TY - GEN A1 - Radziwill, Werner Richard Ewald T1 - Privater Schadensersatz bei Kartellverstößen in Europa - Status Quo T1 - Private Antitrust Enforcement in Europe - Status Quo N2 - Die im Rahmen des Begleitstudiums im Europäischen Recht an der Universität Würzburg unter Betreuung durch Prof. Dr. Florian Bien entstandene Seminararbeit soll ausgehend von der Kasuistik des Europäischen Gerichtshofs (EuGH) einen Überblick über den Stand der privaten Rechtsdurchsetzung im Anschluss an Kartellverstöße in Europa geben. Private Schadensersatzklagen bei Kartellverstößen waren in Europa, anders als in den USA, bis in die letzten Jahre kaum verbreitet. Diese Arbeit will daher dazu beitragen den unterschiedlichen Stand in einigen wichtigen EU-Mitgliedsstaaten nachvollziehen zu können. Gleichzeitig sollen Probleme bei der privaten Rechtsdurchsetzung und Konflikte mit der behördlichen Verfolgung aufgezeigt werden. T3 - Würzburger Arbeiten zum Wirtschaftsrecht - 1 KW - Kartellrecht KW - Schadensersatz KW - Private Schadensersatzklagen KW - Antitrust KW - Competition Law KW - Private Enforcement Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66710 ER - TY - THES A1 - Kiesel, Elisabeth T1 - Primäre extranodale Manifestation des klassischen Hodgkin-Lymphoms im Kopf-Hals-Bereich T1 - Primary extranodal manifestation of classical Hodgkin´s disease in the head and neck region N2 - Zervikale Lymphknoten stellen einen typischen Manifestationsort des klassischen Hodgkin-Lymphoms dar. Eine primäre extranodale Manifestation dieses Tumors wird in der Mehrheit der wissenschaftlichen Berichte als selten angesehen. Diese Dissertation hatte zum Ziel, möglichst viele Fälle mit dem speziellen Krankheitsbild eines klassischen Hodgkin-Lymphoms mit primär extranodaler Manifestation im Kopf-Hals-Bereich zu analysieren. Anhand der ermittelten Ergebnisse sollten Antworten auf bislang offene Fragestellungen gegeben werden. In der ersten Datenerhebungsphase wurde eine umfangreiche Analyse der bislang zu dieser Thematik veröffentlichten deutsch- und englischsprachigen Fachliteratur durchgeführt. Aus den Jahren 1924 bis 2010 konnten 103 einzeln aufgelistete Patienten ermittelt werden. Diese geeigneten Fallberichte wurden mit allen verfügbaren Einzelheiten zu histologischen, epidemiologischen und klinischen Befunden tabellarisch dokumentiert. In der zweiten Phase der Datenerhebung wurde am Lymphknotenreferenzzentrum des pathologischen Institutes der Julius-Maximilians-Universität Würzburg ein eigenes Patientenkollektiv ermittelt. Von 1999 bis zum Jahr 2008 konnten 21 Patienten analysiert werden. Auch dieses Kollektiv wurde auf histologische, epidemiologische und klinische Parameter untersucht. Die herausgearbeiteten Ergebnisse der 124 Patienten wurden in allen Einzelheiten diskutiert und die eingangs aufgestellten Fragestellungen abschließend beantwortet. N2 - Most patients with classical Hodgkin´s disease show a typical involvement of cervical nodal regions. In rare instances a primary extranodal manifestation is described. This dissertation aims to identify as many cases as possible with a particular pattern of disease: classical Hodgkin´s lymphoma primary involving extranodal head and neck sites. Based on the determined results some important questions concerning this special disease should be answered. During the first phase of research an extensive analysis of the German and English literature was carried out. From the year 1924 to 2010 103 patients were analyzed. These suitable case reports were documented in tabular form with all available details on histological, epidemiplogical and clinical results. In the second phase of data evaluation the database of the pathological institute of the Julius-Maximilians University Würzburg was searched for further cases. Between the year 1999 and 2008 21 case reports were found and analyzed. This collective was also examined for histological, epidemiological and clinical parameters. The results of the 124 patients were discussed in all details and the expressed questions were answered in conclusion. KW - Hodgkin KW - Thomas (Arzt) KW - Lymphogranulomatose KW - Malignes Lymphom KW - Hals-Nasen-Ohren-Tumor KW - Tonsilla KW - Lymphknoten KW - Sternberg-Riesenzelle KW - Epstein-Ba KW - extranodal KW - Waldeyer-Ring KW - Hodgkin-Lymphom KW - Hodgkin´s disease KW - extranodal KW - lymphoma KW - head and neck KW - Waldeyer´s ring Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73425 ER - TY - THES A1 - Schöppler, Friedrich Eugen T1 - Photolumineszenzmikroskopie und-spektroskopie halbleitender Kohlenstoffnanoröhren T1 - Photoluminescence microscopy and spectroscopy of semiconducting nanotubes N2 - Im Rahmen dieser Dissertation wurden optische Eigenschaften von halbleitenden, einwandigen Kohlenstoffnanoröhren (SWNTs) der (6,5)-Chiralität untersucht. Dies gelang durch Ensemblemessungen aber vor allem durch den Aufbau eines Mikroskops zur Messung an einzelnen SWNTs. Dieses Einzel- SWNT-Mikroskop ermöglichte nebst „normaler“ Bildgebung durch Sammlung und Abbildung der nahinfraroten Photolumineszenz (PL) der (6,5)-SWNTs auch die spektral- und zeitaufgelöste Untersuchung der PL. Durch Verwendung von Dichtegradientenultrazentrifugation (DGU) zur chiralen Aufreinigung des SWNT-Rohmaterials konnten alle Messungen unter Minimierung des störenden Einflusses von Aggregaten oder SWNTs anderer Chiralität durchgeführt werden. Untersucht und bestimmt wurde der Absorptionsquerschnitt und die Exzitonengröße, die PL-Eigenschaften aggregierter SWNTs und der Einfluß der Permittivität auf die PL einzelner SWNTs. N2 - Within the course of this work fundamental optical properties of semiconducting single-walled carbon nanotubes (SWNTs) of the (6,5)-chirality were examined by utilizing ensemble measurements and in particular a home-built microscope setup for measurements of individual SWNTs. This single-SWNTmicroscope allowed for „standard“ imaging of the near infrared photoluminescence (PL) signal of the (6,5)-SWNTs as well as for spectrally and timeresolved PL measurements. Facilitating density gradient ultracentrifugation (DGU) for chiral enrichment of the SWNT soot, all measurements were carried out with minimum influence of aggregates or minority species of other SWNT chiralities. The absorption cross section, the exciton size, PL-features of aggregated SWNTs and the influence of permittivity on SWNT-PL have been investigated. KW - Mikroskopie KW - Photolumineszenz KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - Kohlenstoff-Nanoröhre KW - Halbleiter KW - Spektroskopie KW - NIR-Spektroskopie KW - Lebensdauer KW - Laserinduzierte Fluoreszenz KW - Aggregation KW - Exziton KW - Dielektrizitätszahl KW - microscopy KW - spectroscopy KW - carbon nanotubes KW - fluorescence Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73329 ER - TY - THES A1 - Münch, Steffen T1 - Photolumineszenz-Spektroskopie an niederdimensionalen Halbleiterstrukturen auf III-V-Basis T1 - Photoluminescence Spectroscopy on low-dimensional III-V Semiconductor Structures N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit optischen Untersuchungen an niederdimensionalen III/V-Halbleiterstrukturen. Dabei werden zunächst im ersten Teil selbst-organisiert gewachsene Nanodrähte aus InP und GaN bezüglich ihrer Oberflächen- und Kristallqualität charakterisiert. Dies ist besonders im Hinblick auf zukünftige opto- und nanoelektronische Bauteile von Interesse. Der zweite, grundlagenorientierte Teil der Arbeit ist im Bereich der Quantenoptik angesiedelt und widmet sich magneto-optischen Studien zur Licht-Materie Wechselwirkung in Quantenpunkt-Mikroresonator-Systemen im Regime der starken Kopplung. Oberflächen-Untersuchungen an Halbleiter-Nanodrähten Bei diesem Teilaspekt der vorliegenden Arbeit stehen Untersuchungen von Halbleiter-Nanodrähten mittels zeitintegrierter und zeitaufgelöster Photolumineszenz (PL)-Spektroskopie im Vordergrund. Diese eindimensionalen Nanostrukturen bieten eine vielversprechende Perspektive für die weitere Miniaturisierung in der Mikroelektronik. Da konventionelle Strukturierungsverfahren wie die optische Lithographie zunehmend an physikalische und technologische Grenzen stoßen, sind selbstorganisierte Wachstumsprozesse hierbei von besonderem Interesse. Bei Nanodrähten besteht darüber hinaus konkret noch die Möglichkeit, über ein gezieltes axiales und radiales Wachstum von Heterostrukturen bereits bei der Herstellung komplexere Funktionalitäten einzubauen. Auf Grund ihres großen Oberfläche-zu-Volumen Verhältnisses sind die elektronischen und optischen Eigenschaften der Nanodrähte extrem oberflächensensitiv, was vor allem im Hinblick auf zukünftige Anwendungen im Bereich der Mikro- oder Optoelektronik sowie der Sensorik von essentieller Bedeutung ist. Zur näheren Untersuchung der Oberflächeneigenschaften von Nanodrähten eignet sich die optische Spektroskopie besonders, da sie als nicht-invasive Messmethode ohne aufwändige Probenpräparation schnell nützliche Informationen liefert, die zum Beispiel in der Optimierung des Herstellungsprozesses eingesetzt werden können. Quantenoptik an Halbleiter-Mikrokavitäten Der zweite Teil dieser Arbeit widmet sich der Licht-Materie-Wechselwirkung in Quantenpunkt-Mikroresonator-Systemen. Dabei ist das Regime der starken Kopplung zwischen Emitter und Resonator, auch im Hinblick auf mögliche zukünftige Anwendungen in der Quanteninformationsverarbeitung, von besonderem Interesse. Diese Mikroresonator-Türmchen, die auf planaren AlAs/GaAs-Mikroresonatoren mit InGaAs Quantenpunkten in der aktiven Schicht basieren, wurden mittels zeitintegrierter und zeitaufgelöster Mikro-PL-Spektroskopie in einem äußeren magnetischen Feld in Faraday-Konfiguration untersucht. Grundlegende Untersuchungen von Quantenpunkten im Magnetfeld Zunächst wurden InxGa(1−x)As-Quantenpunkte mit unterschiedlichem In-Gehalt (x=30%, 45% und 60%) magneto-optisch untersucht. Aufgrund der größeren Abmessungen weisen die Quantenpunkte mit 30% In-Anteil auch hohe Oszillatorstärken auf, was sie besonders für Experimente zur starken Kopplung auszeichnet. Unter dem Einfluss des Magnetfeldes zeigte sich ein direkter Zusammenhang zwischen der lateralen Ausdehnung der Quantenpunkte und ihrer diamagnetischen Verschiebung. Starke Kopplung im magnetischen Feld Neben der Möglichkeit, das Resonanzverhalten über das externe Magnetfeld zu kontrollieren, zeigte sich eine Korrelation zwischen der Kopplungsstärke und dem magnetischen Feld, was auf eine Verringerung der Oszillatorstärke im Magnetfeld zurückgeführt werden konnte. Diese steht wiederum im Zusammenhang mit einer Einschnürung der Wellenfunktion des Exzitons durch das angelegte Feld. Dieser direkte Einfluss des Magnetfeldes auf die Oszillatorstärke erlaubt eine in situ Variation der Kopplungsstärke. Photon-Photon-Wechselwirkung bei der starken Kopplung im Magnetfeld Nach der Demonstration der starken Kopplung zwischen entarteten Exziton- und Resonatormoden im Magnetfeld, wurden im weiteren Verlauf Spin-bezogene Kopplungseffekte im Regime der starken Kopplung untersucht. Es ergaben sich im Magnetfeld unter Variation der Temperatur zwei Bereiche der Wechselwirkung zwischen den einzelnen Komponenten von Resonator- und Exzitonenmode. Von besonderem Interesse ist dabei eine beobachtete indirekte Wechselwirkung zwischen den beiden photonischen Moden im Moment der Resonanz, die durch die exzitonische Mode vermittelt wird. Diese sogenannte Spin-vermittelte Photon-Photon-Kopplung stellt ein Bindeglied zwischen eigentlich unabhängigen photonischen Moden über den Spinzustand eines Exzitons dar. N2 - This thesis deals with optical investigations on low-dimensional III/V-semiconductor structures. In the first part self-organized nanowires made of InP and GaN are characterized for their surface and crystal quality, which is of special interest with respect to future opto- and nanoelectronic devices. The second part is dedicated to the more basic research topic of Quantum Optics. It presents magneto-optical studies on the light-matter interaction in quantum dot microresonator systems within the regime of strong coupling. Surface investigations on semiconductor nanowires This aspect of the present work focuses on investigations of semiconductor nanowires by means of time-integrated and time-resolved photoluminescence (PL) spectroscopy. These one-dimensional nanostructures provide a promising perspective for the further miniaturization of microelectronics. Since conventional structuring techniques increasingly face physical and technological boundaries, self-organized growth processes are of special interest in this context. Moreover, nanowires offer the possibility to implement complex functionalities already during their fabrication by means of controlled growth of axial and radial heterostructures. Due to their high surface-to-volume ratio the electronic and optical properties of nanowires are extremely sensitive to the surface conditions, which is of essential relevance for future applications in the range of micro- and optoelectronics as well as sensor technology. For a detailed investigation of the surface properties of nanowires optical spectroscopy is especially suitable, because as a non-invasive measurement method it quickly provides useful information without the necessity of an eloborate sample preparation. This information can, for instance, be adopted for the optimization of the fabrication process. Quantum Optics in semiconductor microcavities The second part of this thesis addresses the light-matter interaction in quantum dot-microresonator systems. Here, the regime of strong coupling between emitter and resonator is of special interest, also with respect to potential future applications in the field of quantum information processing. These microresonator-pillars based on planar AlAs/GaAs microresonators with InGaAs quantum dots in the active layer have been investigated by means of time-integrated and time-resolved micro-PL-spectroscopy in an external magnetic field in Faraday configuration. Basic investigations of quantum dots in magnetic fields In the first place, InxGa(1−x)As quantum dots with different In-content (x = 30%, 45% and 60%) have been investigated magneto-optically. Due to their bigger dimensions these quantum dots with 30% In-content exhibit higher oscillator strengths which makes them especially suitable for experiments on strong coupling. The influence of the magnetic field showed a direct relation between the lateral extension of the quantum dots and their diamagnetic shift. Strong coupling in magnetic fields Besides the possibility of tuning the system in resonance by the external magnetic field, a correlation between the coupling strength and the magnetic field was discovered which could be ascribed to a reduction of the oscillator strength in the magnetic field. This in turn is based on a squeeze of the exciton’s wavefunction by the applied field. This direct influence of the magnetic field on the oscillator strength allows for an in situ control of the coupling strength. Photon-photon interaction under strong coupling in magnetic fields After the demonstration of strong coupling between degenerate exciton and resonator modes in magnetic fields, spin-related coupling effects within the regime of strong coupling have been investigated. Two regions of interaction between the individual components of the resonator and exciton mode developed in the magnetic field under variation of the temperature. Here, an observed indirect interaction between both photonic modes at the moment of resonance is of special interest, because it is mediated by the excitonic mode. This so-called spinmediated photon-photon coupling represents a link between technically independent photonic modes via the spin state of an exciton. KW - Drei-Fünf-Halbleiter KW - Niederdimensionaler Halbleiter KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - quantum dot KW - quantum optics KW - optical spectroscopy KW - solid state physics KW - nanowire KW - Quantenpunkt KW - Quantenoptik KW - Optische Spektroskopie KW - Festkörperphysik KW - Nanodraht Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74104 ER - TY - JOUR A1 - Bohnenkamp, Anne A1 - Brüning, Gerrit A1 - Henke, Silke A1 - Henzel, Katrin A1 - Jannidis, Fotis A1 - Middel, Gregor A1 - Pravida, Dietmar A1 - Wissenbach, Moritz T1 - Perspektiven auf Goethes ›Faust‹ Werkstattbericht der historisch-kritischen Hybridedition N2 - Werkstattbericht Hybridedition zu Goethes Faust. Es handelt sich dabei um ein Gemeinschaftsprojekt des Freien deutsche Hochstifts, des Goethe- und Schiller Archivs Weimar und der Universität Würzburg. Der Aufsatz befasst sich mit dem derzeitigen Entwicklungsstand der Edition, deren Konzeption als Hybridedition und verschiedenen Aspekten der Datenmodellierung. KW - Historische Kritik KW - Goethe KW - Johann Wolfgang von KW - Entstehung KW - Digitale Edition KW - Faust KW - Archiv KW - Werkstattbericht Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76823 ER - TY - THES A1 - Huth, Stephanie T1 - Passgenauigkeit von CAD/CAM-gefertigten Zirkoniumdioxid- Kronen T1 - Accuracy of fit of CAD / CAM-fabricated zirconia crowns N2 - ZIEL: Im Rahmen dieser Arbeit werden Passgenauigkeitsuntersuchungen an Zirkoniumdioxid- Einzelzahngerüsten unter Anwendung des Cercon® smart ceramics- Verfahrens der Firma DeguDent durchgeführt. Durch die Verwendung von Meistermodellen realer Patientenfälle und die Durchführung ausgewählter Arbeitsschritte in zwei Dentallabors konnte ein möglichst naher Praxisbezug erzielt werden. MATERIAL UND METHODE: Den beiden Dentallabors und der Anwendungstechnik DeguDent als Referenzlabor standen jeweils zehn Seitenzahn- Meistermodellstümpfe zur Verfügung, auf die nach individueller Arbeitsweise Zirkoniumdioxid- Kronengerüste hergestellt wurden. Diese wurden i auf die Modellstümpfe mit Befestigungscomposite zementiert. Nach Einbetten der Probekörper wurden Schliffe hergestellt, die mit Hilfe eines Lichtmikrokopes bei 50-facher Vergrößerung vermessen wurden. Die marginale und innere Passgenauigkeit wurden durch eine one way ANOVA und einen Post hoc-Test analysiert. ERGEBNIS: Die Anwendungstechnik erreichte einen marginalen Randspalt von 41,70 µm ± 17,87 µm, Dentallabor A einen von 60, 35 µm ± 25,16 µm und Dentallabor B eine von 66,45 µm ± 32,79 µm. Die Messwerte der innere Passgenauigkeit an den vertikalen Stumpfwänden lagen bei Dentallabor A bei 44,10 µm ±18,05 µm, bei Dentallabor B bei 44,90 µm ± 14,72 µm und bei der Anwendungstechnik bei 58,70 µm ± 15,39 µm. An den Höckerspitzen konnten Dentallabor B (64,55 µm ± 26,36 µm) und die Anwendungstechnik (66,55 µm ± 30,20 µm) die besseren Ergebnisse erzielen als Dentallabor A (84,85 µm ± 34,30 µm). Bei beiden Messtypen konnte keine statistische Signifikanz nachgewiesen werden. Dagegen wurden auf der Okklusalfläche für Dentallabor A ein signifikant größerer Wert (128,00 µm ± 52,18 µm) ermittelt als für Dentallabor B (52,60 µm ±19,59 µm) und die Anwendungstechnik (76,30 µm ± 45,58 µm). ZUSAMMENFASSUNG: Im Rahmen dieser Studie konnte anhand eines praxisnahen Versuchsaufbau nachgewiesen werden, dass durch den Einsatz des Cercon®- Systems in Verbindung mit moderner CAD/CAM- Technologie Zirkoniumdioxid- Einzelzahngerüste präzise gefertigt werden können. Im Zuge der durchgeführten Untersuchungen ermittelte Abweichungen bezüglich der marginalen und inneren Passgenauigkeit sowie auftretende Materialschädigungen können demzufolge mit hoher Wahrscheinlichkeit auf manuelle Einflussfaktoren während des Herstellungsprozesses im Labor zurück geführt werden. N2 - PURPOSE: In this work the accuracy of zirconia copings using the Cercon ® smart ceramics process by DeguDent were tested. By using master casts of real patient cases and the implementation of selected steps in two dental laboratories a close practical relevance could be achieved. MATERIAL AND METHODS: The two dental laboratories and the Application Engineering Division of DeguDent as a reference laboratory produced ten zirconia crown copings each on posterior-master model dies. These were cemented on the model dies with resin cement. After embedding the samples the specimen sections were prepared, which were measured using a light microscope at 50-fold magnification. The marginal and internal fit were analyzed by one-way ANOVA and a post hoc- test. RESULTS: The Application Engineering Division of DeguDent reached a marginal gap of 41.70 ± 17.87 microns , Dental Laboratory A 60.35 ± 25.16 microns and Dental Laboratory B 66.45 ± 32.79 microns. The measurements of the inner fit at the vertical walls of Dental Laboratory A was 44.10 ± 18.05 microns, in Dental Laboratory B 44.90 ± 14.72 microns and in the Application Engineering Division 58.70 ± 15.39 microns . On the cusp tips Dental Laboratory B (64.55 ± 26.36 microns) and the Application Engineering Division (66.55 ± 30.20 microns) were able to achieve better results as a Dental Laboratory A (84.85 ± 34.30 microns). For both types of measurement no statistical significance could be demonstrated. In contrast, a significantly higher value (128.00 ± 52.18 microns) were placed on the occlusal surface for Dental Laboratory A as for Dental Laboratory B (52.60 ± 19.59 microns) and the Application Engineering Division (76,30 ± 45.58 microns). CONCLUSION: As part of this study, it was proved by a practical test set-up, that the use of the Cercon ® - system zirconia copings can be manufactured precisely in conjunction with modern CAD/CAM- technology . Variations in the marginal and internal fit as well as any material damage can therefore be attributed with high probability to manually influence factors during the manufacturing process in the laboratory. KW - Zahnkrone KW - Passung KW - Keramik KW - Prothetik KW - Zahnersatz KW - zirconia KW - fit KW - coping Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-84138 ER - TY - THES A1 - Assenbrunner, Bernadette T1 - Palliative hypofraktionierte Bestrahlung bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom T1 - Palliative hypofractionated radiotherapy in non-small cell lung cancer N2 - Für die palliative Bestrahlung des NSCLC stehen mehrere, sehr unterschiedliche hypofraktionierte Behandlungsschemata zur Verfügung. Prospektive Studien in der Vergangenheit konnten keine Überlegenheit für eines dieser Regime zeigen. Ziel vorliegender retrospektiver Arbeit war es, die Effektivität der Radiatio mit 13 bis 15 Fraktionen zu 3 Gy zu überprüfen. Hierzu untersuchten wir die Daten von 57 Patienten, die sich in den Jahren 2006 bis 2008 in der Strahlentherapie der Universitätsklinik Würzburg einer solchen Therapie unterzogen. Das Patientengut unterteilten wir für die Untersuchung in zwei Gruppen M0 und M1, deren Prognose wir unterschiedlich einschätzten. Der Einteilung lag das Vorhandensein von Fernmetastasen zu Behandlungsbeginn zugrunde. Das Gesamtüberleben war für Patienten der M0-Gruppe signifikant besser und lag für M1-Patienten in einem zu erwartenden Bereich. 17,5% unserer Patienten lebten 18 Monate oder länger. Welche Ursachen hinter diesem prolongierten Überleben stehen könnten, blieb jedoch weitgehend unklar. Für das Gesamtüberleben zeigten sich verschiedene u.a. aus der Literatur bekannte Prognosefaktoren wie das UICC-Stadium, der Allgemeinzustand und eine chemotherapeutische Behandlung. Andere Faktoren, deren Einfluss wir vermuteten, führten zu keinen signifikanten bzw. widersprüchlichen Ergebnissen. Hierzu zählten insbesondere der Charlson comorbidity score und das Alter. Für die Höhe der Gesamtdosis und die Größe des PTV wurde interessanterweise kein Einfluss auf das Überleben nachgewiesen. Die lokale Kontrolle war von diesen beiden Variablen ebenfalls unabhängig. Ein systemischer Progress trat bei unseren Patienten tendenziell früher auf als ein lokaler Progress. Der Allgemeinzustand der Patienten wurde von der Bestrahlung im Wesentlichen nicht negativ beeinflusst, Infektionen traten so gut wie gar nicht auf. Wie bereits aus prospektiven Studien zur hypofraktionierten Bestrahlung bekannt, waren Akuttoxizitäten, insbesondere Ösophagitiden, relativ häufig. N2 - There are several different hypofractionated schedules in palliative radiation therapy for non-small cell lung cancer. Recent prospective studies could not demonstrate superiority of one of these schedules. The aim of the present retrospective paper was to evaluate the efficacy of a radiation therapy with 13 to 15 fractions at 3 Gy. Therefore we analyzed data of 57 patients who underwent such a radiation therapy at the university hospital of Würzburg between 2006 and 2008. Patients were divided into two different groups (M0 and M1, based on the presence of distant metastases) with expected unequal prediction. Overall survival was significant better in M0-patients and was 11.7 months for M1-patients. 17,5% of our patients survived 18 months or longer. The reasons of this prolonged survival remained unclear. Stage of disease, performance status and chemotherapy turned out to be prognostic factors in survival - as known from literature. Other factors, which we supposed to have an influence, like Charlson comorbidity score and patients' age generated no significant respectively disputed results. There was neither a correlation between total dose and overall survival nor between planning target volume and overall survival. Local control was also independent of these variables. Systemic progress occurred rather earlier than local progress. Performance status was not influenced negatively by radiation. Acute toxicities - particularly oesophagitis- were rather frequent but we did not observe any severe infection. KW - Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom KW - hypofraktionierte KW - Bestrahlung KW - palliativ KW - nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-90159 ER - TY - THES A1 - Brand, Susanne T1 - Oxidativer Stress und DNA-Schäden induziert durch das Peptidhormon Angiotensin II in vivo : Identifizierung des AT1-Rezeptors und reaktiver Sauerstoffspezies als ursächliche Faktoren T1 - Oxidative Stress and DNA damage mediated via Angiotensin II in vivo N2 - Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck und den Wasser- und Elektrolythaushalt des Körpers. Angiotensin II (Ang II), das aktive Peptid des RAAS, bewirkt eine Vasokonstriktion und in höheren Konzentrationen Bluthochdruck. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Verbindung zwischen Hypertonie und dem gehäuften Auftreten von Krebs besteht. Eine Metaanalyse von 13 Fall-Kontroll-Studien konnte einen Zusammenhang zwischen Hypertonie und einem erhöhten Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken nachweisen. In vitro-Studien und Studien an der isolierten Niere konnten bereits genotoxische Effekte des blutdruckregulierenden Hormons Ang II zeigen. Zielsetzung dieser Arbeit war es, zunächst in vivo zu prüfen, ob steigende Ang II-Konzentrationen einen Einfluss auf die genomische Stabilität von Nieren- und Herzzellen besitzen. Hierzu wurden im Dosisversuch männliche C57BL/6-Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die Ang II in vier verschiedenen Konzentrationen zwischen 60 ng/kg min und 1 µg/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgeben sollten. Während des Versuchszeitraums fanden regelmäßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an der Maus statt. Die Behandlung mit Ang II führte zu einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks und zu histopathologischen Veränderungen der Glomeruli und des Tubulussystems, was sich in einer verschlechterten Albumin-Ausscheidung wiederspiegelte. Außerdem induzierte die Behandlung mit Ang II die dosisabhängige Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies, DNA-Doppelstrangbrüchen und oxidativer DNA-Schäden. Diese Parameter waren bereits in Tieren erhöht, die keinen Bluthochdruck entwickelten und stiegen mit der höchsten Ang II-Konzentration noch an, obwohl hier im Vergleich zur Vorgängergruppe, die eine geringere Ang II-Konzentration erhielt, kein höherer Blutdruck vorlag. Diese Beobachtung deutet auf eine mögliche Unabhängigkeit des entstandenen Schadens vom Bluthochdruck hin und lenkt die Aufmerksamkeit auf Ang II als genomschädigenden Faktor. Der folgende Interventionsversuch sollte Aufschluss über die mögliche blutdruckunabhängige genomschädigende Wirkung von Ang II geben. Dazu wurden C57BL/6-Mäuse neben der Ang II-Behandlung in einer Konzentration von 600 ng/kg min zusätzlich über einen Zeitraum von 28 Tagen mit 5 verschiedenen Substanzen behandelt: Candesartan, Ramipril, Hydralazin, Eplerenon und Tempol. Candesartan ist ein Ang II-Rezeptor-Antagonist, der selektiv den AT1-Rezeptor blockiert. Ramipril wirkt als Hemmer des Angiotensin-Konversions-Enzyms und verhindert die Bildung von endogenem Ang II aus Ang I. Hydralazin, als Vasodilatator, greift nicht in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ein. Eplerenon blockiert als selektiver Aldosteronantagonist den Mineralkortikoidrezeptor. Tempol wirkt als Antioxidans. Die Behandlung mit Ang II in einer Konzentration von 600 ng/kg min im Interventionsversuch führte zur Hochregulierung der NADPH-Oxidase 4 und zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies in der Niere und im kardiovaskulären Gewebe. Der entstandene oxidative Stress führte wiederum zu DNA-Schäden und einer Aktivierung der Transkriptionsfaktoren Nrf2 und NF-B. Nrf2-vermittelt wurde die Induktion antioxidativer Gene ausgelöst, was allerdings nicht ausreichend war, um vor Ang II-induzierten ROS und DNA-Schäden zu schützen. Eine längerfristige NF-B-Aktivierung durch hohe Ang II-Spiegel kann das Überleben und die Proliferation von Zellen, die DNA-Schäden in Form von Doppelstrangbrüchen tragen, fördern, was eine Tumor-initiierende Wirkung haben könnte. Die beschriebenen Effekte erhöhter Ang II-Spiegel konnten durch die Intervention mit dem AT1-Rezeptorblocker Candesartan verhindert werden, was die Beteiligung des Rezeptors nachweist. Eine blutdruckunabhängige, genomschädigende Wirkung von Ang II konnte leider durch die Intervention mit Hydralazin nicht verdeutlicht werden, da die erwünschte langfristige Blutdrucksenkung ausblieb. Allerdings zeigte die Intervention mit Tempol eine Abnahme an oxidativem Stress und DNA-Schäden trotz ausbleibender Blutdrucksenkung. Die Bedeutung von ROS in der Bildung von DNA-Schäden und die Unabhängigkeit dieser Schäden vom Blutdruck konnten somit hervorgehoben werden. Die Tatsache, dass die Intervention mit Ramipril den Blutdruck nicht senken konnte, der oxidative Stress und die DNA-Schäden durch mögliche antioxidative Eigenschaften aber vermindert wurden, unterstützt diese Beobachtung. Die Intervention mit Eplerenon führte zum Teil zu einer Verminderung an ROS und DNA-Schäden, brachte diese Parameter aber nicht auf Kontrollniveau zurück. Somit ist eine Beteiligung von Aldosteron nicht auszuschließen. N2 - The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) regulates blood pressure, water balance and electrolyte metabolism. Angiotensin II (Ang II), the reactive peptide of RAAS, causes vasoconstriction and, in higher concentrations, increased blood pressure. Epidemiological studies found an increased cancer incidence in hypertensive patients. A meta-analysis of 13 longitudinal studies revealed a connection between hypertension and a higher risk to develop kidney cancer. In vitro studies and studies of the isolated mouse kidney already showed genotoxic effects of Ang II. First, the aim of the study was to investigate in vivo the effect of increasing concentrations of Ang II on the genomic stability of kidney and heart cells. Therefore, male C57/BL6 mice were equipped with osmotic mini pumps, delivering Ang II in four different concentrations between 60 ng/kg min and 1 µg/kg min during 28 days. During the 4 weeks blood pressure was measured non-invasively. Treatment with Ang II raised the blood pressure significantly and led to histopathological changes of glomeruli and tubuli, reflecting an impaired albumin-excretion. Furthermore, the formation of reactive oxygen species (ROS), DNA double strand breaks and oxidative DNA damage was induced dose-dependently by Ang II. These parameters were already increased in animals with normal blood pressure and were further increased by the highest Ang II concentration, although blood pressure was not higher than in the precursor group, which received less Ang II. These observations might hint to a possible independency of the Ang II-induced damage from the blood pressure, focusing on Ang II as the genotoxic substance. The following intervention experiment was conducted to investigate the possible blood pressure independent genotoxic effects of Ang II. Besides the treatment with Ang II in a concentration of 600 ng/kg min, C57BL/6 mice were additionally treated with 5 different interventions: candesartan, an AT1 receptor antagonist, ramipril, a angiotensin-converting-enzyme blocker, hydralazine, a vasodilator, eplerenone, a mineralocorticoid receptor blocker and tempol, an antioxidant. In the intervention experiment, Ang II treatment in a concentration of 600 ng/kg min caused an up-regulation of NOX 4 resulting in the production of ROS in the kidney and heart. The oxidative stress led to the formation of DNA damage and to an activation of the transcription factors Nrf2 and NF-B. The induction of Nrf2 was accompanied by up-regulation of antioxidative enzymes, which, however, were not able to defend against ROS-production and DNA damage. A long-term activation of NF-B by high Ang II levels can promote the survival and proliferation of cells with DNA damage in form of DNA double strand breaks, probably initiating carcinogenesis. The AT1 receptor blocker candesartan could prevent the Ang II-induced damage, demonstrating the involvement of the Ang II receptor. The intervention with hydralazine failed to show a genotoxic effect of Ang II independent of the blood pressure, since a long-term decrease of blood pressure was missing. However, despite of the high blood pressure, the intervention with tempol was able to prevent oxidative stress and DNA-damage. The importance of ROS in the formation of DNA damage and an independency of this damage from the increased blood pressure was shown. The fact that, although not lowering blood pressure, ramipril was able to reduce oxidative stress and DNA damage by possible antioxidative properties, supported this observation. Eplerenone led to slight decrease in ROS and DNA damage showing the possible involvement of aldosterone. Ang II contributes to damage detected in the kidney and in the heart during high blood pressure, probably initiating cancer. The involvement of ROS for the formation of DNA damage and the independency of this damage from the increased blood pressure was shown by the effects of the antioxidant tempol. We could demonstrate that the importance of an AT1 receptor antagonist in the treatment of high blood pressure plays a leading role. Compared to other antihypertensive therapies, treatment with a sartan is the best option. Starting at an early stage with this therapy, a long-term damage, induced by Ang II, could be avoided. KW - Oxidativer Stress KW - Hypertonie KW - DNS-Schädigung KW - Angiotensin II KW - Hypertension KW - DNA-Schäden KW - Angiotensin II KW - oxidativer Stress KW - hypertension KW - DNA-damage KW - Angiotensin II KW - oxidative stress Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77573 ER - TY - THES A1 - Grebner, Wiebke T1 - Organspezifische Bildung und Funktion von Oxylipinen in Arabidopsis thaliana T1 - Organ specific synthesis and function of oxylipins in Arabidopsis thaliana N2 - Oxylipine sind Signalmoleküle, welche durch die enzymatische oder nicht-enzymatische Oxidation von Fettsäuren gebildet werden. Eine bedeutende Gruppe von Oxylipinen in Pflanzen sind die Jasmonate. Dazu zählen Jasmonsäure (JA), deren Vorstufe 12-Oxophytodiensäure (OPDA) sowie deren Metabolite. Ein bedeutender Metabolit von JA ist das Aminosäure-Konjugat JA-Isoleucin (JA-Ile), welches hohe biologische Aktivität besitzt. Besonders für die oberirdischen Organe von Pflanzen wurden bisher vielfältige Funktionen von Jasmonaten beschrieben. Sie sind beteiligt an verschiedenen Entwicklungsprozessen wie der Fertilität von Blüten, aber auch an der Abwehr von Pathogenen und Herbivoren und bei der Reaktion von Pflanzen auf abiotische Stressoren wie hohe Salzkonzentrationen oder Trockenheit. Über die Bildung und Funktion von Oxylipinen in Wurzeln ist bisher jedoch nur wenig bekannt. Aus diesem Grund wurden in der vorliegenden Arbeit die Gehalte von Galaktolipiden und Jasmonaten in Spross und Wurzel von Arabidopsis thaliana Pflanzen verglichen. Mit Hilfe verschiedener JA Biosynthese-Mutanten konnte zudem die Bildung von Jasmonaten in der Wurzel und deren biologische Funktion in diesem Pflanzenorgan untersucht werden. Um die Wurzeln der Arabidopsis Pflanzen einfach behandeln zu können und um schnell und stressfrei größere Mengen von Wurzelmaterial ernten zu können, wurde ein hydroponisches Anzuchtsystem etabliert. Die Analyse von Galaktolipiden zeigte, dass in der Wurzel deutlich geringere Galaktolipid Gehalte als im Spross vorhanden sind. Da Galaktolipide den Hauptbestandteil plastidärer Membranen ausmachen, in den Wurzeln insgesamt jedoch weniger Plastiden vorkommen als in Blättern, wäre dies ein möglicher Grund für den beobachteten Unterschied. Das Vorkommen von mit OPDA oder dnOPDA veresterten Galaktolipiden (Arabidopsiden) wird in der Literatur für die Thylakoidmembranen der Chloroplasten beschrieben. Die Analyse der Arabidopsid Gehalte von Wurzeln konnte diese Aussage stützen, da in Wurzeln, welche normalerweise keine Chloroplasten besitzen, nahezu keine Arabidopside detektiert werden konnten. Die Analyse der Jasmonate zeigte anhand von Pfropfungsexperimenten mit der Jasmonat-freien dde2 Mutante, dass die Wurzeln unabhängig vom Spross in der Lage sind Jasmonate zu bilden, obwohl die Expression vieler JA-Biosynthese-Gene in den Wurzeln sehr gering ist. Zudem zeigten diese Experimente, dass es keinen direkten Transport von Jasmonaten zwischen Spross und Wurzel gibt. Die Bildung von Jasmonaten in der Wurzel konnte durch verschiedene Stresse wie Verwundung, osmotischen Stress oder Trockenheit induziert werden. Kälte und Salzstress hatten hingegen keinen Jasmonat-Anstieg in den Wurzeln zur Folge. Anders als bei osmotischem Stress und Trockenheit, wo sowohl die Gehalte von OPDA als auch von JA und JA-Ile anstiegen, konnte bei Verwundung keine Zunahme der OPDA-Spiegel detektiert werden. Hier kam es zu einer deutlichen Abnahme, wohingegen die JA und JA-Ile Spiegel sehr stark anstiegen. Dies deutet darauf hin, dass es sehr komplexe und vielfältige Regulationsmechanismen hinsichtlich der Bildung von Jasmonaten gibt. Der erste Schritt der JA-Biosynthese, die Bildung von 13-Hydroperoxyfettsäuren (HPOTE), wird durch 13-Lipoxygenase (LOX) Enzyme katalysiert. In Arabidopsis sind vier unterschiedliche 13-LOX Isoformen bekannt. Die Untersuchung verschiedener 13-LOX-Mutanten ergab, dass nur die LOX6 an der Biosynthese von Jasmonaten in der Wurzel beteiligt ist. So konnten in Wurzeln der lox6 Mutante weder basal noch nach verschiedenen Stressen bedeutende Mengen von Jasmonaten gemessen werden. Im Spross dieser Mutante war basal kein OPDA vorhanden, nach Stresseinwirkung wurden jedoch ähnliche Jasmonat Gehalte wie im Wildtyp detektiert. Um Hinweise auf die biologische Funktion von Jasmonaten in Wurzeln zu erhalten, wurden Untersuchungen mit einer lox6 KO Mutante durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass abgeschnittene lox6 Wurzeln, welche keine Jasmonate bilden, im Vergleich zum Wildtyp von saprobiont lebenden Kellerasseln (Porcellio scaber) bevorzugt als Futter genutzt werden. Blätter dieser Mutante, welche nach Stress annähernd gleiche Jasmonat Gehalte wie der Wildtyp aufweisen, wurden nicht bevorzugt gefressen. Von der Jasmonat-freien dde2 Mutante wurden hingegen sowohl die Wurzeln als auch die Blätter bevorzugt gefressen. Neben den Experimenten mit Kellerasseln wurden auch Welke-Versuche mit lox6 und dde2 Pflanzen durchgeführt. Hierbei wiesen die lox6 Pflanzen, nicht aber die dde2 Pflanzen, eine erhöhte Suszeptibilität gegenüber Trockenheit auf. dde2 Pflanzen haben im Gegensatz zu LOX Mutanten unveränderte 13-HPOTE Gehalte, aus denen auch andere Oxylipine als Jasmonate gebildet werden können. Dies zeigt, dass durch LOX6 gebildete Oxylipine, im Falle von Trockenheit aber nicht Jasmonate, an der Reaktion von Arabidopsis Pflanzen auf biotische und abiotische Stresse beteiligt sind. N2 - Oxylipins are signaling molecules derived by enzymatic or non-enzymatic oxidation of fatty acids. Jasmonates are one important group of oxylipins in plant. This group includes jasmonic acid (JA), its precursor 12-oxophytodienoic acid, and all JA metabolites. The amino acid conjugate JA-isoleucine (JA-Ile) is one relevant metabolite of JA which shows high biological activity. For the aerial parts of plants, many different functions of jasmonates have been described. Jasmonates are involved in developmental processes like the flower fertility. Furthermore, these compounds function as signals in defense reactions against pathogens and herbivores and in the response to abiotic stress like high salt concentrations or drought. For roots, much less is known about the formation and function of jasmonates. Therefore, in this work the levels of galactolipids and jasmonates in roots of Arabidopsis thaliana in comparison to leaves were analyzed. Using mutants in different steps of jasmonate biosynthesis the formation and biological function of jasmonates in roots were investigated. For easy handling, treatment, and harvest of root material a hydroponic system was established. The analysis of galactolipids showed reduced contents of these compounds in roots in comparison to the shoots. These differences might occur due to the fact that galactolipids are the main compounds of plastid membranes and that roots in general contain less plastids than the leaves. In the literature it is described, that galactolipids esterified with OPDA or dnOPDA (arabidopsides) only occur in the thylakoid membranes of chloroplasts. The analysis of arabidopsid contents in roots supports this statement since nearly no arabidopsides were detectable in roots, which do normally not have chloroplasts. The analysis of jasmonates with different grafting experiments using the jasmonate free dde2 mutant showed that roots were able to synthesize jasmonates independently of the shoot although the expression of several JA biosynthesis genes is very low. These experiments also pointed out that there is no transport of jasmonates between the shoot and the root. Jasmonates accumulated in roots upon different stresses such as wounding, osmotic stress, or drought. Cold and salt stress did not lead to increased jasmonate levels in the roots. Osmotic and drought stress resulted in an increase of all three analyzed jasmonates whereas after wounding only JA and JA-Ile showed higher concentrations. OPDA levels strongly decreased after this type of stress. This suggests the existence of diverse and complex regulatory mechanisms of stress-induced jasmonate synthesis. 13-lipoxygenase (13-LOX) enzymes are involved in the first step of the JA biosynthesis, the formation of 13-hydroperoxy fatty acids (HPOTE), and four 13-LOX isoforms exist in Arabidopsis. Investigation of different 13-LOX mutants revealed that only the LOX6 enzyme is involved in the biosynthesis of jasmonates in roots. In roots of the lox6 mutant no jasmonate levels were detectable, neither basal nor after different stress treatments. In the shoot of this mutant no basal OPDA was measurable. However, after stress treatment nearly the same amounts of jasmonates were detected. To investigate the function of jasmonates in roots a lox6 KO mutant was used. The experiments showed that detached roots of the lox6 mutant which do not produce jasmonates were the preferred food of the detritivorous crustacean Porcellio scaber in comparison to roots of the wild type. Detached leaves of this mutant which show nearly the same amount of jasmonates after stress like the wild type were not eaten faster. However, detached roots and leaves of the jasmonate free dde2 mutant were both preferred in comparison to the wild type. Besides the investigations with P. scaber also drought experiments were carried out. The lox6 mutant but not dde2 was more susceptible to drought. In contrast to LOX mutants, dde2 plants show unaltered levels of 13-HPOTE which can also be converted to other oxylipins than jasmonates. This indicates that LOX6 derived oxylipins are important for the response to biotic and abiotic factors. However, concerning to drought this is not the case for jasmonates. KW - Oxylipine KW - Ackerschmalwand KW - Jasmonate KW - Wurzel KW - Kellerassel KW - Trockenheit KW - Lipoxygenase 6 KW - Arabidopsis thaliana KW - Jasmonatbiosynthese KW - oxylipins KW - Arabidopsis thaliana KW - jasmonates KW - root KW - drought stress KW - rough woodlouse KW - lox6 Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76730 ER - TY - THES A1 - Huggenberger, Alexander T1 - Optimierung von positionierten In(Ga)As-Quantenpunkten zur Integration in Halbleiter-Mikroresonatoren T1 - Optimization of site-controlled In(Ga)As quantum dots for the integration into semiconductor micro resonators N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Herstellung von positionierten In(Ga)As-Quantenpunkten zur Integration in Halbleiter-Mikroresonatoren. Dazu wurden systematisch die optischen Eigenschaften - insbesondere die Linienbreite und die Feinstrukturaufspaltung der Emission einzelner Quantenpunkte - optimiert. Diese Optimierung erfolgt im Hinblick auf die Verwendung der Quantenpunkte in Lichtquellen zur Realisierung einer Datenübertragung, die durch Quantenkryptographie abhörsicher verschlüsselt wird. Ein gekoppeltes Halbleitersystem aus einem Mikroresonator und einem Quantenpunkt kann zur Herstellung von Einzelphotonenquellen oder Quellen verschränkter Photonen verwendet werden. In dieser Arbeit konnten positionierte Quantenpunkte skalierbar in Halbleiter-Mikroresonatoren integriert werden. In(Ga)As-Quantenpunkte auf GaAs sind ein häufig untersuchtes System und können heutzutage mit hoher Kristallqualität durch Molekularstrahlepitaxie hergestellt werden. Um die Emission der Quantenpunkte gerichtet erfolgen zu lassen und die Auskoppeleffizienz der Bauteile zu erhöhen, wurden Mikrosäulenresonatoren oder photonische Kristallresonatoren eingesetzt. Die Integration in diese Resonatoren erfolgt durch Ausrichtung an Referenzstrukturen, wodurch dieses Verfahren skalierbar. Die Strukturierung der Substrate für die Herstellung von positionierten Quantenpunkten wurde durch optische Lithographie und Elektronenstrahllithographie in Kombination mit unterschiedlichen Ätztechniken erreicht. Für den praktischen Einsatz solcher Strukturen wurde ein Kontaktierungsschema für den elektrischen Betrieb entwickelt. Zur Verbesserung der optischen Eigenschaften der positionierten Quantenpunkte wurde ein Wachstumsschema verwendet, das aus einer optisch nicht aktiven In(Ga)As-Schicht und einer optisch aktiven Quantenpunktschicht besteht. Für die Integration einzelner Quantenpunkte in Halbleiter-Mikroresonatoren wurden positionierte Quantenpunkte auf einem quadratischen Gitter mit einer Periode von 200 nm bis zu 10 mum realisiert. Eine wichtige Kenngröße der Emission einzelner Quantenpunkte ist deren Linienbreite. Bei positionierten Quantenpunkten ist diese häufig aufgrund spektraler Diffusion größer als bei selbstorganisierten Quantenpunkten. Im Verlauf dieser Arbeit wurden unterschiedliche Ansätze und Strategien zur Überwindung dieses Effekts verfolgt. Dabei konnte ein minimaler Wert von 25 mueV für die Linienbreite eines positionierten Quantenpunktes auf einem quadratischen Gitter mit einer Periode von 2 μm erzielt werden. Die statistische Auswertung vieler Quantenpunktlinien ergab eine mittlere Linienbreite von 133 mueV. Die beiden Ergebnisse zeugen davon, dass diese Quantenpunkte eine hohe optische Qualität besitzen. Die FSS der Emission eines Quantenpunktes sollte für die direkte Erzeugung polarisationsverschränkter Photonen möglichst klein sein. Deswegen wurden unterschiedliche Ansätze diskutiert, um die FSS einer möglichst großen Zahl von Quantenpunkten systematisch zu reduzieren. Die FSS der Emission von positionierten In(Ga)As-Quantenpunkten auf (100)-orientiertem Galliumarsenid konnte auf einen minimalen Wert von 9.8 mueV optimiert werden. Ein anderes Konzept zur Herstellung positionierter Quantenpunkte stellt das Wachstum von InAs in geätzten, invertierten Pyramiden in (111)-GaAs dar In (111)- und (211)-In(Ga)As sollte aufgrund der speziellen Symmetrie des Kristalls bzw. der piezoelektrischen Felder die FSS verschwinden. Mit Hilfe von Quantenpunkten auf solchen Hochindex-Substraten konnten FSS von weniger als 5 mueV gemessen werden. Bis zu einem gewissen Grad kann die Emission einzelner Quantenpunkte durch laterale elektrische Felder beeinflusst werden. Besonders die beobachtete Reduzierung der FSS positionierter In(Ga)As-Quantenpunkte auf (100)-orientiertem GaAs von ca. 25 mueV auf 15 mueV durch ein laterales, elektrisches Feld ist viel versprechend für den künftigen Einsatz solcher Quantenpunkte in Quellen für verschränkte Photonen. Durch die Messung der Korrelationsfunktion wurde die zeitliche Korrelation der Emission von Exziton und Biexziton nachgewiesen und das Grundprinzip zum Nachweis eines polarisationsverschränkten Zustandes gezeigt. In Zusammenarbeit mit der Universität Tokyo wurde ein Konzept entwickelt, mit dem künftig Einzelquantenpunktlaser skalierbar durch Kopplung positionierter Quantenpunkte und photonischer Kristallkavitäten hergestellt werden können. Weiterhin konnte mit Hilfe eines elektrisch kontaktierten Mikrosäulenresonators bei spektraler Resonanz von Quantenpunktemission und Kavitätsmode eine Steigerung der spontanen Emission nachgewiesen werden. Dieses System ließ sich bei geeigneten Anregungsbedingungen auch als Einzelphotonenquelle betreiben, was durch den experimentell bestimmten Wert der Autokorrelationsfunktion für verschwindende Zeitdifferenzen nachgewiesen wurde. N2 - The present thesis is about the fabrication of site-controlled In(Ga)As quantum dots for the scalable integration into devices. The optical properties of these quantum dots were systematically optimized with special care regarding the optical linewidth and the fine structure splitting of single quantum dots. This optimization was accomplished in order to use the quantum dots in light sources for quantum key distribution By coupling semiconductor microcavities and quantum dots one is able to realize single photon sources or sources of entangled photons. This work demonstrates the scalable integration of site-controlled quantum dots into semiconductor microresonators. The growth of In(Ga)As quantum dots on GaAs substrates is a field of vivid research nowadays and can be fabricated with high quality by molecular beam epitaxy. The emission from single quantum dots exhibits lines that resemble the discrete emission spectra of atoms. This thesis uses micropillar cavities and photonic crystal cavities to direct the emission of quantum dots and to increase the extraction efficiency. The integration into these resonator systems was done by adjusting the quantum dots’ positions to reference structures on the samples. This allows for a scalable fabrication of many spatially coupled quantum dot resonator systems The substrates were patterned using a combination of optical and electron beam lithography followed by wet or dry etching. Electrical carrier injection was realized by developing a contact scheme. The quantum dots were fabricated using a stacked growth scheme that consists of a seeding layer and an optical active quantum dot layer. Quantum dots on square lattices with a period of up to 10 mum were fabricated to enable the integration of single quantum dots into semiconductor microresonators. On the other hand, it was possible to realize periods of only 200 nm which is promising for the investigation of superradiance effects in the ensemble emission of quantum dots. The optical properties of site-controlled quantum dots were investigated by studying the photoluminescence. The emission linewidth of single quantum dots is an important benchmark for the optical quality. Site-controlled quantum dots are known to exhibit large linewidths due to the effect of spectral diffusion. Different strategies to overcome this obstacle were investigated during this work. A linewidth as low as 25 mueV was observed for a single site-controlled quantum dot (on a square lattice of 2 mum period). The statistical evaluation yields a mean value of 133 mueV for this kind of quantum dots. Both results prove the high optical quality of the site-controlled quantum dots fabricated in this work. The fine structure splitting of the quantum dot emission should be close to zero for the direct observation of polarization entangled photons. Different concepts were investigated during this work to reduce the fine structure splitting of the quantum dot ensemble. The lowest splitting obtained for site-controlled In(Ga)As quantum dots on (100) GaAs was 9.8 mueV. By growing quantum dots into inverted pyramids etched into (111) GaAs one should be able to further reduce the splitting due to the threefold symmetry of (111) GaAs. Furthermore, the piezoelectric field in (211) GaAs should compensate the fine structure splitting. Using quantum dots on these high index materials the fine structure splitting was reduced to values below 5 mueV during this work. Another concept to reduce the fine structure splitting is the application of a lateral electric field which was shown to reduce the splitting from 25 mueV to 15 mueV. For the future measurement of the degree of entanglement of photons, an experimental setup was established and its functionality was proven by measuring the temporal characteristics of an biexciton-exciton-cascade. In cooperation with the group of Prof. Arakawa from Tokyo University a concept was developed to realize single quantum dot lasers by combining site-controlled quantum dots and two- or three-dimensional photonic crystal cavities in the near future. Furthermore, with the help of an electrically driven micropillar resonator the enhancement of the spontaneous emission for spectral resonance of the cavity mode with the emission of a site-controlled quantum dot was shown. This system could be used as a single photon source which is proven by the measurement of the autocorrelation function for zero time delay. KW - Quantenpunkt KW - Einzelphotonenemission KW - Drei-Fünf-Halbleiter KW - quantum dot KW - semiconductor KW - molecular beam epitaxy KW - single photon emission KW - optical resonator KW - Halbleiter KW - Molekularstrahlepitaxie KW - Optischer Resonator KW - Linienbreite Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78031 ER - TY - THES A1 - Scheer, Uta Christine T1 - On-Pump versus Off-Pump – Ein Vergleich zweier Operationstechniken hinsichtlich ihrer perioperativen klinischen Komplikationen: Eine prospektiv-randomisierte Studie T1 - On-pump versus off-pump - A comparison of two surgical techniques with special regard to perioperative complications: a prospective randomized trial N2 - Die Studie vergleicht die operative Koronarrevaskularisation mit und ohne Herz-Lungen-Maschine hinsichtlich allgemeiner und insbesondere neurologischer Komplikationen. N2 - Comparison of surgical coronary revascularization with and without heart-lung machine concerning common and especially neurological complications. KW - Bypass KW - Herz-Lungen-Maschine KW - On-Pump KW - Off-Pump KW - Schlaganfall KW - neurokognitive Dysfunktion KW - Delirium KW - on-pump KW - off-pump KW - stroke KW - neurocognitive dysfunction KW - delirium Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83662 ER - TY - THES A1 - Seyfried, Mona T1 - Neuartige Sulfonsäure-funktionalisierte Polysiloxane für die Anwendung als selbstätzendes Dentaladhäsiv T1 - Novel sulfonic acid functionalized polysiloxanes as self-etching dental adhesives N2 - Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Synthese und Charakterisierung von Sulfonsäure bzw. Sulfon - und Carbonsäure - funktionalisierten Polysiloxanen für die Anwendung als selbstätzendes Dentaladhäsiv. Die grundlegende Aufgabe eines Dentaladhäsivs ist es, eine starke und langzeitstabile Verbindung zwischen Zahnhartsubstanz und Kompositmaterial zu gewährleisten. Aktuell auf dem Markt erhältliche selbstätzende Adhäsivmaterialien können jedoch das enorme Anforderungspaket teilweise nur unzureichend erfüllen. Diese enthalten meist Phosphor- bzw. Phosphonsäure - funktionalisierte Monomere, deren Hauptproblem eine ungenügende Ätzwirkung auf Dentin ist. Monomere mit stärkeren Säuregruppen, wie etwa Sulfonsäuregruppen, beschränken sich momentan auf Acrylamidomethyl-propansulfonsäure, welche lediglich in zwei kommerziell erhältlichen Adhäsivsystemen in geringen Mengen zugesetzt wird. Als Folge dieses aktuellen Forschungsbedarfs befasste sich diese Arbeit mit der Synthese und Charakterisierung neuartiger Sulfonsäure - bzw. Sulfon- und Carbonsäure -funktionalisierter Polysiloxane und der Untersuchung dieser hinsichtlich ihrer Eignung als selbstätzendes Adhäsivmaterial. N2 - The focus of this dissertation is the synthesis and characterization of sulfonic or, respectively sulfonic and carbonic acid functionalized polysiloxanes for dental self -etching adhesives. The primary aim of dental adhesives is to provide a strong and long term stable adhesion to both the composite filling and the dental hard tissue. In addition to withstand mechanical forces a good adhesive should be able to prevent microleakage along the margins, possess a low toxicity and should be easy to use. Conventional dental adhesives based on organic monomer systems are not able to fulfill the requirements sufficiently. Currently used self - etching adhesives contain mostly phosphoric and phosphonic acid functionalized monomers, whose main problem is an insufficient corrosive property on dentin. However, the application of monomers containing stronger acidic groups, for example sulfonic acid, only concerns 2-acrylamidoethylpropane sulfonic acid so far. In this work new sulfonic acid functionalized inorganic - organic polysiloxanes were synthesized and the desired compounds analyzed with regards to their polymerization behavior, their corrosive properties on dental enamel and their bond strengths. KW - Funktionelle Monomere KW - Siloxane KW - Hybridwerkstoff KW - Adhäsive Restauration KW - Hybridmaterial KW - Dentaladhäsiv KW - Polysiloxane KW - dental adhesiv KW - polysiloxane Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74989 ER - TY - THES A1 - Irmer, Andreas T1 - Naturstoffe aus Zell- und Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum, Experimente zur Biosynthese der Naphthylisochinolin-Alkaloide sowie Kalluskulturen und Sekundärmetabolite aus Aloe saponaria T1 - Natural products from cell and root cultures of Triphyophyllum peltatum, experiments on the biosynthesis of naphthyl isoquinoline alkaloids and callus cultures and secondary metobolites from Aloe saponaria N2 - Beschrieben ist die Isolierung und Strukturaufklärung von Naturstoffen (Naphthochinone, dimere Naphthaline und Naphthylisochinolin-Alkaloide) aus Zell- und Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum. Darüber hinaus wurden Experimente zur Biosynthese der Naphthylisochinolin-Alkaloide mit 13C2-markierten Vorstufen durchgeführt. Ebenso Bestandteil der Arbeit war die Etablierung von Kalluskulturen von Aloe saponaria, aus der ebenfalls Sekundärmetabolite isoliert wurden. N2 - The isolation and structure elucidation of natural products (naphthoquinones, dimeric naphthalenes and naphthyl isoquinoline alkaloids) from cell and root cultures of Triphyophyllum peltatum is described. Furthermore, experiments on the biosyntheses of the naphthyl isoquinoline alkaloids using 13C2 labeled precursors are reported. Additionally, callus cultures of Aloe saponaria were established and secondary metabolites were isolated. KW - Triphyophyllum peltatum KW - Naphthochinone KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Zellkultur KW - Aloe KW - Calluskultur KW - Sekundärmetabolit KW - Triphyophyllum KW - Pflanzliche Zellkultur KW - Aloe saponaria KW - Naturstoffchemie KW - Biosynthese KW - Triphyophyllum KW - plant cell culture KW - Aloe saponaria KW - naphthoquinone KW - naphthyl isoquinoline alkaloids Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73094 ER - TY - THES A1 - Krupinski, Tabea T1 - Nachweis von morphologischen Veränderungen beim Nierenscreening von Frühgeborenen und deren klinische Relevanz T1 - Significance of planimetry and densitometry of sonograms in preterm infantswith suspected minor nephrocalcinosis N2 - Die Sonographie ist für die Diagnosestellung der Nephrokalzinose Goldstandard. Gerade durch die technische Weiterentwicklung kommen aber immer wieder neue Herausforderungen auf den Untersucher zu. Höhere Frequenzen und dadurch höhere Auflösungen der Bilder führen zu einer häufigeren Darstellung von Veränderungen, die es zu interpretieren gilt. So kommt es bei Nierenuntersuchungen Frühgeborener auffällig oft zu einem Auftreten von Echogenitätsanhebungen, die meist als Nephrokalzinose diagnostiziert werden. Die vorliegende Studie sollte durch Messungen von Helligkeit und Größenverhältnissen, sowie durch Auswertung bestimmter Laborparameter weitere und unabhängigere Kriterien zur Diagnosestellung der Nephrokalzinose finden. N2 - To assess the possible additional value of planimetry and densitometry of sonograms in preterm infants (PI) with sonographically suspected minor nephrocalcinosis (NC). KW - Ultraschall KW - Frühgeborenes KW - Planimetrie KW - Nephrokalzinose KW - Echogenität KW - nephrocalcinosis KW - echogenicity KW - preterm infants KW - ultrasound Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73915 ER - TY - THES A1 - Albert, Christian Robert T1 - N,C-verknüpfte Arylisochinoline: Synthese und Optimierung der biologischen Aktivitäten sowie Strukturaufklärung von Naturstoffen durch HPLC-NMR- und HPLC-MS/MS-Kopplung T1 - N,C-coupled arylisoquinolines: synthesis and optimization of the biological activities and structure elucidation of natural products using HPLC-NMR and HPLC-MS/MS N2 - Tropische Infektionskrankheiten wie Malaria, Leishmaniose oder auch die Afrikanische Trypanosomiase sind aufgrund von zunehmenden Resistenzen der Erreger, globaler Erwärmung, aber auch von Versäumnissen in der Vergangenheit bei der kontinuierlichen Weiterentwicklung bestehender sowie der Erforschung neuer Medikamente auch im 21. Jahrhundert noch eine große Bedrohung für Millionen von Menschen. Die Suche nach neuartigen Wirkstoffen und deren Weiterentwicklung zu potenziellen Medikamenten ist daher zwingend erforderlich. Insbesondere Produkte des Sekundärstoffwechsels wie etwa die Alkaloide bilden wichtige Grundlagen als Leitstrukturen für pharmazeutische Wirkstoffe. Eine solche Klasse phytochemischen Ursprungs sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide mit interessanten strukturellen Eigenschaften sowie pharmakologischen Wirksamkeiten. Einige Vertreter zeigen ausgeprägte In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Besonders die neuartige Unterklasse ionischer N,C-verknüpfter Naphthylisochinolin-Alkaloide, wie z.B. Ancistrocladinium A und Ancistrocladinium B, zeichnen sich durch gute antileishmaniale Wirkungen aus. In Vorarbeiten zeigten erste Studien zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) mit vereinfachten N,C-gekuppelten Arylisochinolinen, dass sich durch gezielte Strukturvariation die Aktivität gegen einen Erreger verbessern lässt. Zusätzlich wurde mit ersten Untersuchungen zum Wirkmechanismus dieser interessanten Verbindungen begonnen. Darüber hinaus ermöglicht die kontinuierliche Verbesserung der analytischen Methoden inzwischen die schnelle und gezielte Suche nach neuen Verbindungen aus der Natur. Durch die Anwendung von Online-Analyse-Verfahren, wie z.B. die Kopplung von HPLC mit NMR und MS, gelingt die Aufklärung der Konstitution von Substanzen direkt aus Extrakten. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Verbesserung der biologischen Aktivitäten der N,C-verknüpften Arylisochinoline durch strukturelle Derivatisierung sowie Beiträge zur Aufklärung des Wirkmechanismus mittels markierter Verbindungen. Zusätzlich sollten Naturstoffe unter Verwendung moderner HPLC-Kopplungstechniken untersucht und strukturell aufgeklärt werden. N2 - Even in the 21st century still tropical infectious diseases like malaria, leishmaniasis or human African trypanosomiasis constitute a big threat for millions of people due to increasing resistances of the pathogens, global warming and failures in the past considering the continuing development of already existing and the research of new drugs. The search for new active agents and their further development to potential drugs is therefore still stringently required. Especially secondary metabolites like the alkaloids present important basics as well as lead structures for pharmaceutical drugs. One class of active plant-derived agents are the naphthylisoquinoline alkaloids bearing interesting structural properties and pharmacological activities. Some representatives show distinct in vitro activities against protozoan pathogens such as plasmodia, leishmania, and trypanosoma. In particular the novel type of ionic N,C-coupled naphthylisoquinoline alkaloids like ancistrocladinium A and ancistrocladinium B exhibit good antileishmanial activities. First structure-activity relationship studies (SAR studies) from previous work with simplified N,C-coupled arylisoquinolines showed that by changing particular structural parameters the activity against a given parasite was improved. Additionally, first investigations on the mode of action of these interesting compounds were started. Furthermore, the continuous improvement of analytical methods enables the fast and directed search for new compounds from natural sources. By the application of online analytical methods, e.g., the hyphenation of HPLC with NMR and MS, it is possible to elucidate the configuration of substances directly from extracts. The aim of the present work was the improvement of the biological activities of N,C-coupled arylisoquinolines by structural derivatization and contributions to the elucidation of the mode of action using labeled compounds. In addition, natural products were to be investigated and structurally elucidated by modern HPLC hyphenation techniques. KW - HPLC KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - HPLC-MS KW - Magnetische Kernresonanz KW - Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien KW - Infektionskrankheiten KW - Bioaktive Verbindungen KW - Organische Synthese KW - structure-activity-relationship studies KW - infectious diseases KW - N KW - C-coupled naphthylisoquinoline alkaloids Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76537 ER - TY - THES A1 - Kettner, Robin Jeroen T1 - Myokardialer Strain und Mitralklappenringbewegung als echokardiographische Verlaufs- und Prognoseparameter bei Patienten mit Aortenklappenstenose T1 - Myocardial strain und mitral annular displacement as parameters of process and prognosis in patients with aortic stenosis N2 - Einleitung: Ursprung dieser Studie ist die oftmals ungewisse Einschätzung des Krankheitsstadiums bei Patienten mit Aortenklappenstenose. Bisherige Strategien bedienen sich vor allem dreier Parameter: Geschwindigkeit des aortalen Blutflusses, Fläche der Aortenklappe (AÖF) und mittlerer Druckgradient über der Aortenklappe (MG). Dabei gilt: je kleiner die Aortenöffnungsfläche, und je höher der Gradient, desto schwerwiegender die Stenose. Es ist jedoch bekannt, dass diese Logik Inkonsistenzen birgt. Beobachtungen legen nahe, dass der Gradient in bestimmten Fällen entweder nicht zunimmt, oder nach einer Phase der Zunahme im Verlauf der Erkrankung mit abnehmender Auswurfleistung des Herzens einhergehend ebenfalls wieder abnimmt. Dies erschwert die Interpretation des Parameters, da Früh- und Spätstadium der Erkrankung bei isolierter Betrachtung nicht voneinander zu unterscheiden wären. Fragestellung: Ziel dieser Studie ist die Untersuchung des niedrigen Gradienten bezüglich Prognose und myokardialer Funktion anhand der Gewebedoppler-Parameter Strain und Strain Rate, sowie die Beleuchtung der Mitralklappenringbewegung als Parameter zur Einschätzung des Krankheitsstadiums. Methoden: 140 Patienten mit hoch- und mittelgradiger Aortenklappenstenose wurden untersucht. Dabei wurde eine konventionelle Echokardiographie durchgeführt und mittels Gewebedoppler die myokardiale Funktion quantifiziert. Zusätzlich wurde die longitudinale Bewegung des Mitralklappenringes gemessen. Nach einer Follow-Up-Zeit von 2 Jahren wurde der Zustand der Patienten bezüglich Symptomatik und den primären Endpunkten „kardial bedingter Tod“ und „Aortenklappenersatz“ (AKE) kontrolliert. Ergebnisse: Alle Patienten wurden in sechs Gruppen aufgeteilt und dabei auf Basis der AÖF grundsätzlich nach mittelgradigen (Gruppe 1, n=36) und hochgradigen (Gruppe 2 bis 5) Stenosen unterschieden. Die hochgradigen Gruppen wurden ferner nach MG (≥40 mm Hg) und Ejektionsfraktion (EF; ≥50%) differenziert: Gruppe 2: hoher MG (n=25); Gruppe 3: niedriger MG, hohe EF (n=23); Gruppe 4: niedriger MG, niedrige EF (n=26). Gruppe 5 erhielt alle Patienten mit extrem kleiner AÖF (≤6 cm²; n=9), Gruppe 6 erhielt alle Patienten mit ischämisch bedingter Wandbewegungsstörung. Zum Untersuchungszeitpunkt waren Patienten mit zunehmender Gruppenzahl häufiger symptomatisch und wiesen höhere NYHA-Klassen auf. Echokardiographisch imponierten alle Gruppen mit kardialer Hypertrophie. Die Gewebedoppler-Parameter Strain und Strain Rate zeigten eine kontinuierliche Abnahme der longitudinalen Funktion für die ersten vier Gruppen. Unabhängig von der EF lagen bei niedrigem MG signifikant niedrigere Werte vor als bei mittelgradigen Stenosen und hochgradigen Stenosen mit hohem MG. Die Mitralklappenringbewegung präsentierte sich als Maß der longitudinalen Funktion und nahm ebenfalls über die Gruppen kontinuierlich ab. Sie stand in starker Korrelation zum myokardialen Strain (τ = 0,77; p<0,0001). Die Gruppen mit niedrigem MG hatten signifikant niedrigere Werte als die mit hohem MG oder mittelgradiger Stenose. Die Mitralklappenringbewegung kann folglich behilflich sein, diese Gruppen voneinander zu differenzieren. Eine Ringbewegung ≥10 mm wirkte prognostisch günstig. Das Risiko, nach aktueller Behandlungsroutine während der Studiendauer kardial bedingt zu versterben, war für Patienten mit maximal stenosierter AÖF am höchsten und für mittelgradige sowie hochgradige Patienten mit hohem MG am geringsten. Ein niedriger Gradient verdoppelte das Risiko gegenüber einem hohen Gradienten. Allerdings wurden Patienten mit hohem MG auch doppelt so häufig einer AKE-OP zugeführt (80%). Diese seltenere Indikationsstellung bei niedrigem Gradienten erscheint vor dem Hintergrund des großen Benefits (relative Risikoreduktion für den kardial bedingten Tod durch AKE: 39% (Gruppe 3) bzw. 82% (Gruppe 4)) fragwürdig. Die Betrachtung des natürlichen Verlaufs (kein AKE) offenbart, dass hochgradige Stenose-Patienten mit niedrigem aortalen Druckgradienten eine schlechte Prognose haben. Die Betrachtung aller Patienten mit niedrigem MG über der Aortenklappe zeigte, dass dieser sowohl mit einer besonders guten als auch einer besonders schlechten Prognose einhergehen kann, und dass die Mitralklappenringbewegung in beiden Fällen unterschiedlich ausfällt. Sie kann daher die Interpretation eines niedrigen MG erleichtern. Fazit: Die herkömmliche Bestimmung des Schweregrads von Aortenklappenstenosen wird der Komplexität der möglichen Verläufe nicht gerecht: Nach dieser geht der Schweregrad der Erkrankung grundsätzlich mit einer Zunahme des aortalen Druckgradienten einher. Eine Beurteilung auf Basis dieser Annahme übergeht jedoch offenbar eine gewichtige Gruppe von Patienten. Diese ist durch ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium mit schlechter myokardialer Funktion, starker Symptomatik und ungünstiger Prognose trotz eines niedrigen Gradienten charakterisiert. Diese Diversität eines niedrigen Gradienten gewinnt durch die Schwierigkeiten bei der genauen Bestimmung der Aortenöffnungsfläche noch an Bedeutung. Besonders in Fällen mit niedrigem kardialem Auswurf läuft der Untersucher Gefahr, eine zu niedrig bemessene Aortenöffnungsfläche anzunehmen. In diesen Fällen besteht die Chance auf die Existenz einer kontraktilen Reserve, die bei adäquater Therapie einen positiven Einfluss auf die Prognose haben könnte. Eine Fokussierung auf den aortalen Druckgradienten zur Klärung einer Indikation zum Aortenklappenersatz birgt darüber hinaus die Gefahr, einer Fehleinschätzung zu unterliegen. Ein niedriger Gradient muss dann sehr differenziert betrachtet werden, da durchaus Patienten existieren, die trotz eines niedrigen Gradienten von einem Klappenersatz profitieren können. Die Mitralklappenringbewegung ist ein klinisch leicht zu messender Parameter zur Einschätzung der longitudinalen Funktion und erleichtert durch seine prognostische Aussagekraft die Interpretation eines niedrigen aortalen Druckgradienten. N2 - The conventional estimation of the severity of aortic valve stenosis fails to cope with the complexity of diverse types of progression: so far, the severity of the disease is generally associated with an increase in aortic valve pressure gradient. But an assessment based solely on this assumption obviously disregards an important group of patients. This group is characterized by an advanced stage of disease with poor myocardial function, severe symptoms and poor prognosis despite a low gradient. This diversity of a low gradient yet gains importance by the difficulty in accurately determining the aortic valve area. Especially in cases with low cardiac output, the examiner may assume a too low dimensioned aortic valve area. In these cases there might be a myocardial contractile reserve, which could have a positive impact on prognosis if recognized and handled accordingly. Focussing on aortic valve pressure gradient in order to clarify indication for aortic valve replacement entails risk of misjudgement. In these cases a low gradient particularly must be interpreted carefully, since there are certain patients who may benefit from valve replacement despite a low gradient. The mitral ring displacement is an easily measured parameter to assess longitudinal function and facilitates by its prognostic significance the interpretation of a low aortic valve pressure gradient. KW - Aortenstenose KW - Herzinsuffizienz KW - Mitralklappe KW - Aortenklappe KW - Aortenklappenstenose KW - Mitralklappenringbewegung KW - strain KW - strain rate KW - Echokardiographie KW - congestive heart failure KW - mitral ring motion KW - aortic stenosis KW - mitral ring displacement KW - longitudinal function Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-80443 ER - TY - THES A1 - Krauspe, Jan Christian T1 - MR-tomographische Analyse des linksventrikulären Remodellings nach Myokardinfarkt T1 - MRI-Analysis of left ventricular remodeling after myocardial infarction N2 - Die Myokardausdehnung wird als neuer Parameter der Infarktanatomie eingeführt. Dessen Entwicklung über die Zeit korreliert in hohem Maße mit der Entwicklung des enddiastolischen Volumens. Beide gemeinsam, die Myokardausdehnung und die Infarktausdehnung, bestimmen die Entwicklung des enddiastolischen Volumens im Laufe des linksventrikulären Remodellings nach Myokardinfarkt. Neben den bekannten verschiedenen Formen der Dilatation des linken Ventrikels kommt es bei zahlreichen Patienten auch zu einem Rückgang des enddiastolischen Volumens im Verlauf des Remodellings. N2 - Anatomy of myocardial infarction and the development of enddiastolic volume can be illustrated in by comparing remote extent und infarct extent during remodeling. Expansion of infarcted and remote myocardium following myocardial infarction may be viewed as variable repair and compensatory mechanisms, that are independent of each other. There is not only dilatation of left ventricular volume but also shrinking. KW - Herzinfarkt KW - NMR-Tomographie KW - Krankheitsverlauf KW - Enddiastolisches Volumen KW - Dilatation KW - Verringerung KW - MRI KW - myokardial infarction KW - remodeling Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72905 ER - TY - THES A1 - Molitor, Sabine T1 - Motivationsentwicklung in Begabtenförderprogrammen N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, herauszufinden, wie sich die Motivation bei Schülerinnen und Schülern in speziellen homogenen Begabtenklassen verglichen mit regulären Schulklassen entwickelt. Dazu wurden im Rahmen des „Projekts zur Untersuchung des Lernens in der Sekundarstufe“ (PULSS-Projekt) zu vier Messzeitpunkten die Leistungs- und Lernzielorientierung sowie die intrinsische Motivation in Mathematik und Deutsch erfasst. Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich vom Beginn der 5. Jahrgangsstufe bis zum Ende der 7. Klasse. Um eine größtmögliche Vergleichbarkeit der Begabten- und der Regelklässler zu gewährleisten, wurden die Stichproben anhand entscheidender Merkmale parallelisiert (Schule, Geschlecht, IQ, sozioökonomischer Status). Die statistische Auswertung bestätigte den Rückgang der Motivation aller Schülerinnen und Schüler über die vier Messzeitpunkte hinweg. Darüber hinaus zeigten sich keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den beiden Klassentypen. Differenzierte man in den einzelnen Klassen nach Schülerinnen und Schülern unterschiedlicher Begabung, so zeigte sich, dass die Ausprägung der Intelligenz keinen Einfluss auf die Höhe der Motivation nimmt. Beim akademischen Selbstkonzept verhält es sich teilweise anders. Wurde neben dem Klassentyp zwischen Schülerinnen und Schülern mit hohem und solchen mit niedrigem akademischen Selbstkonzept unterschieden, so war bei einigen Kennwerten die Höhe der Motivation in den Begabtenklassen stärker vom Selbstkonzept beeinflusst als in den Regelklassen. Dies äußerte sich dahingehend, dass die Begabtenklässler mit hohem akademischem Selbstkonzept verhältnismäßig stark motiviert waren, wohingegen die Begabtenklässler mit niedrigem akademischem Selbstkonzept die geringste Motivation zeigten. Eine abschließende Bewertung dieser Entwicklung kann aufgrund der in vorliegender Arbeit gefundenen Ergebnisse jedoch nicht vorgenommen werden. Insgesamt konnte die Befürchtung eines ungünstigeren Entwicklungsverlaufs in begabungshomogenen Klassen widerlegt werden. Das Ausmaß, inwieweit einzelne Schülerinnen und Schüler von der Beschulung in Begabtenklassen profitieren, scheint hinsichtlich der motivationalen Entwicklung nicht so sehr von der Intelligenz, sondern vielmehr von nicht-kognitiven Persönlichkeitsfaktoren abzuhängen. So legen die Resultate nahe, die Ausprägung des akademischen Selbstkonzepts bei Auswahlverfahren stärker zu berücksichtigen. KW - Motivation KW - Hochbegabung KW - Intrinsische Motivation KW - Begabtenförderung KW - akademisches Selbstkonzept Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75884 ER - TY - THES A1 - Schriefer, Eva-Maria T1 - Molekulare und biochemische Charakterisierung der β-Laktamasen von Yersinia enterocolitica und deren Sekretionsverhalten T1 - Molecular and biochemical characterization of β-lactamases in Yersinia enterocolitica and their secretion behaviour N2 - In dieser Arbeit wurden zwei Aspekte der Yersinia β-Laktamasen bearbeitet: (1) Charakterisierung der β-Laktamasen hinsichtlich β-Laktam-Antibiotikaresistenz, Sekretion und Thermostabilität. (2) Untersuchung der Sekretionsfähigkeit von verschiedenen thermostabilen β Laktamasen über das Yersinia T3SS. Im ersten Teil wurden β Laktamase-Deletionsmutanten im Y. enterocolitica Serotyp O:8 Stamm WA-314 hergestellt, um den Einfluss der chromosomalen β Laktamasen auf die in vitro-Resistenz zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass WA-314 konstitutiv BlaA produziert und BlaA somit – unter nicht-induzierbaren Bedingungen – der dominante Faktor in der in vitro-Resistenz gegenüber Penicillinen mit erweitertem Wirkungsspektrum (z.B. Ampicillin) und Cephalosporinen der 1. Generation (z.B. Cefazolin) ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die zweite chromosomale β Laktamase AmpC (BlaB) unter Zugabe von subinhibitorischen Konzentrationen von Imipenem stark induziert wird. Keine der β Laktamasen ist in der Lage, in vitro-Resistenz gegenüber Carbapenemen und Monobactamen zu vermitteln. Die Konstruktion und Bestimmung der in vitro Antibiotika-Empfindlichkeit der β Laktamase-Deletionsmutanten dient als Grundlage für nachfolgende Untersuchungen im Mausinfektionsmodell. Weiterhin wurden die Transporteigenschaften beider β Laktamasen untersucht. In Gram-negativen Bakterien sind reife β Laktamasen im Periplasma lokalisiert und müssen somit nach der Synthese im Cytosol über die Cytoplasmamembran transportiert werden. Bis auf drei Ausnahmen (β Laktamasen aus Mycobacterium smegmatis, M. tuberculosis und Stenotrophomonas maltophila) sind bisher nur Sec-abhängige β Laktamasen beschrieben worden. Mittels Fusionsproteinen bestehend aus β Laktamase-Signalpeptiden und GFP konnte in dieser Arbeit eindeutig gezeigt werden, dass es sich bei Yersinia BlaA um ein Tat-Substrat handelt, bei Yersinia AmpC hingegen um ein Sec-Substrat. Somit konnte im Rahmen dieser Arbeit zum ersten Mal eine Tat-abhängige β Laktamase bei einer Bakterienart aus der Familie der Enterobacteriaceae nachgewiesen werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die β Laktamase BlaA nicht diffus im Periplasma, sondern auf bestimmte Bereiche im Periplasma lokalisiert verteilt ist. Allerdings konnte die Art der Lokalisierung bisher nicht genau spezifiziert werden. Die cytosolische Faltung und die Tat-abhängige Translokation von BlaA lassen vermuten, dass eine besondere Thermostabilität von BlaA vorliegt. Deshalb wurde das BlaA-Enzym hinsichtlich seiner Thermostabilität und temperaturabhängigen enzymatischen Aktivität untersucht. Im Vergleich zur E. coli β Laktamase TEM-1 und der hitzestabilen TEM-1-Variante MEGA zeigte BlaA eine erhöhte Thermostabilität und einen starken Anstieg der Aktivität in einem Temperaturbereich zwischen 30 °C und 45 °C. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde geprüft, ob die charakterisierten Yersinia β Laktamasen als Reporterkonstrukte zur Untersuchung des Typ III Sekretionssystems (T3SS) geeignet sind. Y. enterocolitica besitzt ein pYV Virulenzplasmid, auf dem der vollständige Satz der Gene für das Ysc-T3SS und die Effektor-Yops (Yersinia outer protein) lokalisiert sind. Injektion der Yops in eukaryotische Zielzellen ermöglicht das extrazelluläre Überleben der Yersinien im Wirtsorganismus. Bei YopE handelt es sich um ein gut charakterisiertes Effektor-Yop, dessen N Terminus fusioniert an den reifen Teil der β Laktamase TEM-1 bereits vielfach als Reporterkonstrukt eingesetzt wurde. Unter Verwendung des fluoreszierenden β Laktamase-Substrats CCF4-AM kann die Translokation von YopEi-TEM-1 in Zielzellen in Zellkultur-Experimenten und im Mausinfektionsmodell visualisiert werden. In dieser Arbeit sollte deshalb die T3SS-Sekretionsfähigkeit von YopE-β Laktamase-Fusionsproteinen in Abhängigkeit von der „Schmelztemperatur“ (temperaturabhängige Stabilität, TM) untersucht werden. Yop-Substrate werden im ungefalteten Zustand (YscN wirkt dabei vermutlich als ATP-abhängige „Unfoldase“) über das Ysc-„Injektisom“ transloziert. YopEi-TEM-1 wird effizient sekretiert und transloziert (TM (TEM-1) = 50,8 °C). YopE-Fusionsproteine mit thermostabilen TEM-1 Varianten, YopEi-RLT bzw. YopEi-MEGA (TM (RLT) = 60,4 °C; TM (MEGA) = 69,2 °C) werden hingegen nur schwach bzw. nicht sekretiert. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Sec-abhängige β Laktamase AmpC als YopE-Fusionsprotein (YopEi-AmpC) effizient T3SS-abhängig sekretiert und transloziert werden kann; das native Tat-Substrat BlaA (YopEi-BlaA) kann jedoch weder sekretiert noch transloziert wird. Eine mögliche Erklärung wäre, dass die ATPase YscN nicht in der Lage ist, BlaA und die thermostabilen TEM-1-Varianten zu entfalten und über das T3SS zu sekretieren und zu translozieren. RLT und MEGA können hingegen mithilfe ihrer nativen Signalsequenz über das Sec-System (und somit im ungefalteten Zustand) transloziert werden. N2 - In this work, two aspects concerning the Yersinia β lactamases have been processed: (1) Characterization of the β lactamases in regard of β lactam antibiotic resistance, secretion and thermostability. (2) Analysis of the secretability of different thermostable β lactamases via the Yersinia T3SS. In the first part of this work we described the β lactam sensitivity pattern of the highly mouse pathogenic Y. enterocolitica strain WA 314 by creating a set of β lactamase deletion mutants and their subsequent characterization in vitro. In accordance to previous studies on biovar 1B, serovar O:8 strains, WA 314 produces both enzymes BlaA and AmpC (BlaB) and latter one is inducible using subinhibitory concentrations of imipenem. BlaA is dominant in providing in vitro-resistance towards extended-spectrum β lactams (e.g. ampicillin) and 1st generation cephalosporins (e.g. cefazolin). None of the β lactamases is able to mediate in vitro-resistance towards carbapenems and monobactams. The construction of β lactamase deletion mutants and their in vitro-characterization is the basis for their subsequent analysis within a murine infection model. Furthermore, we investigated the export mechanism of both β lactamases. In Gram-negative bacteria β lactamases are localized in the periplasmic space to be able to cleave the amide bond of the β lactam ring resulting in inactivation of the antibiotic. Proteins are translocated across the inner membrane either via the general secretory pathway (Sec system) or via the twin arginine pathway (Tat system). To date, only three β lactamases have been described as Tat-dependently translocated namely BlaC from Mycobacterium tuberculosis, BlaS from M. smegmatis and L2 from the plant pathogen Stenotrophomonas maltophila. In silico studies and experimental approaches lead to the assumption that the majority of β lactamases is translocated in a Sec-dependent manner. Analysis of β lactamase signal sequence-GFP fusion proteins revealed that Yersinia AmpC is a Sec-substrate whereas Yersinia BlaA is a Tat-substrate. Thus, BlaA of Y. enterocolitica is the first reported β lactamase within the family of Enterobacteriaceae which is secreted by the Tat system. Interestingly, closely related blaA genes are widely distributed within all Y. enterocolitica biovars and several environmental Yersinia species. It is generally accepted that Tat-dependent substrates rapidly fold in the cytoplasma. To compare the BlaA protein stability with that of the Sec-dependent β-lactamases of the TEM-1 family we determined thermal unfolding transitions and temperature dependent enzymatic activities. In contrast to TEM-1 β lactamase, BlaA shows an entire different activity profile with steep increase of activity in the temperature range of 30 °C to 45 °C and steep decrease between 50 °C to 60 °C. In the second part, the Yersinia β lactamases AmpC and BlaA characterized in this work were tested for suitablility as reporter constructs for analyzing the Ysc-T3SS. Y. enterocolitica harbors a pYV virulence plasmid which encodes genes for components of the Ysc-T3SS secretion machinery and the effector Yops (Yersinia outer protein). Injection of Yops into the eukaryotic host cell enables the extracellular survival of Yersinia within the host organism. YopE is a well described effector Yop and YopE-β lactamase (TEM-1) fusion proteins have been successfully applied to analyze translocation of YopE in cell culture experiments and in the murine mouse infection model by using the fluorescent β lactamase substrate CCF4-AM. In this work, we aimed to analyze the T3SS-dependent secretability of YopE-β-lactamase fusion proteins in dependency on the melting temperature (temperature dependent stability, TM). It has been described that Yop substrates are translocated in an unfolded conformation via the Ysc-“injectisom” (YscN has been discussed as an ATP-dependent unfoldase). YopEi-TEM-1 is efficiently secreted and translocated (TM (TEM-1) = 50.8 °C). However, YopE fusion proteins with heat stable TEM-1 variants, YopEi-RLT and YopEi-MEGA (TM (RLT) = 60.4 °C; TM (MEGA) = 69.2 °C), were weakly secreted or secretion is completely abolished, respectively. Furthermore we could show that a YopE fusion protein with the Sec-dependent β lactamase AmpC (YopEi-AmpC) is efficiently secreted and translocated via the T3SS. In contrast, the Tat-dependent β lactamase BlaA (YopEi-BlaA) can neither be secreted nor translocated T3SS-dependently. A putative explanation for that observation would be that the ATPase YscN is unable to unfold BlaA and the heat stable TEM-1 variants and therefore secretion and translocation is prevented. Interestingly, native RLT and MEGA β lactamases can be translocated in an unfolded conformation via the Sec system. KW - Yersinia enterocolitica KW - Lactamase KW - Typ III Sekretionssystem KW - Yersinia enterocolitica KW - beta-lactamase Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69580 ER - TY - THES A1 - Schulz, Alexander T1 - Molekulare Mechanismen des protonengekoppelten Zuckertransportes in Mesophyllvakuolen von Arabidopsis thaliana T1 - Molecular mechanism of the proton-coupled sugar transport in mesophyll vacuoles of Arabidopsis thaliana N2 - Im Rahmen dieser Arbeit konnten neue Erkenntnisse zum Zuckertransport über die Vakuolenmembran von Arabidopsis thaliana sowie dessen Energetisierung durch die V-ATPase erlangt werden. Hierfür wurden Patch-Clamp-Experimente konzipiert, die eine direkte Erfassung der Transportmechanismen, Transporteigenschaften sowie Triebkräfte des vakuolären Zuckertransportes ermöglichten. Zusätzlich wurden Lokalisations- und Interaktionsstudien zu ausgewählten Transportern mit Hilfe der konfokalen Laser Scanning Mikroskopie durchgeführt. Im Einzelnen wurden folgende Aspekte hinsichtlich des pflanzlichen Zuckertransports und dessen Energetisierung bearbeitet. Mittels der Patch-Clamp-Technik konnten vakuoläre glucose- und saccharose-induzierte Protonen-Transportkapazitäten in Mesophyllvakuolen von Wildtyp-pflanzen aufgelöst werden, die eindeutig einen Antiportmechanismus für beide Zucker zur Beladung der Vakuole vorschlagen. Dabei zeigten die Glucose- und Saccharoseantiporter eine geringe Affinität und hohe Transportkapazität für den jeweiligen Zucker. Auf molekularer Ebene konnte die protonengekoppelte Glucose- und Saccharoseaufnahme in die Vakuolen maßgeblich dem putativen Monosaccharid¬transporter AtTMT1/2 zugeordnet werden, der folglich als erster Glucose-Saccharose/Protonen-Antiporter identifiziert wurde. Im Zuge dieser Untersuchungen wurden der Zucker- und der pH-Gradient als Triebkräfte der Zuckertransportaktivität herausgearbeitet. In diesem Zusammenhang konnte ferner ein Beitrag zur quan¬titativen Charakterisierung der V-ATPase geleistet werden, welche den Einfluss der V-ATPase aufgrund ihrer pH-abhängigen H+-Pumpaktivität auf die pH-Homöostase belegt. Demzufolge scheint die V-ATPase als pH-regulierter Energielieferant für die Zuckertransporter zu fungieren. Darüber hinaus wurde die mitogenaktivierte Proteinkinase AtVIK1 als potentieller Regulationsfaktor von AtTMT1 identifiziert. Dies gelang durch den Nachweis einer spezifischen physikalischen Interaktion zwischen AtTMT1 und AtVIK1 mittels der Bimolekularen Fluoreszenzkomplemen¬tation. Neben der AtTMT1/2-vermittelten Aufnahme der beiden Zucker Glucose und Saccharose wurde ebenso die Zuckerentlassung aus der Vakuole näher charakterisiert. Mit Hilfe vergleichender Patch-Clamp-Analysen von verschiedenen Zuckertransporter-Verlustmutanten konnte AtERDl6 als Glucose/Protonen-Symporter identifiziert werden, der sich für den Glucoseexport aus der Vakuole verantwortlich zeigt. In Bezug auf den Saccharosetransport aus der Vakuole konnte erstmals die Saccharose/Protonen-Symportfunktion von AtSUC4 in planta nach dessen transienter Überexpression in Zuckertransporter-Verlustmutanten eindeutig aufgelöst und nachgewiesen werden. Desweiteren offenbarten die hier erlangten Ergebnisse bezüglich der Glucose/Saccharose-Beladung und -Entladung von Mesophyllvakuolen, dass weitere protonengekoppelte Zuckertransporter, neben AtTMT1/2 and AtERDl6, in diesem Zelltyp existieren, deren molekulare Natur es jedoch noch gilt herauszufinden. N2 - This work provides new insights into the sugar transport across the vacuolar membrane of Arabidopsis thaliana and its energization by the V-ATPase. For this, patch-clamp experiments were specifically designed enabling low-resolution current recordings for the direct detection and characterization of the transport mechanisms, transport properties and driving forces of the vacuolar sugar transport. In addition, localization and interaction studies on selected transporters have been performed by using the confocal laser scanning microscopy. In particular, following aspects of plant sugar transport and its energization were studied. In patch-clamp experiments on mesophyll vacuoles of wild type plants, prominent glucose- and sucrose-induced proton transport capacities were resolved, which could be clearly related to an antiport mechanism used for loading the vacuole with both sugars. Thereby, the vacuolar glucose and sucrose antiporter showed a low-affinity and a high transport-capacity for the respective sugar. On the molecular level, the proton-coupled uptake of both sugars, glucose and sucrose, into the vacuole could be mainly associated with the putative monosaccharide transporter AtTMT1/2, which was consequently identified as the first glucose-sucrose/proton-antiporter. In the course of these studies, the sugar- and the pH-gradient were revealed as driving forces of the sugar transport activity. In this context, a contribution was made to a quantitative characterization of the V-ATPase that proved the influence of the V-ATPase on the pH homeostasis based on the pH dependency of the H+-pump activity. Hence, the V-ATPase seems to function as a pH-regulated energy source for the sugar transporters. Moreover, a specific physical interaction between AtTMT1 and the mitogen-activated protein kinase AtVIK1 was detected via bimolecular fluorescence complementation assays identifiying AtVIK1 as a potential regulatory factor of AtTMT1. Beside the AtTMT1/2-mediated glucose and sucrose uptake into the vacuole, the sugar release from the vacuole was also characterized. By means of comparative patch-clamp studies on mutants lacking different sugar transporters, AtERDl6 was identified as glucose/proton symporter and appears to be responsible for glucose export from the vacuole. Concerning the export of sucrose out of the vacuole, for the first time direct evidence for the sucrose/proton symport function of AtSUC4 in planta was provided after its transient overexpression in certain sugar-transporter knockout lines. Furthermore, the studies on wild type and sugar-transporter knockout lines regarding vacuolar glucose/sucrose loading and unloading also revealed that in addition to AtTMT1/2 and AtERDl6 further proton-coupled sugar transporters - of yet unknown molecular identity - must be present in mesophyll cells. KW - Ackerschmalwand KW - Vakuole KW - Saccharose KW - Glucose KW - Mesophyll KW - Protonenpumpe KW - AtTMT1/2 KW - AtSUC4 KW - AtERDl6 KW - V-ATPase KW - Mesophyllvakuole KW - Glucose/Saccharose Transport KW - Antiport KW - Symport KW - AtTMT1/2 KW - AtSUC4 KW - AtERDl6 KW - V-ATPase KW - mesophyll vacuole KW - glucose/sucrose transport KW - antiport KW - symport KW - Glucosetransport Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85596 ER - TY - THES A1 - Lang, Isabell T1 - Molekulare Mechanismen der CD95-Aktivierung T1 - Molecular mechanisms of CD95 activation N2 - Die Stimulation des CD95-Todesrezeptors durch seinen natürlichen membranständigen Li-ganden CD95L führt zur kontextabhängigen Aktivierung von sowohl apoptotischen als auch nicht-apoptotischen Signalwegen. Durch Proteolyse wird aus dem membranständigen CD95L löslicher trimerer CD95L freigesetzt. Die Bindung von löslichem trimerem CD95L an CD95 ist nicht ausreichend, um die CD95-Signaltransduktion effizient zu stimulieren. Die Fähigkeit von löslichen CD95L-Trimeren CD95-vermittelte Signalwege robust zu aktivieren kann jedoch durch Oligomerisierung und artifizielle Immobilisierung an eine Oberfläche drastisch gesteigert werden. In dieser Arbeit wurde zunächst bestätigt, dass nur oligomere CD95L-Varianten, die z.B. durch Antikörpervernetzung von N-terminal getaggten rekombinanten CD95L-Varianten oder durch eine gentechnisch erzwungene Hexamerisierung von CD95L-Molekülen erhalten wur-den, in der Lage sind, effizient apoptotische und nicht-apoptotische Signalwege zu aktivieren. Ferner zeigte sich dann, dass die Bindung von löslichen CD95L-Trimeren nicht ausreichend ist, um die Translokation von CD95-Molekülen in detergenzunlösliche „Lipid Raft“- Membrandomänen zu stimulieren. Die „Lipid Raft“-Translokation ist ein zentrales Ereignis bei der CD95-Aktivierung und vor allem für die Induktion der Apoptose bedeutsam. Dabei ist ein selbstverstärkender Prozess aus Caspase-8-Aktivierung und „Lipid Raft“-Assoziation des CD95 von Bedeutung. Um die Interaktion von CD95 und CD95L mit Hilfe von hoch sensitiven zellulären Bindungs-studien analysieren zu können, wurden in dieser Arbeit desweiteren CD95L-Fusionsproteine entwickelt und hergestellt, an welche N-terminal eine Gaussia princeps Luziferase (GpL)- Reporterdomäne gekoppelt ist. So konnte mit den GpL-CD95L-Fusionsproteinen gezeigt werden, dass die Oligomerisierung von CD95L-Trimeren keinen Effekt auf die Ligandenbele-gung des CD95 hat. Dies spricht dafür, dass die höhere spezifische Aktivität von oligomeri-sierten CD95L-Trimeren nicht auf einer Aviditäts-vermittelten Zunahme der apparenten Affi-nität beruht, sondern dies deutet darauf hin, dass die sekundäre Aggregation von sich initial bildenden trimeren CD95L-CD95-Komplexen eine entscheidende Rolle in der CD95-Aktivierung spielt. Durch Scatchard-Analysen zeigte sich ferner, dass trimerer CD95L mit mindestens zwei zellulären Bindungsstellen unterschiedlicher Affinität interagiert. Bindungs-studien mit löslichen monomeren und trimeren GpL-CD95-Rezeptoren an membranständigen CD95L, als auch Inhibitionsstudien ergaben, dass trimerer CD95 weitaus besser an CD95L bindet. Dies legt nahe, dass es sich bei den zuvor beobachteten hoch- und niederaffinen Bindungsstellen für CD95L um monomere bzw. prä-assemblierte CD95-Moleküle handelt. Die GpL-CD95L-Fusionsproteine wurden auch genutzt, um die CD95-Translokation in „Lipid Rafts“ zu analysieren. So wurde trimerer GpL-CD95L als „Tracer“ zur Markierung von inaktiven CD95-Molekülen eingesetzt. Nach Aktivierung der übrigen freien CD95-Moleküle mit hoch aktivem hexameren Fc-CD95L konnte eine Zunahme der inaktiven GpL-CD95L-markierten Rezeptoren in „Lipid Rafts“ beobachtet werden. Offensichtlich stimulieren also aktivierte CD95-Moleküle in „trans“ die Ko-Translokation inaktiver CD95-Rezeptoren in „Lipid Rafts“. Dies bestätigte sich auch in Experimenten mit Transfektanten, die einen chimären CD40-CD95-Rezeptor exprimieren. Letzterer ist nach Stimulation mit CD40L in der Lage, intrazellu-läre CD95-vermittelte Signalwege zu aktivieren. Die Aktivierung von CD95-assoziierten Sig-nalwegen durch Stimulation von endogenem CD95 in CD40-CD95-Transfektanten resultierte nun in der Ko-Translokation von unstimulierten CD40-CD95-Rezeptoren in „Lipid Rafts“. Vice versa zeigte sich die Ko-Translokation von endogenem CD95 nach spezifischer Aktivierung des chimären CD40-CD95-Rezeptors. Schlussendlich erwiesen sich eine funktionsfähige Todesdomäne und die Aktivierung der Caspase-8 als essentiell für die „Lipid Raft“-Assoziation von aktivierten CD95-Molekülen und auch für die durch diese Rezeptorspezies induzierte Ko-Translokation von inaktiven Rezeptoren in „Lipid Rafts“. N2 - Membrane-bound CD95L activates the CD95 death receptor to induce context-dependent apoptotic and non-apoptotic signaling pathways. In contrast, soluble trimeric CD95L, which is released by proteolysis, is not sufficient to stimulate CD95-induced signaling. However, the ability of soluble CD95L trimers to activate robust CD95 mediated signaling pathways can be increased drastically by oligomerization and artificial immobilization on the cell surface. In this work, it has been confirmed that only the oligomeric CD95L-variants, produced by an-tibody crosslinking of N-terminal tagged recombinant CD95L-variants or by genetic engineer-ing-enforced formation of hexamers, are able to efficiently activate both apoptotic and non-apoptotic signaling pathways. Moreover, it has been shown that binding of soluble trimeric CD95L is not sufficient to stimulate translocation of CD95 molecules to the “lipid raft”-containing compartment of the cell membrane. This translocation of CD95 to “lipid rafts” is a pivotal event in CD95 activation and mainly meaningful, especially for induction of apoptosis. Thereby an auto-amplification-loop of caspase-8 activation and association of CD95 with “lipid rafts” is of importance. To analyze CD95-CD95L interactions, highly sensitive cellular binding studies using CD95L fusion proteins linked to the N-terminal Gaussia princeps luciferase (GpL) have been per-formed. With GpL-CD95L fusion proteins it has been demonstrated that oligomerization of CD95L trimers has no major effect on CD95 occupancy. Therefore higher specific activity of oligomerized CD95L trimers is not related to an avidity-driven increase in apparent affinity. This suggests that a process of secondary aggregation of the initially formed trimeric CD95L-CD95 complexes is crucial for CD95 activation. Furthermore, the data obtained from scat-chard analysis showed that trimeric CD95L interacts with at least two binding sites of different affinity. This was further examined by performing binding studies of soluble monomeric and trimeric GpL-CD95 receptors to membrane-bound CD95L and neutralization assays. It was observed that trimeric CD95 receptor can bind to CD95L much better. These results suggest that the high and low affinity binding sites concern to monomeric or rather pre-assembled CD95 molecules. Moreover, GpL-CD95L fusion proteins have been employed to analyze translocation of CD95 to “lipid rafts”. In these experiments, GpL-CD95L trimers were applied to “mark” inactive CD95 molecules. Upon activation of the remaining free CD95 molecules using highly active Fc-CD95L, an increased association of these inactive receptors with “lipid rafts” was observed. Apparently activated CD95 molecules stimulate in “trans” the co-translocation of inactive CD95 receptors to “lipid rafts”. This has also been confirmed in experiments with transfectants expressing chimeric CD40-CD95 receptors. These chimeric receptors are able to activate CD95-mediated signaling pathways after stimulation with CD40L. After stimulation of endogenous CD95 in CD40-CD95 transfectants the unstimulated chimeric CD40-CD95 receptors co-translocated to “lipid rafts”. Conversely, activation of CD95-associated pathways by specific stimulation of chimeric CD40-CD95 receptors resulted in co-translocation of the endogenous CD95. In conclusion, it has been shown that a functional death domain and caspase-8 activation turned out to be essential for both “lipid raft” association of signaling-active CD95 molecules and co-translocation of inactive CD95 receptors induced by active receptor species. KW - Fas-Ligand KW - Apoptosis KW - Antigen CD95 KW - CD95 KW - CD95L KW - Apoptose KW - "Lipid Rafts" KW - FAS KW - CD95 KW - CD95L KW - apoptosis KW - "Lipid Rafts" Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73339 ER - TY - THES A1 - Nocker, Monika T1 - Molekulardynamische Untersuchungen zur Charakterisierung von Flexibilität, Bindemechanismen und Bindungsaffinitäten von Aldose Reduktase und Nukleären Rezeptoren T1 - Molecular Dynamics Simulations to investigate flexibility, binding mechanism and binding affinity of Aldose Reductase and Nuclear Receptors N2 - Aldose Reduktase ALR2 katalysiert den ersten Schritt des Sorbitol-Stoffwechselweges. In diesem wird mit Hilfe des Kofaktors NADPH Glukose zu Sorbitol reduziert. Bei erhöhtem Blutzuckerspiegel, wie dies bei Diabetes-Patienten der Fall ist, ist dieser metabolische Weg von Bedeutung. Bis zu einem Drittel der Blutglukose wird zu Sorbitol reduziert. Die Folge der Sorbitolakkumulation in den Zellen und der Verminderung der NADPH-Konzentration sind „osmotischer“ sowie „oxidativer“ Stress. Diese stehen in Zusammenhang mit den vielfach diskutierten Spätschäden des Diabetes, wie diabetischer Katarakt, Neuro- und Nephropathie. Das Enzym ist experimentell sehr gut untersucht und eignet sich daher als Modellsystem zur Untersuchung der intrinsischen Proteinflexibilität und thermodynamischer Daten mit Hilfe von Computermethoden. Unter diesen Voraussetzungen steht der Gewinn eines besseren Verständnisses von molekularer Erkennung und Proteinbeweglichkeit der ALR2 unter Verwendung von Molekulardynamik-Simulationen MD als primäres Ziel im Zentrum dieser Arbeit. Dabei wurden MD-Studien zu zwei kristallographisch erhaltenen Protein-Ligand-Komplexen durchgeführt. Die Liganden unterscheiden sich nur geringfügig in der Länge einer Seitenkette, ihre Bindung führt allerdings zu gänzlich unterschiedlichen Bindemodi. Einer davon ist bislang einzigartig für die ALR2. Mit Hilfe von MD-Simulationen wurde versucht, eine Erklärung für diese neue Konformation der Bindetasche im Vergleich zu jener eines strukturell sehr ähnlichen Liganden zu finden. Außerdem waren über diese Studien Aussagen über besonders flexible Bereiche der ALR2-Bindetasche möglich, die mit bereits existierenden Erkenntnissen über die Bindetaschenflexibilität verglichen werden konnten. Darüber hinaus gelang es, durch die Methode der gesteuerten Molekulardynamik SMD einen Übergang zwischen einer röntgenkristallografisch ermittelten kofaktorgebundenen Holo-Konformation und kofaktorfreien Apo-Konformation zu simulieren. Computergestützte Methoden ermöglichen es also, weitläufige Bewegungen von einer Proteinkonformation in die andere nachzuvollziehen bzw. die experimentell erhaltenen Strukturen zu bestätigen. Eine mechanistische Deutung des Kofaktorassoziations- und Kofaktordissoziationsprozesses wurde ebenfalls versucht. Dafür war es notwendig, strukturelle Veränderungen im Protein zeitlich zu verfolgen und entscheidende Vorgänge zu identifizieren. Die Methode der SMD wurde in dieser Arbeit auch auf ein weiteres, pharmakologisch interessantes System übertragen. Dabei wurde versucht auch an zwei Vertretern der Klasse der Nukleären Rezeptoren NRs, dem Androgenrezeptor AR und dem Estrogenrezeptor ER, eine solche weitreichende Bewegung nachzuvollziehen. Auch bei diesen Rezeptoren sind zwei in der Position einer alpha-Helix unterschiedliche Formen bekannt. Auch hier wurden mit Hilfe der genannten Methode, relevante Ereignisse hinsichtlich der Helixmobilität identifiziert. Abschließend wurde auf den thermodynamischen Aspekt der Protein-Ligand-Komplexe eingegangen. Durch Berechnungen anhand der Methode der thermodynamischen Integration TI wurden relative Bindungsaffinitäten am Modellsystem ALR2 gewonnen. Durch den Vergleich mit experimentell vorhandenen Daten konnte die Methode validiert werden. Das Verfahren der TI sollte in Zukunft eine Voraussage von Affinitäten beliebiger, sich geringfügig unterscheidender Inhibitoren, die aber denselben Bindemodus aufweisen, ermöglichen und damit den Prozess des Wirkstoffdesigns erleichtern. Zusammenfassend ergab sich eine gute Übereinstimmung der experimentell ermittelten Strukturen bzw. Daten mit den durch Computersimulationen erhaltenen. N2 - Aldose Reductase ALR2 catalyzes the first step of the sorbitol pathway leading to a reduction of glucose into sorbitol. NADPH acts as cofactor. People suffering from diabetes mellitus blood show a raised glucose level and up to one third of the available glucose is processed in this way. As a consequence sorbitol accumulates in cells with insulin-independent glucose uptake and the NADPH concentration decreases. This leads to “osmotic” as well as “oxidative” stress, which are correlated to the late-onset diabetic complications like diabetic cataract, neuro- and nephropathy. The enzyme is experimentally very well examined. Therefore, it can be taken as model system for the investigation of the intrinsic protein flexibility and formerly gained thermodynamic data by application of computer methods. It is in that context that Aldose Reductase is regarded as an important target for this work with the aim of getting a broader insight into molecular recognition and protein mobility by use of molecular dynamics simulations MD. MD simulations were carried out for two crystallographically obtained protein-ligand-complexes. Both ligands lead to different binding modes although they differ only by the length of one sidechain. The binding mode for one of these inhibitors is unique for ALR2. MD simulations should shed light upon this novel binding site conformation and investigate enzyme’s inherent flexibility in comparison with former studies. Beyond that it was possible to reconstruct the transition between the cofactor bound "holo" comformation to a cofactor unbound "apo" one by the application of Steered Molecular Dynamics SMD. Therefore computer simulations offer the possibility to simulate large movements from one protein conformation to the other one and affirm the experimentally obtainable stuctures. A mechanistical explanation of the cofactor association and dissociation process was also tried. For this purpose an observation of the structural rearrengements in time was necessary to elucidate crucial events. The method of SMD was additionally used to investigate the large movements in two members of the class of the pharmacollogically very interesting Nuclear Receptors NR, the Androgen Receptor AR and the Estrogen Receptor ER. For both this receptors two different conformations are known, differing from each other by the position of an alpha-helix. Here relevant events in helix mobility were identified. To conclude the thermodynamic aspect of protein-ligand-complexes was examined. By the method of thermodynamic integration TI relative binding affinities of ALR2 inhibitors were gained. Comparison with experimental data allowed a validation. In the future the prediction of binding affinities of slightly different inhibitors showing an identical binding mode should be possible by the use of TI to ease the process of drug design. In summary, an good agreement between experimental structures respectively data and computational results is obtained. KW - Molekulardynamik KW - Aldehydreductase KW - Kernrezeptor KW - Aldose Reduktase KW - Nukleäre Rezeptoren KW - Flexibilität KW - Bindemechanismus KW - Bindungsaffinität KW - Statistische Thermodynamik KW - Ligand KW - Aldose Reductase KW - Nuclear Receptor KW - flexibility KW - binding mechanism KW - binding affinity Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72110 ER - TY - THES A1 - Roth, Cosima T1 - Modifikation eines minimal-invasiven, metabolischen Tests – mittels Einsatz standardisierter Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter - zur Diagnostik einer Malignen Hyperthermie-Disposition T1 - Modification of a minimally invasive, metabolic test - using standardised microdialyse probes including an attached microtubing - for the diagnosis of malignant hyperthermia N2 - Die Maligne Hyperthermie ist eine latente metabolische Myopathie, die durch Exposition mit volatilen Anästhetika oder depolarisierenden Muskelrelaxantien in disponierten Individuen zu einem potentiell lebensbedrohlichen hypermetabolen Syndrom der Skelettmuskulatur führen kann. Dieser Zustand basiert auf einer unkontrollierten sarkoplasmatischen Kalziumfreisetzung über funktionell veränderte Ryanodinrezeptoren. Die klinische Symptomatik umfasst einen Anstieg des Kohlendioxidpartialdrucks und der Körperkerntemperatur sowie eine Tachykardie, Laktatazidose und Muskelspasmen. Zur Diagnostik einer MH-Veranlagung stellt der In-Vitro-Kontrakturtest bis heute das einzige verlässliche diagnostische Verfahren dar. Der in dieser Studie untersuchte metabolische Test bietet aufgrund seiner minimalen Invasivität und seinem geringeren zeitlichen bzw. kostenintensiven Aufwand relevante Vorteile gegenüber dem In-Vitro-Kontrakturtest. In dieser Studie wurde untersucht, ob unter Einsatz der MAB 7 Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter der intramuskuläre Laktatspiegel durch lokale Applikation von Halothan 4 Vol% und Koffein 80 mM gesteigert werden kann und somit eine Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Individuen möglich ist. Mit Genehmigung der örtlichen Ethikkommission wurden bei 7 MHS-, 9 MHN-, 7 MHN-Neuro- und 7 Kontrollprobanden je vier Mikrodialysesonden im Musculus vastus lateralis platziert. Nach 20-minütiger Äquilibrierungszeit wurden über je 2 Sonden 200 µl Koffein 80 mM bzw. 200 µl Halothan gelöst in Sojabohnenöl mit einer Flussgeschwindigkeit von 70 µl/min injiziert und die Laktatkonzentration im Dialysat spektrophotometrisch gemessen. Sowohl nach Stimulation mit Halothan 4 Vol% als auch Koffein 80 mM kam es in der MHS-Gruppe zu einem signifikanten Anstieg der Laktatkonzentrationen im Vergleich zu allen drei anderen Probandengruppen. Ebenso waren die erreichten Maximalwerte der MHS-Probanden signifikant höher verglichen mit denen der MHN-, MHN-Neuro- und Kontrollgruppen. Als Zeichen der stärker abgelaufenen Stoffwechselreaktion waren die Kreatinkinase und die VAS-Werte nach Triggerapplikation in der MHS-Gruppe signifikant erhöht. Systemische hämodynamische und metabolische Parameter blieben bei allen vier Probandengruppen im Normbereich. Wie schon in vorangegangenen Untersuchungen gezeigt, belegt diese Studie, dass die intramuskuläre Stimulation mit MH-Triggersubstanzen zu einer Aktivierung der lokalen Stoffwechselvorgänge führt mit einem signifikanten Laktatanstieg in MH-disponierten Individuen. Die gewählten Triggerkonzentrationen von Halothan 4 Vol% und Koffein 80 mM ermöglichten eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Probanden. Es kam jedoch bei drei nicht MH-veranlagten Probanden zu einem falsch-positiven Ergebnis. Die erstmalig eingesetzten MAB 7 Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter zeigten konstante relative Recovery-Werte unter den jeweiligen Flussgeschwindigkeiten. Die Einführung dieser Sonden stellt einen weiteren Schritt zur Vereinfachung und Standardisierung des Verfahrens dar. Durch weitere methodische Untersuchungen mit variierenden Parametern wie Trigger-konzentration, Menge und Applikationsintervall scheint es möglich, noch eindeutigere Grenzen zur sicheren Unterscheidung zwischen MHS und MHN ziehen zu können. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Entwicklung des minimal-invasiven Testverfahrens eine für die Zukunft vielversprechende klinische Grundlage zur Diagnostik einer MH-Veranlagung darstellt. N2 - Malignant hyperthermia (MH) is a potentially lethal hypermetabolic syndrome which develops in predisposed individuals after exposure to trigger substances: depolarizing neuromuscular blocking agents and volatile anesthetics. In skeletal muscles of MH susceptible (MHS) individuals, a mutated ryanodine receptor leads to an intracellular Ca2+ release. This alters mitochondrial energy turnover resulting in a significant increase in oxygen consumption and an overwhelming production of carbon dioxide and heat. The breakdown of the cellular homeostasis leads to lactic acidosis and rhabdomyolyis. At the moment, the standard testing to diagnose a MH susceptibility is the in-vitro contracture test (IVCT), which requires an invasive open muscle biopsy. We hypothesized that intramuscular injection of halothane 4 vol% and caffeine 80 mM using standardised microdialyse probes MAB 7 would increase local lactate concentrations in individuals susceptible to MH (MHS) but not in those who are not susceptible (MHN) or healthy control individuals. Furthermore we examined how MHN individuals (MHN-Neuro) with elevated creatine kinase (CK) levels behave in the minimally invasive, metabolic test. Custom made microdialysis probes (MAB7, Microbiotec, Stockholm, Sweden) including an attached microtubing that ended in the middle of the microdialysis membrane were inserted in the lateral vastus muscle in 7 MHS, 9MHN, 7MHN-Neuro and 7 control individuals. After equilibration, 200 µl halothane 4 vol% and 200 µl caffeine 80 mM were injected to the tip of each probe with an injection rate of 70µl/min and the lactate concentrations of the dialysate samples were measured spectrophotometrically. Moreover microdialysis was performed to verify the relative recovery of the MAB 7 microdialysis probes. Lactate and CK increased significantly in MHS probands compared to MHN, MHN-Neuro and control individuals after injection of caffeine 80mM and halothane 4 vol%. 3 MHN-Neuro probands showed a relevant increase of lactate after injection of halothane 4 vol% comparable to the reaction of MHS patients. Stable relative recovery was observed. The results demonstrate that a differentiation between MHS and MHN individuals using the standardised microdialyse probe MAB 7 is possible. It is a further step to standardisation and simplification of the metabolic test. Concerning the MHN-Neuro probands, the muscle metabolism is more sensitive compared to MHN individuals without elevated CK levels. It supports various guidelines to abstain from classic MH trigger substances succinylcholin and volatile anesthetics in patients with known or suspected myopathies. KW - Maligne Hyperthermie KW - minimal-invasiv KW - metabolischer Test KW - Mikrodialyse KW - Koffein KW - Halothan KW - Laktat KW - malignant hyperthermia KW - minimal-invasive KW - metabolic test KW - lactate KW - mikrodialysis KW - caffeine KW - halothane Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73857 ER - TY - THES A1 - Filser, Jörg T1 - Mislokalisation von Nup214/CAN auf beiden Seiten des Kernporenkomplexes in akuten myeloischen Leukämien – Eine erstmalige Darstellung des DEK-CAN Fusionsproteins auf der nukleoplasmatischen Seite des Zellkerns T1 - Mislocalization of NUP214/CAN on both sides of the nuclear pore complex in acute myeloid leukaemia – First description of a nucleoplasmic localisation of the DEK-CAN fusion protein N2 - Das elementare Kennzeichen der eukaryontischen Zelle ist der Zellkern, in welchem die Erbinformation in Form der DNA vorliegt. Dieser ist von einer äußeren Kernhülle umgeben, welche kontinuierlich in das endoplasmatische Retikulum übergeht. An der inneren Kernhülle setzt die Kernlamina an. Unterbrochen wird die Kernhülle durch die Kernporen. Diese bestehen aus Untereinheiten, welche als Nukleoporine bezeichnet werden. Eine wesentliche Aufgabe der Kernporen ist der Transport von Makromolekülen, welche durch spezifische Transportsignalsequenzen gekennzeichnet sind. Es mehren sich die Hinweise, dass die Nukleoporine nicht allein für den Kerntransport verantwortlich sind, sondern auch regulatorische Eigenschaften bei Mitose, der Expression von Proteinen und der Stabilisierung des Genoms übernehmen. Nach der Entdeckung der Philadelphia Translokation bei der chronisch myeloischen Leukämie wurden eine Reihe weiterer chromosomaler Translokationen im Rahmen von hämatologischen Neoplasien beschrieben. Hierbei sind auch Nukleoporine involviert. Es entstehen Fusionsproteine, welche ein neues Verteilungsmuster der Proteine erzeugen und möglicherweise auch neue Funktionen innehaben. Nup214/CAN ist ein Onkogen, welches in akuten myeloischen Leukämien mit einer chromosomalen Translokation einhergeht t(6;9). Diese Translokation t(6;9) ist mit einer schlechteren Prognose für den Patienten verbunden. Der genaue onkogene Mechanismus ist noch nicht ausreichend verstanden. Ziel dieser Doktorarbeit war die Frage, welches Verteilungsmuster Nup214 als Fusionsprotein mit einer veränderten NLS in Leukämiezellen der chromosomalen Translokation t(6;9) aufweist, zu beantworten. Zu diesem Zweck wurden die Fusionsproteinfragmente DEK, CAN Mitte und CAN 80/81 in E. coli exprimiert, aufgereinigt und der Herstellung eines spezifischen Antikörpers zugeführt. Hierzu wurden die mit den Proteinfragmenten transfizierten E. coli amplifiziert. Nach Lyse der Zellen wurden die Proteinfragmente elektrophoretisch getrennt und den ermittelten Molekulargewichten zugeordnet. Mit Hilfe einer Affinitätschromatographie und einem Proteintransfer auf Nitrozellulosemembran wurde mit polyvalentem Serum eine Affinitätsreinigung des Antikörpers durchgeführt. Dadurch konnten spezifische Antikörper generiert werden, welche in der Immunfloureszenz die physiologischen Verteilungsmuster zeigten. In einem nachfolgenden Schritt konnte in Kooperation mit dem Biologischen Institut Basel mittels Immuno-Gold-Lokalisation von Nup214/CAN in Leukämiezellen mit einer chromosomalen Translokation t(6;9) erstmalig die Lokalisation des Proteins auf zytoplasmatischer und nukleoplasmatischer Seite einer Kernpore gezeigt werden. Dies legt die Vermutung nahe, dass es durch diese Mislokalisation zu einer Störung des nukleären Transports kommen kann, der wiederum zu einem Wachstumsvorteil oder einer Inhibition der Apoptose der Leukämiezellen führt. N2 - The cell nucleus is the fundamental hallmark in eukaryotic cells. It is surrounded by the outer nuclear membrane, which pass into the endoplasmic reticulum. The inner nuclear membrane is lined with the lamina. Nuclear pore complexes interrupt the nuclear membrane. Subunits are called nucleoporines. One major task is the transport of macromolecules with a determined transport sequence. There is evidence, that nucleoporines are not only responsible for the nucleocytoplasmatic transport. They are also involved in mitosis, stabilisation of the genome or protein expression. After discovery of the Philadelphia translocation in chronic myeloid leukaemia a number of other chromosomal translocation in haematological neoplasm were depicted. New types of fusion proteins Nucleoporines are described, which have a new distribution pattern and also might have new functions. The nuclear pore protein Nup214/CAN is an oncogene in acute myeloid leukaemia characterized by a (6;9)(p23;q34) chromosomal translocation. The detailed oncogenic mechanism is still not well known. The objective of this thesis was the distribution pattern of Nup214 in leukaemoid blasts. For this purpose fragments of the fusion protein DEK, CAN Mitte, and CAN 80/81 were expressed in E.coli in order to generate a specific purified antibody. For this transfected E.coli were multiplied. After lysis protein fragments of the fusion protein were electrophoretically separated and then matched to the calculated molecular weight. After affinity chromatographic purification and protein transfer via Western Blot affinity purification was performed. With this procedure affinity purified antibodies were assembled. In cooperation with the Biological Institute Basel, Switzerland in leukaemia cells with a (6;9)-translocation, but not in controll cells, antibodies labelled both sides of the nuclear pore complex, indicating a localization of the oncogenic DEK-CAN fusion protein on the nucleoplasmic side of the NPC. This can be seen to imply, that mislocalization of Nup214/CAN in the fusion protein to the nucleoplasmic surface of the pore might disturb transport equilibrium and therefore benefit cell growth or lead to inhibition of apoptosis. KW - Kernpore KW - Nucleoporine KW - Nup214 KW - akute myeloische Leukämie KW - Kerntransport KW - Immunfluoreszenz KW - mono spezifischer Antikörper KW - Kernpore KW - Nucleoporine KW - Nup214 KW - akute myeloische Leukämie KW - Kerntransport KW - Immunfluoreszenz KW - mono spezifischer Antikörper KW - nuclear pore complex KW - nucleoporine KW - Nup214 KW - acute myeloid leukaemia KW - nucleocytoplasmatic transport KW - /immunofluorescence KW - mono specific antibody Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75977 ER - TY - JOUR A1 - Blachutzik, Jörg O. A1 - Demir, Faith A1 - Kreuzer, Ines A1 - Hedrich, Rainer A1 - Harms, Gregory S. T1 - Methods of staining and visualization of sphingolipid enriched and non-enriched plasma membrane regions of Arabidopsis thaliana with fluorescent dyes and lipid analogues N2 - Background: Sterols and Sphingolipids form lipid clusters in the plasma membranes of cell types throughout the animal and plant kingdoms. These lipid domains provide a medium for protein signaling complexes at the plasma membrane and are also observed to be principal regions of membrane contact at the inception of infection. We visualized different specific fluorescent lipophilic stains of the both sphingolipid enriched and non-sphingolipid enriched regions in the plasma membranes of live protoplasts of Arabidopsis thaliana. Results: Lipid staining protocols for several fluorescent lipid analogues in plants are presented. The most emphasis was placed on successful protocols for the single and dual staining of sphingolipid enriched regions and exclusion of sphingolipid enriched regions on the plasma membrane of Arabidopsis thaliana protoplasts. A secondary focus was placed to ensure that these staining protocols presented still maintain cell viability. Furthermore, the protocols were successfully tested with the spectrally sensitive dye Laurdan. Conclusion: Almost all existing staining procedures of the plasma membrane with fluorescent lipid analogues are specified for animal cells and tissues. In order to develop lipid staining protocols for plants, procedures were established with critical steps for the plasma membrane staining of Arabidopsis leaf tissue and protoplasts. The success of the plasma membrane staining protocols was additionally verified by measurements of lipid dynamics by the fluorescence recovery after photobleaching technique and by the observation of new phenomena such as time dependent lipid polarization events in living protoplasts, for which a putative physiological relevance is suggested. KW - Arabidopsis thaliana KW - Protoplasts KW - Lipid polarization KW - Lipophilic fluorescent dyes KW - Laurdan KW - Sphingolipid KW - Liquid (dis-) ordered phase KW - Plasma membrane KW - Fluorescence mi Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75433 ER - TY - THES A1 - Cecil, Alexander [geb. Schmid] T1 - Metabolische Netzwerkanalysen für den Weg von xenobiotischen zu verträglichen antibiotischen Substanzen T1 - Metabolic network analysis for the path from xenobiotic to compliant antibiotic substances N2 - Durch das Auftreten neuer Stämme resistenter Krankheitserreger ist die Suche nach neuartigen Wirkstoffen gegen diese, sich ständig weiter ausbreitende Bedrohung, dringend notwendig. Der interdisziplinäre Sonderforschungsbereich 630 der Universität Würzburg stellt sich dieser Aufgabe, indem hier neuartige Xenobiotika synthetisiert und auf ihre Wirksamkeit getestet werden. Die hier vorgelegte Dissertation fügt sich hierbei nahtlos in die verschiedenen Fachbereiche des SFB630 ein: Sie stellt eine Schnittstelle zwischen Synthese und Analyse der Effekte der im Rahmen des SFB630 synthetisierten Isochinolinalkaloid-Derivaten. Mit den hier angewandten bioinformatischen Methoden wurden zunächst die wichtigsten Stoffwechselwege von S. epidermidis R62A, S. aureus USA300 und menschlicher Zellen in sogenannten metabolischen Netzwerkmodellen nachgestellt. Basierend auf diesen Modellen konnten Enzymaktivitäten für verschiedene Szenarien an zugesetzten Xenobiotika berechnet werden. Die hierfür benötigten Daten wurden direkt aus Genexpressionsanalysen gewonnen. Die Validierung dieser Methode erfolgte durch Metabolommessungen. Hierfür wurde S. aureus USA300 mit verschiedenen Konzentrationen von IQ-143 behandelt und gemäß dem in dieser Dissertation vorgelegten Ernteprotokoll aufgearbeitet. Die Ergebnisse hieraus lassen darauf schließen, dass IQ-143 starke Effekte auf den Komplex 1 der Atmungskette ausübt – diese Resultate decken sich mit denen der metabolischen Netzwerkanalyse. Für den Wirkstoff IQ-238 ergaben sich trotz der strukturellen Ähnlichkeiten zu IQ-143 deutlich verschiedene Wirkeffekte: Dieser Stoff verursacht einen direkten Abfall der Enzymaktivitäten in der Glykolyse. Dadurch konnte eine unspezifische Toxizität dieser Stoffe basierend auf ihrer chemischen Struktur ausgeschlossen werden. Weiterhin konnten die bereits für IQ-143 und IQ-238 auf Bakterien angewandten Methoden erfolgreich zur Modellierung der Effekte von Methylenblau auf verschiedene resistente Stämme von P. falciparum 3D7 angewandt werden. Dadurch konnte gezeigt werden, dass Methylenblau in einer Kombination mit anderen Präparaten gegen diesen Parasiten zum einen die Wirkung des Primärpräparates verstärkt, zum anderen aber auch in gewissem Maße vorhandene Resistenzen gegen das Primärpräparat zu verringern vermag. Somit konnte durch die vorgelegte Arbeit eine Pipeline zur Identifizierung der metabolischen Effekte verschiedener Wirkstoffe auf unterschiedliche Krankheitserreger erstellt werden. Diese Pipeline kann jederzeit auf andere Organismen ausgeweitet werden und stellt somit einen wichtigen Ansatz um Netzwerkeffekte verschiedener, potentieller Medikamente aufzuklären. N2 - With the emergence of new strains of resistant pathogens, the search for new compounds against this spreading threat is of utmost importance. The interdisciplinary special research field SFB630 of the University of Würzburg is ready to tackle this task by synthesizing and analysing the effects of xenobiotics. The presented dissertation is seamlessly integrated into the diverse range of special fields of the SFB630: it provides a gateway between synthesis and analysis of the effects of the newly synthesized isoquinoline alkaloid derivatives. The presented bioinformatic methods were used to build a so called metabolic network model of the most important pathways of S. epidermidis RP62A, S. aureus USA300 and human cells. Based on these models it was possible to calculate the enzyme activities for different scenarios of added xenobiotics. The data needed for these calculations were derived directly from gene expression analysis. Validation of this method was done by metabolomic measurements. In order to accomplish this, a strain of S. aureus USA300 was subjected to different concentrations of IQ-143 and processed according to the workflow also published in this dissertation. The results suggest that IQ-143 has very strong effects on the complex 1 of the oxidative phosphorylation – these results are consistent with the results obtained by the metabolic network analysis. Although IQ-238 is structurally a close relative to IQ-143, the effects of this compound are very different: it leads to a drop of the enzyme activities in the glycolysis. Therefore an unspecific toxicity of those compounds based on their chemical structure dould be ruled out. The methods used to model the effects of IQ-143 and IQ-238 on bacteria were furthermore successfully transferred to model the effects of methylene blue on several resistant strains of P. falciparum 3D7. It was shown that a combination of methylene blue and other malaria medications either enhances the effects of the primary medication, or – in the case of a resistant strain – methylene blue was able to mitigate the resistances against the primary medication. The presented dissertation was thus successfully able to build a pipeline to identify the metabolic effects of different compounds on various germs. This pipeline can be expanded to other organisms at any time and therefore yields an important approach to identify network effects of various potential drugs. KW - Stoffwechsel KW - Bioinformatik KW - Mathematisches Modell KW - Enzymaktivität KW - Xenobiotikum KW - Netzwerkanalyse KW - Bioinformatik KW - Metabolische Stoffwechselmodellierung KW - Metabolomik KW - Metabonomik KW - Network analysis KW - Bioinformatics KW - metabolic pathway modeling KW - metabolomics KW - metabonomics Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71866 ER - TY - THES A1 - Ramm, Susanne T1 - Mechanismen idiosynkratischer Lebertoxizität - Einfluss von Arzneistoff-unabhängigen Stressfaktoren auf die Bildung reaktiver Metaboliten und zellulären Stress T1 - Mechanisms of idiosyncratic hepatotoxicity - Impact of drug independent stress factors on reative metabolite formation and cellular stress N2 - Idiosynkratische Leberschädigung durch Arzneimittel (z.B. Diclofenac) stellt trotz ihres seltenen Auftretens eine erhebliche Komplikation in der Arzneimittelentwicklung und -therapie dar. Die zu idiosynkratischen Reaktionen führenden, komplexen chemischen und biologischen Abläufe sind noch weitgehend unklar. Inzwischen wird jedoch vermutet, dass die Toxizität eines Arzneimittels durch Arzneistoff-unabhängige Risikofaktoren, wie Krankheiten, Entzündungsreaktionen, Co-Medikation oder Alkohol, erhöht werden kann. Mögliche Mechanismen könnten hierbei eine vermehrte Bildung reaktiver Metaboliten bzw. eine veränderte zelluläre Stress- und Immunantwort sein. Um tiefere Einblicke in die Bedeutung möglicher Arzneistoff-unabhängiger Risikofaktoren zu erhalten, wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss drei verschiedener Stressfaktoren auf die Toxizität von Diclofenac (Dcl) untersucht. Bei diesen Stressfaktoren handelte es sich um Lipopolysaccharid (LPS) und Poly I:C (PIC) zur Simulation einer bakteriellen bzw. viralen Entzündung sowie um Buthionin-Sulfoximin (BSO) zur Depletion zellulären Glutathions. Zusätzlich wurde getestet, ob eine durch Stressfaktoren ausgelöste Erhöhung der Toxizität von Dcl in Ratten mit Veränderungen in der Biotransformation bzw. mit einer Hochregulation co-stimulatorischer Faktoren (z.B. Zytokine oder Alarmsignale) einhergeht. Die Kombination einer einwöchigen therapeutisch dosierten Dcl-Behandlung mit einer einmaligen LPS-Dosis erzeugte in den Tieren eine ausgeprägte Hepatotoxizität, die mit erhöhten Aktivitäten der Aminotransferasen im Serum einherging. Diese adversen Effekte konnten jedoch nicht durch LPS oder Dcl alleine, bzw. in Kombination mit PIC oder BSO erzeugt werden. Es besteht die Annahme, dass die Bioaktivierung von Diclofenac zu 5-OH-Dcl oder Dcl-Acylglucuronid (AG) sowie die folgende Bildung kovalenter Proteinaddukte zur Entwicklung von Lebertoxizität beiträgt. Mittels LC-MS/MS-Messungen konnten wir jedoch nachweisen, dass die Gabe von LPS + Dcl keine erhöhte Bildung reaktiver Metaboliten oder Dcl-AG-abhängiger Proteinaddukte auslöst. Im Einklang damit wurden Enzyme, die für die Bio-aktivierung von Dcl zu reaktiven Metaboliten verantwortlich sind (z.B. Cyp2C11, Cyp2C7 und UGT2B1), sowie die MRP-Effluxtransporter der Leber durch die Co-Behandlung mit LPS in ihrer Genexpression gehemmt. Zusätzliche qRT-PCR-Analysen Nrf2-abhängiger Gene, als Sensor für elektrophilen oder oxidativen Stress, zeigten keine Hochregulation zytoprotektiver Faktoren und unterstützen die Schlussfolgerung, dass Arzneistoff-unabhängige Stress-faktoren keine erhöhte Bildung toxischer Dcl-Metaboliten auslösen. Schließlich ergaben unsere Analysen, dass eine Aktivierung co-stimulatorischer NFκB- und MAPK-Signalwege mit Hochregulation co-stimulatorischer Faktoren (z.B. IL-1β, TNF-α, CINC-1, iNOS) und Akkumulation neutrophiler Granulozyten in der Leber sowohl durch Behandlung mit LPS + Dcl als auch mit PIC + Dcl induziert wurde. Nur die Kombination von LPS und Diclofenac bewirkte jedoch darüber hinaus eine massive Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine, Chemokine sowie toxizitätsfördernder Alarmsignale (z.B. IL-1β, TNF-α, CINC-1, HMGB1, LTB4) ins Plasma. Zusätzlich waren schützende negative Feed-back-Mechanismen, wie die Hitzeschockreaktion, in den mit LPS und Dcl behandelten Tieren gehemmt. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass eine metabolische Aktivierung von Dcl bzw. eine Akkumulation reaktiver Dcl-Metaboliten an der Entwicklung idiosynkratischer Leberschädigung nicht ausschlaggebend beteiligt ist. Im Gegensatz zu PIC oder BSO führte in den verabreichten Dosen nur die Gabe von LPS als Stressfaktor zu einer Aktivierung co-stimulatorischer Signalwege sowie zu einer Hemmung protektiver Systeme, wodurch die leberschädigende Wirkung von Dcl potenziert wurde. N2 - Idiosyncratic drug reactions (IDRs) are rare but major complications of drug therapy and development. A basic understanding of the chemical and biological events leading to IDRs is still lacking. However, it appears that drug-independent risk factors may be critical determinants in the response to an otherwise non-toxic drug. It has been speculated that stress factors like an underlying disease, inflammation, co-medication or alcohol may increase reactive metabolite formation and/or alter cellular stress and immune response. Thus, we were interested to determine the impact of various drug-independent stress factors on the toxicity of diclofenac (Dcl), a model drug associated with rare but significant cases of serious hepatotoxicity. We tested the hypothesis that co-treatment with various drug-independent risk factors may enhance Dcl toxicity. These included lipopolysaccharide (LPS) and poly I:C (PIC) simulating bacterial and viral inflammation, respectively, and buthionine sulfoximine (BSO) as a model for cellular glutathione depletion. Additionally, we were interested to understand if stress factor-induced modulation of Dcl toxicity involves alterations in drug metabolism and/or up-regulation of co-stimulatory molecules thought to constitute “danger signals”. Co-treatment of rats repeatedly given therapeutic doses of Dcl for 7 days with a single dose of LPS resulted in severe liver toxicity accompanied by elevated serum aminotransferase activity. Neither LPS nor diclofenac alone or in combination with PIC or BSO had such an effect. It is thought that bioactivation to reactive 5-OH-Dcl or Dcl acyl glucuronides (AG) with subsequent protein adduct formation contribute to Dcl induced liver injury. However, LC-MS/MS analyses did not reveal increased formation of reactive metabolites or Dcl-AG-dependent protein adducts in animals treated with LPS + Dcl. Consistent with this, co-treatment with LPS induced down-regulation of enzymes responsible for Dcl bioactivation to reactive metabolites (e.g. Cyp2C11, Cyp2C7 and UGT2B1), as well as liver MRP efflux transporters. Furthermore, qRT-PCR analyses of Nrf2-dependent genes, as a sensor of electrophilic or oxidative stress, showed no up-regulation of cytoprotective factors, supporting the conclusion that drug-independent stress factors do not enhance formation of toxic Dcl metabolites. Hepatic gene expression analyses revealed activation of NFκB and MAPK pathways with up-regulation of co-stimulatory molecules (IL-1β, TNF-α, CINC-1, iNOS) and accumulation of neutrophil granulocytes in liver tissue by LPS + Dcl as well as by PIC + Dcl. However, only LPS + Dcl lead to extensive release of pro-inflammatory cytokines, chemokines and cytotoxic danger signals (IL-1β, TNF-α, CINC-1, HMGB1, LTB4) into plasma. Furthermore, down-regulation of protective factors (SOD2, HSPs, PGE2) suggested an impairment of negative feedback mechanisms in animals treated with LPS + Dcl. In summary our results show no major role of metabolic Dcl bioactivation or accumulation of reactive Dcl metabolites in the pathogenesis of idiosyncratic hepatotoxicity. In contrast to PIC or BSO only administration of LPS as stress factor lead to activation of co-stimulatory pathways as well as impairment of protective systems, resulting in potentiation of liver toxicity of therapeutic Dcl doses. KW - Leber KW - Diclofenac KW - Arzneimittel KW - Toxizität KW - idiosynkratische Arzneistofftoxizität KW - LPS KW - Liver KW - Diclofenac KW - idiosyncratic drug toxicity KW - LPS Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74342 ER - TY - THES A1 - Weber, Friedmar T1 - Mechanismen der Modulation der Kolonkarzinogenese durch definierte Nahrungsbestandteile wie Lycopin und beta-Carotin T1 - Mechanisms of the modulation of colon carcinogenesis by defined nutritional components such as lycopene and beta-carotene N2 - Epidemiologische Studien zeigen, dass eine obst-, gemüse- und ballststoffreiche Ernährung mit einer verminderten Inzidenz des kolorektalen Karzinoms verbunden ist. Von den vielen Komponenten einer solchen Ernährung wurde insbesondere für die Gruppe der Carotinoide wie beta-Carotin und Lycopin eine tumorprotektive Wirkung beschrieben. Es gibt eine Vielzahl von möglichen Mechanismen für diese Schutzwirkung: Carotinoide sind potente Antioxidantien, und oxidativer Stress ist ein etablierter Faktor in der Karzinogenese. Auch können viele Carotinoide zu Retinoiden umgewandelt werden, die bekannte anti-kanzerogene Eigenschaften besitzen. Um zu untersuchen, ob Carotinoide tumorprotektive Eigenschaften durch eine Beeinflussung der Zellzyklusprogression ausüben, wurden in dieser Arbeit die möglichen Effekte von beta-Carotin und Lycopin auf die Proliferation von humanen Kolonkarzinomzelllinien und die Expression der an der Zellzyklusregulation beteiligten Proteine cdk2, p53 und PCNA sowie der Cdk-Inhibitoren p21waf1/cip1 und p27kip1 untersucht. Hierzu dienten die humanen Kolonkarzinomzelllinien HT-29 und SW-620 als in vitro-Modell. Im Western Blot wurde anschließend die Expression der entsprechenden Proteine bestimmt. Die Inkubation der Zellen mit Lycopin und beta-Carotin führte zu verminderter Proliferation der untersuchten Zelllinien. Dies steht in Einklang zu anderen Untersuchungen, die anti-proliferative Effekte von beta-Carotin und Lycopin zeigten. Es ließen sich jedoch keine Effekte auf die Expression der untersuchten, an der Zellzykluskontrolle beteiligten Proteine nachweisen. Es ergibt sich somit aus dieser Arbeit kein Anhalt dafür, dass die proliferationshemmenden Effekte dieser Carotinoide durch eine Modulation der Progression im Zellzyklus vermittelt werden. Vielmehr scheinen andere Mechanismen eine Rolle zu spielen. Weitere Untersuchungen wären nötig, z.B. mittels Transcriptom- und Proteom-Analytik, um die hier ursächlichen genetischen Veränderungen zu identifizieren. Ein weiterer beschriebener Mechanismus der Proliferationshemmung in Kolonkarzinomzellen ist die Aktivierung von PPAR-gamma. PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ist ein nukleärer Hormonrezeptor, der durch Liganden wie Prostaglandin D2, mehrfach ungesättigte Fettsäuren sowie Zyklooxygenase-Inhibitoren und Thiazolidindione aktiviert wird. Butyrat, das bei der bakteriellen Fermentation unverdauter Kohlenhydrate im Kolon entsteht, ist ein weiterer Ernährungsfaktor, der positiv mit einer erniedrigten kolorektalen Tumorinzidenz korreliert. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die anti-proliferativen in vitro-Wirkungen der kurzkettigen Fettsäure Butyrat auf Kolonkarzinomzellen mit einer Modulation der Expression von PPAR-gamma einhergehen. Butyrat führte in dieser Arbeit zu einer Proliferationshemmung der Kolonkarzinomzelllinien HT-29, SW-480 und SW-620. Darüber hinaus induzierte es in allen drei untersuchten Zelllinien die Expression von PPAR-gamma-Protein, welches in unbehandelten Zellen nur minimal nachweisbar war. Sollten Wirkungen von Butyrat zumindest teilweise über PPAR-gamma vermittelt werden, so müsste auch dessen Heterodimerisierungspartner RXR-alpha(retinoid X receptor alpha) in den Zellen vorhanden sein. Es zeigte sich, dass alle drei Zelllinien unbehandelt RXR-alpha exprimieren. Unter Butyrat-Inkubation verringerte sich interessanterweise die Expression von RXR-alpha-Protein. Diese Ergebnisse lassen sich möglicherweise als negativer Feedback-Mechanismus erklären, um einen überschießenden Effekt von PPAR-gamma oder seiner Liganden zu verhindern. Die untersuchten Carotinoide hatten dagegen keinen Effekt auf die Expression von PPAR-gamma. Zur Untersuchung des molekularen Wirkmechanismus von Butyrat diente Trichostatin A (TSA), welches die Histondeacetylase (HDAC) hemmt, die DNA so zugänglicher für Transkriptionsfaktoren macht und dadurch die Expression verschiedener Proteine moduliert. TSA inhibierte in gleicher Weise wie Butyrat die Proliferation der Zellen, induzierte die Expression von PPAR-gamma und supprimierte die Expression von RXR-alpha. Es ist also eine HDAC-Inhibition als Wirkweg der Butyrat-Wirkung auf die Zellen am wahrscheinlichsten, wodurch vermehrt PPAR-gamma gebildet wird. Denkbar ist, dass durch die so erhöhten intrazellulären PPAR-gamma-Spiegel die tumorprotektive Wirkung physiologischer oder synthetischer Liganden verstärkt wird. Eine Kombinationstherapie aus Butyrat und PPAR-gamma-Liganden zur Tumorprotektion ist so prinzipiell denkbar. Zukünftige Untersuchungen müssen das Augenmerk insbesondere auch auf die Klärung der umgebungsabhängigen PPAR-gamma-Wirkung richten, um die teils diskrepanten Befunde an Tumorzellkulturen und Tiermodellen einerseits, im natürlichen Epithelzellverband andererseits zu klären. N2 - Epidemiological studies show that diets rich in fruit, vegetable and fiber are associated with a reduced incidence of colorectal cancer. Of special interest is for example the group of carotenoids, such as beta-carotene and lycopene. There are a number of possible tumor protective effects of carotenoids. They are potent antioxidants, and oxidative stress is a well-established factor in carcinogenesis. Also, many carotenoids are converted to retinoids, which have well-known anti-carcinogenic properties. We investigated whether carotenoids exert their tumor protective effects by influencing the cell cycle progression, possible effects of beta-carotene and lycopene on proliferation of human colon carcinoma cell lines (HT-29, SW-620) and expression of proteins involved in cell cycle regulation (cdk2, p53, PCNA, p21Waf1/Cip1 and p27kip1). Incubation of cells with lycopene and beta-carotene resulted in decreased proliferation of the cell lines examined. However, no effects on the expression of the examined proteins involved in cell cycle regulation could be observed. Another well known mechanism of the inhibition of proliferation in colon cancer cells is the activation of PPAR-gamma. PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) is a nuclear hormone receptor, which is activated by ligands such as prostaglandin D2, polyunsaturated fatty acids, cyclooxygenase inhibitors, and thiazolidinediones. Butyrate which is produced during the bacterial fermentation of undigested carbohydrates in the colon is another dietary factor which is positively correlated with decreased colorectal cancer incidence. We investigated if antiproliferative effects of the short-chain fatty acid butyrate on colon cancer cells is exerted by modulating the expression of PPAR-gamma. Butyrate resulted in inhibition of proliferation of colon carcinoma cell lines HT-29, SW-480 and SW-620. Moreover, Butyrate induced the expression of PPAR-gamma protein in the three cell lines. The necessary heterodimerisation partner of PPAR-gamma is RXR-alpha (retinoid X receptor alpha). It was found that all three untreated cell lines express RXR-alpha. Under incubation with butyrate, the expression of RXR-alpha protein decreased. These results can be explained as a negative feedback mechanism to prevent excessive effect of PPAR-gamma and its ligands. The examined carotenoids, however, had no effect on the expression of PPAR-gamma. To study the molecular mechanism of action of butyrate, we used trichostatin A (TSA). TSA inhibits histone deacetylase (HDAC), which makes DNA accessible for transcription factors, and thereby modulates the expression of various proteins. TSA, in the same way as butyrate, inhibited proliferation of the cells, induced expression of PPAR-gamma and suppressed expression of RXR-alpha. Thus, inhibition of HDAC is likely to be at least one way in which butyrate effects cell by forming increased PPAR-gamma. Tumor protective effects of physiological or synthetic ligands may be enhanced by increased intracellular PPAR-gamma. Combined treatment with butyrate and PPAR-gamma ligands might be an effective anti-tumor strategy. KW - Kolonkarzinogenese KW - Nahrung KW - Lycopin KW - beta-Carotin KW - Kolonkarzinogenese KW - Nahrung KW - Lycopin KW - beta-Carotin KW - colon carcinogenesis KW - nutritional components KW - lycopene KW - beta-carotene Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75605 ER - TY - THES A1 - Heim, Rebecca Fabiola Natali T1 - Mechanische In-vitro-Materialprüfung von modifizierten, bioaktivierten Knochenzementen auf der Basis von Polymethylmethacrylat T1 - Mechanic in-vitro fatigue-testing of modified bioactivated bone cements based on polymethylmethacrylate N2 - Das Hauptproblem des künstlichen Gelenkersatzes stellt die aseptische Prothesenlockerung dar. Hierbei handelt es sich um ein multifaktoriell bedingtes Geschehen, das auf ein gestörtes Zusammenspiel von biologischen und mechanischen Faktoren zurückzuführen ist. Im Rahmen dieser Arbeit wurden fünf modifizierte, bioaktivierte Knochenzemente bezüglich ihrer Verbundfestigkeit mit Edelstahl und ihrer Hydrolysestabilität untersucht. Ein gemeinsamer Bestandteil aller fünf Modifikationen stellt Hydroxyethylmethacrylat-Phosphat dar. Die Verbundfestigkeit der Zemente wurde anhand unterschiedlicher Anwendungs- bzw Metallvorbehandlungsvoraussetzungen im axialen Zugtest vor und nach künstlicher Alterung ermittelt. Unabhängig von der Vorbehandlung bzw. Anwendungsmodifikation zeigte der ausschließlich mit HEMA-P modifizierte Zement und der Referenzzement annähernd gleiche Zugfestigkeitswerte während die Zementmodifikation mit HEMA-P und zusätzlich Natriumcarbonat und Calciumchlorid deutlich niedrigere Zugfestigkeiten erreichte. Diese Modifikation konnte zudem, bis auf die Testreihe mit erfolgter Silikatisierung und silanisiertem Monomer, dem künstlichen Alterungsprozess nicht standhalten, was die Hydrolysestabilität dieser Modifikation in Frage stellt. Die höchsten Zugfestigkeitswerte nach dem Alterungsprozess konnten, unabhängig von der Zementmodifikation, bei der Testreihe mit erfolgter Silikatisierung und einem mit Silanhaftvermittler angereicherten Monomer festgestellt werden. Die Zemente wurden auf ihre Druckfestigkeit und im vereinfachten dynamischen Hüftprüfstandversuch im flüssigen Milieu getestet. Die Tatsache, dass sich bei allen Zementmodifikationen relativ wenig Spalten am Zement-Metall-Interface nachweisen ließen, spricht für eine gesteigerte Hydrolysebeständigkeit unter dynamischer Belastung. Die ermittelten Druckfestigkeiten liegen im Bereich von 83,85 MPa für PM 10, 89,66 MPa für PM 11 und 82 MPa für SPM 10 was den Anforderungen an Knochenzemente gerecht wird. Diese sollten gemäß ISO 5833 eine Druckfestigkeit von über 70 MPa aufweisen. Um eine detaillierte Aussage über die mechanischen Eigenschaften dieser Zementmodifikationen treffen zu können bedarf es weiterer Materialprüfungen N2 - The main problem in artificial joint replacement is the aseptic prosthesis loosening. The causes are multifactorially conditioned since both biological and mechanical factors are playing a major role. To generate bioactive PMMA surfaces directly at the site of implantation an amphiphilic molecule phosphorylated 2‐hydroxyethylmethacrylate (HEMA‐P) had already been added to commercial bone cements.One bone cement modification had also been enriched with calcium and carbonate salts. The first part of this study was to compare two modified bio‐activated bone cements concerning their tensile strength and their hydrolytic stability to standard commercial bone cement. The Bone Cements were tested regarding different usage and pre‐treatment of the metal used before and after 15 days of storage at 70 degrees Celsius in PBS. Only the bone cement modified with HEMA‐P reached about the same results as the common bone cement. Whereas the modification with additional calcium and carbonate salts showed not only a significantly lower tensile strength but also hydrolytic instability compared to the common bone cement. The best results after the artificial aging process could be proven after silicate coating of the metal and the enrichment of the monomer with a silane coupling agent. The second part of the study was designed to proof that modified bone cements meet the common ISO standards regarding their compressive and fatigue strengths and their hydrolytic stability. All the modified samples met the common ISO standard figures for compressive strength of more than 70 MPa. Furthermore the fact that all modifications have shown little signs of fatigue and minor cracks at the cement‐metal interface in testing indicates the conclusion that the hydrolytic stability is given. However, to describe the entire range of mechanical characteristics, more experiments would have to be carried out. KW - Aseptische Lockerung KW - Druckfestigkeit KW - Zugfestigkeit KW - Knochenzement KW - Hüftgelenkprothese KW - Dauerschwingfestigkeit KW - aseptic prosthesis loosening KW - tensile strength KW - bone cement KW - total hip arthroplasty Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-81170 ER - TY - THES A1 - Eujen, Ulrike T1 - Maximierung der Oszillationsfrequenzen unter Hochfrequenz-Oszillations-Ventilation: Auswirkungen auf den Gasaustausch und die beatmungsinduzierte Lungenschädigung in einem Langzeit-Großtiermodell des akuten Lungenversagens T1 - Maximization of oscillatory frequencies during high-frequency oscillatory ventilation: Impact on gas exchange and ventilator induced lung injury in a long term animal model of acute respiratory distress syndrome N2 - Beim akuten Lungenversagen (ARDS) handelt es sich um eine akute, schwere pulmonale Insuffizienz mit Gasaustauschstörung als typische Reaktion der Lunge auf unterschiedliche Noxen und Traumata. Durch die Einführung einer lungenprotektiven Beatmungsstrategie mit reduziertem Tidalvolumen konnte sowohl die Mortalität als auch die systemische und pulmonale Entzündungsreaktion bei ARDS-Patienten gesenkt werden. Neuere Untersuchungen zeigen jedoch, dass selbst bei Anwendung niedriger Tidalvolumina die lokale Überblähung gesunder Lungenareale eine weitere Lungenschädigung zur Folge hat. Eine weitere Reduktion des Vt im Sinne einer erhöhten Lungenprotektion wäre daher wünschenswert. Die Hochfrequenz-Oszillations-Ventilation ist durch die Applikation kleiner Tidalvolumina und durch die Verwendung hoher mittlerer Atemwegsdrücke gekennzeichnet. Diese Charakteristika zeichnen die HFOV als ideale lungenprotektive Beatmungsform beim ARDS aus, da der hohe mPaw die zyklische Derekrutierung der Lunge (Atelektrauma) vermindert und die kleinen Tidalvolumina eine alveoläre Überdehnung (Volutrauma) limitieren. In der vorliegenden ARDS-Großtier-Studie wurden zwei lungenprotektive Hochfrequenz-Oszillations-Beatmungsformen einander gegenübergestellt, indem eine HFOV mit einer konventionellen Beatmungsfrequenz von 6 Hz mit einer HFOV mit 12-15 Hz verglichen wurde. Die Anwendung solch hoher Oszillationsfrequenzen von 12-15 Hz bedeutet eine erhebliche Verminderung des Tidalvolumens. Das Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob mit dieser Beatmungsform eine suffiziente Oxygenierung und Ventilation zu erreichen ist und ob diese Strategie die Lungenschädigung in der Histopathologie zu reduzieren vermag. Hierzu wurde bei jeweils 8 Pietrain-Schweinen pro Untersuchungsgruppe mittels repetitiven salinen Lavagen ein akutes Lungenversagen induziert. Danach wurde eine Druck-Volumen-Kurve erstellt und der mPaw für den gesamten weiteren Versuchszeitraum auf 3 cmH2O über dem unteren Inflektionspunkt festgesetzt. Es folgte ein Rekrutierungsmanöver, wonach die Tiere, randomisiert den beiden Gruppen zugeordnet, über einen Zeitraum von 24 Stunden mit der jeweiligen HFOV-Strategie beatmet wurden. Während des Experiments wurden regelmäßig verschiedene Parameter betreffend Beatmung, Gasaustausch und Hämodynamik dokumentiert. Nach Versuchsende wurde das Ausmaß der Lungenschädigung bei den Tieren histopathologisch beurteilt. Die Daten zeigen, dass beide Formen der HFOV, besonders durch die Kombination mit der Anwendung von Rekrutierungsmanövern und durch die Applikation eines suffizient hohen mPaw, eine anhaltende Verbesserung des pulmonalen Gasaustauschs bewirken. Dies ließ sich unter anderem an einem signifikant verminderten Oxygenierungsindex, einem erhöhten PaO2/FiO2-Verhältnis und einer reduzierten Shunt-Fraktion erkennen. Mit unseren histopathologischen Ergebnissen wurde außerdem demonstriert, dass eine HFOV mit 12-15 Hz das Ausmaß der Inflammation und damit die Lungenschädigung im Unterlappen im Vergleich mit einer HFOV mit 6 Hz signifikant vermindert, was darauf schließen lässt, dass eine Beatmung mit hohen Oszillationsfrequenzen eine größere Lungenprotektion bewirkt. N2 - The acute respiratory distress syndrome (ARDS) is characterized by severe pulmonary insufficiency. The introduction of a lung protective ventilation strategy with reduced tidal volume was able to reduce both mortality rate and systemic and pulmonary inflammation. However, recent studies show that even when using low tidal volumes local hyperinflation can occur. A further reduction of Vt would therefore be desirable. High-frequency oscillatory ventilation is characterized by application of small tidal volumes and use of high mean airway pressures. These characteristics make HFOV an ideal form of lung protective ventilation in ARDS because high mPaw reduces atelectrauma and small tidal volumes limit volutrauma. In this ARDS large animal study two lung-protective high-frequency oscillatory ventilation modes were compared (HFOV with a conventional frequency of 6 Hz vs. HFOV at 12-15 Hz). The use of high frequencies results in a considerable reduction of tidal volume. The aim of this study was to investigate whether this type of ventilation can ensure oxygenation and ventilation and whether it is able to reduce lung injury in histopathology. In 16 pigs acute lung injury was induced by repetitive saline lavage. Thereafter, a pressure volume curve was created and mPaw was set 3 cmH2O above the lower inflection point. A recruitment maneuver was performed, after which the animals were randomly assigned to the two groups and ventilated for a period of 24 hours. During the experiment several parameters regarding ventilation, gas exchange and hemodynamics were documented. Finally the degree of lung injury was assessed histopathologically. The data show that both forms of HFOV, especially when combined with the use of recruitment maneuvers and by the application of sufficient mPaw, lead to improvement in pulmonary gas exchange. This could be shown in a significantly decreased oxygenation index, an increased PaO2/FiO2-index and a reduced shunt fraction. Our histopathological results demonstrate that HFOV at 12-15 Hz significantly reduces the degree of inflammation in the lower lobe in comparison with a HFOV at 6 Hz, which suggests that higher frequencies cause better lung protection. KW - ARDS KW - HFOV KW - Hochfrequenz-Oszillations-Ventilation KW - Beatmung KW - ARDS KW - Acute Respiratory Distress Syndrome KW - High-frequency oscillatory ventilation Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72542 ER - TY - RPRT A1 - Englert, Stefan T1 - Mathematica in 15 Minuten (Mathematica Version 8.0) N2 - Mathematica ist ein hervorragendes Programm um mathematische Berechnungen – auch sehr komplexe – auf relativ einfache Art und Weise durchführen zu lassen. Dieses Skript soll eine wirklich kurze Einführung in Mathematica geben und als Nachschlagewerk einiger gängiger Anwendungen von Mathematica dienen. Dabei wird folgende Grobgliederung verwendet: - Grundlagen: Graphische Oberfläche, einfache Berechnungen, Formeleingabe - Bedienung: Vorstellung einiger Kommandos und Einblick in die Funktionsweise - Praxis: Beispielhafte Berechnung einiger Abitur- und Übungsaufgaben KW - Anwendungssoftware KW - Angewandte Mathematik KW - Lineare Algebra KW - Analysis KW - Mathematica Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70287 N1 - aktualisierte Version des Titels Mathematica in 15 Minuten (Mathematica Version 6.0) urn:nbn:de:bvb:20-opus-70275 ER - TY - THES A1 - Köthe, Susanne T1 - Masernvirus-Infektion von Dendritischen Zellen und Virus-Transmission an T-Zellen T1 - Measles virus infection of dendritic cells and virus transmission to T cells N2 - Dendritische Zellen (DCs) sind Antigen-präsentierende Zellen, die Pathogene erkennen und nach erfolgreicher Reifung spezifische adaptive Immunität induzieren. Die Infektion unreifer DCs durch Masernviren (MV) erfolgt CD150-abhängig und DC-SIGN-unterstützt. Infizierte DCs vermitteln wahrscheinlich den MV-Transport vom Respirationstrakt in sekundäre lym-phatische Gewebe, wo die MV-spezifische Immunität und die generalisierte Immunsuppressi-on initiiert werden sowie die MV-Transmission an T-Zellen stattfinden kann, die wesentlich für die Dissemination des Virus ist. Die MV-Infektion von iDCs initiierte deren Ausreifung begleitet von der moderaten Hochre-gulierung der CD150-Oberflächenexpression. Die Akkumulation viraler Proteine als auch die Freisetzung viraler Partikel waren in DCs im Vergleich zu Virus-produzierenden B-Zelllinie B95a beeinträchtigt. Diese Arbeit verglich die subzelluläre Verteilung der viralen Proteine in DCs und B95a-Zellen. In DC wiesen Matrix (M)-Proteine eine prominente Assoziation mit den Komponenten des Ribonukleoprotein (RNP)-Komplexes auf. Die ausgeprägte Relokali-sierung des Tetraspanins CD81 zu Phospho (P)-Protein-Kompartimenten und die Inhibition der räumliche Interaktion der untersuchten Tetraspanine waren spezifisch für B95a-Zellen. Weder in B95a-Zellen noch für DC konnte für MV ein virus-containing compartment (VCC) detektiert werden, das für HIV-1 zuvor beschrieben wurde. Um den zellulären Transport des M-Proteins in infizierten, lebenden DCs untersuchen zu können, wurde das Protein carboxyterminal mit dem Tetracystein (TC)-Tag fusioniert. Das M-TC Fusionsprotein zeigte alle untersuchten biologischen Eigenschaften des Wildtyp-Proteins bezüglich seiner subzellulären Verteilung, der Assoziation mit DRMs sowie der Generierung und Freisetzung von virus-like particles (VPLs). Innerhalb des Viruskontextes interferierte der TC-Tag allerdings stark mit der Virusreplikation bzw. Freisetzung. Durch die Verminderung der Partikelproduktion in DCs wird eine spezielle MV-Transmissionsstruktur für die effiziente Übertragung an T-Zellen benötigt. Die MV-Transmission an autologe T-Zellen basierte vorwiegend auf Infektion von DCs (cis-Infektion) und weniger auf DC-SIGN-gebundenen Virus (trans-Infektion). Die Interaktion zwischen dem MV-Glykoprotein H mit seinem Rezeptor CD150 war wichtig für die Transmission. Die Transmission von MV erfolgte hauptsächlich durch die Bildung von Kontaktflächen, entspre-chend den beschriebenen virologischen Synapsen, wo virale Proteine akkumulierten und CD150 aktinabhängig rekrutiert wurde, und seltener über aktinreiche Filopodien. Die HIV-VS Markerproteine ICAM-1, aktiviertes LFA-1, CD81, DC-SIGN und der phosphorylierte Ezrin / Radixin / Moesin (ERM)-Proteinkomplex polarisierten zur MV-VS. Moesin und der Substanz P Rezeptor (SPR), die Prozesse des MV-Eintritts oder der Aufnahme unterstützen, akkumulierten ebenfalls in den Transmissionsstrukturen. Zusammengefasst zeigte diese Arbeit, dass die gebildete Plattform für MV-Transmission (MV-VS) wichtige Gemeinsamkeiten mit der HIV-VS teilt. In der MV-VS akkumulierten Proteine, die Aktindynamiken regulieren, die die Konjugatstabilität verstärken und die die Membranfusion unterstützen, die einen effizienten Eintritt des MV in T-Zellen ermöglichen. N2 - Dendritic cells (DCs) are antigen-presenting cells (APCs) that recognise pathogens and upon maturation induce specific adaptive immunity. Measles virus (MV) infects human immature DCs in a CD150- and DC-SIGN-dependent manner. Infected DCs possibly mediate MV transport from the respiratory tract to secondary lymphatics where induction of MV-specific immunity, generalized immunosuppression and MV transmission to T lymphocytes occurs, which is essential for viral dissemination. MV infection of DCs was accompanied by DC maturation and moderate upregulation of CD150 surface display. The accumulation of viral proteins and the release of infectious parti-cles were restricted in DCs as compared to the MV producing B cell line B95a. This work compared subcellular distribution of viral proteins in DCs in B95a cells. The association of the matrix (M) protein with components of the ribonucleoprotein (RNP) complex was more prominent in DCs. The distinctive redistribution of CD81 to P protein compartments as well as the inhibition of spatial tetraspanin interaction was confined to B95a cells. A virus contain-ing compartment (VCC) as described for HIV-1 earlier was neither detectable for MV in DCs nor in B95a cells. To monitor intracellular trafficking of de novo synthesised M protein in infected DCs, a tetra-cysteine (TC)-tag was fused to the c-terminus of the M protein. The M-TC fusion protein did not differ from the unmodified protein with regard to all biological properties examined such as intracellular distribution, DRM association and formation and release of virus like particles (VPLs). In the context of virus infection, the tag strongly interfered with virus replication and/or release. Because MV production is restricted in DCs, these require an organized structure for virus transmission to T cells. MV transmission to autologous T cells mainly relied on the DC infec-tion (referred to as cis-infection) while MV trapping by DC-SIGN and subsequent transmis-sion (referred to as trans-infection) played a minor role. Transmission essentially involved interaction between the viral glycoprotein H with its receptor CD150. In addition to rare asso-ciation with actin rich filopodial structures, viral proteins accumulated at DC/T cell contact interfaces consistent with that of the virological synapse (VS) to which also CD150 was re-cruited in an actin dependent manner. The HIV VS marker proteins ICAM-1, activated LFA-1, CD81, DC-SIGN and phosphorylated ezrin / radixin / moesin (ERM) protein complex also redistributed towards the MV VS. Moesin and substance P receptor which were implicated in assisting in MV entry earlier, also accumulated in the transmission structure. Taking together, this work showed that the forming platforms for MV transmission (MV VS) shares similarities with the HIV VS where proteins accumulate that may regulate actin dynamics, enhance conjugate stability and facilitate membrane fusion as required for efficient entry of MV into target T cells. KW - Masernvirus KW - Dendritische Zelle KW - Transmission KW - Masernvirus-Infektion KW - Virologische Synapse KW - Virus-Transmission KW - measles virus infection KW - dendritic cells KW - virological synapse KW - virus transmission Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73108 ER - TY - THES A1 - Brunner, Maximilian T1 - Lungenfunktion, körperliche Aktivität und Leistungsfähigkeit im Schulalter bei ehemaligen sehr kleinen Frühgeborenen mit bronchopulmonaler Dysplasie T1 - Lung function, physical activity and exercise performance in school-aged children after bronchopulmonary dysplasia N2 - Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist immer noch die häufigste schwere Komplikation von Frühgeburtlichkeit. Fortschritte in der Therapie, speziell die Einführung von Surfactant in den 1990er Jahren zur Behandlung eines Atemnotsyndroms (RDS), das einen der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung einer BPD darstellt, haben Veränderungen der BPD mit sich gebracht. Diese „neue“ BPD unterscheidet sich vor allem hinsichtlich Pathophysiologie und Therapie enorm von der BPD der „Vor-Surfactant-Ära“. Die Datenlage zu langfristigen Einschränkungen der Lungenfunktion und Belastbarkeit von ehemaligen Frühgeborenen, die an der „neuen“ Form der BPD erkrankt sind, ist noch spärlich und uneinheitlich. Ziel dieser Studie war, die Bedeutung der „neuen“ BPD für die langfristige pulmonale Morbidität und die körperliche Leistungsfähigkeit von ehemaligen Extrem-Frühgeborenen zu beleuchten. Mögliche Konsequenzen für die Kinder mit „neuer“ BPD könnten frühe Interventionsmaßnahmen (Trainingsprogramme, medikamentöse Kontrolle einer subklinischen Inflammation) zur Verbesserung der pulmonalen Funktion und der körperlichen Aktivität und Belastbarkeit sein. Der Einschluss der eNO-Messung sollte gleichzeitig der Bewertung dieser nicht-invasiven Untersuchungsmethode zur Einschätzung der pulmonalen Morbidität von ehemaligen Frühgeborenen dienen. Es nahmen insgesamt 40 Kinder zwischen sieben und zwölf Jahren an dieser Studie teil, die in drei Gruppen – Frühgeborene mit BPD, Frühgeborene ohne BPD und Reifgeborene – aufgeteilt wurden. Die Probanden absolvierten Lungen-funktionsuntersuchungen, eine eNO-Messung, kardiale Untersuchungen, einen Belastungstest auf einem Spiroergometer sowie eine Aktivitätsmessung mittels Akzelerometrie. Anschließend wurden die Ergebnisse der Untersuchungen ausgewertet und unter den drei Gruppen verglichen. Frühgeborene mit neuer BPD zeigten auch im Schulalter bleibende Defizite. Diese betrafen neben der psychomotorischen Entwicklung vor allem die pulmonale Funktion, die Aktivität und die Leistungsfähigkeit dieser Kinder. Bei der Lungenfunktionsuntersuchung konnte festgestellt werden, dass frühgeborene Kinder im Schulalter unter anhaltender Atemwegsobstruktion sowie Kinder mit BPD zusätzlich unter einem gestörten Gastransfer leiden. In der Spiroergometrie ergab sich zudem eine für das Geschlecht und die Körpergröße korrigierte verminderte Sauerstoffaufnahme (VO2max) bei maximaler Belastung für Kinder mit BPD. Mit Hilfe einer Regressionsanalyse konnte die gestörte Diffusionskapazität als entscheidendes Kriterium für die Leistungseinschränkung der Kinder mit BPD identifiziert werden. Die Vermutung liegt nahe, dass all diese Einschränkungen auf die in frühester Kindheit entstandenen histologischen Veränderungen im Rahmen der „neuen“ BPD zurückgehen. Außerdem stellte sich heraus, dass frühgeborene Kinder, unabhängig ob mit oder ohne BPD, eine geringere Aktivität aufwiesen. Ob diese funktionalen Einschränkungen auch noch im Heranwachsenden- und Erwachsenenalter bestehen, muss durch weitere Studien bewiesen werden. Die eNO-Messung erbrachte in diesem Zusammenhang keine konsistenten Ergebnisse. Zusammenfassend konnte unsere Studie Anhaltspunkte für langfristige funktionale Konsequenzen der „neuen“ BPD für Lungenfunktion und körperliche Belastbarkeit im Schulalter abbilden. Die verminderte Sauerstoffaufnahme (VO2max) bei maximaler Belastung bei Kindern mit BPD spiegelt die Beeinträchtigung der alveolokapillären Einheit wider. N2 - Question: To assess the relevance of bronchopulmonary dysplasia (BPD) for peak exercise oxygen consumption (VO2peak) of school-aged children and to identify mechanisms explaining the effect of BPD on VO2peak. Material and methods: Fourty children aged 7.9 to 12.9 years participated. Ten were born prematurely and had BPD (PREM+BPD), 15 born prematurely without BPD (PREM) and 15 born at term (CON). They wore an accelerometer to assess physical activity, and performed lung function tests and a peak exercise test. A regression model based on allometric scaling served to identify factors that explained inter-group difference in VO2peak. Results: ln(VO2peak) adjusted for ln(height) and gender was significantly lower in PREM+BPD than in the two other groups. PREM+BPD and PREM spent less time in moderate and vigorous activity than CON. Lung function of PREM+BPD was significantly impaired compared to CON and, to a lesser extent, to PREM. However, only an impaired diffusing capacity for carbon monoxide in PREM+BPD could fully explain the difference in ln(VO2peak). Conclusion: At school age, VO2peak is significantly reduced in BPD, probably reflecting an impairment of the alveolar-capillary unit. Our findings underline the functional relevance of early histological changes in BPD for peak exercise capacity at school age. KW - Bronchopulmonale Dysplasie KW - Körperliche Leistungsfähigkeit KW - Lungenfunktion KW - Chronic lung disease of infancy KW - aerobic exercise capacity Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72850 ER - TY - THES A1 - Zoeller, Maria Simone T1 - Lipidperoxidation in der inkompatiblen Pseudomonas-Arabidopsis Interaktion: Biosynthese von Pimelin- und Azelainsäure T1 - Lipidperoxidation in the incompatible Pseudomonas-Arabidopsis interaction: biosynthesis of pimelic and azelaic acid N2 - Die Biosynthese von fragmentierten Fettsäuren (kurzkettige Dicarbonsäuren und deren Oxocarbonsäure-Vorstufen) ist in den meisten Pflanzen noch unklar. Wichtige, bekannte Dicarbonsäuren sind Pimelinsäure (PIM) und Azelainsäure (AZA) mit den putativen Vorstufen 7-Oxo¬heptanonsäure (OHA) und 9-Oxononanonsäure (ONA). Es besteht großes Interesse die Biosynthese¬mechanismen und die Regulation der Synthese dieser Substanzen aufzuklären, da Fettsäure¬fragmente an wichtigen biologischen Prozessen beteiligt sind. PIM ist eine essentielle Vorstufe von Biotin in Mikroben, Pilzen und Pflanzen. Bisher konnte die Biosynthese von PIM nur in Bakterien (E. coli und B. subtilis) aufgeklärt werden. Es gibt keine Hinweise auf einen analogen Mechanismus in Pflanzen. Eine biologische Aktivität von AZA bei Pflanzen konnte erst vor kurzem beschrieben werden. Eine Forschergruppe identifizierte AZA als Metabolit, der nach Infektion mit dem Pathogen Pseudomonas syringae vermehrt im Phloemsaft von Arabidopsis vorhanden ist und der in Pflanzen eine lokale und systemische Resistenz gegenüber dem Pathogen induziert. In Tieren sind Fettsäurefragmente ebenfalls Gegenstand aktueller Forschung. Es ist bekannt, dass eine nichtenzymatische oxidative Fragmentierung von Fettsäurehydroperoxiden in komplexen Membranlipiden als Folge von oxidativem Stress abläuft. Phospholipide mit veresterter ONA / AZA spielen aufgrund ihrer Struktur eine Rolle als endogene Liganden bei Reaktionen des angeborenen Immunsystems. Ziel dieser Arbeit war es, die Mechanismen der Oxidation von Fettsäuren und deren Fragmentierung in Pflanzen aufzuklären. Weiterhin sollte die Rolle der oxidierten Fragmente in der Immunantwort der Modellpflanze Arabidopsis thaliana untersucht werden. In Pflanzen wurden fragmentierte Fettsäuren im Rahmen dieser Arbeit erstmals in komplexen Lipiden identifiziert und verschiedene Hypothesen zur Bildung von Fettsäurefragmenten experimentell überprüft. Es konnte gezeigt werden, dass die Biosynthese der Fettsäurefragmente in A. thaliana ausgehend von zwei- oder dreifach ungesättigten Fettsäuren stattfindet. 9- und 13-Lipoxygenasen (LOX1, LOX5 und LOX2) spielen dabei keine essentielle Rolle. Die Fettsäurefragmente konnten in Arabidopsis in freier Form und in komplexen Lipiden verestert (ausschließlich in Galactolipiden) detektiert werden. Applikationsexperimente zeigten, dass die Biosynthese der Fettsäurefragmente in den komplexen Lipiden auf nichtenzymatischem Wege in situ stattfindet. Dabei wird in Übereinstimmung mit den experimentellen in vitro und in vivo Daten als Reaktionsmechanismus die Dimer-Hypothese der Arbeitsgruppe um Alan Brash vorgeschlagen. In grünen Pflanzenteilen verläuft die Biosynthese demzufolge in drei Schritten ab: Im ersten Schritt entsteht ein „Pool“ von oxidierten Galactolipiden mit Hydroperoxid-Acylketten (mit konjugierten Dienen). Diese Hydroperoxide entstehen fortlaufend durch Oxidation der Fettsäureacyle mittels Singulett Sauerstoff in Plastiden. Nach Infektion mit dem Pathogen P. syringae (avirulenter Stamm) wird der „Pool“ von Galactolipidperoxiden durch die katalytische Einwirkung von freien Radikalen und der LOX2 erhöht. Im zweiten Schritt findet eine Radikal-katalysierte Addition von Peroxylradikalen an Fettsäurehydroperoxide statt, wobei Lipid-Peroxid-Dimere gebildet werden. Diese instabilen Zwischenprodukte zerfallen spontan in vier Produkte, darunter zwei Aldehyd-Fragmente, ein Alkoxyradikal und ein Hydroxylradikal. Bemerkenswert ist, dass durch die Fragmentierung des Dimers weitere Radikale de novo entstehen. Im dritten Schritt können die in Galactolipiden veresterten Oxocarbonsäuren zu Dicarbonsäuren oxidiert werden. Hydroperoxide, die Vorläufer der Fettsäurefragmente, wurden in freier Form und in komplexen Lipiden verestert analysiert. Unter basalen Bedingungen liegt sowohl bei den freien, als auch bei den veresterten Hydroxyfettsäuren ein fast komplett Singulett Sauerstoff abhängiger Oxidationsmechanismus vor. Drei Galactolipid Hauptspezies (Monogalactosyldiacylglycerol (MGDG)-18:3-16:3, Digalactosyldiacylglycerol (DGDG)-18:3-18:3 und DGDG-18:3-16:3) sind hoch oxidiert (5 bis 9 Mol-%, relativ zur jeweiligen Vorstufe). MGDG-18:3-18:3, ebenso wie Phosphatidylglycerol-, Phosphatidylinositol- und Triacylglycerol-Hydroxyfettsäurespezies liegen basal nur schwach oxidiert vor (< 2 Mol-%). Nach Infektion mit dem Pathogen P. syringae kommt es zu einer massiven Lipid Biosynthese und Oxidation durch die 13-Lipoxygenase LOX2, Singulett Sauerstoff und freie Radikale. Der Oxidationsgrad der Hydroxyfettsäuren in den Galactolipiden ändert sich kaum. Innerhalb der Triacylglycerole kommt es zu einem großen Anstieg der oxidierten Spezies (auf 12 bis 38 Mol-%). Die Oxidation und Fragmentierung der Fettsäuren in den Galactolipiden unter basalen Bedingungen und induziert durch die Pathogenbehandlung, stellen einen wichtigen biochemischen Prozess dar, auf dem PIM und AZA entstehen. N2 - The biosynthesis of fragmented fatty acids (short chain bicarboxylic acids and their precursor oxoacids) has not been established in plants. Important and common bicarboxylic fatty acids are pimelic acid and azelaic acid (PIM and AZA) and their putative precursors 7-oxoheptanoic acid (OHA) and 9-oxononanoic acid (ONA). Interest in the biogenetic origin of these unusual fatty acids stems from the fact that these fragmented fatty acids are involved in important biological processes. PIM is an established precursor of biotin in bacteria, fungi and plants. PIM biosynthesis has only recently been clarified in bacteria (E. coli and B. subtilis) and there is yet no evidence that an analogous pathway is operative in plants. Moreover, AZA has been identified as a pathogen-induced metabolite in Arabidopsis vascular sap that has been reported to prime local and systemic resistance against the pathogen Pseudomonas syringae. In animals, non-enzymatic fragmentation of fatty acid hydroperoxides is known to occur in complex membrane lipids during oxidative stress. ONA and AZA comprising phospholipids serve as endogenous pattern recognition ligands in the innate immune system of animals. The aim of this work was to clarify the mechanisms of fatty acid oxidation and fragmentation as well as the function of the oxidized fragments in the immune response of the model plant Arabidopsis thaliana. Within this work, fragmented fatty acids have been identified in complex lipids of plants for the first time and different hypotheses for the biosynthesis of fragmented fatty acids were examined. It could be shown that dienoic or trienoic fatty acids are precursors of fatty acid fragments in Arabidopsis thaliana. 9- and 13-lipoxygenases (LOX1, LOX5 and LOX2) are not essential for biosynthesis. In Arabidopsis fragmented fatty acids could be identified in free form and esterified in complex lipids, exclusively galactolipids. Application experiments revealed that biosynthesis of fatty acid fragments takes place in galactolipids in situ in a non-enzymatic way. Interpretation of in vitro and in vivo results lets suggest a reaction mechanism due to dimer hypothesis from Alan Brashs working group. The fragmentation process in green organelles was found to proceed through three steps. An initial and essential event is the formation of a pool of galactolipids comprising acyl hydroperoxides with conjugated dienes. These hydroperoxides are generated continuously in plastids through oxidation of fatty acyls by singlet oxygen. After infection with the avirulent strain of Pseudomonas syringae pathovar tomato the pool of galactolipid-peroxides is increased by catalytic impact of free radicals and lipoxygenases. In a second step, peroxy radical addition to fatty acid hydroperoxides results in dimerization of peroxides thereby forming an unstable intermediate that spontaneously decomposes to yield two aldehyde fragments, an alkoxy radical and a hydroxy radical. Notably, decomposition of the dimer leads to a de novo production of radicals. In a third step oxoacids esterified in galactolipids could be oxidized into bicarboxylic acids in a radical catalyzed process. Hydroperoxides, precursors of fatty acid fragments, were analyzed reduced to hydroxy fatty acids, in free form and esterified in complex lipids. Under basal conditions, some complex lipids were found to be highly and almost exclusively oxidized by singlet oxygen. Three galactolipid species (monogalactosyldiacylglycerole (MGDG)-18:3-16:3, digalactosyldiacylglycerole (DGDG)-18:3-18:3 and DGDG-18:3-16:3) showed highest level of oxidation with 5 to 9 mol-% (relative to their precursors). MGDG-18:3-18:3, as well as phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol and triacylglycerol species are only slightly oxidized (< 2 mol-%). After P. syringae infection, massive lipid biosynthesis and oxidation by 13-lipoxygenase LOX2, singlet oxygen and free radicals was observed. Degree of oxidation in galactolipids was almost the same but hydroxylated triacylglycerol species showed a strong increase (up to 12 until 38 mol-%). Basal and pathogen-induced fatty acyl oxidation and fragmentation in galactolipids might be an important and general biochemical process yielding the essential biotin precursor PIM and AZA, which has previously been shown to prime the local and systemic immune response of A. thaliana. KW - Schmalwand KW - Arabidopsis KW - Pseudomonas KW - Interaktion KW - Pimelinsäure KW - Azelainsäure KW - Arabidopsis KW - Pseudomonas KW - interaction KW - pimelic acid KW - azelaic acid Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71614 ER - TY - THES A1 - Stangl, Christoph T1 - Lichtgesteuerte Manipulation Zentraler Second Messenger in Pflanzen T1 - Manipulation of Crucial Second Messengers in Plants by light N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden lichtaktivierte Nucleotidcyclasen auf Basis der lichtaktivierten Adenylatcyclase bPAC (=BlaC, Ryu et al., 2010; Stierl et al., 2011), sowie der direkt lichtaktivierbare Kationenkanal Channelrhodopsin-2 (Nagel et al., 2003) eingesetzt, um lichtinduzierte und damit nicht-invasive Manipulationen der Second Messenger cAMP, cGMP und Calcium, sowie des Membranpotentials in Pflanzenzellen vorzunehmen. Nach transienter Transfektion von N. benthamiana konnte sowohl die Expression der beiden Channelrhodopsinvarianten C128A::YFP und C128T::YFP (unveröffentlichte Daten von R. Gueta und G. Nagel, 2008, Berndt et al., 2009; Bamann et al., 2010), als auch deren Lokalisation in der Plasmamembran von Protoplasten fluoreszenzmikroskopisch gezeigt werden. Die Funktion von Channelrhodopsin als lichtaktivierbarer Kationenkanal konnte in dieser Arbeit erstmals elektrophysiologisch in Pflanzenzellen nachgewiesen werden. In Einstichmessungen im Mesophyllgewebe von N. benthamiana wurden reproduzierbar blaulichtinduzierte Depolarisationen der Plasmamembran erzielt, die in Dauer und Frequenz über das applizierte Lichtmuster steuerbar waren. In Patch-Clamp-Messungen an epidermalen Protoplasten von N. benthamiana, welche transient Channelrhodopsin-2-C128A und Channelrhodopsin-2-C128T exprimierten, konnten zudem blaulichtinduzierte Einwärts-Ströme gezeigt werden. Die Expression der beiden verwendeten Channelrhodopsinvarianten schien hierbei annähernd unabhängig von der vorliegenden Konzentration des zugegebenen Retinals. Des Weiteren konnte in A. thaliana sowohl die Expression als auch die Funktion der lichtaktivierbaren Adenylatcyclase bPAC::YFP (Stierl et al., 2011), sowie einer hieraus durch gezielte Mutation (nach Ryu et al., 2010) abgeleiteten lichtaktivierbaren Guanylatcyclase (bPGC::YFP) erstmalig in höheren Pflanzen gezeigt werden. Nach Bestätigung der Funktion dieser beiden lichtaktivierbaren Nucleotidcyclasen in transient transfizierten Protoplasten von A. thaliana wurden zwei stabil transgene Pflanzenlinien generiert. ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT - 190 - Pflanzen dieser Linie exprimierten neben dem konstitutiv unter der Kontrolle des 35S-CaMV-Promotors exprimierten Calciumreporterprotein Aequorin zusätzlich und unter der Kontrolle eines östrogeninduzierbaren Glucocorticoidpromotors (Zuo et al., 2000) die lichtaktivierten Nucleotidcyclasen bPAC::YFP bzw. bPGC::YFP. In beiden stabil transgenen Pflanzenlinien wurden Expression und Funktion der jeweiligen lichtaktivierten Nucleotidcyclase gezeigt. In Messungen an einem modifizierten Luminometer konnten weiterhin erstmals blaulichtinduzierte Calciumsignaturen in Pflanzenzellen generiert werden. Auf die Folge von Blaulichtpulsen kam es wiederholt zum Calciumeinstrom in Zellen der erstellten transgenen Pflanzenlinien. Neben der Möglichkeit, sowohl die Konzentration der cyclischen Nucleotide als auch des cytoplasmatischen Calciums über Licht zu manipulieren, wurde durch diese Pflanzen ein direkter Zusammenhang beider Second Messenger gezeigt. Weiterhin sind phänotypische Auffälligkeiten der erstellten Pflanzenlinien beobachtet worden. Es kam zur Verzögerung des Keimungszeitpunktes bPAC::YFP-exprimierender Samen im Licht, jedoch wuchsen die Pflanzen im Anschluss an die verzögerte Keimung normal und uneingeschränkt weiter. In bPAC::YFP-exprimierenden Pollen von Nicotiana SR-1 konnte zudem das Wachstum der Pollenschläuche durch blaues Licht gestoppt werden. bPGC::YFP-exprimierende Pollen hingegen zeigten auch im blauen Licht unverändertes Pollenschlauchwachstum. Neben den beiden erfolgreich generierten, stabil transgenen Pflanzenlinien wurden in analogen Ansätzen transgene A. thaliana Col-0 Aequorin Zellkulturlinien generiert, die neben dem konstitutiv aktiven Calciumreporterprotein Aequorin ebenso bPAC::YFP bzw. bPGC::YFP unter der Kontrolle des östrogeninduzierbaren Glucocorticoidpromotors (Zuo et al., 2000) exprimierten. Auch hier konnten Expression und Funktion beider Nucleotidcyclasen immunologisch und fluoreszenzmikroskopisch gezeigt werden. Über den Einsatz einer sog. 2A-Sequenz wurde weiterhin ein funktionsfähiges Fusionskonstrukt aus dem cAMP-aktivierten Kationenkanal CNGA2 (C460W-E583M, nach Rich et al., 2001) und der lichtaktivierten Adenylatcyclase EuPACα (Iseki et al., 2002) erstellt. Die Funktion dieses Fusionskonstruktes wurde elektrophysiologisch sowie immunologisch gezeigt. N2 - In this study, light-activated nucleotide cyclases based on bPAC (= BlaC, Ryu et al., 2010; Stierl et al., 2011), and the direct light-activated cation channel channelrhodopsin-2 (Nagel et al., 2003) have been used to non-invasively manipulate the level of the second messengers cAMP, cGMP and calcium as well as the membrane potential in plant cells by means of light. After transient transfection of N. benthamiana, the expression of the two channelrhodopsin variants C128A and C128T (unpublished data from Ronnie Gueta and G. Nagel 2008; Berndt et al., 2009; Bamann et al., 2010) as well as their correct localization in the plasma membrane, was shown by fluorescence microscopy imaging. The general function of channelrhodopsin as a light-activated cation channel was shown for the first time electrophysiologically in higher plants. Using impalement measurements on leaf discs, blue-light-induced depolarizations of the plasma membrane could reproducibly be evoked, which followed the given light pattern in duration and frequency. By Patch-Clamp recordings on N. benthamiana protoplasts, clear blue-light-induced inward currents were demonstrated. The expression of both employed channelrhodopsin variants C128A and C128T was almost independent from supplementation of Retinal during their expression. Furthermore, expression and function of the light activated adenylyl cyclase bPAC::YFP (Stierl et al., 2011) and a therefrom derived light activated guanylyl cyclase bPGC::YFP (according to Ryu et al., 2010) was shown for the first time in higher plants. Two stable transgenic plant lines have been generated, which, aside to the constitutively expressed calcium reporter protein Aequorin, express the light-activated nucleotide cyclases bPAC::YFP and bPGC::YFP, respectively, under the control of an estrogen-inducible glucocorticoid promotor (Zuo et al., 2000). Also in these transgenic plants, expression and function of both light-activated nucleotide cyclases was shown. ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT - 192 - For the first time, blue-light-induced calcium signatures in plant cells were evoked by illumination of leafdiscs of the transgenic plant lines as an implication of an elevated cNMP-level. Beside the possibility to manipulate cNMP-levels as well as the free cytoplasmic calcium concentration in those plants by means of light, a direct interrelation between these two second messengers was shown. Also physiological impairments in the generated plant lines were observed. The germination of bPAC::YFP expressing seeds was considerably delayed when grown in light. Further, the pollen tube growth of transiently bPAC::YFP-transfected pollen of Nicotiana SR-1 was fully stopped by illumination with blue light, whereas normal growth was documented under dark conditions. In contrast, bPGC-transfected pollen did not show affected growth of their pollen tubes neither in darkness nor upon blue light illumination. Beside the generated stable transgenic plant lines, two stable transgenic Arabidopsis thaliana Col-0-Aequorin cell-culture lines have been generated in an analogous approach. Also in this case, the expression of bPGC::YFP and bPAC::YFP was estrogen-inducibly expressed under control of the glucocorticoid-promotor (Zuo et al., 2000), and expression as well as function was shown by means of fluorescence microscopy imaging and cNMP-quantification using ELISA. Furthermore, a fused construct of the cAMP-gated cation channel CNGA2 (C460W-E583M, according to Rich et al., 2001) and the light activated adenylyl-cyclase EuPACα (Iseki et al., 2002) was cloned using a 2A-sequence (Tang et al., 2009) and expressed in oocytes. The function of this construct has been shown electrophysiologically and immunologically. KW - Calciumion KW - Sekundärer Bote KW - Cyclo-AMP KW - Cyclo-GMP KW - Calcium KW - cAMP KW - cGMP KW - lichtgesteuerte Manipulation KW - Calcium KW - cAMP KW - cGMP KW - lightinduced manipulation KW - Pflanzen KW - Licht Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85940 ER - TY - THES A1 - Blohm, Elisabeth T1 - Lebensqualität bei Fabry-Patienten: Erhebung mit dem SF-36 Fragebogen T1 - Quality of Life in patients with Fabry's disease: Investigation with the SF-36 questionnaire N2 - Lebensqualität bei Fabry-Patienten: Erhebung mit dem SF-36®Fragebogen Elisabeth Blohm Hintergrund: Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speichererkrankung bedingt durch den Mangel an dem Enzym α-Galaktosidase A. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Fabry-Patienten ist im Vergleich zur Normalbevölkerung oder Patienten anderer chronischer Erkrankungen sowohl bei physischen als auch psychischen Aspekten reduziert. Es ist bekannt, dass für den Morbus Fabry typische Symptome, wie Schmerzen oder Dysfunktionen lebenswichtiger Organe, wie Herz- und Niereninsuffizienz, sowie frühzeitige Schlaganfälle zu einer signifikant verringerten gesundheitsbezogenen Lebensqualität beitragen. Fragestellung: Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe des SF-36-Fragebogens die gesundheitsbezogene Lebensqualität einer großen Kohorte von Fabry-Patienten zum Zeitpunkt der ersten Vorstellung in einem spezialisierten Fabry Zentrum zu ermitteln. Gleichzeitig sollten begleitende Faktoren identifiziert werden, die mit den verschiedenen Dimensionen der psychischen und physischen Funktionsfähigkeit assoziiert sind. Dabei legten wir einen Schwerpunkt auf die Nierenfunktion. Methoden: Es wurden 99 Patienten mit Morbus Fabry eingeschlossen. Wir untersuchten die Daten des ersten Besuchs in unserem Fabry-Zentrum. Die Patientencharakteristika der Studienteilnehmer und die verschiedenen Skalen der HRQoL wurden über die CKD-Stadien unter Verwendung von ANOVA, Kruskal-Wallis-Test, χ²-Test und Fisher’s-exact-Test verglichen. Die mit den verschiedenen Dimensionen der HRQoL assoziierten Faktoren wurden mittels einer linearen Regressionsanalyse untersucht. Im multivariaten Modell wurden die folgenden Variablen in das Modell aufgenommen: Alter, Geschlecht, Nierenfunktion, Schmerzen, Schmerztherapie und vaskuläres Ereignis. Ergebnisse: Die meisten Patienten, besonders die meisten Frauen, hatten eine erhaltene Nierenfunktion, wohingegen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit höherer Wahrscheinlichkeit männlich waren. Alle Patienten, die einer RRT erhielten, waren männlich; zwei von ihnen erhielten eine Nierentransplantation, sieben waren unter Dialyse. Eine eingeschränkte Nierenfunktion, besonders die Notwendigkeit einer RRT war über allen Skalen mit einer deutlichen Reduktion der HRQoL assoziiert. Desweiteren waren männliches Geschlecht, Schmerzen und Schmerztheapie signifikant und deutlich mit niedrigeren Werten in den SF-36-Skalen assoziiert. Im multivariaten Modell stellten sich eine eingeschränkte Nierenfunktion und Schmerzen als die Hauptfaktoren für reduzierte Werte in den physikalischen Kategorien heraus (körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung und körperlicher Summenwert). Im Gegensatz dazu stellte sich heraus, dass die Notwendigkeit einer RRT mit reduzierter HRQoL in den psychischen und sozialen Kategorien assoziiert war. Schlussfolgerung: In dieser großen Kohorte von Fabry-Patienten aus einem Zentrum war die chronische Nierenerkrankung, besonders die Notwendigkeit einer RRT, ein entscheidender Faktor mir eine reduzierte HRQoL in physischen und psychisch/sozialen Aspekten des Lebens. Außerdem hatten Schmerzen eine unabhängige Beziehung mit niedrigeren Werten der physischen Skalen. Neben der Enzymersatztherapie könnten eine optimale Behandlung der Nierenerkrankung, sowie eine effektive Schmerztherapie helfen, die HRQoL von Fabry-Patienten zu verbessern. N2 - Health Related Quality of Life in Patients with Fabry Disease: Investigation with the SF-36® questionnaire Elisabeth Blohm Background Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disorder caused by a deficiency of the enzyme α-galactosidase A. Health related quality of life (HRQoL) in patients with Fabry disease is reduced when compared to the healthy population and to other chronic diseases in physical as well as mental aspects of well-being. Fabry specific symptoms such as pain, vital organ dysfunction including heart and renal failure or premature strokes are known to contribute significantly to impaired HRQoL Aims The purpose of the current study was to characterize HRQoL as assessed by the SF-36® questionnaire in a large cohort of patients with Fabry disease of a single center. We aimed to identify factors associated with the various dimensions of physical and mental functioning, with a focus on kidney function. Methods 99 patients with Fabry disease were enrolled. We analyzed data from the first visit at our center. Characteristics of study participants and the different scales of HRQoL were compared across CKD stages (eGFR >60 ml/min vs. eGFR <60 ml/min vs. renal replacement therapy) using ANOVA, Kruskal-Wallis test, χ²- test, and Fisher’s exact test. Factors associated with the various dimensions of HRQoL were examined using linear regression analysis. In multivariate analyses, the following variables were included in the model: age, gender, kidney function, pain, pain-therapy, and vascular event. Results Most of the patients, in particular most women, had preserved kidney function, whereas patients with impaired kidney function were more likely to be male. All patients receiving RRT were of male gender, of which two underwent kidney transplantation and seven received dialysis. Impaired kidney function, particularly the need of RRT, was associated with markedly reduced HRQoL across all scales. Furthermore, male gender, pain and pain-therapy were significantly and meaningfully associated with lower scores on the SF-36 scales. In multivariate modeling, impaired kidney function and pain emerged as the main factors associated with lower scores in physical aspects of life (physical functioning, role physical, bodily pain, general health, PCS). In contrast, only the need for RRT was found to be associated with reduced HRQoL in mental/social parameter dimensions. Conclusion In this large cohort of Fabry patients recruited in a single center, chronic kidney disease, particularly the need of RRT, was a crucial factor for reduced HRQoL in physical and mental/social aspects of life. Furthermore, pain was independently related to lower scores on physical scales. Aside from enzyme replacement therapy, optimal treatment of kidney disease and an effective pain therapy may help to improve HRQoL in Fabry patients. KW - Lebensqualitaet KW - SF-36 Health survey KW - Morbus Fabry KW - Fabry's disease KW - SF-36 questionnaire Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71483 ER - TY - THES A1 - Albers [geb. Ottmers], Hannah Maike T1 - Lebensbedingungen und psychische Gesundheit der Bewohner der Würzburger Gemeinschaftsunterkunft für Asylbewerber T1 - Living conditions and mental health of residents of the shared accommodation centre for asylum seekers in Würzburg, Germany N2 - Hintergrund: Über die psychische Gesundheit von Asylsuchenden in Deutschland ist wenig bekannt. Ziel dieser Studie ist, (1) die psychische Gesundheit der Asylsuchenden in der Würzburger Gemeinschaftsunterkunft zu beschreiben, (2) ihre Wahrnehmung der aktuellen Lebensbedingungen zu erfassen, sowie (3) mögliche Zusammenhänge zwischen beiden Bereichen zu untersuchen. Methoden: Alle Bewohner der Würzburger Gemeinschaftsunterkunft, welche zum Zeitpunkt der Befragung mindestens 16 Jahre alt waren und den Studienfragebogen in einer der Sprachen Arabisch, Amharisch, Farsi, Russich, Somali, Deutsch oder Englisch ausfüllen konnten, konnten an dieser Querschnittbefragung teilnehmen. Das Vorhandensein von psychischen Erkrankungen (Somatoformes Syndrom, Depressive Syndrome, Angstsyndrome, Alkoholsyndrom und eine Screeningfrage für PTBS), sowie das Ausmaß an psychosozialem Stress wurden mittels des PRIME-MD Patient Health Questionnaire (PHQ) gemessen. Die subjektive Einschätzung der Lebensbedingungen durch die Teilnehmer wurde mit einem für die spezifischen Bedingungen entwickelten Fragebogen erfasst. Die Ergebnisse wurden deskriptiv dargestellt und Korrelationen zwischen der Bewertung der Lebensbedingungen und ausgewählten Parametern der psychischen Gesundheit wurden mittels Chi-Quadrat-Tests und des Spearman Rangkorrelationskoeffizienten berechnet. Ergebnisse: Insgesamt nahmen 183 Bewohner an der Befragung teil. Der PHQ konnte für 140 Teilnehmer ausgewertet werden, der Fragebogen zu aktuellen Lebensbedingungen für 113 Teilnehmer. Die häufigsten PHQ-Syndrome waren das Somatoforme Syndrom (38,6%; n=54), Depressive Syndrome (25,7% (n=36) Major Depressives Syndrom; 22,8% (n=32) andere depressive Syndrome) und Angstsyndrome (11,4% (n=16) Paniksyndrom, 9,3% (n=13) andere Angstsyndrome). Bei 38,6% (n=54) ergab der PHQ für mehr als ein Syndrom ein positives Ergebnis. Die Lebensbedingungen in der Gemeinschaftsunterkunft wurden größtenteils negativ bewertet und ihre Auswirkungen auf die eigene Gesundheit wurden im Mittel als „ziemlich stark“ beurteilt. Eine schlechtere Bewertung der Lebensbedingungen und eine längere Aufenthaltsdauer in der Gemeinschaftsunterkunft waren in univariaten Analysen mit einem schlechteren Ergebnis bezüglich verschiedener Parameter der psychischen Gesundheit assoziiert (z.B. depressive Syndrome, psychosoziale Belastung). Schlussfolgerung: Verschiedene Limitationen der Studie müssen berücksichtigt werden (z.B. Querschnittdesign, mangelnde Validierung der Fragebogenübersetzungen). Dennoch zeigen diese Ergebnisse eine deutliche Unzufriedenheit der Studienteilnehmer mit den Lebensbedingungen in der Gemeinschaftsunterkunft auf und lassen eine hohe Prävalenz psychischer Erkrankungen in der Studienpopulation vermuten. N2 - Background: Little is known regarding mental health of asylum seekers in Germany. The objectives of this study are (1) to evaluate the mental health status of asylum seekers residing in the shared accommodation centre of Würzburg, Germany, (2) to describe their perception of current living conditions in the centre, and (3) to investigate potential associations between both aspects. Methods: Eligible participants for this cross-sectional study were all residents of the shared accommodation centre aged at least 16 years and who were able to fill in the survey questionnaire in one of the languages Arabic, Amharic, Farsi, Russian, Somali, German or English. The presence of mental disorders (including somatoform disorders, depressive disorders, anxiety disorders, alcohol abuse, and a screening question on PTSD) as well as the amount of psychosocial stress, were assessed with the PRIME-MD Patient Health Questionnaire (PHQ). The participants’ perception of current living conditions was investigated with questions specifically developed for the study population. After descriptive analyses of the results, associations between the perceptions of living conditions and selected parameters of mental health were investigated with chi-squared-tests or Spearman's rank correlation coefficient, as appropriate. Results: Of 183 completed questionnaires, 140 were included in analyses of the PHQ and 113 in descriptive analyses of the living conditions. The most common PHQ-syndromes were somatoform syndrome (38.6%, n=54), depressive syndromes (25.7% (n=36) major depressive syndrome, 22.8% (n=32) other depressive syndromes) and anxiety syndromes (11.4% (n=16) panic syndrome, 9.3% (n=13) other anxiety syndromes). Overall, 38.6% (n=54) scored positive for more than one syndrome. The perception of current living conditions was mainly negative. A longer duration of residence in the centre as well as a more negative perception of current living conditions were associated with worse mental health outcomes in univariate analyses (e.g. regarding depressive symptoms and psychosocial stress). Conclusion: The study had some limitations, including the cross-sectional design and a lack of validated translations of survey instruments. However, the results indicate a potentially high prevalence of psychosocial stress and mental disorders in the study population as well as a strong dissatisfaction with current living conditions in the accommodation centre. KW - Asylbewerber KW - Flüchtling KW - Displaced Person KW - Psychische Gesundheit KW - Psychische Störung KW - Lebensbedingungen KW - Gemeinschaftsunterkunft KW - Mental health KW - Mental disorder KW - Asylum seeker KW - Living conditions Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70131 ER - TY - THES A1 - Schönmann [geb. Simon], Anna-Lena T1 - Langzeitverlauf der Borreliose bei Kindern und Jugendlichen T1 - Longterm follow up of lyme disease on children and adolescent N2 - In der vorliegenden Arbeit sollten die unterschiedlichen Manifestationsformen der Borreliose anhand verschiedener Parameter verglichen und der Verlauf einer Borrelioseerkrankung analysiert werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass es sich um eine ganzjährige Erkrankung handelt, die jedoch - je nach Manifestationsform - verschiedene jahreszeitliche Gipfel aufweist. So kommen die Neuroborreliose und die Frühborreliose gehäuft im Frühling und im Sommer vor, während die Lyme Arthritis durchweg ganzjährig auftritt. Da die Borrelien erst nach ca. 12 Stunden Latenz auf den Wirt übertragen werden, sind es vor allem die unbemerkten Zeckenstiche, die eine Infektion verursachen. Deshalb ist es nicht verwunderlich, dass sich nur rund 55 % der Patienten an einen zurück liegenden Zeckenstich erinnern konnten. Bei der Untersuchung der verschiedenen Laborparameter ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Manifestationsformen bezüglich Hämoglobingehalt, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Thrombozyten und Leukozyten im Serum. Desweiteren ergaben sich keine Hinweise auf eine Beteiligung des Rheumafaktors oder antinukleärer Antikörper an den immunologischen Prozessen während einer Lyme Arthritis Erkrankung. IL-17 konnte mittels ELISA weder in Serum/Plasma noch in Synovialflüssigkeit signifikant erhöht nachgewiesen werden. Es bleibt jedoch unklar, ob dies aufgrund einer langen Lagerung der Proben der Fall war oder ob IL-17 tatsächlich nicht signifikant erhöht vorlag. Aus der Literatur kann man entnehmen, dass IL-17 bei den Abläufen einer Infektion mit B. burgdorferi eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Dies könnte einen Ansatz für neue Behandlungsmethoden der Lyme Arthritis darstellen, weshalb die Durchführung weitere Untersuchungen wichtig ist. Durch die Analyse der initialen Serologie konnte die Antikörperreaktion während einer Infektion mit B. burgdorferi veranschaulicht werden, die mit der Bildung von IgM- Antikörpern beginnt und dann einen Shift zu IgG-Antikörpern vollzieht. Die Antigene p19, p31/34, p39 und p65 scheinen hierbei vor allem bei der Lyme Arthritis im Vordergrund zu stehen. Weiterhin konnte bei dieser Analyse beobachtet werden, dass teilweise zahlreiche serologische Untersuchungen bei ein und demselbem Patienten statt fanden, was darauf schließen lässt, dass diese Untersuchung zur Verlaufskontrolle benutzt wurde. Grundsätzlich ist die Serologie hierzu jedoch nicht geeignet. Vielmehr sollte sie lediglich zur Diagnosestellung dienen. In dieser Funktion ist sie bei korrekter Interpretation ein hervorragendenes diagnostisches Mittel. Leider werden serologische Untersuchungen jedoch häufig falsch interpretiert und angewendet, was dazu führt, dass Patienten häufiger oder auch länger als nötig antibiotisch behandelt werden. So erhielten auch rund 8 % der Lyme Arthritis Patienten mehr als 2 Zyklen antibiotischer Therapie. Die Nebenwirkungen dieser langwierigen antibiotischen Behandlung sind nicht zu vernachlässigen. Die aktuellen Leitlinien sehen im Gegensatz dazu nämlich nach dem zweiten antibiotischen Zyklus den Beginn einer Therapie mit DMARD ́s vor, selten kommen auch intraartikuläre Steroide zum Einsatz. Diese beobachtete „Überdiagnostik und Übertherapie“ der Borrelioseerkrankung spiegelt vermutlich die Angst vor chronischen Verlaufsformen in der Bevölkerung und teilweise auch unter Ärzten wider. Bereits in anderen Studien konnte die Existenz einer therapieresistenten Verlaufsform der Borreliose - insbesondere der Lyme Arthritis – nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit litten 24 % der Lyme Arthritis Patienten nach einer adäquaten antibiotischen Behandlung laut eigenen Angaben zum Zeitpunkt der Umfrage noch unter Gelenkbeschwerden. Ob es sich hierbei nun um eine schwerwiegendere Verlaufsform in Europa handelt, bleibt zunächst offen. Zur Objektivierung der Beschwerden, zum Ausschluss einer Zweitinfektion oder aber auch einer Fibromyalgie als mögliche Differentialdiagnose sind prospektive Studien mit klinischer Untersuchung der Patienten im Verlauf nötig. Eindeutig ist jedoch, dass durch eine frühzeitige antibiotische Behandlung nach Infektion das Fortschreiten der Erkrankung effektiv verhindert werden kann. Chronische Beschwerden gaben hingegen auch die Patienten mit zurückliegender Neuroborreliose an. Rund 20% der Patienten litten nach eigener Angabe unter Allgemeinsymptomen, die ihre Lebensqualität subjektiv wesentlich einschränkten. Der spezifische Zusammenhang zwischen diesen Beschwerden und einer Neuroborreliose bzw. einer Borrelioseerkrankung im Allgemeinen ließ sich jedoch nicht endgültig klären. Es wäre hierfür der Vergleich mit einer gesunden Kohorte und die Anwendung spezieller neuropsychologischer Untersuchungen nötig. N2 - This paper should compare different manifestations of borreliosis based on various parameters as well as analyze the development of a borreliosis infection. It could be shown that it is a year-round disease reaching different seasonal peaks depending on its manifestation. As an example, neuro borreliosis and early borreliosis occur frequently in spring and summer, whereas lyme arthritis infections occur during the whole year. As borrelia are transmitted to the host only after 12 hours of latency, especially tick bites that go unnoticed cause infections. That is why it does not come as a surprise that only 55% of the patients were able to remember a tick bite in the past. Examining the different laboratory parameters, no substantial differences between the different types of manifestation regarding haemoglobin content, erythrocyte sedimentation rate, thrombocytes and leucocytes in the serum were discovered. In addition, there were no hints as to a contribution of the rheumatic factor or antinuclear antibodies to immunologic processes during a lyme arthritis infection. Using ELISA, IL-17 could neither be detected in serum/plasma nor in synovial liquid in significantly increased concentrations. However, it remains unclear whether this was due to the long storage of the samples or whether IL-17 was actually not significantly increased. According to literature on this topic, IL-17 seems to play a major role during the course of an infection with B. burgdorferi. This could be a starting point for new ways of treating lyme arthritis and makes further research necessary. By analyzing initial serology, the antibody reaction during an infection with B. burgdorferi could be shown. It starts with the creation of IgM antibodies and then shifts to IgG antibodies. The antigenes p19, p31/34, p39 and p65 seem to be especially important when it comes to lyme arthritis. The analysis also made it clear that in some cases a single patient was exposed to numerous serological examinations what makes it probable that this examination was used to control the course of the infection. Basically, serology is not a suitable instrument to do so. It should rather be used to diagnose. Interpreting it correctly, it is in that function an excellent means of diagnosing. Unfortunately, serological examinations are often interpreted and applied in the wrong way, what leads to a more frequent or unnecessarily long antibiotics treatment of patients. Around 8% of lyme arthritis patients received more than two cycles of antibiotics treatment. The side effects of this longsome antibiotics treatment are not to be neglected. In contrast, current guidelines recommend a DMARDs therapy after the second cycle of antibiotics treatment, in rare cases intraarticular steroids are used. This observed “overdiagnostics and overtherapy” of borreliosis infections presumably reflects the fear of chronic infections among the population and partly among doctors. There have already been other studies proving the existence of a form of borreliosis infection resistant to therapy – especially regarding lyme arthritis. According to this paper, 24% of lyme arthritis patients said, when they were interrogated, that they were still suffering from arthralgia after an adequate antibiotics treatment. It remains open whether this is just a more serious progression in Europe. To come to an objective judgement of the pains, to exclude a second infection or a fibromyalgia as a potential differential diagnosis, prospective studies invoving clinical examinations of the patients are necessary. However, it is beyond any doubt that an early antibiotics treatment after the infection can effectively prevent the progress of the infection. Nevertheless, also patients with an overcome neuroborreliosis reported chronic pains. About 20% of the patients reported that they were suffering from general syndromes limiting their quality of life subjectively essentially. The specific connection between these pains and a neuroborreliosis respectively a borreliosis infection in general could, however, not be proven in the end. For this, it would be necessary to make a comparison with a healthy cohort and to apply special neuropsychological studies. KW - Lyme-Krankheit KW - Borreliose KW - Erythema chronicum migrans KW - Borrelia burgdorferi KW - Zeckenbiss KW - Neuroborreliose KW - neuroborreliosis KW - Lyme Arthritis KW - lyme arthritis KW - Borrelienserologie KW - serology of borreliosis Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-95910 ER - TY - THES A1 - Wörner, Anne Eva T1 - Langzeitbetreuung von Kindern und Jugendlichen mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis T1 - Long-time care of children and adolescents suffering from rheumatic diseases N2 - Die juvenilen rheumatischen Erkrankungen sind häufiger, als von Laien angenommen wird. In der vorliegenden Studie werden Patienten der Kinderklinik und Polyklinik der Universität Würzburg genauer betrachtet um mögliche Verlaufsparameter retrospektiv auswerten zu können. Es zeigt sich, dass weibliche Patienten als häufiger von JIA-Erkrankungen betroffene länger therapiert wurden als die männlichen Patienten. Dabei erhielten sie länger NSAR und Steroide sowie häufiger MTX. Die Wahrscheinlichkeit eine Remission zu erreichen war im untersuchten Kollektiv nicht per se vom Geschlecht abhängig, jedoch geschätzt nach Kaplan und Meier zu Ungunsten der Mädchen, wie laut Literatur zu erwarten. Nicht bestätigen ließ sich ein negativer Zusammenhang zwischen erhöhten Entzündungswerten zu Beginn der Erkrankung und einer Remission im Verlauf. Weiterhin nicht bestätigen ließ sich eine generell geringere Remissionswahrscheinlichkeit bei Polyarthritis. Als prädiktive Marker für eine häufigere Remission können nach unseren Ergebnissen nun theoretisch das männliche Geschlecht (nach Kaplan und Meier) sowie erhöhte Entzündungswerte zu Beginn der Erkrankung angenommen werden. Wobei eine Remission häufiger auftrat, je schneller nach Krankheitsbeginn der Patient „an der richtigen Adresse“ vorgestellt wurde. N2 - The frequency of juvenile idiopathic arthritis is bigger than most non-professional may expect. This trial analyzes retrospective e.g. the outcome of patients from the children's hospital of the University of Wuerzburg. In our cohort it is seen, that female patients are more often affected with rheumatism and need longer medication with NSAR and steroids, also they need more often MTX. The likelihood to reach remission did not differ between boys and girls at first sight, but rated by Kaplan and Meier the girls come out badly - like other references say, too. In our cohort there was no correlation between high inflammation values at the beginning of the disease and remission at a later time. Also it could not be seen, that children with Polyarthritis reached less often remission in general. Only regarding our data one could use male gender and higher inflammation values at the beginning of the disease as a predictive marker for a more frequent remission at a later time. Whereas the remission appeared more often in children who were presented to the "Specialist" early after the beginning of the disease. KW - EOPA-JIA KW - kindliches Rheuma KW - Outcome KW - Remission KW - Geschlecht KW - PA KW - OA KW - EAA KW - Psoriasisarthritis KW - Morbus still KW - juvenile KW - arthritis KW - outcome KW - laboratory findings KW - medication Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85008 ER - TY - THES A1 - Gadeholt, Ottar T1 - Körperachsenorientierungsfehler - ein mit kognitiver Beeinträchtigung assoziiertes neues klinisches Zeichen T1 - Body axis orientation failure - a new clinical sign associated with cognitive impairment N2 - Diese Studie zeigt, dass eine Störung der Körperachsenorientierung, manifestiert dadurch, dass beim Hinlegen die Körperachse des Patienten von der Längsachse des Bettes abweicht, prädiktiv für eine kognitive Beeinträchtigung ist. N2 - This study shows that a failure of body axis orientation, expressed through a failure to align the longitudinal axis of the body to the longitudinal axis of the bed when lying down is predictive of cognitive impairment. KW - Körperachse KW - Demenz KW - kognitive Beeinträchtigung KW - body axis KW - dementia KW - cognitive impairment Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71952 ER - TY - THES A1 - Backhaus, Birte T1 - Können mit Virtual-Reality-Simulationstraining die manuellen Fertigkeiten interventioneller Kardiologen verbessert werden? T1 - Does training with virtual-reality-simulation improve manual skills of interventional cardiologists? N2 - Durch Fortschritte in der Technologie haben interventionelle Eingriffe am Herzen in den letzten Jahrzehnten einen herausragenden Stellenwert entwickelt und zu einer Reduktion von aufwendigen Operationen am Herzen geführt. Die Ausbildung im Herzkatheterlabor, die nach dem konservativen „appreticeship-model“ erfolgt, gerät in Anbetracht der sinkenden finanziellen Mittel, Zeitmangel und der ethischen Fragen bezüglich Patientensicherheit immer mehr in Diskussion. Die Entwicklung der Virtual-Reality-Simulatoren für Kathetereingriffe bietet hier durch die Realitätsnähe einen Ansatzpunkt für die Möglichkeit eines individuell angepassten, repetitiven Trainings ohne die Gefährdung eines Patienten. Standardsituationen als auch seltene Komplikationen können nachgestellt werden. Diese Studie weist nach, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren CATHI und Immersion zu einer Risikoreduktioin bei der Durchführung einer perkutanen Coronarintervention führt. Zur Untersuchung der Effekte von Virtual-Reality-Training auf die Performance einer perkutanen Coronarintervention wurde an der medizinischen Klinik Wuerzburg eine kontrolliert-radnomisierte Studie mit 33 Anfängern in der interventionellen Kardiologie durchgeführt. 16 Teilnehmer (Simulationsgruppe) erhielten ein intensives acht-stuendiges Simulationstraining an zwei verschiedenen Virtual-Reality-Simulatoren (CATHI und Immersion), 17 Teilnehmer bildeten die Kontrollgruppe, die den konservativen Ausbildungsgang repräsentierte und kein Simulationstraining erhielt. Alle Teilnehmer mussten in Form einer Prä- und Postevaluation unter realitätsnahen Umständen im Herzkatheterlabor der Uniklinik Würzburg innerhalb von 30 Minuten eine perkutane Coronarintervention an einem pulsatilen Herzkreislaufmodell aus Silikon (CoroSim) eigenständig vornehmen. Dabei musste eine an einer Aufteilung lokalisierte hochgradige Stenose ohne Abgänge mit einer Länge von 10mm und einem Gefäßdurchmesser von 4mm eröffnet werden. Die Ergebnisse zeigten für die Präevaluation keine gruppenspezifischen Unterschiede. Nach dem Simulationstraining zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Simulationsgruppe bei der Risikominimierung in Bezug auf Sicherheit bei der Anwendung des Führungskatheters, des Koronardrahts, des Ballon/Stents und bei der KM-Injektion, während sich die Kontrollgruppe in diesen Punkten nicht verbessern konnte. Die aktuelle Studie zeigt, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren, als Ergänzung zur herkömmlichen Ausbildung, ein hohes Potential für die Optimierung von interventionellen Herzkathetereingriffen verfügt. N2 - Annually more than 800.000 diagnostic procedures and 300.000 percutaneous coronary interventions are performed in Germany. The need of interventional cardiologists is growing continuously. The education is following the "appranticeship-model" which means that trainees arrange procedures with the guidance of an experienced teacher. But this way of education is exposed to several problems like personnel and financial restrictions as well as ethical criticism. The development of realistic virtual-reality-simulation-systems could be a possible solution for this dilemma. It provides repetitive, individual, riskfree training of standard and also of rare situations. In the following study the effect of virtual-reality-training has been analyzed in a randomised controlled trial at the university hospital of Wuerzburg. The study was performed with the two simulation systems CATHI and Immersion and 33 participants, who who have been beginners in interventional cardiology. 16 cardiologists were given 8 hours of intensive training at both simulation systems (=simulation-group). 17 participants representated the conventional education without receiving simulation-training (=control-group). All particpants completed an pre- and postevaluation. At the beginning no differences between the groups could be documentated. After the virtual-reality-training the simulation-group could significantly improve the risk awareness in catheter-/ balloon- and stent-handling during a percutaneous coronarintervention. The results prove that virtual-reality-simulation is a valuable tool to improve risk awareness in interventional cardiology in addition to the conventional education. KW - Virtuelle Realitaet KW - Simulation KW - Kardiologie KW - Herzkatheter KW - virtual-reality KW - simulation KW - cardiology Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72654 ER - TY - THES A1 - Schotte, Katrin T1 - Korrelation der intraoperativen Nervevaluation zur postoperativen Stimmfunktion bei Schilddrüsenoperationen T1 - Correlation of intraoperative nerve evaluation of the postoperative vocal cord function after thyroid surgery N2 - In dieser Studie wurde versucht, durch das intraoperative Monitoring des Nervus vagus bestimmte Parameter zu definieren, welche einen intraoperativ drohenden Schaden des Nervus laryngeus recurrens aufzeigen könnten. Im Rahmen der Gesamtstudie erfolgte hier die Auswertung der im Marienkrankenhaus Kassel erhobenen Parameter Amplitude, Signalbreite und Latenz des Nervus vagus nach intraoperativem Ausdruck. Es erfolgte die Auswertung von 158 nerves at risk bei 113 Patienten. Erfasst wurden Patienten, bei denen eine near-total oder Hemithyreoidektomie, Thyreoidektomie oder subtotale Resektion ein- oder beidseitig erfolgte. In unserem Patientenkollektiv ließ sich eine signifikant längere Latenz des linken Nervus vagus als rechts nachweisen. Bei Männern fand sich eine signifikant längere Latenz des linken Nervus vagus sowohl prä als auch post resectionem gegenüber Frauen. Es zeigten sich keine signifikanten Veränderungen zwischen den prä und post resectionem erhobenen Parametern bezogen auf Alter, Geschlecht, Operationsdauer und Operationsindikation. Insbesondere bei Re- oder Rezidiveingriffen konnte in unserem Patientengut keine signifikante Korrelation der gemessenen Parameter zur postoperativen Stimmbandfunktion nachgewiesen werden. Aus unseren gemessenen Parametern konnten wir keine Rückschlüsse von intraoperativen Veränderungen der gemessenen Parameter auf die postoperative Stimmbandfunktion ziehen. Im Rahmen der Multicenterstudie haben unsere Daten jedoch dazu beigetragen, dass Normwerte für das intraoperative Neuromonitoring bei Schilddrüsenoperationen definiert werden konnten. Diese ermöglichen es vielleicht zukünftigen Studien Muster zu finden, welche zu einer Senkung der Rate an permanenten postoperativen Recurrensparesen führen könnten. N2 - The possible effect of recurrent laryngeal nerve (RLN) damage on vagal nerve (VN) monitoring during thyroid surgery was evaluated. Parameters were amplitude, duration and latency of signals. 158 nerves at risk in 113 thyroid procedures were taken into evaluation. Significant findings were a delayed latency of the left VN in comparison to the right. Male had a longer latency of left VN compared to female pre and post manipulation. No significant changes pre to post manipulation were found for age, gender, duration of surgery and diagnosis. This includes all recurrent thyroid procedures. Thus, in our investigation, no forecast for vocal cord function can be obtained by the given parameters. Nevertheless, the obtained data contributed to the definition of standard parameters in neuromonitoring during thyroid surgery. These might help further studies to detect patterns of imminent vocal cord dysfunction and thus help to reduce vocal cord palsy. KW - Neuromonitoring KW - Neuromonitoring KW - Recurrensparese KW - Schilddrüsenoperation KW - Thyroid surgery KW - Neuromonitoring KW - recurrent nerve palsy Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-79014 ER - TY - CHAP A1 - Kraft, Stephan T1 - Koproduzierter Klassizismus : Sigmund von Birken, Anton Ulrich von Braunschweig-Wolfenbüttel und die Integration des hohen Barockromans in das System der Poetik T2 - Spielregeln barocker Prosa. Historische Konzepte und theoriefähige Texturen 'ungebundener Rede' in der Literatur des 17. Jahrhunderts N2 - Kein Abstract verfügbar. KW - Anton Ulrich KW - Poetik KW - Romantheorie KW - Sigmund von Birken Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-253078 PB - Peter Lang CY - Bern u.a. ER - TY - THES A1 - Dang, Nghia Duc T1 - Konzeption und Evaluation eines hybriden, skalierbaren Werkzeugs zur mechatronischen Systemdiagnose am Beispiel eines Diagnosesystems für freie Kfz-Werkstätten T1 - Conception and evaluation of a hybrid, scalable tool for mechatronical system diagnosis on the example of a diagnostic system for independent car repair shops N2 - Die Entwicklung eines wissensbasierten Systems, speziell eines Diagnosesystems, ist eine Teildisziplin der künstlichen Intelligenz und angewandten Informatik. Im Laufe der Forschung auf diesem Gebiet wurden verschiedene Lösungsansätze mit unterschiedlichem Erfolg bei der Anwendung in der Kraftfahrzeugdiagnose entwickelt. Diagnosesysteme in Vertragswerkstätten, das heißt in Fahrzeughersteller gebundenen Werkstätten, wenden hauptsächlich die fallbasierte Diagnostik an. Zum einen hält sich hier die Fahrzeugvielfalt in Grenzen und zum anderen besteht eine Meldepflicht bei neuen, nicht im System vorhandenen Fällen. Die freien Werkstätten verfügen nicht über eine solche Datenbank. Somit ist der fallbasierte Ansatz schwer umsetzbar. In freien Werkstätten - Fahrzeughersteller unabhängigen Werkstätten - basiert die Fehlersuche hauptsächlich auf Fehlerbäumen. Wegen der wachsenden Fahrzeugkomplexität, welche wesentlich durch die stark zunehmende Anzahl der durch mechatronische Systeme realisierten Funktionen bedingt ist, und der steigenden Typenvielfalt ist die geführte Fehlersuche in freien Werkstätten nicht immer zielführend. Um die Unterstützung des Personals von freien Werkstätten bei der zukünftigen Fehlersuche zu gewährleisten, werden neue Generationen von herstellerunabhängigen Diagnosetools benötigt, die die Probleme der Variantenvielfalt und Komplexität lösen. In der vorliegenden Arbeit wird ein Lösungsansatz vorgestellt, der einen qualitativen, modellbasierten Diagnoseansatz mit einem auf heuristischem Diagnosewissen basierenden Ansatz vereint. Neben der Grundlage zur Wissenserhebung werden in dieser Arbeit die theoretische Grundlage zur Beherrschung der Variantenvielfalt sowie die Tests für die erstellten Diagnosemodelle behandelt. Die Diagnose ist symptombasiert und die Inferenzmechanismen zur Verarbeitung des Diagnosewissens sind eine Kombination aus Propagierung der abweichenden physikalischen Größen im Modell und der Auswertung des heuristischen Wissens. Des Weiteren werden in dieser Arbeit verschiedene Aspekte der Realisierung der entwickelten theoretischen Grundlagen dargestellt, zum Beispiel: Systemarchitektur, Wissenserhebungsprozess, Ablauf des Diagnosevorgangs in den Werkstätten. Die Evaluierung der entwickelten Lösung bei der Wissenserhebung in Form von Modellerstellungen und Modellierungsworkshops sowie Feldtests dient nicht nur zur Bestätigung des entwickelten Ansatzes, sondern auch zur Ideenfindung für die Integration der entwickelten Tools in die existierende IT-Infrastruktur. N2 - The development of a knowledge-based system - in particular a diagnostic system - is a branch of artificial intelligence and applied computer science. Throughout the research in this field, various approaches have been developed with varying degrees of success in the application in automotive diagnostics. Diagnostic systems in authorized garages i.e. in garages bound to vehicle manufacturers mainly apply case-based diagnosis. In those cases first the variance of vehicles is limited and second there is a reporting obligation of new, yet not existing cases within the system. The independent repair shops do not have such a database. Thus, the case-based approach is difficult to implement. In independent garages - car manufacturer independent garages - the troubleshooting is mainly based on fault trees. Because of the growing complexity of vehicles, which is mainly due to the rapidly increasing number of functions realized by mechatronic systems and the increasing variety of vehicle types, guided troubleshooting for independent garages is not always productive. To ensure the support of the staff of independent garages in the future troubleshooting, new generations of multivendor diagnostic tools are needed to solve the problems of the variety and complexity. In the present paper an approach is presented which combines a qualitative, model-based diagnostic approach to a heuristic diagnostic knowledge-based approach. In addition to the basis for knowledge collection in this study the theoretical basis for the control of the variety and the tests for the generated diagnosis models are discussed. The diagnosis is symptom-based and the inference mechanisms for processing of diagnostic knowledge are a combination of propagation of the different physical parameters in the model and the evaluation of heuristic knowledge. Furthermore, various aspects of the implementation of the developed theoretical basis are presented in this thesis, for example: system architecture, knowledge collection process, the course of action of the diagnostic process in the workshops. The evaluation of the developed solution for the collection of knowledge in the form of preparation of models and modeling workshops, as well as field tests not only serves to validate the developed approach, but also to find ideas for the integration of the developed tools into the existing IT infrastructure. KW - Diagnosesystem KW - Künstliche Intelligenz KW - Modellbasierte Diagnose KW - Werkstattdiagnose KW - hybride Diagnose KW - skalierbare Diagnose KW - Inferenz KW - Angewandte Informatik KW - aftermarket diagnostic KW - model-base diagnosis KW - hybrid Diagnostic Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70774 ER - TY - THES A1 - Hegerfeldt, Yael T1 - Kollektive Invasion in Melanomexplantaten: Bedeutung von Zell-Matrix-Interaktionen T1 - Collective Invasion in Melanoma Explants: Role of Cell-Matrix-Interactions N2 - Zellmigration ist essentiell für die Invasion und Metastasierung maligner Tumore. Neben der Bewegung von Einzelzellen zeigen Tumore sowohl epithe¬lialen als auch mesenchymalen Ursprungs auch kollektive Migration und Invasion multizellulärer Zellverbände, die sich unter Beibehaltung von Zell-Zell-Adhäsionen koordiniert als Gruppe bewegen. Ziel der Arbeit war, primäre humane Melanomexplantate mittels organotypischer Kultur in 3D Kollagenmatrices einzusetzen, um mittels Zeit-raffermikroskopie und experimentellen Blockadestrategien die zellulären und molekularen Grundlagen kollektiver Migration darzustellen, insbesondere die Bedeutung von Zell-Matrix-Interaktionen und Integrinen. In 3D Explantatkulturen bildeten primäre Melanomexplantate reproduzierbar Invasionszonen und sich ablösende und kollektiv wandernde Zellcluster aus. Diese zeichneten sich durch eine ausgeprägte Polarität mit motiler Vorderfront mit zugartig reorientierten Kollagenfasern und nachgezogenem hinteren Teil der Gruppen aus, vergleichbar der Asymmetrie haptokinetisch migrierender Fibroblasten. β1 Integrine zeigten ein heterogenes Verteilungsmuster mit Fokalisierung an Zell-Matrix-Interaktionen vor allem an der Vorderfront und linearer Anordnung entlang der Zell-Zell-Grenzen. Adhäsionsblockierende anti- β1 Integrin-Antikörper bewirkten nahezu vollständige Hemmung der kollektiven Migration, mit Verlust der Zellgruppenpolarität und Migrationspersistenz. Nach Integrinblockade zerfielen Zellverbände infolge Loslösung von Einzelzellen, die sich mittels β1 Integrin-unabhängiger, amöboider Migration durch die Kollagenmatrix bewegten. Der Übergang von β1 Integrin-abhängiger, kollektiver Migration zu amöboider Einzelzellwanderung (kollektiv-amöboide Transition) ist ein Beispiel für die Plastizität von Tumorzellwanderung, die in Anpassung an das Milieu einen Wechsel der Migrationsstrategie erlaubt. Die Plastizität der Tumorzellmigration muss bei der Entwicklung therapeutischer Konzepte, die auf Hemmung von Tumorinvasion und -metastasierung abzielen, berücksichtigt werden. N2 - Cell migration is essential for invasion and metastasis of malignant tumors. Besides migration of single cells tumors of epithelial as well as mesenchymal origin show collective migration and invasion of multicellular Clusters, which move coordinated as a group while maintaining cell-cell-adhesions. The purpose of this study was to cultivate primary human melanoma explants in an organotypic 3D collagen matrix and examine the cellular and molecular basis of collective cell migration by time-lapse videomicroscopy and blocking experiments with a special emphasis on integrins and cell-matrix-interactions. In 3D culture primary melanoma explants reproducibly formed invasion zones and detaching cell clusters then migrating collectively as a group. These Clusters exhibited a strong polarity with a mobile front and tension-reoriented collagen fibers and a passively gliding rear end, comparable to the asymmetry found in the haptokinetic migration of fibroblasts. β1 integrins were distributed heterogeneously with focalization predominantly in cell-matrix-interactions at the front and linearly in cell-cell-interactions. Adhesion-blocking anti-β1 integrin-antibodies lead to a near complete inhibition of collective migration with a loss of polarity of the group and loss of persistence of migration. After Integrin blockade clusters disrupted due to detaching single cells that continued to migrate independently of β1 integrins through the collagen matrix using an ameboid migration strategy. The switch of β1 integrin-dependent collective migration to single cell ameboid migration (collective-to-ameboid transition) is an example for the plasticity of tumor cell migration while adapting to the milieu that allows a change in migration strategy. Plasticity of tumor cell migration needs to be considered in the development of therapeutic concepts targeting tumor invasion and metastasis. KW - Melanom KW - Zellmigration KW - kollektive Invasion KW - Metastasierung KW - extrazelluläre Matrix KW - melanoma KW - metastasis KW - cell migration KW - collective invasion KW - extracellular matrix Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73849 ER - TY - THES A1 - Schubert, Alexander T1 - Kohärente und dissipative Wellenpaketdynamik und zeitaufgelöste Spektroskopie: Von zweiatomigen Molekülen zu molekularen Aggregaten T1 - Coherent and dissipative wave-packet dynamics and time-resolved spectroscopy: From diatomic molecules to molecular aggregates N2 - Unter dem Gesichtspunkt kohärenter Wellenpaketdynamik werden in dieser Arbeit zwei Themenfelder untersucht: Zum einen die Auswirkungen von Kernfreiheitsgraden auf die zweidimensionale vibronische Spektroskopie (2D-Spektroskopie) und zum anderen photoinduzierte Energieverlustmechanismen in organischen Halbleitern. Im ersten Abschnitt wird am numerischen Beispiel zweiatomiger Moleküle gezeigt, dass sich die Anharmonizität der Wellenpaketbewegung durch Variation der Verzögerungszeit der Femtosekundenpulse in der komplexwertigen Spektralfunktion, die aus der störungstheoretischen Berechnung der Polarisationsfunktion hervorgeht, widerspiegelt. Die zeitliche Entwicklung besetzter Vibrationszustände zeigt sich in der Struktur des Signals anhand sogenannter Quantenphasen. Durch Variation der Pulsparameter und -reihenfolge kann dabei die Quantendynamik in unterschiedlichen elektronischen Zuständen charakterisiert werden. Im zweiten Teil der Arbeit wird für molekulare Aggregate (3,4,9,10-Perylentetracarbonsäurediimid und 3,4,9,10-Perylentetracarbonsäuredianhydrid) ein zeitaufgelöstes, atomistisches Bild intra- und intermolekularer Strukturverzerrungen vorgestellt. Letztere induzieren eine ultraschnelle Depopulation der durch Photoabsorption angeregten elektronischen Zustände, was mit einer deutlichen Abnahme der Anregungsenergie einhergeht. N2 - In the present work two topics were examined within the framework of coherent wave-packet dynamics: First, the appearance of fingerprints of nuclear degrees-of-freedom in two-dimensional vibronic spectra (2D spectra), and second, photoinduced energy quenching processes in organic semi-conductors. Using the numerical example of diatomic molecules, it is shown in the first part that a variation of the delay-time between femtosecond laser pulses reveals the anharmonicity of the wave packet motion by influencing the complex-valued spectral function, which stems from a calculation of the perturbative polarization function. The time-evolution of vibrational states is monitored in the signal structure by so-called quantum phases. Different electronic states are accessible through variation of the parameters and the order of involved laser pulses. In the second part, a time-resolved atomistic picture of intra- and intermolecular structural deformations in molecular aggregates (3,4,9,10-perylene tetracarboxylic acid bisimide and 3,4,9,10-perylene tetracarboxylic acid dianhydride) is presented. The latter induce an ultrafast depopulation of the photoexcited electronic states, which goes in hand with a considerable loss of excitation energy. KW - Kurzzeitphysik KW - Physikalische Chemie KW - Molekularbewegung KW - Wellenpaket KW - Quantendynamik KW - Theoretische Physik KW - Quantisierung KW - Physikalische Theorie KW - Physik KW - Computerphysik KW - quantum dynamics Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74258 ER - TY - THES A1 - Pfisterer, Dana T1 - Kognitive Beeinträchtigung nach koronaren Bypass-Operationen: Ein Vergleich zwischen konventionellen neuropsychologischen Tests und der Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung T1 - Cognitive decline after CABG: A comparison between conventional paper and pencil tests and the Testbattery of Attentional Performance N2 - Ziel der Studie ist die Optimierung der Messinstrumente zur Ermittlung neurokognitiver Defizite vor und nach Herzbypassoperationen, um einen Beitrag zur Etablierung eines einheitlichen Standards zu leisten. Hierfür findet die TAP als computergestütztes Verfahren im Vergleich zu konventionellen Papier-Bleistift-Tests Einsatz. Dass Patienten nach einer ACVB-Operation neurokognitive Defizite aufweisen, hat sich in dieser Studie bewahrheitet. Aufgrund der in dieser Studie erhobenen Daten setzt sich eine suffiziente Testbatterie zur Überprüfung neurokognitiver Leistungseinschränkungen nach Herzbypassoperationen aus dem Benton-Test und dem Test „Zahlennachsprechen“ zur Überprüfung der Gedächtnisfunktion sowie den TAP-Tests „Alertness“ mit Warnton, „Alertness“ ohne Warnton und „Geteilte Aufmerksamkeit“, zusammen. N2 - Aim of this study is the optimization of the measuring instruments in order to establish a standard set of tests to detect neurocognitive decline before and after CABG. Therefore the TAP is used as a computerized Test battery in comparison to conventional paper and pencil tests. It could be proved, that patients after CABG show neurocognitive decline. Based in the data collected in this study, a sufficient test battery to examine cognitive limitations after CABG is consisting of the Benton-test, the Digit-Span-Test, as well as the TAP-Tests. KW - Bypass KW - Aufmerksamkeitstest KW - Testbatterie KW - Neurokognitive Defizite KW - Herz-Bypass-Operation KW - TAP KW - Papier-Bleistift-Tests KW - Neurocognitive decline KW - CABG KW - TAP KW - Paper and pencil test Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78492 ER - TY - THES A1 - Wirth, Clemens T1 - Klinische Wertigkeit der funktionellen Magnetresonanzurographie bei Kindern T1 - Value of semi-automated functional MR-Urography in clincal routine N2 - Die vorliegende retrospektive Arbeit zeigt die Einsatzmöglichkeiten der funktionellen Magnetresonanzurographie bei Kindern auf. Mit Hilfe der verwendeten Software lassen sich die funktionellen Aspekte der Untersuchung wenig zeitintensiv bearbeiten und die Ergebnisse anschaulich und verständlich darstellen. Die Beurteilung der funktionellen Ergebnisse erlaubt aus der Zusammenschau von errechneten definierten metrischen Daten der Untersuchung und der Kurvenanalyse eine Aussage zur seitengetrennten Nierenfunktion. Diese korreliert gut mit dem klinischen Ergebnis und der MAG 3 Szintigraphie als Standardverfahren. Als Funktionsparameter zur Unterscheidung zwischen normal funktionierender und dekompensierter obstruierter Nierenuretereinheit dient in erster Linie die renale Transitzeit des Kontrastmittels RTT. Durch Einführung einer Pseudonativsequenz konnten im Patientenkollektiv Untersuchungen der Auswertung zugeführt werden, die primär nicht auszuwerten waren. Eine Korrelation der errechneten Patlakzahl mit der geschätzten glomulären Filtrationsrate ließ sich in unserem Kollektiv nicht nachweisen. Insgesamt ist das Verfahren im klinischen Alltag weiter zu evaluieren, Prospektive Studien sollten eine eventuelle Überlegenheit dieser strahlenfreien Methode gegenüber der Szintigraphie als zentrale Fragestellung überprüfen. N2 - Retrospective functional assessment of MRU examinations between 2004 and 2011. Calculated functional parameters and curves were interpreted as normal (group 1), equivocal (group 2) or obstructed (group 3), followed by comparison with clinical outcome (SOR) and, if available, MAG 3 scintigraphy. CHOP-fMRU is a valuable tool to assess functional parameters in fMRU. CTT and RTT can help to differenciate between obstructed and normal KUU. Further prospective studies should evaluate the performance of fMRU compared to scintigraphy in children, in order to appraise the additional functional value of fMRU beyond morphological information. KW - Funktionelle NMR-Tomographie KW - Kinderradiologie KW - MR-Urography Pediatric Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72593 ER - TY - THES A1 - Henckel, Kay Yasmin T1 - Klinische Verträglichkeit der Langzeit-Enzymersatztherapie mit rekombinanter α- und β-Agalsidase bei Patienten mit Morbus Fabry T1 - Clinical tolerance of long-term enzyme replacement therapy with recombinant α- and β-Agalsidase in patients with Morbus Fabry N2 - Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel an α-Galaktosidase A hervorgerufen wird. Der Enzymdefekt führt zu einer progressiven intrazellulären Akkumulation von Glykosphingolipiden, die sich epithelial, glomerulär und interstitiell ablagern. Dadurch kommt es frühzeitig zu Organschäden wie Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt und zerebralem Insult. Seit 2001 ist eine exogene Substitution mit humaner, rekombinant hergestellter α-Galaktosidase A (Replagal® und Fabrazyme®) verfügbar. Die vorliegende Dissertation erfasst objektiv, systematisch und standardisiert das in der Praxis relevante Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen unter der Enzymersatztherapie. Zusätzlich werden anhand von Geschlecht, Prämedikation, Lebensalter, Therapie- und Infusionsdauer beide Präparate auf ihre Verträglichkeit miteinander verglichen und ihr Einfluss auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen untersucht. N2 - The dissertation is about the tolerance of long-term enzyme replacement therapy in patients with Morbus Fabry. Also the influence of sex, premedication, age and duration of infusion on the tolerace of replacement therapy was determined. KW - α- und β-Agalsidase KW - Enzymersatztherapie KW - Verträglichkeit der Enzymersatztherapie KW - Morbus Fabry KW - Morbus Fabry KW - enzyme replacement therapy KW - α-Agalsidase KW - β-Agalsidase Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74706 ER - TY - THES A1 - Saur, Gabriella-Sofie T1 - Klinische Ergebnisse und Lebensqualität nach neoadjuvanter Radiochemotherapie von Rektumkarzinomen T1 - Clinical outcomes and life-qualiy after long-course radiochemotherapy for locally advanced rectal cancer N2 - Die derzeitige Standardtherapie bei fortgeschrittenen Rektumkarzinomen der UICC Stadien II und III besteht aus der neoadjuvanten Radio(chemo)therapie mit nachfolgender chirurgischer Intervention. Hierbei werden die beiden Therapiemodalitäten, der Kurzzeit-Radiotherapie(5x5Gy) und unmittelbare Operation von der Langzeit-Radiochemotherpaie (28x1,8Gy) mit einem Intervall von 4-6 Wochen bis zur Operation, unterschieden. Im Hinblick auf das Auftreten von Lokalrezidiven sowie auf das Gesamtüberleben sprechen die Ergebnisse für eine bessere Wirksamkeit der LZ-RChT. Dennoch gibt es klinische Situation, bei denen eine KZ-Radiotherapie sinnvoller sein kann. Somit kann als Konsequenz eine differenzierte Indikationsstellung für diese beiden Therapiemodalitäten abgeleitet werden. N2 - The standard therapy for local advanced rectal cancer in UICC stadium II and III consists of neoadjuvant radio(chemo)therapy followed by surgical intervention. In this connection the two therapy regiments on the one hand a short term radiotherapy (5x5 Gy) followed by surgery and on the other hand a long term radiotherapy (28x1,8 Gy) with a free interval of 4-6 weeks till surgery are differentiated. Looking at the frequency of local relapses and overall survival the results of the long term radiotherapy are superior to the results of short term radiotherapy. Nevertheless there are clinical situations in which the use of short term radiotherapy can be indicated. In consequence there has to be a well differentiated indication-defining process for choosing the right therapy. KW - Rektumkarzinom KW - Langzeitradiochemotherapie KW - Lebensqualität KW - rectal cancer KW - long-course radiochemotherapy KW - life-quality Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78562 ER -