TY  - THES
A1  - Lankl, Sebastian
T1  - Untersuchung des Einflusses von Myokardinfarkten auf die Wandbewegungsgeschwindigkeit der linken midventrikulären Segmente mittels Phasenkontrast-MRT
T1  - Investigation of the influence of myocardial infarction on the wall motion velocity of the left midventricular segments using phase contrast MRI
N2  - Die Letalität des Myokardinfarktes ist in Deutschland rückläufig, die Bedeutung von Folgeerkrankungen des Myokardinfarktes nimmt daher zu. Durch pathologische Umbauprozesse (Remodeling) nach Myokardinfarkten kann die Mechanik des linken Ventrikels beeinträchtigt werden, sodass eine ischämische Kardiomyopathie entsteht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss von Myokardinfarkten auf die Wandbewegungsgeschwindigkeit des linken Ventrikels mittels Tissue Phase Mapping untersucht. Tissue Phase Mapping ist eine MRT-basierte Untersuchungstechnik, welche die Wandbewegung des linken Ventrikels als Gewebegeschwindigkeit mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung in drei Dimensionen quantifiziert. Bisher durchgeführte Tissue Phase Mapping-Studien bei Infarktpatienten werden in ihrer Aussagekraft durch eine veraltete Sequenztechnik und ein heterogenes Patientenkollektiv limitiert. In dieser Arbeit wurden daher selektiv Patienten mit stattgehabtem Vorderwandinfarkt mit einem bisher unveröffentlichten aktuellen Tissue Phase Mapping-Protokoll untersucht und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hierbei wurden statistisch signifikante pathologische Veränderungen der lokalen myokardialen Rotation und der diastolischen Expansion in radialer Richtung in postischämisch vernarbten Segmenten identifiziert. Aus anderen MRT-basierten Messmethoden (unter anderem Strain-Encoded Magnetic Resonance und Displacement Encoding With Stimulated Echos) ist bereits bekannt, dass die Rotationsbewegung in postischämisch vernarbten Segmenten pathologisch verändert ist. In dieser Arbeit wurde jedoch erstmals eine Reduktion und zum Teil eine Umkehr der lokalen myokardialen Rotation in vernarbten Segmenten mittels Tissue Phase Mapping nachgewiesen. Limitationen dieser Arbeit sind insbesondere die hohe Messzeit und die Anfälligkeit der Untersuchungstechnik für Bewegungsartefakte. Zudem konnten in anderen Studien Veränderungen der linksventrikulären Mechanik in vernarbten Segmenten mittels Strain-Parametern mit höherer Sensitivität erfasst werden. Nichtsdestotrotz könnten Weiterentwicklungen des Tissue Phase Mappings in Zukunft dazu beitragen, die linksventrikuläre Mechanik im Rahmen des Remodelings besser zu verstehen und die ischämische Kardiomyopathie früher zu diagnostizieren.
N2  - The mortality rate of myocardial infarction is declining in Germany, so the relevance of secondary diseases of myocardial infarction is increasing. Pathological remodelling processes after myocardial infarction can impair the mechanics of the left ventricle, resulting in ischaemic cardiomyopathy. In this study, the influence of myocardial infarction on the wall motion velocity of the left ventricle was investigated using tissue phase mapping. Tissue phase mapping is an MRI-based examination technique that quantifies the wall motion of the left ventricle as tissue velocity with high temporal and spatial resolution in three dimensions. Tissue phase mapping studies performed so far in infarct patients are limited in their significance by an outdated sequencing technique and a heterogeneous patient population. In this study, therefore, patients with a previous anterior wall infarction were selectively examined using a previously unpublished, up-to-date tissue phase mapping protocol and compared with a control group. Statistically significant pathological changes in local myocardial rotation and diastolic expansion in the radial direction were identified in post-ischaemic scarred segments. It is already known from other MRI-based imaging techniques (including strain-encoded magnetic resonance and displacement encoding with stimulated echoes) that the rotational motion in post-ischaemic scarred segments is pathologically altered. In this study, however, a reduction and partial reversal of local myocardial rotation in scarred segments was demonstrated for the first time using tissue phase mapping. The main limitations of this study are the long measurement time and the susceptibility of the examination technique to movement artefacts. In addition, other studies have been able to detect changes in left ventricular mechanics in scarred segments using strain parameters with higher sensitivity. Nevertheless, further developments in tissue phase mapping might contribute to a better understanding of left ventricular mechanics in the context of remodelling and to earlier diagnosis of ischaemic cardiomyopathy.
KW  - Kernspintomografie
KW  - Kardiale Phasenkontrast-MRT
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-346826
ER  - 
TY  - THES
A1  - Seer, Nadja
T1  - Prognostische Relevanz des Komorbiditätenprofils bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (HFpEF)
T1  - Prognostic relevance of the comorbidity profile in patients with decompensated heart failure and preserved ejection fraction (HFpEF)
N2  - Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbiditäten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss. 

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbiditäten einer von sechs Phänogruppen zuzuteilen und diese Phänogruppen prognostisch einzuschätzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., veröffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgeführt. Mithilfe einer poLCA können innerhalb einer Population Subgruppen mit ähnlichen Merkmalsausprägungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universitätsklinik Würzburg. Zusätzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabhängige poLCA für die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zusätzlich die Höhe des NT-proBNP berücksichtigte. 

Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen übertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einschätzen zu können. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA für das AHF-Register erzielt. Die Höhe des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten.
N2  - In the context of heart failure, comorbidities accompanying the condition have a decisive impact on the course of the disease, as well as on the treatment and prognosis of such patients. The aim of this study was to allocate patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) into on of six phenogroups based on eleven comorbidities accompanying heart failure, and to assess the prognostic implications of these phenogroups. This was done using polytomous latent class analysis (poLCA) as proposed by David Kao et al., published in 2015 in the European Journal of Heart Failure. PoLCA helps to identify subgroups with similar characteristic patterns within a population. The patients in this study were sourced from the Acute-heart-Failure (AHF) registry at the University Hospital Würzburg. Additionally, an independent poLCA for the AHF-Registry patients was conducted using the same eleven variables, along with a third poLCA that considered the level of NT-proBNP. The results of the study indicated that Kao et al.’s poLCA could be applied to other study populations for the prognostic assessment of HFpEF patients in clinical practice with minimal effort. However, more statistically significant results were obtained when using a custom poLCA for the AHF Registry. The level of NT-proBNP significantly influenced the prognosis and classification allocation of a patient.
KW  - Herzinsuffizienz
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-347969
ER  - 
TY  - THES
A1  - Cejka, Vladimir
T1  - Prognostische Relevanz von Fettgewebesurrogaten bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz – Auswertungen der prospektiven German Chronic Kidney Disease Studie
T1  - Prognostic relevance of adiposity measures in patients with chronic kidney disease - analyses from the prospective German Chronic Kidney Disease study
N2  - Einleitung:

In dieser Arbeit wurde die Auswirkung der Fettgewebesurrogate Halsumfang (HU), Taillenumfang (TU) und Body Mass Index (BMI) auf die Prognose bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht.

Methoden:

Datengrundlage dieser Arbeit war die German Chronic Kidney Disease (GCKD) Beobachtungsstudie. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit GFR 30-60 ml/min/1,73m² oder GFR > 60 ml/min/1,73m² mit offensichtlicher Proteinurie. Ausschlusskriterien waren: nicht-kaukasische Ethnie, Organtransplantation, Malignome und Herzinsuffizienz NYHA IV. Untersuchte kombinierte Endpunkte (EP) waren: 1) 4P-MACE (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, pAVK-Ereignis) 2) Tod jeglicher Ursache 3) Nierenversagen (Dialyse, Transplantation). Es wurden Cox-Regressionen mit HU, TU, und BMI für jeden EP, adjustiert für Alter, Geschlecht, Nikotinkonsum, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, LDL-Cholesterin, GFR, Urin-Albumin/Kreatinin Ratio (UACR) und CRP berechnet. Interaktionsterme des jeweiligen Surrogats mit dem Geschlecht wurden eingeschlossen.

Ergebnisse:

Von den 4537 analysierten Studienteilnehmern, waren 59% Männer mit einem Durchschnittsalter von 60 (±12) Jahren, einer mittleren GFR von 50 (±18) ml/min/1,73m² und einem UACR-Median von 49 (10–374) mg/g. Der mittlere HU war 42,7 (±3,6) cm bei Männern und 37,2 (±3,7) cm bei Frauen, der mittlere TU 107,6 (±13,6) cm bei Männern und 97,0 (±16,3) cm bei Frauen und der mittlere BMI 29,7 (±5,9) kg/m². Die mittlere Beobachtungszeit betrug 6,5 Jahre. Der TU war signifikant mit Tod assoziiert, mit einer HR von 1,014 pro cm (95% KI 1,005–1,024). HU war signifikant mit Tod bei Frauen assoziiert, Interaktionsterm HR 1,080 pro cm (95% KI 1,009–1,155). Der BMI hatte keinen signifikanten Einfluss auf untersuchte EP.

Schlussfolgerung:

Bei Patienten mit mittel- bis schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion steigern ein erhöhter TU (bei beiden Geschlechtern), sowie bei Frauen ein erhöhter HU das Risiko für Tod jeglicher Ursache.
N2  - Introduction:

Adiposity alters the risk of adverse outcome in chronic kidney disease. This work investigates the prognostic impact of the adiposity measures neck circumference (NC), waist circumference (WC) and body mass index (BMI).

Methods:

This study is based on data from the prospective observational German Chronic Kidney study which included adults with chronic kidney disease, defined as estimated glomerular filtration rate (GFR) 30–60 ml/min/1.73 m² or GFR > 60 ml/min/1.73 m² with overt proteinuria. Exclusion criteria were non-Caucasian ethnicity, solid organ transplant, active malignancy and heart failure NYHA IV. Investigated composite outcomes were: 1) 4P-MACE (stroke, myocardial infarction, cardiovascular death, peripheral artery disease event) 2) all-cause death 3) kidney failure (dialysis, transplantation). Cox-models for each outcome and adiposity measure, adjusted for age, sex, smoking, diabetes, hypertension, LDL-cholesterol, GFR, urine-albumin-creatinine ratio (UACR) and CRP, were calculated. Interaction terms of adiposity measures with sex were included.  

Results:

Of the 4537 analysed participants, 59% were men with a mean age of 60 (±12) years, a mean GFR of 50 (±18) ml/min/1.73m² and a median UACR of 49 (10–374) mg/g. Mean NC was 42.7 (±3.6) cm in men and 37.2 (±3.7) cm in women, mean WC was 107.6 (±13.6) cm in men and 97.0 ± 16.3 cm in women, mean BMI was 29.7 (±5.9) kg/m². The mean follow-up time was 6.5 years. WC was associated with death, HR 1.014 per cm (95%CI: 1.005–1.024). NC in women was associated with death, interaction HR 1.080 per cm (95%CI: 1.009–1.155). No significant association of the BMI with the analysed outcomes was observed.

Conclusion: 

In patients with moderate to moderately severe chronic kidney disease, WC in both sexes and NC in women were independently associated with death. BMI was not a relevant prognostic factor in these patients.
KW  - Fettsucht
KW  - Chronische Niereninsuffizienz
KW  - Body-Mass-Index
KW  - Fettgewebe
KW  - chronic kidney disease
KW  - neck circumference
KW  - waist circumference
KW  - body mass index
KW  - Ersatzstoff
KW  - Surrogat
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349266
ER  - 
TY  - THES
A1  - Liebner, Felix
T1  - Linksschenkelblock als Prognosemarker für das Mortalitätsrisiko bei Herzinsuffizienz-PatientInnen mit mittelgradiger oder reduzierter Ejektionsfraktion und normaler Nierenfunktion
T1  - Left bundle branch block as a prognostic marker for mortality risk in heart failure patients with moderate or reduced ejection fraction and normal renal function
N2  - Wie diese und auch weitere Studien gezeigt haben, ist die Prävalenz der PatientInnen mit einer LVEF zwischen 36-49% und einem begleitenden LSB nicht zu unterschätzen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, zu untersuchen, ob ein LSB einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität und kardiovaskuläre Sterblichkeit bei sowohl HFmrEF- als auch HFrEF-PatientInnen hat und zum anderen, ob es einen Zusammenhang zwischen einem LSB und der Nierenfunktion gibt. 
Methoden: Unsere retrospektive Studie untersuchte 2152 PatientInnen mit echokardiographisch bestätigter HI, die sich zwischen 2009 und 2017 in der Universitätsklinik Würzburg vorstellten. Das mittleres Alter betrug 69 Jahre (±13 Jahre) und 72,5% der HFmrEF-Gruppe und 75,7% der HFrEF-Gruppe waren männlich. Jeder Patient erhielt ein durchschnittliches Follow-Up-von 25 Monaten (13-39 Monate). Zunächst wurden beide Gruppen direkt bezüglich des Vorhandenseins eines LSB miteinander verglichen. Die mit in die Studie aufgenommenen PatientInnen wurden anschließend in zwei größere Gruppen eingeteilt. Dabei konnten 1011 PatientInnen der HFmrEF-Gruppe zugeteilt werden, 125 PatientInnen mit und 886 ohne LSB. In der HFrEF-Gruppe befanden sich 1141 PatientInnen, 281 mit und 860 ohne LSB. Die HFrEF-Gruppe wurde zudem erneut hinsichtlich der Nierenfunktion aufgeteilt. Von den 1141 HFrEF-PatientInnen wurden 648 in die Gruppe mit erhaltener Nierenfunktion aufgeteilt und 493 HFrEF-PatientInnen in die Gruppe mit eingeschränkter Nierenfunktion. 
Ergebnisse: In der HFmrEF-Subgruppe zeigten sich keine relevanten Auswirkungen durch das Vorhandensein oder Fehlen eines LSB auf die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität. Auch in der HFrEF-Gruppe hatte das Vorhandensein eines LSB keine signifikante Relevanz für die Gesamtmortalität (34,5% vs. 31,6%, p=0,165). Das Risiko an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben war allerdings für HFrEF-PatientInnen mit LSB deutlich höher als für PatientInnen ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Nach Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, KHK sowie Schlaganfall war der Einfluss eines LSB nicht mehr signifikant. Es zeigte sich jedoch, dass HFrEF-PatientInnen mit LSB und normaler Nierenfunktion eine mehr als zweifach erhöhte kardiovaskuläre Sterblichkeit haben (8,2% vs. 16,2%, p=0,002). Nach dieser Feststellung wurde gesondert auf weitere Komorbiditäten als mögliche Einflussfaktoren eingegangen. Unabhängig von dem Vorhandensein eines LSB hatten PatientInnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine deutlich erhöhte Mortalität verglichen mit PatientInnen ohne Nierendysfunktion. Hingegen beeinflusste ein LSB bei HFrEF-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion das Überleben deutlich. LSB-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion verstarben häufiger an einem kardiovaskulären Ereignis als HFrEF-PatientInnen mit normaler Nierenfunktion ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Um diese Untersuchung weiter zu vertiefen, wurde die HFrEF-Gruppe anhand der EF erneut in drei Subgruppen eingeteilt. Hierbei konnte eindeutig festgestellt werden, dass PatientInnen mit LSB, erhaltener Nierenfunktion und einer BLEF ≤ 30% vor Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, Schlaganfall und KHK signifikant häufiger kardiovaskulär verstarben als PatientInnen ohne LSB. Des Weiteren fiel besonders die Subgruppe mit einer BLEF zwischen 36 und 39% auf. Denn vor Adjustierung der kardiovaskulären Mortalität zeigte sich ein signifikant erhöhte Mortalitätsrate für PatientInnen mit LSB. Nach Adjustierung der Einflussfaktoren war der prozentuale Anteil immer noch erhöht, lediglich nicht mehr signifikant. Somit gibt diese Studie den Anreiz, weitere prospektive Studien mit einem größeren Stichprobenumfang durchzuführen, um diese Annahme zu bestätigen. Zudem sollte in weiteren Studien untersucht werden, ob speziell für HFrEF-PatientInnen mit LSB und einer EF zwischen 36 und 39% eine CRT einen positiven therapeutischen Effekt bringen könnte.
N2  - As these and other studies have shown, the prevalence of patients with an left ventricular ejection fraction (LVEF) between 36-49% and a concomitant left bundle branch block (LBBB) should not be underestimated. The aim of the present study was to investigate whether LBBB has a significant impact on mortality and cardiovascular mortality in both heart failure with midrange ejection fraction (HFmrEF) and heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) patients and whether there is an association between LBBB and renal function. 
Methods: 
Our retrospective study examined 2152 patients with echocardiographically confirmed heart failure (HI) who presented to the University Hospital of Würzburg between 2009 and 2017. The mean age was 69 years (±13 years) and 72.5% of the HFmrEF group and 75.7% of the HFrEF group were male. Each patient received an average follow-up of 25 months (13-39 months). Initially, both groups were directly compared for the presence of LBBB. The patients included in the study were then divided into two larger groups. A total of 1011 patients were assigned to the HFmrEF group, 125 patients with and 886 without LBBB. There were 1141 patients in the HFrEF group, 281 with and 860 without LBBB. The HFrEF group was also divided again according to renal function. Of the 1141 HFrEF patients, 648 were divided into the group with preserved renal function and 493 HFrEF patients into the group with impaired renal function. 
Results: 
In the HFmrEF subgroup, there were no relevant effects of the presence or absence of LBBB on all-cause mortality and cardiovascular mortality. In the HFrEF group, the presence of an LBBB also had no significant relevance for all-cause mortality (34.5% vs. 31.6%, p=0.165). However, the risk of dying from a cardiovascular event was significantly higher for HFrEF patients with LBBB than for patients without LBBB (86.3% vs. 82.2%, p=0.041). After adjustment for age, gender, body mass index, coronary heart disease (CHD) and stroke, the influence of LBBB was no longer significant. However, it was found that HFrEF patients with LBBB and normal renal function had a more than two-fold increase in cardiovascular mortality (8.2% vs. 16.2%, p=0.002). After this finding, further comorbidities were separately discussed as possible influencing factors. Regardless of the presence of LBBB, patients with impaired renal function had a significantly higher mortality rate compared to patients without renal dysfunction. In contrast, an LBBB in HFrEF patients with preserved renal function had a significant impact on survival. LBBB patients with preserved renal function were more likely to die from a cardiovascular event than HFrEF patients with normal renal function without LBBB (86.3% vs. 82.2%, p=0.041). To further investigate this study, the HFrEF group was again divided into three subgroups based on ejection fraction. It was clearly established that patients with LBBB, preserved renal function and a BLEF ≤ 30% before adjustment for age, gender, BMI, stroke and CHD died significantly more frequently from cardiovascular causes than patients without LBBB. Furthermore, the subgroup with a baseline ejection fraction between 36 and 39% was particularly striking. Before adjustment for cardiovascular mortality, the mortality rate for patients with LBBB was significantly higher. After adjustment of the influencing factors, the percentage was still increased, but no longer significantly. 
This study therefore provides an incentive to conduct further prospective studies with a larger sample size in order to confirm this assumption. In addition, further studies should investigate whether cardiac resynchronization therapy (CRT) could have a positive therapeutic effect specifically for HFrEF patients with LBBB and an EF between 36 and 39%.
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Linksschenkelblock
KW  - Schenkelblock
KW  - Nierenfunktion
KW  - Kardiale Resynchronisationstherapie
KW  - CRT
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-348487
ER  - 
TY  - THES
A1  - Huthmacher, Ann-Caitlin
T1  - Auswirkungen einer Vordilatation bei interventionellem Aortenklappenersatz
T1  - Effects of predilatation in interventional aortic valve replacement
N2  - Der kathetergestützte Aortenklappenersatz nimmt auch bei Patienten mit niedrigem OP-Risiko einen zunehmend größeren Stellenwert zur Behandlung der hochgradigen Aortenklappenstenose ein.45 Umso wichtiger ist es, die einzelnen Schritte der Intervention zu optimieren. In einigen Arbeiten wurde bereits die Vordilatation als obsolet bezeichnet, da sie lediglich die OP-Zeit verlängere und Komplikationen wie Schlaganfälle und AV-Blockierungen begünstige.22,52,53,57,59 Ziel dieser Studie war es, die Vor- und Nachteile der Vordilatation zu untersuchen. Hierzu wurden 625 Patienten, die im Zeitraum von 2016-2020 eine TAVI am UKW erhielten, retrospektiv analysiert (323 mit, 302 ohne Vordilatation). Es wurden demographische sowie prä-, peri- und post-interventionelle Daten analysiert. Statistisch signifikante Unterschiede wurden bei den Schlaganfällen beobachtet (p=0,01), die mit 2,2% lediglich bei Patienten mit Vordilatation auftraten, sodass bei einem hohen Schlaganfallrisiko hierauf verzichtet werden sollte. Zusätzlich war in der Gruppe mit Vordilatation die passagere Schrittmacherabhängigkeit signifikant häufiger (p=0,01). Alle anderen Komplikationen waren nicht signifikant. In beiden Gruppen zeigte sich zu >95% ein Device-Success, sodass der Verzicht auf eine Prädilatation nicht mit einem schlechteren Outcome assoziiert und somit sicher ist.53,57,58,59,61
Die Auswertung der TTE-Daten zeigte, dass eine Prädilatation durchgeführt wurde, wenn die Klappe signifikant höhergradig stenosiert war (Pmean 50,17 vs. 46,79mmHG). Ferner wurde bei leichtgradigen Aortenklappeninsuffizienzen signifikant häufiger auf eine Vordilatation verzichtet (p=0,04). Eine Vordilatation kann also bei komplexeren anatomischen Verhältnissen sinnvoll sein, um einen optimalen Klappensitz zu gewährleisten.52,53 Nach TAVI zeigte sich die LV-EF in der Gruppe mit Prädilatation signifikant höher (p=0,002). Höhergradige Aortenklappeninsuffizienzen scheinen nicht durch eine Vordilatation begünstigt zu sein, die AI°II wurde nur bei 4 Patienten ohne Vordilatation beobachtet. In den postinterventionellen EKG-Daten zeigten sich in der Gruppe ohne Vordilatation signifikant häufiger Linksschenkelblöcke sowie ein AVB °II, Typ II, was vermutlich durch die fehlende Vorbereitung der Klappe und den damit assoziierten ungünstigeren Prothesensitz zu erklären ist.53 Die Nachdilatation wurde nicht durch eine vorausgegangene Vordilatation beeinflusst. Bezüglich der implantierten Klappenarten wurde die S3 Ultra signifikant häufiger bei Patienten ohne Vordilatation eingesetzt. Die in vielen Arbeiten beschriebene kürzere OP-Dauer ließ sich in dieser Studie nicht bestätigen.52,53,56 Stattdessen war bei TAVIs ohne Vordilatation die Eingriffsdauer im Schnitt 4min länger (p=0,11). Es bestätigte sich, dass bei einer Prädilatation signifikant mehr Kontrastmittel verwendet wurde (p=0,001) und die Strahlenbelastung höher war. Dies ist insbesondere für Patienten mit einer Niereninsuffizienz von Bedeutung.42 Ob eine Vordilatation durchgeführt wird, sollte also individuell aufgrund der Begleiterkrankungen und Risikofaktoren entschieden werden.
N2  - Transcatheter aortic valve implantation is becoming more important for patients with severe aortic stenosis and low surgical risk .45 Therefore it is important to optimize the procedure. Some articles call a predilatation obsolete as the procedural time could be longer and complications such as stroke or AV-blocks would increase.22,52,53,57,59 The aim of this study was to find out whether a predilatation is beneficial. Therefore 625 patients who received a TAVI at the UKW in the time span from 2016-2020 were analysed retrospectively (323 with and 302 without predilatation).
The analysis included demographic as well as pre-, peri- and post-procedural data. There was a statistically significant higher risk for a stroke (p=0,01) in the pre-dilatation-group. If a patient has a higher risk for an embolization, predilatation should be surrendered. Additionally, in the pre-dilatation group the necessity for a temporary pacemaker was significantly higher (p=0,01) while other complications were equal. Both groups had a device success rate >95%, thus there should be no inferior outcome without predilatation.53,57,58,59,61
By analysing the TTE-data it could be noticed that a predilatation was done when the stenosis was calcified to a significantly higher level (Pmean 50,17 vs. 46,79 mmHG). A predilatation was not performed when there was a mild aortic-regurgitation (p=0,04). This is why it might be reasonable to perform a predilatation when having complex anatomical proportions.52,53 
After TAVI the LV-EF was significantly higher in the predilatation-group (p=0,002). Higher aortic insufficiencies could not be seen. In the group without predilatation four patients had an AI °II. The postinterventional EKG showed significantly more left-bundle-branch-blocks and AVB °II in the group without predilatation. This might be evidence for an unfavourable placement of the valve.53 Post-dilatation was not affected by predilatation. 
Regarding the different types of valves, it could be found that the S3 Ultra was significantly more often used in the group without predilatation. Some studies reported a shorter procedural time without predilatation. This could not be confirmed.52,53,56 Instead the procedural time was 4 minutes longer without predilatation (p=0,11). With predilatation the use of contrast medium and the radiation exposure was significantly higher (p=0,001), especially for patients with kidney disease this is highly relevant.42 Overall the decision to perform a predilatation is individual, regarding the patient´s diseases and risk factors.
KW  - Transkatheter-Aortenklappenimplantation
KW  - TAVI
KW  - Vordilatation
KW  - Aortenklappenersatz
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-350755
ER  - 
TY  - THES
A1  - Sokalski, Victoria Luisa Sarah
T1  - Klinische und echokardiografische Prädiktoren des Kurz- und Langzeitüberlebens bei PatientInnen nach einer kathetergestützten Aortenklappenimplantation
T1  - Clinical and echocardiographic predictors of short- and long-term survival in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation
N2  - Die Aortenklappenstenose stellt eine der häufigsten Herzklappenerkrankungen der westlichen Welt mit steigender Inzidenz dar. Mithilfe der kathetergestützten Aortenklappenimplantation (TAVI) ist es heutzutage möglich, auch chirurgisch inoperable PatientInnen mit einer Klappenprothese zielgerichtet zu behandeln. Ziel dieser Arbeit war es, klinische und echokardiografische Prädiktoren der Gesamtmortalität sowie des Kurz- (30 Tage) und Langzeitüberlebens (12 Monate) nach TAVI zu ermitteln.
Es wurden zahlreiche klinische und echokardiografische Parameter bei 618 PatientInnen, die zwischen Juli 2009 und Oktober 2018 eine TAVI erhielten, untersucht. Anschließend erfolgte ein Follow-up mittels Telefoninterview oder hausärztlicher Auskunft. Es folgten statistische Analysen zur Ermittlung signifikanter Unterschiede zwischen verstorbenen und lebenden PatientInnen. Abschließend wurden mögliche Prädiktoren der Mortalität mithilfe multivariabler Cox Regressionmodelle identifiziert.
In den Analysen ergaben sich zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen Lebenden und Verstorbenen. Klinische Prädiktoren, die ein höheres Risiko der Gesamt- sowie Langzeitmortalität anzeigen, sind der Zugangsweg (transapikal), pAVK, Vorhofflimmern, erhöhte CRP-Level sowie eine Amiodaroneinnahme. Letztere erwies sich als der einzige Prädiktor der Kurzzeitmortalität. Als echokardiografische Prädiktoren (nach Adjustierung bezüglich klinischer Parameter) der Gesamtmortalität präsentieren sich eine erniedrigte TAPSE (≤14mm), erniedrigte septale MAPSE (≤6mm) sowie erhöhtes septales E/e‘ (≥28). Dieses ist auch ein Prädiktor des Lang- und Kurzzeitüberlebens. Zusätzlich zeigt ein sPAP-Anstieg pro 5mmHg eine erhöhte Kurzzeitsterblichkeit an.
Für die Mortalität nach einem TAVI-Eingriff sind neben kardiovaskulären Komorbiditäten auch echokardiografisch messbare kardiale Faktoren entscheidend, insbesondere eine systolische Dysfunktion (erniedrigte TAPSE und MAPSE), diastolische Dysfunktion (erhöhter Füllungsdruckindex E/e‘) sowie erhöhte pulmonalarterielle Drücke (sPAP). Wenn PatientInnen schon vor dem Eingriff diese pathologischen Werte zeigen, sind sie als einem „Hochrisikokollektiv“ zugehörig aufzufassen, was in der Aufklärung wie auch Vor- und in der Nachsorge solcher PatientInnen zukünftig Berücksichtigung finden sollte.
N2  - Aortic valve stenosis is one of the most common heart valve diseases in the western world with increasing incidence. Due to transcatheter aortic valve implantation (TAVI), it is now possible to treat surgically inoperable patients with a valve prosthesis. The aim of this study was to determine clinical and echocardiographic predictors of overall mortality as well as short- (30 days) and long-term survival (12 months) after TAVI.
Numerous clinical and echocardiographic parameters were examined in 618 patients who underwent TAVI between July 2009 and October 2018. Follow-up was carried out by telephone interview or GP information. Statistical analyses were carried out to determine significant differences between deceased and living patients. Finally, possible predictors of mortality were identified using multivariable Cox regression models.
The analyses revealed several significant differences between living and deceased patients. Clinical predictors indicating a higher risk of overall and long-term mortality were TAVI approach(transapical), peripheral vascular disease, atrial fibrillation, elevated CRP levels and amiodarone use. The latter proved to be the only predictor of short-term mortality. Reduced TAPSE (≤14mm), reduced septal MAPSE (≤6mm) and increased septal E/e' (≥28) were found to be echocardiographic predictors (after adjustment for clinical parameters) of overall mortality. Latter is also a predictor of long-term and short-term outcome. In addition, increased sPAP (per 5mmHg) indicates higher risk of short-term mortality.
In addition to cardiovascular comorbidities, echocardiographically measurable parameters, in particular systolic dysfunction (reduced TAPSE and MAPSE), diastolic dysfunction (increased filling pressure index E/e') and increased pulmonary artery pressure (sPAP), are decisive for mortality post TAVI. If patients already show these pathological values before the procedure, they should be regarded as "high-risk group", which should be taken into account in the education of the patient as well as into their follow up visits.
KW  - Transkatheter-Aortenklappenimplantation
KW  - Transthorakale Echokardiographie
KW  - Überleben
KW  - Prädiktoren
KW  - Aortenklappenstenose
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-352770
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Janz, Anna
A1  - Walz, Katharina
A1  - Cirnu, Alexandra
A1  - Surjanto, Jessica
A1  - Urlaub, Daniela
A1  - Leskien, Miriam
A1  - Kohlhaas, Michael
A1  - Nickel, Alexander
A1  - Brand, Theresa
A1  - Nose, Naoko
A1  - Wörsdörfer, Philipp
A1  - Wagner, Nicole
A1  - Higuchi, Takahiro
A1  - Maack, Christoph
A1  - Dudek, Jan
A1  - Lorenz, Kristina
A1  - Klopocki, Eva
A1  - Ergün, Süleyman
A1  - Duff, Henry J.
A1  - Gerull, Brenda
T1  - Mutations in DNAJC19 cause altered mitochondrial structure and increased mitochondrial respiration in human iPSC-derived cardiomyocytes
JF  - Molecular Metabolism
N2  - Highlights
• Loss of DNAJC19's DnaJ domain disrupts cardiac mitochondrial structure, leading to abnormal cristae formation in iPSC-CMs.
• Impaired mitochondrial structures lead to an increased mitochondrial respiration, ROS and an elevated membrane potential.
• Mutant iPSC-CMs show sarcomere dysfunction and a trend to more arrhythmias, resembling DCMA-associated cardiomyopathy.

Background
Dilated cardiomyopathy with ataxia (DCMA) is an autosomal recessive disorder arising from truncating mutations in DNAJC19, which encodes an inner mitochondrial membrane protein. Clinical features include an early onset, often life-threatening, cardiomyopathy associated with other metabolic features. Here, we aim to understand the metabolic and pathophysiological mechanisms of mutant DNAJC19 for the development of cardiomyopathy.

Methods
We generated induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) of two affected siblings with DCMA and a gene-edited truncation variant (tv) of DNAJC19 which all lack the conserved DnaJ interaction domain. The mutant iPSC-CMs and their respective control cells were subjected to various analyses, including assessments of morphology, metabolic function, and physiological consequences such as Ca\(^{2+}\) kinetics, contractility, and arrhythmic potential. Validation of respiration analysis was done in a gene-edited HeLa cell line (DNAJC19tv\(_{HeLa}\)).

Results
Structural analyses revealed mitochondrial fragmentation and abnormal cristae formation associated with an overall reduced mitochondrial protein expression in mutant iPSC-CMs. Morphological alterations were associated with higher oxygen consumption rates (OCRs) in all three mutant iPSC-CMs, indicating higher electron transport chain activity to meet cellular ATP demands. Additionally, increased extracellular acidification rates suggested an increase in overall metabolic flux, while radioactive tracer uptake studies revealed decreased fatty acid uptake and utilization of glucose. Mutant iPSC-CMs also showed increased reactive oxygen species (ROS) and an elevated mitochondrial membrane potential. Increased mitochondrial respiration with pyruvate and malate as substrates was observed in mutant DNAJC19tv HeLa cells in addition to an upregulation of respiratory chain complexes, while cellular ATP-levels remain the same. Moreover, mitochondrial alterations were associated with increased beating frequencies, elevated diastolic Ca\(^{2+}\) concentrations, reduced sarcomere shortening and an increased beat-to-beat rate variability in mutant cell lines in response to β-adrenergic stimulation.

Conclusions
Loss of the DnaJ domain disturbs cardiac mitochondrial structure with abnormal cristae formation and leads to mitochondrial dysfunction, suggesting that DNAJC19 plays an essential role in mitochondrial morphogenesis and biogenesis. Moreover, increased mitochondrial respiration, altered substrate utilization, increased ROS production and abnormal Ca\(^{2+}\) kinetics provide insights into the pathogenesis of DCMA-related cardiomyopathy.
KW  - cell biology
KW  - molecular biology
KW  - dilated cardiomyopathy with ataxia
KW  - genetics
KW  - metabolism
KW  - mitochondria
KW  - OXPHOS
KW  - ROS
KW  - contractility
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-350393
SN  - 2212-8778
VL  - 79
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schindler, Paul
T1  - Stellenwert der Strahlentherapie beim fortgeschrittenen adrenokortikalen Karzinom
T1  - Value of radiation therapy in advanced adrenocortical carcinoma
N2  - Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist eine seltene Tumorerkrankung der Nebennierenrinde. Die Prognose ist im Allgemeinen ungünstig und vom Tumorstadium sowie von weiteren tumor- und patientenspezifischen Faktoren abhängig. Die chirurgische Komplettresektion stellt das bisher einzige kurative Behandlungsverfahren dar. 
Dabei gibt es bisher für sonstige Lokaltherapien beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC kaum umfangreiche Daten, welche die entsprechende lokale Wirksamkeit belegen. Neben der Operation stellt die Strahlentherapie eine bisher effektive Therapieoption bei verschiedenen anderen Tumorerkrankungen hinsichtlich Tumorkontrolle, Verträglichkeit und Zugänglichkeit dar. Allerdings ist diese Option in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC als Lokaltherapie bislang nicht mit zufriedenstellenden Datensätzen umfänglich untersucht.
Ziel dieser Studie war es, anhand einer retrospektiven Datenanalyse aus dem European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) den Stellenwert der Strahlentherapie als Lokaltherapie beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC zu untersuchen. Es wurden insgesamt 132 Fälle hinsichtlich strahlentherapeutischer Dosis, Lokalkontrolle, progressionsfreiem Überleben, Gesamtüberleben, objektivem Ansprechen, Verträglichkeit und Risikofaktoren untersucht.
Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer hohen biologischen Effektivdosis mit einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle einhergeht. Insgesamt zeigte sich eine gute Verträglichkeit der strahlentherapeutischen Behandlung. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass wahrscheinlich weitere Risikofaktoren mit Rezidiven dieser Tumorart einhergehen, allerdings weitere Untersuchungen (z.B. randomisierte prospektive Studien) erfordern. Letztendlich stellt diese Arbeit auch die angewandten Dosis- und Fraktionierungskonzepte der vergangenen Jahrzente bei der Behandlung des ACC dar.
N2  - Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare malignancy of the adrenal cortex. The prognosis is generally poor and depends on the tumour stage but also on other tumour- and patient-specific factors. Complete surgical resection might be the only curative treatment option so far.

Currently there is no data in a satisfactory extent, proving the local effectiveness for other local therapies in advanced ACC. In addition to surgery, radiotherapy has been described as an effective treatment option for various tumor diseases in terms of tumour control, tolerability and accessibility. However, this option as local therapy in the treatment of advanced ACC has not yet been investigated with satisfactory comprehensive data sets.

The aim of this study was a retrospective data analysis from the European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT) to investigate the role of radiotherapy as a local therapy in advanced or relapsed ACC. A total of 132 cases were examined with regard to radiotherapy treatment dose, local control, progression free survival, overall survival, objective response, tolerability and other risk factors.

It has been shown that the use of a high biological effective dose is associated with improved local tumour control. Overall, the radiotherapy treatment was well tolerated. The results of this study suggest that additional risk factors are probably associated with tumour recurrences but require further investigation (e.g. randomized prospective studies). Finally, this work also presents the dosage and fractionation concepts used over the past decades in the treatment of ACC.
KW  - Nebennierenrindenkrebs
KW  - adrenokortikales Karzinom
KW  - Endokrine Onkologie
KW  - Stereotaktische Strahlentherapie
KW  - SBRT
KW  - Strahlentherapie
KW  - Endokrinologie
KW  - Radiochirurgie
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349304
ER  - 
TY  - THES
A1  - Weber, Justus C.
T1  - Development and preclinical assessment of ROR2-specific CAR-T cells for the treatment of clear cell renal cell carcinoma and multiple myeloma
T1  - Entwicklung und präklinische Evaluation ROR2-spezifischer CAR-T Zellen  zur Behandlung des klarzelligen Nierenzellkarzinoms und des Multiplen Myeloms
N2  - Adoptive immunotherapy using chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells is an effective treatment for hematological malignancies that are refractory to conventional chemotherapy. To address a wider variety of cancer entities, there is a need to identify and characterize additional target antigens for CAR-T cell therapy. The two members of the receptor tyrosine kinase-like orphan receptor family, ROR1 and ROR2, have been found to be overexpressed on cancer cells and to correlate with aggressive cancer phenotypes. Recently, ROR1-specific CAR-T cells have entered testing in phase I clinical trials, encouraging us to assess the suitability of ROR2 as a novel target for CAR-T cell therapy. To study the therapeutic potential of targeting ROR2 in solid and hematological malignancies, we selected two representative cancer entities with high unmet medical need: renal cell carcinoma and multiple myeloma. 
Our data show that ROR2 is commonly expressed on primary samples and cell lines of clear cell renal cell carcinoma and multiple myeloma. To study the efficacy of ROR2-specific CAR T cell therapy, we designed two CAR constructs with 10-fold binding affinity differences for the same epitope of ROR2. We found both cell products to exhibit antigen-specific anti-tumor reactivity in vitro, including tumor cell lysis, secretion of the effector cytokines interleukin-2 (IL-2) and interferon-gamma (IFNγ), and T cell proliferation. In vivo studies revealed ROR2 specific CAR-T cells to confer durable responses, significant survival benefits and long-term persistence of CAR-expressing T cells. Overall, there was a trend towards more potent anti-tumor efficacy upon treatment with T cells that expressed the CAR with higher affinity for ROR2, both in vitro and in vivo. 
We performed a preclinical safety and toxicology assessment comprising analyses of ROR2 expression in healthy human and murine tissues, cross-reactivity, and adoptive T cell transfer in immunodeficient mice. We found ROR2 expression to be conserved in mice, and low-level expression was detectable in the male and female reproductive system as well as parts of the gastrointestinal tract. CAR-T cells targeting human ROR2 were found to elicit similarly potent reactivity upon recognition of murine ROR2. In vivo analyses showed transient tissue-specific enrichment and activation of ROR2-specific CAR-T cells in organs with high blood circulation, such as lung, liver, or spleen, without evidence for clinical toxicity or tissue damage as determined by histological analyses. 
Furthermore, we humanized the CAR binding domain of ROR2-specific CAR-T cells to mitigate the risk of adverse immune reactions and concomitant CAR-T cell rejection. Functional analyses confirmed that humanized CARs retained their specificity and functionality against ROR2-positive tumor cells in vitro.
In summary, we show that ROR2 is a prevalent target in RCC and MM, which can be addressed effectively with ROR2-specific CAR-T cells in preclinical models. Our preliminary toxicity studies suggest a favorable safety profile for ROR2-specific CAR-T cells. These findings support the potential to develop ROR2-specific CAR-T cells clinically to obtain cell products with broad utility.
N2  - Adoptive Immuntherapie mit T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CAR) exprimieren, ist ein effektiver Behandlungsansatz für Chemotherapie-resistente Blutkrebserkrankungen. Die Übertragung dieses Konzepts auf weitere Krebsarten erfordert die Identifikation und Charakterisierung neuer Zielstrukturen für die CAR-T Zelltherapie. ROR1 und ROR2, die beiden Mitglieder der Familie der Rezeptortyrosinkinase-ähnlichen Orphan-Rezeptoren, werden auf einer Vielzahl von Tumoren überexprimiert und korrelieren mit einer schlechten Prognose und höherer Krebs-Invasivität. Kürzlich konnte ROR1 als Zielstruktur für die CAR-T Zelltherapie bestätigt werden und die Effektivität und Sicherheit ROR1 spezifischer CAR-T Zellen wird derzeit im Rahmen klinischer Phase-I Studien näher untersucht. Aus diesem Grund waren wir daran interessiert, das therapeutische Potenzial ROR2-spezifischer Zelltherapie zu untersuchen. Als Modellsysteme hierfür wählten wir das Nierenzellkarzinom und das Multiple Myelom als repräsentative hämatologische und solide Krebserkrankungen mit hohem medizinischem Bedarf aus. 
Unsere Daten zeigen, dass ROR2 häufig auf Zelllinien und primären Tumorproben des klarzelligen Nierenzellkarzinoms und des Multiplen Myeloms vorkommt. Um die Effektivität ROR2-spezifischer CAR-T Zellen zu untersuchen, wurden zwei CAR Konstrukte mit zehnfach unterschiedlichen Bindungsaffinitäten für dasselbe Epitop von ROR2 hergestellt. Beide Zellprodukte zeigten hohe, antigen-spezifische Antitumor-Reaktivität in vitro – insbesondere im Hinblick auf Tumorzell-Lyse, Sekretion der Zytokine Interleukin-2 (IL-2) und 
Interferon gamma (IFNγ) und T-Zell Proliferation. In vivo beobachteten wir langanhaltende Antitumor-Effektivität durch ROR2-spezifische CAR-T Zellen, sowie signifikante Überlebensvorteile und langfristige T-Zell Persistenz. Außerdem beobachteten wir, sowohl in vitro als auch in vivo, einen Trend zu stärkerer Antitumor-Effektivität von T-Zellen, die den CAR mit höherer Affinität für ROR2 exprimierten. 
Im Rahmen einer präklinischen Toxikologie-Studie analysierten wir die Expression von ROR2 im gesunden Gewebe, die Kreuz-Reaktivität ROR2-spezifischer CAR-T Zellen und deren 
Sicherheit durch adoptiven T-Zell Transfer in immun-defiziente Mäuse.  Unsere Daten zeigen, dass ROR2 in H. sapiens und M. musculus gleichermaßen exprimiert wird und ROR2 Expression war insbesondere in den weiblichen und männlichen Reproduktionsorganen und Teilen des Gastrointestinaltrakts detektierbar. Wir konnten außerdem zeigen, dass CAR-T Zellen, die menschliches ROR2 erkennen, vergleichbare Antitumor-Reaktivität gegen Zellen, die murines ROR2 exprimieren, auslösen. Unsere in vivo Analysen zeigten temporäre Anreicherung und Aktivierung ROR2-spezifischer CAR-T Zellen in gut durchbluteten Geweben, wie Lunge, Leber und Milz, in der Abwesenheit klinischer Anzeichen für Toxizität oder histologisch nachweisbarer Gewebsschädigungen. 
Um die Risiken immunologischer Nebenwirkungen und die damit einhergehende Abstoßung ROR2-spezifischer CAR-T Zellen zu reduzieren, humanisierten wir die CAR Bindedomäne. Unsere Daten zeigen, dass humanisierte ROR2-spezifische CAR-T Zellen vergleichbare Spezifität und Funktionalität gegen ROR2-positive Tumorzellen in vitro aufweisen. 
Insgesamt zeigen unsere Daten, dass ROR2 eine häufig auftretende Zielstruktur auf der Oberfläche von RCC und MM Zellen ist und diese in präklinischen Modellen effektiv mittels ROR2-spezifischer CAR-T Zellen adressiert werden kann. Unsere vorläufigen Toxizitätsdaten deuten darauf hin, dass ROR2-spezifische CAR-T Zellen ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil aufweisen. Alles in allem unterstützen diese Daten das Potenzial der klinischen Entwicklung ROR2-spezifischer CAR-T Zellen als Zellprodukte mit breit gefächerter Anwendbarkeit.
KW  - CAR-T-Zell-Therapie
KW  - Immuntherapie
KW  - CAR-T cell
KW  - ROR2
KW  - cell therapy
KW  - cancer therapy
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-310399
ER  - 
TY  - THES
A1  - Enzensberger, Eva
T1  - Stellenwert der Dobutamin-Stress-Echokardiographie bei der Unterscheidung einer hochgradigen von einer pseudo-hochgradigen Aortenklappenstenose und Bestimmung deren echokardiographischer Prädiktoren
T1  - Value of dobutamine stress echocardiography in differentiating between true-severe and pseudo-severe low-gradient aortic stenosis and determining their echocardiographic predictors
N2  - Ziel dieser Studie war es, zu eruieren, ob die DSE zur Unterscheidung einer TS- von einer PSAS beitragen kann. Ebenfalls untersuchten wir, ob es bestimmte echokardiographische Prädiktoren für eine TS- und eine PSAS gibt und ob die LVEF bei Patienten mit einer LGAS eine entscheidende Rolle spielt. Methoden: Es wurde bei 130 Patienten mit einer asymptomatischen AS im Uniklinikum Würzburg zwischen Januar 2011 und Dezember 2016 sowohl eine TTE als auch eine DSE durchgeführt. Mittels TTE wurden verschiedene echokardiographische Daten erhoben und falls die Patienten eine AVAi  0,6 cm2/m2 und eine PGmean < 40 mmHg aufwiesen, wurden sie in die Studie eingeschlossen. Sie wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, je nachdem ob sie eine LGAS mit einer LVEF  50% oder < 50% aufwiesen. Bei allen Patienten wurde in der DSE die AVAproj berechnet und sie wurden daraufhin in zwei Untergruppen aufgeteilt, Patienten mit einer AVAproj  1 cm2 wurden der Gruppe mit einer hochgradigen LGAS (TS-LGAS) und Patienten mit einer AVAproj > 1cm2 der Gruppe mit einer pseudo-hochgradigen LGAS (PS-LGAS) zugeteilt. Alle Patientendaten wurden manuell ausgewertet. Das klinische Follow Up fand frühestens ein Jahr nach der DSE statt und bestand aus einem Telefoninterview oder einer klinischen Untersuchung. Ergebnisse: Die DSE ist zur Diagnose einer TS-LGAS bei Patienten mit einer erhaltenen LVEF von großem Nutzen. Die in der TTE gemessene AVA ist ein  unabhängiger Prädiktor für eine TS-LGAS bei Patienten mit erhaltener und reduzierter LVEF. Eine verringerte MAPSE und eine reduzierte TDI-s´ sprechen bei Patienten mit erhaltener LVEF für eine TS-LGAS. Bei Patienten mit reduzierter LVEF weisen ein erhöhter sPAP und eine verringerte AV Geschwindigkeits Ratio auf eine TS-LGAS hin. Bei Zweifeln können weitere bildgebende Verfahren zur Diagnosefindung hinzugezogen werden.
N2  - The aim of this study was to determine whether DSE can help differentiate between TS- and PSAS. We also investigated whether there are specific echocardiographic predictors for TS- and PSAS, and whether LVEF plays a crucial role in patients with LGAS. Methods: Both TTE and DSE were performed on 130 patients with asymptomatic AS at the University Hospital Würzburg between January 2011 and December 2016. Various echocardiographic data were collected via TTE, and if the patients had an AVAi ≤ 0.6 cm²/m² and a PGmean < 40 mmHg, they were included in the study. They were divided into two groups depending on whether they had LGAS with an LVEF ≥ 50% or < 50%. In all patients, the AVAproj was calculated during the DSE, and they were then divided into two subgroups: patients with an AVAproj ≤ 1 cm² were assigned to the true-severe LGAS group (TS-LGAS), and patients with an AVAproj > 1 cm² were assigned to the pseudo-severe LGAS group (PS-LGAS). All patient data were manually evaluated. The clinical follow-up took place at least one year after the DSE and consisted of a telephone interview or a clinical examination. Results: DSE is very useful for diagnosing TS-LGAS in patients with preserved LVEF. The AVA measured in TTE is an independent predictor for TS-LGAS in patients with preserved and reduced LVEF. A decreased MAPSE and a reduced TDI-s' indicate TS-LGAS in patients with preserved LVEF. In patients with reduced LVEF, an increased sPAP and a decreased AV velocity ratio indicate TS-LGAS. Additional imaging techniques may be used for diagnosis in cases of doubt.
KW  - Aortenstenose
KW  - Dobutamin-Stress-Echokardiographie
KW  - true-severe aortic stenosis
KW  - pseudo-severe aortic stenosis
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360146
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Steinhardt, Maximilian J.
A1  - Cejka, Vladimir
A1  - Chen, Mengmeng
A1  - Bäuerlein, Sabrina
A1  - Schäfer, Julia
A1  - Adrah, Ali
A1  - Ihne-Schubert, Sandra M.
A1  - Papagianni, Aikaterini
A1  - Kortüm, K. Martin
A1  - Morbach, Caroline
A1  - Störk, Stefan
T1  - Safety and tolerability of SGLT2 inhibitors in cardiac amyloidosis — a clinical feasibility study
JF  - Journal of Clinical Medicine
N2  - Sodium-glucose transport protein 2 inhibitors (SGLT2i) slow the progression of renal dysfunction and improve the prognosis of patients with heart failure. Amyloidosis constitutes an important subgroup for which evidence is lacking. Amyloidotic fibrils originating from misfolded transthyretin and light chains are the causal agents in ATTR and AL amyloidosis. In these most frequent subtypes, cardiac involvement is the most common organ manifestation. Because cardiac and renal function frequently deteriorate over time, even under best available treatment, SGLT2i emerge as a promising treatment option due to their reno- and cardioprotective properties. We retrospectively analyzed patients with cardiac amyloidosis, who received either dapagliflozin or empagliflozin. Out of 79 patients, 5.1% had urinary tract infections; 2 stopped SGLT2i therapy; and 2.5% died unrelated to the intake of SGLT2i. No genital mycotic infections were observed. As expected, a slight drop in the glomerular filtration rate was noted, while the NYHA functional status, cardiac and hepatic function, as well as the 6 min walk distance remained stable over time. These data provide a rationale for the use of SGLT2i in patients with amyloidosis and concomitant cardiac or renal dysfunction. Prospective randomized data are desired to confirm safety and to prove efficacy in this increasingly important group of patients.
KW  - heart failure
KW  - chronic kidney disease
KW  - amyloidosis
KW  - SGLT2 inhibitors
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-356024
SN  - 2077-0383
VL  - 13
IS  - 1
ER  - 
TY  - THES
A1  - Albrecht, Jacqueline
T1  - Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbiditäten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell
T1  - Effects of heart failure and its comorbidities hypertension and diabetes mellitus on morphology and histology of the hippocampus in the mouse model
N2  - In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbiditäten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell untersucht.
N2  - In this paper we studied the effects of heart failure and its comorbidities hypertension and diabetes mellitus on morphology and histology of the hippocampus in the mouse model.
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Hypertonie
KW  - Diabetes mellitus
KW  - Hippocampus
KW  - Depression
KW  - Kognition
KW  - Angststörung
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-352568
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hammel, Clara
T1  - Einfluss longitudinaler Veränderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion auf das Langzeitüberleben bei Herzinsuffizienzpatienten mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion oder reduzierter Ejektionsfraktion
T1  - Impact of longitudinal changes in left ventricular ejection fraction on outcomes of patients with mid-range ejection fraction and reduced ejection
N2  - Diese retrospektive Studie an der Universitätsklinik Würzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine ischämische oder nicht-ischämische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ ähnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten. 
Die Veränderung der LVEF über die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant häufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche über die Zeit signifikant häufiger eine stabile LVEF aufwiesen. 
Außerdem war nach Auswertung der Überlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unveränderte LVEF über die Zeit mit einem besseren Überleben verbunden, vor allem bei Patienten mit ischämischer Ätiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit ischämischer als auch mit nicht-ischämischer Ätiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unveränderten LVEF über die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen. 
Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-ischämischer Ätiologie ein schlechteres Outcome.
Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Veränderung der LVEF über die Zeit und der Prognose des Langzeitüberlebens beider Gruppen. Ziel für die Zukunft sollte sein, auch für HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren.
N2  - This retrospective study at the University Hospital of Wuerzburg was designed to assess longitudinal function in relation to all-cause mortality in patients with HFmrEF and HFrEF. The grouping was based on the respective baseline LVEF. A further subdivision was made using coronary angiographic data into ischemic or non-ischemic genesis of HF. The subgroups were compared on the basis of baseline clinical characteristics and echocardiographic parameters. This revealed a relatively similar patient cohort with comparable age, gender, BMI and cardiac risk factors. Significant differences were found in the comparison of NYHA stage, renal function and the occurrence of myocardial infarction. 
The change in LVEF over time is of central importance for evaluating the outcome of patients with HFmrEF and HFrEF. An improvement in LVEF was significantly more common in HFrEF patients than in HFmrEF patients, who were significantly more likely to have a stable LVEF over time.
Furthermore, according to the Kaplan-Meier survival curves in HFmrEF patients, improved or unchanged LVEF over time was associated with better survival, especially in patients with ischemic etiology. In the HFrEF group, it was shown that both patients with ischemic and non-ischemic etiology had a better outcome with improved or unchanged LVEF over time.
A lower MAPSE was associated with a worse outcome, especially in HFmrEF patients with non-ischemic etiology.
The results were used, among other things, to further characterize the HFmrEF and HFrEF groups and to identify factors for evaluating the change in LVEF over time and the prognosis of long-term survival in both groups. The aim for the future should be to establish evidence-based heart failure therapies for HFmrEF patients as well.
KW  - Transthorakale Echokardiographie
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - MAPSE
KW  - HFmrEF
KW  - HFrEF
KW  - Langzeitüberleben
KW  - leicht reduzierte Herzinsuffizienz
KW  - reduzierte Herzinsuffizienz
KW  - longitudinale Funktion
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360025
ER  - 
TY  - THES
A1  - Göttler [geb. Lang], Anna
T1  - Auswirkung der bariatrischen Operation auf die Aktivität des autonomen Nervensystems im kardialen und peripheren Kompartiment
T1  - Effect of bariatric surgery on autonomic nervous system activity in the cardiac and peripheral compartment of the body
N2  - Die vorliegende Arbeit thematisiert die Aktivität des autonomen Nervensystems im Vergleich vor versus nach bariatrischer Operation bei ProbandInnen mit morbider Adipositas. Wir untersuchten, ob die Operation und der damit einhergehende Gewichtsverlust drei Monate nach dem bariatrischen Eingriff zu einer Veränderung der Aktivität des autonomen Nervensystems im thorakalen und im motorischen/peripheren Kompartiment führt. Als Parameter dienen für das thorakale Kompartiment die Herzfrequenzvariabilität und für das periphere/motorische Kompartiment vaskuläre (lnRHI und AI) und sudomotorische (Schweißvolumen, Antwortlatenz) Parameter. 
Unsere Ergebnisse im thorakalen Kompartiment zeigen einen Anstieg der Herzfrequenzvariabilität 3 Monate nach bariatrischer Operation. Wir schließen uns daher der Hypothese an, die mit morbider Adipositas assoziierte Erhöhung der sympathischen Aktivität im thorakalen Kompartiment könne durch bariatrische Operationen reversibel sein. Im peripheren/motorischen Kompartiment können wir keine eindeutige Veränderung der Aktivität des autonomen Nervensystems vor versus nach bariatrischer Operation beobachten. Andere Studien konnten hierzu deutlichere Ergebnisse erheben, die ebenfalls eine erhöhte sympathische Aktivität im motorischen Kompartiment zeigten, welche nach bariatrischer Operation reversibel war. 
Insgesamt können wir die These einer autonomen Imbalance bei Adipositas sowie einer Verringerung der sympathischen Aktivität im thorakalen Kompartiment nach bariatrischer Operation unterstützen. Die Veränderungen im autonomen Nervensystem leisten möglicherweise einen Beitrag zur Verbesserung der kardiovaskulären Gesundheit und der metabolischen Situation nach der bariatrischen Operation.
N2  - The present work addresses the activity of the autonomic nervous system comparing before versus after bariatric surgery in subjects with morbid obesity. We investigated whether surgery and associated weight loss led to changes in autonomic nervous system activity in the thoracic and motoric/peripheral compartment three months after bariatric surgery. Heart rate variability serves as parameter for the thoracic compartment, vascular (lnRHI and AI) and sudomotor (sweat volume, response latency) parameters for the peripheral/motoric compartment. Our results in the thoracic compartment show an increase in heart rate variability 3 months after bariatric surgery. We therefore agree with the hypothesis that the increase in sympathetic activity in the thoracic compartment associated with morbid obesity could be reversible by bariatric surgery. In the peripheral/motoric compartment, we did not observe any clear change in autonomic nervous system activity comparing before versus after bariatric surgery. Other studies were able to obtain clearer results showing increased sympathetic activity in the motoric compartment in subjects with morbid obesity that was reversible after bariatric surgery. Overall, we can support the hypothesis of an autonomic imbalance in obesity and a reduction in sympathetic activity in the thoracic compartment after bariatric surgery. The changes in the autonomic nervous system may contribute to improving cardiovascular health and metabolic status after bariatric surgery.
KW  - Vegetatives Nervensystem
KW  - Gefäßwiderstand
KW  - Herzfrequenzvariabilität
KW  - quantitativer sudomotorischer Axonreflextest
KW  - endotheliale Funktion
KW  - Adipositas
KW  - autonomes Nervensystem
KW  - Frequenzbereich
KW  - Zeitbereich
KW  - bariatrische
KW  - Fettsucht
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-369328
ER  - 
TY  - THES
A1  - Adam, Pia Sophie
T1  - Expression von PD-L1 und FGFR1-4 beim anaplastischen und gering differenzierten Schilddrüsenkarzinom - Evaluation als präklinische diagnostische Marker
T1  - FGF-Receptors and PD-L1 in Anaplastic and Poorly Differentiated Thyroid Cancer: Evaluation of the Preclinical Rationale
N2  - Background: Treatment options for poorly differentiated (PDTC) and anaplastic (ATC) thyroid carcinoma are unsatisfactory and prognosis is generally poor. Lenvatinib (LEN), a multi-tyrosine kinase inhibitor targeting fibroblast growth factor receptors (FGFR) 1-4 is approved for advanced radioiodine refractory thyroid carcinoma, but response to single agent is poor in ATC. Recent reports of combining LEN with PD-1 inhibitor pembrolizumab (PEM) are promising.

Materials and methods: Primary ATC (n=93) and PDTC (n=47) tissue samples diagnosed 1997-2019 at five German tertiary care centers were assessed for PD-L1 expression by immunohistochemistry using Tumor Proportion Score (TPS). FGFR 1-4 mRNA was quantified in 31 ATC and 14 PDTC with RNAscope in-situ hybridization. Normal thyroid tissue (NT) and papillary thyroid carcinoma (PTC) served as controls. Disease specific survival (DSS) was the primary outcome variable.

Results: PD-L1 TPS≥50% was observed in 42% of ATC and 26% of PDTC specimens. Mean PD-L1 expression was significantly higher in ATC (TPS 30%) than in PDTC (5%; p<0.01) and NT (0%, p<0.001). 53% of PDTC samples had PD-L1 expression ≤5%. FGFR mRNA expression was generally low in all samples but combined FGFR1-4 expression was significantly higher in PDTC and ATC compared to NT (each p<0.001). No impact of PD-L1 and FGFR 1-4 expression was observed on DSS.

Conclusion: High tumoral expression of PD-L1 in a large proportion of ATCs and a subgroup of PDTCs provides a rationale for immune checkpoint inhibition. FGFR expression is low thyroid tumor cells. The clinically observed synergism of PEM with LEN may be caused by immune modulation.
N2  - Hintergrund: Die therapeutischen Optionen für das gering differenzierte (PDTC) und anaplastische (ATC) Schilddrüsenkarzinom sind limitiert, weshalb diese Erkrankungen überwiegend mit einer schlechten Prognose einhergehen. Lenvatinib (LEN) ist ein Multityrosinkinase-Inhibitor, der unter anderem die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1-4 inhibiert und zur Therapie des fortgeschrittenen radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen ist. Es zeigt sich nur ein geringes Ansprechen auf die Monotherapie bei ATCs, wobei neuere Studien eine therapeutische Überlegenheit der Kombination aus LEN und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (PEM) beschreiben.

Material und Methoden: Die Expression von PD-L1 wurde in ATC (n=93)- und PDTC (n=47)-Primärtumorgewebe von 1997-2019 aus fünf deutschen (Universitäts-)Kliniken mittels Immunhistochemie analysiert und mit dem Tumor Proportion Score (TPS) quantifiziert. Der Nachweis von FGFR1-4-mRNA wurde bei 31 ATC- und 14 PDTC-Gewebeproben mittels RNAscope In-situ-Hybridisierung quantifiziert. Als Kontrollgruppe wurde normales Schilddrüsengewebe (NT) und Gewebe von papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTC) verwendet. Der primäre Endpunkt war das krankheitsspezifische Überleben (DSS).

Ergebnisse: Eine PD-L1-Expression mit einem TPS ≥50% konnte in 42% der ATC- und in 26% der PDTC-Proben nachgewiesen werden. Die mediane PD-L1-Expression war in ATC-(TPS 30%) signifikant höher im Vergleich zu PDTC-Proben (5%; p<0,01) und NT (0%; p<0,001). 53% der PDTC-Proben zeigten eine PD-L1-Expression ≤5%. Die Expression von FGFR-mRNA war in allen Proben sehr gering, wobei die kombinierte FGFR1-4-Expression in PDTC- und ATC-Gewebe im Vergleich zu normalem Schilddrüsengewebe signifikant höher war (jeweils p<0,001). Es ergab sich keine Assoziation zwischen der PD-L1- und FGFR1-4-Expression mit dem krankheitsspezifischen Überleben.

Schlussfolgerung: Eine hohe PD-L1-Expression in einem großen Anteil der ATCs und einem Viertel der PDTCs, könnte auf eine Rationale zur Therapieentscheidung für Immuncheckpoint-Inhibioren hinweisen. Die FGFR-Expression war in allen Schilddrüsenkarzinomen sehr gering. Der klinisch beobachtete Synergismus von PEM und LEN könnte durch immunmodulatorische Effekte hervorgerufen werden.
KW  - Schilddrüsenkrebs
KW  - Immun-Checkpoint
KW  - FGFR
KW  - PD-L1
KW  - Immuncheckpointinhibitor
KW  - Tyrosinkinaseinhibitor
KW  - Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom
KW  - Gering differenziertes Schilddrüsenkarzinom
KW  - Protein-Tyrosin-Kinasen
KW  - Immuntherapie
KW  - Tyrosinkinase
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359391
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kirchhof, Jan
T1  - Detektion subklinischer Plaques in der Allgemeinbevölkerung – Assoziation mit kardiovaskulären Risikofaktoren und mögliche Relevanz für Screeningstrategien (Ergebnisse der populationsbasierten STAAB Studie)
T1  - Detection of subclinical plaques in the general population - association with cardiovascular risk factors and possible relevance for screening strategies (results of the population-based STAAB study)
N2  - Herzkreislauferkrankungen sind sowohl in Deutschland als auch weltweit die führende Todesursache. Große epidemiologische Studien ermöglichten das Erkennen von kardiovaskulären Risikofaktoren, das Modellieren von Scores zur Risikostratifizierung und das Erarbeiten von Präventions- und Therapiestrategien. Trotz steter Anpassungen und Validierungen basieren Risikoscores auf konservativen Ergebnissen, deren limitierte Sensitivität, mit Akzentuierung für Frauen, Personen relativ jungem und fortgeschrittenem Alters, die Mehrheit unerwarteter kardiovaskulärer Erstereignisse bei bis dato asymptomatischen Individuen mitverantwortet. Modalitäten zur Erhebung eines Gefäßstatus zeigten ergänzende, respektive alternative Möglichkeiten zur Identifizierung von vermeintlichen Hochrisikopatienten mit signifikanter Verbesserung in der Risikoprädiktion.
Die hier vorgelegte Arbeit war prospektiv geplant als Subanalyse „Plaque- Screening“ der populationsbasierten STAAB Kohortenstudie Würzburg. Im Zentrum der Arbeit stand das Ultraschall-basierte Plaque-Screening peripherer Arterien. Die Arbeit adressierte die Fragestellungen „Prävalenz subklinischer Atherosklerose in der Allgemeinbevölkerung in Würzburg“, „Zusatznutzen einer Femoraluntersuchung“, „Einfluss traditioneller Risikofaktoren auf die Plaqueprävalenz“ und „Übereinstimmung der Risikoklassifizierung des ESC SCORES mit dem Plaquestatus“.
Die STAAB Kohortenstudie analysiert die Prävalenz und Inzidenz von Vorstufen der Herzinsuffizienz (Stadien A und B gemäß der AHA/ACC Klassifikation) in der Allgemeinbevölkerung von Würzburg. Studienbeginn war Dezember 2013. Der geplante Probandenumfang war n=5000. Die Auswahl der Studienteilnehmer erfolgte geschlechts- und altersstratifiziert über das Einwohnermeldeamt nach Zufallsprinzip. Einschlusskriterien waren Alter zwischen 30–79 Jahren und Hauptwohnsitz im Landkreis Würzburg, einziges Ausschlusskriterien war eine diagnostizierte Herzinsuffizienz Stadium C oder D.
Die Subanalyse „Plaque Screening” umfasste eine Stichprobe aus der STAAB Kohorte ab Oktober 2015, n=250, nach Anwendung des zusätzlichen Einschlusskriterium Alter 40–69 Jahre und Ausschluss von Probanden mit inkonklusiven Daten oder zurückgezogenem Einverständnis.
Die Resultate unserer Fragestellungen waren mit Ergebnissen in der Literatur kongruent. So detektierten wir eine relevante Plaqueprävalenz (50%) in der Allgemeinbevölkerung von Würzburg, insbesondere auch unter Personen mit niedrigem Risiko (34%).
Wir wiesen einen quantifizierbaren Zusatznutzen für die Femoraluntersuchung, nebst etablierter Karotisuntersuchung, durch eine relevante Zunahme der Plaqueprävalenz (+15% absolut) und Reklassifizierungsrate (+11% absolut) nach.
Wir dokumentierten eine erwartet positive Assoziation zwischen traditionellen Risikofaktoren und Plaqueprävalenz mit geschlechtsspezifischer Akzentuierung.
Wir belegten eine Diskrepanz zwischen der Risikoklassifizierung des ESC SCORE und den Ergebnissen des Plaque-Screenings.
In Konklusion interpretieren wir, dass das Inkorporieren eines ultraschallbasierten Gefäß-Screenings in bestehende Präventionsstrategien zur Steigerung der Sensitivität aktueller Risikomodelle beitragen könnte. Daraus wäre eine Verbesserung der Risikoprädiktion, eine frühere und gezieltere Prävention, sowie eine Reduktion von Morbidität, Mortalität und Gesundheitskosten ableiten lässt, muss in weiteren prospektiven Studien untersucht werden. Unsere Daten legen jedoch nahe, dass insbesondere für das weibliche Geschlecht und Personen in niedrigem und sehr fortgeschrittenem Alter von diesem Ansatz profitieren könnten.
N2  - Cardiovascular diseases are the leading cause of death both in Germany and worldwide. Large epidemiological studies enabled the identification of cardiovascular risk factors, the modeling of scores for risk stratification and the development of prevention and therapy strategies. Despite constant adjustments and validations, risk scores are based on conservative results whose limited sensitivity, with an emphasis on women, people of relatively young and advanced age, is partly responsible for the majority of unexpected first cardiovascular events in previously asymptomatic individuals. Modalities for surveying a vascular status showed additional or alternative options for identifying putative high-risk patients with a significant improvement in risk prediction.
This work was prospectively planned as a “plaque screening” sub-analysis of the population-based STAAB cohort study in Würzburg. The focus of the work was the ultrasound-based plaque screening of peripheral arteries. The work addressed the questions "prevalence of subclinical atherosclerosis in the general population in Würzburg", "additional benefit of a femoral examination", "influence of traditional risk factors on plaque prevalence" and "correlation of the risk classification of the ESC SCORES with the plaque status".
The STAAB cohort study analyzes the prevalence and incidence of preliminary stages of heart failure (stages A and B according to the AHA/ACC classification) in the general population of Würzburg. The study started in December 2013. The planned sample size was n=5000. The study participants were randomly selected by gender and age stratified by the residents' registration office. Inclusion criteria were age between 30 and 79 years and main residence in the district of Würzburg; the only exclusion criteria were diagnosed stage C or D heart failure.
The “Plaque Screening” sub-analysis included a sample from the STAAB cohort from October 2015, n=250, after application of the additional inclusion criterion age 40–69 years and exclusion of subjects with inconclusive data or withdrawn consent.
The results of our questions were congruent with results in the literature. We detected a relevant plaque prevalence (50%) in the general population of Würzburg, especially among people with a low risk (34%).
We demonstrated a quantifiable additional benefit for the femoral examination, in addition to established carotid examination, through a relevant increase in plaque prevalence (+15% absolute) and reclassification rate (+11% absolute).
We documented an expected positive association between traditional risk factors and plaque prevalence with gender accentuation.
We demonstrated a discrepancy between the risk classification of the ESC SCORE and the results of plaque screening.
In conclusion, we interpret that incorporating ultrasound-based vascular screening into existing prevention strategies could contribute to increasing the sensitivity of current risk models with an improvement in risk prediction, earlier and more targeted prevention, and a reduction in morbidity, mortality, and health costs. Our data suggest that females, young and very old people in particular could benefit from this approach.
KW  - Atherosklerose
KW  - Karotisplaque
KW  - Karotisarterienplaque
KW  - Femoralplaque
KW  - Femoralarterienplaque
KW  - Plaque
KW  - kardiovaskulärer Surrogat
KW  - kardiovaskuläre Risikoevaluation
KW  - ESC Score
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303722
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gernert, Judith Barbara Maria
T1  - Verlauf der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry: Eine prospektive Kohortenstudie des FAZiT Würzburg
T1  - Progression of renal function in patients with Fabry disease: A prospective cohort study
N2  - Die Fabry-Nephropathie zählt zu den häufigsten Manifestationen des Morbus Fabry und ist als Indikator für die Schwere der Erkrankung prognosebestimmend.
Daher ist die Erforschung des Verlaufs der Nierenfunktion bei den betroffenen Patientinnen und Patienten von großer Bedeutung, um sie bestmöglich und vor allem rechtzeitig therapieren zu können. 
Aufgrund der X-chromosomalen Vererbung der seltenen lysosomalen Speicherkrankheit variieren die Krankheitsverläufe sowohl zwischen Männern und Frauen als auch innerhalb eines Geschlechts, sodass die Unterteilung des Patientenkollektivs in klassische und nicht klassische Ausprägungsformen eine gängige Methode zur Beantwortung von Fragestellungen zu Morbus Fabry darstellt. 
Dies erfolgte in der vorgelegten Arbeit für das Studienkollektiv des FAZiT Würzburg nach Arends et al. auf Grundlage der phänotypischen Merkmale der Angiokeratome und der Cornea verticillata.
Gegenstand dieser Dissertation war die Untersuchung der Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Fabry in Abhängigkeit ihres Geschlechts und ihrer Klassifikation. 
Hierzu wurden im Studienkollektiv des FAZiT Würzburg die Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) im Zeitverlauf analysiert.
Es hat sich gezeigt, dass sich der Verlauf der Fabry-Nephropathie zwischen Männern und Frauen in der Kohorte statistisch signifikant unterschied und zudem die Klassifikation in Abhängigkeit des Geschlechts prognostisch relevante Informationen für den Verlauf der Nierenerkrankung enthielt. 
Demnach ist bei Männern im Vergleich zu Frauen im Allgemeinen sowie bei klassischen Männern im Vergleich zu nicht klassischen Männern im Speziellen von einer größeren Abnahme der glomerulären Filtrationsrare im Verlauf auszugehen.
Diese Erkenntnis kann zu einer individuelleren Vorsorge und Therapie der Erkrankung bei Männern beitragen. Unter Voraussetzung einer präzisen und zuverlässigen Diagnose der Angiokeratome und der Cornea verticillata wäre es im männlichen Kollektiv auf diese Weise möglich, durch nichtinvasive klinische Untersuchungen Risikopatienten zu identifizieren.
Für die Differenzierung der unterschiedlichen Krankheitsverläufe zwischen klassischen und nicht klassischen Frauen haben sich im Studienkollektiv des FAZiT die phänotypischen Merkmale nicht bewährt. Die Krankheitsausprägung im weiblichen Kollektiv ist durch die X-chromosomale Vererbung und das Phänomen der Lyoniserung komplexer und bisher nicht vollends verstanden. Weitere Forschungsbemühungen zu bisher unbekannten Risikofaktoren oder epigenetischen Einflüssen auf den Verlauf der Fabry-Nephropathie bei Frauen sind daher notwendig und könnten zu einem besseren Verständnis beitragen.
N2  - Fabry nephropathy is one of the most common manifestations of Fabry disease and is a prognostic indicator of disease severity.
Therefore, understanding the progression of kidney failure in affected patients is of great importance in timely and effective treatment. 
Due to the X-linked inheritance of the rare lysosomal storage disease, the course of the disease varies amongst the male and female patients, as well as within the same sex group. Hence, the subdivision of the patient population into classical and non-classical forms of expression is a common method of assessing this complex disease. 
This was done in the presented work for the study collective of the FAZiT Würzburg following the classification by Arends et al. with the focus on phenotypic features, angiokeratomas and cornea verticillata.
The subject of this dissertation was the investigation of renal function in patients with Fabry disease depending on their sex and classification. 
Therefore, the changes of the estimated glomerular filtration rate (eGFR) over time were analyzed in the patient collective of the FAZiT Würzburg.
It was shown that the course of Fabry nephropathy differed significantly between men and women in the cohort. 
Moreover, it was demonstrated that a classification effect in the study collective was sex-specific, leading to a statistically significant greater decrease in eGFR over time in classical compared with non-classical men.
This finding may contribute to a more individualized prevention of progression and therapy of the disease in men. Provided a precise and reliable diagnosis of angiokeratomas and cornea verticillate is made, it would be possible to identify male patients at risk by non-invasive clinical examinations.
The phenotypic characteristics did not prove beneficial in regard to the differentiation between the various courses of disease progression in classical and non-classical female patient collective in the FAZiT study. 
Further research on unknown risk factors and epigenetic alterations are necessary in order to better understand the complex pathophysiology and disease progression of Fabry nephropathy in women.
KW  - Nierenfunktion
KW  - Fabry-Nephropathie
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303456
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bisenius, Fabian
T1  - Zum Stand der Versorgung chronisch herzinsuffizienter Patienten durch niedergelassene Kardiologen in Bayern - Ein Qualitätssicherungsprojekt
T1  - A quality assurance project about the recent state of treatment of heart failure patients treated by residential cardiologists
N2  - In dieser Arbeit wurde ein Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten aus der niedergelassenen kardiologischen Betreuung in Bayern analysiert und auf die Umsetzung der zum Zeitpunkt der HF-Bavaria Studie gültigen Leitlinien untersucht. Dabei wurde das Patientenkollektiv nach dem Geschlecht und zusätzlich auch nach den neu definierten Herzinsuffizienz-Klassen der aktuell gültigen Leitlinien eingeteilt, um Unterschiede und Gemeinsamkeiten innerhalb dieser Differenzierungen darstellen zu können und einen Vergleich zu den Studien der jüngeren Vergangenheit zu ermöglichen.
Die Patienten der HF-Bavaria Studie waren zu 65,9 % männlich (n = 3569) und zu 34,1 % weiblich (n = 1848). Die Frauen litten häufiger unter HFpEF, waren seit kürzerer Zeit herzinsuffizient und waren in der Vergangenheit seltener zur Therapieintensivierung oder Intervention hospitalisiert. Die Patientinnen berichteten dabei weniger häufig Komorbiditäten. So fanden sich bei den Frauen seltener KHK, Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus, hingegen häufiger Herzklappenerkrankungen und Vorhofflimmern. Weiterhin wurden die Patientinnen weniger häufig mit ACE-Hemmer, Betablocker und MRA, dagegen häufiger mit ARB und Digitalis behandelt.
Im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie hatten 29,0 % eine HFrEF (n = 1581), 28,9 % eine HFmrEF (n = 1577) und 42,0 % eine HFpEF (n = 2291). Patienten mit HFrEF waren überwiegend männlich, zum größten Teil seit mehr als 5 Jahren herzinsuffizient und im Vergleich zu den anderen Herzinsuffizienz-Klassen häufiger in den NYHA-Stadien III und IV eingestuft. HFrEF Patienten hatten den größten Anteil an bereits erfolgten Interventionen und Device-Therapien und die durchschnittlich höchste Anzahl an Komorbiditäten. Das Komorbiditätenspektrum bei Patienten mit HFmrEF lag prozentual in den meisten Kategorien zwischen den beiden anderen Herzinsuffizienz-Klassen. Patienten mit HFpEF waren überThe ewiegend weiblich, wiesen vergleichsweise am häufigsten eine komorbide Hypertonie oder ein Vorhofflimmern auf, während eine KHK deutlich seltener vorlag, als es in den anderen Herzinsuffizienz-Klassen der Fall war.
Die Prüfung der leitliniengerechten Pharmakotherapie bei HFrEF-Patienten ergab eine insgesamt gleichwertige Verschreibungshäufigkeit im geschlechtsspezifischen Vergleich der nach NYHA-Stadium indizierten Medikamentenklassen und Kombinationstherapien. Lediglich im NYHA-Stadium III konnte gezeigt werden, dass Männer signifikant häufiger mit einem Betablocker therapiert wurden. Weiterhin zeigte sich, bis auf wenige Ausnahmen, eine auch im nationalen und internationalen Vergleich hohe prozentuale Einnahme der stadienabhängig indizierten Medikamente. Die Einnahmerate von MRAs war vergleichsweise noch geringer als zu erwarten wäre, jedoch konnte das begleitende Vorliegen relevanter Kontraindikationen nicht zuverlässig genug erfasst werden, um die tatsächliche Versorgungslücke zu quantifizieren.
Die Analyse der Pharmakotherapie von HFmrEF- und HFpEF-Patienten zeigte, trotz bisher fehlender wissenschaftlicher Erkenntnisse zur optimalen medikamentösen Therapie dieser Patientengruppen, sehr ähnliche Einnahmehäufigkeiten der verschiedenen Substanzklassen im Vergleich zu den HFrEF-Patienten.
Die Therapie mit Devices war im Patientenkollektiv der HF-Bavaria Studie vergleichsweise selten und dabei häufiger bei männlichen Patienten vorzufinden. Die Analyse der leitliniengetreuen Indikationen von ICDs, CRTs und CRT-ICDs zu den tatsächlich implantierten Devices ergab Hinweise auf eine Unterversorgung vermittels apparativer Therapiemöglichkeiten.
Die Auswertung der HF-Bavaria Studie bestätigte die von uns erwartete Heterogenität und Komplexität der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Betreuung. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bedeutsame Unterschiede im Hinblick auf das Profil, den Verlauf und die Therapie von männlichen und weiblichen herzinsuffizienten Patienten bestehen. Die Therapieempfehlungen der Leitlinien richten sich trotz dieser Unterschiede vorrangig nach der Herzinsuffizienz-Klasse der Patienten. Bisher existierten in den Leitlinien vorrangig Therapieempfehlungen für Patienten mit einer HFrEF (und LVEF <40 %). Im Patientenkollektiv fanden sich jedoch zu 71 % Patienten mit einer LVEF ≥40 %. Dies bedeutet, dass für den Großteil der Patienten in unserer Studie bisher keine evidenzbasierten Behandlungsalgorithmen existieren, insbesondere zur Pharmakotherapie. Künftig sollte die Forschung vermehrt auf diese Evidenzlücken eingehen und idealerweise eine personalisierte Therapie ermöglichen.
Abschließend lässt sich feststellen, dass die leitliniengerechte Therapie der herzinsuffizienten Patienten in der niedergelassenen kardiologischen Versorgung in Bayern eine im nationalen und internationalen Kontext fortgeschrittene Qualität besitzt. Dennoch wurden erwartungsgemäß Möglichkeiten zur Qualitätsverbesserung im vorliegenden Projekt identifiziert.
N2  - In this study, a collective of patients with chronic heart failure from the resident cardiological care in Bavaria was analyzed and examined for the implementation of the guidelines valid at the time of the HF-Bavaria study. Therefore, the patient collective was assigned into groups defined by sex or by the newly defined heart failure classes, according to the valid guidelines at the time, to describe differences and similarities within this differentiation and to facilitate a comparison with studies of the recent past. 
Patients in the HF-Bavaria study were 65.9% male (n = 3569) and 34.1% female (n = 1848). Women suffered more often from HFpEF, suffered from heart failure for a shorter time and were less common to being hospitalized for a therapy intensification or an intervention in the past. Female patients reported fewer comorbidities. Women less often had CAD, renal insufficiency or diabetes mellitus, but more often heart valve disease or atrial fibrillation. Furthermore, female patients were less likely to be treated with an ACEI, beta-blocker or MRA, but more likely to receive ARB or digitalis.
Patients in the HF-Bavaria study had a HFrEF by 29% (n = 1581), a HFmrEF by 28.9% (n = 1577) and a HFpEF by 42.0 % (n=2291). Patients with HFrEF were predominantly male, mostly suffered from heart failure for more than five years years and were more frequently in NYHA Class III and IV. HFrEF patients showed the highest rates of interventions, device-therapies and comorbidities. The rates of comorbidities of HFmrEF patients were intermediate between the other heart failure classes. Patients with HFpEF were predominantly female, showed the highest rates of hypertension and atrial fibrillation while CAD was more seldomly present than in the other heart failure classes.
The examination of guidelines-oriented pharmacotherapy for HFrEF patients showed equal sex-specific prescription frequencies, according to the NYHA Class indicated medication and medicament-combinations. Only within the NYHA-Class III, men were more frequently treated with beta-blockers. Furthermore, we found, with a few exceptions, a high intake percentage of stage dependent indicated medication, even in the national and international comparison. The intake rate of MRA was lower than expected, but relevant comorbidities leading to contraindications could not be recorded reliably enough to thoroughly measure the supply gap.
The analysis of pharmacotherapy with HFmrEF and HFpEF patients displayed, despite still lacking science-based evidence of ideal pharmacotherapy of these patients, very equal intake rates of substance classes compared to HFrEF patients.
Device-therapy was comparatively rare in the HF-Bavarias study patient group but more often found in male patients. The analysis of guideline based indications for ICD, CRT and CRT-ICDs, contrasted to implanted devices, produced indications of an undersupply of these device therapies.
The evaluation of the HF-Bavaria study verified the anticipated heterogeneity and complexity of patients with chronic heart failure treated by resident cardiologists. This work demonstrated relevant differences in the profile, the development and therapy of male and female heart failure patients. Despite these differences, guideline therapy recommendations are primarily addressed to the heart failure class of the patients. Until now, therapy recommendations in guidelines existed primarily for patients with HFrEF (and LVEF < 40%). However, patients in our collective showed an LVEF ≥ 40% in 71% of cases. This means that for the majority of patients in our study, no evidence-based treatment algorithms existed, especially regarding the pharmacotherapy. In the future, research should try to cover these evidence gaps to enable personalized treatment.
In conclusion, therapy of heart failure patients, according to guidelines in residential cardiology in Bavaria, has an advanced quality in the national and international context. As expected, possibilities for quality improvement were identified within this project.
KW  - Chronische Herzinsuffizienz
KW  - Niedergelassene Kardiologen
KW  - Bayern
KW  - Leitliniengerechte Therapie
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303032
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kiefer, Niclas Leonard
T1  - Einfluss von Geschwindigkeit, Richtung und Temperatur des Plasmaflusses auf die Selektivität einer Fraktionierungsmembran während der Doppelfiltrationsplasmapherese am Großtiermodell
T1  - Influence of speed, direction and temperature of the plasma flow on the selectivity of a fractionation membrane during double filtration plasmapheresis in a large animal model
N2  - Die Doppelfiltrationsapherese stellt eine Therapieform zur extrakorporalen Entfernung von atherogenen Lipoproteinen bei Patienten mit schweren Lipidstoffwechselstörungen und konsekutiven kardiovaskulären Erkrankungen dar. Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, optimale Behandlungsbedingungen für eine neuere synthetische Fraktionierungsmembran (FractioPESTM 200; 3M Deutschland GmbH, Neuss) für die Doppelfiltrations-Lipoproteinapherese im Rahmen eines In-vivo-Modells am Schaf zu definieren.
In einer prospektiven und randomisierten "Crossover–Studie" an vier Schafen wurde hierzu die Permselektivität der Fraktionierungsmembran unter unterschiedlichen Plasmaflussraten (PF 30, 36 und 42 ml/min), umgekehrter Plasmaflussrichtung (Outside- In-Filtration) und erhöhter Plasmatemperatur untersucht. Nach definierten behandelten Plasmavolumina wurde dafür die In-vivo-Performance der Fraktionierungsmembran anhand von Reduktionsrationes und Siebkoeffizienten für die relevanten Moleküle LDL, HDL, Fibrinogen, Albumin und IgG gemessen.
Entsprechend des Therapieziels war die Fraktionierungsmembran für LDL-Cholesterin während aller Behandlungseinstellungen nahezu undurchlässig, was sich an niedrigen SK und statistisch sich nicht unterscheidenden Reduktionsrationes (49,0 ± 8,9 (Outside-In) bis 60,6 ± 9,7 % (PF 36)) zeigte. Lediglich bei 600 ml behandeltem Plasmavolumen wurde unter PF 42 und Outside-In ein signifikant höherer LDL-SK (0,165 ± 0,022 bzw. 0,194 ± 0,068) im Vergleich zu PF 30 und 36 (p < 0,05) bestimmt.
Eine gewünschte geringe Membrandurchlässigkeit fand sich ebenfalls für Fibrinogen, wobei signifikant höhere und damit ungünstigere SK für Outside-In nach 600 ml (0,229 ± 0,03 (p < 0,05)) gegenüber allen anderen Behandlungsmethoden und nach 900 ml (SK 0,369 ± 0,12 (p < 0,05)) im Vergleich zu PF 30 und PF 42 gemessen wurden.
Bezüglich der unerwünscht entfernten Substanzen waren zwischen den Behandlungsmethoden keine Unterschiede bei HDL-Cholesterin und Albumin nachweisbar. Lediglich für IgG lag nach 900 ml ein höherer SK (1,047 ± 0,070 (p = 0,049)) bei PF 42 im Vergleich zu PF 30 (0,573 ± 0,321) vor.Grundsätzlich stiegen bei allen Behandlungsarten die SK für alle Substanzen mit zunehmendem Plasmavolumen teilweise signifikant an. Eine Ausnahme stellte der Outside-In-Modus dar, bei dem es nach 600 ml zu einem Abfall der SK kam.
Bei PF 42 war die günstigste HDL/LDL-Ratio der Reduktionsrationes nachweisbar, d.h. die höchste Retention atherogenen LDL bei geringster Entfernung des vasoprotektiven HDL.
Die Anwendung verschiedener Behandlungsbedingungen bei Verwendung der FractioPESTM 200-Membran führte nur zu geringen Unterschieden bei der Entfernung der Zielsubstanzen. Als günstigste Einstellung erwies sich die höchste Plasmaflussrate, PF 42 ml/min, in standardmäßiger Flussrichtung, während sich die Outside-In-Filtration nachteilig auswirkte. Der Grund dafür dürfte im asymmetrischen Wandaufbau der Fraktionierungsmembran mit den kleinsten Poren, d.h. der Separationsschicht, innen liegen, der zu Unterschieden beim Verstopfen („Clogging“) der Membranporen führt. Das Schafsmodell erwies sich erneut als zuverlässiges und auf die klinische Doppelfiltrations-Lipoproteinapherese übertragbares In-vivo-Experiment.
N2  - Double filtration apheresis is a form of therapy for the extracorporeal removal of atherogenic lipoproteins in patients with severe lipid metabolism disorders and consecutive cardiovascular diseases. The aim of this study was to define optimal treatment conditions for a newer synthetic fractionation membrane (FractioPESTM 200; 3M Germany GmbH, Neuss) for double filtration plasmapheresis within a setting of an in-vivo model on a sheep.

In a prospective and randomized "crossover study" on four sheeps, the permselectivity of the fractionation membrane was investigated during different plasma flow rates (PF 30, 36 and 42 ml/min), reverse plasma flow direction (outside-in filtration) and increased plasma temperature. After defined treated plasma volumes, the in-vivo performance of the fractionation membrane was measured based on reduction rations and sieving coefficients for relevant molecules LDL, HDL, fibrinogen, albumin and IgG.

Accordingly the therapy goal, the fractionation membrane was nearly impermeable to LDL-cholesterol during all treatment settings, evidenced by low SK and statistically indistinguishable reduction rations (49.0 ± 8.9 (outside-in) to 60.6 ± 9.7% (PF 36)). Only at 600 ml treated plasma a significantly higher LDL-SK (0.165 ± 0.022 and 0.194 ± 0.068) during PF 42 and outside-in compared to PF 30 and 36 (p < 0.05) was determined.
A desired low membrane permeability was also found for fibrinogen, shown by the significantly higher and thus less favorable SK for outside-in after 600 ml (0.229 ± 0.03 (p < 0.05)) compared to all other treatment methods and after 900 ml (SK 0.369 ± 0.12 (p<0.05)) compared to PF 30 and PF 42.
Regarding the undesirably removed substances, no differences in HDL-cholesterol and albumin could be detected between the treatment methods. Only for IgG there was a higher SK (1.047 ± 0.070 (p = 0.049)) at PF 42 compared to PF 30 (0.573 ± 0.321) after 900 ml.

Basically, with all types of treatment, the SK for all substances increased, partially significant, with increasing plasma volume. The outside-in mode was an exception, in which there was a decrease in the SK after 600 ml.
At PF 42, the most favorable HDL/LDL ratio of the reduction ration was detectable, i.e. the highest retention of atherogenic LDL with the lowest removal of the vasoprotective HDL.

The application of different treatment conditions when using the FractioPESTM 200 membrane resulted in only minor differences in the removal of the target substances. The best setting proved to be the highest plasma flow rate, PF 42 mL/min, in the standard flow direction, while outside-in filtration had a disadvantageous effect. The reason for this may be the asymmetrical wall structure of the fractionation membrane and the small pores, i.e. a separation layer lying inside, which leads to differences in clogging of the membrane pores. The sheep model again proved to be a reliable in-vivo experiment transferable to clinical double filtration lipoprotein apheresis.
KW  - Plasmapherese
KW  - Low-density-Lipoproteine
KW  - Selektivität
KW  - Lipoprotein Lp (a)
KW  - Doppelfiltrationsplasmapherese
KW  - Fraktionierungsmembran
KW  - Großtiermodell
KW  - Lipoprotein
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-306147
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Krieter, Detlef H.
A1  - Rüth, Marieke
A1  - Lemke, Horst-Dieter
A1  - Wanner, Christoph
T1  - Clinical performance comparison of two medium cut-off dialyzers
JF  - Therapeutic Apheresis and Dialysis
N2  - Introduction
Medium-cut-off (MCO) dialyzers may beneficially impact outcomes in patients on hemodialysis.
Methods
In a randomized, controlled trial in maintenance hemodialysis patients, the new Nipro ELISIO-17HX MCO dialyzer was compared to the Baxter Theranova 400 filter regarding middle molecule removal. Furthermore, the suitability of two assays for free lambda-light chain (λFLC) detection (Freelite vs. N-Latex) was verified.
Results
ELISIO-HX achieved slightly lower reduction ratios for β2-microglobulin (71.8 ± 6.0 vs. 75.3 ± 5.8%; p = 0.001), myoglobin (54.7 ± 8.6 vs. 64.9 ± 8.7%; p < 0.001), and kappa-FLC (62.1 ± 8.8 vs. 56.3 ± 7.7%; p = 0.021). λFLC reduction ratios were more conclusive with the Freelite assay and not different between ELISIO-HX and Theranova (28.4 ± 3.9 vs. 38.7 ± 13.4%; p = 0.069). The albumin loss of Theranova was considerably higher (2.14 ± 0.45 vs. 0.77 ± 0.25 g; p = 0.001) and the Global Removal ScoreLoss alb largely inferior (30.6 ± 7.4 vs. 82.4 ± 29.2%/g; p = 0.006) to ELISIO-HX.
Conclusions
The new ELISIO-HX expands the choice of dialyzers for MCO hemodialysis.
KW  - dialysis adequacy
KW  - medium cut-off dialyzer
KW  - hemodialysis
KW  - free light chains
KW  - end-stage kidney disease
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-318643
VL  - 27
IS  - 2
SP  - 284
EP  - 292
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Dawood, Peter
A1  - Breuer, Felix
A1  - Stebani, Jannik
A1  - Burd, Paul
A1  - Homolya, István
A1  - Oberberger, Johannes
A1  - Jakob, Peter M.
A1  - Blaimer, Martin
T1  - Iterative training of robust k‐space interpolation networks for improved image reconstruction with limited scan specific training samples
JF  - Magnetic Resonance in Medicine
N2  - To evaluate an iterative learning approach for enhanced performance of robust artificial‐neural‐networks for k‐space interpolation (RAKI), when only a limited amount of training data (auto‐calibration signals [ACS]) are available for accelerated standard 2D imaging.

Methods
In a first step, the RAKI model was tailored for the case of limited training data amount. In the iterative learning approach (termed iterative RAKI [iRAKI]), the tailored RAKI model is initially trained using original and augmented ACS obtained from a linear parallel imaging reconstruction. Subsequently, the RAKI convolution filters are refined iteratively using original and augmented ACS extracted from the previous RAKI reconstruction. Evaluation was carried out on 200 retrospectively undersampled in vivo datasets from the fastMRI neuro database with different contrast settings.

Results
For limited training data (18 and 22 ACS lines for R = 4 and R = 5, respectively), iRAKI outperforms standard RAKI by reducing residual artifacts and yields better noise suppression when compared to standard parallel imaging, underlined by quantitative reconstruction quality metrics. Additionally, iRAKI shows better performance than both GRAPPA and standard RAKI in case of pre‐scan calibration with varying contrast between training‐ and undersampled data.

Conclusion
RAKI benefits from the iterative learning approach, which preserves the noise suppression feature, but requires less original training data for the accurate reconstruction of standard 2D images thereby improving net acceleration.
KW  - complex‐valued machine learning
KW  - data augmentation
KW  - deep learning
KW  - GRAPPA
KW  - parallel imaging
KW  - RAKI
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-312306
VL  - 89
IS  - 2
SP  - 812
EP  - 827
ER  - 
TY  - THES
A1  - Jung, Constanze
T1  - Prävalenz, Charakteristika und prognostischer Einfluss von Anämie, Niereninsuffizienz und Eisenmangel während der Index-Hospitalisierung nach akut dekompensierter Herzinsuffizienz und 1 Jahr nach Entlassung
T1  - Prevalence, characteristics and prognostic impact of anemia, chronic kidney disease and iron deficiency during the index hospitalization for acute heart failure and 1 year after discharge
N2  - Anämie (A), Niereninsuffizienz (NI) und Eisenmangel (EM) sind häufige Komorbiditäten bei akuter Herzinsuffizienz (AHF) in Folge derer sich die Langzeitprognose verschlechtert. Ihr Einfluss auf Verlauf und Dauer der Index-Hospitalisierung waren bisher nicht systematisch untersucht. Ziele der vorliegenden Arbeit waren deshalb, die Häufigkeiten von A, NI und EM bei Aufnahme und Entlassung zu beschreiben, ihren Einfluss auf den Krankheitsverlauf, die Dauer des stationären Aufenthaltes und die 1-Jahresprognose zu untersuchen sowie die Zusammenhänge der Veränderungen des Eisenstatus mit Veränderungen der Herzinsuffizienzschwere und der Inflammation zu überprüfen.
  
Von 399 Patienten wiesen bei Aufnahme 57% A, 74% NI und 65% EM auf. 93% hatten mindestens 1 Komorbidität und etwa 1/3 alle 3. Das Vorliegen der Komorbiditäten erhöhte die Rate der intrahospitalen Zustandsverschlechterungen und verlängerte die Dauer des stationären Aufenthalts individuell und additiv. Hb, eGFR und TSAT, nicht jedoch Ferritin waren mit dem 1-Jahres-Outcome (Tod oder Hospitalisierung) assoziiert. Während der Index-Hospitalisierung veränderten sich die Prävalenzraten von A und NI nicht, die Häufigkeit von EM nahm jedoch ab. Eine Veränderung des Ferritins korrelierte mit hsCRP und Leukozytenzahl, nicht jedoch mit Veränderungen des NT-proBNPs.

Unsere Daten zeigten, dass A, NI und EM bei Aufnahme häufig sind. Nur der EM nahm gemäß üblicher Definition ab. A, NI und EM wirkten sich individuell und additiv negativ auf den Krankheitsverlauf, die Dauer der Hospitalisierung und die 1-Jahresprognose aus. Nicht-kardiale Komorbiditäten spielen damit für Krankheitsverlauf und Prognose der Herzinsuffizienz eine zentrale Rolle und müssen adäquat diagnostiziert und bei der Prognoseabschätzung berücksichtigt werden. Zudem ist die Definition des EM auf Basis von Ferritin bei AHF wegen des Zusammenhangs zwischen dem Akut-Phase Protein Ferritin und systemischer Inflammation kritisch zu hinterfragen.
N2  - Anemia (A), chronic kidney disease (CKD), and iron deficiency (ID) are common comorbidities in acute heart failure (AF) that worsen the long-term prognosis. Their influence on the in-hospital course and duration of index hospitalization has not been systematically investigated. The aim of this study was therefore to describe the prevalence rates of A, CKD and ID on admission and prior to discharge, to examine their influence on the in-hospital course, the length of inpatient stay and the 1-year prognosis, as well as to explore the connections between changes in iron status with changes in the heart failure severity and inflammation.
Of 399 patients, 57% had A, 74% CKD and 65% ID on admission. 93% had at least 1 comorbidity and about 1/3 had all 3. The presence of the comorbidities increased the rate of in-hospital deterioration and increased the length of inpatient stay individually and additively. Hb, eGFR, and TSAT, but not ferritin, were associated with a worse 1-year outcome (death or hospitalization). During index hospitalization, the prevalence rates of A and CKD did not change, but the prevalence rate of ID decreased. A change in ferritin correlated with hsCRP and leukocyte count, but not with changes in NT-proBNP.
Our data showed that A, CKD, and ID are common in AHF. Only ID decreased according to the usual definition. A, CKD, and ID individually and additively had a negative impact on the in-hospital course, the length of hospitalization, and the 1-year prognosis. Non-cardiac comorbidities thus play a central role in the in-hospital course and prognosis of heart failure and must be adequately diagnosed and considered when assessing the prognosis. In addition, the definition of ID based on ferritin in AHF should be questioned due to the connection between the acute-phase protein ferritin and systemic inflammation.
KW  - Eisenmangel
KW  - Anämie
KW  - Niereninsuffizienz
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Herzdekompensation
KW  - akute Herzinsuffizienz
KW  - Index-Hospitalisierung
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313762
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schreiner, Jochen Josef
T1  - Etablierung und Charakterisierung einer humanen adrenokortikalen Zelllinie
T1  - Establishment and characterization of a human adrenocortical cel line
N2  - Background: The response of advanced adrenocortical carcinoma (ACC) to current chemotherapies is unsatisfactory and a limited rate of response to immunotherapy was observed in clinical trials. High tumour mutational burden (TMB) and the presence of a specific DNA signature are characteristic features of tumours with mutations in the gene MUTYH encoding the mutY DNA glycosylase. Both have been shown to potentially predict the response to immunotherapy. High TMB in an ACC cell line model has not been reported yet.

Design and methods: The JIL-2266 cell line was established from a primary ACC tumour, comprehensively characterised and oxidative damage, caused by a dysfunctional mutY DNA glycosylase, confirmed.

Results: Here, we characterise the novel patient-derived ACC cell line JIL-2266, which is deficient in mutY-dependent DNA repair. JIL-2266 cells have a consistent STR marker profile that confirmed congruousness with primary ACC tumour. Cells proliferate with a doubling time of 41 ± 13 h. Immunohistochemistry revealed positivity for steroidogenic factor-1. Mass spectrometry did not demonstrate significant steroid hormone synthesis. JIL-2266 have hemizygous mutations in the tumour suppressor gene TP53 (c.859G>T:p.E287X) and MUTYH (c.316C>T:p.R106W). Exome sequencing showed 683 single nucleotide variants and 4 insertions/deletions. We found increased oxidative DNA damage in the cell line and the corresponding primary tumour caused by impaired mutY DNA glycosylase function and accumulation of 8-oxoguanine.

Conclusion: This model will be valuable as a pre-clinical ACC cell model with high TMB and a tool to study oxidative DNA damage in the adrenal gland.
N2  - Hintergrund: Das Therapieansprechen von fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinomen (ACC) unter den aktuellen Chemotherapieregimen ist nicht zufriedenstellend.Ebenfalls zeigte sich in klinischen Studien nur ein limitiertes Ansprechen auf Immuntherapien. Eine hohe Mutationslast (TMB) und das Vorhandensein einer spezifischen DNA Signatur sind charakteristisch für Tumore mit Mutationen in dem Gen MUTYH, welches die mutY-DNA-Glykosilase kodiert. Es wurde gezeigt, dass dies potentiell ein Ansprechen auf eine Immontherapie vorhersagen kann. Eine hohe Mutationslast in ein ACC Zellline konnte bis jetzt noch nicht gezeigt werden.
 
Methoden: Die JIL--2266 Zelllinie wurde etabliert aus einem primären ACC-Tumor. Diese wurde umfänglich charakterisiert und oxidativer Schaden, welcher durch eine dysfunktionelle mutY DNA Glykosilase verursacht wird, konnte gezeigt werden.
 
Ergebnis: Wir charakterisierten eine neue ACC Zelllinie JIL-2266, welche eine Defizienz in dem mutY DNA-Reperaturmechanismus aufweist. Die JIL-2266 Zellen weisen  ein mit dem Primärtumor kongruentes STR-Profil auf. Die Zellen proliferieren mit einer Verdopplungszeit von 41 bis 13h. Die immunhisochemische Färbung zeigte eine Positivität für SF-1. In der Massenspektrometrie fand sich keine signifikante Steroidproduktion. Die JIL-2266 haben eine hemizygote Mutation in dem Tumorsuppressorgen TP53 und MUTYH. Exomsequenzierung zeigte 683 SNVs. Wir fanden erhöhten oxidativen DNA Schaden in der Zelllinie und im Primärtumor, verursacht durch eine gestörte mutY Glykosilase Funktion und eine Anhäufung von 8-Oxoguanin.
 
Zusammenfassung: Dieses Zellinie ist ein wertvolles ACC Modell mit einer hohen Mutationslast und ein Werkzeug um oxidativen DNA Schaden in der Nebenniere zu untersuchen.
KW  - Nebennierenrindenkarzinom
KW  - Zellkultur
KW  - Zelllinie
KW  - ACC
KW  - MUTYH1
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-312119
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hermann, Friederike
T1  - Prognostischer Wert einer begleitenden Mitralklappeninsuffizienz bei Patient:innen mit Aortenklappenstenose zum Zeitpunkt des Aortenklappenersatzes
T1  - Prognostic value of concomitant mitral regurgitation in patients with aortic valve stenosis at the time of aortic valve replacement
N2  - HINTERGRUND
Die Prävalenz einer zum Operationszeitpunkt einer Aortenklappenstenose begleitend vorliegenden mindestens moderaten Mitralklappeninsuffizienz ist hoch, dennoch gibt es in diesem Fall bisher keine evidenzbasierten Handlungsempfehlungen für die Entscheidung über eine operative oder konservative Behandlung der moderaten MI. Dies liegt unter anderem daran, dass die Frage zum prognostischen Wert der MI bisher nicht geklärt werden konnte.
METHODEN
Unsere retrospektive Studie untersuchte 1017 Patient:innen mit hochgradiger AS, die in unserem Haus einen chirurgischen oder kathetergestützten Aortenklappenersatz erhielten (20% SAVR, 14,3% SAVR + CABG, 65,8% TAVI). Es erfolgte eine multivariate Analyse von klinischen und echokardiographischen Daten sowie der Gesamtmortalität.
ERGEBNISSE
Eine moderate bis hochgradige MI konnte bei 183 Patient:innen (18%) festgestellt werden, davon hatten 155 Patient:innen (15,2%) eine moderate MI. In der multivariaten Cox- Regression blieb die moderate MI im Vergleich zu einer maximal milden MI unter Adjustierung für Alter, Geschlecht, BMI, Vorhofflimmern und Dyslipidämie unabhängig mit einem erhöhten Gesamtmortalitätsrisiko assoziiert (HR=1,341, 95% CI 1,031- 1,746, p=0,029). Eine nach den verschiedenen Aortenklappenersatzverfahren stratifizierte Subgruppen-Analyse konnte zeigen, dass die mindestens moderate MI nur in der Subgruppe mit Kombination von SAVR und CABG eine unabhängige Determinante der Gesamtmortalität blieb (HR=2,597, 95% CI 1,105- 6,105, p=0,029). Weiterhin war die moderate MI auch in der Subgruppe mit normalem Albuminspiegel eine unabhängige Determinante der Gesamtmortalität (HR=1,719, p=0.012), nicht jedoch wenn das Albumin ≤4,2 g/dl lag.
SCHLUSSFOLGERUNG
In unserer Studie ist eine begleitende moderate MI unabhängig mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert. Der prognostische Wert der MI variiert dabei mit der OP- Prozedur und dem Albuminspiegel. Für eine klare Aussage bezüglich des prognostischen Werts bedarf es jedoch weiterer idealerweise prospektiver Studien.
N2  - BACKGROUND
The prevalence of at least moderate mitral regurgitation concomitant with aortic valve
stenosis at the time of surgery is high, yet there are no evidence-based recommendations in
this case to decide whether to treat moderate MR surgically or conservatively. This is partly
because the question regarding the prognostic value of MR has not yet been resolved.

METHODS
Our retrospective study examined 1017 patients with high-grade AS who underwent surgical
or catheter-based aortic valve replacement at our institution (20% SAVR, 14.3% SAVR +
CABG, 65.8% TAVR). Multivariate analysis of clinical and echocardiographic data and all-cause
mortality was performed.

RESULTS
Moderate to high-grade MR was detected in 183 patients (18%), of whom 155 patients
(15.2%) had moderate MR. In multivariate Cox regression, moderate MR remained
independently associated with increased all-cause mortality risk compared with maximal
mild MR when adjusted for age, sex, BMI, atrial fibrillation, and dyslipidemia (HR=1.341, 95%
CI 1.031- 1.746, p=0.029). A subgroup analysis stratified by the different aortic valve
replacement procedures demonstrated that at least moderate MR remained an independent
determinant of all-cause mortality only in the subgroup with combination of SAVR and CABG
(HR=2.597, 95% CI 1.105- 6.105, p=0.029). Furthermore, moderate MR was also an
independent determinant of all-cause mortality in the subgroup with normal albumin levels
(HR=1.719, p=0.012), but not when albumin was ≤4.2 g/dL.

CONCLUSION
In our study, concomitant moderate MR is independently associated with increased all-cause
mortality. The prognostic value of MR varied with the surgical procedure and albumin level.
However, further ideally prospec?ve studies are needed for a clear conclusion regarding the
prognos?c value.
KW  - Mitralinsuffizienz
KW  - Aortenklappenersatz
KW  - Mitralklappenvitium
KW  - Aortenstenose
KW  - Mitralklappeninsuffizienz
KW  - Mitralklappenfehler
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313177
ER  - 
TY  - THES
A1  - Klein, Andrea
T1  - Einfluss der intrahospitalen Nierenfunktion auf das Überleben von Patient:innen mit akuter Herzinsuffizienz
T1  - The influence of in-hospital renal function on the survival of patients with acute heart failure
N2  - Herzinsuffizienz ist eines der häufigsten Krankheitsbilder, das trotz großer therapeutischer Fortschritte noch immer mit einer eingeschränkten Lebensqualität und schlechten Prognose einhergeht. Eine akute Dekompensation ist in Deutschland der häufigste Grund für einen Krankenhausaufenthalt, wobei sich die Prognose mit jeder Hospitalisierung zusätzlich verschlechtert.
Pathophysiologisch besteht ein enger Zusammenhang zwischen kardialer und renaler Funktion. Bei einer chronischen Herzinsuffizienz liegt häufig zusätzlich eine CKD vor und im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation kommt es häufig auch zu einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion.
Das AHF-Register verfolgte als prospektive Kohortenstudie einen umfassenden Forschungsansatz: Ätiologie, klinische Merkmale und medizinische Bedürfnisse sowie Kosten und Prognose sollten bei Patient:innen während und nach Krankenhausaufenthalt aufgrund akuter Herzinsuffizienz untersucht werden.
Über ca. 6 Jahre wurden insgesamt 1000 Patient:innen eingeschlossen, die im Vergleich zu anderen AHF- Studienkollektiven älter waren, mehr Komorbiditäten aufwiesen und häufiger in die Gruppe der HFpEF fielen. Über drei Viertel der Patient:innen hatten eine vorbekannte chronische Herzinsuffizienz, nur bei ca. 22% erfolgte die Erstdiagnose einer akuten Herzinsuffizienz.
Ein WRF während der Indexhospitalisierung trat im untersuchten Kollektiv bei über einem Drittel der Patient:innen auf und damit häufiger als in vergleichbaren Studien (Inzidenz hier ca. 25%).
Dabei zeigten sich nur geringfügige Unterschiede zwischen der Definition eines WRF über einen absoluten Kreatinin-Anstieg (WRF-Crea) oder eine relative eGFR-Abnahme (WRF-GFR).
Als wichtige Risikofaktoren für ein WRF zeigten sich ein höheres Lebensalter, Komorbiditäten wie eine KHK oder CKD sowie die Höhe der Nierenfunktionswerte bei Aufnahme. Sowohl bei WRF-Crea als auch bei WRF-GFR kam es zu einer relevanten Verlängerung der Index-Hospitalisierungsdauer um jeweils drei Tage. Nur für WRF-Crea jedoch ließ sich ein 33% höheres 6-Monats-Rehospitalisierungsrisiko nachweisen, das aber in einer multivariablen Analyse nicht bestätigt werden konnte. Dagegen zeigten sich in multivariablen Modellen vor allem die Nierenfunktionsparameter selbst bei Aufnahme und Entlassung als starke Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität und ein erhöhtes Rehospitalisierungsrisiko.
Wichtig erscheint im Hinblick auf die Prognose die Unterscheidung von Echtem WRF und Pseudo-WRF. Das Mortalitätsrisiko war bei Echtem WRF bis zu 4,4-fach, das Rehospitalisierungsrisiko bis zu 2,5-fach erhöht.
Ziel sollte sein, diese beiden pathophysiologisch und prognostisch unterschiedlichen Entitäten anhand von klinischen oder laborchemischen Markern sicher differenzieren zu können. Ein Konzept für die Betreuung von Patient:innen mit Echtem WRF, z. B. im Rahmen einer „Decongestion Stewardship“ (in Analogie zum Antibiotic Stewardship) mit engmaschigen Therapiekontrollen und -anpassungen könnte erarbeitet werden, um die Prognose dieser besonders gefährdeten Gruppe zu verbessern.
N2  - Heart failure is one of the most common diseases that, despite great therapeutic progress, still leads to reduced quality of life and poor prognosis. Acute heart failure (AHF) is the most frequent reason for hospitalization in adults in Germany.

Heart and kidneys are strongly interconnected: in chronic heart failure, patients often suffer from chronic kidney disease and acute heart failure can lead to an acute decline in kidney function.

The AHF-Registry Würzburg is a prospective cohort study that assessed etiology, clinical features, medical needs, costs, and prognosis in patients during and after hospitalization for acute heart failure.

1000 patients were included in the study, compared to other AHF-studies, they were older, presented more comorbidities and had a higher left ventricular ejection fraction (LVEF).

An acute decline in kidney function during hospitalization (Worsening renal function, WRF) occurred in over one third of the patients.

Main risk factors for WRF were age, comorbidities like coronary artery disease or chronic kidney disease as well as the level of kidney values at admission. WRF lead to a longer hospitalization and higher in-hospital mortality. It increased the risk of rehospitalization at six months but had no influence on 6-months-mortality.

Combing WRF with the patients’ clinical condition improved the prognostic value.

True WRF (WRF while deterioration of severe heart failure symptoms/ persistent severe heart failure symptoms) lead to a poor prognosis while Pseudo-WRF (WRF while improvement of symptoms/ during effective heart failure therapy) had no effect on prognosis.

Future studies should focus on finding criteria to distinguish these two entities and develop strategies to improve the prognosis in True WRF patients.
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Niereninsuffizienz
KW  - Herzdekompensation
KW  - Kreatinin
KW  - akute Niereninsuffizienz
KW  - akute Herzinsuffizienz
KW  - AHF-Register Würzburg
KW  - eGFR
KW  - Echtes WRF
KW  - Pseudo-WRF
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317085
ER  - 
TY  - THES
A1  - Vogg, Nora Johanna
T1  - Mass spectrometry-based quantification of steroids for the diagnostic workup of adrenal tumors
T1  - Massenspektrometrische Quantifizierung von Steroiden zur Diagnostik von Nebennierentumoren
N2  - Tumors of the adrenal gland belong to the most frequent neoplasms in humans with a prevalence of 3–10 % in adults. The aim of the diagnostic workup is the identification of potentially hormone-secreting and / or malignant tumors, because most of these tumors will require surgical resection. Malignant adrenocortical carcinomas (ACC) are very rare and associated with a poor prognosis in advanced stages, therefore, an early and accurate diagnosis is crucial.

Within this thesis, two liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) methods for the quantification of steroids in different biomaterials were developed to improve the diagnostic workup of adrenal tumors.

First, an LC-MS/MS method for the simultaneous quantification of cortisol and dexamethasone in serum samples after dexamethasone suppression test (DST) was developed, validated, and applied to 400 clinical samples. Newly established method-specific threshold concentrations for cortisol and dexamethasone increased DST specificity from 67.5 % to 92.4 % while preserving 100 % sensitivity.

Second, an LC-MS/MS method for the quantification of eleven urinary steroids was developed and validated to improve the differentiation between ACC and adrenocortical adenomas (ACA). A decision tree requiring only two steroids was trained for classification and tested based on 24 h urine samples from 268 patients with adrenal tumor. Malignancy was excluded with a negative predictive value of 100 % in an independent validation cohort of 84 samples of 24-h urine. A newly proposed simplified diagnostic workflow with urinary steroid profiling as first tier test could obviate additional adrenal-specific imaging in 42 of 64 patients with ACA.

The new DST method is already in clinical use at the University Hospital Würzburg, whereas the classification model based on urinary steroid profiling will require prospective validation in a larger cohort.
N2  - Nebennierentumoren gehören zu den häufigsten Neoplasmen beim Menschen und treten mit einer Prävalenz von 3–10 % bei Erwachsenen über 50 Jahren auf. Häufig wird die Raumforderung zufällig im Rahmen einer bildgebenden Untersuchung erkannt. Die meisten dieser sogenannten Inzidentalome sind gutartige und hormoninaktive Nebennierenrindenadenome (ACA), die keine therapeutische Intervention erfordern. Das Ziel der Nebennierentumor-Diagnostik ist die Abklärung potentieller Hormonaktivität und Malignität, denn diese Tumoren müssen zum Großteil operativ entfernt werden. Hormonaktive Tumoren können benigne oder maligne sein und sind durch die autonome Sekretion von Steroidhormonen charakterisiert. Maligne Nebennierenrindenkarzinome (ACC) sind sehr selten, aber aggressiv und mit einer schlechten Prognose im fortgeschrittenen Tumorstadium assoziiert. Da die therapeutischen Möglichkeiten für das ACC limitiert sind, ist eine schnelle und sichere Diagnostik erforderlich. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden zwei Flüssigchromatographie-Tandemmassenspektrometrie (LC-MS/MS) Methoden zur Quantifizierung von Steroiden in Biomaterialien entwickelt, um damit die Diagnostik von Nebennierentumoren zu verbessern.
Der 1 mg-Dexamethason-Hemmtest (DST) ist ein häufig durchgeführter Screening-Test zur Untersuchung auf autonome Cortisolsekretion. Dabei wird die Supprimierbarkeit der Cortisolsekretion durch die orale Einnahme von Dexamethason überprüft. Eine LC-MS/MS Methode zur simultanen Quantifizierung von Cortisol und Dexamethason im Serum wurde entwickelt, validiert und zur Messung von 400 DST-Patientenproben genutzt. Durch methodenspezifische Schwellenwertkonzentrationen für Cortisol und Dexamethason konnte die klinische Testspezifität von 67.5 % auf 92.4 % bei unveränderter Sensitivität von 100.0 % erhöht werden.
Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Verbesserung der Unterscheidung von ACC und ACA. Dafür wurde eine LC-MS/MS Methode zur Quantifizierung von elf Steroiden im Urin entwickelt und validiert. Über die Messung von 24 h Sammelurinproben von 268 Nebennierenrindentumor-Patienten wurde ein Klassifikationsmodell, das auf nur zwei Steroiden basiert, trainiert und getestet. Sowohl die analytische Methode als auch das Klassifikationsmodell wurden hinsichtlich Robustheit und Zeiteffizienz optimiert, um sich möglichst gut in die klinische Routine implementieren zu lassen. Außerdem lag der Fokus auf einer einfachen, nachvollziehbaren und direkten Datenauswertung und -interpretation. Als ein Hauptergebnis konnte Malignität in einer unabhängigen Validierungskohorte von 84 Patienten mit einem negativen prädiktiven Wert von 100 % ausgeschlossen werden. Nach einem vereinfachten diagnostischen Schema mit der Urin-Steroid-Analytik als erstem Screening-Test könnte bei 42 von 64 Patienten mit ACA auf eine zusätzliche nebennierenspezifische Bildgebung verzichtet werden. Des Weiteren wurden erstmals Spontanurinproben als Surrogatmatrix für 24 h Sammelurin in der Validierungskohorte getestet. Dabei unterschied sich der positive prädiktive Wert der Spontanurine mit 86.7 % kaum von den 87.5 % der 24-h Sammelurine, während auch mit Spontanurin ein negativer prädiktiver Wert von 100 % erzielt werden konnte, was einen wichtigen Schritt in die Richtung einer vereinfachten Probensammlung darstellt.
Sowohl die simultane Quantifizierung von Cortisol und Dexamethason als auch die 24-h Urin-Steroid-Methode haben ihre Eignung für die klinische Routineanwendung bewiesen. Der Transfer der Urinmethode auf den deutlich einfacheren Spontanurin erfordert jedoch eine prospektive Validierung in einer größeren Patientenkohorte. Die neue DST-Methode wurde bereits im September 2021 in die klinische Routine am Universitätsklinikum Würzburg eingeführt.
KW  - Nebennierentumor
KW  - HPLC-MS
KW  - Steroide
KW  - adrenal incidentaloma
KW  - adrenocortical carcinoma
KW  - adrenocortical adenoma
KW  - dexamethasone suppression test
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-293438
N1  - A revised version of this manuscript has been published in Clinica Chimica Acta 2023
ER  - 
TY  - THES
A1  - Taleh, Scharoch
T1  - Einfluss kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten auf die Progression einer mittelgradigen und hochgradigen Aortenklappenstenose
T1  - Association between comorbidities and progression of transvalvular pressure gradients in patients with moderate and severe aortic valve stenosis
N2  - Bei dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurden insgesamt 402 Patienten (mittleres Alter 78 ± 9,4 Jahre, 58 % männlich) eingeschlossen. Zwischen April 2006 und Februar 2016 erfolgten zwei aufeinanderfolgende TTE im Abstand von mindestens einem Jahr; berücksichtigt wurden alle Patienten mit mindestens der Diagnose einer mittelgradigen AS zum Follow-up-Zeitpunkt. Laborparameter, Medikationen und das Auftreten von acht kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren (aHT, DM, KHK, pAVK, CKD, cerebrovaskuläre Erkrankungen, BMI ≥ 30 kg/m² und Nikotinabusus) wurden hierzu analysiert.
Es folgte eine Unterteilung der Patienten in zwei Gruppen, eine mit langsamer Progression (AV-Pmean < 5 mmHg/Jahr) und eine mit schneller Progression (AV-Pmean ≥ 5 mmHg/Jahr). Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 3,4 ± 1,9 Jahre. Die Patienten hatten im Durchschnitt 3,1 ± 1,6 kardiale Komorbiditäten und Risikofaktoren. Die Anzahl der Faktoren zeigte sich in der Gruppe der langsamen Progression erhöht (Anzahl kardialer Komorbiditäten und Risikofaktoren langsame Progressionsgruppe vs. schnelle Progressionsgruppe: 3,3 ± 1,5 vs. 2,9 ± 1,7; P = 0,036).
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit veranschaulichen, dass Patienten mit moderater oder schwerer AS und einer hohen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren, vor allem nach Myokardinfarkt, KHK und DM, generell eine langsamere Progression des Pmean über der AV zeigen im Vergleich zu Patienten mit einer geringen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren.
Eine höhere LDL-C-Konzentration im Blut ist ein Risikofaktor für eine schnelle AV-Pmean-Progression, während eine höhere CRP-Konzentration verbunden ist mit einer langsameren AV-Pmean-Progression. Dies zeigt eine starke Korrelation zwischen der Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Inflammationsstress.
Unter der Annahme einer klinischen Anwendbarkeit der Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich Patienten mit bekannter AS, die ein erhöhtes Risiko für einen schnellen Progress der Stenose haben, besser identifizieren und herausfiltern und somit engmaschiger kontrollieren und auch frühzeitiger behandeln. Dieser mögliche Zeitvorteil ist von großer Bedeutung aufgrund der geringen Überlebensrate bei hochgradiger AS und der nachweislichen Reduktion von Mortalität und Morbidität bei frühzeitiger Überweisung in spezialisierte Zentren
N2  - Fast progression of the trans-aortic mean gradient (Pmean) is relevant for clinical decision making of valve replacement in patients with moderate and severe aortic stenosis (AS) patients. However, there is currently little knowledge regarding the determinants affecting progression of transvalvular gradient in AS patients.
This monocentric retrospective study included consecutive patients presenting with at least two transthoracic echocardiography examinations covering a time interval of one year or more between April 2006 and February 2016 and diagnosed as moderate or severe aortic stenosis at the final echocardiographic examination. Laboratory parameters, medication, and prevalence of eight known cardiac comorbidities and risk factors (hypertension, diabetes, coronary heart disease, peripheral artery occlusive disease, cerebrovascular disease, renal dysfunction, body mass index ≥30Kg/m², and history of smoking) were analyzed. Patients were divided into slow (Pmean<5mmHg/year) or fast (Pmean≥5mmHg/year) progression groups.
A total of 402 patients (mean age 78±9.4 years, 58% males) were included in the study. Mean follow-up duration was 3.4±1.9 years. The average number of cardiac comorbidities and risk factors was 3.1±1.6. Average number of cardiac comorbidities and risk factors was higher in patients in slow progression group than in fast progression group (3.3±1.5 vs 2.9±1.7; P=0.036). Patients in slow progression group had more often coronary heart disease (49.2% vs 33.6%; P=0.003) compared to patients in fast progression group. LDL-cholesterol values were lower in the slow progression group (100±32.6mg/dl vs 110.8±36.6mg/dl; P=0.005).
These findings suggest that disease progression of aortic valve stenosis is faster in patients with fewer cardiac comorbidities and risk factors, especially if they do not have coronary heart disease. Further prospective studies are warranted to investigate the outcome of patients with slow versus fast progression of transvalvular gradient with regards to comorbidities and risk factors.
KW  - Aortenstenose
KW  - Aortenklappenersatz
KW  - Koronare Herzkrankheit
KW  - Kardiovaskuläre Krankheit
KW  - Transthorakale Echokardiographie
KW  - Aortenklappenstenose
KW  - mittlerer transvalvulärer Druckgradient
KW  - Kardiovaskuläre Risikofaktoren
KW  - Aortic valve replacement
KW  - Aortic valve stenosis
KW  - transthoracic echocardiography
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313401
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kreul, Lukas
T1  - Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa bei Morbus Fabry
T1  - Treatment switch from agalsidase beta to agalsidase alfa for Fabry disease
N2  - Die lysosomale Speichererkrankung Morbus Fabry wird X-chromosomal rezessiv vererbt und führt durch eine Mutation des α-Galactosidase A-Gens zu einer fehlerhaften Kodierung des α-Galactosidase A Enzyms. Die folgliche Akkumulation von Glykosphingolipiden, vorwiegend Gb-3 und Lyso-Gb-3 in den Lysosomen der Zellen verschiedener Organe sorgen dort für irreversible Schädigungen. Klinisch werden von klassisch betroffenen Männern, bis zu nicht klassisch und teilweise völlig asymptomatischen Frauen, eine Vielzahl an unterschiedlichen Phänotypen detektiert. Insbesondere die Zellen des Herzens, der Niere, des Gefäßsystems, des Nervensystems und auch der Cornea sind betroffen. Deshalb stellen die Krankheitsbilder der Herzinsuffizienz, fortschreitendes Nierenversagen und cerebrovaskuläre Ereignisse keine Seltenheit dar. Neben der im Jahr 2001 zugelassenen Enzymersatztherapie, besteht seit 2016 die Möglichkeit einer Chaperontherapie mit Migalastat für bestimmte Genotypen. Aktuell sind für die ERT die Produkte Agalsidase alfa (Replagal) mit einer Dosis von 0,2 mg/kg KG und Agalsidase beta (Fabrazyme) mit einer Dosis von 1,0 mg/kg KG beziehungsweise 0,3 mg/kg KG verfügbar. Der perfekte Therapiebeginn und die optimale Dosis sind Gegenstand aktueller Forschung. Nachdem von 2009 bis 2012 ein Agalsidase beta Lieferengpass bestand, mussten viele Patienten unter Agalsidase beta Therapie auf Agalsidase alfa umgestellt werden. Bisherige Studien deuteten bei einem Wechsel zu Agalsidase alfa auf eine Abnahme der eGFR und eine Zunahme Fabry bezogener Schmerzen hin. Außerdem wurde bei einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta ein Sinken der Plasma Lyso-Gb-3 Spiegel beobachtet. Da jedoch die Langzeiteffekte dieser Therapieumstellung noch unbeleuchtet waren, war es nun an der Zeit, mit dieser Arbeit Langzeitfolgen klinischer Stabilität und Sicherheit bei Patienten unter Dosisumstellung von Agalsidase alfa zu Agalsidase beta („switch“) und solchen mit folgendem Zurückwechseln auf Agalsidase beta („re-switch“) zu untersuchen. Von den 89 Studienteilnehmern aus drei verschiedenen Fabry Zentren in Deutschland zu Beginn konnten 78 Patienten am Ende des > 80 monatigen Bobachtungszeitraumes mit einer Baseline und zwei Follow-up Untersuchungen analysiert werden. Die Zuteilung zu den drei Gruppen „re-switch“, „switch“ und „regular Agalsidase beta“ erfolgte je nach individuellem Therapieplan. Der Fokus der Studie lag auf den Langzeitdaten der Nierenfunktion, klinischen Symptomen und Ereignissen und der Plasma Lyso-Gb-3 Entwicklung. Patienten der „re-switch“ Gruppe starteten zur Baseline mit den schlechtesten eGFR Werten. Während die eGFR der Teilnehmer mit regulärer Dosis stabil schien, verzeichnete sich in den „switch“ und „re-switch“ Gruppen eine signifikante Abnahme. Der eGFR-Rückgang war dabei bei den „switch“ Patienten am stärksten. Im Geschlechtervergleich zeigten die Männer aller drei Gruppen jährlich signifikante eGFR Einbußen zum zweiten Follow-up. Unterschiede in ernsthaften klinischen Ereignissen der Gruppen wurden nicht beobachtet. Gastrointestinale Beschwerden und Fabry bezogene Schmerzen verschlimmerten sich in der „re-switch“ Gruppe nach Wechsel zu Agalsidase alfa und konnten durch Zurückwechseln zu Agalsidase beta wieder gebessert werden. Nachdem die Lyso-Gb-3 Spiegel der „switch“ Gruppe konstant am höchsten waren, konnten diese bei den „re-switch“ Patienten nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta signifikant gesenkt werden. Korrespondierend mit den vorherigen Studien konnte bestätigt werden, dass ein Wechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa im Allgemeinen sicher ist. Da aus den Daten nicht geschlussfolgert werden kann, dass Agalsidase beta das bessere Medikament ist, sollte die Wahl des Enzympräparates nach wie vor auf individueller Basis erfolgen. Dennoch suggerieren die Daten eine bessere biochemische Antwort unter höheren Enzymdosen, nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta. Eine repräsentative Optimierung der Nierenfunktion vor allem bei den Männern gelang nicht. Die Symptomverbesserung war am ehesten auf einen dosisabhängigen Enzymeffekt für die Beseitigung von Gb-3 Einschlüssen zurückzuführen. Obwohl auch für die Reinigung von Gb-3 Einschlüssen der Niere eine solche Wirkung nachgewiesen wurde, deutet der signifikante Verlust der Nierenfunktion der Männer auf einen bereits gestarteten inflammatorischen Prozess hin, welcher auch durch höhere Dosen unbeeinflusst blieb. Eine Lösung könnte eine frühere, noch vor dem Beginn der Inflammation startende ERT-Initiierung sein. Diese Überlegung und mögliche anti-inflammatorische Therapiestrategien sollten mit zukünftigen Studien geklärt werden.
N2  - The lysosomal storage disease Fabry disease is inherited in an X-linked recessive manner and is caused by a mutation of the α-galactosidase A gene, which leads to a defective coding of the α-galactosidase A enzyme. The consequent accumulation of glycosphingolipids, predominantly Gb-3 and lyso-Gb-3 in the lysosomes of the cells of various organs cause irreversible damage. Clinically, from classically affected males to non-classically and partly completely asymptomatic women, a variety of different phenotypes are detected. In particular, the cells of the heart, kidney, vascular system, nervous system and also the cornea are affected. Therefore, the clinical pictures of heart failure, progressive kidney failure and cerebrovascular events are not rare. In addition to the enzyme replacement therapy approved in 2001, since 2016, the option of chaperone therapy with migalastat has been available for certain genotypes. Currently, the products approved for ERT are agalsidase alfa (Replagal) at a dose of 0.2 mg/kg bodyweight and agalsidase beta (Fabrazyme) at a dose of 1.0 mg/kg bodyweight and 0.3 mg/kg bodyweight, respectively. The perfect initiation of therapy and the optimal dose are the subject of current research. After a 2009 to 2012 agalsidase beta supply shortage many patients under agalsidase beta therapy had to be switched to agalsidase alfa. Previous studies indicated agalsidase alfa a decrease in eGFR and an increase in Fabry-related pain. In addition, when switching back to Agalsidase beta, a decrease in plasma lyso-Gb-3 levels was observed. However, because the effects of this change in therapy were still unexplored, it was now time to investigate the long-term effects of clinical stability and safety in patients under switch from agalsidase alfa to agalsidase beta ("switch") and those who subsequently switched back to agalsidase beta ("re-switch"). Of the 89 study participants from three different Fabry centers in Germany at baseline, 78 patients were analyzed at the end of the > 80 month follow-up period with a baseline and two follow-up examinations. The allocation to the three groups "re-switch", "switch" and "regular agalsidase beta" was done according to the individual therapy plan. The focus of the study was on long-term data of renal function, clinical symptoms and events, and plasma lyso-Gb-3 development. Patients in the "re-switch" group started at baseline with the worst eGFR values. While the eGFR of the regular dose participants appeared to be stable, there was a significant decrease in the switch and re-switch groups. The eGFR decline was most pronounced in the "switch" patients. In gender comparison, males in all three groups showed significant annual eGFR decreases at the second follow-up. Differences in serious clinical events between the groups were not observed. Gastrointestinal symptoms and Fabry-related pain worsened in the "re-switch" group after switching to agalsidase alfa and were improved by switching back to agalsidase beta. While lyso-Gb-3 levels were consistently highest in the switch group, they were significantly reduced in the re-switch patients after switching back to agalsidase beta. Corresponding to previous studies, it could be confirmed that a switch from agalsidase beta to agalsidase alfa is generally safe. Since it cannot be concluded from the data that agalsidase beta is the better drug. The choice of enzyme preparation should still be made on an individual basis. Nevertheless, the data suggest a better biochemical response under higher doses of enzyme, following a switching back to agalsidase beta. A representative optimization of renal function particularly in men, was not achieved. The symptom improvement was most likely due to a dose-dependent enzyme effect for the removal of Gb-3 inclusions attributable. Although such an effect has also been demonstrated for the clearance of Gb-3 inclusions of the kidney, the significant loss of renal function of the men indicates an inflammatory process that has already started and is unaffected by higher doses. A solution could be an earlier ERT initiation, even before the onset of inflammation. This consideration and possible anti-inflammatory therapeutic strategies should be clarified with future studies.
KW  - Fabry-Krankheit
KW  - Lysosomale Speicherkrankheit
KW  - Niereninsuffizienz
KW  - Morbus Fabry
KW  - Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa
KW  - Treatment switch in fabry disease
KW  - Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry
KW  - Lyso-Gb3
KW  - Enzymersatztherapie
KW  - Agalsidase
KW  - fabry disease
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313113
ER  - 
TY  - THES
A1  - Balonov, Ilja
T1  - Untersuchung des Metaboloms von Patienten mit Adipositas III° vor und nach chirurgischer bzw. konservativer Therapie (Würzburg Adipositas Studie) sowie im Tiermodell
T1  - Investigation of the metabolome in patients with obesity III° before and after surgical or conservative therapy (Würzburg Adipositas Studie) and in the rodent model
N2  - Die Auswirkungen der chirurgischen und konservativen Adipositastherapie auf das Metabolom sind bisher nicht eindeutig geklärt. Der Veränderung bestimmter Metaboliten, darunter den verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) und den langkettigen Phosphatidylcholinen (PC) bzw. Lecithinen, wird eine tragende Rolle im Zucker- und Fettstoffwechsel zugesprochen. Eine Erhebung von metabolomischen Profilen und deren funktionelle Aufteilung in Aminosäuren- und Lipidprofile bietet eine neue Möglichkeit zur Charakterisierung des Stoffwechsels. Im Vergleich zu der konservativen Therapie wurde nach der RYGB Operation ein signifikanter Anstieg der Lecithine sowie ein signifikanter Abfall der BCAA festgestellt, welche als mögliche Biomarker des Zucker- und Fettstoffwechsels gezeigt wurden. In Zusammenschau der Ergebnisse kann angenommen werden, dass die chirurgische Therapie der konservativen Therapie, wie sie in der WAS durchgeführt wurde, im Hinblick auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung des Zucker- und Fettstoffwechsels überlegen ist. Die Erhebung des Metaboloms bietet eine neue Möglichkeit Unterschiede im Stoffwechsel nach Adipositastherapie abzubilden und Metaboliten zu identifizieren, welche mit dem Zucker- und Fettstoffwechsel assoziiert sind.
N2  - The effects of surgical and conservative obesity therapy on the metabolome have not been clearly elucidated. Alteration of certain metabolites, including branched-chain amino acids (BCAA) and long-chain phosphatidylcholines (PC) and lecithins, respectively, is thought to play a supporting role in sugar and lipid metabolism. A survey of metabolomic profiles and their functional partitioning into amino acid and lipid profiles offers a new way to characterize metabolism. Compared to conservative therapy, a significant increase in lecithins as well as a significant decrease in BCAA were found after RYGB surgery, which were shown to be possible biomarkers of sugar and lipid metabolism. In synopsis of the results, it can be assumed that surgical therapy is superior to conservative therapy, as performed in WAS, in terms of weight loss and improvement of sugar and lipid metabolism. The metabolome survey provides a new opportunity to map differences in metabolism after obesity therapy and to identify metabolites associated with sugar and lipid metabolism.
KW  - Adipositas
KW  - Metabolom
KW  - Metabolome
KW  - Metabolomics
KW  - Obesity
KW  - Endocrinology
KW  - Endokrinologie
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328286
ER  - 
TY  - THES
A1  - Scheffold, Clara Theresa
T1  - Der Einfluss rechtsventrikulärer Dysfunktion auf das Gesamtüberleben bei herzinsuffizienten Patient.innen mit mittlerer Ejektionsfraktion - mit und ohne chronisch respiratorische Insuffizienz
T1  - The impact of right ventricular dysfunction on overall survival in heart failure patients with intermediate ejection fraction
ejection fraction - with and without chronic respiratory failure.
N2  - Die Arbeit umfasst die Prüfung prognostischer Determinanten aus der transthorakalen Echokardiographie und wendet diese als prädikative Faktoren für Patient.innen mit und ohne chronische respiratorischer Insuffizienz bei einer chronischen Herzinsuffizienz mit mittlerer Ejektionsfraktion an.
N2  - The object of this work is to extract predictive factors from transthroacic echocardiography and to verify them as independent determinants in patients with and without chronic respiratory determinants in the total population of patients with chronic heart failure with intermediate ejection fraction.
KW  - Chronische Herzinsuffizienz
KW  - Herzinsuffizienz
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322533
ER  - 
TY  - THES
A1  - Maukner, Alfred
T1  - Individualisierte Chemotherapie mit Streptozotocin beim Nebennierenrindenkarzinom
T1  - Personalized chemotherapy with streptozotocin for adrenocortical carcinoma
N2  - Die Chemotherapie eines Nebennierenrindenkarzinomes gestaltet sich als insgesamt schwierig, da nur wenige prognostische Faktoren existieren. Ein mögliches Chemotherapie-Regime beinhaltet Streptozotocin, ein alkylierendes Chemotherapeutikum, welches Guanin in Methylguanin alkyliert. Das andere verwendete Therapieregime umfasst EDP. Die FIRM-ACT Studie war die erste randomisierte Studie, welche die beiden Chemotherapie Regime EDP und STZ in Kombination mit Mitotan in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC analysierte. Hier konnte ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben bei der Behandlung mit EDP + M (5 Monate) vs. STZ + M (2,1 Monate) festgestellt werden. Ein objektives Ansprechen des Tumors zeigte sich bei EDP + M bei (35 von 151 Patienten) und bei STZ + M bei (14 von 153) Patienten. Es folgte daher die Empfehlung im Versorgungsalltag EDP + M als Erstlinientherapie einzusetzen. Zur Evaluierung eines möglichen Ansprechens von STZ wurde der Methylierungsstatus von MGMT analysiert. MGMT ist ein Protein, welches Alkylierungen durch Bindung entfernt und repariert Methylguanin in Guanin. Eine Hypermethylierung führt zu einer reduzierten Expression von MGMT und folglich zu einer verminderten Reparaturkapazität. Dies führt insgesamt zu einem besseren Ansprechen der alkylierenden Chemotherapie mit längerem progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben. In der Kohorte konnten dabei zwei Amplicons des MGMT-Gens mit einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Responder und Non-Responder festgestellt werden. Zudem untersuchten wir die Expression von GLUT-2, welcher STZ über die Zellmembran transportiert. Vier der untersuchten Proben zeigten jedoch keine membranäre Expression, diese waren Non-Responder, sodass die membranäre Expression von GLUT-2 eine erste Voraussetzung für die Aufnahme von STZ in Tumorzellen zu sein scheint. Entsprechend der Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass der Methylierungsstatus der Promotorregion des MGMT-Gens als prognostischer Faktor zur Therapieentscheidung mit STZ hinzugezogen werden sollte, wenn die Tumorzellen GLUT-2 membranär exprimieren. Insgesamt könnte dies der erste Schritt einer individualisierten/stratifizierten Chemotherapie beim fortgeschrittenen ACC mit STZ sein.
N2  - The cytotoxic treatment of adrenocortical carcinoma (ACC) is challenging, and only a few prognostic indicators are available. One of the established cytotoxic treatments involves the use of streptozotocin (STZ). STZ is an alkylating agent that methylates guanine to form methylguanine. Another treatment option consists of etoposide, doxorubicin, and platin (EDP). The FIRM ACT Study was the first international randomized study to compare these therapeutic regimes in combination with mitotane (M).
The results of the FIRM ACT Study revealed a significantly longer progression-free survival (PFS) in the EDP + M treatment group (5 months) compared to the STZ + M group (2,1 months). Additionally, a higher rate of objective tumor response (ORR) was achieved in the EDP + M group (35 out of 151 patients) compared to the STZ + M group (14 out of 152 patients). As a conclusion of the study, EDP + M was recommended in therapy guidelines as first-line therapy in the cytotoxic treatment of ACC. Overall, however, the study results also indicate, especially due to no statistically significant differences in overall survival (OS), that there are indeed patients who benefit from therapy with STZ + M.
To identify patients who might benefit from STZ + M treatment, the methylation status of the methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) promoter was examined. MGMT is a protein responsible for repairing methylguanine to guanine. Hypermethylation of the MGMT gene leads to reduced production of MGMT and a decreased capacity to repair methylguanine. This in turn may result in a better response to alkylating cytotoxic treatment, potentially leading to longer PFS and OS. 
Within the examined cohort, two regions of the MGMT gene showed significantly higher methylation in patients who responded to STZ therapy compared to the non-responder group.
Furthermore, the expression of GLUT-2 (a glucose transporter) was assessed using immunohistochemical staining of the tumor cells. GLUT-2 enables the transport of STZ into the cells. In the analyzed cohort, four patients showed no GLUT-2 staining, and all of them were non-responder. This suggests that GLUT-2 plays a crucial role in STZ treatment. 
Based on the examination results, the presence of GLUT-2 is a primary requirement to predict a potential response to STZ. The subsequent step involves assessing the promoter methylation status of MGMT, which serves as a prognostic factor in deciding the treatment approach for ACC with STZ. This could mark the initial steps in the process of personalizing and stratifying cytotoxic treatment for ACC using STZ.
KW  - Streptozocin
KW  - Nebennierenrindenkrebs
KW  - Streptozotocin
KW  - Chemotherapie
KW  - Nebennierenrindenkarzinom
KW  - adrenocortical carcinoma
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-325675
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gram, Maximilian
T1  - Neue Methoden der Spin-Lock-basierten Magnetresonanztomographie: Myokardiale T\(_{1ρ}\)-Quantifizierung und Detektion magnetischer Oszillationen im nT-Bereich
T1  - New methods of spin-lock-based magnetic resonance imaging: myocardial T\(_{1ρ}\) quantification and detection of magnetic oscillations in the nT range
N2  - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung neuer, robuster Methoden der Spin-Lock-basierten MRT. Im Fokus stand hierbei vorerst die T1ρ-Quantifizierung des Myokards im Kleintiermodell. Neben der T1ρ-Bildgebung bietet Spin-Locking jedoch zusätzlich die Möglichkeit der Detektion ultra-schwacher, magnetischer Feldoszillationen. Die Projekte und Ergebnisse, die im Rahmen dieses Promotionsvorhabens umgesetzt und erzielt wurden, decken daher ein breites Spektrum der Spin-lock basierten Bildgebung ab und können grob in drei Bereiche unterteilt werden. Im ersten Schritt wurde die grundlegende Pulssequenz des Spin-Lock-Experimentes durch die Einführung des balancierten Spin-Locks optimiert. Der zweite Schritt war die Entwicklung einer kardialen MRT-Sequenz für die robuste Quantifizierung der myokardialen T1ρ-Relaxationszeit an einem präklinischen Hochfeld-MRT. Im letzten Schritt wurden Konzepte der robusten T1ρ-Bildgebung auf die Methodik der Felddetektion mittels Spin-Locking übertragen. Hierbei wurden erste, erfolgreiche Messungen magnetischer Oszillationen im nT-Bereich, welche lokal im untersuchten Gewebe auftreten, an einem klinischen MRT-System im menschlichen Gehirn realisiert.
N2  - The main goal of the present work was to develop new, robust methods of spin-lock-based MRI. The initial focus was on T1ρ quantification of the myocardium in small animal models. However, in addition to T1ρ imaging, spin-locking offers the possibility of detecting ultra-weak magnetic field oscillations. The projects and results realized and obtained in this PhD project therefore cover a broad spectrum of spin-lock based imaging and can be roughly divided into three areas. The first step was to optimize the basic pulse sequence of the spin-lock experiment by introducing balanced spin-locking. The second step was to develop a cardiac MRI sequence for robust quantification of the myocardial T1ρ relaxation time on a preclinical high-field MRI scanner. In the final step, concepts of robust T1ρ imaging were adapted to spin-lock based magnetic field detection. First successful measurements of magnetic field oscillations in the nT range, which occur locally inside the tissue under investigation, were realized on a clinical MRI system in the human brain.
KW  - Kernspintomografie
KW  - Magnetresonanztomographie
KW  - Kernspinresonanz
KW  - Spin-Lock
KW  - T1ρ
KW  - T1rho
KW  - Kardio-MRT
KW  - Rotary Excitation
KW  - Myokardiale T1ρ-Quantifizierung
KW  - Felddetektion
KW  - funktionelle MRT
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322552
ER  - 
TY  - THES
A1  - Spingler, Lisa Marie
T1  - Charakterisierung und Subgruppenanalyse eines 298 Patient*innen umfassenden Fabry-Kollektivs im Langzeit-Follow-up
T1  - Characterization and subgroup analysis of a 298-patient Fabry collective in long-term follow-up
N2  - Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die mit einer verminderten Aktivität der -Galaktosidase A einhergeht. Daraus resultiert ein gestörter Abbau von Globotriaosylceramiden, die sich im Gewebe verschiedener Organsysteme einlagern und diese funktionell beeinträchtigen. Klinisch ist die renale, kardiovaskuläre und neurologische Beteiligung von besonderer Relevanz. Das Würzburger Fabry-Zentrum (FAZiT) hat als eine der ältesten Spezial-Einrichtungen zur Betreuung von Menschen mit Morbus Fabry in Deutschland Zugriff auf einen sich über 18 Jahre erstreckenden und 298 Patienten beinhaltenden Datensatz.
In dieser Arbeit wurde ein großes Fabry-Kollektiv zunächst im Hinblick auf Fabry spezifische Betreuung und aktuelle institutionelle Anbindung untersucht. In diesem Zusammenhang konnte in vier bisher nicht bekannten Fällen der Tod eines Patienten dokumentiert werden. 
Anschließend erfolgte in einem Kollektiv von 187 Patienten eine statistische Darstellung definierter klinischer Basisparameter, sowie des Fabry-spezifischen klinischen Erscheinungsbildes, mit Schwerpunkt auf der kardialen Beteiligung. Mit speziellen Subgruppenanalysen wurden Verlaufsunterschiede zwischen lebendenden und bereits verstorbenen Patienten, sowie geschlechts- und genetisch bedingten Charakteristika dargestellt. 
Von 187 Patienten verstarben 26 innerhalb von 18 Jahren trotz Fabry-spezifischer Therapie in 84% der Fälle. Die Hälfte der Todesfälle hatte eine kardiale Genese. Es wurde kein Todesfall mit renaler Genese dokumentiert. Die im FAZiT betreuten verstorbenen Patienten unterschritten das von Waldek et al.25 prognostizierte Sterbealter für Fabry-Patienten. Die Annahme, dass Fabry-Patienten eine, verglichen mit der Normalbevölkerung, reduzierte Lebenserwartung haben ließ sich in diesem Kollektiv bestätigen.
Signifikante Unterschiede kardialer Parameter, die auf eine Kardiomyopathie schließen lassen, ließen sich zwischen Frauen und Männern, sowie zwischen Frauen mit klassischer und nicht-klassischer Verlaufsform darstellen. Entgegen der Erwartung zeigten sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern mit klassischer und Männern mit nicht-klassischer Verlaufsform. Eine Erklärung hierfür könnte das Vorliegen der N215S-Mutation in 55,6% in der Subgruppe der Männer mit nicht-klassischer Verlaufsform, die trotz nicht-klassischer Verlaufsform mit einer starken kardialen Beeinträchtigung einhergeht, sein. 
Alle untersuchten Fabry-Patienten wiesen im altersabhängigen Vergleich mit der Normalbevölkerung eine erhöhte KHK-Prävalenz auf, die nicht eindeutig mit einer Erhöhung der kardiovaskulären Risikofaktoren erklärbar ist. Auffallend häufig waren die verstorbenen Fabry-Patienten mit einer Prävalenz von 30,8% betroffen. 
Supportiv sowie das kardiovaskuläre Risiko beeinflussende Medikamente wurden ebenfalls dokumentiert, wobei unterschiedliche potenzielle Indikationsstellungen einen Rückschluss auf die klinische Symptomatik der Patienten verhindern. 
In dieser Arbeit konnte ein besonders großes Kollektiv an Menschen mit Morbus Fabry über einen langen Zeitraum nachbeobachtet werden. Insbesondere die Gegenüberstellung von lebenden und verstorbenen Probanden, als auch die Verlaufs-/ und geschlechtsspezifischen Subgruppenvergleiche stellen eine Besonderheit dar. Vor allem bei chronisch erkrankten Menschen sind eine lebenslange Betreuuung und Begleitung der Krankheit von höchster Relevanz. Aus diesem Grund könnten die Auswertung der in dieser Arbeit erhobenen Daten und Erkenntnisse zur Verbesserung der zukünftigen Betreuung und Therapie von Menschen mit Morbus Fabry beitragen.
N2  - Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disease associated with reduced a-galactosidase A activity. This results in impaired breakdown of globotriaosylceramides, which are stored in the tissues of various organ systems and impair their function. Clinically, the renal, cardiovascular and neurological involvement are of particular importance.
The Würzburg Fabry Centre (FAZiT), as one of the oldest specialised institutions for the care of people with Fabry disease in Germany, it has access to a dataset spanning 18 years, containing information from 298 patients. In this study, a large Fabry collective was first examined with regard to Fabry-specific care and current institutional connection. In four previously unknown cases, the death of a patient was documented.
A statistical analysis was conducted on a subset of 187 patients to represent defined clinical parameters and the Fabry-specific clinical manifestations, with a particular focus on cardiac involvement.
Additionally, special subgroup analyses were performed to identify differences in disease progression between living and deceased patients, as well as gender- and genetically-determined characteristics.
Of the 187 patients, 26 passed away within the 18-year timeframe, with 84% of them receiving Fabry-specific therapy. Half of these deaths were attributed to cardiac causes, while no deaths were associated with renal etiology.
The age of death of the deceased patients in FAZiT was below that predicted by Waldek et al. confirming the assumption that Fabry patients have a reduced life expectancy when compared to the general population.
Significant differences in cardiac parameters indicating cardiomyopathy were found between women and men, as well as between women with a classical and non-classical course.Contrary to expectations, there were no significant differences between men with a classic and men with a non-classic form of the disease. One explanation for this could be the presence of the N215S mutation in 55.6% of the subgroup of men with the non-classical form of the disease, which is associated with severe cardiac impairment despite the non-classical form of the disease. All Fabry patients examined showed an increased CHD prevalence in an age-dependent comparison with the general population, which cannot be clearly explained by an increase in cardiovascular risk factors. The deceased Fabry patients were particularly affected with a prevalence of 30.8%. Supportive drugs as well as drugs influencing the cardiovascular risk were also documented, whereby different potential indications prevent a conclusion on the clinical symptoms of the patients.
In this study, a particularly large group of people with Fabry disease was followed up over a long period of time. In particular, the comparison of living and deceased test persons, as well as the course- and gender-specific subgroup comparisons represent a special feature. Especially in the case of chronically ill people, lifelong care and monitoring of the disease are of utmost relevance. For this reason, the evaluation of the data and findings collected in this study could contribute to improving the future care and therapy of people with Fabry disease.
KW  - Fabry-Krankheit
KW  - Morbus Fabry
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322568
ER  - 
TY  - THES
A1  - Büchner, Lotte
T1  - Charakterisierung der CD4+- und CD8+-T-Zell-Immunantwort nach Myokardinfarkt im Mausmodell
T1  - Characterisation of the CD4+ and CD8+ T-cell immune response after myocardial infarction in the mouse model
N2  - Die Rolle des Immunsystems nach MI hat innerhalb der letzten Jahrzehnte immer mehr Aufmerksamkeit erfahren, trotzdem herrschen weiterhin einige Unklarheiten. Daher war es Ziel dieser Arbeit, das Verhalten der T-Zellen nach MI im Mausmodell näher zu betrachten und zu analysieren. Dafür wurde einerseits mittels Durchflusszytometrie die T-Zell-Immunantwort im Herzen und in verschiedenen lymphatischen Organen mit Fokus auf pro- und antiinflammatorische Zytokine und deren Transkriptionsfaktoren genauer analysiert und andererseits ein Protokoll etabliert, um die T-Zellen im Herzen und in den Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie sichtbar zu machen.
Dabei konnte festgestellt werden, dass die Expression von LAP, welches nicht-kovalent an das antiinflammatorische Zytokin TGF-ß1 gebunden ist und das wichtig für eine ausgeglichene Immunantwort ist, indem es überschießende Entzündungsreaktionen verhindert, in T-Zellen im Herzen nach MI im Vergleich zu naiven und scheinoperierten Mäusen signifikant  hochreguliert war. Dieses Ergebnis konnte nur im Herzen und in keinem anderen der untersuchten Organe erzielt werden, weshalb es sich somit um eine lokale Immunreaktion handeln muss, die nur im Herzen nach MI stattfindet. Eine weitere Besonderheit war, dass die Häufigkeit des Vorkommens an Foxp3+ Treg im Herzen im Vergleich zu den anderen untersuchten Organen durchgehend am höchsten war, sowohl bei den Mäusen nach MI als auch bei naiven und scheinoperierten Mäusen. Dies unterstreicht, dass Foxp3+ Treg im Herzen eine wichtige Rolle spielen.
Dank der Verbesserung des Protokolls zur bildlichen Darstellung von T-Zellen im Herzen konnte gezeigt werden, dass sich diese nach MI insbesondere im Infarktgewebe befinden und dort relativ gleichmäßig verteilt sind. Außerdem konnten die mediastinalen Lymphknoten im Ganzen dargestellt und die einzelnen T-Zellen sichtbar gemacht werden.
Insgesamt lässt sich sagen, dass durch die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse zur Charakterisierung der T-Zell-Immunantwort nach MI im Mausmodell hinzugewonnen werden konnten. Die LAP+ T-Zellen scheinen nach MI im Herzen eine wichtige Rolle zu spielen, weshalb die Funktion dieser Zellen im Reparaturprozess nach MI in zukünftigen Versuchen genauer betrachtet werden sollte. Außerdem wurde der Grundstein zur Anfärbung und Darstellung von T-Zellen in Herzen und in Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie gelegt, weshalb daran weitergearbeitet werden sollte, um auch andere Immunzellen neben den T-Zellen zeigen zu können. Dadurch können weitere Hinweise auf das Zusammenspiel der Immunzellen nach MI erhalten werden, um die immunologischen Vorgänge immer besser verstehen zu können.
N2  - The role of the immune system after MI has received more and more attention within the last decades, yet there are still some uncertainties. Therefore, the aim of this work was to take a closer look at and analyse the behaviour of T cells after MI in a mouse model. For this purpose, on the one hand, the T cell immune response in the heart and in various lymphatic organs was analysed in more detail by means of flow cytometry with a focus on pro- and anti-inflammatory cytokines and their transcription factors and, on the other hand, a protocol was established to visualise the T cells in the heart and in the lymph nodes by means of light sheet microscopy.
It was found that the expression of LAP, which is non-covalently bound to the anti-inflammatory cytokine TGF-ß1 and which is important for a balanced immune response by preventing excessive inflammatory reactions, was significantly upregulated in T cells in the heart after MI compared to naïve and sham-operated mice. This result could only be obtained in the heart and in none of the other organs studied, so it must therefore be a local immune response that only occurs in the heart after MI. Another peculiarity was that the frequency of occurrence of Foxp3+ Treg was consistently highest in the heart compared to the other organs studied, both in the mice after MI and in naïve and sham-operated mice. This underlines that Foxp3+ Treg play an important role in the heart.
Thanks to the improvement of the protocol for imaging T cells in the heart, it was possible to show that after MI they are located in particular in the infarct tissue and are relatively evenly distributed there. In addition, the mediastinal lymph nodes could be depicted as a whole and the individual T cells made visible.
Overall, it can be said that the present work has added new insights into the characterisation of the T-cell immune response after MI in the mouse model. The LAP+ T cells seem to play an important role after MI in the heart, which is why the function of these cells in the repair process after MI should be examined more closely in future experiments. In addition, the foundation was laid for staining and visualising T cells in hearts and in lymph nodes using light sheet microscopy, which is why further work should be done on this in order to be able to show other immune cells besides T cells. This can provide further clues to the interplay of immune cells after MI in order to understand the immunological processes better and better.
KW  - Herzinfarkt
KW  - Immunreaktion
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Immunantwort
KW  - Mausmodell
KW  - myocardial infarction
KW  - immune response
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-320530
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Balonov, Ilja
A1  - Kurlbaum, Max
A1  - Koschker, Ann-Cathrin
A1  - Stier, Christine
A1  - Fassnacht, Martin
A1  - Dischinger, Ulrich
T1  - Changes in plasma metabolomic profile following bariatric surgery, lifestyle intervention or diet restriction — insights from human and rat studies
JF  - International Journal of Molecular Sciences
N2  - Although bariatric surgery is known to change the metabolome, it is unclear if this is specific for the intervention or a consequence of the induced bodyweight loss. As the weight loss after Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) can hardly be mimicked with an evenly effective diet in humans, translational research efforts might be helpful. A group of 188 plasma metabolites of 46 patients from the randomized controlled Würzburg Adipositas Study (WAS) and from RYGB-treated rats (n = 6) as well as body-weight-matched controls (n = 7) were measured using liquid chromatography tandem mass spectrometry. WAS participants were randomized into intensive lifestyle modification (LS, n = 24) or RYGB (OP, n = 22). In patients in the WAS cohort, only bariatric surgery achieved a sustained weight loss (BMI −34.3% (OP) vs. −1.2% (LS), p ≤ 0.01). An explicit shift in the metabolomic profile was found in 57 metabolites in the human cohort and in 62 metabolites in the rodent model. Significantly higher levels of sphingolipids and lecithins were detected in both surgical groups but not in the conservatively treated human and animal groups. RYGB leads to a characteristic metabolomic profile, which differs distinctly from that following non-surgical intervention. Analysis of the human and rat data revealed that RYGB induces specific changes in the metabolome independent of weight loss.
KW  - metabolomics
KW  - phosphatidylcholines
KW  - sphingolipids
KW  - branched-chain amino acids
KW  - obesity
KW  - Roux-en-Y Gastric Bypass
KW  - rodent model
KW  - insulin resistance
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-304462
SN  - 1422-0067
VL  - 24
IS  - 3
ER  - 
TY  - THES
A1  - Moser, Nicola
T1  - Körperliche Leistungsfähigkeit gemessen anhand der Sechs-Minuten-Gehstrecke in der Normalbevölkerung – Determinanten, Referenzperzentile und Zusammenhang mit der selbstberichteten körperlichen Leistungsfähigkeit und Gesundheit in der populationsbasierten STAAB Kohortenstudie
T1  - Physical performance measured by the Six-Minute Walk Distance in the general population – determinants, reference percentiles, and association with self-reported physical performance and self-reported health in the population-based STAAB cohort study
N2  - Der Sechs-Minuten-Gehtest (6-MGT) stellt eine einfache Methode zur Abschätzung der funktionellen Kapazität bei Patienten mit Herz- und Lungenerkrankungen dar. Um das Ausmaß der Belastungseinschränkung von Patienten angemessen beurteilen zu können, benötigt man populationsspezifische Referenzwerte der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6-MGSTR), welche bisher nur unzureichend vorliegen. Zudem müssen bei der Interpretation der 6-MGSTR von der jeweiligen Erkrankung unabhängige Einflussfaktoren berücksichtigt werden.

Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Ermittlung klinischer, laborchemischer und echokardiographischer Einflussfaktoren auf die 6-MGSTR in der Normalbevölkerung, das Erstellen von in Deutschland anwendbaren Referenzperzentilen der 6-MGSTR an Gesunden und die Untersuchung des  Zusammenhangs des selbstberichteten Gesundheitszustands bzw. der selbstberichteten körperlichen Leistungsfähigkeit erhoben anhand des SF-12 (Short Form 12) Fragebogens mit der objektiven körperlichen Leistungsfähigkeit gemessen anhand der 6-MGSTR in der Normalbevölkerung. 	
Die Ergebnisse der Arbeit zeigen deutliche Zusammenhänge der 6-MGSTR mit objektiven und subjektiven Merkmalen des Gesundheitszustands. Außerdem wurden alters- und größenspezifische Referenzperzentile der 6-MGSTR ermittelt. Es handelt sich hierbei um die ersten in Deutschland anwendbaren Referenzperzentile der 6-MGSTR an gesunden Erwachsenen.
N2  - The Six-Minute Walk Test (6MWT) represents a simple method for assessing functional capacity in patients with heart and lung diseases. In order to adequately assess the extent of the patient's exercise limitation, population-specific reference values of the Six-Minute Walk Distance (6MWD) are required, which have so far been insufficient. Furthermore, when interpreting the 6MWD, factors independent of the respective disease must be taken into account.

The aims of the present study were to determine clinical, laboratory, and echocardiographic factors influencing the 6MWD in the general population, to establish reference percentiles of the 6MWD applicable in Germany in healthy individuals, and to examine the association of self-reported health status and self-reported physical performance assessed by the SF-12 (Short Form 12) questionnaire with the objective physical performance measured by the 6MWD in the general population.

The results of the study demonstrate clear associations of the 6MWD with objective and subjective health status characteristics. Additionally, age- and height-specific reference percentiles of the 6MWD were determined. These represent the first reference percentiles of the 6MWD applicable in Germany for healthy adults.
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Körperliche Leistungsfähigkeit
KW  - Sechs-Minuten-Gehstrecke
KW  - Referenzperzentile
KW  - Einflussfaktoren
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-329583
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bachmann, Linda
T1  - Evaluation der vaginalen Prednison-Applikation im Vergleich zur rektalen Verabreichung zur Prävention von  Nebennierenkrisen bei Patientinnen mit  chronischer Nebenniereninsuffizienz
T1  - VAPREDA - Vaginal prednisone administration compared to rectal application for the prevention of adrenal crisis in chronic adrenal insufficiency
N2  - Objective: Patients with adrenal insufficiency (AI) need to adapt their glucocorticoid replacement under stressful conditions to prevent adrenal crisis (AC). Prednisone (PN) suppositories are used for emergency treatment. Pharmacokinetics of 100 mg PN suppositories after vaginal or rectal administration was evaluated. Design: Single-center, open-label, sequence-randomized, cross-over, bioequivalence study. Methods: Twelve females with primary AI were included. Comparison of pharmacokinetics after vaginal and rectal administration of 100 mg PN suppositories. Main outcome measures: bioequivalence (Cmax: maximum plasma concentration of prednisolone; AUC0–360: area under the plasma concentration curve of prednisolone from administration to 360 min), adrenocorticotropin (ACTH) levels, safety and tolerability. Comparison of ACTH-suppressive effect with subcutaneous and intramuscular administration of 100 mg hydrocortisone. Results: Vaginal administration of PN suppositories was not bioequivalent to rectal administration: Cmax and AUC0–360 were significantly lower after vaginal compared to rectal administration: 22 ng/mL (109%) vs 161 ng/mL (28%), P < 0.001; 4390 ng/mL * min (116%) vs 40,302 ng/mL * min (26%), P < 0.001; (mean (coefficient of variation), respectively). A suppression of ACTH by >50% of baseline values was observed 149 min (32%) after rectal PN administration; after vaginal PN administration, the maximum decrease within 360 min was only 44%. Adverse events were more frequent after vaginal administration and mainly attributable to the glucocorticoid deficit due to inadequate vaginal absorption. The ACTH-suppressive effect was more pronounced after parenteral hydrocortisone compared to rectal or vaginal PN. Conclusion: Vaginal administration of PN suppositories in the available form is not useful for prevention of AC. Pharmacokinetics after rectal use of PN show inferiority compared to available data on parenteral glucocorticoids. In adrenal emergencies, hydrocortisone injection should be the first choice.
N2  - Patienten mit NNI haben ein erhöhtes Risiko potenziell lebensbedrohliche NN- Krisen zu erleiden. Zur Verbesserung der Präventionsmaßnahmen untersuchte unsere Studie das pharmakokinetische Profil kommerziell verfügbarer Prednison- Suppositorien nach vaginaler und rektaler Applikation in weiblichen Patienten mit primärer NNI. Zwischen der rektalen und vaginalen Gabe von 100 mg Prednison ließ sich keine Bioäquivalenz nachweisen. Die AUC0-360 und die maximalen Prednisolon-Spiegel im Serum waren nach vaginaler Gabe signifikant niedriger. In fünf Patientinnen war kein Wirkstoffspiegel innerhalb von sechs Stunden nachweisbar. Darüber hinaus war der Abfall der ACTH-Spiegel, als indirekter Wirknachweis, nach vaginaler Gabe signifikant geringer. UEs traten nach vaginaler Gabe gehäuft auf und waren vor allem auf verminderte Resorption und damit einhergehendem Mangel an Glukokortikoiden zurückzuführen. Aufgrund der in dieser Studie erhobenen Daten wird eine vaginale Gabe von Rectodelt® zur Prävention und Therapie von NN-Krisen nicht empfohlen. Erklärungsansätze für diese verminderte Resorption nach vaginaler Gabe könnten das Fehlen eines vaginalen Verschlussmuskels, aber auch die galenische Formulierung mit einem hohen Hartfettanteil des Suppositoriums sein. Da nach vaginaler Verabreichung von diversen Medikamenten, z.B. Misoprostol, relevante Arzneimittelspiegel erzielt worden sind, ist eine Resorption über vaginales Epithel nicht generell ausgeschlossen.
Nach rektaler Gabe von Prednison konnten relevante Wirkspiegel erzielt werden. In einer Subanalyse wurden die ACTH-Spiegel nach Gabe von 100 mg Prednison-Suppositorien mit jenen nach Injektion von 100 mg Hydrokortison verglichen. Der minimale ACTH-Spiegel war nach rektaler Applikation jedoch deutlich höher als nach s. c. oder i. m. Injektion von Hydrokortison. Diese Ergebnisse korrelieren auch mit den gemessenen Prednisolon-Spiegeln nach rektaler Gabe. Die höhere glukokortikoide Potenz von Prednison wiegt nicht die langsamere Kinetik nach rektaler Applikation auf. Ferner besitzt Prednison eine niedrigere mineralkortikoide Potenz als Hydrokortison, was einen weiteren Nachteil darstellen könnte, da die Aktivierung des Mineralkortikoid-Rezeptors im Falle einer NN-Krisen-assoziierten Hypotension als wichtig erachtet wird.
Anhand der erhobenen Daten scheint die Injektion (i. m. oder s. c.) von Hydrokortison zur Prävention von NN-Krisen der rektalen Verabreichung von Prednison-Suppositorien deutlich überlegen. Prednison wird zunächst durch die 11ß-Hydroxysterid-Dehydrogenase Typ 1 in Prednisolon umgewandelt. Es wird vermutet, dass glukokortikoide Effekte nach Verabreichung eines Prednisolon- Suppositoriums schneller eintreten bzw. ACTH-Spiegel schneller supprimiert werden. Dies muss in weiteren Studien näher erörtert werden. Ebenso ist denkbar, dass eine höhere Prednison-Dosis bei Suppositorien-Gebrauch eine schnellere Pharmakokinetik besitzt.
Obwohl im Untersuchungszeitraum ausreichende Prednisolon-Konzentrationen nach rektaler Gabe beobachtet wurden, kann die rektale Applikation nicht als äquivalent zur parenteralen Gabe von Glukokortikoiden angesehen werden. Auf dieser Datengrundlage sollte die Injektion von Glukokortikoiden als Mittel der ersten Wahl zur Prävention oder Therapie von NN-Krisen empfohlen werden, bis adäquate medizinische Therapie gewährleistet ist. Die Überlegenheit von parenteralen Glukokortikoiden hält jedoch nur stand, wenn eine gleiche Akzeptanz der Patienten garantiert ist und die Behandlung im gleichen Zeitintervall erfolgt. Die Mehrzahl der untersuchten Patientinnen fürchtet weiterhin eine eigenständige Injektion, welche die Verabreichung verzögern kann und eine potenzielle Gefährdung darstellt. Eine patientenfreundliche ready-to- use Hydrokortison-Injektionsspritze ist weiterhin nicht verfügbar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vaginale Verabreichung von Prednison-Suppositorien, in der untersuchten galenischen Formulierung, zwar deutlich einfacher und ohne spezielle Schulung machbar ist, aber zur Prävention oder Behandlung von NN-Krisen nicht ausreicht. Generell sollte die parenterale Injektion von Hydrokortison als erste Wahl zur Prävention von NN-Krisen empfohlen werden, wobei neben regelmäßiger Schulung der Fokus zukünftig auf eine Vereinfachung der Injektion gelegt werden sollte.
KW  - Nebenniere
KW  - Vapreda
KW  - Nebenniereninsuffizienz
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321385
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wagner, Camilla Olga Luise
T1  - Prognostischer Wert eines Echokardiographie-basierten Risikoscores bei Patient*innen mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion
T1  - An echocardiography-based risk score predicting cardiovascular outcomes in ischemic heart failure patients with reduced ejection fraction
N2  - Zielsetzung 
Entwicklung einer umfassenden echokardiographiebasierten Score-Methode zur Risikobewertung von Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IHF) und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (<50%). 

Methoden
In diese Studie wurden 1355 IHF-Patienten mit einer Ejektionsfraktion <50% aufgenommen, die mittlere klinische Nachbeobachtungszeit betrug 25 Monate. Mit Hilfe multivariabler Cox-Hazard-Modelle wurden die Zusammenhänge zwischen echokardiographischen Variablen [einschließlich 13 Standardparameter und globaler longitudinaler Dehnung (GLS)] und den wichtigsten unerwünschten Ergebnissen [einschließlich Gesamtmortalität, kardiovaskulärem Tod und kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten] bewertet.

Ergebnisse
Die Gesamtmortalität, die kardiovaskuläre Mortalität und das kombinierte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tod und Krankenhausaufenthalt, betrugen 29,2 %, 18,2 % bzw. 41,1 %. Rechtsventrikulärer mittlerer Hohlraumdurchmesser (RVD) >38 mm, systolische Exkursion der mitralen Anularebene (MAPSE) <8 mm, systolische Exkursion der Trikuspidalebene (TAPSE) <12 mm, Verhältnis zwischen transmissaler Frühflussgeschwindigkeit und mitraler Anularebene (E/E') >14. 5, systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) >38mmHg und absolute GLS<8% wurden in den multivariablen Cox-Modellen als unabhängige echokardiographische Marker für ein schlechteres klinisches Ergebnis identifiziert.Auf der Grundlage dieser Marker wurde ein echokardiographischer Risikoscore (Echo Risk Score, von 0 bis 6 Punkten) erstellt, und die Patienten wurden in drei Risikogruppen eingeteilt: ein Score von 0 bis 1 als geringes Risiko, ein Score von 2 bis 3 als mittleres Risiko und ein Score von 4-6 als hohes Risiko. Nach Adjustierung für alle klinischen Kovariaten hatten Hochrisikopatienten im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Risiko ein zwei- bis dreifach erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko (HR 2,42, 95% CI 1,81-3,24), ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 2,75, 95% CI 1,88-4,02) und ein erhöhtes kombiniertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 1,84, 95% CI 1,43-2,36). Eine erhöhte Vorhersagekraft wurde nach Hinzufügung des Echo-Risiko-Scores entweder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren oder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren und N-terminalem Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns festgestellt (alle P<0,001). 

Fazit
Der neuartige echokardiografiebasierte Risikoscore ist signifikant und unabhängig mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität oder Hospitalisierung bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Vorhersagekraft dieses echokardiographiebasierten Risikoscores bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion zu validieren.
N2  - Purpose 
To develop a comprehensive echocardiography-based score method for risk assessment of ischemic heart failure (IHF) patients with reduced left ventricular ejection fraction (<50%). 
Methods
This study included 1355 IHF patients with ejection fraction <50%, the median clinical follow-up was 25 months. Multivariable Cox hazard models were used to assess the associations between echocardiography variables [including 13 standard parameters and global longitudinal strain (GLS)] and major adverse outcomes [including all-cause mortality, cardiovascular (CV) death, and CV related hospitalization].
Results
All-cause mortality, CV mortality, and combined CV events risk including death and hospitalization, were 29.2%, 18.2%, 41.1%, respectively. Right ventricular mid-cavity diameter (RVD)>38mm, mitral annular plane systolic excursion (MAPSE)<8mm, tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE)<12mm, transmitral early flow velocity to mitral annular velocity ratio (E/E´)>14.5, systolic pulmonary artery pressure (sPAP)>38mmHg, and absolute GLS<8% were identified as independent echocardiographic markers for worse clinical outcome in the multivariable Cox models. An echocardiography-based risk score (Echo Risk Score, ranged from 0 to 6 points) was established based on these markers and patients were classified in 3 risk groups: a score of 0 to 1 as low‐risk, a score of 2 to 3 as intermediate‐risk, and a score of 4-6 as high‐risk. After adjustment for all clinical covariates, high-risk patients had 2 to 3-fold increased all-cause mortality risk (HR 2.42, 95% CI 1.81-3.24), CV mortality risk (HR 2.75, 95% CI 1.88-4.02), and increased combined CV events risk (HR 1.84, 95% CI 1.43-2.36) compared with low-risk patients. Incremental predicting efficacy was found after the addition of Echo Risk Score either to the model including clinical risk factors or to the model including clinical risk factors and N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (all P<0.001). 
Conclusions
The novel echocardiography-based risk score is significantly and independently associated with all-cause mortality and CV mortality or hospitalization in ischemic heart failure patients with reduced ejection fraction. Future studies are warranted to validate the predicting efficacy of this echocardiography-based risk score in ischemic heart failure patients with reduced ejection fraction.
KW  - risk stratification
KW  - ischemic heart failure
KW  - left ventricular ejection fraction
KW  - global longitudinal strain
KW  - hospitalization
KW  - ischämische Herzinsuffizienz
KW  - Risikostratifizierung
KW  - Echokardiographie
KW  - Ultraschallkardiografie
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321786
ER  - 
TY  - THES
A1  - Captan, Nina
T1  - Beurteilbarkeit der ostialer Gefäßabschnitte in der diagnostischen Koronarangiographie - Ein Vergleich der Angiographie mit Computertomographie
T1  - Assessment of ostial coronary segments in routine coronary angiography – A comparison of angiography with computed tomography
N2  - Im Rahmen dieser Studie haben wir untersucht, ob die bei der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen eine adäquate Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte ermöglichen. Hierzu wurde im Rahmen einer retrospektiven Studie ein Patientenkollektiv von 54 Probanden eingeschlossen, bei denen sowohl ein Kardio-CT als auch eine diagnostische Herzkatheteruntersuchung durchgeführt worden war. Mithilfe des Kardio-CTs wurde die Line of Perpendicularity (LoP) der ostialen Koronargefäßabschnitte der LCA und der RCA ermittelt. Hieraus können die optimalen Angulationen für die angiographische Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte abgeleitet werden. Im nächsten Schritt wurde überprüft, ob die während der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen auf dieser LoP (mit einer Divergenz von ± 10°) lagen. Zusätzlich haben wir untersucht, ob interventionell erfahrenen Kardiologen in der Lage sind, die Koronarangiographie im Hinblick auf die Qualität der Darstellung des Ostiums zu beurteilen. Ferner wurde verglichen, ob die in der Literatur empfohlenen Standardprojektionen eine optimale Darstellung der ostialen Segmente erlauben. Bei 81% aller Patienten wurde der ostiumnahe Abschnitt der linken Koronararterie unverkürzt dargestellt, wohingegen die Darstellung der rechten Koronararterie nur bei 44% der Patienten adäquat war.
Der Vergleich der LoP zeigte, dass es große interindividuelle Unterschiede der Koronarostiumanatomie gibt. Daraus kann abgeleitet werden, dass mit sog. „Standardprojektionen“ nur bei einem Teil der Patienten eine optimale und somit unverkürzte Darstellung der ostialen Koronarsegmente möglich wird. Bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten muss man diese Projektionen variieren, um das Ostium bestmöglich darzustellen. Eine CT-basierte Bestimmung der Line of Perpendicularity kann dazu beitragen, die geeigneten Projektionen während einer Herzkatheteruntersuchung einzustellen und so die interindividuellen Verhältnisse der Koronaranatomie zu berücksichtigen.
N2  - In this study, we evaluated whether the angiographic views selected for routine coronary angiography enable an adequate assessment of the ostial coronary segments. For this purpose, 54 patients were included in a retrospective study, in whom both a cardiac CT and a routine cardiac catheterization were performed. Cardio-CT was used to determine the “Line of Perpendicularity” (LoP) of the ostial coronary segments of the LCA and the RCA. From this, the optimal angulations for the angiographic display of the ostial coronary segments can be derived. In the next step, it was checked whether the projections selected during the routine coronary angiography were on this LoP (with a divergence of ± 10°). In addition, we investigated whether experienced interventional cardiologists are able to visually assess the quality of imaging of the ostium by coronary angiography. Furthermore, it was compared whether the “standardized views“ recommended in the literature allow an optimal representation of the ostial segments. In 81% of all patients, the ostial segment of the left coronary artery was represented without foreshortening, whereas the right coronary artery was adequately represented in only 44% of the patients. The comparison of the LoP showed that there are large interindividual differences in coronary ostium anatomy. From this it can be deduced that with so-called " standardized views" an optimal and thus unforeshortened representation of the ostial coronary segments is only possible in some patients. In a significant proportion of patients it is necessary to vary these angiographic angulations in order to achieve optimal views of the ostium. A CT-based determination of the Line of Perpendicularity can aid the selection of adequate angiographic views during a cardiac catheterization and thus taking into consideration the interindividual variation of the coronary anatomy.
KW  - Koronarangiographie
KW  - optional angiographic views
KW  - optimale Herzkatheterprojektionen
KW  - Koronarographie
KW  - Computertomografie
KW  - Koronararterie
KW  - coronary angiography
KW  - Line of Perpendicularity
KW  - CT-scan
KW  - ostial segments
KW  - LCA
KW  - RCA
KW  - Kardio-CT
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321746
ER  - 
TY  - THES
A1  - Roth [geb. Fischer], Jennifer
T1  - Verbesserung der Mitralklappeninsuffizienz bei Patienten mit Aortenklappenstenose nach kathetergestütztem perkutanen Aortenklappenersatz
T1  - Improvement of mitral regurgitation in patients with aortic stenosis who underwent transcatheter aortic valve implantation
N2  - In dieser klinisch retrospektiven Studie wurden 95 Patienten mit schwerer Aortenstenose und gleichzeitiger zumindest leicht- bis mittelgradiger Mitralklappeninsuffizienz vor und nach kathetergestütztem AKE untersucht. Ziel war es, eine Verbesserung der MI nach TAVI zu detektieren und Prädiktoren für eine mögliche Verbesserung zu identifizieren, um solchen Patienten die individuell optimale Versorgung zu gewährleisten.
Methoden: Zu Beginn der Studie wurde bei jedem Patienten eine umfangreiche echokardiographische Untersuchung durchgeführt, welche im Nachhinein manuell ausgewertet werden konnte. Darüber hinaus wurden allgemeine klinische Daten, wie beispielsweise Blutdrücke und Vorerkrankungen erfasst, sowie eine routinemäßige Blutentnahme durchgeführt. Nach TAVI wurde erneut eine echokardiographische Untersuchung vorgenommen, die später wiederum ausgewertet werden konnte.
Ergebnisse: Alle Patienten wurden anhand der Veränderung der Mitralinsuffizienz nach TAVI in die Gruppen „keine Verbesserung“ und „Verbesserung“ unterteilt. Bei 71,6% der Patienten konnte eine Verbesserung der MI nach TAVI verzeichnet werden, 32,6% der Patienten zeigten sogar eine signifikante Verbesserung von mindestens zwei Schweregraden im Vergleich zur Baseline-Echokardiografie. Bei der Auswertung der echokardiografischen Daten konnte ein niedriger mittlerer transaortaler Druck (AV Pmean) als unabhängiger multivariater Prädiktor identifiziert werden. Darüber hinaus konnte eine signifikant höhere Überlebensrate in der Patientengruppe „Verbesserung“ der MI im Vergleich zur Gruppe „keine Verbesserung“ nachgewiesen werden. Im Hinblick auf die 30-Tages-Mortalität unterschieden sich die beiden Gruppen nicht.
Zusammenfassung: Patienten mit schwerer Aortenstenose leiden häufig auch an einer Mitralinsuffizienz. In dieser Studie konnte eine signifikante Verbesserung der MI nach TAVI nachgewiesen werden. Aus den erhobenen Daten lässt sich schließen, dass eine ausführliche echokardiographische Voruntersuchung mit genauer Mitbeurteilung der Mitralklappe bei TAVI-Patienten unerlässlich ist und dass diese wichtige Erkenntnisse über den weiteren Verlauf einer gleichzeitig
bestehenden MI liefern kann. So könnte ein alleiniger kathetergestützter Aortenklappenersatz bei sorgfältig ausgewählten Patienten eine vernünftige Therapieoption bei Patienten mit kombinierter Aorten- und Mitralklappenerkrankung sein.
N2  - Patients with severe aortic stenosis often also suffer from mitral regurgitation. In this study, a significant improvement in MI after TAVI was demonstrated. From the data collected, it can be concluded that a detailed preliminary echocardiographic examination with accurate co-assessment of the mitral valve is essential in TAVI patients and that this provides important insights into the further course of a concomitant concomitant MI. Thus, transcatheter-aortic valve replacement alone in carefully selected patients could be a reasonable therapeutic option in patients with combined aortic and mitral valve disease.
KW  - Mitralinsuffizienz
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322237
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Schmitz, Sophia M.
A1  - Storms, Sebastian
A1  - Koch, Alexander
A1  - Stier, Christine
A1  - Kroh, Andreas
A1  - Rheinwalt, Karl P.
A1  - Schipper, Sandra
A1  - Hamesch, Karim
A1  - Ulmer, Tom F.
A1  - Neumann, Ulf P.
A1  - Alizai, Patrick H.
T1  - Insulin resistance is the main characteristic of metabolically unhealthy obesity (MUO) associated with NASH in patients undergoing bariatric surgery
JF  - Biomedicines
N2  - (1) Background: Metabolically healthy obesity (MHO) is a concept that applies to obese patients without any elements of metabolic syndrome (metS). In turn, metabolically unhealthy obesity (MUO) defines the presence of elements of metS in obese patients. The components of MUO can be divided into subgroups regarding the elements of inflammation, lipid and glucose metabolism and cardiovascular disease. MUO patients appear to be at greater risk of developing non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) compared to MHO patients. The aim of this study was to evaluate the influence of different MUO components on NAFLD and NASH in patients with morbid obesity undergoing bariatric surgery. (2) Methods: 141 patients undergoing bariatric surgery from September 2015 and October 2021 at RWTH Aachen university hospital (Germany) were included. Patients were evaluated pre-operatively for characteristics of metS and MUO (HbA1c, HOMA, CRP, BMI, fasting glucose, LDL, TG, HDL and the presence of arterial hypertension). Intraoperatively, a liver biopsy was taken from the left liver lobe and evaluated for the presence of NAFLD or NASH. In ordinal regression analyses, different factors were evaluated for their influence on NAFLD and NASH. (3) Results: Mean BMI of the patients was 52.3 kg/m\(^2\) (36–74.8, SD 8.4). Together, the parameters HbA1c, HOMA, CRP, BMI, fasting glucose, LDL, TG, HDL and the presence of arterial hypertension accounted for a significant amount of variance in the outcome, with a likelihood ratio of χ\(^2\) (9) = 41.547, p < 0.001, for predicting the presence of NASH. Only HOMA was an independent predictor of NASH (B = 0.102, SE = 0.0373, p = 0.007). Evaluation of steatosis showed a similar trend (likelihood ratio χ\(^2\) (9) = 40.272, p < 0.001). Independent predictors of steatosis were HbA1c (B = 0.833, SE = 0.343, p = 0.015) and HOMA (B = 0.136, SE = 0.039, p < 0.001). (4) Conclusions: The above-mentioned model, including components of MUO, was significant for diagnosing NASH in patients with morbid obesity undergoing bariatric surgery. Out of the different subitems, HOMA independently predicted the presence of NASH and steatosis, while HbA1c independently predicted steatosis and fibrosis. Taken together, the parameter of glucose metabolism appears to be more accurate for the prediction of NASH than the parameters of lipid metabolism, inflammation or the presence of cardiovascular disease.
KW  - NAFLD
KW  - metabolically unhealthy obesity
KW  - obesity surgery
KW  - insulin resistance
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-319213
SN  - 2227-9059
VL  - 11
IS  - 6
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Kerwagen, Fabian
A1  - Fuchs, Konrad F.
A1  - Ullrich, Melanie
A1  - Schulze, Andres
A1  - Straka, Samantha
A1  - Krop, Philipp
A1  - Latoschik, Marc E.
A1  - Gilbert, Fabian
A1  - Kunz, Andreas
A1  - Fette, Georg
A1  - Störk, Stefan
A1  - Ertl, Maximilian
T1  - Usability of a mHealth solution using speech recognition for point-of-care diagnostic management
JF  - Journal of Medical Systems
N2  - The administrative burden for physicians in the hospital can affect the quality of patient care. The Service Center Medical Informatics (SMI) of the University Hospital Würzburg developed and implemented the smartphone-based mobile application (MA) ukw.mobile1 that uses speech recognition for the point-of-care ordering of radiological examinations. The aim of this study was to examine the usability of the MA workflow for the point-of-care ordering of radiological examinations. All physicians at the Department of Trauma and Plastic Surgery at the University Hospital Würzburg, Germany, were asked to participate in a survey including the short version of the User Experience Questionnaire (UEQ-S) and the Unified Theory of Acceptance and Use of Technology (UTAUT). For the analysis of the different domains of user experience (overall attractiveness, pragmatic quality and hedonic quality), we used a two-sided dependent sample t-test. For the determinants of the acceptance model, we employed regression analysis. Twenty-one of 30 physicians (mean age 34 ± 8 years, 62% male) completed the questionnaire. Compared to the conventional desktop application (DA) workflow, the new MA workflow showed superior overall attractiveness (mean difference 2.15 ± 1.33), pragmatic quality (mean difference 1.90 ± 1.16), and hedonic quality (mean difference 2.41 ± 1.62; all p < .001). The user acceptance measured by the UTAUT (mean 4.49 ± 0.41; min. 1, max. 5) was also high. Performance expectancy (beta = 0.57, p = .02) and effort expectancy (beta = 0.36, p = .04) were identified as predictors of acceptance, the full predictive model explained 65.4% of its variance. Point-of-care mHealth solutions using innovative technology such as speech-recognition seem to address the users’ needs and to offer higher usability in comparison to conventional technology. Implementation of user-centered mHealth innovations might therefore help to facilitate physicians’ daily work.
KW  - mHealth
KW  - digital Health
KW  - speech recognition
KW  - usability
KW  - user-centered design
KW  - clinical systems
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-324002
VL  - 47
IS  - 1
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Gerhardt, Louisa M. S.
A1  - Kordsmeyer, Maren
A1  - Sehner, Susanne
A1  - Güder, Gülmisal
A1  - Störk, Stefan
A1  - Edelmann, Frank
A1  - Wachter, Rolf
A1  - Pankuweit, Sabine
A1  - Prettin, Christiane
A1  - Ertl, Georg
A1  - Wanner, Christoph
A1  - Angermann, Christiane E.
T1  - Prevalence and prognostic impact of chronic kidney disease and anaemia across ACC/AHA precursor and symptomatic heart failure stages
JF  - Clinical Research in Cardiology
N2  - Background
The importance of chronic kidney disease (CKD) and anaemia has not been comprehensively studied in asymptomatic patients at risk for heart failure (HF) versus those with symptomatic HF. We analysed the prevalence, characteristics and prognostic impact of both conditions across American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) precursor and HF stages A–D.

Methods and results
2496 participants from three non-pharmacological German Competence Network HF studies were categorized by ACC/AHA stage; stage C patients were subdivided into C1 and C2 (corresponding to NYHA classes I/II and III, respectively). Overall, patient distribution was 8.1%/35.3%/32.9% and 23.7% in ACC/AHA stages A/B/C1 and C2/D, respectively. These subgroups were stratified by the absence ( – ) or presence ( +) of CKD (estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 60 mL/min/1.73m2) and anaemia (haemoglobin in women/men < 12/ < 13 g/dL). The primary outcome was all-cause mortality at 5-year follow-up. Prevalence increased across stages A/B/C1 and C2/D (CKD: 22.3%/23.6%/31.6%/54.7%; anaemia: 3.0%/7.9%/21.7%/33.2%, respectively), with concordant decreases in median eGFR and haemoglobin (all p < 0.001). Across all stages, hazard ratios [95% confidence intervals] for all-cause mortality were 2.1 [1.8–2.6] for CKD + , 1.7 [1.4–2.0] for anaemia, and 3.6 [2.9–4.6] for CKD + /anaemia + (all p < 0.001). Population attributable fractions (PAFs) for 5-year mortality related to CKD and/or anaemia were similar across stages A/B, C1 and C2/D (up to 33.4%, 30.8% and 34.7%, respectively).

Conclusions
Prevalence and severity of CKD and anaemia increased across ACC/AHA stages. Both conditions were individually and additively associated with increased 5-year mortality risk, with similar PAFs in asymptomatic patients and those with symptomatic HF.
KW  - anaemia
KW  - ACC/AHA classification
KW  - chronic kidney disease
KW  - comorbidity
KW  - heart failure
KW  - mortality
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-323990
VL  - 112
IS  - 7
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Gelbrich, Götz
A1  - Morbach, Caroline
A1  - Deutschbein, Timo
A1  - Fassnacht, Martin
A1  - Störk, Stefan
A1  - Heuschmann, Peter U.
T1  - The population comparison index: an intuitive measure to calibrate the extent of impairments in patient cohorts in relation to healthy and diseased populations
JF  - International Journal of Environmental Research and Public Health
N2  - We assume that a specific health constraint, e.g., a certain aspect of bodily function or quality of life that is measured by a variable X, is absent (or irrelevant) in a healthy reference population (Ref0), and it is materially present and precisely measured in a diseased reference population (Ref1). We further assume that some amount of this constraint of interest is suspected to be present in a population under study (SP). In order to quantify this issue, we propose the introduction of an intuitive measure, the population comparison index (PCI), that relates the mean value of X in population SP to the mean values of X in populations Ref0 and Ref1. This measure is defined as PCI[X] = (mean[X|SP] − mean[X|Ref0])/(mean[X|Ref1] − mean[X|Ref0]) × 100[%], where mean[X|.] is the average value of X in the respective group of individuals. For interpretation, PCI[X] ≈ 0 indicates that the values of X in the population SP are similar to those in population Ref0, and hence, the impairment measured by X is not materially present in the individuals in population SP. On the other hand, PCI[X] ≈ 100 means that the individuals in SP exhibit values of X comparable to those occurring in Ref1, i.e., the constraint of interest is equally present in populations SP and Ref1. A value of 0 < PCI[X] < 100 indicates that a certain percentage of the constraint is present in SP, and it is more than in Ref0 but less than in Ref1. A value of PCI[X] > 100 means that population SP is even more affected by the constraint than population Ref1.
KW  - reference data
KW  - normal values
KW  - disease severity
KW  - disease score
KW  - comparability
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-304933
SN  - 1660-4601
VL  - 20
IS  - 3
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Traub, Jan
A1  - Frey, Anna
A1  - Störk, Stefan
T1  - Chronic neuroinflammation and cognitive decline in patients with cardiac disease: evidence, relevance, and therapeutic implications
JF  - Life
N2  - Acute and chronic cardiac disorders predispose to alterations in cognitive performance, ranging from mild cognitive impairment to overt dementia. Although this association is well-established, the factors inducing and accelerating cognitive decline beyond ageing and the intricate causal pathways and multilateral interdependencies involved remain poorly understood. Dysregulated and persistent inflammatory processes have been implicated as potentially causal mediators of the adverse consequences on brain function in patients with cardiac disease. Recent advances in positron emission tomography disclosed an enhanced level of neuroinflammation of cortical and subcortical brain regions as an important correlate of altered cognition in these patients. In preclinical and clinical investigations, the thereby involved domains and cell types of the brain are gradually better characterized. Microglia, resident myeloid cells of the central nervous system, appear to be of particular importance, as they are extremely sensitive to even subtle pathological alterations affecting their complex interplay with neighboring astrocytes, oligodendrocytes, infiltrating myeloid cells, and lymphocytes. Here, we review the current evidence linking cognitive impairment and chronic neuroinflammation in patients with various selected cardiac disorders including the aspect of chronic neuroinflammation as a potentially druggable target.
KW  - neuroinflammation
KW  - cognitive impairment
KW  - dementia
KW  - myocardial infarction
KW  - heart failure
KW  - hypertension
KW  - coronary artery disease
KW  - atrial fibrillation
KW  - cardiac arrest
KW  - aortic valve stenosis
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-304869
SN  - 2075-1729
VL  - 13
IS  - 2
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Kimpel, Otilia
A1  - Schindler, Paul
A1  - Schmidt-Pennington, Laura
A1  - Altieri, Barbara
A1  - Megerle, Felix
A1  - Haak, Harm
A1  - Pittaway, James
A1  - Dischinger, Ulrich
A1  - Quinkler, Marcus
A1  - Mai, Knut
A1  - Kroiss, Matthias
A1  - Polat, Bülent
A1  - Fassnacht, Martin
T1  - Efficacy and safety of radiation therapy in advanced adrenocortical carcinoma
JF  - British Journal of Cancer
N2  - Background
International guidelines emphasise the role of radiotherapy (RT) for the management of advanced adrenocortical carcinoma (ACC). However, the evidence for this recommendation is very low.

Methods
We retrospectively analysed all patients who received RT for advanced ACC in five European centres since 2000. Primary endpoint: time to progression of the treated lesion (tTTP). Secondary endpoints: best objective response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), adverse events, and the establishment of predictive factors by Cox analyses.

Results
In total, 132 tumoural lesions of 80 patients were treated with conventional RT (cRT) of 50–60 Gy (n = 20) or 20–49 Gy (n = 69), stereotactic body RT of 35–50 Gy (SBRT) (n = 36), or brachytherapy of 12–25 Gy (BT) (n = 7). Best objective lesional response was complete (n = 6), partial (n = 52), stable disease (n = 60), progressive disease (n = 14). Median tTTP was 7.6 months (1.0–148.6). In comparison to cRT\(_{20-49Gy}\), tTTP was significantly longer for cRT\(_{50-60Gy}\) (multivariate adjusted HR 0.10; 95% CI 0.03–0.33; p < 0.001) and SBRT (HR 0.31; 95% CI 0.12–0.80; p = 0.016), but not for BT (HR 0.66; 95% CI 0.22–1.99; p = 0.46). Toxicity was generally mild and moderate with three grade 3 events. No convincing predictive factors could be established.

Conclusions
This largest published study on RT in advanced ACC provides clear evidence that RT is effective in ACC.
KW  - adrenal tumours
KW  - adrenocortical carcinoma (ACC)
KW  - radiotherapy (RT)
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-324411
VL  - 128
IS  - 4
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Werner, Rudolf A.
A1  - Sayehli, Cyrus
A1  - Hänscheid, Heribert
A1  - Higuchi, Takahiro
A1  - Serfling, Sebastian E.
A1  - Fassnacht, Martin
A1  - Goebeler, Maria-Elisabeth
A1  - Buck, Andreas K.
A1  - Kroiss, Matthias
T1  - Successful combination of selpercatinib and radioiodine after pretherapeutic dose estimation in RET-altered thyroid carcinoma
JF  - European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
N2  - No abstract available.
KW  - papillary thyroid carcinoma (PTC)
KW  - selpercatinib
KW  - radioiodine
KW  - combination
KW  - thyroid carcinoma (TC)
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-324435
VL  - 50
IS  - 6
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Modica, Roberta
A1  - Altieri, Barbara
A1  - D’Aniello, Francesco
A1  - Benevento, Elio
A1  - Cannavale, Giuseppe
A1  - Minotta, Roberto
A1  - Liccardi, Alessia
A1  - Colao, Annamaria
A1  - Faggiano, Antongiulio
T1  - Vitamin D and bone metabolism in adult patients with neurofibromatosis type 1
JF  - Metabolites
N2  - Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic multisystemic autosomal dominant disorder determining reduced life expectancy due to higher risk of developing benign and malignant tumors. Low levels of vitamin D and reduced bone mineral density (BMD) have been reported in young patients with NF1. However, correlation between vitamin D and NF1 phenotype needs to be elucidated. Aim of this study was to assess vitamin D levels and bone metabolism in NF1 patients, analyzing potential correlations with clinical phenotype. A cross-sectional study was carried out in a monocentric series of NF1 patients, evaluating genotype, clinical phenotype, BMD, biochemical evaluation with focus on serum 25OH-vitamin D, parathyroid hormone (PTH), calcium and phosphate levels. Correlations between clinical manifestations, neurofibromas, and vitamin D status have been studied in comparison with healthy controls. 31 NF1 adult patients were matched for sex, age and body mass index with 31 healthy controls. A significantly difference in vitamin D level emerged in NF1 patients compared to controls. Interestingly low vitamin D levels correlated with a more aggressive phenotype and with a bigger size of neurofibromas. These data underline that vitamin D deficiency/insufficiency may play a role in clinical severity of neurofibromas in patients with NF1, suggesting the need to check bone status and replace vitamin D in these patients.
KW  - neurofibromatosis type 1
KW  - vitamin D
KW  - bone metabolism
KW  - osteoporosis
KW  - tumor
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303957
SN  - 2218-1989
VL  - 13
IS  - 2
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Ungethüm, K.
A1  - Wiedmann, S.
A1  - Wagner, M.
A1  - Leyh, R.
A1  - Ertl, G.
A1  - Frantz, S.
A1  - Geisler, T.
A1  - Karmann, W.
A1  - Prondzinsky, R.
A1  - Herdeg, C.
A1  - Noutsias, M.
A1  - Ludwig, T.
A1  - Käs, J.
A1  - Klocke, B.
A1  - Krapp, J.
A1  - Wood, D.
A1  - Kotseva, K.
A1  - Störk, S.
A1  - Heuschmann, P. U.
T1  - Secondary prevention in diabetic and nondiabetic coronary heart disease patients: insights from the German subset of the hospital arm of the EUROASPIRE IV and V surveys
JF  - Clinical Research in Cardiology
N2  - Background
Patients with coronary heart disease (CHD) with and without diabetes mellitus have an increased risk of recurrent events requiring multifactorial secondary prevention of cardiovascular risk factors. We compared prevalences of cardiovascular risk factors and its determinants including lifestyle, pharmacotherapy and diabetes mellitus among patients with chronic CHD examined within the fourth and fifth EUROASPIRE surveys (EA-IV, 2012–13; and EA-V, 2016–17) in Germany.

Methods
The EA initiative iteratively conducts European-wide multicenter surveys investigating the quality of secondary prevention in chronic CHD patients aged 18 to 79 years. The data collection in Germany was performed during a comprehensive baseline visit at study centers in Würzburg (EA-IV, EA-V), Halle (EA-V), and Tübingen (EA-V).

Results
384 EA-V participants (median age 69.0 years, 81.3% male) and 536 EA-IV participants (median age 68.7 years, 82.3% male) were examined. Comparing EA-IV and EA-V, no relevant differences in risk factor prevalence and lifestyle changes were observed with the exception of lower LDL cholesterol levels in EA-V. Prevalence of unrecognized diabetes was significantly lower in EA-V as compared to EA-IV (11.8% vs. 19.6%) while the proportion of prediabetes was similarly high in the remaining population (62.1% vs. 61.0%).

Conclusion
Between 2012 and 2017, a modest decrease in LDL cholesterol levels was observed, while no differences in blood pressure control and body weight were apparent in chronic CHD patients in Germany. Although the prevalence of unrecognized diabetes decreased in the later study period, the proportion of normoglycemic patients was low. As pharmacotherapy appeared fairly well implemented, stronger efforts towards lifestyle interventions, mental health programs and cardiac rehabilitation might help to improve risk factor profiles in chronic CHD patients.
KW  - coronary heart disease
KW  - diabetes mellitus
KW  - secondary prevention
KW  - EUROASPIRE
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-324037
VL  - 112
IS  - 2
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Altieri, Barbara
A1  - La Salvia, Anna
A1  - Modica, Roberta
A1  - Marciello, Francesca
A1  - Mercier, Olaf
A1  - Filosso, Pier Luigi
A1  - de Latour, Bertrand Richard
A1  - Giuffrida, Dario
A1  - Campione, Severo
A1  - Guggino, Gianluca
A1  - Fadel, Elie
A1  - Papotti, Mauro
A1  - Colao, Annamaria
A1  - Scoazec, Jean-Yves
A1  - Baudin, Eric
A1  - Faggiano, Antongiulio
T1  - Recurrence-free survival in early and locally advanced large cell neuroendocrine carcinoma of the lung after complete tumor resection
JF  - Journal of Personalized Medicine
N2  - Background: Large Cell Neuroendocrine Carcinoma (LCNEC) is a rare subtype of lung cancer with poor clinical outcomes. Data on recurrence-free survival (RFS) in early and locally advanced pure LCNEC after complete resection (R0) are lacking. This study aims to evaluate clinical outcomes in this subgroup of patients and to identify potential prognostic markers. Methods: Retrospective multicenter study including patients with pure LCNEC stage I-III and R0 resection. Clinicopathological characteristics, RFS, and disease-specific survival (DSS) were evaluated. Univariate and multivariate analyses were performed. Results: 39 patients (M:F = 26:13), with a median age of 64 years (44–83), were included. Lobectomy (69.2%), bilobectomy (5.1%), pneumonectomy (18%), and wedge resection (7.7%) were performed mostly associated with lymphadenectomy. Adjuvant therapy included platinum-based chemotherapy and/or radiotherapy in 58.9% of cases. After a median follow-up of 44 (4–169) months, the median RFS was 39 months with 1-, 2- and 5-year RFS rates of 60.0%, 54.6%, and 44.9%, respectively. Median DSS was 72 months with a 1-, 2- and 5-year rate of 86.8, 75.9, and 57.4%, respectively. At multivariate analysis, age (cut-off 65 years old) and pN status were independent prognostic factors for both RFS (HR = 4.19, 95%CI = 1.46–12.07, p = 0.008 and HR = 13.56, 95%CI 2.45–74.89, p = 0.003, respectively) and DSS (HR = 9.30, 95%CI 2.23–38.83, p = 0.002 and HR = 11.88, 95%CI 2.28–61.84, p = 0.003, respectively). Conclusion: After R0 resection of LCNEC, half of the patients recurred mostly within the first two years of follow-up. Age and lymph node metastasis could help to stratify patients for adjuvant therapy.
KW  - neuroendocrine tumor
KW  - LCNEC
KW  - pulmonary cancer
KW  - prognostic marker
KW  - prognosis
KW  - survival
KW  - lymph nodes
KW  - age
KW  - surgery
KW  - adjuvant therapy
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-304000
SN  - 2075-4426
VL  - 13
IS  - 2
ER  -