TY - THES A1 - Michelmann, David Paul T1 - In vitro und in vivo Evaluation von Iodmetomidat-Carbonsäureamid-Derivaten für die Diagnostik und Therapie von Nebennierenkarzinomen T1 - In vitro and in vivo evaluation of iodometomidate carboxylic acid analogues for the diagnostics and therapy of adrenocortical cancer N2 - Die Erkrankung an einem Nebennierenkarzinom ist bis heute trotz der vielfältigen Therapieansätze mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Die Entwicklung von [131I]Iodmetomidat und dessen Anwendung bei Patienten im metastasierten Tumorstadium zeigte großes therapeutisches Potenzial. Aufgrund des enzymatischen Abbaus ist die Verweildauer und effektive Dosis im Tumorgewebe jedoch reduziert, sodass in dieser Arbeit nach einer metabolisch stabileren Substanz bei hoher Affinität zum Zielgewebe und gleichzeitig reduzierter Hintergrundaktivität gesucht wurde. Es wurden mehr als 80 IMTO-Derivate synthetisiert und anschließend deren metabolische Stabilität nach Inkubation mit hepatischen Esterasen mittels Radio-HPLC analysiert. Für die Substanzen [125I]IMTO-Azetidinylamid und [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurden aufgrund ihrer mit [125I]Iodmetomidat vergleichbaren chemisch-physikalischen Eigenschaften beziehungsweise ihrer besseren metabolischen Stabilität in vitro-Zellversuche zur Evaluation der Aufnahme der Substanzen in NCI H295-Zellen durchgeführt. Hierbei ergab sich kein signifikanter Unterschied bezüglich einer Aufnahme von [125I]IMTO-Azetidinylamid. [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurde signifikant schlechter aufgenommen. Ein Uptake-Versuch mit [125I]IMTO-Azetidinylamid unter zeitgleicher Inkubation mit nicht-radioaktiv markiertem Etomidat ergab Hinweise auf einen kompetitiven Aufnahmemechanismus analog der Referenzsubstanz [125I]Iodmetomidat. Mittels Mitochondrien-Isolationsversuchen festigten sich Hinweise auf eine dem [125I]Iodmetomidat ähnliche Aufnahme der Substanz [125I]IMTO-Azetidinylamid in mitochondriale Strukturen der NCI H295-Zellen. Zur Evaluation des Verhaltens der Substanzen [125I] Iodmetomidat, [125I]IMTO-Azetidinylamid und [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurden in vivo-Versuche an männlichen CD1-Mäusen durchgeführt. Hierbei ergaben sich nach intravenöser Injektion und Messung der relativen Organdosen nach definierten Zeitintervallen deutlich höhere und längere Anreicherungen der Substanz [125I]IMTO-Azetidinylamid im Nebennierengewebe bei gleichzeitig sowohl initial als auch im Verlauf deutlich reduzierter Restorgandosis im Vergleich zur Referenz. Eine extern durchgeführte Toxizitätsstudie ergab Hinweise auf dosisabhängige klinische Effekte, welche im Vergleich zu Etomidat jedoch deutlich geringer ausfielen. Insgesamt gab es weder Hinweise auf eine erhöhte Mortalität oder einen hämatologischen Effekt noch auf biochemische oder pathologische Veränderungen nach Applikation der Substanz IMTO-Azetidinylamid. Ein in Auftrag gegebener Ames-Test ergab keinen Hinweis auf eine mögliche Mutagenität der Substanz. Die nach Abschluss des experimentellen Teils dieser Arbeit durch die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Stefanie Hahner und Dr. Andreas Schirbel durchgeführte Anwendung der Substanz [123/131I]IMTO-Azetidinylamid erbrachte vielversprechende Ergebnisse. Im Vergleich zu [125I]Iodmetomidat zeigte [125I]IMTO-Azetidinylamid aufgrund seiner hochspezifischen Aufnahme in das Zielgewebe ein deutlich besseres Profil bezüglich eines diagnostischen und therapeutischen Einsatzes. Das Iodmetomidat-Carbonsäureamid [123/131I]IMTO-Azetidinylamid ist ein vielversprechender, im Vergleich zu [123/131I]IMTO metabolisch stabilerer Radiotracer zur Diagnostik adrenaler Läsionen und könnte bei gleichzeitig reduzierten radiotoxischen Nebenwirkungen zur Verbesserung der Therapie adrenaler Karzinome beitragen. Bezüglich einer generellen Empfehlung der Anwendung von [123/131I]IMTO-Azetidinylamid in der Diagnostik und Therapie von Nebennierenkarzinomen sollten zunächst weitere Untersuchungen durchgeführt werden. N2 - Despite of diverse therapeutic approaches, adrenocortical cancer carries poor prognosis until today. The development of [131I]iodometomidate and its use for the treatment of patients in the metastasized stadium of adrenocortical cancer showed high therapeutic potential. Due to the enzymatic metabolism the accumulation and the effective dose in the target tissue were reduced. Therefore the subject of this work was to find metabolic stabilized analogues with high affinity to the target tissue and higher target to background ratio. More than 80 IMTO-analogues had been synthesized and their metabolic stability after the incubation with human hepatic esterases was analysed by radio-HPLC. Because of their with IMTO comparable physiochemical properties or rather higher metabolic stability in vitro cell experiments of [125I]IMTO-azetidinylamide and [125I]IMTO-ethylmethylamide were performed for the further evaluation of uptake in NCI H295 cells. The cell uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide showed no significant difference to IMTO and the cell uptake of [125I]IMTO-ethylmethylamide was significantly worse. The cell uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide under simultaneous incubation with non-radioactive etomidate hypothesized a competitive uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide similar to [125I]iodometomidate. The cell compartment isolation experiments indicated an uptake in mitochondrial structures of NCI H295 cells similar to [125I]iodometomidate. For the evaluation of [125I]iodometomidate, [125I]IMTO-azetidinylamide and [125I]IMTO-ethylmethylamide in vivo experiments in male CD1-mice were performed. After the intravenous injection and the measurement of the relative organ doses at defined periods [125I]IMTO-azetidinylamide showed a noticeable higher and longer enrichment in the adrenocortical tissue, while doses in the remaining organs both initial and in the course of time were lower compared to the reference. An external performed toxicity study revealed dose-dependent clinical effects, which were noticeable lower compared with etomidate. Summarized there were no indications for higher mortality, haematological effects or pathological changes after application of IMTO-azetidinylamide. After an ordered Ames test there was no indication for mutagenicity of the substance. The clinical use of [123/131I]IMTO-azetidinylamide by the working group of Prof. Dr. Stefanie Hahner and Dr. Andreas Schirbel after this work showed promising results. Due to its high specific uptake in the target tissue [125I]IMTO-azetidinylamide showed a much better profile for the diagnostic and therapeutic use compared to [125I]iodometomidate. In comparison the carboxylic acid analogue [123/131I]IMTO-azetidinylamide is a promising metabolic stabilized radiotracer for the diagnostic use in adrenocortical lesions and could improve the therapy of adrenocortical cancer meanwhile the radiotoxicity is reduced. Regarding general recommendations for the use of [123/131I]IMTO-azetidinylamide for the diagnostic and therapeutic use in adrenocortical cancer further studies should be performed. KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - Strahlentherapie KW - Diagnostik KW - Radioiodtherapie KW - Iodmetomidat KW - Derivate KW - Carbonsäureamid KW - IMAZA KW - Azetidinylamid Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154280 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Georg Christoph T1 - Die SLC2A3-Genduplikation als Kandidatengenvariante der Aufmerksamkeitsdefizit/-Hyperaktivitätsstörung - molekularbiologische und neurale Korrelate T1 - The SL2A3 duplication as candidate gene variant for attention-deficit/hyperactivity disorder - molecular biologic and neural correlates N2 - Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens führt. Die Auswirkungen der SLC2A3- Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. Für die SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert für den neuronalen Glukosetransporter GLUT3, der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher wichtig für die Hirnreifung ist. Mögliche Endpunkte für Endophänotypen, die auf einem alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen ebenso wie eine veränderte neurale Reaktivität gegenüber emotionalen Stimuli und Belohnungsreizen. In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation Gen-Dosis-abhängig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression führt. Ein Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im Zellkulturmedium führten zu einer signifikanten Erhöhung des schon unter basalen Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter zellulärer Energiezufuhr zu einer Überkompensation der Glukoseaufnahme führt. In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3- Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivität als Antwort auf emotionale Stimuli und Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer veränderten Reaktivität gegenüber hochkalorischen Essensreizen führt, was sich in einem durch maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen Unterschätzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden, was darauf hinweist, dass unter den gewählten Versuchsbedingungen keine fokal umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen. Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erhöhung der SLC2A3- Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege und zu einem komplex veränderten neuralen Antwortmuster führt, das durch einen linearen Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine Erweiterung der bildgebenden Verfahren könnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3- Duplikation bezüglich ihres Anteils an der endophänotypischen Varianz der ADHS führen. N2 - This thesis is dedicated to the investigation of a genomic copy number variant (CNV) which leads to a duplication of the SLC2A3 gene. The effects of the SLC2A3 duplication were examined in cell culture models and by imaging genetics. The SLC2A3 duplication is associated with ADHD on a population level (Merker et al. 2017). SLC2A3 encodes the neuronal glucose transporter GLUT3 which mediates processes of neurotransmitter release and synaptogenesis and therefore is crucial for brain development. Dysfunctional mechanisms of hunger regulation and an altered neural reactivity towards emotional and reward associated stimuli are possible endophenotypic end points based on an altered glucose metabolism. In two peripheral cell models the SLC2A3 duplication could be shown to lead to a significant increase in basal SLC2A3 mRNA expression levels. On protein level, however, the expression did not differ. Metabolic cell stress induced by cell starving and low glucose concentrations in cell culture media led to a significant increase of SLC2A3 expression differences between duplication and control cell lines. It was concluded that in states of decreased cellular energy supply the SLC2A3 duplication triggers an overcompensation of glucose uptake. Adult ADHD patients with SLC2A3 duplication were compared to ADHD patients and healthy controls each with 2 gene copies of SLC2A3 by means of fMRI regarding event related neural activity towards emotional stimuli and food cues. It could be shown, that the SLC2A3 duplication leads to an altered reactivity towards high caloric food cues which was indicated by a multivariate neural response pattern and relative underestimation of calories of high caloric food. The whole brain univariate standard analysis showed no significant group differences. Therefore, it was concluded that under the experimental conditions the SLC2A3 duplication does not induce alterations in focal brain activity. This work shows that the SLC2A3 duplication is associated with an increase in SLC2A3 gene expression with so far unknown consequences on downstream metabolic pathways. Furthermore the SLC2A3 duplication leads to a complex change in neural response that can not be described by a linear association. Further investigation on cellular level and extension of the imaging studies might elucidate the contribution of the SLC2A3 duplication to the endophenotypic variance in ADHD. KW - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom KW - ADHS KW - Glucosestoffwechsel KW - Kopienzahlvariation KW - Duplikation KW - SLC2A3 KW - Kandidatengen KW - Duplikation KW - CNV Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154185 ER - TY - THES A1 - Bär, Isabel T1 - Einsatz biokompatibler Polymermembranen zur Therapie kongenitaler Bauchwanddefekte im Rattenmodell T1 - Macrostructured biocompatible scaffolds for the therapy of congenital abdominal wall defects: Collagen-Mesh versus PEG-Polymers – a rat model N2 - Kongenitale Bauchwanddefekte sind dramatische Fehlbildungen der vorderen Bauchwand. Zu den Defekten gehören neben der Nabelhernie und dem Blasenextrophie-Komplex im engeren Sinne die Gastroschisis und die Omphalozele. Die Therapie stellt die behandelnden Kinderchirurgen und Neonatologen vor eine große Herausforderung. Methode der Wahl ist der primär operative Bauchdeckenverschluss. Falls aufgrund der Größe des abdominellen Defekts oder der viszeroabdominellen Diskrepanz ein primärer Verschluss nicht möglich ist, wird eine Schusterplastik angelegt oder ein Patch implantiert. Bei den Implantaten unterscheidet man nicht-resorbierbare Materialien wie Polypropylen und Polytetrafluorethylene (GoreTex®) von resorbierbaren Patchs wie zum Beispiel humane Dura, porkine Dünndarmsubmukosa, oder azellularisiertes Rinderperikard (Lyoplant®). Die Ansprüche an ein solches Implantat sind hoch und das perfekte Material wurde bis heute noch nicht gefunden. Ideale Eigenschaften sind eine gute Handhabung und Nähbarkeit, Resorbierbarkeit, Anti-Adhäsivität zum Intestinum, Stabilität und Elastizität sowie die Transplantatakzeptanz. Ziel dieser Arbeit war die Etablierung bipolarer Polymermembranen zur sicheren und effektiven Therapie kongenitaler Bauchwanddfekten im Rattenmodell. Bei den Polymermembranen handelt es sich um zweischichtige Implantate, welche aus einem Film und einem aufgesponnen Vlies bestehen. Der Film besteht aus dem Resomer LR708, dem linearen PEG-PLA und dem Polyurethan CW1681. Der mittels Electrospinning auf den Film aufgebrachte Vlies ist aus reinem PLA. Die Implantate sind zwischen 20 und 67 µm dick. Als Vergleich diente das bereits im Klein- und Großtiermodell von Meyer et al. etablierte Kollagen-Mesh Lyoplant®. Als Versuchstiere des Experiments dienten n=34 männliche Wistar Furth Ratten, denen intraoperativ ein 2 x 2 cm großer Bauchwanddefekt zugeführt wurde, der anschließend mit einem gleich großen Patch verschlossen wurde. N=25 Tiere erhielten eine bipolare Polymermebran, n=2 Tiere Lyoplant und n=7 Ratten dienten zur Kontrolle. Nach 21 Tagen fand ein erneuter Eingriff statt. Hierbei wurde das Implantat samt umliegendem Gewebe explantiert und histologisch ausgewertet. Neben der Gewichtszunahme wurden die Ratten auf die Bildung von Hernien und intraabdominellen Adhäsionen sowie auf histologische Veränderungen untersucht. Von n=34 Ratten verstarben n=9 aus unterschiedlichen Gründen. Alle explantierten Wistar Furth Ratten (n=25) zeigten im dreiwöchigen postoperativen Verlauf (Δt=3 Wochen) physiologische Gewichtskurven. Alle Ratten mit Polymer-Implantat entwickelten im dreiwöchigen Verlauf eine abdominelle Hernie sowie Adhäsionen. Eine Zellinfiltration und Gefäßeinsprossung im Sinne einer Neovaskularisation konnte nicht nachgewiesen werden. Die histologische Auswertung ergab eine bindegewebige Veränderung im angren-zenden Gewebe, die zusammen mit der immunhistochemisch gesicherten hohen Anzahl an CD68 positiven Zellen (Makrophagen) einer Immunreaktion über den TH1-Pathway entspricht. Bei fehlender Integration in das Gewebe, kommt dies einer Implantatabstoßung gleich. In den Tieren mit Lyoplant® konnten wir die Ergebnisse von Meyer et al. bestätigen. Zusammenfassend ist zu sagen, dass die bipolaren Polymermembranen viele Eigenschaften eines idealen biokompatiblen Materials erfüllen, jedoch aufgrund der fehlenden mechanischen Stabilität nicht zur Therapie von kongenitalen Bauchwanddefekten geeignet sind. Lyoplant® hingegen erwies sich in Bezug auf fehlende Hernienbildung und Adhäsionen, Gefäßeinsprossung und Trans-plantatakzeptanz im Vergleich zu den Polymeren als äußerst gut geeignetes Material. Um das operative Ergebnis weiter zu perfektionieren, könnte die Besiedelung des Kollagen-Meshs mit Stammzellen experimentell getestet werden. Inwieweit Lyoplant® dann für die Therapie der kongenitalen Bauchwanddefekte geeignet ist, müssen weitere klinische Studien zeigen. N2 - Background: Congenital defects of the abdominal wall propose a challenging problem for pediatric surgeons. Today because of improved clinical know-how and the possibility of early operative intervention, the survival rates are about 90-100%. However, the long-range outcome is limited by an intense cicatrization and a loss of function in the replaced tissue. One of the key reasons is the lack of appropriate material for wound closure, which guarantees a high mechanical stability and is accepted by the children’s immune system. Furthermore, it should be absorbable to prevent other operations. Methods: In cooperation with the Department of FMZ we fabricated different kinds of PEG-PLA-copolymers and implantated these in an abdominal wall defect rat model, in comparison a biocompatible collagen-mesh was used. After 3 weeks, the abdomen was reopened and checked for adhesions. Afterwards the initial implant and the neighboring host tissue were resected for histological and immunohistochemical examination. Results: There were no technical difficulties in implanting all the different materials. Neither the rats with the collagen-mesh nor the control group’s animals developed a hernia. Adhesions were found in the animals with PEG-PLA copolymers. There were no adhesions in rats with collagen-mesh. The PLA-copolymers did not show any signs of cell infiltration or neovascularization, whereas the collagen-mesh did. The light microscopic analysis of the PEG-PLA copolymers didn’t show any cell infiltration in H&E or Goldner’s stain. However, the collagen-mesh presented cell infiltration and neovascularization. Conclusion: In summary, PEG-Polymers have many properties of an ideal biocompatible material but do not possess the most important property, namely, sufficient mechanical stability. Again, the collagen-mesh successfully proved its suitability. In comparison to the PEG-Polymers, it convinced in the endpoints adhesion, abdominal hernia, transplant acceptance with neovascularization and cell infiltration. KW - Bauchwand KW - Therapie KW - biokompatibel KW - kongenital KW - Bauchwanddefekt KW - biokompatibel KW - Polymermembran Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154161 ER - TY - THES A1 - Musacchio, Thomas Giuseppe T1 - ALS und MMN mimics bei Patienten mit BSCL2 Mutationen - eine Erweiterung des klinischen Spektrums der hereditären Spinalparalyse SPG17 T1 - ALS and MMN mimics in patients with BSCL2 mutations - the expanding clinical spectrum of SPG17 hereditary spastic paraplegia N2 - Die hereditäre Spinalparalyse SPG17 ist eine autosomal-dominant vererbte Motoneuronerkrankung, welche durch Mutationen im BSCL2 (Seipin) Gen verursacht wird. Klassischerweise äußert sich die Krankheit durch eine spastische Paraparese der Beine und Amyotrophie der Hände (Silver-Syndrom) oder eine vorwiegend periphere (senso-)motorische Neuropathie. Für die vorliegende Arbeit wurden insgesamt sieben Patienten aus vier verschiedenen Familien, bei denen heterozygote Mutationen im BSCL2 Gen nachgewiesen werden konnten, klinisch sowie elektrophysiologisch und molekulargenetisch untersucht. Es gelang hierbei zwei bisher unbekannte phänotypische Ausprägungen zu beschreiben, welche die Symptomatik und den Verlauf einer Multifokalen Motorischen Neuropathie (MMN) bzw. einer Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) imitieren und hiervon nur durch den genetischen Befund zu unterscheiden sind. Anhand dieser Ergebnisse erfolgte dann nach extensiver Literaturrecherche eine Zusammenfassung aller bisher publizierten Fälle der SPG17 und eine Einordnung der hier erstbeschriebenen Phänotypen in einen Vorschlag zur Erweiterung des bisher verwendeten Klassifikationssystems von BSCL 2 Mutationen. N2 - Silver syndrome/SPG17 is a motor Manifestation of mutations in the BSCL2 gene and usually presents as a complicated form of hereditary spastic paraplegia (HSP). This work presents clinical data, follow-up, and genetic results of seven patients with Silver syndrome/SPG17 including of four families and it was possible to describe two unknown new clinical phenotypes for the frist time, which are mimicking an amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-like phenotype and multifocal Motor neuropathy (MMN) phenotype and can only be distinguished by the genetic phenotype. On the Basis of These results an extensive literature recherche was performed and all published cases of SPG17 were screened and discussed with the new entities. Furtehrmore a new classicication System was proposed. KW - Hereditäre spastische Spinalparalyse KW - Myatrophische Lateralsklerose KW - SPG17 KW - ALS KW - MMN Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154224 ER - TY - THES A1 - Seufert, Michael Thomas T1 - Quality of Experience and Access Network Traffic Management of HTTP Adaptive Video Streaming T1 - Quality of Experience und Verkehrsmanagement in Zugangsnetzwerken für adaptives HTTP Videostreaming N2 - The thesis focuses on Quality of Experience (QoE) of HTTP adaptive video streaming (HAS) and traffic management in access networks to improve the QoE of HAS. First, the QoE impact of adaptation parameters and time on layer was investigated with subjective crowdsourcing studies. The results were used to compute a QoE-optimal adaptation strategy for given video and network conditions. This allows video service providers to develop and benchmark improved adaptation logics for HAS. Furthermore, the thesis investigated concepts to monitor video QoE on application and network layer, which can be used by network providers in the QoE-aware traffic management cycle. Moreover, an analytic and simulative performance evaluation of QoE-aware traffic management on a bottleneck link was conducted. Finally, the thesis investigated socially-aware traffic management for HAS via Wi-Fi offloading of mobile HAS flows. A model for the distribution of public Wi-Fi hotspots and a platform for socially-aware traffic management on private home routers was presented. A simulative performance evaluation investigated the impact of Wi-Fi offloading on the QoE and energy consumption of mobile HAS. N2 - Die Doktorarbeit beschäftigt sich mit Quality of Experience (QoE) – der subjektiv empfundenen Dienstgüte – von adaptivem HTTP Videostreaming (HAS) und mit Verkehrsmanagement, das in Zugangsnetzwerken eingesetzt werden kann, um die QoE des adaptiven Videostreamings zu verbessern. Zuerst wurde der Einfluss von Adaptionsparameters und der Zeit pro Qualitätsstufe auf die QoE von adaptivem Videostreaming mittels subjektiver Crowdsourcingstudien untersucht. Die Ergebnisse wurden benutzt, um die QoE-optimale Adaptionsstrategie für gegebene Videos und Netzwerkbedingungen zu berechnen. Dies ermöglicht Dienstanbietern von Videostreaming verbesserte Adaptionsstrategien für adaptives Videostreaming zu entwerfen und zu benchmarken. Weiterhin untersuchte die Arbeit Konzepte zum Überwachen von QoE von Videostreaming in der Applikation und im Netzwerk, die von Netzwerkbetreibern im Kreislauf des QoE-bewussten Verkehrsmanagements eingesetzt werden können. Außerdem wurde eine analytische und simulative Leistungsbewertung von QoE-bewusstem Verkehrsmanagement auf einer Engpassverbindung durchgeführt. Schließlich untersuchte diese Arbeit sozialbewusstes Verkehrsmanagement für adaptives Videostreaming mittels WLAN Offloading, also dem Auslagern von mobilen Videoflüssen über WLAN Netzwerke. Es wurde ein Modell für die Verteilung von öffentlichen WLAN Zugangspunkte und eine Plattform für sozialbewusstes Verkehrsmanagement auf privaten, häuslichen WLAN Routern vorgestellt. Abschließend untersuchte eine simulative Leistungsbewertung den Einfluss von WLAN Offloading auf die QoE und den Energieverbrauch von mobilem adaptivem Videostreaming. T3 - Würzburger Beiträge zur Leistungsbewertung Verteilter Systeme - 03/17 KW - Quality of Experience KW - Zugangsnetz KW - Videoübertragung KW - Adaptives System KW - Verkehrsregelung KW - Quality of Experience KW - Verkehrsmanagement KW - Adaptives Videostreaming KW - Quality of Experience KW - Traffic Management KW - Adaptive Video Streaming KW - Verkehrsleitsystem Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154131 SN - 1432-8801 ER - TY - THES A1 - Kurz, Julian Frederick T1 - Capacity Planning and Control with Advanced Information T1 - Kapazitätsplanung und -steuerung mit zukünftigen Informationen N2 - Die Dissertation „Capacity Planning and Control with Advanced Information“ besteht aus drei inhaltlich abgeschlossenen Teilen, die ein übergeordnetes Thema zur Grundlage haben: Wie können Daten über zukünftige Bedarfe zur Kapazitätsplanung und -steuerung genutzt werden? Im Rahmen von Industrie 4.0 werden zunehmend Daten erzeugt und für prädikative Analysen genutzt. Zum Beispiel werden Flugzeugtriebwerke mit Sensoren ausgestattet, die verschiedene Parameter in Echtzeit ermitteln und übertragen. In Kombination mit Flugplänen können diese Daten, unter Einsatz geeigneter Machine Learning Algorithmen, zur Vorhersage des Zeitpunkts der nächsten Wartung und des Wartungsbedarfs genutzt werden. In dieser Arbeit werden diese Vorhersagedaten zur optimalen Planung und Steuerung der Kapazität eines MRO (Maintenance, Repair and Overhaul) Dienstleisters genutzt. Im ersten Artikel, ”Capacity Planning for a Maintenance Service Provider with Advanced Information”, wird die aus mehreren Stationen bestehende Produktionsstätte des MRO Dienstleisters mit Hilfe eines Netzwerks aus GI/G/1 Warteschlagen beschrieben. Durch Lösung eines Optimierungsproblems werden die Kapazitäten der einzelnen Stationen so ermittelt, dass Kapazitäts- und Strafkosten für eine zu lange Durchlaufzeit minimiert werden. Darüberhinaus wird untersucht, wie Vorhersagedaten bezüglich des Eintreffens und Wartungsaufwands zukünftiger Aufträge genutzt werden können, um die Gesamtkosten zu reduzieren. Der Artikel ”Flexible Capacity Management with Future Information” nutzt Informationen hinsichtlich zukünftigerWartungsbedarfe für die Steuerung einer flexiblen Kapazität. Die Produktionsstätte des MRO Dienstleisters wird als M/M/1 Warteschlange beschrieben, die zwischen einer Basiskapazität und einer erhöhten Kapazität wechseln kann. Allerdings kann die hohe Kapazität nur einen definierten Zeitanteil genutzt werden. In dem Artikel werden Politiken entwickelt, welche die erwartete Warteschlangenläge minimieren, falls keine Informationen bezüglich des Eintreffens zukünftiger Aufträge verfügbar sind beziehungsweise alle Informationen in einem unendlich langen Zeitfenster vorliegen. Es zeigt sich, dass die erwartete Warteschlangenlänge drastisch reduziert werden kann, falls Informationen über zukünftige Bedarfe genutzt werden können. Im dritten Artikel, ”Queueing with Limited Future Information”, wird neben der Steuerung einer flexiblen Kapazität auch die Zulassungskontrolle behandelt: Welche Aufträge sollten umgeleitet werden, zum Beispiel an einen Subdienstleister, falls ein definierter Anteil aller ankommenden Triebwerke nicht angenommen werden muss? Es werden Politiken zur Steuerung der flexiblen Kapazität und für die Zulassungskontrolle entwickelt, die zukünftige Informationen in verschieden langen Zeitfenstern berücksichtigen: keine Informationen, endlich und unendlich lange Zeitfenster. Numerische Analysen zeigen, dass die Berücksichtigung von Informationen über die Zukunft im Vergleich zu reaktiven Politiken zu einer Verringerung der mittleren Warteschlangenlänge führt. Andererseits wird ersichtlich, dass die Nutzung von kürzeren Zeitfenstern unter bestimmten Umständen vorteilhaft sein kann. Den inhaltlichen Rahmen der Dissertation bilden die Einleitung im ersten Kapitel sowie ein Ausblick in Kapitel 5. Beweise werden im Anhang zusammengefasst. N2 - The dissertation aims at investigating how information about jobs arriving to a service facility in the future can be used for capacity planning and control. Nowadays, technical equipment such as aircraft engines are equipped with sensors transferring condition data to central data warehouses in real-time. By jointly analyzing condition data and future usage information with machine learning algorithms, future equipment conditions and maintenance requirements can be forecasted. In the thesis, information regarding the arrival times of aircraft engine at a maintenance facility and the corresponding service requirements are used in order to optimally plan and control the flexible capacity of the facility. Queueing models are developed and analyzed to optimally size and control the facility's capacity and determine the implications on cost and job waiting time. It is demonstrated analytically and numerically that cost and waiting time can be reduced significantly when future information is available. KW - queueing KW - future information KW - capacity control Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154097 ER - TY - THES A1 - Reichert, Thorsten T1 - Classification and Reduction of Equivariant Star Products on Symplectic Manifolds N2 - This doctoral thesis provides a classification of equivariant star products (star products together with quantum momentum maps) in terms of equivariant de Rham cohomology. This classification result is then used to construct an analogon of the Kirwan map from which one can directly obtain the characteristic class of certain reduced star products on Marsden-Weinstein reduced symplectic manifolds from the equivariant characteristic class of their corresponding unreduced equivariant star product. From the surjectivity of this map one can conclude that every star product on Marsden-Weinstein reduced symplectic manifolds can (up to equivalence) be obtained as a reduced equivariant star product. N2 - Diese Doktorarbeit klassifiziert äquivariante Sternprodukte (Sternprodukte zusammen mit Quantenimpulsabbildungen) über die äquivariante de Rham Kohomologie. Diese Klassifizierung wird im Folgenen genutzt um ein Analogon der Kirwan-Abbildung zu konstruieren, welches ermöglicht die charakteristische Klasse von bestimmten reduzierten Sternprodukten auf Marsden-Weinstein reduzierten symplektischen Mannigfaltigkeiten direkt aus der äquivarianten charakteristischen Klasse des zugehörigen unreduzierten äquivarianten Sternprodukts zu erhalten. Die Surjektivität dieser Abbildung zeigt schließlich, dass jedes Sternprodukt auf einer Marsden-Weinstein reduzierten symplektischen Mannigfaltigkeit (bis auf Äquivalenz) als Reduktion eines äquivarianten Sternprodukts verstanden werden kann. T2 - Klassifizierung und Reduktion äquivarianter Sternprodukte auf symplektischen Mannigfaltigkeiten KW - Homologische Algebra KW - Differentialgeometrie KW - Quantenmechanik KW - symplectic geometry KW - deformation quantization KW - equivariant cohomology Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153623 ER - TY - THES A1 - Konrad [verh. Bauer], Juliane T1 - Einfluss von auditorischer Belastung auf die Parameter der Herzfrequenzvariabilität T1 - Influence of auditory stress on heart rate variability N2 - Unter der Herzfrequenzvariabilität (HRV) versteht man die physiologischerweise von Schlag zu Schlag auftretenden Schwankungen der Herzfrequenz. Als nicht-invasive Methode kommt die Messung der HRV in verschiedenen Bereichen zur Beurteilung des Zustandes des autonomen Nervensystems zur Anwendung. Ziel der Arbeit war es, den Einfluss verschiedener Hörsituationen auf die HRV zu untersuchen und daraus indirekte Rückschlüsse auf die Höranstrengung zu ziehen. Es wurde der Freiburger Sprachverständlichkeitstest in drei verschiedenen Schalldruckpegeln, nämlich mit 20 dB (SPL), 40 dB (SPL) und 70 dB (SPL) durchgeführt. Die Erfassung der Herzaktivität erfolgte mit Hilfe eines Trainingscomputers mit Pulsmessung über einen Brustgurt. Die Spektralanalyse der RR-Intervalle erfolgte mittels der Software Kubios HRV, für die Auswertung wurden die mittlere Herzfrequenz, die SDNN, die RMSSD und die LF/HF-Ratio verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse entsprechen nicht denen einer klassischen Stressreaktion, sondern deuten auf eine Co-Aktivierung von Sympathikus und Parasympathikus hin. Möglicherweise spielen für die Veränderung der HRV-Parameter weniger die Stressreaktion als vielmehr komplexere Vorgänge, wie zum Beispiel die Verarbeitung der akustischen Stimuli im Kortex beziehungsweise das Verstehen und Wiedergeben des Gehörten eine Rolle. Die Parameter der Herzfrequenzvariabilität verändern sich signifikant durch Hören bei verschiedenen Schalldruckpegeln und schriftliches Wiedergeben von Sprachmaterial. Es bedarf jedoch weiterer Untersuchungen, um die genauen Zusammenhänge näher zu untersuchen sowie die verschiedenen Einflussfaktoren, die eine Rolle spielen, zu definieren. N2 - Heart rate variability (HRV) is defined as the fluctuations in the heart rate which occur physiologically from beat to beat. As a non-invasive method, the measurement of HRV is used in various areas to assess the condition of the autonomic nervous system. The aim of this thesis was to investigate the influence of different auditory situations on the HRV and to draw indirect conclusions about the listening effort. The Freiburg speech intelligibility test was performed in three different sound pressure levels, namely 20 dB (SPL), 40 dB (SPL) and 70 dB (SPL). The heart activity was recorded using a training computer with pulse measurement via a chest strap. Spectral analysis of the RR intervals was performed using Kubios HRV software. The mean heart rate, the SDNN, the RMSSD and the LF/HF ratio were used for the evaluation. The results obtained do not correspond to those of a classical stress reaction, but suggest a co-activation of the sympathetic and parasympathetic nervous system. Possibly, not so much the stress reaction but rather more complex processes, such as the processing of the acoustic stimuli in the cortex or the understanding and reproduction of what is heard, play a key role in the change of the HRV parameters. The parameters of heart rate variability significantly change by hearing at various sound pressure levels and by written reproduction of speech material. However, further research is needed to study the exact relationships and to define the diverse influencing factors that play a role. KW - Herzfrequenzvariabilität KW - Audiologie KW - autonomes Nervensystem KW - Höranstrengung KW - Freiburger Sprachverständlichkeitstest KW - listening effort KW - Freiburg speech intelligibility test Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154293 ER - TY - THES A1 - Kraus, Philip T1 - Verbesserung von Echoplanarer Bildgebung durch Phasenkorrektur T1 - Improvement of echoplanar imaging by phase correction N2 - Die Arbeit liefert eine Übersicht zu möglichen Korrekturen dynamischer Off-Resonanzen in dichtegewichteten und kartesischen echoplanaren funktionellen MRT Sequenzen. N2 - This scientific work gives an overview about potential corrections of dynamic off-resonances in k-space in density weighted and cartesian MRI sequences. KW - Kernspintomografie KW - Echoplanare Bildgebung KW - Phasenkorrektur KW - MRT KW - Off.Resonanzen Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154462 ER - TY - INPR A1 - Wang, Sunewang Rixin A1 - Arrowsmith, Merle A1 - Braunschweig, Holger A1 - Dewhurst, Rian A1 - Paprocki, Valerie A1 - Winner, Lena T1 - CuOTf-mediated intramolecular diborene hydroarylation T2 - Chemical Communications N2 - Upon complexation to CuOTf, a PMe\(_3\)-stabilized bis(9-anthryl) diborene slowly undergoes an intramolecular hydroarylation reaction at room temperature. Subsequent triflation of the B–H bond with CuOTf, followed by a PMe\(_3\) transfer, finally yields a cyclic sp\(^2\)-sp\(^3\) boryl-substituted boronium triflate salt. KW - boron KW - C-H activation KW - transition metals Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154055 N1 - This is the pre-peer reviewed version of the following article: Chemical Communications, 2017, 11945-11947 which has been published at DOI: 10.1039/C7CC07371B. ER - TY - THES A1 - Stengele, Anja T1 - Systematische Analyse der Abbindereaktion von Magnesiumphosphat mit Polyacrylsäure im Vergleich zu klassischen wässrigen Zementsystemen T1 - Systematic analysis of the setting reaction of magnesium phosphate with poly(acrylic acid) in comparison to classic aqueous cement systems N2 - Gegenstand der vorliegenden Arbeit war eine systematische Analyse der Ver-arbeitbarkeit, Abbindedauer, pH Wert- und Temperatur-Verläufe während des Abbindens und der Eigenschaften der ausgehärteten Zementpaste, welche je-weils aus Farringtonit (Mg3(PO4)2) unterschiedlicher Reaktivität bestand und mit Diammoniumhydrogenphosphat und Polyacrylsäure zur Reaktion gebracht und konventionellen wässrigen Zementsystemen gegenübergestellt wurde. Ein besonderer Fokus wurde hierbei auf die Beurteilbarkeit der Eignung dieser Zementsysteme als injizierbare Zementpasten in möglicherweise lasttragenden Bereichen gelegt. Eine Reaktivierung von Farringtonit und anschließendes Ab-binden mit Wasser konnte durch Hochenergiemahlung für 2 h bis 24 h erzielt werden. Mechanisch aktiviertes Farringtonit mit Polyacrylsäure (100.000 g/mol) bzw. kurzzeitig gemahlenes Farringtonit mit höher molekulargewichtiger Polyac-rylsäure führte auf Grund der zum Teil summierten Reaktivität in der sauren Umgebung der Polyacrylsäure zu einer schlechten Verarbeitbarkeit und unzu-reichenden Druckfestigkeiten. Um chelatisiertes Farringtonit mit angemessenen Festigkeiten zu erhalten, zeigte sich die Anwesenheit von Ammoniumionen als vielversprechende Strategie. Als hydratisierte Produkte wurden je nach Formu-lierung Struvit (MgNH4PO4·6H2O), Newberyit (MgHPO4·3H2O) oder Mag-nesiumphosphathydrat (Mg3(PO4)2·22H2O) gewonnen. Besonders die Kombina-tion von kurzzeitig gemahlenem Farringtonit mit 17,5 Gew.%iger Poly-acrylsäure Lösung und 23,1 Gew.%iger Diammoniumhydrogenphos-phat Lösung mit einem Pulver-zu-Flüssigkeitsverhältnis von 1,5 g/ml führte zu Zementpasten, die hinsichtlich ihres Abbindeverhaltens und der mechanischen Eigenschaften denen der Einzelbestandteile überlegen waren. Die entwickelten Zementsysteme zeigten 60 min nach Beginn des Abbindevor-gangs einen pH-Wert von 4,7 bis 6,4 und Temperaturmaxima von 28,5 °C bis 52 °C je nach Zusammensetzung. Der Mischzement, für welchen maximale Druckfestigkeiten von 15,0±4,1 MPa gemessen wurden, zeigte ein deutlich we-niger sprödes Bruchverhalten im Vergleich zu den reinen Verdünnungen. Da der spröde Charakter klassischer mineralische Knochenzemente einen limitie-renden Faktor für die Anwendung in lasttragenden Bereichen darstellt, kann dies als deutliche Verbesserung der mechanischen Eigenschaften beurteilt wer-den. Immerhin lagen die erzielten Festigkeitswerte in der Größenordnung der humanen Spongiosa. Besonders hervorzuheben ist außerdem der synergisti-sche Effekt, welcher bei Zementformulierungen aus kurzzeitig gemahlenem Farringtonit mit 17,5 Gew.%iger Polyacrylsäure Lösung und 23,1 Gew.%iger Diammoniumhydrogenphosphat Lösung mit einem Pulver-zu-Flüssigkeitsver-hältnis von 1,5 g/ml beobachtet werden konnte. Diese Formulierung wies bis zu vierfach höhere Festigkeitswerte als die Einzelbestandteile auf. Somit bildet das entwickelte Mischzement-System eine gute Basis für weitere Entwicklungen hin zu mechanisch lasttragenden Defekten. N2 - In the present thesis, trimagnesium phosphate (Mg3(PO4)2 , farringtonite) of various reactivity was mixed with diammonium hydrogen phosphate and poly(acrylic acid) and systematically analyzed. The object was to compare these cement systems to conventional aqueous cement formulations regarding setting time, workability, pH-value and temperature during setting, as well as the mechanical characteristics of the set cement paste. In doing so, a special focus was on the assessment of these cement systems in terms of their suitability as injectable cement pastes in potentially load-bearing bone defect sites. The high energy ball milling of farringtonite for 2 h to up to 24 h led to an increased reactivity which enabled the mechanically activated farringtonite to react in the presence of water and form a cementitious matrix of highly hydrated magnesium phosphate mineral. Due to the accumulated reactivity of the mechanically activated farringtonite in the acidic environment of poly(acrylic acid) (100,000 g/mol), the corresponding processability and compressive strength were not suitable for application. The same result was observed for non-activated farringtonite and poly(acrylic acid) of a higher molecular weight. A promising strategy in order to form a hardened ceramic matrix with adequate mechanical performance was the incorporation of ammonium ions in form of diammonium hydrogen phosphate. Depending on the educts used, the different formulations resulted in hydrated products such as struvite (MgNH4PO4·6H2O), newberyite (MgHPO4·3H2O) and magnesium phosphate hydrate (Mg3(PO4)2·22H2O). Mixing short-term ground farringtonite with 23.1 wt.% diammonium hydrogen phosphate and 17.5 wt.% poly(acrylic acid) (100,000 g/mol) in a powder-to-liquid ratio of 1.5 g/mL, led to a cement system with altered setting behavior and up to 4-fold synergistically improved mechanical behavior compared to the single components. After 60 min of setting, the cement exhibited a pH-value of 4.7 to 6.4 and a temperature maximum of 28.5 °C to 52 °C, which depended on the exact composition. For the mixed cement formulation, a decrease in brittleness and an increase in compressive strength with up to 15.0±4.1 MPa could be observed. Currently, the brittle nature of mineral bone cements restricts their use to non-load-bearing defect sites. Therefore, the as-observed reduction in brittleness can be considered as a remarkable improvement of the fracture mechanics. At least, the compressive strength was similar to the compressive strength of human cancellous bone, such that, in conclusion, the developed cement system represents a promising basis for further investigations, possibly toward load-bearing applications. KW - Magnesiumphosphate KW - Polyacrylsäuren KW - Biokeramik KW - Mechanische Aktivierung KW - Polyacrylsäure Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153871 ER - TY - THES A1 - Gupta, Sanjay Kumar T1 - The human CCHC-type Zinc Finger Nucleic Acid Binding Protein (CNBP) binds to the G-rich elements in target mRNA coding sequences and promotes translation T1 - Das humane CCHC-Typ-Zinkfinger-Nukleinsäure-Binde-Protein (CNBP) bindet an G-reiche Elemente in der kodierenden Sequenz seiner Ziel-mRNAs und fördert deren Translation N2 - The genetic information encoded with in the genes are transcribed and translated to give rise to the functional proteins, which are building block of a cell. At first, it was thought that the regulation of gene expression particularly occurs at the level of transcription by various transcription factors. Recent discoveries have shown the vital role of gene regulation at the level of RNA also known as post-transcriptional gene regulation (PTGR). Apart from non-coding RNAs e.g. micro RNAs, various RNA binding proteins (RBPs) play essential role in PTGR. RBPs have been implicated in different stages of mRNA life cycle ranging from splicing, processing, transport, localization and decay. In last 20 years studies have shown the presence of hundreds of RBPs across eukaryotic systems many of which are widely conserved. Given the rising number of RBPs and their link to human diseases it is quite evident that RBPs have major role in cellular processes and their regulation. The current study is aimed to describe the so far unknown molecular mechanism of CCHC-type Zinc Finger Nucleic Acid Binding Protein (CNBP/ZNF9) function in vivo. CNBP is ubiquitously expressed across various human tissues and is a highly conserved RBP in eukaryotes. It is required for embryonic development in mammals and has been implicated in transcriptional as well as post-transcriptional gene regulation; however, its molecular function and direct target genes remain elusive. Here, we use multiple systems-wide approaches to identify CNBP targets and document the consequences of CNBP binding. We established CNBP as a cytoplasmic RNA-binding-protein and used Photoactivatable Ribonucleoside Enhanced Crosslinking and Immunoprecipitation (PAR-CLIP) to identify direct interactions of CNBP with 4178 mRNAs. CNBP preferentially bound a G-rich motif in the target mRNA coding sequences. Functional analyses, including ribosome profiling, RNA sequencing, and luciferase assays revealed the CNBP mode of action on target transcripts. CNBP binding was found to increase the translational efficiency of its target genes. We hypothesize that this is consistent with an RNA chaperone function of CNBP helping to resolve secondary structures, thus promoting translation. Altogether this study provides a novel mechanism of CNBP function in vivo and acts as a step-stone to study the individual CNBP targets that will bring us closer to understand the disease onset. N2 - Die in der DNA kodierte genetische Information wird transkribiert und translatiert, um funktionelle Proteine zu bilden, welche die Bausteine von Zellen sind. Lange Zeit wurde vermutet, dass die Regulation der Genexpression insbesondere auf dem Level der Transkription erfolgt. Kürzlich gemachte Entdeckungen haben jedoch die zentrale Rolle der Genregulation auf dem Level der RNA, auch bekannt als posttranskriptionelle Genregulation (PTGR), gezeigt. Neben nicht-kodierenden RNAs wie microRNAs, besitzen verschiedene RNA-Binde-Proteine (RBP) eine Schlüsselrolle in der PTGR. RBPs wurden mit diversen Ebenen des mRNA- Lebenszyklus, wie Speißen, Prozessieren, Transport, Lokalisation und Abbau in Verbindung gebracht. In den letzten 20 Jahren haben Studien die Existenz von Hunderten von RBPs in unterschiedlichen eukaryotischen Systemen gezeigt, von denen viele weithin konserviert sind. Bedenkt man die steigende Anzahl entdeckter und charakterisierter RBPs und ihren Bezug zu Krankheiten des Menschen, so ist es offensichtlich, dass RBPs eine große Rolle in der Regulation zellulärer Prozesse besitzen. Das Ziel der hier vorliegenden Studie bestand darin, die bis jetzt unbekannten molekularen Mechanismen der Funktion des CCHC-Typ-Zinkfinger-Nukleinsäure- Binde-Proteins (CNBP/ZNF9) in vivo zu beschreiben. CNBP ist in verschiedenen humanen Geweben ubiquitär exprimiert und ein hoch konserviertes RBP in Eukaryoten. Es ist für die embryonale Entwicklung in Säugetieren notwendig und wurde mit der transkriptionellen und posttranskriptionellen Genregulation in Verbindung gebracht. Seine molekulare Funktion sowie die unmittelbaren Zielgene blieben jedoch unklar. In dieser Studie verwendeten wir systemweit analysierende Methoden um CNPB-Zieltranskripte zu identifizieren und dokumentierten die Folgen der Bindung von CNBP an diese. Wir haben CNBP als ein zytoplasmatisches RNA-Binde-Protein charakterisiert und Quervernetzung und Immunpräzipitation mit photoaktivierbaren Ribonukleotiden (PAR-CLIP) angewendet. Dabei wurden direkte Interaktionen von CNBP mit 4178 mRNAs identifiziert. CNBP bindet bevorzugt an ein G-reiches Motiv in der kodierenden Sequenz der Ziel-mRNA. Funktionale Analysen, unter anderem Ribosom-Profil-Untersuchungen, RNA Sequenzierung und Luciferaseproben, zeigten die Art und Weise, wie CNBP auf die Zieltranskripte wirkt. Die Bindung von CNBP an seine Zieltranskripte erhöht deren Translationseffizienz. Wir vermuten, dass dies eine RNA-Chaperon- Funktion von CNBP darstellt, die hilft Sekundärstrukturen aufzulösen und die Translation zu fördern. Zusammengefasst liefert diese Studie einen neuen Mechanismus der Funktion von CNBP in vivo und kann als Startpunkt dienen um einzelne CNBP Ziele zu untersuchen. Dies wird uns helfen dem Verständnis der Krankheitsentstehung näher zu kommen. ... KW - CNBP KW - RNA binding potein CNBP Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142917 ER - TY - THES A1 - Swimm, Katrin T1 - Experimentelle und theoretische Untersuchungen zur gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeit von porösen Materialien T1 - Experimental and theoretical investigations on the gas-pressure dependent thermal conductivity of porous materials N2 - Als Wärmedämmstoffe werden üblicherweise makroporöse Stoffsysteme wie Schäume, Pul-verschüttungen, Faservliese und – wolle eingesetzt. Zusätzlich finden mikro- und mesoporöse Dämmstoffe wie Aerogele Anwendung. Um effiziente Wärmedämmstoffe entwickeln zu können, muss der Gesamtwärmetransport in porösen Materialien verstanden werden. Die ein-zelnen Wärmetransport-Mechanismen Festkörperwärmeleitung, Gaswärmeleitung und Wärme-strahlung können zuverlässig analytisch beschrieben werden. Bei manchen porösen Materialien liefert jedoch auch eine Wechselwirkung zwischen den verschiedenen Wärmetransport-Mechanismen, d.h. die Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung, einen hohen Beitrag zur Gesamtwärmeleitfähigkeit. Wie hoch dieser Kopplungseffekt bei einer bestimmten Probe ausfällt, kann bisher schwer abgeschätzt werden. Um den Kopplungseffekt von Festkörper- und Gaswärmeleitung besser zu verstehen, sind sowohl experimentelle als auch theoretische Untersuchungen an verschiedenen porösen Stoffsystemen erforderlich. Zusätzlich kann ein zuverlässiges theoretisches Modell dazu beitragen, die mittlere Porengröße von porösen Mate-rialien zerstörungsfrei anhand von gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeitsmessungen zu bestimmen. Als Modellsystem für die experimentellen Untersuchungen wurde der hochporöse Feststoff Aerogel verwendet, da seine strukturellen Eigenschaften wie Porengröße und Dichte während der Synthese gut eingestellt werden können. Es wurden Resorcin-Formaldehyd-Aerogele mit mittleren Porengrößen von etwa 600 nm, 1 µm und 8 µm sowie daraus mittels Pyrolyse abge-leitete Kohlenstoff-Aerogele synthetisiert und jeweils hinsichtlich ihrer Struktur und Wärme-leitfähigkeiten experimentell charakterisiert. Die Gesamtwärmeleitfähigkeiten dieser Aerogele wurden für verschiedene Gasatmosphären (Kohlenstoffdioxid, Argon, Stickstoff und Helium) in Abhängigkeit vom Gasdruck durch das Hitzdraht-Verfahren bestimmt. Hierfür wurde der Messbereich der Hitzdraht-Apparatur des ZAE Bayern mittels einer Druckzelle auf 10 MPa erweitert. Die Messergebnisse zeigen, dass bei allen Aerogel-Proben Festkörper- und Gaswär-meleitung einen deutlichen Kopplungsbeitrag liefern: Die gemessenen gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeiten sind um Faktor 1,3 bis 3,3 höher als die entsprechenden reinen Gas-wärmeleitfähigkeiten. Die jeweilige Höhe hängt sowohl vom verwendeten Gas (Gaswärmeleitfähigkeit) als auch vom Aerogeltyp (Festkörperwärmeleitfähigkeit und Festkörperstruktur) ab. Ein stark vernetzter Festkörper verursacht beispielsweise einen niedrigeren Kopplungsbei-trag als ein weniger stark vernetzter Festkörper. Andererseits wurde die gasdruckabhängige Wärmeleitfähigkeit von Melaminharzschaum – einem flexiblen, offenporigen und hochporösen Material – in einer evakuierbaren Zwei-Plattenapparatur unter Stickstoff-Atmosphäre bestimmt. Das Material zeichnet sich dadurch aus, dass die Addition der Einzelwärmeleitfähigkeiten gut erfüllt ist, d.h. kein Kopplungsef-fekt auftritt. Allerdings konnte gezeigt werden, dass die gestauchte und damit unregelmäßige Struktur von Melaminharzschaum die Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung deut-lich begünstigt. Je stärker die Melaminharzschaumprobe komprimiert wird, umso stärker fällt der Kopplungseffekt aus. Bei einer Kompression um 84 % ist beispielsweise die gemessene gasdruckabhängige Wärmeleitfähigkeit bei 0,1 MPa um ca. 17 % gegenüber der effektiven Wärmeleitfähigkeit von freiem Stickstoff erhöht. Die experimentellen Untersuchungen wurden durch theoretische Betrachtungen ergänzt. Zum einen wurde die Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung anhand einer Serienschal-tung der thermischen Widerstände von Festkörper- und Gasphase dargestellt, um die Abhän-gigkeit von verschiedenen Parametern zu untersuchen. Dadurch konnte gezeigt werden, dass der Kopplungsterm stets von den Verhältnissen aus Festkörper- und Gaswärmeleitfähigkeit sowie aus den geometrischen Parametern beider Phasen abhängt. Des Weiteren wurden mit dem Computerprogramm HEAT2 Finite-Differenzen-Simulationen an Modellstrukturen durchgeführt, die für poröse Stoffsysteme, insbesondere Aerogel, charakteristisch sind (Stege, Hälse, Windungen und tote Enden). Die simulierten gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeiten zeigen deutlich, dass die Festkörperstruktur mit der geringsten Vernetzung, d.h. das tote Ende, am meisten zur Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung beiträgt. Dies korre-liert mit den experimentellen Ergebnissen. Darüber hinaus kann man erkennen, dass die Ge-samtwärmeleitfähigkeit eines schlecht vernetzten porösen Systems, wo also ein hoher Kopp-lungseffekt (Serienschaltung) auftritt, niemals größer wird als die eines gut vernetzten Sys-tems mit gleicher Porosität, wo hauptsächlich paralleler Wärmetransport durch beide Phasen stattfindet. Schließlich wurden drei Modelle entwickelt bzw. modifiziert, um die gasdruckabhängige Wärmeleitfähigkeit von porösen Stoffsystemen theoretisch beschreiben zu können. Zunächst wurde ein für Kugelschüttungen entwickeltes Modell für Aerogel angepasst, d.h. Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung wurde nur in den Lücken zwischen zwei benachbarten Partikeln berücksichtigt. Ein Vergleich mit den Messkurven zeigt, dass der ermittelte Kopplungsterm zu gering ausfällt. Daher wurde ein bereits existierendes Aerogelmodell mit kubischer Einheitszelle, welches zusätzlich Kopplung zwischen den einzelnen Partikelsträngen beinhaltet, verbessert. Auch dieses Modell liefert keine zufriedenstellende Übereinstimmung mit den Messwerten, denn der Kopplungsbeitrag wird immer noch unterschätzt. Das liegt daran, dass die gewählte regelmäßige kubische Struktur für Aerogel zu ungenau ist. So geht bei der Berechnung des Kopplungsterms der bereits erwähnte hohe Beitrag durch tote Enden (und auch Windungen) verloren. Erfahrungsgemäß können jedoch alle für Aerogel erhaltenen gasdruckabhängigen Messkurven mit dem sogenannten Skalierungsmodell relativ gut beschrieben werden. Das entspricht dem Knudsen-Modell für reine Gaswärmeleitung, welches mit einem konstanten Faktor skaliert wird. Die Anwendung dieses einfachen Modells auf die Messdaten hat gezeigt, dass die Akkommodationskoeffizienten von Helium in Aerogel deut-lich höher sind als die Literaturwerte (ca. 0,3 auf Metalloberflächen): In den vermessenen RF- und Kohlenstoff-Aerogelen lassen sich Akkommodationskoeffizienten nahe 1 für Helium ab-leiten. Darüber hinaus ist das Skalierungsmodell gut geeignet, die mittleren Porengrößen poröser Materialien zuverlässig aus gasdruckabhängig gemessenen Wärmeleitfähigkeitskurven zu bestimmen. Dies stellt somit eine unkomplizierte und zerstörungsfreie Charakterisierungsmethode dar. N2 - Common thermal insulation materials are macro porous material systems such as foams, powders, fleeces and fibers. Additionally, micro and meso porous thermal insulations such as aerogels are employed. In order to further optimize thermal insulation materials, the total heat transfer in porous materials has to be quantified. The individual heat transfer mechanisms solid thermal conduction, gaseous thermal conduction and thermal radiation can be described reliably by analytic models. But for some porous materials an interaction of the different heat transfer mechanisms, i.e. coupling of solid and gaseous thermal conduction, occurs and can contribute significantly to the total effective thermal conductivity. So far, it is hard to predict the amount of this coupling contribution for a certain sample. For a better understanding of the coupling effect of solid and gaesous thermal conduction, both experimental and theoretical investigations on different porous material systems are required. Additionally, a reliable theoretical model can help to determine the mean pore size of porous materials in a nonde-structive way from gas-pressure dependent thermal conductivity measurements. Highly porous aerogel was used as model system for the experimental investigations, because its structural properties such as pore size and density can be adapted relatively well during synthesis. Resorcinol formaldehyde aerogels with mean pore sizes of about 600 nm, 1 µm and 8 µm as well as corresponding carbon aerogels obtained by pyrolysis were synthesized and experimentally characterized regarding their structural and thermal properties. Their total ef-fective thermal conductivities were determined by means of hot-wire measurements in different gas atmospheres (carbon dioxide, argon, nitrogen and helium) as a function of gas pressure. For this purpose, the measurement range of the hot-wire apparatus at ZAE Bayern was extended up to 10 MPa using a pressure chamber. The measurement results show that in all aerogel samples an obvious amount of coupling between solid and gaseous thermal conduction occurs: The gas-pressure dependent thermal contributions measured are by a factor of 1.3 to 3.3 higher than the corresponding pure gaseous thermal conductivities, depending on the pore gas (gaseous thermal conductivity) and the kind of aerogel (solid thermal conductivity and solid backbone structure). For example, a strongly connected solid phase causes a lower cou-pling contribution than a loosely connected one. On the other hand, the gas-pressure dependent thermal conductivity of melamine resin foam – a flexible and highly porous material with open pores – was determined with an evacuable guarded hot-plate apparatus in a nitrogen atmosphere. For this kind of material the simple ad-dition of the individual thermal conductivities is observed, i.e. no coupling occurs for standard conditions. However, if compressed, the structure of melamine resin foam becomes irregular and coupling of solid and gaseous thermal conduction occurs. The more the melamine resin foam sample is compressed, the stronger is the coupling effect. For example, the measured gas-pressure dependent thermal coductivity belonging to a compression by 84 % exceeds the effective thermal conductivity of free nitrogen by about 17 % at 0.1 MPa. The experimental investigations were supplemented by theoretical considerations. First of all, coupling of solid and gaseous thermal conduction was described by means of a series connec-tion of the thermal resistances of the solid and the gas phase, in order to examine the depend-ence on different parameters. This investigation shows, that the coupling term depends on the ratios of solid and gaseous thermal conductivity as well as of the geometrical parameters in both phases. Furthermore, with the computer program HEAT2, finite difference calculations were performed for model structures that are characteristic of porous material systems, espe-cially aerogel (struts, necks, torsions and dead ends). The simulated gas-pressure dependent thermal conductivity data show clearly, that the solid backbone structure with the weakest connectivity, i.e. the dead end, causes the highest amount of coupling between solid and gas-eous thermal conduction. This agrees with the experimental results. Moreover, it was found that the total effective thermal conductivity of a weakly connected porous system, where a high coupling effect (serial connection) occurs, never becomes larger than that of a well-connected system with the same porosity, where the heat transfer in both phases happens mostly in parallel. Finally, three models were developed or rather modified, in order to be able to describe the gas-pressure dependent thermal conductivity of porous material systems theoretically. At first, a model originally developed for packed beds of spherical particles was adapted to aerogel, i.e. coupling of solid and gaseous thermal conduction was only taken into account for the gaps between two adjacent particles. Comparison with the experimental curves shows that the coupling term calculated is too low. Therefore, an already existing aerogel model with a cubic unit cell, which includes additional coupling between the individual particle strings, was improved. The agreement of this model with the measurement curves is also very poor, because the cou-pling contribution is still underrated. This is due to the chosen regular cubic structure being too imprecise for irregularly formed aerogel backbones. Thus, when calculating the coupling term, the above-mentioned high contribution due to dead ends (and also torsions) gets lost. Empiri-cally however, all gas-pressure dependent measurement curves received for aerogel, can be described relatively well by the so-called scaling model. This is Knudsen’s model for pure gaseous thermal conduction scaled with a constant factor. The application of this simple model to the experimental data shows that the accommodation coefficients of helium in aerogel are significantly higher than the literature values (around 0.3 on metal surfaces): Within the RF and carbon aerogels investigated accommodation coefficients close to 1 can be derived for helium. Moreover, the scaling model is suitable for a reliable determination of the mean pore sizes of porous materials from gas-pressure dependent thermal conductivity data. Therefore, a straightforward and nondestructive characterization method was found. KW - Wärmeleitfähigkeit KW - Gasdruck KW - Poröser Stoff KW - Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung KW - Porengröße KW - coupling of gaseous and solid thermal conduction KW - pore size KW - Aerogel KW - Hitzdrahtverfahren Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153887 ER - TY - THES A1 - Jürgens [geb. Dufner], Patricia Alexandra T1 - Analyse der Versorgungsqualität von Tumorpatienten am Lebensende anhand klinischer Qualitätsindikatoren T1 - Analysis of the End-of-Life Care in Cancer Patients using Clinical Quality Indicators N2 - The benefits of an early integration of palliative care in patients with cancer were already shown in various studies. Regarding the increase of palliative care it is important to ensure an adequate end of life care (EoL Care). One possibility is the use of clinical quality indicators (cQIs). Therefore the present study sought to explore the applicability of cQIs in the German health care system and in certification programs of the German Cancer Society. Retrospective clinical routine data from patients with recurrent or newly diagnosed lung cancer, gastrointestinal cancer, melanoma or brain tumor treated at the University Hospital Würzburg were used. 331 patients were included in the analysis. 18,1% underwent a tumorspecific therapy in the last 14 days of life and 21.8% had a new tumorspecific therapy in the last 30 days of life. This was most common in patients with lung cancer and newly diagnosed cancer. 56.2% had contact with palliative care services. 17.2% were admitted to an intensive care unit and 3.7% had more than one emergency admission during the last 30 days of life. This was most common in patients with gastrointestinal or lung cancer and in patients with newly diagnosed cancer or tumorspecific therapy. Only 22.4% had a documented formal living will. Due to the variant results shown between the different cancer diagnoses we concluded that it is possible to compare the quality of EoL Care in different samples using cQIs. As shown in various studies the benchmarks defined by C. Earle could not be achieved in all cQIs. Therefore we conclude that the use of cQIs comparing the quality of EoL Care in an international approach is limited. On the other hand it could be stated, that cQIs are valuable tools to assess the quality of EoL Care in individual hospitals to detect gaps in the quality of care and to provide the basis for a quality improvement. Therefore it could be advisable to implement cQIs in certification programs of the German Cancer Society. N2 - Zahlreiche Studien haben in den vergangenen Jahren den Vorteil einer frühen Einbeziehung der Palliativmedizin in die Versorgung von Tumorpatienten nachgewiesen. Aufgrund der Zunahme an palliativmedizinischen Einrichtungen besteht Bedarf, die Qualität der Patientenversorgung zu evaluieren. Hierfür können klinische QI zum Einsatz kommen, anhand derer auch andere Aspekte der Versorgung am Lebensende (z.B. Zeitpunkt der letzten tumorspezifischen Therapie) evaluiert werden können. In der vorliegenden Arbeit sollte geklärt werden, inwieweit sich klinische QI auf das deutsche Gesundheitssystem übertragen lassen und in Kennziffern für Zertifizierungsprogramme der Deutschen Krebsgesellschaft überführbar sind. Hierfür wurden mithilfe des SAP retrospektiv die Daten von Tumorpatienten der Entitäten Lunge, ZNS, Darm und Haut erhoben, die im Jahr 2011 aufgrund der Diagnose einer primären Metastasierung oder aufgrund eines Rezidivs und/oder Metastasen in einer Tumorkonferenz an der Universitätsklinik Würzburg vorgestellt wurden. Von den insgesamt 631 Patienten war eine Auswertung bei 331 möglich. 263 wurden ausgeschlossen – größtenteils, weil sie noch nicht verstorben waren – und bei weiteren 37 Patienten war die Datenlage nicht ausreichend. Im Folgenden sind die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie nochmal kurz zusammengefasst. In den letzten 14 Lebenstagen hatten 18,1% eine tumorspezifische Therapie und 8,4% eine Chemotherapie, wobei die Lungenkrebspatienten am häufigsten betroffen waren. Es ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Tumorentitäten. Für die Umstellung bzw. den Start einer neuen tumorspezifischen Therapie in den letzten 30 Lebenstagen ergab sich ein Anteil von 21,8%, wobei 8,4% aller Patienten eine Chemotherapie erhielten und auch hier die Lungenkrebspatienten den größten Anteil ausmachten. Ebenfalls zeigten sich Unterschiede zwischen den Entitäten und zudem zwischen Primär- und Rezidivfällen. Kontakt zur Palliativmedizin bestand bei 56,2% aller Patienten und dies am häufigsten bei den Hirntumorpatienten und Rezidivfällen. Mit 12,9% hatten nur wenige Patienten einen Erstkontakt kürzer 3 Tage vor Tod, was bei Patienten mit tumorspezifischer Therapie signifikant häufiger war. Eine medizinische Akutversorgung hatten 19,9%, wobei 17,2% intensivmedizinisch behandelt wurden und nur 3,7% mehr als eine Notaufnahme hatten. Am häufigsten betroffen waren die Lungen- und Darmkrebspatienten. Ein höheres Risiko bestand zudem für Patienten mit Primärfall und tumorspezifischer Therapie am Lebensende. Eine Patientenverfügung war bei 22,4% dokumentiert, wobei für 12,4% eine Datenerhebung nicht möglich war. Aufgrund der dargelegten Unterschiede zwischen den einzelnen Tumorentitäten und zwischen den Primär- und Rezidivfällen lässt sich festhalten, dass anhand der QI vergleichende Aussagen zur Versorgungsqualität am Lebensende möglich sind. Wie bereits in verschiedenen internationalen Studien gezeigt, ließen sich auch in dieser Arbeit die Sollvorgaben von C. Earle nur für die QI „Therapie in den letzten 14 Lebenstagen“ und „Palliativkontakt“ einhalten. Ein Vergleich der Versorgungsqualität in verschiedenen Krankenhäusern ist daher vermutlich nur bedingt möglich. Die QI sind dagegen gut dafür geeignet, die Versorgungssituation an einzelnen Kliniken darzustellen, um Lücken der Versorgungsqualität aufzudecken und so die Grundlage für eine Qualitätsverbesserung zu schaffen. Daher ist es durchaus empfehlenswert, die QI im Rahmen von Zertifizierungsprogrammen der Deutschen Krebsgesellschaft zu testen. Um eine vollständige und zeitsparende Datenerhebung zu ermöglichen, sollte allerdings die Dokumentation von Patientendaten verbessert werden, so dass auch eine effiziente Umsetzung im klinischen Alltag möglich ist. KW - Working Committee on Quality Indicators KW - Tumorerkrankungen KW - End-of-Life Care KW - Tumortherapie KW - Versorgungsqualität Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153745 ER - TY - THES A1 - Yazdani Rashvanlouei, Kourosh T1 - Developing a Framework for International Projects of ERP Implementation T1 - Entwicklung eines Rahmens für internationale Projekte der ERP-Implementierung N2 - Enterprise Systeme werden immer mehr von Bedeutung, was sie in die Mitte der Aufmerksamkeit und der Berücksichtigung durch Organisationen in verschiedensten Formen rückt – seien es Unternehmen oder Industrien von riesigen öffentlichen oder privaten Organisationen bis hin zu mittleren und kleinen Dienstleistungsunternehmen. Diese Systeme verbessern sich ständig, sowohl funktionell, als auch technologisch und sie sind unumgänglich für Unternehmen, um ihre Produktivität zu vergrößern und um in dem nationalen und globalen Wettbewerb mitzuhalten. Da lokale Softwarelösungen die Bedingungen, speziell von großen Betrieben, funktionell und technologisch nicht erfüllen konnten und da riesige globale Softwarehersteller, wie SAP, Oracle und Microsoft ihre Lösungen rapide verbessern und sie ihren Markt immer mehr über den Globus expandieren, nimmt die Nachfrage für diese globalen Marken und deren nahezu einwandfreien Softwarelösungen täglich zu. Die Zustimmung für internationale ERP Unternehmensberatungsanwendungen nimmt deswegen exponentiell zu, während die Forschung der beeinflussenden Faktoren und des Fachwissens wenig verbreitet ist. Deswegen ist es so dringlich, dieses Gebiet zu erforschen. Das schlussendliche fünf-in-fünf Framework dieser Studie sammelt zum ersten Mal in der Geschichte alle historisch erwähnten, kritischen Erfolgsfaktoren und Projektaktivitäten. Diese wurden in fünf Phasen unterteilt und nach den fünf Schwerpunkten der internationalen ERP Projektdurchführung kategorisiert. Dieses Framework bietet einen Überblick und bildet einen umfassenden Fahrplan für solche Projekte. N2 - The importance of enterprise systems is increasingly growing and they are in the center of attention and consideration by organizations in various types of business and industries from extra-large public or private organizations to small and medium-sized service sector business. These systems are continuously advancing functionally and technologically and are inevitable and ineluctable for the enterprises to maximize their productivity and integration in current competitive national and global business environments. Also, since local software solutions could not meet the requirements of especially large enterprises functionally and technically, and as giant global enterprise software producers like SAP, Oracle and Microsoft are improving their solutions rapidly and since they are expanding their market to more corners of the globe, demand for these globally branded low-defect software solutions is daily ascending. The agreements for international ERP implementation project consultancy are, therefore, exponentially increasing, while the research on the influencing factors and know-hows is scattered and rare, and thus, a timely urgency for this field of research is being felt. The final developed five-in-five framework of this study, for the first time, collects all mentioned-in-the-history critical success factors and project activities, while sequencing them in five phases and categorizing them in five focus areas for international ERP implementation projects. This framework provides a bird’s-eye view and draws a comprehensive roadmap or instruction for such projects. KW - ERP KW - International IT Projects KW - ERP Implementation KW - Framework Develpment KW - ERP CSF Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154000 ER - TY - THES A1 - Wolf, Beat T1 - Reducing the complexity of OMICS data analysis T1 - Verringerung der Komplexität von OMICS Datenanalysen N2 - The field of genetics faces a lot of challenges and opportunities in both research and diagnostics due to the rise of next generation sequencing (NGS), a technology that allows to sequence DNA increasingly fast and cheap. NGS is not only used to analyze DNA, but also RNA, which is a very similar molecule also present in the cell, in both cases producing large amounts of data. The big amount of data raises both infrastructure and usability problems, as powerful computing infrastructures are required and there are many manual steps in the data analysis which are complicated to execute. Both of those problems limit the use of NGS in the clinic and research, by producing a bottleneck both computationally and in terms of manpower, as for many analyses geneticists lack the required computing skills. Over the course of this thesis we investigated how computer science can help to improve this situation to reduce the complexity of this type of analysis. We looked at how to make the analysis more accessible to increase the number of people that can perform OMICS data analysis (OMICS groups various genomics data-sources). To approach this problem, we developed a graphical NGS data analysis pipeline aimed at a diagnostics environment while still being useful in research in close collaboration with the Human Genetics Department at the University of Würzburg. The pipeline has been used in various research papers on covering subjects, including works with direct author participation in genomics, transcriptomics as well as epigenomics. To further validate the graphical pipeline, a user survey was carried out which confirmed that it lowers the complexity of OMICS data analysis. We also studied how the data analysis can be improved in terms of computing infrastructure by improving the performance of certain analysis steps. We did this both in terms of speed improvements on a single computer (with notably variant calling being faster by up to 18 times), as well as with distributed computing to better use an existing infrastructure. The improvements were integrated into the previously described graphical pipeline, which itself also was focused on low resource usage. As a major contribution and to help with future development of parallel and distributed applications, for the usage in genetics or otherwise, we also looked at how to make it easier to develop such applications. Based on the parallel object programming model (POP), we created a Java language extension called POP-Java, which allows for easy and transparent distribution of objects. Through this development, we brought the POP model to the cloud, Hadoop clusters and present a new collaborative distributed computing model called FriendComputing. The advances made in the different domains of this thesis have been published in various works specified in this document. N2 - Das Gebiet der Genetik steht vor vielen Herausforderungen, sowohl in der Forschung als auch Diagnostik, aufgrund des "next generation sequencing" (NGS), eine Technologie die DNA immer schneller und billiger sequenziert. NGS wird nicht nur verwendet um DNA zu analysieren sondern auch RNA, ein der DNA sehr ähnliches Molekül, wobei in beiden Fällen große Datenmengen zu erzeugt werden. Durch die große Menge an Daten entstehen Infrastruktur und Benutzbarkeitsprobleme, da leistungsstarke Computerinfrastrukturen erforderlich sind, und es viele manuelle Schritte in der Datenanalyse gibt die kompliziert auszuführen sind. Diese beiden Probleme begrenzen die Verwendung von NGS in der Klinik und Forschung, da es einen Engpass sowohl im Bereich der Rechnerleistung als auch beim Personal gibt, da für viele Analysen Genetikern die erforderlichen Computerkenntnisse fehlen. In dieser Arbeit haben wir untersucht wie die Informatik helfen kann diese Situation zu verbessern indem die Komplexität dieser Art von Analyse reduziert wird. Wir haben angeschaut, wie die Analyse zugänglicher gemacht werden kann um die Anzahl Personen zu erhöhen, die OMICS (OMICS gruppiert verschiedene Genetische Datenquellen) Datenanalysen durchführen können. In enger Zusammenarbeit mit dem Institut für Humangenetik der Universität Würzburg wurde eine graphische NGS Datenanalysen Pipeline erstellt um diese Frage zu erläutern. Die graphische Pipeline wurde für den Diagnostikbereich entwickelt ohne aber die Forschung aus dem Auge zu lassen. Darum warum die Pipeline in verschiedenen Forschungsgebieten verwendet, darunter mit direkter Autorenteilname Publikationen in der Genomik, Transkriptomik und Epigenomik, Die Pipeline wurde auch durch eine Benutzerumfrage validiert, welche bestätigt, dass unsere graphische Pipeline die Komplexität der OMICS Datenanalyse reduziert. Wir haben auch untersucht wie die Leistung der Datenanalyse verbessert werden kann, damit die nötige Infrastruktur zugänglicher wird. Das wurde sowohl durch das optimieren der verfügbaren Methoden (wo z.B. die Variantenanalyse bis zu 18 mal schneller wurde) als auch mit verteiltem Rechnen angegangen, um eine bestehende Infrastruktur besser zu verwenden. Die Verbesserungen wurden in der zuvor beschriebenen graphischen Pipeline integriert, wobei generell die geringe Ressourcenverbrauch ein Fokus war. Um die künftige Entwicklung von parallelen und verteilten Anwendung zu unterstützen, ob in der Genetik oder anderswo, haben wir geschaut, wie man es einfacher machen könnte solche Applikationen zu entwickeln. Dies führte zu einem wichtigen informatischen Result, in dem wir, basierend auf dem Model von „parallel object programming“ (POP), eine Erweiterung der Java-Sprache namens POP-Java entwickelt haben, die eine einfache und transparente Verteilung von Objekten ermöglicht. Durch diese Entwicklung brachten wir das POP-Modell in die Cloud, Hadoop-Cluster und präsentieren ein neues Model für ein verteiltes kollaboratives rechnen, FriendComputing genannt. Die verschiedenen veröffentlichten Teile dieser Dissertation werden speziel aufgelistet und diskutiert. KW - Bioinformatik KW - Humangenetik KW - OMICS KW - Distributed computing KW - User interfaces KW - Verteiltes Datenbanksystem Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153687 ER - TY - THES A1 - Stockinger, Bastian T1 - Causes and effects of worker mobility between firms: empirical studies for Germany T1 - Ursachen und Wirkungen von Beschäftigtenmobilität zwischen Betrieben: empirische Studien für Deutschland N2 - This dissertation investigates selected causes and effects of worker mobility between firms in three empirical studies for Germany. Chapter 2 investigates the productivity effects of worker inflows to manufacturing establishments, distinguishing inflows by their previous employers’ wage level, as a proxy for productivity. The chapter is motivated by several empirical studies which find that worker inflows from more productive or higher-paying firms increase hiring firms’ productivity. The analyses in chapter 2 are based on a unique linked employer-employee data set. The findings indicate that inflows from higher-paying establishments do not increase hiring establishments’ productivity, but inflows from lower-paying establishments do. Further analyses suggest that this effect is due to a positive selectivity of such inflows from their sending establishments. These findings can be interpreted as evidence of a reallocation process by which the best employees of lower-paying establishments become hired by higher-paying establishments. This process reflects the assortative pattern of worker mobility in Germany documented by Card et al. (2013) for the past decades. The chapter thus contributes to the literature by linking establishment-level productivity analysis to the assortative pattern of inter-firm worker mobility, thereby providing a micro-foundation for the latter. Chapter 3 focuses on a positive selection of workers moving between firms from another, more specific perspective. The analysis focuses on the importance of regional labor market competition for establishments’ apprentice training and poaching of apprenticeship completers. Previous studies have found that firms provide less training if they are located in regions with strong labor market competition. This finding is usually interpreted as evidence of a higher risk of poaching in these regions. Yet, there is no direct evidence that regional competition is positively correlated with poaching. Building on a recently established approach to ex-post identify poaching of apprenticeship completers, this chapter is the first to directly investigate the correlation between regional labor market competition and poaching. Using German administrative data, it is found that competition indeed increases training establishments’ probability of becoming poaching victims. However, poaching victims do not change their apprenticeship training activity in reaction to poaching. Instead, the findings indicate that the lower training activity in competitive regions can be attributed to lower retention rates, as well as a less adverse selection and lower labor and hiring costs of apprenticeship completers hired from rivals. Chapter 4 investigates the effects of local broadband internet availability on establishment-level employment growth. The analysis uses data for Germany in the years 2005-2009, when broadband was introduced in rural regions of Western Germany and in large parts of Eastern Germany. Technical frictions in broadband rollout are exploited to obtain exogenous variation in local broadband availability. The results suggest that broadband expansion had a positive effect on employment growth in the Western German service sector and a negative effect in Western German manufacturing, suggesting that broadband expansion has accelerated the reallocation of workers from manufacturing to services. Furthermore, this pattern of results is driven by pronounced positive effects in knowledge- and computer-intensive industries, suggesting that it is the actual use of broadband in the production process that leads to complementary hiring, respectively a slowdown of employment growth, in the respective sectors. For Eastern Germany, no significant employment growth effects are found. N2 - Diese Dissertation untersucht ausgewählte Aspekte der Mobilität von Beschäftigten zwischen Betrieben. Einleitend (Kapitel 1) wird diese Form der Arbeitsmobilität auf Basis einer knappen Literaturübersicht näher charakterisiert. So wird die Bedeutung von Beschäftigtenmobilität zwischen bestehenden Betrieben als Reallokationsmechanismus am Arbeitsmarkt hervorgehoben, verglichen etwa mit der Reallokation, die durch Gründung und Schließung von Betrieben zustande kommt. Zudem wird aufgezeigt, welche Bedeutung institutionelle Rahmenbedingungen, insbesondere die Regulierung des Arbeitsmarkts, für die Mobilität von Beschäftigten zwischen Betrieben haben. Im Falle Deutschlands, das eine eher strikte Regulierung aufweist, führt der landesspezifische institutionelle Kontext demnach zu einem relativ geringen Maß an Beschäftigtenmobilität sowie teilweise (im Falle freiwilliger Betriebswechsel) zu einer Positivselektion von Betriebswechslern. Schließlich wird hervorgehoben, dass Arbeitsmärkte in hohem Maße lokal sind, wobei sich die Lokalität nicht zwingend und nicht allein auf die geographische Dimension beschränkt. Die Beschäftigtenmobilität zwischen Betrieben ist daher ein stark lokales Phänomen und potentiell konstitutiv für lokale Arbeitsmärkte. Der Hauptteil der Dissertation (Kapitel 2-4) besteht aus drei weitgehend unabhängig voneinander entstanden empirischen Studien. Alle drei Studien nutzen administrative Beschäftigungsdaten für Deutschland sowie mikroökonometrische Methoden. Im zweiten Kapitel, welches in Co-Autorenschaft mit Katja Wolf entstand, werden die betrieblichen Produktivitätswirkungen von Beschäftigtenzugängen je nach Produktivitätsniveau des Herkunftsbetriebs untersucht. Frühere empirische Studien zeigen, dass Zugänge von Beschäftigten aus produktiveren Betrieben die Produktivität der einstellenden Betriebe steigern. Wir untersuchen diesen Zusammenhang für Deutschland anhand eines eigens generierten Linked Employer-Employee Datensatzes. Dabei ordnen wir Herkunfts- und Zielbetriebe von Betriebswechslern anhand ihres Medianlohns. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Beschäftigtenzugänge aus höher entlohnenden Betrieben keine Wirkung auf die Produktivität der Zielbetriebe haben. Zugänge aus geringer entlohnenden Betrieben hingegen haben unseren Ergebnissen zufolge einen positiven Produktivitätseffekt. Weitere Analysen ergeben, dass dieser Effekt in einer Positivauswahl dieser Beschäftigten aus ihren Herkunftsbetrieben begründet liegt. Ein Teil der produktivsten Beschäftigten von Betrieben mit niedrigerem Lohnniveau wechselt also zu Betrieben mit höherem Lohnniveau. Dieser Prozess spiegelt ein bereits bekanntes Muster der Beschäftigtenmobilität in Deutschland wider, wonach sich hochbezahlte Beschäftigte zunehmend in hoch entlohnende Betriebe sortieren. Unsere Ergebnisse können daher als Mikro-Fundierung für dieses gesamtwirtschaftliche Muster dienen. Im dritten Kapitel, basierend auf einer Studie in Kooperation mit Thomas Zwick, wird der Zusammenhang regionalen Arbeitsmarktwettbewerbs mit dem Ausbildungsverhalten und dem Abwerben von Ausbildungsabsolventen von Betrieben untersucht. Frühere Studien haben gezeigt, dass Betriebe in Regionen mit starkem Arbeitsmarktwettbewerb weniger ausbilden. Dies wird üblicherweise als Beleg dafür interpretiert, dass in diesen Regionen ein erhöhtes Risiko bestehe, Ausbildungsabsolventen abgeworben zu bekommen. Allerdings gibt es keine direkten empirischen Belege für diesen Zusammenhang. Auf Basis eines neuartigen Ansatzes, das Abwerben von Ausbildungsabsolventen ex post zu identifizieren, unter-sucht diese Studie erstmals direkt den Zusammenhang zwischen regionalem Arbeitsmarktwettbewerb und Abwerbungen. Hierfür nutzen wir administrative Daten für Deutschland. Unsere Ergebnisse zeigen, dass regionaler Wettbewerb tat-sächlich mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zusammenhängt, dass Ausbildungs-betriebe Opfer von Abwerbungen werden. Allerdings ändern die betroffenen Betriebe nicht ihr Ausbildungsverhalten als Reaktion auf Abwerbungen. Stattdessen zeigen unsere Ergebnisse, dass die niedrigere Ausbildungsaktivität in Regionen mit starkem Arbeitsmarktwettbewerb eher mit einer generell geringeren Übernahmewahrscheinlichkeit von Ausbildungsabsolventen zusammenhängt. Zudem sind in solchen Regionen die Betriebswechsler unter den Ausbildungsabsolventen relativ positiv selektiert; gleichzeitig verursachen sie relativ geringe Kosten für die einstellenden Betriebe. Das vierte Kapitel untersucht die Wirkungen der lokalen Verfügbarkeit von Breit-band-Internet auf das Beschäftigungswachstum in Betrieben. Es werden Daten aus Deutschland für den Zeitraum 2005-2009 genutzt, als Breitband-Internet in den ländlichen Regionen Westdeutschlands und weiten Teilen Ostdeutschlands eingeführt wurde. Es werden verschiedene technische Hürden des Breitbandausbaus genutzt, um exogene Varianz in der lokalen Verfügbarkeit von Breitband-Internet zu erhalten und so den Effekt von Breitband-Internet auf betriebliches Beschäftigungswachstum von den Effekten unbeobachteter Einflussgrößen und einer möglichen inversen Kausalbeziehung zu isolieren. Die Ergebnisse legen nahe, dass der Breitband-Ausbau einen positiven Effekt auf das Beschäftigungswachstum in westdeutschen Dienstleistungsbetrieben hatte, im westdeutschen Industriesektor hingegen einen negativen Effekt. Dieses Ergebnismuster geht einher mit deutlichen positiven Effekten in wissens- und computerintensiven Branchen. Dies legt nahe, dass die genannten Effekte auf die tatsächliche Nutzung von Breit-band-Internet im Produktionsprozess zurückgehen und dass Betriebe in den jeweiligen Sektoren komplementär zu Breitband Beschäftigung aufbauen, beziehungs-weise den Beschäftigungsaufbau verlangsamen. Für Ostdeutschland werden keine signifikanten Effekte auf betriebliches Beschäftigungswachstum gefunden. Abschließend (Kapitel 5) werden die empirischen Ergebnisse der Kapitel 2-4 vor dem Hintergrund der Erkenntnisse aus Kapitel 1 reflektiert. Dabei bleibt zunächst festzuhalten, dass alle drei empirischen Kapitel Beschäftigtenmobilität auf Betriebsebene analysieren und damit die quantitativ bedeutsamste Form der Reallokation auf dem Arbeitsmarkt, die zudem weitreichende ökonomische Funktionen hat (beispielsweise Wissenstransfer). Zweitens bestätigen die drei empirischen Kapitel den Befund, dass Beschäftigtenmobilität in Deutschland unter anderem einer Positivselektion von Beschäftigten zuzurechnen ist, die insbesondere in den Kapiteln 2 und 3 aus verschiedenen Perspektiven näher untersucht wird. Drittens und letztens tragen alle drei empirischen Studien der eingangs betonten Lokalität von Arbeitsmärkten auf verschiedene Weise Rechnung. KW - Arbeitsmarkt KW - Beschäftigung KW - Betrieb KW - Beschäftigtenmobilität KW - worker mobility Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153894 ER - TY - THES A1 - Hilz, Teresa Magdalena T1 - Die antiapoptotischen Effekte der Pim-1 Kinase im Rahmen der ischämischen und Desfluran-induzierten Postkonditionierung T1 - Antiapopiotic Effects of ishemic- and Desflurane-induced postconditioning are mediated by Pim-1 Kinase N2 - Die antiapoptotischen Effekte der Pim-1 Kinase im Rahmen der ischämischen und Desfluran-induzierten Postkonditionierung N2 - Antiapopiotic Effects of ishemic- and Desflurane-induced postconditioning are mediated by Pim-1 Kinase KW - Pim-1 Kinase KW - Postkonditonierung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153998 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Dominik T1 - Structural Characterization of the TFIIH Subunits p34 and p44 from C. thermophilum T1 - Strukturelle Charakterisierung der TFIIH Untereinheiten p34 und p44 aus C. thermophilum N2 - Several important cellular processes, including transcription, nucleotide excision repair and cell cycle control are mediated by the multifaceted interplay of subunits within the general transcription factor II H (TFIIH). A better understanding of the molecular structure of TFIIH is the key to unravel the mechanism of action of this versatile protein complex within these pathways. This becomes especially important in the context of severe diseases like xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy, that arise from single point mutations in some of the TFIIH subunits. In an attempt to structurally characterize the TFIIH complex, we harnessed the qualities of the eukaryotic thermophile Chaetomium thermophilum, a remarkable fungus, which has only recently been recognized as a novel model organism. Homologues of TFIIH from C. thermophilum were expressed in E. coli, purified to homogeneity and subsequently utilized for crystallization trials and biochemical studies. The results of the present work include the first crystal structure of the p34 subunit of TFIIH, comprising the N-terminal domain of the protein. The structure revealed a von Willebrand Factor A (vWA) like fold, which is generally known to be involved in a multitude of protein-protein interactions. Structural comparison allowed to delineate similarities as well as differences to already known vWA domains, providing insight into the role of p34 within TFIIH. These results indicate that p34 assumes the role of a structural scaffold for other TFIIH subunits via its vWA domain, while likely serving additional functions, which are mediated through its C-terminal zinc binding domain and are so far unknown. Within TFIIH p34 interacts strongly with the p44 subunit, a positive regulator of the XPD helicase, which is required for regulation of RNA Polymerase II mediated transcription and essential for eukaryotic nucleotide excision repair. Based on the p34 vWA structure putative protein-protein interfaces were analyzed and binding sites for the p34 p44 interaction suggested. Continuous crystallization efforts then led to the first structure of a p34 p44 minimal complex, comprising the N-terminal vWA domain of p34 and the C-terminal C4C4 RING domain of p44. The structure of the p34 p44 minimal complex verified the previous hypothesis regarding the involved binding sites. In addition, careful analysis of the complex interface allowed to identify critical residues, which were subsequently mutated and analyzed with respect to their significance in mediating the p34 p44 interaction, by analytical size exclusion chromatography, electrophoretic mobility shift assays and isothermal titration calorimetry. The structure of the p34 p44 complex also revealed a binding mode of the p44 C4C4 RING domain, which differed from that of other known RING domains in several aspects, supporting the hypothesis that p44 contains a novel variation of this domain. N2 - Zelluläre Prozesse, wie beispielsweise die Transkription, die Nukleotid-Exzisionsreparatur und die Kontrolle des Zellzyklus sind abhängig vom vielschichtigen Zusammenspiel der zehn Protein-Untereinheiten des allgemeinen Transkriptionsfaktors II H (TFIIH). Zur Aufklärung der genauen Funktion dieses Komplexes ist ein besseres Verständnis seiner molekularen Struktur essentiell. Besondere Bedeutung erhält der TFIIH dabei im Hinblick auf verschiedene schwerwiegende Krankheiten, wie z.B. Xeroderma pigmentosum (XP), Cockayne-Syndrom (CS) und Trichothiodystrophie (TTD), die als Folge von einzelnen Punkt-Mutationen in bestimmten Untereinheiten des Komplexes entstehen. In der vorliegenden Arbeit wurden zur strukturellen Charakterisierung der TFIIH Untereinheiten p34 und p44 die homologen Proteine aus Chaetomium thermophilum verwendet. Hierbei handelt es sich um einen eukaryotischen und thermophilen Pilz, der erst kürzlich als neuer und vielversprechender Modellorganismus an Bedeutung gewann. Die TFIIH Homologe aus C. thermophilum wurden rekombinant exprimiert, gereinigt und anschließend für Kristallisations-Versuche eingesetzt. Darüber hinaus wurden die Proteine mittels verschiedener biochemischer Verfahren analysiert. Die erzielten Resultate beinhalten unter anderem die erste Kristall-Struktur der p34 Untereinheit des TFIIH und zeigen eine von Willebrand Faktor A (vWA) ähnliche Domäne im N-terminalen Bereich des Proteins. Vergleiche mit bereits bekannten vWA Proteinen liefern Gemeinsamkeiten sowie Unterschiede und erlauben erste Einblicke in die Funktion der p34 Untereinheit innerhalb des TFIIH Komplexes. Die gewonnenen Erkenntnisse legen nahe, dass p34 über seine vWA Domäne anderen TFIIH Untereinheiten als strukturelles Gerüst dient, während die C-terminale Zinkfinger-Domäne des Proteins sehr wahrscheinlich zusätzliche Aufgaben übernimmt, die bisher noch nicht genau bekannt sind. Innerhalb des TFIIH Komplexes ist p34 eng mit der p44 Untereinheit assoziiert. Letztere ist als positiver Regulator der XPD Helikase bekannt, die im Rahmen der RNA Polymerase II vermittelten Transkription und der eukaryotischen Nukleotid-Exzisionsreparatur eine entscheidende Rolle spielt. Basierend auf der erzielten p34ct vWA Struktur wurden verschiedene Interaktions-Flächen zwischen p34 und p44 analysiert und mögliche Bindestellen für die beiden Proteine ermittelt. Weitere Kristallisations-Experimente ermöglichten schließlich die Aufklärung der Struktur eines p34 p44 Minimal-Komplexes, bestehend aus der N-terminalen vWA Domäne von p34 und der C-terminalen C4C4 RING Domäne von p44. Die gewonnenen Struktur-Daten bestätigten die zuvor ermittelte Bindestelle der beiden Proteine. Eine genauere Untersuchung der Kontakt-Fläche zwischen p34 und p44 lieferte darüber hinaus entscheidende Hinweise auf besonders wichtige Interaktions-Bereiche und Aminosäuren, die im Folgenden mutiert wurden, um deren Bedeutung für die Komplexbildung zu ermitteln. Mit Hilfe der analytischen Größenausschluss-Chromatographie, elektro-phoretischer Mobilitäts-Verlagerungs-Assays und isothermaler Titrations-Kalorimetrie konnten hierbei verschiedene Aminosäuren identifiziert werden, die für eine stabile p34 p44 Interaktion erforderlich sind. Ferner zeigte die Struktur des p34 p44 Minimal-Komplexes eine Bindungsweise der p44 C4C4 RING Domäne, die sich von der anderer, bereits bekannter RING Domänen in verschiedenen Punkten unterschied. Diese Erkenntnis bestätigt die zuvor aufgestellte Hypothese, dass es sich im Falle von p44 um eine neue Variante der bereits gut charakterisierten RING Domäne handelt. KW - DNA-Reparatur KW - Transkription KW - Transkriptionsfaktor KW - TFIIH KW - General Transcription Factor II H KW - p34 KW - p44 KW - Tfb4 KW - Ssl1 KW - Chaetomium thermophilum Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-104851 ER - TY - THES A1 - Hagen, Franziska T1 - Sphingolipids in gonococcal infection T1 - Sphingolipide in der Gonokokken Infektion N2 - Neisseria gonorrhoeae, the causative agent of the sexually transmitted disease gonorrhea, has the potential to spread in the human host and cause a severe complication called disseminated gonococcal infection (DGI). The expression of the major outer membrane porin PorBIA is a characteristic of most gonococci associated with DGI. PorBIA binds to the scavenger receptor expressed on endothelial cells (SREC-I), which mediates the so-called low phosphate-dependent invasion (LPDI). This uptake mechanism enables N. gonorrhoeae to rapidly invade epithelial and endothelial cells in a phosphate-sensitive manner. We recently demonstrated that the neutral sphingomyelinase, which catalyses the hydrolysis of sphingomyelin to ceramide and phosphorylcholine, is required for the LPDI of gonococci in non-phagocytic cells. Neutral sphingomyelinase 2 (NSM2) plays a key role in the early PorBIA signaling by recruiting the PI3 kinase to caveolin. The following activation of the PI3 kinase-dependent downstream signaling leads to the engulfment of the bacteria. As a part of this work, I could confirm the involvement of the NSM2. The role of the enzyme was further elucidated by the generation of antibodies directed against NSM2 and the construction of an epithelium-based NSM2 knockout cell line using CRISPR/Cas9. The knockout of the NSM2 strongly inhibits the LPDI. The invasion could be, however, restored by the complementation of the knockout using an NSM2-GFP construct. However, the results could not be reproduced. In this work, I could show the involvement of further members of the sphingolipid pathway in the PorBIA-mediated invasion. Lipidome analysis revealed an increase of the bioactive molecules ceramide and sphingosine due to gonococcal infection. Both molecules do not only affect the host cell, but seem to influence the bacteria as well: while ceramide seems to be incorporated by the gonococci, sphingosine is toxic for the bacteria. Furthermore, the sphingosine kinase 2 (SPHK2) plays an important role in invasion, since the inhibition and knockdown of the enzyme revealed a negative effect on gonococcal invasion. To elucidate the role of the sphingosine kinases in invasion in more detail, an activity assay was established in this study. Additionally, the impact of the sphingosine-1-phosphate lyase (S1PL) on invasion was investigated. Inhibitor studies and infection experiments conducted with a CRISPR/Cas9 HeLa S1PL knockout cell line revealed a role of the enzyme not only in the PorBIA-mediated invasion, but also in the Opa50/HSPG-mediated gonococcal invasion. The signaling experiments allowed the categorization of the SPHK and S1PL activation in the context of infection. Like the NSM2, both enzymes play a role in the early PorBIA signaling events leading to the uptake of the bacteria. All those findings indicate an important role of sphingolipids in the invasion and survival of N. gonorrhoeae. In the last part of this work, the role of the NSM2 in the inhibition of apoptosis in neutrophils due to gonococcal infection was investigated. It could be demonstrated that the delayed onset of apoptosis is independent of neisserial porin and Opa proteins. Furthermore, the influence of neisserial peptidoglycan on PMN apoptosis was analysed using mutant strains, but no connection could be determined. Since the NSM2 is the most prominent sphingomyelinase in PMNs, fulfils manifold cell physiological functions and has already been connected to apoptosis, the impact of the enzyme on apoptosis inhibition due to gonococcal infection was investigated using inhibitors, with no positive results. N2 - Neisseria gonorrhoeae, der Auslöser der sexuell übertragbaren Krankheit Gonorrhö, hat das Potenzial sich im menschlichen Wirt auszubreiten und eine schwere Komplikation, die disseminierende Gonokokkeninfektion (DGI), hervorzurufen. Die Expression des Porins PorBIA, das eines der häufigsten Proteine der äußeren Membran ist, stellt ein Charakteristikum der mit DGI assoziierten Gonokokken dar. PorBIA bindet an SREC-I (scavenger receptor expressed on endothelial cells), der die phosphatabhängige Invasion (low phosphate-dependent invasion LPDI) vermittelt. Dieser Aufnahmemechanismus erlaubt es N. gonorrhoeae Epithel- sowie Endothelzellen, schnell zu invadieren. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die neutrale Sphingomyelinase 2 (NSM2), welche die Hydrolyse von Sphingomyelin zu Ceramid und Phosphorylcholin katalysiert, für die LPDI der Gonokokken in nicht-phagozytische Zellen benötigt wird. Dabei spielt die neutrale Sphingomyelinase 2 eine Schlüsselrolle in der frühen PorBIA Signalübertragung, indem sie die PI3 Kinase zu Caveolin rekrutiert. Die darauffolgende Aktivierung von nachgeschalteten Signalwegen, die von der PI3 Kinase abhängig sind, führt zur Aufnahme der Bakterien. Als Teil dieser Arbeit konnte ich die Beteiligung der NSM2 bestätigen. Die Rolle des Enzyms sollte durch die Herstellung von NSM2-spezifischen Antikörpern und einer auf Epithelzellen basierenden NSM2 knockout Zelllinie, die mit Hilfe des CRISPR/Cas9 Systems hergestellt wurde, aufgeklärt werden. Der knockout der NSM2 führte zu einer starken Inhibition der LPDI. Die Invasion konnte jedoch durch die Komplementation mit Hilfe eines NSM2-GFP Konstruktes wiederhergestellt werden. Wobei die Ergebnisse jedoch nicht reproduziert werden konnten. In dieser Arbeit konnte ich die Beteiligung weiterer Mitglieder des Sphingolipid Signalwegs an der PorBIA-vermittelten Invasion zeigen. Die Lipidomanalysen zeigten einen Anstieg der bioaktiven Moleküle Ceramide und Sphingosin aufgrund der Gonokokkeninfektion. Beide Moleküle beeinflussen nicht nur die Wirtszelle, sondern schienen auch Auswirkungen auf die Bakterien selbst zu haben: während Ceramid anscheinend von den Gonokokken aufgenommen wird, ist Sphingosin für die Bakterien toxisch. Weiterhin spielt die Sphingosinkinase 2 (SPHK2) eine wichtige Rolle in der Invasion, da die Inhibierung und der Knockdown des Enzyms die Gonokokkeninfektion negativ beeinflussen. Um die Rolle der Sphingosinkinasen in der Invasion im Detail zu erforschen, wurde in dieser Arbeit ein Aktivitätsassay etabliert. Außerdem wurde der Einfluss der Sphingosin-1-phosphat Lyase (S1PL) auf die Invasion erforscht. Inhibitorstudien und Infektionsexperimente, die mit einer CRISPR/Cas9 HeLa S1PL knockout Zelllinie durchgeführt wurden, zeigten, dass das Enzym nicht nur eine Rolle in der PorBIA-vermittelten, sondern auch in der Opa50/HSPG-vermittelten Gonokokkeninfektion spielt. Die Experimente, die bezüglich der zugrundeliegenden Signalwege durchgeführt wurden, erlaubten die Einordnung der Aktivierung der SPHK und der S1PL im Kontext der Invasion. Wie auch die NSM2, spielen beide Enzyme in der frühen PorBIA Signalübertragung eine Rolle, die schließlich zur Aufnahme der Bakterien führt. Alle diese Ergebnisse weisen auf eine wichtige Rolle der Sphingolipide für die Invasion und das Überleben von N. gonorrhoeae hin. Im letzten Teil dieser Arbeit, wurde die Inhibierung der Apoptose von Neutrophilen aufgrund der Gonokokkeninfektion untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass das verspätete Einsetzen der Apoptose von neisseriellen Porinen und Opa Proteinen unabhängig ist. Weiterhin wurde der Einfluss von neisseriellem Peptidoglycan auf die Apoptose der Neutrophilen mit Hilfe von Mutanten untersucht, wobei eine Verbindung nicht bestätigt werden konnte. Da die NSM2 die bedeutendste Sphingomyelinase in Neutrophilen darstellt, sowie vielfältige zellphysiologische Funktionen erfüllt und im Vorfeld schon mit der Apoptose in Verbindung gebracht wurde, wurde der Einfluss des Enzymes auf die Inhibierung der Apoptose durch die Gonokokkeninfektion mit Hilfe von Inhibitoren überprüft. KW - gonococcal KW - sphingolipids KW - gonococcal infection Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153852 ER - TY - THES A1 - Muthers, Johannes T1 - Essays in Industrial Organization T1 - Aufsätze aus der Industrieökonomik N2 - The dissertation deals with the market and welfare effects of different business practices and the firm's incentives to use them: resale price maintenance, revenue sharing of a platform operator, membership fees to buyers using a platform and patent licensing. In the second chapter we investigate the incentives of two manufacturers with common retailers to use resale price maintenance (RPM). Retailers provide product specific services that increase demand and manufacturers use minimum RPM to compete for favorable services for their products. Minimum RPM increases consumer pricesby voiding retailer price competition and can create a prisoner’s dilemma for manufacturers without increasing, and possibly even decreasing the overall service level. If manufacturer market power is asymmetric, minimum RPM tends to distort the allocation of sales services towards the high-priced products of the manufacturer with more market power. These results challenge the service argument as an efficiency defense for minimum RPM. The third chapter deals with trade platforms whose operators not only allow third party sellers to offer their products to consumers, but also offer products themselves. In this context, the platform operator faces a hold-up problem if he uses classical two-part tariffs only (which previous literature on two-sided markets has focused on) as potential competition between the platform operator and sellers reduces platform attractiveness. Since some sellers refuse to join the platform, some products that are not known to the platform operator will not be offered at all. We discuss the effects of different platform tariffs on this hold-up problem. We find that revenue-based fees lower the platform operator's incentives to compete with sellers, increasing platform attractiveness. Therefore, charging such proportional fees can be profitable, what may explain why several trade platforms indeed charge proportional fees. The fourth chapter investigates the optimal tariff system in a model in which buyers are heterogeneous. A platform model is presented in which transactions are modeled explicitly and buyers can differ in their expected valuations when they decide to join the platform. The main effect that the model identifies is that the participation decision sorts buyers according to their expected valuations. This affects the pricing of sellers. Furthermore diffing form the usual approach, in which buyers are ex-ante homogeneous, the platform does not internalize the full transaction surplus. Hence it does not implement the socially efficient price on the platform, also it has control of the price with the transaction fee. The fifth chapter investigates the effects of licensing on the market outcome after the patent has expired. In a setting with endogenous entry, a licensee has a head start over the competition which translated into a first mover advantage if strategies are strategic substitutes. As competitive strategies quantities and informative advertising are considered explicitly. We find that although licensing increases the joint profit of the patentee and licensee, this does not necessarily come from a reduction in consumer surplus or other firms profits. For the case of quantity competition we show that licensing is welfare improving. For the case of informative advertising, however, we show that licensing increases prices and is thus detrimental to consumer surplus. N2 - Diese Dissertation befasst sich mit Markt- und Wohlfahrtseffekten folgenden, verschiedener Geschäftspraktiken sowie mit den Anreizen der Unternehmen diese zu verwenden: Preisbindung, Umsatzbeteiligungen eines Plattformbetreibers, Mitgliedsbeiträgen für Verkäufer auf einer Plattform und Patent-Lizensierung. Im zweiten Kapitel werden die Anreize von zwei Herstellern untersucht, die gemeinsame Händler haben, eine Preisbindung zu verwenden. Die Händler bieten produktspezifische Leistungen an, die die Nachfrage nach dem Produkt erhöhen. Hersteller verwenden Preisbindung damit Händler mit ihrer Leistung das Herstellerprodukt bevorzugt bedenken. Eine Mindestpreisbindung führt dabei dazu, dass Konsumentenpreise steigen und kann ein Gefangenendilemma zwischen Herstellern verursachen, ohne dass die Dienstleistungen der Händler zunehmen, möglicherweise kann das Service-Niveau sogar sinken. Falls die Marktmacht der Hersteller ungleich ist, führt eine Mindestpreisbindung zu einer Verzerrung der Serviceallokation zum Vorteil des höherpreisigen Produktes des Herstellers mit der größeren Marktmacht. Diese Ergebnisse fordern das Service-Argument als Verteidigung für Mindestpreisbindung heraus. Das dritte Kapitel befasst sich mit Handelsplattformen bei denen der Betreiber der Plattform nicht nur weiteren Verkäufern den Zugang zu Kunden über seine Plattform ermöglicht sondern auch selbst Produkte anbietet. Dabei wird der Interessenkonflikt zwischen Verkäufern und Plattformbetreiber thematisiert, der daher rührt, dass der Plattformbetreiber erfolgreiche Produkte lieber selbst vertreibt. Dieser Interessenkonflikt macht die Plattform für Verkäufer unattraktiv. Die Analyse zeigt, dass umsatzbasierte Verträge den Interessenkonflikt anders als zweistufige Tarife abmildern können. Im vierten Kapitel werden optimale Tarifmodelle einer Handelsplattform betrachtet, wenn die Verkäufer heterogen sind. Dazu wird ein Modell einer Plattform präsentiert in dem Transaktionen zwischen den Seiten explizit modelliert sind und die Käufer sich in ihrer erwarteten Wertschätzung für Produkte unterscheiden während sie sich für eine Plattform entscheiden. Die Analyse legt frei, dass es einen Sortierungseffekt bei den Käufern gibt, nur solche mit einer relativ hohen erwarteten Wertschätzung sind auf der Plattform vertreten. Diese Sortierung beeinflusst die Preissetzung der Verkäufer. In diesem Modell internalisiert die Plattform nicht mehr den vollen Überschuss aus Transaktionen und implementiert deshalb auch nicht das sozial wünschenswerte Tarifsystem auf der Plattform. Das fünfte Kapitel untersucht den Effekt von Lizenzvereinbarungen auf das Marktergebnis nach Patentablauf. In einem Rahmen mit endogenem Eintritt hat ein Lizenznehmer einen zeitlichen Vorsprung vor den anderen Wettbewerbern. Dieser Vorsprung übersetzt sich in einen strategischen Vorteil, wenn die Wettbewerbsstrategien strategische Substitute sind. Als solche Wettbewerbsstrategien werden explizit Mengen und informative Werbung berücksichtigt. Es zeigt sich dass der Gewinn aus der Lizensierung, den Patentinhaber und Lizenznehmer einstreichen nicht notwendigerweise zum Nachteil der Kunden sein muss. KW - Wettbewerbsverhalten KW - Preisbindung KW - Lizenzvertrag KW - Werbung KW - Industrial Organization Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141671 ER - TY - THES A1 - Bauer, Steffen T1 - Kombinierte Versorgung osteoporotischer Kompressionsfrakturen mit dorsaler Instrumentierung und Ballonkyphoplastie des betroffenen Wirbelkörpers – Vergleich von konventioneller offener und minimalinvasiver Operationstechnik T1 - Posterior instrumentation combined with kyphoplasty for the treatment of osteoporotic fractures of the thoracic and lumbar spine - Comparison between minimal invasive and classic open procedure N2 - In dieser Studie wurden Daten zur minimalinvasiven dorsalen Versorgung instabiler Frakturen der thorakolumbalen Wirbelsäule in Kombination mit Kyphoplastie erhoben. Das Patientenkollektiv umfasst 64 Patienten, welche im Zeitraum von 6/2009 bis 5/2011 an 67 Frakturen versorgt wurden. Das Durchschnittsalter bei Operation betrug 71,3 ± 8,9 Jahre. Es wurden hierzu die mono- und bisegmentalen Grund-Deckplatten-Winkel präoperativ, postoperativ sowie an drei Nachuntersuchungszeitpunkten (6w, 3–6m, >9m) bestimmt. Weiterhin wurden mittels der Visuellen-Analog-Skala die Beschwerden vor dem Unfall und unmittelbar vor der Operation retrospektiv erhoben. Das funktionelle Ergebnis wurde am dritten Nachuntersuchungszeitpunkt mittels der VAS-Pain und des VAS-Wirbelsäulenscores der Arbeitsgemeinschaft „Wirbelsäule“ der DGU ermittelt. Außerdem wurde nach einer regelmäßigen Schmerzmitteleinnahme zu den Zeitpunkten „vor dem Unfall“, „direkt nach dem Unfall“ und „zurzeit“ gefragt. Es konnten in anderen Studien schon einige Vorteile der minimalinvasiven dorsalen Stabilisierung hinsichtlich eines geringeren Blutverlustes, eines geringeren Gewebetraumas mit weniger postoperativer Schmerzen, einer besseren postoperativen Muskelfunktion, eines besseren kosmetischen Ergebnisses, schnellerer Mobilisierung sowie geringeren operativen Komplikationen gezeigt werden. Bisher gibt es aber keine Langzeitdaten, welche die funktionellen Ergebnisse und die Wiederaufrichtung oder den Korrekturverlust einer minimalinvasiven dorsalen Instrumentierung mit zeitgleicher Kyphoplastie von traumatischen Frakturen der thorakalen und lumbalen Wirbelsäule beschreiben. Hierbei konnten zu einem offen operierten Vergleichskollektiv keine signifikanten Unterschiede bzgl. der Wiederaufrichtung (5.2 ± 5.2 Grad perkutan vs. 6.4 ± 3.3 Grad offen, GDW bisegmental ermittelt) und des Korrekturverlustes des Grund-Deckplatten-Winkels gefunden werden (5.2 ± 5.6 Grad perkutan vs. 6.1 ± 2.4 Grad offen bei 3. NU, GDW bisegmental ermittelt). Signifikante Unterschiede ergaben sich aber bei den funktionellen Ergebnissen (VAS-Wirbelsäulenscore der Arbeitsgemeinschaft „Wirbelsäule“ der DGU) zugunsten des minimalinvasiv versorgten Kollektivs zum Zeitpunkt der dritten Nachuntersuchung. N2 - Between 06/2009 and 05/2011 a total of 64 patients (age ⌀ 71.3 ± 8.9 y) with 67 instrumented fractures of the thoracic and lumbar spine have been included in this study. A combination of kyphoplasty and minimal invasive posterior instrumentation was carried out in all cases. The mono- and/or bisegmental endplate angle were measured preop., immediately postop., after 6w, 3-6m and >9m. The pain visual analogue scale (pain VAS) and regular analgesia requirement were determined pre- and postop., the VAS spine score, pain VAS and regular analgesia requirement also >9m. A lot of advantages of the minimal invasive posterior instrumentation have been reported in previous studies (reduction of blood loss, faster rehabilitation, less muscle atrophy, less postoperative pain, better cosmetic results) but there are no long term results concerning the functional outcome, the restoration of the sagittal profile and the loss of correction. There was no significant difference between this group (kyphoplasty + minimal invasive posterior instrumentation) in comparison to a kyphoplasty + classic open procedure group in the aspects of radiographic results. The average correction of the sagittal profile was 5.2 ± 5.2° (open procedure: 6.4 ± 3.3°). The mean loss of correction was 5.2 ± 5.6° after >9m (open procedure: 6.1 ± 2.4°). However, the minimally invasive group was found to have a significantly better functional outcome after > 9m (VAS spine score: minimal invasive 74.2 ± 19.5 vs. open procedure 57.9 ± 7.9). KW - Wirbelsäulenverletzung KW - Minimal-invasive Chirurgie KW - minimalinvasive dorsale Stabilisierung KW - Kyphoplastie KW - thorakolumbale Wirbelsäule KW - minimally invasive posterior instrumentation KW - kyphoplasty KW - thoracolumbar spine fractures Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153947 ER - TY - THES A1 - Morgenroth [geb. Diehlmann], Désirée T1 - Auswirkungen der Hypoxia Inducible Factor (HIF) - 1 - Hemmung durch Chetomin auf Hypoxie-abhängige Transkription und Strahlensensibilität in humanen Fibrosarkomzellen vom Typ HT 1080 T1 - Effects of hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) inhibition by chetomin on hypoxia-related transcription and radiosensitivity in HT 1080 human fibrosarcoma cells N2 - Hintergrund: Die Überexpression von Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF-1) wird mit Tumorprogression und schlechter Prognose in Zusammenhang gebracht. Wir untersuchten, ob die pharmakologische Hemmung des Transkriptionsfaktors HIF-1 mittels Chetomin, einem Inhibitor der Interaktion von HIF-1 mit dem Koaktivator Protein p300, die Hypoxie-induzierte Strahlenresistenz menschlicher Fibrosarkomzellen vom Typ HT 1080 beeinflusst. Methoden: Die optimale Dosis von Chetomin wurde durch Versuchsreihen mit Hypoxie-sensiblem Promotor in mit destabilisiertem EGFP-Vektor transfizierten HT 1080 HRE-Zellen bestimmt. HT 1080 Zellen wurden mittels RT-PCR sowie Western Blot auf die Transkription der HIF-1-regulierten Gene Carboanhydrase IX (CA9) und Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) untersucht. Außerdem wurden sie zur Erstellung klonogener Assays unter normoxischen sowie hypoxischen (0,1% O2, 12 Stunden) Bedingungen in vitro mit 0, 2, 5 oder 10 Gy bestrahlt mit oder ohne Chetominbehandlung (150 nM, 12 Stunden, Vorbehandlung 4 Stunden). Ergebnisse: In der RT-PCR zeigte sich eine signifikante Reduktion (Signifikanzniveau p<0,05) der mRNS-Expression von CA9 und VEGF unter Chetomin und Hypoxie auf 44,4 +/- 7,2% beziehungsweise 39,6 +/- 16,0%, im Western Blot supprimierte Chetomin auch die Downstream-Genprodukte von CA9 und VEGF. In den Überlebenskurven erhöhte Chetomin die Wirksamkeit der Bestrahlung wesentlich, der modifizierte Sauerstoffeffekt (modified Oxygen Enhancement Ratio, OER') war mit Ausnahme der 50% SF in Bezug auf die Kontrollen bei 50%, 37% und 10% Relativem Überleben (SF) von 1,57 auf 1,58, von 1,56 auf 1,42 und von 1,38 auf 1,22 reduziert. Schlussfolgerung: Die HIF-1-Hemmung durch Chetomin reduziert effektiv die Hypoxie-abhängige Transkription und verstärkt die Strahlensensibilität von hypoxischen HT 1080 Fibrosarkomzellen in vitro. N2 - Background: Hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) overexpression has been linked to tumor progression and poor prognosis. We investigated whether targeting of HIF-1 using chetomin, a disrupter of the interaction of HIF-1 with the transcriptional coactivator p300, influences the radiosensitivity of hypoxic HT 1080 human fibrosarcoma cells. Methods: Optimal dose of chetomin was determined by EGFP-HRE gene reporter assay in stably transfected HT 1080 cells. Cells were assayed for expression of the hypoxia-inducible genes carbonic anhydrase IX (CA9) and vascular endothelial growth factor (VEGF) by RT-PCR and Western blot. For clonogenic survival they were irradiated with 0, 2, 5 or 10 Gy, under normoxic or hypoxic (0.1% O2, 12h) conditions in the presence or absence of chetomin (150 nM, 12h, pre-treatment of 4h). Results: Chetomin treatment significantly reduced CA9 and VEGF mRNA expression in hypoxic cells to 44.4 +/- 7.2% and 39.6 +/- 16.0% respectively, of untreated hypoxic controls. Chetomin suppressed as well downstream gene products of CA9 and VEGF (Western blot). Chetomin clearly radiosensitized hypoxic cells and reduced the modified oxygen enhancement ratio (OER') compared to untreated cells except at 50% survival fraction, from 1.57 to 1.58, from 1.56 to 1.42 and from 1.38 to 1.22 at the 50%, 37% and 10% clonogenic survival levels, respectively. Conclusions: HIF-1 inhibition by chetomin effectively reduces hypoxia-dependent transcription and radiosensitizes HT 1080 human fibrosarcoma cells in vitro. KW - Hypoxie KW - Strahlensensibilität KW - Strahlenresistenz KW - Transkriptionsfaktor KW - Genprodukt KW - HIF-1 KW - Chetomin KW - CA 9 KW - VEGF Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153922 ER - TY - GEN T1 - Jahresbericht 2016 des Rechenzentrums der Universität Würzburg T1 - Annual Report 2016 of the Computer Center, University of Wuerzburg N2 - Das Dokument umfasst eine jährliche Zusammenfassung der Aktivitäten des Rechenzentrums als zentraler IT-Dienstleister der Universität Würzburg T3 - Jahresbericht des Rechenzentrums der Universität Würzburg - 2016 KW - Jahresbericht KW - Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Rechenzentrum KW - annual report KW - Computer Center University of Wuerzburg KW - RZUW Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153558 UR - https://www.rz.uni-wuerzburg.de/wir/publikationen/ ET - 1. Auflage ER - TY - RPRT A1 - Grief, Lukas A1 - Altmann, Michael A1 - Bogaschewsky, Ronald T1 - The impact of sustainable supply chain management practices on performance metrics – A meta-analysis N2 - Die vorliegende Arbeit untersucht mittels einer Meta-Analyse den Zusammenhang zwischen nachhaltigkeitsorientierter Supply Chain-Aktivitäten und der Unternehmensperformance. Es sollen auf Grundlage einer breiten Datenbasis aus den Jahren 2000 bis 2013 fundierte und aussagekräftige Zusammenhänge zwischen ökologisch nachhaltigen Supply Chain Aktivitäten und deren Wirkung auf unterschiedliche Bereiche der Unternehmensperformance hergestellt werden N2 - Based on a broad data basis considering the years 2000 - 2013, we conduct a meta-analysis to research the influence of sustainable supply chain practices on different aspects of measurable company performance. T2 - Eine Meta-Analyse zur Untersuchung der Auswirkung nachhaltigkeitsorientierter Supply Chain-Aktivitäten auf die Unternehmensperformance T3 - Working Paper Series of the Institute of Business Management - 5 KW - Supply Chain Management KW - Nachhaltigkeit KW - supply chain management KW - sustainability Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153833 ER - TY - THES A1 - Spinner, Simon T1 - Self-Aware Resource Management in Virtualized Data Centers T1 - Selbstwahrnehmende Ressourcenverwaltung in virtualisierten Rechenzentren N2 - Enterprise applications in virtualized data centers are often subject to time-varying workloads, i.e., the load intensity and request mix change over time, due to seasonal patterns and trends, or unpredictable bursts in user requests. Varying workloads result in frequently changing resource demands to the underlying hardware infrastructure. Virtualization technologies enable sharing and on-demand allocation of hardware resources between multiple applications. In this context, the resource allocations to virtualized applications should be continuously adapted in an elastic fashion, so that "at each point in time the available resources match the current demand as closely as possible" (Herbst el al., 2013). Autonomic approaches to resource management promise significant increases in resource efficiency while avoiding violations of performance and availability requirements during peak workloads. Traditional approaches for autonomic resource management use threshold-based rules (e.g., Amazon EC2) that execute pre-defined reconfiguration actions when a metric reaches a certain threshold (e.g., high resource utilization or load imbalance). However, many business-critical applications are subject to Service-Level-Objectives defined on an application performance metric (e.g., response time or throughput). To determine thresholds so that the end-to-end application SLO is fulfilled poses a major challenge due to the complex relationship between the resource allocation to an application and the application performance. Furthermore, threshold-based approaches are inherently prone to an oscillating behavior resulting in unnecessary reconfigurations. In order to overcome the deficiencies of threshold-based approaches and enable a fully automated approach to dynamically control the resource allocations of virtualized applications, model-based approaches are required that can predict the impact of a reconfiguration on the application performance in advance. However, existing model-based approaches are severely limited in their learning capabilities. They either require complete performance models of the application as input, or use a pre-identified model structure and only learn certain model parameters from empirical data at run-time. The former requires high manual efforts and deep system knowledge to create the performance models. The latter does not provide the flexibility to capture the specifics of complex and heterogeneous system architectures. This thesis presents a self-aware approach to the resource management in virtualized data centers. In this context, self-aware means that it automatically learns performance models of the application and the virtualized infrastructure and reasons based on these models to autonomically adapt the resource allocations in accordance with given application SLOs. Learning a performance model requires the extraction of the model structure representing the system architecture as well as the estimation of model parameters, such as resource demands. The estimation of resource demands is a key challenge as they cannot be observed directly in most systems. The major scientific contributions of this thesis are: - A reference architecture for online model learning in virtualized systems. Our reference architecture is based on a set of model extraction agents. Each agent focuses on specific tasks to automatically create and update model skeletons capturing its local knowledge of the system and collaborates with other agents to extract the structural parts of a global performance model of the system. We define different agent roles in the reference architecture and propose a model-based collaboration mechanism for the agents. The agents may be bundled within virtual appliances and may be tailored to include knowledge about the software stack deployed in a specific virtual appliance. - An online method for the statistical estimation of resource demands. For a given request processed by an application, the resource time consumed for a specified resource within the system (e.g., CPU or I/O device), referred to as resource demand, is the total average time the resource is busy processing the request. A request could be any unit of work (e.g., web page request, database transaction, batch job) processed by the system. We provide a systematization of existing statistical approaches to resource demand estimation and conduct an extensive experimental comparison to evaluate the accuracy of these approaches. We propose a novel method to automatically select estimation approaches and demonstrate that it increases the robustness and accuracy of the estimated resource demands significantly. - Model-based controllers for autonomic vertical scaling of virtualized applications. We design two controllers based on online model-based reasoning techniques in order to vertically scale applications at run-time in accordance with application SLOs. The controllers exploit the knowledge from the automatically extracted performance models when determining necessary reconfigurations. The first controller adds and removes virtual CPUs to an application depending on the current demand. It uses a layered performance model to also consider the physical resource contention when determining the required resources. The second controller adapts the resource allocations proactively to ensure the availability of the application during workload peaks and avoid reconfiguration during phases of high workload. We demonstrate the applicability of our approach in current virtualized environments and show its effectiveness leading to significant increases in resource efficiency and improvements of the application performance and availability under time-varying workloads. The evaluation of our approach is based on two case studies representative of widely used enterprise applications in virtualized data centers. In our case studies, we were able to reduce the amount of required CPU resources by up to 23% and the number of reconfigurations by up to 95% compared to a rule-based approach while ensuring full compliance with application SLO. Furthermore, using workload forecasting techniques we were able to schedule expensive reconfigurations (e.g., changes to the memory size) during phases of load load and thus were able to reduce their impact on application availability by over 80% while significantly improving application performance compared to a reactive controller. The methods and techniques for resource demand estimation and vertical application scaling were developed and evaluated in close collaboration with VMware and Google. N2 - Unternehmensanwendungen in virtualisierten Rechenzentren unterliegen häufig zeitabhängigen Arbeitslasten, d.h. die Lastintensität und der Anfragemix ändern sich mit der Zeit wegen saisonalen Mustern und Trends, sowie unvorhergesehenen Lastspitzen bei den Nutzeranfragen. Variierende Arbeitslasten führen dazu, dass sich die Ressourcenanforderungen an die darunterliegende Hardware-Infrastruktur häufig ändern. Virtualisierungstechniken erlauben die gemeinsame Nutzung und bedarfsgesteuerte Zuteilung von Hardware-Ressourcen zwischen mehreren Anwendungen. In diesem Zusammenhang sollte die Zuteilung von Ressourcen an virtualisierte Anwendungen fortwährend in einer elastischen Art und Weise angepasst werden, um sicherzustellen, dass "zu jedem Zeitpunkt die verfügbaren Ressourcen dem derzeitigen Bedarf möglichst genau entsprechen" (Herbst et al., 2013). Autonome Ansätze zur Ressourcenverwaltung versprechen eine deutliche Steigerung der Ressourceneffizienz wobei Verletzungen der Anforderungen hinsichtlich Performanz und Verfügbarkeit bei Lastspitzen vermieden werden. Herkömmliche Ansätze zur autonomen Ressourcenverwaltung nutzen feste Regeln (z.B., Amazon EC2), die vordefinierte Rekonfigurationen durchführen sobald eine Metrik einen bestimmten Schwellwert erreicht (z.B., hohe Ressourcenauslastung oder ungleichmäßige Lastverteilung). Viele geschäftskritische Anwendungen unterliegen jedoch Zielvorgaben hinsichtlich der Dienstgüte (SLO, engl. Service Level Objectives), die auf Performanzmetriken der Anwendung definiert sind (z.B., Antwortzeit oder Durchsatz). Die Bestimmung von Schwellwerten, sodass die Ende-zu-Ende Anwendungs-SLOs erfüllt werden, stellt aufgrund des komplexen Zusammenspiels zwischen der Ressourcenzuteilung und der Performanz einer Anwendung eine bedeutende Herausforderung dar. Des Weiteren sind Ansätze basierend auf Schwellwerten inhärent anfällig für Oszillationen, die zu überflüssigen Rekonfigurationen führen können. Um die Schwächen schwellwertbasierter Ansätze zu lösen und einen vollständig automatisierten Ansatz zur dynamischen Steuerung von Ressourcenzuteilungen virtualisierter Anwendungen zu ermöglichen, bedarf es modellbasierter Ansätze, die den Einfluss einer Rekonfiguration auf die Performanz einer Anwendung im Voraus vorhersagen können. Bestehende modellbasierte Ansätze sind jedoch stark eingeschränkt hinsichtlich ihrer Lernfähigkeiten. Sie erfordern entweder vollständige Performanzmodelle der Anwendung als Eingabe oder nutzen vorbestimmte Modellstrukturen und lernen nur bestimmte Modellparameter auf Basis von empirischen Daten zur Laufzeit. Erstere erfordern hohe manuelle Aufwände und eine tiefe Systemkenntnis um die Performanzmodelle zu erstellen. Letztere bieten nur eingeschränkte Möglichkeiten um die Besonderheiten von komplexen und heterogenen Systemarchitekturen zu erfassen. Diese Arbeit stellt einen selbstwahrnehmenden (engl. self-aware) Ansatz zur Ressourcenverwaltung in virtualisierten Rechenzentren vor. In diesem Zusammenhang bedeutet Selbstwahrnehmung, dass der Ansatz automatisch Performanzmodelle der Anwendung und der virtualisierten Infrastruktur lernt Basierend auf diesen Modellen entscheidet er autonom wie die Ressourcenzuteilungen angepasst werden, um die Anwendungs-SLOs zu erfüllen. Das Lernen von Performanzmodellen erfordert sowohl die Extraktion der Modellstruktur, die die Systemarchitektur abbildet, als auch die Schätzung von Modellparametern, wie zum Beispiel der Ressourcenverbräuche einzelner Funktionen. Die Schätzung der Ressourcenverbräuche stellt hier eine zentrale Herausforderung dar, da diese in den meisten Systemen nicht direkt gemessen werden können. Die wissenschaftlichen Hauptbeiträge dieser Arbeit sind wie folgt: - Eine Referenzarchitektur, die das Lernen von Modellen in virtualisierten Systemen während des Betriebs ermöglicht. Unsere Referenzarchitektur basiert auf einer Menge von Modellextraktionsagenten. Jeder Agent fokussiert sich auf bestimmte Aufgaben um automatisch ein Modellskeleton, das sein lokales Wissen über das System erfasst, zu erstellen und zu aktualisieren. Jeder Agent arbeitet mit anderen Agenten zusammen um die strukturellen Teile eines globalen Performanzmodells des Systems zu extrahieren. Die Rereferenzarchitektur definiert unterschiedliche Agentenrollen und beinhaltet einen modellbasierten Mechanismus, der die Kooperation unterschiedlicher Agenten ermöglicht. Die Agenten können als Teil virtuellen Appliances gebündelt werden und können dabei maßgeschneidertes Wissen über die Software-Strukturen in dieser virtuellen Appliance beinhalten. - Eine Methode zur fortwährenden statistischen Schätzung von Ressourcenverbräuchen. Der Ressourcenverbrauch (engl. resource demand) einer Anfrage, die von einer Anwendung verarbeitet wird, entspricht der Zeit, die an einer spezifischen Ressource im System (z.B., CPU oder I/O-Gerät) verbraucht wird. Eine Anfrage kann dabei eine beliebige Arbeitseinheit, die von einem System verarbeitet wird, darstellen (z.B. eine Webseitenanfrage, eine Datenbanktransaktion, oder ein Stapelverarbeitungsauftrag). Die vorliegende Arbeit bietet eine Systematisierung existierender Ansätze zur statistischen Schätzung von Ressourcenverbräuchen und führt einen umfangreichen, auf Experimenten aufbauenden Vergleich zur Bewertung der Genauigkeit dieser Ansätze durch. Es wird eine neuartige Methode zur automatischen Auswahl eines Schätzverfahrens vorgeschlagen und gezeigt, dass diese die Robustheit und Genauigkeit der geschätzten Ressourcenverbräuche maßgeblich verbessert. - Modellbasierte Regler für das autonome, vertikale Skalieren von virtualisierten Anwendungen. Es werden zwei Regler entworfen, die auf modellbasierten Entscheidungstechniken basieren, um Anwendungen zur Laufzeit vertikal in Übereinstimmung mit Anwendungs-SLOs zu skalieren. Die Regler nutzen das Wissen aus automatisch extrahierten Performanzmodellen bei der Bestimmung notwendiger Rekonfigurationen. Der erste Regler fügt virtuelle CPUs zu Anwendungen hinzu und entfernt sie wieder in Abhängigkeit vom aktuellen Bedarf. Er nutzt ein geschichtetes Performanzmodell, um bei der Bestimmung der benötigten Ressourcen die Konkurrenzsituation der physikalischen Ressourcen zu beachten. Der zweite Regler passt Ressourcenzuteilungen proaktiv an, um die Verfügbarkeit einer Anwendung während Lastspitzen sicherzustellen und Rekonfigurationen unter großer Last zu vermeiden. Die Arbeit demonstriert die Anwendbarkeit unseres Ansatzes in aktuellen virtualisierten Umgebungen und zeigt seine Effektivität bei der Erhöhung der Ressourceneffizienz und der Verbesserung der Anwendungsperformanz und -verfügbarkeit unter zeitabhängigen Arbeitslasten. Die Evaluation des Ansatzes basiert auf zwei Fallstudien, die repräsentativ für gängige Unternehmensanwendungen in virtualisierten Rechenzentren sind. In den Fallstudien wurde eine Reduzierung der benötigten CPU-Ressourcen von bis zu 23% und der Anzahl der Rekonfigurationen von bis zu 95% im Vergleich zu regel-basierten Ansätzen erreicht, bei gleichzeitiger Erfüllung der Anwendungs-SLOs. Mit Hilfe von Vorhersagetechniken für die Arbeitslast konnten außerdem aufwändige Rekonfigurationen (z.B., Änderungen bei der Menge an zugewiesenem Arbeitsspeicher) so geplant werden, dass sie in Phasen geringer Last durchgeführt werden. Dadurch konnten deren Auswirkungen auf die Verfügbarkeit der Anwendung um mehr als 80% verringert werden bei gleichzeitiger Verbesserung der Anwendungsperformanz verglichen mit einem reaktiven Regler. Die Methoden und Techniken zur Schätzung von Ressourcenverbräuchen und zur vertikalen Skalierung von Anwendungen wurden in enger Zusammenarbeit mit VMware und Google entwickelt und evaluiert. KW - Cloud Computing KW - Virtualisierung KW - Leistungsbewertung KW - Autonomic Computing KW - Self-Aware Computing KW - Model extraction Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153754 ER - TY - THES A1 - Löffler, Diana T1 - Color, Metaphor and Culture - Empirical Foundations for User Interface Design T1 - Farbe, Metapher und Kultur - Empirische Grundlagen für die Gestaltung von Benutzeroberflächen N2 - Using color in user interface design is both art and science. Often, designers focus on aesthetic properties of color, but neglect that it also carries meaning and entails profound psychological consequences. Color psychology, filling this gap, is in its infancy, and lacks a theoretical approach that predicts and explains color-meaning associations shared by a large group of people in a large variety of contexts. To amend this situation, this work develops Conceptual Metaphor Theory of Color (CMToC), which predicts and explains cross-cultural and experience-based semantic color associations. The theory is based on the idea from cognitive linguistics that the study of metaphorical language provides valuable insights into our mental models involving color. A discussion of three types of metaphors that cover associations with physical and abstract concepts in light of existing empirical evidence provides the basis for deriving empirical research questions. The first research question addresses the use of color for conveying physical information like weight in user interfaces. The results of four online surveys involving a total of 295 German and Japanese participants show the relative impact of hue, saturation and brightness for associations with 16 physical properties. Two thirds of these color associations were correctly predicted by CMToC. Participants frequently matched physical properties to colors based on sensorimotor correspondences and participants of both cultures did not considerably vary in their performance. The second research question addresses the use of color for conveying abstract information like importance in user interfaces. In one experimental study, a total of 75 German and Japanese participants validated color-to-abstract mappings in form of color population stereotypes like important is dark. The majority of these color associations (86%) were correctly predicted by CMToC. Again, participants of both cultures did not considerably vary in their performance. The third research question addresses whether predicted color associations with physical and abstract information are processed automatically as a precondition for intuitive use. The results of three studies involving a total of 85 German and Japanese participants show on the example of temperature that color automatically influences the identification speed of related physical properties, but not vice versa. Color and abstract information were not automatically associated. As a result of these studies it can be concluded that predictions of CMToC are cross-culturally valid for user interface design. Derived implicit associations with physical properties and explicit associations with abstract concepts can inform design decisions in both hard- and software user interface design. N2 - Der Einsatz von Farbe im User Interface Design ist sowohl Kunst als auch Wissenschaft. Designer legen häufig ästhetische Aspekte der Farbgestaltung in den Fokus, aber vernachlässigen dabei, dass Farbe ein wichtiger Bedeutungsträger ist, der tiefgreifende psychologische Konsequenzen mit sich bringt. Die Farbpsychologie versucht diese Lücke zu füllen, steckt jedoch noch in den Kinderschuhen. Vor allem mangelt es an einem theoretischen Ansatz, der semantische Farbassoziationen vorhersagt und erklärt, die von einer Vielzahl von Menschen in einer Vielzahl von Kontexten geteilt werden. Vor diesem Hintergrund wird in dieser Arbeit die Conceptual Metaphor Theory of Color (CMToC) entwickelt, welche Vorhersagen über kulturübergreifende und erfahrungsbasierte semantische Farbassoziationen trifft und diese unter Berücksichtigung von empirischen Daten erklärt. Die Theorie beruht auf der Idee aus der kognitiven Linguistik, dass die metaphorische Sprache wertvolle Einblicke in unsere mentalen Modelle in Bezug auf Farbe liefert. Aus der Diskussion dreier Arten von konzeptuellen Metaphern, die Farbassoziationen mit physischen und abstrakten Konzepten abdecken, werden schließlich empirische Forschungsfragen abgeleitet. Die erste Forschungsfrage befasst sich mit der Verwendung von Farbe zur Vermittlung von physischen Informationen wie Gewicht im User Interface. Die Ergebnisse von vier Online-Befragungen mit insgesamt 295 deutschen und japanischen Teilnehmern ermitteln den Einfluss von Farbton, Sättigung und Helligkeit auf Assoziationen mit 16 physischen Eigenschaften. Zwei Drittel dieser Farbassoziationen werden von der CMToC korrekt vorhergesagt. Die Teilnehmer aus beiden Kulturen unterschieden sich dabei nicht wesentlich in ihrer Zuordnung von Farben zu physischen Eigenschaften. Die zweite Forschungsfrage befasst sich mit der Verwendung von Farbe zur Vermittlung von abstrakten Informationen wie Wichtigkeit im User Interface. Eine experimentelle Studie mit insgesamt 75 deutschen und japanischen Teilnehmern validiert hierzu Assoziationen zwischen Farben und abstrakten Konzepten in Form von Farb-Populationsstereotypen wie wichtig ist dunkel. Die Mehrheit dieser Farbassoziationen (86%) wird von der CMToC korrekt vorhergesagt. Auch hier unterscheiden sich die Teilnehmer aus beiden Kulturen nicht wesentlich in ihrer Zuordnung von Farben zu abstrakten Konzepten. Die dritte Forschungsfrage befasst sich mit der Automatizität der vorhergesagten Farbassoziationen mit physischen und abstrakten Informationen als eine Voraussetzung für intuitive Benutzung. Die Ergebnisse von drei Studien mit insgesamt 85 deutschen und japanischen Teilnehmern zeigen am Beispiel Temperatur, dass Farbe automatisch die Identifikationsgeschwindigkeit verwandter physischer Eigenschaften beeinflusst, aber nicht umgekehrt. Farbe und abstrakte Informationen werden nicht automatisch assoziiert. Als Ergebnis dieser Studien lässt sich feststellen, dass die Vorhersagen von CMToC kulturübergreifend gültig sind. Abgeleitete implizite Farbassoziationen mit physischen Eigenschaften und explizite Farbassoziationen mit abstrakten Konzepten erlauben es, empirisch fundierte Designentscheidungen zu treffen, die bei der Gestaltung von Hard- und Software nutzbringend eingesetzt werden können. KW - Softwareergonomie KW - Benutzeroberfläche KW - Farbenpsychologie KW - user interface design KW - color psychology KW - human-machine interaction KW - conceptual metaphor theory KW - cross-cultural study KW - Mensch-Maschine Interaktion KW - Schnittstellengestaltung KW - Gestaltungsrichtlinien KW - Kulturvergleich Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153782 ER - TY - THES A1 - Hollmann, Claudia Beate T1 - Einfluss der sauren Sphingomyelinase auf anti-virale T-Zellantworten im Masernvirus-Infektionsmodell T1 - Role of the acid sphingomyelinase in anti-viral T cell responses in a measles virus infection model N2 - Die saure Sphingomyelinase (Asm), ein Enzym des Sphingolipidmetabolismus, spaltet Sphingomyelin zu Ceramid und Phosopocholin. Aktiviert wird die Asm unter anderem durch Stimulation des CD28 Rezeptors. CD28 Signale werden auch für die Aktivierung von konventionellen T-Zellen (Tconv) und für die Kostimulation benötigt und sind essentiell für die Differenzierung von regulatorischen T-Zellen (Treg) im Thymus und deren Erhalt in der Peripherie. Wir konnten zeigen, dass sich Tconv und Treg Zellen hinsichtlich der Asm unterscheiden. Treg haben eine höhere "basale" Asm Aktivität, widergespiegelt im höheren Ceramidgehalt und haben eine niedrigere Lipidordnung als Tconv Zellen. Die Abwesenheit der Asm in defizienten Mäusen bewirkt einen relativen Anstieg der Treg-Frequenz innerhalb der CD4+ T-Zellen. Außerdem führt die Asm-Defizienz in Treg Zellen zu einer erhöhten Umsatzrate des immunsupprimierenden Moleküls CTLA-4 und zu einer verstärkten Suppressivität von Treg Zellen aus Asm-/- Mäusen gegenüber Wildtyp Zellen. Ein Anstieg in der Treg-Frequenz, äquivalent zur genetischen Defizienz, kann auch durch Inhibition der Asm, d. h. durch Wirkstoffe wie Amitriptylin und Desipramin erreicht werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Inhibitorbehandlung die absolute Anzahl der Tconv Zellen selektiv verringert, da Treg Zellen gegenüber dem Asm Inhibitor-induzierten Zelltod resistenter sind. Mechanistisch erklärbar sind die Unterschiede gegenüber den proapoptotischen Inhibitoreffekten zwischen Tconv und Treg Zellen dadurch, dass Treg Zellen durch die Anwesenheit von IL-2 geschützt sind. In Abwesenheit von IL-2 sterben die Treg Zellen ebenfalls. Die gezielte Veränderung des Verhältnisses von Treg zu Tconv durch den Einsatz von Asm-inhibitorischen Medikamenten kann hilfreich bei der therapeutischen Behandlung von inflammatorischen- und Autoimmunerkrankungen sein. Inwiefern die Asm für die Funktion von T-Zellen in der anti-viralen Immunantwort entscheidend ist, wurde im Masernvirus-Infektionsmodell näher untersucht. In Asm-/- Mäusen und Amitriptylin-behandelten Mäusen konnte gezeigt werden, dass in Abwesenheit der Asm die Kontrolle der Masernvirusinfektion verschlechtert ist. Treg sind auch hier von entscheidender Bedeutung, da die Asm-abhängige, verstärkte Masernvirusinfektion bei Fehlen der Asm nur in Gegenwart von Treg auftritt. In der akuten Phase gibt es in Asm-/- Mäusen weniger masernvirusspezifische T-Zellen und dadurch eine verringerte Beseitigung der Viruslast. In der chronischen Phase ist die Anzahl masernvirusspezifischer T-Zellen zwischen WT und Asm-/- Mäusen vergleichbar. In Letzteren ist allerdings die Anzahl und Frequenz von T-Zellen im Gehirn infizierter Mäuse noch deutlich erhöht, was die verstärkte Maserninfektion widerspiegelt. Zusammenfassend zeigt sich, dass die Asm die Funktion von Treg moduliert und einen Einfluss auf das Verhältnis von Tconv und Treg zueinander hat. Im Masernvirus-Infektionsmodell kann die Veränderung des Tconv zu Treg Verhältnisses in Abwesenheit der Asm ursächlich für die verringerte Viruskontrolle sein. Die Asm Inhibitor-induzierte Treg-Aktivierung und die Beeinflussung des Treg zu Tconv Verhältnisses können wiederum für therapeutische Zwecke genutzt werden, wie beispielsweise bei Multipler Sklerose und Rheumatoider Arthritis. N2 - The acid sphingomyelinase (Asm), an enzyme of the sphingolipid metabolism, hydrolyses sphingomyelin into ceramide and phosphocholine. Besides other stimuli the Asm is activated by ligation of the costimulatory molecule CD28. CD28 signaling is necessary to activate conventional T-cells (Tconv) and is crucial for the differentiation and maintenance of thymus-derived regulatory T-cells (Treg). We could demonstrate that Tconv and Treg cells differ with respect to Asm activity. Treg cells have an increased "basal" Asm activity resulting in an elevated level of ceramide and show a decreased lipid order compared to Tconv cells. The absence of Asm leads to a relative increase in Treg frequency among CD4+ T-cells in Asmdeficient mice. Furthermore, the Asm deficiency results in an increased turnover rate of the immunosuppressive molecule CTLA-4 and strengthens the suppressive capacity of Treg cells from Asm-/- mice compared to wild type Treg cells. An increase of the Treg cell frequency, equivalent to that seen with genetic deficiency, can be achieved by drugs like amitriptyline and desipramine too. The inhibitor treatment selectively decreases the absolute numbers of Tconv cells as Treg cells are more resistant towards Asm inhibitor induced cell death. The mechanistic explanation for the difference concerning the proapotptotic effects of Asm inhibitors between Treg and Tconv cells is that Treg cells are protected by IL-2. In the absence of IL-2 Treg cells die too. Therapeutically shifting the balance of Treg and Tconv cells by Asminhibiting drugs can be beneficial in inflammatory and autoimmune diseases. Whether the Asm is necessary for the function of T-cells during anti-viral immune responses was investigated in a measles virus infection model. In Asm-/- mice and amitriptyline treated mice control of the measles virus was impaired. Treg cells are of critical relevance as the Asm dependent boost in measles infection was only visible in the presence of Treg cells. During the acute phase of infection less measles virus specific T-cells were present leading to a decreased clearance of virus from the brains of Asm-/- mice. In the chronic phase the number of measles virus specific Tcell was comparable between wt and Asm-/- mice. But in the latter the number and frequency of T-cells in brains of infected mice was increased, which mirrors the enhanced measles virus infection. In conclusion, the Asm modulates the function of Treg cells and influences the Treg- Tconv ratio. The changed Treg-Tconv ratio in the absence of Asm expression might be responsible for the reduced virus control in the measles virus infection model. Additionally, the Asm inhibitor induced Treg cell activation and its effects on the Treg- Tconv ratio can be used for therapeutical approaches in diseases like multiple sclerosis or rheumatoid arthritis. KW - saure Sphingomyelinase KW - Treg KW - Masernvirus KW - Sphingomyelin KW - Ceramid KW - acid sphingomyelinase KW - regulatory t cells KW - measles virus KW - ceramide Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153807 ER - TY - THES A1 - Tabisz, Barbara T1 - Site Directed Immobilization of BMP-2: Two Approaches for the Production of Osteoinductive Scaffolds T1 - Gerichtete Immobilisierung von BMP-2: Zwei Ansätze zur Herstellung osteogener Trägerstrukturen N2 - Bone fractures typically heal without surgical intervention. However, pathological situations exist which impede the healing process resulting in so-called non-union fractures. Such fractures are nowadays treated with scaffold material being introduced into the defect area. These scaffolds can be doped with osteogenic factors, such as bone morphogenetic protein (BMP)2. BMP2 belongs to the most osteogenic growth factors known to date. Its medical use, efficiency and safety have been approved by FDA for certain applications. Currently, BMP2 is distributed with a stabilizing scaffold, which is simply soaked with the growth factor. Due to fast release kinetics supraphysiological high doses of BMP2 are required which are causally associated with severe side effects observed in certain applications being most harmful in the area of the cervical spine. These side-effects include inflammation, swelling and breathing problems, leading to disastrous consequences or secondary surgical interventions. Since it could be shown that a retardation of BMP2 release from the scaffold resulted in superior bone forming properties in vivo, it seems obvious to further reduce this release to a minimum. This can be achieved by covalent coupling which in the past was already elaborated using mainly classical EDC/NHS chemistry. Using this technique coupling of the protein occurs non-site-directedly leading mainly to an unpredictable product outcome with variable osteogenic activities. In order to improve the reproducibility of scaffold functionalization by BMP2 we created variants one of which contains a unique unnatural amino acid substitution within the mature polypeptide sequence (BMP2-K3Plk) and another, BMP2-A2C, in which an N-terminal alanine has been substituted by cysteine. These modifications enable site-specific and covalent immobilization of BMP2 e.g. onto polymeric beads. Both proteins were expressed in E. coli, renatured and purified by cation-exchange chromatography. Both variants were extensively analyzed in terms of purity and biological activity which was tested by in vitro interaction analyses as well as in cell based assays. Both proteins could be successfully coupled to polymeric beads. The different BMP2 functionalized beads were shown to interact with the ectodomain of the type I receptor BMPR-IA in vitro indicating that the biological activity of both BMP2 variants retained upon coupling. Both functionalized beads induced osteogenic differentiation C2C12 cells but only of those cells which have been in close contact to the particular beads. This strongly indicates that the BMP2 variant are indeed covalently coupled and not just adsorbed. We claim that we have developed a system for a site-specific and covalent immobilization of BMP-2 onto solid scaffolds, potentially eliminating the necessity of high-dose scaffold loading. Since immobilized proteins are protected from removal by extracellular fluids, their activities now rely mainly on the half-life of the used scaffold and the rate of proteolytic degradation. Assuming that due to prolonged times much lower loading capacities might be required we propose that the immobilization strategy employed in this work may be further refined and optimized to replace the currently used BMP2-containing medical products. N2 - Knochenbrüche heilen typischerweise ohne die Notwendigkeit chirurgischer Eingriffe. Es gibt jedoch pathologische Situationen, in denen keine Heilung erfolgt was zur Ausbildung sogenannter non-union Frakturen führt. Solche Frakturen werden heutzutage mit Trägermaterialen versorgt, welche in die Defektzonen eingebracht werden. Diese Trägermaterialien können mit osteogen wirkenden Faktoren dotiert sein, z.B. mit bone morphogenetic protein (BMP)2. BMP2 gehört zu den am meisten osteogen wirkenden Faktoren, welche derzeit bekannt sind. Die Nutzung dieses Faktors als Medikament, wurde aufgrund seiner Effizienz und der Sicherheit in der Anwendung von der FDA für bestimmte Anwendungsgebiete zugelassen. Derzeit wird BMP2 mit einer stabilisierenden Trägerstruktur vertrieben, wobei diese einfach mit dem Wachstumsfaktor getränkt wird. Aufgrund schneller Freisetzungskinetiken werden unphysiologisch hohe Mengen von BMP2 gebraucht, welche in Beziehung zu extremen Nebeneffekten gebracht werden, die bei verschiedenen Anwendungen, speziell im Wirbelsäulenbereich, beobachtet werden konnten. Die Nebeneffekte umfassen Endzündungen, einhergehend mit Schwellungen und Atemprobleme, welche weitere Operationen nach sich ziehen können. Da bereits gezeigt werden konnte, dass eine Verzögerung der BMP2 Freisetzung aus der Trägerstruktur eine Verbesserung der osteogenen Wirkung mit sich bringt erscheint es offensichtlich, diese Freisetzung auf ein Minimum zu reduzieren. Dies kann durch kovalente Anbindung erreicht werden, was bereits in der Vergangenheit durch die Verwendung klassischer EDC/NHS Kopplungschemie versucht wurde. Bei dieser Art der Anbindung wird das Protein ungerichtet gekoppelt, was zu unvorhersagbaren Produktqualitäten mit variablen osteogenen Aktivitäten führt. Um eine Reproduktion solcher Funktionalisierungen mit BMP2 zu ermöglichen wurden zwei BMP-2 Varianten erzeigt, wobei bei einer der Varianten eine Aminosäure im N-terminalen Teil des reifen Proteinteils gegen eine unnatürliche Aminosäure BMP2-Plk), bei der anderen ein Alanin gegen ein Cystein ausgetauscht wurde BMP2-A2C. Durch diesen Austausch wird es möglich, diese Varianten gerichtet an polymere Strukturen anzubinden. Beide Proteine wurden in E. coli exprimiert, renaturiert und mittels Kationenaustausch-Chromatographie aufgereinigt. Die resultierenden Proteinprodukte wurden intensiv bzgl. ihres Reinheitsgrades sowie ihrer biologischen Aktivität überprüft. Letzteres erfolgte sowohl durch In-vitro Interaktions-Analysen als auch durch zellbasierte Untersuchungen. Beide Proteine konnten erfolgreich an polymere Strukturen ("beads") gekoppelt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die verschiedenen BMP2 funktionalisierten beads mit isolierten Ektodomänen des BMP Typ I Rezeptors (BMPR-IA) interagieren. Dies belegt, dass die biologische Aktivität auch nach der Kopplung erhalten bleibt. Die funktionalisierten beads induzieren die osteogene Differenzierung von C2C12 Zellen. Die Differenzierung erfolgt aber nur in jenen Zellen die im direkten Kontakt zu den beads stehen. Dies legt nahe, dass beide BMP2 Varianten wirklich kovalent gekoppelt und nicht nur adsorbiert sind. Es kann behauptet werden, dass im Rahmen dieser Arbeit ein System entwickelt wurde, durch das eine gerichtete Immobilisierung von BMP2 an solide Oberflächen möglich ist. Dadurch können möglicherweise die notwendigen BMP2 Mengen reduziert werden, da bereits Subnanogram Mengen der gekoppelten BMP2 Varianten Osteogenese auslösen können. Da gekoppelte Proteine nicht durch interstitielle Flüssigkeiten entfernt werden können unterliegt die Fortdauer ihrer biologischen Aktivität der Halbwertszeit des verwendeten Trägermaterials, was durch die verlängerten Wirkzeiten eine Verringerung der verwendeten Wachstumsfaktormenge ermöglicht. Es wird beabsichtigt diese Kopplungsstrategie weiterzuentwickeln um die derzeit am Markt befindlichen BMP2 beinhaltenden Medizinprodukte ersetzen zu können. KW - Protein chemistry KW - BMP-2 KW - protein immobilization KW - site-specific immobilization Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153766 ER - TY - THES A1 - Mönch, Romana T1 - The Growth Factor PDGF and its Signaling Pathways in Colorectal Cancer T1 - Der Wachstumsfaktor PDGF und seine Signalwege im Kolorektalkarzinom N2 - A successful therapy for colorectal cancer (CRC), one of the most common malignancies worldwide, requires the greatest possible research effort. Of critical importance is an understanding of the relevant intracellular networks of signaling cascades, their activation, and the resulting cellular changes that are a prerequisite for a more successful CRC therapy. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and the appropriate VEGF receptors represent molecular targets that have already been successfully implemented in the clinic (i.e. using monoclonal antibodies, tyrosine kinase inhibitors). However, for platelet derived growth factor (PDGF) and the relevant PDGF receptors, there are currently no clinically approved molecular therapeutics available. However, there are preliminary data to show that PDGF and its associated signaling pathways play an important role in CRC progression. In particular, the PI3K/Akt/mTOR pathway is emerging as an important intracellular partner of PDGF with which to control proliferation, migration, and angiogenesis in tumor cells. Therefore it was the objective of this work to investigate the multifactorial influence of PDGF on proliferation and metabolism, depending on CRC mutation status. The intention was to identify new therapeutic targets for future cancer therapy through analyses of PDGF-induced intracellular changes. For this purpose two human colorectal cancer cell lines were analyzed at gene and/or protein level for components of the PI3K/Akt/mTOR and MAPK signaling pathway, c-Myc, p53, and HIF1α (hypoxia-inducible-factor 1α). Changes in proliferation and metabolism, either during stimulation with PDGF and/or PI3K/Akt/mTOR inhibition, were also investigated. Experiments conducted at protein level during PDGF stimulation and/or PI3K/Akt/mTOR inhibition revealed changes in signaling pathways and crosstalk. The influence of the tumor suppressors (retinoblastoma, Rb), oncogenes (c-Myc, p53mut), and HIF1α during stimulation with PDGF, and their interactions in the tumor cell with respect to proliferation and glycolysis warrant further examination in terms of clinical treatment options. Investigations at the gene level of ex vivo samples (UICC I-IV) complete the study with regards to the clinical relevance of PDGF. PDGF stimulation increases tumor cell proliferation in HT29 cells via the PI3K/Akt/mTOR pathway rather than the MAPK pathway. However, if the PI3K/Akt/mTOR pathway is pharmacologically blocked, PDGF stimulation is mediated by inhibitory crosstalk through the MAPK pathway. Further analyses revealed that specific Akt inhibition impedes tumor cell growth, while PI3K inhibition had little effect on proliferation. Inhibitory crosstalk was found to be responsible for these different effects. Careful intervention strategies are therefore required if future therapies intend to make use of these specific signaling pathways. One aim of future research should be to gain a better understanding of the crosstalk between these signaling pathways. In this fashion, “over-inhibition” of the signal pathways, which would result in additional clinical side effects for patients, could be prevented. In late stage UICC, more mutation events occur, with tumorigenicity promoted by an increased mutation rate. Given that PDGF is increasingly expressed in the late UICC stages, our data would indicate that PDGF's effects are amplified with increasing malignancy. The activating effect of PDGF on the PI3K/Akt/mTOR pathway and subsequent changes in the activity of p53mut, Rb, c-Myc, and HIF1α, lead to an unfavorable prognosis for colon cancer patients. PDGF acts on colon cancer cells in an Akt-activating, glycolysis-dependent manner. PDGF increases glycolysis and the ability of CRC cells to adjust their energy metabolism. These activities should be taken as possible starting points with which to design therapeutic interventions for CRC therapy. PDGF, as another representative of the growth factor family, seems to play a similar role to VEGF in CRC. The data from this study underline the importance of the PDGF - PI3K/Akt/mTOR pathway-axis and its potential as a possible target in colorectal cancer. Thus PDGF represents an attractive therapeutic target, besides the VEGF/EGFR-based therapies already used in CRC. N2 - Die erfolgreiche Therapie von Darmkrebs, eine der häufigsten malignen Erkrankungen weltweit, erfordert den größtmöglichen Forschungsaufwand. Von entscheidender Bedeutung ist das Verständnis der maßgeblichen intrazellulären Vernetzungen der Signalkaskaden, deren Aktivierung und die daraus resultierenden zellulären Veränderungen als Vorrausetzung einer erfolgreicheren Darmkrebstherapie. Der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und die entsprechenden VEGF Rezeptoren stellen molekulare Ziele dar, die im Kolorektalkarzinom bereits erfolgreich in die Klinik implementiert wurden (wie zum Beispiel monoklonale Antikörper oder Tyrosinkinaseinhibitoren). Für den Wachstumsfaktor Platelet Derived Growth Factor (PDGF) und den entsprechenden PDGF Rezeptoren stehen jedoch noch keine klinisch zugelassenen molekularen Therapeutika zu Verfügung. Allerdings zeigen erste Daten, dass PDGF und seine zugehörigen Signalwege auch eine wichtige Rolle in der Tumorprogression spielen. Insbesondere der PI3K/Akt/mTOR Signalweg kristallisiert sich als wichtiger intrazellulärer Partner von PDGF heraus, um die Proliferation, Migration und Angiogenese in Tumorzellen zu steuern. Deshalb war es Ziel dieser Arbeit, den multifaktoriellen Einfluss von PDGF auf die Proliferation und den Metabolismus, abhängig vom Mutationsstatus, im CRC näher zu untersuchen. Neue therapeutische Angriffsziele für eine zukünftige Tumortherapie sollen durch Analyse der PDGF-bedingten intrazellulären Veränderungen gefunden werden. Hierfür wurden zwei humane Kolorektalkarzinom Zelllinien auf Gen- und/oder Proteinebene auf Komponenten des PI3K/Akt/mTOR- und des MAPK-Signalwegs, auf c-Myc, p53 und HIF1α (Hypoxia-inducible-factor 1α) analysiert. Ferner wurden Änderungen der Proliferation und des Metabolismus jeweils unter Stimulation mit PDGF bzw. PI3K/Akt/mTOR Inhibition untersucht. Durchgeführte Proteinuntersuchungen unter PDGF Stimulation bzw. PI3K/Akt/mTOR Inhibition offenbarten Veränderungen in den Signalwegen und des Crosstalks. Auch die Beeinflussung der Tumor Suppressoren (Retinoblastoma, Rb), Onkogenen (c-Myc, p53mut) und HIF1α unter PDGF Stimulation und deren Zusammenspiel in der Tumorzelle hinsichtlich Proliferation und Glykolyse rechtfertigen im Hinblick auf klinische Therapiemöglichkeiten weitere Untersuchungen. Die Genuntersuchung von ex vivo Gewebeproben (UICC I-IV) komplettieren die Untersuchung unter Beachtung der klinischen Relevanz von PDGF. Die PDGF Stimulation steigert die Tumorzellproliferation in den HT29 Kolonkarzinom Zellen über den PI3K/Akt/mTOR Signalweg anstatt über den MAPK Signalweg. Allerdings wird die Stimulation mit PDGF durch den inhibitorischen Crosstalk über den MAPK Signalweg vermittelt, sollte der PI3K/Akt/mTOR Signalweg durch pharmakologische Inhibition blockiert sein. Die weitergehende Analyse hat gezeigt, dass eine spezifische Akt Inhibition das Tumorzellwachstum hemmt, während eine PI3K Inhibition kaum Einfluss auf die Proliferation besitzt. Der inhibitorische Crosstalk ist für diese unterschiedlichen Effekte verantwortlich. Sorgfältige Interventionsstrategien sind daher erforderlich, wenn man diese spezifischen Signalwege zukünftig therapeutisch ausnutzen möchte. Daher sollte ein besseres Verständnis der Crosstalks zwischen diesen Signalwegen Ziel zukünftiger Forschung sein. Auf diese Weise könnte auch eine „Über-Inhibition“ der Signalwege verhindert werden, die zusätzliche klinische Nebenwirkungen für die Patienten zur Folge hätte. In den späten UICC Stadien treten vermehrt Mutationen auf, die die Kanzerogenität mit steigender Mutationsrate fördert. Angesichts der Tatsache, dass PDGF in den späten UICC Stadien verstärkt exprimiert wird, deuten unsere Daten darauf hin, dass die Effekte von PDGF die erhöhte Malignität verstärken. Der aktivierende Effekt von PDGF auf den PI3K/Akt/mTOR Signalweg und nachfolgende Aktivitätsänderungen von p53mut, Rb, c-Myc und HIF1α führen zu einem ungünstigen Verlauf bei Patienten mit Kolorektalkarzinom. PDGF wirkt auf Darmkrebszellen in einer Akt- aktivierenden, Glykolyse-abhängigen Art und Weise. PDGF steigert die Glykolyse und die Fähigkeit der kolorektalen Karzinomzellen, ihren Energiemetabolismus unter PDGF Stimulation anzupassen. Diese Aktivitäten sollten als mögliche therapeutisch nutzbare Ausgangspunkte verwendet werden, um Therapieansätze für das kolorektale Karzinom zu entwerfen. PDGF, als weiterer Vertreter aus der Familie der Wachstumsfaktoren, scheint eine vergleichbare Rolle wie VEGF im kolorektalen Karzinom zu spielen. Die Daten dieser Studie unterstreichen die Wichtigkeit der PDGF - PI3K/Akt/mTOR Signalwegsachse und deren Potential für ein mögliches Angriffsziel im kolorektalen Karzinom. PDGF stellt somit ein interessantes therapeutisches Ziel neben der bereits genutzten VEGF/EGFR – basierten Therapie im kolorektalen Karzinom dar. KW - PDGF KW - PI3K/Akt/mTor pathway KW - Proliferation KW - metabolism KW - PDGFR KW - Dickdarmkrebs KW - Signaltransduktion KW - Platelet-derived Growth Factor Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139100 ER - TY - THES A1 - Spenst, Peter T1 - Xylylene Bridged Perylene Bisimide Cyclophanes and Macrocycles T1 - Xylol verbrückte Perylenbisimid Cyclophane und Makrozyklen N2 - This work is concerned with the syntheses and photophysical properties of para-xylylene bridged macrocycles nPBI with ring sizes from two to nine PBI units, as well as the complexation of polycyclic aromatic guest compounds. With a reduced but substantial fluorescence quantum yield of 21% (in CHCl3) the free host 2PBI(4-tBu)4 can be used as a dual fluorescence probe. Upon encapsulation of rather electron-poor guests the fluorescence quenching interactions between the chromophores are prevented, leading to a significant fluorescence enhancement to > 90% (“turn-on”). On the other hand, the addition of electron-rich guest molecules induces an electron transfer from the guest to the electron-poor PBI chromophores and thus quenches the fluorescence entirely (“turn-off”). The photophysical properties of the host-guest complexes were studied by transient absorption spectroscopy. These measurements revealed that the charge transfer between guest and 2PBI(4-tBu)4 occurs in the “normal region” of the Marcus-parabola with the fastest charge separation rate for perylene. In contrast, the charge recombination back to the PBI ground state lies far in the “inverted region” of the Marcus-parabola. Beside complexation of planar aromatic hydrocarbons into the cavity of the cyclophanes an encapsulation of fullerene into the cyclic trimer 3PBI(4-tBu)4 was observed. 3PBI(4-tBu)4 provides a tube-like structure in which the PBI subunits represent the walls of those tubes. The cavity has the optimal size for hosting fullerenes, with C70 fitting better than C60 and a binding constant that is higher by a factor of 10. TA spectroscopy in toluene that was performed on the C60@3PBI(4-tBu)4 complex revealed two energy transfer processes. The first one comes from the excited PBI to the fullerene, which subsequently populates the triplet state. From the fullerene triplet state a second energy transfer occurs back to the PBI to generate the PBI triplet state. In all cycles that were studied by TA spectroscopy, symmetry-breaking charge separation (SB-CS) was observed in dichloromethane. This process is fastest within the PBI cyclophane 2PBI(4-tBu)4 and slows down for larger cycles, suggesting that the charge separation takes place through space and not through bonds. The charges then recombine to the PBI triplet state via a radical pair intersystem crossing (RP-ISC) mechanism, which could be used to generate singlet oxygen in yields of ~20%. By changing the solvent to toluene an intramolecular folding of the even-numbered larger cycles was observed that quenches the fluorescence and increases the 0-1 transition band in the absorption spectra. Force field calculations of 4PBI(4-tBu)4 suggested a folding into pairs of dimers, which explains the remarkable odd-even effect with respect to the number of connected PBI chromophores and the resulting alternation in the absorption and fluorescence properties. Thus, the even-numbered macrocycles can fold in a way that all chromophores are in a paired arrangement, while the odd-numbered cycles have open conformations (3PBI(4-tBu)4, 5PBI(4-tBu)4, 7PBI(4-tBu)4) or at least additional unpaired PBI unit (9PBI(4-tBu)4). With these experiments we could for the first time give insights in the interactions between cyclic PBI hosts and aromatic guest molecules. Associated with the encapsulation of guest molecules a variety of possible applications can be envisioned, like fluorescence sensing, chiral recognition and photodynamic therapy by singlet oxygen generation. Particularly, these macrocycles provide photophysical relaxation pathways of PBIs, like charge separation and recombination and triplet state formation that are hardly feasible in monomeric PBI dyes. Furthermore, diverse compound specific features were found, like the odd-even effect in the folding process or the transition of superficial nanostructures of the tetrameric cycle influenced by the AFM tip. The comprehensive properties of these macrocycles provide the basis for further oncoming studies and can serve as an inspiration for the synthesis of new macrocyclic compounds. N2 - In dieser Arbeit wurde die Synthese para-Xylol-verbrückter Makrozyklen nPBI mit Ringgrößen von zwei bis neun PBI Einheiten beschrieben und deren photophysikalische Eigenschaften sowie Komplexierungsvermögen für polyzyklische aromatische Gastverbindungen analysiert. Mit einer reduzierten, aber noch substantiellen Fluoreszenzquantenausbeute von 21% in CHCl3 eignet sich der freie Wirt 2PBI(4-tBu)4 als dualer Fluoreszenzsensor. Durch die Aufnahme von elektronenarmen Gästen wird die zur Fluoreszenzlöschung führende Wechselwirkung zwischen den Chromophoren unterbunden, was sich in einer deutlichen Steigerung der Fluoreszenzquantenausbeute auf > 90% widerspiegelt („turn-on”). Andererseits führt die Zugabe elektronenreicher Gäste zu einem Elektronentransfer vom Gast auf die elektronenarmen PBI-Chromophore und quencht die Fluoreszenz damit nahezu vollständig („turn-off”). Die photophysikalischen Eigenschaften der Wirt-Gast Komplexe wurden mittels transienter Absorptionsspektroskopie weitergehend untersucht. Diese Studien zeigten, dass die Ladungstrennung zwischen Gast und 2PBI(4-tBu)4 in der „normalen Region“ der Marcus-Parabel stattfindet mit der schnellsten Ladungstrennungsrate für Perylen. Im Gegensatz dazu liegt die Ladungsrekombination zurück zum PBI Grundzustand weit in der „invertierten Region“ der Marcus-Parabel. Neben der Komplexierung flacher aromatischer Kohlenwasserstoffe in die Kavitäten der Cyclophane konnte auch die Aufnahme von Fullerenen in das zyklische Trimer 3PBI(4 tBu)4 beobachtet werden. 3PBI(4-tBu)4 weist eine röhrenartige Struktur auf, in der die PBI-Untereinheiten die Wände der Röhren darstellen. Damit hat die Kavität die optimale Größe für die Aufnahme von Fullerenen, wobei C70 besser hinein passt als C60 und damit eine um den Faktor 10 höhere Bindungskonstante besitzt. Transiente Absorptions-spektroskopie des C60@3PBI(4-tBu)4 Komplexes zeigte in Toluol zwei Energietransfer-prozesse auf. Der erste erfolgt vom angeregten PBI zum Fulleren, welches daraufhin den Triplettzustand populiert. Vom Fulleren-Triplettzustand erfolgt ein zweiter Energie-transfer zurück zum PBI, was schließlich im PBI-Triplett Zustand mündet. Für alle mittels transienter Absorptionsspektroskopie untersuchten Zyklen konnte eine symmetriebrechende Ladungstrennung in Dichlormethan beobachtet werden. Dieser Prozess ist für das PBI Cyclophan 2PBI(4-tBu)4 am schnellsten und wird mit zunehmender Ringgröße langsamer. Demnach ist die Ladungstrennung abhängig von der räumlichen Nähe der PBI Chromophore und nicht von deren Verbrückung. Im Anschluss erfolgt eine Ladungsrekombination zum PBI-Triplettzustand über ein Radikalpaar (radical pair intersystem crossing RP-ISC-Mechanismus), was zur Gewinnung von Singulettsauerstoff in Ausbeuten von ~20% genutzt werden konnte. Bei Verwendung von Toluol als Lösungsmittel wurde eine intramolekulare Faltung der geradzahligen größeren Zyklen beobachtet, wodurch die Fluoreszenz gequencht und die 0-1 Übergangsbande der Absorption verstärkt wird. Kraftfeldberechnungen für 4PBI(4 tBu)4 legen eine Faltung zu Dimerpaaren nahe, welche den außergewöhnlichen gerade-ungerade Effekt bezogen auf die Anzahl der verknüpften PBI Chromophore und die daraus resultierende Alternanz in den Absorptions- und Fluoreszenzeigenschaften erklärt. Dementsprechend können die geradzahligen Makrozyklen in der Art falten, dass alle Chromophore in einer gepaarten Anordnung vorliegen, während die ungeradzahligen Zyklen offene Konformationen (3PBI(4 tBu)4, 5PBI(4 tBu)4, 7PBI(4 tBu)4) oder zumindest teilweise ungepaarte PBI-Einheiten (9PBI(4 tBu)4) aufweisen. Mit zunehmender Ringgröße erhöht sich der Anteil an gefalteten Untereinheiten, was dazu führt, dass sich die optischen Eigenschaften des ungeradzahligen 9PBI(4 tBu)4 Zyklus den vollständig gefalteten Systemen angleicht. Mit diesen Experimenten konnten wir erstmals Enblicke in die Wechselwirkungen zwischen zyklischen PBI-Wirten und aromatischen Gastmolekülen geben. Verbunden mit der Aufnahme von Gastmolekülen ist eine Reihe möglicher Anwendungen wie Fluoreszenzsensorik, Chiralitätserkennung und photodynamische Therapie über die Generierung von Singulettsauerstoff denkbar. Insbesondere ermöglichen diese Makrozyklen photophysikalische Relaxationspfade von PBIs wie die Ladungstrennung und –rekombination und die Ausbildung von Triplettzuständen, welche in monomeren PBI-Frabstoffen nur schwer realisierbar sind. Weiterhin konnten einige verbindungs-spezifische Eigenschaften gefunden werden, wie den gerade-ungerade Effekt im Faltungsprozess oder die für den tetrameren Zyklus gefundene Umwandlung von Oberflächennanostrukturen unter dem Einfluß der AFM-Spitze. Die reichhaltigen Eigenschaften dieser Makrozyklen bilden damit die Basis für weitergehende Untersuchungen und können als Inspiration für die Synthese neuer makrozyklischer Verbindungen dienen. KW - Supramolekulare Chemie KW - Wirt-Gast-Beziehung KW - Perylenbisimid KW - Energietransfer KW - Elektronentransfer KW - Perylene Bisimide KW - Energy Transfer KW - Electron Transfer KW - Elektronentransfer KW - Perylenderivate KW - Wirt-Gast-Komplex-Chemie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139015 ER - TY - THES A1 - Hahlbrock, Theresa T1 - Das onkologische Supportivprodukt Avemar: Untersuchungen zum antiproliferativen und antimetabolischen Effekt an humanen gastrointestinalen Tumorzellen T1 - Studies on the antiproliferative and antimetabolic effect of the dietary supplement Avemar on human gastrointestinal tumor cells N2 - Unter dem Namen Avemar sind fermentierte Weizenkeimlinge als onkologisches Supportivprodukt erhältlich. Der hohe Anteil an 2,6-Dimethoxy-1,4-benzochinonen (DMBQ) in Avemar soll für das \(in\) \(vitro\) und \(in\) \(vivo\) belegte antikanzerogene Potential verantwortlich sein. DMBQ wirken über Semichinonradikale bzw. durch Ausbildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Induktion von oxidativem Stress zytotoxisch. Da Tumorzellen empfindlicher auf oxidativen Stress reagieren als gesunde Zellen, kann dies die selektive zytotoxische Wirkung von Avemar erklären. Die Beteiligung von DMBQ am antiproliferativen Effekt von Avemar und die Wirkung von Avemar auf den Stoffwechsel maligner Zellen sind derzeit nicht eindeutig geklärt. Die antiproliferativen Eigenschaften von Avemar und DMBQ als Reinsubstanz wurden miteinander verglichen. Hierzu wurden DMBQ in einer zu Avemar mit 0,04% Benzochinonen äquimolaren Konzentration von 24 μmol/L eingesetzt. Die Ergebnisse der Arbeit lassen den Schluss zu, dass der starke zytotoxische Effekt von Avemar bei BxPc-3 Zellen auf einen DMBQ-induzierten oxidativen Stress zurückzuführen ist. Im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle wurde für BxPc-3 Zellen bei der Inkubation mit DMBQ eine 20-fache bzw. mit Avemar eine 40-fache Zunahme des ROS-Indikators 2',7'-Dichlorofluorescein gemessen. Im Westernblot ließ sich bei BxPc-3 Zellen das Enzym DT-Diaphorase, welches die Zellen vor Benzochinon-induziertem oxidativem Stress schützt, nicht nachweisen. In Zellen der anderen beiden Zelllinien konnte das Enzym nachgewiesen werden. Das mangelnde Schutzsystem gegenüber DMBQ-induziertem oxidativen Stress könnte demzufolge den DMBQ vermittelten zytotoxischen Effekt von Avemar in BxPc-3 Zellen erklären. Zusätzlich zum zytotoxischen Effekt wies Avemar zwei weitere antiproliferative Effekte auf: Zytostase bei 23132/87 Zellen und Wachstumsverzögerung bei HRT-18 Zellen. Beide antiproliferativen Effekte waren auf die Beeinflussung des Zellmetabolismus zurückzuführen. Avemar verringerte den zellulären Glukoseverbrauch von HRT-18 Zellen um 69% und von 23132/87 Zellen um 99%. In 23132/87 Zellen korrelierte der verringerte Glukoseverbrauch mit einer Abnahme von ATP um 70% und einem Zellzyklusarrest in der G\(_2\)/M Phase. Der durch die Inkubation von HRT-18 Zellen mit Avemar ausgelöste verringerte Glukoseverbrauch beeinflusste hingegen weder den ATP-Gehalt noch den Zellzyklus, induzierte aber Autophagie. Dies ließ sich zeigen durch morphologische Veränderungen wie die Bildung von intrazellulären Vakuolen und durch den Nachweis des Autophagiemarkers LC3-II. Die Wertigkeit dieses Phänomens für die zytotoxischen Eigenschaften von Avemar ist in weiteren Untersuchungen zu klären. Die antiproliferativen Eigenschaften von Avemar führen zu Veränderungen im Zellmetabolismus von gastrointestinalen Tumorzellen. Ausschlaggebend dafür, welcher der drei antiproliferativen Effekte von Avemar (zytotoxisch, zytostatisch oder wachstumsverzögernd) dominiert, sind vermutlich zelleigene Schutzsysteme und metabolische Charakteristika der Zellen. Avemar weist ein breites Spektrum antiproliferativer Effekte auf, deren Einfluss auf Zellfunktion und Zellstoffwechsel im Detail noch weiter untersucht werden sollte. N2 - The commercial product Avemar is an oncologic supportive drug that consists of fermented wheat germ extracts. The high content of 2,6-dimethoxy-1,4-benzoquinone (DMBQ) in Avemar is thought to be responsible for the anticancer effects, which were observed both \(in\) \(vitro\) and \(in\) \(vivo\) experiments. The cytotoxic effect of DMBQ is caused by semiquinone radicals which induce oxidative stress in cells. Because tumor cells are more sensitive to oxidative stress than benign cells, the presence of semiquinone radicals might explain the selective cytotoxic effect of Avemar. However, the role of DMBQ in the antiproliferative mechanism of Avemar and the effect of Avemar on the metabolism of malignant cells have not yet been clarified. In this work, the antiproliferative features of Avemar were compared to those of DMBQ as a pure substance. DMBQ was investigated in a concentration of 24 μmol/L, which is equimolar to Avemar with a concentration of 0.04% of DMBQ. Both Avemar and DMBQ exhibited an increase of reactive oxygen species in BxPc-3 cells, which resulted in a cytotoxic effect within 24 hours after starting treatment. Compared to untreated cells, intracellular DCF fluorescence as a measure of reactive oxygen species increased by 20 times for DMBQ and 40 times for Avemar in BxPc-3 cells. Western Blot analysis revealed that the enzyme DT-diaphorase, which protects cells against benzoquinone-induced oxidative stress, was not present in BxPc-3 cells. In contrast, the enzyme could be detected in cells of the other two cell lines. The lack of DT-diaphorase in BxPc-3 cells indicates insufficient protection against DMBQ-induced oxidative stress which could consequently result in a DMBQ-mediated cytotoxic effect when exposed to Avemar. Besides the cytotoxic effect, Avemar showed two additional antiproliferative features: cytostasis in 23132/87 cells and growth delay in HRT-18 cells. Both antiproliferative effects of Avemar were caused by the influence of the substance on the cell metabolism. Avemar impaired the cellular consumption of glucose by 69% in HRT-18 cells and by 99% in 23132/87 cells. The impaired consumption of glucose in 23132/87 cells correlated with a decrease of ATP by 70% and an arrest in the G\(_2\)/M phase during the cell cycle of 23132/87. In contrast, when treated with Avemar, the impaired consumption of glucose in HRT-18 cells did not affect the ATP concentration and did not alter the cell cycle. Instead, Avemar leads to autophagy, as indicated by the formation of intracellular vacuoles. The presence of autophagy in HRT-18 cells was confirmed by the detection of the autophagy marker LC3-II. The relevance of this phenomenon for the cytotoxic properties of Avemar is to be clarified in further studies. Three different mechanisms of action of Avemar were identified: cytotoxic, cytostasis, and growth delay. The relevant effect on each cell type is presumably determined by the available protection mechanism and metabolic character of the cells. Avemar shows a broad spectrum of antiproliferative features whose exact influence on the functions and metabolism of the cell remains to be investigated in more detail in future studies. KW - Oxidativer Stress KW - Chinonderivate KW - Alternative Medizin KW - Gastrointestinaler Tumor KW - Weizenkeim KW - 2,6-Dimethoxybenzochinon KW - Avemar KW - Fermentierte Weizenkeimlinge KW - Autophagie KW - 2,6-Dimethoxybenzoquinone KW - fermented wheat germ KW - autophagy Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145787 ER - TY - THES A1 - Runge, Armin T1 - Advances in Deflection Routing based Network on Chips T1 - Fortschritte bei Deflection Routing basierten Network on Chips N2 - The progress which has been made in semiconductor chip production in recent years enables a multitude of cores on a single die. However, due to further decreasing structure sizes, fault tolerance and energy consumption will represent key challenges. Furthermore, an efficient communication infrastructure is indispensable due to the high parallelism at those systems. The predominant communication system at such highly parallel systems is a Network on Chip (NoC). The focus of this thesis is on NoCs which are based on deflection routing. In this context, contributions are made to two domains, fault tolerance and dimensioning of the optimal link width. Both aspects are essential for the application of reliable, energy efficient, and deflection routing based NoCs. It is expected that future semiconductor systems have to cope with high fault probabilities. The inherently given high connectivity of most NoC topologies can be exploited to tolerate the breakdown of links and other components. In this thesis, a fault-tolerant router architecture has been developed, which stands out for the deployed interconnection architecture and the method to overcome complex fault situations. The presented simulation results show, all data packets arrive at their destination, even at high fault probabilities. In contrast to routing table based architectures, the hardware costs of the herein presented architecture are lower and, in particular, independent of the number of components in the network. Besides fault tolerance, hardware costs and energy efficiency are of great importance. The utilized link width has a decisive influence on these aspects. In particular, at deflection routing based NoCs, over- and under-sizing of the link width leads to unnecessary high hardware costs and bad performance, respectively. In the second part of this thesis, the optimal link width at deflection routing based NoCs is investigated. Additionally, a method to reduce the link width is introduced. Simulation and synthesis results show, the herein presented method allows a significant reduction of hardware costs at comparable performance. N2 - Die Fortschritte der letzten Jahre bei der Fertigung von Halbleiterchips ermöglichen eine Vielzahl an Rechenkernen auf einem einzelnen Chip. Die in diesem Zusammenhang immer weiter sinkenden Strukturgrößen führen jedoch dazu, dass Fehlertoleranz und Energieverbrauch zentrale Herausforderungen darstellen werden. Aufgrund der hohen Parallelität in solchen Systemen, ist außerdem eine leistungsfähige Kommunikationsinfrastruktur unabdingbar. Das in diesen hochgradig parallelen Systemen überwiegend eingesetzte System zur Datenübertragung ist ein Netzwerk auf einem Chip (engl. Network on Chip (NoC)). Der Fokus dieser Dissertation liegt auf NoCs, die auf dem Prinzip des sog. Deflection Routing basieren. In diesem Kontext wurden Beiträge zu zwei Bereichen geleistet, der Fehlertoleranz und der Dimensionierung der optimalen Breite von Verbindungen. Beide Aspekte sind für den Einsatz zuverlässiger, energieeffizienter, Deflection Routing basierter NoCs essentiell. Es ist davon auszugehen, dass zukünftige Halbleiter-Systeme mit einer hohen Fehlerwahrscheinlichkeit zurecht kommen müssen. Die hohe Konnektivität, die in den meisten NoC Topologien inhärent gegeben ist, kann ausgenutzt werden, um den Ausfall von Verbindungen und anderen Komponenten zu tolerieren. Im Rahmen dieser Arbeit wurde vor diesem Hintergrund eine fehlertolerante Router-Architektur entwickelt, die sich durch das eingesetzte Verbindungsnetzwerk und das Verfahren zur Überwindung komplexer Fehlersituationen auszeichnet. Die präsentierten Simulations-Ergebnisse zeigen, dass selbst bei sehr hohen Fehlerwahrscheinlichkeiten alle Datenpakete ihr Ziel erreichen. Im Vergleich zu Router-Architekturen die auf Routing-Tabellen basieren, sind die Hardware-Kosten der hier vorgestellten Router-Architektur gering und insbesondere unabhängig von der Anzahl an Komponenten im Netzwerk, was den Einsatz in sehr großen Netzen ermöglicht. Neben der Fehlertoleranz sind die Hardware-Kosten sowie die Energieeffizienz von NoCs von großer Bedeutung. Einen entscheidenden Einfluss auf diese Aspekte hat die verwendete Breite der Verbindungen des NoCs. Insbesondere bei Deflection Routing basierten NoCs führt eine Über- bzw. Unterdimensionierung der Breite der Verbindungen zu unnötig hohen Hardware-Kosten bzw. schlechter Performanz. Im zweiten Teil dieser Arbeit wird die optimale Breite der Verbindungen eines Deflection Routing basierten NoCs untersucht. Außerdem wird ein Verfahren zur Reduzierung der Breite dieser Verbindungen vorgestellt. Simulations- und Synthese-Ergebnisse zeigen, dass dieses Verfahren eine erhebliche Reduzierung der Hardware-Kosten bei ähnlicher Performanz ermöglicht. KW - Network-on-Chip KW - System-on-Chip KW - VHDL KW - Network routing KW - Deflection routing Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149700 ER - TY - INPR A1 - Arrowsmith, Merle A1 - Böhnke, Julian A1 - Braunschweig, Holger A1 - Celik, Mehmet Ali T1 - Reactivity of a Dihydrodiborene with CO: Coordination, Insertion, Cleavage and Spontaneous Cyclic Alkyne Formation T2 - Angewandte Chemie, International Edition N2 - Under a CO atmosphere the dihydrodiborene [(cAAC)HB=BH(cAAC)] underwent coordination of CO concomitant with reversible hydrogen migration from boron to the carbene carbon atom, as well as reversible CO insertion into the B=B bond. Heating of the CO-adduct resulted in two unusual cAAC ring-expansion products, one presenting a B=C bond to a six-membered 1,2-azaborinane-3-ylidene, the other an unprecedented nine-membered cyclic alkyne resulting from reductive cleavage of CO and spontaneous C≡C triple bond formation. KW - CO activation KW - diborene KW - ring expansion KW - insertion KW - cyclic (alkyl)(amino)carbene Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153318 N1 - This is the pre-peer reviewed version of the following article: Arrowsmith, M., Böhnke, J., Braunschweig, H. and Celik, M., Reactivity of a Dihydrodiborene with CO: Coordination, Insertion, Cleavage and Spontaneous Cyclic Alkyne Formation. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 129,14475 –14480. Accepted Author Manuscript. doi:10.1002/anie.201707907. This article may be used for non-commercial purposes in accordance with Wiley Terms and Conditions for Self-Archiving. ER - TY - THES A1 - Lieb, Julia T1 - Counting Polynomial Matrices over Finite Fields : Matrices with Certain Primeness Properties and Applications to Linear Systems and Coding Theory BT - Matrices with Certain Primeness Properties and Applications to Linear Systems and Coding Theory N2 - This dissertation is dealing with three mathematical areas, namely polynomial matrices over finite fields, linear systems and coding theory. Coprimeness properties of polynomial matrices provide criteria for the reachability and observability of interconnected linear systems. Since time-discrete linear systems over finite fields and convolutional codes are basically the same objects, these results could be transfered to criteria for non-catastrophicity of convolutional codes. We calculate the probability that specially structured polynomial matrices are right prime. In particular, formulas for the number of pairwise coprime polynomials and for the number of mutually left coprime polynomial matrices are calculated. This leads to the probability that a parallel connected linear system is reachable and that a parallel connected convolutional codes is non-catastrophic. Moreover, the corresponding probabilities are calculated for other networks of linear systems and convolutional codes, such as series connection. Furthermore, the probabilities that a convolutional codes is MDP and that a clock code is MDS are approximated. Finally, we consider the probability of finding a solution for a linear network coding problem. N2 - Diese Dissertation beschäftigt sich mit drei Teilgebieten der Mathematik, nämlich Polynommatrizen über endlichen Körpern, linearen Systemen und Faltungscodes. Teilerfremdheitseigenschaften für Polynommatrizen stellen Kriterien für die Erreichbarkeit und Beoabachtbarkeit eines vernetzten linearen Systems zur Verfügung. Da zeit-diskrete lineare dynamische Systems und Faltungscodes im Prinzip diesselben Objekte darstellen, können diese Resultate in Kriterien dafür, dass ein Faltungscode nicht-katastrophal ist, übersetzt werden. Wir berechnen die Wahrscheinlichkeit, dass Polynommatrizen von spezieller Struktur rechtsprim sind. Im Besonderen, werden Formeln für die Anzahl paarweise teilerfremder Polynome sowie für die Anzahl wechselweise links-teilerfremder Polynommatrizen berechnet. Dies führt zu der Wahrscheinlichkeit, dass eine Parallelschaltung linearer Systeme erreichbar ist und dass eine Parallelschaltung von Faltungscodes nicht-katastrophal ist. Zudem werden andere Netzwerke linearen Systeme und von Faltungscodes, wie z.B. Reihenschaltung betrachtet. Des weiteren werden die Wahrscheinlichkeiten, dass ein Faltungscode MDP und dass ein Blockcode MDS ist, approximiert. Schließlich, betrachten wir die Wahrscheinlichkeit, eine Lösung für ein lineares Netzwerk-Kodierungsproblem zu finden. KW - Lineares System KW - Faltungscode KW - Polynomial matrices KW - linear system KW - convolutional code KW - Matrizenpolynom KW - Matrixpolynom Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151303 SN - 978-3-95826-064-1 (print) SN - 978-3-95826-065-8 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-064-1, 24,90 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Hilbert, Fabian Michael T1 - Neue Methoden und Modelle für die diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie der Niere T1 - New methods and models for diffusion-weighted magnetic resonance imaging of the kidney N2 - Diffusionsgewichtete MR-Bilder sind ein wichtiger Bestandteil für die klinische Diagnostik verschiedener Pathologien, wie z.B. bei Schlaganfall oder Tumoren. Meistens wird ein mono-exponentielles Diffusionsmodell verwendet und über verschiedene Raumrichtungen gemittelt. Der Einfluss von Fluss auf das diffusionsgewichtete Signal und eine mögliche Richtungsabhängigkeit werden dabei vernachlässigt. Dabei machen Diffusionsmodelle, die mehr Eigenschaften des Signals abbilden, unter Umständen eine genauere Diagnostik möglich. Mit DTI wird die Richtungsabhängigkeit der Diffusion erfasst und bei IVIM wird der Beitrag von Fluss zum Signal berücksichtigt. Die Niere ist ein stark strukturiertes Organ und weist Anisotropie in der Diffusion auf. Außerdem ist die Niere ein sehr gut durchblutetes Organ. DTI und IVIM beschreiben also unabhängig voneinander zwei wichtige Aspekte des diffusionsgewichteten Signals in der Niere, ohne dass der Vorteil des jeweils anderen Modells Beachtung findet. In dieser Arbeit wurde das Modell IVOF zur umfassenden Beschreibung von Diffusionssignal vorgestellt, bei dem sowohl die Richtungsabhängigkeit der Diffusion, als auch das Signal der fließenden Spins und deren Richtungsabhängigkeit abgebildet wird. Die Vorteile von DTI und IVIM werden also in IVOF vereint und darüber hinaus auch die mögliche Anisotropie die Flusssignals berücksichtigt. Es konnte gezeigt werden, dass dieses Modell das diffusionsgewichtete Signal in der menschlichen Niere besser beschreibt als die herkömmlichen Modelle (DTI und IVIM) und auch besser als eine Kombination von DTI und IVIM, bei der ein isotroper Flussanteil des Signals angenommen wird. Es wurde weiterhin gezeigt, dass selbst wenn der Flussanteil im verwendeten Diffusionsmodell berücksichtigt wird, der tatsächlich gemessene Flussanteil in der Niere von der Art der Messung, d.h. Bewegungsempfindlichkeit des Gradientenschemas abhängt. Das bedeutet, dass der mikroskopische Fluss in der Niere nicht, wie häufig angenommen, komplett zeitlich inkohärent ist. Bei Vergleichen von IVIM Studien an der Niere ist es deshalb notwendig, die Bewegungsempfindlichkeit der jeweiligen Gradientenschemata zu berücksichtigen. Wie groß das absolute Verhältnis von kohärent zu inkohärent fließendem Signal ist, konnte nicht festgestellt werden. Ebenso wenig konnte die absolute Flussgeschwindigkeit bzw. die Art des Flusses (Laminare Strömung, Pfropfenströmung, oder andere) ermittelt werden. TSE hat sich als vielversprechendes, artefaktfreies Verfahren für die Aufnahme diffusionsgewichteter Bilder der Niere gezeigt. Im Vergleich mit dem Standardverfahren EPI wurden ähnliche Werte der Parameter von DTI und IVIM gefunden. Abweichungen zwischen EPI und TSE sind vor allem durch die Unschärfe der TSE Bilder aufgrund von T2-Zerfall zu erklären. Bis zur klinischen Anwendbarkeit diffusionsgewichteter TSE Bilder bzw. Parameterkarten sind noch einige Weiterentwicklungen der Methode nötig. Vor allem sind schärfere TSE Bilder erstrebenswert und es sollten mehrere Schichten in einer klinisch vertretbaren Zeitspanne aufgenommen werden, ohne dass dabei die zulässigen SAR Grenzwerte überschritten werden. Bei allen Untersuchungen in dieser Arbeit handelt es sich um Machbarkeitsstudien. Daher wurden alle Messungen nur an erwachsenen, gesunden Probanden durchgeführt, um zu zeigen, dass das jeweilige vorgeschlagene Modell zu den Daten passt bzw. dass die vorgeschlagene Methode prinzipiell funktioniert. Bei welchen Pathologien die hier vorgeschlagenen Methoden und Modelle einen diagnostischen Nutzen haben, muss in zukünftigen Studien erforscht werden. Außerdem wurden keine b- Werte zwischen 0 und 200 s/mm2 aufgenommen, bei denen fließende Spins noch signifikant zum Signal beitragen. Betrachtet man die Ergebnisse der Diffusionsbildgebung mit verschiedenen m1 in dieser Arbeit, dann ist neben dem b-Wert auch die Bewegungsempfindlichkeit m1 nötig, um das Signal in diesem Bereich korrekt zu beschreiben. Alles in allem sollte der Beitrag von Fluss zum diffusionsgewichteten MR-Signal in der Niere immer berücksichtigt werden. Die vielfältigen Einflüsse, die unterschiedliche Parameter auf das Signal von Mikrofluss haben, wurden in dieser Arbeit untersucht und präsentieren weiterhin ein spannendes Feld für kommende Studien. Diffusionsgewichtete TSE Sequenzen sind auch für die klinische Diagnostik eine potentielle Alternative zu Artefakt-anfälligen EPI Sequenzen. Bis dahin sollten jedoch die Bildschärfe und Abdeckung der diffusionsgewichteten TSE Sequenz weiter verbessert werden. N2 - Diffusion-weighted magnetic resonance (MR) imaging plays an important role in clinical diagnosis of various pathologies, such as stroke or tumors. Oftentimes a mono-exponential diffusion model is used and multiple diffusion directions are averaged. The potential influence of flow and a possible anisotropy of the signal are then neglected. Diffusion models that take these properties of the signal into account may allow a more accurate diagnosis. Diffusion tensor imaging (DTI) captures the directional dependence of diffusion, while the Intravoxel Incoherent Motion (IVIM) model accounts for the contribution of flow to the signal. Kidneys are strongly structured organs and exhibit anisotropic diffusion. Furthermore, kidneys are well perfused organs. DTI and IVIM both describe independently two important features of the diffusion-weighted signal in the kidneys, but neglect the advantages of the other model. The here presented work introduces a comprehensive diffusion model named Intravoxel Oriented Flow (IVOF). IVOF includes the possibilities of anisotropic diffusion and of flow. This way IVOF combines the advantages of DTI and IVIM and furthermore, accredits the possibility of anisotropic flow signal. It was shown that this model fits diffusion-weighted signal in the human kidney better than the standard diffusion models DTI and IVIM. IVOF even performs better than a combination of DTI and IVIM with an isotropic flow fraction. Moreover, it was shown that the actually measured flow fraction of the diffusionweighted signal in the kidneys depends on the imaging protocol, i.e. on the first gradient moment m1 of the diffusion gradient scheme. This means that the microscopic flow in the kidneys is not completely temporally incoherent, in contrast to what is often assumed. Therefore, a comparison of renal IVIM studies needs to pay attention to the used gradient schemes and their respective m1. The absolute ratio of coherent to incoherent flow signal could not be determined in this work and is subject to future work. The flow profile (whether laminar flow, plug flow or other) and the mean flow velocity should also be investigated in further studies. Turbo-Spin-Echo (TSE) proofed to be an artifact-free and promising tool for acquiring diffusion-weighted images of the kidney. Similar DTI and IVIM parameters were found when images where acquired with TSE compared to Echo-Planar Imaging (EPI). Differences between parameters acquired with EPI and TSE may be explained by blurring in the TSE images, which is caused by T2 -decay. Before diffusion-weighted TSE images and parameter maps can be used for clinical diagnosis, some further improvements of the method are necessary. Sharper TSE images are preferable and multiple slices need to be acquired within a clinically reasonable scan time without exceeding specific absorption rate limits. All studies described in this work are feasibility studies. For this reason, all measurements were performed on healthy, adult volunteers to show that the proposed diffusion model fits the data or that the proposed acquisition method works in principle. The diagnostic value of the here proposed methods and models should be investigated in future studies. No b-values between 0 and 200 s/mm2 were acquired. In this range, the signal of flowing spins contributes significantly to the total signal. With regard to the results in this work concerning diffusion-weighted imaging with multiple first gradient moments it is likely that the b-value is not sufficient to describe the signal in this regime. The first gradient moment of the diffusion-weighting gradients may be crucial to describe the signal correctly. All in all it is important to always consider the contribution of flow to the diffusionweighted MR signal in the kidneys. Manifold influences of acquisition parameters to the signal of micro flow were presented in this work and provide an interesting field for further research. Diffusion-weighted TSE sequences are a potential alternative to artifact-prone EPI sequences. However, for clinical application of diffusion-weighted TSE blurring needs to be reduced and 3-dimensional coverage should be increased. KW - Diffusionsgewichtete Magnetresonanztomografie KW - Niere KW - Diffusion Tensor Imaging KW - Intravoxel Incoherent Motion KW - Kidney KW - Turbo Spin Echo Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141149 ER - TY - THES A1 - Sprengel, Martin T1 - A Theoretical and Numerical Analysis of a Kohn-Sham Equation and Related Control Problems T1 - Eine theoretische und numerische Untersuchung einer Kohn-Sham-Gleichung und verwandter Steuerungsprobleme N2 - In this work, multi-particle quantum optimal control problems are studied in the framework of time-dependent density functional theory (TDDFT). Quantum control problems are of great importance in both fundamental research and application of atomic and molecular systems. Typical applications are laser induced chemical reactions, nuclear magnetic resonance experiments, and quantum computing. Theoretically, the problem of how to describe a non-relativistic system of multiple particles is solved by the Schrödinger equation (SE). However, due to the exponential increase in numerical complexity with the number of particles, it is impossible to directly solve the Schrödinger equation for large systems of interest. An efficient and successful approach to overcome this difficulty is the framework of TDDFT and the use of the time-dependent Kohn-Sham (TDKS) equations therein. This is done by replacing the multi-particle SE with a set of nonlinear single-particle Schrödinger equations that are coupled through an additional potential. Despite the fact that TDDFT is widely used for physical and quantum chemical calculation and software packages for its use are readily available, its mathematical foundation is still under active development and even fundamental issues remain unproven today. The main purpose of this thesis is to provide a consistent and rigorous setting for the TDKS equations and of the related optimal control problems. In the first part of the thesis, the framework of density functional theory (DFT) and TDDFT are introduced. This includes a detailed presentation of the different functional sets forming DFT. Furthermore, the known equivalence of the TDKS system to the original SE problem is further discussed. To implement the TDDFT framework for multi-particle computations, the TDKS equations provide one of the most successful approaches nowadays. However, only few mathematical results concerning these equations are available and these results do not cover all issues that arise in the formulation of optimal control problems governed by the TDKS model. It is the purpose of the second part of this thesis to address these issues such as higher regularity of TDKS solutions and the case of weaker requirements on external (control) potentials that are instrumental for the formulation of well-posed TDKS control problems. For this purpose, in this work, existence and uniqueness of TDKS solutions are investigated in the Galerkin framework and using energy estimates for the nonlinear TDKS equations. In the third part of this thesis, optimal control problems governed by the TDKS model are formulated and investigated. For this purpose, relevant cost functionals that model the purpose of the control are discussed. Henceforth, TDKS control problems result from the requirement of optimising the given cost functionals subject to the differential constraint given by the TDKS equations. The analysis of these problems is novel and represents one of the main contributions of the present thesis. In particular, existence of minimizers is proved and their characterization by TDKS optimality systems is discussed in detail. To this end, Fréchet differentiability of the TDKS model and of the cost functionals is addressed considering \(H^1\) cost of the control. This part is concluded by deriving the reduced gradient in the \(L^2\) and \(H^1\) inner product. While the \(L^2\) optimization is widespread in the literature, the choice of the \(H^1\) gradient is motivated in this work by theoretical consideration and by resulting numerical advantages. The last part of the thesis is devoted to the numerical approximation of the TDKS optimality systems and to their solution by gradient-based optimization techniques. For the former purpose, Strang time-splitting pseudo-spectral schemes are discussed including a review of some recent theoretical estimates for these schemes and a numerical validation of these estimates. For the latter purpose, nonlinear (projected) conjugate gradient methods are implemented and are used to validate the theoretical analysis of this thesis with results of numerical experiments with different cost functional settings. N2 - In dieser Arbeit werden quantenmechanische Vielteilchen-Optimalsteuerungsprobleme im Rahmen der zeitabhängigen Dichtefunktionaltheorie (TDDFT) untersucht. Quantenmechanische Optimalsteuerungsprobleme sind sowohl in der Grundlagenforschung atomarer und molekularer Systeme als auch in entsprechenden Anwendungen von großer Bedeutung. Typische Anwendungen sind laserinduzierte chemische Reaktionen, Kernspinresonanzexperimente und Quantencomputer. Theoretisch ist das Problem einer nicht-relativistischen Beschreibung von Vielteilchensystemen mit der Schrödingergleichung (SG) gelöst. Tatsächlich ist es aber wegen des exponentiellen Anstiegs der numerischen Komplexität mit der Teilchenzahl unmöglich, die Schrödingergleichung für große Systeme von Interesse direkt zu lösen. Ein effizienter und erfolgreicher Ansatz diese Schwierigkeit zu überwinden ist die TDDFT und die Verwendung der zeitabhängigen Kohn-Sham-Gleichungen (TDKS) im Rahmen der TDDFT. Diese ersetzen die Vielteichlchen-SG durch ein System nichtlinearer Einteilchen-SGn, die mittels eines zusätzlichen Potentials gekoppelt sind. Obwohl die TDDFT für physikalische und quantenchemische Rechungen weit verbreitet ist und Softwarepakete zur direkten Verwendung zur Verfügung stehen, sind die mathematischen Grundlagen der TDDFT noch in der Entwicklung und grundlegende Vermutungen sind noch immer unbewiesen. Das Hauptanliegen der vorliegenden Arbeit ist es, einen konsistenten und mathematisch präzisen Rahmen für die TDKS-Gleichungen und verwandte Optimalsteuerungsprobleme zu liefern. Im ersten Teil der Arbeit wird die Dichtefunktionaltheorie (DFT) und die TDDFT eingeführt. Diese Einführung enthält eine detaillierte Darstellung der für die DFT relevanten Funktionenmengen. Außerdem wird die bereits bekannte Äquivalenz zwischen dem ursprünglichen Schrödingerproblem und dem TDKS-System mathematisch weitergehend diskutiert. Der derzeit erfolgreichste Ansatz, Vielteichenrechnungen im Rahmen der TDDFT umzusetzen, sind die TDKS-Gleichungen. Es sind jedoch bisher nur wenige mathematische Resultate über diese Gleichungen verfügbar und diese Ergebnisse behandeln nicht alle Probleme, die bei der Formulierung von Optimalsteuerungsproblemen bei TDKS-Gleichungen auftreten. Es ist das Ziel des zweiten Teils dieser Arbeit, diese für die Wohldefiniertheit der Formulierung der Optimalsteuerungsaufgabe maßgeblichen Probleme, wie die höhere Regularität der Lösungen der TDKS-Gleichungen und schwächere Voraussetzungen an das externe Kontrollpotential, zu behandeln. Dazu wird die Existenz und Eindeutigkeit von Lösungen der nichtlinearen TDKS-Gleichungen mit dem Galerkin-Ansatz und Energieabschätzungen untersucht. Im dritten Teil dieser Arbeit werden Probleme optimaler Steuerung bei TDKS-Gleichungen formuliert und untersucht. Dafür werden relevante Kostenfunktionale, die das Ziel der Steuerung modellieren, diskutiert. Die Optimalsteuerungsprobleme ergeben sich aus der Optimierung dieser Kosten unter der Nebenbedingung der TDKS-Gleichungen. Die Analyse dieser Probleme ist neu und stellt eines der Hauptergebnisse der vorliegenden Arbeit dar. Insbesondere wird die Existenz einer optimalen Steuerung bewiesen und ihre Charakterisierung mittels eines TDKS-Optimalitätssystem im Detail diskutiert. Dazu wird die Fréchet-Differenzierbarkeit des TDKS-Models und des Kostenfunktionals mit \(H^1\)-Steuerungskosten betrachtet. Abschließend wird der reduzierte Gradient im \(L^2\)- und im \(H^1\)-Skalarprodukt hergeleitet. Während die \(L^2\)-Optimierung in der Literatur weit verbreitet ist, wird in dieser Arbeit die Verwendung des \(H^1\)-Gradienten mit theoretischen Argumenten und resultierenden numerischen Vorteilen motiviert. Der letzte Teil dieser Arbeit ist der numerischen Approximation des TDKS-Optimalitätssystems und seiner Lösung mittels gradientenbasierter Optimierungsmethoden gewidmet. Für ersteres wird die Strang Zeitsplitting-Pseudospektralmethode diskutiert, eine Zusammenfassung einiger aktueller theoretischer Abschätzungen für dieses Schema angegeben und diese Abschätzungen numerisch überprüft. Für letzteres wird das (projizierte) nichtlineare Verfahren der konjugierten Gradienten (NCG) implementiert und verwendet um die theoretische Analyse dieser Arbeit mit den Ergebnissen numerischer Rechnungen für verschiedene Kostenfunktionale zu validieren. KW - Optimale Kontrolle KW - Dichtefunktionalformalismus KW - Optimierung KW - TDDFT KW - TD Kohn-Sham equations KW - optimal control Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153545 ER - TY - THES A1 - Will, Sebastian T1 - Rotierende vs. oszillierende retrograde Kanalaufbereitung bei Wurzelspitzenresektionen : eine intern vergleichende methodische Langzeitstudie 1997 - 2010 T1 - Rotating vs. oscillating retrograde root canal preparation with root end surgery N2 - In einem internen Studie wurde der Langzeiterfolg der Methode der oszillierenden retrograden Wurzelkanalaufbereitung mithilfe von Schall- oder Ultraschalltechnologie mit der rotierenden Methode mit Mikrorosenbohrern verglichen. Die Erfolgsauswertung erfolgte retrospektiv nach klinischen und radiologischen Kriterien. Untersucht wurden insgesamt 378 Prämolaren, 185 für die oszillierende und 193 für die rotierende Methode, die vom selben Behandler unter einheitlichen technischen und anatomischen Bedingungen sowie unter einheitlichen Operations- und Qualitätsstandards operiert wurden. Die Erfolgswahrscheinlichkeit der oszillierenden Kanalaufbereitung betrug nach einem Jahr 91,2%, nach zwei Jahren 89,4%, nach drei Jahren 86,3%, nach fünf Jahren 79,1% sowie nach acht Jahre 76,5%. Die Erfolgswahrscheinlichkeit der oszillierenden Kanalaufbereitung betrug nach einem Jahr 88,3%, nach zwei Jahren 85,4%, nach drei Jahren 80,6%, nach fünf Jahren 64,9% sowie nach acht Jahre 53,9%. Die Methode der oszillierenden Kanalaufbereitung zeigte zu jeden Zeitpunkt der Untersuchung eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit als die Methode der rotierende Kanalaufbereitung. N2 - An internal examination compared oscillating retrograde root canal preparation using ultrasonic technology with rotating retrograde root canal preparation using micro bur. The retrospective evaluation was made bei clinical and radiological criteria. A total amount of 378 premolars, 185 for oscillating and 193 for rotating technique, operated by one and the same therapist under mostly identical quality standards and largely identical anatomic and technical circumstances. The success rate for the oscillating method was 91,2% after one year, 89,4% after two years, 86,3% after three years, 79,1% after five years and 76,5% after eight years. The success rate for the rotating method was 88,3% after one year, 85,4% after two years, 80,6% after three years, 64,9% after five years and 53,9% after eight years. At any point of the examination the oscillating method of retrograde root canal preparation showed a higher success rate than the rotating method. KW - Wurzelspitzenresektion KW - Kanalaufbereitung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152710 ER - TY - THES A1 - Garcia Guerrero, Estefania T1 - Strategies to Obtain Tumor-Reactive Cells for Cancer Immunotherapy by Cell Sorting and Genetic Modifications of T Lymphocytes T1 - Zellsortierung und genetische Modifikation von T-Lymphozyten zur Gewinnung tumorreaktiver Zellen für die Krebsimmuntherapie N2 - Recent advances in the field of cancer immunotherapy have enabled this therapeutic approach to enter the mainstream of modern cancer treatment. In particular, adoptive T cell therapy (ACT) is a potentially powerful immunotherapy approach that relies on the administration of tumor-specific T cells into the patient. There are several strategies to obtain tumor-reactive cytotoxic T lymphocytes (CTLs), which have already been shown to induce remarkable responses in the clinical setting. However, there are concerns and limitations regarding the conventional approaches to obtain tumor-reactive T cells, such as accuracy of the procedure and reproducibility. Therefore, we aimed to develop two approaches to improve the precision and efficacy of tumor-reactive T cells therapy. These two techniques could constitute effective, safe and broadly applicable alternatives to the conventional methods for obtaining tumor-specific CTLs. The first approach of this study is the so called “Doublet Technology”. Here, we demonstrate that peptide-human leukocyte antigen-T cell receptor (pHLA-TCR) interactions that involve immune reactive peptides are stable and strong. Therefore, the CTLs that are bound by their TCR to tumor cells can be selected and isolated through FACS-based cell sorting taking advantage of this stable interaction between the CTLs and the target cells. The CTLs from acute myeloid leukemia (AML) patients obtained with this technique show cytolytic activity against blast cells suggesting a potential clinical use of these CTLs. “Doublet Technology” offers a personalized therapy in which there is no need for a priori knowledge of the exact tumor antigen. The second approach of this study is the Chimeric Antigen Receptor (CAR) Technology. We design several CARs targeting the B-Cell Maturation Antigen (BCMA). BCMA CAR T cells show antigen-specific cytolytic activity, production of cytokines including IFN-γ and IL-2, as well as productive proliferation. Although we confirm the presence of soluble BCMA in serum of multiple myeloma (MM) patients, we demonstrate that the presence of soluble protein does not abrogate the efficacy of BCMA CAR T cells suggesting that BCMA CAR T cells can be used in the clinical setting to treat MM patients. The high antigen specificity of CAR T cells allows efficient tumor cell eradication and makes CAR Technology attractive for broadly applicable therapies. N2 - Durch jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der Krebsimmuntherapie konnte dieser therapeutische Ansatz in der Mitte moderner Krebsbehandlungen ankommen. Insbesondere die adoptive T-Zelltherapie (ACT), die auf der Verabreichung tumorspezifischer T-Zellen an den Patienten beruht, stellt einen potentiell schlagkräftigen immuntherapeutischen Ansatz dar. Es existieren bereits verschiedene Strategien um tumorreaktive zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) herzustellen, von denen bereits gezeigt wurde, dass sie klinisch bemerkenswerte Antworten hervorrufen. Dennoch gibt es Bedenken und Grenzen bezüglich dieser konventionellen Ansätze zur Herstellung tumorreaktiver T-Zellen, wie zum Beispiel die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit des Verfahrens. Daher arbeiteten wir an der Entwicklung zweier Ansätze um die Präzision und Effizienz der tumorreaktiven T-Zelltherapie zu verbessern. Diese beiden Techniken könnten effektive, sichere und breit anwendbare Alternativen zu den konventionellen Methoden der tumorspezifischen CTL-Gewinnung darstellen. Der erste Ansatz dieser Studie wird als „Doublet Technology“ bezeichnet. Hierbei zeigen wir, dass die Interaktionen zwischen Peptid/MHC-Komplex und T-Zellrezeptor (pHLA-TCR), die immunreaktive Peptide involvieren, stabil und solide sind. Außerdem zeigen wir, dass CTLs, die über ihren TCR an Tumorzellen gebunden sind, selektioniert und durch FACS-basierte Zellsortierung isoliert werden können. Hierbei wird die Stabilität der Interaktion von CTLs und Zielzellen genutzt. Die CTLs von Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML), die auf diese Weise gewonnen werden, zeigen zytolytische Aktivität gegenüber Blasten, was auf einen potentiellen klinischen Nutzen dieser CTLs hinweisen könnte. Die „Doublet Technology“ bietet eine personalisierte Therapie, die kein vorheriges Wissen über ein exaktes Tumorantigen erfordert. Der zweite Ansatz dieser Studie ist die Chimere Antigenrezeptor (CAR) Technologie. Wir entwickeln verschiedene CARs gegen das B-Zellmaturationsantigen (BCMA). BCMA-CAR T-Zellen zeigen antigenspezifische zytolytische Aktivität, Produktion der Zytokine IFN-γ und IL-2 sowie produktive Proliferation. Obwohl wir bestätigen, dass lösliches BCMA im Serum von Multiplen Myelompatienten zu finden ist, zeigen wir auch, dass dieses lösliche Protein nicht die Effizienz von BCMA-CAR T-Zellen beeinträchtigt und somit BCMA-CAR T-Zellen zur Behandlung von Multiplen Myelompatienten klinisch genutzt werden können. Die hohe Antigenspezifität der CAR-T-Zellen erlaubt eine effiziente Vernichtung von Tumorzellen und macht die CAR-Technologie attraktiv für breit einsetzbare Therapien. KW - Immunotherapy KW - Cancer KW - Strategies to Obtain Tumor-Reactive Cells Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150547 ER - TY - THES A1 - Müller, Nadine T1 - Nachweis von zirkulierenden Tumorzellen (CTC) in venösem Vollblut von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren : Untersuchungen in vitro N2 - Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) sind maligne Zellen, die in sehr geringer Anzahl im peripheren Blut von Tumorpatienten zu finden sind. Sie können entweder vom Primär-tumor oder von Metastasen in sekundären Organen stammen und sind in der Lage, sich nach dem Verlassen der Blutbahn in verschiedenen Geweben anzusiedeln und neue Me-tastasen auszubilden. Der Nachweis dieser CTCs im Blut ist mittlerweile zu einem viel-versprechenden und viel beforschtem Gebiet der Onkologie geworden. Das Vorhanden-sein von CTCs im Blut von Tumorpatienten kann ein früher Indikator für eine Metasta-sierung sein, als zuverlässiger Vorhersageparameter für die Prognose dienen und die Effektivität einer Therapie aufzeigen. In der vorliegenden Arbeit wurde ein immunologisches Verfahren entwickelt, womit CTCs in venösem Vollblut schnell und einfach als EpCAM-und Zytokeratin-positive und CD45-negative Zellen nachgewiesen werden können. Dabei erfolgt nach einer Ly-se der Erythrozyten in der Probe eine Leukozytendepletion mittels MACS (magnetic-activated cell sorting) und die Identifikation der Tumorzellen mittels FACS-Analyse mit einer festgelegten Gatingstrategie. Mit diesem Verfahren wurden Blutproben von 42 Patienten mit metastasierten gastrointestinalen Tumoren und von 10 gesunden Normal-spendern auf die Anzahl von CTCs/3,75ml Blut untersucht. Dabei wiesen die Patienten annähernd signifikant (p=0,076) mehr CTCs auf als die Normalspender. In 43% der Fäl-le hatten die Patienten >2 CTCs/3,75ml Vollblut und galten damit als CTC-positiv. Pati-enten mit Kolorektalem Karzinom zeigten mit 71% den höchsten Anteil an CTC-Positivität. Bei den gesunden Normalspendern ließen sich in keinem Fall >2 CTCs nachweisen. Nach einer Evaluation dieser Methode in einer weiteren Studie mit einem größeren Pati-enten- und Vergleichskollektiv könnte eine höhere Beweisebene erreicht werden, die den Einsatz in der klinischen Routine ermöglicht. Daneben sind eine weitere Optimie-rung des FACS-Verfahrens und eine Erweiterung des Antigenspektrums bei der CTC-Detektion zur Erhöhung der Sensitivität und Spezifität erforderlich. Patienten würden von diesem einfachen und wenig invasivem CTC-Detektionsverfahren vor allem im Hinblick auf eine Individualisierung der Therapie und auf das Vermeiden einer Überthe-rapie deutlich profitieren. N2 - Circulating tumor cells are malignant cells which can be found in very low number in the peripheral blood of patients with malignant diseases. They originate either from the primary tumor or from metastases in secondary organs and are able to settle down in different tissues and form new metastases after leaving circulation. Detection of CTCs in the blood has come to a promising and much researched field in oncology. The presence of CTCs in the blood of patients with malignant diseases can be an early indicator for metastasizing, serve as a reliable prediction parameter for prognosis and show the efficacy of therapy. In this paper an immunological method was developed to detect CTCs in venous whole blood fast and easily as EpCAM and cytokeratin positive and CD45 negative cells. In this method after lysis of erythrocytes in the sample a depletion of the leucocytes by MACS (magnetic activates cell sorting) and the identification of the tumor cells by FACS analysis with a determined gating strategy is accomplished. With this method blood samples of 42 patients with metastatic gastrointestinal tumors and 10 healthy donors were tested for the number of CTCs/3,75 ml blood. Patients had more CTCs than the healthy donors with approaching significance (p=0,076). 43% of the patients had > 2 CTCs/3,75 ml whole blood and were considered to be CTC positive. Patients with colorectal cancer showed with 71% the highest ratio of CTC positivity. In the group of healthy donors > 2 CTCs could not be detected. After evaluating this method in further studies with a bigger collective of patients and healthy donors evidence with higher level could be reached so that the use in clinical routine is possible. Therefore a further improvement of the FACS and an extension of the antigen spectrum within the CTC detection is necessary for increase of sensitivity and specificity. Patients would clearly profit from this easy and low invasive CTC detection method especially in terms of individualization of therapy and avoiding an overtherapy. T2 - Detection of circulating tumor cells (CTC) in venous whole blood of patients with gastrointestinal tumors KW - zirkulierende Tumorzellen KW - gastrointestinale Tumore KW - circulating tumor cells KW - gastrointestinal tumors KW - circulating Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152546 ER - TY - THES A1 - Reeg, Johannes T1 - Empirical Studies of Contemporaneous Banking Research T1 - Empirische Studien aktueller Bankenforschung N2 - Banks perform important functions for the economy. Besides financial intermediation, banks provide information, liquidity, maturity- and risk-transformation (Fama, 1985). Banks ensure the transfer of liquidity from depositors to the most profitable investment projects. In addition, they perform important screening and monitoring services over investments hence contributing steadily to the efficient allocation of resources across the economy (Pathan and Faff, 2013). Since banks provide financial services all across the economy, this exposes banks (as opposed to non-banks) to systemic risk: the recent financial crisis revealed that banks can push economies into severe recessions. However, the crisis also revealed that certain bank types appear far more stable than others. For instance, cooperative banks performed better during the crisis than commercial banks. Different business models may reason these performance-differences: cooperative banks focus on relationship lending across their region, hence these banks suffered less from the collapse of the US housing market. Since cooperative banks performed better during the crisis than commercial banks, it is quite surprising that research concerning cooperative banks is highly underrepresented in the literature. For this reason, the following three studies aim to contribute to current literature by examining three independent contemporaneous research questions in the context of cooperative banks. Chapter 2 examines whether cooperative banks benefit from revenue diversification: Current banking literature reveals the recent trend in the overall banking industry that banks may opt for diversification by shifting their revenues to non-interest income. However, existing literature also shows that not every bank benefits from revenue diversification (Mercieca et al., 2007; Stiroh and Rumble, 2006; Goddard et al., 2008). Stiroh and Rumble (2006) find that large commercial banks (US Financial Holding Companies) perceive decreasing performance by shifting revenues towards non-interest income. Revenues from cooperative banks differ from those of commercial banks: commercial banks trade securities and derivatives, sell investment certificates and other trading assets. Concerning the lending business, commercial banks focus on providing loans for medium-sized and large companies rather than for small (private) customers. Cooperative banks rely on commission income (fees) from monetary transactions and selling insurances as a source of non-interest income. They generate most of their interest income by providing loans to small and medium-sized companies as well as to private customers in the region. These differences in revenues raise the question whether findings from Stiroh and Rumble (2006) apply to cooperative banks. For this reason, Chapter 2 evaluates a sample of German cooperative banks over the period 2005 to 2010 and aims to investigate the following research question: which cooperative banks benefit from revenue diversification? Results show that findings from Stiroh and Rumble (2006) do not apply to cooperative banks. Revenue concentration is positive related to risk-adjusted returns (indirect effect) for cooperative banks. At the same time, non-interest income is more profitable than interest income (direct effect). The evaluation of the underlying non-interest income share shows that banks who heavily focus on non-interest income benefit by shifting towards non-interest income. This finding arises due to the fact, that the positive direct effect dominates the negative indirect effect, leading in a positive (and significant) net effect. Furthermore, results reveal a negative net effect for banks who are heavily exposed to interest generating activities. This indicates that shifting to non-interest income decreases risk-adjusted returns for these banks. Consequently, these banks do better by focusing on the interest business. Overall, results show evidence that banks need time to build capabilities, expertise and experience before trading off return and risk efficiently with regard on revenue diversification. Chapter 3 deals with the relation between credit risk, liquidity risk, capital risk and bank efficiency: There has been rising competition in the European banking market due to technological development, deregulation and the introduction of the Euro as a common currency in recent decades. In order to remain competitive banks were forced to improve efficiency. That is, banks try to operate closer to a “best practice” production function in the sense that banks improve the input – output relation. The key question in this context is if banks improve efficiency at a cost of higher risk to compensate decreasing earnings. When it comes to bank risk, a large strand of literature discusses the issue of problem loans. Several studies identify that banks hold large shares of non-performing loans in their portfolio before becoming bankrupt (Barr and Siems, 1994; Demirgüc-Kunt, 1989). According to efficiency, studies show that the average bank generates low profits and incorporates high costs compared to the “best practice” production frontier (Fiordelisi et al., 2011; Williams, 2004). At first glance, these two issues do not seem related. However, Berger and DeYoung (1997) show that banks with poor management are less able to handle their costs (low cost-efficiency) as well as to monitor their debtors in an appropriate manner to ensure loan quality. The negative relationship between cost efficiency and non-performing loans leads to declining capital. Existing studies (e.g. Williams, 2004; Berger and DeYoung, 1997) show that banks with a low level of capital tend to engage in moral hazard behavior, which in turn can push these banks into bankruptcy. However, the business model of cooperative banks is based on the interests of its commonly local customers (the cooperative act: § 1 GenG). This may imply that the common perception of banks engaging in moral hazard behavior may not apply to cooperative banks. Since short-term shareholder interests (as a potential factor for moral hazard behavior) play no role for cooperative banks this may support this notion. Furthermore, liquidity has been widely neglected in the existing literature, since the common perception has been that access to additional liquid funds is not an issue. However, the recent financial crisis revealed that liquidity dried up for many banks due to increased mistrust in the banking sector. Besides investigating moral hazard behavior, using data from 2005 to 2010 this study moves beyond current literature by employing a measure for liquidity risk in order to evaluate how liquidity risk relates to efficiency and capital. Results mostly apply to current literature in this field since the empirical evaluation reveals that lower cost and profit-efficiency Granger-cause increases in credit risk. At the same time, results indicate that credit risk negatively Granger-causes cost and profit-efficiency, hence revealing a bi-directional relationship between these measures. However, most importantly, results also show a positive relationship between capital and credit risk, thus displaying that moral hazard behavior does not apply to cooperative banks. Especially the business model of cooperative banks, which is based on the interests of its commonly local customers (the cooperative act: § 1 GenG) may reason this finding. Contrary to Fiordelisi et al. (2011), results also show a negative relationship between capital and cost-efficiency, indicating that struggling cooperative banks focus on managing their cost-exposure in following periods. Concerning the employed liquidity risk measure, the authors find that banks who hold a high level of liquidity are less active in market related investments and hold high shares of equity capital. This outcome clearly reflects risk-preferences from the management of a bank. Chapter 4 examines governance structures of cooperative banks: The financial crisis of 2007/08 led to huge distortions in the banking market. The failure of Lehman Brothers was the beginning of government interventions in various countries all over the world in order to prevent domestic economies from even further disruptions. In the aftermath of the crisis, politicians and regulators identified governance deficiencies as one major factor that contributed to the crisis. Besides existing studies in the banking literature (e.g. Beltratti and Stulz, 2012; Diamond and Rajan, 2009; Erkens et al., 2012) an OECD study from 2009 supports this notion (Kirkpatrick, 2009). Public debates increased awareness for the need of appropriate governance mechanisms at that time. Consequently, politicians and regulators called for more financial expertise on bank boards. Accordingly, the Basel Committee on Banking Supervision states in principle 2 that “board members should remain qualified, individually and collectively, for their positions. They should understand their oversight and corporate governance role and be able to exercise sound, objective judgement about the affairs of the bank.” (BCBS, 2015). Taking these perceptions into consideration the prevailing question is whether financial experts on bank boards do really foster bank stability? This chapter aims to investigate this question by referring to the study from Minton et al. (2014). In their study, the authors investigate US commercial bank holding companies between the period 2003 and 2008. The authors find that financial experts on the board of US commercial bank holding companies promote pro-cyclical bank performance. Accordingly, the authors question regulators view of more financial experts on the board leading to more banking stability. However, Minton et al. (2014) do not examine whether their findings accrue due to financial experts who act in the interests of shareholders or due to the issue that financial experts may have a more risk-taking attitude (due to a better understanding of financial instruments) than other board members. Supposed that their findings accrue due to financial experts who act in the interests of shareholders. Then financial experts on the board of banks where short-term shareholder interests play no role (cooperative banks) may prove beneficial with regard on bank performance during the crisis as well as in normal times. This would mean that they use their skills and expertise to contribute sustainable growth to the bank. Contrary, if this study reveals pro-cyclical bank performance related to financial experts on the board of cooperative banks, this finding may be addressed solely to the risk-taking attitude of financial experts (since short-term shareholder interests play no role). For this reason, this chapter aims to identify the channel for the relation of financial experts and bank performance by examining the following research question: Do financial experts on the board promote pro-cyclical bank performance in a setting where short-term shareholder interests play no role? Results show that financial experts on the board of cooperative banks (data from 2006 to 2011) do not promote pro-cyclical bank performance. Contrary, results show evidence that financial experts on the board of cooperative banks appear to foster long-term bank stability. This suggests that regulators should consider ownership structure (and hence business model of banks) when imposing new regulatory constraints for financial experts on the bank board. N2 - Banken nehmen wichtige Funktionen innerhalb einer Volkswirtschaft wahr. Innerhalb ihrer Rolle als Finanzintermediär stellen sie Liquidität bereit und übernehmen elementare Aufgaben der Fristen- und Risikotransformation (Fama ,1985). Sie stellen sicher, dass die Liquidität der Depotinhaber den profitabelsten Investitionsprojekten zukommt. Darüber hinaus übernehmen Banken wichtige Prüfungs- und Überwachungsfunktionen über ihre Investitionsprojekte und sorgen damit für eine stetig effiziente Ressourcenallokation innerhalb einer Volkswirtschaft (Pathan and Faff, 2013). Da jedoch Banken ihre Finanzdienstleistungen der gesamten Volkswirtschaft zur Verfügung stellen, erzeugen sie damit auch (im Gegensatz zu Firmen) ein gewisses Systemrisiko: die Finanzkrise 2007 – 2008 hat gezeigt, dass Banken ganze Staaten in eine Rezession ziehen können. Gleichzeitig hat die Krise allerdings auch gezeigt, dass bestimmte Banktypen deutlich stabiler sind als andere. So sind beispielsweise die genossenschaftlichen Volks- und Raiffeisenbanken deutlich besser durch die Krise gekommen als nahezu alle Universalbanken. Genossenschaftsbanken existieren in allen größeren westlichen Volkswirtschaften und nehmen innerhalb dieser oft eine bedeutende Rolle ein. Aufgrund der einerseits hohen Bedeutung von Genossenschaftsbanken in den genannten Volkswirtschaften und der andererseits vergleichsweise geringen Beachtung in der Literatur, ist es das Ziel dieser Dissertation mit den folgenden drei empirischen Studien die bestehende Forschung der Genossenschaftsbanken voranzutreiben. Die drei empirischen Studien beschäftigen sich mit jeweils unabhängigen Forschungsfragen, die für den Bankensektor in jüngster Zeit von hoher Relevanz sind. Kapitel 2 beschäftigt sich mit der Frage, welche Genossenschaftsbanken von einer Einnahmendiversifikation profitieren können: bestehende Literatur offenbart den Trend innerhalb des Bankensektors, wonach Banken nach Diversifikation streben, indem sie ihre Einnahmen immer stärker im zinsunabhängigen Geschäft generieren. Jedoch zeigt sich in der Literatur ebenfalls, dass längst nicht alle Banken durch die Einnahmendiversifikation profitieren (Mercieca et al., 2007; Stiroh and Rumble, 2006; Goddard et al., 2008). Bei der Untersuchung von Genossenschaftsbanken ergibt sich folgendes Bild: es profitieren diejenigen Banken von einer weiteren Einnahmendiversifikation, welche bereits einen hohen Anteil ihrer Einnahmen durch das zinsunabhängige Geschäft generieren. Des Weiteren zeigt die Untersuchung einen negativen Nettoeffekt für diejenigen Banken, welche den Großteil ihrer Einnahmen durch das Zinsgeschäft generieren. Insgesamt deuten die Hinweise der empirischen Untersuchung darauf hin, dass Banken eine gewisse Zeit benötigen um entsprechende Expertise und Erfahrung aufzubauen damit eine Einnahmendiversifikation eine konkurrenzfähige risikoadjustierte Rendite erzeugt. Kapitel 3 beschäftigt sich mit der Beziehung zwischen dem Risiko, der Kapitalausstattung und der Effizienz einer Bank. Das Geschäftsmodell von Genossenschaftsbanken beruht auf der Förderung der Interessen der Mitglieder (§ 1 GenG). Das legt die Vermutung nahe, dass die in der Literatur weit verbreitete Ansicht des moralischen Risikoverhaltens nicht auf Genossenschaftsbanken zutrifft. Darüber hinaus könnten die besonderen Governance-Strukturen von Genossenschaftsbanken diese These stützen: kurzfristige Eigentümerinteressen als mögliche Ursache für moralisches Risikoverhalten spielen bei Genossenschaftsbanken keine Rolle. Die Ergebnisse der empirischen Untersuchung von Genossenschaftsbanken zeigen, dass eine niedrigere Kosten- und Gewinneffizienz zu einem höheren Kreditrisiko führt. Gleichzeitig bestätigen die Ergebnisse, dass ein negativer Zusammenhang zwischen dem Kreditrisiko von Banken und deren Kosten- und Gewinneffizienz besteht. Als zentraler Unterschied zu bestehenden Studien zeigt sich jedoch, dass ein positiver Zusammenhang zwischen der Eigenkapitalposition und dem Kreditrisiko besteht. Das bedeutet, dass moralisches Risikoverhalten („moral hazard“) bei Genossenschaftsbanken, wie bereits vermutet, nicht stattfindet. Insbesondere der Zweck der Genossenschaftsbanken (§ 1 GenG) und die damit einhergehenden besonderen Governance-Strukturen sind nach Ansicht der Autoren die wesentliche Begründung für diese Erkenntnis. Kapitel 4 widmet sich den Governance-Strukturen von Genossenschaftsbanken. Speziell wird in diesem Kapitel die Forschungsfrage behandelt, ob Finanzexperten im Aufsichtsrat von Genossenschaftsbanken zu einer prozyklischen Bankperformance führen. Dieser Zusammenhang wurde in der Studie von Minton, Taillard und Williamson (2014) bei kapitalmarktorientierten Banken aufgezeigt. Die Ergebnisse der Genossenschaftsbanken hingegen zeigen, dass Finanzexperten in den Aufsichtsräten von Genossenschaftsbanken im Zeitraum von 2006 bis 2011 keine prozyklische Bankperformance erzeugen. Im Gegenteil, die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Finanzexperten in den Aufsichtsräten von Genossenschaftsbanken eine langfristige Stabilität der Banken gewährleisten. In der Konsequenz bedeutet das, dass Regulatoren die Eigentümerstrukturen (und damit das Geschäftsmodell) von Banken berücksichtigen sollten, wenn sie neue regulatorische Anforderungen hinsichtlich Finanzexperten in den Aufsichtsräten von Banken einführen. KW - cooperative diversification KW - Genossenschaftsbanken KW - performance KW - banksrevenue KW - risk KW - profitability KW - efficiency KW - Aufsichtsrat KW - Diversifikation KW - Risiko Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153581 ER - TY - THES A1 - Schmid, Sophie Petra T1 - katheterassoziierte Thrombosen bei pädiatrischen Patienten mit maligner Erkrankung - eine retrospektive Studie über fünf Jahre T1 - Thrombosis as a complication of central venous access in pediatric patients 1 with malignancies: A 5-year single-center experience N2 - Background: Reliable central venous access (CVC) is essential for hematology–oncology patients since frequent puncture of peripheral veins—e.g., for chemotherapy, antibiotic administration, repeated blood sampling, and monitoring—can cause unacceptable pain and psychological trauma, as well as severe side effects in cases of extravasation of chemotherapy drugs. However, CVC lines still carry major risk factors, including thrombosis, infection (e.g., entry site, tunnel, and luminal infections), and catheter dislocation, leakage, or breakage. Methods: Here we performed a retrospective database analysis to determine the incidence of CVC-associated thrombosis in a single-center cohort of 448 pediatric oncologic patients, and to analyze whether any subgroup of patients was at increased risk and thus might benefit from prophylactic anticoagulation. Results: Of the 448 patients, 269 consecutive patients received a CVC, and 55 of these 269 patients (20%) also had a thrombosis. Of these 55 patients, 43 had at least one CVC-associated thrombosis (total number of CVC-associated thrombosis: n = 52). Among all patients, the median duration of CVC exposure was 464 days. Regarding exposure time, no significant difference was found between patients with and without CVC-associated thrombosis. Subclavia catheters and advanced tumor stages seem to be the main risk factors for the development of CVC-associated thrombosis, whereas pharmacologic prophylaxis did not seem to have a relevant impact on the rate of thrombosis. Conclusions: We conclude that pediatric surgeons and oncologists should pay close attention to ensuring optimal and accurate CVC placement, as this appears the most effective tool tom minimize CVC-associated complications. N2 - Mit der vermehrten Nutzung zentralvenöser Katheter in der Pädiatrie stieg die Inzidenz der katheterassoziierten Komplikationen, darunter auch das Auftreten von katheterassoziierten Thrombosen, in den letzten Jahren an. Aufgrund der geringen Studienzahl und großer Unterschiede zwischen den existierenden Studien gibt es diesbezüglich für pädiatrische Patienten bisher noch wenig evidentes Wissen. Ziel dieser Promotionsarbeit war es einerseits, eine aktuelle epidemiologische Erhebung der katheterassoziierten Thrombose bei onkologisch pädiatrischen Patienten durchzuführen. Zum anderen sollten Zusammenhänge zwischen patienten-/diagnose/katheterspezifischen Charakteristika und dem Auftreten katheterassoziierter Thrombosen erfasst werden, um mögliche Risikogruppen ausfindig zu machen, welche möglicherweise von der Anwendung präventiver Maßnahmen profitieren. Zu diesem Zweck wurde die retrospektive Untersuchung an der onkologisch pädiatrischen Abteilung der Universitätskinderklinik Würzburg über den Zeitraum von 2008 bis 2012 durchgeführt. Mittels der Datenerhebung über das klinikinterne SAP-System sowie anhand der Durchsicht von Patientenakten wurden insgesamt 448 neu diagnostizierte onkologisch pädiatrische Patienten, darunter 43 mit katheterassoziierter Thrombose, in die retrospektive Erhebung eingeschlossen. Durch die statistische Auswertung der Daten konnte eine Inzidenz von 15.9% der katheterassoziierten Thrombose berechnet werden, wobei die Anzahl der neu aufgetretenen, dokumentierten Thrombosefälle im Laufe der beobachteten Jahre um fast das Doppelte anstiegen. Obwohl weder Geschlecht noch Alter als Risikofaktor für das Auftreten von katheterassoziierten Thrombosen identifiziert wurden, waren die weiblichen Patienten zum Zeitpunkt der Thrombose signifikant älter als die männlichen. Auf der Suche nach weiteren Risikofaktoren der katheterassoziierten Thrombose, konnten wir überdies feststellen, dass die Anwendung von Asparaginase Therapie signifikant mit dem Auftreten von Thrombosen assoziiert war. Neben der Evaluation des thrombotischen Einflusses onkologischer Medikamente beobachteten wir, dass überlebende sowie die an ihrer Primärdiagnose verstorbenen Patienten mit fortschreitender Erkrankung mehr thrombotische Ereignisse zu verzeichnen hatten, als jene in kompletter Remission. Wir konnten folglich also in unseren Daten einen Zusammenhang zwischen Krankheitsstadium und Auftreten von katheterassoziierten Thrombosen nachweisen. Neben der Evaluation von patienten- und diagnoseassoziierter Risikofaktoren untersuchten wir auch, ob die erhobenen Parameter des implantierten Katheters mit einer erhöhten Thromboseinzidenz einhergingen. Dabei zeigte die Statistik unserer Daten, dass die in die Vena subclavia implantierten Katheter häufiger mit Thrombosen assoziiert waren als Katheter in der Vena jugularis externa und Vena cephalica. Bezüglich der klinischen Manifestation der katheterassoziierten Thrombosen ergab die Auswertung unserer Daten zuletzt, dass sich der Großteil der Thrombosen anhand von Katheterdysfunktion manifestierte, während nur wenige Thrombosen mit klinischen Symptomen, wie lokalen Schmerzen, Schwellung von Arm, Hals und Gesicht, Ödembildung, Dilatation und Kollateralisierung oberflächlicher Venen einhergingen. Wie in der Literatur weitgehend bekannt, konnten wir das thrombotische Risiko von Asparaginase Therapie bestätigen, wobei die Veränderung der Zusammensetzung der Blutgerinnungsfaktoren möglicherweise eine Rolle spielt. Auch das erhöhte Thromboserisiko der Implantation zentralvenöser Katheter in die Vena subclavia wurde bereits in anderen Studien beobachtet und konnte in unserer pädiatrischen Kohorte bestätigt werden. Bezüglich des Zusammenhangs zwischen Tumorprogress und der erhöhten Inzidenz katheterassoziierter Thrombosen vermuten wir anhand unserer Daten und der vorliegenden Daten aus dem adulten Bereich, dass tumorspezifische Faktoren wie beispielsweise Metastasierung mit sekundärer Stase, Immobilisation, Dehydratation und Inflammation in der letzten Lebensphase zu einem erhöhten Risiko von Katheter assoziierten Thrombosen beitragen könnten. Insgesamt ist die aktuelle Evidenz von Risikofaktoren katheterassoziierter Thrombosen in pädiatrischen Kohorten sehr limitiert. Prospektive, groß angelegte Studien werden daher dringend benötigt. Anhand der von uns durchgeführten Studie konnte gezeigt werden, dass ein Zusammenspiel aus bestimmten patientenspezifischer, tumor sowie katheter assoziierter Faktoren auf das Auftreten katheterbedingter Thrombosen Einfluss nehmen kann. Da diese gefundenen Risikofaktoren mittels unserer retrospektiven Studie in erster Linie Hypothesen darstellen, die noch nicht eindeutig verifiziert werden können, sollten die beobachteten Tendenzen als auch Signifikanzen in einer größer angelegten prospektiven Studie evaluiert werden. Bei der Konzeption zukünftiger Studien sollte daher besonders auf die Definition von Thrombose, die Zusammensetzung des Patientenkollektivs sowie die diagnostischen Mittel zur Erhebung der Daten geachtet werden, um eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten. Ein weiteres Ziel für die Zukunft besteht darin, den Nutzen therapeutischer Antikoagulation, sowie primärer und sekundärer Prophylaxe der katheterassoziierten Thrombose, wie auch weitere thromboseassoziierte Risikofaktoren bei kindlichmalignen Grunderkrankungen zu evaluieren, um auf Grundlage evidenter Daten allgemeingültige Empfehlungen zur optimalen Thromboseprävention aussprechen zu können. KW - zentral venöser Katheter KW - Thrombose KW - Port Thrombose KW - Pädiatrie KW - onkologisch pädiatrische Patienten Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149395 ER - TY - THES A1 - Nashed, Alexander T1 - Entwicklung spinnfähiger Precursorpolymere zur Herstellung nicht-oxidischer Keramikfasern T1 - Development of spinnable precursor polymers for the production of non-oxide ceramic fibers N2 - Ausgehend von chlorhaltigem Oligosilan, erhalten durch Disproportionierung der „Disilan-Fraktion“ der Müller-Rochow-Synthese, wurde mit verschiedenen Aminen dechloriert bzw. strukturell modifiziert. Die auf diese Weise in das Oligosilan eingeführten Baugruppen wurden spektroskopisch und durch Vergleich mit geeigneten Modellverbindungen identifiziert. Vernetzungsgrad und keramische Ausbeute der erzeugten Materialen wurden bestimmt. Mit Ammoniak oder einwertigen Aminen wie Methylamin werden Produkte erhalten, die sich nicht zu Keramikfasern verarbeiten lassen. Letzteres scheitert daran, dass entweder keine signifikante Molekulargewichtserhöhung des Oligosilans erreicht wird, oder führt dazu, dass das Oligomer vergelt und damit in Toluol unlöslich wird. Durch Umsetzung des Oligosilans mit zweiwertigen Aminen wie EDA oder TMDA als Vernetzungsreagenz gelang es, eine Syntheseroute zu entwickeln, die – anders als bei der am ISC etablierten Route – keinen thermischen Vernetzungsschritt erfordert, d.h. die gesamte Synthese findet bei Temperaturen ≤200 °C statt. Hierbei wird eine kontrollierbare Erhöhung des Molekulargewichts erreicht. Die Verwendung von TMDA hat gegenüber EDA den Vorteil, dass aufgrund des Ausbleibens von Ringbildung ein höher vernetztes Polymer erhalten wird. Darüber hinaus wurde gefunden, dass Grünfasern während der Pyrolyse durch radikalisch vernetzbare Gruppen (C=C-Doppelbindungen) im Polymer stabilisiert werden können. Diese Gruppen lassen sich entweder durch Dechlorierung mit Allylamin oder durch Umsetzung mit Vinyl-Grignard-Reagenzien einführen. Allylamin erwies sich hierbei als geeigneter, da es preiswerter und leichter handhabbar ist und außerdem – im Gegensatz zu Vinyl-Grignard-Reagenzien – eine vollständige Dechlorierung des Polymers gestattet. Alle Polymere wurden auf ihre Verarbeitbarkeit zu Grün- und anschließend zu Keramikfasern untersucht. Hierbei wurde gefunden, dass die im Hinblick auf die Eigenschaften der resultierenden Keramikfasern günstigste Rezeptur in der Umsetzung eines zuvor mit DMA vollständig dechlorierten Oligosilans mit 18,2 mol-% TMDA und 40 mol-% Allylamin (bezogen auf NMe2-Gruppen) besteht. Die aus diesem Polymer erhaltenen Keramikfasern zeigen die für noch nicht technisch ausgereifte, im Stadium der Entwicklung befindliche Fasern typischen Festigkeiten und entsprechen damit denjenigen, die auf der am ISC bereits etablierten Route erhältlich sind. Dies macht sie zu aussichtsreichen Kandidaten für die weitere Optimierung. N2 - Based on chlorine containing oligosilane which is synthesized via disproportionation of the “disilane fraction” of the Müller-Rochow synthesis, there have been dechlorinations respectively structural modifications with different amines. The structural components introduced into the oligosilane by this means were identified spectroscopically and by comparison with appropriate model compounds. The degree of crosslinking and the ceramic yield of the generated materials were detected. By the use of ammonia or primary amines like methylamine products are generated which cannot be converted to ceramic fibers. The latter fails because either no significant increase of the molecular weight of the oligosilane is obtained or the oligosilane gels and becomes insoluble in toluene. By the reaction of oligosilane with secondary amines like EDA or TMDA as a crosslinking reagent it succeeded to develop a synthesis route which – different from the route established at the ISC – doesn’t require any thermic crosslinking step what means that the whole synthesis takes place at temperatures ≤200°C. In this connection a controllable increase of the molecular weight is reached. The use of TMDA has the advantage over EDA that due to the absence of ring formation a higher cross-linked polymer is obtained. Furthermore it was found that green fibers can be stabilized during pyrolysis with radically curable groups (C=C double bonds) inside the polymer. These groups can be introduced either by dechlorination with allylamine or by reaction with vinyl Grignard reagents. Allylamine was proven to be more suitable because it is low-cost and easier to handle and besides – in comparison to vinyl Grignard reagents – it allows a complete dechlorination of the polymer. All polymers were analyzed concerning their processability to green and subsequent to ceramic fibers. Here it was found that the most favorable recipe with respect to the properties of the resulting ceramic fibers consists in the reaction of fully with DMA dechlorinated oligosilane with 18.2 mol-% TMDA and 40 mol-% allylamine (based on NMe2-groups). The ceramic fibers obtained from this polymer show typical stabilities as they are not yet technically mature and in the stage of development. For this reason they correlate with the ones which are already available by the established route at the ISC. This makes them to promising candidates for further optimization. KW - Keramikfaser KW - Polymerisation KW - Oligosilane KW - ceramic fibers KW - Precursorpolymer KW - SiC Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138517 ER - TY - THES A1 - Sharan, Malvika T1 - Bio-computational identification and characterization of RNA-binding proteins in bacteria T1 - Bioinformatische Identifikation und Charakterisierung von RNA-bindenden Proteinen in Bakterien N2 - RNA-binding proteins (RBPs) have been extensively studied in eukaryotes, where they post-transcriptionally regulate many cellular events including RNA transport, translation, and stability. Experimental techniques, such as cross-linking and co-purification followed by either mass spectrometry or RNA sequencing has enabled the identification and characterization of RBPs, their conserved RNA-binding domains (RBDs), and the regulatory roles of these proteins on a genome-wide scale. These developments in quantitative, high-resolution, and high-throughput screening techniques have greatly expanded our understanding of RBPs in human and yeast cells. In contrast, our knowledge of number and potential diversity of RBPs in bacteria is comparatively poor, in part due to the technical challenges associated with existing global screening approaches developed in eukaryotes. Genome- and proteome-wide screening approaches performed in silico may circumvent these technical issues to obtain a broad picture of the RNA interactome of bacteria and identify strong RBP candidates for more detailed experimental study. Here, I report APRICOT (“Analyzing Protein RNA Interaction by Combined Output Technique”), a computational pipeline for the sequence-based identification and characterization of candidate RNA-binding proteins encoded in the genomes of all domains of life using RBDs known from experimental studies. The pipeline identifies functional motifs in protein sequences of an input proteome using position-specific scoring matrices and hidden Markov models of all conserved domains available in the databases and then statistically score them based on a series of sequence-based features. Subsequently, APRICOT identifies putative RBPs and characterizes them according to functionally relevant structural properties. APRICOT performed better than other existing tools for the sequence-based prediction on the known RBP data sets. The applications and adaptability of the software was demonstrated on several large bacterial RBP data sets including the complete proteome of Salmonella Typhimurium strain SL1344. APRICOT reported 1068 Salmonella proteins as RBP candidates, which were subsequently categorized using the RBDs that have been reported in both eukaryotic and bacterial proteins. A set of 131 strong RBP candidates was selected for experimental confirmation and characterization of RNA-binding activity using RNA co-immunoprecipitation followed by high-throughput sequencing (RIP-Seq) experiments. Based on the relative abundance of transcripts across the RIP-Seq libraries, a catalogue of enriched genes was established for each candidate, which shows the RNA-binding potential of 90% of these proteins. Furthermore, the direct targets of few of these putative RBPs were validated by means of cross-linking and co-immunoprecipitation (CLIP) experiments. This thesis presents the computational pipeline APRICOT for the global screening of protein primary sequences for potential RBPs in bacteria using RBD information from all kingdoms of life. Furthermore, it provides the first bio-computational resource of putative RBPs in Salmonella, which could now be further studied for their biological and regulatory roles. The command line tool and its documentation are available at https://malvikasharan.github.io/APRICOT/. N2 - RNA-bindende Proteine (RBPs) wurden umfangreich in Eukaryoten erforscht, in denen sie viele Prozesse wie RNA-Transport, -Translation und -Stabilität post-transkriptionell regulieren. Experimentelle Methoden wie Cross-linking and Koimmunpräzipitation mit nachfolgedener Massenspektromentrie / RNA-Sequenzierung ermöglichten eine weitreichende Charakterisierung von RBPs, RNA-bindenden Domänen (RBDs) und deren regulatorischen Rollen in eukaryotischen Spezies wie Mensch und Hefe. Weitere Entwicklungen im Bereich der hochdurchsatzbasierten Screeningverfahren konnten das Verständnis von RBPs in Eukaryoten enorm erweitern. Im Gegensatz dazu ist das Wissen über die Anzahl und die potenzielle Vielfalt von RBPs in Bakterien dürftig. In der vorliegenden Arbeit präsentiere ich APRICOT, eine bioinformatische Pipeline zur sequenzbasierten Identifikation und Charakterisierung von Proteinen aller Domänen des Lebens, die auf RBD-Informationen aus experimentellen Studien aufbaut. Die Pipeline nutzt Position Specific Scoring Matrices und Hidden-MarkovModelle konservierter Domänen, um funktionelle Motive in Proteinsequenzen zu identifizieren und diese anhand von sequenzbasierter Eigenschaften statistisch zu bewerten. Anschließend identifiziert APRICOT mögliche RBPs und charakterisiert auf Basis ihrer biologischeren Eigenschaften. In Vergleichen mit ähnlichen Werkzeugen übertraf APRICOT andere Programme zur sequenzbasierten Vorhersage von RBPs. Die Anwendungsöglichkeiten und die Flexibilität der Software wird am Beispiel einiger großer RBP-Kollektionen, die auch das komplette Proteom von Salmonella Typhimurium SL1344 beinhalten, dargelegt. APRICOT identifiziert 1068 Proteine von Salmonella als RBP-Kandidaten, die anschließend unter Nutzung der bereits bekannten bakteriellen und eukaryotischen RBDs klassifiziert wurden. 131 der RBP-Kandidaten wurden zur Charakterisierung durch RNA co-immunoprecipitation followed by high-throughput sequencing (RIP-seq) ausgewählt. Basierend auf der relativen Menge an Transkripten in den RIP-seq-Bibliotheken wurde ein Katalog von angereicherten Genen erstellt, der auf eine potentielle RNA-bindende Funktion in 90% dieser Proteine hindeutet. Weiterhin wurden die Bindungstellen einiger dieser möglichen RBPs mit Cross-linking and Co-immunoprecipitation (CLIP) bestimmt. Diese Doktorarbeit beschreibt die bioinformatische Pipeline APRICOT, die ein globales Screening von RBPs in Bakterien anhand von Informationen bekannter RBDs ermöglicht. Zudem enthält sie eine Zusammenstellung aller potentieller RPS in Salmonella, die nun auf ihre biologsche Funktion hin untersucht werden können. Das Kommondozeilen-Programm und seine Dokumentation sind auf https://malvikasharan.github.io/APRICOT/ verfügbar. KW - Bioinformatics Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153573 ER - TY - THES A1 - Meduri, Rajyalakshmi T1 - Elucidation of an intricate surveillance network for cellular U snRNP homeostasis T1 - Identifizierung eines komplexen Überwachungssystems für die Aufrechterhaltung der zellulären U snRNP-Homöostase N2 - Spliceosomal U-rich small ribonucleoprotein particles (U snRNPs) are the major building blocks of the nuclear pre-mRNA splicing machinery. The core composition of U snRNPs includes the name giving U snRNA and a set of seven common (Sm) proteins termed Sm B/B’, D1, D2, D3, E, F and G. These Sm proteins are arranged in the form of a toroidal ring on the single stranded conserved sequence element in the snRNA to form the Sm core domain. Even though U snRNPs assemble spontaneously in vitro, their assembly in vivo requires an amazingly large number of trans-acting assembly factors united in the Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) and the Survival Motor Neuron (SMN) complexes. The cytoplasmic assembly pathway of U snRNPs can be divided into the early and the late phase. The early phase is dominated by the assembly chaperone, pICln, a subunit of the PRMT5 complex. This factor binds to Sm proteins and delivers them in a pICln-bound form to the PRMT5 complex. The early assembly phase then segregates into two lines. In one assembly line, a stable hexameric ring intermediate (6S complex) composed of pICln and the five Sm proteins D1, D2, F, E and G, is formed. This intermediate forms at the PRMT5 complex but dissociates from the latter upon completion of its assembly. Within the 6S complex, these Sm proteins are pre-organized into respective spatial positions adopted in the assembled U snRNP. The other assembly line forms a protein trimer composed of pICln, Sm B/B’ and D3, which unlike the 6S complex is not released from the PRMT5 complex. As a consequence of their association with pICln, Sm proteins are kinetically trapped and fail to proceed in the assembly pathway. The late phase of the U snRNP formation is dominated by the SMN complex, which resolves this kinetic trap by dissociating pICln from the pre-organized Sm proteins and, subsequently catalyzes the loading of the Sm proteins on the U snRNA. Even though basic principles of U snRNP assembly have been understood in some detail, the question arises as to why cells employ sophisticated assembly machinery for the assembly despite the reaction occurring spontaneously in vitro. A few studies have shown that the system works towards rendering specificity to the assembly reaction. However, Sm proteins in their free form expose hydrophobic surfaces to the cytosolic solvent. Hence, I reasoned that the assembly machinery of snRNPs might also prevent Sm protein aggregation. In this thesis, I describe the work that leads to the discovery of a multi-layered regulatory network for Sm proteins involving post-transcriptional and post-translational surveillance mechanisms. Here, I show that the reduced level of SMN (a key assembly factor of the late phase) leads to the initial tailback of Sm proteins over pICln followed by the transcriptional down regulation of Sm protein encoding mRNAs. In contrast, depletion of pICln, a key factor of the early phase, results in the retention of Sm proteins on the ribosomes followed by their degradation via autophagy. Furthermore, I show that exceeding levels of Sm proteins over pICln caused by overexpression results in aggregation and mis-localization of Sm proteins. Thus, my findings uncover a complex regulatory network that helps to maintain the cellular U snRNP homeostasis by either preventing or clearing the unassembled Sm protein aggregates when they are not faithfully incorporated into the U snRNPs. N2 - Eukaryontische mRNA Moleküle werden häufig als Vorläufer (prä-mRNAs) hergestellt, und durch diverse Prozessierungschritte zur reifen Form umgewandelt. Ein wichtiger Schritt ist hierbei die Spleißreaktion, welche das Herausschneiden von Introns und die Ligation der Exons zur reifen mRNA katalysiert. Dieser Prozess wird durch das sog. Spleißosom ermöglicht, einer makromolekularen Maschinerie, deren wichtigste Bausteine Uridin-reiche kleine Ribonukleoproteinpartikel (U snRNPs) sind. Die spleißosomalen U snRNPs bestehen aus kleinen nicht-codierenden RNAs (U snRNA) sowie spezifischen und allgemeinen Proteinen. Während die spezifischen Proteine definierte Funktionen im Spleißprozess vermitteln, haben die allgemeinen Proteine, auch Sm Proteine genannt, primär strukturelle Funktion und vermitteln wichtige Schritte der U snRNP Biogenese. Jedes U snRNP Partikel enthält sieben Sm-Proteine (Sm B/B’, D1, D2, D3, E, F, G), die sich ringförmig an einen einzelsträngigen Bereich der U snRNPs anlagern und so eine toroidale Sm Corestruktur ausbilden. Obwohl die Zusammenlagerung dieses Sm Cores in vitro spontan erfolgt, werden hierfür in vivo trans-agierende Assemblierungsfaktoren benötigt. Diese agieren im Kontext zweier miteinander kooperierender Einheiten, die als PRMT5- und SMN-Komplex bezeichnet werden. Die initiale Phase wird vom Assemblierungs-Chaperon pICln dominiert, welches eine Untereinheit des PRMT5-Komplexes darstellt. Dieser Faktor stabilisiert die Sm-Proteine in höhergeordneten oligomeren Einheiten, die als Bausteine für die spätere Zusammenlagerungsreaktion dienen. pICln-assoziierte Sm-Proteine sind jedoch kinetisch gefangen und können daher nicht spontan auf die snRNA geladen werden. Diese Funktion übernimmt der SMN-Komplex, indem er die pICln-Sm Proteinkomplexe bindet und gleichzeitig pICln dissoziiert. Der SMN-Komplex fügt dann im letzten Schritt die Sm Proteine und die snRNA zum Sm Core zusammen. Es stellte sich die prinzipielle Frage, weshalb Zellen für die U snRNP Biogenese eine komplexe Maschinerie ermöglichen, wenn dieselbe Reaktion in vitro auch spontan erfolgen kann. Eine Hypothese, die dieser Arbeit zu Grunde lag, war, dass das PRMT5/SMN System in vivo notwendig ist, um die unspezifische Aggregation der hydrophoben Sm Proteine zu vermeiden und deren spezifische Zusammenlagerung mit den snRNAs zu ermöglichen. In der vorliegenden Arbeit werden Experimente geschildert, die diese Hypothese bestätigen und ein vielschichtiges regulatorisches post-transkriptionelles und post-translationales Netzwerk für die Sm-Proteine aufdeckten. Es wird gezeigt, dass eine verringerte Menge an SMN, dem Schlüsselfaktor der späten Zusammenlagerungs-Phase, zu einem anfänglichen Rückstau der Sm-Proteine an pICln zur Folge hat. Dieser Rückstau führt in einer späteren Phase zur Herunterregulierung der mRNAs, die für die Sm-Proteine codieren. Im Gegensatz dazu resultiert das Fehlen von pICln darin, dass die Sm-Proteine nicht in den Zusammenlagerungsweg eintreten können und statt dessen durch Autophagie degradiert werden. Wird die Degradation der Sm Proteine unterdrückt, komm es zu deren Delokalisation in der Zelle und Aggregation in unphysiologischen Strukturen. Die Daten offenbaren ein komplexes Regulationsnetzwerk, das die zelluläre U snRNP-Homöostase aufrechterhält und Zellen vor potentiell toxischer Proteinaggregation bewahrt. KW - U snRNPs KW - SMN KW - pICln KW - homeostasis Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143173 ER - TY - THES A1 - Gutermuth, Timo T1 - Identifizierung und Charakterisierung des Signalweges zur Aktivierung von Anionenkanälen während des Pollenschlauchwachstums T1 - Identification and characterization of union channel activation during pollen tube growth N2 - Pollenschläuche sind ein Modellsystem zur Untersuchung pflanzlicher Wachstumsprozesse. Zellwachstum in Pollenschläuchen zeichnet sich durch den gerichteten Transport und Fusion von Vesikeln mit der apikalen Zellmembran des Pollenschlauchs aus. Der Vesikeltransport erfolgt entlang des Pollenschlauchs durch Aktin-Filamente bis an die Organell- und Zytoskelett-freie apikale Zone, wo sich die Vesikel sammeln und in oszillierenden Wachstumsschüben mit der apikalen Zellmembran fusionieren (Yang et al., 1998; Zonia et al., 2001, Gu et al., 2005; Chen et al., 2003; Gu et al., 2005; de Graaf et al., 2005; Lee et al., 2008; Cheung et al., 2010; Quin und Yang et al., 2011). Die polaren Wachstumsprozesse des Pollenschlauches sind an ein Ionenflussmuster gekoppelt, welches durch den Einsatz der Vibrating Probe-Technik zeitlich aufgelöst werden konnten. Es konnte ein zeitversetzter oszillierender Einstrom von Calcium, Kalium und Protonen sowie der zeitgleich mit den Wachstumsschüben auftretende oszillierende Ausstrom von Chlorid aus der Pollenschlauchspitze nachgewiesen werden (Kühtreiber und Jaffe et al., 1990; Holdaway-Clarke et al., 1997; Feijo et al., 1999, Messerli et al., 1999, Zonia et al., 2001). Die Inhibierung des Chloridausstroms resultiert in einem sofortigen Wachstumsstopp und verdeutlicht die Notwendigkeit des Anionenausstroms für das polare Zellwachstum in Pollenschläuchen (Breygina et al., 2009). Durch die in dieser Arbeit durchgeführten Experimente konnten die an dem Anionenausstrom beteiligten Anionenkanäle, sowie deren Ca2+-abhängigen regulatorischen Komponenten identifiziert und mit Hilfe der TEVC-Technik elektrophysiologisch an intakten Arabidopsis thaliana-Pollenschläuchen charakterisiert werden. Weiterhin konnte die physiologische Rolle der für den Anionenausstrom verantwortlichen Kanäle auf das polare Zellwachstum in Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen nachgewiesen werden. Durch Transkriptionsanalysen wurde die Expression des S-Typ-Anionenkanals SLAH3 sowie der R-Typ-Anionenkanäle ALMT12, ALMT13 und ALMT14 in Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen belegt und deren transkriptionelle Regulation durch die Anionenkonzentration und Komposition des Keimungsmediums nachgewiesen werden. Eine elektrophysiologische Charakterisierung an intakten Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen konnte sowohl einen Anstieg der SLAH3 vermittelten S-Typ-Ströme, als auch ALMT12-, ALMT13- und ALMT14 vermittelte R Typ-Anionenströme bei steigenden Anionenkonzentrationen im Keimungsmedium nachweisen. Die Charakterisierung der Verlustmutanten von SLAH3, ALMT12, ALMT13 und ALMT14 resultierte in einer Abnahme des Anionenausstroms und einer Reduktion des Längenwachstums der getesteten Mutanten. Es konnten ebenfalls die regulatorischen Komponenten der Signalkette zur Anionenkanalaktivierung identifiziert werden. Die Aktivierung von SLAH3 und ALMT12 durch die Calcium-abhängigen Kinasen CPK2, CPK20 und CPK6 aus Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen konnte mittels einer Kombination von elektrophysiologischen- und molekularbiologischen Techniken nachgewiesen werden. Somit wurden nicht nur die für den Anionenausstrom verantwortlichen Anionenkanäle identifiziert, sondern auch die Signalkette zu deren Aktivierung durch spitzenlokalisierte Calcium-abhängige Kinasen aufgeklärt werden. Diese Signalkaskade führt ebenfalls durch die artifizielle Erhöhung der zytoplasmatischen Calciumkonzentration durch das Calcium-Ionophor A23187 zu einem Anstieg des S Typ- und R Typ Anionenkanalaktivität in Arabidopsis thaliana-Pollenschläuchen. Eine intensivere Charakterisierung des entdeckten Calcium-vermittelten Anionenausstroms erfolgte am transgenen pLat52-Chlorid-Sensor bzw. an YC3.6 Tabak Pollenschläuchen durch die Kombination von TEVC-Technik und Fluoreszensmikroskopie. Dies ermöglichte die simultane Messung der zytoplasmatischen Calcium- bzw. Chloridkonzentration in Nicotiana tabacum Pollenschläuchen bei gleichzeitiger Ableitung der Ganzzellströme. Die elektrophysiologische und fluoreszenzmikroskopische Charakterisierung erbrachte erstmals den Nachweis für eine exklusive Lokalisation von hyperpolarisations-aktivierten Calciumkanälen in der Pollenschlauchspitze, welche sich durch die Verwendung der TEVC-Technik gezielt aktivieren ließen. Diese Aktivierung der spitzenlokalisierten Calciumkanäle induziert den Anionenausstrom durch den Anstieg der apikalen Calciumkonzentration. Die Inhibierung der Calciumkanäle durch den Calciumkanalblocker Lanthan führt zu einem vollständigen Verlust des Calciumeinstroms und des daraus resultierenden Anioneneinstroms. Durch die Inhibierung der Calciumkanäle kommt es gleichzeitig zu einer Akkumulation von Chlorid in der apikalen Zone, die zum Anschwellen der Pollenschlauchspitze führt. Die Inhibierung der Anionenkanäle durch Niflumsäure hat hingegen keinen Einfluss auf den spitzenlokalisierten Calciumeinstrom, sondern reduziert nur den gemessenen Anionenausstrom. Somit wird ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung der apikalen Ca2+-Konzentration und einer Anionenkanalaktivierung weiter verdeutlicht. Durch die Anwendung der TEVC-Technik an intakten Pollenschläuchen konnten erstmals Aktionspotenzial ähnliche Depolarisierungstransienten, welche sich auf die apikale Zone des Pollenschlauchs beschränken und zeitgleich mit dem Anionenausstrom stattfinden, nachgewiesen werden. Durch diese Arbeit kann erstmals ein Modell des Calcium-vermittelten oszillierenden Anionenausstroms aus der Pollenschlauchspitze aufgestellt werden. Dieses verknüpft die Regulation der beteiligten R-Typ-Anionenkanäle ALMT12, ALMT13 und ALMT14 und des S-Typ-Anionenkanals SLAH3 durch die Calcium-abhängigen Kinasen CPK2, CPK20 und CPK6 mit dem spitzenlokalisierten oszillierenden Calciumeinstrom. Das Modell verdeutlicht die physiologische Bedeutung des simultanen Ca2+-Ein- und Anionenausstroms für das polare Zellwachstum von Pollenschläuchen.   N2 - In this study pollen tubes were used as a model cell system to study plant polar growth. Polar cell growth is characterized by a vectorial transport of vesicles to the apical dome of pollen tubes. Vesicles fuse with the apical plasma membrane leading to a polar elongation of the tube tip. Vesicle transport to the clear zone is mediated by F actine bundles and these vesicles serve as a pool of membranes for the surface increase. In an oscillatory growth pulse the vesicle move from the clear zone to the apical plasma membrane in order to fuse with the plasma membrane (Yang et al., 1998; Zonia et al., 2001, Gu et al., 2005; Chen et al., 2002; Gu et al., 2005; de Graaf et al., 2005; Lee et al., 2008; Cheung et al., 2010; Quin und Yang et al., 2011). Pollen tube elongation is associated with a distinct pattern of ion fluxes that cannot be uncoupled from the growth process. A tip localized influx of calcium, potassium and protons, as well as the simultaneous oscillatory apical efflux of chloride are features of growing pollen tubes (Kühtreiber und Jaffe et al., 1990; Holdaway-Clarke et al., 1997; Feijo et al., 1999, Messerli et al., 1999, Zonia et al., 2001). Inhibition of apical chloride efflux leads to an instantaneous pollen tube growth arrest (Breygina et al., 2009) demonstrating the importance of the oscillatory apical chloride efflux for cell elongation. Within the framework of this dissertation, I was able to identify the anion channels responsible for anion fluxes and to characterize the regulatory components for channel activation by using the TEVC technique in intact pollen tubes. A quantitative analysis of ion channel transcripts in Arabidopsis thaliana pollen tubes via qRT-PCR demonstrated the expression of the S-type anion channel SLAH3, the R-type anion channels ALMT12, ALMT13 and ALMT14 as well as their transcriptional regulation by different anion concentrations. The electrophysiological characterization of the anion currents in intact pollen tubes revealed an anion concentration that depends on an increase in SLAH3 mediated S-type currents and ALMT12, ALMT13 and ALMT14 mediated R-type currents with rising anion concentrations in the germination medium. The electrophysiological characterization of slah3, almt12, almt12 x almt13 and almt12 x almt14 knock-out mutant pollen tubes resulted in decreased anion currents and a reduction in pollen tube length compared to the wild-type. An activation of SLAH3 and ALMT12 by the calcium dependent kinases CPK2, CPK20 and CPK6 in Arabidopsis thaliana pollen tubes was proven with a combination of electrophysiological and molecular biology techniques. Strong evidence is presented here for the regulation of oscillatory anion efflux by simultaneous calcium influx at the pollen tube tip via calcium dependent kinases. An increase of the cytoplasmic calcium concentration by the calcium ionophore A23187 leads to an increase of S-type and R-Type anion channel current in Arabidopsis thaliana pollen tubes. In order to substantiate the hypothesis of a Ca2+-dependent anion channel activation mechanism in pollen tubes a combination of TEVC technique and fluorescence microscopy was applied with transgenic tobacco pollen tubes expressing the genetically encoded anion- and Ca2+-reporters Cl--Sensor and YC3.6, respectively. This technique enabled the simultaneous measurement of the cytoplasmic calcium- or chloride concentration along with voltage-clamp experiments. The application of 1 sec lasting hyperpolarization pulses with the TEVC technique and simultaneous live-cell Ca2+- and anion imaging demonstrated the existence of hyperpolarization activated calcium channels in the pollen tube tip. The activation of the tip localized calcium channels by -200 mV pulses evoked a decrease in apical anion concentration depending on an elevation of the calcium concentration at the pollen tube tip. Inhibition of the calcium channels by lanthan abolished the calcium influx and subsequently the anion efflux. Inhibiting the Ca2+ channels resulted in an apical accumulation of the cytoplasmic anion concentration and led to pollen tube tip swelling. Anion channel inhibition by niflumic acid did not alter tip localized calcium influx providing sufficient evidence for a causal relationship between Ca2+- and anion channel activity. Furthermore, evidence is presented for the existence of membrane potential spikes in the pollen tube tip caused by the Ca2+-dependent anion channel activation that look very similar to action potentials and were located in the pollen tube tip. This local restriction of the Ca2+-dependent anion channel activation to the region of growth shows the necessity of the anion efflux for the pollen tube elongation. On the basis of this dissertation I was able to propose a model of a calcium-dependent anion channel activation mechanism in the pollen tube tip, which involves the R-type anion channels ALMT12, ALMT13 and ALMT14 and the S-type anion channel SLAH3 being regulated by the calcium dependent kinases CPK2, CPK20 and CPK6. The model highlights the physiological relevancy of the interplay between the tip focused anion efflux and Ca2+ influx for the pollen tube growth process.   KW - Pollenschlauch KW - Pollenschlauch Calcium Anionen Kanal Kinase KW - pollen tube calcium anion channel kinase Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139232 ER - TY - THES A1 - Tsoneva, Desislava T1 - Humanized mouse model: a system to study the interactions of human immune system with vaccinia virus-infected human tumors in mice T1 - Humanisiertes Mausmodell: ein System, um die Wechselwirkungen des menschlichen Immunsystems mit Vaccinia-Virus-infizierten humanen Tumoren in Mäusen zu untersuchen N2 - Ein vielversprechender neuer Ansatz zur Behandlung von Krebs beim Menschen ist die Verwendung von onkolytischen Viren, die einen Tumor-spezifischen Tropismus aufweisen. Einer der Top-Kandidaten in diesem Bereich ist das onkolytische Vaccinia Virus (VACV), das bereits vielversprechende Ergebnisse in Tierversuchen und in klinischen Studien gezeigt hat. Aber die von den in vivo in tierischen Modellen erhaltenen Resultate könnten ungenaue Informationen wegen der anatomischen und physiologischen Unterschiede zwischen den Spezies liefern. Andererseits sind Studien in Menschen aufgrund ethischer Erwägungen und potenzieller Toxizität nur limitiert möglich. Die zahlreichen Einschränkungen und Risiken, die mit den Humanstudien verbunden sind, könnten mit der Verwendung eines humanisierten Mausmodells vermieden werden. Die LIVP-1.1.1, GLV-2b372, GLV-1h68, GLV-1h375, GLV-1h376 and GLV-1h377 VACV Stämmen wurden von der Genelux Corporation zur Verfügung gestellt. GLV-2b372 wurde durch Einfügen der TurboFP635 Expressionskassette in den J2R Genlocus des parentalen LIVP-1.1.1-Stammes konstruiert. GLV-1h375, -1h376 and -1h377 kodiert das Gen für den menschlichen CTLA4-blockierenden Einzelketten-Antikörper (CTLA4 scAb). Befunde aus Replikations- and Zytotoxizitätsstudien zeigten, dass alle sechs Viren Tumorzellen infizieren, sich in ihnen replizieren und sie in Zellkultur schließlich ebenso dosis- und zeitabhängig effizient abtöten konnten. CTLA4 scAb und β-Glucuronidase (GusA) Expression sowie Virus Titer in GLV-1h376-infizierten A549-Zellen wurde anhand von ELISA-, β-Glucuronidase- and Standard Plaque-Assays bestimmt. Hierbei zeigte sich eine ausgezeichnete Korrelation mit Korrelationskoeffizienten R2>0.9806. Der durch das GLV-1h376 kodierte CTLA4 scAb wurde erfolgreich aus Überständen von infizierten CV-1-Zellen gereinigt. CTLA4 scAb hat eine hohe in-vitro-Affinität zu seinem menschlichen CTLA4-Zielmolekül sowie abwesende Kreuzreaktivität gegenüber murine CTLA4 gezeigt. CTLA4 scAb Funktionalität wurde in Jurkat-Zellen bestätigt. LIVP-1.1.1, GLV-2b372, GLV-1h68 und GLV-1h376 wurden auch in nicht-tumorösen und/oder tumortragenden humanisierten Mäusen getestet. Zunächst wurde gezeigt, dass die Injektion von menschlichen CD34+ Stammzellen in die Leber von vorkonditionierten neugeborenen NSG Mäusen zu einer erfolgreichen systemische Rekonstitution mit menschlichen Immunzellen geführt hat. CD19+-B-Zellen, CD4+- und CD8+-CD3+-T-Zellen, NKp46+CD56- und NKp46+CD56+-NK-Zellen sowie CD33+-myeloischen Zellen wurden detektiert. Die Mehrheit der nachgewisenen humanen hämatopoetischen Zellen im Mäuseblut in den ersten Wochen nach der Humanisierung waren CD19+-B-Zellen, und nur ein kleiner Teil waren CD3+-T-Zellen. Mit der Zeit wurde eine signifikante Veränderung in CD19+/CD3+-Verhältnis beobachtet, die parallel zur Abnahme der B-Zellen und einem Anstieg der T-Zellen kam. Die Implantation von A549-Zellen unter die Haut dieser Mäuse führte zu einem progressiven Tumorwachstum. Bildgebende Verfahren zur Detektion von Virus-vermittelter TurboFP635- und GFP-Expression, Standard Plaque Assays sowie immunohistochemische Analysen bestätigten die erfolgreiche Invasion der Viren in die subkutanen Tumoren. Die humane CD45+-Zellpopulation in Tumoren wurde hauptsächlich durch NKp46+CD56bright-NK-Zellen und einen hohen Anteil von aktivierten CD4+- und zytotoxische CD8+-T-Zellen dargestellt. Es wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Kontroll- und LIVP-1.1.1-infizierten Tumoren beobachtet, was darauf hindeutete, dass die Rekrutierung von NK- und aktivierten T-Zellen, mehr Tumorgewebe-spezifisch als Virus-abhängig waren. Die GLV-1h376-vermittelten CTLA4 scAb-Expression in den infizierten Tumoren war ebenfalls nicht in der Lage, die Aktivierung von Tumor-infiltrierenden T-Zellen im Vergleich zur Kontrolle und GLV-1h68-behandelten Mäusen, signifikant zu erhöhen. ELISA-, β-Glucuronidase- and Standard Plaque-Assays zeigten eine eindeutige Korrelation mit den Korrelationskoeffizienten R2>0,9454 zwischen CTLA4 scAb- und GusA-Konzentrationen und Virus Titer in Tumorproben von GLV-1h376-behandelten Mäusen. T-Zellen, die aus der Milz dieser Tumor-tragenden Mäuse isoliert wurden, waren funktionell und konnten erfolgreich mit Beads aktiviert werden. Mehr CD25+ und IFN-ɣ+ T-Zellen wurden in der GLV-1h376-Gruppe gefunden, wahrscheinlich aufgrund der CTLA4-Blockade durch die Virus-vermittelte CTLA4 scAb-Expression in den Mäusen. Außerdem wurde eine höhere Konzentration von IL-2 in dem Kulturüberstand von diesen Splenozyten im Vergleich zu Kontrollproben nachgewiesen. Im Gegensatz zu der Aktivierung mit Beads konnten T-Zellen von allen drei Maus-Gruppen nicht durch A549 Tumorzellen ex vivo aktiviert werden. Unser Mausmodell hat den besonderen Vorteil, dass sich Tumoren unter der Haut der humanisierten Mäuse entwickeln, was eine genaue Überwachung des Tumorwachstums und Auswertung der onkolytischen Virotherapie ermöglicht. N2 - A promising new approach for the treatment of human cancer is the use of oncolytic viruses, which exhibit tumor tropism. One of the top candidates in this area is the oncolytic vaccinia virus (VACV), which has already shown promising results in animal studies and in clinical trials. However, due to discrepancies in both innate and adaptive immunity between mice and men the evaluation of the vaccinia virus’ interactions with the host immune system in mice are not fully conclusive of what is actually happening in human cancer patients after systemic administration of vaccinia virus. Also, ethical and legal concerns as well as risk of potential toxicity limit research involving human patients. Therefore, a good in vivo model for testing interactions between vaccinia virus and human immune cells, avoiding the numerous limitations and risks associated with human studies, could be a humanized mouse model. LIVP-1.1.1, GLV-2b372, GLV-1h68, GLV-1h375, GLV-1h376 and GLV-1h377 VACVs were provided by Genelux Corporation. GLV-2b372 was constructed by inserting TurboFP635 expression cassette into the J2R locus of the parental LIVP-1.1.1. GLV-1h375, -1h376 and -1h377 VACVs encode the human CTLA4-blocking single-chain antibody (CTLA4 scAb). Performed replication and cytotoxicity assays demonstrated that all six viruses were able to infect, replicate in and kill human tumor cells in virus-dose- and time-dependent fashion. CTLA4 scAb and β-glucuronidase (GusA) expression as well as viral titers in GLV-1h376-infected cells were analyzed by ELISA, β-glucuronidase assay and standard plaque assay, respectively, and compared. An excellent correlation with correlation coefficients R2>0.9806 were observed. GLV-1h376-encoded CTLA4 scAb was successfully purified from supernatants of infected CV-1 cells and demonstrated in vitro affinity to its human CTLA4 target and lack of cross-reactivity to mouse CTLA4. CTLA4 scAb functionality was confirmed in Jurkat cells. LIVP-1.1.1, GLV-2b372, GLV-1h68 and GLV-1h376 were next studied in non-tumorous and/or tumor-bearing humanized mice. It was demonstrated that injection of human CD34+ stem cells into the liver of preconditioned newborn NSG mice let to a successful systemic reconstitution with human immune cells. CD19+ B cells, CD4 and CD8 single positive CD3+ T cell, NKp46+CD56- and NKp46+CD56+ NK cells as well as CD33+ myeloid cells developed. At early time points after engraftment, majority of the human hematopoietic cells detected in the mouse blood were CD19+ B cells and only a small portion were CD3+ T cells. With time a significant change in CD19+/CD3+ ratio was reported with a decrease of B cells and an increase of T cells. Implantation of A549 cells under the skin of those humanized NSG mice resulted in a progressive tumor growth, described for the first time in this thesis. Successful colonization of subcutaneous A549 tumors with VACVs was visualized and demonstrated by detection of virus-mediated TurboFP635 and GFP expression as well as by standard plaque assay and immunohistochemistry. The human CD45+ cell population in tumors was represented mainly by NKp46+CD56bright NK cells and a large portion of activated CD4+ and cytotoxic CD8+ T cells. However, no significant differences were observed between control and LIVP-1.1.1-infected tumors, suggesting that the recruitment of NK and activated T cells were more tumor tissue specific than virus-dependent. Unfortunately, virus-mediated CTLA4 scAb expression in the GLV-1h376-infected tumors was also not able to significantly increase activation of T cells compared to control and GLV-1h68-treated mice. Importantly, ELISA, β-glucuronidase and standard plaque assays showed an excellent correlation with correlation coefficients R2>0.9454 between CTLA4 scAb, GusA concentrations and viral titers in tumor samples from those GLV-1h376 treated mice. T cells isolated from the spleens of such control or GLV-1h68- or -1h376-treated A549 tumor-bearing mice were functional and could successfully be activated with human T cells activation beads. However, although no significant difference was observed between the three mouse groups, a slightly higher percentage of the GLV-1h376-treated mice-derived T cells were expressing CD25 and producing IFN-ɣ after ex vivo activation, probably due to the CTLA4 blockade by the virus-encoded CTLA4 scAb in the GLV-1h376-treated mice. Also, slightly higher levels of IL-2 were detected in the culture supernatant of those splenocytes compared to control samples. In contrast, T cells from all three mouse groups were not able be activated by A549 tumor cells ex vivo. Our model has the specific advantage that tumors develop under the skin of the humanized mice, which allows accurate monitoring of the tumor growth and evaluation of the oncolytic virotherapy. Therefore it is important to choose the right approaches for its further improvement. KW - Vaccinia virus KW - cancer KW - vaccinia virus KW - humanized mice Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118983 ER - TY - THES A1 - Hüwe, Florian T1 - Electrothermal Investigation on Charge and Heat Transport in the Low-Dimensional Organic Conductor (DCNQI)\(_2\)Cu T1 - Elektrothermische Untersuchung des Ladungs- und Wärmetransports an dem niederdimensionalen organischen Leiter (DCNQI)\(_2\)Cu N2 - This thesis aimed at the coherent investigation of the electrical and thermal transport properties of the low-dimensional organic conductor (DCNQI)2M (DCNQI: dicyanoquinonediimine; M: metallic counterion). These radical anion salts present a promising, new material class for thermoelectric applications and hence, a consistent characterization of the key parameters is required to evaluate and to optimize their performance. For this purpose, a novel experimental measurement setup enabling the determination of the electrical conductivity, the Seebeck coefficient and the thermal conductivity on a single crystalline specimen has been designed and implemented in this work. The novel measurement setup brought to operation within this thesis enabled a thorough investigation of the thermal transport properties in the (DCNQI)2M system. The thermal conductivity of (DCNQI-h8)2Cu at RT was determined to κ=1.73 W m^(-1) K^(-1). By reducing of the copper content in isostructural, crystalline (DMe-DCNQI)2CuxLi1-x alloys, the electrical conductivity has been lowered by one order of magnitude and the correlated changes in the thermal conductivity allowed for a verification of the Wiedemann-Franz (WF) law at RT. A room temperature Lorenz number of L=(2.48±0.45)⋅〖10〗^(-8) WΩK^(-2) was obtained in agreement with the standard Lorenz number L_0=2,44⋅〖10〗^(-8) WΩK^(-2) for 3D bulk metals. This value appears to be significantly reduced upon cooling below RT, even far above the Debye temperature of θ_D≈82 K, below which a breakdown of the WF law is caused by different relaxation times in response to thermal and to electric field perturbations. The experimental data enabled the first consistent evaluation of the thermoelectric performance of (DCNQI)$_2$Cu. The RT power factor of 110 μWm^(-1) K^(-2) is comparable to values obtained on PEDOT-based thermoelectric polymers. The RT figure of merit amounts to zT=0.02 which falls short by a factor of ten compared to the best values of zT=0.42 claimed for conducting polymers. It originates from the larger thermal conductivity in the organic crystals of about 1.73 W m^(-1) K^(-1) in (DCNQI)2Cu. Yet, more elaborate studies on the anisotropy of the thermal conductivity in PEDOT polymers assume their figure of merit to be zT=0.15 at most, recently. Therefore, (DCNQI)2Cu can be regarded as thermoelectric material of similar performance to polymer-based ones. Moreover, it represents one of the best organic n-type thermoelectric materials to date and as such, may also become important in hybrid thermoelectrics in combination with conducting polymers. Upon cooling below room temperature, (DCNQI)2Cu reveals its full potential attaining power factors of 50 mW K^(-2) m^(-1) and exceeding values of zT>0.15 below 40 K. These values represent the best thermoelectric performance in this low-temperature regime for organic as well as inorganic compounds and thus, low-dimensional organic conductors might pave the way toward new applications in cryogenic thermoelectrics. Further improvements may be expected from optimizing the charge carrier concentration by taking control over the CT process via the counterion stack of the crystal lattice. The concept has also been demonstrated in this work. Moreover, the thermoelectric performance in the vicinity of the CDW transition in (MeBr-DCNQI)2Cu was found to be increased by a factor of 5. Accordingly, the diversity of electronic ground states accessible in organic conductors provides scope for further improvements. Finally, the prototype of an all-organic thermoelectric generator has been built in combination with the p-type organic metal TTT2I3. While it only converts about 0.02% of the provided heat into electrical energy, the specific power output per active area attains values of up to 5 mW cm^(-2). This power output, defining the cost-limiting factor in the recovery of waste heat, is three orders of magnitude larger than in conducting polymer devices and as such, unrivaled in organic thermoelectrics. While the thermoelectric key parameters of (DCNQI)2Cu still lack behind conventional thermoelectrics made of e.g. Bi2Te3, the promising performance together with its potential for improvements make this novel material class an interesting candidate for further exploration. Particularly, the low-cost and energy-efficient synthesis routes of organic materials highlight their relevance for technological applications. N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit war die umfassende Untersuchung der elektrischen und thermischen Transportgrößen von quasi-eindimensionalen, leitfähigen Radikalanionensalzen basierend auf dem Dicyanochinondiimin-Molekül (DCNQI). Diese kristallinen (DCNQI)2M (M: Metallion) Verbindungen stellen eine vielversprechende, neuartige Materialklasse für thermoelektrische Anwendungen dar, weshalb eine konsistente Charakterisierung der thermoelektrischen Kenngrößen von großem wissenschaftlichen Interesse ist. Dafür wurde in dieser Arbeit ein neuer experimenteller Aufbau entwickelt und in Betrieb genommen, der die Messung der elektrischen und thermischen Leitfähigkeit sowie des Seebeck-Koeffizienten an einer einzigen Kristallprobe ermöglicht. Der neu etablierte Messaufbau ermöglichte eine grundlegende Untersuchung der Wärmeleitfähigkeit in der (DCNQI)2M Materialklasse, wobei für (DCNQI-h8)2Cu Cu ein Raumtemperaturwert von to κ=1.73 W m^(-1) K^(-1) ermittelt werden konnte. Durch eine Variation des Kupferanteils in (DMe-DCNQI)2CuxLi1-x Mischkristallen konnte die elektrische Leitfähigkeit über eine Größenordnung variiert und die korrelierten Änderungen der Wärmeleitfähigkeit studiert werden. Dies erlaubte eine Bestätigung des Wiedemann-Franz (WF) Gesetzes bei RT mit einer Lorenzzahl von of L=(2.48±0.45)⋅〖10〗^(-8) WΩK^(-2), welche im Rahmen des Fehlers der nach dem Sommerfeld-Modell erwarteten Lorenzzahl von L_0=2,44⋅〖10〗^(-8) WΩK^(-2) für dreidimensionale Metalle entspricht. Unterhalb von RT ist das Wiedemann-Franz Gesetz in seiner etablierten Form jedoch nicht mehr erfüllt und unterschiedliche Relaxationszeiten für thermische und elektrische Störungen der elektronischen Fermi-Verteilung treten bereits weit oberhalb der Debye Temperatur von θ_D≈82 K auf. Die in dieser Arbeit gewonnenen, experimentellen Daten erlauben zum ersten Mal eine konsistente Evaluierung der thermoelektrischen Kenngrößen von (DCNQI)2Cu Radikalanionensalzen. Ein thermoelektrischer Leistungsfaktor von 110 μWm^(-1) K^(-2) konnte bei RT nachgewiesen werden, welcher vergleichbar mit den zur Zeit besten organischen Thermoelektrika basierend auf dem lochleitenden Polymer PEDOT ist. Die thermoelektrische Gütezahl erreicht bei RT einen Wert von zT=0.02, welcher aufgrund der höheren Wärmeleitfähigkeit von 1.73 W m^(-1) K^(-1) in (DCNQI)2Cu etwa eine Größenordnung schlechter ist als die höchste, publizierte Gütezahl für PEDOT:PSS. Literaturwerte für leitfähige Polymere sind jedoch häufig aufgrund der Anisotropie der Transportgrößen überschätzt, wenn die thermoelektrischen Kenngrößen nicht in einer einheitlichen Probenrichtung gemessen werden. Daher kann die thermoelektrische Leistungsfähigkeit von (DCNQI)2Cu zumindest als vergleichbar betrachtet werden. Hinzu kommt, dass (DCNQI)2Cu eines der besten organischen Thermoelektrika mit negativen Majoritätsladungsträgern ist und deshalb für thermoelektrische Hybridgeneratoren in Kombination mit lochleitenden Polymeren Bedeutung besitzt. Unterhalb von Raumtemperatur zeigen (DCNQI)2Cu Kristalle ihr großes thermoelektrisches Anwendungspotential mit Leistungsfaktoren von bis zu 50 mW K^(-2) m^(-1) und Gütezahlen größer als zT>0.15 unterhalb von 40 K. Nach aktuellem Kenntnisstand stellen diese Werte einen Rekord im Niedrigtemperaturbereich dar, sodass niederdimensionale organische Metalle hier neue thermoelektrische Anwendungsfelder bei kryogenen Temperaturen erschließen könnten. Eine weitere Optimierung der thermoelektrischen Kenngrößen sollte durch gezielte Einstellung der Ladungsträgerdichte erreicht werden können, beispielsweise durch die Kontrolle des Ladungstransfers von den Gegenionen auf das organische Molekül. Die Gültigkeit dieses Konzepts wurde in der vorliegenden Arbeit ebenfalls demonstriert. Zusätzlich konnte eine Verfünffachung der thermoelektrischen Gütezahl in der Nähe des Peierls-Phasenübergangs von (MeBr-DCNQI)2Cu gezeigt werden. Die diversen elektronischen Grundzustände in organischen Metallen stellen daher einen weiteren Ansatz zur Verbesserung der thermoelektrischen Leistungsfähigkeit dieser Materialklasse dar. Abschließend wurde ein Prototyp eines organischen, thermoelektrischen Generators aus einer Kombination von elektronenleitendem, einkristallinen (DCNQI)2Cu und dem niederdimensionalen, lochleitenden, organischen Metall TTT2I3 hergestellt. Obwohl der aktuelle, nicht-optimierte Generator nur 0.02% der eingespeisten Wärme in elektrische Energie umwandeln konnte, erreichte seine auf die aktive Fläche normierte Leistung bereits Werte von 5 mW cm^(-2). Diese übertreffen die Kenndaten vergleichbarer thermoelektrischer Generatoren basierend auf leitfähigen Polymeren um drei Größenordnungen, wobei zu beachten ist, dass dieser Parameter einen großen Teil der Kosten in der thermoelektrischen Abwärmenutzung bestimmt. Trotz der noch nicht erreichten Leistungsmerkmale von konventionellen thermoelektrischen Generatoren basierend auf Bi2Te3 verdeutlichen die Ergebnisse für (DCNQI)2Cu dennoch das hohe Potential organischer Metalle für die thermoelektrische Materialforschung, besonders unter Berücksichtigung der kostengünstigen und weniger energieintensiven Herstellung dieser Materialien in Hinblick auf technologische Anwendungen. KW - Radikalanionensalz KW - Thermoelektrischer Effekt KW - Niederdimensionales System KW - Low-dimensional molecular metals KW - quasi-one-dimensional organic metals KW - Wiedemann Franz law KW - thermoelectric generator KW - Waste Heat Recovery KW - Quasi-eindimensionale Organische Metalle KW - Wiedemann-Franz-Gesetz KW - Niederdimensionale Molekulare Metalle KW - Thermoelektrischer Generator KW - Abwärmenutzung KW - Wärmeleitung KW - Organik KW - Festkörperphysik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153492 ER - TY - THES A1 - Flohr, Elena Leonie Ruth T1 - The Scents of Interpersonality - On the Influence of Smells on the Evaluation and Processing of Social Stimuli T1 - Die Düfte der Zwischenmenschlichkeit - Über den Einfluss von Gerüchen auf die Bewertung und Verarbeitung von sozialen Reizen N2 - In daily life, olfactory stimuli are potential generators of affective states, but also have a strong influence on social interaction. Pleasant odors have been shown to increase perceived attractiveness and pro-social behavior, whereas unpleasant body odors are often associated with negative personality traits. Since both pleasant odors and positive affective state facilitate pro-social behavior, it is conceivable that the influence of the odors on social interaction is mediated by the induced affective state elicited by the odor itself. The present thesis aims at exploring the impact of hedonic, i.e., pleasant or unpleasant, odors on the processing and evaluation of social stimuli as assessed by verbal, physiological, and behavioral indices. First, I investigate the effects of initially neutral odors which gained threatening value through an aversive conditioning procedure on social stimuli (Study 1). Second, I study the influence of naturally hedonic odors on social interaction. Third, this thesis aims at disentangling differences in the effects of an odor attributed to either a social interaction partner or the environment where the social encounter takes place (Study 2, 3, and 4). In the first study, a context conditioning procedure was applied, during which one out of two long-lasting neutral odors was paired with an unpredictable aversive unconditioned stimulus (US, i.e., white noise). This odor (CTX+) thereby gained threatening value, while another odor (CTX-) remained unpaired and therefore signaled safety. During a test session, facial stimuli were presented within both conditioned olfactory contexts. Results indicate that autonomic arousal was increased to faces when presented in the threatening odor context. Additionally, participants rated facial stimuli as more aversive when presented in the threatening odor as compared to the safety odor, indicating that faces acquire hedonic value from the odor they were presented in. Strikingly, angry facial expressions received additional processing resources when presented within a threatening olfactory context, as reflected on verbal reports and electrodermal activity (EDA). This latter finding suggests that threat-related stimuli, here angry faces, are preferentially processed within an olfactory context where a threat might happen. Considering that the hedonic value of an odor may be quite subjective, I conducted a pilot study in order to identify odors with pleasant vs. unpleasant properties for most participants. Seven odors (four pleasant and three unpleasant) were rated with respect to their valence (pleasant vs. unpleasant), arousal (arousing vs. calm), and intensity. Additionally, EDA was measured. Two pleasant (Citral and Eucalyptol) and two unpleasant (“Animalis” and Isobutyraldehyde) odors were chosen from the original seven. The unpleasant odors were rated as more negative, arousing, and intense than the positive ones, but no differences were found regarding EDA. These four odors were subsequently used in a virtual reality (VR) paradigm with two odor attribution groups. Participants of the social attribution group (n = 59) were always passively guided into the same room (an office) towards one out of two virtual agents who were either paired with the pleasant or the unpleasant odor. Participants of the contextual attribution group (n = 58) were guided into one out of two rooms which were either paired with the pleasant or the unpleasant odor and where they always met the same agent. For both groups, the agents smiled, frowned or remained with a neutral facial expression. This design allowed evaluating the influence of odor valence as a within-subjects factor and the influence of odor attribution as a between-subjects factor. Unpleasant odors facilitated the processing of social cues as reflected by increased verbal and physiological arousal as well as reduced active approach behavior. Specific influence of odor valence on emotional facial expressions was found for ratings, EDA, and facial mimicry, with the unpleasant odor causing a levelling effect on the differences between facial expressions. The social attribution group exhibited larger differences between odors than the contextual group with respect to some variables (i.e., ratings and EDA), but not to others (i.e., electrocortical potentials – ERPs – and approach behavior). In sum, unpleasant in comparison to pleasant odors diminished emotional responses during social interaction, while an additional enhancing effect of the social attribution was observed on some variables. Interestingly, the awareness that an interaction partner would smell (pleasantly or unpleasantly) boosted the emotional reactivity towards them. In Study 3, I adapted the VR paradigm to a within-subjects design, meaning that the different attribution conditions were now manipulated block-wise. Instead of an approach task, participants had to move away from the virtual agent (withdrawal task). Results on the ratings were replicated from Study 2. Specifically, the difference between pleasant and unpleasant odors on valence, arousal, and sympathy ratings was larger in the social as compared to the contextual attribution condition. No effects of odor or attribution were found on EDA, whereas heart rate (HR) showed a stronger acceleration to pleasant odors while participants were passively guided towards the agent. Instead of an approach task, I focused on withdrawal behavior in this study. Interestingly, independently of the attribution condition, participants spent more time withdrawing from virtual agents, when an unpleasant odor was presented. In sum, I demonstrated that the attribution of the odors to the social agent itself had an enhancing effect on their influence on social interaction. In the fourth and last study, I applied a similar within-subjects protocol as in Study 3 with an additional Ultimatum Game task as a measure of social interaction. Overall findings replicated the results of Study 3 with respect to HR and EDA. Strikingly, participants offered less money to virtual agents in the bad smelling room than in the good smelling room. In contrast to Study 3, no effects of odor attribution were found in Study 4. In sum, again I demonstrated that unpleasant odor may lessen social interaction not only when the interaction partner smells badly, but also in more complex interaction situations. In conclusion, I demonstrated that hedonic odors in general influence social interaction. Thus, pleasant odors seem to facilitate, while unpleasant odors seem to reduce interpersonal exchanges. Therefore, the present thesis extends the body of literature on the influence of odors on the processing of social stimuli. Although I found a direct influence of odors on social preferences as well as on the physiological and behavioral responses to social stimuli, I did not disentangle impact of odor per se from the impact of the affective state. Interestingly, odor attribution might play an additional role as mediator of social interactions such as odor effects in social interactions might be boosted when the smell is attributed to an individual. However, the results in this regard were less straightforward, and therefore further investigations are needed. Future research should also take into account gender or other inter-individual differences like social anxiety. N2 - Im täglichen Leben dienen Gerüche als starke Auslöser von emotionalen Zuständen, doch üben sie auch einen starken Einfluss auf soziale Interaktion aus. Angenehme Gerüche sollten die Attraktivität von Gesichtern und prosoziales Verhalten verstärken, während unangenehme Körpergerüche oft mit negativen Persönlichkeitseigenschaften assoziiert werden. Dieser Zusammenhang zeigt sich auch auf physiologischen und Verhaltensmaßen. Während angenehme Gerüche prosoziales Verhalten verstärken, kann derselbe Effekt auch durch einen positiven affektiven Zustand erreicht werden. Der Einfluss von Gerüchen auf soziale Interaktion könnte daher auch durch den affektiven Zustand der Versuchspersonen vermittelt werden. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, den Einfluss von hedonischen Gerüchen auf soziale Interaktion, wie er sich auf verschiedenen verbalen, physiologischen und Verhaltensvariablen abbilden lässt, darzustellen. Auf der einen Seite wurde der Einfluss von ursprünglich neutralen Gerüchen untersucht, die in einer Kontextkonditionierung bedrohliche Bedeutung erhielten (Studie 1). Auf der anderen Seite sollte der Einfluss eines Geruchs, der direkt von einem sozialen Interaktionspartner ausgeht, von dem eines eher kontextuellen Geruchs getrennt werden, der auf den Raum attribuiert wurde, in dem die soziale Interaktion stattfand (Studien 2, 3 und 4). In der ersten Studie wurde auf einen von zwei ursprünglich neutralen Gerüchen eine Kontextkonditionierungsprozedur angewandt. Dieser Geruch erhielt somit durch die Paarung mit einem aversiven unvorhersehbaren unkonditionierten Stimulus (US) bedrohliche Bedeutung, während der andere Geruch niemals mit einem unkonditionierten Stimulus gepaart wurde und dadurch Sicherheit signalisierte. In der Testphase wurden Gesichter entweder innerhalb des bedrohlichen Geruchs oder des Sicherheitsgeruchs präsentiert. Es konnte gezeigt werden, dass im Anschluss daran der bedrohliche Geruch die elektrokortikalen Potenziale (EKPs) auf Gesichter verstärkt, die in diesem Geruchskontext präsentiert werden. Zudem war das autonome Arousal während der Präsentation der Gesichsstimuli in diesem Kontext erhöht. Subjektive Ratings unterstützen zusätzlich die Annahme, dass die bedrohliche Bedeutung des Kontexts, in dem Gesichter präsentiert werden, auf diese übergeht. Zusätzlich zu diesem generellen Effekt konnte auf den subjektiven Ratings wie auch auf der elektrodermalen Aktivität (EDA) ein spezifischer Einfluss des olfaktorischen Kontexts auf die Verarbeitung von Gesichtern gezeigt werden. Ärgerliche Gesichter zogen dabei zusätzliche Verarbeitungsressourcen auf sich, wenn sie innerhalb eines bedrohlichen olfaktorischen Kontexts präsentiert wurden, wie sich auf der EDA und den verbalen Ratings zeigte. Zusammengefasst legen die letzteren Ergebnisse nahe, dass bedrohliche Reize (hier ärgerliche Gesichter) bevorzugt verarbeitet werden, wenn sie in einem ebenfalls bedrohlichen Kontext präsentiert werden. Um für die anschließenden Studien Gerüche zu identifizieren, die von den meisten Versuchspersonen als angenehm bzw. unangenehm bewertet werden, wurde vor der zweiten Studie eine Pilotstudie durchgeführt. Sieben Gerüche (vier angenehme und drei unangenehme) wurden bezüglich Valenz, Arousal und Intensität evaluiert. Zusätzlich wurde die EDA aufgezeichnet. Aus den ursprünglichen sieben Gerüchen wurden zwei angenehme (Citral und Eukalyptol) und zwei unangenehme („Animalis“ und Isobutanal) ausgewählt. Die unangenehmen Gerüche wurden als unangenehmer, aufregender und intensiver bewertet als die angenehmen, wohingegen in der EDA keine Unterschiede gefunden wurden. Studie 2 wandte die ausgewählten Gerüche in einem Experiment in virtueller Realität an. Um eine soziale und eine kontextuelle Attribution der Gerüche abzubilden, erhob ich zwei Attributions-gruppen. Versuchspersonen der sozialen Attributionsgruppe (n = 59) wurden passiv immer in denselben Raum geführt, in dem sie auf einen von zwei virtuellen Agenten trafen. Jeder dieser Agenten wurden mit entweder dem angenehmen oder dem unangenehmen Geruch gepaart. Probanden der kontextuellen Attributionsgruppe (n = 58) wurden jeweils passiv in einen von zwei Räumen geführt, der entweder mit dem angenehmen oder dem unangenehmen Geruch gepaart wurde. In diesen Räumen trafen sie immer auf denselben virtuellen Agenten. So war es möglich, den Einfluss der Geruchshedonik als Innersubjektfaktor und den Einfluss der Geruchsattribution als Zwischensubjektfaktor darzustellen. Der unangenehme Geruch erzeugte eine verstärkte Verarbeitung sozialer Reize, was sich in erhöhtem physiologischen Arousal, in subjektiven Ratings und vermindertem aktiven Annäherungsverhalten zeigte. Ein spezifischer Einfluss auf emotionale Gesichtsausdrücke war außerdem auf den subjektiven Ratings, EDA und der fazialen Mimikry zu beobachten. Hierbei zeigte sich ein abflachender Effekt auf den Unterschied zwischen den Gesichtsausdrücken, wenn der unangenehme Geruch präsentiert wurde. In der sozialen Attributionsgruppe fanden sich auf manchen Variablen stärkere Effekte als in der kontextuellen Attributionsgruppe (wie den Ratings und der EDA), aber auf anderen Variablen nicht (wie den EKPs und dem Annäherungsverhalten). Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass unangenehme Gerüche im Vergleich zu angenehmen emotionale Reaktionen auf soziale Interaktion vermindern. Ein zusätzlicher verstärkender Effekt durch die soziale Attribution der Gerüche war auf einigen Variablen zu beobachten. Interessanterweise scheint das Wissen darüber, dass ein Interaktionspartner riechen könnte, die emotionale Reaktion auf ihn zu verstärken. Für die dritte Studie passte ich das Paradigma für ein Innersubjektdesign an, wobei nun die beiden Attributionsbedingungen blockweise manipuliert wurden. Die Resultate der Ratings replizierten die aus Studie 2. Außerdem zeigten sich stärkere Effekte der Geruchsvalenz in der sozialen Attributionsbedingung auf allen Ratings. In der EDA wurden keine Effekte gefunden, aber in der Herzrate zeigte sich eine verstärkte Verarbeitung der angenehmen Gerüche während der passiven Annäherung an den Agenten. Statt des Annäherungsverhaltens wurde in dieser Studie das Rückzugsverhalten gemessen. Die Versuchspersonen verbrachten mehr Zeit damit, von einem Agenten zurückzuweichen, wenn ein unangenehmer Geruch präsentiert wurde. In Summe konnte ich zeigen, dass die Attribution der Gerüche auf den sozialen Agenten einen verstärkenden Effekt auf den Einfluss der Gerüche auf die soziale Interaktion hat. In der letzten Studie wurde dasselbe Protokoll wie in Studie 3 mit einer zusätzlichen Ultimatumspielaufgabe durchgeführt. Die Ergebnisse aus Studie 3 wurden bezüglich der Herzrate und der EDA repliziert. Außerdem boten die Versuchspersonen dem Agenten im Kontext eines unangenehmen Geruchs weniger Geld an als im Kontext eines angenehmen. In Studie 4 wurde kein Effekt für die Attribution des Geruchs gefunden. Zusammenfassend wurde gezeigt dass unangenehme Gerüche einen reduzierenden Effekt auf soziale Interaktion auch in komplexeren interaktiven Situationen ausüben. Zusammenfassend zeigte ich, dass Gerüche soziale Interaktion beeinflussen. Angenehme Gerüche scheinen soziale Interaktionen zu vereinfachen, während unangenehme Gerüche sie erschweren. Damit erweitert die vorliegende Arbeit bereits bestehende Forschung über den Einfluss von Gerüchen auf die Verarbeitung sozialer Stimuli. Obwohl ich einen direkten Einfluss von Gerüchen auf soziale Präferenzen sowie auf die physiologischen und behavioralen Reaktionen auf soziale Stimuli fand, konnte ich den Einfluss von Gerüchen per se nicht von dem Einfluss des affektiven Zustandes abgrenzen. Interessanterweise scheint die Attribution von Gerüchen einen zusätzlichen Faktor als Mediator von sozialen Interaktionen darzustellen, so dass der Effekt der Gerüche verstärkt wird, wenn er mit einem Individuum assoziiert ist. Nichtsdestotrotz waren die diesbezüglichen Effekte weniger klar und mehr Forschung auf diesem Gebiet könnte diese Unklarheit auflösen. Zukünftige Forschung sollte auch den Faktor Geschlecht nicht außer Acht lassen sowie andere inter-individuelle Unterschiede wie soziale Ängstlichkeit. KW - smell KW - social cognition KW - smells KW - social stimuli KW - social interaction Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153352 ER - TY - THES A1 - Geißler, Florian T1 - Transport properties of helical Luttinger liquids T1 - Transporteigenschaften von helikalen Luttinger Flüssigkeiten N2 - The prediction and the experimental discovery of topological insulators has set the stage for a novel type of electronic devices. In contrast to conventional metals or semiconductors, this new class of materials exhibits peculiar transport properties at the sample surface, as conduction channels emerge at the topological boundaries of the system. In specific materials with strong spin-orbit coupling, a particular form of a two-dimensional topological insulator, the quantum spin Hall state, can be observed. Here, the respective one-dimensional edge channels are helical in nature, meaning that there is a locking of the spin orientation of an electron and its direction of motion. Due to the symmetry of time-reversal, elastic backscattering off interspersed impurities is suppressed in such a helical system, and transport is approximately ballistic. This allows in principle for the realization of novel energy-efficient devices, ``spintronic`` applications, or the formation of exotic bound states with non-Abelian statistics, which could be used for quantum computing. The present work is concerned with the general transport properties of one-dimensional helical states. Beyond the topological protection mentioned above, inelastic backscattering can arise from various microscopic sources, of which the most prominent ones will be discussed in this Thesis. As it is characteristic for one-dimensional systems, the role of electron-electron interactions can be of major importance in this context. First, we review well-established techniques of many-body physics in one dimension such as perturbative renormalization group analysis, (Abelian) bosonization, and Luttinger liquid theory. The latter allow us to treat electron interactions in an exact way. Those methods then are employed to derive the corrections to the conductance in a helical transport channel, that arise from various types of perturbations. Particularly, we focus on the interplay of Rashba spin-orbit coupling and electron interactions as a source of inelastic single-particle and two-particle backscattering. It is demonstrated, that microscopic details of the system, such as the existence of a momentum cutoff, that restricts the energy spectrum, or the presence of non-interacting leads attached to the system, can fundamentally alter the transport signature. By comparison of the predicted corrections to the conductance to a transport experiment, one can gain insight about the microscopic processes and the structure of a quantum spin Hall sample. Another important mechanism we analyze is backscattering induced by magnetic moments. Those findings provide an alternative interpretation of recent transport measurements in InAs/GaSb quantum wells. N2 - Mit der Vorhersage und der experimentellen Entdeckung von topologischen Isolatoren wurde die Grundlage für eine vollkommen neue Art von elektronischen Bauelementen geschaffen. Diese neue Klasse von Materialien zeichnet sich gegenüber herkömmlichen Metallen und Halbleitern durch besondere Transporteigenschaften der Probenoberfläche aus, wobei elektrische Leitung in Randkanälen an den topologischen Grenzflächen des Systems stattfindet. Eine spezielle Form des zweidimensionalen topologischen Isolators stellt der Quanten-Spin-Hall-Zustand dar, welcher in bestimmten Materialien mit starker Spin-Bahn-Kopplung beobachtet werden kann. Die hier auftretenden eindimensionalen Leitungskanäle sind von helikaler Natur, was bedeutet, dass die Orientierung des Spins eines Elektrons und seine Bewegungsrichtung fest miteinander gekoppelt sind. Aufgrund von Symmetrien wie Zeitumkehr ist elastische Rückstreuung an eventuell vorhandenen Störstellen in solchen helikalen Kanälen verboten, sodass elektrische Leitung als nahezu ballistisch betrachtet werden kann. Prinzipiell bieten sich dadurch neue Möglichkeiten zur Konstruktion von energieeffizienten Transistoren, “Spintronik“-Bauelementen, oder zur Erzeugung von speziellen Zuständen, die für den Betrieb eines Quantencomputers benutzt werden könnten. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den allgemeinen Transporteigenschaften von eindimensionalen, helikalen Randzuständen. Neben dem oben erwähnten topologischen Schutz gibt es zahlreiche Störquellen, die inelastische Rückstreuprozesse induzieren. Die wichtigsten davon werden im Rahmen dieser Dissertation beleuchtet. Entscheidend wirkt hierbei oft die Rolle von Elektron-Elektron-Wechselwirkungen, welche in eindimensionalen Systemen generell von großer Bedeutung ist. Zunächst werden bewährte Techniken der Festkörperphysik wie etwa Abelsche Bosonisierung (mithilfe derer Wechselwirkungen in einer Raumdimension exakt berücksichtigt werden können), die Theorie von Luttinger Flüssigkeiten, oder die störungstheoretische Renormierungsgruppenanalyse rekapituliert. Diese Methoden werden im Weiteren benutzt, um die Korrekturen zum Leitwert eines helikalen Transportkanals zu berechnen, welche aufgrund von ausgewählten Störungen auftreten können. Ein Fokus liegt hierbei auf dem Zusammenspiel vonWechselwirkungen und Rashba Spin-Bahn-Kopplung als Quelle inelastischer Ein-Teilchen- oder Zwei-Teilchen-Rückstreuung. Mikroskopische Details wie etwa die Existenz einer Impulsobergrenze, welche das Energiespektrum beschränkt, oder die Anwesenheit von wechselwirkungsfreien Spannungskontakten, sind dabei von grundsätzlicher Bedeutung. Die charakteristische Form der vorhergesagten Korrekturen kann dazu dienen, die Struktur und die mikroskopischen Vorgänge im Inneren einer Quanten-Spin- Hall-Probe besser zu verstehen. Ein weiterer grundlegender Mechanismus ist Rückstreuung verursacht durch magnetische Momente. Aus der entsprechenden Analyse der Korrekturen zur Leitfähigkeit ergeben sich interessante Übereinstimmungen mit aktuellen Experimenten in InAs/GaSb Quantentrögen. KW - Topologischer Isolator KW - Luttinger-Flüssigkeit KW - 1D transport KW - Backscattering KW - Correlated electron effects KW - Transporteigenschaft KW - Elektronischer Transport KW - Dimension 1 Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153450 ER -