and that have not been previously reported in this context. These new variants need further validation in future association studies. KW - brain KW - bipolar disorder KW - mood disorder KW - treatment response KW - genome-wide association KW - major depressive disorder KW - neurotrophic factor gene KW - VAL66MET polymorphism KW - sequence variations KW - messenger RNA Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130924 VL - 8 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Manchia, Mirko A1 - Adli, Mazda A1 - Akula, Nirmala A1 - Arda, Raffaella A1 - Aubry, Jean-Michel A1 - Backlund, Lena A1 - Banzato, Claudio E. M. A1 - Baune, Bernhard T. A1 - Bellivier, Frank A1 - Bengesser, Susanne A1 - Biernacka, Joanna M. A1 - Brichant-Petitjean, Clara A1 - Bui, Elise A1 - Calkin, Cynthia V. A1 - Cheng, Andrew Tai Ann A1 - Chillotti, Caterina A1 - Cichon, Sven A1 - Clark, Scott A1 - Czerski, Piotr M. A1 - Dantas, Clarissa A1 - Del Zompo, Maria A1 - DePaulo, J. Raymond A1 - Detera-Wadleigh, Sevilla D. A1 - Etain, Bruno A1 - Falkai, Peter A1 - Frisén, Louise A1 - Frye, Mark A. A1 - Fullerton, Jan A1 - Gard, Sébastien A1 - Garnham, Julie A1 - Goes, Fernando S. A1 - Grof, Paul A1 - Gruber, Oliver A1 - Hashimoto, Ryota A1 - Hauser, Joanna A1 - Heilbronner, Urs A1 - Hoban, Rebecca A1 - Hou, Liping A1 - Jamain, Stéphane A1 - Kahn, Jean-Pierre A1 - Kassem, Layla A1 - Kato, Tadafumi A1 - Kelsoe, John R. A1 - Kittel-Schneider, Sarah A1 - Kliwicki, Sebastian A1 - Kuo, Po-Hsiu A1 - Kusumi, Ichiro A1 - Laje, Gonzalo A1 - Lavebratt, Catharina A1 - Leboyer, Marion A1 - Leckband, Susan G. A1 - López Jaramillo, Carlos A. A1 - Maj, Mario A1 - Malafosse, Alain A1 - Martinsson, Lina A1 - Masui, Takuya A1 - Mitchell, Philip B. A1 - Mondimore, Frank A1 - Monteleone, Palmiero A1 - Nallet, Audrey A1 - Neuner, Maria A1 - Novák, Tomás A1 - O'Donovan, Claire A1 - Ösby, Urban A1 - Ozaki, Norio A1 - Perlis, Roy H. A1 - Pfennig, Andrea A1 - Potash, James B. A1 - Reich-Erkelenz, Daniela A1 - Reif, Andreas A1 - Reininghaus, Eva A1 - Richardson, Sara A1 - Rouleau, Guy A. A1 - Rybakowski, Janusz K. A1 - Schalling, Martin A1 - Schofield, Peter R. A1 - Schubert, Oliver K. A1 - Schweizer, Barbara A1 - Seemüller, Florian A1 - Grigoroiu-Serbanescu, Maria A1 - Severino, Giovanni A1 - Seymour, Lisa R. A1 - Slaney, Claire A1 - Smoller, Jordan W. A1 - Squassina, Alessio A1 - Stamm, Thomas A1 - Steele, Jo A1 - Stopkova, Pavla A1 - Tighe, Sarah K. A1 - Tortorella, Alfonso A1 - Turecki, Gustavo A1 - Wray, Naomi R. A1 - Wright, Adam A1 - Zandi, Peter P. A1 - Zilles, David A1 - Bauer, Michael A1 - Rietschel, Marcella A1 - McMahon, Francis J. A1 - Schulze, Thomas G. A1 - Alda, Martin T1 - Assessment of Response to Lithium Maintenance Treatment in Bipolar Disorder: A Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) Report JF - PLoS ONE N2 - Objective: The assessment of response to lithium maintenance treatment in bipolar disorder (BD) is complicated by variable length of treatment, unpredictable clinical course, and often inconsistent compliance. Prospective and retrospective methods of assessment of lithium response have been proposed in the literature. In this study we report the key phenotypic measures of the "Retrospective Criteria of Long-Term Treatment Response in Research Subjects with Bipolar Disorder" scale currently used in the Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) study. Materials and Methods: Twenty-nine ConLiGen sites took part in a two-stage case-vignette rating procedure to examine inter-rater agreement [Kappa (\(\kappa\))] and reliability [intra-class correlation coefficient (ICC)] of lithium response. Annotated first-round vignettes and rating guidelines were circulated to expert research clinicians for training purposes between the two stages. Further, we analyzed the distributional properties of the treatment response scores available for 1,308 patients using mixture modeling. Results: Substantial and moderate agreement was shown across sites in the first and second sets of vignettes (\(\kappa\) = 0.66 and \(\kappa\) = 0.54, respectively), without significant improvement from training. However, definition of response using the A score as a quantitative trait and selecting cases with B criteria of 4 or less showed an improvement between the two stages (\(ICC_1 = 0.71\) and \(ICC_2 = 0.75\), respectively). Mixture modeling of score distribution indicated three subpopulations (full responders, partial responders, non responders). Conclusions: We identified two definitions of lithium response, one dichotomous and the other continuous, with moderate to substantial inter-rater agreement and reliability. Accurate phenotypic measurement of lithium response is crucial for the ongoing ConLiGen pharmacogenomic study. KW - age KW - observer agreement KW - prophylactic lithium KW - mapping susceptibility genes KW - mood disorders KW - onset KW - association KW - reliability KW - morality KW - illness Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130938 VL - 8 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Dürner, Julia A1 - Reinecker, Hans A1 - Csef, Herbert T1 - Individual quality of life in patients with multiple myeloma JF - SpringerPlus N2 - Objective: The situation of patients with multiple myeloma, whose treatment often implies high-dose chemotherapy and stem cell transplantation that can be associated with severe symptoms and psychological distress, has gained attention in recent psychooncological research. This study followed an idiographic approach in order to identify the areas of life most relevant for the interviewed myeloma patients’ quality of life (QoL) as well as their current satisfaction with these. Methods: 64 patients took part in semi-structured interviews according to the SEIQoL-DW Manual (Schedule for the Evaluation of Individual Quality of Life – Direct Weighting). Visual analogue scales (VAS) were used to gain additional information about a general assessment of the present QoL. Qualitative data evaluation preceded quantitative processing. Groups were compared according to the time elapsed since diagnosis regarding specified areas of life, satisfaction with these and their relative weighting. SEIQoL-DW-indices were correlated to the VAS to reflect on an interindividually comparable parameter. Results: Personal social relationships were mentioned significantly more often as important for QoL than healthrelated aspects, and in direct comparison were weighted significantly stronger. Regarding the change of areas relevant for QoL over the time elapsed since diagnosis, there was a significant difference between groups concerning the area of spirituality. Satisfaction differed significantly between groups for the field of leisure. Conclusion: The results for the interviewed patients with multiple myeloma point out the need to take into account the importance of social and individual aspects when reflecting on QoL. Similar findings have been reported for different samples. The relevance of an individualized approach is illustrated by the fact that individually named areas of life were rated comparatively strongly in their importance for the patients’ QoL. An overall assessment for the current QoL by means of VAS is regarded as an adequate supplement to the SEIQoL-Profile and an alternative to the SEIQoL-DW-Index. KW - multiple myeloma KW - individual quality of life KW - cancer KW - psychooncology Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130529 VL - 2 IS - 397 ER - TY - JOUR A1 - Karabeg, Margherita M. A1 - Grauthoff, Sandra A1 - Kollert, Sina Y. A1 - Weidner, Magdalena A1 - Heiming, Rebecca S. A1 - Jansen, Friederike A1 - Popp, Sandy A1 - Kaiser, Sylvia A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Sachser, Norbert A1 - Schmitt, Angelika G. A1 - Lewejohann, Lars T1 - 5-HTT Deficiency Affects Neuroplasticity and Increases Stress Sensitivity Resulting in Altered Spatial Learning Performance in the Morris Water Maze but Not in the Barnes Maze JF - PLoS ONE N2 - The purpose of this study was to evaluate whether spatial hippocampus-dependent learning is affected by the serotonergic system and stress. Therefore, 5-HTT knockout (-/-), heterozygous (+/-) and wildtype (+/+) mice were subjected to the Barnes maze (BM) and the Morris water maze (WM), the latter being discussed as more aversive. Additionally, immediate early gene (IEG) expression, hippocampal adult neurogenesis (aN), and blood plasma corticosterone were analyzed. While the performance of 5-HTT-/- mice in the BM was undistinguishable from both other genotypes, they performed worse in the WM. However, in the course of the repeated WM trials 5-HTT-/- mice advanced to wildtype level. The experience of a single trial of either the WM or the BM resulted in increased plasma corticosterone levels in all genotypes. After several trials 5-HTT-/- mice exhibited higher corticosterone concentrations compared with both other genotypes in both tests. Corticosterone levels were highest in 5-HTT-/- mice tested in the WM indicating greater aversiveness of the WM and a greater stress sensitivity of 5-HTT deficient mice. Quantitative immunohistochemistry in the hippocampus revealed increased cell counts positive for the IEG products cFos and Arc as well as for proliferation marker Ki67 and immature neuron marker NeuroD in 5-HTT-/- mice compared to 5-HTT+/+ mice, irrespective of the test. Most differences were found in the suprapyramidal blade of the dentate gyrus of the septal hippocampus. Ki67-immunohistochemistry revealed a genotype x environment interaction with 5-HTT genotype differences in naïve controls and WM experience exclusively yielding more Ki67-positive cells in 5-HTT+/+ mice. Moreover, in 5-HTT-/- mice we demonstrate that learning performance correlates with the extent of aN. Overall, higher baseline IEG expression and increased an in the hippocampus of 5-HTT-/- mice together with increased stress sensitivity may constitute the neurobiological correlate of raised alertness, possibly impeding optimal learning performance in the more stressful WM. KW - immediate early genes KW - learning curves KW - animal performance KW - animal behavior KW - serotonin KW - learning KW - mice KW - hippocampus Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-129978 VL - 8 IS - 10 ER - TY - JOUR A1 - Araragi, Naozumi A1 - Mlinar, Boris A1 - Baccini, Gilda A1 - Gutknecht, Lise A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Corradetti, Renato T1 - Conservation of 5-HT1A receptor-mediated autoinhibition of serotonin (5-HT) neurons in mice with altered 5-HT homeostasis JF - Frontiers in Neuropharmacology N2 - Firing activity of serotonin (5-HT) neurons in the dorsal raphe nucleus (DRN) is controlled by inhibitory somatodendritic 5-HT1A autoreceptors. This autoinhibitory mechanism is implicated in the etiology of disorders of emotion regulation, such as anxiety disorders and depression, as well as in the mechanism of antidepressant action. Here, we investigated how persistent alterations in brain 5-HT availability affect autoinhibition in two genetically modified mouse models lacking critical mediators of serotonergic transmission: 5-HT transporter knockout (Sert-/-) and tryptophan hydroxylase-2 knockout (Tph2-/-) mice. The degree of autoinhibition was assessed by loose-seal cell-attached recording in DRN slices. First, application of the 5-HT1A-selective agonist R(+)-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin showed mild sensitization and marked desensitization of 5-HT1A receptors in Tph2-/- mice and Sert-/- mice, respectively. While 5-HT neurons from Tph2-/- mice did not display autoinhibition in response to L-tryptophan, autoinhibition of these neurons was unaltered in Sert-/- mice despite marked desensitization of their 5-HT1A autoreceptors. When the Tph2-dependent 5-HT synthesis step was bypassed by application of 5-hydroxy-L-tryptophan (5-HTP), neurons from both Tph2-/- and Sert-/- mice decreased their firing rates at significantly lower concentrations of 5-HTP compared to wildtype controls. Our findings demonstrate that, as opposed to the prevalent view, sensitivity of somatodendritic 5-HT1A receptors does not predict the magnitude of 5-HT neuron autoinhibition. Changes in 5-HT1A receptor sensitivity may rather be seen as an adaptive mechanism to keep autoinhibition functioning in response to extremely altered levels of extracellular 5-HT resulting from targeted inactivation of mediators of serotonergic signaling. KW - serotonin transporter KW - tryptophan hydroxylase-2 KW - knockout KW - dorsal raphe nucleus KW - autoinhibition KW - 5-HT1A receptor Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97098 ER - TY - JOUR A1 - Kopf, Juliane A1 - Dresler, Thomas A1 - Reicherts, Philipp A1 - Herrmann, Martin J. A1 - Reif, Andreas T1 - The Effect of Emotional Content on Brain Activation and the Late Positive Potential in a Word n-back Task JF - PLoS ONE N2 - Introduction There is mounting evidence for the influence of emotional content on working memory performance. This is particularly important in light of the emotion processing that needs to take place when emotional content interferes with executive functions. In this study, we used emotional words of different valence but with similar arousal levels in an n-back task. Methods We examined the effects on activation in the prefrontal cortex by means of functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) and on the late positive potential (LPP). FNIRS and LPP data were examined in 30 healthy subjects. Results Behavioral results show an influence of valence on the error rate depending on the difficulty of the task: more errors were made when the valence was negative and the task difficult. Brain activation was dependent both on the difficulty of the task and on the valence: negative valence of a word diminished the increase in activation, whereas positive valence did not influence the increase in activation, while difficulty levels increased. The LPP also differentiated between the different valences, and in addition was influenced by the task difficulty, the more difficult the task, the less differentiation could be observed. Conclusions Summarized, this study shows the influence of valence on a verbal working memory task. When a word contained a negative valence, the emotional content seemed to take precedence in contrast to words containing a positive valence. Working memory and emotion processing sites seemed to overlap and compete for resources even when words are carriers of the emotional content. KW - analysis of variance KW - electrode recording KW - electroencephalography KW - emotions KW - eyes KW - near-infrared spectroscopy KW - reaction time KW - working memory Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96687 ER - TY - JOUR A1 - Pauli, Paul A1 - Glotzbach-Schoon, Evelyn A1 - Andreatta, Marta A1 - Reif, Andreas A1 - Ewald, Heike A1 - Tröger, Christian A1 - Baumann, Christian A1 - Deckert, Jürgen A1 - Mühlberger, Andreas T1 - Contextual fear conditioning in virtual reality is affected by 5HTTLPR and NPSR1 polymorphisms: effects on fear-potentiated startle JF - Frontiers in Behavioral Neuroscience N2 - The serotonin (5-HT) and neuropeptide S (NPS) systems are discussed as important genetic modulators of fear and sustained anxiety contributing to the etiology of anxiety disorders. Sustained anxiety is a crucial characteristic of most anxiety disorders which likely develops through contextual fear conditioning. This study investigated if and how genetic alterations of the 5-HT and the NPS systems as well as their interaction modulate contextual fear conditioning; specifically, function polymorphic variants in the genes coding for the 5-HT transporter (5HTT) and the NPS receptor (NPSR1) were studied. A large group of healthy volunteers was therefore stratified for 5HTTLPR (S+ vs. LL carriers) and NPSR1 rs324981 (T+ vs. AA carriers) polymorphisms resulting in four genotype groups (S+/T+, S+/AA, LL/T+, LL/AA) of 20 participants each. All participants underwent contextual fear conditioning and extinction using a virtual reality (VR) paradigm. During acquisition, one virtual office room (anxiety context, CXT+) was paired with an unpredictable electric stimulus (unconditioned stimulus, US), whereas another virtual office room was not paired with any US (safety context, CXT−). During extinction no US was administered. Anxiety responses were quantified by fear-potentiated startle and ratings. Most importantly, we found a gene × gene interaction on fear-potentiated startle. Only carriers of both risk alleles (S+/T+) exhibited higher startle responses in CXT+ compared to CXT−. In contrast, anxiety ratings were only influenced by the NPSR1 polymorphism with AA carriers showing higher anxiety ratings in CXT+ as compared to CXT−. Our results speak in favor of a two level account of fear conditioning with diverging effects on implicit vs. explicit fear responses. Enhanced contextual fear conditioning as reflected in potentiated startle responses may be an endophenotype for anxiety disorders. KW - 5HTTLPR KW - NPSR1 KW - gene × gene interaction KW - contextual fear conditioning KW - fear-potentiated startle Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96516 ER - TY - JOUR A1 - Biehl, Stefanie C. A1 - Ehlis, Ann-Christine A1 - Müller, Laura D. A1 - Niklaus, Andrea A1 - Pauli, Paul A1 - Herrmann, Martin J. T1 - The impact of task relevance and degree of distraction on stimulus processing JF - BMC Neuroscience N2 - Background The impact of task relevance on event-related potential amplitudes of early visual processing was previously demonstrated. Study designs, however, differ greatly, not allowing simultaneous investigation of how both degree of distraction and task relevance influence processing variations. In our study, we combined different features of previous tasks. We used a modified 1-back task in which task relevant and task irrelevant stimuli were alternately presented. The task irrelevant stimuli could be from the same or from a different category as the task relevant stimuli, thereby producing high and low distracting task irrelevant stimuli. In addition, the paradigm comprised a passive viewing condition. Thus, our paradigm enabled us to compare the processing of task relevant stimuli, task irrelevant stimuli with differing degrees of distraction, and passively viewed stimuli. EEG data from twenty participants was collected and mean P100 and N170 amplitudes were analyzed. Furthermore, a potential connection of stimulus processing and symptoms of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) was investigated. Results Our results show a modulation of peak N170 amplitudes by task relevance. N170 amplitudes to task relevant stimuli were significantly higher than to high distracting task irrelevant or passively viewed stimuli. In addition, amplitudes to low distracting task irrelevant stimuli were significantly higher than to high distracting stimuli. N170 amplitudes to passively viewed stimuli were not significantly different from either kind of task irrelevant stimuli. Participants with more symptoms of hyperactivity and impulsivity showed decreased N170 amplitudes across all task conditions. On a behavioral level, lower N170 enhancement efficiency was significantly correlated with false alarm responses. Conclusions Our results point to a processing enhancement of task relevant stimuli. Unlike P100 amplitudes, N170 amplitudes were strongly influenced by enhancement and enhancement efficiency seemed to have direct behavioral consequences. These findings have potential implications for models of clinical disorders affecting selective attention, especially ADHD. KW - Selective attention KW - Working memory KW - Cognitive control KW - P100 KW - N170 KW - ADHD Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97271 UR - http://www.biomedcentral.com/1471-2202/14/107 ER - TY - JOUR A1 - Manish, Asthana A1 - Nueckel, Katharina A1 - Mühlberger, Andreas A1 - Neueder, Dorothea A1 - Polak, Thomas A1 - Domschke, Katharina A1 - Deckert, Jürgen A1 - Herrmann, Martin J. T1 - Effects of transcranial direct current stimulation on consolidation of fear memory JF - Frontiers in Neuropsychiatric Imaging and Stimulation N2 - It has been shown that applying transcranial direct current stimulation (tDCS) over the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) influences declarative memory processes. This study investigates the efficacy of tDCS on emotional memory consolidation, especially experimental fear conditioning. We applied an auditory fear-conditioning paradigm, in which two differently colored squares (blue and yellow) were presented as conditioned stimuli (CS) and an auditory stimulus as unconditioned stimulus (UCS). Sixty-nine participants were randomly assigned into three groups: anodal, cathodal, and sham stimulation. The participants of the two active groups (i.e., anodal and cathodal) received tDCS over the left DLPFC for 12 min after fear conditioning. The effect of fear conditioning and consolidation (24 h later) was measured by assessing the skin conductance response (SCR) to the CS. The results provide evidence that cathodal stimulation of the left DLPFC leads to an inhibitory effect on fear memory consolidation compared to anodal and sham stimulation, as indicated by decreased SCRs to CS+ presentation during extinction training at day 2. In conclusion, current work suggests that cathodal stimulation interferes with processes of fear memory consolidation. KW - transcranial direct current stimulation KW - dorsolateral prefrontal cortex KW - fear conditioning KW - fear memory consolidation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97294 ER - TY - THES A1 - Heupel [geb. Haderlein], Julia Katharina T1 - Stathmin als Kandidatengen für Cluster C Persönlichkeitsstörungen, Panikstörung und Agoraphobie T1 - Stathmin and Cluster C personality disorders, panic disorder and agoraphobia N2 - Es wurde bereits mehrfach vermutet, dass das auf dem Chromosomabschnitt 1p36.11 lokalisierte Stathmin-Gen, welches durch seine Funktion als Regulator der Mikrotubulidynamik für die neuronale Plastizität bei Vertebraten eine entscheidende Rolle spielt, für die Angstentstehung von essentieller Bedeutung sein könnte. Zum einen wurde von Shumyatsky und Kollegen der Befund erbracht, dass Stathmin-defiziente Mäuse weder angeborene noch erlernte Furcht zeigten. Zum anderen konnten Brocke und Mitarbeiter für gesunde Probanden nachweisen, dass zwei Promotor-SNPs rs182455 und rs213641 mit der Induktion von Angst und psychosozialem Stress assoziiert sind. Aus diesen Gründen, die Stathmin zu einem ausgezeichneten Kandidatengen für angstrelevante Erkrankungen machen, wurde in der vorliegenden Arbeit eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt, die den oben genannten rs182455 und einen neu identifizierten Promotor-Polymorphismus in Form eines STR-Bereichs analysierte. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand aus 642 Patienten mit Persönlichkeitsstörungen, von denen 115 eine „ängstliche“ Cluster C Persönlichkeitsstörung aufwiesen. Des Weiteren wurden 239 Patienten mit einer Panikstörung und komorbider Agoraphobie und eine Kontrollgruppe aus 239 gesunden Blutspendern analysiert. Methodisch wurde hierbei zunächst eine Sequenzierung des Stathmin-Gens zur genaueren Analyse des STR-Bereichs durchgeführt. Die Genotypisierung des STR-Bereichs erfolgte anschließend mit Hilfe drei verschiedener PCR-Ansätze und einer Kapillar-Gelelektrophorese. Die Genotypisierung des rs182455 wurde mittels PCR, einem nachfolgenden Restriktionsverdau und einer Gelelektrophorese durchgeführt. Abschließend wurden die Allelfrequenzen des rs182455 und des STR-Bereichs auf eine mögliche Assoziation mit Persönlichkeitseigenschaften, Persönlichkeitsstörungen und Panikstörung und Agoraphobie statistisch untersucht. Die in dieser Arbeit durchgeführten Assoziationsanalysen von rs182455 zeigen zum einen eine signifikante Assoziation mit der TPQ Dimension „reward dependence“ (p=0,009), insbesondere mit der Subskala „Bindung“, mit der NEO-PI-R Dimension Extraversion (p=0,035), insbesondere mit den Facetten „Wärme“ und „Geselligkeit/Zusammenleben“. Bezüglich der NEO-PI-R Dimension Neurotizismus ergab sich bei geschlechtsgetrennten Analysen eine signifikante Assoziation für die Facette „Ängstlichkeit“ bei Frauen (p=0,026). Zum anderen wurde bei geschlechtsgetrennten Analysen eine signifikante Assoziation mit Cluster C Persönlichkeitsstörungen bei weiblichen Patienten (p=0,025) nachgewiesen. Darüber hinaus zeigte sich eine signifikante Assoziation des rs182455 mit der Panikstörung, wobei diese Assoziation insbesondere auf die Patienten mit Agoraphobie zurückzuführen ist (p=0,041). Die Assoziationsanalysen des STR-Bereichs, der aus einem ATC-Insertionspolymorphismus und einer TAA-Trinukleotidwiederholung besteht, ergaben bezüglich der NEO-PI-R Dimension Neurotizismus im Hinblick auf die Facette „Ängstlichkeit“ ebenfalls eine signifikante Assoziation (p=0,011) mit dem ATC-Insertionspolymorphismus. Im Hinblick auf Cluster C Persönlichkeitsstörungen zeigte sich bei geschlechtsgetrennten Analysen eine signifikante Assoziation des ATC-Insertionspolymorphismus (p=0,019) bei weiblichen Patienten und eine signifikante Assoziation mit der Trinukleotid-Wiederholung TAA (p=0,031). Bezüglich des ATC-Insertionspolymorphismus wurde darüber hinaus eine signifikante Assoziation des STR-Bereichs mit der Panikstörung (p=0,020) und komorbider Agoraphobie (p=0,024) nachgewiesen. Diese Resultate bestätigen die Annahme, dass dem Stathmin-Gen für die Angstentstehung und für die Genese angstrelevanter Erkrankungen möglicherweise eine Bedeutung zukommt. Die Assoziation mit den Persönlichkeitseigenschaften „Ängstlichkeit“, „Bindung“, „Wärme“ und „Geselligkeit/Zusammenleben“, die eventuell als maternale Eigenschaften gewertet werden können, entspricht ebenfalls dem Modell der Stathmin-defizienten Maus, da außer dem Nichtvorhandensein angeborener oder erlernter Furcht weibliche Stathmin-defiziente Mäuse die Aufzucht der Jungtiere vernachlässigen. Dies könnte auch eine mögliche Erklärung für den Geschlechtereffekt im Sinne einer Frauenwendigkeit darstellen, der sich insbesondere für die genannten Persönlichkeitseigenschaften und für die Cluster C Persönlichkeitsstörungen, aber auch für die Panikstörung und Agoraphobie detektieren ließ. Zusammenfassend sprechen diese Daten für die Hypothese, dass es sich bei Stathmin um ein geschlechtsspezifisches Suszeptibiltätsgen für Cluster C Persönlichkeitsstörungen und die Panikstörung und Agoraphobie handelt. N2 - Stathmin, a gene located on chromosome 1p36.11 and enriched in the amygdala, seems to control learned and innate fear and to play also a role in maternal behaviours in mice. Two recent studies argued for stathmin as a regulator of affective control processes and especially anxiety processing in humans. A case-control study of one of these SNPs (rs182455) as well as another polymorphism in the transcriptional control region of stathmin was conducted in 642 patients with personality disorders, 115 of them suffered from Cluster C personality disorders, in 239 patients suffering from panic disorder and agoraphobia and in 239 controls. Both promoter polymorphisms were specifically and significantly associated with panic disorder and agoraphobia as well as with Cluster C personality disorders, however the rs182455 only yielded a significant association within the female subsample. Furthermore both polymorphisms were significantly associated with the Revised NEO Personality Inventory (NEO-PI-R) neuroticism facet “anxiety” and the rs182455 again only yielded a significant association within the female subsample. Rs182455 also showed a significant association with the NEO-PI-R dimension “extraversion” and especially with the facets “warmth” and “gregariousness” and the Tridimensional Personality Questionnaire (TPQ) dimension “reward dependence” especially with the subscale “attachment”. The stathmin variation is associated with Cluster C personality disorders and “anxiety” as well as with “warmth”, “gregariousness” and “attachment”, which may be considered as maternal traits. All the results showed a gender effect, some even only yielded significant results in the female subsample. In conclusion stathmin may constitute a susceptibility gene with a gender effect for panic disorder and agoraphobia and for Cluster C personality disorders. KW - Paniksyndrom KW - Polymorphismus KW - Stathmin KW - Cluster C Persönlichkeitsstörungen KW - Panikstörung KW - Agoraphobie KW - Stathmin KW - Cluster C personality disorder KW - panic disorder KW - agoraphobia Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-81989 ER - TY - THES A1 - Chiossi, Clarissa T1 - Neuronale Grundlagen der Persönlichkeit nach Gray: Ein Vergleich von Ego-Shooter-Spielern und -Nicht-Spielern T1 - The Neural Bases of Gray's Theory of Personality: A Comparison of Ego-Shooter-Gamers and -Non-Gamers N2 - Hintergrund: Das Spielen von Computerspielen ist ein viel diskutiertes Thema. Auf der Suche nach Auswirkungen des Spielens lassen sich einige Studien finden, die Veränderungen im Erleben und Verhalten zeigen [6-8]. Bei der Frage nach der Ursache hierfür, müssen Aspekte wie Persönlichkeit, Hirnphysiologie, neuronale Grundlagen und Genetik untersucht und diskutiert werden. Der bekannte Persönlichkeitsforscher J. Alan Gray beschreibt in seiner Reinforcement Sensitivity Theory (RST) drei verschiedene Hirnsysteme, die das Annäherungs- und Vermeidungsverhalten regulieren. Eines dieser Systeme, das Behavioral Inhibition System (BIS) wird ganz besonders häufig beim Spielen von sogenannten Ego-Shooter Spielen aktiviert. Ziel: Ziel der Untersuchung war es, herauszufinden, ob das Spielen dieser Computerspiele einen Trainingseffekt auf neurophysiologische Grundlagen der Persönlichkeit, genauer des BIS nach Gray, hat. Wenn es einen erlernten Effekt gibt, müsste ein signifikanter Unterschied zwischen den BIS scores der Spieler und Nicht-Spieler erkennbar sein. Sollte es keinen signifikanten Unterschied geben, kann es dennoch sein, dass sich das neuronale Substrat (also die physiologische Grundlage) des BIS durch das Training verändert, auch wenn dies dann nicht zu einem anderem Verhalten führt. Methoden: Es wurden die Ergebnisse von jeweils 17 Ego-Shooter-Spielern und Nicht-Spielern aus dem Fragebogen SPSRQ bezüglich Unterschieden in den Mittelwerten der BIS scores mithilfe eines t-Tests miteinander verglichen. Außerdem wurde von allen Probanden fMRT - Datenmaterial gewonnen und zunächst eine zweifaktorielle ANOVA durchgeführt: die Faktoren waren Spieler (Ja/Nein) und BIS score und gemessen wurde die neuronale Aktivität in Amygdala und Hippocampus im resting state. Um den bekannten Störfaktor Genetik miteinzubeziehen, erfolgte anschließend eine dreifaktorielle ANOVA mit der Kovariate TPH2. Für die Bestimmung dieser Kovariate wurde jedem Probanden ein Röhrchen Blut entnommen und eine Genotypisierung durchgeführt. Ergebnisse: Der Vergleich der BIS scores mittels t-Test liefert keinen signifikanten Unterschied zwischen Spielern und Nicht-Spielern. In der zweifaktoriellen Varianzanalyse zeigen sich signifikante Unterschiede und eine unterschiedliche Richtung der Korrelation. Während die Korrelation von neuronaler Aktivität und BIS score bei den Spielern positiv ist, ist sie bei den Nicht-Spielern negativ. Der Unterschied verliert in der dreifaktoriellen ANOVA mit der Kovariate TPH2 seine Signifikanz. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der Arbeit führen zu der entscheidenden Frage, wie unterschiedliche neuronale Aktivitäten entstehen. Zwei sehr kontroverse Ansätze stehen sich dabei gegenüber: 1. Der Genotyp hat einen Einfluss auf die neuronale Plastizität während der Entwicklung. Die vorliegende Arbeit, wie auch frühere Studien -wie die von Hahn et al. [58] - geben Hinweise darauf, dass der Genotyp diesen Einfluss besitzt. Die Tendenz, die bei der Genotypisierung zu sehen ist, lässt die Spekulation zu, dass Personen mit einem bestimmten Genotyp eher zu Spielern werden, als Personen mit einer anderen Ausprägung. Um diese Frage zu klären, sind Untersuchungen mit einem größeren Stichprobenumfang notwendig. 2. Die Unterschiede sind das Ergebnis eines sogenannten Trainingseffektes, entstehen also durch Einfluss von außen und hängen ab von den jeweiligen Erlebnissen, die im Laufe eines Lebens gemacht werden. Trotz der Ergebnisse, die den starken Einfluss des Genotyps aufzeigen, bleibt eine Restwahrscheinlichkeit für den Trainingseffekt und der Anreiz für weitere Studien mit dieser Fragestellung. N2 - The Neural Bases of Gray's Theory of Personality: A Comparison of Ego-Shooter-Gamers and -Non-Gamers KW - Persönlichkeitstheorie KW - Persönlichkeit KW - Gray, Jeffrey Alan KW - Ego-Shooter KW - Funktionelle Kernspintomographie KW - Ballerspiel KW - Gewalt KW - Persönlichkeitsveränderung KW - BIS Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-93090 ER - TY - THES A1 - Cordes, Andrea T1 - Neuronale Korrelate sozialer Interaktion beim Menschen und deren genetische Modulation unter besonderer Berücksichtigung des Spiegelneuronensystems T1 - Neuronal correlates of social interaction in humans and their genetic modulation with special regard to the mirror neuron system N2 - Die in vielen Lebenssituationen über Erfolg und Misserfolg, Sympathie und Antipathie entscheidende, unterschiedlich ausgeprägte Fähigkeit zur sozialen Interaktion ist Gegenstand neurowissenschaftlicher Untersuchungen. Die Versuche einer kortikalen Lokalisierung führten zur Beschreibung des Spiegelneuronensystems (SNS) in Hirnregionen, die sowohl beim Ausführen einer Aktion Aktivität zeigten als auch beim Beobachten derselben beim Gegenüber. Die stärkste Aktivierung dieser Areale wurde bei schrittweise abwechselnder Ausführung einer Aufgabe in Koordination mit einem Partner, kurz abwechselnde soziale Aktion, erreicht. In der Autismus-Forschung fanden sich in bildgebenden Studien Belege für eine Dysfunktion des SNS, damit übereinstimmend waren die diesem System zugeschriebenen Fähigkeiten defizitär. Die genetische Forschung hat zeigen können, dass verschiedene Persönlichkeitseigenschaften mit genetischen Polymorphismen korrelieren. Von besonderem Interesse ist in diesem Zusammenhang der funktionelle Polymorphismus der Promotor Region des Serotonin–Transporter-Gens, der in verschiedenen Allelkombinationen aus S (Short)- und L (Long)– Varianten besteht, wobei die SS-Homozygotie bisher überwiegend mit negativ konnotierten Eigenschaften wie erhöhter Ängstlichkeit und ausgeprägter Hypervigilanz, einer Überempfindlichkeit auf äußere Reize mit stärkerer neuronaler Schreckreaktion, verknüpft wurde. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Beziehungen zu untersuchen zwischen Persönlichkeitseigenschaften, insbesondere solcher aus dem Autismusspektrum, genetischen Polymorphismen (SERT, COMT) und kortikaler Aktivität unter Spiegelneuronen-Provokation. Dabei wurde die Hypothese aufgestellt, dass SS-Allelträger unter SNS-aktivierenden Versuchsbedingungen eine höhere kortikale Aktivität zeigen als LL-Allelträger. Weiterhin wurde überprüft, ob nachteilige Persönlichkeitseigenschaften aus dem Asperger-Spektrum invers korrelieren mit der Ausprägung kortikaler Aktivität unter Spiegelneuronen-Provokation. Unter Verwendung eines pseudorandomisierten Blockdesigns wurde bei 59 Probanden mittels der Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) unter alltagsnahen Versuchsbedingungen die kortikale Aktivität in drei definierten Hirnarealen (IPL, PMC und IFG) gemessen. Diese Daten wurden dann in Beziehung gesetzt zu den Ergebnissen der Genotypisierung und den ermittelten Persönlichkeitseigenschaften. Letztere wurden auch auf Korrelation mit den Genotypen (SERT, COMT) untersucht. Aktivierungsüberschneidung, definiert als kortikale Aktivität sowohl bei der Beobachtungs- als auch bei der alleinigen Ausführungsbedingung, als Charakteristikum des SNS, konnte in allen untersuchten Arealen nachgewiesen werden. Dabei ergab das abwechselnde Agieren als Prototyp der sozialen Interaktion die höchsten Werte. Für den SERT-Polymorphismus ergab sich im IPL-Kanal 40 ein deutlicher Einfluss der SS-Homozygotie. Für den COMT-Polymorphismus konnte kein Einfluss nachgewiesen werden. Im Vergleich der SERT-Genotypen mit den erfassten Persönlichkeitseigenschaften ergab sich ein signifikantes Ergebnis für den SS-Genotyp. Die für kompetente soziale Interaktion erforderliche Fähigkeit zum Attention Switching war bei SS-Allelträgern stärker ausgeprägt. Für diese in einer Asperger-Test-Subskala erfasste Persönlichkeitseigenschaft konnte zusätzlich im Vergleich mit der kortikalen Aktivitätsmessung eine begrenzte statistische Korrelation erfasst werden, indem unter den LL-Homozygoten der Kontrast der kortikalen Aktivität zwischen abwechselndem und alleinigem Ausführen bei geringerer Attention-Switching-Pathologie ausgeprägter war. Zusammenfassend lassen sich die Ergebnisse einordnen in Studien zum SNS, da hier mithilfe der fNIRS-Methodik kortikale Aktivität bei geeigneter realitätsnaher Provokation in den Arealen PMC, IFG und IPL nachweisbar war. Berichte zu erhöhter kortikaler Aktivität bei prototypischer sozialer Interaktion, hier dem abwechselnden Ausführen von Teilaufgaben, in Arealen, die sich dem SNS zuordnen lassen, werden durch die vorliegenden Daten gestützt. Die vorliegende Arbeit liefert erstmalig Daten zur Unterstützung der zentralen Hypothese einer Korrelation zwischen der mit fNIRS gemessenen kortikalen Aktivierung und unterschiedlichen Genotypen. SS-Allelträger zeigten eine höhere kortikale Aktivität im IPL-Kanal 40 bei prototypischer sozialer Interaktion im Vergleich zu den LL-Allelträgern. Zusätzlich gelang der Beleg für die Annahme einer Verknüpfung der SS-Homozygotie mit ausgeprägterem Attention Switching. Dies lässt sich einordnen in die These von Homberg und Lesch, die für die SS-Homozygotie aus evolutionstheoretischen Erwägungen eine bessere Ausprägung von Grundvoraussetzungen für erfolgreiche soziale Integration postulierten, da dieser Genotyp ansonsten durch die bisher assoziierten Eigenschaften wie erhöhter Ängstlichkeit, stärkerer Schreckreaktion und dem gehäuften Auftreten von Depressionen und Suizidalität in der Evolution kaum überlebt hätte. N2 - The ability for social interaction - often crucial for success or failure, sympathy or antipathy is developed differently among people. Currently neuroscientific research has tried to localize this function within the cerebral cortex. This has led to description of the mirror neuron system (MNS) in cortical regions that show activity both while executing a task and while merely observing action carried out by a counterpart. Cortical activity was strongest in these areas when defined steps of a task had to be performed in coordination with a partner, i.e. with alternate social action. In the field of autism research neuro-imaging could show dysfunction of MNS accompanied by deficiency of personality traits that are attributed to the MNS. Furthermore genetic research could show a correlation between different personality traits and genetic polymorphisms. In this regard attention has been drawn to the functional polymorphism of the promoter of the serotonin-transporter-gene (5-HTTLPR = Serotonin Transporter linked polymorphism region). Short (S) and long (L) variants have been identified with the SS homozygous type being associated with mainly negative traits like increased anxiety, pronounced hypervigilance and hypersensitivity towards external stimuli leading to boosted startle response. This study aimed to examine the relationship between the following three variables: personality traits, especially those that are of importance within the autistic spectrum, genetic polymorphism (SERT, COMT) and cortical activity under provocation of MNS. Using a pseudo-randomized study design the cortical activity in three specified regions of the brain (IPL, PMC, IFG) was measured by the functional Near-Infrared-Spectroscopy (fNIRS) while 59 probands had to perform tasks from everyday life under controlled conditions. In order to give different stimuli to the MNS, four different test conditions were used. In condition 1 the proband who sat vis à vis the experimenter just watched him setting a table with five utensils and clearing it. In condition 2, 3 and 4 he had to do the same either alone, by moving every piece together with the leader or by alternately moving the pieces with him. The cortical activity recorded was put into relation to the results of genotypification and the personal traits derived from a set of questionnaires. The latter were also tested for correlation with the genotypes mentioned above. MNS activity as defined above could be detected in all three regions of interest. The four conditions led to considerable differences in cortical activity. Alternating action between proband and investigator as the prototype of social interaction showed the highest values. For SERT-polymorphism channel 40 in IPL showed significant influence of SS-homozygocity. The contrast between alternating and sole execution was more pronounced by carriers of the SS-allel than by carriers of the LL-allel. There were no differences within COMT-polymorphism. Within the SERT-polymorphism SS-genotypes showed a correlation with certain personal traits. The ability for attention switching, crucial for competent social interaction, was noticeably stronger here than with LL-Genotype. This trait was measured with a subscale of the Asperger test questionnaire. Analyzed in relation to the measurements of cortical activity it could be shown that among the LL-carriers the contrast between alternating and lone execution was bigger in the group that had less deficits with attention switching. In summary the results are in concordance with other studies aimed at MNS since they showed cortical activity by the fNIRS-method in the regions IPL, PMC and IFG in reaction to provocation in a realistic manner. In addition there is evidence to suggest neuronal crosslinking for this activity outside the areas associated with the MNS. Reports of increased cortical activity during prototypical social interaction, in this case alternating execution of subtasks, are supported by our results. For the first time data of this study supported the hypothesis of a correlation between different genotypes and cortical activity measured by the fNIRS-method. Carriers of the SS-allel showed higher cortical activity in IPL-channel 40 during prototype social interaction as compared to carriers of the LL-allel. Furthermore it could be shown that the SS-variant of SERT-polymorphism was correlated with better performance in attention switching. This supports the thesis of Homberg and Lesch who postulated that carriers of the SS-allel are better prepared for successful social interaction, otherwise they had not survived during evolution because of the other associated traits like increased anxiety, stronger startle response and frequent occurrence of depression and suicidal tendency. KW - Soziale Interaktion KW - Spiegelneuronensystem KW - SERT KW - Attention Switching KW - Social interaction KW - Mirror neuron system KW - SERT KW - Attention Switching Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-81182 ER - TY - THES A1 - Werfl, Franziska T1 - Die Verwendung von intermittierender Theta Burst Stimulation (iTBS) als unterstützende Behandlungsoption bei einer kognitiv-behavorialen Raucherentwöhnung T1 - Use of intermittent Theta Burst Stimulation (iTBS) as an additive treatment for cognitive-behavioral smoking withdrawal N2 - Nikotinkonsum senkt zum einen die Lebenserwartung durch Verursachung von z.B. Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und Krebserkrankungen und führt zum anderen zu hohen volkswirtschaftlichen Belastungen. Das mesokortikolimbische dopaminerge System, insbesondere der dlPFC, spielt eine entscheidende Rolle für die Entstehung des cue-induced Craving, das als wichtiger Risikofaktor für Rückfälle bei der Entzugstherapie gilt. Die Wirkung von rTMS des dlPFC zur Verringerung des cue-induced Craving wurde in zahlreichen Studien untersucht. Jedoch gibt es bislang keine Studie, die sich mit der Wirkung von iTBS als relativ neue Variante der rTMS zur Unterstützung der Nikotinentwöhnung beschäftigt hat. 45 gesunde Raucher zwischen 21 und 64 Jahren nahmen an einem dreiwöchigen KBN teil. Die Versuchspersonen wurden randomisiert einer Verum- bzw. einer Placebogruppe zugeordnet, die jeweils vier iTBS-Behandlungen mit einer Stimulationsstärke von 80 % der Motorschwelle bzw. sham-Stimulationen über dem rechten dlPFC über zwei Wochen erhielten. Vor und nach den Stimulationen wurden Daten zum Rauchverhalten, insbesondere dem subjektiv empfundenen Craving, mittels standardisierter Fragebögen erhoben sowie die Aktivität des dlPFC mit fNIRS gemessen, einer relativ neuen, einfach und kostengünstig durchzuführenden Methode zur Erfassung kortikaler Hirnaktivitäten. Auf Verhaltensebene ließen sich keine signifikanten Gruppenunterschiede nachweisen. Auf neurophysiologischer Ebene konnte ein signifikanter Aktivitätsanstieg des dlPFC der Verumgruppe während der Betrachtung raucherassoziierter Cues gemessen werden, der sich in der Placebogruppe nicht fand. Insgesamt waren jedoch die gemessenen Hirnaktivitäten relativ gering ausgeprägt. Die Ergebnisse deuten auf eine Wirksamkeit der iTBS auf neurophysiologischer Ebene in Form verstärkter kognitiver Suppression des cue-induced Craving hin. Jedoch sollten die Ergebnisse aufgrund der insgesamt niedrig gemessenen Hirnaktivitäten zurückhaltend interpretiert werden. Verschiedene Möglichkeiten, den Versuchsablauf zu optimieren, beispielsweise durch eine Intensivierung der iTBS-Behandlungen, werden diskutiert. Nicht zuletzt konnte die Wirksamkeit des KBN für die Raucherentwöhnung belegt werden. N2 - Consumption of nicotine on one hand decreases life expectancy due to development of e.g. cardiovascular diseases and cancer and on the other hand leads to high economic damage. The mesocorticolimbic dopaminergic pathway, in particular the dlPFC, plays a crucial role for the induction of cue-induced craving, which is considered to be an important risc factor for relapses. The effect of rTMS of the dlPFC to decrease cue-induced craving is investigated in many studies. However, up to now, there is no study which has investigated the effect of iTBS as a new version of rTMS to support nicotine withdrawal. 45 healthy smokers aged between 21 and 64 years took part in a three week cognitive behavioral nicotine withdrawal. The participants were randomized to a verum respectively a placebo group which were treated with each four iTBS-stimulations with 80 % of the motor threshold respectively sham-stimulations over the right dlPFC for two weeks. Before and after the stimulations, data of smoking, particularly subjective craving, was measured by standardized questionnaries and activity of dlPFC was measured by fNIRS, a relative new, simple and reasonable method to registrate cortical brain activity. Behavioral data showed no significant group differences. Neurophysiologic data demonstrated significant increase in activity of dlPFC of the verum group during regarding smoking-associated cues which was not measured in the placebo group. However, in total, measured brain activity was quite low. The results indicate efficiancy of iTBS for cognitive suppression of cue-induced craving. However, results should be interpretated carefully because of in totally low measured brain activity. Different possibilities to optimize the experiment e.g. by intensivation of the iTBS treatment are discussed. Last but not least, efficiancy of cognitive behavioral withdrawal was proved. KW - Rauchen KW - iTBS KW - cue-induced craving KW - fNIRS KW - dlPFC KW - iTBS KW - cue-incuded craving KW - smoking KW - fNIRS KW - dlPFC Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83525 ER - TY - THES A1 - Badewien, Meike T1 - Induktion präfrontaler Dysfunktion bei gesunden Probanden durch inhibitorische TMS: Eine NIRS-Messung T1 - Induction of a prefrontal dysfunction on healthy subjects with inhibitory TMS: a near-infrared spectroscopy (NIRS) study N2 - Induktion präfrontaler Dysfunktion bei gesunden Probanden durch inhibitorische TMS: Eine NIRS-Messung N2 - Induction of a prefrontal dysfunction on healthy subjects with inhibitory TMS: a near-infrared spectroscopy (NIRS) study KW - Präfrontaler Kortex (PFC) KW - Transkranielle Magnetstimulation (TMS) KW - funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) KW - emotionaler Stroop-Test KW - Verbal Flue KW - prefrontal cortex KW - transcranial magnetic KW - stimulation (TMS) KW - near-infrared spectroscopy (NIRS) KW - emotional Stroop-test KW - verbal fluency test Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-79097 ER - TY - THES A1 - Araragi, Naozumi T1 - Electrophysiological investigation of two animal models for emotional disorders - serotonin transporter knockout mice and tryptophan hydroxylase 2 knockout mice T1 - Elektrophysiologische Untersuchung bei zwei Tiermodellen für emotionale Störungen - Serotonin Transporter knockout Mäuse und Tryptophan Hydroxylase 2 knockout Mäuse N2 - Serotonin (5-HT) has been implicated in the regulation of emotions as well as in its pathological states, such as anxiety disorders and depression. Mice with targeted deletion of genes encoding various mediators of central serotonergic neurotransmission therefore provides a powerful tool in understanding contributions of such mediators to homeostatic mechanisms as well as to the development of human emotional disorders. Within this thesis a battery of electrophysiological recordings were conducted in the dorsal raphe nucleus (DRN) and the hippocampus of two murine knockout lines with deficient serotonergic systems. Serotonin transporter knockout mice (5-Htt KO), which lack protein responsible for reuptake of 5-HT from the extracellular space and tryptophan hydroxylase 2 knockout (Tph2 KO) mice, which lack the gene encoding the neuronal 5-HT-synthesising enzyme. First, 5-HT1A receptor-mediated autoinhibition of serotonergic neuron firing in the DRN was assessed using the loose-seal cell-attached configuration. Stimulation of 5-HT1A receptors by a selective agonist, R-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (R-8-OH-DPAT), showed a mild sensitisation and a marked desensitisation of these receptors in Tph2 KO and 5-Htt KO mice, respectively. While application of tryptophan, a precursor of 5-HT and a substrate of Tph2, did not cause autoinhibition in Tph2 KO mice due to the lack of endogenously produced 5-HT, data from 5-Htt KO mice as well as heterozygous mice of both KO mice lines demonstrated the presence of autoinhibitory mechanisms as normal as seen in wildtype (WT) controls. When the Tph2-dependent step in the 5-HT synthesis pathway was bypassed by application of 5-hydroxytryptophan (5-HTP), serotonergic neurons of both Tph2 KO and 5-Htt KO mice showed decrease in firing rates at lower concentrations of 5-HTP than in WT controls. Elevated responsiveness of serotonergic neurons from Tph2 KO mice correspond to mild sensitisation of 5-HT1A receptors, while responses from 5-Htt KO mice suggest that excess levels of extracellular 5-HT, created by the lack of 5-Htt, stimulates 5-HT1A receptors strong enough to overcome desensitisation of these receptors. Second, the whole-cell patch clamp recording data from serotonergic neurons in the DRN showed no differences in basic electrophysiological properties between Tph2 KO and WT mice, except lower membrane resistances of neurons from KO mice. Moreover, the whole-cell patch clamp recording from CA1 pyramidal neurons in the hippocampus of 5-Htt KO mice showed increased conductance both at a steady state and at action potential generation. Lastly, magnitude of long-term potentiation (LTP) induced by the Schaffer collateral/commissural pathway stimulation in the ventral hippocampus showed no differences among Tph2 KO, 5-Htt KO, and WT counterparts. Taken together, lack and excess of extracellular 5-HT caused sensitisation and desensitisation of autoinhibitory 5-HT1A receptors, respectively. However, this may not directly translate to the level of autoinhibitory regulation of serotonergic neuron firing when these receptors are stimulated by endogenously synthesised 5-HT. In general, KO mice studied here showed an astonishing level of resilience to genetic manipulations of the central serotonergic system, maintaining overall electrophysiological properties and normal LTP inducibility. This may further suggest existence of as-yet-unknown compensatory mechanisms buffering potential alterations induced by genetic manipulations. N2 - Serotonin (5-HT) ist an der Regulation von der Emotionen, sowie ihrer pathologischen Zustände, wie Angststörungen und Depressionen beteiligt. Mäuse denen, mittels einer zielgerichteteten Deletion von Genen, die verschiedenste Proteine involviert in der zentralen serotonergen Nerotransmission fehlen, dienen daher als ein nützliches Tiermodell, um die Rolle dieser Mediatoren bei Homöostasemechanismen und der Entwicklung emotionaler Störungen beim Menschen zu verstehen. Im Rahmen dieser Thesis wurde eine Batterie von elektrophysiologischen Ableitungen im Hippocampus sowie in der dorsalen Raphe Nucleus (DRN) zweier Knockout-Mauslinien mit einem defizienten serotonergen Systems durchgeführt. Serotonintransporter Knockout-Mäuse (5-Htt KO), denen das Protein zur Wiederaufnahme von 5-HT aus dem extrazellulären Raum fehlt und Tryptophanhydroxylase 2 Knockout-Mäuse (Tph2 KO), denen das Gen für das 5-HT-synthetisierende Enzym im Gehirn fehlt. Zunächst wurde mittels der “loose-seal cell-attached” Aufnahmemethode die Eigenhemmung der serotonergen Neuronen untersucht, die durch 5-HT1A Rezeptoren in der DRN vermittelt wird. Stimulierung der 5-HT1A Rezeptoren durch einen selektiven Agonist, R-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (R-8-OH-DPAT), zeigte eine milde Sensibilisierung und eine deutliche Desensibilisierung dieser Rezeptoren in Tph2 KO bzw. in 5-Htt KO Mäusen. Während die Anwendung von Tryptophan, eine Vorstufe von 5-HT und ein Substrat der Tph2, keine Eigenhemmung, aufgrund des Mangels an endogen produziertem 5-HT, in Tph2 KO Mäusen verursachte, wiesen Daten von 5-Htt KO Mäusen sowie von heterozygoten Mäusen beider KO Mauslinien die Existenz der Eigenhemmungsmechanismen wie in den Wildtypen (WT) nach. Wurde der Tph2-abhängige Schritt im 5-HT Syntheseweg durch Anwendung von 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) umgangen, zeigten sowohl Tph2 KO als auch 5-Htt KO Mäuse eine Verminderung der serotonergen neuronalen Feuerungsrate bei niedrigeren Konzentrationen von 5-HTP im Vergleich zu den WT. Die erhöhte Reaktionsfähigkeit der serotonergen Neuronen von Tph2 KO Mäusen entsprechen der milden Sensibilisierung der 5-HT1A Rezeptoren. Stattdessen deuten die Reaktionen der serotonergen Neuronen von 5-Htt KO Mäusen darauf hin, dass das überschüssige Niveau von extrazellularem 5-HT, welches durch den Mangel an 5-Htt verursacht wird, 5-HT1A Rezeptoren stark genug stimuliert, um eine Desensibilisierung dieser Rezeptoren zu überwinden. Zweitens zeigten die Daten der whole-cell Patch Clamp Ableitung von serotonergen Neuronen im DRN keine Unterschiede in grundlegenden elektrophysiologischen Eigenschaften zwischen Tph2 KO und WT, außer niedrigen Membranwiderständen in KO Mäusen. Darüber hinaus zeigte die whole-cell Patch Clamp Ableitungen von CA1 Pyramidenzellen im Hippocampus der 5-Htt KO Mäuse eine erhöhte Leitfähigkeit sowohl bei Ruheständen als auch bei Aktionspotentialerzeugungen. Schließlich zeigte die Stärke der Langzeitpotenzierung (long-term potentiation: LTP) durch die Stimulation der Schaffer-Kollateralen/kommissuralen Fasern im ventralen Hippocampus keine Unterschiede zwischen Tph2 KO, 5-Htt KO, und jeweiligen WT. Zusammengefasst verursachten der Mangel und der Überschuss von extrazellularen 5-HT eine Sensibilisierung bzw. Desensibilisierung der autoinhibitorischen 5-HT1A Rezeptoren. Dies kann jedoch nicht direkt in die Regulierung von serotonergen Neuronen Feuerung umgesetzt werden, wenn die 5-HT1A Rezeptoren durch endogen synthetisiertes 5-HT stimuliert werden. Im Allgemeinen zeigten die hier untersuchten KO Mäuse, ein erstaunliches Maß an Widerstandskraft, die die allgemeinen elektrophysiologischen Eigenschaften und die normale LTP Induzierbarkeit trotz genetischer Manipulationen des zentralen serotonergen Systems aufrechterhielt. Weiterhin deutet dies auf die Existenz noch unbekannter Kompensationsmechanismen hin, die diese potentiellen Veränderungen abzudämpfen scheinen. KW - Serotonin KW - Elektrophysiologie KW - Tryptophan hydroxylase 2 KW - Knockout KW - Serotonin transporter KW - Depression KW - Anxiety KW - Knockout KW - Maus Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83265 ER - TY - THES A1 - Gieseke, Heiner Alexander T1 - Der Einfluss von COMT Val158Met auf neuronale Korrelate von Delay Discounting bei adulten Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) T1 - The influence of COMT Val158Met Polymorphism with regard to neural correlates of Delay Discounting in adult attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) N2 - In dieser Studie führten 37 adulte Patienten mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ein Delay Discounting (DD) - Paradigma aus, während gleichzeitig mittels Funktioneller-Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) die Gehirnaktivität der „Regions of Interest“ (ROIs) des Orbitofrontalen-Kortex (OFC) und des Dorsolateralen-Präfrontalen-Kortex (dlPFC) gemessen wurde. Mittels Fragebögen und eines Delay Discounting Tasks (DDT) wurden zusätzlich Verhaltensparameter erhoben und flossen in den Auswertungsprozess mit ein. Vorausgegangene Untersuchungen weisen auf ein hypofunktionel-les dopaminerges System bei ADHS-Patienten hin, welches mit der ADHS-Pathogenese in Zusammenhang gebracht wird. Vor allem im Präfrontalen-Kortex (PFC), bestehend unter anderem aus OFC und dlPFC, erfolgt die Metabolisierung von Dopamin durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Hierbei hängt die Metabolisierungsgeschwindigkeit vom genetischen COMT-Val158Met- Polymorphismus ab. Die Einflussnahme dieses COMT-Val158Met-Polymorphismus auf die kortikale Aktivität der ROIs und Impulsivität ist ebenfalls Gegenstand dieser Dissertation („Imaging Genetics“). Adulte ADHS Patienten zeigten eine verstärkte Aktivität des OFC der Entscheidungskategorie „verzögert“ im Verhältnis zu der Entscheidungskategorie „sofort“. Die gemessene Impulsivität korrelierte mit der kortikalen Gehirnaktivität „DD-Kontrast“. Es konnte kein Zusammenhang zwischen Verhaltensparameter und Gehirnaktivität mit dem COMT-Polymorphismus gezeigt werden. Die erhöhte Aktivität des OFC bei der Entscheidungskategorie verzögert unterstützt die These der „Delay Aversion“ des „Dual Pathway Model“. Eine enge Konnektivität der stark dopaminerg innervierten kortiko-striataler Strukturen in Form des OFC und der Amygdala, welche Einfluss auf die ADHS-Pathogenese nehmen, erscheint somit plausibel. N2 - In this study 37 adult subjects with ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) performed a validated Delay Discounting (DD) paradigm. By using near-infrared-spectroskopy (NIRS) functional brain activation in the regions of interest (ROIs) was measured. The ROIs are represented by the Orbito-Frontal-Cortex (OFC) and the Dorsolateral Prefrontal Cortex (dlPFC). Additionally questionnaires with relation to behaviour and a Delay Discounting Task (DDT) were interpreted. Former studies indicate a hypo-functional dopaminergic system in ADHD pathology. Mainly the Prefrontal Cortex (PFC), including the OFC and the dlPFC, metabolizes dopamine with the Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Velocity of this metabolism depends on the COMT-Val158Met-polymorphism. This effect is generally known by the term “imaging genetics”. Adult ADHD subjects showed a stronger activation in the OFC in the DD category “delayed” than in the category “now”. Measured impulsivity correlated with the cortical brain activity “DD-Kontrast”. No significant relation between the COMT polymorphism an the cortical brain activity or behaviour could be shown. The stronger activation of the OFC in the category “delayed” underlines the thesis of “Delay Aversion” from the “Dual Pathway Model”. A close connectivity between the dopaminergic corticostriatal brain regions of the amygdala and the OFC, which have an influence to the ADHD pathology, seem to be a plausible approach. KW - ADHS KW - COMT-Val158Met KW - Delay Discounting KW - PFC KW - Delay Aversion KW - ADHS KW - COMT-Val158Met KW - Delay Discounting KW - PFC KW - Delay Aversion KW - ADHD KW - COMT-Val158Met KW - Delay Discounting KW - PFC KW - Delay Aversion Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-81944 ER - TY - THES A1 - Weigl, Johannes T1 - Die Rolle von Progranulin in der bipolar-affektiven Störung T1 - Progranulin plasma levels and genotypes in bipolar disorder patients N2 - Durch Messung der Progranulinspiegel im Blutplasma mittels ELISA konnte in vorliegender Arbeit ein signifikanter Unterschied zwischen bipolaren Patienten und Kontrollen nachgewiesen werden. Dabei wies das Patientenkollektiv durchschnittlich niedrigere Konzentrationen auf. Befunde vorausgegangener Studien deuten darauf hin, dass ein peripherer Progranulinmangel auch mit zentralnervösen Veränderungen einhergehen kann und somit einen Anteil an der Pathophysiologie der bipolaren Störung haben könnte. Insbesondere eine immunologisch-entzündliche Dysregulation sowie fehlende neurotrophe Impulse könnten dabei eine wesentliche Rolle spielen. Überdies fiel bei der Auswertung der Daten eine hochsignifikante Korrelation zwischen Progranulinspiegel und Lebensalter der Probanden auf. Dabei nahm mit steigendem Alter auch die periphere Progranulinkonzentration zu, was im Zuge des physiologischen Alterungsprozesses oder aber auch als Folge von neurodegenerativen bzw. - inflammatorischen Vorgängen auftreten könnte. Bei der molekulargenetischen Untersuchung der Polymorphismen rs2879096, rs4792938 und rs5848 konnten keine signifikanten Unterschiede in der Genotypen- und Haplotypenverteilung zwischen Patienten und Kontrollen gefunden werden, was sich möglicherweise auf die relativ kleine Stichprobe von 181 Probanden zurückführen lässt. Zumindest existieren Hinweise auf eine Rolle der jeweiligen Polymorphismen bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen, möglicherweise auch bei der bipolaren Störung. Außerdem fand sich bei den im Progranulingen liegenden SNPs rs2879096 und rs4792938 keine Assoziation einer Risikogenvariante zu veränderten Progranulinspiegeln, das heißt keiner der beiden Polymorphismen scheint funktionelle Bedeutung zu haben. Somit ließe sich kein Effekt des Genotyps auf die periphere Progranulinkonzentration nachweisen, wobei wiederum die verhältnismäßig niedrigen Fallzahlen beachtet werden müssen. Der in der 3’UTR liegende SNP rs5848 scheint hingegen im Patientenkollektiv zu deutlich erniedrigten Proteinspiegeln zu führen. Dieser Befund steht auch im Einklang 47 mit einer Vielzahl von Studien, die rs5848 eine Bedeutung bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen beimessen und unterstreicht die Rolle niedriger Progranulinkonzentrationen in der bipolaren Störung. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei bipolaren Patienten signifikant niedrigere Progranulinkonzentrationen als in der Kontrollgruppe gemessen wurden. Weitere Studien, welche die zu Grunde liegenden biochemischen Vorgänge und Pathomechanismen erforschen, wären nun von Interesse, um ein besseres Verständnis der Erkrankung zu erlangen. Langfristig wäre die Nutzung des Progranulinspiegels als diagnostisches Werkzeug erstrebenswert, wobei sich dies auf Grund des großen Overlaps zwischen Patienten- und Kontrollgruppe wohl eher schwierig gestalten wird. Die relativ unkomplizierte Progranulinbestimmung im Blutplasma könnte möglicherweise im Rahmen einer Messung vieler verschiedener Parameter als Baustein eines diagnostischen Apparates zur Erkennung der bipolaren affektiven Störung dienen. Somit wären weiterführende Untersuchungen anhand größerer Fallzahlen und funktionelle Studien der pathomechanistischen Zusammenhänge des Progranulins ein interessantes Feld, um einige der zahlreichen ungeklärten Fragen rund um die bipolare Störung weiter aufzuklären. N2 - Subject: Progranulin plasma levels and genotypes in bipolar disorder patients Methods: ELISA of progranulin and genotyping of 3 SNPs in patients and healthy controls Results: Progranulin plasma levels werde significantly reduced in bipolar patients. Progranulin levels were significantly higher with increased age in patients and healthy controls. Conclusions: Progranulin as an inflammatory biomarker could be involved in the pathogenesis of bipolar disorder, at least in a subgroup of patients KW - bipolar KW - Biomarker KW - Inflammation KW - Neurodegeneration KW - Bipolare Störung KW - Progranulin KW - Neuroinflammation KW - Biomarker KW - Neurodegeneration Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103590 ER - TY - THES A1 - Kempkes, Lisa Marleen T1 - EEG Untersuchung zum Zusammenhang zwischen Emotionsverarbeitung und Aufmerksamkeitsprozessen von stark und wenig angstsensitiven Personen T1 - EEG examination about the connection of emotion and attention processing of people with high and low anxiety sensitivity N2 - Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung des Einflusses der Angstsensitivität auf die Emotionsverarbeitung und selektive Aufmerksamkeitsprozesse. Anhand des Angstsensitivitätsindex-3 (ASI-3) wurden die Probanden in stark und wenig angstsensitiv eingeteilt. Der Selbstbeurteilungsfragebogen ASI-3 erfasst in welchem Maß die betreffende Person auf typische angstauslösende Stimuli mit Symptomen reagiert (Kemper, et al., 2009). Bei 53 gesunden, freiwilligen Probanden wurde, während der Präsentation von Bildern mit positiven, negativen und neutralen Inhalt, ein EEG (Elektroenzephalogramm) abgeleitet. In Anlehnung an das Paradigma von Schupp und Kollegen (Schupp, et al., 2007) wurde jede Bildkategorie jeweils in einem Durchgang als Target- und gleichzeitig die beiden anderen Kategorien als Non-Target-Bedingung dargeboten. Außerdem wurde ein Durchgang mit der Anweisung „alle gleich beachten“ (PB-Bedingung) durchgeführt. Die Angstsensitivität beeinflusst den Verlauf des EPN (early posterior negative potential). Bei hoch angstsensitiven Probanden zeigt sich ein stärker negativer Verlauf der EPN-Amplitude als bei wenig Angstsensitiven. Diese Aussage gilt für die Darbietung von neutralen und positiven Bildern bei der PB-Bedingung. Bei Probanden mit hoher Angstsensitivität verläuft sowohl bei der Target-Bedingung als auch bei der Non-Target-Bedingung das EPN signifikant negativer, als bei denjenigen mit niedriger Angstsensitivität. Ebenfalls zeigte sich das EPN-Potential während der Target- und Non-Target-Bedingung bei positiven und neutralen Bildern für hoch angstsensitive Probanden signifikant negativer als bei wenig angstsensitiven Probanden. Im LPP (late positive potential) zeigte sich kein Einfluss der Angstsensitivität auf den Verlauf des Potentials. Keine geschlechtsspezifischen Unterschiede konnten im LPP und EPN festgestellt werden. N2 - The subject of this study is an examination of the influence of anxiety sensitivity on the processing of emotions and selective attention processes. In the present study 53 healthy, voluntary participants have been categorized as highly and little anxiety sensitive according to the anxiety sensitivity index 3 (ASI-3) (Kemper, et al., 2009). The self-evaluation questionnaire ASI-3 determines to which degree the test person reacts with symptoms to typical anxiety-causing stimuli. Event-related brain potentials were measured while subjects viewed images with positive, negative and neutral content. Drawing on Schupp et al’s paradigm each category of images has been displayed at one stage as target condition and the 2 others simultaneously as non-target condition (Schupp, et al., 2007). Also, one stage has been conducted with the subjects being instructed to “regard all equally” (PB-condition). Anxiety sensitivity influences the EPN (early posterior negative potential) waveform. Highly anxiety sensitive subjects displayed an increased negativity of the EPN amplitude than little anxiety sensitive ones. This statement can be made both for neutral and positive images under the PB-condition. The amplitude of the EPN is significantly more negative in subjects with high anxiety sensitivity both in target-condition and non-target-condition when compared to subjects with lower anxiety sensitivity. Similarly, the EPN potential for highly anxiety sensitive subjects during target and non-target condition with positive and neutral images was found to be significantly more negative. In LPP (late positive potential) no influence of anxiety sensitivity on the course of potential could be established. No gender-specific differences have been identified in either LPP or EPN. KW - EEG KW - Emotion KW - Aufmerksamkeit KW - Ereigniskorrelierte Potentiale KW - Angstsensitivitätsindex-3 KW - Angstsensitivität KW - target KW - Anxiety sensitivity KW - Anxiety Sensetivity Index KW - EEG Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83822 ER - TY - THES A1 - Asthana, Manish T1 - Associative learning – Genetic modulation of extinction and reconsolidation and the effects of transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) T1 - Assoziatives Lernen - Genetische Modulation der Auslöschung und Rück-verfestigung und die Auswirkungen der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) N2 - Scientific surveys provide sufficient evidence that anxiety disorders are one of the most common psy-chiatric disorders in the world. The lifetime prevalence rate of anxiety disorder is 28.8% (Kessler, et al., 2005). The most widely studied anxiety disorders are as follows panic disorder (PD), post-traumatic stress disorder (PTSD), obsessive-compulsive disorder (OCD), social phobia (or social anxiety disorder), specific phobias, and generalized anxiety disorder (GAD). (NIMH Article, 2009). Classical conditioning is the stable paradigm used from the last one century to understand the neurobi-ology of fear learning. Neurobiological mechanism of fear learning is well documented with the condi-tioning studies. In the therapy of anxiety disorders, exposure based therapies are known to be the most effective approaches. Flooding is a form of exposure therapy in which a participant is exposed to the fear situation and kept in that situation until their fear dissipates. The exposure therapy is based on the phenomena of extinction; this means that a conditioned response diminishes if the conditioned stimulus (CS) is repeatedly presented without an unconditioned stimulus (UCS). One problem with extinction as well as with exposure-based therapy is the problem of fear return (for e.g. renewal, spontaneous recov-ery and reinstatement) after successful extinction. Therefore, extinction does not delete the fear memory trace. It has been well documented that memory processes can be modulated or disrupted using several sci-entific paradigms such as behavioral (for e.g. exposure therapy), pharmacological (for e.g. drug manipu-lation), non-invasive stimulation (for e.g. non-invasive stimulation such as electroconvulsive shock (ECS), transcranial magnetic stimulation (TMS), transcranial direct current stimulation (tDCS), etc. However, modulation of memory processes after reactivation or via non-invasive stimulation is still not clear, which is the focus of the current study. In addition, study of genetic variant suggests that genetic differences play a vital role in the psychiatric disorder especially in fear learning. Hence, it is also one of the concerns of the current dissertation to investigate the interaction between gene and reconsolidation of memory. With respect to fear-conditioning, there are three findings in the current dissertation, which are as fol-lows: (i) In the first study we investigated that non-invasive weak electrical stimulation interferes with the consolidation process and disrupts the fear consolidation to attain stable form. This might offer an effective treatment in the pathological memories, for e.g. PTSD, PD, etc. (ii) In the second study we demonstrated whether a brief single presentation of the CS will inhibit the fear recovery. Like earlier studies we also found that reactivation followed by reconsolidation douses fear return. Attenuation of fear recovery was observed in the reminder group compared to the no-reminder group. (iii) Finally, in our third study we found a statistically significant role of brain derived neurotrophic factor (BDNF) polymorphism in reconsolidation. Results of the third study affirm the involvement of BDNF variants (Met vs. Val) in the modulation of conditioned fear memory after its reactivation. In summary, we were able to show in the current thesis modulation of associative learning and recon-solidation via transcranial direct current stimulation and genetic polymorphism. N2 - Mit einer lebenslangen Prävalenz von etwa 28% (Kessler Rc, 2005) stellen Angststörungen eine der häufigsten psychischen Störungen weltweit dar. Zu den am besten untersuchten Angststörungen gehö-ren Panikstörungen (PD), posttraumatische Belastungsstörungen (PTSD), Zwangsstörungen (OCD), soziale Phobien (oder soziale Angststörungen), spezifische Phobien und generalisierte Angststörungen (GAD) (NIMH Artikel, 2009). Die klassische Konditionierung ist das seit dem letzten Jahrhundert gültige Paradigma zur Erforschung der neurobiologischen Mechanismen des Angstlernens. Bei der Behandlung von Angststörungen haben sich Konfrontationstherapien als äußerst wirksam herausgestellt. Reizüberflutung (Flooding) ist bei-spielsweise eine Form der Konfrontationstherapie, bei der der Teilnehmer einer furchteinflößenden Situation ausgesetzt und in ihr gehalten wird, bis seine Furcht vergeht. Die Konfrontationstherapie ba-siert auf dem Phänomen der Extinktion, also dem Rückgang eines konditionierten Verhaltens nach wie-derholter Präsentation eines konditionierten Stimulus (CS) ohne einen unkonditionierten Stimulus (UCS). Ein Problem der Extinktion und der Konfrontationstherapien ist, dass das Furchtgefühl nach einer erfolgreichen Extinktion zurückkehren kann, was darauf hinweist, dass eine Extinktion nicht die Spuren des Angstgedächtnisses löscht. Vieles deutet darauf, dass der Erinnerungsprozess mittels verschiedenener wissenschaftlicher Para-digmen moduliert oder unterbrochen werden kann. Hierzu gehören etwa behavioristische (z.B. Kon-frontationstherapie), pharmakologische oder nicht-invasive Interventionen (z.B. Elektrokonvulsions-therapie (ECS), transkranielle Magnetstimulation (TMS) oder transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS)). Da die Modulation von Erinnerungsprozessen nach einer Reaktivierung oder durch eine nicht-invasive Stimulation derzeit noch unzureichend erforscht ist, wurde der Schwerpunkt der vorliegenden Studie auf diese Thematik gelegt. Ein weiteres Ziel ist es, die Wechselwirkung bestimmter Gene mit der Rekonsolidierung des Gedächtnisses zu untersuchen, also Prozesse, denen eine entscheidende Rolle für Angststörungen im Allgemeinen und Furcht-Lernen im Speziellen zugeschrieben wird. Die vorliegende Dissertation umfasst drei zentrale Ergebnisse zur konditionierten Angst: (i.) In der ers-ten Studie wurde herausgefunden, dass eine nicht-invasive, schwache Stimulation den Konsolidie-rungsprozess beeinflusst und verhindert, dass die Angstkonsolidierung eine stabile Form erreicht. Dies könnte eine neue Möglichkeit darstellen, pathologische Gedächtnisinhalte, die z.B. bei Störungen wie PTSD oder PD vorkommen, effektiv zu behandeln. (ii.) Die zweite Studie untersuchte, ob eine kurze, einfache Präsentation des CS das Wiederaufkommen von Angst hemmen kann. Ähnlich wie in früheren Studien beschrieben, fanden auch wir, dass eine Reaktivierung gefolgt von einer Rekonsolidierung die Rückkehr der Angst unterbindet. Insbesondere wurde in der Gruppe, deren Teilnehmer erneut kon-frontiert wurden (reminder), im Vergleich zur Kontroll-Gruppe (no-reminder) ein verringertes Wieder-aufkommen von Angst beobachtet. (iii.) Die dritte Studie zeigte, dass ein Polymorphismus im BDNF-Gen (Met vs Val) eine signifikante Rolle für die Rekonsolidierung und die Modulation des konditionierten Angstgedächtnisses nach seiner Reaktivierung spielt. KW - Konditionierung KW - Angststörung KW - Associative learning KW - transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) KW - Elektrotherapie KW - Brain-derived neurotrophic factor KW - Assoziatives Lernen KW - transkranielle Gleichstromstimulation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-84158 ER - TY - THES A1 - Aghazadeh, Yashar T1 - Vagus-evozierte Potentiale zur Frühdiagnose der Alzheimer-Erkrankung T1 - Vagus somatosensory evoked potentials for the early diagnosis of Alzheimer´s disease N2 - Die Ergebnisse von bisherigen neuropathologischen Studien konnten die wichtige Bedeutung bestimmter Hirnstammareale bei der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung belegen. Zu diesen Strukturen gehören vor allem die Vaguskerngebiete, die in Anbetracht der zeitlich-topographischen Entwicklungsdynamik der AD als frühe Prädilektionsstellen für die Alzheimer-typischen Pathologien fungieren könnten. Eine Ausbreitung dieser Pathologie nach kranial, wie etwa ins limbische System und in andere kortikale Hirnregionen, erfolgt erst in späteren Krankheitsstadien. Deshalb wäre es im Hinblick auf die Früherkennung einer AD von großem diagnostischem Nutzen, eine geeignete nicht-invasive Methode zum Nachweis der Hirnstammaffektion zu entwickeln. Diese könnte insbesondere im Rahmen eines Screeningprogrammes für MCI-Patienten, die ohnehin ein stark erhöhtes Risiko für Entwicklung einer AD aufweisen, eingesetzt werden. In Anbetracht solcher makroskopisch oft nicht sichtbarer pathologischer Veränderungen im Hirnstamm, die meist der Nachweisbarkeit durch die strukturelle moderne Bildgebung entgehen, ist die Technik der Vagus-evozierten Potentiale (VSEP) wegen ihrer exzellenten zeitlichen Auflösung möglicherweise in der Lage, durch Erfassung der Funktionsstörungen der Vagus-Kerngebiete, eine Affektion dieser Strukturen festzustellen. Eine solche Funktionsstörung sollte sich dann als eine Latenzverzögerung der Potentiale darstellen. Zu diesem Zweck wurden in dieser Arbeit insgesamt 52 Personen (13 Alzheimer-Patienten, 12 MCI-Patienten und 27 gesunden Probanden) in einer ersten Sitzung neuropsychologisch und in der zweiten Sitzung elektrophysiologisch untersucht, wobei in der ersten Sitzung zusätzlich eine ausführliche Anamnese erhoben wurde. In der zweiten Sitzung wurde dann nach elektrischer Stimulation des Hautastes des N. Vagus am äußeren Gehörgang auf beiden Seiten mittels 2 haardünnen Kupferdrähten, jeweils die VSEP in Form der Fernfeldpotentiale über EEG-Elektroden abgeleitet. Die Stimulation erfolgte analog zu den vorangegangenen Arbeiten mit einer Stimulationsstärke von 8mA, einer Stimulationsdauer von 0,1 msec und einem Interstimulusintervall von 2 sec, zuerst auf der rechten und danach auf der linken Seite mit 100 Wiederholungen pro Seite, wobei nach 50 artefaktfreien Kurven in einer Stimulationspause von 5 sek. die Stimulationselektroden in ihrer Polarisierung manuell gedreht wurden. Da es bisher keine Standarddefinition für die frühestmögliche Latenz (P1) bei der Ableitung der VSEP existiert, wurde in dieser Arbeit die Auswertung der VSEP mit zwei Methoden durchgeführt, wobei die erste Latenz P1 im ersten Ansatz abhängig und im zweiten Ansatz unabhängig von der Potentialamplitude definiert wurde. Demnach konnten je nach Analysemethode unterschiedliche Anzahlen an auswertbaren Potentialkurven eingeschlossen werden. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Hypothese, dass die VSEP bei Alzheimer-Patienten sich gegenüber MCI-Patienten und Kontrollpersonen durch eine Latenzverzögerung kennzeichnen, konnte in der primären statistischen Auswertung mittels Bi- und Univarianzanalyse (3x2 und 3x1 ANOVA) nicht bestätigt werden, und zwar weder im amplitudenabhängigen noch im amplitudenunabhängigen Modul. Eine der möglichen Erklärungen hierfür ist die geringe Anzahl an untersuchten Patienten, sodass die zukünftigen Studien mit größeren Subgruppen erfolgen sollen. Erst nach statistischer Analyse von hemisphärenspezifischen Mittelwerten und zwar nur für die rechte Hemisphäre konnte ausschließlich für P2 in der amplitudenunabhängigen Auswertung ein hypothesenkonformes Ergebnis erreicht werden. Eine Latenzverzögerung in der MCI-Gruppe gegenüber Kontrollpersonen konnte in den statistischen Analysen nicht gezeigt werden. In der ersten Sitzung wurde bei allen Patienten und Probanden mittels CERAD-Testbatterie der neuropsychologische Status erhoben. Anschließend wurden die Ergebnisse der VSEP aus der amplitudenunabhängigen Auswertung und CERAD miteinander verglichen, woraus sich eine signifikant negative Korrelation zwischen den einzelnen Testabschnitten (Semantische Flüssigkeit, Lernen und Speichern einer Wortliste sowie Figurenabzeichnung) und den Latenzzeiten ergab. Außerdem wurde zwecks Screening und besserem Vergleich mit den Voruntersuchungen im Rahmen der klinischen Betreuung der Patienten, der kurze neuropsychologische Test DemTect durchgeführt. Für die Weiterentwicklung der Methode der VESP ist es unerlässlich, mittels weiteren Studien die Entwicklung der evozierten Potentiale bei den bereits untersuchten Personen im Verlauf zu beobachten. Die Dynamik der MCI mit erhöhtem Risiko zur Entwicklung einer AD macht es verständlich, dass eine solche Verlaufskontrolle insbesondere in dieser Gruppe sehr erstrebenswert ist. Parallel zu den klinischen Verlaufskontrollen, die in der Gedächtnisambulanz der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universität Würzburg bei nahezu allen MCI- und AD-Patienten durchgeführt wurden, wurde zur Evaluation der Veränderungen der VSEP für die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten ein 12-monatiges Zeitintervall für die Verlaufsmessung der VSEP gewählt. Diese Verlaufsmessung wurde nach dem Abschluss dieser Arbeit von der Arbeitsgruppe von Thomas Polak et al. in der oben genannten Klinik durchgeführt und wird eigenständig beschrieben. Solche Verlaufskontrollen können es ermöglichen, im Falle des Übergangs der MCI in AD frühzeitig mit aktuellen symptomatischen Behandlungen und insbesondere zukünftig zu entwickelnden neuroprotektiven Therapien zu beginnen. Hierdurch bestehen prinzipiell größere Erfolgsaussichten, die Progression der irreversiblen Nervenzellschädigung im Rahmen der neurodegenerativen Erkrankung zu verlangsamen oder gar aufzuhalten. N2 - Vagus somatosensory evoked potentials for the early diagnosis of Alzheimer´s disease KW - Alzheimer-Krankheit KW - Alzheimer-Krankheit KW - Alzheimer´s disease Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85038 ER - TY - THES A1 - Tupak, Sara T1 - Modulators of Prefrontal Fear Network Function: An Integrative View T1 - Modulatoren präfrontaler Furchtnetzwerkfunktion: Ein integrativer Ansatz N2 - Regulating our immediate feelings, needs, and urges is a task that we are faced with every day in our lives. The effective regulation of our emotions enables us to adapt to society, to deal with our environment, and to achieve long‐term goals. Deficient emotion regulation, in contrast, is a common characteristic of many psychiatric and neurological conditions. Particularly anxiety disorders and subclinical states of increased anxiety are characterized by a range of behavioral, autonomic, and neural alterations impeding the efficient down‐regulation of acute fear. Established fear network models propose a downstream prefrontal‐amygdala circuit for the control of fear reactions but recent research has shown that there are a range of factors acting on this network. The specific prefrontal cortical networks involved in effective regulation and potential mediators and modulators are still a subject of ongoing research in both the animal and human model. The present research focused on the particular role of different prefrontal cortical regions during the processing of fear‐relevant stimuli in healthy subjects. It is based on four studies, three of them investigating a different potential modulator of prefrontal top‐down function and one directly challenging prefrontal regulatory processes. Summarizing the results of all four studies, it was shown that prefrontal functioning is linked to individual differences in state anxiety, autonomic flexibility, and genetic predisposition. The T risk allele of the neuropeptide S receptor gene, a recently suggested candidate gene for pathologically elevated anxiety, for instance, was associated with decreased prefrontal cortex activation to particularly fear‐relevant stimuli. Furthermore, the way of processing has been found to crucially determine if regulatory processes are engaged at all and it was shown that anxious individuals display generally reduced prefrontal activation but may engage in regulatory processes earlier than non‐anxious subjects. However, active manipulation of prefrontal functioning in healthy subjects did not lead to the typical behavioral and neural patterns observed in anxiety disorder patients suggesting that other subcortical or prefrontal structures can compensate for an activation loss in one specific region. Taken together, the current studies support prevailing theories of the central role of the prefrontal cortex for regulatory processes in response to fear‐eliciting stimuli but point out that there are a range of both individual differences and peculiarities in experimental design that impact on or may even mask potential effects in neuroimaging research on fear regulation. N2 - Tagtäglich sind wir gefordert, die Kontrolle über unsere unmittelbaren Gefühle und Bedürfnisse zu bewahren und diese zu regulieren. Die effektive Kontrolle unserer Emotionen ermöglicht es uns, uns unserer Umgebung und Gesellschaft anzupassen und langfristige Ziele zu erreichen. Defizitäre Emotionsregulation, im Gegensatz, charakterisiert eine Reihe von psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen. Vor allem Angststörungen und subklinisch erhöhte Ängstlichkeit zeichnen sich durch eine Reihe von behavioralen, vegetativen und neuronalen Abweichungen aus, welche sich störend auf die effiziente Furchtregulation auswirken. Gängige Modelle des Furchtnetzwerks gehen davon aus, dass Furchtreaktionen durch eine top‐down Verschaltung von Präfrontalkortex und Amygdala reguliert werden. Neure Studien jedoch haben gezeigt, dass dieses Netzwerk durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst wird. Die spezifischen präfrontalen kortikalen Netzwerke, die an einer effektiven Regulation beteiligt sind und deren potentielle Mediatoren und Modulatoren sind jedoch noch immer Gegenstand heutiger Forschung, sowohl im Tier‐, als auch im Menschenmodell. Der Fokus der vorliegenden Arbeit richtete sich speziell auf die Rolle verschiedener Regionen des Präfrontalkortex während der Verarbeitung furchtrelevanter Reize bei gesunden Probanden. Die Arbeit basiert auf vier Studien, von denen drei jeweils einen potentiellen Modulator präfrontaler top-down Funktion näher untersuchten, während jene regulatorischen Prozesse in einer weiteren Studie gezielt manipuliert wurden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die Präfrontalfunktion mit individuellen Unterschieden in Ängstlichkeit, vegetativer Flexibilität und genetischer Prädisposition assoziiert ist. So wurde beispielsweise das T Risikoallel des Neuropeptid S Rezeptor Gens, ein erst kürzlich entdecktes Kandidatengen für pathologisch erhöhte Ängstlichkeit, speziell während der Darbietung furchtrelevanter Reize mit geringerer Präfrontalkortex Aktivierung in Verbindung gebracht. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Art der Verarbeitung im Wesentlichen bestimmt, ob überhaupt regulatorische Vorgänge in Gang gesetzt werden und dass insbesondere ängstliche Probanden eine allgemein verminderte präfrontale Aktivierung zeigen. Die Ergebnisse deuten jedoch auch darauf hin, dass diese regulatorischen Prozesse bei Ängstlichen möglicherweise früher aktiviert werden als bei weniger Ängstlichen. Das aktive Eingreifen in die Präfrontalfunktion bei Gesunden führte jedoch nicht zu den typischen neuronalen und Verhaltensmustern, wie sie bei Patienten mit Angststörungen beobachtet werden, was wiederum die Annahme nahe legt, dass andere subkortikale oder präfrontale Strukturen für eine Aktivitätsverringerung in einer bestimmten Region kompensieren können. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die vorliegenden Ergebnisse aktuelle Theorien einer zentralen Rolle des Präfrontalkortex in Bezug auf regulatorische Prozesse während der Konfrontation mit furchtrelevanten Reizen untermauern, jedoch auch zeigen, dass es eine Reihe an individuellen Charakteristika und Feinheiten im jeweiligen experimentellen Design gibt, die potentielle Effekte in Bildgebungsstudien zur Furchtregulation beeinflussen oder sogar maskieren können. KW - Neurogenetik KW - NIR-Spektroskopie KW - Furcht KW - Herzfrequenzvariabilität KW - ranskranielle magnetische Stimulation KW - Emotionsregulation KW - Präfrontaler Cortex KW - Theta Burst Stimulation KW - Neuropeptid S Rezeptor Gen KW - emotionale Interferenz KW - emotion regulation KW - prefrontal cortex KW - theta burst stimulation KW - neuropeptide S receptor gene KW - emotional interference KW - Angst KW - Neurowissenschaften Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85673 ER - TY - THES A1 - Schaldecker, Matthias T1 - Untersuchung einfacher motorischer Prozesse bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS): eine kombinierte Untersuchung mit ereigniskorrelierten Potentialen und funktioneller Nah-Infrarot Spektroskopie T1 - Simple motor processes in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a combined investigation with event related potentials and functional near-infrared spectroscopy N2 - ZIELSETZUNG Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung beinhaltet in ihrer Kernsymptomatik eine Störung der Motorik. Bisher wurden viele Studien zur motorischen Inhibition veröffentlich, wenige jedoch zur Exekution von motorischen Aufgaben. Im der vorliegenden Studie wurden Kinder und Jugendliche mit ADHS und gesunde Kontrollprobanden mittels zweier Aufgaben zur repetitiven Fingerbewegung untersucht. Zeitgleich wurden die Gehirndurchblutung mittels fNIRS sowie die neuronale Aktivität mittels EEG registriert. Ziel unserer Arbeit war es, die Ergebnisse von Romanos et al. (2007) zu replizieren sowie weitere Erkenntnisse über die Korrelation zwischen fNIRS- und EEG-Aktivierungen zu erlangen. METHODEN Die Patientengruppe wurde jeweils einmal mit und einmal ohne Medikation gemessen, die Kontrollgruppe nur einmal. Die Kinder wurden nach entsprechender Aufklärung mit EEG- und fNIRS-Messeinrichtungen vorbereitet und führten nach einem kurzen Probedurchlauf einfach motorische Fingerbewegungen durch. Es wurden sowohl eine Finger-Daumen-Opposition als auch ein Zeigefinger-Tapping in einem bestimmten Rhythmus und Reihenfolge verlangt. Ergänzend wurde ein Oberflächen-EMG im Bereich der beteiligten Muskulatur am Unterarm aufgezeichnet. EEG-, fNIRS- und EMG-Ergebnisse wurden gemittelt und die unterschiedlichen Gruppen miteinander verglichen. ERGEBNISSE In unserer Auswertung waren 24 Kinder mit der Diagnose einer ADHS sowie eine nach Alter und IQ vergleichbare Kontrollgruppe mit 16 Kindern. Das mittlere Alter betrug 12,4 (ADHS-Patienten) bzw. 12,10 Jahre (Kontrollen). Aufgrund einer ungleichen Geschlechterverteilung musste das Geschlecht als Kovariate in der Auswertung berücksichtigt werden. Wir konnten sowohl für die fNIRS als auch für die EEG typische Aktivierungsmuster feststellen. Für die medizierten Probanden fanden wir untypische, diffusere Aktivierung außerhalb des Bereichs des Motorkortex mit fNIRS. Im EEG konnte nur die mPINV-Potentialkomponente ausgewertet werden, die iMP-Komponente konnte aufgrund technischer Probleme nicht ausgewertet werden. Die EMG-Messung fiel wie erwartet aus und zeigte für alle Bedingungen signifikante Aktivierung der ipsilateralen Muskulatur. DISKUSSION Unsere Ergebnisse stehen nicht im Einklang mit der aktuellen Literatur. Teilweise stimmen sie mit der Arbeit von Romanos et al. (2007) aus unserer Arbeitsgruppe überein. Zudem ist zu erwähnen, dass bisher wenige Arbeiten existieren, die sich mit fNIRS-Messungen im Motorkortex beschäftigt haben. Zahlreiche Arbeiten dagegen beschäftigten sich mit der Inhibitionsleistung bei Patienten mit ADHS und zeigen dazu häufig Ergebnisse aus dem präfrontalen Kortex. Hierbei finden sich unterschiedliche Ergebnisse, die sowohl eine Hypo- als auch eine Hyperaktivität nachweisen können. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass die Gehirnaktivität durch Methylphenidat normalisiert wird. Wir finden jedoch im – bisher schlecht untersuchten – Motorkortex eine diffusere Aktivierung durch die Medikation. Eine Studie von Lange et al. (2007) zeigte, dass durch MPH die Handschrift langsamer, aber ordentlicher wird. Möglicherweise wird durch die Medikation aus dem automatisierten Prozess des Schreibens ein bewusst kognitiv gesteuerter Prozess, der mit einer veränderten, verstärkten Gehirnaktivierung im Bereich des Motorkortex einhergeht. Dies könnte unseren Befund erklären. MPH wirkt im Bereich des dopaminergen Systems durch Bindung an den Dopamintransporter (K. H. Krause et al., 2000b). Eine besonders hohe Konzentration findet sich im Bereich des Striatums. Wir interpretieren unser Ergebnis so, dass eine Beeinflussung der subkortikalen Strukturen sekundär zu Aktivierungsveränderungen im Bereich des Motorkortex führt und so die diffusere Aktivierung erklärbar ist. Weitere Studien werden nötig sein um dieses Phänomen genauer zu untersuchen. Darüber hinaus zeigte sich, dass die Finger-Daumen-Oppositions-Aufgabe veränderte Gehirnpotentiale im Vergleich zur Tapping-Aufgabe hervorrief, vermutlich durch die erhöhte Komplexität bei der Finger-Daumen-Opposition. Wir korrelierten die durch fNIRS und EEG gefundenen Aktivierungen und konnten keine aussagekräftige Korrelation finden, anders als in Studien von Ehlis et al. (2009) und Takeuchi et al. (2009). N2 - Simple motor processes in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a combined investigation with event related potentials and functional near-infrared spectroscopy KW - NIR-Spektroskopie KW - Motorisches System KW - Methylphenidat KW - Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung KW - Motorischer Cortex KW - kombinierte Untersuchung KW - EEG Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-92168 ER - TY - THES A1 - Gajewska, Agnieszka T1 - Einfluss von ADORA2A Rezeptorgen Polymorphismus und Koffein auf emotionale und frühe Informationsverarbeitungsprozesse - Ein mehrstufiges Modell für die Pathogenese der Panikstörung T1 - Influence of ADORA2A receptor gene polymorphism and caffeine on emotional and early information processing - A multi-level model for the pathogenesis of panic disorder N2 - Die komplexe Pathogenese von Angst und insbesondere der Panikstörung wird sowohl von genetischen Faktoren wie dem Adenosin A2A Rezeptorgen (ADORA2A) 1976T/C Polymorphismus (rs5751876) als auch von neuropsychologischen Faktoren wie einer verzerrten Emotionsverarbeitung und Defiziten in der frühen Informationsverarbeitung beeinflusst. Ziel der vorliegenden doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie war, ein mehrstufiges pathogenetisches Angstmodell zu etablieren, in dem der Einfluss von 300 mg Koffeinzitrat – einem Antagonisten am Adenosin A2A Rezeptor – versus Placebo 1) auf den emotionspotenzierten Startlereflex (negative, neutrale und positive Bilder aus dem International Affective Picture System (IAPS) sowie zusätzlich panikspezifisches Bildmaterial) an 115 gesunden Probanden (m = 57, w = 58) und 2) auf die frühe Informationsverarbeitung (Prepulse-Modifikation (PPM)-Paradigma mit Interstimulus Intervallen (ISI) von 60, 120, 240, 480 und 2000 ms) an vorwiegend derselben Stichprobe von 114 gesunden Probanden (m = 57, w = 57) getestet wurde. Die Probanden wurden dabei für die genetische ADORA2A 1976T/C Variante stratifiziert und mittels des Angstsensitivitäts-Index (ASI) für Angstsensitivität (AS) charakterisiert. Zusätzlich zum erwarteten Haupteffekt der Bildkategorien (höchste Startlemagnituden für negative, niedrigste für positive Bilder) konnte eine Genotyp X Intervention Interaktion auf die Bildkategorien beobachtet werden: Sowohl Trägerschaft des ADORA2A 1976TT Risikogenotyps unter Placebo als auch der Konsum von Koffein bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgerschaft stellten ein Risiko für eine ähnliche, d.h. undifferenzierte physiologische Erregung in Antwort auf negative und neutrale Reize und damit womöglich für eine erhöhte Angstbereitschaft dar. In Übereinstimmung mit dem hypothetisierten multifaktoriellen Risikomodell potenzierte Koffein in Synergie mit dem ADORA2A 1976TT Risikogenotyp die Startlereaktion spezifisch für negative emotionale Reize. Dieser Effekt wurde maßgeblich durch eine hohe Angstsensitivität verursacht. Die höchsten Startlemagnituden nach Koffeineinnahme bei negativen Bildern zeigten sich insbesondere in der weiblichen Stichprobe. Bei panikspezifischen Bildern führte Koffein bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgern dazu, dass im Vergleich zu Placebo weniger zwischen negativen und Panikbildern unterschieden wurde. Bei ADORA2A 1976TT Risikogenotypträgern ergaben sich bzgl. der panikspezifischen Bilder weder unter Koffein- noch unter Placebobedingungen Unterschiede. Bezüglich der frühen Informationsverarbeitung konnte eine Vierfachinteraktion zwischen Genotyp, Intervention, Geschlecht und ISI beobachtet werden. Eine Stratifikation nach ISI ergab, dass die Prepulse Inhibition (PPI) nach Koffeineinnahme für das ISI von 120 ms und von 240 ms bei weiblichen ADORA2A 1976TT Risikogenotypträgern im Vergleich zu männlichen ADORA2A 1976TT Homozygoten eingeschränkt war, während es keine signifikanten Effekte bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgern oder in der Placebogruppe gab. Nur bei hoch ängstlichen Probanden konnte ein signifikanter Interventionseffekt mit verminderter Prepulse Fazilitation (PPF; ISI von 2000 ms) unter Koffein beobachtet werden. Unsere Ergebnisse weisen auf ein komplexes, mehrstufiges und potenziell geschlechtsspezifisches pathogenetisches Angstmodell hin, bei dem genetische und biochemische Faktoren interaktiv das Risiko für defizitäre emotionale Verarbeitungsprozesse und somit möglicherweise auch für Angststörungen erhöhen. Die Ergebnisse zeigen weiterhin, dass weibliche ADORA2A 1976TT Homozygote unter Koffein eine eingeschränkte Fähigkeit haben, irrelevante sensorische Informationen zu filtern, was die Rolle des adenosinergen Systems bei der Pathogenese von Angst zusätzlich stützt. Durch die Definition von multifaktoriellen Risikoprofilen für Angst und insbesondere die Panikstörung, wie in der vorliegenden Arbeit exemplarisch demonstriert, können in Zukunft Fortschritte in der individuellen Primär- und Sekundärprävention erzielt werden. N2 - The complex pathogenesis of anxiety and panic disorder in particular has been suggested to be influenced by genetic factors such as the adenosine A2A receptor gene (ADORA2A) 1976T/C polymorphism (rs5751876) as well as neuropsychological factors such as distorted emotion processing and early information processing deficits. Thus, in the present double-blind, placebo-controlled study we attempted to paradigmatically investigate a multi-level pathogenetic model of anxiety by testing the effect of 300 mg caffeine citrate as an antagonist at the adenosine A2A receptor versus placebo 1) on the emotion-potentiated (unpleasant, neutral and pleasant pictures from the International Affective Picture System (IAPS) and panicspecific pictures) startle reflex in 115 healthy individuals (m = 57, f = 58) and 2) on early information processing (prepulse modification (PPM) paradigm with interstimulus intervals (ISIs) of 60, 120, 240, 480 and 2000 ms) in mainly the same 114 healthy individuals (m = 57, f = 57) controlled for anxiety sensitivity (AS) and stratified for the genetic ADORA2A 1976T/C variant.In addition to the expected main effect of picture category (highest startle magnitude for unpleasant, lowest for pleasant pictures) across all ADORA2A 1976T/C genotype and intervention (caffeine vs. placebo) groups, an interaction effect of genotype, intervention and picture category was discerned: The ADORA2A 1976TT risk genotype seemed to be generally linked to maladaptive emotional processing and thereby potentially anxiety-proneness in that under the placebo condition risk genotype carriers showed equally increased startle magnitudes for unpleasant and neutral pictures as compared with pleasant pictures. Additionally, ADORA2A risk genotype and caffeine synergistically increased the startle response to negative emotional stimuli. Highest startle magnitudes for negative pictures after caffeine intake were especially seen in the female subgroup. No differences between negative and panic-specific pictures were seen in ADORA2A 1976CC/CT non-risk genotype carriers after caffeine administration as compared to placebo, whereas ADORA2A 1976TT risk genotype carriers did not differ in startle magnitudes in response to panicspecific vs. pictures independently of caffeine or placebo condition. As for the PPM experiment, a fourfold interaction of genotype, intervention, gender, and ISIs) was discerned. Stratification by ISIs revealed that at 120 ms and 240 ms ISIs in the caffeine condition, PPI was impaired in female ADORA2A 1976TT risk genotype carriers as compared to male ADORA2A 1976TT homozygotes, while no significant effects were observed in the ADORA2A 1976CC/CT non-risk genotype or placebo group. Only in high anxiety sensitive probands, a significant intervention effect was discerned with impaired prepulse facilitation (PPF; ISI of 2000 ms) due to caffeine. Our data point to a complex, multi-level and potentially gender-specific pathogenetic model of anxiety with genetic and biochemical factors interactively increasing the risk of maladaptive emotional processing and thereby possibly also anxiety disorders. The present results also point to an impaired ability to selectively process very early information and to gate irrelevant sensory information, respectively, in female ADORA2A 1976TT homozygotes in response to caffeine, providing further evidence for the adenosinergic system to be involved in the pathogenesis of anxiety. The present findings may eventually aid in improving primary and secondary prevention by sharpening risk profiles of anxiety-prone individuals. KW - Paniksyndrom KW - Pathogenese KW - ADORA2A KW - Polymorphismus KW - Koffein KW - emotional KW - Informationsverarbeitung KW - Panikstörung KW - ADORA2A KW - polymorphism KW - caffeine KW - information processing KW - emotional KW - panic disorder Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77449 ER -