TY - THES A1 - Schmull, Sebastian T1 - Charakterisierung der pathogenetisch-relevanten Rolle von SF1 beim Nebennierenrindenkarzinom T1 - Characterisation of the pathogenetic-relevant role of SF1 in adrenocortical carcinoma N2 - Tumore der Nebennieren stellen häufige Tumore dar, welche bei mindestens 3 % der Population über 50-Jähriger vorkommen. Im Gegensatz dazu ist das Nebennierenrindenkarzinom mit einer Inzidenz von 1-2 Einwohner pro Million ein sehr seltener Tumor. Da seine Prognose allerdings ungünstig, und diese maßgeblich davon abhängt wie fortgeschritten der Tumor bei Diagnosestellung ist, ist es wichtig, dass die richtige Diagnose frühzeitig gestellt wird. Bis heute ist kein zuverlässiger immunhistochemischer Nebennierenrindenkarzinom-spezifischer Marker etabliert um das Nebennierenrindenkarzinom von anderen retroperitonealen Tumoren zu differenzieren. Sasano et al. schlug bereits 1995 erstmalig den Transkriptionsfaktor Steroidogenic Factor 1 (SF1) als Marker zur Differenzierung von Nebennierenrinden- und Nicht-Nebennierenrindentumoren vor. Allerdings wurde die diagnostische Wertigkeit bisher nur in sehr kleinen Fallserien mit insgesamt nur 17 Nebennierenrindenkarzinomen untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde die SF1 Protein-Expression bei 163 Nebennierenrindenkarzinomen, 52 Nebennierenrinden-Adenomen, 12 normalen steroidogenen Geweben (6 Nebennieren und 6 Ovare), sowie 73 Nicht-Steroidtumoren immunhistochemisch untersucht. Hierbei zeigte sich, das SF1 bei 158 von 161 evaluierbaren Nebennierenrindenkarzinomen und bei allen Proben von normalen und gutartigen Geweben (n=64) nachweisbar war. Im Gegensatz dazu war keine der 73 Nicht-Steroidgeweben SF1 positiv, so dass die diagnostische Genauigkeit extrem gut ist (Sensitivität: 98.6 %, Spezifität: 100 %, positive und negative predictive value jeweils 100 % und 97.3 %). In einem zweiten Schritt wurde untersucht ob die Protein-Expression von SF1 beim Nebennierenrindenkarzinom auch prognostische Bedeutung hat. Hierbei zeigte sich, dass Patienten mit Tumoren mit starker SF1 Färbung (30 %) ein deutlich schlechteres tumorstadium-adjustiertes Rezidiffreies- und Gesamt-Überleben haben als Patienten mit geringer SF1 Expression (hazard ratio: 2.45). Zusätzlich zu den immunhistochemischen Untersuchungen wurden FISH Analysen durchgeführt. Hierbei zeigte sich allerdings keine signifikante Korrelation zwischen SF1 Gendosis und der SF1 Protein-Expression, so dass zu vermuten ist, dass SF1 maßgeblich auf Transkriptions- und Translationsebene reguliert wird. In einem Versuch diese Frage zu beantworten wurden zwei mutmaßliche SF1 Interaktionspartner, FATE1 und DAX1, genauer immunhistochemisch untersucht. Hierbei wurde deutlich, dass FATE1 bei 62 von 141 evaluierbaren Nebenierenrindenkarzinomen und 12 von 62 normalen und gutartigen Geweben nachweisbar war. Im Gegensatz hierzu waren alle 9 Nicht-Steroidgewebe FATE1 negativ. Dies zeigt, das FATE1 nicht zur Diagnostik nutzbar ist (Sensitivität: 61 %, Spezifität: 100 %, positive und negative predictive value 100 % bzw. 14 %). Die DAX1 Analyse zeigte, dass alle 20 normalen und gutartigen Gewebe eine positive DAX1 Färbereaktion zeigten. Von 126 Nebennierenrindenkarzinomen waren 71 DAX1 positiv. Von den 8 untersuchten Nicht-Steroidgeweben waren 6 DAX1 positiv. Diese Ergebnisse belegen, dass auch DAX1 keine diagnostische Genauigkeit besitzt (Sensitivität: 56 %, Spezifität: 25 %, positive und negative predictive value 92 % bzw. 4 %). Die Untersuchung der prognostischen Fähigkeiten von FATE1 und DAX1 zeigte, dass Patienten mit Tumoren mit starker FATE1 Färbung (39 %) ein schlechteres tumorstadium-adjustiertes Gesamt- aber nicht Rezidiffreies-Überleben haben als Patienten mit niedriger FATE1 Protein-Expression (hazard ratio: 2.01). Weiterhin wurde deutlich, dass DAX1 keine deutlichen prognostischen Fähigkeiten besitzt. Zusammenfassend läßt sich aus der vorliegenden Arbeit folgern, das SF1 aktuell der beste diagnostische Marker zur Diagnose von Tumoren der Nebennierenrinde ist und damit Eingang in die histopathologische Routine-Diagnostik von Nebennierentumoren finden wird. Zusätzlich ist die SF1 Expression ein sehr guter prognostischer Marker beim Nebennierenrindenkarzinom, wobei sich die prognostische Aussage durch zusätzliche Färbung von FATE1 und DAX1 nur unwesentlich verbessern läßt. N2 - Adrenal tumors are common tumors which are present in at least 3 % in the human population over their 5th decade. However, adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare malignancy which shows an approximate anual incidence of 1-2 per million. Prognosis of ACC is generally poor and depends strongly on the tumor stage. Thus, early and correct diagnosis is important. Until now, no reliable immunohistochemical ACC-specific marker has been established for its differentiation from other retroperitoneal tumors. Already in 1995, Sasano et al. suggested the transcription factor Steroidogenic Factor 1 (SF1) as useful marker for differentiation of adrenocortical and non-adrenocortical tumors. Up to now, SF1's value as diagnostic marker for ACC was investigated only in small series of in a total of 17 samples. In our work, SF1 expression was investigated by immunohistochemistry in 163 ACC, 52 adrenocortical adenomas, 12 normal steroidogenic tissues (6 adrenal glands and 6 ovaries), as well as 73 non-steroidogenic tumors. SF1 protein expression was shown in 158 of a total of 161 evaluable ACC, as well as all normal and benign steroidogenic tissues. In contrast, no SF1 protein was detectable in the non-steroidogenic tumors. Thus, SF1 protein expression is a highly specific diagnostic tool (sensitivity: 98.6 %, specificity: 100 %, positive and negative predictive value: 100 % and 97.3 %, respectively). In a second step, SF1 protein expression was investigated as a prognostic tool in ACC. As shown by us, ACCs presenting strong SF1 immunoreactivity (30 %) showed a strong correlation with overall and recurrence-free patients survival than ACCs presenting low SF1 protein expression (hazard ratio: 2.45). Moreover, FISH analyses were performed which revealed no significant correlation of SF1 gene dosis and SF1 protein expression, suggesting a regulatory mechanism at transcriptional and translational level. To investigate the hypothesis, we investigated two putative interaction partners of SF1, namely FATE1 and DAX1 protein, by immunohistochemistry. FATE1 protein was expressed in 62 of a total of 141 evaluable ACC as well as 12 of a total of 62 normal and benign steroidogenic tissues. In contrast, all non-steroidogenic tissues were FATE1 negative (n=9). Thus, FATE1 is no valuable diagnostic tool (sensitivity: 61 %, specificity: 100 %, positive and negative predictive value: 100 % and 14 %, respectively). DAX1 immunohistochemistry showed that all normal and benign steroidogenic tissues (n=20) were DAX1 positive as well as 71 of a total of 126 ACC samples. Furthermore, 6 out of a total of 8 non-steroidogenic tissues stained DAX1 positive, showing that DAX1 protein is no diagnostic tool (sensitivity: 50 %, specificity: 25 %, positive and negative predictive value: 92 % and 4 %, respectively). Investigation of the prognostic value of FATE1 and DAX1 revealed that patients with tumors characterized by strong FATE1 immunoreactivity (39 %) had a worse outcome in overall but not recurrence-free survival than patients showing low FATE1 expression (hazard ratio: 2.01). DAX1 protein expression has no prognostic value in ACC. In summary, we showed that SF1 is currently the best available diagnostic marker for differentiation of adrenocortical tumors from other retroperitoneal tumors, and that it will be suitable for histopathological diagnostic routine. Furthermore, SF1 expression is a well-suited prognostical tool in adrenocortical carcinoma which is only marginally enhanced by subsequent staining of FATE1 and DAX1 protein. KW - Nebennierenrindenkrebs KW - Biomarker KW - Ereignisdatenanalyse KW - Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung KW - Immuncytochemie KW - Adrenocortical carcinoma KW - Biomarker KW - Survival analysis KW - Fluorescence in situ hybridization KW - Immunohistochemistry Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66398 ER - TY - THES A1 - Zausig, Veronika T1 - Therapieerfolge mit einem Inhibitor der Tyrosinkinase des Epidermal Growth Factor Receptors (Erlotinib) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom T1 - Benefits in therapy with the tyrosinkinase-inhibitor of the epidermal growth factor receptor (erlotinib) among patients with non small-cell lung cancer N2 - In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit Bronchialkarzinom durch eine Second-Line-Chemotherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib ein Nutzen erzielen lässt. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf Faktoren gelegt, die das progressionsfreie Überleben bei diesen Patienten möglicherweise beeinflussen können. Grundlage der Untersuchungen bildete ein Probanden- kollektiv von 42 Patienten, die sich mit der Diagnose nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom bis zum 31.12.2007 einer Second-Line-Chemotherapie mit Erlotinib unterzogen. Zu diesem Stichtag lagen für 23 Patienten Todesdaten vor. Das mediane progressionsfreie Überleben für alle untersuchten 42 Patienten betrug 3,88 Monate, wobei sich die Spanne von 0 bis 21 Monate erstreckte. Im Gesamten zeigten 59,52% der Patienten ein Ansprechen, das heißt, das progressionsfreie Überleben dauerte länger als einen Monat. Folgende allgemeine Patientenmerkmale wurden aus den Krankenblättern erhoben: Geschlecht, Alter, histologische Tumordiagnose, Tumorstadium nach Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation, Metastasensorte soweit Metastasen vorlagen, Zeitpunkt der Erstdiagnose, Rauchverhalten, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Vorerkrankungen, Begleitmedikation, ausgewählte Laborwerte sowie Zeitraum und Art der First-Line-Therapie. Was die Second-Line-Therapie unter Erlotinib betrifft, so wurden hier gezielt im Verlauf die aktuelle Dosis, Änderungen der Begleittherapie, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Toxizität (besonderes Augenmerk verdienten Nebenwirkungen an der Haut und im Gastrointestinaltrakt), Auffälligkeiten von einigen Laborwerten und das Tumorverhalten untersucht. Zum Abschluss wurden das Ende der Erlotinibtherapie, Grund des Absetzens, aktueller Stand, eventuell im Anschluss an die Erlotinibtherapie durchgeführte Therapien sowie im Falle des Todes der Todeszeitpunkt erfasst. Im Gesamtüberblick konnten somit das progressionsfreie Überleben unter Erlotinib, die Einnahmedauer des Tyrosinkinaseinhibitors und das absolute Überleben seit der Erstdiagnose festgestellt werden. Hauptziel der Untersuchung war es, herauszufinden, inwiefern unsere Patienten unter Erlotinib im Sinne einer Verlängerung ihres progressionsfreien Überlebens profitieren und welche Faktoren die Ansprechrate beeinflussen. Der Einfluss ausgewählter Merkmale wurde statistisch untersucht. Im Vergleich mit Angaben in der Literatur konnte für das untersuchte Probandenkollektiv eine repräsentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt und somit eine gewisse Relevanz der Ergebnisse dieser Studie angenommen werden. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich für folgende Faktoren: Einnahmedauer, Krankheitsverhalten bei Therapiebeginn, Karnofsky-Index während der Behandlung, Nebenwirkungen an der Haut sowie Veränderungen in der Serumchemie. Nonresponder nahmen folglich Erlotinib wie erwartet statistisch signifikant kürzer ein, zeigten zu Beginn der Erlotinibtherapie statistisch signifikant häufiger ein fortschreitendes Krankheitsgeschehen, wiesen während der Therapie statistisch signifikant häufiger einen schlechteren Karnofsky-Index auf, erlitten statistisch signifikant weniger häufig schwere Nebenwirkungen an der Haut (Grad 3 und 4) und ihnen waren statistisch signifikant häufiger Serumwertveränderungen zuzuschreiben. Das prognostische Hauptmerkmal, das sowohl bei unserem Patientengut als auch in der Literatur signifikante Bedeutung hat, ist wohl, dass Responder statistisch signifikant häufiger schwere Nebenwirkungen an der Haut erleiden. Da Auftreten und Schweregrad von follikulären Ekzemen also mit einem positiven Ansprechen von Erlotinib korreliert sind, könnte es vielleicht nützlich sein, wenn man bereits vor Beginn der Erlotinibtherapie vorhersagen könnte, wie wahrscheinlich Patienten solche Nebenwirkungen entwickeln werden. Insgesamt kann man sagen, dass der Einsatz dieser molekular zielgerichteten Substanz zu einer Erweiterung der Therapiemöglichkeiten im palliativen Setting bei Bronchialkarzinompatienten geführt hat. Die Behandlung mit Erlotinib bedeutet ein Benefit für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom, die im Voraus eine Chemotherapie erhalten hatten. Dieses Benefit beschränkt sich nicht auf klinische Subgruppen wie weibliches Geschlecht, Adenokarzinom in der Histologie und Nichtraucher. Diese klinischen Parameter allein sind wohl folglich nicht ausreichend, um Patienten im Vornherein zu identifizieren, die wahrscheinlich von der Therapie profitieren. Vielmehr sind bessere Methoden notwendig, um möglicherweise voraussagen zu können, wer von dem Tyrosinkinaseinhibitor profitieren wird. Hoffnungen ruhen auf der Etablierung molekularer prognostischer und prädiktiver Marker in der klinischen Routine. N2 - The aim of this study was to examine if patients with nsclc benefit from a second-line chemotherapy with the tyrosinekinase-inhibitor erlotinib. The main focus was laid on those factors which possibly influence progression-free survival in these patients. The data was obtained from 42 patients with nsclc who had undergone a second-line chemotherapy with erlotinib until 31.12.2007. On this day 23 of these patients had already died. The median progression-free survival of all patients was 3,88 months, ranging from 0 to 21 months. 59,52% of the patients showed a response, defined as a progression-free survival longer than one month. The following parameters were collected form the patients’ files: sex, age, general condition (evaluated with the karnowski-index), past medical history, side medication, smoking behaviour, date of first diagnosis, tumor histopathology, TNM stage, metastases if present, selected laboratory parameters as well as firstline-therapy substances and time-frame. During second-line-chemotherapy with erlotinib data was analyzed concerning drug dosage, toxicity (especially adverse reactions of skin and gastrointestinal tract), abnormality of some laboratory parameters, tumor response, side medication, and general condition (evaluated with the karnowski-index). At the end of the therapy with erlotinib data collection was completed with the following: reason for stopping the treatment, actual status, and options of future treatment, or time of death if the patient had died. Overall, progression-free-survival under erlotinib treatment, duration of treatment with the tyrosinkinase-inhibitor and absolute survival since time of first diagnosis were recorded. In most of the patients these data could be completely developped. Main aim of the study was to find out to what extent the patients benefit from erlotinib in terms of prolongation of their progression-free survival and which factors influence the rate of response. The influence of selected parameters was analyzed statistically. In comparison to data in the literature there could be detected a representative distribution of the patients' features for the analysed patient-collective. Consequently, a relevance of the results of this study could be assumed. Statistically significant differences resulted from the following factors: duration of taking, characteristics of the illness at the beginning, karnowski-index during the treatment, adverse reactions of skin and abnormality of some laboratory parameters. Thus, treatment of nonresponders with erlotinib was statistically significant shorter, nonresponders showed statistically significant more often a progressive disease at the beginning of the therapy with erlotinib, had during therapy statistically significant more often a worse karnowski-index, suffered statistically significant less often from severe adverse effects of the skin (grade 3 and 4) and they were ascribed statistically significant more often abnomalities of some laboratory parameters. The prognostic main feature which has importance both in our patient-collective and in the literature is that responder suffer statistically significant more often from severe adverse effects of the skin. Since incidence and severity of follicular eczema correlate with a positive response to erlotinib, it might be useful to predict already before the beginning of therapy with erlotinib in what probability patients will develop such toxicity. In summary, the application of this molecular targeted substance in second-line therapy represents an additional option in palliative care of patients with advanced stage nsclc. Patients with advanced stage lung cancer, who had previously received chemotherapy, benefit from a treatment with erlotinib concerning overall survival and progression-free survival. This benefit does not depend on sex, histopathology or smoking behaviour. These clinical parameters alone are not sufficient to identify those patients beforehand who are likely to benefit from erlotinib therapy. In fact, other methods are necessary to predict which patients will potentially benefit from a therapy with the tyrosinkinase-inhibitor. Future research will hopefully help to establish molecular prognostic and predictive markers in the clinical routine. KW - Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom KW - Erlotinib KW - Zweitlinientherapie KW - Nebenwirkungen KW - benefit KW - inhibitor of tyrosinkinase KW - non small cell lung cancer Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66559 ER - TY - JOUR A1 - Kasang, Christa A1 - Kalluvya, Samuel A1 - Majinge, Charles A1 - Stich, August A1 - Bodem, Jochen A1 - Kongola, Gilbert A1 - Jacobs, Graeme B. A1 - Mlewa, Mathias A1 - Mildner, Miriam A1 - Hensel, Irina A1 - Horn, Anne A1 - Preiser, Wolfgang A1 - van Zyl, Gert A1 - Klinker, Hartwig A1 - Koutsilieri, Eleni A1 - Rethwilm, Axel A1 - Scheller, Carsten A1 - Weissbrich, Benedikt T1 - HIV Drug Resistance (HIVDR) in Antiretroviral Therapy-Naïve Patients in Tanzania Not Eligible for WHO Threshold HIVDR Survey Is Dramatically High JF - PLoS One N2 - Background The World Health Organization (WHO) has recommended guidelines for a HIV drug resistance (HIVDR) survey for resource-limited countries. Eligibility criteria for patients include age below 25 years in order to focus on the prevalence of transmitted HIVDR (tHIVDR) in newly-infected individuals. Most of the participating sites across Africa have so far reported tHIVDR prevalences of below 5%. In this study we investigated whether the rate of HIVDR in patients <25 years is representative for HIVDR in the rest of the therapy-naïve population. Methods and Findings HIVDR was determined in 88 sequentially enrolled ART-naïve patients from Mwanza, Tanzania (mean age 35.4 years). Twenty patients were aged <25 years and 68 patients were aged 25–63 years. The frequency of HIVDR in the study population was 14.8% (95%; CI 0.072–0.223) and independent of NVP-resistance induced by prevention of mother-to-child transmission programs. Patients >25 years had a significantly higher HIVDR frequency than younger patients (19.1%; 95% CI 0.095–0.28) versus 0%, P = 0.0344). In 2 out of the 16 patients with HIVDR we found traces of antiretrovirals (ARVs) in plasma. Conclusions ART-naïve patients aged over 25 years exhibited significantly higher HIVDR than younger patients. Detection of traces of ARVs in individuals with HIVDR suggests that besides transmission, undisclosed misuse of ARVs may constitute a significant factor in the generation of the observed high HIVDR rate. The current WHO tHIVDR survey that is solely focused on the transmission of HIVDR and that excludes patients over 25 years of age may therefore result in substantial underestimation of the prevalence of HIVDR in the therapy-naïve population. Similar studies should be performed also in other areas to test whether the so far reported optimistic picture of low HIVDR prevalence in young individuals is really representative for the rest of the ART-naïve HIV-infected population. KW - Tanzania KW - antimicrobial resistance KW - antiretroviral therapy KW - HIV KW - sequence databases KW - mutation databases KW - antiretrovirals KW - HIV diagnosis and management Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137988 VL - 6 IS - 8 ER - TY - JOUR A1 - Kistler, Andreas D. A1 - Siwy, Justyna A1 - Frank, Breunig A1 - Jeevaratnam, Praveen A1 - Scherl, Alexander A1 - Mullen, William A1 - Warnock, David G. A1 - Wanner, Christoph A1 - Hughes, Derralynn A. A1 - Mischak, Harald A1 - Wüthrich, Rudolf P. A1 - Serra, Andreas L. T1 - A Distinct Urinary Biomarker Pattern Characteristic of Female Fabry Patients That Mirrors Response to Enzyme Replacement Therapy JF - PLoS ONE N2 - Female patients affected by Fabry disease, an X-linked lysosomal storage disorder, exhibit a wide spectrum of symptoms, which renders diagnosis, and treatment decisions challenging. No diagnostic test, other than sequencing of the alpha-galactosidase A gene, is available and no biomarker has been proven useful to screen for the disease, predict disease course and monitor response to enzyme replacement therapy. Here, we used urine proteomic analysis based on capillary electrophoresis coupled to mass spectrometry and identified a biomarker profile in adult female Fabry patients. Urine samples were taken from 35 treatment-naive female Fabry patients and were compared to 89 age-matched healthy controls. We found a diagnostic biomarker pattern that exhibited 88.2% sensitivity and 97.8% specificity when tested in an independent validation cohort consisting of 17 treatment-naive Fabry patients and 45 controls. The model remained highly specific when applied to additional control patients with a variety of other renal, metabolic and cardiovascular diseases. Several of the 64 identified diagnostic biomarkers showed correlations with measures of disease severity. Notably, most biomarkers responded to enzyme replacement therapy, and 8 of 11 treated patients scored negative for Fabry disease in the diagnostic model. In conclusion, we defined a urinary biomarker model that seems to be of diagnostic use for Fabry disease in female patients and may be used to monitor response to enzyme replacement therapy. KW - Chronic kidney-disease KW - Onset hypertrophic cardiomyopathy KW - Mass-spectrometry KW - Alpha-galactosidase KW - Hemodialysis-patients KW - Clinical proteomics KW - Young-patients KW - Discovery KW - Globotriaosylceramide KW - Prevalence Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133526 VL - 6 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Edelmann, Frank A1 - Stahrenberg, Raoul A1 - Gelbrich, Götz A1 - Durstewitz, Kathleen A1 - Angermann, Christiane E. A1 - Düngen, Hans-Dirk A1 - Scheffold, Thomas A1 - Zugck, Christian A1 - Maisch, Bernhard A1 - Regitz-Zagrosek, Vera A1 - Hasenfuß, Gerd A1 - Pieske, Burkert M. A1 - Wachter, Rolf T1 - Contribution of comorbidities to functional impairment is higher in heart failure with preserved than with reduced ejection fraction JF - Clinical Research in Cardiology N2 - Background Comorbidities negatively affect prognosis more strongly in heart failure with preserved (HFpEF) than with reduced (HFrEF) ejection fraction. Their comparative impact on physical impairment in HFpEF and HFrEF has not been evaluated so far. Methods and results The frequency of 12 comorbidities and their impact on NYHA class and SF-36 physical functioning score (SF-36 PF) were evaluated in 1,294 patients with HFpEF and 2,785 with HFrEF. HFpEF patients had lower NYHA class (2.0 ± 0.6 vs. 2.4 ± 0.6, p < 0.001) and higher SF-36 PF score (54.4 ± 28.3 vs. 54.4 ± 27.7, p < 0.001). All comorbidities were significantly (p < 0.05) more frequent in HFrEF, except hypertension and obesity, which were more frequent in HFpEF (p < 0.001). Adjusting for age and gender, COPD, anemia, hyperuricemia, atrial fibrillation, renal dysfunction, cerebrovascular disease and diabetes had a similar (p for interaction > 0.05) negative effect in both groups. Obesity, coronary artery disease and peripheral arterial occlusive disease exerted a significantly (p < 0.05) more adverse effect in HFpEF, while hypertension and hyperlipidemia were associated with fewer (p < 0.05) symptoms in HFrEF only. The total impact of comorbidities on NYHA (AUC for prediction of NYHA III/IV vs. I/II) and SF-36 PF (r 2) in multivariate analyses was approximately 1.5-fold higher in HFpEF, and also much stronger than the impact of a 10% decrease in ejection fraction in HFrEF or a 5 mm decrease in left ventricular end-diastolic diameter in HFpEF. Conclusion The impact of comorbidities on physical impairment is higher in HFpEF than in HFrEF. This should be considered in the differential diagnosis and in the treatment of patients with HFpEF. KW - Heart failure with preserved ejection fraction KW - Heart failure with reduced ejection fraction KW - Comorbidities KW - Physical impairment Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134354 VL - 100 IS - 9 ER - TY - JOUR A1 - Carsten A., Böger A1 - Gorski, Mathias A1 - Li, Man A1 - Hoffmann, Michael M. A1 - Huang, Chunmei A1 - Yang, Qiong A1 - Teumer, Alexander A1 - Krane, Vera A1 - O'Seaghdha, Conall M. A1 - Kutalik, Zoltán A1 - Wichmann, H.-Erich A1 - Haak, Thomas A1 - Boes, Eva A1 - Coassin, Stefan A1 - Coresh, Josef A1 - Kollerits, Barbara A1 - Haun, Margot A1 - Paulweber, Bernhard A1 - Köttgen, Anna A1 - Li, Guo A1 - Shlipak, Michael G. A1 - Powe, Neil A1 - Hwang, Shih-Jen A1 - Dehghan, Abbas A1 - Rivadeneira, Fernando A1 - Uitterlinden, André A1 - Hofman, Albert A1 - Beckmann, Jacques S. A1 - Krämer, Bernhard K. A1 - Witteman, Jacqueline A1 - Bochud, Murielle A1 - Siscovick, David A1 - Rettig, Rainer A1 - Kronenberg, Florian A1 - Wanner, Christoph A1 - Thadhani, Ravi I. A1 - Heid, Iris M. A1 - Fox, Caroline S. A1 - Kao, W.H. T1 - Association of eGFR-Related Loci Identified by GWAS with Incident CKD and ESRD JF - PLoS Genetics N2 - Family studies suggest a genetic component to the etiology of chronic kidney disease (CKD) and end stage renal disease (ESRD). Previously, we identified 16 loci for eGFR in genome-wide association studies, but the associations of these single nucleotide polymorphisms (SNPs) for incident CKD or ESRD are unknown. We thus investigated the association of these loci with incident CKD in 26,308 individuals of European ancestry free of CKD at baseline drawn from eight population-based cohorts followed for a median of 7.2 years (including 2,122 incident CKD cases defined as eGFR < 60ml/min/1.73m(2) at follow-up) and with ESRD in four case-control studies in subjects of European ancestry (3,775 cases, 4,577 controls). SNPs at 11 of the 16 loci (UMOD, PRKAG2, ANXA9, DAB2, SHROOM3, DACH1, STC1, SLC34A1, ALMS1/NAT8, UBE2Q2, and GCKR) were associated with incident CKD; p-values ranged from p = 4.1e-9 in UMOD to p = 0.03 in GCKR. After adjusting for baseline eGFR, six of these loci remained significantly associated with incident CKD (UMOD, PRKAG2, ANXA9, DAB2, DACH1, and STC1). SNPs in UMOD (OR = 0.92, p = 0.04) and GCKR (OR = 0.93, p = 0.03) were nominally associated with ESRD. In summary, the majority of eGFR-related loci are either associated or show a strong trend towards association with incident CKD, but have modest associations with ESRD in individuals of European descent. Additional work is required to characterize the association of genetic determinants of CKD and ESRD at different stages of disease progression. KW - Chronic Kidney-disease KW - Stage renal-disease KW - Glomerular-filtration-rate KW - Diabetic-nephropathy KW - General-population KW - African-americans KW - Risk KW - Progression KW - Mortality KW - Variants Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133758 VL - 7 IS - 9 ER - TY - THES A1 - Bremicker, Johannes T1 - T2/T2*-Messung an VSOP-gelabelten Makrophagen und Sensitivität der Preußisch-Blau-Färbung T1 - T2/T2*-Measurements of VSOP-labeled Makrophages and Sensitivity of Prussian-Blue-Staining N2 - Zielsetzung: Diese Arbeit untersuchte die Beziehung zwischen intrazellulärem Eisengehalt (pgFe/Zelle) und der Fähigkeit der Histochemie und des MRT, in vitro mit Eisenoxidnanopartikel gelabelte Zellen zu detektieren. Methoden: Immortalisierte murine Peritonealmakrophagen wurden mit Very Small Iron Oxide Nanoparticles (VSOP) in aufsteigenden Konzentrationen (n=10) von 0 bis 200 µg/ml für 4 Stunden inkubiert. Die MRT-Messungen wurden an einem 7-Tesla Bruker Biospec durchgeführt. Für jedes Label-Protokoll wurden Objektträgerproben (n=6) mit den Zellen angefertigt und mit der PB-, DAB-PB- und AgAu-DAB-PB-Färbung gefärbt. Es wurde der prozentuale Anteil der sichtbar gefärbten Zellen ermittelt. Über ICP-MS bestimmten wir den intrazellulären Eisengehalt und TEM-Aufnahmen bestätigten den vesikulären Uptake von VSOP. Zusätzlich wurde der Einfluss der Zelldichte auf MR-Detektionsgrenzen an identisch gelabelten Zellen zwischen 2x10^5 und 8x10^6 Zellen/0,5ml zwischen nierigen (0,22 pgFe/Zelle) und hohen (3,81pgFe/Zelle) Eisenbeladungen untersucht. Ergebnisse: Der intrazelluläre Eisengehalt reichte von 0.12 bis 12.25 pgFe/Zelle. Die Histochemie zeigte einen höheren Prozentsatz an eisen-positiven Zellen mit steigendem Eisengehalt. Das Enhancement der Preußisch Blau Färbung(PB) mit Diaminobenzidin (DAB) und einer modifizierten AgAu-DAB Färbung führte zu einer höheren Sensitivität für intrazelluläres Eisen (>50% gefärbte Zellen bei 1,3 pgFe/Zelle versus 1,6 pgFe/Zelle) als die Preußisch Blau Färbung selbst (2,2 pgFe/Zelle). Jedoch zeigten beide Färbungen bei einem Eisengehalt unter 0,7 pgFe/Zelle weniger als 25% eisenpositive Zellen. Die T2 und T2* verkürzenden Effekte von VSOP zeigten eine positive Korrelation zur intrazellulären Eisenbeladung und zur Zelldichte. Selbst bei 0.26 pgFe/Zelle war eine sichtbare Änderung der Relaxationsraten sichtbar. Schlussfolgerung: Diese Arbeit zeigte, dass in MRT-Messungen selbst kleinste Mengen an intrazellulärem VSOP nachgewiesen werden können, welche in der Histochemie noch nicht nachgewiesen werden können. Es wurde ebenso gezeigt, dass positive Korrelationen zwischen der Zelldichte, dem intrazellulären Eisengehalt und der T2/T2*-Relaxationsraten bestehen. N2 - Purpose: This work investigated the relation between intracellular iron content (pgFe/cell) and the capability of histochemistry and MRI to detect in vitro iron-oxide-nanoparticles labeled cells. Methods: Immortalized peritoneal mouse macrophages were incubated with Very Small Iron Oxide Nanoparticles (VSOP) at increasing concentrations (n=10) ranging from 0 to 200 μg/ml for 4 hours. MR relaxometry was performed on a 7 Tesla Bruker Biospec. Histological slides (n=6) were prepared from cells of each labeling-protocol for PB-, DAB-PB- and AgAu-DAB-PB-staining and the percentage of apparently stained cells was recorded. ICP-MS was used to determine intracellular iron content and TEM images confirmed vesicular uptake of VSOPs. Additionally, the impact of cell densitiy on MR detection limits was investigated on 2x10^5 to 8x10^6 identically prepared cells per 0.5 ml with low (0.22 pgFe/cell) and high (3.81 pgFe/cell) iron content. Results: Intracellular iron content after cell labeling ranged form 0.12 to 12.25 pg/cell. Histological slides showed a higher percentage of iron-positive cells with increasing intracellular iron content. The enhancement of Prussian-blue (PB) by diaminobenzidine (DAB) and a modified AgAu-DAB staining lead to a higher sensitivity for intracellular iron (>50% stained cells at 1,3 pgFe/cell versus 1,6 pgFe/cell) than PB staining alone (2,2 pgFe/cell) . Nevertheless at iron contents below 0,7 pgFe/cell both staining methods showed less than 25% iron positive cells. The T2 and T2* shortening effects of VSOP were positively correlated with intracellular iron content and cell density. Even at 0.26 pg/cell a significant change of relaxation rates was observed. Conclusion: We have shown that MRI is able to detect even low amounts of intracellular VSOP that histochemistry might fail to detect. We also showed that there are positive correlations between cell density, intracellular iron content and T2/T2*-values. KW - Makrophage KW - Kontrastmittel KW - Berliner Blau KW - NMR-Tomographie KW - Sensitivität KW - Macrophages KW - Contrast agent KW - Prussian Blue KW - NMR-Tomography KW - Sensitivity Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72766 ER - TY - THES A1 - Filko, Diana Andrea T1 - Untersuchungen zur Rolle von Dehydroepiandrosteron und seinem Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat in der Pathogenese des Androgenexzesses beim Syndrom der polyzystischen Ovarien T1 - The role of dehydroepiandrosterone and its sulfate ester dehydroepiandrosterone sulfate in the pathogenesis of the androgen excess in polycystic ovary syndrome N2 - Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom) gehört zu den häufigsten endokrinen Erkrankungen junger erwachsener Frauen. Es ist in erster Linie durch eine Hyperandrogenämie charakterisiert. Eine der wichtigsten Quellen für die weibliche Androgenproduktion ist das Nebennierenrindensteroid Dehydroepiandrosteron (DHEA). DHEA kann durch das Enzym Hydroxysteroid-Sulfotransferase (SULT2A1) insbesondere in der Leber rasch zu Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) inaktiviert werden, jedoch findet die Rückaktivierung von DHEAS zu biologisch aktivem DHEA in den meisten Geweben nur in einem vernachlässigbaren Umfang statt. Somit spielt das Enzym SULT2A1 die entscheidende Rolle in der Regulation des Verhältnisses von biologisch aktivem DHEA und inaktivem DHEAS. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob das Verhältnis von DHEA zu DHEAS bei Patientinnen mit PCO-Syndrom gestört ist. Hierzu wurden Patientinnen mit PCO-Syndrom (n=89) und ein korrespondierendes gesundes Kollektiv untersucht. Die Serumkonzentrationen von DHEA, DHEAS und der periphere Androgenmetabolit Androstandiolglukuronid (ADG) wurden untersucht. Die mittleren Serumkonzentrationen von DHEAS und ADG unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Patientinnen mit PCO-Syndrom und dem Kontrollkollektiv. Dagegen war die mittlere Serumkonzentration des aktiven DHEA und somit auch der DHEA/DHEAS-Quotient bei PCOS-Patientinnen gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Es konnte eine Subkohorte an PCOS-Patientinnen identifiziert werden, die knapp ein Drittel des PCOS-Gesamtkollektives ausmachte, bei denen der DHEA/DHEAS-Quotient über der 90. Perzentile des Kontrollkollektivs lag. Auch die mittlere ADG Serumkonzentration war in dieser Subkohorte gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Klinisch (BMI, Taillenumfang, Serumlipide, Blutzucker) unterschieden sich die Patientinnen der neu identifizierten Kohorte nicht von den übrigen Patientinnen. Aus den Analysen kann geschlussfolgert werden, dass eine reduzierte Aktivität des Enzyms SULT2A1 ein bedeutsamer Mechanismus in der Pathogenese des Androgenexzesses bei einem Teil der PCOS-Patientinnen sein könnte. Es bleibt zu klären, worauf die verminderte Aktivität der SULT2A1 zurückzuführen ist. N2 - Polycystic ovary syndrome is one of the most common endocrine disorders of women in reproductive age. It is predominantly characterized by hyperandrogenemia. One of the most important sources for female androgen production is the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA). DHEA can be rapidly inactivated to dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) particularly in the liver by the enzyme hydroxysteroid-sulfotransferase (SULT2A1). Conversion from inactive DHEAS to active DHEA occurs in the most tissues to a negligible degree. The enzyme SULT2A1 plays the crucial role in the regulation of the ratio of active DHEA and inactive DHEAS. In this study we examined, if the ratio between DHEA and DHEAS is disturbed in patients with polycystic ovary syndrome. We examined patients with polycystic ovary syndrome (n=89) and a correspondent healthy cohort. We measured the serum concentrations of DHEA, DHEAS and of androstanediolglucoronide (ADG). There was no significant difference in the serum concentrations of DHEAS and ADG between both cohorts. The serum concentration of DHEA and the DHEA/DHEAS ratio was significant elevated in patients with polycystic ovary syndrome. We identified a subcohort of patients with polycystic ovary syndrome, where the DHEA/DHEAS ratio was over the 90. percentile of the control cohort. In this subcohort, the serum concentration of ADG was significant elevated. There were no clinical differences in both groups. We suggest, that a reduced activity of the enzyme SULT2A1 is responsible for the androgen excess in some of the patients with polycystic ovary syndrome. Further studies have to show, what is the cause for the reduced activity of the enzyme SULT2A1. KW - Dehydroepiandrosteron KW - Hyperandrogenämie KW - Stein-Leventhal-Syndrom KW - SULT2A1 KW - Hydroxysteroid-Sulfotransferase KW - Interkonversion KW - DHEAS KW - DHEA KW - interconversion KW - hyperandrogenemia KW - polycystic ovary syndrome Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49947 ER - TY - THES A1 - Fiedler, Jan T1 - Endothelial microRNA-24 contributes to capillary density in the infarcted heart N2 - Cardiovascular disease is the most common mortality risk in the industrialized world. Myocardial infarction (MI) results in the irreversible loss of cardiac muscle, triggering pathophysiological remodelling of the ventricle and development of heart failure. Insufficient myocardial capillary density within the surviving myocardium after MI has been identified as a critical event in this process, although the underlying molecular signalling pathways of cardiac angiogenesis are mechanistically not well understood. The discovery of microRNAs (miRNAs, miRs), small non-coding RNAs with 19-25 nucleotides in length, has introduced a new level of the regulation of cardiac signalling pathways. MiRNAs regulate gene expression post-transcriptionally by binding to their complementary target messenger RNAs (mRNAs) and represent promising therapeutic targets for gene therapy. Here, it is shown that cardiac miR-24 is primarily expressed in cardiac endothelial cells and upregulated following MI in mice and hypoxic conditions in vitro. Enhanced miR-24 expression induces endothelial cell apoptosis and impairs endothelial capillary network formation. These effects on endothelial cell biology are at least in part mediated through targeting of transcription factor GATA2, histone deacetylase H2A.X, p21-activated kinase PAK4 and Ras p21 protein activator RASA1. Mechanistically, target repression abolishes respective and secondary downstream signalling cascades. Here it is shown that endothelial GATA2 is an important mediator of cell cycle, apoptosis and angiogenesis at least in part by regulation of cytoprotective heme oxygenase 1 (HMOX1). Moreover, additional control of endothelial apoptosis is achieved by the direct miR-24 target PAK4. Its kinase function is essential for anti-apoptotic Bad phosphorylation in endothelial cells. In a mouse model of MI, blocking of endothelial miR-24 by systemic administration of a specific antagonist (antagomir) enhances capillary density in the infarcted heart and preserves cardiac function. The current findings indicate miR-24 to act as a critical regulator of endothelial cell apoptosis and angiogenesis. Modulation of miR-24 may be potentially a suitable strategy for therapeutic intervention in the setting of ischemic heart diseases. N2 - Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in der industrialisierten Welt. Nach Myokardinfarkt (MI) kommt es zum Verlust kardialen Gewebes und zu pathologischen Umbauprozessen im Herzen, die oftmals in einer Herzinsuffizienz münden. Dabei spielt eine insuffiziente Gefäßversorgung im überlebenden Myokard eine wichtige Rolle. Zugrunde liegende molekulare Mechanismen oder gentherapeutische Strategien zur Verbesserung der Angiogenese nach MI sind jedoch nur unzureichend verstanden und etabliert. Die Entdeckung sogenannter microRNAs (miRNAs, miRs), kleiner nicht-kodierender RNAs mit einer Länge von 19-25 Nukleotiden, zeigt eine neue Ebene der Komplexität bei der Regulation kardiovaskulärer Signalwege auf. So regulieren miRNAs die Genexpression posttranskriptional durch inhibitorische Bindung an komplementäre messenger RNAs. Die Modulation von miRNAs und damit nachfolgenden Gen-Netzwerken könnte daher ein wichtiger Baustein bei der Entwicklung neuer Therapiestrategien in der kardiovaskulären Medizin werden. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass kardiale miR-24 überwiegend in kardialen Endothelzellen exprimiert ist und nach Myokardinfarkt im Mausmodell sowie nach Hypoxie in vitro hochreguliert wird. Die verstärkte miR-24-Expression induziert endotheliale Apoptose und vermindert die Kapillarbildungsfähigkeit endothelialer Zellen in einem Angiogeneseassay. Diese funktionalen Defekte werden über die Repression des Transkriptionsfaktors GATA2, der Histon-Deacetylase H2A.X, der p21-aktivierten Kinase PAK4 und dem p21 Protein-Aktivator RASA1 vermittelt. GATA2 wird in dieser Arbeit als wichtiger Faktor für die Zellzykluskontrolle, Apoptose und Angiogenese beschrieben, wobei die Regulation direkter Effektoren wie Hämoxygenase 1 (HMOX1) essentiell ist. Weiterhin wird über die miR-24-abhängige Modulation von PAK4 endotheliale Apoptose kontrolliert. PAK4 weist eine anti-apoptotische Funktion auf, indem es zu einer Phosphorylierung des Proteins Bad führt. Die spezifische Repression endogener miR-24 durch einen Antagonisten (Antagomir) in einem murinen MI-Modell erhöht die Kapillardichte im infarzierten Gewebe und verbessert die kardiale Funktion. Zusammenfassend zeigen die Erkenntnisse dieser Arbeit eine wichtige Funktion für miR-24 bei der Regulation endothelialer Apoptose und Angiogenese. Die Modulation von miR-24 könnte ein interessantes neues therapeutisches Konzept zur Verbesserung der Angiogenese nach MI darstellen. KW - Herzinfarkt KW - miRNS KW - Angiogenese KW - miRNA infarcted heart Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49809 ER - TY - THES A1 - Schammann, Markus T1 - Die Isoformen der Airway Trypsin-like Protease bei Mensch, Maus und Ratte. Charakterisierung einer neuen Proteasen-Familie und ihre Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese T1 - The isoforms of the Airway Trypsin-like Protease in man, mouse and rat. Characterization of a new family of proteases and its role in human adrenal tumourigenesis. N2 - Ausgehend von der bereits bekannten AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) der Ratte, wurde in dieser Arbeit die neue Familie der „Airway Trypsin-like Serinproteasen“ mit ihren Isoformen bei Mensch, Maus und Ratte (HAT, MAT und RAT) untersucht. Die codierenden Gene wurden identifiziert. Bei Maus und Ratte existieren zwei Isoformen, eine kurze und eine lange, die das Ergebnis von alternativer Transkription sind. Beim Menschen konnte ein Stopcodon nachgewiesen werden, welches die Bildung einer kurzen Isoform verhindert. Ferner wurden der Aufbau, die Strukturdomänen und die Gewebeverteilung der Isoformen charakterisiert. Die Ergebnisse deuten auf ein multifunktionelles Protein hin, welches in viele physiologische Prozesse involviert sein dürfte. Die Rolle von AsP sollte über die Steuerung der adrenalen Mitogenese hinausreichen. Die weitverbreitete Expression der ATs in vielen Geweben stellt ihre spezifische Rolle für eine ausschließliche N-POMC-Spaltung und die Bildung von adrenalen Mitogenen in Frage, denn diese Spaltung fände an vielen verschiedenen Stellen statt, welche erkennbar in keiner Beziehung zur Nebennieren-Physiologie stehen. Ein wesentlicher Befund dieser Arbeit ist die Tatsache, dass sich die Ergebnisse bei der Ratte und der dortigen physiologischen Funktion der AsP/ RAT2 in der adrenalen Mitogenese nicht auf den Menschen übertragen lassen. Beim Menschen lässt sich HAT nicht in der Nebennierenrinde nachweisen, HAT stellt also nicht das humane Gegenstück zur AsP der Ratte dar. Umgekehrt finden sich auch bei den Nagern die langen, HAT-ähnlichen Isoformen nicht in der Nebenniere. Ferner konnte eine Beteiligung von HAT an der Nebennierentumorgenese anhand der vorliegenden Daten nicht bestätigt werden. HAT ließ sich in Nebennierenrinden-Tumoren praktisch nicht nachweisen. In Phäochromozytomen fand sich in 4 von 5 Gewebeproben eine HAT-Expression. Die chromaffinen Zellen im Nebennierenmark exprimieren u.a. POMC, so dass HAT hier evtl. doch eine physiologische Rolle einnehmen könnte. Über die Funktion der AT-Proteasen an anderen Orten ist bislang nur wenig bekannt, hier sind weitere Untersuchungen notwendig. Zusammenfassend gelang in dieser Arbeit die Charakterisierung einer interessanten, in mehreren Spezies konservierten Proteasenfamilie, die über ein komplexes Expressionsmuster verfügt. Im Gegensatz zum Menschen existieren in den Nagern zwei Isoformen, eine kurze und eine lange. Sie gehen durch den Mechanismus der alternativen Transkription aus einem einzigen Gen hervor. Aufgrund der breiten Expression in vielen Geweben dürfte die Funktion sehr vielschichtig sein. Eine Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese konnte für das humane Homolog nicht nachgewiesen werden. N2 - Beginning with the already known AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) of the rat the new family of “Airway Trypsin-like Serine Proteases“ with its isoforms in man, mouse and rat (HAT, MAT and RAT) has been investigated. The coding genes have been identified. In mouse and rat two isoforms exist, a short one and a long one, which are generated by alternative transcription. In humans a stop-codon could be shown which prevents the generation of a short isoform. The isoforms’ structure, domain structure and tissue-expression have been characterized. The results suggest a multifunctional protein which should be involved in many physiological processes. The role of AsP should also exceed the control of adrenal mitogenesis. The widespread expression of the ATs in many tissues gives evidence against a specific role in exclusively cleaving N-POMC and producing adrenal mitogens as this cleavage would take place in many different locations which are obviously not related with adrenal physiology. A main result of this dissertation is the fact that the results from AsP/ RAT2 in rats with the physiological function in adrenal mitogenesis cannot be transferred to humans. Human HAT is not being found in the adrenal cortex and thus HAT is not the human homolog of the rat’s AsP. Moreover, in rodents the long HAT-like Isoforms are not being found in the adrenal as well. Furthermore the data did not show any involvement of HAT in adrenal tumourigenesis. There was no significant detection of HAT in adrenocortical tumors. In pheochromocytoma in 4 out of 5 tissue samples HAT expression could be found. The chromaffin cells in adrenal medulla express POMC so that HAT could perhaps play a physiological role there. Further studies will be necessary to investigate the function of AT proteases in other places. In summary this work could characterize an interesting family of proteases which is conserved in several species with a complex pattern of expression. In contrast to man rodents have two isoforms, a short one and a long one. They originate from one gene by the mechanism of alternative transcription. The widespread expression of ATs indicates a complex function. For human HAT a role in human adrenal tumourigenesis could not be proved. KW - Serinproteinasen KW - Transkription KW - Nebenniere KW - Tumor KW - HAT KW - AsP KW - HAT KW - AsP Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53733 ER - TY - THES A1 - Fischer, Martina T1 - Erythropoietin-Resistenz bei Dialysepatienten T1 - Erythropoietin resistance in dialysis patients N2 - Hintergrund Sowohl die Anzahl der Patienten, die an Diabetes mellitus Typ II erkrankten als auch die Zahl der Patienten, die sich einer Dialysetherapie unterziehen mussten, stiegen in den letzten Jahren stetig an. Im Vergleich zur Normalbe-völkerung ist die Mortalität bei Dialysepatienten um ein Vielfaches erhöht. Da mit dem Verlust der Nierenfunktion nicht nur die exkretorischen sondern auch die inkretorischen Aufgaben der Nieren, wie beispielsweise die Ausschüttung des Hormons Erythropoie-tin, nicht mehr geleistet werden können, sind diese Patienten auf eine Substitution angewiesen. Einige Dialyse-Patienten benötigen allerdings überdurchschnittlich viel Erythropoietin um den Ziel Hb-Wert zu erreichen und zu halten. Man spricht hier von EPO-Resistenz. Zwei kleine observationelle Studien haben im letzten Jahr suggeriert, dass die Gabe von Atorvastatin eine Verbesserung der EPO Resistenz bewirken könnte. Auch ein Zusam-menhang des erreichten Hämoglobinwertes und Inflammation mit einer EPO Resistenz wurde diskutiert10,11 Diese Studien waren allerdings weder verblindet noch an einem ausreichend großen Patienten-Klientel getestet. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung lag daher darin, den Einfluss von Statinen auf die EPO-Resistenz in einer großen ran-domisierten Studie zu untersuchen. Des Weiteren wurden Zusammenhänge von EPO-Resistenz mit klinischen Parametern und Endpunkten evaluiert. Methoden Den Untersuchungen lagen die Daten der 4D-Studie („Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie“), einer multizentrischen, randomisierten, prospektiven Doppelblind-Studie mit 1255 an Diabetes mellitus erkrankten Dialysepatienten zu Grunde. Die Patienten wur-den in dieser Studie randomisiert, entweder 20 mg Atorvastatin pro Tag oder das ent-sprechende Placebo über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4 Jahren zu erhalten. 10 Alle Patienten wurden weniger als 2 Jahre dialysiert und waren im Alter zwischen 18 und 80 Jahren alt. Nach einer Anlaufperiode von 4 Wochen erfolgte die Randomisierung: 619 Studienteilnehmer wurden auf Atorvastatin- und 636 auf Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt der 4D-Studie bestand aus Tod aufgrund kardialer Ursa-chen, tödlichem oder nicht tödlichem Schlaganfall und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die sekundären Endpunkte waren definiert als Tod durch spezifische kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse, sowie Tod infolge anderer Ursachen. In regelmäßigen Abständen wurden die Teilnehmer unter Anderem auf Komedikation, Körpergewicht, Blutdruck, Puls und diverse hämatologische und biochemische Laborparameter untersucht. Im Speziellen wurde getestet, ob eine Wirkung von Atorvastatin 20 mg auf die EPO Resistenz bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus besteht. Dafür wurden die durch-schnittlichen Hämoglobinwerte, die mittlere EPO-Dosis und der mittlere EPO Resistenz Index für beide Patienten Gruppen über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie dokumentiert und miteinander verglichen. Weiterhin waren die Zusammenhänge zwischen EPO Dosis in Kombination mit Hb-Wert bezogen auf die Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Ereignisse, plötzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt ein Hauptpunkt der Analyse. Des Weiteren wurde die Assoziation von Hb-Variabilität zu den klinischen Endpunkten und die Beziehung zwischen Inflammation und EPO- Resis-tenz in der 4D-Studie evaluiert. Ergebnisse Obwohl eine deutliche Senkung der Lipidparameter durch Atorvastatin auch in dieser Studie nachgewiesen werden konnte (Atorvastatin-Gruppe von 121 mg/dl auf 72 mg/dl in vier Wochen, Placebo-Gruppe weitgehend unverändert), zeigte sich in der Primärstu-die keine signifikante Reduktion des primären Endpunktes. In den speziellen Analysen zur EPO Resistenz in der vorliegenden Arbeit konnte im Rahmen einer Post-hoc Auswertung der 4D Studiendaten gezeigt werden, dass Statine die EPO Resistenz, sowie EPO-Dosis und Hb-Wert von Dialysepatienten nicht signifikant beeinflussen. In der Atorvastatin-Behandlungsgruppe war gegenüber der Placebo-Gruppe keine Verbesserung dieser 3 Parameter während der 4 jährigen Beobachtungszeit zu verzeichnen. Hohe EPO Dosierungen, insbesondere in Zusammenhang mit nied-rigem Hb waren mit erhöhter Mortalität, kardiovaskulären Endpunkten und plötzlichem Herztod assoziiert. Die EPO-Resistenz, repräsentiert durch den EPO-Resistenz-Index ging mit erhöhten Inflammationswerten einher. Die Hämoglobin-Variabilität über ein Jahr zeigte in unserer Studie allerdings keinen Einfluss auf klinische Endpunkte. Schlussfolgerung Es gilt wissenschaftliche Arbeiten mit kleinen Fallzahlen und observationellem Charak-ter durch randomisierte große Studien kritisch zu beurteilen. Die erhöhte Mortalität und die gesteigerte Rate kardialer Ereignisse und Schlaganfälle bei EPO resistenten Patienten geben Anlass zu erhöhter Vorsicht bei der Gabe hoher EPO-Dosen an Dialysepatienten. Statine üben keinen beweisbaren klinisch bedeutsa-men günstigen Effekt auf die EPO-Resistenz bei diesen Patienten aus. Angesichts des Zusammenhanges zwischen EPO-Resistenz und Inflammation ist der antiinflammatorische Beitrag von Statinen -gemessen an anderen EPO-Resistenz bedingenden Faktoren- möglicherweise relativ zu klein, um sich klinisch bemerkbar zu machen. Weitere Studien zur Erforschung von Risikofaktoren für eine EPO-Resistenz sind daher zwingend notwendig, um weitere Zusammenhänge beleuchten und neue Therapiestrategien etablieren zu können. N2 - Atorvastatin does not improve erythropoietin resistance in hemodialysis patients: results from the 4D study ABSTRACT Background: Statins have been suggested to improve erythropoietin resistance in dialysis patients, but data from randomized clinical studies are missing. Furthermore, little is known about the impact of erythropoietin resistance status on specific cardiovascular outcomes in dialysis patients. Methods: We conducted a post-hoc analysis of the German Diabetes and Dialysis Study (4D Study), a multicenter, randomized, double blind prospective study of 1255 patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. Patients were randomly assigned to receive 20mg atorvastatin per day or matching placebo. Erythropoietin resistance status was evaluated every 6 months during a median follow-up of 4 years. By Cox regression analyses, we furthermore determined hazard ratios (HR) for pre-specified, adjudicated endpoints according to baseline erythropoietin resistance status and hemoglobin variability: sudden death (n=160), myocardial infarction (MI, n=200), stroke (n=103), cardiovascular events (CVE; n=469), and all-cause mortality (n=617). Results: Patients had a mean age of 66±8 years (54% male). No differences in hemoglobin, erythropoietin dose requirements, or erythropoietin resistance index were found between the atorvastatin- and the placebo-treated groups for any of the time points analysed during follow-up. Erythropoietin resistance was associated with inflammation, and meaningfully affected adverse outcomes: Patients with Epo doses > 100 IU/week/kg necessary for a sufficient hemoglobin level of 11 g/dl had an adjusted 2.5 fold increased risk of stroke. Similarly, these patients experienced significant, ≥70% higher rates of sudden death, combined cardiovascular events and mortality, while the risk of myocardial infarction was not affected. Higher hemoglobin variability did not increase adverse outcomes in the present analysis. Conclusions: This study in the 4D randomised controlled trial did not suggest any effect of atorvastatin in improving responsiveness to EPO therapy in maintenance hemodialysis patients. Resistance to erythropoietin was strongly associated with stroke, sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Further studies are needed to reduce erythropoietin resistance in hemodialysis patients. INTRODUCTION Despite an increase in the use of erythropoietin over the last decade, a substantial proportion of patients with chronic kidney disease (CKD) fail to achieve hemoglobin targets as recommended by the international guidelines (1,2). In this setting, the term epo-resistance is used to define the patients who fail to attain the target Hb despite a higher than usual dose of erythropoietin, or who continuously need a higher dose to maintain it. Approximately 10% of patients with CKD would fulfil this definition, but the true incidence of Epo hyporesponsiveness is not precisely known. The excessive administration of Epo in hyporensponsive patients poses an enormous burden on the social communities. It is accompanied by very high costs requiring large budgets, and competing with other patients needs. Most importantly, Epo resistance has been shown to be associated with an increased mortality (3). Therefore, it is important to reduce Epo resistance, with the potential to improve patient outcomes and support social healthcare systems. Chronic kidney disease, and in particular end-stage renal disease (ESRD) has been recognized as an inflammatory state with increased levels of CRP, IL-6 and TNF alfa. Evidence suggests that the inflammatory state increases the resistance to erythropoietin. Important mechanisms involved may be that cytokines could directly inhibit erythropoiesis and promote apoptosis of erythroid precursors (4-7), decrease iron availability for erythropoiesis and upregulate hepcidine. Likewise, statins have been suggested to decrease or attenuate inflammation in ESRD patients, and potentially reduce Epo resistance (8,9). However, the latter studies were small and uncontrolled, and the anti-inflammatory effect of statins did not translate into an improvement of survival in randomized trials (10,11). In this context, there has furthermore been much discussion and controversy about the impact of target haemoglobin and Epo responsiveness on cardiovascular events and survival in dialysis patients. The effect of statins on Epo resistance remains largely unclear, as the role of Epo resistance and target hemoglobin for the different components of cardiovascular events and survival in these patients. Hence, we conducted a post-hoc analysis of the 4D study, a randomized controlled trial to evaluate the effect of cholesterol lowering therapy in 1255 dialysis patients with type 2 diabetes mellitus. Our primary aim was to investigate the effect of atorvastatin 20mg od on ESA responsiveness in the patients receiving ESA therapy. Second, we hypothesized an association between ESA responsiveness and inflammation in dialysis patients. Finally, we assessed the effect of ESA responsiveness on sudden cardiac death, stroke, myocardial infarction, combined cardiovascular events and mortality, as the effect of haemoglobin variability on these endpoints. Statistical Analysis Patient characteristics are presented according to categories of Erythropoietin resistance status. Patients were divided into the following four groups: 1) Hb 8804; 11g/dl, EPO use 8804; 100 IU/kg/week 2) Hb 8804; 11g/dl, EPO use > 100 IU/kg/week, 3) Hb > 11g/dl, EPO use 8804; 100 IU/kg/week, 4) Hb > 11g/dl, EPO use > 100 IU/kg/week. Continuous variables were expressed as mean with standard deviation or median with interquartile range (IQR) as appropriate, and categorical variables were expressed as percentages. In order to investigate the impact of statins on erythropoietin resistance, the mean haemoglobin,the mean EPO dose,and the mean ESA index per patient for the 5 years of study were determined. The darbepoetin dose (ug/kg/wk) was converted to the equivalent EPO dose by multiplying x 200.The ESA index was computed from the EPO dose (U/kg/wk) divided by the Hb (g/dL). A comparison was made of the values for each of these three measurements between the atorvastatin- and placebo-treated groups. Furthermore, haemoglobin, Epo dose, and Esa index values were investigated longitudinally across the 5 years of study including differences from baseline by treatment. Second, the values of Epo dose and ESA index at baseline were compared between patients with different levels of CRP in order to assess the association of Epo resistance with inflammation. Patients were thereby grouped according to a CRP level of < or 8805;5mg/dl, and a level of < or 8805;10mg/dl in a second step. Third, the effect of erythropoietin resistance on clinical outcomes was assessed by Kaplan-Meier estimates for incidences of the pre-specified endpoints grouped by the categories of Erythropoietin resistance status (see above). Furthermore, relative risks were derived from Cox regression analyses, i.e. hazard ratios (HR) and corresponding 95% confidence intervals. The analyses were adjusted for the potential confounders age, gender, duration of diabetes, duration of haemodialysis, time on EPO therapy, co-morbidity, cholesterol level, CRP level, and ferritin. Similarly, in order to assess the impact of hemoglobin variability on clinical outcomes, Kaplan-Meier and Cox regression analyses were performed. The standard deviation for the first 4 hemoglobin values (baseline, 1, 6, and 12 months) was determined and patients grouped according to quartiles of this parameter. Kaplan-Meier plots were constructed for each of the four groups, as were adjusted hazard ratios and 95% confidence intervals calculated. All p-values are reported two-sided. Analyses were performed using SAS version 9.1.3. RESULTS Patient characteristics Between March 1998 and October 2002, a total of 1255 patients were included into the 4D study. The mean follow-up period was 3.96 years (median 4.0 years) on atorvastatin and 3.91 years (median 4.08 years) on placebo. During follow-up, 617 patients died, of whom 160 patients died of sudden cardiac death. Furthermore, a total of 200 patients experienced a fatal or non-fatal myocardial infarction. In the study population (n=1255), the mean (SD) age was 65.7 (8.3) years, and 54% of the patients were male. A total of 81% of the patients received erythropoietin. The mean (SD) baseline hemoglobin level was 10.9 (1.4) g/dl; with no significant difference between the atorvastatin and placebo groups. The baseline patient characteristics are shown in Table 1. Effect of atorvastatin on erythropoietin resistance There was no difference between the atorvastatin and placebo groups in mean haemoglobin, mean Epo dose, and mean ESA index, when the mean values over 5 years were calculated per patient. The respective values were 11.2 (1.0) vs 11.2 (1.1) g/dl for haemoglobin (p=0.99), 83.6 (48.5) vs 86.6 (49.8) IU/kg/week for Epo dose (p=0.33) and 7.6 (4.9) vs 7.9 (5.0) IU/kg/week/Hb for the ESA index (p=0.32). The results of the longitudinal analyses investigating the single timepoints separately across the 5 years of study including differences from baseline by treatment are shown in Figures 1A-C. Overall, the differences were very small and not statistically significant. Association of inflammation with erythropoietin resistance Patients with a CRP level above 5mg/L had higher doses of erythropoietin and a higher ESA index as compared to the patients with a CRP below 5mg/L. The median level of epo dose was 69 IU/kg/week (IQR 45 - 101) in the patients without, and 76 IU/kg/week (IQR 47 - 108) in the patients with inflammation, as defined by the cutoff of the CRP at 5mg/L. Accordingly, the values for the ESA index were 6,4 (IQR 4,1 - 9,5) and 7,1 (IQR 4,4 -10,8), respectingly, the comparison of which indicated a trend for a difference, as reflected by a p-value of 0.09. Further analyses were performed, using a higher cutoff for the presence of inflammation with a CRP level of 10mg/L. The association of epo resistance with inflammation was more pronounced, as reflected by significantly different levels of the ESA index in patients with and without inflammation. The ESA index was 6,4 (IQR 4,1 - 9,6) in patients with a CRP ≤ 10 mg/L, and 7,2 (IQR 4,5 - 11,1) in patients with a CRP > 10 mg/L (p = 0,034). The doses of erythropoietin were 70 (IQR 45 - 101,5) and 77 (IQR 48-113) IU/kg/week, respectively. Erythropoietin resistance status and risk of adverse clinical outcomes In Kaplan-Meier analyses, the group of patients with a sufficient haemoglobin >11 g/dL and low Epo dose ≤100 IU/week/kg showed the best survival and lowest rates of adverse cardiovascular outcomes (Figures 2A-D). When investigating relative risks by Cox regression analyses, these patients were used as the reference group. Compared to those, patients with sufficient hemoglobin >11 g/dl, but higher Epo use > 100 IU/week/kg had an adjusted 2.5 fold higher risk of stroke. Furthermore, the risk of sudden death was increased by 79%, and the risk of combined cardiovascular events by 73%, respectively. Similarly, these patients experiened a 70% higher mortality as compared to the reference group. Of note, low hemoglobin levels also affected outcomes, both with the use of low or high Epo doses. These patients with low hemoglobin levels < 11g/dl showed higher risks of sudden death, combined cardiovascular events and mortality as compared to the reference group. In contrast, myocardial infarction was not affected by neither combination of hemoglobin and Epo use (Table 2). Hemoglobin variability and risk of adverse clinical outcomes Overall, the risks of sudden death, stroke and myocardial infarction did not meaningfully differ between the quartiles of hemoglobin variability. Surprisingly, there was a lower incidence of cardiovascular events in the highest as compared to the lowest hemoglobin variability group, when cardiovascular events were analyzed in the combined endpoint. However, the risk of all-cause mortality did not differ across the quartiles of hemoglobin variability. DISCUSSION This study investigated the effect of statin use on erythropoietin resistance in hemodialysis patients, using data from the randomized controlled German Diabetes and Dialysis Study (4D Study). We have shown in a large group of 1255 patients that atorvastatin did not meaningfully affect erythropoietin resistance, the dose of erythropoietin, and the level of hemoglobin during a median of 4 years follow-up. There was an association between erythropoietin resistance and inflammation, as patients with a higher ESA index had higher levels of C-reactive protein. Furthermore, patients with higher Epo doses necessary for a sufficient hemoglobin level of 11 g/dl had an adjusted 2.5 fold increased risk of stroke. Similarly, these patients experienced significantly higher rates of sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Hemoglobin variability did not meaningfully impact on adverse outcomes in the present analysis. - comparison with literature - mechanisms This study had certain limitations. It was a post-hoc analysis within a selected cohort of German patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis. Therefore, the associations found may not be generalisable to other patient populations. The double-blind treatment and setting of a randomized clinical trial was the major strength of this study. Further important strengths include the specific clinical outcomes to be analyzed. In this context, the long-term follow-up, adequate sample size and high incidence of pre-specified and centrally adjudicated endpoints are further to be mentioned. In conclusion, this post hoc analysis of 1255 patients in the 4D randomised controlled trial did not suggest any effect of atorvastatin in improving responsiveness to EPO therapy in maintenance HD patients. Resistance to erythropoietin was a strong risk factor for stroke, and furthermore increased the risks of sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Further studies with novel treatments are needed in order to address the problem of erythropoietin resistance in hemodialysis patients. KW - Diabetes mellitus KW - Dialyse KW - Extrakorporale Dialyse KW - Erythropoietin KW - Atorvastatin KW - Statine KW - ERI KW - 4D-Studie KW - Niereninsuffizienz KW - Diabetes mellitus KW - dialysis KW - erythropoietin resistance KW - ERI KW - Atorvastatins KW - kidney Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50866 ER - TY - THES A1 - Klett, Luise T1 - Die Behandlung internistischer Patienten mit septischem Schock durch die intravenöse Gabe von aktiviertem Protein C (Drotrecogin alpha) — eine retrospektive Fallstudie T1 - The treatment of patients with septic shock by intravenous application of activated protein C (Drotrecogin alpha) — a retrospective case series N2 - Vor dem Hintergrund der steigenden Inzidenz und der nahezu unverändert hohen Letalität der schweren Sepsis wurden in den letzten Jahren beeindruckende Fortschritte auf dem Gebiet der Diagnostik und v.a. der Therapie der Sepsis erlangt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss des neuen Medikaments Drotrecogin alpha (aktiviert) auf Patienten mit septischem Schock bzgl. Mortalität zu prüfen und Kriterien, die auf eventuellen Erfolg bzw. Misserfolg hinweisen, zu identifizieren. Hierzu wurden die Akten von 63 Patienten mit septischem Schock, die zwischen Oktober 2002 und September 2006 auf der internistischen Intensivstation der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Universitätsklinikums Würzburg betreut wurden, ausgewertet. Die ermittelten Daten wurden in Bezug auf neuere Literatur analysiert. Alle Patienten (44 Männer, 19 Frauen, Durchschnittsalter 53,4 ± 13,7 Jahre) wurden zusätzlich zur Standardsepsistherapie mit DrotAA (24 µg/kg KG/h) für eine Gesamtzeit von max. 96 h behandelt. Jedem Patienten mussten zur Kreislaufstabilisierung Katecholamine verabreicht werden, folglich befanden sich per definitionem alle Studienteilnehmer im septischen Schock. Der durchschnittliche Apache II-Score lag bei 36 und die mittlere Anzahl an Organversagen war 4,4 (100 % der Patienten erlitten ein Kreislaufversagen, 94 % hatten ein Lungenversagen, 78 % ein Nierenversagen, 68 % eine metabolische Azidose, 64 % eine DIC, 35 % ein Leberversagen). Insgesamt verstarben 30 der 63 Patienten (47,6 %) innerhalb von 30 d nach Beginn der Applikation von DrotAA. 46 % unserer Patienten sind innerhalb von 24 h nach Aufnahme auf die ITS mit DrotAA behandelt wurden. In der statistischen Analyse zeigte sich der Beginn der Therapie mit DrotAA innerhalb von 24 h jedoch nicht als signifikanter Prädiktor für die 30 d-Mortalität (HR: 0,87; 95 % CI: 0,422 – 1,791; p = 0,705). Die unabhängigen Prädiktoren des 30 d-Mortalitätsrisikos waren die Anzahl an Organversagen (HR je Organ: 1,51; 95 % CI: 1,14 – 1,99; p = 0,004), die Anzahl an verabreichten Antibiotika (HR je Medikament: 0,57; 95 % CI: 0,42 – 0,79; p = 0,001), das Ansteigen des Noradrenalinbedarfs (HR: 2,884; 95 % CI: 1,156 – 7,195; p = 0,023), das Ansteigen des CRP-Wertes (HR: 1,453; 95 % CI: 0,970 – 2,177; p = 0,070), sowie das Abfallen des Quick- (HR: 0,520; 95 % CI: 0,283 – 0,953; p = 0,034) bzw. des pH-Wertes (HR:0,428; 95 % CI: 0,188 – 0,973; p = 0,043). Verglichen mit der Literatur [45], war eine Behandlung mit DrotAA bei Patienten mit einem Apache II-Score ≥ 25 mit einem reduzierten Mortalitätsrisiko assoziiert. Signifikant war diese Differenz bei Patienten mit einem Apache II-Score von 35 – 44. Bei keinem der 63 Patienten traten während der Gabe von DrotAA intrakranielle Blutungen oder Blutungen, die die Gabe von mehr als drei Blutkonserven notwendig machten, auf. Mit den Daten dieser hier vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass eine DrotAA-Behandlung bei Patienten mit septischen Schock und höchsten Mortalitätsrisiken mit einem besseren Outcome assoziiert ist, als es entsprechend des Apache II-Scores zu erwarten wäre. N2 - Introduction: Against the background of increasing incidence and high lethality of severe sepsis, substantial progress in diagnostic and therapy was achieved in the last years. Activated drotrecogin alpha (DrotAA) is a new medication for severe sepsis. As a recombinant form of human activated protein C it has anti-thrombotic, anti-inflammatory and profibrinolytic properties. According to large trials the use of DrotAA should be restricted to patients with severe sepsis and highest risk of death. While these studies suffered from major exclusion criteria, this case-series presents the experience with DrotAA in “real world“ patients with septic shock and multi-organ failure. Methods: Between October 2002 and September 2006 63 patients with septic shock were treated with DrotAA (24 µg/kg/hr for up to 96 hours) in addition to standard care at the intensive care unit of the University Hospital Würzburg. The patient files were analysed retrospectively with regard to mortality in order to find criteria indicating a potential success or failure of the therapy. Results: All patients (44 men, 19 women, mean age 53.4±13.7 years) were treated with DrotAA (24 µg/kg/hr) in addition to standard sepsis therapy. 100% of the patients were in septic shock determined by the requirement of vasopressor therapy. The average APACHE II score was 36 and the average number of failed organs was 4.4 (100% cardiovascular failure, 94% lung failure, 78% kidney failure, 68% metabolic acidosis, 64% DIC, 35% liver failure). 30 of 63 patients (47.6%) died within 30 days after the start of the DrotAA-therapy. 46% of the patients were treated with DrotAA within 24 hours after arrival to the ICU. However, the start of the DrotAA therapy within 24 hours was no significant predictor of 30-day mortality risk (HR: 0.87; 95% CI: 0.422-1.791; p=0.705). Independent predictors of 30-day mortality risk were the number of failing organs (HR per organ: 1.51; 95% CI: 1.14-1.99; p=0.004), the number of applied antibiotics (HR per drug: 0.57; 95% CI: 0.42-0.79; p=0.001), the increasing requirement of norepinephrine (HR: 2.884; 95% CI: 1.156-7.195; p=0.023), the increase of CRP (HR: 1.453; 95% CI: 0.970-2.177; p=0.070), the decrease of thromboplastin time (HR: 0.520; 95% CI: 0.283-0.953; p=0.034) and pH value (HR 0.428; 95% CI: 0.188-0.973; p=0.043). In patients with APACHE II score ≥ 25 treatment with DrotAA was associated with a reduced mortality risk. This difference was significant in patients with an APACHE II score of 35-44. During the treatment with DrotAA no patient suffered from intracranial hemorrhage or bleedings requiring the application of three or more erythrocyte concentrates. Conclusion: Targeting treatment with DrotAA to patients with septic shock, multi-organ failure and high risk of death is associated with better survival than anticipated from baseline APACHE II scores although mortality risk remains still very high. KW - Sepsis KW - Protein C KW - Septischer Schock KW - APACHE KW - Organversagen KW - Drotrecogin alpha KW - severe sepsis KW - septic shock KW - activated protein C KW - Drotrecogin alpha Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51300 ER - TY - THES A1 - Bös, Lena T1 - Reduktion der Mortalität im 4-Jahres-Follow-up nach Anwendung von Tirofiban bei elektiven perkutanen Koronarinterventionen (TOPSTAR-Studie) T1 - Long-term reduction of mortality in the 4-year follow-up of tirofiban therapy in elective percutaneous coronary interventions (TOPSTAR trial) N2 - Wie im Rahmen von groß angelegten, klinischen Studien gezeigt wurde, führt die Anwendung der intravenösen Glykoprotein IIb/IIIa – Rezeptorantagonisten wie Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban sowohl nach Anwendung in akuten als auch in elektiven perkutanen Koronarinterventionen zu einer deutlichen Reduktion der postinterventionellen Komplikationsrate. Bezüglich der periinterventionellen Gabe von Tirofiban bei Patienten, welche sich auf Grund einer stabilen Angina pectoris-Symptomatik einer elektiven PCI unterziehen, existieren bisher keine Daten über einen möglichen Langzeiteffekt. Die 2000/01 durchgeführte TOPSTAR-Studie war eine monozentrische, doppelblind-randomisierte, prospektive Studie, in deren Rahmen bei 96 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine elektive perkutane Koronarintervention durchgeführt wurde. Nach Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel erfolgte die Gabe eines Bolus und einer sich darauf anschließenden 18-stündigen Infusion von Tirofiban bzw. einem Placebo (0,9%ige NaCl-Lösung). Über einen Zeitraum von neun Monaten nach stattgehabter Intervention zeigte sich eine statistisch signifikante Senkung der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgefäßes in der Tirofiban-Gruppe (2,0%) gegenüber der Placebo-Gruppe (13,04%; p<0,05). Ziel des vorliegenden 4-Jahres-Follow-up der TOPSTAR-Studie war es, den möglichen Langzeiteffekt einer periinterventionellen Tirofiban-Gabe in elektiven perkutanen Koronarinterventionen über einen Zeitraum von mehreren Jahren hinweg zu untersuchen. Von den in die TOPSTAR-Studie eingeschlossenen Patienten wurde daher frühestens 4,0 Jahre und spätestens 4,67 Jahre nach Randomisierung (Median 4,33 Jahre) der Follow-up-Status erhoben. Als primärer Endpunkt der Follow-up-Studie wurde die Gesamtmortalität definiert, bei dem sekundären, kombinierten Endpunkt handelte es sich um das Auftreten von Tod, Myokardinfarkt oder der Notwendigkeit zu einer operativen Revaskularisierung des Zielgefäßes. In 98,96% der Fälle (95/96 Patienten) wurden die benötigten Informationen über die Studienteilnehmer erhalten. Während in Hinblick auf Kriterien wie die regelmäßige Medikamenteneinnahme, die NYHA- oder CCS-Stadien, das Auftreten von Thrombosen oder Herzrhythmusstörungen, erneute Rehospitalisierungen auf Grund kardialer Ursachen, oder hinsichtlich notwendiger nicht-operativer Revaskularisierungen des Zielgefäßes keine Unterschiede zwischen der Tirofiban- und der Placebo-Gruppe nachgewiesen werden konnten, so zeigte sich jedoch im 4-Jahres-Follow-up eine eindeutige Reduktion des primären und des sekundären, kombinierten Endpunktes in der Studiengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Über den gewählten Beobachtungszeitraum von mindestens vier Jahren nach stattgehabter PCI betrug die Gesamtmortalität 10,87% (5/46 Patienten) in der Placebo-Gruppe gegenüber 0,0% (0/50 Patienten) in der Tirofiban-Gruppe (p = 0,0171). Der sekundäre, kombinierte Endpunkt trat in 26,08% (12/46) in der Placebo-Gruppe verglichen mit 8,0% (4/50) in der Studiengruppe auf (Hazard ratio [HR] = 3,626; 95% confidence interval [Cl]: 1,246 to 8,983; p = 0,016). Wie die Analyse der Mortalität und des kombinierten Endpunktes mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode ergab, war die Wirksamkeit von Tirofiban über den gesamten Follow-up-Zeitraum hinweg ohne Abschwächung nachzuweisen. In der 4-Jahres-Follow-up-Erhebung wurde somit gezeigt, dass die Gabe des GP IIb/IIIa – Rezeptorantagonisten Tirofiban während elektiver perkutaner Koronarinterventionen die postinterventionelle Mortalitätsrate sowie den sekundären kombinierten Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgefäßes über einen Zeitraum von vier Jahren signifikant senkt. N2 - The use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors like abciximab, eptifibatide and tirofiban reduces ischemic complications of elective and acute percutaneous coronary revascularisations. Regarding the use of GP IIb/IIIa inhibitors in patients with stable angina undergoing elective PCI, long term follow up has been limited and no data are available regarding the long term effect of tirofiban treatment in those patients. The TOPSTAR trial was a prospective, double blinded, single centre clinical trial that tested the effect of an additional treatment with tirofiban/placebo in 96 patients undergoing elective PCI. After pretreatment with aspirin and clopidogrel, a bolus of the study medication (10 µg/kg KG of either placebo or tirofiban) was administered followed by a continuous infusion for another 18 hours in a dosage of 0,15 µg/kg KG/min. Nine months after succesful PCI a significant reduction of the combined endpoint of death, myocardial infarction and target vessel revascularisation was shown in the tirofiban group (2,0 %) compared to the placebo group (13,04%, p<0,05). The aim of the four-year follow-up of the TOPSTAR trial was to examine the long term benefit of an additional treatment with tirofiban during elective PCI over several years. A total of 96 patients had their long-term follow-up status raised at a minimum of 4,0 years after randomisation (median 4,33 years). The pre-specified endpoint was 1) the all-cause mortality and 2) the combined endpoint of death, myocardial infarction and target vessel revascularisation by intention-to-treat-analysis. The four-year completeness rate was 98,95% (95/96 patients). After four years of follow-up a significant reduction of the primary endpoint and the secondary, combined endpoint was shown in the study group compared to the control group. After a minimum of four years, all cause mortality was 10,87% (5/46 patients) in the placebo group compared to 0% (0/50 patients) in the tirofiban group (p = 0,0171). The combined endpoint was 26,08% (12/46) in the placebo group compared to 8,0% (4/50) in the tirofiban group (hazard ratio [HR] = 3,626; 95% confidence interval [Cl]: 1,246 to 8,983; p = 0,016). The weight-adjusted Kaplan-Meier methodology, used to estimate the probability of death and of the combined endpoint demonstrated an effect of tirofiban during the maximum duration of follow-up. The 4-year follow-up of the TOPSTAR trial showed that an additional treatment with the GP IIb/IIIa inhibitor tirofiban during elective percutaneous coronary interventions could significantly reduce all-cause mortality and the combined endpoint of death, myocardial infarction and target vessel revascularisation over a follow-up period of four years. KW - Tirofiban KW - perkutane transluminale koronare Angioplastie KW - elektive perkutane Koronarintervention KW - GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonist KW - Langzeit-Follow-up KW - Reduktion der Mortalität KW - Koronarangiographie KW - elective PCI KW - GP IIb/IIIa inhibitor KW - long-term follow-up KW - mortality reduction KW - coronary angiography Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48404 ER - TY - THES A1 - Reichert, Matthias Christian T1 - Monomeres C-reaktives Protein erniedrigt die Aufnahme von acetyliertem LDL in humane Endothelzellen T1 - Modified C-reactive protein decreases acetylated LDL uptake in human endothelial cells N2 - Arteriosklerose mit ihren Folgeerkrankungen ist weltweit die Erkrankung mit der höchsten Mortalität und einer hohen Morbidität. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese. Akutphaseproteinen, insbesondere dem C-reaktiven Protein (CRP) kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Erhöhte CRP-Spiegel wurden in zahlreichen Studien als Risikofaktor für Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen identifiziert. Inzwischen gibt es auch einige Hinweise, die eine Rolle von CRP über die Rolle als passiver Indikator hinaus als aktiven Teilnehmer in der Arteriosklerose aufzeigen. Oxidiertes LDL ist ebenso als Risikofaktor anerkannt, die Aufnahme in Endothelzellen ist ein wichtiger Teilschritt in der Pathogenese der Arteriosklerose. Acetyliertes LDL (acLDL) wurde als Modell für oxLDL gewählt. Wir konnten nun in der FACS-Analyse zeigen dass, sich die verschiedenen Konfigurationen von CRP, monomeres CRP (mCRP) und pentameres CRP(nCRP) in der Beeinflussung der Aufnahme von acLDL in Endothelzellen unterscheiden. M-CRP führt zur Erniedrigung der Aufnahme, nCRP nicht. Dies bestätigte sich auch in der Immunfluoreszenzfärbung, die auch eine deutlichen Abnahme der acLDLAufnahme unter Einfluss von mCRP in den Endothelzellen zeigte, nCRP bewirkte dies nach 1 und 8 Stunden Inkubation nicht. Es konnte hier also gezeigt werden, dass sich die beiden CRP-Konfigurationen in der Beeinflussung des oxLDL-Metabolismus unterscheiden. Um diesen Effekt näher zu charakterisieren, untersuchten wir die Rolle der mutmaßlichen CRP-Rezeptoren auf Endothelzellen, CD16 und CD32. Sie konnten in Endothelzellen nicht nachgewiesen werden und Antikörper gegen CD16 und CD32 hatten keinen Einfluss auf die LDL-Aufnahme in Endothelzellen. Wir konnten so zeigen, dass CD16 und CD32 (mit den Isoformen a,b und c), die als Rezeptoren für mCRP und nCRP gesehen werden, nicht exprimiert wurden und so nicht an den inhibitorischen Effekten von mCRP auf die acLDLAufnahme beteiligt sind. Wir schlagen daher vor, dass andere Rezeptoren und/oder nichtrezeptorvermittelte Signalwege, wie eine Interaktion mit der Zellmembran (wie beispielsweise mit Lipid rafts), an der Entstehung des mCRP-Effektes in Endothelzellen beteiligt sind. Weitere Untersuchungen sind noch nötig, um den Effekt und seine Bedeutung in der Pathogenese der Arteriosklerose besser zu verstehen. Ansatzpunkte für zukünftige Forschungen sind beispielsweise die Signalkaskade von CRP mit seinen Konfigurationen, die Rezeptoren von CRP und die Herkunft von mCRP in vivo. N2 - Arteriosclerosis and its associated diseases is the disease with the highest mortality worldwide and a high morbidity. Chronic Inflammation has a crucial role in Atherogenesis. Acute-phase proteins, especially C-reactive Protein (CRP) are important predictors for cardiovascular endpoints. Elevated CRP-Levels have been identified by various studies as independent risk factor for cardiovascular endpoints. There is emerging evidence for an active Role of CRP in Atherogenesis surpassing its role as a marker. Oxidized LDL (oxLDL) is well known as risk factor for arteriosclerosis, its uptake into endothelial cells is an important step in Atherogenesis. Acetylated LDL (acLDL) was chosen as model for oxLDL. We could show in FACS-Analysis, that the distinct configurations of CRP, monomeric CRP (mCRP) and pentameric CRP (nCRP) have different effects on the uptake of acLDL in endothelial cells. M-CRP decreases the uptake significantly, nCRP has no effect. This was confirmed in Immunofluorescence, where also a significant decrease in the uptake of acLDL under the influence of mCRP was seen. To further investigate this effect, we examined the role of the putative CRP-Receptors on endothelial cells, CD16 and CD32. In RT-PCR there was no mRNA expressed in the endothial cells, and function-blocking antibodies directed against CD16 and CD32 had no influence on the uptake of acLDL. We conclude, that CD16 and CD32 (with its isoforms a,b and c) are not expressed in endothelial cells and do not take part in the inhibitory effects of mCRP on the uptake of acLDL. We suggest that other receptors and/or non-receptormediated signalpathways, like an interaction with the cell membrane (e.g. lipid rafts) mediate this effect. Further investigations are needed to better understand this effect and its role in Atherogenesis, the signaling cascade of CRP and its configurations, the receptors for CRP and the origin of mCRP in vivo. KW - Arteriosklerose KW - CRP KW - nCRP KW - mCRP KW - LDL KW - oxLDL KW - Endothel KW - CD16 KW - CD32 KW - Arteriosclerosis KW - CRP KW - nCRP KW - mCRP KW - LDL KW - oxLDL KW - endothelial cells KW - CD16 KW - CD32 Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48501 ER - TY - THES A1 - Schenk, Andreas T1 - Die Rolle des Komplementfaktors C3 in der chronischen Herzinsuffizienz T1 - The role of complement component C3 in congestive heart failure N2 - Vergangene Studien zeigten, dass das Komplementsystem bei myokardialer Ischämie und Reperfusion einen negativen Einfluss auf den Reperfusionsschaden hat. Der Einfluss des Komplementsystems auf die Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist allerdings bislang nicht untersucht. Diese Arbeit untersuchte deshalb in einem C3-Knockout(KO)-Modell pathophysiologische Auswirkungen des Komplementfaktors C3 auf die chronische Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp- und C3-KO-Mäusen wurden durch permanente Ligatur der linken Kranzarterie große Myokardinfarkte erzeugt, ein Modell für die Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp-Tieren wurde immunhistochemisch belegt, dass C3 im Myokard bis 8 Wochen nach Infarkt aktiviert wird. Die Überlebenszeit zwischen beiden Gruppen unterschied sich nicht signifikant. Bei der C3-defizienten Gruppe entwickelte sich bis Tag 21 nach Infarkt echokardiographisch eine geringere linksventrikuläre Dilatation. Im TUNEL-Assay war der Anteil apoptotischer Zellen 3 Tage nach Infarkt in der C3-KO-Gruppe reduziert. Bei C3 KOs kam es nach Infarkt zu einer geringeren myokardialen Einwanderung neutrophiler Granulozyten und polarisationsmikroskopisch stellte sich ein geringerer Kollagen-Anteil dar. Per Realtime-quantitativer PCR wurde bei den C3 KO-Tieren eine Erhöhung der TGF-β-Konzentration gemessen. Zusammenfassend spielt C3 eine negative Rolle in der Entwicklung der linksventrikulären Dilatation, am ehesten vermittelt durch seine Wirkung auf Apoptose, Inflammation und Remodeling der extrazellulären Matrix. Die Hemmung von Komplement könnte deshalb ein wichtiger neuer Ansatz in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz sein. N2 - It is well-known that complement plays a detrimental role in myocardial ischemia/reperfusion. Complement's influence on development and progression of congestive heart failure was not examined so far. In a C3-Knockout-Study we could show that C3-KO-Mice had less left ventricular dilatation, less apoptosis rate in myocardium, less inflammation, less collagen content in myocardium and a higher TGF-beta-concentration after myocardial infarction compared to wild-type-mice. In summary, C3 plays a negative role in the development of left ventricular dilatation, very likely caused by C3's influence on apoptosis, inflammation and remodeling of the extracellular matrix. Inhibition of complement might therefore be an attractive target to treat heart failure. KW - Komplement KW - Herzinsuffizienz KW - C3 KW - Complement KW - congestive heart failure KW - C3 Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52519 ER - TY - THES A1 - Schmid, Eric T1 - Charakterisierung des kardialen Phänotyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen und dessen Veränderung durch arterielle Hypertonie T1 - Characterization of the cardiac phenotype in transgenic mouse models with mutations in cardiac contractile proteins and its modification by arterial hypertension N2 - Die Myokardhypertrophie ist in hohem Maß mit einer vorbestehenden bereits niedrig gradigen arteriellen Hypertonie verbunden und gilt als ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Für die familiäre hypertrophische Kardiomyopathie sind aktuell mehr als 450 Mutationen in über 13 Genen, welche für Sarkomerproteine codieren, insbesondere im kardialen Troponin T und im α-Myosin-Schwerkette Gen bekannt. Die hypertrophe Kardiomyopathie ist mit einer Prävalenz von 0,2% die häufigste monogenetisch autosomal-dominant vererbte kardiovaskuläre Erkrankung und eine der häufigsten Ursachen des plötzlichen Herztodes. Unter Berücksichtigung der dargelegten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Charakterisierung des kardialen Phänotyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen (Troponin T und α-Myosin-Schwerkette) und dessen Veränderung durch arterielle Hypertonie (ausgelöst nach dem Goldblattmodell). In der Zusammenschau zeigten operierte Tiere bedeutend signifikant höhere systolische Blutdruckwerte als die „sham“ Gruppe (Messreihe 2007). Die MyHC-R403Q Gruppe zeigte im EKG präoperativ hoch signifikant verlängerte QT-Zeiten zur Kontrollgruppe auf. Dieses Ergebnis bestätigt, dass hypertrophe Kardiomyopathien mit einer QT-Zeit-Verlängerung assoziiert sind. Die MyHC-R403Q Tiere zeigten vier Wochen postoperativ im EKG ebenfalls eine signifikant verlängerte QT-Zeit, jedoch geringeren Ausmaßes, was vermutlich an einer zu starken Stenosierung des Gefäßlumens der Niere mit konsekutiven Niereninfarkt lag. Weiterhin wies diese Mauslinie präoperativ in der Echokardiographie signifikant größere linke Ventrikel ohne Wandverdickung auf. Man kann dies als Hinweis auf eine exzentrische Hypertrophie betrachten, postoperativ konnte allerdings keine Veränderung nachgewiesen werden. Möglicherweise beruht die exzentrische Hypertrophie auf sich entwickelnde schwere Klappenfehler. Eine eingeschränkte systolische Funktion der MyHC-R403Q Tiere konnte durch eine geringere fraktionelle Faserverkürzung prä- und postoperativ zur Kontrollgruppe festgestellt werden sowie zusätzlich eine Tendenz zur postoperativen links-ventrikulären Hypertrophie. Die TnT-Trunk Gruppe zeigte präoperativ eine Tendenz zu geringeren links-ventrikulären Wanddicken im Vergleich zur Kontrollgruppe als Hinweis auf eine geringere Herzmasse sowie signifikant geringere absolute Herzgewichte. Im Trend wiesen postoperativ TnT-Trunk Tiere eine auffallend gut erhaltene systolische Funktion auf. Zusammenfassend scheint die MyHC-R403Q Mutation im Vergleich zur TnT-Trunk Mutation eine bedeutendere Rolle für die Ausprägung einer hypertrophen Kardio-myopathie einzunehmen, wobei die geringere Fallzahl berücksichtigt werden sollte. N2 - Hypertrophic cardiomyopathy frequently coincides with a previously existing arterial hypertension and is regarded to be an independent risk factor for cardiovascular events. For familial hypertrophic cardiomyopathy there are currently more than 450 mutations in more than 13 genes identified which encode sarcomeric proteins, especially in the cardiac troponin T as well as in the myosin heavy chain gene. With a prevalence of 0, 2 %, hypertrophic cardiomyopathy is the most frequent cardiovascular disease which is passed on monogetically and autosomal-dominantly and it is counted among the most frequent causes for sudden death. With regard to these scientific conclusions, the aim of this paper is the characterisation of the cardiac phenotype concerning transgenic mouse models with mutations in cardiac contractile proteins (troponin t and myosin heavy chain) and its alteration by arterial hypertension (caused by the Goldblatt-model). Generally, operated animals showed a significant rise in systolic blood pressure results in comparison to the sham group (test series 2007). Preoperatively, the MyHC-R403Q group displayed significantly prolonged QT-times in ECG in comparison to the control group. This result affirms that hypertrophic cardiomyopathies go together with a QT interval dispersion. Four weeks after the operation, the animals of the MyHC-R403Q group again showed a significantly prolonged QT-time in ECG. This time, however, less distinctive, which is probably due to a hyper-stenosis of the renale vessels with a consequent infarct of the kidney. Moreover, the mouse line preoperatively displayed a significantly grown left ventricle without ventricular hypertrophy. This could be regarded as an intimation of excentric hypertrophia though postoperatively, no evidence for any deterioration was found. Excentric hypertropia perhaps results from severe valve defects which develop over time. A limited systolic function of the MyHC-R403Q animals was proved by evidence of a less significant fractional shortening of the pre – and postoperatively in comparison to the control group. Additionally, a tendency towards postoperative left-ventricular hypertrophy was diagnosed. The TnT-Trunk group’s display of a preoperative tendency to slighter left-ventricular wall thickness in comparison to the control group might be a clue for a lower cardiac mass as well as for significantly lower absolute heart weight. In conclusion, the MyHC-R403Q-mutation seems to play a bigger role for the development of hypertrophic cardiomyopathy in comparison to the TnT-Trunk mutation. However, the smaller number of cases has to be considered. KW - Hypertrophische Herzmuskelkrankheit KW - Herzmuskelkrankheit KW - Hypertonie KW - Sarkomer KW - Troponin KW - Mausmodell KW - transgen KW - Myosin-Schwerkette KW - QT-Zeit Verlängerung KW - transgenic KW - myosin heavy chain KW - cardiac troponin T KW - QT intervall dispersion KW - Hypertonie Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52690 ER - TY - THES A1 - Syamken, Karin T1 - Einfluß von Mycophenolatmofetil auf das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lymphozelen nach Nierentransplantation T1 - Impact of Mycophenolate Mofetil on Wound Complications and Lymphoceles after Kidney Transplantation N2 - Zielsetzung: Trotz verbesserter Wirksamkeit können moderne Immunsuppressiva unerwartete Nebenwirkungen aufweisen. In dieser Studie wurde der mögliche Zusammenhang zwischen der immunsuppressiven Therapie mit Mycophenolatmefetil (MMF)auf das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lympozelen nach Nierentransplantation untersucht. Methode: In diese Studie wurden 144 Patienten eingeschlossen, die eine immunsuppressive Therapie mit Cyclopsporin A und Prednisolon in Kombination mit MMF (n=77) oder Azathioprin (AZA, n=77)erhielten. Untersucht wurde das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lymphozelen innerhalb der ersten 6 Monate nach Nierentransplantation. Ergebnis: In der mit Azathioprin behandelten Patientengruppe traten mehr Abstoßungsreaktionen und folglicherweise auch mehr Steroidpulsetherapien auf, beides mögliche Riskofaktoren für Wundheilungsstörungen und Lymphozelen. Ebenso zeigte sich in dieser Gruppe eine höhrere Inzidenz an Wundinfektionen. Flüssigkeitsansammlungen um das Transplantat zeigten sich dagegen signifikant häufiger in der MMF-Gruppe(OR=2,6; p=0,03), daher war in dieser Gruppe auch der Interventionsbedarf größer: Drainage (17 vs. 5)und Sklerotherapie (8 vs. 0). Beide Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich der Transplantatfunktion und anderer bekannter Risikofaktoren für die Entstehung von Lymphozelen. Die Lymphozelen bei Patienten mit akuten Abstossungsreaktionen waren weniger symptomatisch. Zusammenfassung: Es zeigte sich ein möglicher Zusamenhang zwischen dem Auftreten von Lymphozelen unter immunsuppressiver Therapie mit MMF. Um eine Verschlechterung der Transplantatfunktion, erhöhten Interventionsbedarf und verlängerte Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, sollte den Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit MMF erhalten, erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt werden. N2 - Background: Despite improved efficacy, modern immunosuppressive agents may show unanticipated side effects. In this study we invastigated the possible interactions of mycophenolate mofetil (MMF) with wound healing and lymphocele formation. Methods: We conducted a retrospective single-center analysis in 144 patients receiving a cyclosporine A-based immunosuppression with prednisolone and either MMF (n=77) or azathioprine (AZA, n=77). Endpoints were incidences of lymphocele formation and nonprimary wound healing during 6 monthsfollow-up. Results: AZA-treated patients had more rejection episodes and consecutively more steroid pulses, both being potential risk factors for endpoints. No graft was lost in any group and graft function were comparable. AZA patients demonstrated a trend for more frequent wound infections. Fluid accumulation around the graft, however, was more frequent in the MMF group (OR=2,6;p=0,03). Consequently, more drainage maneuvers (17 vs. 5 interventions)and sclerotherapies (8 vs. 0 interventions)were undertaken in MMF patients. Preassigned risk factors for lymphoceles reported before did not differ between both cohorts; patients experiencing acute rejection episodes had even less symptomatic lymphoceles (n=23).Conclusion: We found a possible relationship between the administration of MMF and lymphocele formation. To avoid the hazard of reinterventions, the prolongation of hospitalization and impairment of graft function, it requires awareness and attention in patients treated with this immunosuppressant. KW - Nierentransplantation KW - Mycophenolatmofetil KW - Immunsuppression KW - Wundheilung KW - Lymphozelen KW - Kidney transplantation KW - Mycophenolate mofetil KW - Immunosuppression KW - Wound Healing KW - Lymphoceles Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52488 ER - TY - THES A1 - Bauer, Tanja T1 - Untersuchung der Entstehung von intrazellulärem oxidativem Stress unter dem Einfluss von oxidiertem low density lipoprotein N2 - Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es unter dem Einfluss von oxLDL unabhängig von der intrazellulären Aufnahme und der Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase sowohl in glatten Muskelzellen als auch in Endothelzellen zur Bildung von oxidativem Stress kommt. Einzelne Untergruppen der dabei generierten ROS konnten nicht nachgewiesen werden. Zudem konnte die extrazelluläre Bildung von O2•- durch oxLDL gezeigt werden. In auf dieser Arbeit basierenden nachfolgenden Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass die oxLDL-immanenten oxidativen Reaktionsketten bzw. Emissionsketten von reaktiven Radikalen nicht alleinig über die Aufnahme des Partikels an die Zellen weitergegeben werden müssen, sondern dass der physische Kontakt von zellulären Lipidmembranen mit den oxLDL-Lipiden ausreicht. N2 - In summary, it was shown that under the influence of oxLDL independently of the intracellular uptake and activation of NAD(P)H oxidase in both smooth muscle cells and endothelial cells oxidative stress was produced. Some subgroups of the thereby generated ROS could not be detected. Also the extracellular formation of O2•- by oxLDL was shown. In following studies could be proved, that oxLDL-intrinsic oxidative reaction chains and emission chains of reactive radicals not solely passed on the inclusion of the particle to the cells, but that the physical contact of cellular lipid membranes with the oxLDL lipids is sufficient. KW - oxLDL KW - oxidativer Stress KW - oxLDL KW - intrazellulärer Stress KW - oxLDL KW - oxidative stress Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51884 ER - TY - THES A1 - Mante, Johanna T1 - Dynamischer Mechanismus der Induktion von Kammerflimmern : Bedeutung von Aktionspotential-Restitution und -Alternans T1 - Dynamic mechanism for initiation of ventricular fibrillation : Meaning of action potential restitution and alternans N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden dynamische Mechanismen der Entstehung von Kammerflimmern dargestellt. Es wurde erläutert, dass ein APD-Alternans für die Induktion von Spiralwellenbrüchen als elektrophysiologisches Korrelat von Kammerflimmern wichtig ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Restitution der Aktionspotentialdauer und der Leitungsgeschwindigkeit wichtige Determinanten zur Ausbildung eines diskordanten APD-Alternans sind. Dieser diskordante APD-Alternans ist ein Alternans des Myokards bei dem verschiedene Myokardregionen außer Phase schlagen. Es wurde erläutert, dass die Generierung eines diskordanten APD-Alternans zu einer spatiotemporalen Heterogenität und damit zur Entstehung eines lokalen Leitungsblockes führt, der wiederum den initialen Schritt eines Spiralwellenbruchs darstellt. In der Arbeit konnte dargestellt werden, dass insbesondere durch die Applikation von bestimmten Stimulations-Sets ein diskordanter APD-Alternans provoziert werden konnte. Dies entstand typischerweise durch eine kurz-lang-kurz-lang-Sequenz. Es bildete sich in der Versuchsreihe unter dieser Stimulationsgabe ein diskordanter APD-Alternans zwischen dem rechten und linken Ventrikel des Hundemyokards aus, der dann in einem lokalem Leitungsblock und Kammerflimmern resultierte. N2 - The Study describes the mechanism of the development of ventricular fibrillation. The Study shows that Alternans of Action Potential Duration (APD) is related to the breaking up of Spiral Waves. KW - Kammerflimmern KW - Sekundenherztod KW - Aktionspotenzial KW - Alternans KW - sudden cardiac death KW - ventricular fibrillation Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51263 ER - TY - THES A1 - Rützel, Sebastian T1 - Ezetimib reduziert Arteriosklerose in eNOS defizienten Apolipoprotein-E-Knockout Mäusen T1 - Ezetimibe reduces arteriosclerosis in eNOS deficient apolipoprotein-E-knockout mice N2 - Hypercholesterinämie ist ein wichtiger Risikofaktor für die Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen. Zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen zählt eine cholesterinsenkende Therapie heute zum üblichen Standard. Die bislang am häufigsten eingesetzte Präparate, die Statine verfügen neben der primären cholesterinsenkenden Wirkung auch über sogenannte pleiotrope Effekte: andere, den Krankheitsverlauf günstig beeinflussende Wirkungen, die unter Anderem über eine verbesserte endotheliale NO-Verfügbarkeit vermittelt werden. Ezetimib ist ein neuartiges Medikament, welches die Cholesterinresorption im Darm hemmt, das ebenfalls die Arterioskleroseentwicklung bremst und von dem wenig über zusätzliche, von der Cholesterinsenkung unabhängige Effekte bekannt ist. Um die Rolle der endothelialen NO-Synthase für die arterioprotektive Wirkung von Ezetimib näher beleuchten zu können wurde apoE-Ko und apoE/eNOS-Doppelknockoutmäusen eine fetthaltige Diät mit oder ohne 0,05 % Ezetimib verabreicht. Sowohl in apoE-Ko, als auch in apoE/eNOS-Dko Tieren bewirkte Ezetimib eine deutliche Senkung der Konzentration des Gesamtcholesterins und der atherogenen Lipoproteine. Aorten von apoE-Ko Mäusen, die mit Ezetimib gefüttert wurden, enthielten die gleiche Menge eNOS wie die von Tieren, denen Ezetimib vorenthalten wurde. In allen Gruppen konnte die Krankheitsprogression, gemessen an der Gesamtfläche der arteriosklerotischen Läsionen in den Aorten, durch Ezetimib signifikant günstig beeinflusst werden. Im Vergleich des Ausmaßes der Plaquereduktion zwischen apoE-Ko und apoE/eNOS-Dko Tieren fiel eine deutlich verstärkte Wirkung von Ezetimib in den männlichen apoE-Ko Mäusen auf. Obwohl in weiterführenden Untersuchungen weder eine Hochregulierung der Expression noch der Aktivität von eNOS durch Ezetimib nachzuweisen war, könnte dieses Phänomen durch eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit von NO in direkter Plaquenähe zu erklären sein. N2 - Hypercholesterolemia is an important risk factor for atherosclerosis and its complications. For prevention of cardiovascular disease, a cholesterol-lowering therapy is standard practice. The hitherto most widely used drugs, the statins have additional so-called pleiotropic effects beside the primary cholesterol-lowering effect: other effects which favourable influence the disease and which are among others mediated, through an enhanced endothelial NO availability. Ezetimibe is a novel drug that inhibits the absorption of cholesterol in the intestine, which also slows the development of atherosclerosis. Of this drug, little is known about additional effects which are independent of the cholesterol lowering effect. To investigate the role of endothelial NO synthase for the arterioprotektive effect of ezetimibe, a fatty diet with or without 0.05% ezetimibe was administered to apoE-ko and apoE / eNOS-doubleknockoutmice. Both in apoE-ko, as well as in apoE / eNOS-dko animals ezetimibe caused a significant reduction in the concentration of total cholesterol and atherogenic lipoproteins. Aortas of apoE-ko mice that were fed with ezetimibe contained the same amount of eNOS as the animals, which ezetimibe was withheld. In all groups the disease progression as measured by the total area of atherosclerotic lesions in the aorta, is affected significantly favorable by ezetimibe. When comparing the extent of plaque reduction between apoE-ko and apoE / eNOS-dko animals, the effect of ezetimibe was significantly enhanced in male apoE-Ko mice. Although further studies proved neither an upregulation of the expression nor of the activity of eNOS by ezetimibe, this phenomenon could be explained by an improved the bioavailability of NO in the immediate surroundings of the plaque by ezetimibe. KW - Arteriosklerose KW - Ezetimib KW - NO KW - eNOS KW - apoE-Knockout Maus KW - arteriosclerosis KW - ezetimibe KW - apoE-knockout mouse KW - NO KW - eNOS Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50809 ER - TY - THES A1 - Sanning, Petra T1 - Die Stressantwort der hormonellen Nebennierenrindenaktivität auf ACTH-Stimulation und in der Sepsis T1 - The adrenal activity on ACTH-Stimulation and in sepsis N2 - Das Steroidhormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) und die sulfatierte Form Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) werden hauptsächlich in der Nebennierenrinde produziert und sind quantitativ das Hauptprodukt der Steroidsynthese der menschlichen Nebennierenrinde. Nur DHEA kann weiter verstoffwechselt werden und ist ein wichtiger Ausgangstoff sowohl für die weibliche wie die männliche Geschlechtshormonsynthese. Bei Patienten mit Sepsis wurde ein Abfall der DHEAS-Serumkonzentration nachgewiesen. Da bisher eine kontinuierliche Interkonversion zwischen DHEA und DHEAS angenommen wurde, schloss man aus diesem Befund auch auf eine niedrige DHEA-Konzentration. Neuere Erkenntnisse – unter anderem begründet durch eine Studie von Hammer et al.(5) – widerlegen jedoch die Hypothese der kontinuierlichen Interkonversion. Um den Einfluss der Sepsis auf die DHEA-Konzentration zu bestimmen, wurden für die Studie ACTH-Tests bei drei verschiedenen Kohorten durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie weichen ab von der früheren Annahme eines DHEA-Mangels bei Patienten mit Sepsis und zeigen eine Differenz zwischen DHEA- und DHEAS-Konzentration im Sinne einer signifikant erhöhten DHEA-Konzentration und einer erniedrigten DHEAS-Konzentration. Die erhöhte DHEA-Konzentration konnte nicht für Patienten mit akuter Hüftfraktur nachgewiesen werden, sodass die Hochregulation von DHEA wahrscheinlich eine entzündugsspezifische Reaktion ist. Da die Werte für DHEAS bei der Sepsiskohorte im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant niedriger sind, könnte eine verminderte Aktivität bzw. Produktion der DHEA-Sulphotransferase der Grund für die erhöhte DHEA-Konzentration sein. Daraus folgt, dass DHEAS keinen verlässlicher Marker für die adrenale Androgenproduktion – insbesondere in pathologischen Situationen wie der Sepsis – darstellt, da die vorliegende Arbeit kein kontinuierliches Gleichgewicht von DHEA- und DHEAS-Konzentration ergab. Möglicherweise ist die erhöhte Serumkonzentration von DHEA als gegenregulatorischer Mechanismus zu verstehen, um das Gleichgewicht zwischen Cortisol- und DHEA-vermittelten Wirkungen aufrecht zu erhalten. Jedoch kann sich dieser Mechanismus erschöpfen, wie es der Verlauf bei schwerst betroffenen Patienten vermuten lässt. N2 - The hormon Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) is the most abundant adrenal steroid in the human circulation, but only the desulfated Dehydroepiandrosterone (DHEA) can be converted downstream to sex steroids. Whereas serum cortisol increases in response to septic shock, circulating levels of DHEAS decrease. It has been recently shown that the conversion of DHEA sulfotransferase(SULT2A1) is the rate-limiting step regulation the equilibrium between DHEA and DEHAS. In accordance with previous reports, we found significantly lower serum DHEAS in both our septic shock and trauma cohorts than in healthy controls. This may represent a stress-induced down-regulation of adrenal DHEAS output. Despite low circulating DHEAS, the levels of DHEA were actually significantly increased in the septic patients, a finding that detracts from the previous concept of DHEA deficiency in septic shock. Both cortisol and DHEA appeared to be maximally stimulated in septic shock, with no significant further increase elicited by exogenous ACTH stimulation. By contrast, despite significantly increased ciculating cortisol in the acute trauma cohort, circulating DHEA was significantly lower than in healthy controls. This suggests that up-regulation of DHEA may be as epsis-specific phenomenon, possibly representing a previously unrecognized, coutnterregulatory mechanism in the endocrine response to inflammatory stress. An up-regulation of DHEA in septic shock may aim a maintaining the balance between glucocorticoid- and DHEA-mediated effects on the immune and vascular system. Circulating DHEAS levels may not appropriately reflect the biologically active, circulating DHEA pool and thus may not be reliable marker of adrenal androgen output. Further studies are required if DHEA supplement in sepsis can help for a better outcome. KW - Dehydroepiandrosteron KW - Sepsis KW - Nebennierenrinde KW - adrenal insufficiency KW - DHEA KW - cortisol KW - DHEAS KW - sepsis Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50193 ER - TY - JOUR A1 - Bauer, Wolfgang R. A1 - Nadler, Walter T1 - Thermodynamics of Competitive Molecular Channel Transport: Application to Artificial Nuclear Pores N2 - In an analytical model channel transport is analyzed as a function of key parameters, determining efficiency and selectivity of particle transport in a competitive molecular environment. These key parameters are the concentration of particles, solvent-channel exchange dynamics, as well as particle-in-channel- and interparticle interaction. These parameters are explicitly related to translocation dynamics and channel occupation probability. Slowing down the exchange dynamics at the channel ends, or elevating the particle concentration reduces the in-channel binding strength necessary to maintain maximum transport. Optimized in-channel interaction may even shift from binding to repulsion. A simple equation gives the interrelation of access dynamics and concentration at this transition point. The model is readily transferred to competitive transport of different species, each of them having their individual in-channel affinity. Combinations of channel affinities are determined which differentially favor selectivity of certain species on the cost of others. Selectivity for a species increases if its in-channel binding enhances the species’ translocation probablity when compared to that of the other species. Selectivity increases particularly for a wide binding site, long channels, and fast access dynamics. Recent experiments on competitive transport of in-channel binding and inert molecules through artificial nuclear pores serve as a paradigm for our model. It explains qualitatively and quantitatively how binding molecules are favored for transport at the cost of the transport of inert molecules. KW - Thermodynamik KW - Transport KW - Molekül KW - Molecular Channel Transport KW - Artificial Nuclear Pores KW - Thermodynamics Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68484 ER - TY - THES A1 - Pförtsch, Stephanie Anni T1 - Verbesserung der endothelabhängigen und -unabhängigen Gefäßrelaxation durch Behandlung mit dem Phosphodiesterase 5-Inhibitor Sildenafil im experimentellen Diabetesmodell T1 - Improvement of endothelium-dependent and -independent relaxation by treatment with the phosphodiesterase 5-inhibitor Sildenafil in experimental diabetes mellitus N2 - In der vorliegenden Arbeit werden die positiven Effekte des Phosphodiesterase-5-Inhibitors Sildenafil auf die Gefäßfunktion in einem experimentellen Diabetes-Modell (Streptozotocin-induziert) beschrieben. Diabetes und seine kardiovaskulären Folgeerkrankungen, welche bis zu 80 % der Todesfälle bei diabetischen Patienten verursachen, gehen mit einer Endotheldysfunktion einher, bei der eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit sowie eine verstärkte Sauerstoffradikalbildung eine Schlüsselrolle spielen. Endotheliales NO aktiviert die lösliche Guanylatzyklase in glatten Gefäßmuskelzellen, welche über erhöhte zyklische Guanosinmonophosphat-Konzentrationen eine Gefäßrelaxation bewirkt. Sildenafil reduziert als potenter und selektiver PDE 5-Inhibitor den Abbau von cGMP. Bei diabetischen und nicht-diabetischen Ratten führte Sildenafil in-vitro zu einer direkten dosisabhängigen Gefäßrelaxation an vorkontrahierten Aortenringen und zu einer Verbesserung der endothelabhängigen und –unabhängigen Gefäßrelaxation. Auch nach akuter und chronischer Behandlung zeigte sich eine verbesserte endothelabhängige und -unabhängige Gefäßrelaxation. Ferner zeigte sich nach chronischer Behandlung mit Sildenafil eine signifikante Reduktion des bei diabetischen Tieren erhöhten oxidativen Stresses. Die signifikant höhere Expression der NAD(P)H-Oxidase Untereinheit gp91phox und der Rac-Untereinheit Rac-1 in den Aortenringen diabetischer Ratten - welche für erhöhten oxidativen Stress bei Diabetes spricht -, sowie die zum anderen bei diabetischen Ratten verstärkte Superoxid(O2-)-Produktion konnten durch eine chronische Behandlung mit Sildenafil signifikant reduziert werden. Desweiteren konnte Sildenafil das im diabetischen Tiermodell verminderte eNOS-Dimer/Monomer-Verhältnis zurück auf ein Niveau ähnlich dem von Kontrolltieren erhöhen. Eine chronische Behandlung mit Sildenafil könnte demnach die vaskuläre Hämostase im Hinblick auf die Sauerstoffradikalbildung und die Gefäßfunktion verbessern. Jedoch bleibt der klinische Einsatz aufgrund der kurzen Wirkdauer der Substanz limitiert; aktuell wird Sildenafil in der Therapie der erektilen Dysfunktion beim Diabetiker und der pulmonalen arteriellen Hypertonie verwendet. N2 - Diabetes-associated vascular dysfunction contributes to increased cardiovascular risk. Reduced nitric oxide-bioavailability and abundant formation of reactive oxygen species (ROS) within the vascular wall are the key determinants in endothelial dysfunction resulting in an imbalance between NO and ROS. Endothelium-derived NO activates soluble guanylyl cyclase in vascular smooth muscle cells resulting in enhanced cGMP concentrations and vasorelaxation. Sildenafil is a potent and selective inhibitor of phosphodiesterase (PDE)-5, and thus decreases hydrolysis of cGMP. This study investigated whether the phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil would improve vascular function in diabetic rats. In vitro Sildenafil induced a concentration-dependent vasorelaxation which was attenuated by the nitric oxide (NO) synthase inhibitor, NG-nitro-L-arginine. Acetylcholine-induced endothelium-dependent as well as endothelium-independent relaxation induced by the NO donor, DEA-NONOate, was significantly reduced in aortae from diabetic rats after in-vitro-incubation with sildenafil. Acute as well as chronic in vivo treatment with sildenafil resulted in enhanced endothelium-dependent and –independent vasorelaxation. Superoxide formation was increased in diabetes, associated with enhanced membrane expression of the NAD(P)H oxidase subunit gp91phox and Rac, which were both reduced by chronic treatment with Sildenafil. Actually Sildenafil is used for treatment of patients with erectile dysfunction and pulmonary hypertension, but could also be an interesting target for patients with diabetes and cardiovascular diseases. KW - Diabetes mellitus KW - Stickstoffmonoxid KW - Sildenafil KW - Oxidativer Stress KW - Endothel KW - Endotheldysfunktion KW - NO/cGMP-Signalkaskade KW - Phosphodiesterasehemmer KW - endothelial dysfunction KW - NO/cGMP pathway KW - phosphodiesterase inhibitor Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48024 ER - TY - THES A1 - Romfeld, Lars T1 - Charakterisierung der Rolle des Proteins p8 in der proliferationsassoziierten Signaltransduktion in Insulin produzierenden beta-Zellen des endokrinen Pankreas T1 - Characterization of protein p8 in proliferation-associated signal transduction of insulin producing pancreatic beta cells N2 - Ein möglicher Ansatz neuer Therapiestrategien für Diabetes mellitus besteht zum einen in der Differenzierung von Stammzellen zu insulinproduzierenden Zellen und zum anderen in der Beschleunigung der Zellproliferation ebensolcher Zellen. In zahlreichen Studien wurden bereits mitogene Signaltransduktionswege in beta-Zellen des endokrinen Pankreas unter dem Einfluss diverser Nährstoffe untersucht. Das Protein p8, ursprünglich im Umfeld einer experimentell induzierten akuten Pankreatitis im Rattenmodell als Stressantwort beschrieben, ist an einem glukoseabhängigen Zellwachstum in der insulinproduzierenden beta-Zelle des endokrinen Pankreas beteiligt. Insofern ist es nur schlüssig, die Rolle des Proteins p8 im Rahmen der proliferationsassoziierten Signaltransduktion zu untersuchen. Zur näheren Charakterisierung von p8 wurden von unserer Arbeitsgruppe Wildtyp-INS-1-Zellen (WT-INS-1), als Modell für die beta-Zelle des endokrinen Pankreas, mit einem durch IPTG induzierbaren, p8-exprimierenden System ausgestattet (p8-INS-1). Dieses System wurde in der vorliegenden Arbeit zunächst auf seine Funktionalität hin überprüft. Unter anderem konnte p8-cDNA in den stabil transfizierten p8-INS-1-Zellen und in den mit obigem Plasmid transient transfizierten WT-INS-1-Zellen dargestellt werden, wobei letztere WT-INS-1-Zellen stärker signalisierten und somit ein höheres „output“ an p8 zu generieren scheinen. In Immunoblotanalysen ergab sich ein ähnliches Bild. Durch p8-Überexpression kommt es zu einem zunehmenden Signal des Proteins p8 innerhalb der p8-INS-1-Zellen. Jedoch erscheint dieses Signal in WT-INS-1-Zellen noch stärker. Ebenso ließen sich mehrfach Doppelbanden sowohl bei p8-INS-1-Zellen als auch bei WT-INS-1-Zellen bei 14 kDa und 22 kDa darstellen. Das differenzierte Expressionsmuster beider Zelllinien im Rahmen dieser Immunoblotanalysen legt den Schluss nahe, dass eine Erhöhung des p8-Levels, sei es nun durch Induktion per IPTG-Gabe oder durch Wachstumsfaktoren, zu einem veränderten Molekulargewicht des Proteins p8 führt. Das Protein p8 unterliegt somit ständigen Veränderungen im Rahmen der Protein-Protein-Interaktion. Im Vordergrund stehen Phosphorylierungen als Aktivierungsinitiatoren und Ubiquitinierung mit synergistischer Proliferationszunahme unter p8-Überexpression und gleichzeitiger Proteasomhemmung. Gerade in Phasen erhöhten Zellstresses (Hypo- und Hypernutrition) lassen sich durch p8-Überexpression erhöhte Wachstumsraten nachweisen, während im physiologischen Bereich nur bei gleichzeitiger Proteasomhemmung Wachstumssteigerungen durch p8-Überexpression erreicht werden können. Dies unterstreicht einmal mehr die Rolle von p8 als Stressprotein. Nichtsdestotrotz übertreffen die Proliferationsraten der p8-INS-1-Zellen die der WT-INS-1-Zellen unter den verschiedensten Stimulationsbedingungen bei weitem. So konnte gezeigt werden, dass in den p8-INS-1-Zellen eine progrediente, glukoseabhängige Proliferation vorliegt, welche sich durch Gabe von IGF-1 oder foetalem Kälberserum (FBS) zu einem signifikanten synergistischen Wachstum ausweiten lässt. Und auch hier erzeugt p8 als Stressprotein bei p8-INS-1-Zellen im glukosefreiem Medium bei alleiniger Stimulation mit Wachstumsfaktoren signifikante Wachstumsraten im Vergleich zu WT-INS-1-Zellen. Die Umsetzung der Stimulation durch Glukose und Wachstumsfaktoren auf die p8-vermittelte Proliferation vollzieht sich innerhalb der Signaltransduktion. Mit Phosphatidylinositol-3´-Kinase (PI3´K) als Schlüsselprotein innerhalb der mitogenen Signaltransduktion und Proteinkinase C (PKC alpha, beta, gamma) konnten durch Co-Immuno-präzipitationen, GST-Pull-Downs, Immunoblotanalysen aber auch Inhibitionsversuche wichtige Interaktionspartner von p8 identifiziert werden. Weitere Bindungspartner des Proteins p8 resultierten durch Inhibitionsversuche mit Proteinkinasen wie PKCzeta und PKA, aber auch p38 MAPK als Vertreter des MAPK-Signalweges. Dabei zeigt sich ein relativ gleiches Bild mit tendenziell eher mäßigen Proliferationshemmung im niedrigen bis normalen Glukosebereich, welche sich unter p8-Überexpression verstärkt. Verschiedene Regelkreise zur Feinsteuerung der p8-vermittelten Proliferation scheinen hier denkbar. Sollte p8 neben der Zellproliferation auch zu einer Aktivierung der genannten Proteine führen, könnte die Inhibition dieser Proteine ihrerseits die p8-vermittelte Proliferation hemmen. Auf Proteinebene ließ sich die Verbindung zwischen p8 und MAPK p38, PKCzeta, PKA und PKB nicht nachweisen, erscheint aber wegen der Primärstrukturen der Proteine, sowie Erkenntnissen aus der bisherigen Literatur und auch aufgrund der Versuche mit Proteininhibitoren im Rahmen dieser Arbeit wahrscheinlich. Weitergehende Untersuchungen sollten daher noch erfolgen. Die vorgestellten Ergebnisse sind ein Beitrag zum besseren Verständnis der Rolle des Proteins p8 innerhalb der mitogenen Signaltransduktion als eine Voraussetzung für einen kurativen Ansatz des Diabetes mellitus Typ I. N2 - One possible approach for new strategies in therapy of diabetes mellitus is on one side the differentiation of stem cells to insulin producing cells and on the other side the acceleration of cell proliferation in such cells. There have been many studies in which mitogenic signal transduction in pancreatic beta cells under the influence of various nutrients and growth factors was examined. Protein p8, first described as overexpressed in experimentally induced acute pancreatitis, is involved in glucose dependent cell proliferation in the pancreatic beta cell. So it is quite logical to examine the role of protein p8 in proliferation-associated signal transduction. For more detailed characterization of p8 we transfected in our working group wild type-INS-1-cells (WT-INS-1), as a model for the pancreatic beta cell, with an IPTG-inducable and p8-overexpressing system (p8-INS-1). In the present study, this system was first controlled with regard to functionality. It worked to detect the p8-overexpressing plasmide p8pOPRSVI and the LAC-repressor in p8-INS-1-cells. In addition, p8-cDNA has been displayed in stable transfected p8-INS-1-cells and also in transiently transfected WT-INS-1-cells (with the plasmide p8pOPRSVI), whereas transiently transfected WT-INS-1-cells showed stronger signal and seemed to generate more “output” of p8. In immunoblot analysis there was a similar pattern. With p8-overexpression you see a progressive signal of protein p8 in p8-INS-1-cells. In WT-INS-1-cells this signal was even stronger. Furthermore there have been multiple double bands both in p8-INS-1-cells and WT-INS-1-cells at 14 kDa and 22 kDa. That differentiated pattern of expression of both cell lines allows the conclusion that an enlargement of p8-level by IPTG-induction or growth factors leads to a change in molecular weight of protein p8. Thus protein p8 is subject to permanent change in context of protein-protein-interaction. The focus is thereby on phosphorylation as an initiator of activation and ubiquitination with synergistic augmentation of proliferation under p8-overexpression and inhibition of proteasome at the same time. While episodes of higher cell stress (hypo- and hypernutrition) increased proliferation rates can be demonstrated, at a physiological level increased growth rates can only be achieved by p8-overexpression and concomitant inhibition of proteasome. This underlines once more the role of protein p8 as stress protein. Nevertheless, proliferation rates of p8-INS-1-cells exceed those of WT-INS-1-cells by far relating to the most different conditions of stimulation. Therefore it could be demonstrated that there is a progressive glucose-dependant proliferation in p8-INS-1-cells which can be enlarged by IGF-1 or foetal bovine serum (FBS) to a significant synergistic growth. Moreover, p8 as a stress protein induces significant growth rates in p8-INS-1-cells versus WT-INS-1-cells by only stimulation with growth factors and without any glucose. The transposition of the stimulation by glucose and growth factors to a p8-mediated proliferation is subsequently performed within the signal transduction. By using co-immunoprecipitation, GST-pull-downs and immunoblot analysis Phosphatidylinositol-3´-kinase (PI3´K), as a key protein in mitogenic signal transduction, and proteinkinase C (PKC alpha, beta, gamma) have been identified as important interaction partners of p8. Further binding partners of protein p8 resulted by experimental inhibition of proteinkinases like PKCzeta and PKA, but also p38 MAPK as representative of the MAPK-mediated signal transduction. Thereby you can see a quite homogeneous image of a rather moderate inhibition of proliferation at lower or physiological glucose levels which is increased when overexpressing p8. Different regulator circuits for fine tuning of the p8-mediated proliferation seem to be thinkable. If the activation of p8 should lead to an activation of the named proteins, apart from cell proliferation, the inhibition of these proteins could also inhibit the p8-mediated proliferation. Unfortunately, the direct protein-protein-connection between p8 and MAPK p38, PKCzeta, PKA or PKB couldn´t be verified in this present examination. But due to the primary structure of these proteins as well as findings in previous literature and also because of the experiments with proteininhibitors in the present examination, this aspect seems to be most likely. In this regard further studies should be carried out. The presented results contribute to a better understanding of the role of protein p8 within the mitogenic signal transduction as a requirement for a curative therapy of diabetes mellitus type I. KW - B-Zelle KW - Signaltransduktion KW - Insulin-like Growth Factor I KW - Proliferation KW - Protein p8 KW - pankreatische beta-Zelle KW - proliferationsassoziierte Signaltransduktion KW - protein p8 KW - Insulin-like Growth Factor I KW - pancreatic beta cell KW - mitogenic signal transduction Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-45318 ER - TY - THES A1 - Fleckenstein, Bettina T1 - Verhalten von anthropometrischen Parametern, kardiovaskulären Risikofaktoren und kardiopulmonaler Leistungsfähigkeit von Beschäftigten mit Metabolischem Syndrom im Rahmen einer Betrieblichen Gesundheitsförderung T1 - The reaction of anthropometric parameters, cardiovascular risk factors and cardiopulmonary exercise capacity in employees with metabolic syndrome within a company health care programme N2 - An 24 Probanden mit einem Metabolischen Syndrom wurden die Auswirkungen einer dreimonatigen Ernährungs- und Bewegungstherapie sowie deren selbstständiges Fortsetzen über einen Zeitraum von weiteren sechs Monaten auf anthropometrische Parameter, kardiovaskuläre Risikofaktoren sowie auf die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit untersucht. Die Teilnehmer durchliefen jeweils drei Untersuchungseinheiten, nämlich zu Beginn der Studie (T0), nach Abschluss des Interventionsprogrammes (T1) sowie nach einem Nachbeobachtungszeitraum (T2). Es wurden dabei stets eine körperliche Untersuchung, eine Blutabnahme mit Bestimmung verschiedener Laborparameter, eine Bodyplethysmographie sowie eine Ergospirometrie durchgeführt. Es zeigte sich dabei eine signifikante Reduktion des Körpergewichts, des BMIs, des Bauchumfanges, der WHR, der Fett- und Magermasse, des systolischen Blutdruckes sowie des Gesamtcholesterins der Probanden. Von allen erhobenen Parametern der Bodyplethysmographie wies nur das exspiratorische Reservevolumen eine signifikante Erhöhung im Verlauf auf. Die Ergebnisse der Ergospirometrie zeigten, dass das körperliche Training der Probanden vor allem zu einer Verbesserung der Leistungsparameter im unteren und mittleren Trainingsbereich und weniger zu einer Steigerung der Maximalwerte führte. N2 - In 24 patients with a metabolic syndrome the effects of a three-month therapeutic lifestyle intervention in the form of a structured exercise programme and nutritional advice, which had to be continued independently for a further period of six months, were examined on anthropometric parameters, cardiovascular risk factors and cardiopulmonary exercise capacity. Each participant went through three study units, at the beginning of the study (T0), after the ending of the intervention programme (T1) and after the follow-up period (T2). Each study unit consisted of a physical examination, a blood tests with various laboratory parameters, a bodyplethysmography and an ergospirometry. There was found a significant reduction in body weight, BMI, waist circumference, WHR, fat and lean mass, systolic blood pressure and total cholesterol of the patients. Of all the recorded parameters of the bodyplethysmography only the expiratory reserve volume revealed a significant increase. The results of the ergospirometry indicated that the physical training of the participants led to a high long-term improvement of the exercise capacity parameters at low and medium training levels, while the increases of the parameters at maximum training levels were less marked. KW - Metabolisches Syndrom KW - kardiopulmonale Leistungsfähigkeit KW - Ergospirometrie KW - Bodyplethysmographie KW - Ernährungs- und Bewegungstherapie KW - Metabolisches Syndrom KW - Ergospirometrie KW - kardiovaskuläre Risikofaktoren KW - Lebensstilintervention KW - betriebliche Gesundheitsförderung KW - metabolic syndrome KW - cardiopulmonary exercise capacity KW - lifestyle modification KW - company health care programme KW - cardiovascular risk factors Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-46431 ER - TY - THES A1 - Betz, Boris T1 - Wirkung von Rosiglitazon im Tiermodell des ischämischen akuten Nierenversagens T1 - Effect of rosiglitazone in an animal model of ischemic acute renal failure N2 - Diese Arbeit befasst sich mit dem NO-Stoffwechsel und der Wirkung von Rosiglitazon (RGZ) im ischämischen akuten Nierenversagen (iANV). Im Rattenmodell wurde mittels 60-minütigem Clamping beider Aa. renales ein iANV induziert. Die Unterteilung erfolgte in die Gruppen mit Gefäßclamping jeweils ohne bzw. mit Gabe von RGZ (Clamp+NaCl bzw. Clamp+RGZ) sowie in die entsprechenden Gruppen mit Scheinoperation (Sham+NaCl bzw. Sham+RGZ). 24 Stunden nach dem Eingriff wurde photometrisch die Inulin- und PAH-Clearance bestimmt. Die Expression der Enzyme, Proteine und Metabolite des NO-Stoffwechsels wurde mittels Western-Blot, real time-PCR aus Nierenhomogenisaten oder Flüssig¬chromato¬graphie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC-MS/MS) aus Serumproben quantitativ bestimmt. In der unbehandelten Clamp-Gruppe zeigte sich ein deutlicher Abfall (90%) der Inulin- und PAH-Clearance und PAH-Nettosekretion. Die Gabe von RGZ besserte die Inulin- und PAH-Clearance sowie die PAH-Nettosekretion. Die Applikation von RGZ im iANV bewirkte keine aktivitätssteigernde Phosphorylierung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) an Serine 1177. An eNOS Serine 633 nahm durch RGZ die Phosphorylierung ab. Auch das, an vielen Signalkaskaden beteiligte, Akt zeigte keine vermehrte Aktivierung. Die Gesamtexpression der eNOS-mRNA wurde durch RGZ im iANV signifikant geringer (auf 60% des Ausgangswertes) vermindert als in unbehandelten Tieren (20% des Ausgangswertes). Im iANV stieg die Expression der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) - mRNA um das vierfache an, dieser Anstieg wurde durch Gabe von RGZ halbiert. Der verminderte Anstieg von iNOS kann als Erklärung für den Anstieg von eNOS dienen. Der Anstieg von ED-1 als Marker der Inflammationsreaktion sowie der Anstieg der Cleaved caspase 3 als Marker der Apoptosereaktion im iANV konnte nach der Applikation von RGZ nicht mehr nachgewiesen werden. Insgesamt schienen Inflammationsreaktion und Apoptose keinen signifikanten Einfluss auf die funktionellen Parameter im iANV zu besitzen. Das L-Argininderivat „Asymmetrisches Dimethylarginin“ (ADMA), das eNOS kompetitiv hemmt, stieg im iANV in der Clamp+NaCl und in der Clamp+RGZ Gruppe um ungefähr 20% an. Das an der Synthese von ADMA beteiligte Enzym PRMT 1 (Proteinargininmethyltransferase) und das ADMA-abbauende Enzym DDAH II (Dimethylarginindiaminohydrolase) wurden im iANV nicht reguliert. DDAH I, ein funktionsgleiches Isomer von DDAH II, zeigte im iANV eine Herabregulation um 20%. Diese Herabregulation könnte den Anstieg von Serum-ADMA im iANV erklären. Die Applikation von RGZ hatte weder auf ADMA noch auf DDAH einen regulatorischen Effekt. Die Halbierung der Expression von PRMT 1 durch RGZ hatte keinen Einfluss auf den ADMA-Serumspiegel. L-Arginin (L-Arg) stieg mit 60% im iANV deutlich stärker an als ADMA und könnte den Anstieg von ADMA kompensieren. Der Anstieg von L-Arg war von RGZ unabhängig. Der Quotient aus L-Arg und ADMA stieg in unbehandelten Tieren im iANV signifikant an, unter der Gabe von RGZ jedoch nicht. Dieser fehlende Anstieg wirkte sich nicht wesentlich auf die Produktion von NO aus. Folglich stellen sowohl ADMA als auch der L-Arg/ADMA Quotient keine Erklärung für die unzureichende funktionelle Wirkung einer Expressionssteigerung von eNOS unter RGZ im iANV dar. „Symmetrisches Dimethylarginin“ (SDMA) inhibiert als Isomer von ADMA die Aufnahme von L-Arg in die Zelle kompetitiv. SDMA zeigte im iANV einen Anstieg um fast 400 % im Vergleich zu den Shamtieren. SDMA wurde durch die Gabe von RGZ nicht reguliert. Hieraus wurde die Hypothese abgeleitet, dass der erhöhte SDMA-Spiegel den transzellulären L-Arg-Transport blockiert. Dies kann den Serumanstieg von L-Arg im iANV erklären und würde zu einem intrazellulären Mangel an L-Arg führen. Die durch RGZ bewirkte Steigerung der Expression von eNOS bliebe ineffektiv, da durch den Substratmangel die Produktion von NO nicht adäquat ansteigen könnte. Das L-Arg-Paradox im iANV beschreibt die Tatsache, dass die Applikation von L-Arg im iANV zu einer Mehrproduktion von NO durch eNOS führt, obwohl der Serumspiegel von L-Arg bereits vor Applikation klar über dem Sättigungsbereich von eNOS liegt. Da der Anstieg von ADMA im iANV durch den deutlich höheren Anstieg von L-Arg überkompensiert wird, scheint ADMA als Erklärung des Paradoxes nicht hinreichend. Der deutliche Anstieg von SDMA im iANV hingegen könnte über eine Blockade des L-Arg-Transporters zu einem intrazellulären Mangel an L-Arg führen. Diese kompetitive Blockade könnte durch die Applikation von L-Arg aufgehoben werden. Somit wäre SDMA eine Erklärung für das L-Arg Paradox. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass der starke Anstieg von SDMA möglicherweise dem protektiven Effekt von RGZ im iANV entgegenwirkt. Außerdem konnte mit dem Anstieg von SDMA ein neuer Erklärungsansatz des L-Arg-Paradoxes im iANV aufgezeigt werden. N2 - The protective effect of PPAR-gamma agonists in renal I/R-injury has already been shown. Here the influence of the PPAR-gamma agonist Rosiglitazone (RGZ) on the NO-pathway which plays an important role in the pathogenesis of and recovery from renal ischemia/reperfusion (I/R)-injury is investigated. Asymmetric and symmetric dimethylarginine (ADMA/SDMA) are structurally similar to L-arginine (L-Arg). ADMA is released from PRMT1 (Proteinargininmethyltransferase) and competitively inhibits eNOS activity. SDMA impairs cellular L-Arg transport. Both, SDMA and ADMA are eliminated by renal excretion while ADMA is additionally metabolized by DDAH 1 / 2 (Dimethylarginindiaminohydrolase). CD rats, subjected to bilateral I/R injury (60min) were administered RGZ. Sham served as control. 24 hours after reperfusion clearances were determined photometrically. The kidneys were removed. Measurements in the homogenisate of the renal cortex were made by qPRC, Western-Blot and immunohistochemistry. Serum was analyzed by LC-MS/MS. I/R-injury caused a significant decrease in inulin-/PAH-clearance (5%/3% vs. sham). RGZ resulted in an improvement of renal function (12% vs. sham). RGZ did not induce a phosphorylation of eNOS at Serine 1179. RGZ reduced phosphorylation of eNOS at Serine 633 (50% vs. sham). The phosphorylation of akt, which is involved in multiple signalling pathways, remained unchanged. RGZ significantly attenuated the decrease of eNOS-mRNA in I/R-injury (from 20% to 60% vs. sham). It remains unsolved why distinct effect of RGZ on eNOS evoked only an unexpected small functional amelioration after renal I/R-injury. I/R-injury enhanced the expression of iNOS-mRNA. Moreover CC3 and ED-1 were significantly increased. RGZ attenuated the increase of iNOS expression significantly (from 400% to 170% vs. sham). The enhanced expression of CC3 and ED1 was almost completely reversed by RGZ. Serum-levels of ADMA (+19%), SDMA (+145%) and L-Arg (+97%) were significantly elevated in clamping group compared to sham. RGZ had no effect on ADMA, SDMA and L-Arg levels. The L-Arg/ADMA ratio increased (+83%) in I/R-injury. This effect was abolished by RGZ. PRMT1 remained unchanged in the clamping group. However, the application of RGZ caused a significant down-regulation of PRMT1 (-50%) in sham and clamping group without an influence on ADMA level. Expression of DDAH 2 remained unchanged, DDAH 1 expression showed a down-regulation in the clamping-group. This down-regulation could explain the rise of ADMA serum-levels. RGZ had no effect on DDAH 1/2 regulations. Both, the clear increase of L-Arg and the small rise in ADMA levels suggest that ADMA has no major role in the inhibition of eNOS activity. However, the distinct rise of SDMA after I/R-injury which is not influenced by RGZ could cause an intracellular lack of the NO-substrate L-Arg. Thus, one hypothizes that despite increased eNOS expression by RGZ the NO-production remains heavily impaired due to the intracellular lack of L-Arg which results from the SDMA-dependent regulation. This additionally might explain the only small effect of RGZ on renal function after I/R-injury. The L-Arginin-paradox describes the improvement of renal function during I/R-injury by adding L-Arg although the endothelial NO-synthase´s (eNOS) KM for the L-Arg substrate is already sufficient. SDMA could cause the rise of L-Arg serum-level and the intracellular lack of the substrate by blocking the L-Arg-transporters. This blockade could be overcome by the additional application of L-Arg. So the changes in serum SDMA level might moreover be a new explanation of the L-Arg-paradox. KW - Nierenversagen KW - Dimethylarginin KW - SDMA KW - Rosiglitazon KW - Stickstoffoxidsynthase KW - L-Arginin Paradox KW - iNOS KW - eNOS KW - The L-arginine Paradox KW - iNOS KW - eNOS Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-47758 ER - TY - THES A1 - Weinberger, Sarah T1 - Die konventionelle Plättchenaggregometrie unterschätzt das unzureichende Ansprechen auf Clopidogrel bei KHK-Patienten im Vergleich zu einem P2Y12-spezifischen Test T1 - ADP-induced platelet aggregation frequently fails to detect impaired clopidogrel-responsiveness in patients with coronary artery disease compared to a P2Y12-specific assay N2 - Die koronare Herzkrankheit ist die häufigste Todesursache in Industrienationen und wird mit Zunahme ihrer Risikofaktoren in Zukunft weiter an Bedeutung gewinnen. Seitdem große Studien zeigen konnten, dass KHK-Patienten von der Behandlung mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel profitieren, ist das Thienopyridin Bestandteil der leitliniengerechten Therapie der akuten und chronischen KHK. In den letzten Jahren fanden Forscher jedoch heraus, dass individuelle Unterschiede in der Wirksamkeit von Clopidogrel existieren, die bei Nonrespondern mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen. Zur Beurteilung der Relevanz eines verminderten Ansprechens auf Clopidogrel in einem alltäglichen Patientenkollektiv wurde aktuell die Thrombozytenaktivität von 100 konsekutiven Patienten mit stabiler KHK untersucht, die mit mindestens 75 mg Clopidogrel täglich behandelt wurden. Neben dem P2Y12-spezifischen PRI kam dazu auch die Messung der Verschlusszeit im PFA-100®, die ADP-induzierte P-Selektin-Expression und der aktuelle Goldstandard der Thrombozytenaktivitätsmessung, die ADP-induzierte Plättchenaggregometrie, zum Einsatz. Trotz guter Korrelation der Ergebnisse von PRI und Aggregometrie, war die Rate der Nonresponder mit einem PRI > 50% deutlich höher als in der Aggregometrie. Insgesamt fand sich bei 69% der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf Clopidogrel. 39% der Clopidogrel-Nonresponder konnten in der Aggregometrie nicht als solche detektiert werden. In der statistischen Analyse zeigten sich niedrige HDL-Spiegel und eine Hypercholesterinämie in der Vorgeschichte als Einflussfaktoren der Clopidogrel-Nonresponsiveness. Andere kardiovaskuläre Risikofaktoren, Komorbiditäten und Medikamente hatten keine Auswirkung auf die Clopidogrel-Responsiveness. Die Problematik der Clopidogrel-Nonresponsiveness bedarf vor allem wegen der Korrelation mit klinischen Ereignissen und der erhöhten Mortalität einer baldigen Lösung. In Frage kommen dazu der Einsatz neuer Substanzen und eine generelle oder individuelle Dosisanpassung. Unklar ist allerdings noch, welches Konzept am sichersten und ökonomischsten ist. Aktuell ist besonders bei Hochrisikopatienten eine Testung der Clopidogrel-Responsiveness mit individueller Dosisanpassung sinnvoll. Aufgrund der höheren Sensitivität im Vergleich zur Plättchenaggregometrie wäre ein P2Y12-spezifischer Test ähnlich dem PRI dazu am ehesten geeignet. N2 - Incomplete P2Y(12)-inhibition during clopidogrel treatment is associated with increased cardiovascular events and mortality after coronary intervention. We investigated the incidence of impaired individual clopidogrel-responsiveness using a P2Y(12)-specific and pre-treatment-independent assay in a real world situation. One hundred consecutive patients with coronary artery disease (CAD) on combined acetylsalicylic acid and clopidogrel treatment (75 mg/d) and 33 patients on aspirin only were screened for platelet ADP-induced signalling by conventional aggregometry, platelet P-selectin expression and the platelet reactivity index (PRI). Impaired P2Y(12)-specific inhibition by clopidogrel was defined as a PRI>50%. Functional platelet reactivity was significantly lower in clopidogrel-treated patients compared to controls. Impaired individual response to treatment was diagnosed in 69% of clopidogrel-treated patients. Conventional assessment of maximum ADP-induced platelet aggregation failed to detect impaired P2Y(12) inhibition in 36% of patients identified by PRI to have an impaired clopidogrel response. Impaired clopidogrel response was associated with lower HDL levels and a history of hyperlipidaemia. In conclusion, PRI as a P2Y(12)-specific assay to evaluate the treatment effect of clopidogrel in patients with CAD revealed insufficient P2Y(12)-inhibition in two thirds of patients in a real-world scenario indicating a markedly higher incidence than previously assumed. PRI detected significantly more patients with impaired response than conventional platelet aggregation. KW - Clopidogrel KW - Koronare Herzkrankheit KW - Stent KW - Clopidogrel KW - coronary artery disease KW - coronary stent Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-47824 ER - TY - THES A1 - Kraus, Martin T1 - Oszillationen der QT-Zeit nach ventrikulären Extrasystolen zur nichtinvasiven Risikostratifizierung von Patienten nach Myokardinfarkt T1 - Oscillations of the QT interval after ventricular premature beats for noninvasive risk stratification of patients after myocardial infarction N2 - Imbalancen im Bereich der autonomen Innervation des Herzens auf Sinusknotenebene zeigen sich anhand des Fehlens der „heart rate variability“ und der „heart rate turbulence“ und werden bereits zur Risikoeinschätzung von KHK-Patienten herangezogen, während Untersuchungen zur autonomen Dysbalance auf Ventrikelebene bisher kaum durchgeführt wurden. Daher war das Ziel dieser Arbeit eine Risikostratifizierung von Patienten nach einem Myokardinfarkt anhand dynamischer Veränderungen der QT-Zeit, zu denen es nach einer ventrikulären Extrasystole kommt. In der Einleitung wird die Wichtigkeit der Beachtung allgemeiner kardiovaskulärer Risikofaktoren erläutert. Es wird auf die Komplexität der QT-Zeit, deren beeinflussende Faktoren sowie auf den Einfluss des autonomen Nervensystems auf die Repolarisation der Herzkammern eingegangen. Im Abschnitt „Material und Methode“ und in „Auswertungen und Berechnungen“ wird das Patientenkollektiv vorgestellt, außerdem werden die Programme beschrieben, die zum Erzeugen der Daten verwendet wurden. Als Ergebnis lässt sich festhalten, dass Schlag-zu-Schlag-Analysen der QT-Zeit nach ventrikulären Extrasystolen signifikante Unterschiede aufzeigen zwischen den Patienten, die einen Follow-up von zwei Jahren nach einem Myokardinfarkt überlebt haben und denen, die während dieses Beobachtungszeitraumes aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen verstarben. Der Aufwand, der hierfür betrieben werden muss, ist jedoch so hoch, dass diese Analysen wohl nicht zur routinemäßigen Anwendung kommen werden. N2 - Imbalance of the autonomic innervation of heart to sinus node level is shown by the lack of “heart rate variability” and “heart rate turbulence”, which are already used for risk stratification of patients with coronary artery disease, while there were hardly any investigations carried out on the autonomic imbalance at the level of the ventricle. Therefore the aim of this study was a risk stratification of patients, who had suffered myocardial infarction, based on dynamic changes of the QT interval, which occur after a ventricular premature beat. In the introduction, the importance of the observance of general cardiovascular risk factors is explained. It addresses the complexity of the QT interval, the influencing factors and the influence of the autonomic nervous system on the repolarization of the ventricles. In the section "Materials and Methods" and in "Evaluations and Calculations" the population of patients is presented, as well as the programs are described that were used to generate the data. The result can be seen therefore, that beat-to-beat measurements of the QT interval after ventricular premature beats show significant differences between those patients, who survived a follow-up of two years after myocardial infarction and those, who died during this period due to cardiovascular complications. The effort, which must be used for this purpose is so high, that these analyses will probably not be applicable as a matter of routine. KW - QT-Zeit KW - Herzinfarkt KW - Vegetatives Nervensystem KW - Oszillationen der QT-Zeit KW - Oscillation of QT interval Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-45236 ER - TY - THES A1 - Rebhan, Benjamin T1 - Untersuchung des Blutdrucks und der Endothelfunktion ETB-Rezeptor-defizienter Mäuse unter Salz-angereicherter Diät T1 - Endothelin B receptor-deficient mice develop endothelial dysfunction independently of salt loading N2 - ETB-Rezeptoren nehmen innerhalb der endothelialen Regulationsprozesse eine zentrale Rolle ein. In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, welchen Einfluss eine Salzbelastung auf den Blutdruck und die vaskuläre Funktion von ETB-Rezeptor-Knockout-Mäusen hat. In diesem Zusammenhang wurden männliche ETB-Rezeptor-Knockout-Mäuse parallel mit Wildtyp-Kontroll-Mäusen 15 Tage lang mit Standard- bzw. salzreichem Futter gehalten. Der systolische Blutdruck wurde ebenfalls dokumentiert. Nach 15 Tagen wurde den narkotisierten Tieren die Aorta descendens entnommen. An isolierten Aortenringen wurden in der Organkammer die Endothel-abhängige und -unabhängige vaskuläre Funktion untersucht. Die ETB-Rezeptor defizienten Mäuse bleiben – unter einer Haltung mit Standardfutter – normotensiv. Eine Hypertonie entwickeln die Tiere erst bei Verabreichung von salzreichem Futter. Die Endothel-abhängige Gefäßfunktion ist jedoch nicht nur bei den hypertensiven Tieren verändert, sondern bei allen ETB-Rezeptor defizienten Mäusen – unabhängig von Salzgehalt der Nahrung und Blutdruck. N2 - The ETB receptor is involved in endothelial function. In the present study, we analysed whether salt alters endothelial function in rescued ETB receptor-deficient mice. Adult ETB-deficient mice were kept in parallel with wild-type control animals for 15 days on standard or salt-enriched chow, respectively. Systolic blood pressure was measured also and endothelium-dependent and endothelium-independent vascular function was assessed in isolated aortic rings. Systolic blood pressure increased on salt-enriched chow in ETB receptor-deficient mice, but neither in wild-type mice on high-salt diet nor in ETB receptor-deficient mice on standard chow. KW - Hypertonie KW - Rezeptor KW - Mäuse KW - Aorta KW - Endothelin KW - Salz KW - ETB-Rezeptor KW - knockout-Mäuse KW - salzinduziert KW - Herzfrequenz KW - normotensiv KW - Schwanmessmethode KW - ETB-receptor KW - knockout mice KW - salt-dependend KW - hearrate KW - normotensive KW - tail cuff method Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51972 ER - TY - THES A1 - Burkard, Natalie T1 - Signalübertragungswege und Präventionsmöglichkeiten der kardialen Hypertrophie : conditional overexpression of neuronal nitric oxide synthase is cardioprotective in ischemia-reperfusion T1 - Konditionale Überexpression der neuronalen NO-Synthase wirkt kardioprotektiv bei Ischämie-Reperfusion N2 - Zusammenfassung: Wie früher schon gezeigt, wird der L-Typ Ca2+-Kanal durch eine induzierbare, myokardspezifische Überexpression der neuronalen Stickstoffmonoxidsynthase (nNOS) inhibiert. Gleichzeitig bewirkt diese Überexpression eine verminderte kardiale Kontraktilität1 (Burkard N. et al. (2007). Circ Res 100, 32-44). nNOS interagiert mit vielen verschiedenen Kompartimenten und Kanälen innerhalb der Zelle. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass eine nNOS Überexpression nach Ischämie-Reperfusion kardioprotektiv wirkt. Dieses wird durch eine Inhibition der Mitochondrienfunktion und durch eine Verminderung der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) ermöglicht. In einer früheren Arbeit wurde der Effekt der induzierbaren und myokardspezifischen Überexpression von nNOS unter physiologischen Bedingungen am transgenen Tiermodell untersucht. Diese Arbeit beschäftigt sich nun mit der Überexpression von nNOS unter pathophysiologischen (Ischämie-Reperfusion) Bedingungen. Ein Ischämie-Reperfusions-Schaden bewirkt bei Wildtyp-Mäusen, sowie bei transgener nNOS Überexpression eine Anreicherung von nNOS in den Mitochondrien. Elektronenmikroskopische Aufnahmen von Mausmyokard haben gezeigt, dass bei Überexpression nNOS zusätzlich in den Mitochondrien lokalisiert ist. Diese Translokation von nNOS in die Mitochondrien ist abhängig von HSP90. Ischämie- Reperfusionsexperimente an isolierten Mäuseherzen zeigten einen kardioprotektiven Effekt der nNOS Überexpression (30min post ischemia, LVDP 27.0±2.5mmHg vs. 45.2±1.9mmHg, n=12, p<0.05). Dieser positive Effekt konnte bei der Bestimmung der Infarktgröße bestätigt werden. nNOS überexprimierende Mäuse hatten eine kleinere Infarktgröße nach Ischämie-Reperfusion (36.6±8.4 relative % vs. 61.1±2.9 relative %, n=8, p<0.05). Die Überexpression von nNOS bewirkte ebenfalls einen signifikanten Anstieg des mitochondrialen Nitrit-Levels, begleitet von einer Verminderung der Cytochrom C Oxidase Aktivität (72.0±8.9units/ml in nNOS overexpressing mice vs. 113.2±17.1units/ml in non-induced mice, n=12, p<0.01), was zu einer Hemmung der Mitochondrienfunktion führt. Dementsprechend war der Sauerstoffverbrauch (gemessen an isolierten Herzmuskelstreifen) schon unter basalen Bedingungen beinNOS Überexpression vermindert (0.016±0.0015 vs. 0.024±0.006ml[O2] x mm-3 x min-1, n=13, p<0.05). Außerdem war die ROS Konzentration in Herzen von nNOS überexprimierenden Mäusen signifikant vermindert (6.14±0.685 vs. 14.53±1.7μM, n=8, p<0.01). Die Zugabe von verschiedenen Inhibitoren, Western Blot- und Aktivitätsuntersuchungen zeigten schließlich, dass diese niedrigere ROS Konzentration durch eine verminderte Xanthin Oxidoreduktase Aktivität hervorgerufen wurde. Zusammenfassend hat diese Arbeit gezeigt, dass eine induzierbare und myokardspezifische Überexpression von nNOS unter pathophysiologischen Bedingungen (Ischämie-Reperfusion) kardioprotektiv wirkt. Zusätzlich zu der Verminderung des myokardialen Ca2+-Überschusses nach Reperfusion könnte dieser protektive Effekt durch eine Hemmung der Mitochondrienfunktion bedingt sein, schließlich wird der Sauerstoffverbrauch schon unter basalen Bedingungen reduziert N2 - Summary: I previously demonstrated that conditional overexpression of the neuronal nitric oxide synthase (nNOS) inhibited L-type Ca2+-channels and decreased myocardial contractility1 (Burkard N. et al. (2007). Circ Res 100, 32-44). However, nNOS has multiple targets within the cardiac myocyte and it is possible that interesting biological functions of this protein remain to be elucidated. In this study, I showed that nNOS overexpression has a cardioprotective effect after ischemia-reperfusion injury by inhibiting mitochondrial function and reducing the generation of reactive oxygen species (ROS). The effect of conditional nNOS overexpression in cardiac myocytes in ischemiareperfusion injury was assessed. Ischemia-reperfusion injury in WT mice resulted in nNOS accumulation in the mitochondria. Similary, transgenic nNOS overexpression caused nNOS abundance in mitochondria. Electron microscopy of mouse myocardium from nNOS overexpressing mice showed that after induction of its expression, nNOS is additionally localised in mitochondria. nNOS translocation into mitochondria was dependent on HSP90. Ischemia-reperfusion experiments in isolated hearts showed a cardioprotective effect of nNOS overexpression (30min post-ischemia, LVDP 27.0±2.5mmHg in non-induced animals vs. 45.2±1.9mmHg in nNOS overexpressing mice, n=12, p<0.05). Consistently with this finding, in vivo the infarct size within the area at risk was significantly decreased in nNOS overexpressing mice compared to non-induced animals (36.6±8.4 relative % vs. 61.1±2.9 relative %, n=12, p<0.05). nNOS overexpression also caused a significant increase in mitochondrial nitrite levels accompanied by a decrease of cytochrome c oxidase activity (72.0±8.9units/ml in nNOS overexpressing mice vs. 113.2±17.1units/ml in non-induced mice, n=12, p<0.01) resulting in an inhibition of mitochondrial function. Accordingly, O2-consumption (MVO2) in isolated heart muscle stripes was decreased in nNOS overexpressing mice, already under resting conditions (0.016±0.0015 vs. 0.024±0.006ml[O2] x mm-3 x min-1, n=13, p<0.05). Additionally, this study showed that the ROS concentration was significantlydecreased in hearts of nNOS overexpressing mice compared to non-induced animals (6.14±0.685 vs. 14.53±1.7μM, n=8, p<0.01). Application of different inhibitors, Western Blot analysis and activity assays showed that the lower ROS concentration in nNOS overexpressing mice was caused by inhibition of the xanthine oxidoreductase (XOR) activity by the increased abundance of nNOS expression. In summary, this study demonstrated that the conditional transgenic overexpression of nNOS resulted in myocardial protection after ischemia-reperfusion injury. Besides reduction of myocardial Ca2+-overload after reperfusion this might be caused by inhibition of mitochondrial function through nNOS, which reduced myocardial oxygen consumption already under baseline conditions (Burkard N. conditionally accepted by KW - Herzhypertrophie KW - Signaltransduktion KW - Prävention KW - kardioprotektiv KW - Ischämie-Reperfusion KW - nNOS KW - cardioprotection KW - ischemia-reperfusion KW - nNOS Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51832 ER - TY - THES A1 - Werle, Philipp T1 - Rolle von Mannose-binding Lectin für das ventrikuläre Remodeling nach Myokardinfarkt T1 - The role of mannose-binding lectin in ventricular remodelling after myocardial infarction N2 - Das aktivierte Komplementsystem, als Teil der angeborenen Immunantwort nach Myokardinfarkt, beeinflusst entscheidend das kardiale Remodeling. Mäuse, die für den Komplementfaktor C3 defizient waren, wiesen acht Wochen nach Infarkt eine signifikant geringere linksventrikuläre Dilatation auf. Anhand von MBL-KO Mäusen sollte in dieser Arbeit die Frage geklärt werden, inwieweit die Aktivierung des Komplementsystems im kardialen Remodeling auf den durch MBL eingeleiteten Pfad zurückgeht. Während sich bezüglich der Infarktgrößen, der Neutrophilen und des Kollagengehalts kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, so wiesen die MBL-KO Tiere im Vergleich zu den WT Tieren eine signifikant größere ventrikuläre Dilatation auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen kommen wir zu dem Schluss, dass sich die bezüglich der Ventrikelgröße positiven Effekte einer C3 Hemmung nicht mit einer MBL Hemmung in Einklang bringen lassen. Die dauerhafte Aktivierung des Komplementsystems während des ventrikulären Remodelings, beruht angesichts der Aggravierung der linksventrikulären Dilatation nicht auf dem MBL-Weg. N2 - The complement system, as an important part of the activated innate immune system after myocardial infarction, influences the remodelling process. Complement factor C3-KO mice showed 8 weeks after infarction significant less ventricular dilatation than WT-mice. Here, we examined whether activation of the complement system in cardiac remodelling could be ascribed to the MBL pathway. However, 8 weeks after infarction MBL-KO mice showed a significant increase in ventricular dilatation compared to the WT-mice of the control group. The positive effects seen in C3-KO mice couldn’t be found in MBL-KO mice. Thus the activation of the complement system in ventricular remodelling is not related to the MBL-pathway. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Komplement KW - Herzinfarkt KW - myocardial infarction KW - heart failure KW - complement system Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55521 ER - TY - THES A1 - Neumüller, Jutta T1 - Einfluss der Langzeittherapie mit dem Endocannabinoid-Rezeptorblocker Rimonabant auf Thrombozytenaktivierung und proinflammatorische Chemokine bei Diabetes T1 - Influence of long-term therapy with cannabinoid receptor-1 antagonist Rimonabant on thrombocytes and proinflammatoric chemokines in diabetes N2 - Die Volkskrankheit Adipositas zieht eine Reihe von kostenträchtigen Komplikationen mit sich wie z. B. Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskuläre Erkrankungen. Der Endocannabinoidblocker Rimonabant ist hierbei ein viel versprechendes Medikament, mit dem nicht nur die Adipositas an sich, sondern zusätzlich auch ihre weit reichenden Komplikationen im kardiovaskulären Bereich reduziert werden können. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten an Hand 6 Monate alter diabetischer Ratten, welche für 10 Wochen mit Rimonabant behandelt wurden, aufgezeigt werden, dass Rimonabant auf verschiedenste Weise die Initialphase der Atherogenese positiv beeinflusst. Zum einen konnte die Anzahl der zirkulierenden Monozyten signifikant vermindert und auch die für die initiale Rekrutierung von Thrombozyten und Monozyten wichtigen Chemokine RANTES und MCP-1 reduziert werden. Zum anderen zeigten sich positive Effekte auf das Lipidprofil der Probanden. Ein besonderes Augenmerk lag auf dem Aktivitätszustand der Thrombozyten: Mit Rimonabant wurde sowohl die thrombozytäre Aktivierung minimiert als auch ein positiver Einfluss auf die Thrombozytenadhäsion und -aggregation bestätigt. Folglich reduziert Rimonabant das kardiovaskuläre Risiko, indem es die pro-inflammatorischen und pro-atherosklerotischen Kaskaden vermindert. N2 - 6 month old obese Zucker rats were fed with cannabinoid receptor-1 antagonist rimonabant for 10 weeks. We demonstrate positive modulation of circulating monocyte numbers, reduced platelet activation and lower RANTES and MCP-1 levels by Rimonbant in Zucker rats. This may potentially contribute to a reduction of cardiovascular risk. KW - Diabetes mellitus KW - Chemokine KW - RANTES KW - Thrombozyt KW - Fettsucht KW - Endocannabinoide KW - MCP-1 KW - Rimonabant KW - Rezeptorblocker KW - Atherosklerose KW - diabetes KW - rimonabant KW - platelets KW - chemokines Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55045 ER - TY - JOUR A1 - Johanssen, Sarah A1 - Hahner, Stefanie A1 - Saeger, Wolfgang A1 - Quinkler, Marcus A1 - Beuschlein, Felix A1 - Dralle, Henning A1 - Haaf, Michaela A1 - Kroiss, Matthias A1 - Jurowich, Christian A1 - Langer, Peter A1 - Oelkers, Wolfgang A1 - Spahn, Martin A1 - Willenberg, Holger S. A1 - Maeder, Uwe A1 - Allolio, Bruno A1 - Fassnacht, Martin T1 - Deficits in the Management of Patients With Adrenocortical Carcinoma in Germany N2 - Background: Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare tumor with a poor prognosis. Often, the physicians who first treat patients with ACC have no prior experience with the disease. The aim of our study was to evaluate the quality of medical care for patients with ACC in Germany. Methods: Data from the German ACC registry were analyzed with regard to the patients’ preoperative diagnostic evaluation, histopathological reporting, and clinical followup. The findings were compared with the recommendations of the European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT). Results: Data were analyzed from 387 patients who had been given an initial diagnosis of ACC in the years 1998 to 2009. 21% of them underwent no hormonal evaluation before surgery, and 59% underwent an inadequate hormonal evaluation. This exposed the patients to unnecessary perioperative risks and impaired their follow-up. 48% did not undergo CT scanning of the chest, even though the lungs are the most frequent site of metastases of ACC. For 13% of the patients, the diagnosis of ACC was later revised by a reference pathologist. For 11% of the patients, the histopathology report contained no information about resection status, even though this is an important determinant of further treatment and prognosis. Optimal management requires re-staging at three-month intervals, yet some patients underwent re-staging only after a longer delay, or not at all. Conclusion: We have identified significant deficits in the care of patients with ACC in Germany. We suspect that the situation is similar for other rare diseases. The prerequisite to better care is close and early cooperation of the treating physicians with specialized centers. Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85897 ER - TY - THES A1 - Obracay, Jens T1 - Etablierung und Validierung von Prognosefaktoren beim Nebennierenrindenkarzinom T1 - Establishment and Validation of Prognostic Factors for Adrenocortical Carcinoma N2 - In dieser Studie wurden alle Daten des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers an der Universität Würzburg retrospektiv ausgewertet, um insbesondere die Frage nach Prognosefaktoren für diese seltene, mit einer schlechten Prognose vergesellschaftete Erkrankung zu beantworten. Dieses klinische Register ist aktuell weltweit die größte detaillierte Datensammlung, so dass in der vorliegenden Arbeit insgesamt 28 demographische, klinische und histo-pathologische Einzelparamter bei 491 Patienten analysiert werden konnten. Es wurden alle Prognosefaktoren sowohl in der Gesamtkohorte als auch in der Gruppe der komplett operierten Patienten analysiert. Hierbei ließen sich ein Teil der Prognosefaktoren aus früheren, kleineren Studien verifizieren und zusätzliche neue Faktoren beschreiben. Zusammenfassend liefert diese Arbeit erstmals relativ valide Daten zu Prognosefaktoren beim NNR-Ca, die damit eine Risikoabschätzung für den einzelnen Patienten ermöglichen. N2 - All datas of the German Adrenocortical Carcinoma (ACC) Register (University of Würzburg) were analysed retrospectively in this study, to answer the question about the prognostic factors for this rare disease with a poor prognosis. This register is the world’s most detailed collection of data. Therefore we were able to analyse 28 demographic, clinical and histopathologic parameters in a group of 491 patients. All prognostic factors, both in the cohort of all patients and in the group of patients after complete resection were analysed. We were able to verify a part of the prognostic factors from former studies and to describe some new factors as well. In conclusion this study describes valid datas of the prognostic factors for the ACC for the first time which enables an estimation of risk for the single patient. KW - Nebennierentumor KW - Nebennierenrindenkrebs KW - Pronosefaktoren Nebennierentumor KW - Prognose Nebennierenrindenkarzinom KW - ACC KW - Adrenocortical Carcinoma KW - Adrenocortical Cancer KW - Prognostic Factors ACC Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-46398 ER - TY - THES A1 - Kehlenbrink, Sylvia T1 - Inhibiting Gluconeogenesis (GNG) Prevents the Effects of Free Fatty Acids (FFA) on Hepatic Glucose Effectiveness (GE) T1 - Die Inhibierung der Glukoneogenese verhindert die Beeinträchtigung freier Fettsäuren auf die hepatische Glukoseeffektivität N2 - Free fatty acids (FFA) modulate the effectiveness of glucose to suppress endogenous glucose production (EGP), and increased FFA levels contribute importantly to the loss of glucose effectiveness in type 2 diabetes mellitus (T2DM). Elevating FFA levels in nondiabetic (ND) subjects for at least 6h both increases gluconeogenesis (GNG) and impairs glucose effectiveness. Therefore, we wished to define the extent to which an increase in GNG is responsible for the loss of glucose effectiveness and whether EGP can be inhibited in the presence of elevated plasma FFA by inhibiting GNG with ethanol. To determine the effect of inhibiting GNG on glucose effectiveness, EGP ([3-3H]-glucose) was measured during three separate 7h normoglycemic/hyperglycemic pancreatic clamp studies (somatostatin; basal glucagon/GH/insulin replacement) in n=7 ND subjects (1F/6M; age=45±5 yr; BMI=27.6±3.0 kg/m2). Following an initial 210 min interval of euglycemia (5 mmol/l), blood glucose levels were raised to hyperglycemic levels (10 mmol/l) from t=210-420 min. The first pancreatic clamp study was a baseline study with saline infusions (Lip-/Et-). Lipid emulsion (Liposyn 20%) was infused throughout the second and third study types (Lip+ and Lip+/Et+) to increase FFA to T2DM levels (~ 500 mmol/l). In addition to Liposyn, ethanol (Et) was infused during hyperglycemia in the third study type (Lip+/Et+), using a pharmacokinetic algorithm to attain GNG-inhibiting ethanol levels of 80 mg/dl within 20 min. Under baseline conditions, hyperglycemia suppressed EGP by 61%. After raising plasma FFA to T2DM levels, suppression of EGP by hyperglycemia was impaired in Lip+ (34% decrease). During the Lip+/Et+ co-infusion studies the infusion of ethanol enhanced suppression of EGP by hyperglycemia (65.8% decrease, P=0.004 vs. Lip+) and thus restored glucose effectiveness (P=0.6 vs. Lip-/Et-). Thus, our results confirm the striking effects of elevated plasma FFA to impair glucose effectiveness and suggest that increased GNG contributes importantly to this loss of regulation. Inhibiting GNG could be an effective means of lowering EGP and improving glucose effectiveness in T2DM. N2 - Freie Fettsäuren (FFA) modulieren die Fähigkeit von Glukose die endogene Glukoseproduktion (EGP) zu unterdrücken und spielen eine wichtige Rolle bei dem Verlust der Glukoseeffektivität bei Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Die Erhöhung freier Fettsäuren in Nicht-Diabetikern (ND) für mindestens 6 Stunden steigert die Glukoneogenese (GNG) und beeinträchtigt die Glukoseeffektivität. Ziel dieser Studien war es daher zu erkennen inwiefern die GNG für den Verlust der Glukoseeffektivität verantwortlich ist und ob die EGP in der Gegenwart von erhöhten FFA, durch die Inhibierung der GNG mit Ethanol, gehemmt werden kann. Um die Auswirkung der Hemmung der GNG auf die Glukoseeffektivität zu bestimmen haben wir die EGP ([3-3H]-glucose) während drei verschiedener normoglykämischen/ hyperglykämischen ‘Pancreatic Clamp’ Studien (Infusion von Somatostatin; Ersetzung basaler Konzentrationen von Glukagon, GH, und Insulin) von jeweils 7 Stunden Dauer in n=7 ND Probanden (1W/6M; Alter=45±5 Jahre; BMI=27.6±3.0 kg/m2) gemessen. Nach einer initialen Phase der Euglykämie (Blutglukosekonzentration bei 5 mmol/l; t=0-210 Minuten) wurde für den Zeitintervall t=210-420 Minuten die Blutglukosekonzentration auf 10 mmol/l erhöht. Die erste ‘Pancreatic Clamp’ Studie war eine Kontrollstudie mit Infusion einer NaCl-Lösung (Lip-/Et-). Eine Lipidemulsion (Liposyn 20%) wurde während der zweiten und dritten Studie (Lip+ und Lip+/Et-) infundiert, um die FFA Plasmaspiegel auf Konzentrationen zu erhöhen, die charakteristisch für den T2DM sind (~ 500 mmol/l). In Ergänzung zu Liposyn wurde Ethanol (Et) während der hyperglykämischen Phase der dritten Studie (Lip+/Et+) zugeführt. Mittels eines pharmakokinetischen Algorithmus wurden innerhalb von 20 Minuten Ethanolwerte erreicht die die GNG hemmen (~80 mg/dl). In den Kontrollstudien verminderte sich die EGP um 61% mit Einsetzen der Hyperglykämie. Nach Infusion von Liposyn in den Lip+ Studien verminderte sich die EGP in Folge der Hyperglykämie jedoch nur um 34%. Die GNG wurde rasch durch die Infusion von Ethanol in den Lip+/Et+ Studien gehemmt und verbesserte signifikant die hyperglykämie-induzierte Suppression der EGP (65% Verminderung der EGP, P=0.004 vs. Lip+). Dadurch wurde die normale Glukoseeffektivität wiederhergestellt (P=0.6 vs. Lip-/Et-). Diese Ergebnisse bestätigen die markante Rolle erhöhter Plasma FFA-Spiegel für die Beeinträchtigung der Glukoseeffektivität und deuten auf die Zentrale Rolle der GNG für den Verlust dieser Regulierung hin. Die Inhibierung der GNG könnte eine effektive Maßnahme sein, die EGP bei T2DM zu vermindern und die Glukoseeffektivität wiederherzustellen. KW - Gluconeogenese KW - Freie Fettsäuren KW - Diabetes mellitus KW - Glukoseeffektivität KW - Gluconeogenesis KW - free fatty acids KW - type 2 diabetes mellitus KW - glucose effectiveness Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48389 ER - TY - THES A1 - Henig, Kristina Miriam T1 - Einfluss verschiedener Knochenmarkszellpopulationen auf linksventrikuläres Remodeling nach Myokardinfarkt T1 - Impact of different bone marrow cell preparations on left ventricular remodeling after myocardial infarction N2 - Knochenmarksstammzellen werden als mögliche Zellquelle zur Verbesserung kardialer Funktion nach Myokardinfarkt angesehen. Um die Rolle und das Potential verschiedener Knochenmarkszellpopulationen auf das linksventrikuläre Remodeling nach Myokardinfarkt weiter zu untersuchen, wurde auf das Maus-Infarkt-Modell zurückgegriffen. Nach experimentellem Myokardinfarkt durch Ligation der vorderen absteigenden Koronararterie erfolgte entweder die intramyokardiale Injektion von unfraktionierten Knochenmarkszellen oder einer mit Vorläufer- (Lin-) bzw. reifen (Lin+) Zellen angereicherten Knochenmarkszellsubpopulation. Obgleich mit keiner Zellpopulation entscheidend Einfluss auf Überlebensrate und Infarktgröße genommen werden konnte, zeigte sich eine signifikante Verbesserung des linksventrikulären Remodelings nach Injektion von unfraktionierten Knochenmarkszellen, welche hingegen durch Behandlung mit Lin- oder Lin+ Zellen ausblieb. Gemessen wurde dies einerseits auf molekularer Ebene, wo der linksventrikuläre Hypertrophiemarker, bestehend aus betaMHC/alphaMHC-Ratio signifikant gesenkt werden konnte, andererseits auf echokardiographischer Ebene, wo sich eine signifikante Verminderung linksventrikulärer Dilatation nachweisen ließ. Da sich die untersuchten Zellpopulationen hinsichtlich in vitro gemessener Zytokinexpressionslevel teilweise erheblich unterschieden, müssen die beobachteten Resultate im Zusammenhang mit stattgefundener parakrine Zytokinsekretion gesehen werden. N2 - Bone marrow stem cells are considered as a promising cell source to improve cardiac function after myocardial infarction. To further investigate the role and potential of different bone marrow cell preparations on left ventricular remodelling we employed the mouse-infarct-model. After induction of myocardial infarction through ligation of the left descending coronary artery, mice were treated either with intramyocardial injection of unfractionated bone marrow cells, progenitor-enriched (Lin-) or mature (Lin+) cells.Although none of the cell populations showed a pronounced influence on survival rate or infarct size, there was a significant amelioration of left ventricular remodelling after injection of unfractionated bone marrow cells, which could not be accomplished by treatment with Lin- or Lin+ cells. This effect was measured both on molecular basis, where the left ventricular hypertrophie marker, consisting of the betaMHC/alphaMHC-ratio was significantly decreased, and on echocardiographic basis, where a significant reduction of left ventricular dilatation was demonstrated. Considering the substantial differences in in-vitro measured cytokine-levels observed in the investigated cell populations, the results shown could potentially be attributed to paracrine secretion of cytokines. KW - Herzinfarkt KW - Knochenmarkzelle KW - Cytokine KW - Herzerweiterung KW - Herzhypertrophie KW - Adulte Stammzelle KW - Blutstammzelle KW - Remodeling KW - Maus KW - remodelling KW - myocardial KW - infarction KW - bone KW - marrow Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-46521 ER - TY - THES A1 - Jaitner, Juliane T1 - Schnelle und reversible Reduktion der Thrombozytenaktivierung bei Diabetes durch den neuartigen P2Y12-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) T1 - Fast and reversible reduction of thrombocyte activation in diabetes subjects using the new P2Y12-antagonist AZD6140 (ticagrelor) N2 - Die vorliegende Arbeit beschreibt Untersuchungen über die Auswirkungen des P2Y12-Rezeptor-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) auf die Plättchenfunktionen diabetischer Ratten. AZD6140 ist ein reversibler, direkter, potenter und oraler Inhibitor des P2Y12-Rezeptors. AZD6140 reduziert als Einzeldosis von 5 mg/ kg Körpergewicht verabreicht die Empfindlichkeit der Plättchen hinsichtlich ADP schnell und reversibel. Zudem konnte bereits nach 30 Minuten eine signifikante Hemmung der Plättchenaggregation beobachtet werden. Auch die P-Selektin-Oberflächenexpression und die Plättchenadhäsion wurden nach Einmalgabe von AZD6140 signifikant reduziert. Eine chronische Behandlung diabetischer Ratten mit AZD6140 reduzierte die Plättchenaktivierung in vivo und die Plättchenempfindlichkeit in vitro. Zudem verminderte der P2Y12-Rezeptor-Antagonist nach zweiwöchiger Verabreichung signifikant die Sekretion des pro-inflammatorischen Zytokins RANTES. Der schnelle antithrombozytäre Effekt ist besonders bei Patienten, die für eine PCI vorgesehen sind, von Vorteil, da in solchen Situationen eine effektive, maximale, rasche und vorhersehbare Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation notwendig ist, um bessere klinische Ergebnisse erzielen zu können. Die reversible Wirkung von AZD6140 auf die thrombozytären Funktionen ist insbesondere bei vorbehandelten Patienten, die beispielsweise einen koronaren Bypass erhalten sollen, vorteilhaft, da in der Bypasschirurgie über exzessive Blutungsereignisse nach irreversibler antithrombozytärer Therapie berichtet wurde. Im Vergleich zu Clopidogrel ist die Behandlung mit diesem neuen P2Y12-Antagonisten mit einer stärkeren Plättchenhemmung und einer geringeren Variabilität in der Antwort auf die Therapie verbunden. Eine interindividuelle Variabilität in der Wirksamkeit, wie sie bei Clopidogrel zu finden ist, korreliert mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse, eine Tatsache, die sich besonders gravierend in kardiovaskulären Risikogruppen auswirkt. AZD6140 zeigt eine bessere Wirksamkeit, einen schnelleren Beginn und ein rascheres Ende seiner Wirkung auf die Plättchenfunktionen sowie eine geringere Verlängerung der Blutungszeit im Vergleich zu Clopidogrel. In klinischen Studien wurde das Wirkungsprofil von AZD6140 mit dem von Clopidogrel verglichen. Zuletzt wurde in der Phase III-Studie PLATO die signifikante Überlegenheit in der Wirksamkeit von AZD6140 gegenüber Clopidogrel bestätigt. N2 - The present work describes studies of the effects of the P2Y12 receptor antagonist AZD6140 (ticagrelor) on platelet functions of diabetic rats. AZD6140 is a reversible, direct, and potent oral inhibitor of the P2Y12 receptor. As a single dose of 5 mg / kg body weight AZD6140 reduced the sensitivity of platelets according to ADP quickly and reversibly. Moreover, after 30 minutes, a significant inhibition of platelet aggregation could be observed. The P-selectin surface expression and platelet adhesion were significantly reduced after a single dose of AZD6140. Chronic treatment of diabetic rats with AZD6140 reduced the platelet activation in vivo and the platelet sensitivity in vitro. In addition, after two weeks of administration the P2Y12 receptor antagonist significantly decreased the secretion of pro-inflammatory cytokine RANTES. The rapid antiplatelet effect is particularly beneficial in patients scheduled for PCI, as in such situations as an effective, maximum, rapid and predictable inhibition of ADP-induced platelet aggregation is necessary to achieve better clinical results. The reversible effect of AZD6140 on the platelet functions is especially advantageous in pre-treated patients receiving coronary bypass surgery. In bypass surgery, excessive bleeding after irreversible antiplatelet therapy has been reported. Compared with clopidogrel treatment with this new P2Y12 antagonists is connected with greater platelet inhibition and lower variability in the response to the therapy. An inter-individual variability in the effectiveness, as can be found at clopidogrel, correlates with an increased risk of adverse cardiovascular events, a fact that affects particularly serious in cardiovascular risk groups. AZD6140 shows better efficacy, a faster start and a quick end to its effects on platelet functions and a reduced increase in bleeding time compared to clopidogrel. In clinical trials, the effectivity profile of AZD6140 was compared with clopidogrel. In the phase III PLATO study the significant superiority in efficacy of AZD6140 was confirmed compared with clopidogrel. KW - Diabetes mellitus KW - Thrombozytenaktivierung KW - P2Y12-Rezeptor KW - AZD6140 KW - diabetes mellitus KW - thrombocyte activation KW - P2Y12-receptor KW - AZD6140 Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53266 ER - TY - THES A1 - Mameghani, Alexander Tapio T1 - Oxidiertes LDL und sein Bestandteil Lysophosphatidylcholin potenzieren die Angiotensin-II vermittelte Vasokonstriktion über Stimulation von RhoA T1 - Oxidized LDL and the component lysophosphatidylcholine are potentiating the angiotensin-II induced vasoconstriction through activation of rhoA N2 - RhoA stimuliert den Vasotonus durch eine Ca2+-Sensitivierung der glatten Muskelzellen, z.B. bei der Hypercholesterinämie oder Atherosklerose. Diese Studie untersuchte den Einfluss von oxidierten Lipoproteinen (OxLDL), die in atherosklerotischen Läsionen akkumulieren, auf den durch Angiotensin II (Ang II) erhöhten Vasotonus an isolierten Kaninchenaorten mit besonderem Augenmerk auf den RhoA/RhoA-KLinase-Signalweg. Zunächst wurde die Dilatationsfähigkeit des Endothels nach Vorinkubationen mit Ang II und Erhöhung des oxidativen Stresses überprüft und gezeigt, dass auch nach mehrstündiger Behandlung mit hohen Dosen des Vasokonstriktors die Endothel-abhängige Dilatationsfähigkeit voll erhalten blieb. OxLDL hatte keinen Einfluss auf den Vasotonus eines unstimulierten Gefäßes, potenzierte aber die Kontraktionsantwort durch Ang II. Dieser Effekt wurde durch die Behandlung mit Calyculin A und Staurosporin abgeschwächt. Eine RhoA-Kinase-Inhibition mit Y27632 hat den OxLDL-Effekt vollkommen aufgehoben und die RhoA-Inhibition durch die C3-ähnliche Transferase von Clostridium limosum deutlich abgeschwächt um ca. 50%. Lysophosphatidylcholin (LPC), ein Bestandteil von OxLDL, ruft denselben Effekt hervor wie OxLDL auf die Kontraktionsantwort von Ang II-stimulierten Aorten und dieser wird ebenso durch Y27632 vollkommen antagonisiert, wie durch die C3-ähnliche Transferase partiell vermindert. OxLDL und sein Bestandteil LPC vermitteln Ihren Effekt durch eine Stimulation des RhoA/RhoA-Kinase-Signaltransduktionsweg, was in atherosklerotischen Gefäßen zur Entstehung von Vasospasmen beitragen kann. N2 - RhoA stimulates the vascular tone via a Ca2+-sensitizing of smooth muscle cells, for e.g. in case of hypercholesterinemia or atherosclerosis. This study has investigated the influence of oxidized low-density-lipoproteins (OxLDL), which are accumulated in atherosclerotic lesions, on angiotensin-II (Ang II) induced vasoconstriction in isolated aortic rings of rabbits. We focused on the rhoA/rhoA-kinase-pathway. First we showed that treatment for hours with AngII and inductors of oxidative stress had no effect on the endothel-derived vasodilation. OxLDL alone had no effect on the vasodilatation, but it potentiates the vasoconstriction that was induced by Ang II. In absence of Ang II there was no vasoconstriction response of vascular smooth muscle if OxLDL was co-incubated. The effect of OxLDL is partially diminushed by calyculin A and staurosporine. Inhibition of rhoA-kinase by Y27632 led to a complete reduction of the OxLDL-effect and inhibition of rhoA by a C3-like transferase of clostridium limosum resulted in a 50% decrease. Lysophosphatidylcholine (LPC), a component of OxLDL, had the same effect on vasoconstriction and vasodilator-response as OxLDL. Treatment with Y27632 and the C3-like transferase modulated the effect of LPC the same way. OxLDL and the component LPC are taking influence on the rhoA/rhoA-kinase-pathway. This can be a cause of increase vascular tone in atherosclerotic lesions. KW - Vasokonstriktion KW - Arteriosklerose KW - Low-density-Lipoproteine KW - RhoA KW - OxLDL KW - Angiotensin KW - vasoconstriction KW - oxidized low-density-lipoprotein KW - rhoA KW - lysophosphatidylcholine Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53952 ER - TY - THES A1 - Schröttle, Angelika T1 - Die Inhibition der Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen durch endotheliales Stickstoffmonoxid T1 - The inhibition of leukocyte-endothelial cell-interactions by endothelial nitric oxide N2 - Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in Hinblick auf die Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen bei der spontanen Arterioskleroseentwicklung zu untersuchen. Apolipoprotein E knockout-Mäuse und Apolipoprotein E knockout/endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase knockout-Mäuse dienten dabei als genetisches Modell. Durch IVM-, Real-time PCR-, Western Blot und immunhistochemische Versuche konnte gezeigt werden, dass apoE/eNOS dko-Tiere im Vergleich zu apoE ko-Kontrollen signifikant erhöhte L/E-Interaktionen, eine verstärkte endotheliale Adhäsionsmolekülexpression und eine gesteigerte Makrophagen-Infiltration in die Gefäßwand aufweisen. Duplexsonographisch vergleichbare Widerstands-Indices bei beiden Genotypen belegen eine ähnliche Hämodynamik und schließen veränderte Flussbedingungen als Ursache der erhöhten L/E-Interaktionen aus. Zusammenfassend kann man sagen, dass die verminderte NO-Produktion in apoE/eNOS dko-Mäusen die gesteigerten Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen in diesem Modell bedingt und andere Quellen vaskulären Stickstoffmonoxids, genauer gesagt nNOS und iNOS, dies nicht zu kompensieren vermögen. Überraschenderweise nahm die eNOS-Deletion keinen Einfluss auf die Thrombozyten-Endothelzell-Interaktionen, was gegen eine bedeutende Rolle von Blutplättchen bei der beschleunigten Arterioskleroseentwicklung von apoE/eNOS dko-Mäusen spricht. N2 - It was the aim of the study to analyse the role of the endothelial nitric oxide synthase with regard to the leukocyte-endothelial cell-interactions in spontaneous arteriosclerosis development. Apolipoprotein E knockout mice and apolipoprotein E/endothelial nitric oxide synthase double knockout mice served as genetic models. Intravital microscopy, real-time PCR, western blot and immunohistochemical experiments revealed significantly increased leukocyte-endothelial cell (L/E)-interactions, an elevated expression of endothelial surface adhesion molecules and a heightened macrophage infiltration in carotid arteries in apoE/eNOS dko mice compared to apoE ko control animals. Comparable resistance indexes in duplex ultrasonography of both genotypes show similar hemodynamics and exclude altered flow conditions as cause of increased L/E-interactions. In summary you can say that reduced NO-production in apoE/eNOS dko mice causes the increased L/E-interactions and that other sources of vascular nitric oxide, more precisely nNOS and iNOS, are unable to compensate for that. Surprisingly, eNOS deletion didn’t influence platelet-endothelial cell-interactions, which argues against an important role of platelets in accelerated arteriosclerosis development of apoE/eNOS dko mice. KW - Arteriosklerose KW - Stickstoffmonoxid KW - Leukozyt KW - Endothel KW - endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen KW - endotheliale Adhäsionsmoleküle KW - ApoE/eNOS dko-Mäuse KW - arteriosclerosis KW - endothelial nitric oxide synthase KW - leukocyte-endothelial-interactions KW - endothelial adhesion molecules Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54411 ER - TY - THES A1 - Steimann, Iris T1 - Effekt von Pharmakotherapie und Komorbidität auf die Prognose chronisch herzinsuffizienter Patienten - eine prospektive Kohortenstudie T1 - Effect of pharmacotherapy and comorbidity on the prognosis of patients with chronic heart failure - a prospective cohort study N2 - Die chronische Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung des höheren Lebensalters und eine der wichtigsten Todesursachen in den Industrienationen. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch Einführung einer Therapie mit ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten und Betablockern deutlich verbessert werden. Allerdings wurde die Effektivität einer leitliniengerechten Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bisher nicht nachgewiesen. Ziel der vorliegenden prospektiven Kohortenstudie war es, diesen Effekt auf den Tod jeder Ursache, je nach Grad der Einhaltung der leitliniengerechten Pharmakotherapie, in einem konsekutiven Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten unter Berücksichtigung der Komorbidität zu bestimmen. Im Zeitraum von 2002-2003 wurden 1054 stationäre oder ambulante Pa-tienten mit chronischer Herzinsuffizienz jeder Ätiologie und jeden Schweregra-des konsekutiv in die Studie aufgenommen und über im Mittel 2 Jahre nachbeobachtet. Alle Patienten wurden detailliert klinisch, laborchemisch und echokardiographisch charakterisiert: das mediane Alter betrug 71,8 Jahre, 60% der Patienten waren männlich und 61% der Patienten hatten eine reduzierte und 39% eine erhaltene linksventrikuläre systolische Funktion. Der Grad der leitliniengerechten Pharmakotherapie (GLT) wurde gemäß der MAHLER Studie berechnet, um die Qualität der Pharmakotherapie zu mes-sen. Er basierte auf der Verschreibung von ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten, Betablockern und Mineralkortikoid-Rezeptorblockern (GLT-3), die gemäß der Europäischen Leitlinien für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen sind. Zudem wurde der GLT-5 berechnet, der zusätzlich die Medikation mit Diuretika und Herzglykosiden berücksichtigte. Bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion betrug der mediane GLT-3 67%. Er war invers assoziiert mit dem Alter, der NYHA Klasse und der Häufigkeit der Komorbiditäten. In den Kategorien „niedrig“, „mittel“ und „hoch“ ergaben sich für den GLT-3 Mortalitätsraten von 79, 30 und 11 pro 100 Patientenjahre Follow-up. In der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war ein hoher vs. niedriger GLT-3 ein unabhängiger Prä-diktor für ein niedrigeres Mortalitätsrisiko: Hazard Rate 0,50, 95%Konfidenzintervall (KI) 0,32-0,74, P<0,001. Außerdem blieb ein hoher GLT-3 bei Patienten höheren Alters (HR 0,42, 95%KI 0,27-0,66; P<0,001) und bei Frauen (HR 0,42, 95%KI 0,23-0,79; P=0,007) mit einem niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Obwohl es bisher keine evidenzbasierten Leitlinien für Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion gibt, wurden diese im klinischen Alltag ähnlich behandelt wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion. Sie profitierten in unserer Studie von dieser Therapie in einem ähnlichen Maße wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (HR 0,37, 95%KI 0,21-0,66, P<0,001). Zusammenfassend war in diesem konsekutiven Kollektiv eine leitlinien-gerechte Pharmakotherapie mit einer deutlich besseren Prognose der chroni-schen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion assoziiert, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Eine ähnliche Verbesserung der Prognose konnte auch bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion nachgewiesen werden. N2 - The syndrome of heart failure (CHF) is common in elderly persons and a main contributor to cardiovascular morbidity and mortality worldwide. The prognosis of heart failure has been considerably improved since the implementation of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors/angiotensin receptor type-1 blockers (ARB) and betablockers. So far, however, the effectiveness of adherence to current treatment guidelines has not been proven. The objective of this prospective cohort study was to estimate the effect of adherence to pharmacotherapeutic recommendations on all-cause death in non-selected patients with chronic heart failure. During the June 2002 and December 2003, 1,054 in- and outpatients with heart failure of any cause and severity were consecutively included and were followed over 2.5 years. All patients were characterized in detail regarding history, physical examination, medication, laboratory assessment, electro- and echocardiography. The guideline adherence indicator (GAI) was calculated according to the MAHLER study to measure the quality of the pharmacotherapy. The main analyses was based on the GAI-3 which comprised the three substance classes for which the best evidence from randomized trials is available: ACE inhibitors/ARB, betablockers and mineral receptor antagonists: In addition, the GAI-5 was calculated, which considered, in addition, the prescription of diuretics and cardiac glycosides. The mean age was 71.6 years, 60% of the patients were male, 61% exhibited a reduced and 39% a preserved left ventricular ejection fraction (LVEF). In patients with reduced LVEF, the median GLT-3 was 67%. It was inversely associated with age, New York Heart Association functional class, and the frequency of important comorbidities. Grouping GAI-3 into low, medium and high categories, the total mortality rates were 79, 30, and 11 per 100 person-years of follow-up, respectively. In multivariable Cox regression, high GAI-3 was independently predictive of lower mortality risk: hazard ratio (HR) 0.50 (95% confidence interval [CI] 0.32-0.74; P<0.001) vs. low GAI-3. Moreover, a high GAI-3 remained associated with lower total mortality risk in patients of high age (HR 0.42, 95%CI 0.27-0.66; P<0.001) and in females (HR 0.42, 95%CI 0.23-0.79; P=0.007). Despite lacking evidence-based guidelines for patients with preserved LVEF, in clinical practice, they were treated similarly to patients with reduced LVEF, and they seemed to benefit to a comparable extent (HR 0.37, 95%CI 0.21-0.66, P<0.001). In conclusion, in this community based cohort, better adherence to treatment guidelines was independently associated with a considerably improved prognosis in patients with heart failure and a reduced LVEF. These benefits were also apparent in old patients and women. Comparable effects were observed in patients with preserved LVEF. KW - Pharmakotherapie KW - Langfristige Prognose KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Sekundärkrankheit KW - Sterblichkeit KW - Kohortenstudie KW - leitliniengerechte Pharmakotherapie KW - Patientencharakteristika KW - prospektive Studie KW - prognosis KW - guideline adherence KW - comorbidity KW - chronic heart failure KW - cohort study Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36229 ER - TY - THES A1 - Bischoff, Sebastian T1 - Lokalisation und Expression von spannungsabhängigen Natriumkanälen an ventrikulären, neonatalen Kardiomyozyten der Ratte T1 - Functional Protein Expression of Multiple Sodium Channel α-and β-Subunit Isoforms in Neonatal Cardiomyocytes N2 - Spannungsabhängige Natriumkanäle bestehen aus einer α-Untereinheit und zugehörigen β-Untereinheiten und sind verantwortlich für die schnelle Aufstrichphase eines Aktionspotenzials. Die α-Untereinheit bildet unter anderem die Pore, während die assoziierten β-Untereinheiten Zelladhäsionsaufgaben erfüllen und verantwortlich für Modulation der Kinetik und die Kommunikation mit dem Extrazellular-raum sind. In Vorarbeiten an Herzen von Säugetieren konnte gezeigt werden, dass sowohl die eigentliche kardiale Isoform Nav1.5, als auch die TTX-sensitiven, neuronalen Isoformen Nav1.1, Nav1.3 und Nav1.6 vorkom-men. Diesen Untersuchungen lagen adulte Kardiomyozyten zugrunde. Unklar war allerdings die Lokalisation und Expression von Natrium-kanälen an neonatalen Herzmuskelzellen. In der vorliegenden Arbeit erfolgte die Isolation ventrikulärer Kardio-myozyten von Herzen neonataler, ein bis zwei Tage alter Ratten. Diese wurden nach zwei Tagen in Kultur mit spezifischen Antikörpern gegen α-und β-Untereinheiten mithilfe immunzytochemischer Unter-suchungsmethoden gefärbt. Zusätzlich wurden Connexin 43 und α-Actinin als Marker für Disci intercalares und intrazelluläre Sarkomere im Sinne einer Doppelfärbung dargestellt. Die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Mikroskopie. Die Ergebnisse zeigten eine Darstellung sowohl der kardialen (Nav1.5), als auch der neuronalen, TTX-sensitiven α-Natriumkanalisoformen (Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 und Nav1.6). Ebenso ließen sich alle vier bekannten β-Untereinheiten detektieren. Im Unterschied zu adulten Kardiomyozyten zeigte sich kein iso-formenspezifisches Verteilungsmuster, sondern eine gleichmäßige Ver-teilung aller Natriumkanaluntereinheiten über die Zellmembran. Es konnte für die dargestellten Isoformen eine Kolokalisation mit Connexin 43 an den Disci intercalares detektiert werden. Dies weist auf eine wichtige Rolle bei der Erregungsfortleitung von Zelle zu Zelle hin. N2 - Voltage-gated sodium channels are composed of pore-forming α- and auxiliary β-subunits and are responsible for the rapid depolarization of cardiac action potentials. Recent evidence indicates that neuronal tetrodotoxin (TTX) sensitive sodium channel α-subunits are expressed in the heart in addition to the predominant cardiac TTX resistant Nav1.5 sodium channel α- subunit. These TTX-sensitive isoforms are preferentially localized in the transverse tubules. Since neonatal cardiomyocytes have yet to develop transverse-tubules, we determined the complement of sodium channel subunits expressed in these cells. Neonatal rat ventricular cardiomyocytes were stained with antibodies specific for individual isoforms of sodium channel α- and β-subunits. α-actinin, a component of the z-line, was used as an intracellular marker of sarcomere boundaries. TTX-sensitive sodium channel α-subunit isoforms Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4 and Nav1.6 were detected in neonatal rat heart but at levels reduced compared to the predominant cardiac α-subunit isoform, Nav1.5. Each of the β-subunit isoforms (β1-β4) was also expressed in neonatal cardiac cells. In contrast to adult cardiomyocytes, the α-subunits are distributed in punctate clusters across the membrane surface of neonatal cardiomyocytes; no isoform-specific subcellular localization is observed. KW - Natriumkanal KW - Herzmuskelzelle KW - Ratte KW - neonatal KW - Kardiomyozyt KW - Ratte KW - Herzmuskelzelle KW - Natriumkanal KW - spannungsabhängig KW - neonatal KW - Sodiumchannel KW - voltage Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37320 ER - TY - THES A1 - Langguth, Jan-Philipp T1 - Prädiktoren der generischen und krankheitsspezifischen Lebensqualität bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz T1 - Predictors of generic and disease-specific health-related quality of life in patients with chronic systolic heart failure N2 - No abstract available KW - Lebensqualität KW - Herzinsuffizienz KW - Depression KW - Prädiktoren KW - Lebensqualitätsfragebögen KW - heart failure KW - health related quality of life KW - depression KW - predictors Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37153 ER - TY - THES A1 - Ehrenschwender, Martin T1 - Auswirkungen einer aktivierenden PIK3CA-Mutation auf die Signaltransduktion von FasL und TRAIL in kolorektalen Karzinomzellen T1 - Effects of an activating mutation in the PIK3CA gene on FasL and TRAIL induced signal transduction in colorectal cancer cells N2 - Die Todesrezeptoren Fas, TRAILR1 und TRAILR2 werden seit einigen Jahren aufgrund ihrer Fähigkeit, Apoptose zu induzieren, als therapeutisch interessantes Ziel bei der Therapie maligner Tumoren angesehen. Gleichzeitig werden immer mehr Entitäten von Tumoren beschrieben, die eine Resistenz gegen die Todesrezeptor-induzierte Apoptose aufweisen. In dieser Konstellation können neben den blockierten proapoptotischen Signalen insbesondere auch Todesrezeptor-assoziierte, protumoral wirksame Signalwege sichtbar werden, die unter anderen Umständen durch die Apoptose maskiert werden. In dieser Arbeit wurde die von FasL- und TRAIL-induzierte Signaltransduktion in einer apoptoseresistenten Variante der kolorektalen Karzinomzelllinie HCT116 untersucht. Eine aktivierende Mutation des PIK3CA-Gens protektiert diese Zellen aufgrund der konstitutiven Aktivierung des onkogenen PI3K/Akt-Signalweges gegenüber Todesrezeptor-vermittelter Apoptose. Durch Vergleich isogener Zelllinien, welche für den PIK3CA-Locus funktionell haploid waren und entweder ein Wildtyp oder ein mutiertes Allel trugen, konnte die Signaltransduktion von Fas und der TRAIL-Todesrezeptoren in apoptoseresistenten Tumorzellen, sowie deren Zusammenspiel mit dem PI3K/Akt-Signalweg im Detail untersucht werden. So wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass nach Stimulation der HCT116 PIK3CA-mut protektierten Zellen mit FasL oder TRAIL die initialen Schritte der Apoptoseinduktion durch Todesrezeptoren bis hin zur Bildung des DISC und der Aktivierung von Caspase-8 ungestört vonstatten gehen. Der durch die PIK3CA-Mutation induzierte Schutzmechanismus muss deshalb unterhalb dieser frühen apoptoseinduzierenden Ereignisse wirksam werden. Darüber hinaus zeigte sich, dass Todesliganden in HCT116 PIK3CA-mut Zellen den proinflammatorischen NFκB-Signalweg aktivieren, wohingegen dieser Signalweg in HCT116 PIK3CA-wt Zellen durch die ablaufende Apoptose inhibiert wurde. Während HCT116 PIK3CA-wt Zellen nach Stimulation von Fas oder den TRAIL-Todesrezeptoren morphologisch die klassischen Anzeichen des apoptotischen Zelltods zeigten, veränderten die HCT116 PIK3CA-mut protektierten Zellen ihre Morphologie von einer mesenchymal-länglichen hin zu einer amöboid-abgerundeten Form, die Zellen blieben jedoch vital. Die Änderung der Zellmorphologie konnte mit dem Vorhandensein enzymatisch aktiver Casapse-8 verknüpft werden, generiert durch den Todesrezeptor-assoziierten DISC. Caspase-8 vermittelte die Reorganisation des Aktinzytoskeletts durch Spaltung und der damit einhergehenden Aktivierung von ROCK-1. Blockade der Caspase-8 Aktivierung in HCT116 PIK3CA-mut Zellen durch pharmakologische Inhibitoren oder ektope Überexpression von cFLIPS verhinderte entsprechend den FasL- oder TRAIL-induzierten Übergang zur amöboid-abgerundeten Zellform. Funktionell zeigten die amöboid-abgerundeten HCT116 PIK3CA-mut Zellen im Vergleich zu unstimulierten HCT116 PIK3CA-mut Zellen eine erhöhte Invasivität, was anhand erhöhter Spiegel an Urokinase im Überstand nachgewiesen werden konnte. Diese Arbeit beschreibt mit der Induktion einer amöboid-abgerundeten Zellmorphologie erstmals eine nicht-apoptotische Funktion von Caspase-8 im Kontext der Todesrezeptor-Signaltransduktion, die von der enzymatischen Aktivität abhängig ist. Weiterhin konnte ROCK-1 als Caspase-8 Substrat identifiziert werden. Ob durch die Aktivierung von ROCK-1 und die Reorganisation des Aktinzytoskeletts neben der Ausbildung einer amöboiden Zellmorphologie auch der amöboide Typ der Zellmigration in Gang gesetzt wird, müssen zukünftige Studien zeigen. N2 - During the last years, the death receptors Fas, TRAILR1 and TRAILR2 emerged as promising therapeutic targets in cancer therapy. On the contrary, the number of tumor entities showing resistance against death receptor-induced apoptosis is still rising, thereby limiting the effectiveness of a therapeutic approach. Furthermore, under conditions where death receptor-induced apoptosis is blocked, cell death induction is not the only signal emanating from Fas and TRAIL death receptors. Non-apoptotic and even tumor-promoting signaling pathways may become apparent which are otherwise masked by ongoing apoptosis. This study provides insight in FasL- and TRAIL-induced signaling in an apoptosis resistant variant of HCT116 colorectal cancer cells. An activating mutation in the PIK3CA gene protected these cells against death receptor-induced apoptosis by constitutive activation of the oncogenic PI3K/Akt pathway. Comparing isogenic cell lines either harboring a PIK3CA wild-type allele or an activating mutated allele allowed investigation of signal transduction events associated with Fas and TRAIL death receptors in apoptosis resistant cells as well as their interplay with the PI3K/Akt signaling pathway. Upon stimulation with FasL or TRAIL, PIK3CA-mut protected HCT116 cells were still capable of initiating the first steps of apoptosis induction as was evident from DISC-formation and activating caspase-8. This indicated that the PIK3CA-mut-granted blocking of the apoptotic program must act downstream of these early events. Furthermore, the proinflammatory NFκB pathway was turned on, as demonstrated by the phosphorylation of crucial signaling components and the enhanced expression of NFκB controlled target genes. Activation of the NFκB pathway, however, was masked in HCT116 PIK3CA-wt cells by ongoing apoptosis. After stimulation of Fas or TRAIL death receptors, HCT116 PIK3CA-wt cells exhibited classical morphological apoptotic features. Interestingly, stimulation of HCT116 PIK3CA-mut cells induced transition to an amoeboid-like morphology without affecting the viability. The changes in cellular morphology were crucially dependent on enzymatically active caspase-8 generated at the DISC. Caspase-8 cleaved and thereby activated ROCK-1, a key player in reorganisation of the actin cytoskeleton. Interfering with caspase-8 activation by ectopic expression of cFLIPS or pharmacological inhibitors abrogated the changes in cellular morphology. Additionally, HCT116 PIK3CA-mut cells showed upon FasL- or TRAIL-treatment increased invasiveness, demonstrated by elevated levels of urokinase in the supernatant of the cells. To date, the FasL- or TRAIL-induced transition of HCT116 PIK3CA-mut cells to an amoeboid-like cellular morphology is the first clearly demonstrated non-apoptotic function of caspase-8 in context of death receptor signaling, that is dependent on the enzymatic activity of the molecule. Furthermore, this study identifies ROCK-1 as a novel substrate of caspase-8. Further investigations will have to clarify the role of caspase-8 mediated activation of ROCK-1 and accompanied reorganization of the actin cytoskeleton with respect to the induction of the amoeboid-type of cell migration. KW - Apoptosis KW - Colonkrebs KW - Fas-Ligand KW - Actin KW - Tumor-Nekrose-Faktor KW - TRAIL KW - CD95 KW - ROCK-1 KW - Caspase-8 KW - Caspase-3 KW - DISC KW - lipid rafts KW - TRAIL KW - CD95 KW - ROCK-1 KW - Caspase-8 KW - Caspase-3 KW - DISC KW - lipid rafts Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-44377 ER - TY - THES A1 - Sinha, Dorothée T1 - Auswirkungen des linksventrikulären Stimulationsortes und der atrioventrikulären Verzögerungszeit auf die Herzfunktion unter normaler und reduzierter Koronarperfusion T1 - Effects of different left ventricular pacing sites and atrioventricular delays on myocardial function under normal and reduced coronary perfusion N2 - 1. Einleitung 2. Ziele der Untersuchung 3. Methodik 3.1. Versuchsvorbereitung 3.1.1. Narkose und Beatmung 3.1.2. Präparation 3.1.3. Koronarperfusion 3.2. Versuchsdurchführung 3.2.1. Versuchsprotokoll 3.2.2. Messparameter 3.3. Versuchsauswertung 3.3.1. Datenanalyse 3.3.2. Statistik 4. Versuchsergebnisse 4.1. Koronargefäße 4.1.1. Koronarer Blutfluß FRIVA 4.1.2. Koronarer Perfusionsdruck PCOR 4.1.3. Koronare Leitfähigkeit C 4.2. Myokardiale Kontraktilität 4.2.1. Zeitlich differenzierte maximale linksventrikuläre Druckänderung dP/ dtmax 4.2.2. Prozentuale myokardiale Segmentlängenverkürzung SL 4.3. Hämodynamik, Herzfrequenz und Erregungsausbreitung 4.3.1. Hämodynamik 4.3.2. Erregungsausbreitung 4.3.3. Herzfrequenz 5. Diskussion 5.1. Herzstimulation bei normaler Koronarperfusion 5.2. Herzstimulation bei reduzierter Koronarperfusion 5.3. Klinische Bedeutung 5.4. Limitationen 6. Zusammenfassung 7. Anhang 7.1. Abkürzungen 7.2. Tabellen 7.3. Abbildungsverzeichnis 8. Literaturverzeichnis Wir untersuchten die Auswirkungen linksventrikulärer Stimulationsorte und atrioventrikulärer Verzögerungszeiten auf die Herzfunktion unter normaler und reduzierter Koronarperfusion. An acht vollnarkotisierten herzgesunden Hunden wurde hierzu eine atrioventrikuläre Stimulation des rechten Vorhofs und linken Ventrikels mit einem kurzen (50 ms) und einem langen (80 ms) Stimulationsintervall knapp oberhalb der Eigenfrequenz durchgeführt. Die Stimulation erfolgte an zwei endokardialen linksventrikulären Stimulationsorten (basolateral und apikoseptal). In einem akuten Ischämiemodell wurde der Perfusionsdruck des RIVA extern graduell reduziert, um eine leichte (45-50 mmHg) und schwere Myokardischämie (35-40 mmHg) zu erzielen. Die regionale myokardiale Kontraktilität des RIVA-Versorgungsgebietes (SL) wurde mittels Ultraschallmeßkristallen und die globale myokardiale Kontraktilität (dP/dtmax) mittels Meßkatheter mit beiden AV-Stimulationsintervallen und Stimulationsorten unter normalen und ischämischen Bedingungen bestimmt. Zudem wurden der koronare Blutfluß des RIVA, die koronare Leitfähigkeit, linksventrikuläre und systemische Druckwerte sowie die QRS-Dauer ermittelt. Unter normaler Myokardperfusion zeigte sich trotz fehlender signifikanter Veränderungen tendentiell die stärkste regionale und globale myokardiale Kontraktilitätszunahme während der basolateralen Stimulation mit einem langen AV-Intervall, wohingegen für die übrigen Stimulationseinstellungen nur eine Abnahme der prozentualen Veränderung nachgewiesen werden konnte. Bei einer apikoseptalen Stimulation wurden unter einem langen AV-Intervall die geringsten Einschränkungen der Kontraktilität registriert. Signifikante Unterschiede hinsichtlich des koronaren Blutflusses, der Hämodynamik oder QRS-Dauer waren nicht nachweisbar. Bei leichter und schwerer Myokardischämie im RIVA-Perfusionsgebiet konnte durch eine basolaterale Stimulation mit einem kurzen AV-Intervall eine signifikante Zunahme der regionalen und globalen Kontraktion erzielt werden. Dieser Trend wurde durch entsprechende Ergebnisse des koronaren Blutflusses und der Hämodynamik bestätigt. Insbesondere ein Anstieg der enddiastolischen Drücke wies auf eine effiziente Steigerung der linksventrikulären Vorlast unter dieser Stimulation hin. Eine apikoseptale Stimulation hingegen, insbesondere mit kurzem AVIntervall, sollte nach unseren Ergebnissen vermieden werden. Als Ursache für die unterschiedlichen Auswirkungen der linksventrikulären Stimulation und reduzierten Koronarperfusion wurden Effekte der kardialen Erregungsleitung und Asynchronie, der AV-Synchronizität, der koronaren Flußreserve und Autoregulationsmechanismen der Koronargefäße diskutiert. Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Untersuchung nachgewiesen werden, dass die Auswahl des linksventrikulären Stimulationsortes und des AVsequentiellen Stimulationsintervalls relevante Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilität, den koronaren Blutfluß, die Hämodynamik und Erregungsausbreitung unter normaler und reduzierter Koronarperfusion hat. Bei normaler Koronarperfusion wurde die größte prozentuale Zunahme der regionalen und globalen myokardialen Kontraktilität unter basolateraler Stimulation mit langem AV-Intervall und bei reduzierter Koronarperfusion mit kurzem AV-Intervall gemessen. Unter apikoseptaler Stimulation führte hingegen ein längeres AV-Intervall zur geringeren Kontraktionsabnahme. Daher sollte in Abhängigkeit vom linksventrikulären Stimulationsort ein geeignetes AV-Intervall gewählt werden, um die linksventrikuläre Funktion unter ischämischen Bedingungen möglichst gut zu erhalten. Dies ist vor allem für Patienten, die an einer koronaren Herzerkrankung mit Linksherzinsuffizienz leiden und ein System zur linksventrikulären Stimulation erhalten sollen, von besonderer Bedeutung. KW - Elektrostimulation KW - Herzinsuffizienz KW - Linksherzstimulation KW - Atrioventrikuläre Verzögerung KW - Hämodynamik KW - Ischämie KW - Kontraktilität KW - Heart failure KW - atrioventricular delay KW - hemodynamic KW - ischemia KW - contractility Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-47077 ER - TY - THES A1 - Wessel, Udo T1 - Radiochemotherapie beim kleinzelligen Bronchialkarzinom: Eine historische Analyse T1 - Radiochemotherapy for small cell lung cancer: an historical analysis N2 - Das Bronchialkarzinom ist heute der häufigste Tumor des Mannes und einer der häufigsten bei der Frau. Die vorliegende Untersuchung umfasst retrospektiv die Akten von 107 Patienten mit der Diagnose eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms, die in der Zeit von 1980-1995 im Nordwest-Krankenhaus Sanderbusch therapiert wurden. Sie wurden einer ACO-Chemotherapie unterzogen und ein Teil der Patienten erhielt zusätzlich eine Bestrahlung. Um beide Gruppen miteinander vergleichen zu können wurden neben epidemiologischen auch Daten über Tabakkonsum, Diagnostik und Tumortyp ermittelt. Histologische Typen waren oat-cell, kleinzellig-anaplastisch oder Intermediärtyp, die in beiden Therapiegruppen in annähernd gleicher Häufigkeit vorkamen. Die Tumorausbreitung bei Diagnose wurde mittels der Marburger Klassifikation ermittelt. Die Patienten mit alleiniger Chemotherapie erhielten in der Mehrzahl der Fälle eine geringere Anzahl von Zyklen als die Patienten, die einer kombinierten Radio-Chemotherapie zugeführt wurden. Die Auswertung der medianen Überlebenszeit ergab, dass die Patienten mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie fast doppelt so lange lebten wie die Patienten, die eine alleinige Chemotherapie erhielten. Die Untersuchung zeigte, dass Patienten die gut auf eine Chemotherapie ansprachen und anschließend noch eine Radiotherapie erhielten eine deutlich höhere Überlebenszeit aufwiesen, als Patienten mit einer alleinigen Chemotherapie. N2 - Today lung cancer is the most common tumor men are diagnosed with and one of the most common one among women. This retrospective evaluation includes the files of 107 patients with a diagnosis of small cell lung cancer treated in the Nordwest-Krankenhaus Sanderbusch between 1980 and 1995. They underwent an ACO-chemotherapy, and some patients got an additional radiation-therapy. To compare these two groups epidemiologic data, consumption of tobacco, diagnostics and type of tumor were evaluated. There were found three different histological types: oat-cell, smallcell-anaplastic and intermediate type, both groups nearly showing the same frequencies. The expansion of the tumor was found out by means of Marburg classification. Patients undergoing chemotherapy alone got less cycles of chemotherapy compared to patients undergoing radio-chemotherapy. The median survival was approximately twice as high when treated with radio-chemotherapy compared to those patients treated with chemotherapy alone. The evaluation shows that patients undergoing chemotherapy and getting an additional radiation-therapy have an increased time of survival compared to those with chemotherapy alone. KW - Kleinzelliges Bronchialkarzinom KW - Strahlentherapie KW - Chemotherapie KW - Überlebenszeit KW - ACO-Schema KW - Radiochemotherapie KW - small cell lung cancer (SCLC) KW - radiochemotherapy KW - ACO-scheme KW - duration of survival Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-46083 ER - TY - THES A1 - Schröter, Sandra Irma T1 - Einfluss von TGF-beta Antikörpern auf die strahlen- induzierte Kollagensynthese durch Lungenfibroblasten, Alveolarmakrophagen und HUVEC-Zellen T1 - Effect of TGF-beta antibodies on radiation- induced collagensynthesis by lungfibroblasts, alveolar macrophages and HUVEC-cells N2 - No abstract available KW - Strahlentherapie KW - Pulmonologie KW - Fibrose KW - Transforming Growth Factor beta KW - HUVEC Zellen KW - Alveolarmakrophagen KW - Lungenfibroblasten KW - Strahlenfibrose KW - TGF beta KW - radiation fibrosis KW - radiation pneumonitis Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-38849 ER - TY - THES A1 - Vogt, Christian Roland Jens T1 - Verbesserung der vaskulären Dysfunktion bei Diabetes mellitus durch Aktivierung der Guanylatzyklase T1 - Improvement of Vascular Dysfunction in Diabetes mellitus by Chronic Guanylyl Cyclase Activation N2 - Die vorliegende Arbeit untersucht den Effekt des Guanylatzyklase-Aktivators HMR1766 auf die vaskuläre Dysfunktion bei Streptozotozin-(STZ-)induziertem Diabetes mellitus im experimentellen Rattenmodell. Zunächst wird anhand funktioneller Studien die vaskuläre Reaktivität aortaler Gefäßringe gesunder, Placebo- und HMR1766-behandelter Tiere verglichen. Davon ausgehend werden weiterführende experimentelle Daten dargestellt, die mögliche Wirkungsmechanismen von HMR1766 im STZ-Diabetes-Modell beschreiben und einen Erklärungsansatz für die funktionell gewonnenen Daten liefern. Es wird gezeigt, dass eine chronische Behandlung mit HMR1766 die endotheliale Dysfunktion im STZ-Diabetes signifikant verbessern kann. HMR1766 verstärkt den Stickstoffmonoxid-(NO-)Signalweg über die lösliche Guanylatzyklase zum zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP), normalisiert die eingeschränkte Vasorelaxation, führt zu einer gesteigerten NO-Bioverfügbarkeit und erhöht so die inhibitorische Wirkung von NO auf die Superoxid-produzierende NADPH-Oxidase. Dadurch wird der oxidative Stress signifikant reduziert und die NO-Inaktivierung durch Superoxid verringert. Die vorgelegten Daten stellen ferner einen Zusammenhang her zwischen dem vaskulären Kontraktionsdefizit bei Diabetes und einem Ungleichgewicht im Arachidonsäuremetabolismus. Durch eine Überexpression von Cytochrom-P450-2E1 (CYP2E1) im STZ-Modell kommt es zu einem Defizit der vasokonstriktorisch wirkenden 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20-HETE). Dies führt zu einem verminderten Ansprechen der Gefäße auf Vasokonstriktoren wie Phenylephrin. HMR1766 kann durch die Verbesserung des NO/cGMP-Signals die katalytische Aktivität von CYP2E1 hemmen, dadurch das 20-HETE-Defizit ausgleichen und die vaskuläre Reaktivität wieder normalisieren. Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass eine Behandlung mit HMR1766 bei STZ-induziertem Diabetes mellitus zu einer signifikanten Verbesserung der vaskulären Dysfunktion führt. Eine Behandlung mit HMR1766 könnte daher ein sinnvoller Ansatz sein zur Vermeidung vaskulärer Komplikationen bei Diabetes mellitus. N2 - Background: Vascular endothelial dysfunction and the so-called non-contractile phenotype of smooth muscle cells are well described in diabetes mellitus. Endothelial dysfunction results in decreased signalling through the NO/sGC/cGMP-pathway leading to decreased levels of cGMP in diabetes. This study investigated in STZ-diabetic rats whether chronic stimulation of guanylyl cyclase with the novel activator HMR1766 would improve vascular reactivity in diabetes. Results: Endothelium-dependent as well as endothelium-independent nitric oxide-mediated vasorelaxation was significantly impaired in diabetic placebo-treated animals and was completely normalized by treatment with HMR1766, indicating improved signalling through the NO/sGC/cGMP-signalling cascade. NOS-inhibitor-induced contraction of slightly preconstricted aortic rings was significantly attenuated in diabetic animals indicating reduced NO-bioavailability. This was also normalized by treatment with HMR1766. Oxidant stress is a major cause of reduced endothelial NO-bioavailability in diabetes. Increased expression of NAD(P)H-oxidase subunits was demonstrated in this study, resulting in enhanced oxidative stress and reduced NO-bioavailability. Chronic treatment with HMR1766 reduced the enhanced superoxide formation and expression of the NAD(P)H-oxidase subunit gp91phox in STZ-diabetic aortae. Diabetic rats displayed a highly significant reduction in vascular contraction compared to healthy control animals as described for the diabetic, non-contractile phenotype. Furthermore, this study shows that the increased expression of CYP2E1 in STZ-diabetes also contributes – due to a following imbalance in arachidonic acid metabolism and decreased levels of 20-HETE – to a decreased vasoconstriction in the aortic rings. Treatment with HMR1766 reduced the catalytic activity of CYP2E1 and normalized vascular contraction. Conclusion: Chronic guanylyl cyclase activation in diabetes improves vascular relaxation and contraction by improving release of and sensitivity for nitric oxide. HMR1766 significantly enhanced the reduced signaling through the NO/sGC/cGMP-pathway in diabetes and might be a new potential therapeutic approach for treatment of vascular dysfunction in diabetes. KW - Stickstoffmonoxid KW - Guanylatcyclase KW - Diabetes mellitus KW - Streptozocin KW - HMR1766 KW - Nitric oxide KW - Diabetes mellitus KW - Guanylyl cyclase KW - HMR1766 Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37379 ER - TY - THES A1 - Flierl, Ulrike T1 - Einfluss der chronischen Aktivierung der Guanylatcyclase auf die Regulation der Thrombozytenaktivität bei Diabetes mellitus T1 - Influence of chronic activation of soluble guanylyl cyclase on platelet activation in diabetes N2 - Die vorliegende Arbeit beschreibt die günstigen Auswirkungen der chronischen Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase durch HMR 1766 auf die Regulation der Thrombozytenaktivität im experimentellen Diabetes mellitus. Es konnte die zugrunde liegende Hypothese eines aktivierten Zustands von Thrombozyten im Diabetes bestätigt und darüber hinaus die Reversibilität dieser Aktivierung durch medikamentöse, direkte, NO-unabhängige, chronische Stimulation der sGC, dem Schlüsselenzym zur Vermittlung endogener NO-Wirkung, gezeigt werden. Hierzu wurden mit Hilfe durchflusszytometrischer Bestimmungen in frisch entnommenem Vollblut verschiedene thrombozytäre Marker analysiert. Zum einen deuteten die Ergebnisse auf eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit beziehungsweise eine verringerte Aktivität des Effektorenzyms im Diabetes und eine gesteigerte Aktivität des Enzyms bei HMR 1766-behandelten Versuchstieren hin, zum anderen konnte ein Rückgang der Expression thrombozytärer Aktivierungsparameter in Richtung des Niveaus gesunder Kontrollen bei Thrombozyten der Tiere gezeigt werden, die den GC-Aktivator erhielten. Darüber hinaus stellte sich eine verminderte Aktivierbarkeit auf externe Stimuli bei in vitro Versuchen in Vollblut als auch in PRP heraus. Bei aggregometrischen Untersuchungen mit PRP zeigte sich eine verminderte Aggregation als Reaktion auf Fractalkine-Inkubation und anschließende direkte Stimulation mit ADP bei dem Material HMR 1766 behandelter Tiere. Zur Untersuchung von Akut-Effekten der Substanz wurden Proben gesunder beziehungsweise diabetischer Tiere teils direkt mit dem Medikament inkubiert, und es wurde einmalig medikamentös behandelten Tieren Blut entnommen. Hier stellte sich eine verminderte ADP-induzierte Aggregation bei behandelten Proben heraus, zudem zeigten sich positive Akut-Effekte hinsichtlich der basalen als auch der mit einem NO-Donor stimulierten VASP-Phosphorylierung. Bei der Betrachtung hämatologischer und metabolischer Parameter fiel bei sonst unauffälligen Ergebnissen das MPV auf, das im Diabetes erhöht, nach Behandlung mit dem GC-Aktivator jedoch wieder auf Kontrollwerte reduziert war. Die vielversprechenden Ergebnisse könnten ein Schritt zur Etablierung dieser Substanz als zukünftiges Medikament zur Prävention beziehungsweise Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen bei Diabetes sein. N2 - Platelet activation significantly contributes to cardiovascular morbidity and mortality in diabetes. An association between impaired NO-mediated platelet inhibition and platelet activation has recently been demonstrated in experimental diabetes. Guanylyl cyclase activation enhances the reduced signaling via the NO/cGMP pathway. Chronic treatment with HMR1766 enhanced NO/cGMP-mediated signaling in platelets from diabetic rats determined by in vivo phosphorylation of platelet vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) at Ser157 and Ser239. In parallel, platelet-binding of fibrinogen, surface-expression of P-selectin, appearance of platelet-derived microparticles, and platelet-aggregates with other blood cells were significantly reduced by chronic treatment with HMR1766. CONCLUSIONS: Chronic activation of soluble guanylyl cyclase in diabetic rats improved markers of platelet activation and is a rationale approach for prevention of adverse cardiovascular events in diabetes. KW - Guanylatcyclase KW - Diabetes mellitus KW - Thrombozyt KW - platelet KW - diabetes KW - guanylyl cyclase Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-38541 ER - TY - THES A1 - Blümm, Annabelle T1 - Die klinische Wertigkeit von "High-Molecular-Weight" Adiponektin bei der Koronaren Herzkrankheit - Untersuchungen zur Rolle eines neuen kardiovaskulären Risikoprädiktors und dessen pharmakologischer Beeinflussung durch Atorvastatin T1 - Clinical value of high-molecular weight (HMW) adiponectin in coronary artery disease N2 - Adiponektin, ein Hormon des Fettgewebes, besitzt antiatherosklerotische Effekte und niedrige zirkulierende Adiponektin-Spiegel sind mit Koronarer Herzkrankheit (KHK) assoziiert. Der High-molecular weight (HMW)-Adiponektin Komplex wird als die bioaktive Komponente von Adiponektin vermutet. Frage dieser Studie war, ob HMW-Adiponektin mit dem Ausmaß einer KHK korreliert und ob HMW eher als Prädiktor für das Ausmaß einer KHK verwendet werden kann als Gesamtadiponektin. Eine weitere Studie zielte auf die mögliche therapeutische Beeinflussung der multimeren Zusammensetzung von Adiponektin mittels Atorvastatin. N2 - Adiponectin has anti-atherogenic properties and low circulating adiponectin has been linked to coronary atherosclerosis. There is considerable evidence that the high-molecular weight (HMW) complex of adiponectin is the major active form of this adipokine. We therefore investigated whether HMW adiponectin is associated with the extent of coronary disease (CAD) in men. In another study potential influences of atorvastatin therapy on adiponectin multimer distribution were studied in patient with type 2 diabetes. KW - Koronare Herzkrankheit KW - Atorvastatin KW - Hormon KW - Adiponektin KW - HMW-Adiponektin KW - Typ 2-Diabetes KW - coronary artery disease KW - diabetes KW - adiponectin KW - high molecular weight adiponectin Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48143 ER - TY - THES A1 - Meyer, Julia T1 - Klinische Relevanz der Bestimmung von MMP-9 und TIMP-1 in BALF bei Lungenfibrose- und Sarkoidosepatienten T1 - Clinical relevance of the measurement of MMP-9 and TIMP-1 in BALF from patients with pulmonary fibrosis and sarcoidosis N2 - Konzentrationen von MMP-9 und TIMP-1 (mittels ELISA) waren in der BALF von Lungenfibrosepatienten am höchsten, gefolgt von Sarkoidose- und Kontrollpersonen. Eine Beteiligung an der Entstehung einer Lungenfibrose konnte dementsprechend sowohl für MMP-9, als auch für TIMP-1 bestätigt werden. Dies ist vereinbar mit der Pathogenese der Erkrankung. MMP-9 degradiert Basalmembranen, ein Mechanismus, der für die Proliferation von Fibroblasten-Foci von Bedeutung ist. Die Konzentration von MMP und TIMP korrelierte positiv mit der Anzahl neutrophiler Granulozyten sowie Lymphozyten in der BAL und negativ zu Alveolarmakrophagen. Es stellte sich keine Beziehung zwischen MMP-9 bzw. TIMP-1 und dem klinischen Ausmaß der Erkrankung, gemessen an den Lungenfunktionswerten, heraus. Die molare Ratio von Patienten im Follow-up korrelierte jedoch signifikant negativ mit deren Vitalkapazität nach zwei Jahren. Aufgrund dieser Ergebnisse kamen wir zu der Schlussfolgerung, dass eine höhere Ratio mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion im Verlauf einhergehen könnte. N2 - Concentrations of MMP-9 and TIMP-1 (with ELISA) were highest in BALF of patients with pulmonary fibrosis, followed by patients with sarcoidosis and controlls. According to this, an involvement in the development of lung fibrosis could be confirmed for MMP and TIMP. This is compatible to the pathogenesis of the disease. MMP-9 degrades basalmembranes, a mechanism which is of importance for proliferation of fibroblast-foci. The concentration of MMP and TIMP correlated positively with the amount of neutrophil granulocytes and lymphocytes and negatively to alveolar macrophages. There was no correlation between MMP-9 respectively TIMP-1 and the clinical extent of the disease, measured by lung function. However, the molar ratio from patients in follow-up correlated significantly negatively with the vitalcapacity after two years. Because of these results we concluded that a higher ratio could go along with a decline in lung function. KW - Lungenfibrose KW - Sarkoidose KW - BALF KW - MMP KW - MMP-9 KW - TIMP KW - TIMP-1 KW - BALF KW - MMP KW - MMP-9 KW - TIMP KW - TIMP-1 Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-40984 ER -