TY  - THES
A1  - Drechsler, Johannes
T1  - Determination of the hypertrophic potential of Oncostatin M on rat cardiac cells and the characterisation of the receptor complexes utilised by rat Oncostatin M
T1  - Erforschung des hypertrophen Potentials von Oncostatin M auf Ratten-Herzzellen und die Charakterisierung der Rezeptorkomplexe, welche von Ratten-Oncostatin M genutzt werden
N2  - Interleukin-6 (IL-6), oncostatin M (OSM), leukaemia inhibitory factor (LIF) and cardiotrophin-1 (CT-1) are members of the IL-6-type cytokine family that is characterised by sharing the common receptor subunit gp130. While the involvement of these polypeptides in cell differentiation, cell survival, proliferation, apoptosis, inflammation, haematopoiesis, immune response and acute phase reaction has already been demonstrated, the description of their role in development and progression of cardiac hypertrophy is still rather limited. A model has been postulated that declares the transient expression of IL-6-type cytokines as protective, while a continuous cardiac secretion of these proteins seems to be rather harmful for the heart. Within the first part of the study (results 4.1, 4.2 and 4.3) it was shown that OSM induces hypertrophy of primary neonatal rat cardiomyocytes (NRCM), just as its related cytokines LIF, CT-1 and hIL-6/hsIL-6R (hsIL-6R, human soluble IL-6 receptor). Regarding the hypertrophic potentials the LIFR/gp130 utilising cytokines (hLIF, hOSM and hCT-1) are stronger inducers than the OSMR/gp130 utilising mOSM. Human IL-6/hsIL-6R which signals via a gp130 homodimer has the weakest hypertrophic effect. The thorough analysis of typical signalling pathways initiated by IL-6-type cytokines revealed that STAT3 phosphorylation at Y705 seems to be the most important hypertrophy promoting pathway. In addition and in contrast to published work, we clearly demonstrate that classical IL-6 signalling (upon pure IL-6 treatment) has no hypertrophic effect on cardiomyocytes, because they lack sufficient amounts of the membrane-bound IL-6R. This is also true for neonatal rat cardiac fibroblasts (NRCFB). Since these cells can also influence cardiac hypertrophy, signalling pathways and target genes were additionally examined in NRCFB in response to OSM, LIF and IL-6/sIL-6R. One of the key findings of this thesis is the selective change in expression of cytokines and receptors of the IL-6 family in both cell types upon IL-6-type cytokine stimulation. A striking difference between NRCM and NRCFB is the fact that the target gene induction in NRCM is of similar duration upon mOSM and hIL-6/hsIL-6R treatment, while hIL-6/hsIL-6R is capable of promoting the induction of OSMR and IL-6 significantly longer in NRCFB. By searching for transcription factors or intermediate cytokines which could be responsible for this difference, a strong correlation between increased Il6 transcription and amount of mRNA levels for C/EBPβ and C/EBPδ was observed in response to IL-6/sIL-6R stimulation. Interestingly, mOSM also mediates the induction of C/EBPβ and δ, but the initiation is significantly less efficient than in response to IL-6/sIL-6R. Therefore, we assume that mOSM stimulation fails to reach threshold values required for a prolonged IL-6 secretion. Since we additionally observe a slight IL-6R mRNA upregulation in NRCFB, we assume that the combination of IL-6, LIF, C/EBPβ, C/EBPδ and IL-6R expression might be responsible for the observed different kinetics with which IL-6 and OSM stimulate NRCFB. In addition to the aforementioned proteins, members of the renin-angiotensin system seem to support the IL-6-type cytokine mediated hypertrophy. Since it has already been shown that angiotensin II vice versa induces IL-6 expression in NRCM and NRCFB, this enhanced expression of AT1α and ACE could be of crucial interest for the hypertrophy supporting phenotype. The second part of the presented work dealt with the characterisation of the receptor complexes of rat OSM. The central question of this analysis was, whether rOSM, just like mOSM, only binds the type II (OSMR/gp130) receptor complex or is able to utilise the type II and type I (LIFR/gp130) receptor complex. Using different experimental approaches (knock-down of the OSMR expression by RNA interference, blocking of the LIFR by LIF-05, an antagonistic LIF variant, and generation of stably transfected Ba/F3 cells expressing the newly cloned rat OSMR/gp130 or LIFR/gp130 receptor complex) we can clearly show that rat OSM surprisingly utilises both, the type I and type II receptor complex. Therefore it closely mimics the human situation. Furthermore, rOSM displays cross-species activities and stimulates cells of human as well as murine origin. Its signaling capacities closely mimic those of human OSM in cell types of different origin in the way that strong activation of the JAK/STAT, the MAP kinase as well as the PI3K/Akt pathways can be observed. Therefore, the results obtained in the last section of this thesis clearly suggest that rat disease models would allow evaluation of the relevance of OSM for human biology much better than murine models.
N2  - Interleukin-6 (IL-6), Oncostatin M (OSM), Leukämie inhibierender Faktor (LIF) und Cardiotrophin-1 (CT-1) sind Mitglieder der IL-6-Typ Zytokin-Familie, welche durch die gemeinsame Nutzung der Rezeptoruntereinheit gp130 charakterisiert ist. Während eine Beteiligung dieser Proteine bei Zelldifferenzierung, Zellüberleben, Proliferation, Apoptose, Entzündung, Hämatopoese, Immunantwort und Akut-Phase-Reaktion bereits gezeigt wurde, ist die Beschreibung ihrer Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der kardialen Hypertrophie deutlich limitierter. Es wurde bereits ein Modell postuliert, nach dem die kurzzeitige Expression dieser Zytokine schützend wirkt, während eine andauernde kardiale Sekretion eher schädlich für das Herz zu sein scheint. Im ersten Teil der Arbeit (Ergebnisse 4.1, 4.2 und 4.3) konnte gezeigt werden, dass OSM wie auch seine verwandten Zytokine LIF, CT-1 und hIL-6/hsIL-6R (hsIL-6R, humaner löslicher IL-6 Rezeptor) Hypertrophie-induzierend auf primäre neonatale Ratten-Kardiomyozyten (NRCM) wirkt. Hinsichtlich ihres hypertrophen Potentials sind die Zytokine, welche über LIFR/gp130 signalisieren (hLIF, hOSM und hCT-1), die stärkeren Induktoren im Vergleich zu mOSM, welches den OSMR/gp130 Rezeptorkomplex bindet. Die Stimulation mit humanem IL-6/hsIL-6R hatte hingegen die schwächste hypertrophe Wirkung. Unsere genaue Analyse der typischen IL-6-Typ Zytokin vermittelten Signalwege enthüllte die Phosphorylierung von STAT3 an Y705 als offenkundig wichtigsten hypertrophen Weg. Zusätzlich dazu konnten wir auch zeigen, dass klassisches IL-6 Signalling (ohne sIL-6R) keinen hypertrophen Einfluss auf NRCM hat, da diesen Zellen ausreichende Mengen des membranständigen IL-6R fehlen. Diese Beobachtung steht in klarem Kontrast zu bereits publizierten Arbeiten. In den ebenfalls untersuchten neonatalen Ratten-Kardiofibroblasten (NRCFB) verhält es sich, was den IL-6R angeht, genauso wie in NRCM. Da auch diese Zellen eine kardiale Hypertrophie mit beeinflussen können, wurden in ihnen die gleichen Signalwege und Zielgene nach Stimulation mit OSM, LIF und IL-6/sIL-6R untersucht. Die selektive Expressionsregulation von Zytokinen und Rezeptoren der IL-6-Familie in beiden Zelltypen nach IL-6-Typ Zytokin Stimulation ist hierbei einer unserer wichtigsten Befunde. Ein gravierender Unterschied zwischen NRCM und NRCFB besteht darin, dass die mOSM und hIL-6/hsIL-6R vermittelte Geninduktion in NRCM von vergleichbarer Dauer ist, wohingegen sie sich in NRCFB unterscheidet. Bei der Suche nach Transkriptionsfaktoren oder intermediären Zytokinen, welche für diesen Unterschied verantwortlich sein könnten, beobachteten wir nach IL-6/sIL-6R Stimulation eine deutliche Korrelation zwischen der Il6-Transkription und den mRNA Mengen von C/EBPβ und C/EBPδ. Auch OSM ist in der Lage beide Transkriptionsfaktoren zu induzieren, jedoch viel ineffizienter als IL-6/sIL-6R. Wir vermuten, dass mOSM einen bestimmten Schwellenwert, der für die verlängerte IL-6 Sekretion benötigt wird, nicht erreicht. Da wir zusätzlich noch eine schwache Zunahme der IL-6R mRNA in NRCFB beobachten konnten, gehen wir davon aus, dass die Expression von IL-6, LIF, C/EBPβ, C/EBPδ und IL-6R für die unterschiedlichen Kinetiken, mit denen IL-6 und OSM NRCFB stimulieren, verantwortlich sein dürfte. Es scheinen auch Mitglieder des Renin-Angiotensin-Systems die IL-6-Typ Zytokin vermittelte Hypertrophie zu unterstützen. Da schon gezeigt wurde, dass Angiotensin II reziprok die IL-6 Expression induziert, könnte diese verstärkte Synthese von AT1α und ACE von größter Bedeutung für den Hypertrophie-unterstützenden Phänotyp sein. Der zweite Teil der Arbeit (4.4) beschäftigte sich mit der Charakterisierung der Rezeptorkomplexe des Ratten-OSM. Die zentrale Frage hierbei bestand darin, ob rOSM wie mOSM nur den Typ II (OSMR/gp130) Rezeptorkomplex bindet, oder wie das hOSM sowohl den Typ II als auch den Typ I (LIFR/gp130) Rezeptorkomplex benutzen kann. Mit Hilfe unterschiedlicher experimenteller Strategien (knock-down der OSMR Expression durch RNA-Interferenz, LIFR-Blockade durch antagonistisches LIF-05, und die Generierung von stabil transfizierten Ba/F3-Zellen, welche die hierzu klonierten OSMR/gp130 oder LIFR/gp130 Rezeptorkomplexe der Ratte exprimieren) konnten wir eindeutig zeigen, dass Ratten-OSM überraschenderweise beide Rezeptorkomplexe benutzt. In dieser Hinsicht verhält sich es sich wie das humane Homolog. Des Weiteren besitzt Ratten-OSM Kreuz-Spezies-Aktivität und stimuliert humane und murine Zellen. Das Signal-Potential von rOSM ist dem von humanem OSM auf Zellen unterschiedlichen Ursprungs sehr ähnlich. Das Zytokin ist befähigt JAK/STAT, MAP Kinase und PI3K/Akt Signalwege potent zu aktivieren. Deshalb deuten die Daten des zweiten Teils dieser Arbeit darauf hin, dass Krankheitsmodelle in Ratten die Evaluierung der Relevanz des OSM für die humane Biologie deutlich besser widerspiegeln würden als murine Modelle.
KW  - Interleukin 6
KW  - Leukaemia-inhibitory factor
KW  - Herzhypertrophie
KW  - Interleukin 6
KW  - Leukaemia-inhibitory factor
KW  - Oncostatin M
KW  - gp130
KW  - LIFR
KW  - OSMR
KW  - Kardial Hypertrophy
KW  - Receptor Preference
KW  - Ratte
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85215
ER  - 
TY  - THES
A1  - Ehrig, Klaas
T1  - Effects of stem cell transcription factor-expressing vaccinia viruses in oncolytic virotherapy
T1  - Effekte von Stammzell-Transkriptionsfaktor exprimierenden Vaccinia Viren in onkolytischer Virotherapie
N2  - Krebserkrankungen bleiben auch im Jahr 2012 die zweithäuftigste Todesursache in der industralisierten Welt. Zusätzlich hat die Etablierung der Krebsstammzell-Hypothese grundsätzliche Auswirkungen auf die Erfolgsaussichten konventioneller Krebstherapie, wie Chemotherapie oder Strahlentherapie. Deswegen ist es von gröβter Notwendigkeit, dass neue Ansätze zur Krebstherapie entwickelt werden, die den Ausgang der Behandlung verbessern und zu weniger Nebenwirkungen führen. Diverse vorklinische Studien haben gezeigt, dass die onkolytische Virotherapie mit Vaccinia-Viren ein potentes und gut tolerierbares neues Werkzeug in der Krebstherapie darstellt. Die Effizienz des Vaccinia-Virus als Therapeutikum allein oder in Kombination mit Strahlen- oder Chemotherapie wird aktuell in mehreren klinischen Studien der Phasen I & II getestet. Krebsstammzellen und Stammzellen teilen eine Vielzahl von Eigenschaften, wie die Fähigkeit zur Selbst-Erneuerung und Pluripotenz, Stilllegung der Zellproliferation, Resistenz gegen Medikamente oder Bestrahlung, die Expression von diversen Zelloberflächen-molekülen, die Aktivierung und Hemmung spezifischer Signaltransduktionswege oder die Expression von Stammzell-spezifischen Genen. In dieser Arbeit wurden zwei neue rekombinante Vaccinia-Viren entwickelt, welche die Stammzell-Transkriptionsfaktoren Nanog (GLV-1h205) und Oct4 (GLV-1h208) exprimieren, um tiefere Einblicke in die Rolle dieser Masterregulatoren in der Entstehung von Krebs und ihrem Einfluss auf die onkolytische Virotherapie zu gewinnen. Das Replikationspotential beider Virusstämme in menschlichen A549-Zellen und PC-3-Zellen wurde anhand von Replikations-Assays bestimmt. Die Expression der Virus-spezifischen Markergene Ruc-GFP und beta-Galaktosidase, wie auch die Expression der Transkriptionsfaktoren Nanog und Oct4 wurde mit Hilfe von RT-PCR, SDS-PAGE und Western blotting, sowie immunozytochemischen Experimenten nachgewiesen. Des Weiteren wurde der Einfluss einer GLV-1h205-Infektion von A549-Zellen auf den Zellzyklus untersucht. Zudem wurde die Bedeutung der Virus-vermittelten Transkriptionsfaktor-Expression auf die Behandlung von subkutanen A549-Tumoren in einem Xenograft-Modell untersucht. Zur Untersuchung, ob die beobachteten Vorteile in der Behandlung von Lungenadenokarzinomen in Mäusen mit GLV-1h205 Promoter- oder Transkriptionsfaktor-abhängig sind, wurde ein Kontroll-Virus (GLV-1h321) hergestellt, dass für eine unfunktionale Nanog-Mutante codiert. Mittels SDS-PAGE und Western blotting sowie Immunozytochemie wurde die Transgen-Expression analysiert. Ein weitere Aspekt dieser Arbeit war die Fragestellung, ob sich das onkolyische Vaccinia-Virus GLV-1h68 eignet, als neues und weniger invasives Therapeutikum effizient Darmkrebszellen zu infizieren um sich in ihnen zu replizieren und diese anschlieβend zu lysieren. Ein derartiger Therapieansatz würde besonders im Hinblick auf spät diagnostizierten, metastasierenden Darmkrebs eine interessante Behandlungsalternative darstellen. Virale Markergen-expression wurde anhand von Fluoreszenzmikroskopie und FACS-Analyse untersucht. Desweiteren wurde gezeigt, dass die einmalige Administration von GLV-1h68 in mindestens zwei verschiedenen Darmkrebszelllinien zu einer signifikanten Inhibierung des Tumorwachstums in vivo und zu signifikant verbessertem Überleben führt. Der Transkriptionsfaktor Klf4 wird zwar stark in ruhenden, ausdifferenzierten Zellen des Darmepithels exprimiert, ist hingegen bei Darmkrebs generell dramatisch herabreguliert. Die Expression von Klf4 führt zu einem Stop der Zellproliferation und inhibiert die Aktivität des Wnt-Signalweges, indem es im Zellkern an die Transaktivierungsdomäne von beta-Catenin bindet. Um die Behandlung von Darmkrebs mit Hilfe onkolytischer Virotherapie weiter zu verbessern, wurden verschiedene Vaccinia-Viren (GLV-1h290-292) erzeugt, die durch verschiedene Promoterstärken die Expression unterschiedlicher Mengen an Tumorsuppressor Klf4 vermitteln. Die anfängliche Charakterisierung der drei Virusstämme mittels Replikations-Assay, Zytotoxizitätstudien, SDS-PAGE und Western blotting, Immunozytochemie sowie die Analyse der Proteinfunktion mit Hilfe von qPCR- und ELISA-Analysen zur Bestimmung von zellulärem beta-Catenin, zeigten eine Promoter-abhängige Expression und Wirkung von Klf4. Für weitere Analysen wurde das Virus GLV-1h291 gewählt, welches nach Infektion die gröβte Menge an Klf4 produziert und zusätzlich durch die C-terminale Fusion einer TAT Transduktionsdomäne Membran-gängig gemacht (GLV-1h391). Die erhaltenen Befunde machen das Klf4-TAT-kodierende Vaccinia-Virus GLV-1h391 zu einem vielversprechenden Kandidaten für eine Behandlung von Darmkrebs beim Menschen.
N2  - Cancer remains the second leading cause of death in the industrialized. The data from many different studies investigating the nature of cancer-initiating cells coined the description ‘cancer stem cells’ and has major implications on conventional cancer therapy. Thus, to improve the outcome of cancer treatment and to lower negative side effects, the development of novel therapeutic regimens is indispensable. It has been demonstrated in many preclinical studies that oncolytic virotherapy using vaccinia virus may provide a powerful and well-tolerable new tool in cancer therapy which is currently investigated in several clinical trials (Phase I & II) as stand-alone treatment or in combination with conventional cancer therapy. Cancer-initiating cells and stem cells share a variety of characteristics like the ability to self-renew, differentiation potential, quiescence, drug and radiation resistance, activation and inhibition of similar signaling pathways as well as expression of cell surface markers and stem cell-related genes. In this work, two new recombinant vaccinia viruses expressing the transcription factors Nanog (GLV-1h205) and Oct4 (GLV-1h208) were engineered to provide deeper insight of these stem cell master regulators in their significance of cancer-initiation and their impact on oncolytic virotherapy. Both viruses were analyzed for their replication potential in A549 and PC-3 human cancer cells. Marker gene expression was assessed by RT-PCR, SDS-PAGE and Western blotting, ELISA or immunocytochemistry.Furthermore, the effect of GLV-1h205 infection on the cell cycle in A549 cells was analyzed. Next, the effects of virus-mediated expression of stem cell transcription factors on therapeutic efficacy and survival rates in A549 xenograft mouse models was analyzed. A non-functional Nanog mutant-expressing virus strain (GLV-1h321) was engineered to analyze whether the observed therapeutic benefits were promoter- or payload-driven. Furthermore, this study analyzed the potential of GLV-1h68 to infect, replicate in, and lyse colorectal cancer cell lines to study whether oncolytic vaccinia viruses can be potential new and less invasive treatment regimens for late stage colorectal cancer. Marker gene expression was assessed by fluorescence microscopy and FACS. The transcription factor Klf4 is highly expressed in quiescent, terminally differentiated cells in the colonic epithelium whereas it is dramatically downregulated in colon cancers. Klf4 expression leads to cell growth arrest and inhibits Wnt signaling by binding to beta-catenin. To further improve the treatment of colorectal cancers, new recombinant vaccinia viruses (GLV-1h290-292) mediating the expression of differing amounts of the tumor suppressor Klf4 by using different promoter strengths were engineered. Initial characterization of recombinant vaccinia viruses expressing Klf4 by replication assay, cell viability assay, SDS-PAGE and Western blotting, immuncytochemistry and analysis of protein functionality by qPCR and ELISA analysis for cellular beta-catenin expression, demonstrated promoter strength-dependent expression of and impact of Klf4. To further boost the effects of tumor suppressor Klf4, a vaccinia virus strain expressing Klf4 with a C-terminal fusion of the TAT transduction domain (GLV-1h391) was engineered. Treatment of HT-29 non-responder tumors in vivo with GLV-1h291 and GLV-1h391 led to significant tumor growth inhibition and improved overall survival compared to GLV-1h68. This makes the Klf4-TAT expressing GLV-1h391 a promising candidate for the treatment of colorectal cancer in man.
KW  - Lungenkrebs
KW  - Darmkrebs
KW  - Vaccinia-Virus
KW  - Transkriptionsfaktor
KW  - Cancer
KW  - Vaccinia virus
KW  - oncolytic virotherapy
KW  - stem cells
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85139
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schneider, Mara
T1  - Effects of levothyroxine on bone mineral density, muscle force and bone turnover markers: A cohort study
T1  - Langzeitwirkung von Levothyroxin auf Knochendichte, Muskelkraft und Knochenstoffwechsel: eine Kohortenstudie
N2  - The objective of this prospective observational controlled study was to evaluate potential effects and dose-response relationship of LT4 administration on BMD, parameters of bone and muscle strength, and biochemical variables of calcium homoeostasis and bone turnover.Ninety-seven men and pre-menopausal women after near total thyroidectomy and ¹³¹I remnant ablation for well-differentiated thyroid carcinoma or after strumectomy for non-toxic goitre were stratified by degree of TSH suppression and by gender in three subgroups: 28 men and 46 women on LT4 suppressive treatment and 23 women on LT4 replacement therapy. Patients were matched for age, gender and BMI to 89 healthy controls with a negative history of thyroid disease. Patients and controls were followed and studied for a mean time of 1.1±0.2 years. Peripheral volumetric total and trabecular BMD as well as bone strength (pQCT) were determined at the ultra-distal radius. Central areal BMD (DXA) was measured at the lumbar spine, left and right femoral neck as well as left and right total hip. Maximum grip strength (dynamometer) of the non-dominant forearm and serum markers of calcium and bone metabolism were assessed. BMD at the axial skeleton and muscle strength were not impaired by LT4 medication irrespective of gender, underlying diagnosis or treatment regimen. By contrast, a general trend of inversely affected total and trabecular BMD and of decreased bone strength was detected at the ultra-distal radius. Only in women on LT4 suppressive treatment, loss of total BMD at the ultra-distal radius reached a level of high significance. In women on LT4 replacement therapy, a significant decline of maximum grip strength appeared in comparison with female controls, while appendicular total and trabecular BMD as well as bone strength remained unchanged and did not differ from respective controls. In men on LT4 suppressive treatment, greater reduction of bone strength as compared to female thyroid cancer patients was marginally significant. Calcium balance was stable and serum concentrations of bone metabolism markers levelled off or rather decreased contradicting (high turnover) bone loss. The study did not reveal any dose-related differential influence of LT4 administration either on primary or secondary study endpoints in female patients. A gender-related difference of bone strength in response to LT4 suppressive treatment might not be excluded, as male thyroid cancer patients showed greater decline of bone strength despite unaffected peripheral BMD and muscle strength. In conclusion, there was only little evidence of adverse LT4 effects. For the most part, LT4 administration irrespective of degree of TSH suppression was not associated with low or accelerated loss of BMD at the peripheral and central skeleton and loss of bone and muscle strength, a finding also confirmed biochemically. The ultra-distal radius as a non-weight bearing skeletal site might be at risk for BMD reduction. According to the results, pre-menopausal women on LT4 suppressive therapy might be at risk of bone loss. The more complex approach of this study also took into account biomechanical qualities of bone material as well as structural and geometrical characteristics of bone architecture implying a causal muscle-bone interrelationship.
N2  - Diese prospektive, kontrollierte Beobachtungsstudie untersuchte den Langzeiteinfluß einer medikamentösen Behandlung mit LT4, auch unter dem Aspekt einer Dosis-Wirkungsbeziehung, auf periphere und axiale Knochendichte, periphere Knochenfestigkeit und Muskelkraft (d.h. primäre Studienendziele) sowie auf Laborparameter des Kalziums- und Knochenstoffwechsels (d.h. sekundäre Studienendziele) bei Schilddrüsenkarzinom- und Strumapatienten/-innen. Das Patientenkollektiv umfasste 97 Männer und prämenopausale Frauen unter LT4-Dauermedikation wegen Thyroidektomie und ¹³¹I Ablationstherapie bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom oder einer Strumektomie bei euthyreoter Struma. Die Patienten wurden nach Geschlecht sowie Grad der TSH-Suppression, der abhängig von der vorliegenden Schilddrüsengrunderkrankung war, in drei Gruppen eingeteilt: 28 männliche und 46 prämenopausale Karzinompatienten/-innen unter TSH-suppressiver Therapie sowie 23 prämenopausale Strumapatientinnen unter physiologischer Schilddrüsenhormonsubstitution. 89 gesunde Freiwillige mit negativer Schilddrüsenanamnese dienten als Kontrollen, die bezüglich Alter, Geschlecht und BMI angepaßt waren. Patienten und Kontrollen wurden bei Studieneintritt und nach einem Zeitraum von 1.1±0.2 Jahren wiederholt untersucht. Bestimmt wurden die periphere volumetrische totale und trabekuläre Knochendichte sowie die periphere Knochenfestigkeit am ultra-distalen Radius (pQCT), die axiale planare Knochendichte an der Lendenwirbelsäule, am linken und rechten Schenkelhals sowie an der linken und rechten Hüfte (DXA), die maximale Griffstärke des nicht-dominanten Unterarms (Dynamometer) sowie Laborparameter des Kalziums- und Knochenstoffwechsels. Die langfristige Gabe von LT4 verringerte weder die Knochendichte am axialen Skelett noch die periphere Muskelkraft. Am ultra-distalen Radius zeigte sich eine Tendenz zu verminderter Knochenfestigkeit sowie zu verringerter totaler Knochendichte bei erhöhter trabekulärer Knochendichte. Nur bei Frauen unter TSH-suppressiver Therapie erreichte der Verlust an peripherer totaler Knochendichte ein hohes Signifikanzniveau. Frauen in Substitutionsbehandlung wiesen im Vergleich zu den weiblichen Kontrollen einen signifikanten Verlust an peripherer Muskelkraft auf bei unveränderter peripherer totaler und trabekulärer Knochendichte sowie unveränderter peripherer Knochenfestigkeit. Männer unter TSH-suppressiver Therapie zeigten tendenziell einen größeren Verlust an peripherer Knochenfestigkeit als Frauen. Die biochemischen Resultate, die einen normalen Kalziumhaushalt sowie konstante bzw. abfallende Serumkonzentrationen an Knochenstoffwechselmarkern umfassten, untermauerten die ausgebliebenen bis geringfügigen morphologischen Veränderungen am Knochen. Weder bei primären noch sekundären Studienendzielen lies sich eine Dosis-Wirkungsbeziehung nachweisen. Eine langfristige medikamentöse Behandlung mit LT4 wirkte sich nicht bzw. nur sehr geringfügig nachteilig auf die (Funktions-)Einheit von Knochen und Muskel aus. Die Gabe von LT4 war weder assoziiert mit niedrigen Ausgangswerten peripherer und axialer Knochendichte, peripherer Knochenfestigkeit und Muskelkraft noch mit einem (beschleunigten) Verlust an peripherer und axialer Knochendichte, peripherer Knochenfestigkeit und Muskelkraft. Dieses Resultat spiegelte sich auch biochemisch wider. Der ultra-distale Radius könnte einen hinsichtlich Knochendichteverlustes gefährdeten Skelettabschnitt darstellen. Für die Patientengruppe der Frauen unter TSH-suppressiver Therapie könnte sich daraus ein erhöhtes Risiko für periphere Frakturen ergeben. Diese Studie berücksichtigte auch bisher außer Acht gelassene biomechanische, strukturelle und geometrische Eigenschaften von Knochensubstanz und -architektur, denen eine eng miteinander verknüpfte, sich gegenseitig stark beeinflussende Funktionseinheit von Knochen und Muskel zugrunde liegt.
KW  - Schilddrüse
KW  - Muskelkraft
KW  - Knochenstoffwechsel
KW  - Schilddrüsenhormontherapie
KW  - Knochendichte
KW  - Levothyroxine
KW  - bone mineral density
KW  - muscle force
KW  - bone metabolism
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85173
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Neuhaus, Winfried
A1  - Samwer, Fabian
A1  - Kunzmann, Steffen
A1  - Muellenbach, Ralph
A1  - Wirth, Michael
A1  - Speer, Christian P.
A1  - Roewer, Norbert
A1  - Förster, Carola
T1  - Lung endothelial cells strengthen, but brain endothelial cells weaken barrier properties of a human alveolar epithelium cell culture model
JF  - Differentiation
N2  - The blood-air barrier in the lung consists of the alveolar epithelium, the underlying capillary endothelium, their basement membranes and the interstitial space between the cell layers. Little is known about the interactions between the alveolar and the blood compartment. The aim of the present study was to gain first insights into the possible interplay between these two neighboured cell layers. We established an in vitro Transwell model of the alveolar epithelium based on human cell line H441 and investigated the influence of conditioned medium obtained from human lung endothelial cell line HPMEC-ST1.6R on the barrier properties of the H441 layers. As control for tissue specificity H441 layers were exposed to conditioned medium from human brain endothelial cell line hCMEC/D3. Addition of dexamethasone was necessary to obtain stable H441 cell layers. Moreover, dexamethasone increased expression of cell type I markers (caveolin-1, RAGE) and cell type II marker SP-B, whereas decreased the transepithelial electrical resistance (TEER) in a concentration dependent manner. Soluble factors obtained from the lung endothelial cell line increased the barrier significantly proven by TEER values and fluorescein permeability on the functional level and by the differential expression of tight junctional proteins on the molecular level. In contrast to this, soluble factors derived from brain endothelial cells weakened the barrier significantly. In conclusion, soluble factors from lung endothelial cells can strengthen the alveolar epithelium barrier in vitro, which suggests communication between endothelial and epithelial cells regulating the integrity of the blood-air barrier.
KW  - alveolar epithelium in vitro model, claudin-1, claudin-3, claudin-4, claudin-5
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-90284
UR  - http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301468112001144
VL  - 84
IS  - 4
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gareis, Johannes
T1  - Housing, Consumption Dynamics, and Monetary Policy
T1  - Wohnbau, Konsum und Geldpolitik
N2  - This dissertation provides both empirically and theoretically new insights into the economic effects of housing and housing finance within NK DSGE models. Chapter 1 studies the drivers of the recent housing cycle in Ireland by developing and estimating a two-country NK DSGE model of the European Economic and Monetary Union (EMU). It finds that housing preference (demand) and technology shocks are the most important drivers of real house prices and real residential investment. In particular, housing preference shocks account for about 87% of the variation in real house prices and explain about 60% of the variation in real residential investment. A robustness analysis finally shows that a good part of the variation of the estimated housing preference shocks can be explained by unmodeled demand factors that have been considered in the empirical literature as important determinants of Irish house prices. Chapter 2 deals with the implications of cross-country mortgage market heterogeneity for the EMU. The chapter shows that a change in cross-country institutional characteristics of mortgage markets, such as the loan-to-value (LTV) ratio, is likely to be an important driver of an asymmetric development in the housing market and real economic activity of member states. Chapter 3 asks whether monetary policy shocks can trigger boom-bust periods in house prices and create persistent business cycles. The chapter addresses this question by implementing behavioral expectations into an otherwise standard NK DSGE model with housing and a collateral constraint. Key to the approach in chapter 3 is that agents form heterogeneous and biased expectations on future real house prices. Model simulations and impulse response functions suggest that these assumptions have strong implications for the transmission of monetary policy shocks. It is shown that monetary policy shocks might trigger pronounced waves of optimism, respectively, pessimism that drive house prices and the broader economy, all in a self-reinforcing fashion. The chapter shows that in an environment in which behavioral mechanisms play a role an augmented Taylor rule that incorporates house prices is superior, because it limits the scope of self-fulfilling waves of optimism and pessimism to arise. Chapter 4 challenges the view that the observed negative correlation between the Federal Funds rate and the interest rate implied by consumption Euler equations is systematically linked to monetary policy. Using a Monte Carlo experiment based on an estimated NK DSGE model, this chapter shows that risk premium shocks have the capability to drive a wedge between the interest rate targeted by the central bank and the implied Euler equation interest rate, so that the correlation between actual and implied rates is negative. Chapter 4 concludes by arguing that the implementation of collateral constraints tied to housing values is a promising way to strengthen the empirical performance of consumption Euler equations.
N2  - Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich sowohl empirisch als auch theoretisch mit der Rolle von Immobilieninvestitionen und -finanzierung in der Makroökonomie im Rahmen von Neu-Keynesianischen dynamischen stochastischen allgemeinen Gleichgewichtsmodellen (DSGE). Das erste Kapitel untersucht die Ursachen des Immobilienbooms in Irland für die Zeit der Mitgliedschaft in der Europäischen Wirtschafts- und Währungsunion (EWWU). Dazu wird ein Zwei-Länder-Modell für Irland als Mitglied der EWWU entwickelt und mittels eines bayesianischen Verfahrens ökonometrisch geschätzt. Hauptergebnis der Untersuchung ist, dass Immobiliennachfrageschocks den zentralen Treiber des irischen Immobilienbooms darstellen - ein Resultat, das für die empirische Neu-Keynesianische DSGE-Literatur typisch ist. Eine Robustheitsanalyse zeigt schließlich, dass ein Teil der Variation der durch die Schätzung bestimmten Immobiliennachfrageschocks auf exogene Erklärungsvariablen zurückgeführt werden kann. Das zweite Kapitel baut auf dem im ersten Kapitel entwickelten Modellrahmen auf und beschäftigt sich mit der Auswirkung einer asymmetrischen Deregulierung von Hypothekenmärkten einzelner Mitgliedsländer der Europäischen Währungsunion. Es wird gezeigt, dass eine unmittelbare regulatorische Anhebung der Beleihungsgrenze von 65% auf 75% in einem Mitgliedsland der Größe Spaniens einen massiven Nachfrageboom in diesem Land auslöst, während der Rest der Währungsunion unter einer Rezession leidet. Die asymmetrische Entwicklung der nationalen Konjunkturzyklen spiegelt das Dilemma der Europäischen Zentralbank wider, die ihren Leitzinsentscheid an der durchschnittlichen Inflationsrate der Union ausrichtet. Neben der Betrachtung der Transitionsdynamik und der langen Frist analysiert das Kapitel 2 die Wohlfahrtswirkung der Regulierungsreform und kommt zu dem Ergebnis, dass das Heimatland, in dem die Reform beschlossen wird, Wohlfahrtsgewinne realisiert, während der Rest der Währungsunion Wohlfahrtsverluste erleidet, wobei sich die Höhe der Verluste nach der Größe des Heimatlandes richtet. In einem Ein-Länder-Modell wird im dritten Kapitel die Frage gestellt, ob die Geldpolitik durch temporäre Abweichungen von der Taylor-Regel persistente Boom-Bust-Zyklen auf dem Immobilienmarkt und konjunkturelle Zyklen auslösen kann. Zur Beantwortung dieser Fragestellung werden in einen ansonsten standardisierten Modellrahmen verhaltenstheoretische Erwartungsbildungsmechanismen (Heuristiken) eingebaut. Insbesondere wird unterstellt, dass die Akteure des Modells zwischen einer optimistischen und einer pessimistischen Prognoseregel für zukünftige Immobilienpreise wählen und ihre Entscheidung auf die relative Prognoseperformance der Regeln stützen. Mittels Modellsimulationen und Impulsantwortfunktionen werden die sich daraus ergebenden Implikationen für den geldpolitischen Transmissionsprozess untersucht und mit dem Standardmodell, das auf dem Paradigma der rationalen Erwartungen fußt, kontrastiert. Es wird gezeigt, dass im verhaltenstheoretischen Modell eine expansive Geldpolitik eine selbsterfüllende Welle von Optimismus bezüglich zukünftiger Immobilienpreise verursachen kann, welche wiederum durch eine steigende Verschuldung der Akteure und die damit verbundene Ausgabensteigerung die realwirtschaftliche Aktivität einer Volkswirtschaft bestimmt. Aufgrund dieser destabilisierenden Mechanismen kommt Kapitel 3 zu dem Schluss, dass die Immobilienpreisentwicklung bei der Leitzinsentscheidung einer Zentralbank Berücksichtigung finden sollte. Indem die Zentralbank das Zinsniveau einer Ökonomie gemäß makroökonomischen als auch finanziellen Bedingungen steuert, wird verhindert, dass Fehlbewertungen auf dem Immobilienmarkt die konjunkturelle Stabilität einer Volkswirtschaft gefährden. Im abschließenden Kapitel befasst sich die vorliegende Dissertation mit der empirischen Plausibilität der Konsum-Euler-Gleichung und nähert sich der Rolle von Immobilieninvestitionen und -finanzierung in der Makroökonomie im Rahmen von Neu-Keynesianischen DSGE-Modellen aus einer weitergefassten Perspektive. Im Besonderen beschäftigt sich das Kapitel mit dem Zusammenhang von monetären Bedingungen und dem Befund der negativen Korrelation zwischen der Federal Funds Rate und dem impliziten Zins von Konsum-Euler-Gleichungen. Es wird gezeigt, dass Risikoprämienschocks - im Gegensatz zu geldpolitischen Schocks - einen Keil zwischen die Federal Funds Rate und den impliziten Zins der Konsum-Euler-Gleichung treiben können, so dass beide Zinszeitreihen eine negative Korrelation aufweisen. Auf Grundlage dieses Befundes wird in Kapitel 4 abschließend argumentiert, dass die strukturelle Untermauerung der Konsum-Euler-Gleichung durch die Implementierung von finanziellen Friktionen auf dem Immobilienmarkt einen potentiellen Beitrag leisten kann, um die Federal Funds Rate und den impliziten Zins der Konsum-Euler-Gleichung in Einklang zu bringen.
KW  - Kreditmarkt
KW  - Geldpolitik
KW  - Wohnbau
KW  - Währungsunion
KW  - Housing
KW  - Bayesian Estimation
KW  - Monetary Policy
KW  - Monetary Union
KW  - Animal Spirits
KW  - Immobilienmarkt
KW  - Verbrauch
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70842
ER  - 
TY  - THES
A1  - Settels, Volker
T1  - Quantum chemical description of ultrafast exciton self-trapping in perylene based materials
T1  - Quanten-chemische Beschreibung von ultraschnellem Self-trapping von Exzitonen in Perylen-basierten Materialien
N2  - Im Rahmen dieser Dissertation wurden sehr lange Exzitonen-Diffusionslängen (LD) unter idealen Bedingungen für Perylen-basierte Materialien simuliert. Dies ist ein Indiz dafür, dass die sehr kurzen LD in realen Materialien aus einer extrinsischen sowie einer intrinsischen Immobilisierung resultieren. Letztere basiert auf einer Relaxation in sogenannten „Self-Trapping“-Zustände. Ein tieferes Verständnis der dem Self-Trapping zugrunde liegenden atomistischen Prozesse ist notwendig, um zukünftig Materialien mit langen LD entwickeln zu können, bei denen eine intrinsische Exzitonen-Immobilisierung verhindert wird. Für die Entwicklung eines solchen mechanistischen Verständnisses ist das Vorliegen einer eindeutigen Korrelation zwischen der molekularen Anordnung und der LD unabdingbar. Diese weisen Einkristalle von Diindenoperylen (DIP) und α-Perylen-tetracarboxyl-anhydrid (α-PTCDA) auf. Bei ersteren wurde eine außergewöhnlich lange LD von 90 nm und bei letzteren nur 22 nm gemessen. Teil dieser Arbeit war es, Gründe für diesen Unterschied in der LD zu finden. Nur Self-Trapping kommt als Ursache in Frage. Aus diesem Grund eignen sich diese Materialien, um ein atomistisches Verständnis des Self-Trappings exemplarisch an ihnen zu erarbeiten. Mutmaßlich könnten Differenzen in der elektronischen Struktur in DIP und α-PTCDA für das unterschiedliche Self-Trapping verantwortlich sein. Allerdings konnte gezeigt werden, dass es für viele Perylen-basierte Materialien keine signifikanten Unterschiede in der elektronischen Struktur gibt, wodurch diese für die Aufklärung von Immobilisierungsmechanismen zu vernachlässigen sind. Eine weitere mögliche Begründung wäre in Polarisationseffekten im Kristall zu suchen, welche die elektronische Struktur in Perylen-basierten Materialien unterschiedlich beeinflussen. Vor allem ihr Einfluss auf Ladungstrennungs-Zustände (CT), die oberhalb des optisch hellen Frenkel-Zustandes liegen, war fraglich, weil sie energetisch abgesenkt werden könnten. Ein signifikanter Einfluss von Polarisationseffekten konnte aber für alle Zustände mittels eines polarisierbaren Kontinuum-Modells ausgeschlossen werden. Die geringe LD im α-PTCDA ist folglich ein Indiz für ein Self-Trapping, das durch die Kristallstruktur aus π-Stapeln evoziert wird, welche in DIP fischgrätenartig ist. Da Polarisationseffekte auszuschließen sind, übt der Kristall lediglich durch sterische Restriktionen einen Einfluss auf das Dimer aus. Daher muss die Methode für die Beschreibung von Self-Trapping nur diese Effekte berücksichtigen, so dass sich für den Einsatz des mechanical embedding QM/MM-Ansatzes entschieden wurde. Nun konnten Potentialflächen berechnet werden, auf denen anschließend eine Wellenpaketdynamik durchgeführt wurde. Diese Methode erlaubt es erstmals, Mechanismen der Exzitonen-Immobilisierung in organischen Materialien auf einer atomistischen Ebene zu beschreiben. Als Erklärung für Self-Trapping in α-PTCDA dienten Potentialflächen, die eine intermolekulare Verschiebung des Dimers im Kristall abbilden. So wurde eine Exzitonen-Immobilisierung innerhalb von 500 fs gefunden, die aus einem irreversiblem Energieverlust und einer lokalen Verzerrung der Kristallstruktur resultiert und auf diese Weise den weiteren Transport des Exzitons verhindert. Im Fall von DIP kann diese Immobilisierung aufgrund hoher Energiebarrieren nicht stattfinden. Diese Barrieren resultieren aus der fischgrätenartigen Kristallstruktur des DIP. Diese Diskrepanzen in der Dynamik erklären die unterschiedlichen LD-Werte für DIP und α-PTCDA. In einem weiteren Fall wurde eine Exzitonen-Immobilisierung in helikalen π Aggregaten von Perylen-tetracarboxyl-bisimid (PBI) Molekülen festgestellt. Hier wird Self-Trapping durch einen Relaxationsmechanismus verursacht, in dem das Exziton durch geringe asymmetrische Schwingungen des Aggregats innerhalb von 200 fs von dem hellen Frenkel- in den dunklen Frenkel-Zustand transferiert wird, wobei dieser Übergang von einem CT-Zustand vermittelt wird. Der gesamte Vorgang ist nur bei helikalen Aggregaten möglich, weil nur hier CT-Zustände sehr dicht bei dem hellen Frenkel-Zustand vorhanden sind. Im finalen Frenkel-Zustand tritt eine Torsionsbewegung um die π-Stapelachse ein, so dass ein Energieverlust und eine lokale Änderung der Aggregatstruktur erfolgt – also ein Self-Trapping des Exzitons. Dieser modellierte Mechanismus steht im Einklang zu allen vorliegenden experimentellen Daten. Diese Erkenntnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass in künftigen Materialen für organische Solarzellen eine irreversible und ultraschnelle Deformation des Aggregats nach der Photoanregung vermieden werden muss - will man lange LD erreichen. Nur so kann Self-Trapping von Exzitonen verhindert werden.
N2  - In the context of this dissertation very long ranged exciton diffusion lengths (LD) were simulated for perylene-based materials under ideal conditions. This leads to the conclusion that the short LD values in existing materials result from an extrinsic and intrinsic immobilization. The latter, which is a specific material property, is based on a relaxation of the exciton into self-trapping states. An in-depth understanding of the atomistic processes defining self-trapping is essential to developing materials with long LD in the future, in which intrinsic immobilization is prevented. For the development of such a mechanistic understanding it is crucial that a clear relationship between molecular structure and LD is available. This is given by single crystals of diindeno perylene (DIP) and α-perylene tetracarboxylic anhydride (α-PTCDA). An extraordinary large LD of 90 nm was measured for the first one, while the latter possesses only 22 nm. Part of this thesis was to deliver reasons for this discrepancy. Only self-trapping comes into question to explain the different LD values. One reason for the different self-trapping in DIP and α-PTCDA could lie in the electronic structure. However, it was possible to demonstrate that a wide range of perylene-based materials possess no significant differences in their electronic structures. Consequently, such differences can be neglected for the explanation of immobilization mechanisms for the exciton. A further possible explanation could be polarization effects in the crystal, which influences the electronic structure of perylene based materials differently. Especially their influence on charge transfer (CT) states, which are located above the optically bright Frenkel state, was in question because such states could be stabilized by a polarizable surrounding. A significant influence of polarization effects on all considered states were excluded by using a polarizable continuum model. Hence, the small LD values in α-PTCDA are an evidence for self-trapping, which produces a crystal structure built up by π-stacks, while the one of DIP is of herringbone type. Since polarization effects can be neglected, is the dimer only via steric restrictions influenced by the crystal. Hence, a method describing self-trapping has to consider such effects, so that a mechanical embedding QM/MM approach is sufficient. Now, potential energy surfaces were calculated, on which wave packet dynamics were subsequently performed. In this way, atomistic mechanisms for the immobilization of excitons were described for the first time in organic materials. Self-trapping was studied in crystals of α-PTCDA by potential energy surfaces, which map an intermolecular shift motion of the dimer in the crystal. An immobilization of excitons occurs within 500 fs, which results from an irreversible energy loss together with a local deformation of the crystal lattice. This prevents a further transport of the exciton. In the case of DIP, this immobilization does not proceed due to high barriers. These barriers result from the herringbone type packing motif in the DIP crystal. This discrepancy in the dynamics explains the different LD values in DIP and α-PTCDA. In a further example, an exciton immobilization was found in helical π-aggregates of perylene tetracarboxylic bisimide (PBI) molecules. Self-trapping is caused by a relaxation mechanism, in which the exciton is transferred by asymmetric vibrations of the aggregate from the bright to a dark Frenkel state within 200 fs, whereby the transition is mediated by a CT state. However, the CT state is almost non-populated during the whole mechanism so that its participation could not yet be proven experimentally. This entire procedure is solely possible in helical aggregates, because only for such structures is there a CT state located next to the bright Frenkel state. At the final Frenkel state a torsional motion around the π-stacking axis is possible so that the loss in energy and the local rearrangement of the aggregate structure occurs, which means a self-trapping of the exciton. This mechanism is in perfect agreement with all available experimental data. These insights allow the conclusion that in future materials for organic solar cells an irreversible and ultrafast deformation of aggregates after photo-absorption must be avoided. Only in this way long LD values can be achieved and exciton self-trapping can be prevented. However, small LD values are always predicted in helical aggregates of perylene-based materials, because exciton immobilization occurs already due to small molecular motions. For this reason such aggregates are inappropriate for the use in organic solar cells. Long LD values are expected for aggregate structures with long intermolecular shifts or molecules with bulky substituents.
KW  - Exziton
KW  - Quantenchemie
KW  - Angeregter Zustand
KW  - Self-Trapping
KW  - CC2
KW  - exciton
KW  - self-trapping
KW  - quantum chemistry
KW  - excited state
KW  - Perylenderivate
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69861
ER  - 
TY  - THES
A1  - Ulrich, Tanja
T1  - Function of Lin9 in vivo and MAP3K4-p38 signaling regulates p53 mediated cell cycle arrest after defective mitosis
T1  - Funktion von Lin9 in vivo und MAP3K4-p38 Signalweg reguliert einen p53-vermittelten Zellzyklus-Arrest nach fehlerhafte Mitose
N2  - Eine genaue Kontrolle des Verlaufs durch die Mitose ist entscheidend für die Gewährleistung genomischer Stabilität und für die Vermeidung von Aneuploidy. Der DREAM Komplex ist ein wichtiger Regulator der Expression von mitotischen Genen. Die Depletion der DREAM-Untereinheit Lin9, führt zu einer verminderten Expression von G2/M Genen und beeinträchtigt die Proliferation. In konditionellen knockout Mauszellen (MEFs) verursacht das Ausschalten von Lin9 Defekte in Mitose und Zytokinese und löst vorzeitige Seneszenz aus, um eine weitere Zellproliferation zu verhindern. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass der seneszente Phänotyp in Lin9 knockout MEFs unabhängig von den beiden Tumorsuppressor-Signalwegen p53-p21 und p16-pRB induziert wird. Untersuchungen mit dem konditionellen Lin9 knockout Mausmodell verdeutlichten die wichtige Funktion von Lin9 in der Regulierung der mitotischen Genexpression und der Proliferation in vivo. Das Fehlen von Lin9 führte zu einer verringerten Proliferation in den Krypten des Dünndarms und verursachte eine Atrophie des Darmepithels und einen schnell eintretenden Tod der Tiere. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Signalwege untersucht, die nach fehlerhafter Zytokinese zu einem p53 vermittelten G1-Arrest führen. Hierfür wurde ein chemischer Inhibitor der mitotischen Kinase Aurora B verwendet. Mit Hilfe eines Hochdurchsatz siRNA Screens wurde die MAP Kinase MAP3K4 als Aktivator des p53 Signalwegs identifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass MAP3K4 die Stresskinase p38b aktiviert, um den p53 vermittelten Zellzyklusarrest in tetraploiden Zellen auszulösen. Dabei wurde p38b nach Hemmung von Aurora B für die transkriptionelle Aktivierung des p53 Zielgens p21 benötigt. Im Gegenteil dazu erfolgte die Phosphorylierung, Stabilisierung und die Rekrutierung von p53 an den p21 Promoter unabhängig von p38. Die teilweise Hemmung von Aurora B zeigte, dass fehlerhafte Segregation von Chromosomen auch den MAP3K4-p38-p53 Signalweg aktiviert und lässt darauf schließen, dass subtile Defekte in der Mitose ausreichen diesen Stress-Signalweg zu induzieren. Obwohl p38 für den G1 Zellzyklusarrest nach mitotischen Schäden erforderlich war, führte die gleichzeitige Inhibierung von p38 und Aurora B über einen längeren Zeitraum zu einer verringerten Proliferation, vermutlich aufgrund verstärkter Apoptose. Es ist anzunehmen, dass der MAP3K4-p38-p53 Signalweg generell nach Defekten in der Mitose oder Zytokinese aktiviert wird um Zellen in G1 zu arretieren und um chromosomale Instabilität zu vermeiden.
N2  - Precise control of progression through mitosis is essential to maintain genomic stability and to prevent aneuploidy. The DREAM complex is an important regulator of mitotic gene expression. Depletion of Lin9, one core-subunit of DREAM, leads to reduced expression of G2/M genes and impaired proliferation. In conditional mouse knockout cells (MEFs) Lin9 deletion causes defects in mitosis and cytokinesis and cells undergo premature senescence in order to prevent further proliferation. In this work it could be shown that the senescence phenotype in Lin9 knockout MEFs is independently mediated by the two tumor suppressor pathways p53-p21 and p16-pRB. Studies using the conditional Lin9 knockout mouse model demonstrated an important function of Lin9 in the regulation of mitotic gene expression and proliferation in vivo. Deletion of Lin9 caused reduced proliferation in the intestinal crypts resulting in atrophy of the intestinal epithelium and in rapid death of the animals. In the second part of this work, the pathways leading to p53 mediated G1 arrest after failed cytokinesis were analyzed by using a chemical inhibitor of the mitotic kinase Aurora B. In a high throughput siRNA screen the MAP kinase MAP3K4 was identified as an upstream activator of p53. It could be shown that MAP3K4 activates the downstream stress kinase p38b to induce the p53 mediated cell cycle arrest of tetraploid cells. p38b was required for the transcriptional activation of the p53 target gene p21 in response to Aurora B inhibition. In contrast, phosphorylation, stabilization and recruitment of p53 to the p21 promoter occured independently of p38 signaling. Partial inhibition of Aurora B demonstrated that chromosome missegregation also activates the MAP3K4-p38-p53 pathway, suggesting that subtle defects in mitosis are sufficient for inducing this stress signaling pathway. Although p38 was required for the G1 cell cycle arrest after mitotic failures, long-term co-inhibition of p38 and Aurora B resulted in reduced proliferation probably due to increased apoptosis. Presumably, MAP3K4-p38-p53 signaling is a common pathway that is activated after errors in mitosis or cytokinesis to arrest cells in G1 and to prevent chromosomal instability.
KW  - Mitose
KW  - MAP-Kinase
KW  - Protein p53
KW  - Aneuploidie
KW  - Lin9
KW  - defective Mitosis
KW  - MAP3K4
KW  - p53
KW  - aneuploidy
KW  - fehlerhafte Mitose
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73975
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TY  - THES
A1  - Romer Roche, Paula Sofia
T1  - Separation from self explains failure of circulating T-cells to respond to the CD28 superagonist TGN1412
T1  - Verlust der "Selbst"-Erkennung erklärt die fehlende Reaktion zirkulierender T-Zellen auf den CD28-Superagonisten TGN1412
N2  - Stimulatory or superagonistic (SA) CD28-specific monoclonal antibodies (mAbs) are potent polyclonal activators of regulatory T cells and have proven highly effective as treatment in a wide range of rodent models for autoimmune and inflammatory diseases. In these models, a preferential activation of regulatory T cells was observed by in vivo administration of CD28SA. In stark contrast, human volunteers receiving TGN1412, a humanized CD28-specific mAb, experienced a life-threatening cytokine release syndrome during the first-in-man trial. Preclinical tests employing human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) failed to announce the rapid cytokine release measured in the human volunteers in response to TGN1412. The aim of this thesis project was to find an explanation of why standard PBMC assays failed to predict the unexpected TGN1412-induced "cytokine storm" observed in human volunteers. CD28 superagonists can activate T cells without T cell receptor (TCR) ligation. They do depend, however, on “tonic” TCR signals received by MHC scanning, signals that they amplify. PBMC do not receive these signals in the circulation. Short-term in vitro preculture of human PBMC at a high cell density (HDC) resulted in massive cytokine release during subsequent TGN1412 stimulation. Restoration of reactivity was cell-contact dependent, associated with TCR polarization and tyrosine-phosphorylation, and blocked by HLA-specific mAb. In HDC, both CD4 T cells and monocytes functionally mature in a mutually dependent fashion. However, only CD4 memory T-cells proliferate upon TGN1412 stimulation, and were identified as the main source of pro-inflammatory cytokines. Importantly, responses to other T-cell activating agents were also enhanced if PBMC were first allowed to interact under tissue-like conditions. A new in vitro protocol is provided that returns circulating T-cells to a tissue-like status where they respond to TGN1412 stimulation, and it might represent a more reliable preclinical in vitro test for both activating and inhibitory immunomodulatory drugs. Finally, the surprising observation was made that the IgG1 “sibling” of TGN1412, which is of the poorly Fc receptor-binding IgG4 isotype, has a much lower stimulatory activity. We could exclude steric hindrance as an explanation and provide evidence for removal of TGN1112 from the T-cell surface by trans-endocytosis.
N2  - Stimulatorische oder superagonistische (SA) CD28-spezifische monoklonale Antikörper (mAbs) (CD28SA) haben sich in diversen Nagetiermodellen für Autoimmunerkrankungen sowie für inflammatorische Erkrankungen als effektive Behandlungsmöglichkeit erwiesen. In diesen Modellen konnte nachgewiesen werden, dass CD28SA-Injektionen zu einer verstärkten Aktivierung regulatorischer T-Zellen in führen. Entgegen diesen Beobachtungen im Tiermodell reagierten die Teilnehmer einer ersten klinischen Studie auf die Administration des humanisierten CD28SA TGN1412 mit einer akut lebensbedrohlichen systemischen Zytokinausschüttung. Vorklinische Studien an humanen mononukleären Zellen des Blutes (PBMC) hatten keinen Hinweis auf eine mögliche plötzliche Zytokinausschüttungen als Reaktion auf TGN1412 gegeben. In der vorliegenden Arbeit wurde versucht eine Erklärung zu finden, warum PBMC-basierte Tests, wie sie vorklinischen Studien als Standard eingesetzt werden, nicht auf den unerwarteten TGN1412-induzierten „Zytokinsturm“ der Probanden hinwiesen. CD28SA aktivieren T-Zellen ohne Ligation des T-Zell Rezeptors (TCR). Jedoch werden zur CD28SA-abhängigen Aktivierung von T-Zellen „tonische“ TCR Signale benötigt, die durch MHC Scanning der T-Zellen an der Oberfläche anderer Zellen erzeugt werden. PBMC, welche sich in der Zirkulation befinden, erhalten diese „tonischen“ TCR Signale nicht. Kurzzeitige Vorkultur humaner PBMC bei hoher Zelldichte (high-density culture, HDC) führte zu einer starken Zytokinantwort bei nachfolgender TGN1412 Stimulation. Diese wiedererlangte Reaktivität gegenüber TGN1412 ging mit Tyrosin-Phospholrylierung sowie der Polarisierung von TCR Molekülen einher, war abhängig von Zellkontakten und konnte durch HLA-spezifische mAbs geblockt werden. Während der HDC durchlaufen sowohl CD4 T-Gedächtniszellen, als auch Monozyten eine voneinander abhängige funktionelle Reifung. TGN1412-induzierte Zellproliferation beschränkt sich jedoch auf CD4 T-Gedächtniszellen, die auch die Hauptquelle der proinflammatorische Zytokine sind. Antworten auf weitere T-Zell aktivierende Agenzien waren ebenfalls erhöht, wenn PBMC zunächst auf gewebeartige Bedingungen zurückgesetzt wurden. Die vorliegende Arbeit beschreibt damit ein neuartiges in vitro Protokoll für humane PBMC, welches T-Zellen der Zirkulation in einen gewebeartigen funktionellen Status versetzt, in welchem sie auf TGN1412 antworten. Dieses Protokoll könnte auch einen verlässlicheren vorklinischen in vitro Test sowohl für aktivierende als auch für inhibierende immunmodulatorische Medikamente darstellen. Im letzten Teil der Arbeit wird die erstaunliche Beobachtung vorgestellt, dass TGN1112, ein IgG1 Antikörper mit gleicher Spezifität wie der IgG4 Antikörper Antikörper TGN1412, trotz seiner höheren Affinität für Fc-Rezeptoren eine viel geringere stimulatorische Aktivität zeigt. Sterische Hinderung konnte als eine mögliche Erklärung ausgeschlossen werden. Vielmehr scheint das Entfernen von TGN1112/CD28 Komplexen von der T-Zelloberfläche durch Trans-Endozytose eine mögliche Erklärung für die geringere Aktivität zu sein.
KW  - T-Lymphozyten-Rezeptor
KW  - Antigen CD28
KW  - Monoklonaler Antikoerper
KW  - CD28-Superagonist
KW  - TGN1412
KW  - T cell receptor
KW  - CD28 antigen
KW  - monoclonal antibody
KW  - CD28-superagonist
KW  - TGN1412
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74933
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TY  - THES
A1  - Chen, Yi-chun
T1  - Experimental access to the content of an olfactory memory trace in larval Drosophila
T1  - Eine experimentelle Strategie zur Beschreibung des Inhaltesdes Duftgedächtnisses von Larven der Drosophila
N2  - Animals need to evaluate their experiences in order to cope with new situations they encounter. This requires the ability of learning and memory. Drosophila melanogaster lends itself as an animal model for such research because elaborate genetic techniques are available. Drosphila larva even saves cellular redundancy in parts of its nervous system. My Thesis has two parts dealing with associative olfactory learning in larval Drosophila. Firstly, I tackle the question of odour processing in respect to odour quality and intensity. Secondly, by focusing on the evolutionarily conserved presynaptic protein Synapsin, olfactory learning on the cellular and molecular level is investigated. Part I.1. provides a behaviour-based estimate of odour similarity in larval Drosophila by using four recognition-type experiments to result in a combined, task-independent estimate of perceived difference between odour-pairs. A further comparison of these combined perceived differences to published calculations of physico-chemical difference reveals a weak correlation between perceptual and physico-chemical similarity. Part I.2. focuses on how odour intensity is interpreted in the process of olfactory learning in larval Drosophila. First, the dose-effect curves of learnability across odour intensities are described in order to choose odour intensities such that larvae are trained at intermediate odour intensity, but tested for retention either with that trained intermediate odour intensity, or with respectively HIGHer or LOWer intensities. A specificity of retention for the trained intensity is observed for all the odours used. Such intensity specificity of learning adds to appreciate the richness in 'content' of olfactory memory traces, and to define the demands on computational models of associative olfactory memory trace formation. In part II.1. of the thesis, the cellular site and molecular mode of Synapsin function is investigated- an evolutionarily conserved, presynaptic vesicular phosphoprotein. On the cellular level, the study shows a Synapsin-dependent memory trace in the mushroom bodies, a third-order “cortical” brain region of the insects; on the molecular level, Synapsin engages as a downstream element of the AC-cAMP-PKA signalling cascade.
N2  - Tiere müssen ihre eigenen Erfahrungen heranziehen, damit sie neue Situationen meistern können. Dies setzt die Fähigkeit zum Lernen und ein Gedächtnis voraus. Drosophila melanogaster eignet sich dank der Vielzahl verfügbarer genetischer Methoden als ein Modellorganismus für solche Forschung. Die Drosophila Larve kommt zudem in Teilen ihres Nervensystems ohne zelluläre Redundanz aus. Meine Doktorarbeit gliedert sich in zwei Teile, die das assoziative olfaktorische Lernen der Drosophila Larven zum zentralen Gegenstand haben. Erstens bearbeite ich den Prozess der Geruchswahrnehmung hinsichtlich der Duftqualität und Duftintensität. Im zweiten Teil meiner Arbeit erforschen wir das olfaktorische Lernen auf zellulärer und molekularer Ebene und konzentrieren uns dabei auf das hochkonservierte präsynaptische Protein Synapsin. Teil I.1. handelt von der Ähnlichkeit zwischen Duftpaaren in der Wahrnehmung von Drosophila Larven anhand vier verschiedener Typen von Lernexperiment. Mit diesen Experimenten ließ sich eine Abschätzung der vom Tier wahrgenommenen Ähnlichkeiten zwischen Paaren von Duftstoffen erreichen. Ein Vergleich dieser wahrgenommenen Ähnlichkeiten mit veröffentlichten physikalisch-chemischen Ähnlichkeiten ergibt eine schwache Korrelation. Teil I.2. befasst sich damit, wie die Intensität eines Duftes in die olfaktorische Wahrnehmung und das Gedächtnis der Drosophila Larven integriert sein könnte. Zunächst wird die Lernbarkeit verschiedener Duftstoffe abhängig von ihren Intensitäten beschrieben; anhand dieser Dosis-Wirkungskurven werden dann Duftintensitäten so ausgewählt, dass die Larven mit der mittleren Duftintensität trainiert werden, aber mit einer höheren, oder mit einer niedrigeren Duftintensität getestet werden. Es zeigt sich eine Spezifität des Gedächtnisabrufs für die trainierte Intensität, und zwar für alle verwendeten Duftstoffe. Eine solche Spezifität für Intensität bereichert das Bild des ‚Inhalts’ von olfaktorischen Gedächtnisspuren und damit die Anforderungen an Computermodelle über Riechen und Geruchslernen. Im Teil II.1. habe ich in Zusammenarbeit mit Birgit Michels auf zelluläre Ebene die Funktion von Synapsin beim assoziativen Lernen von Drosophila Larven untersucht- ein evolutionär konserviertes, präsynaptisches, vesikel-assoziiertes Phosphoprotein. Auf zellulärer Ebene zeigt die Studie eine Synapsin-abhängige Gedächtnisspur im Pilzkörper, einer dem olfaktorischen Cortex der Vertebraten womöglich homologen Struktur. Auf molekularer Ebene wurde nachgewiesen, dass Synapsin als ein Zielprotein in der AC-cAMP-PKA Kaskade am Lernvorgang beteiligt ist.
KW  - Taufliege
KW  - Geruchssinn
KW  - Lernen
KW  - Sinnesphysiologie
KW  - Ähnlichkeit
KW  - Wahrnehmung
KW  - Geschmack
KW  - Duftintensität
KW  - Drosophila
KW  - Olfaction
KW  - Learning
KW  - Sensory
KW  - Physiology
KW  - Similarity
KW  - Perception
KW  - Taste
KW  - Odour Intensity
KW  - Drosophila
KW  - Geruchssinn
KW  - Lernen
KW  - Sinnesphysiologie
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83705
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gupta, Shuchi
T1  - The role of the Canonical transient receptor potential 6 (TRPC6) channel and the C terminal LIM domain protein of 36 kDa (CLP36) for platelet function
T1  - Die Rolle des Canonical transient receptor potential 6 (TRPC6) Kanals und des 36 kDa C-terminalen LIM Domänenproteins (CLP36) in der Thrombozytenfunktion
N2  - Platelet activation and aggregation are essential to limit posttraumatic blood loss at sites of vascular injury, but also contribute to arterial thrombosis, leading to myocardial infarction and stroke. Thrombus formation is the result of well-defined molecular events, including agonist-induced elevation of intracellular calcium ([Ca2+]i) and series of cytoskeletal rearrangements. With the help of genetically modified mice, the work presented in this thesis identified novel mechanisms underlying the process of platelet activation in hemostasis and thrombosis. Store-operated calcium entry (SOCE) through Orai1 was previously shown to be the main Ca2+ influx pathway in murine platelets. The residual Ca2+ entry in the Orai1 deficient platelets suggested a role for additional non-store-operated Ca2+ (non-SOC) and receptor operated Ca2+ entry (ROCE) in maintaining platelet calcium homeostasis. Canonical transient receptor potential channel 6 (TRPC6), which is expressed in both human and murine platelets, has been attributed to be involved in SOCE as well as in diacylglycerol (DAG)-triggered ROCE. In the first part of the study, the function of TRPC6 in platelet Ca2+ signaling and activation was analyzed by using the TRPC6 knockout mice. In vitro agonist induced Ca2+ responses and in vivo platelet function were unaltered in Trpc6-/- mice. However, Trpc6-/- mice displayed a completely abolished DAG mediated Ca2+-influx but a normal SOCE. These findings identified TRPC6 as the major DAG operated ROC channel in murine platelets, but DAG mediated ROCE has no major functional relevance for hemostasis and thrombosis. In the second part of the thesis, the involvement of the PDLIM family member CLP36 in the signaling pathway of the major platelet collagen receptor glycoprotein (GP) VI was investigated. The GPVI/FcR-chain complex initiates platelet activation through a series of tyrosine phosphorylation events downstream of the FcR-chain-associated immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM). GPVI signaling has to be tightly regulated to prevent uncontrolled intravascular platelet activation, but the underlying mechanisms are not fully understood. The present study reports the adaptor protein CLP36 as a major inhibitor of GPVI-ITAM signaling in platelets. Platelets from mice expressing a truncated form of CLP36, (Clp36ΔLIM) and platelets from mice lacking the entire protein (Clp36-/-) displayed profound hyper-activation in response to GPVI-specific agonists, whereas GPCR signaling pathways remained unaffected. These alterations translated into accelerated thrombus formation and enhanced pro-coagulant activity of Clp36ΔLIM platelets and a pro-thrombotic phenotype in vivo. These studies revealed an unexpected inhibitory function of CLP36 in GPVI-ITAM signaling and established it as a key regulator of arterial thrombosis.
N2  - Die Aktivierung und die Aggregation von Thrombozyten (Blutplättchen) sind essentielle Prozesse, um Blutverluste nach Verletzungen zu begrenzen, sie spielen jedoch auch eine Rolle bei der arteriellen Thrombose, die zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen kann. Die Thrombusbildung ist das Ergebnis wohldefinierter molekularer Vorgänge, die die Agonisten-induzierte Konzentrationserhöhung von intrazellulärem Kalzium ([Ca2+]i) und eine Reihe von Umlagerungen des Zytoskeletts mit einschließen. Die Ergebnisse dieser Arbeit, die mit Hilfe genetisch veränderter Mauslinien erzielt wurden, decken neue Mechanismen der Thrombozytenaktivierung in Thrombose und Hämostase auf. Es wurde bereits gezeigt, dass der durch Orai1 vermittelte Store-operated calcium entry (SOCE) den Haupteintrittsweg für Ca2+ in Mausthrombozyten darstellt. Der verbleibende Ca2+ Einstrom führte zur Annahme, dass zusätzlich non-store-operated Ca2+ (non-SOC) und receptor operated Ca2+ entry (ROCE) eine Rolle in der Aufrechterhaltung der Ca2+ Homöostase spielen. Dem Canonical transient receptor potential channel 6 (TRPC6), der in Thrombozyten des Menschen als auch der Maus exprimiert wird, wurde eine Rolle in dem SOCE und diacylglycerol (DAG)-vermitteltem ROCE zugeschrieben. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Funktion von TRPC6 im Ca2+ Signaling und der Aktivierung von Thrombozyten mit Hilfe der TRPC6 defizienten Mauslinie untersucht. Die Funktion der Trpc6-/- Thrombozyten waren in vitro (z.B. Agonisten-induzierte Ca2+-Antworten) als auch in vivo unverändert. Jedoch zeigten Thrombozyten von Trpc6-/- Mäusen einen komplett fehlenden DAG vermittelten Kalziumeinstrom, aber normalen SOCE. Diese Ergebnisse identifizierten TRPC6 als den Haupt-DAG-aktivierten ROC Kanal in Mausthrombozyten. Jedoch hatte diese DAG vermittelte ROCE keine größere funktionelle Relevanz für Thrombose und Hämostase. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Rolle von CLP36, einem Mitglied der PDLIM Proteinfamilie, im Signalweg des Haupt-Kollagenrezeptors, Glykoprotein (GP) VI, auf Thrombozyten untersucht. Der GPVI/FcRKette Komplex initiiert die Thrombozytenaktivierung durch eine Reihe von Tyrosinphosphorylierungen, die dem FcR-Kette-assoziiertem immunoreceptor tyrosine based activation motif (ITAM) nachgeschaltet sind. GPVI-vermittelte Signale müssen sorgfältig reguliert sein, um eine unkontrollierte intravaskuläre Thrombozytenaktivierung zu verhindern. Jedoch sind die zugrunde liegenden Mechanismen nicht komplett verstanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass das Adapterprotein CLP36 als ein wichtiger Inhibitor des GPVI-ITAM Signalwegs wirkt. Thrombozyten von Mäusen, welche eine trunkierte Form von CLP36 exprimieren, der die LIM-Domäne fehlt (Clp36ΔLIM), als auch von Mäusen, denen das komplette Protein fehlt (Clp36-/-), zeigten eine deutlich verstärkte Aktivierung als Antwort auf GPVI-spezifische Agonisten. Andere Signalwege aber waren nicht beeinflusst. Diese Veränderungen resultierten in einer schnelleren Thrombusbildung und erhöhten prokoagulatorischen Aktivität von Clp36ΔLIM Thrombozyten, welche sich letztendlich als prothrombotischer Phänotyp in vivo bemerkbar machten. Diese Ergebnisse deckten eine unerwartete inhibitorische Funktion von CLP36 im GPVI-ITAM Signalweg auf und etablierten CLP36 als einen wichtigen Regulator der arteriellen Thrombose.
KW  - Thrombozytenaggregation
KW  - Platelet activating Factor
KW  - thrombosis
KW  - TRPC6
KW  - Calciumtransport
KW  - Domänenprotein
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72262
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TY  - THES
A1  - Schleyer, Michael
T1  - Integrating past, present and future: mechanisms of a simple decision in larval Drosophila
T1  - Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft: Mechanismen einer einfachen Entscheidung von Drosophila-Larven
N2  - Is behaviour response or action? In this Thesis I study this question regarding a rather simple organism, the larva of the fruit fly Drosophila melanogaster. Despite its numerically simple brain and limited behavioural repertoire, it is nevertheless capable to accomplish surprisingly complex tasks. After association of an odour and a rewarding or punishing reinforcement signal, the learnt odour is able to retrieve the formed memory trace. However, the activated memory trace is not automatically turned into learned behaviour: Appetitive memory traces are behaviourally expressed only in absence of the rewarding tastant whereas aversive memory traces are behaviourally expressed in the presence of the punishing tastant. The ‘decision’ whether to behaviourally express a memory trace or not relies on a quantitive comparison between memory trace and current situation: only if the memory trace (after odour-sugar training) predicts a stronger sugar reward than currently present, animals show appetitive conditioned behaviour. Learned appetitive behaviour is best seen as active search for food – being pointless in the presence of (enough) food. Learned aversive behaviour, in turn, can be seen as escape from a punishment – being pointless in absence of punishment. Importantly, appetitive and aversive memory traces can be formed and retrieved independent from each other but also can, under appriate circumstances, summate to jointly organise conditioned behaviour. In contrast to learned behaviour, innate olfactory behaviour is not influenced by gustatory processing and vice versa. Thus, innate olfactory and gustatory behaviour is rather rigid and reflexive in nature, being executed almost regardless of other environmental cues. I suggest a behavioural circuit-model of chemosensory behaviour and the ‘decision’ process whether to behaviourally express a memory trace or not. This model reflects known components of the larval chemobehavioural circuit and provides clear hypotheses about the kinds of architecture to look for in the currently unknown parts of this circuit. The second chapter deals with gustatory perception and processing (especially of bitter substances). Quinine, the bitter tastant in tonic water and bitter lemon, is aversive for larvae, suppresses feeding behaviour and can act as aversive reinforcer in learning experiments. However, all three examined behaviours differ in their dose-effect dynamics, suggesting different molecular and cellular processing streams at some level. Innate choice behaviour, thought to be relatively reflexive and hard-wired, nevertheless can be influenced by the gustatory context. That is, attraction toward sweet tastants is decreased in presence of bitter tastants. The extent of this inhibitory effect depends on the concentration of both sweet and bitter tastant. Importantly, sweet tastants differ in their sensitivity to bitter interference, indicating a stimulus-specific mechanism. The molecular and cellular processes underlying the inhibitory effect of bitter tastants are unknown, but the behavioural results presented here provide a framework to further investigate interactions of gustatory processing streams.
N2  - Ist Verhalten Aktion oder Reaktion? In dieser Arbeit widme ich mich dieser Frage anhand eines recht einfachen Organismus, der Larve der Taufliege Drosophila melanogaster. Trotz ihres nur aus wenigen Tausend Nervenzellen bestehenden Gehirns und begrenzten Verhaltensrepertoires ist sie dennoch zu überraschend komplexem Verhalten fähig. Nach der Assoziation eines Duftes mit einem belohnenden oder bestrafenden Geschmacksstoff ist der gelernte Duft in der Lage, die gebildete Gedächtnisspur abzurufen. Diese aktivierte Gedächtnisspur wird jedoch nicht automatisch in Verhalten übersetzt: Appetitive Gedächtnisspuren führen nur in Abwesenheit des belohnenden Geschmacks zu erlerntem Verhalten, während aversive Gedächtnisspuren nur in Anwesenheit des bestrafenden Geschmacks in erlerntem Verhalten münden. Die „Entscheidung“, eine Gedächtnisspur in Verhalten zu übersetzen oder nicht, beruht auf einem quantitativen Vergleich zwischen der Gedächtnisspur und der aktuellen Situation: Nur wenn die Gedächtnisspur (nach einem Duft-Zucker-Training) eine größere Zuckerbelohnung vorhersagt als gegewärtig vorhanden, zeigen die Tiere appetitives erlerntes Verhalten. Solches Verhalten kann man am besten als aktive Suche nach Nahrung interpretieren, die in Gegenwart von (ausreichend) Nahrung sinnlos ist. Aversives erlerntes Verhalten andererseits kann als Flucht vor einer Bestrafung verstanden werden – und in Abwesenheit einer Bestrafung gibt es nichts, wovor man fliehen könnte. Appetitive und aversive Gedächtnisspuren können unabhängig voneinander gebildet und abgerufen werden, können unter den richtigen Umständen aber auch gemeinsam erlerntes Verhalten organisieren. Im Gegensatz zu erlerntem Verhalten wird angeborenes olfaktorisches Verhalten nicht durch das Geschmackssystem beinflusst – und umgekehrt. Angeborenes Verhalten erscheint also relativ starr und reflexhaft und läuft größtenteils unbeeinflusst von anderen Umwelteinflüssen ab. Schließlich entwerfe ich ein auf Verhalten basierendes Schaltkreismodell des chemosensorischen Systems der Larve und der „Entscheidung“, eine Gedächtnisspur in Verhalten umzusetzen oder nicht. Dieses Modell stellt bekannte Komponenten des Systems dar und macht klare Vorhersagen über die Architektur, die bisher noch unbekannte Komponenten haben sollten. Das zweite Kapitel der Arbeit behandelt die Wahrnehmung und Verarbeitung von (hauptsächlich bitteren) Geschmacksstoffen. Chinin, der bittere Geschmack in Getränken wie Bitter Lemon, wirkt abstoßend auf Larven, unterdrückt ihr Fressverhalten und kann in Lernexperimenten als Bestrafung wirken. Allerdings unterscheiden sich alle drei untersuchten Verhalten in der Dynamik ihrer Dosis-Wirkungskurven, was unterschiedliche molekulare und zelluläre Wirkungsweisen nahe legt. Angeborenes Wahlverhalten, das als reflexhaft und starr gilt, kann dennoch durch den gustatorischen Kontext beeinflusst werden. Das bedeutet, die Anwesenheit eines Bitterstoffes ist in der Lage, die angeborene Präferenz von Larven für süße Geschmackstoffen zu unterdrücken. Dieser inhibitorische Effekt hängt sowohl von der Konzentration der süßen als auch der bitteren Substanz ab. Was noch wichtiger ist: Die verschiedenen Zucker sind unterschiedlich anfällig für die Störung durch Bitterstoffe, was auf einen Stimulus-spezifischen Mechanismus hindeutet. Die genauen molekularen und zellulären Prozesse, die diesem inhibitorischen Effekt von Bitterstofen zugrunde liegen, sind noch nicht bekannt, die hier präsentierten Ergebnisse bieten aber einen geeigneten Rahmen für weitergehende Untersuchungen der Interaktionen zwischen verschiedenen Teilen des Geschmacksapparates.
KW  - Lernen
KW  - Taufliege
KW  - Geschmackssinn
KW  - Geruchssinn
KW  - Sinnesphysiologie
KW  - Learning
KW  - Memory
KW  - Drosophila
KW  - Decision-making
KW  - Olfactory
KW  - Entscheidung
KW  - Synapse
KW  - Gedächtnis
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78923
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TY  - THES
A1  - Curtef, Oana
T1  - Rayleigh–quotient optimization on tensor products of Grassmannians
T1  - Rayleigh–Quotient Optimierung auf Tensorprodukte von Graßmann-Mannigfaltigkeiten
N2  - Applications in various research areas such as signal processing, quantum computing, and computer vision, can be described as constrained optimization tasks on certain subsets of tensor products of vector spaces. In this work, we make use of techniques from Riemannian geometry and analyze optimization tasks on subsets of so-called simple tensors which can be equipped with a differentiable structure. In particular, we introduce a generalized Rayleigh-quotient function on the tensor product of Grassmannians and on the tensor product of Lagrange- Grassmannians. Its optimization enables a unified approach to well-known tasks from different areas of numerical linear algebra, such as: best low-rank approximations of tensors (data compression), computing geometric measures of entanglement (quantum computing) and subspace clustering (image processing). We perform a thorough analysis on the critical points of the generalized Rayleigh-quotient and develop intrinsic numerical methods for its optimization. Explicitly, using the techniques from Riemannian optimization, we present two type of algorithms: a Newton-like and a conjugated gradient algorithm. Their performance is analysed and compared with established methods from the literature.
N2  - Viele Fragestellungen aus den unterschiedlichen mathematischen Disziplinen, wie z.B. Signalverarbeitung, Quanten-Computing und Computer-Vision, können als Optimierungsprobleme auf Teilmengen von Tensorprodukten von Vektorräumen beschrieben werden. In dieser Arbeit verwenden wir Techniken aus der Riemannschen Geometrie, um Optimierungsprobleme für Mengen von sogenannten einfachen Tensoren, welche mit einer differenzierbaren Struktur ausgestattet werden können, zu untersuchen. Insbesondere führen wir eine verallgemeinerte Rayleigh-Quotienten-Funktion auf dem Tensorprodukt von Graßmann-Mannigfaltigkeiten bzw. Lagrange-Graßmann-Mannigfaltigkeiten ein. Dies führt zu einem einheitlichen Zugang zu bekannten Problemen aus verschiedenen Bereichen der numerischen linearen Algebra, wie z.B. die Niedrig–Rang–Approximation von Tensoren (Datenkompression), die Beschreibung geometrischer Maße für Quantenverschränkung (Quanten-Computing) und Clustering (Bildverarbeitung). Wir führen eine gründliche Analyse der kritischen Punkte des verallgemeinerten Rayleigh-Quotienten durch und entwickeln intrinsische numerische Methoden für dessen Optimierung. Wir stellen zwei Arten von Algorithmen vor, die wir mit Hilfe von Techniken aus der Riemannsche Optimierung entwickeln: eine mit Gemeinsamkeiten zum Newton-Verfahren und eine zum CG-Verfahren ähnliche. Wir analysieren die Performance der Algorithmen und vergleichen sie mit gängigen Methoden aus der Literatur.
KW  - Optimierung
KW  - Riemannsche Optimierung
KW  - Newtonverfahren
KW  - Verfahren der konjugierten Gradienten
KW  - Maße für Quantenverschränkung
KW  - Riemannian optimization
KW  - Grassmann Manifold
KW  - Newton method
KW  - Conjugate gradient method
KW  - tensor rank
KW  - subspace clustering
KW  - enatnglement measure
KW  - Riemannsche Geometrie
KW  - Grassmann-Mannigfaltigkeit
KW  - Konjugierte-Gradienten-Methode
KW  - Newton-Verfahren
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83383
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TY  - THES
A1  - Emami-Nemini, Alexander Darius
T1  - Differential parathyroid hormone receptor signaling directed by adaptor proteins
T1  - Steuerung differenzieller Signalgebung des Parathormon Rezeptors durch Adapterproteine
N2  - The superfamily of G protein-coupled receptors (GPCR) regulates numerous physiological and pathophysiological processes. Hence GPCRs are of significant interest for pharmacological therapy. Embedded into cytoplasmic membranes, GPCRs represent the core of large signaling complexes, which are critical for transduction of exogenous stimuli towards activation of downstream signaling pathways. As a member of the GPCR family B, the parathyroid hormone receptor (PTHR) activates adenylyl cyclases, phospholipases C β as well as mitogen-activated protein kinase-dependent signaling pathways, thereby mediating endocrine and paracrine effects of parathyroid hormone (PTH) and parathyroid hormone-related peptide (PTHrP), respectively. This regulates, calcium homeostasis, bone metabolism and bone development. Paradoxically, PTH is able to induce both catabolic and anabolic bone metabolism. The anabolic effect of PTH is successfully applied in the therapy of severe osteoporosis. Domination of anabolic or catabolic bone-metabolism is entailed by temporal and cell-type specific determinants. The molecular bases are presumably differential arrangements of adaptor proteins within large signaling complexes that may lead to differential activation of signaling pathways, thereby regulating physiological effects. The molecular mechanisms are largely unclear; thus, there is significant interest in revealing a better understanding of PTHR-related adaptor proteins. To identify novel adaptor proteins which direct PTHR signaling pathways, a proteomic screening approach was developed. In this screening, vav2, a guanine-nucleotide exchange factor (GEF) for small GTPases which regulates cytoskeleton reorganization, was found to interact with intracellular domains of PTHR. Evidence is provided that vav2 impairs PTH-mediated phospholipase C β (PLCβ) signaling pathways by competitive interactions with G protein αq subunits. Vice versa, PTH was shown to regulate phosphorylation and subsequent GEF activity of vav2. These findings may thus shed new light on the molecular mechanisms underlying the effects of PTH on bone metabolism by PLC-signaling, cell migration and cytoskeleton organization. In addition to the understanding of intracellular molecular signaling processes, screening for ligands is a fundamental and demanding prerequisite for modern drug development. To this end, ligand binding assays represent a fundamental technique. As a substitution for expensive and potentially harmful radioligand binding, fluorescence-based ligand-binding assays for PTHR were developed in this work. Based on time-resolved fluorescence, several assay variants were established to facilitate drug development for the PTHR.
N2  - Die Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) reguliert eine Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Prozessen, was sie bedeutend für die Pharmakotherapie macht. Eingebettet in die Zytoplasmamembran sind GPCRs das Zentrum von Signalkomplexen, die eine Transduktion äußerer Stimuli zur Aktivierung von nachgeschalteten Signalwegen ermöglichen. Der zur Familie B der GPCRs gehörige Parathormon-Rezeptor (PTHR) aktiviert Adenylyl-Zyklasen-, Phospholipasen Cβ- und Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-abhängige Signalwege, wodurch endokrine und parakrine Wirkungen des Parathormons (PTH) und des Parathormon-ähnlichen Peptides (PTHrP) vermittelt werden. Dies ermöglicht die Regulation der Calcium-Homöostase, des Knochenmetabolismus und der Knochenentwicklung. Paradoxerweise kann PTH sowohl katabole als auch anabole Effekte auf den Knochenstoffwechsel induzieren. Den anabolen Effekt von PTH nutzt man erfolgreich in der Therapie der schweren Osteoporose. Ob ein anaboler oder kataboler Knochenmetabolismus überwiegt, wird durch zeitliche und Zelltyp-spezifische Faktoren bestimmt. Dem zugrunde liegt vermutlich unter anderem eine differenzielle Anordnung verschiedener Adapterproteine innerhalb der Signalkomplexe, die zur differenziellen Aktivierung von Signalwegen führen und so eine Steuerung bestimmter physiologischer Effekte ermöglichen. Die molekularen Mechanismen sind jedoch noch weitgehend unklar, weshalb großes Interesse besteht, ein besseres Verständnis über die PTHR-assoziierten Adapterproteine zu entwickeln. Zur Identifizierung neuer Adapterproteine, die PTHR-Signalwege beeinflussen, wurde in dieser Arbeit ein auf dem Proteom-basierender Screening-Ansatz entwickelt. Dieser führte zur Entdeckung einer Interaktion von intrazellulären Domänen des PTHR mit vav2, einem Guanin-Nukleotid Austauschfaktor (GEF) für kleine GTPasen, der die Zytoskelett-Reorganisation steuert. Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass vav2 über kompetitive Interaktionen mit G Protein αq Untereinheiten PTH-vermittelte Phospholipase Cβ (PLCβ)-abhängige Signalwege beeinflusst. Umgekehrt wurde gezeigt, dass PTH die Phosphorylierung und damit die GEF Aktivität von vav2 reguliert. Diese Befunde können Aufschluss über molekulare Mechanismen geben, die den Wirkungen von PTH auf den Knochenstoffwechsel durch PLC-Signalwege, Zellmigration und Zytoskelett-Reorganisation zugrunde liegen. Neben dem Verständnis über molekulare Prozesse der intrazellulären Signalgebung ist die Suche nach Liganden eine herausfordernde Grundvoraussetzung für die aktuelle Arzneistoffentwicklung. Liganden-Bindungs-Experimente stellen dafür elementare Techniken dar. Zur Substitution kostenintensiver und potentiell gesundheitsschädlicher Radioliganden-Bindungen, wurden in dieser Arbeit Fluoreszenz-basierte Liganden-Bindungs-Experimente für den PTHR entwickelt. Basierend auf Zeit-aufgelöster Fluoreszenz wurden mehrere Varianten dieser Experimente etabliert, um die Arzneistoffentwicklung am PTHR zu unterstützen.
KW  - G-Protein gekoppelte Rezeptoren
KW  - Parathormon
KW  - G-Protein gekoppelte Rezeptoren
KW  - Parathormon
KW  - vav2
KW  - Guanin Nukleotid Austauschfaktor
KW  - G protein coupled receptor
KW  - parathyroid hormone
KW  - vav2
KW  - guanine nucleotide exchange factor
KW  - Guaninnucleotid-Austauschfaktoren
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72369
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TY  - THES
A1  - Ejikeme, Ndubuisi Reginald
T1  - Corruption in Nigeria: A Manifestation of Bad Governance. (A Socio-ethical Survey in the light of the Social Teachings of the Church: With particular reference to Gaudium et Spes and Populorum Progressio)
T1  - Korruption in Nigeria : ein Beispiel für eine schlechte Regierung. Eine sozio-ethische Untersuchung in Hinsicht auf die Soziallehre der Kirche: mit teilweisem Bezug auf das "Gaudium et Spes" und "Populorum Progressio"
N2  - Human society understands itself as a place where man enjoys an authentic human existence. In the society therefore, man should have all the basic necessities of life. The universal destination of all the created goods as God intends it, is for the good use of man in order to live a fulfilled human life. In so far as, man is the source, the focus and the end of all economic and social life, this must be respected. In order to enhance his dignity as the imago Dei , man has natural right to all the created goods. However, there are tools that make this situation possible. One of such tools is governance which is the means of organising the created things in the society for the common good. The ultimate goal and purpose of the society is the good of man. If the goods are not brought to this use, there exist socio-ethical problems. There are so many socio-ethical ills in the world today, because of the denial of the created good to some people by the organisers of the society. The social ills include armed robbery, corruption of all sorts, official lies and deceit. These constitute a complex social problem as regards their justification in the society. Subsequently, of all these social ills in the world today, corruption is the most devastating. Most people acknowledge this fact, but some others see it only as a means of survival, especially in countries that seem to appreciate or favour rigid capitalism, whereby wealth is power. Corruption is a common phenomenon in human society, and it is as old as the human society. Otive Igbuzor confirms it thus, “Corruption is as old as the society and cuts across nations, cultures, races and classes of people.” Corruption knows no bound. At any rate, corrupt practices vary from country to country and even within a country it also varies from section to section in its intensity and propensity. However, the manner with which it is manifesting itself presently accounts for its recent addition to the dictionary of the most global social problems. Unfortunately, nobody admits that he is corrupt and yet corruption as a social problem is widespread. In this light, Lightowler Brain observes that, “Worldwide corruption is by its nature generally hidden, but nevertheless insidious and as potentially dangerous to society.” It affects the society adversely, and therefore leads to misery of some members of the society. In this line, Peter Eigen argues, “Corruption is a daunting obstacle to sustainable development, and results in a major loss of public funds needed for basic necessities of life, both in developed and developing countries.” These are the devastating effects of corruption. The word corruption provokes an active discussion and condemnation among all classes of people in the society. It can be situated and discussed in any discipline but more especially in Social Ethics because this discipline deals with the interaction of human beings in the society. Problems in life are divided into private problems and social problems. Julius O. Onwuka, differentiates the two thus, “When a situation affects members of the society adversely leading to misery, regret, despair, it becomes a social problem. On the contrary, when a problem is suffered by an individual alone, without other members of the society being affected, this is a personal problem.” From Onwuka, I understand that, social problem is more problematic than personal problem, because it concerns more than one person. Social problems are seen in the societies of human beings where the basic necessities of life are denied some people by corrupt organisers of the society.
N2  - Korruption in Nigeria : ein Beispiel für eine schlechte Regierung. Eine sozio-ethische Untersuchung in Hinsicht auf die Soziallehre der Kirche: mit teilweisem Bezug auf das "Gaudium et Spes" und "Populorum Progressio"
KW  - Nigeria
KW  - Korruption
KW  - Katholische Kirche
KW  - Sozialethik
KW  - Gaudium et Spes
KW  - Populorum Progressio
KW  - social teachings
KW  - church
KW  - Gaudium et Spes
KW  - Soziallehre
KW  - Kirche
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-79567
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TY  - THES
A1  - Leikam, Claudia
T1  - Oncogene-induced senescence in melanocytes
T1  - Onkogen-induzierte Seneszenz in Melanozyten
N2  - Melanoma is the most aggressive skin cancer with very limited treatment options. Upon appearance of metastases chemotherapeutics are used to either kill or slow down the growth of cancer cells by inducing apoptosis or senescence, respectively. With melanomas originating from melanocytes, it is vital to elucidate the mechanisms that distinguish senescence induction from proliferation and tumourigenicity. Xmrk (Xiphophorus melanoma receptor kinase), the fish orthologue of the human epidermal growth factor receptor (EGFR), causes highly aggressive melanoma in fish. Using an inducible variant, HERmrk, I showed that high receptor levels result in melanocyte senescence, whereas low and medium expression allows for cell proliferation and tumourigenicity. Mechanistically, HERmrk leads to increased reactive oxygen species (ROS) levels, which trigger a DNA damage response. Consequently, multinucleated, senescent cells develop by both endomitosis and fusion. Furthermore, oncogenic N‐RAS (N-‐RAS61K) induces a similar multinucleated phenotype in melanocytes. In addition, I found that both overexpression of C‐MYC and the knockdown of miz­‐1 (Myc­‐interacting zinc finger protein 1) diminished HERmrk‐induced senescence entry. C‐MYC prevent ROS induction, DNA damage and senescence, while acting synergistically with HERmrk in conveying tumourigenic features to melanocytes. Further analyses identified cystathionase (CTH) as a novel target gene of Myc and Miz-­1 crucial for senescence prevention. CTH encodes an enzyme involved in the synthesis of cysteine from methionine, thereby allowing for increased ROS detoxification. Even though senescence was thought to be irreversible and hence tumour protective, I demonstrated that prolonged expression of the melanoma oncogene N­‐RAS61K in pigment cells overcomes initial OIS by triggering the emergence of tumour‐initiating, mononucleated stem‐like cells from multinucleated senescent cells. This progeny is dedifferentiated, highly proliferative, anoikis­‐resistant and induces fast­‐growing, metastatic tumours upon transplantation into nude mice. Our data demonstrate that induction of OIS is not only a cellular failsafe mechanism, but also carries the potential to provide a source for highly aggressive, tumour­‐initiating cells.
N2  - Das Melanom ist der aggressivste Hautkrebstyp mit aeußerst begrenzten Therapiemoeglichkeiten. Sobald Metastasen diagnostiziert werden, kommen Chemotherapeutika zum Einsatz, deren Aufgabe darin besteht, die Krebszellen durch Apotoseinduktion zu toeten oder ihre Verbreitung mittels Seneszenz zu verlangsamen. Da Melanome aus Melanozyten hervorgehen, ist es essentiell, die Mechanismen zu analysieren, die entscheiden, ob Zellen seneszent oder tumorigen werden. Xmrk, die Xiphophorus­‐Melanom‐Rezeptor­‐Kinase und Fischortholog des humanen epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR), verursacht aggressive Melanome in Fischen. Durch den Einsatz von HERmrk, einer induzierbaren Variante des Rezeptors, konnte ich zeigen, dass hohe Expressionslevel Seneszenz in Melanozyten zur Folge haben, wohingegen niedrige oder mittlere Rezeptorlevel mit erhöhter Zellproliferation und Tumorigenitaet der Zellen einhergehen. Mechanistisch gesehen, führt die Aktivierung von HERmrk zu gesteigerten Level an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die wiederum DNA‐Schäden verursachen und dadurch bestimmte Signalwege auslösen. Durch Endomitose und Fusion entstehen letztendlich multinukleaere, seneszente Zellen. Interessanterweise, führte die Expression von onkogenem N‐RAS (N‐RAS61K) in Melanozyten zu einem sehr ähnlichen Phaenotyp. Des Weiteren konnte ich zeigen, dass sowohl die Überexpression von C-­MYC als auch der Knockdown von miz‐1 (Myc­‐interagierendes Zinkfingerprotein 1) der HERmrk-­induzierten Seneszenz entgegenwirkten. C‐MYC verhindert einerseits die Entstehung von ROS, die dadurch verursachten DNA‐Schaeden und damit die Seneszenz und wirkt andererseits synergistisch mit HERmrk, indem es den Melanozyten tumorigene Eigenschaften verleiht. In weiteren Analysen wurde Cystathionase (CTH) als neues Zielgen von Myc und Miz-­1 identifiziert, dem eine zentrale Rolle in der Seneszenzverhinderung zukommt. CTH kodiert fuer ein Enzym, das die Synthese von Cystein aus Methionin und damit die Entsorgung von ROS ermöglicht. Obwohl man davon ausgeht, dass Seneszenz einen irreversiblen Mechanismus darstellt, der die Tumorentstehung verhindert, konnte ich zeigen, dass die langfristige Expression des Melanomonkogens N‐RAS61K die initiale Seneszenzinduktion durchbricht. Dabei gehen mononukleaere, tumorigene, stammzellaehnliche Zellen aus seneszenten Zellen hervor. Diese Tochterzellen sind dedifferenziert, hochproliferativ, Anoikis­‐resistent und induzieren schnellwachsende, metastasierende Tumoren in Nacktmaeusen. Damit machen meine Daten deutlich, dass Seneszenz nicht nur als zellulaerer Schadensbegrenzungsmechanismus fungiert, sondern auch das Potential hat, aeußerst aggressive Tumorzellen zu generieren.
KW  - Melanom
KW  - Altern
KW  - Onkogen
KW  - Melanophor
KW  - Hautkrebs
KW  - Seneszenz
KW  - Xmrk
KW  - N-RAS
KW  - melanoma
KW  - senescence
KW  - OIS
KW  - skin cancer
KW  - oncogenes
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-79316
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TY  - THES
A1  - Nguyen, Danh Nam
T1  - Understanding the development of the proving process within a dynamic geometry environment
T1  - Das Verständnis der Entwicklung des Beweisprozesses in einem Dynamischen Geometrie System
N2  - Argumentation and proof have played a fundamental role in mathematics education in recent years. The author of this dissertation would like to investigate the development of the proving process within a dynamic geometry system in order to support tertiary students understanding the proving process. The strengths of this dynamic system stimulate students to formulate conjectures and produce arguments during the proving process. Through empirical research, we classified different levels of proving and proposed a methodological model for proving. This methodological model makes a contribution to improve students’ levels of proving and develop their dynamic visual thinking. We used Toulmin model of argumentation as a theoretical model to analyze the relationship between argumentation and proof. This research also offers some possible explanation so as to why students have cognitive difficulties in constructing proofs and provides mathematics educators with a deeper understanding on the proving process within a dynamic geometry system.
N2  - Argumentation und Beweis haben eine fundamentale Rolle in der Mathematikdidaktik in den letzten Jahren gespielt. Der Autor der vorliegenden Arbeit möchte die Entwicklung des Prozesses beweisen, in einer dynamischen Geometrie-System zu untersuchen, um das Verständnis der Studierenden im Tertiärbereich beweisen Prozess zu unterstützen. Die Stärken dieses dynamische System stimulieren Studierenden Vermutungen zu formulieren und Argumente zu produzieren während des Beweisprozesses. Durch empirische Forschung, klassifiziert wir verschiedene Niveaustufen zu beweisen und schlugen ein methodisches Modell für Beweisprozesse. Dieser methodologische Modell leistet einen Beitrag zur studentischen Niveaustufen des Beweises zu verbessern und entwickeln ihre dynamische-visuelle Denken. Wir verwendeten das Argumentationsmodell von Toulmin als theoretisches Modell, die Beziehung zwischen Argumentation und Beweis zu analysieren. Diese Forschung bietet auch einige mögliche Erklärung dafür, warum so Studierenden haben kognitive Schwierigkeiten bei der Beweis-Konstruktion und liefert Pädagogen mit einem tieferen Verständnis auf der Beweisprozess in einem dynamischen Geometriesystem.
KW  - Argumentation
KW  - Beweistheorie
KW  - Mathematikunterricht
KW  - Argumentation
KW  - Proof
KW  - Proving Level
KW  - Interactive Help System
KW  - Dynamic Geometry Environment
KW  - Niveaustufen des Beweises
KW  - Toulmin Modell
KW  - Hilfe-System
KW  - Dynamische Geometriesysteme
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71754
ER  - 
TY  - THES
A1  - Sieber, Jeannette
T1  - Impacts of Extreme Hydro-Meteorological Events on Electricity Generation and Possible Adaptation Measures – A GIS-based Approach for Corporate Risk Management and Enhanced Climate Mitigation Concepts in Germany
T1  - Einflüsse extremer hydro-meteorologischer Ereignisse auf Elektrizitätserzeugung und mögliche Anpassungsmaßnahmen – ein GIS-basierter Ansatz für ein betriebliches Umweltrisikomanagement und erweiterte Klimaschutzkonzepte in Deutschland
N2  - This thesis on the “Impacts of extreme hydro-meteorological events on electricity generation and possible adaptation measures – a GIS-based approach for corporate risk management and enhanced climate mitigation concepts in Germany” presents an identification of hydro-meteorological extreme events in Germany and their effects on electricity generating units, i.e. on conventional thermal and nuclear power plants as well as on installations of the renewable energies of hydropower, wind energy and photovoltaic installations. In addition, adaptation measures and strategies are named that help power plant operators to prepare for a changing climate. Due to the different requirements of large facility operators and local planners and owners of renewable energies, the work contains the two approaches of corporate risk management and climate mitigation concepts. A changing climate not only consists of a shift in mean values of weather parameters such as global and regional air temperature and precipitation, but may also result in more frequent and more severe single events such as extreme precipitation, tornadoes and thunderstorms. In two case studies, these findings are implemented into an adjusted general risk management structure. This is enhanced by the use of Geographical Information Systems (GIS) to accomplish a localisation of events and infrastructure. The first example gives insight into the consequences of ice throw from wind turbines and how climate mitigation concepts can act as a framework for an adapted, sustainable energy planning. The second example on the other hand highlights a GIS-based flood risk management for thermal power plants and the benefits of an adjusted corporate risk management cycle. The described approach leads to an integrated management of extreme hydro-meteorological events at power plant site respectively district level by combining two cycles of site-related and local planning in addition to GIS-based analyses. This is demonstrated as an example by the comparison of two districts in Germany. The practical outcome is a comprehensive support for decision-making processes.
N2  - Die vorliegende Arbeit zum Thema “Einflüsse extremer hydro-meteorologischer Ereignisse auf Elektrizitätserzeugung und mögliche Anpassungsmaßnahmen – ein GIS-basierter Ansatz für ein betriebliches Umweltrisikomanagement und erweiterte Klimaschutzkonzepte in Deutschland” identifiziert zunächst die relevanten hydro-meteorologischen Ereignisse und ihre Auswirkungen auf elektrizitätserzeugende Einheiten in Deutschland. Dies sind hier konventionelle thermische Kraftwerke und Kernkraftwerke sowie die Installationen der Erneuerbaren Energien Wasserkraft, Windenergie und Photovoltaik. Im Anschluss werden Anpassungsmaßnahmen und strategien aufgezeigt, die es den Betreibern von Kraftwerken ermöglichen, sich auf ein sich veränderndes Klima vorzubereiten. Durch die verschiedenen Voraussetzungen für Betreiber großer Anlagen und die Regionalplanung und Besitzer von Anlagen Erneuerbarer Energien werden zwei Ansätze verfolgt. Der eine Ansatz beinhaltet betriebliches Umweltrisikomanagement, der andere beleuchtet den Aspekt Anpassung als Erweiterung von Klimaschutzkonzepten. Der Klimawandel in diesem Sinne beinhaltet nicht nur die Veränderungen in Mittelwerten, wie zum Beispiel der regionalen und globalen Lufttemperaturen oder des Niederschlages, sondern auch ein verändertes Verhalten von extremen Einzelereignissen, wie häufigere und schwerere Extremniederschläge, Tornados und Gewitter. In zwei Fallbeispielen werden diese Ergebnisse in eine Risikomanagementstruktur eingebunden und durch die Verwendung von Geographischen Informationssystemen (GIS) lokalisiert und erweitert. Das erste Beispiel zeigt die Konsequenzen von Eiswurf von Windenergieanlagen und wie Klimaschutzkonzepte als Rahmen für eine angepasste, nachhaltige Energieplanung dienen können. Das zweite Beispiel hebt die Notwendigkeit von GIS-gestützten Hochwasserrisikoanalysen für thermische Kraftwerke und die Vorteile eines angepassten betrieblichen Umweltrisikomanagements hervor. Die beschriebene Vorgehensweise kombiniert zwei Managementzyklen. Dabei werden die standortspezifische Planung und Regionalplanung sowie GIS-basierte Analysen verknüpft. Dies wird am Beispiel zweier Landkreise verdeutlicht. Das Resultat ist ein umfassender Ansatz zur Unterstützung von Entscheidungsprozessen.
KW  - Deutschland
KW  - Klimaänderung
KW  - Geoinformationssystem
KW  - Elektrizitätserzeugung
KW  - Unwetter
KW  - Umweltgefährdung
KW  - Klimaschutz
KW  - Extremwetterereignisse
KW  - Klimaschutzkonzept
KW  - Landkreis
KW  - Risikoindex
KW  - Entscheidungsprozess
KW  - Wärmekraftwerk
KW  - Wetter
KW  - Energie
KW  - Klimaschutz
KW  - extreme weather event
KW  - adaptation
KW  - climate action plan
KW  - renewable energies
KW  - district
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-79000
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Jacobs, Graeme
A1  - Bock, Stefanie
A1  - Schuch, Anita
A1  - Moschall, Rebecca
A1  - Schrom, Eva-Maria
A1  - Zahn, Juliane
A1  - Reuter, Christian
A1  - Preiser, Wolfgang
A1  - Rethwilm, Axel
A1  - Engelbrecht, Susan
A1  - Krekau, Thomas
A1  - Bodem, Jochen
T1  - Construction of a high titer Infectious HIV-1 subtype C proviral clone from South Africa
N2  - The Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) subtype C is currently the predominant subtype worldwide. Cell culture studies of Sub-Saharan African subtype C proviral plasmids are hampered by the low replication capacity of the resulting viruses, although viral loads in subtype C infected patients are as high as those from patients with subtype B. Here, we describe the sequencing and construction of a new HIV-1 subtype C proviral clone (pZAC), replicating more than one order of magnitude better than the previous subtype C plasmids. We identify the env-region for being the determinant for the higher viral titers and the pZAC Env to be M-tropic. This higher replication capacity does not lead to a higher cytotoxicity compared to previously described subtype C viruses. In addition, the pZAC Vpu is also shown to be able to down-regulate CD4, but fails to fully counteract CD317.
KW  - HIV
KW  - HIV-1; subtype C; proviral plasmid; viral replication; resistance assays; Vpu; CD317; CD4
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76340
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Kasang, Christa
A1  - Ulmer, Albrecht
A1  - Donhauser, Norbert
A1  - Schmidt, Barabara
A1  - Stich, August
A1  - Klinker, Hartwig
A1  - Kalluvya, Samuel
A1  - Koutsilieri, Eleni
A1  - Rethwilm, Axel
A1  - Scheller, Carsten
T1  - HIV patients treated with low-dose prednisolone exhibit lower immune activation than untreated patients
N2  - Background: HIV-associated general immune activation is a strong predictor for HIV disease progression, suggesting that chronic immune activation may drive HIV pathogenesis. Consequently, immunomodulating agents may decelerate HIV disease progression. Methods: In an observational study, we determined immune activation in HIV patients receiving low-dose (5 mg/day) prednisolone with or without highly-active antiretroviral therapy (HAART) compared to patients without prednisolone treatment. Lymphocyte activation was determined by flow cytometry detecting expression of CD38 on CD8(+) T cells. The monocyte activation markers sCD14 and LPS binding protein (LBP) as well as inflammation markers soluble urokinase plasminogen activated receptor (suPAR) and sCD40L were determined from plasma by ELISA. Results: CD38-expression on CD8+ T lymphocytes was significantly lower in prednisolone-treated patients compared to untreated patients (median 55.40% [percentile range 48.76-67.70] versus 73.34% [65.21-78.92], p = 0.0011, Mann-Whitney test). Similarly, we detected lower levels of sCD14 (3.6 μg/ml [2.78-5.12] vs. 6.11 μg/ml [4.58-7.70]; p = 0.0048), LBP (2.18 ng/ml [1.59-2.87] vs. 3.45 ng/ml [1.84-5.03]; p = 0.0386), suPAR antigen (2.17 μg/ml [1.65-2.81] vs. 2.56 μg/ml [2.24-4.26]; p = 0.0351) and a trend towards lower levels of sCD40L (2.70 pg/ml [1.90-4.00] vs. 3.60 pg/ml [2.95-5.30]; p = 0.0782). Viral load in both groups was similar (0.8 × 105 ng/ml [0.2-42.4 × 105] vs. 1.1 × 105 [0.5-12.2 × 105]; p = 0.3806). No effects attributable to prednisolone were observed when patients receiving HAART in combination with prednisolone were compared to patients who received HAART alone. Conclusions: Patients treated with low-dose prednisolone display significantly lower general immune activation than untreated patients. Further longitudinal studies are required to assess whether treatment with low-dose prednisolone translates into differences in HIV disease progression.
KW  - HIV
KW  - Prednisolon
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75100
ER  - 
TY  - THES
A1  - Höpfner, Philipp Alexander
T1  - Two-Dimensional Electron Systems at Surfaces — Spin-Orbit Interaction and Electronic Correlations
T1  - Zweidimensionale Elektronensysteme auf Oberflächen — Spin-Bahn Wechselwirkung und elektronische Korrelationen
N2  - This thesis addresses three different realizations of a truly two-dimensional electron system (2DES), established at the surface of elemental semiconductors, i.e., Pt/Si(111), Au/Ge(111), and Sn/Si(111). Characteristic features of atomic structures at surfaces have been studied using scanning tunneling microscopy and low energy electron diffraction with special emphasis on Pt deposition onto Si(111). Topographic inspection reveals that Pt atoms agglomerate as trimers, which represent the structural building block of phase-slip domains. Surprisingly, each trimer is rotated by 30° with respect to the substrate, which results in an unexpected symmetry breaking. In turn, this represents a unique example of a chiral structure at a semiconductor surface, and marks Pt/Si(111) as a promising candidate for catalytic processes at the atomic scale. Spin-orbit interactions (SOIs) play a significant role at surfaces involving heavy adatoms. As a result, a lift of the spin degeneracy in the electronic states, termed as Rashba effect, may be observed. A candidate system to exhibit such physics is Au/Ge(111). Its large hexagonal Fermi sheet is suggested to be spin-split by calculations within the density functional theory. Experimental clarification is obtained by exploiting the unique capabilities of three-dimensional spin detection in spin- and angle-resolved photoelectron spectroscopy. Besides verification of the spin splitting, the in-plane components of the spin are shown to possess helical character, while also a prominent rotation out of this plane is observed along straight sections of the Fermi surface. Surprisingly and for the first time in a 2DES, additional in-plane rotations of the spin are revealed close to high symmetry directions. This complex spin pattern must originate from crystalline anisotropies, and it is best described by augmenting the original Rashba model with higher order Dresselhaus-like SOI terms. The alternative use of group-IV adatoms at a significantly reduced coverage drastically changes the basic properties of a 2DES. Electron localization is strongly enhanced, and the ground state characteristics will be dominated by correlation effects then. Sn/Si(111) is scrutinized with this regard. It serves as an ideal realization of a triangular lattice, that inherently suffers from spin frustration. Consequently, long-range magnetic order is prohibited, and the ground state is assumed to be either a spiral antiferromagnetic (AFM) insulator or a spin liquid. Here, the single-particle spectral function is utilized as a fundamental quantity to address the complex interplay of geometric frustration and electronic correlations. In particular, this is achieved by combining the complementary strengths of ab initio local density approximation (LDA) calculations, state-of-the-art angle-resolved photoelectron spectroscopy, and the sophisticated many-body LDA+DCA. In this way, the evolution of a shadow band and a band backfolding incompatible with a spiral AFM order are unveiled. Moreover, beyond nearest-neighbor hopping processes are crucial here, and the spectral features must be attributed to a collinear AFM ground state, contrary to common expectation for a frustrated spin lattice.
N2  - In der vorliegenden Arbeit werden drei unterschiedliche Beispiele für ein zweidimensionales Elektronensystem (2DES) auf der Oberfläche von Elementhalbleitern behandelt: Pt/Si(111), Au/Ge(111) und Sn/Si(111). Atomare Strukturen und deren spezielle Merkmale wurden mit Rastertunnelmikroskopie (STM) und Elektronenbeugung (LEED) untersucht, wobei ein Schwerpunkt die Abscheidung von Pt auf Si(111) war. Hervorzuheben ist hier die Anordnung von Pt Atomen als Trimere, die das Grundgerüst phasenverschobener Domänen bilden. Interessanterweise sind die Trimere um 30° gegenüber dem Substrat verdreht, was einen unerwarteten Symmetriebruch bedeutet. Daher stellt Pt/Si(111) ein einzigartiges Beispiel einer chiralen Struktur auf Halbleitern dar und könnte außerdem für katalytische Prozesse im atomaren Bereich interessant sein. Die Spin-Bahn Wechselwirkung ist auf Oberflächen, die schwere Elemente enthalten, von großer Bedeutung. Hier kann die Spin-Entartung in den elektronischen Zuständen aufgehoben sein, was als Rashba-Effekt bekannt ist. Rechnungen mittels Dichtefunktionaltheorie (DFT) zeigen, dass eine solche Aufspaltung in der hexagonalen Fermi-Fläche von Au/Ge(111) existiert. Experimentell wurde dies mit dreidimensionaler spin- und winkelaufgelöster Photoelektronenspektroskopie bestätigt. Dabei folgt die planare Spin-Komponente einem kreisförmigen Umlaufsinn, während zudem eine starke Aufrichtung des Spins aus der Ebene hinaus entlang gerader Abschnitte der Fermi-Fläche auftritt. Hierbei wurden zum ersten Mal in einem 2DES zusätzliche Rotationen des planaren Spinanteils in der Oberflächenebene nahe von Hochsymmetrierichtungen nachgewiesen. Dieses komplexe Spin-Muster resultiert aus den kristallinen Anisotropien und kann exzellent modelliert werden, indem das Rashba-Modell um Dresselhaus-artige Spin-Bahn Terme höherer Ordnung erweitert wird. Die alternative Verwendung von Gruppe-IV Adatomen bei einer geringeren Bedeckung ändert die Eigenschaften eines 2DES deutlich. Kennzeichnend sind eine verstärkte Ladungsträger-Lokalisierung und ein von Korrelationen bestimmter Grundzustand. Dabei stellt Sn/Si(111) ein Modell-System dar, das zudem ein spin-frustriertes Dreiecksgitter bildet. In einem solchen fehlt üblicherweise die langreichweitige magnetische Ordnung und der Grundzustand ist entweder ein isolierender spiralförmiger Antiferromagnet (AF) oder eine Spin-Flüssigkeit. Zur Analyse des Wechselspiels von geometrischer Frustration und elektronischen Korrelationen dient die Ein-Teilchen Spektralfunktion als Basisgröße. Dazu wurden die sich ergänzenden Stärken von Bandstruktur-Rechnungen in der lokalen Dichtenäherung (LDA), winkelaufgelöster Photoelektronenspektroskopie und Viel-Teilchen Modellen (hier LDA+DCA) kombiniert. Dabei wurde die Existenz eines Schattenbandes und einer Bandrückfaltung nachgewiesen, wobei letztere einen spiralförmigen AF als Grundzustand ausschließt. Vielmehr sind Hüpfprozesse über den nächsten Nachbarn im Gitter hinaus relevant und die spektralen Merkmale sind, trotz der Spin-Frustration, durch einen langreichweitigen kollinearen AF als Grundzustand erklärbar.
KW  - Halbleiteroberfläche
KW  - Elektronengas
KW  - Dimension 2
KW  - scanning tunneling microscopy
KW  - photoelectron spectroscopy
KW  - triangular lattice
KW  - Rashba effect
KW  - spin-orbit coupling
KW  - metal-to-insulator transition
KW  - Rastertunnelmikroskop
KW  - Photoelektronenspektroskopie
KW  - Dreiecksgitter
KW  - Rashba-Effekt
KW  - Spin-Bahn-Wechselwirkung
KW  - Metall-Isolator-Phasenumwandlung
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78876
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Drechsler, Johannes
A1  - Grötzinger, Joachim
A1  - Hermanns, Heike M.
T1  - Characterization of the Rat Oncostatin M Receptor Complex Which Resembles the Human, but Differs from the Murine Cytokine Receptor
N2  - Evaluation of a pathophysiological role of the interleukin-6-type cytokine oncostatin M (OSM) for human diseases has been complicated by the fact that mouse models of diseases targeting either OSM or the OSM receptor (OSMR) complex cannot fully reflect the human situation. This is due to earlier findings that human OSM utilizes two receptor complexes, glycoprotein 130 (gp130)/leukemia inhibitory factor receptor (LIFR) (type I) and gp130/OSMR (type II), both with wide expression profiles. Murine OSM on the other hand only binds to the gp130/OSMR (type II) receptor complex with high affinity. Here, we characterize the receptor usage for rat OSM. Using different experimental approaches (knock-down of the OSMR expression by RNA interference, blocking of the LIFR by LIF-05, an antagonistic LIF variant and stably transfected Ba/F3 cells) we can clearly show that rat OSM surprisingly utilizes both, the type I and type II receptor complex, therefore mimicking the human situation. Furthermore, it displays cross-species activities and stimulates cells of human as well as murine origin. Its signaling capacities closely mimic those of human OSM in cell types of different origin in the way that strong activation of the Jak/STAT, the MAP kinase as well as the PI3K/Akt pathways can be observed. Therefore, rat disease models would allow evaluation of the relevance of OSM for human biology.
KW  - Biologie
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78856
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Aeschlimann, Martin
A1  - Bauer, Michael
A1  - Bayer, Daniela
A1  - Brixner, Tobias
A1  - Cunovic, Stefan
A1  - Fischer, Alexander
A1  - Melchior, Pascal
A1  - Pfeiffer, Walter
A1  - Rohmer, Martin
A1  - Schneider, Christian
A1  - Strüber, Christian
A1  - Tuchscherer, Philip
A1  - Voronine, Dimitri V.
T1  - Optimal open-loop near-field control of plasmonic nanostructures
N2  - Optimal open-loop control, i.e. the application of an analytically derived control rule, is demonstrated for nanooptical excitations using polarization-shaped laser pulses. Optimal spatial near-field localization in gold nanoprisms and excitation switching is realized by applying a shift to the relative phase of the two polarization components. The achieved near-field switching confirms theoretical predictions, proves the applicability of predefined control rules in nanooptical light–matter interaction and reveals local mode interference to be an important control mechanism.
KW  - Chemie
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75256
ER  - 
TY  - THES
A1  - Platt, Christian
T1  - A Common Thread in Unconventional Superconductivity: The Functional Renormalization Group in Multi-Band Systems
T1  - Unkonventionelle Supraleitung in Multi-Band Systemen
N2  - Die supraleitenden Eigenschaften von komplexen Materialsystemen, wie den erst kürzlich entdeckten Eisen-Pniktiden oder den Strontium-Ruthenaten, sind oftmals durch das Zusammenspiel vieler elektronischer Orbitale bestimmt. Um die Supraleitung in derartigen Systemen besser zu verstehen, entwickeln wir in dieser Arbeit eine Multi-Orbital-Implementierung der funktionalen Renormierungsgruppe und untersuchen die Elektronenpaarung in verschiedenen charakteristischen Materialverbindungen. In den Eisen-Pniktiden finden wir hierbei mehrere Spinfluktuationskanäle, die eine Elektronenpaarung hervorrufen, sofern die Paarwellenfunktion einen Vorzeichenwechsel zwischen den verschiedenen genesteten Bereichen der Fermifläche aufweist. Abhängig von den spezifischen Materialeigenschaften, wie der Dotierung oder der Position des Pniktogenatoms, führen diese Spinfluktuationen dann zu $s_{\pm}$-wellenartiger Paarung mit durchgängiger Energielücke oder mit Knoten auf der Fermifläche. In manchen Fällen wird zudem auch $d$-wellenartige Paarung induziert, die in der Nähe des Übergangs zur $s_{\pm}$-Symmetrie einen gemischten $(s+id)$-Zustand mit gebrochener Zeitinversionssymmetrie aufweist. Diese neuartige Phase zeigt faszinierende Eigenschaften, wie zum Beispiel das spontane Entstehen von Supraströmen am Probenrand und um nichtmagnetische Störstellen. Auf Grund der durchgängigen Energielücke ist dieser $(s+id)$-Zustand energetisch begünstigt. Im Folgenden untersuchen wir zudem auch die elektronischen Instabilitäten eines weiteren außergewöhnlichen Materials -- dotiertes Graphen. Diese rein zweidimensionale Kohlenstoffverbindung ist schon seit mehreren Jahren im Fokus der Festkörperforschung und wurde mittlerweile auch durch neuartige experimentelle Verfahren dotiert, ohne die zugrundeliegende hexagonale Gittersturktur merklich zu stören. Eine theoretische Beschreibung dieses Systems erfordert die Berücksichtigung zweier nicht-equivalenter Gitterplätze, was wiederum effektiv als Zwei-Orbital-System aufgefasst werden kann. Durch die besondere Symmetrie der hexagonalen Gitterstruktur sind beide $d$-wellenartigen Paarungskanäle entartet und ahnlich der $(s+id)$-Paarung in den Pniktiden finden wir hier eine chirale $(d+id)$-Paarung in einem weiten Dotierungsbereich um van-Hove Füllung. Des Weiteren identifizieren wir Spin-Triplet-Paarung und eine exotische Form der Spindichtewelle, welche beide durch leichte Veränderung der langreichweitigen Hüpfamplituden und Wechselwirkungensparameter realisiert werden können. Als drittes Beispiel betrachten wir die Supraleitung in dem Strontium-Ruthenat Sr$_2$RuO$_4$. Die Besonderheit dieser Materialverbindung liegt in der möglichen Realisierung einer chiralen Spin-Triplet Paarung, die wiederum faszinierende Eigenschaften wie die Existenz von halbganzzahligen Flussvortizes mit nicht-Abelscher Vertauschungsstatistik aufweisen würde. Mittels eines mikroskopischen Drei-Orbital-Modells und der Berücksichtigung von Spin-Bahn-Kopplung finden wir hierbei, dass moderate ferromagnetische Spinfluktuationen immer noch ausreichen, um diesen speziellen Paarungszustand anzutreiben. Die berechnete Energielücke zeigt im Weiteren sehr starke Anisotropien auf dem $d_{xy}$-Orbital-dominierten Bereich der Fermifläche und verschwindet nahezu vollständig auf den anderen beiden Fermiflächen.
N2  - The superconducting properties of complex materials like the recently discovered iron-pnictides or strontium-ruthenate are often governed by multi-orbital effects. In order to unravel the superconductivity of those materials, we develop a multi-orbital implementation of the functional renormalization group and study the pairing states of several characteristic material systems. Starting with the iron-pnictides, we find competing spin-fluctuation channels that become attractive if the superconducting gap changes sign between the nested portions of the Fermi surface. Depending on material details like doping or pnictogen height, these spin fluctuations then give rise to $s_{\pm}$-wave pairing with or without gap nodes and, in some cases, also change the symmetry to $d$-wave. Near the transition from nodal $s_{\pm}$-wave to $d$-wave pairing, we predict the occurrence of a time-reversal symmetry-broken $(s+id)$-pairing state which avoids gap nodes and is therefore energetically favored. We further study the electronic instabilities of doped graphene, another fascinating material which has recently become accessible and which can effectively be regarded as multi-orbital system. Here, the hexagonal lattice structure assures the degeneracy of two $d$-wave pairing channels, and the system then realizes a chiral $(d+id)$-pairing state in a wide doping range around van-Hove filling. In addition, we also find spin-triplet pairing as well as an exotic spin-density wave phase which both become leading if the long-ranged hopping or interaction parameters are slightly modified, for example, by choosing different substrate materials. Finally, we consider the superconducting state of strontium-ruthenate, a possible candidate for chiral spin-triplet pairing with fascinating properties like the existence of half-quantum vortices obeying non-Abelian statistics. Using a microscopic three orbital description including spin-orbit coupling, we demonstrate that ferromagnetic fluctuations are still sufficient to induce this $\bs{\hat{z}}(p_x\pm ip_y)$-pairing state. The resulting superconducting gap reveals strong anisotropies on the $d_{xy}$-dominated Fermi-surface pocket and nearly vanishes on the other remaining two pockets.
KW  - Supraleitung
KW  - Renormierungsgruppe
KW  - Eisen-basierte Supraleiter
KW  - iron-pnictides
KW  - ruthenates
KW  - graphene
KW  - multi-band superconductivity
KW  - functional renormalization group
KW  - Hochtemperatursupraleitung
KW  - Ruthenate
KW  - Pnictide
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78824
ER  - 
TY  - THES
A1  - Meyer, Jochen
T1  - Muon performance aspects and measurement of the inclusive ZZ production cross section through the four lepton final state with the ATLAS experiment at the LHC
T1  - Aspekte der Leistungsfähigkeit des Myonnachweises und Messung des inklusiven ZZ Wirkungsquerschnitts mittels des Vier-Lepton-Endzustands mit dem ATLAS Experiment am LHC
N2  - The "Large Hadron Collider" (LHC) is currently the most powerful particle accelerator. It provides particle collisions at a center of mass energy in the Tera-electronvolt range, which had never been reached in a laboratory before. Thereby a new era in high energy particle physics has began. Now it is possible to test one of the most precise theories in physics, the Standard Model of particle physics, at these high energies. The purpose is particularly served by four large experiments installed at the LHC, namely "A Toroidal LHC ApparatuS" (ATLAS), the "Compact-Muon-Solenoid" (CMS), the "Large Hadron Collider beauty" (LHCb) and "A Large Ion Collider Experiment" (ALICE). Besides exploring the high energy behavior of the well-established portions of the Standard Model, one of the main objectives is to find the Higgs boson included in the model, but not discovered by any preceding effort. It is of tremendous importance since fermions and heavy electroweak gauge bosons acquire mass because of this boson. Although the success of the Standard Model in describing nature is already undisputed, there are some flaws due to observations inexplicable within this theory only. Therefore searches for physics beyond the Standard Model are promoted at the LHC experiments as well. In order to achieve the defined goals, crucial aspects are firstly precise measurements, to verify Standard Model predictions in detail, and secondly an evaluation of as much information as accessible by the detectors, to recognize new phenomena as soon as possible for subsequent optimizations. Both challenges are only possible with a superior understanding of the detectors. An inevitable contribution to attain this knowledge is a realistic simulation, partially requiring new implementation techniques to describe the very complex instrumentation. The research presented here is performed under the patronage of the ATLAS collaboration with a special focus on measurements done with muon spectrometer. Thus a first central issue is the performance of the spectrometer in terms of physics objects that are recognized by the device, the compatibility of data and the existing simulation as well as its improvement and finally the extension of the acceptance region. Once the excellent behavior and comprehension of the muon spectrometer is demonstrated, a second part addresses one physics use case of reconstructed muons. The electroweak force is part of the Standard Model and causes the interaction of heavy electroweak gauge bosons with fermions as well as their self-interaction. In proton-proton collisions such gauge bosons are produced. However, they decay immediately into a pair of fermions. In case of the Z boson, which is one of the gauge bosons, oppositely charged fermions of the same generation, including muons, emerge. The various decay modes are determined precisely at particle accelerators other than the LHC. However, the associated production of two Z bosons is measured less exactly at those facilities because of a very low cross section. The corresponding results acquired with the ATLAS experiment exceed all previous measurements in terms of statistics and accuracy. They are reported in this thesis as obtained from the observation of events with four charged leptons. The enhancement of the signal yield based on the extension of the muon spectrometer acceptance is especially emphasized as well as alternative methods to estimate background events. Furthermore, the impact on the probing of couplings of three Z bosons and intersection with the search for the Standard Model Higgs boson are pointed out.
N2  - Der "Large Hadron Collider" (LHC) ist der leistungsfähigste Teilchenbeschleuniger unserer Tage. Der Ringbeschleuniger erzeugt Teilchenkollisionen bei einer nie zuvor in einem Labor erreichten Schwerpunktenergie im Bereich von Teraelektronenvolt. Damit hat eine neue Ära in der Hochenergie-Teilchenphysik begonnen, in der eine der präzisesten Theorien der Physik, das Standardmodell der Teilchenphysik, bei diesen hohen Energien überprüft werden kann. Diesem Zweck dienen insbesondere die vier großen Experimente, "A Toroidal LHC ApparatuS" (ATLAS), "Compact-Muon-Solenoid" (CMS), "Large Hadron Collider beauty" (LHCb) und "A Large Ion Collider Experiment" (ALICE), welche am LHC aufgebaut sind. Neben der Erkundung des Hochenergieverhaltens der etablierten Bestandteile des Standardmodells, ist es ein Hauptanliegen das in dem Modell enthaltene Higgs Boson zu finden, welches bei allen bisherigen Bemühungen nicht nachgewiesen werden konnte. Dem Boson kommt eine wichtige Rolle zu, denn es erlaubt eine Erklärung der Massen von Fermionen und von schweren, elektroschwachen Eichbosonen. Obgleich der Erfolg des Standardmodells in seiner Beschreibung der Natur unumstritten ist, gibt es Schwachpunkte aufgrund von Beobachtungen, die die Existenz bislang unentdeckter Teilchen und Wechselwirkungen andeuten. Aus diesem Grund werden zudem Suchen nach Physik jenseits des Standardmodells von den LHC Experimenten betrieben. Um die ausgewiesenen Ziele zu erreichen, sind wesentliche Aspekte zum einen Präzisionsmessungen, um die Vorhersagen des Standardmodells eingehend zu testen, und zum anderen eine Auswertung aller mit den Detektoren zugänglichen Informationen, um Phänomene neuer Physik früh zu erkennen und Analysen daraufhin zu optimieren. Beide Herausforderungen gehen einher mit einem ausgezeichneten Verständnis der Detektoren. Einen unumgänglichen Beitrag dieses Wissen zu erlangen leistet eine realitätsgetreue Simulation, die teilweise neuer Techniken der Implementierung bedarf, um die komplexen Messanlagen zu beschreiben. Die hier präsentierte Forschungsarbeit wurde im Rahmen der ATLAS Kollaboration durchgeführt, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf Messungen des Myon-Spektrometers liegt. Daher ist ein erstes zentrales Thema die Leistungsfähigkeit des Spektrometers hinsichtlich der von ihm identifizierten physikalischen Objekte, die Verträglichkeit aufgenommener Daten mit der existierenden Simulation sowie deren Verbesserung und schließlich die Erweiterung des Akzeptanzbereichs. Nachdem das exzellente Verhalten und Verständnis des Myon-Spektrometers demonstriert ist, befasst sich ein zweiter Teil mit einem physikalischen Anwendungsbereich gefundener Myonen. Die elektroschwache Kraft ist Teil des Standardmodells und verursacht die Wechselwirkung der schweren, elektroschwachen Eichbosonen mit Fermionen sowie ihre Selbstwechselwirkung. In Proton-Proton Kollisionen werden solche Bosonen produziert, die jedoch sofort wieder in ein Fermionen-Paar zerfallen. Im Falle des Z Bosons, welches solch ein Eichboson ist, entstehen entgegengesetzt geladene oder neutrale Fermionen der selben Generation, darunter auch Myonen. Die verschiedenen Zerfallsmodi sind bereits an anderen Beschleunigern als dem LHC bestimmt worden. Die gleichzeitige Produktion zweier Z Bosonen wurde jedoch aufgrund des sehr kleinen Wirkungsquerschnittes weniger exakt an diesen Einrichtungen gemessen. Die entsprechenden, mit dem ATLAS Experiment gewonnenen Resultate, übersteigen alle vorherigen Messungen hinsichtlich ihrer Statistik und Genauigkeit. Wie sie aus beobachteten Ereignissen mit vier geladenen Leptonen gewonnen werden, ist in dieser Arbeit ausgeführt. Besonders betont wird die gesteigerte Signalaufnahme durch die Erweiterung des Akzeptanzbereichs des Myon-Spektrometers sowie alternative Methoden zur Abschätzung von Untergrundereignissen. Außerdem werden Auswirkungen auf die Erforschung von Kopplungen dreier Z Bosonen sowie Überschneidungen mit der Suche nach dem Higgs Boson des Standardmodells erläutert.
KW  - ATLAS <Teilchendetektor>
KW  - LHC
KW  - Myon
KW  - Standardmodell
KW  - Higgs
KW  - Myon
KW  - Z Boson
KW  - ATLAS
KW  - standard model
KW  - muon
KW  - Z boson
KW  - Higgs
KW  - inclusive cross section
KW  - Elementarteilchenphysik
KW  - Vektorboson
KW  - Wirkungsquerschnitt
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78793
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TY  - THES
A1  - Shuvaev, Alexey
T1  - Spectroscopic study of manganites with magnetoelectric coupling
T1  - Spektroskopische Untersuchungen an Manganoxyd-verbindungen mit magnetoelektrischer Kopplung
N2  - The present thesis is devoted to the spectroscopic study of rare earth manganites RMnO3 (R = Gd, Dy, Tb, Eu(1 - x)Y(x)) in the submillimeter frequency range. A dynamic manifestation of a strong magnetoelectric coupling in these systems is the existence of electromagnons - spin waves excited by the electric component of the electromagnetic wave. The exact analytical solution of the Landau-Lifshitz equations obtained for cycloidal antiferromagnets builds the bridge between the inelastic neutron scattering and the optical experiments. A semi-quantitative agreement is achieved between the theory and the results by these two experimental techniques. Two suggested mechanisms of the magnetoelectric coupling, the inverse Dzyaloshinskii-Moriya (IDM) interaction and the symmetric Heisenberg exchange (HE) striction, are introduced in a perturbative manner. The qualitative conclusions regarding both static and dynamic electric properties are also in agreement with the experiment. GdMnO3 is the system in which the electromagnons were first detected at low frequencies. Far infrared measurements in GdMnO3 presented here have confirmed the existence of a second high frequency electromagnon at 75 reciprocal centimeter. The detection of an additional mode suggests the existence of at least short range ferroelectric order. Such order has not been observed in static experiments so far. The electromagnons in Eu(1 - x)Y(x)MnO3 helped to clarify the role of the rare earth magnetism. As the Y(3+) ions are diamagnetic and Eu(3+) ions possess Van Vleck paramagnetism only, it is the Mn subsystem that is primarily responsible for the magnetoelectric properties of rare earth manganites. The electromagnons in DyMnO3 and TbMnO3 do not change their excitation conditions upon the flop of the spin cycloid in external magnetic fields. This fact still lacks consistent theoretical explanation. Detailed measurements on TbMnO3 of different orientations have allowed to prove the existence of the IDM electromagnon. The study of DyMnO3 in external magnetic fields has shown that, depending on the Dy ordering, the electromagnons and static electric polarization can be either enhanced or suppressed. Thus, the magnetic order of rare earth moments still plays an important role. As a general result of the present work, the IDM interaction is capable to describe the static electric polarization and the weak electro-active excitation in the high-field phase of TbMnO3. The HE model is successful in explaining the high frequency electromagnon, including its excitation conditions and the spectral weight. However, both models are still unable to describe the energy and the spectral weight of the low frequency electromagnon. Further theoretical and experimental efforts are required in this direction.
N2  - Die vorliegende Dissertation befasst sich mit den spektroskopischen Untersuchungen von Manganaten der Seltenen Erden im Bereich der Submillimeterwellen. Spektroskopisches Merkmal der starken elektromagnetischen Kopplung ist die Existenz der Elektromagnonen - Spinwellen, die durch das elektrische Feld des Lichtes angeregt werden. Die Lösung der Landau-Lifshitz Gleichungen für die zykloidale magnetische Ordnung verbindet die inelastische Neutronstreuung mit den optischen Experimenten. Eine halbquantitative Übereinstimmung wurde zwischen der Theorie und diesen zwei experimentellen Techniken erreicht. Zwei Mechanismen der magnetoelektrischen Kopplung, die inverse Dzyaloshinskii-Moriya (IDM) Wechselwirkung und das auf den symmetrischen Heisenberg Austausch basierte Modell, werden in einer perturbativen Art eingefürt. Die Ferninfrarotmessungen an GdMnO3 zeigen die Existenz eines zweiten Elektromagnons bei 75 Reziprokzentimeter. Diese Beobachtung deutet auf die Existenz von zumindest kurzweitigen ferroelektrischen Ordnungsparameter in GdMnO3. Die Untersuchung der Elektromagnonen in Eu(1 - x)Y(x)MnO3 Mischsystemen hat die Rolle des Magnetismus der Seltenen Erden geklärt. Nachdem Y(3+) Ionen diamagnetisch sind und Eu(3+) Ionen nur Van Vleck Paramagnetismus aufweisen, ist das Mn Untersystem vorrangig für die magnetoelektrischen Eigenschaften der Selten-Erd-Manganaten verantwortlich. Die Untersuchung von DyMnO3 in äußeren Magnetfeldern hat gezeigt, dass, je nach magnetischer Ordnung von Dy, die Elektromagnonen und die statische elektrische Polarization entweder erhöht oder unterdrückt werden können. Daher spielt die magnetische Ordnung der Seltenen Erde eine wichtige Rolle. Nach der Rotation der Spinzykloide in äußeren Magnetfeldern ändern die Elektromagnonen in DyMnO3 und TbMnO3 ihre Auswahlregeln nicht. Für diese Beobachtung fehlt jedoch noch eine übereinstimmende theoretische Erklärung. Die genauen Messungen von unterschiedlich orientierten TbMnO3 Proben ermöglichten einen schwachen elektrischen Beitrag bei 21 Reziprokzentimeter zu detektieren. Das ist die erste direkte Beobachtung einer dynamischen Anregung der IDM Wechselwirkung. Zusammenfassend, kann die IDM Wechselwirkung die statische elektrische Polarization und die schwache elektrische Anregung in der Hochfeldphase von TbMnO3 gut beschreiben. Das HE Modell wird erfolgreich bei der Erklärung des Hochfrequenzelektromagnons, dessen Auswahlregeln und des Spektralgewichts angewandt. Beide Modelle sind jedoch noch nicht in der Lage die Energie und das Spektralgewicht des Niederfrequenzelektromagnons zu beschreiben. Weitere theoretische Anstrengungen sind nötig um die noch verbleibenden offenen Fragen zu klären.
KW  - Manganverbindungen
KW  - Seltenerdverbindungen
KW  - FIR-Spektroskopie
KW  - Terahertz
KW  - Elektromagnon
KW  - Seltene Erden
KW  - Inkommensurable Zykloide
KW  - Magnetoelektrischer Effekt
KW  - Terahertz spectroscopy
KW  - Rare earth manganites
KW  - Electromagnon
KW  - Magnetoelectric effect
KW  - Incommensurate spin structure
KW  - Spektroskopie
KW  - Multiferroikum
KW  - Manganate
KW  - Dielektrikum
KW  - Magnon
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78719
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TY  - THES
A1  - Paxian, Andreas
T1  - Future changes in climate means and extremes in the Mediterranean region deduced from a regional climate model
T1  - Zukünftige Veränderungen von Klimamittelwerten und -extremwerten im Mittelmeerraum abgeleitet von einem regionalen Klimamodell
N2  - The Mediterranean area reveals a strong vulnerability to future climate change due to a high exposure to projected impacts and a low capacity for adaptation highlighting the need for robust regional or local climate change projections, especially for extreme events strongly affecting the Mediterranean environment. The prevailing study investigates two major topics of the Mediterranean climate variability: the analysis of dynamical downscaling of present-day and future temperature and precipitation means and extremes from global to regional scale and the comprehensive investigation of temperature and rainfall extremes including the estimation of uncertainties and the comparison of different statistical methods for precipitation extremes. For these investigations, several observational datasets of CRU, E-OBS and original stations are used as well as ensemble simulations of the regional climate model REMO driven by the coupled global general circulation model ECHAM5/MPI-OM and applying future greenhouse gas (GHG) emission and land degradation scenarios.
N2  - Der Mittelmeerraum weist eine starke Vulnerabilität gegenüber dem zukünftigen Klimawandel auf, da für diese Region starke klimatische Auswirkungen vorhergesagt werden, aber nur eine geringe Anpassungsfähigkeit besteht. Daher werden präzise Vorhersagen des regionalen oder lokalen Klimawandels benötigt, v.a. für Extremereignisse, welche den Mittelmeer-Lebensraum stark beeinträchtigen. Die vorliegende Studie untersucht zwei Hauptaspekte der Klimavariabilität im Mittelmeerraum: Zum Einen wird das dynamische Downscaling gegenwärtiger und zukünftiger Mittelwerte und Extremereignisse von Temperatur und Niederschlag von der globalen zur regionalen Skala analysiert. Zum Anderen wird eine umfassende Untersuchung von Temperatur- und Niederschlagsextremen samt Unsicherheitsabschätzung und Vergleich unterschiedlicher statistischer Methoden zur Bestimmung von Niederschlagsextremen durchgeführt. Für diese Untersuchungen stehen verschiedene Beobachtungsdaten von CRU, E-OBS und Messstationen sowie Ensemble-Simulationen des regionalen Klimamodells REMO zur Verfügung, das vom gekoppelten globalen “General Circulation Model” ECHAM5/MPI-OM angetrieben wird und zukünftige Treibhausgasemissions- und Landnutzungsänderungs-Szenarien verwendet.
KW  - Mittelmeerraum
KW  - Klima
KW  - Klimaänderung
KW  - Temperatur
KW  - Modell
KW  - Niederschlag
KW  - Klimaschwankung
KW  - Klimamodellierung
KW  - regionales Klimamodell
KW  - Mittelmeer
KW  - Modellierung
KW  - Extremwertstatistik
KW  - climate modelling
KW  - regional climate model
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72155
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TY  - THES
A1  - Schaub, Kerstin
T1  - As Written in the Flesh. The Human Body as Medium of Cultural Identity and Memory in Fiction from New Zealand
T1  - As Written in the Flesh. Der menschliche Körper als Mittler kultureller Identität und Erinnerung in Fiktionstexten aus Neuseeland
N2  - This dissertation focuses on selected novels written by contemporary indigenous authors from Aotearoa/New Zealand and examines the fictional imagination of the human body as a medium of cultural identity and memory. The novels discussed are Keri Hulme’s »The Bone People« (1984), »Nights in the Gardens of Spain« (1995) and »The Uncle’s Story« (2000) by Witi Ihimaera as well as James George’s »Hummingbird« (2003). In order to further decolonisation processes and to come to terms with the colonial past and the complexity of present realities, the fictional works position the human body as an active entity in the negotiation of specific cultural epistemologies. This project explores the narrative translation of corporeality that is used to locate alternative concepts of identity and cultural memory. Taking into account indigenous perspectives, this thesis makes use of the current theoretical approaches presented by pragmatism and affect theory in order to analyse the investment of the novels in feeling and the reciprocal relationship between text and corporeality depicted by the narratives. On the one hand, the novels aim to undermine oppressive and marginalising categories by placing particular emphasis on »sensuous gaps« in the text. On the other hand, the narratives intend to construct alternative identities and evoke specific aspects of indigenous histories and knowledge by imagining the human body in terms of »sensuous inscription«. The novels portray individuals who act from a place in-between different cultures, and articulate a desire to dissolve polarities and emphasise individual and cultural transformation as a formative element in the creation of complex identities and new perspectives.
N2  - Diese Dissertation stellt einige ausgewählte Romane, die von zeitgenössischen neuseeländischen Autoren mit Wurzeln in der Maori-Kultur stammen, im Hinblick auf deren Darstellung des menschlichen Körpers als Mittler kultureller Identität und Erinnerung in den Fokus. Betrachtet werden Keri Hulmes »The Bone People« (1984), die beiden Romane »Nights in the Gardens of Spain« (1995) und »The Uncle’s Story« (2000) von Witi Ihimaera sowie James Georges »Hummingbird« (2003). Im Zuge von Dekolonialisierungsprozessen, der Vergangenheitsbewältigung und Komplexität gegenwärtiger Realitäten positionieren die Fiktionstexte den menschlichen Körper als vermittelnde Instanz kulturspezifischer Epistemologien. Besondere Aufmerksamkeit richtet diese Arbeit auf die im fiktionalen Rahmen angestrebte Translation von Leiblichkeit, die zur Verortung alternativer Identitätskonzepte und kultureller Erinnerungsmuster sinnstiftend genutzt wird. Unter Berücksichtigung indigener Konzepte werden neuere Ansätze des Pragmatismus und der Affekttheorie für die literaturwissenschaftliche Analyse herangezogen, um die sinnlich-emotional gefasste Investition der Romane und die Wechselbeziehung zwischen Text und Körperlichkeit, die in den Fiktionstexten zum Tragen kommt, zu untersuchen. Dabei rücken die Narrationen zum einen eine Unterhöhlung einschränkender und marginalisierender Lebensmodelle durch eine Betonung »sinnlicher Risse« im Textfluss in den Vordergrund; zum anderen beabsichtigen sie durch eine »sinnliche Gravur« des imaginierten menschlichen Körpers eine Konstruktion alternativer Identitäten und kulturspezifischer indigener Erinnerungsstiftung. Die Romane zeichnen Individuen, die zwischen mehreren kulturellen Horizonten agieren, und artikulieren dabei ein Bestreben, Polaritäten aufzulösen und durch die Betonung individueller und kultureller Transformation komplexe Identitäten und neue Perspektiven zu verhandeln.
KW  - Postkoloniale Literatur
KW  - Neuseeland
KW  - Kulturelle Identität <Motiv>
KW  - Körper <Motiv>
KW  - Postcolonial literature
KW  - New Zealand
KW  - cultural identity
KW  - body <motif>
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78336
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TY  - THES
A1  - Bäuerlein, Carina
T1  - Identification of new predictive markers for an early diagnosis of an imminent acute Graft-versus-Host Disease
T1  - Bestimmung neuer prädiktiver Marker zur Früherkennung einer drohenden akuten Graft-versus-Host Disease
N2  - Acute graft-versus-host disease (aGvHD) is an immune syndrome associated with allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT) that is mediated by alloreactive donor T cells attacking the gastrointestinal tract, liver, and skin of the host. Early diagnosis remains problematic and to date mainly relies on clinical symptoms and histopathology. Previously, different groups demonstrated that in order to cause aGvHD, alloreactive T cells require the expression of appropriate homing receptors to efficiently migrate from their priming sites to their target tissues. Therefore, the development of a predictive test based on the homing receptor expression profile of peripheral blood T cells seems attractive to identify patients at risk before the onset of aGvHD. The aim of this study was to analyze migrating alloreactive donor T cell kinetics in the peripheral blood early after allo-HCT in a murine model across minor histocompatibility antigens (miHAg) followed by a precise characterization of the homing receptor expression profile of migrating donor lymphocytes in order to identify suitable predictive markers. Combining daily bioluminescence imaging (BLI) and flow cytometry (FC) allowed defining two weeks of massive alloreactive donor T cell migration before clinical aGvHD symptoms became apparent. Peripheral blood donor T lymphocytes highly up-regulated the homing markers α4β7 integrin, and P- and E-selectin-ligand at peak time points of cell migration. The combination with the activation markers CD25 and CD69 and low expression levels of L-selectin allowed alloreactive donor T cell definition. Based on this migration phase we postulated a potential diagnostic window to precisely identify alloreactive donor T cells upon their homing receptor expression profile. Consequently, targeted pre-emptive treatment with rapamycin starting at the earliest detection time point of alloreactive donor T cells in the peripheral blood (day+6) significantly prolonged survival of treated mice. Based on this data, we propose a potential diagnostic window for alloreactive cell detection based on their homing receptor expression profile for a timely and effective therapeutic intervention before the clinical manifestation of aGvHD.
N2  - Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist oft die einzig mögliche Behandlungsmethode für maligne und nicht-maligne hämatologische Erkrankungen. Die Graft-versus-Host Disease stellt den größten, limitierenden Faktor dieser Therapie dar. Bei diesem Immunsyndrom greifen alloreaktive Spender-T-Zellen gezielt Organe des Empfängers an, insbesondere den Gastrointestinaltrakt, die Leber und die Haut. Die frühe Diagnose einer bevorstehenden, akuten GvHD gestaltet sich nach wie vor schwierig und basiert heutzutage hauptsächlich auf dem Auftreten klinischer Symptome und histopathologischen Befunden. Die Entwicklung eines prädiktiven Tests zur Früherkennung gefährdeter Patienten hat daher hohe Priorität. Verschiedene Gruppen zeigten kürzlich, dass Spender-T-Zellen spezifische Rezeptoren, sogenannte Homing-Rezeptoren, exprimieren müssen, um in die Zielorgane einwandern zu können. Deshalb scheint die Entwicklung eines auf dem spezifischen Homing-Rezeptor-Expressionsmuster der T-Zellen im peripheren Blut basierenden Tests vielversprechend, um gezielt Patienten zu identifizieren, die möglicherweise eine aGvHD entwickeln werden. Das Ziel dieser Arbeit war die genaue Analyse der Migrationskinetik alloreaktiver Spender-T-Zellen im peripheren Blut in einem klinisch relevanten Mausmodell mit Unterschieden in minor Histokompatibilitätsantigenen. Es folgte eine präzise Charakterisierung des Homing-Rezeptor-Expressionsprofils der migrierenden Spenderlymphozyten zu ausgewählten Zeitpunkten nach Transplantation, um mögliche, geeignete Rezeptoren für einen prädiktiven Test zu identifizieren. Die Kombination von täglicher in vivo Bildgebung der transplantierten Mäuse mit durchflusszytometrischen Analysen des peripheren Blutes ermöglichte es, eine zweiwöchige Phase massiver Spenderzellmigration vor dem Auftreten klinischer aGvHD Symptome zu definieren. Die detektierten Spenderlymphozyten zeigten eine stark erhöhte Expression des für die Migration in den Gastrointestinaltrakt wichtigen Moleküls α4β7 Integrin sowie der Liganden für P- und E-Selektin, die in das Haut-Homing involviert sind. Die Kombination dieser Marker mit der stark reduzierten Expression von L-Selektin, einem Marker für naive T-Zellen, sowie der signifikant höheren Expression der Aktivierungsmarker CD25 und CD69 im Vergleich zu syngen transplantierten Kontrolltieren ermöglichte die Definition von alloreaktiven Spender-T-Zellen. Eine gezielte, vorbeugende Behandlung mit Rapamycin, beginnend am Tag der Detektion erster alloreaktiver T-Zellen (Tag+6), erhöhte die Überlebensrate der behandelten Mäuse. Aufgrund dieser Daten schlagen wir ein potentielles, diagnostisches Fenster zur Anwendung prädiktiver Tests vor, um Patienten, mit erhöhtem aGvHD-Risiko rechtzeitig zu identifizieren und vorbeugend behandeln zu können.
KW  - Transplantat-Wirt-Reaktion
KW  - Graft-versus-host disease
KW  - Mausmodell
KW  - T-Zellhoming
KW  - Graft-versus-host disease
KW  - mouse model
KW  - T cell homing
KW  - Maus
KW  - Blutstammzelle
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78489
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TY  - THES
A1  - Kämpf, Anne Kristina
T1  - Does methylphenidate cause a cytogenetic effect in children with attention deficit hyperactivity disorder?
T1  - Zytogenetische Veränderungen durch Methylphenidat bei Kindern mit ADHS?
N2  - MPH wird seit über 50 Jahren zur Therapie des ADHS eingesetzt. Gerade in den letzten Jahren wurde deutlich, dass der Einsatz ohne fundierte Kenntnis über mögliche Langzeit-effekte erfolgte, da zum Zeitpunkt der Zulassung aufgrund der begrenzten technischen Möglichkeiten weniger strenge und weniger umfassende Einschränkungen beachtet wer-den mussten (Walitza, Werner et al. 2007). Da in den letzten Jahren die Anzahl der verschrieben Tagesdosen MPH sprunghaft anstiegen, ist es wichtig, auch die langfristigen Nebenwirkungen von MPH zu untersuchen (Janhsen 2007). Eine Studie von El-Zein et al. von 2005 brachte die Frage auf, ob MPH eventuell Genomschäden hervorrufe. Bei 11 von 12 untersuchten Kindern wurde unter der Therapie mit MPH um das 2,4fache erhöhte Mikrokernfrequenzen gefunden (El-Zein, Abdel-Rahman et al. 2005). Dies beunruhig-te vor allem im Hinblick auf das mit erhöhten Mikrokernfrequenzen korrelierte erhöhte Karzinomrisiko. Eine daraufhin von Walitza et al. durchgeführte Studie, die ebenfalls Mikrokernfrequenzen in peripheren Blutzellen untersuchte (Walitza, Werner et al. 2007), konnte keine Hinweise auf eine Genomschädigung durch MPH erbringen. Zahlreiche weitere Untersuchungen zur potentiellen Genomschädigung durch MPH konnten die Ergebnisse durch in vivo- oder in vitro-Studien nicht bestätigen und kritisierten die ge-ringe Stichprobengröße sowie mangelnde Transparenz der Arbeit von El-Zein (Preston, Kollins et al. 2005; El-Zein, Hay et al. 2006; Holtmann, Kaina et al. 2006; Suter, Martus et al. 2006). Da jedoch keine weitere Studie sich konkret mit zytogenetischen Effekten in peripheren Blutzellen befasste, soll die vorliegende Arbeit dazu dienen, den Verdacht einer Genomschädigung endgültig auszuräumen (Walitza, Kampf et al. 2009). Dazu wurde eine größere Gruppe von Kindern eingeschlossen, sowie Untersuchungen zu verschiedenen Zeitpunkten während der MPH-Einnahme, bis hin zu Untersuchungen nach einem Zeitraum von 12 Monaten der MPH- Einnahme, durchgeführt. Mit Hilfe eines Mikrokerntestes wurden in der vorliegenden Studie versucht, DNS-Schäden an periphe-ren Lymphozyten zu bestimmen, um daraus auf ein potentiell erhöhtes Krebsrisiko schließen zu können. Im Vergleich mit einer gesunden Kontrollgruppe waren die Werte von ADHS-Kindern ohne MPH-Therapie sowie nach 3 und 12 Monaten MPH-Therapie zwar signifikant er-höht, diese gesunde Kontrollgruppe wies jedoch im Vergleich mit internationalen Refe-renzwerten eine extrem niedrige Mikrokernfrequenz auf, so dass davon ausgegangen werden muss, dass diese Vergleiche nur begrenzte Aussagekraft haben. In keiner der verschiedenen mit MPH therapierten Gruppen konnten über die Dauer der Einnahme eine signifikant Erhöhung der Mikrokernfrequenzen im Vergleich zu den Werten vor Einnahmebeginn nachgewiesen werden, was den Schluss zulässt, dass eine Therapie mit Methylphenidat in therapieüblichen Dosen bei Kindern das Erbgut nicht zu schädigen scheint. Dieses Ergebnis bestätigen inzwischen auch weitere Studien. Der Mikrokerntest erfasst Genomschäden, nicht jedoch etwaige tumorpromovierende Eigenschaften des verabreichten Medikaments. Damit ist unklar, ob MPH auf andere Art als über eine Schädigung des Genoms das Karzinomrisiko erhöhen könnte. Erste epidemiologische Studien sehen jedoch keinen Hinweis auf eine wie auch immer entstandene erhöhte Karzinominzidenz unter der Therapie mit MPH (Selby, Friedman et al. 1989; Oestreicher, Friedman et al. 2007). Hier scheinen jedoch weitere epidemiologische Studien, die mög-lichst große Zeitspannen umfassen, nötig zu sein
N2  - Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is the most frequent psychiatric disorder in children and adolescents and is often treated with methylphenidate (MPH), resulting in MPH exposure in more than 1% of all children in many countries. A 2005 report on cytogenetic effects in peripheral lymphocytes from 12 ADHD children treated for 3 months with MPH raised questions about its genetic toxicity and potential carcinogenicity. A healthy control group (23 individuals), a chronically MPH-treated (>12 months) group (21 patients), and a drug naïve group of ADHD-affected children (26 patients), which was analyzed again after 3 months (17 patients) and 6 months (11 patients), provided samples for analysis of micronucleated lymphocytes. No significant alteration in genomic damage as seen as micronucleus frequency in peripheral lypmphocytes was detected after MPH treatment. No indication for genomic damage induced by MPH was obtained in this study. Ongoing studies in the USA, as well as continuation of recently published epidemiological cancer incidence analysis should provide additional reassurance for MPH-treated ADHD patients.
KW  - Methylphenidat
KW  - Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom
KW  - Kleinkern
KW  - micronucleus assay
KW  - cytogenetic effects
KW  - mutagenicity
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77652
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Heddergott, Nico
A1  - Krüger, Timothy
A1  - Babu, Sujin B.
A1  - Wei, Ai
A1  - Stellamanns, Erik
A1  - Uppaluri, Sravanti
A1  - Pfohl, Thomas
A1  - Stark, Holger
A1  - Engstler, Markus
T1  - Trypanosome Motion Represents an Adaptation to the Crowded Environment ofthe Vertebrate Bloodstream
N2  - Blood is a remarkable habitat: it is highly viscous, contains a dense packaging of cells and perpetually flows at velocities varying over three orders of magnitude. Only few pathogens endure the harsh physical conditions within the vertebrate bloodstream and prosper despite being constantly attacked by host antibodies. African trypanosomes are strictly extracellular blood parasites, which evade the immune response through a system of antigenic variation and incessant motility. How the flagellates actually swim in blood remains to be elucidated. Here, we show that the mode and dynamics of trypanosome locomotion are a trait of life within a crowded environment. Using high-speed fluorescence microscopy and ordered micro-pillar arrays we show that the parasites mode of motility is adapted to the density of cells in blood. Trypanosomes are pulled forward by the planar beat of the single flagellum. Hydrodynamic flow across the asymmetrically shaped cell body translates into its rotational movement. Importantly, the presence of particles with the shape, size and spacing of blood cells is required and sufficient for trypanosomes to reach maximum forward velocity. If the density of obstacles, however, is further increased to resemble collagen networks or tissue spaces, the parasites reverse their flagellar beat and consequently swim backwards, in this way avoiding getting trapped. In the absence of obstacles, this flagellar beat reversal occurs randomly resulting in irregular waveforms and apparent cell tumbling. Thus, the swimming behavior of trypanosomes is a surprising example of micro-adaptation to life at low Reynolds numbers. For a precise physical interpretation, we compare our high-resolution microscopic data to results from a simulation technique that combines the method of multi-particle collision dynamics with a triangulated surface model. The simulation produces a rotating cell body and a helical swimming path, providing a functioning simulation method for a microorganism with a complex swimming strategy
KW  - Biologie
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78421
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TY  - JOUR
A1  - Darwish, Hany W.
A1  - Attia, Mohamed I.
T1  - New spectrofluorimetric methods for determination of melatonin in the presence of N-{2-[1-({3-[2-(acetylamino)ethyl]-5-methoxy-1H-indol-2-yl}methyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]- ethyl}acetamide: a contaminant in commercial melatonin preparations
N2  - Background: Melatonin (MLT) has many health implications, therefore it is of valuable importance to develop specific analytical methods for determination of MLT in the presence of its main contaminant, N-{2-[1-({3-[2-(acetylamino)ethyl]-5-methoxy-1H-indol-2-yl}methyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethyl}acetamide (10). For development of these analytical methods, compound 10 had to be prepared in an adequate amount. Results: Compound 10 was synthesized in six steps starting from 5-methoxyindole-2-carboxylic acid (1). Analytical performance of the proposed spectrofluorimetric methods was statistically validated with respect to linearity, accuracy, precision and specificity. The proposed methods were successfully applied for the assay of MLT in laboratory prepared mixtures containing up to 60 % of compound 10 and in commercial MLT tablets with recoveries not less than 99.00 %. No interference was observed from common pharmaceutical additives and the results were favorably compared with those obtained by a reference method. Conclusions: This work describes simple, sensitive, and reliable second derivative spectrofluorimetric method in addition to two multivariate calibration methods, principal component regression (PCR) and partial least square (PLS), for the determination of MLT in the presence of compound 10.
KW  - Chemie
KW  - Melatonin
KW  - Contaminants
KW  - Synthesis
KW  - Spectrofluorimetry
KW  - Commercial preparations
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78234
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Schäfer, Simon
A1  - Weibel, Stephanie
A1  - Donat, Ulrike
A1  - Zhang, Qian
A1  - Aguilar, Richard J.
A1  - Chen, Nanhai G.
A1  - Szalay, Aladar A.
T1  - Vaccinia virus-mediated intra-tumoral expression of matrix metalloproteinase 9 enhances oncolysis of PC-3 xenograft tumors
N2  - Background: Oncolytic viruses, including vaccinia virus (VACV), are a promising alternative to classical mono-cancer treatment methods such as surgery, chemo- or radiotherapy. However, combined therapeutic modalities may be more effective than mono-therapies. In this study, we enhanced the effectiveness of oncolytic virotherapy by matrix metalloproteinase (MMP-9)-mediated degradation of proteins of the tumoral extracellular matrix (ECM), leading to increased viral distribution within the tumors. Methods: For this study, the oncolytic vaccinia virus GLV-1h255, containing the mmp-9 gene, was constructed and used to treat PC-3 tumor-bearing mice, achieving an intra-tumoral over-expression of MMP-9. The intra-tumoral MMP-9 content was quantified by immunohistochemistry in tumor sections. Therapeutic efficacy of GLV-1h255 was evaluated by monitoring tumor growth kinetics and intra-tumoral virus titers. Microenvironmental changes mediated by the intra-tumoral MMP-9 over-expression were investigated by microscopic quantification of the collagen IV content, the blood vessel density (BVD) and the analysis of lymph node metastasis formation. Results: GLV-1h255-treatment of PC-3 tumors led to a significant over-expression of intra-tumoral MMP-9, accompanied by a marked decrease in collagen IV content in infected tumor areas, when compared to GLV-1h68-infected tumor areas. This led to considerably elevated virus titers in GLV-1h255 infected tumors, and to enhanced tumor regression. The analysis of the BVD, as well as the lumbar and renal lymph node volumes, revealed lower BVD and significantly smaller lymph nodes in both GLV-1h68- and GLV-1h255- injected mice compared to those injected with PBS, indicating that MMP-9 over-expression does not alter the metastasis-reducing effect of oncolytic VACV. Conclusions: Taken together, these results indicate that a GLV-1h255-mediated intra-tumoral over-expression of MMP-9 leads to a degradation of collagen IV, facilitating intra-tumoral viral dissemination, and resulting in accelerated tumor regression. We propose that approaches which enhance the oncolytic effect by increasing the intra-tumoral viral load, may be an effective way to improve therapeutic outcome.
KW  - Biochemie
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78220
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Schick, Martin Alexander
A1  - Isbary, Jobst Tobias
A1  - Stueber, Tanja
A1  - Brugger, Juergen
A1  - Stumpner, Jan
A1  - Schlegel, Nicolas
A1  - Roewer, Norbert
A1  - Eichelbroenner, Otto
A1  - Wunder, Christian
T1  - Effects of crystalloids and colloids on liver and intestine microcirculation and function in cecal ligation and puncture induced septic rodents
N2  - Background: Septic acute liver and intestinal failure is associated with a high mortality. We therefore investigated the influence of volume resuscitation with different crystalloid or colloid solutions on liver and intestine injury and microcirculation in septic rodents. Methods: Sepsis was induced by cecal ligation and puncture (CLP) in 77 male rats. Animals were treated with different crystalloids (NaCl 0.9% (NaCl), Ringer’s acetate (RA)) or colloids (Gelafundin 4% (Gel), 6% HES 130/0.4 (HES)). After 24 h animals were re-anesthetized and intestinal (n = 6/group) and liver microcirculation (n = 6/group) were obtained using intravital microscopy, as well as macrohemodynamic parameters were measured. Blood assays and organs were harvested to determine organ function and injury. Results: HES improved liver microcirculation, cardiac index and DO2-I, but significantly increased IL-1β, IL-6 and TNF-α levels and resulted in a mortality rate of 33%. Gel infused animals revealed significant reduction of liver and intestine microcirculation with severe side effects on coagulation (significantly increased PTT and INR, decreased haemoglobin and platelet count). Furthermore Gel showed severe hypoglycemia, acidosis and significantly increased ALT and IL-6 with a lethality of 29%. RA exhibited no derangements in liver microcirculation when compared to sham and HES. RA showed no intestinal microcirculation disturbance compared to sham, but significantly improved the number of intestinal capillaries with flow compared to HES. All RA treated animals survided and showed no severe side effects on coagulation, liver, macrohemodynamic or metabolic state. Conclusions: Gelatine 4% revealed devastated hepatic and intestinal microcirculation and severe side effects in CLP induced septic rats, whereas the balanced crystalloid solution showed stabilization of macro- and microhemodynamics with improved survival. HES improved liver microcirculation, but exhibited significantly increased pro-inflammatory cytokine levels. Crystalloid infusion revealed best results in mortality and microcirculation, when compared with colloid infusion.
KW  - Medizin
KW  - Sepsis
KW  - Microcirculation
KW  - Colloids
KW  - HES
KW  - Crystalloids
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78151
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Knies, Kerstin
A1  - Schuster, Beatrice
A1  - Ameziane, Najim
A1  - Rooimans, Martin
A1  - Bettecken, Thomas
A1  - de Winter, Johan
A1  - Schindler, Detlev
T1  - Genotyping of Fanconi Anemia Patients by Whole Exome Sequencing: Advantages and Challenges
N2  - Fanconi anemia (FA) is a rare genomic instability syndrome. Disease-causing are biallelic mutations in any one of at least 15 genes encoding members of the FA/BRCA pathway of DNA-interstrand crosslink repair. Patients are diagnosed based upon phenotypical manifestationsand the diagnosis of FA is confirmed by the hypersensitivity of cells to DNA interstrand crosslinking agents. Customary molecular diagnostics has become increasingly cumbersome, time-consuming and expensive the more FA genes have been identified. We performed Whole Exome Sequencing (WES) in four FA patients in order to investigate the potential of this method for FA genotyping. In search of an optimal WES methodology we explored different enrichment and sequencing techniques. In each case we were able to identify the pathogenic mutations so that WES provided both, complementation group assignment and mutation detection in a single approach. The mutations included homozygous and heterozygous single base pair substitutions and a two-base-pair duplication in FANCJ, -D1, or - D2. Different WES strategies had no critical influence on the individual outcome. However, database errors and in particular pseudogenes impose obstacles that may prevent correct data perception and interpretation, and thus cause pitfalls. With these difficulties in mind, our results show that WES is a valuable tool for the molecular diagnosis of FA and a sufficiently safe technique, capable of engaging increasingly in competition with classical genetic approaches.
KW  - Medizin
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77985
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Riedel, Simone S.
A1  - Mottok, Anja
A1  - Brede, Christian
A1  - Bäuerlein, Carina A.
A1  - Jordán Garrote, Ana Laura
A1  - Ritz, Miriam
A1  - Mattenheimer, Katharina
A1  - Rosenwald, Andreas
A1  - Einsele, Hermann
A1  - Bogen, Bjarne
A1  - Beilhack, Andreas
T1  - Non-Invasive Imaging Provides Spatiotemporal Information on Disease Progression and Response to Therapy in a Murine Model of Multiple Myeloma
N2  - Background: Multiple myeloma (MM) is a B-cell malignancy, where malignant plasma cells clonally expand in the bone marrow of older people, causing significant morbidity and mortality. Typical clinical symptoms include increased serum calcium levels, renal insufficiency, anemia, and bone lesions. With standard therapies, MM remains incurable; therefore, the development of new drugs or immune cell-based therapies is desirable. To advance the goal of finding a more effective treatment for MM, we aimed to develop a reliable preclinical MM mouse model applying sensitive and reproducible methods for monitoring of tumor growth and metastasis in response to therapy. Material and Methods: A mouse model was created by intravenously injecting bone marrow-homing mouse myeloma cells (MOPC-315.BM) that expressed luciferase into BALB/c wild type mice. The luciferase in the myeloma cells allowed in vivo tracking before and after melphalan treatment with bioluminescence imaging (BLI). Homing of MOPC-315.BM luciferase+ myeloma cells to specific tissues was examined by flow cytometry. Idiotype-specific myeloma protein serum levels were measured by ELISA. In vivo measurements were validated with histopathology. Results: Strong bone marrow tropism and subsequent dissemination of MOPC-315.BM luciferase+ cells in vivo closely mimicked the human disease. In vivo BLI and later histopathological analysis revealed that 12 days of melphalan treatment slowed tumor progression and reduced MM dissemination compared to untreated controls. MOPC-315.BM luciferase+ cells expressed CXCR4 and high levels of CD44 and a4b1 in vitro which could explain the strong bone marrow tropism. The results showed that MOPC-315.BM cells dynamically regulated homing receptor expression and depended on interactions with surrounding cells. Conclusions: This study described a novel MM mouse model that facilitated convenient, reliable, and sensitive tracking of myeloma cells with whole body BLI in living animals. This model is highly suitable for monitoring the effects of different treatment regimens.
KW  - Medizin
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77978
ER  - 
TY  - THES
A1  - Cook, Vanessa Janine
T1  - Protection of healthy tissues from infection with systemically administered vaccinia virus strains
T1  - Schutz gesunder Gewebe vor Infektion systemisch verabreichter Vaccinia-Virus Stämme
N2  - Oncolytic virotherapy using recombinant vaccinia virus strains is a promising approach for the treatment of cancer. To further improve the safety of oncolytic vaccinia viruses, the cellular microRNA machinery can be applied as the host’s own security mechanism to avoid unwanted viral replication in healthy tissues. MicroRNAs are a class of small single-stranded RNAs which due to their ability to mediate post-transcriptional gene-silencing, play a crucial role in almost every regulatory process in cellular metabolism. Different cancers display unique microRNA expression patterns, showing significant up- or downregulation of endogenously expressed microRNAs. Furthermore, the behavior of cancer cells can be altered by either adding microRNAs known to inhibit cancer cell spread and proliferation or suppressing cancer promoting microRNAs (oncomirs) making microRNAs promising targets for cancer gene therapy. The cell’s own RNAi machinery can also be utilized to control viral replication due to the virus dependence on the host cell replication machinery, a process controlled by microRNAs. GLV-1h68 is a replication-competent recombinant oncolytic vaccinia virus constructed and generated by Genelux Corp., San Diego, CA, USA which carries insertions of three reporter gene cassettes for detection and attenuation purposes and is currently being evaluated for cancer treatment in clinical trials. Though there are hardly any side effects found in GLV-1h68 mediated oncolytic therapy an increased tropism for replication exclusively in cancer cells is desirable. Therefore it was investigated whether or not further cancer cell specificity of a recombinant vaccinia virus strain could be obtained without compromising its oncolytic activity using microRNA interference. Let-7a is a well characterized microRNA known to be expressed in high levels in healthy tissues and strongly downregulated in most cancers. To control vaccinia virus replication rates, four copies of the mature human microRNA let-7a target sequence were cloned behind the stop codon in the 3’end of the vaccinia virus D4R gene, using a GLV-1h68 derivative, GLV-1h190, as parental strain yielding the new recombinant virus strain GLV-1h250. The D4R gene belongs to the group of early transcribed vaccinia genes and encodes an essential enzyme, uracil DNA glycosylase, which catalyzes the removal of uracil residues from double-stranded DNA. A defect in D4R prevents vaccinia virus from entering into the intermediate and late phase of replication, leading to an aborted virus replication. After expression of the microRNA target sequence from the vaccinia virus genome, the endogenously expressed microRNA-let-7a should recognize its target structure within the viral mRNA transcript, thereby binding and degrading the viral mRNA which should lead to a strong inhibition of the virus replication in healthy cells. GLV-1h250 replication rates in cancerous A549 lung adenocarcinoma cells, which show a strong down-regulation of microRNA let-7a, was comparable to the replication rates of its parental strain GLV-1h190 and the control strain GLV-1h68. In contrast, GLV-1h250 displayed a 10-fold decrease in viral replication in non-cancerous ERC cells when compared to GLV-1h190 and GLV-1h68. In A549 tumor bearing nude mice GLV-1h250 replicated exclusively in the tumorous tissue and resulted in efficient tumor regression without adverse effects leading to the conclusion that GLV-1h250 replicates preferentially in cancerous cells and tissues, which display low endogenous let-7a expression levels.
N2  - Die onkolytische Virotherapie mit rekombinanten Vaccinia Virusstämmen stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung von Krebs dar. Um die Sicherheit von onkolytischen Vaccinia Viren zu erhöhen wird die zelluläre MikroRNA Maschinerie als körpereigener Abwehrmechanismus genutzt um ungewollte virale Replikation in gesundem Gewebe zu verhindern MikroRNAs sind kurze, einzelsträngige RNA-Moleküle die aufgrund Ihrer Fähigkeit des Posttranscriptional Gene Silencing (RNA Interferenz) eine entscheidende Rolle in fast jedem regulativen Prozess im Zellmetabolismus spielen. Diverse Arten von Krebs zeigen spezifische MicroRNA-Expressionsmuster, welche sich als signifikante „Up“-oder „Down“-Regulation der Expression dieser microRNA(s) darstellt. Weiterhin kann das Verhalten von Krebszellen verändert werden, entweder durch Wiedereinbringen von in bestimmten Krebsarten „down“-regulierten MikroRNAs oder durch Unterdrückung der Expression von MikroRNAs, die als krebsfördernd gelten (Oncomirs). Die RNA-Interferenz Maschinerie der Zelle kann des Weiteren auch als Replikationskontrolle z.B. von Viren genutzt werden, da Viren für Ihre eigene Vermehrung auf die Replikationsmaschinerie der Zelle angewiesen sind, ein Prozess welcher von MikroRNAs kontrolliert wird. GLV-1h68 ist ein replikationskompetentes Vaccinia Virus, konstruiert und hergestellt von Genelux Corp., San Diego, CA, USA, welches drei verschiedene Reportergene enthält, welche zu Erkennungs- und Attenuierungszwecken genutzt werden. Obwohl eine Behandlung mit GLV-1h68 kaum Nebenwirkungen zeigt, wäre eine Replikation des Virus ausschliesslich in Krebszellen wünschenswert. Aufgrund dessen wurde versucht ein rekombinantes Vaccinia Virus zu generieren welches, unter Zuhilfenahme der RNA Interferenzmaschinerie der Zelle, ohne Einbusse seiner onkolytischen Fähigkeit ausschliesslich in Krebszellen repliziert. Let-7a ist eine gut charakterisierte MikroRNA die eine hohe Expression in gesunden Geweben und eine starke „Down“-Regulation in Krebszellen zeigt. Um die Replikation von Vaccinia zu kontrollieren wurden 4 Komplementärsequenzwiederholungen der humanen microRNAlet- 7a der 3‘-UTR des Vaccinia Virus D4R-Gens folgend kloniert, wobei GLV-1h190, ein GLV-1h68 Derivat, als parentaler Virusstamm verwendet wurde. D4R gehört zu der Gruppe der frühen Gene von Vaccinia und kodiert ein essentielles Enzym, Uracil- DNA-Glykosylase, welches das Entfernen von Uracilresten aus doppelsträngiger DNA katalysiert. Ein Defekt im D4R Gen verhindert den Eintritt von Vaccinia Viren in die intermediäre und späte Phase der Replikation, was zu einem Abbruch der viralen Replication führt. Nach der Expression der MikroRNA-komplementären Sequenzen durch das Virusgenom sollte die zellulär exprimierte let-7a MikroRNA Ihre Zielstruktur auf der viralen mRNA erkennen und diese degradieren. Dies sollte eine starke Hemmung der viralen Replikation in gesunden Zellen zur Folge haben.GLV-1h250 zeigte keine Beeinträchtigung in der Replikationsrate nach Infektion von A549 Lungenkarzinomzellen, welche eine starke „Down“-Regulation von MikroRNA let-7a aufweisen, im Vergleich zu dem parentalen Virus GLV-1h190 und dem Kontrollvirus GLV-1h68. Im Kontrast dazu zeigte GLV-1h250 eine 10-fache Verringerung in der Replikationsrate nach Infektion der Nicht-Krebszellline ERC im Vergleich zu Virus GLV-1h190 und GLV-1h68. In A549 Lungenkarzinom-tragende Nacktmäusen replizierte GLV-1h250 ausschliesslich im Tumorgewebe und zeigte effiziente Tumorregression ohne Nebenwirkungen im Vergleich zu den Virus Stämmen GLV-1h190 und GLV-1h68. Dies führt zur Vermutung, dass GLV-1h250 bevorzugt in Tumorzellen und –Geweben repliziert, welche geringe let-7a Konzentrationen aufweisen.
KW  - Vaccinia-Virus
KW  - Krebs <Medizin>
KW  - Therapie
KW  - vaccinia virus
KW  - microRNA
KW  - oncolytic virotherapy
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69654
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Cornelius, C.
A1  - Leingärtner, A.
A1  - Hoiss, B.
A1  - Krauss, J.
A1  - Steffan-Dewenter, I.
A1  - Menzel, A.
T1  - Phenological response of grassland species to manipulative snowmelt and drought along an altitudinal gradient
N2  - Plant communities in the European Alps are assumed to be highly affected by climate change since temperature rise in this region is above the global average. It is predicted that higher temperatures will lead to advanced snowmelt dates and that the number of extreme weather events will increase. The aims of this study were to determine the impacts of extreme climatic events on flower phenology and to assess whether those impacts differed between lower and higher altitudes. In 2010 an experiment simulating advanced and delayed snowmelt as well as drought event was conducted along an altitudinal transect ca. every 250m (600-2000 m a.s.l.) in the Berchtesgaden National Park, Germany. The study showed that flower phenology is strongly affected by altitude; however there were few effects of the manipulative treatments on flowering. The effects of advanced snowmelt were significantly greater at higher than at lower sites, but no significant difference was found between both altitudinal bands for the other treatments. The response of flower phenology to temperature declined through the season and the length of flowering duration was not significantly influenced by treatments. The stronger effect of advanced snowmelt at higher altitudes might be a response to differences in treatment intensity across the gradient. Consequently, shifts in the date of snowmelt due to global warming may affect species more at higher than at lower altitudes since changes may be more pronounced at higher altitudes. Our data indicate a rather low risk of drought events on flowering phenology in the Bavarian Alps.
KW  - Biologie
KW  - Advanced snowmelt
KW  - Alps
KW  - BBCH
KW  - Climate change
KW  - Delayed snowmelt
KW  - Flowering
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77969
N1  - ist zugleich: IV. Kapitel der Dissertation von Bernhard Hoiß
ER  - 
TY  - THES
A1  - Heiligenthal, Sven
T1  - Strong and Weak Chaos in Networks of Semiconductor Lasers with Time-Delayed Couplings
T1  - Starkes und Schwaches Chaos in Netzwerken aus Halbleiterlasern mit zeitverzögerten Kopplungen
N2  - This thesis deals with the chaotic dynamics of nonlinear networks consisting of semiconductor lasers which have time-delayed self-feedbacks or mutual couplings. These semiconductor lasers are simulated numerically by the Lang-Kobayashi equations. The central issue is how the chaoticity of the lasers, measured by the maximal Lyapunov exponent, changes when the delay time is changed. It is analysed how this change of chaoticity with increasing delay time depends on the reflectivity of the mirror for the self-feedback or the strength of the mutal coupling, respectively. The consequences of the different types of chaos for the effect of chaos synchronization of mutually coupled semiconductor lasers are deduced and discussed. At the beginning of this thesis, the master stability formalism for the stability analysis of nonlinear networks with delay is explained. After the description of the Lang-Kobayashi equations and their linearizations as a model for the numerical simulation of semiconductor lasers with time-delayed couplings, the artificial sub-Lyapunov exponent $\lambda_{0}$ is introduced. It is explained how the sign of the sub-Lyapunov exponent can be determined by experiments. The notions of "strong chaos" and "weak chaos" are introduced and distinguished by their different scaling properties of the maximal Lyapunov exponent with the delay time. The sign of the sub-Lyapunov exponent $\lambda_{0}$ is shown to determine the occurence of strong or weak chaos. The transition sequence "weak to strong chaos and back to weak chaos" upon monotonically increasing the coupling strength $\sigma$ of a single laser's self-feedback is shown for numerical calculations of the Lang-Kobayashi equations. At the transition between strong and weak chaos, the sub-Lyapunov exponent vanishes, $\lambda_{0}=0$, resulting in a special scaling behaviour of the maximal Lyapunov exponent with the delay time. Transitions between strong and weak chaos by changing $\sigma$ can also be found for the Rössler and Lorenz dynamics. The connection between the sub-Lyapunov exponent and the time-dependent eigenvalues of the Jacobian for the internal laser dynamics is analysed. Counterintuitively, the difference between strong and weak chaos is not directly visible from the trajectory although the difference of the trajectories induces the transitions between the two types of chaos. In addition, it is shown that a linear measure like the auto-correlation function cannot unambiguously reveal the difference between strong and weak chaos either. Although the auto-correlations after one delay time are significantly higher for weak chaos than for strong chaos, it is not possible to detect a qualitative difference. If two time-scale separated self-feedbacks are present, the shorter feedback has to be taken into account for the definition of a new sub-Lyapunov exponent $\lambda_{0,s}$, which in this case determines the occurence of strong or weak chaos. If the two self-feedbacks have comparable delay times, the sub-Lyapunov exponent $\lambda_{0}$ remains the criterion for strong or weak chaos. It is shown that the sub-Lyapunov exponent scales with the square root of the effective pump current $\sqrt{p-1}$, both in its magnitude and in the position of the critical coupling strengths. For networks with several distinct sub-Lyapunov exponents, it is shown that the maximal sub-Lyapunov exponent of the network determines whether the network's maximal Lyapunov exponent scales strongly or weakly with increasing delay time. As a consequence, complete synchronization of a network is excluded for arbitrary networks which contain at least one strongly chaotic laser. Furthermore, it is demonstrated that the sub-Lyapunov exponent of a driven laser depends on the number of the incoherently superimposed inputs from unsynchronized input lasers. For networks of delay-coupled lasers operating in weak chaos, the condition $|\gamma_{2}|<\mathrm{e}^{-\lambda_{\mathrm{m}}\,\tau}$ for stable chaos synchronization is deduced using the master stability formalism. Hence, synchronization of any network depends only on the properties of a single laser with self-feedback and the eigenvalue gap of the coupling matrix. The characteristics of the master stability function for the Lang-Kobayashi dynamics is described, and consequently, the master stability function is refined to allow for precise practical prediction of synchronization. The prediction of synchronization with the master stability function is demonstrated for bidirectional and unidirectional networks. Furthermore, the master stability function is extended for two distinct delay times. Finally, symmetries and resonances for certain values of the ratio of the delay times are shown for the master stability function of the Lang-Kobyashi equations.
N2  - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der chaotischen Dynamik von nichtlinearen Netzwerken, die aus Halbleiterlasern bestehen, welche ihrerseits eine zeitverzögerte Selbstrückkopplung oder gegenseitige Kopplungen aufweisen. Diese Halbleiterlaser werden numerisch mit Hilfe der Lang-Kobayashi-Gleichungen simuliert. Die zentrale Fragestellung ist dabei, wie sich die Chaotizität der Laser, die in Form des größten Lyanpunov-Exponenten gemessen wird, mit der Verzögerungszeit ändert. Des Weiteren wird untersucht, wie diese Veränderung der Chaotizität bei Zunahme der zeitlichen Verzögerung entweder von der Reflektivität des Spiegels der Selbstrückkopplung oder aber von der Stärke der gegenseitigen Kopplungen abhängt. Die Folgen der unterschiedlichen Arten von Chaos für den Effekt der Chaossynchronisation gegenseitig gekoppelter Halbleiterlaser werden hergeleitet und diskutiert. Zu Beginn dieser Arbeit wird zunächst der Master-Stability-Formalismus für die Stabilitätsanalyse von nichtlinearen Netzwerken mit Zeitverzögerung erklärt. Nach der Beschreibung der Lang-Kobayshi-Gleichungen und deren Linearisierungen als Modell für die numerische Simulation von Halbleiterlasern mit zeitverzögerten Kopplungen wird der künstliche Sub-Lyapunov-Exponent $\lambda_{0}$ eingeführt. Es wird erläutert, wie das Vorzeichen des Sub-Lyapunov-Exponenten in Experimenten bestimmt werden kann. Die Termini "starkes Chaos" und "schwaches Chaos" werden eingeführt. Diese werden auf Basis der unterschiedlichen Skalierungseigenschaften des größten Lyapunov-Exponenten mit der Verzögerungszeit unterschieden. Es wird gezeigt, dass das Vorzeichen des Sub-Lyapunov-Exponenten $\lambda_{0}$ das Auftreten von starkem oder schwachem Chaos bestimmt. Die Übergangssequenz "schwaches zu starkem Chaos und wieder zurück zu schwachem Chaos" bei monotoner Erhöhung der Kopplungsstärke $\sigma$ eines einzelnen Lasers mit Selbstrückkopplung wird für numerische Berechnungen der Lang-Kobayashi-Gleichungen dargestellt. Beim Übergang zwischen starkem und schwachem Chaos verschwindet der Sub-Lyapunov-Exponent, $\lambda_{0}=0$, was zu einem speziellen Skalierungsverhalten des größten Lyapunov-Exponenten mit der Verzögerungszeit führt. Übergänge zwischen starkem und schwachem Chaos durch Änderung von $\sigma$ können auch für die Rössler- und Lorenz-Dynamik gefunden werden. Der Zusammenhang zwischen dem Sub-Lyapunov-Exponenten und den zeitabhängigen Eigenwerten der Jacobi-Matrix der internen Laserdynamik wird analysiert. Anders als intuitiv erwartet, ist der Unterschied zwischen starkem und schwachem Chaos nicht unmittelbar anhand der Trajektorie ersichtlich, obwohl der Unterschied der Trajektorien die Übergänge zwischen den beiden Chaosarten induziert. Darüber hinaus wird gezeigt, dass ein lineares Maß wie die Autokorrelationsfunktion den Unterschied zwischen starkem und schwachem Chaos auch nicht eindeutig aufzeigen kann. Obwohl die um eine Verzögerungszeit verschobenen Autokorrelationen für schwaches Chaos signifikant größer als für starkes Chaos sind, ist es nicht möglich, einen qualitativen Unterschied festzustellen. Bei Vorliegen zweier zeitskalenseparierter Selbstrückkopplungen muss die kürzere Rückkopplung bei der Definition eines neuen Sub-Lyapunov-Exponenten $\lambda_{0,s}$ berücksichtigt werden, welcher dann das Auftreten von starkem oder schwachem Chaos bestimmt. Falls die beiden Selbstrückkopplungen vergleichbare Verzögerungszeiten aufweisen, so ist der Sub-Lyapunov-Exponent $\lambda_{0}$ nach wie vor das Kriterium für starkes oder schwaches Chaos. Es wird gezeigt, dass der Sub-Lyapunov-Exponent mit der Quadratwurzel des effektiven Pumpstroms $\sqrt{p-1}$ skaliert, und zwar sowohl bezüglich seiner Größe als auch bezüglich der Position der kritischen Kopplungsstärken. Für Netzwerke mit mehreren unterschiedlichen Sub-Lyapunov-Exponenten wird gezeigt, dass der größte Sub-Lyapunov-Exponent des Netzwerks bestimmt, ob der größte Lyapunov-Exponent des Netzwerks mit zunehmender Verzögerungszeit stark oder schwach skaliert. Folglich ist vollständige Synchronisation eines Netzwerks für beliebige Netzwerke, die wenigstens einen stark chaotischen Laser beinhalten, ausgeschlossen. Zudem wird gezeigt, dass der Sub-Lyapunov-Exponent eines getriebenen Lasers von der Anzahl der inkohärent superponierten Eingangssignale der nicht synchronisierten Eingangslaser abhängt. Für Netzwerke aus zeitverzögert gekoppelten Lasern, die im schwachen Chaos betrieben werden, wird die Bedingung $|\gamma_{2}|<\mathrm{e}^{-\lambda_{\mathrm{m}}\,\tau}$ für stabile Chaossynchronisation mit Hilfe des Master-Stability-Formalismus hergeleitet. Folglich hängt die Synchronisation eines jeden Netzwerks nur von den Eigenschaften eines einzelnen Lasers mit Selbstrückkopplung und von der Eigenwertlücke der Kopplungsmatrix ab. Die spezifischen Eigenschaften der Master-Stability-Funktion der Lang-Kobayashi-Dynamik werden beschrieben, und dementsprechend wird die Master-Stability-Funktion angepasst, um eine präzise praktische Vorhersage von Synchronisation zu ermöglichen. Die Vorhersage von Synchronisation mittels der Master-Stability-Funktion wird für bidirektionale und unidirektionale Netzwerke demonstriert. Ferner wird die Master-Stability-Funktion für den Fall zweier unterschiedlicher Verzögerungszeiten erweitert. Schließlich werden Symmetrien und Resonanzen bei bestimmten Werten des Verhältnisses der Verzögerungszeiten für die Master-Stability-Funktion der Lang-Kobyashi-Gleichungen aufgezeigt.
KW  - Halbleiterlaser
KW  - Nichtlineares dynamisches System
KW  - Chaotisches System
KW  - Nonlinear Dynamics
KW  - Chaos
KW  - Synchronization
KW  - Networks
KW  - Delay-Differential Equations
KW  - Semiconductor Lasers
KW  - Simulation
KW  - Chaostheorie
KW  - Nichtlineares System
KW  - Dynamisches System
KW  - Synchronisierung
KW  - Netzwerk
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77958
ER  - 
TY  - THES
A1  - Rügamer, Stefan
T1  - Multi-Wavelength Observations of the high-peaked BL Lacertae objects 1ES 1011+496 and 1ES 2344+514
T1  - Multiwellenlängenbeobachtungen der hoch-peakenden BL Lacertae Objekte 1ES 1011+496 und 1ES 2344+514
N2  - BL Lacertae objects belong to the most luminous sources in the Universe. They represent a subclass of active galactic nuclei with a spectrum that is dominated by non-thermal emission, extending from radio wavelengths to tera electronvolt (TeV) energies. The emission is strongly variable on time scales of years down to minutes, and arises from relativistic jets pointing at small angles to the line of sight of the observer, which is the reason for naming them “blazars”. Blazars are the dominant extragalactic source class in the radio, microwave and gamma-ray regime, are prime candidates for the origin of the Cosmic Rays and excellent laboratories to study black hole and jet physics as well as relativistic effects. Despite more than 20 years of observational efforts, the physical mechanisms driving their emission are not yet fully understood. So far, studies of their broad-band continuum emission were mostly concentrated on bright, flaring states. However, for a better understanding of the central engine powering the jets, the bias from flux-limited observations of the past must be overcome and their long-term average continuum spectral energy distributions (SEDs) must be determined. This work presents the first simultaneous multi-wavelength campaigns from the radio to the TeV regime of two high-frequency peaked BL Lacertae objects known to emit at TeV energies. The first source, 1ES 1011+496, was observed between February and May 2008, the second one, 1ES 2344+514, between September 2008 and February 2009. The extensive observational campaigns were organised independently from an external trigger for the presence of a flaring state. Since the duty cycle of major flux outbursts is known to be rather low, the campaigns were expected to yield SEDs representative of the long-term average emission. Central for this thesis is the analysis of data obtained with the MAGIC Cherenkov telescope, measuring energy spectra and light curves from ~0.1 to ~10 TeV. For the remaining instruments, observation time was proposed and additional data was organised by collaboration with the instrument teams by the author of this work. Such data was obtained mostly in a fully reduced state. Individual light curves are investigated as well as combined in a search for inter-band correlations. The data of both sources reveal a notable lack of a correlation between the emission at radio and optical wavelengths, indicating that the radio and short-wavelength emission arise in different regions of the jet. Quasi-simultaneous SEDs of two different flux states are observationally determined and described by a one-zone as well as a self-consistent two-zone synchrotron self-Compton model. First approaches to model the SEDs by means of a Chi2 minimisation technique are briefly discussed. The SEDs and the resulting model parameters, characterising the physical conditions in the emission regions, are compared to archival data. Though the models can describe the data well, for 1ES 1011+496 the model parameters indicate that in addition to the synchrotron and inverse-Compton emission of relativistic electrons, emission due to accelerated protons seems to be required. The SEDs of 1ES 2344+514 reveal one of the lowest activity states ever detected from the source. Despite that, the model parameters are not indicative of a distinct quiescent state, which may be caused by the degeneracy of the different parameters in one-zone models. Moreover, indications accumulate that the radiation can not be attributed to a single emission region. The results disfavour some of the current blazar classification schemes and the so-called “blazar sequence”, emphasising the need for a more realistic explanation of the systematics of the blazar SEDs in terms of fundamental parameters.
N2  - BL Lacertae-Objekte sind mit die leuchtkräftigsten Quellen im Universum. Sie stellen eine Unterklasse der Galaxien mit aktiven Kernen dar. Ihr Spektrum erstreckt sich von Radio-Wellenlängen bis in den Tera-Elektronvolt (TeV)-Bereich und ist dominiert durch nicht-thermische Strahlung. Ihre Emission is stark variabel, auf Zeitskalen von Jahren bis Minuten, und entsteht in relativistischen Jets, welche mit einem geringen Winkel zur Sichtlinie beobachtet werden. Daher werden diese Objekte “Blazare” genannt. Blazare sind die dominierende extragalaktische Quellpopulation im Radio-, Mikrowellen- und Gamma-Regime, gehören zu den favorisierten Quellen der Kosmischen Strahlung und bieten ausgezeichnete Bedingungen, um die Physik schwarzer Löcher, Jets sowie relativistische Effekte zu untersuchen. Trotz mehr als 20 Jahre andauernder Beobachtungen sind die physikalischen Mechanismen, welche für die Emission verantwortlich sind, noch nicht völlig verstanden. Bisher konzentrierten sich die Untersuchungen der Breitband-Kontinuumsstrahlung der Quellen hauptsächlich auf deren helle Ausbrüche. Um jedoch die zentrale Komponente der Jetenergetik zu verstehen, muss die in der Vergangenheit aufgebaute Tendenz zu flusslimitierten Beobachtungen überwunden werden, und die über lange Zeiträume gemittelten spektralen Energieverteilungen bestimmt werden. Die vorliegende Arbeit präsentiert die ersten simultanen Multiwellenlängenkampagnen vom Radio- bis in den TeV-Bereich für zwei BL Lacertaue Objekte, welche als TeV-Emitter bekannt sind. Die erste der beiden Quellen, 1ES 1011+496, wurde zwischen Februar und Mai 2008 beobachtet, 1ES 2344+514, die zweite Quelle, von September 2008 bis Februar 2009. Die umfangreichen Beobachtungskampagnen wurden unabhängig von externen Benachrichtigungen über hohe Flusszustände organisiert. Da starke Ausbrüche der Quellen relativ selten sind, wurde von den Kampagnen erwartet, dass eine spektrale Energieverteilung erbringen würden, welche repräsentativ für ein Langzeitmittel der Emission wäre. Die Analyse der Daten des MAGIC-Cherenkov-Teleskops, welches im Bereich von ~0.1 – 10 TeV beobachtet, nahm in dieser Arbeit ein zentrale Rolle ein. Daten der übrigen Instrumente wurde entweder über Anträge auf Beobachtungszeit oder Kooperationen mit den Instrumententeams vom Autor dieser Arbeit eingeworben. Entsprechende Daten wurden hauptsächlich in einer finalen Form übermittelt. In dieser Arbeit werden die individuellen Lichtkurven untersucht sowie für die Suche nach Korrelationen zwischen den verschiedenen Bändern verwendet. Für beide Quellen konnte keine Korrelation zwischen dem Radio- und optischen Bereich gefunden werden, was darauf hindeutet, dass deren Strahlung in unterschiedlichen Regionen des Jets produziert wird. Mit Hilfe der gewonnenen Daten wurden quasi-simultane spektrale Energieverteilungen in je zwei unterschiedlichen Flusszuständen ermittelt und mit Hilfe eines Ein-Zonen sowie eines selbst-konsistenten Zwei-Zonen-Synchrotron-Selbst-Compton-Modells beschrieben. Erste Versuche, die Energieverteilungen mit Hilfe einer Chi2-Minimisierungsstrategie zu untersuchen werden kurz erläutert. Die gewonnen Modellparameter, welche die physikalischen Eigenschaften der Emissionsregionen charakterisieren, werden mit Archivdaten verglichen. Obwohl die Modelle die spektralen Energieverteilungen gut beschreiben können, deuten die Modellparameter darauf hin, dass neben der Synchrotron- und invers-Compton-Strahlung relativistischer Elektronen auch Protonen zur Emission beitragen. Im Fall von 1ES 2344+514 konnte einer der niedrigsten jemals gemessenen Flusszustände beobachtet werden, welcher jedoch nicht durch Modellparameter gegeben ist, die auf einen Grundzustand der Quelle hindeuten würden. Eine Ursache hierfür könnte in der Entartung der Modellparameter der ein-Zonen-Modelle liegen. Zusätzlich zeichnet sich ab, dass mehrere Regionen für die beobachtete Emission verantwortlich sind. Die gewonnenen Ergebnisse sind schwer mit aktuellen Szenarien der Klassifikation der Blazare sowie der sogenannten “Blazar-Sequenz” vereinbar. Diese Erkenntnisse verdeutlichen, dass eine realistischere, auf grundlegenden Parametern basierende Interpretation der Systematiken der spektralen Energieverteilungen von Nöten ist.
KW  - Blazar
KW  - Gammaastronomie
KW  - BL-Lacertae-Objekt
KW  - MAGIC-Teleskop
KW  - 1ES 1011+496
KW  - 1ES 2344+514
KW  - Multiwellenlängen
KW  - BL Lacertae
KW  - HBL
KW  - 1ES 1011+496
KW  - 1ES 2344+514
KW  - multi-wavelength
KW  - BL Lacertae
KW  - HBL
KW  - Radioastronomie
KW  - Röntgenastronomie
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77846
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Fehrholz, Markus
A1  - Bersani, Iliana
A1  - Kramer, Boris W.
A1  - Speer, Christian P.
A1  - Kunzmann, Steffen
T1  - Synergistic Effect of Caffeine and Glucocorticoids on Expression of Surfactant Protein B (SP-B) mRNA
N2  - Administration of glucocorticoids and caffeine is a common therapeutic intervention in the neonatal period, but possible interactions between these substances are still unclear. The present study investigated the effect of caffeine and different glucocorticoids on expression of surfactant protein (SP)-B, crucial for the physiological function of pulmonary surfactant. We measured expression levels of SP-B, various SP-B transcription factors including erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 4 (ErbB4) and thyroid transcription factor-1 (TTF-1), as well as the glucocorticoid receptor (GR) after administering different doses of glucocorticoids, caffeine, cAMP, or the phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram in the human airway epithelial cell line NCI-H441. Administration of dexamethasone (1 mM) or caffeine (5 mM) stimulated SP-B mRNA expression with a maximal of 38.8611.1-fold and 5.261.4-fold increase, respectively. Synergistic induction was achieved after coadministration of dexamethasone (1 mM) in combination with caffeine (10 mM) (206659.7-fold increase, p,0.0001) or cAMP (1 mM) (2136111-fold increase, p = 0.0108). SP-B mRNA was synergistically induced also by administration of caffeine with hydrocortisone (87.9639.0), prednisolone (154666.8), and betamethasone (12366.4). Rolipram also induced SP-B mRNA (64.9621.0-fold increase). We detected a higher expression of ErbB4 and GR mRNA (7.0- and 1.7-fold increase, respectively), whereas TTF-1, Jun B, c-Jun, SP1, SP3, and HNF-3a mRNA expression was predominantly unchanged. In accordance with mRNA data, mature SP-B was induced significantly by dexamethasone with caffeine (13.869.0-fold increase, p = 0.0134). We found a synergistic upregulation of SP-B mRNA expression induced by co-administration of various glucocorticoids and caffeine, achieved by accumulation of intracellular cAMP. This effect was mediated by a caffeinedependent phosphodiesterase inhibition and by upregulation of both ErbB4 and the GR. These results suggested that caffeine is able to induce the expression of SP-transcription factors and affects the signaling pathways of glucocorticoids, amplifying their effects. Co-administration of caffeine and corticosteroids may therefore be of benefit in surfactant homeostasis.
KW  - Medizin
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77927
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Benkert, Thomas F.
A1  - Dietz, Lena
A1  - Hartmann, Elena M.
A1  - Leich, Ellen
A1  - Rosenwald, Andreas
A1  - Serfling, Edgar
A1  - Buttmann, Mathias
A1  - Berberich-Siebelt, Friederike
T1  - Natalizumab Exerts Direct Signaling Capacity and Supports a Pro-Inflammatory Phenotype in Some Patients with Multiple Sclerosis
N2  - Natalizumab is a recombinant monoclonal antibody raised against integrin alpha-4 (CD49d). It is approved for the treatment of patients with multiple sclerosis (MS), a chronic inflammatory autoimmune disease of the CNS. While having shown high therapeutic efficacy, treatment by natalizumab has been linked to progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) as a serious adverse effect. Furthermore, drug cessation sometimes induces rebound disease activity of unknown etiology. Here we investigated whether binding of this adhesion-blocking antibody to T lymphocytes could modulate their phenotype by direct induction of intracellular signaling events. Primary CD4+ T lymphocytes either from healthy donors and treated with natalizumab in vitro or from MS patients receiving their very first dose of natalizumab were analyzed. Natalizumab induced a mild upregulation of IL-2, IFN-c and IL-17 expression in activated primary human CD4+ T cells propagated ex vivo from healthy donors, consistent with a pro-inflammatory costimulatory effect on lymphokine expression. Along with this, natalizumab binding triggered rapid MAPK/ERK phosphorylation. Furthermore, it decreased CD49d surface expression on effector cells within a few hours. Sustained CD49d downregulation could be attributed to integrin internalization and degradation. Importantly, also CD4+ T cells from some MS patients receiving their very first dose of natalizumab produced more IL-2, IFN-c and IL-17 already 24 h after infusion. Together these data indicate that in addition to its adhesion-blocking mode of action natalizumab possesses mild direct signaling capacities, which can support a pro-inflammatory phenotype of peripheral blood T lymphocytes. This might explain why a rebound of disease activity or IRIS is observed in some MS patients after natalizumab cessation.
KW  - Medizin
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77905
ER  - 
TY  - RPRT
A1  - Linker, Ralf, A.
A1  - Meuth, Sven G.
A1  - Magnus, Tim
A1  - Korn, Thomas
A1  - Kleinschnitz, Christoph
T1  - Report on the 4'th scientific meeting of the "Verein zur Förderung des Wissenschaftlichen Nachwuchses in der Neurologie" (NEUROWIND e.V.) held in Motzen, Germany, Nov. 2'nd - Nov. 4'th, 2012 [meeting report]
N2  - From November 2nd - 4th 2012, the 4th NEUROWIND e.V. meeting was held in Motzen, Brandenburg, Germany. Again more than 60 participants, predominantly at the doctoral student or postdoc level, gathered to share their latest findings in the fields of neurovascular research, neurodegeneration and neuroinflammation. Like in the previous years, the symposium provided an excellent platform for scientific exchange and the presentation of innovative projects in the stimulating surroundings of the Brandenburg outback. This year’s keynote lecture on the pathophysiological relevance of neuronal networks was given by Christian Gerloff, Head of the Department of Neurology at the University Clinic of Hamburg-Eppendorf. Another highlight of the meeting was the awarding of the NEUROWIND e.V. prize for young scientists working in the field of experimental neurology. The award is donated by the Merck Serono GmbH, Darmstadt, Germany and is endowed with 20.000 Euro. This year the jury decided unanimously to adjudge the award to Michael Gliem from the Department of Neurology at the University Clinic of Düsseldorf (group of Sebastian Jander), Germany, for his outstanding work on different macrophage subsets in the pathogenesis of ischemic stroke published in the Annals of Neurology in 2012.
KW  - Medizin
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76407
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Homann, Arne
A1  - Timm, Malte
A1  - Seibel, Jürgen
T1  - Chemo-enzymatic synthesis and in vitro cytokine profiling of tailor-made oligofructosides
N2  - Background It is well known that carbohydrates play fundamental roles in cell signaling and infection processes as well as tumor formation and progression. However, the interaction pathways and cellular receptors targeted by carbohydrates and glycoconjugates remain poorly examined and understood. This lack of research stems, at least to a major part, from accessibility problems of large, branched oligosaccharides. Results To test glycan - cell interactions in vitro, a variety of tailored oligosaccharides was synthesized chemo-enzymatically. Glycosyltransferases from the GRAS organisms Bacillus megaterium (SacB) and Aspergillus niger (Suc1) were used in this study. Substrate engineering of these glycosyltransferases generally acting on sucrose leads to the controlled formation of novel tailored di-, tri- and tetrasaccharides. Already industrially used as prebiotics in functional food, the immunogenic potential of novel oligosaccharides was characterized in this study. A differential secretion of CXCL8 and CCL2 was observed upon oligosaccharide co-cultivation with colorectal epithelial Caco-2 cells. Conclusion Pure carbohydrates are able to stimulate a cytokine response in human endothelial cells in vitro. The type and amount of cytokine secretion depends on the type of co-cultivated oligosaccharide.
KW  - Chemie
KW  - Oligofructoside
KW  - Glycosyltransferase
KW  - Suc1
KW  - Aspergillus niger
KW  - SacB
KW  - Bacillus megaterium
KW  - CXCL8 (IL-8)
KW  - CCL2 (MCP-1)
KW  - Caco-2
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76393
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Herbort, Oliver
A1  - Butz, Martin V.
T1  - Too good to be true? Ideomotor theory from a computational perspective
N2  - In recent years, Ideomotor Theory has regained widespread attention and sparked the development of a number of theories on goal-directed behavior and learning. However, there are two issues with previous studies’ use of Ideomotor Theory. Although Ideomotor Theory is seen as very general, it is often studied in settings that are considerably more simplistic than most natural situations. Moreover, Ideomotor Theory’s claim that effect anticipations directly trigger actions and that action-effect learning is based on the formation of direct action-effect associations is hard to address empirically. We address these points from a computational perspective. A simple computational model of Ideomotor Theory was tested in tasks with different degrees of complexity.The model evaluation showed that Ideomotor Theory is a computationally feasible approach for understanding efficient action-effect learning for goal-directed behavior if the following preconditions are met: (1) The range of potential actions and effects has to be restricted. (2) Effects have to follow actions within a short time window. (3) Actions have to be simple and may not require sequencing. The first two preconditions also limit human performance and thus support Ideomotor Theory. The last precondition can be circumvented by extending the model with more complex, indirect action generation processes. In conclusion, we suggest that IdeomotorTheory offers a comprehensive framework to understand action-effect learning. However, we also suggest that additional processes may mediate the conversion of effect anticipations into actions in many situations.
KW  - Psychologie
KW  - ideomotor theory
KW  - associative learning
KW  - computational model
KW  - planning
KW  - consolidation
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76383
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Matlach, Juliane
A1  - Slobodda, Joerg
A1  - Grehn, Franz
A1  - Klink, Thomas
T1  - Pars plana vitrectomy for malignant glaucoma in non-glaucomatous and in filtered glaucomatous eyes
N2  - Purpose: To assess the outcomes of pars plana vitrectomy for the treatment of malignant glaucoma in patients with and without previous filtration surgery. Patients and methods: Data of 15 patients developing malignant glaucoma after trabeculectomy (60%) or following ophthalmic interventions other than filtration surgery (40%) were recorded retrospectively. Pars plana vitrectomy was performed in case of failed medical or laser treatment recreating the normal pathway of aqueous humor. The main outcome measures were the postoperative intraocular pressure (IOP), the frequency of complications, and success rate based on the following criteria: IOP reduction by $20% and to #21 mmHg (definition one) or an IOP , 18 mmHg (definition two) with (qualified success) and without (complete success) glaucoma medication. Results: Vitrectomy reduced IOP from baseline in eyes with and without previous trabeculectomy during a median follow-up of 16.4 months (range 7 days to 58 months); although the majority of patients required glaucoma medication to reach desired IOP. The complete success rates were 11% (both definitions) for patients with filtering blebs and none of the patients without previous trabeculectomy had complete success at the 12-month visit. Complications were few and included transient shallowing of the anterior chamber, choroidal detachment, corneal decompensation, filtering bleb failure, and need for further IOP-lowering procedures. Conclusion: Pars plana vitrectomy is equally effective for malignant glaucoma caused by trabeculectomy or interventions other than filtration surgery, although IOP-lowering medication is necessary in nearly all cases to maintain target IOP.
KW  - Medizin
KW  - ciliolenticular block glaucoma
KW  - malignant glaucoma
KW  - pars plana vitrectomy
KW  - trabeculectomy
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76375
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Schulte, Leon N.
A1  - Westermann, Alexander J.
A1  - Vogel, Jörg
T1  - Differential activation and functional specialization of miR-146 and miR-155 in innate immune sensing
N2  - Many microRNAs (miRNAs) are co-regulated during the same physiological process but the underlying cellular logic is often little understood. The conserved, immunomodulatory miRNAs miR-146 and miR-155, for instance, are co-induced in many cell types in response to microbial lipopolysaccharide (LPS) to feedback-repress LPS signalling through Toll-like receptor TLR4. Here, we report that these seemingly co-induced regulatory RNAs dramatically differ in their induction behaviour under various stimuli strengths and act non-redundantly through functional specialization; although miR-146 expression saturates at sub-inflammatory doses of LPS that do not trigger the messengers of inflammation markers, miR-155 remains tightly associated with the pro-inflammatory transcriptional programmes. Consequently, we found that both miRNAs control distinct mRNA target profiles; although miR-146 targets the messengers of LPS signal transduction components and thus downregulates cellular LPS sensitivity, miR-155 targets the mRNAs of genes pervasively involved in pro-inflammatory transcriptional programmes. Thus, miR-155 acts as a broad limiter of pro-inflammatory gene expression once the miR-146 dependent barrier to LPS triggered inflammation has been breached. Importantly, we also report alternative miR-155 activation by the sensing of bacterial peptidoglycan through cytoplasmic NOD-like receptor, NOD2. We predict that dosedependent responses to environmental stimuli may involve functional specialization of seemingly coinduced miRNAs in other cellular circuitries as well.
KW  - Medizin
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76365
ET  - Advance Access
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Wieser, Mattias J.
A1  - Brosch, Tobias
T1  - Faces in context: A review and systematization of contextual influences on affective face processing
N2  - Facial expressions are of eminent importance for social interaction as they convey information about other individuals’ emotions and social intentions. According to the predominant “basic emotion” approach, the perception of emotion in faces is based on the rapid, auto- matic categorization of prototypical, universal expressions. Consequently, the perception of facial expressions has typically been investigated using isolated, de-contextualized, static pictures of facial expressions that maximize the distinction between categories. However, in everyday life, an individual’s face is not perceived in isolation, but almost always appears within a situational context, which may arise from other people, the physical environment surrounding the face, as well as multichannel information from the sender. Furthermore, situational context may be provided by the perceiver, including already present social infor- mation gained from affective learning and implicit processing biases such as race bias.Thus, the perception of facial expressions is presumably always influenced by contextual vari- ables. In this comprehensive review, we aim at (1) systematizing the contextual variables that may influence the perception of facial expressions and (2) summarizing experimental paradigms and findings that have been used to investigate these influences. The studies reviewed here demonstrate that perception and neural processing of facial expressions are substantially modified by contextual information, including verbal, visual, and auditory information presented together with the face as well as knowledge or processing biases already present in the observer. These findings further challenge the assumption of auto- matic, hardwired categorical emotion extraction mechanisms predicted by basic emotion theories. Taking into account a recent model on face processing, we discuss where and when these different contextual influences may take place, thus outlining potential avenues in future research.
KW  - Psychologie
KW  - facial expression
KW  - face perception
KW  - emotion
KW  - context
KW  - “basic emotion”
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76351
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Zeller, Daniel
A1  - Dang, Su-Yin
A1  - Weise, David
A1  - Rieckmann, Peter
A1  - Toyka, Klaus V.
A1  - Classen, Joseph
T1  - Excitability decreasing central motor plasticity is retained in multiple sclerosis patients
N2  - Background: Compensation of brain injury in multiple sclerosis (MS) may in part work through mechanisms involving neuronal plasticity on local and interregional scales. Mechanisms limiting excessive neuronal activity may have special significance for retention and (re-)acquisition of lost motor skills in brain injury. However, previous neurophysiological studies of plasticity in MS have investigated only excitability enhancing plasticity and results from neuroimaging are ambiguous. Thus, the aim of this study was to probe long-term depression-like central motor plasticity utilizing continuous theta-burst stimulation (cTBS), a non-invasive brain stimulation protocol. Because cTBS also may trigger behavioral effects through local interference with neuronal circuits, this approach also permitted investigating the functional role of the primary motor cortex (M1) in force control in patients with MS. Methods: We used cTBS and force recordings to examine long-term depression-like central motor plasticity and behavioral consequences of a M1 lesion in 14 patients with stable mild-to-moderate MS (median EDSS 1.5, range 0 to 3.5) and 14 age-matched healthy controls. cTBS consisted of bursts (50 Hz) of three subthreshold biphasic magnetic stimuli repeated at 5 Hz for 40 s over the hand area of the left M1. Corticospinal excitability was probed via motor-evoked potentials (MEP) in the abductor pollicis brevis muscle over M1 before and after cTBS. Force production performance was assessed in an isometric right thumb abduction task by recording the number of hits into a predefined force window. Results: cTBS reduced MEP amplitudes in the contralateral abductor pollicis brevis muscle to a comparable extent in control subjects (69 ± 22% of baseline amplitude, p < 0.001) and in MS patients (69 ± 18%, p < 0.001). In contrast, postcTBS force production performance was only impaired in controls (2.2 ± 2.8, p = 0.011), but not in MS patients (2.0 ± 4.4, p = 0.108). The decline in force production performance following cTBS correlated with corticomuscular latencies (CML) in MS patients, but did not correlate with MEP amplitude reduction in patients or controls. Conclusions: Long-term depression-like plasticity remains largely intact in mild-to-moderate MS. Increasing brain injury may render the neuronal networks less responsive toward lesion-induction by cTBS.
KW  - Medizin
KW  - Multiple sclerosis
KW  - LTD
KW  - Motor plasticity
KW  - TMS
KW  - Motor cortex
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76333
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Beitzinger, Christoph
A1  - Stefani, Caroline
A1  - Kronhardt, Angelika
A1  - Rolando, Monica
A1  - Flatau, Gilles
A1  - Lemichez, Emanuel
A1  - Benz, Roland
T1  - Role of N-Terminal His6-Tags in Binding and Efficient Translocation of Polypeptides into Cells Using Anthrax Protective Antigen (PA)
N2  - It is of interest to define bacterial toxin biochemical properties to use them as molecular-syringe devices in order to deliver enzymatic activities into host cells. Binary toxins of the AB7/8-type are among the most potent and specialized bacterial protein toxins. The B subunits oligomerize to form a pore that binds with high affinity host cell receptors and the enzymatic A subunit. This allows the endocytosis of the complex and subsequent injection of the A subunit into the cytosol of the host cells. Here we report that the addition of an N-terminal His6-tag to different proteins increased their binding affinity to the protective antigen (PA) PA63-channels, irrespective if they are related (C2I) or unrelated (gpJ, EDIN) to the AB7/8-family of toxins. His6-EDIN exhibited voltage-dependent increase of the stability constant for binding by a factor of about 25 when the trans-side corresponding to the cell interior was set to 270 mV. Surprisingly, the C. botulinum toxin C2II-channel did not share this feature of PA63. Cell-based experiments demonstrated that addition of an N-terminal His6-tag promoted also intoxication of endothelial cells by C2I or EDIN via PA63. Our results revealed that addition of His6-tags to several factors increase their binding properties to PA63 and enhance the property to intoxicate cells.
KW  - Biologie
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76325
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schubert, Lisa
T1  - The Respective Impact of Stimulus Valence and Processing Fluency on Evaluative Judgments in Stereotype Disconfirmation
T1  - Der relative Einfluss von Stimulusvalenz und Verarbeitungsflüssigkeit auf evaluative Urteile im Stereotypkontext
N2  - Both specific stimulus valence and unspecific processing dynamics can influence evaluative responses. Eight experiments investigated their respective influence on evaluative judgments in the domain of stereotyping. Valence of stereotypic information and consistency-driven fluency were manipulated in an impression formation paradigm. When information about the to-be-evaluated target person was strongly valenced, no effects of consistency-driven fluency were observed. Higher cognitive processes, valence of inconsistent attributes, processing priority of category information, and impression formation instructions were ruled out as possible factors responsible for the non-occurrence of fluency effects. However, consistency-driven fluency did influence the evaluative judgment, if the information about a target person was not strongly valenced. It is therefore concluded that both stimulus valence and consistency-driven processing fluency play a role in evaluative judgments in the domain of stereotyping. The respective impact of stimulus valence is much stronger than the impact of unspecific processing dynamics, however. Implications for fluency research and the applied field of stereotype change are discussed.
N2  - Sowohl Stimulusvalenz als auch unspezifische Verarbeitungsflüssigkeit können evaluative Urteile beeinflussen. In acht Experimenten wurde ihr relativer Einfluss im Stereotypkontext untersucht. Hierzu wurden in einem Eindrucksbildungsparadigma die Valenz von stereotypisierender Information und die konsistenzbasierte Verarbeitungsflüssigkeit manipuliert. Im Falle starker Stimulusvalenz der Information über die zu bewertende Person hatte konsistenzbasierte Verarbeitungsflüssigkeit keinen Einfluss auf das evaluative Urteil. Höhere kognitive Prozesse, Valenz der inkonsistenten Eigenschaften, Dominanz von kategorialer Information und Eindrucksbildungsinstruktionen konnten als mögliche Erklärungen für das Ausbleiben von Effekten der Verarbeitungsflüssigkeit ausgeschlossen werden. Konsistenzbasierte Verarbeitungsflüssigkeit hatte allerdings einen Einfluss auf evaluative Urteile, wenn Stimuli keine starke Wertigkeit aufwiesen. Daraus wird geschlossen, dass sowohl Stimulusvalenz als auch unspezifische Verarbeitungsflüssigkeit bei evaluativen Urteilen im Stereotypkontext eine Rolle spielen. Der relative Einfluss von Stimulusvalenz ist jedoch deutlich stärker als der Einfluss von Verarbeitungsflüssigkeit. Implikationen für Theorien der Verarbeitungsflüssigkeit und für die Anwendung im Bereich der Stereotypveränderung werden diskutiert.
KW  - Vorurteil
KW  - Eindrucksbildung
KW  - Verarbeitungsflüssigkeit
KW  - Stereotype
KW  - Psychology
KW  - Person Perception
KW  - Fluency
KW  - Stereotypes
KW  - Informationsverarbeitung
KW  - Psychologie
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77426
ER  -