TY - THES A1 - Reeg, Johannes T1 - Empirical Studies of Contemporaneous Banking Research T1 - Empirische Studien aktueller Bankenforschung N2 - Banks perform important functions for the economy. Besides financial intermediation, banks provide information, liquidity, maturity- and risk-transformation (Fama, 1985). Banks ensure the transfer of liquidity from depositors to the most profitable investment projects. In addition, they perform important screening and monitoring services over investments hence contributing steadily to the efficient allocation of resources across the economy (Pathan and Faff, 2013). Since banks provide financial services all across the economy, this exposes banks (as opposed to non-banks) to systemic risk: the recent financial crisis revealed that banks can push economies into severe recessions. However, the crisis also revealed that certain bank types appear far more stable than others. For instance, cooperative banks performed better during the crisis than commercial banks. Different business models may reason these performance-differences: cooperative banks focus on relationship lending across their region, hence these banks suffered less from the collapse of the US housing market. Since cooperative banks performed better during the crisis than commercial banks, it is quite surprising that research concerning cooperative banks is highly underrepresented in the literature. For this reason, the following three studies aim to contribute to current literature by examining three independent contemporaneous research questions in the context of cooperative banks. Chapter 2 examines whether cooperative banks benefit from revenue diversification: Current banking literature reveals the recent trend in the overall banking industry that banks may opt for diversification by shifting their revenues to non-interest income. However, existing literature also shows that not every bank benefits from revenue diversification (Mercieca et al., 2007; Stiroh and Rumble, 2006; Goddard et al., 2008). Stiroh and Rumble (2006) find that large commercial banks (US Financial Holding Companies) perceive decreasing performance by shifting revenues towards non-interest income. Revenues from cooperative banks differ from those of commercial banks: commercial banks trade securities and derivatives, sell investment certificates and other trading assets. Concerning the lending business, commercial banks focus on providing loans for medium-sized and large companies rather than for small (private) customers. Cooperative banks rely on commission income (fees) from monetary transactions and selling insurances as a source of non-interest income. They generate most of their interest income by providing loans to small and medium-sized companies as well as to private customers in the region. These differences in revenues raise the question whether findings from Stiroh and Rumble (2006) apply to cooperative banks. For this reason, Chapter 2 evaluates a sample of German cooperative banks over the period 2005 to 2010 and aims to investigate the following research question: which cooperative banks benefit from revenue diversification? Results show that findings from Stiroh and Rumble (2006) do not apply to cooperative banks. Revenue concentration is positive related to risk-adjusted returns (indirect effect) for cooperative banks. At the same time, non-interest income is more profitable than interest income (direct effect). The evaluation of the underlying non-interest income share shows that banks who heavily focus on non-interest income benefit by shifting towards non-interest income. This finding arises due to the fact, that the positive direct effect dominates the negative indirect effect, leading in a positive (and significant) net effect. Furthermore, results reveal a negative net effect for banks who are heavily exposed to interest generating activities. This indicates that shifting to non-interest income decreases risk-adjusted returns for these banks. Consequently, these banks do better by focusing on the interest business. Overall, results show evidence that banks need time to build capabilities, expertise and experience before trading off return and risk efficiently with regard on revenue diversification. Chapter 3 deals with the relation between credit risk, liquidity risk, capital risk and bank efficiency: There has been rising competition in the European banking market due to technological development, deregulation and the introduction of the Euro as a common currency in recent decades. In order to remain competitive banks were forced to improve efficiency. That is, banks try to operate closer to a “best practice” production function in the sense that banks improve the input – output relation. The key question in this context is if banks improve efficiency at a cost of higher risk to compensate decreasing earnings. When it comes to bank risk, a large strand of literature discusses the issue of problem loans. Several studies identify that banks hold large shares of non-performing loans in their portfolio before becoming bankrupt (Barr and Siems, 1994; Demirgüc-Kunt, 1989). According to efficiency, studies show that the average bank generates low profits and incorporates high costs compared to the “best practice” production frontier (Fiordelisi et al., 2011; Williams, 2004). At first glance, these two issues do not seem related. However, Berger and DeYoung (1997) show that banks with poor management are less able to handle their costs (low cost-efficiency) as well as to monitor their debtors in an appropriate manner to ensure loan quality. The negative relationship between cost efficiency and non-performing loans leads to declining capital. Existing studies (e.g. Williams, 2004; Berger and DeYoung, 1997) show that banks with a low level of capital tend to engage in moral hazard behavior, which in turn can push these banks into bankruptcy. However, the business model of cooperative banks is based on the interests of its commonly local customers (the cooperative act: § 1 GenG). This may imply that the common perception of banks engaging in moral hazard behavior may not apply to cooperative banks. Since short-term shareholder interests (as a potential factor for moral hazard behavior) play no role for cooperative banks this may support this notion. Furthermore, liquidity has been widely neglected in the existing literature, since the common perception has been that access to additional liquid funds is not an issue. However, the recent financial crisis revealed that liquidity dried up for many banks due to increased mistrust in the banking sector. Besides investigating moral hazard behavior, using data from 2005 to 2010 this study moves beyond current literature by employing a measure for liquidity risk in order to evaluate how liquidity risk relates to efficiency and capital. Results mostly apply to current literature in this field since the empirical evaluation reveals that lower cost and profit-efficiency Granger-cause increases in credit risk. At the same time, results indicate that credit risk negatively Granger-causes cost and profit-efficiency, hence revealing a bi-directional relationship between these measures. However, most importantly, results also show a positive relationship between capital and credit risk, thus displaying that moral hazard behavior does not apply to cooperative banks. Especially the business model of cooperative banks, which is based on the interests of its commonly local customers (the cooperative act: § 1 GenG) may reason this finding. Contrary to Fiordelisi et al. (2011), results also show a negative relationship between capital and cost-efficiency, indicating that struggling cooperative banks focus on managing their cost-exposure in following periods. Concerning the employed liquidity risk measure, the authors find that banks who hold a high level of liquidity are less active in market related investments and hold high shares of equity capital. This outcome clearly reflects risk-preferences from the management of a bank. Chapter 4 examines governance structures of cooperative banks: The financial crisis of 2007/08 led to huge distortions in the banking market. The failure of Lehman Brothers was the beginning of government interventions in various countries all over the world in order to prevent domestic economies from even further disruptions. In the aftermath of the crisis, politicians and regulators identified governance deficiencies as one major factor that contributed to the crisis. Besides existing studies in the banking literature (e.g. Beltratti and Stulz, 2012; Diamond and Rajan, 2009; Erkens et al., 2012) an OECD study from 2009 supports this notion (Kirkpatrick, 2009). Public debates increased awareness for the need of appropriate governance mechanisms at that time. Consequently, politicians and regulators called for more financial expertise on bank boards. Accordingly, the Basel Committee on Banking Supervision states in principle 2 that “board members should remain qualified, individually and collectively, for their positions. They should understand their oversight and corporate governance role and be able to exercise sound, objective judgement about the affairs of the bank.” (BCBS, 2015). Taking these perceptions into consideration the prevailing question is whether financial experts on bank boards do really foster bank stability? This chapter aims to investigate this question by referring to the study from Minton et al. (2014). In their study, the authors investigate US commercial bank holding companies between the period 2003 and 2008. The authors find that financial experts on the board of US commercial bank holding companies promote pro-cyclical bank performance. Accordingly, the authors question regulators view of more financial experts on the board leading to more banking stability. However, Minton et al. (2014) do not examine whether their findings accrue due to financial experts who act in the interests of shareholders or due to the issue that financial experts may have a more risk-taking attitude (due to a better understanding of financial instruments) than other board members. Supposed that their findings accrue due to financial experts who act in the interests of shareholders. Then financial experts on the board of banks where short-term shareholder interests play no role (cooperative banks) may prove beneficial with regard on bank performance during the crisis as well as in normal times. This would mean that they use their skills and expertise to contribute sustainable growth to the bank. Contrary, if this study reveals pro-cyclical bank performance related to financial experts on the board of cooperative banks, this finding may be addressed solely to the risk-taking attitude of financial experts (since short-term shareholder interests play no role). For this reason, this chapter aims to identify the channel for the relation of financial experts and bank performance by examining the following research question: Do financial experts on the board promote pro-cyclical bank performance in a setting where short-term shareholder interests play no role? Results show that financial experts on the board of cooperative banks (data from 2006 to 2011) do not promote pro-cyclical bank performance. Contrary, results show evidence that financial experts on the board of cooperative banks appear to foster long-term bank stability. This suggests that regulators should consider ownership structure (and hence business model of banks) when imposing new regulatory constraints for financial experts on the bank board. N2 - Banken nehmen wichtige Funktionen innerhalb einer Volkswirtschaft wahr. Innerhalb ihrer Rolle als Finanzintermediär stellen sie Liquidität bereit und übernehmen elementare Aufgaben der Fristen- und Risikotransformation (Fama ,1985). Sie stellen sicher, dass die Liquidität der Depotinhaber den profitabelsten Investitionsprojekten zukommt. Darüber hinaus übernehmen Banken wichtige Prüfungs- und Überwachungsfunktionen über ihre Investitionsprojekte und sorgen damit für eine stetig effiziente Ressourcenallokation innerhalb einer Volkswirtschaft (Pathan and Faff, 2013). Da jedoch Banken ihre Finanzdienstleistungen der gesamten Volkswirtschaft zur Verfügung stellen, erzeugen sie damit auch (im Gegensatz zu Firmen) ein gewisses Systemrisiko: die Finanzkrise 2007 – 2008 hat gezeigt, dass Banken ganze Staaten in eine Rezession ziehen können. Gleichzeitig hat die Krise allerdings auch gezeigt, dass bestimmte Banktypen deutlich stabiler sind als andere. So sind beispielsweise die genossenschaftlichen Volks- und Raiffeisenbanken deutlich besser durch die Krise gekommen als nahezu alle Universalbanken. Genossenschaftsbanken existieren in allen größeren westlichen Volkswirtschaften und nehmen innerhalb dieser oft eine bedeutende Rolle ein. Aufgrund der einerseits hohen Bedeutung von Genossenschaftsbanken in den genannten Volkswirtschaften und der andererseits vergleichsweise geringen Beachtung in der Literatur, ist es das Ziel dieser Dissertation mit den folgenden drei empirischen Studien die bestehende Forschung der Genossenschaftsbanken voranzutreiben. Die drei empirischen Studien beschäftigen sich mit jeweils unabhängigen Forschungsfragen, die für den Bankensektor in jüngster Zeit von hoher Relevanz sind. Kapitel 2 beschäftigt sich mit der Frage, welche Genossenschaftsbanken von einer Einnahmendiversifikation profitieren können: bestehende Literatur offenbart den Trend innerhalb des Bankensektors, wonach Banken nach Diversifikation streben, indem sie ihre Einnahmen immer stärker im zinsunabhängigen Geschäft generieren. Jedoch zeigt sich in der Literatur ebenfalls, dass längst nicht alle Banken durch die Einnahmendiversifikation profitieren (Mercieca et al., 2007; Stiroh and Rumble, 2006; Goddard et al., 2008). Bei der Untersuchung von Genossenschaftsbanken ergibt sich folgendes Bild: es profitieren diejenigen Banken von einer weiteren Einnahmendiversifikation, welche bereits einen hohen Anteil ihrer Einnahmen durch das zinsunabhängige Geschäft generieren. Des Weiteren zeigt die Untersuchung einen negativen Nettoeffekt für diejenigen Banken, welche den Großteil ihrer Einnahmen durch das Zinsgeschäft generieren. Insgesamt deuten die Hinweise der empirischen Untersuchung darauf hin, dass Banken eine gewisse Zeit benötigen um entsprechende Expertise und Erfahrung aufzubauen damit eine Einnahmendiversifikation eine konkurrenzfähige risikoadjustierte Rendite erzeugt. Kapitel 3 beschäftigt sich mit der Beziehung zwischen dem Risiko, der Kapitalausstattung und der Effizienz einer Bank. Das Geschäftsmodell von Genossenschaftsbanken beruht auf der Förderung der Interessen der Mitglieder (§ 1 GenG). Das legt die Vermutung nahe, dass die in der Literatur weit verbreitete Ansicht des moralischen Risikoverhaltens nicht auf Genossenschaftsbanken zutrifft. Darüber hinaus könnten die besonderen Governance-Strukturen von Genossenschaftsbanken diese These stützen: kurzfristige Eigentümerinteressen als mögliche Ursache für moralisches Risikoverhalten spielen bei Genossenschaftsbanken keine Rolle. Die Ergebnisse der empirischen Untersuchung von Genossenschaftsbanken zeigen, dass eine niedrigere Kosten- und Gewinneffizienz zu einem höheren Kreditrisiko führt. Gleichzeitig bestätigen die Ergebnisse, dass ein negativer Zusammenhang zwischen dem Kreditrisiko von Banken und deren Kosten- und Gewinneffizienz besteht. Als zentraler Unterschied zu bestehenden Studien zeigt sich jedoch, dass ein positiver Zusammenhang zwischen der Eigenkapitalposition und dem Kreditrisiko besteht. Das bedeutet, dass moralisches Risikoverhalten („moral hazard“) bei Genossenschaftsbanken, wie bereits vermutet, nicht stattfindet. Insbesondere der Zweck der Genossenschaftsbanken (§ 1 GenG) und die damit einhergehenden besonderen Governance-Strukturen sind nach Ansicht der Autoren die wesentliche Begründung für diese Erkenntnis. Kapitel 4 widmet sich den Governance-Strukturen von Genossenschaftsbanken. Speziell wird in diesem Kapitel die Forschungsfrage behandelt, ob Finanzexperten im Aufsichtsrat von Genossenschaftsbanken zu einer prozyklischen Bankperformance führen. Dieser Zusammenhang wurde in der Studie von Minton, Taillard und Williamson (2014) bei kapitalmarktorientierten Banken aufgezeigt. Die Ergebnisse der Genossenschaftsbanken hingegen zeigen, dass Finanzexperten in den Aufsichtsräten von Genossenschaftsbanken im Zeitraum von 2006 bis 2011 keine prozyklische Bankperformance erzeugen. Im Gegenteil, die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Finanzexperten in den Aufsichtsräten von Genossenschaftsbanken eine langfristige Stabilität der Banken gewährleisten. In der Konsequenz bedeutet das, dass Regulatoren die Eigentümerstrukturen (und damit das Geschäftsmodell) von Banken berücksichtigen sollten, wenn sie neue regulatorische Anforderungen hinsichtlich Finanzexperten in den Aufsichtsräten von Banken einführen. KW - cooperative diversification KW - Genossenschaftsbanken KW - performance KW - banksrevenue KW - risk KW - profitability KW - efficiency KW - Aufsichtsrat KW - Diversifikation KW - Risiko Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153581 ER - TY - THES A1 - Schmid, Sophie Petra T1 - katheterassoziierte Thrombosen bei pädiatrischen Patienten mit maligner Erkrankung - eine retrospektive Studie über fünf Jahre T1 - Thrombosis as a complication of central venous access in pediatric patients 1 with malignancies: A 5-year single-center experience N2 - Background: Reliable central venous access (CVC) is essential for hematology–oncology patients since frequent puncture of peripheral veins—e.g., for chemotherapy, antibiotic administration, repeated blood sampling, and monitoring—can cause unacceptable pain and psychological trauma, as well as severe side effects in cases of extravasation of chemotherapy drugs. However, CVC lines still carry major risk factors, including thrombosis, infection (e.g., entry site, tunnel, and luminal infections), and catheter dislocation, leakage, or breakage. Methods: Here we performed a retrospective database analysis to determine the incidence of CVC-associated thrombosis in a single-center cohort of 448 pediatric oncologic patients, and to analyze whether any subgroup of patients was at increased risk and thus might benefit from prophylactic anticoagulation. Results: Of the 448 patients, 269 consecutive patients received a CVC, and 55 of these 269 patients (20%) also had a thrombosis. Of these 55 patients, 43 had at least one CVC-associated thrombosis (total number of CVC-associated thrombosis: n = 52). Among all patients, the median duration of CVC exposure was 464 days. Regarding exposure time, no significant difference was found between patients with and without CVC-associated thrombosis. Subclavia catheters and advanced tumor stages seem to be the main risk factors for the development of CVC-associated thrombosis, whereas pharmacologic prophylaxis did not seem to have a relevant impact on the rate of thrombosis. Conclusions: We conclude that pediatric surgeons and oncologists should pay close attention to ensuring optimal and accurate CVC placement, as this appears the most effective tool tom minimize CVC-associated complications. N2 - Mit der vermehrten Nutzung zentralvenöser Katheter in der Pädiatrie stieg die Inzidenz der katheterassoziierten Komplikationen, darunter auch das Auftreten von katheterassoziierten Thrombosen, in den letzten Jahren an. Aufgrund der geringen Studienzahl und großer Unterschiede zwischen den existierenden Studien gibt es diesbezüglich für pädiatrische Patienten bisher noch wenig evidentes Wissen. Ziel dieser Promotionsarbeit war es einerseits, eine aktuelle epidemiologische Erhebung der katheterassoziierten Thrombose bei onkologisch pädiatrischen Patienten durchzuführen. Zum anderen sollten Zusammenhänge zwischen patienten-/diagnose/katheterspezifischen Charakteristika und dem Auftreten katheterassoziierter Thrombosen erfasst werden, um mögliche Risikogruppen ausfindig zu machen, welche möglicherweise von der Anwendung präventiver Maßnahmen profitieren. Zu diesem Zweck wurde die retrospektive Untersuchung an der onkologisch pädiatrischen Abteilung der Universitätskinderklinik Würzburg über den Zeitraum von 2008 bis 2012 durchgeführt. Mittels der Datenerhebung über das klinikinterne SAP-System sowie anhand der Durchsicht von Patientenakten wurden insgesamt 448 neu diagnostizierte onkologisch pädiatrische Patienten, darunter 43 mit katheterassoziierter Thrombose, in die retrospektive Erhebung eingeschlossen. Durch die statistische Auswertung der Daten konnte eine Inzidenz von 15.9% der katheterassoziierten Thrombose berechnet werden, wobei die Anzahl der neu aufgetretenen, dokumentierten Thrombosefälle im Laufe der beobachteten Jahre um fast das Doppelte anstiegen. Obwohl weder Geschlecht noch Alter als Risikofaktor für das Auftreten von katheterassoziierten Thrombosen identifiziert wurden, waren die weiblichen Patienten zum Zeitpunkt der Thrombose signifikant älter als die männlichen. Auf der Suche nach weiteren Risikofaktoren der katheterassoziierten Thrombose, konnten wir überdies feststellen, dass die Anwendung von Asparaginase Therapie signifikant mit dem Auftreten von Thrombosen assoziiert war. Neben der Evaluation des thrombotischen Einflusses onkologischer Medikamente beobachteten wir, dass überlebende sowie die an ihrer Primärdiagnose verstorbenen Patienten mit fortschreitender Erkrankung mehr thrombotische Ereignisse zu verzeichnen hatten, als jene in kompletter Remission. Wir konnten folglich also in unseren Daten einen Zusammenhang zwischen Krankheitsstadium und Auftreten von katheterassoziierten Thrombosen nachweisen. Neben der Evaluation von patienten- und diagnoseassoziierter Risikofaktoren untersuchten wir auch, ob die erhobenen Parameter des implantierten Katheters mit einer erhöhten Thromboseinzidenz einhergingen. Dabei zeigte die Statistik unserer Daten, dass die in die Vena subclavia implantierten Katheter häufiger mit Thrombosen assoziiert waren als Katheter in der Vena jugularis externa und Vena cephalica. Bezüglich der klinischen Manifestation der katheterassoziierten Thrombosen ergab die Auswertung unserer Daten zuletzt, dass sich der Großteil der Thrombosen anhand von Katheterdysfunktion manifestierte, während nur wenige Thrombosen mit klinischen Symptomen, wie lokalen Schmerzen, Schwellung von Arm, Hals und Gesicht, Ödembildung, Dilatation und Kollateralisierung oberflächlicher Venen einhergingen. Wie in der Literatur weitgehend bekannt, konnten wir das thrombotische Risiko von Asparaginase Therapie bestätigen, wobei die Veränderung der Zusammensetzung der Blutgerinnungsfaktoren möglicherweise eine Rolle spielt. Auch das erhöhte Thromboserisiko der Implantation zentralvenöser Katheter in die Vena subclavia wurde bereits in anderen Studien beobachtet und konnte in unserer pädiatrischen Kohorte bestätigt werden. Bezüglich des Zusammenhangs zwischen Tumorprogress und der erhöhten Inzidenz katheterassoziierter Thrombosen vermuten wir anhand unserer Daten und der vorliegenden Daten aus dem adulten Bereich, dass tumorspezifische Faktoren wie beispielsweise Metastasierung mit sekundärer Stase, Immobilisation, Dehydratation und Inflammation in der letzten Lebensphase zu einem erhöhten Risiko von Katheter assoziierten Thrombosen beitragen könnten. Insgesamt ist die aktuelle Evidenz von Risikofaktoren katheterassoziierter Thrombosen in pädiatrischen Kohorten sehr limitiert. Prospektive, groß angelegte Studien werden daher dringend benötigt. Anhand der von uns durchgeführten Studie konnte gezeigt werden, dass ein Zusammenspiel aus bestimmten patientenspezifischer, tumor sowie katheter assoziierter Faktoren auf das Auftreten katheterbedingter Thrombosen Einfluss nehmen kann. Da diese gefundenen Risikofaktoren mittels unserer retrospektiven Studie in erster Linie Hypothesen darstellen, die noch nicht eindeutig verifiziert werden können, sollten die beobachteten Tendenzen als auch Signifikanzen in einer größer angelegten prospektiven Studie evaluiert werden. Bei der Konzeption zukünftiger Studien sollte daher besonders auf die Definition von Thrombose, die Zusammensetzung des Patientenkollektivs sowie die diagnostischen Mittel zur Erhebung der Daten geachtet werden, um eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten. Ein weiteres Ziel für die Zukunft besteht darin, den Nutzen therapeutischer Antikoagulation, sowie primärer und sekundärer Prophylaxe der katheterassoziierten Thrombose, wie auch weitere thromboseassoziierte Risikofaktoren bei kindlichmalignen Grunderkrankungen zu evaluieren, um auf Grundlage evidenter Daten allgemeingültige Empfehlungen zur optimalen Thromboseprävention aussprechen zu können. KW - zentral venöser Katheter KW - Thrombose KW - Port Thrombose KW - Pädiatrie KW - onkologisch pädiatrische Patienten Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149395 ER - TY - THES A1 - Nashed, Alexander T1 - Entwicklung spinnfähiger Precursorpolymere zur Herstellung nicht-oxidischer Keramikfasern T1 - Development of spinnable precursor polymers for the production of non-oxide ceramic fibers N2 - Ausgehend von chlorhaltigem Oligosilan, erhalten durch Disproportionierung der „Disilan-Fraktion“ der Müller-Rochow-Synthese, wurde mit verschiedenen Aminen dechloriert bzw. strukturell modifiziert. Die auf diese Weise in das Oligosilan eingeführten Baugruppen wurden spektroskopisch und durch Vergleich mit geeigneten Modellverbindungen identifiziert. Vernetzungsgrad und keramische Ausbeute der erzeugten Materialen wurden bestimmt. Mit Ammoniak oder einwertigen Aminen wie Methylamin werden Produkte erhalten, die sich nicht zu Keramikfasern verarbeiten lassen. Letzteres scheitert daran, dass entweder keine signifikante Molekulargewichtserhöhung des Oligosilans erreicht wird, oder führt dazu, dass das Oligomer vergelt und damit in Toluol unlöslich wird. Durch Umsetzung des Oligosilans mit zweiwertigen Aminen wie EDA oder TMDA als Vernetzungsreagenz gelang es, eine Syntheseroute zu entwickeln, die – anders als bei der am ISC etablierten Route – keinen thermischen Vernetzungsschritt erfordert, d.h. die gesamte Synthese findet bei Temperaturen ≤200 °C statt. Hierbei wird eine kontrollierbare Erhöhung des Molekulargewichts erreicht. Die Verwendung von TMDA hat gegenüber EDA den Vorteil, dass aufgrund des Ausbleibens von Ringbildung ein höher vernetztes Polymer erhalten wird. Darüber hinaus wurde gefunden, dass Grünfasern während der Pyrolyse durch radikalisch vernetzbare Gruppen (C=C-Doppelbindungen) im Polymer stabilisiert werden können. Diese Gruppen lassen sich entweder durch Dechlorierung mit Allylamin oder durch Umsetzung mit Vinyl-Grignard-Reagenzien einführen. Allylamin erwies sich hierbei als geeigneter, da es preiswerter und leichter handhabbar ist und außerdem – im Gegensatz zu Vinyl-Grignard-Reagenzien – eine vollständige Dechlorierung des Polymers gestattet. Alle Polymere wurden auf ihre Verarbeitbarkeit zu Grün- und anschließend zu Keramikfasern untersucht. Hierbei wurde gefunden, dass die im Hinblick auf die Eigenschaften der resultierenden Keramikfasern günstigste Rezeptur in der Umsetzung eines zuvor mit DMA vollständig dechlorierten Oligosilans mit 18,2 mol-% TMDA und 40 mol-% Allylamin (bezogen auf NMe2-Gruppen) besteht. Die aus diesem Polymer erhaltenen Keramikfasern zeigen die für noch nicht technisch ausgereifte, im Stadium der Entwicklung befindliche Fasern typischen Festigkeiten und entsprechen damit denjenigen, die auf der am ISC bereits etablierten Route erhältlich sind. Dies macht sie zu aussichtsreichen Kandidaten für die weitere Optimierung. N2 - Based on chlorine containing oligosilane which is synthesized via disproportionation of the “disilane fraction” of the Müller-Rochow synthesis, there have been dechlorinations respectively structural modifications with different amines. The structural components introduced into the oligosilane by this means were identified spectroscopically and by comparison with appropriate model compounds. The degree of crosslinking and the ceramic yield of the generated materials were detected. By the use of ammonia or primary amines like methylamine products are generated which cannot be converted to ceramic fibers. The latter fails because either no significant increase of the molecular weight of the oligosilane is obtained or the oligosilane gels and becomes insoluble in toluene. By the reaction of oligosilane with secondary amines like EDA or TMDA as a crosslinking reagent it succeeded to develop a synthesis route which – different from the route established at the ISC – doesn’t require any thermic crosslinking step what means that the whole synthesis takes place at temperatures ≤200°C. In this connection a controllable increase of the molecular weight is reached. The use of TMDA has the advantage over EDA that due to the absence of ring formation a higher cross-linked polymer is obtained. Furthermore it was found that green fibers can be stabilized during pyrolysis with radically curable groups (C=C double bonds) inside the polymer. These groups can be introduced either by dechlorination with allylamine or by reaction with vinyl Grignard reagents. Allylamine was proven to be more suitable because it is low-cost and easier to handle and besides – in comparison to vinyl Grignard reagents – it allows a complete dechlorination of the polymer. All polymers were analyzed concerning their processability to green and subsequent to ceramic fibers. Here it was found that the most favorable recipe with respect to the properties of the resulting ceramic fibers consists in the reaction of fully with DMA dechlorinated oligosilane with 18.2 mol-% TMDA and 40 mol-% allylamine (based on NMe2-groups). The ceramic fibers obtained from this polymer show typical stabilities as they are not yet technically mature and in the stage of development. For this reason they correlate with the ones which are already available by the established route at the ISC. This makes them to promising candidates for further optimization. KW - Keramikfaser KW - Polymerisation KW - Oligosilane KW - ceramic fibers KW - Precursorpolymer KW - SiC Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138517 ER - TY - THES A1 - Sharan, Malvika T1 - Bio-computational identification and characterization of RNA-binding proteins in bacteria T1 - Bioinformatische Identifikation und Charakterisierung von RNA-bindenden Proteinen in Bakterien N2 - RNA-binding proteins (RBPs) have been extensively studied in eukaryotes, where they post-transcriptionally regulate many cellular events including RNA transport, translation, and stability. Experimental techniques, such as cross-linking and co-purification followed by either mass spectrometry or RNA sequencing has enabled the identification and characterization of RBPs, their conserved RNA-binding domains (RBDs), and the regulatory roles of these proteins on a genome-wide scale. These developments in quantitative, high-resolution, and high-throughput screening techniques have greatly expanded our understanding of RBPs in human and yeast cells. In contrast, our knowledge of number and potential diversity of RBPs in bacteria is comparatively poor, in part due to the technical challenges associated with existing global screening approaches developed in eukaryotes. Genome- and proteome-wide screening approaches performed in silico may circumvent these technical issues to obtain a broad picture of the RNA interactome of bacteria and identify strong RBP candidates for more detailed experimental study. Here, I report APRICOT (“Analyzing Protein RNA Interaction by Combined Output Technique”), a computational pipeline for the sequence-based identification and characterization of candidate RNA-binding proteins encoded in the genomes of all domains of life using RBDs known from experimental studies. The pipeline identifies functional motifs in protein sequences of an input proteome using position-specific scoring matrices and hidden Markov models of all conserved domains available in the databases and then statistically score them based on a series of sequence-based features. Subsequently, APRICOT identifies putative RBPs and characterizes them according to functionally relevant structural properties. APRICOT performed better than other existing tools for the sequence-based prediction on the known RBP data sets. The applications and adaptability of the software was demonstrated on several large bacterial RBP data sets including the complete proteome of Salmonella Typhimurium strain SL1344. APRICOT reported 1068 Salmonella proteins as RBP candidates, which were subsequently categorized using the RBDs that have been reported in both eukaryotic and bacterial proteins. A set of 131 strong RBP candidates was selected for experimental confirmation and characterization of RNA-binding activity using RNA co-immunoprecipitation followed by high-throughput sequencing (RIP-Seq) experiments. Based on the relative abundance of transcripts across the RIP-Seq libraries, a catalogue of enriched genes was established for each candidate, which shows the RNA-binding potential of 90% of these proteins. Furthermore, the direct targets of few of these putative RBPs were validated by means of cross-linking and co-immunoprecipitation (CLIP) experiments. This thesis presents the computational pipeline APRICOT for the global screening of protein primary sequences for potential RBPs in bacteria using RBD information from all kingdoms of life. Furthermore, it provides the first bio-computational resource of putative RBPs in Salmonella, which could now be further studied for their biological and regulatory roles. The command line tool and its documentation are available at https://malvikasharan.github.io/APRICOT/. N2 - RNA-bindende Proteine (RBPs) wurden umfangreich in Eukaryoten erforscht, in denen sie viele Prozesse wie RNA-Transport, -Translation und -Stabilität post-transkriptionell regulieren. Experimentelle Methoden wie Cross-linking and Koimmunpräzipitation mit nachfolgedener Massenspektromentrie / RNA-Sequenzierung ermöglichten eine weitreichende Charakterisierung von RBPs, RNA-bindenden Domänen (RBDs) und deren regulatorischen Rollen in eukaryotischen Spezies wie Mensch und Hefe. Weitere Entwicklungen im Bereich der hochdurchsatzbasierten Screeningverfahren konnten das Verständnis von RBPs in Eukaryoten enorm erweitern. Im Gegensatz dazu ist das Wissen über die Anzahl und die potenzielle Vielfalt von RBPs in Bakterien dürftig. In der vorliegenden Arbeit präsentiere ich APRICOT, eine bioinformatische Pipeline zur sequenzbasierten Identifikation und Charakterisierung von Proteinen aller Domänen des Lebens, die auf RBD-Informationen aus experimentellen Studien aufbaut. Die Pipeline nutzt Position Specific Scoring Matrices und Hidden-MarkovModelle konservierter Domänen, um funktionelle Motive in Proteinsequenzen zu identifizieren und diese anhand von sequenzbasierter Eigenschaften statistisch zu bewerten. Anschließend identifiziert APRICOT mögliche RBPs und charakterisiert auf Basis ihrer biologischeren Eigenschaften. In Vergleichen mit ähnlichen Werkzeugen übertraf APRICOT andere Programme zur sequenzbasierten Vorhersage von RBPs. Die Anwendungsöglichkeiten und die Flexibilität der Software wird am Beispiel einiger großer RBP-Kollektionen, die auch das komplette Proteom von Salmonella Typhimurium SL1344 beinhalten, dargelegt. APRICOT identifiziert 1068 Proteine von Salmonella als RBP-Kandidaten, die anschließend unter Nutzung der bereits bekannten bakteriellen und eukaryotischen RBDs klassifiziert wurden. 131 der RBP-Kandidaten wurden zur Charakterisierung durch RNA co-immunoprecipitation followed by high-throughput sequencing (RIP-seq) ausgewählt. Basierend auf der relativen Menge an Transkripten in den RIP-seq-Bibliotheken wurde ein Katalog von angereicherten Genen erstellt, der auf eine potentielle RNA-bindende Funktion in 90% dieser Proteine hindeutet. Weiterhin wurden die Bindungstellen einiger dieser möglichen RBPs mit Cross-linking and Co-immunoprecipitation (CLIP) bestimmt. Diese Doktorarbeit beschreibt die bioinformatische Pipeline APRICOT, die ein globales Screening von RBPs in Bakterien anhand von Informationen bekannter RBDs ermöglicht. Zudem enthält sie eine Zusammenstellung aller potentieller RPS in Salmonella, die nun auf ihre biologsche Funktion hin untersucht werden können. Das Kommondozeilen-Programm und seine Dokumentation sind auf https://malvikasharan.github.io/APRICOT/ verfügbar. KW - Bioinformatics Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153573 ER - TY - THES A1 - Meduri, Rajyalakshmi T1 - Elucidation of an intricate surveillance network for cellular U snRNP homeostasis T1 - Identifizierung eines komplexen Überwachungssystems für die Aufrechterhaltung der zellulären U snRNP-Homöostase N2 - Spliceosomal U-rich small ribonucleoprotein particles (U snRNPs) are the major building blocks of the nuclear pre-mRNA splicing machinery. The core composition of U snRNPs includes the name giving U snRNA and a set of seven common (Sm) proteins termed Sm B/B’, D1, D2, D3, E, F and G. These Sm proteins are arranged in the form of a toroidal ring on the single stranded conserved sequence element in the snRNA to form the Sm core domain. Even though U snRNPs assemble spontaneously in vitro, their assembly in vivo requires an amazingly large number of trans-acting assembly factors united in the Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) and the Survival Motor Neuron (SMN) complexes. The cytoplasmic assembly pathway of U snRNPs can be divided into the early and the late phase. The early phase is dominated by the assembly chaperone, pICln, a subunit of the PRMT5 complex. This factor binds to Sm proteins and delivers them in a pICln-bound form to the PRMT5 complex. The early assembly phase then segregates into two lines. In one assembly line, a stable hexameric ring intermediate (6S complex) composed of pICln and the five Sm proteins D1, D2, F, E and G, is formed. This intermediate forms at the PRMT5 complex but dissociates from the latter upon completion of its assembly. Within the 6S complex, these Sm proteins are pre-organized into respective spatial positions adopted in the assembled U snRNP. The other assembly line forms a protein trimer composed of pICln, Sm B/B’ and D3, which unlike the 6S complex is not released from the PRMT5 complex. As a consequence of their association with pICln, Sm proteins are kinetically trapped and fail to proceed in the assembly pathway. The late phase of the U snRNP formation is dominated by the SMN complex, which resolves this kinetic trap by dissociating pICln from the pre-organized Sm proteins and, subsequently catalyzes the loading of the Sm proteins on the U snRNA. Even though basic principles of U snRNP assembly have been understood in some detail, the question arises as to why cells employ sophisticated assembly machinery for the assembly despite the reaction occurring spontaneously in vitro. A few studies have shown that the system works towards rendering specificity to the assembly reaction. However, Sm proteins in their free form expose hydrophobic surfaces to the cytosolic solvent. Hence, I reasoned that the assembly machinery of snRNPs might also prevent Sm protein aggregation. In this thesis, I describe the work that leads to the discovery of a multi-layered regulatory network for Sm proteins involving post-transcriptional and post-translational surveillance mechanisms. Here, I show that the reduced level of SMN (a key assembly factor of the late phase) leads to the initial tailback of Sm proteins over pICln followed by the transcriptional down regulation of Sm protein encoding mRNAs. In contrast, depletion of pICln, a key factor of the early phase, results in the retention of Sm proteins on the ribosomes followed by their degradation via autophagy. Furthermore, I show that exceeding levels of Sm proteins over pICln caused by overexpression results in aggregation and mis-localization of Sm proteins. Thus, my findings uncover a complex regulatory network that helps to maintain the cellular U snRNP homeostasis by either preventing or clearing the unassembled Sm protein aggregates when they are not faithfully incorporated into the U snRNPs. N2 - Eukaryontische mRNA Moleküle werden häufig als Vorläufer (prä-mRNAs) hergestellt, und durch diverse Prozessierungschritte zur reifen Form umgewandelt. Ein wichtiger Schritt ist hierbei die Spleißreaktion, welche das Herausschneiden von Introns und die Ligation der Exons zur reifen mRNA katalysiert. Dieser Prozess wird durch das sog. Spleißosom ermöglicht, einer makromolekularen Maschinerie, deren wichtigste Bausteine Uridin-reiche kleine Ribonukleoproteinpartikel (U snRNPs) sind. Die spleißosomalen U snRNPs bestehen aus kleinen nicht-codierenden RNAs (U snRNA) sowie spezifischen und allgemeinen Proteinen. Während die spezifischen Proteine definierte Funktionen im Spleißprozess vermitteln, haben die allgemeinen Proteine, auch Sm Proteine genannt, primär strukturelle Funktion und vermitteln wichtige Schritte der U snRNP Biogenese. Jedes U snRNP Partikel enthält sieben Sm-Proteine (Sm B/B’, D1, D2, D3, E, F, G), die sich ringförmig an einen einzelsträngigen Bereich der U snRNPs anlagern und so eine toroidale Sm Corestruktur ausbilden. Obwohl die Zusammenlagerung dieses Sm Cores in vitro spontan erfolgt, werden hierfür in vivo trans-agierende Assemblierungsfaktoren benötigt. Diese agieren im Kontext zweier miteinander kooperierender Einheiten, die als PRMT5- und SMN-Komplex bezeichnet werden. Die initiale Phase wird vom Assemblierungs-Chaperon pICln dominiert, welches eine Untereinheit des PRMT5-Komplexes darstellt. Dieser Faktor stabilisiert die Sm-Proteine in höhergeordneten oligomeren Einheiten, die als Bausteine für die spätere Zusammenlagerungsreaktion dienen. pICln-assoziierte Sm-Proteine sind jedoch kinetisch gefangen und können daher nicht spontan auf die snRNA geladen werden. Diese Funktion übernimmt der SMN-Komplex, indem er die pICln-Sm Proteinkomplexe bindet und gleichzeitig pICln dissoziiert. Der SMN-Komplex fügt dann im letzten Schritt die Sm Proteine und die snRNA zum Sm Core zusammen. Es stellte sich die prinzipielle Frage, weshalb Zellen für die U snRNP Biogenese eine komplexe Maschinerie ermöglichen, wenn dieselbe Reaktion in vitro auch spontan erfolgen kann. Eine Hypothese, die dieser Arbeit zu Grunde lag, war, dass das PRMT5/SMN System in vivo notwendig ist, um die unspezifische Aggregation der hydrophoben Sm Proteine zu vermeiden und deren spezifische Zusammenlagerung mit den snRNAs zu ermöglichen. In der vorliegenden Arbeit werden Experimente geschildert, die diese Hypothese bestätigen und ein vielschichtiges regulatorisches post-transkriptionelles und post-translationales Netzwerk für die Sm-Proteine aufdeckten. Es wird gezeigt, dass eine verringerte Menge an SMN, dem Schlüsselfaktor der späten Zusammenlagerungs-Phase, zu einem anfänglichen Rückstau der Sm-Proteine an pICln zur Folge hat. Dieser Rückstau führt in einer späteren Phase zur Herunterregulierung der mRNAs, die für die Sm-Proteine codieren. Im Gegensatz dazu resultiert das Fehlen von pICln darin, dass die Sm-Proteine nicht in den Zusammenlagerungsweg eintreten können und statt dessen durch Autophagie degradiert werden. Wird die Degradation der Sm Proteine unterdrückt, komm es zu deren Delokalisation in der Zelle und Aggregation in unphysiologischen Strukturen. Die Daten offenbaren ein komplexes Regulationsnetzwerk, das die zelluläre U snRNP-Homöostase aufrechterhält und Zellen vor potentiell toxischer Proteinaggregation bewahrt. KW - U snRNPs KW - SMN KW - pICln KW - homeostasis Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143173 ER - TY - THES A1 - Gutermuth, Timo T1 - Identifizierung und Charakterisierung des Signalweges zur Aktivierung von Anionenkanälen während des Pollenschlauchwachstums T1 - Identification and characterization of union channel activation during pollen tube growth N2 - Pollenschläuche sind ein Modellsystem zur Untersuchung pflanzlicher Wachstumsprozesse. Zellwachstum in Pollenschläuchen zeichnet sich durch den gerichteten Transport und Fusion von Vesikeln mit der apikalen Zellmembran des Pollenschlauchs aus. Der Vesikeltransport erfolgt entlang des Pollenschlauchs durch Aktin-Filamente bis an die Organell- und Zytoskelett-freie apikale Zone, wo sich die Vesikel sammeln und in oszillierenden Wachstumsschüben mit der apikalen Zellmembran fusionieren (Yang et al., 1998; Zonia et al., 2001, Gu et al., 2005; Chen et al., 2003; Gu et al., 2005; de Graaf et al., 2005; Lee et al., 2008; Cheung et al., 2010; Quin und Yang et al., 2011). Die polaren Wachstumsprozesse des Pollenschlauches sind an ein Ionenflussmuster gekoppelt, welches durch den Einsatz der Vibrating Probe-Technik zeitlich aufgelöst werden konnten. Es konnte ein zeitversetzter oszillierender Einstrom von Calcium, Kalium und Protonen sowie der zeitgleich mit den Wachstumsschüben auftretende oszillierende Ausstrom von Chlorid aus der Pollenschlauchspitze nachgewiesen werden (Kühtreiber und Jaffe et al., 1990; Holdaway-Clarke et al., 1997; Feijo et al., 1999, Messerli et al., 1999, Zonia et al., 2001). Die Inhibierung des Chloridausstroms resultiert in einem sofortigen Wachstumsstopp und verdeutlicht die Notwendigkeit des Anionenausstroms für das polare Zellwachstum in Pollenschläuchen (Breygina et al., 2009). Durch die in dieser Arbeit durchgeführten Experimente konnten die an dem Anionenausstrom beteiligten Anionenkanäle, sowie deren Ca2+-abhängigen regulatorischen Komponenten identifiziert und mit Hilfe der TEVC-Technik elektrophysiologisch an intakten Arabidopsis thaliana-Pollenschläuchen charakterisiert werden. Weiterhin konnte die physiologische Rolle der für den Anionenausstrom verantwortlichen Kanäle auf das polare Zellwachstum in Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen nachgewiesen werden. Durch Transkriptionsanalysen wurde die Expression des S-Typ-Anionenkanals SLAH3 sowie der R-Typ-Anionenkanäle ALMT12, ALMT13 und ALMT14 in Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen belegt und deren transkriptionelle Regulation durch die Anionenkonzentration und Komposition des Keimungsmediums nachgewiesen werden. Eine elektrophysiologische Charakterisierung an intakten Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen konnte sowohl einen Anstieg der SLAH3 vermittelten S-Typ-Ströme, als auch ALMT12-, ALMT13- und ALMT14 vermittelte R Typ-Anionenströme bei steigenden Anionenkonzentrationen im Keimungsmedium nachweisen. Die Charakterisierung der Verlustmutanten von SLAH3, ALMT12, ALMT13 und ALMT14 resultierte in einer Abnahme des Anionenausstroms und einer Reduktion des Längenwachstums der getesteten Mutanten. Es konnten ebenfalls die regulatorischen Komponenten der Signalkette zur Anionenkanalaktivierung identifiziert werden. Die Aktivierung von SLAH3 und ALMT12 durch die Calcium-abhängigen Kinasen CPK2, CPK20 und CPK6 aus Arabidopsis thaliana Pollenschläuchen konnte mittels einer Kombination von elektrophysiologischen- und molekularbiologischen Techniken nachgewiesen werden. Somit wurden nicht nur die für den Anionenausstrom verantwortlichen Anionenkanäle identifiziert, sondern auch die Signalkette zu deren Aktivierung durch spitzenlokalisierte Calcium-abhängige Kinasen aufgeklärt werden. Diese Signalkaskade führt ebenfalls durch die artifizielle Erhöhung der zytoplasmatischen Calciumkonzentration durch das Calcium-Ionophor A23187 zu einem Anstieg des S Typ- und R Typ Anionenkanalaktivität in Arabidopsis thaliana-Pollenschläuchen. Eine intensivere Charakterisierung des entdeckten Calcium-vermittelten Anionenausstroms erfolgte am transgenen pLat52-Chlorid-Sensor bzw. an YC3.6 Tabak Pollenschläuchen durch die Kombination von TEVC-Technik und Fluoreszensmikroskopie. Dies ermöglichte die simultane Messung der zytoplasmatischen Calcium- bzw. Chloridkonzentration in Nicotiana tabacum Pollenschläuchen bei gleichzeitiger Ableitung der Ganzzellströme. Die elektrophysiologische und fluoreszenzmikroskopische Charakterisierung erbrachte erstmals den Nachweis für eine exklusive Lokalisation von hyperpolarisations-aktivierten Calciumkanälen in der Pollenschlauchspitze, welche sich durch die Verwendung der TEVC-Technik gezielt aktivieren ließen. Diese Aktivierung der spitzenlokalisierten Calciumkanäle induziert den Anionenausstrom durch den Anstieg der apikalen Calciumkonzentration. Die Inhibierung der Calciumkanäle durch den Calciumkanalblocker Lanthan führt zu einem vollständigen Verlust des Calciumeinstroms und des daraus resultierenden Anioneneinstroms. Durch die Inhibierung der Calciumkanäle kommt es gleichzeitig zu einer Akkumulation von Chlorid in der apikalen Zone, die zum Anschwellen der Pollenschlauchspitze führt. Die Inhibierung der Anionenkanäle durch Niflumsäure hat hingegen keinen Einfluss auf den spitzenlokalisierten Calciumeinstrom, sondern reduziert nur den gemessenen Anionenausstrom. Somit wird ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung der apikalen Ca2+-Konzentration und einer Anionenkanalaktivierung weiter verdeutlicht. Durch die Anwendung der TEVC-Technik an intakten Pollenschläuchen konnten erstmals Aktionspotenzial ähnliche Depolarisierungstransienten, welche sich auf die apikale Zone des Pollenschlauchs beschränken und zeitgleich mit dem Anionenausstrom stattfinden, nachgewiesen werden. Durch diese Arbeit kann erstmals ein Modell des Calcium-vermittelten oszillierenden Anionenausstroms aus der Pollenschlauchspitze aufgestellt werden. Dieses verknüpft die Regulation der beteiligten R-Typ-Anionenkanäle ALMT12, ALMT13 und ALMT14 und des S-Typ-Anionenkanals SLAH3 durch die Calcium-abhängigen Kinasen CPK2, CPK20 und CPK6 mit dem spitzenlokalisierten oszillierenden Calciumeinstrom. Das Modell verdeutlicht die physiologische Bedeutung des simultanen Ca2+-Ein- und Anionenausstroms für das polare Zellwachstum von Pollenschläuchen.   N2 - In this study pollen tubes were used as a model cell system to study plant polar growth. Polar cell growth is characterized by a vectorial transport of vesicles to the apical dome of pollen tubes. Vesicles fuse with the apical plasma membrane leading to a polar elongation of the tube tip. Vesicle transport to the clear zone is mediated by F actine bundles and these vesicles serve as a pool of membranes for the surface increase. In an oscillatory growth pulse the vesicle move from the clear zone to the apical plasma membrane in order to fuse with the plasma membrane (Yang et al., 1998; Zonia et al., 2001, Gu et al., 2005; Chen et al., 2002; Gu et al., 2005; de Graaf et al., 2005; Lee et al., 2008; Cheung et al., 2010; Quin und Yang et al., 2011). Pollen tube elongation is associated with a distinct pattern of ion fluxes that cannot be uncoupled from the growth process. A tip localized influx of calcium, potassium and protons, as well as the simultaneous oscillatory apical efflux of chloride are features of growing pollen tubes (Kühtreiber und Jaffe et al., 1990; Holdaway-Clarke et al., 1997; Feijo et al., 1999, Messerli et al., 1999, Zonia et al., 2001). Inhibition of apical chloride efflux leads to an instantaneous pollen tube growth arrest (Breygina et al., 2009) demonstrating the importance of the oscillatory apical chloride efflux for cell elongation. Within the framework of this dissertation, I was able to identify the anion channels responsible for anion fluxes and to characterize the regulatory components for channel activation by using the TEVC technique in intact pollen tubes. A quantitative analysis of ion channel transcripts in Arabidopsis thaliana pollen tubes via qRT-PCR demonstrated the expression of the S-type anion channel SLAH3, the R-type anion channels ALMT12, ALMT13 and ALMT14 as well as their transcriptional regulation by different anion concentrations. The electrophysiological characterization of the anion currents in intact pollen tubes revealed an anion concentration that depends on an increase in SLAH3 mediated S-type currents and ALMT12, ALMT13 and ALMT14 mediated R-type currents with rising anion concentrations in the germination medium. The electrophysiological characterization of slah3, almt12, almt12 x almt13 and almt12 x almt14 knock-out mutant pollen tubes resulted in decreased anion currents and a reduction in pollen tube length compared to the wild-type. An activation of SLAH3 and ALMT12 by the calcium dependent kinases CPK2, CPK20 and CPK6 in Arabidopsis thaliana pollen tubes was proven with a combination of electrophysiological and molecular biology techniques. Strong evidence is presented here for the regulation of oscillatory anion efflux by simultaneous calcium influx at the pollen tube tip via calcium dependent kinases. An increase of the cytoplasmic calcium concentration by the calcium ionophore A23187 leads to an increase of S-type and R-Type anion channel current in Arabidopsis thaliana pollen tubes. In order to substantiate the hypothesis of a Ca2+-dependent anion channel activation mechanism in pollen tubes a combination of TEVC technique and fluorescence microscopy was applied with transgenic tobacco pollen tubes expressing the genetically encoded anion- and Ca2+-reporters Cl--Sensor and YC3.6, respectively. This technique enabled the simultaneous measurement of the cytoplasmic calcium- or chloride concentration along with voltage-clamp experiments. The application of 1 sec lasting hyperpolarization pulses with the TEVC technique and simultaneous live-cell Ca2+- and anion imaging demonstrated the existence of hyperpolarization activated calcium channels in the pollen tube tip. The activation of the tip localized calcium channels by -200 mV pulses evoked a decrease in apical anion concentration depending on an elevation of the calcium concentration at the pollen tube tip. Inhibition of the calcium channels by lanthan abolished the calcium influx and subsequently the anion efflux. Inhibiting the Ca2+ channels resulted in an apical accumulation of the cytoplasmic anion concentration and led to pollen tube tip swelling. Anion channel inhibition by niflumic acid did not alter tip localized calcium influx providing sufficient evidence for a causal relationship between Ca2+- and anion channel activity. Furthermore, evidence is presented for the existence of membrane potential spikes in the pollen tube tip caused by the Ca2+-dependent anion channel activation that look very similar to action potentials and were located in the pollen tube tip. This local restriction of the Ca2+-dependent anion channel activation to the region of growth shows the necessity of the anion efflux for the pollen tube elongation. On the basis of this dissertation I was able to propose a model of a calcium-dependent anion channel activation mechanism in the pollen tube tip, which involves the R-type anion channels ALMT12, ALMT13 and ALMT14 and the S-type anion channel SLAH3 being regulated by the calcium dependent kinases CPK2, CPK20 and CPK6. The model highlights the physiological relevancy of the interplay between the tip focused anion efflux and Ca2+ influx for the pollen tube growth process.   KW - Pollenschlauch KW - Pollenschlauch Calcium Anionen Kanal Kinase KW - pollen tube calcium anion channel kinase Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139232 ER - TY - THES A1 - Tsoneva, Desislava T1 - Humanized mouse model: a system to study the interactions of human immune system with vaccinia virus-infected human tumors in mice T1 - Humanisiertes Mausmodell: ein System, um die Wechselwirkungen des menschlichen Immunsystems mit Vaccinia-Virus-infizierten humanen Tumoren in Mäusen zu untersuchen N2 - Ein vielversprechender neuer Ansatz zur Behandlung von Krebs beim Menschen ist die Verwendung von onkolytischen Viren, die einen Tumor-spezifischen Tropismus aufweisen. Einer der Top-Kandidaten in diesem Bereich ist das onkolytische Vaccinia Virus (VACV), das bereits vielversprechende Ergebnisse in Tierversuchen und in klinischen Studien gezeigt hat. Aber die von den in vivo in tierischen Modellen erhaltenen Resultate könnten ungenaue Informationen wegen der anatomischen und physiologischen Unterschiede zwischen den Spezies liefern. Andererseits sind Studien in Menschen aufgrund ethischer Erwägungen und potenzieller Toxizität nur limitiert möglich. Die zahlreichen Einschränkungen und Risiken, die mit den Humanstudien verbunden sind, könnten mit der Verwendung eines humanisierten Mausmodells vermieden werden. Die LIVP-1.1.1, GLV-2b372, GLV-1h68, GLV-1h375, GLV-1h376 and GLV-1h377 VACV Stämmen wurden von der Genelux Corporation zur Verfügung gestellt. GLV-2b372 wurde durch Einfügen der TurboFP635 Expressionskassette in den J2R Genlocus des parentalen LIVP-1.1.1-Stammes konstruiert. GLV-1h375, -1h376 and -1h377 kodiert das Gen für den menschlichen CTLA4-blockierenden Einzelketten-Antikörper (CTLA4 scAb). Befunde aus Replikations- and Zytotoxizitätsstudien zeigten, dass alle sechs Viren Tumorzellen infizieren, sich in ihnen replizieren und sie in Zellkultur schließlich ebenso dosis- und zeitabhängig effizient abtöten konnten. CTLA4 scAb und β-Glucuronidase (GusA) Expression sowie Virus Titer in GLV-1h376-infizierten A549-Zellen wurde anhand von ELISA-, β-Glucuronidase- and Standard Plaque-Assays bestimmt. Hierbei zeigte sich eine ausgezeichnete Korrelation mit Korrelationskoeffizienten R2>0.9806. Der durch das GLV-1h376 kodierte CTLA4 scAb wurde erfolgreich aus Überständen von infizierten CV-1-Zellen gereinigt. CTLA4 scAb hat eine hohe in-vitro-Affinität zu seinem menschlichen CTLA4-Zielmolekül sowie abwesende Kreuzreaktivität gegenüber murine CTLA4 gezeigt. CTLA4 scAb Funktionalität wurde in Jurkat-Zellen bestätigt. LIVP-1.1.1, GLV-2b372, GLV-1h68 und GLV-1h376 wurden auch in nicht-tumorösen und/oder tumortragenden humanisierten Mäusen getestet. Zunächst wurde gezeigt, dass die Injektion von menschlichen CD34+ Stammzellen in die Leber von vorkonditionierten neugeborenen NSG Mäusen zu einer erfolgreichen systemische Rekonstitution mit menschlichen Immunzellen geführt hat. CD19+-B-Zellen, CD4+- und CD8+-CD3+-T-Zellen, NKp46+CD56- und NKp46+CD56+-NK-Zellen sowie CD33+-myeloischen Zellen wurden detektiert. Die Mehrheit der nachgewisenen humanen hämatopoetischen Zellen im Mäuseblut in den ersten Wochen nach der Humanisierung waren CD19+-B-Zellen, und nur ein kleiner Teil waren CD3+-T-Zellen. Mit der Zeit wurde eine signifikante Veränderung in CD19+/CD3+-Verhältnis beobachtet, die parallel zur Abnahme der B-Zellen und einem Anstieg der T-Zellen kam. Die Implantation von A549-Zellen unter die Haut dieser Mäuse führte zu einem progressiven Tumorwachstum. Bildgebende Verfahren zur Detektion von Virus-vermittelter TurboFP635- und GFP-Expression, Standard Plaque Assays sowie immunohistochemische Analysen bestätigten die erfolgreiche Invasion der Viren in die subkutanen Tumoren. Die humane CD45+-Zellpopulation in Tumoren wurde hauptsächlich durch NKp46+CD56bright-NK-Zellen und einen hohen Anteil von aktivierten CD4+- und zytotoxische CD8+-T-Zellen dargestellt. Es wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Kontroll- und LIVP-1.1.1-infizierten Tumoren beobachtet, was darauf hindeutete, dass die Rekrutierung von NK- und aktivierten T-Zellen, mehr Tumorgewebe-spezifisch als Virus-abhängig waren. Die GLV-1h376-vermittelten CTLA4 scAb-Expression in den infizierten Tumoren war ebenfalls nicht in der Lage, die Aktivierung von Tumor-infiltrierenden T-Zellen im Vergleich zur Kontrolle und GLV-1h68-behandelten Mäusen, signifikant zu erhöhen. ELISA-, β-Glucuronidase- and Standard Plaque-Assays zeigten eine eindeutige Korrelation mit den Korrelationskoeffizienten R2>0,9454 zwischen CTLA4 scAb- und GusA-Konzentrationen und Virus Titer in Tumorproben von GLV-1h376-behandelten Mäusen. T-Zellen, die aus der Milz dieser Tumor-tragenden Mäuse isoliert wurden, waren funktionell und konnten erfolgreich mit Beads aktiviert werden. Mehr CD25+ und IFN-ɣ+ T-Zellen wurden in der GLV-1h376-Gruppe gefunden, wahrscheinlich aufgrund der CTLA4-Blockade durch die Virus-vermittelte CTLA4 scAb-Expression in den Mäusen. Außerdem wurde eine höhere Konzentration von IL-2 in dem Kulturüberstand von diesen Splenozyten im Vergleich zu Kontrollproben nachgewiesen. Im Gegensatz zu der Aktivierung mit Beads konnten T-Zellen von allen drei Maus-Gruppen nicht durch A549 Tumorzellen ex vivo aktiviert werden. Unser Mausmodell hat den besonderen Vorteil, dass sich Tumoren unter der Haut der humanisierten Mäuse entwickeln, was eine genaue Überwachung des Tumorwachstums und Auswertung der onkolytischen Virotherapie ermöglicht. N2 - A promising new approach for the treatment of human cancer is the use of oncolytic viruses, which exhibit tumor tropism. One of the top candidates in this area is the oncolytic vaccinia virus (VACV), which has already shown promising results in animal studies and in clinical trials. However, due to discrepancies in both innate and adaptive immunity between mice and men the evaluation of the vaccinia virus’ interactions with the host immune system in mice are not fully conclusive of what is actually happening in human cancer patients after systemic administration of vaccinia virus. Also, ethical and legal concerns as well as risk of potential toxicity limit research involving human patients. Therefore, a good in vivo model for testing interactions between vaccinia virus and human immune cells, avoiding the numerous limitations and risks associated with human studies, could be a humanized mouse model. LIVP-1.1.1, GLV-2b372, GLV-1h68, GLV-1h375, GLV-1h376 and GLV-1h377 VACVs were provided by Genelux Corporation. GLV-2b372 was constructed by inserting TurboFP635 expression cassette into the J2R locus of the parental LIVP-1.1.1. GLV-1h375, -1h376 and -1h377 VACVs encode the human CTLA4-blocking single-chain antibody (CTLA4 scAb). Performed replication and cytotoxicity assays demonstrated that all six viruses were able to infect, replicate in and kill human tumor cells in virus-dose- and time-dependent fashion. CTLA4 scAb and β-glucuronidase (GusA) expression as well as viral titers in GLV-1h376-infected cells were analyzed by ELISA, β-glucuronidase assay and standard plaque assay, respectively, and compared. An excellent correlation with correlation coefficients R2>0.9806 were observed. GLV-1h376-encoded CTLA4 scAb was successfully purified from supernatants of infected CV-1 cells and demonstrated in vitro affinity to its human CTLA4 target and lack of cross-reactivity to mouse CTLA4. CTLA4 scAb functionality was confirmed in Jurkat cells. LIVP-1.1.1, GLV-2b372, GLV-1h68 and GLV-1h376 were next studied in non-tumorous and/or tumor-bearing humanized mice. It was demonstrated that injection of human CD34+ stem cells into the liver of preconditioned newborn NSG mice let to a successful systemic reconstitution with human immune cells. CD19+ B cells, CD4 and CD8 single positive CD3+ T cell, NKp46+CD56- and NKp46+CD56+ NK cells as well as CD33+ myeloid cells developed. At early time points after engraftment, majority of the human hematopoietic cells detected in the mouse blood were CD19+ B cells and only a small portion were CD3+ T cells. With time a significant change in CD19+/CD3+ ratio was reported with a decrease of B cells and an increase of T cells. Implantation of A549 cells under the skin of those humanized NSG mice resulted in a progressive tumor growth, described for the first time in this thesis. Successful colonization of subcutaneous A549 tumors with VACVs was visualized and demonstrated by detection of virus-mediated TurboFP635 and GFP expression as well as by standard plaque assay and immunohistochemistry. The human CD45+ cell population in tumors was represented mainly by NKp46+CD56bright NK cells and a large portion of activated CD4+ and cytotoxic CD8+ T cells. However, no significant differences were observed between control and LIVP-1.1.1-infected tumors, suggesting that the recruitment of NK and activated T cells were more tumor tissue specific than virus-dependent. Unfortunately, virus-mediated CTLA4 scAb expression in the GLV-1h376-infected tumors was also not able to significantly increase activation of T cells compared to control and GLV-1h68-treated mice. Importantly, ELISA, β-glucuronidase and standard plaque assays showed an excellent correlation with correlation coefficients R2>0.9454 between CTLA4 scAb, GusA concentrations and viral titers in tumor samples from those GLV-1h376 treated mice. T cells isolated from the spleens of such control or GLV-1h68- or -1h376-treated A549 tumor-bearing mice were functional and could successfully be activated with human T cells activation beads. However, although no significant difference was observed between the three mouse groups, a slightly higher percentage of the GLV-1h376-treated mice-derived T cells were expressing CD25 and producing IFN-ɣ after ex vivo activation, probably due to the CTLA4 blockade by the virus-encoded CTLA4 scAb in the GLV-1h376-treated mice. Also, slightly higher levels of IL-2 were detected in the culture supernatant of those splenocytes compared to control samples. In contrast, T cells from all three mouse groups were not able be activated by A549 tumor cells ex vivo. Our model has the specific advantage that tumors develop under the skin of the humanized mice, which allows accurate monitoring of the tumor growth and evaluation of the oncolytic virotherapy. Therefore it is important to choose the right approaches for its further improvement. KW - Vaccinia virus KW - cancer KW - vaccinia virus KW - humanized mice Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118983 ER - TY - THES A1 - Hüwe, Florian T1 - Electrothermal Investigation on Charge and Heat Transport in the Low-Dimensional Organic Conductor (DCNQI)\(_2\)Cu T1 - Elektrothermische Untersuchung des Ladungs- und Wärmetransports an dem niederdimensionalen organischen Leiter (DCNQI)\(_2\)Cu N2 - This thesis aimed at the coherent investigation of the electrical and thermal transport properties of the low-dimensional organic conductor (DCNQI)2M (DCNQI: dicyanoquinonediimine; M: metallic counterion). These radical anion salts present a promising, new material class for thermoelectric applications and hence, a consistent characterization of the key parameters is required to evaluate and to optimize their performance. For this purpose, a novel experimental measurement setup enabling the determination of the electrical conductivity, the Seebeck coefficient and the thermal conductivity on a single crystalline specimen has been designed and implemented in this work. The novel measurement setup brought to operation within this thesis enabled a thorough investigation of the thermal transport properties in the (DCNQI)2M system. The thermal conductivity of (DCNQI-h8)2Cu at RT was determined to κ=1.73 W m^(-1) K^(-1). By reducing of the copper content in isostructural, crystalline (DMe-DCNQI)2CuxLi1-x alloys, the electrical conductivity has been lowered by one order of magnitude and the correlated changes in the thermal conductivity allowed for a verification of the Wiedemann-Franz (WF) law at RT. A room temperature Lorenz number of L=(2.48±0.45)⋅〖10〗^(-8) WΩK^(-2) was obtained in agreement with the standard Lorenz number L_0=2,44⋅〖10〗^(-8) WΩK^(-2) for 3D bulk metals. This value appears to be significantly reduced upon cooling below RT, even far above the Debye temperature of θ_D≈82 K, below which a breakdown of the WF law is caused by different relaxation times in response to thermal and to electric field perturbations. The experimental data enabled the first consistent evaluation of the thermoelectric performance of (DCNQI)$_2$Cu. The RT power factor of 110 μWm^(-1) K^(-2) is comparable to values obtained on PEDOT-based thermoelectric polymers. The RT figure of merit amounts to zT=0.02 which falls short by a factor of ten compared to the best values of zT=0.42 claimed for conducting polymers. It originates from the larger thermal conductivity in the organic crystals of about 1.73 W m^(-1) K^(-1) in (DCNQI)2Cu. Yet, more elaborate studies on the anisotropy of the thermal conductivity in PEDOT polymers assume their figure of merit to be zT=0.15 at most, recently. Therefore, (DCNQI)2Cu can be regarded as thermoelectric material of similar performance to polymer-based ones. Moreover, it represents one of the best organic n-type thermoelectric materials to date and as such, may also become important in hybrid thermoelectrics in combination with conducting polymers. Upon cooling below room temperature, (DCNQI)2Cu reveals its full potential attaining power factors of 50 mW K^(-2) m^(-1) and exceeding values of zT>0.15 below 40 K. These values represent the best thermoelectric performance in this low-temperature regime for organic as well as inorganic compounds and thus, low-dimensional organic conductors might pave the way toward new applications in cryogenic thermoelectrics. Further improvements may be expected from optimizing the charge carrier concentration by taking control over the CT process via the counterion stack of the crystal lattice. The concept has also been demonstrated in this work. Moreover, the thermoelectric performance in the vicinity of the CDW transition in (MeBr-DCNQI)2Cu was found to be increased by a factor of 5. Accordingly, the diversity of electronic ground states accessible in organic conductors provides scope for further improvements. Finally, the prototype of an all-organic thermoelectric generator has been built in combination with the p-type organic metal TTT2I3. While it only converts about 0.02% of the provided heat into electrical energy, the specific power output per active area attains values of up to 5 mW cm^(-2). This power output, defining the cost-limiting factor in the recovery of waste heat, is three orders of magnitude larger than in conducting polymer devices and as such, unrivaled in organic thermoelectrics. While the thermoelectric key parameters of (DCNQI)2Cu still lack behind conventional thermoelectrics made of e.g. Bi2Te3, the promising performance together with its potential for improvements make this novel material class an interesting candidate for further exploration. Particularly, the low-cost and energy-efficient synthesis routes of organic materials highlight their relevance for technological applications. N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit war die umfassende Untersuchung der elektrischen und thermischen Transportgrößen von quasi-eindimensionalen, leitfähigen Radikalanionensalzen basierend auf dem Dicyanochinondiimin-Molekül (DCNQI). Diese kristallinen (DCNQI)2M (M: Metallion) Verbindungen stellen eine vielversprechende, neuartige Materialklasse für thermoelektrische Anwendungen dar, weshalb eine konsistente Charakterisierung der thermoelektrischen Kenngrößen von großem wissenschaftlichen Interesse ist. Dafür wurde in dieser Arbeit ein neuer experimenteller Aufbau entwickelt und in Betrieb genommen, der die Messung der elektrischen und thermischen Leitfähigkeit sowie des Seebeck-Koeffizienten an einer einzigen Kristallprobe ermöglicht. Der neu etablierte Messaufbau ermöglichte eine grundlegende Untersuchung der Wärmeleitfähigkeit in der (DCNQI)2M Materialklasse, wobei für (DCNQI-h8)2Cu Cu ein Raumtemperaturwert von to κ=1.73 W m^(-1) K^(-1) ermittelt werden konnte. Durch eine Variation des Kupferanteils in (DMe-DCNQI)2CuxLi1-x Mischkristallen konnte die elektrische Leitfähigkeit über eine Größenordnung variiert und die korrelierten Änderungen der Wärmeleitfähigkeit studiert werden. Dies erlaubte eine Bestätigung des Wiedemann-Franz (WF) Gesetzes bei RT mit einer Lorenzzahl von of L=(2.48±0.45)⋅〖10〗^(-8) WΩK^(-2), welche im Rahmen des Fehlers der nach dem Sommerfeld-Modell erwarteten Lorenzzahl von L_0=2,44⋅〖10〗^(-8) WΩK^(-2) für dreidimensionale Metalle entspricht. Unterhalb von RT ist das Wiedemann-Franz Gesetz in seiner etablierten Form jedoch nicht mehr erfüllt und unterschiedliche Relaxationszeiten für thermische und elektrische Störungen der elektronischen Fermi-Verteilung treten bereits weit oberhalb der Debye Temperatur von θ_D≈82 K auf. Die in dieser Arbeit gewonnenen, experimentellen Daten erlauben zum ersten Mal eine konsistente Evaluierung der thermoelektrischen Kenngrößen von (DCNQI)2Cu Radikalanionensalzen. Ein thermoelektrischer Leistungsfaktor von 110 μWm^(-1) K^(-2) konnte bei RT nachgewiesen werden, welcher vergleichbar mit den zur Zeit besten organischen Thermoelektrika basierend auf dem lochleitenden Polymer PEDOT ist. Die thermoelektrische Gütezahl erreicht bei RT einen Wert von zT=0.02, welcher aufgrund der höheren Wärmeleitfähigkeit von 1.73 W m^(-1) K^(-1) in (DCNQI)2Cu etwa eine Größenordnung schlechter ist als die höchste, publizierte Gütezahl für PEDOT:PSS. Literaturwerte für leitfähige Polymere sind jedoch häufig aufgrund der Anisotropie der Transportgrößen überschätzt, wenn die thermoelektrischen Kenngrößen nicht in einer einheitlichen Probenrichtung gemessen werden. Daher kann die thermoelektrische Leistungsfähigkeit von (DCNQI)2Cu zumindest als vergleichbar betrachtet werden. Hinzu kommt, dass (DCNQI)2Cu eines der besten organischen Thermoelektrika mit negativen Majoritätsladungsträgern ist und deshalb für thermoelektrische Hybridgeneratoren in Kombination mit lochleitenden Polymeren Bedeutung besitzt. Unterhalb von Raumtemperatur zeigen (DCNQI)2Cu Kristalle ihr großes thermoelektrisches Anwendungspotential mit Leistungsfaktoren von bis zu 50 mW K^(-2) m^(-1) und Gütezahlen größer als zT>0.15 unterhalb von 40 K. Nach aktuellem Kenntnisstand stellen diese Werte einen Rekord im Niedrigtemperaturbereich dar, sodass niederdimensionale organische Metalle hier neue thermoelektrische Anwendungsfelder bei kryogenen Temperaturen erschließen könnten. Eine weitere Optimierung der thermoelektrischen Kenngrößen sollte durch gezielte Einstellung der Ladungsträgerdichte erreicht werden können, beispielsweise durch die Kontrolle des Ladungstransfers von den Gegenionen auf das organische Molekül. Die Gültigkeit dieses Konzepts wurde in der vorliegenden Arbeit ebenfalls demonstriert. Zusätzlich konnte eine Verfünffachung der thermoelektrischen Gütezahl in der Nähe des Peierls-Phasenübergangs von (MeBr-DCNQI)2Cu gezeigt werden. Die diversen elektronischen Grundzustände in organischen Metallen stellen daher einen weiteren Ansatz zur Verbesserung der thermoelektrischen Leistungsfähigkeit dieser Materialklasse dar. Abschließend wurde ein Prototyp eines organischen, thermoelektrischen Generators aus einer Kombination von elektronenleitendem, einkristallinen (DCNQI)2Cu und dem niederdimensionalen, lochleitenden, organischen Metall TTT2I3 hergestellt. Obwohl der aktuelle, nicht-optimierte Generator nur 0.02% der eingespeisten Wärme in elektrische Energie umwandeln konnte, erreichte seine auf die aktive Fläche normierte Leistung bereits Werte von 5 mW cm^(-2). Diese übertreffen die Kenndaten vergleichbarer thermoelektrischer Generatoren basierend auf leitfähigen Polymeren um drei Größenordnungen, wobei zu beachten ist, dass dieser Parameter einen großen Teil der Kosten in der thermoelektrischen Abwärmenutzung bestimmt. Trotz der noch nicht erreichten Leistungsmerkmale von konventionellen thermoelektrischen Generatoren basierend auf Bi2Te3 verdeutlichen die Ergebnisse für (DCNQI)2Cu dennoch das hohe Potential organischer Metalle für die thermoelektrische Materialforschung, besonders unter Berücksichtigung der kostengünstigen und weniger energieintensiven Herstellung dieser Materialien in Hinblick auf technologische Anwendungen. KW - Radikalanionensalz KW - Thermoelektrischer Effekt KW - Niederdimensionales System KW - Low-dimensional molecular metals KW - quasi-one-dimensional organic metals KW - Wiedemann Franz law KW - thermoelectric generator KW - Waste Heat Recovery KW - Quasi-eindimensionale Organische Metalle KW - Wiedemann-Franz-Gesetz KW - Niederdimensionale Molekulare Metalle KW - Thermoelektrischer Generator KW - Abwärmenutzung KW - Wärmeleitung KW - Organik KW - Festkörperphysik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153492 ER - TY - THES A1 - Flohr, Elena Leonie Ruth T1 - The Scents of Interpersonality - On the Influence of Smells on the Evaluation and Processing of Social Stimuli T1 - Die Düfte der Zwischenmenschlichkeit - Über den Einfluss von Gerüchen auf die Bewertung und Verarbeitung von sozialen Reizen N2 - In daily life, olfactory stimuli are potential generators of affective states, but also have a strong influence on social interaction. Pleasant odors have been shown to increase perceived attractiveness and pro-social behavior, whereas unpleasant body odors are often associated with negative personality traits. Since both pleasant odors and positive affective state facilitate pro-social behavior, it is conceivable that the influence of the odors on social interaction is mediated by the induced affective state elicited by the odor itself. The present thesis aims at exploring the impact of hedonic, i.e., pleasant or unpleasant, odors on the processing and evaluation of social stimuli as assessed by verbal, physiological, and behavioral indices. First, I investigate the effects of initially neutral odors which gained threatening value through an aversive conditioning procedure on social stimuli (Study 1). Second, I study the influence of naturally hedonic odors on social interaction. Third, this thesis aims at disentangling differences in the effects of an odor attributed to either a social interaction partner or the environment where the social encounter takes place (Study 2, 3, and 4). In the first study, a context conditioning procedure was applied, during which one out of two long-lasting neutral odors was paired with an unpredictable aversive unconditioned stimulus (US, i.e., white noise). This odor (CTX+) thereby gained threatening value, while another odor (CTX-) remained unpaired and therefore signaled safety. During a test session, facial stimuli were presented within both conditioned olfactory contexts. Results indicate that autonomic arousal was increased to faces when presented in the threatening odor context. Additionally, participants rated facial stimuli as more aversive when presented in the threatening odor as compared to the safety odor, indicating that faces acquire hedonic value from the odor they were presented in. Strikingly, angry facial expressions received additional processing resources when presented within a threatening olfactory context, as reflected on verbal reports and electrodermal activity (EDA). This latter finding suggests that threat-related stimuli, here angry faces, are preferentially processed within an olfactory context where a threat might happen. Considering that the hedonic value of an odor may be quite subjective, I conducted a pilot study in order to identify odors with pleasant vs. unpleasant properties for most participants. Seven odors (four pleasant and three unpleasant) were rated with respect to their valence (pleasant vs. unpleasant), arousal (arousing vs. calm), and intensity. Additionally, EDA was measured. Two pleasant (Citral and Eucalyptol) and two unpleasant (“Animalis” and Isobutyraldehyde) odors were chosen from the original seven. The unpleasant odors were rated as more negative, arousing, and intense than the positive ones, but no differences were found regarding EDA. These four odors were subsequently used in a virtual reality (VR) paradigm with two odor attribution groups. Participants of the social attribution group (n = 59) were always passively guided into the same room (an office) towards one out of two virtual agents who were either paired with the pleasant or the unpleasant odor. Participants of the contextual attribution group (n = 58) were guided into one out of two rooms which were either paired with the pleasant or the unpleasant odor and where they always met the same agent. For both groups, the agents smiled, frowned or remained with a neutral facial expression. This design allowed evaluating the influence of odor valence as a within-subjects factor and the influence of odor attribution as a between-subjects factor. Unpleasant odors facilitated the processing of social cues as reflected by increased verbal and physiological arousal as well as reduced active approach behavior. Specific influence of odor valence on emotional facial expressions was found for ratings, EDA, and facial mimicry, with the unpleasant odor causing a levelling effect on the differences between facial expressions. The social attribution group exhibited larger differences between odors than the contextual group with respect to some variables (i.e., ratings and EDA), but not to others (i.e., electrocortical potentials – ERPs – and approach behavior). In sum, unpleasant in comparison to pleasant odors diminished emotional responses during social interaction, while an additional enhancing effect of the social attribution was observed on some variables. Interestingly, the awareness that an interaction partner would smell (pleasantly or unpleasantly) boosted the emotional reactivity towards them. In Study 3, I adapted the VR paradigm to a within-subjects design, meaning that the different attribution conditions were now manipulated block-wise. Instead of an approach task, participants had to move away from the virtual agent (withdrawal task). Results on the ratings were replicated from Study 2. Specifically, the difference between pleasant and unpleasant odors on valence, arousal, and sympathy ratings was larger in the social as compared to the contextual attribution condition. No effects of odor or attribution were found on EDA, whereas heart rate (HR) showed a stronger acceleration to pleasant odors while participants were passively guided towards the agent. Instead of an approach task, I focused on withdrawal behavior in this study. Interestingly, independently of the attribution condition, participants spent more time withdrawing from virtual agents, when an unpleasant odor was presented. In sum, I demonstrated that the attribution of the odors to the social agent itself had an enhancing effect on their influence on social interaction. In the fourth and last study, I applied a similar within-subjects protocol as in Study 3 with an additional Ultimatum Game task as a measure of social interaction. Overall findings replicated the results of Study 3 with respect to HR and EDA. Strikingly, participants offered less money to virtual agents in the bad smelling room than in the good smelling room. In contrast to Study 3, no effects of odor attribution were found in Study 4. In sum, again I demonstrated that unpleasant odor may lessen social interaction not only when the interaction partner smells badly, but also in more complex interaction situations. In conclusion, I demonstrated that hedonic odors in general influence social interaction. Thus, pleasant odors seem to facilitate, while unpleasant odors seem to reduce interpersonal exchanges. Therefore, the present thesis extends the body of literature on the influence of odors on the processing of social stimuli. Although I found a direct influence of odors on social preferences as well as on the physiological and behavioral responses to social stimuli, I did not disentangle impact of odor per se from the impact of the affective state. Interestingly, odor attribution might play an additional role as mediator of social interactions such as odor effects in social interactions might be boosted when the smell is attributed to an individual. However, the results in this regard were less straightforward, and therefore further investigations are needed. Future research should also take into account gender or other inter-individual differences like social anxiety. N2 - Im täglichen Leben dienen Gerüche als starke Auslöser von emotionalen Zuständen, doch üben sie auch einen starken Einfluss auf soziale Interaktion aus. Angenehme Gerüche sollten die Attraktivität von Gesichtern und prosoziales Verhalten verstärken, während unangenehme Körpergerüche oft mit negativen Persönlichkeitseigenschaften assoziiert werden. Dieser Zusammenhang zeigt sich auch auf physiologischen und Verhaltensmaßen. Während angenehme Gerüche prosoziales Verhalten verstärken, kann derselbe Effekt auch durch einen positiven affektiven Zustand erreicht werden. Der Einfluss von Gerüchen auf soziale Interaktion könnte daher auch durch den affektiven Zustand der Versuchspersonen vermittelt werden. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, den Einfluss von hedonischen Gerüchen auf soziale Interaktion, wie er sich auf verschiedenen verbalen, physiologischen und Verhaltensvariablen abbilden lässt, darzustellen. Auf der einen Seite wurde der Einfluss von ursprünglich neutralen Gerüchen untersucht, die in einer Kontextkonditionierung bedrohliche Bedeutung erhielten (Studie 1). Auf der anderen Seite sollte der Einfluss eines Geruchs, der direkt von einem sozialen Interaktionspartner ausgeht, von dem eines eher kontextuellen Geruchs getrennt werden, der auf den Raum attribuiert wurde, in dem die soziale Interaktion stattfand (Studien 2, 3 und 4). In der ersten Studie wurde auf einen von zwei ursprünglich neutralen Gerüchen eine Kontextkonditionierungsprozedur angewandt. Dieser Geruch erhielt somit durch die Paarung mit einem aversiven unvorhersehbaren unkonditionierten Stimulus (US) bedrohliche Bedeutung, während der andere Geruch niemals mit einem unkonditionierten Stimulus gepaart wurde und dadurch Sicherheit signalisierte. In der Testphase wurden Gesichter entweder innerhalb des bedrohlichen Geruchs oder des Sicherheitsgeruchs präsentiert. Es konnte gezeigt werden, dass im Anschluss daran der bedrohliche Geruch die elektrokortikalen Potenziale (EKPs) auf Gesichter verstärkt, die in diesem Geruchskontext präsentiert werden. Zudem war das autonome Arousal während der Präsentation der Gesichsstimuli in diesem Kontext erhöht. Subjektive Ratings unterstützen zusätzlich die Annahme, dass die bedrohliche Bedeutung des Kontexts, in dem Gesichter präsentiert werden, auf diese übergeht. Zusätzlich zu diesem generellen Effekt konnte auf den subjektiven Ratings wie auch auf der elektrodermalen Aktivität (EDA) ein spezifischer Einfluss des olfaktorischen Kontexts auf die Verarbeitung von Gesichtern gezeigt werden. Ärgerliche Gesichter zogen dabei zusätzliche Verarbeitungsressourcen auf sich, wenn sie innerhalb eines bedrohlichen olfaktorischen Kontexts präsentiert wurden, wie sich auf der EDA und den verbalen Ratings zeigte. Zusammengefasst legen die letzteren Ergebnisse nahe, dass bedrohliche Reize (hier ärgerliche Gesichter) bevorzugt verarbeitet werden, wenn sie in einem ebenfalls bedrohlichen Kontext präsentiert werden. Um für die anschließenden Studien Gerüche zu identifizieren, die von den meisten Versuchspersonen als angenehm bzw. unangenehm bewertet werden, wurde vor der zweiten Studie eine Pilotstudie durchgeführt. Sieben Gerüche (vier angenehme und drei unangenehme) wurden bezüglich Valenz, Arousal und Intensität evaluiert. Zusätzlich wurde die EDA aufgezeichnet. Aus den ursprünglichen sieben Gerüchen wurden zwei angenehme (Citral und Eukalyptol) und zwei unangenehme („Animalis“ und Isobutanal) ausgewählt. Die unangenehmen Gerüche wurden als unangenehmer, aufregender und intensiver bewertet als die angenehmen, wohingegen in der EDA keine Unterschiede gefunden wurden. Studie 2 wandte die ausgewählten Gerüche in einem Experiment in virtueller Realität an. Um eine soziale und eine kontextuelle Attribution der Gerüche abzubilden, erhob ich zwei Attributions-gruppen. Versuchspersonen der sozialen Attributionsgruppe (n = 59) wurden passiv immer in denselben Raum geführt, in dem sie auf einen von zwei virtuellen Agenten trafen. Jeder dieser Agenten wurden mit entweder dem angenehmen oder dem unangenehmen Geruch gepaart. Probanden der kontextuellen Attributionsgruppe (n = 58) wurden jeweils passiv in einen von zwei Räumen geführt, der entweder mit dem angenehmen oder dem unangenehmen Geruch gepaart wurde. In diesen Räumen trafen sie immer auf denselben virtuellen Agenten. So war es möglich, den Einfluss der Geruchshedonik als Innersubjektfaktor und den Einfluss der Geruchsattribution als Zwischensubjektfaktor darzustellen. Der unangenehme Geruch erzeugte eine verstärkte Verarbeitung sozialer Reize, was sich in erhöhtem physiologischen Arousal, in subjektiven Ratings und vermindertem aktiven Annäherungsverhalten zeigte. Ein spezifischer Einfluss auf emotionale Gesichtsausdrücke war außerdem auf den subjektiven Ratings, EDA und der fazialen Mimikry zu beobachten. Hierbei zeigte sich ein abflachender Effekt auf den Unterschied zwischen den Gesichtsausdrücken, wenn der unangenehme Geruch präsentiert wurde. In der sozialen Attributionsgruppe fanden sich auf manchen Variablen stärkere Effekte als in der kontextuellen Attributionsgruppe (wie den Ratings und der EDA), aber auf anderen Variablen nicht (wie den EKPs und dem Annäherungsverhalten). Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass unangenehme Gerüche im Vergleich zu angenehmen emotionale Reaktionen auf soziale Interaktion vermindern. Ein zusätzlicher verstärkender Effekt durch die soziale Attribution der Gerüche war auf einigen Variablen zu beobachten. Interessanterweise scheint das Wissen darüber, dass ein Interaktionspartner riechen könnte, die emotionale Reaktion auf ihn zu verstärken. Für die dritte Studie passte ich das Paradigma für ein Innersubjektdesign an, wobei nun die beiden Attributionsbedingungen blockweise manipuliert wurden. Die Resultate der Ratings replizierten die aus Studie 2. Außerdem zeigten sich stärkere Effekte der Geruchsvalenz in der sozialen Attributionsbedingung auf allen Ratings. In der EDA wurden keine Effekte gefunden, aber in der Herzrate zeigte sich eine verstärkte Verarbeitung der angenehmen Gerüche während der passiven Annäherung an den Agenten. Statt des Annäherungsverhaltens wurde in dieser Studie das Rückzugsverhalten gemessen. Die Versuchspersonen verbrachten mehr Zeit damit, von einem Agenten zurückzuweichen, wenn ein unangenehmer Geruch präsentiert wurde. In Summe konnte ich zeigen, dass die Attribution der Gerüche auf den sozialen Agenten einen verstärkenden Effekt auf den Einfluss der Gerüche auf die soziale Interaktion hat. In der letzten Studie wurde dasselbe Protokoll wie in Studie 3 mit einer zusätzlichen Ultimatumspielaufgabe durchgeführt. Die Ergebnisse aus Studie 3 wurden bezüglich der Herzrate und der EDA repliziert. Außerdem boten die Versuchspersonen dem Agenten im Kontext eines unangenehmen Geruchs weniger Geld an als im Kontext eines angenehmen. In Studie 4 wurde kein Effekt für die Attribution des Geruchs gefunden. Zusammenfassend wurde gezeigt dass unangenehme Gerüche einen reduzierenden Effekt auf soziale Interaktion auch in komplexeren interaktiven Situationen ausüben. Zusammenfassend zeigte ich, dass Gerüche soziale Interaktion beeinflussen. Angenehme Gerüche scheinen soziale Interaktionen zu vereinfachen, während unangenehme Gerüche sie erschweren. Damit erweitert die vorliegende Arbeit bereits bestehende Forschung über den Einfluss von Gerüchen auf die Verarbeitung sozialer Stimuli. Obwohl ich einen direkten Einfluss von Gerüchen auf soziale Präferenzen sowie auf die physiologischen und behavioralen Reaktionen auf soziale Stimuli fand, konnte ich den Einfluss von Gerüchen per se nicht von dem Einfluss des affektiven Zustandes abgrenzen. Interessanterweise scheint die Attribution von Gerüchen einen zusätzlichen Faktor als Mediator von sozialen Interaktionen darzustellen, so dass der Effekt der Gerüche verstärkt wird, wenn er mit einem Individuum assoziiert ist. Nichtsdestotrotz waren die diesbezüglichen Effekte weniger klar und mehr Forschung auf diesem Gebiet könnte diese Unklarheit auflösen. Zukünftige Forschung sollte auch den Faktor Geschlecht nicht außer Acht lassen sowie andere inter-individuelle Unterschiede wie soziale Ängstlichkeit. KW - smell KW - social cognition KW - smells KW - social stimuli KW - social interaction Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153352 ER - TY - THES A1 - Geißler, Florian T1 - Transport properties of helical Luttinger liquids T1 - Transporteigenschaften von helikalen Luttinger Flüssigkeiten N2 - The prediction and the experimental discovery of topological insulators has set the stage for a novel type of electronic devices. In contrast to conventional metals or semiconductors, this new class of materials exhibits peculiar transport properties at the sample surface, as conduction channels emerge at the topological boundaries of the system. In specific materials with strong spin-orbit coupling, a particular form of a two-dimensional topological insulator, the quantum spin Hall state, can be observed. Here, the respective one-dimensional edge channels are helical in nature, meaning that there is a locking of the spin orientation of an electron and its direction of motion. Due to the symmetry of time-reversal, elastic backscattering off interspersed impurities is suppressed in such a helical system, and transport is approximately ballistic. This allows in principle for the realization of novel energy-efficient devices, ``spintronic`` applications, or the formation of exotic bound states with non-Abelian statistics, which could be used for quantum computing. The present work is concerned with the general transport properties of one-dimensional helical states. Beyond the topological protection mentioned above, inelastic backscattering can arise from various microscopic sources, of which the most prominent ones will be discussed in this Thesis. As it is characteristic for one-dimensional systems, the role of electron-electron interactions can be of major importance in this context. First, we review well-established techniques of many-body physics in one dimension such as perturbative renormalization group analysis, (Abelian) bosonization, and Luttinger liquid theory. The latter allow us to treat electron interactions in an exact way. Those methods then are employed to derive the corrections to the conductance in a helical transport channel, that arise from various types of perturbations. Particularly, we focus on the interplay of Rashba spin-orbit coupling and electron interactions as a source of inelastic single-particle and two-particle backscattering. It is demonstrated, that microscopic details of the system, such as the existence of a momentum cutoff, that restricts the energy spectrum, or the presence of non-interacting leads attached to the system, can fundamentally alter the transport signature. By comparison of the predicted corrections to the conductance to a transport experiment, one can gain insight about the microscopic processes and the structure of a quantum spin Hall sample. Another important mechanism we analyze is backscattering induced by magnetic moments. Those findings provide an alternative interpretation of recent transport measurements in InAs/GaSb quantum wells. N2 - Mit der Vorhersage und der experimentellen Entdeckung von topologischen Isolatoren wurde die Grundlage für eine vollkommen neue Art von elektronischen Bauelementen geschaffen. Diese neue Klasse von Materialien zeichnet sich gegenüber herkömmlichen Metallen und Halbleitern durch besondere Transporteigenschaften der Probenoberfläche aus, wobei elektrische Leitung in Randkanälen an den topologischen Grenzflächen des Systems stattfindet. Eine spezielle Form des zweidimensionalen topologischen Isolators stellt der Quanten-Spin-Hall-Zustand dar, welcher in bestimmten Materialien mit starker Spin-Bahn-Kopplung beobachtet werden kann. Die hier auftretenden eindimensionalen Leitungskanäle sind von helikaler Natur, was bedeutet, dass die Orientierung des Spins eines Elektrons und seine Bewegungsrichtung fest miteinander gekoppelt sind. Aufgrund von Symmetrien wie Zeitumkehr ist elastische Rückstreuung an eventuell vorhandenen Störstellen in solchen helikalen Kanälen verboten, sodass elektrische Leitung als nahezu ballistisch betrachtet werden kann. Prinzipiell bieten sich dadurch neue Möglichkeiten zur Konstruktion von energieeffizienten Transistoren, “Spintronik“-Bauelementen, oder zur Erzeugung von speziellen Zuständen, die für den Betrieb eines Quantencomputers benutzt werden könnten. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den allgemeinen Transporteigenschaften von eindimensionalen, helikalen Randzuständen. Neben dem oben erwähnten topologischen Schutz gibt es zahlreiche Störquellen, die inelastische Rückstreuprozesse induzieren. Die wichtigsten davon werden im Rahmen dieser Dissertation beleuchtet. Entscheidend wirkt hierbei oft die Rolle von Elektron-Elektron-Wechselwirkungen, welche in eindimensionalen Systemen generell von großer Bedeutung ist. Zunächst werden bewährte Techniken der Festkörperphysik wie etwa Abelsche Bosonisierung (mithilfe derer Wechselwirkungen in einer Raumdimension exakt berücksichtigt werden können), die Theorie von Luttinger Flüssigkeiten, oder die störungstheoretische Renormierungsgruppenanalyse rekapituliert. Diese Methoden werden im Weiteren benutzt, um die Korrekturen zum Leitwert eines helikalen Transportkanals zu berechnen, welche aufgrund von ausgewählten Störungen auftreten können. Ein Fokus liegt hierbei auf dem Zusammenspiel vonWechselwirkungen und Rashba Spin-Bahn-Kopplung als Quelle inelastischer Ein-Teilchen- oder Zwei-Teilchen-Rückstreuung. Mikroskopische Details wie etwa die Existenz einer Impulsobergrenze, welche das Energiespektrum beschränkt, oder die Anwesenheit von wechselwirkungsfreien Spannungskontakten, sind dabei von grundsätzlicher Bedeutung. Die charakteristische Form der vorhergesagten Korrekturen kann dazu dienen, die Struktur und die mikroskopischen Vorgänge im Inneren einer Quanten-Spin- Hall-Probe besser zu verstehen. Ein weiterer grundlegender Mechanismus ist Rückstreuung verursacht durch magnetische Momente. Aus der entsprechenden Analyse der Korrekturen zur Leitfähigkeit ergeben sich interessante Übereinstimmungen mit aktuellen Experimenten in InAs/GaSb Quantentrögen. KW - Topologischer Isolator KW - Luttinger-Flüssigkeit KW - 1D transport KW - Backscattering KW - Correlated electron effects KW - Transporteigenschaft KW - Elektronischer Transport KW - Dimension 1 Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153450 ER - TY - THES A1 - Lehmann [geb. Hofmann], Anna T1 - Entwicklung potenzieller Inhibitoren der Hitzeschockkomponenten HSF1 und HSP70 am Modell des Multiplen Myeloms T1 - Development of potential inhibitors of the heat shock components HSF1 and HSP70 on the model of the multiple myeloma N2 - Krebs gehört zu einem der zentralen Leiden der 21. Jahrhunderts und ist in den einkommensstarken Ländern die zweithäufigste Todesursache. Die Erkrankung Multiples Myleom (MM) gehört mit 1.3 % aller Krebserkrankungen zwar zu den seltenen Formen, verläuft jedoch meist tödlich und zeichnet sich durch eine unkontrollierte Entartung der monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark aus. Da maligne Zellen dauerhaft internen und externen Stressfaktoren ausgesetzt sind und auf die Hitzeschutzantwort angewiesen sind, stellen die Komponenten des Hitzeschocksystems wie z.B. Chaperone HSP70 und HSP90 bzw. der Hitzeschockfaktor HSF1 ein attraktives therapeutisches Ziel dar. Nachweislich führt die Inhibition des Chaperons HSP90 zur HSF1-vermittelten Hochregulation des Proteins HSP70, sodass die Hitzeschutzantwort der zytotoxischen Aktivität der Inhibitoren entgegenwirkt und die Therapieerfolgschancen mindert. Die vorliegende Doktorarbeit, die im Rahmen der Klinischen Forschergruppe 216 (CRU216) ausgearbeitet wurde, befasste sich einerseits mit der Erweiterung der bereits vorhandenen Substanzbibliotheken sowohl zur Inhibition des Proteins HSP70 als auch des Transkriptionsfaktors HSF1. Hierdurch sollten detailliertere Struktur-Wirkungs-Bezeugungen evaluiert werden. Weiterhin wurden die kooperierenden Arbeitsgruppen des Forschungsprojektes durch die Entwicklung und Herstellung von Substanzen unterstützt, um mit Hilfe vielseitiger Methoden die exakten Wirkmechanismen beider Verbindungsklassen zu verstehen und aufzuklären. Die bereits bestehende Substanzbibliothek der 3,4-Dihydroisochinolin-1(2H)-on-Derivate aus der vorangehenden Arbeit wurde erfolgreich um neue Carbonsäure- ((±) 6a-j) und Carbonsäureamidverbindungen ((±) 7b-e) erweitert. Durch die Substitution phenolischer Seitengruppen der Isoquinolinone gelang es, Säurederivate herzustellen, die eine höhere Zytotoxizität auf den INA-6-Zellen als die Leitstruktur AH073t aufwiesen. Dabei handelt es sich um die monobromierte Verbindung (±) 6c (EC50 = 0.17 µM) oder das Derivat mit einem kurzem Bromoethoxylinker (±) 6j (EC50 = 0.18 µM). Parallel hierzu wurde festgestellt, dass die Substitution aromatischer Seitengruppen durch aliphatische Reste ((±) 6h-i) zum kompletten Aktivitätsverlust führte. Durch dir fortführende Umsetzung zu den Amiden gelang die Herstellung des Derivates (±) 7c (EC50 = 0.47 µM), welches eine ähnliche Aktivität im Vergleich zu der Struktur AH122t ((±) 7a) zeigte. Weiterhin wurde Verbindung (±) 7d identifiziert, die eine sechsfach höhere Zytotoxizität von 34.8 nM im Vergleich zu der Leitstruktur (±) 7a (EC50 = 200 nM) aufwies. Die Trennung der trans-Enantiomere der Leitstruktur AH073t wurde erfolgreich mit Hilfe einer chiralen chromatographischen Methode durchgeführt und die Absolutkonfiguration mit Hilfe der Circulardichroismus-Spektroskopie (Arbeitskreis Bringmann) bestimmt. Durch die biologische Untersuchung an den MM-INA-6-Zellen (Arbeitskreis Chatterjee) wurde die enantiospezifische Aktivität des 3R,4R-Enantiomers bestätigt, wohingegen das 3S,4S-Isomer hingegen nicht aktiv war. Die angestrebte Amidierung zu enantiomerenreinen Substanzen führte gegen die Erwartung zu einem Diastereomerengemisch, da aufgrund des aciden Protons am Kohlenstoff C-4 die Carbonsäuren im Laufe der Synthese epimerisierten. Um die Epimerisierung an der aciden Position zu vermeiden, wurden neuartige Isochinolinoncarbonsäure-Derivate hergestellt, die erstmalig an dem Kohlenstoff C 4 substituiert wurden. Mit Hilfe einer Schutzgruppentechnik wurden in drei Syntheseschritten erfolgreich drei neue Derivate, nämlich eine fluorierte ((±) 11), methylierte ((±) 15) und ethylierte Verbindung ((±) 16), erhalten. Die Bestimmung der Absolutkonfiguration der fluorierten und ethylierten Spezies gelang durch die Röntgenstrukturanalyse der Einkristalle (Arbeitskreis Braunschweig). Dabei wurde festgestellt, dass die Alkylierungsreaktion stereospezifisch verliefen und ausschließlich cis-Derivate erhalten wurden. Die biologische Untersuchung dieser Substanzen bestätigte die Konfiguration, da alle drei Verbindungen keine Aktivität auf MM-INA-6-Zellen zeigten (EC50 >100 µM). Weiterhin wurde mit Hilfe einer UV-metrischen Messung die Sättigungskonzentration der neuen Derivate untersucht. Hierbei wurde festgestellt, dass die Substitution am Kohlenstoff C-4 zur Senkung der Löslichkeit geführt hat. Anhand der Proteinkristallstruktur des bHSC70 (C.Grimm) wurde ein TMAO-Molekül in der Nähe der der Interface-Oberfläche identifiziert. Basierend auf diesem Ergebnis wurde eine Methode zur Herstellung eines TMAO-Isochinolinonhybrides entwickelt, welches sich an der Leitstruktur AH073t orientierte. Während der Synthesesequenz ist es zu der Decarboxylierung des angestrebten 3,4-Dihydroisochinolin-1(2H)-on-Derivates gekommen, wodurch das neue Derivat 17 erhalten wurde. Nachdem die Reaktionsbedinungen variiert und die gewünschte Verbindung nicht erhalten wurde, wurde 17 im darauffolgenden Syntheseschritt erfolgreich zum TMAO-Hybrid 18 umgesetzt. Der Szintillationsnähenachweis (SPA) ist eine etablierte Methode, um mit Hilfe von radioaktivmarkierten Liganden Bindungsstudien im Hochdurchsatzformat durchzuführen und hier die Bindungsposition der Isochinolinon-Derivate zu untersuchen. Die Substanz AH122t diente hierbei als Leitstruktur zur Entwicklung einer Methode zur Radioaktivmarkierung der potentiellen HSP70-Inhibitoren, sodass die aktivierte Stanylverbindung (±) 19 erhalten wurde. Diese Verbindung konnte in der Gegenwart von Chloramin T und des NaI-Salzes innerhalb von wenigen Sekunden zum Radioliganden (±) 7d* umgesetzt werden. Die Herstellung des Radioliganden wurde mittels einer entwickelten HPLC-Methode analysiert und validiert. Eine weitere Möglichkeit zur Evaluieren der potentiellen Bindungspartner der hergestellten Isochinolinon-Verbindungen bietet die Affinitätschromatographie gekoppelt mit der proteomischen Analyse mittels quantitativer Massenspektrometrie (Arbeitskreis Schlosser). Es gelang die Herstellung der Biotin-markierter Liganden (±) 23, der sich an der Leitstruktur AH073t orientierte, und (±) 25, der sich an AH081t orientierte. Die ersten Analysen mittels Affinitätschromatographie zeigten, dass mit dem Liganden (±) 23 überraschenderweise keine Proteine signifikant angereichert wurden, während mit dem Liganden (±) 25 zwar keine HSP70-Proteine angereichert, aber einige Komponenten der Hitzeschutzantwort wie die Phosphatidylinositol-Kinasen DNA-PK und ATM, und die Untereinheiten des Chaperons HSP90 identifiziert werden konnten. Die bereits bestehende Substanzbibliothek der -Acylaminocarboxamide wurde erfolgreich mit Hilfe der Ugi-Multikomponentenreaktion um die Derivate (±) 38c-g erweitert. Die Evaluierung der biologischen Aktivität erfolgte semiquantitativ mittels Westernblot und quantitativ mittels ELISA-Assay (Arbeitskreis Chatterjee), wobei die Beurteilung indirekt anhand des HSF1-vermittelten Regulationslevels des Chaperons HSP72 erfolgte. Hierbei wurden neue Verbindungen (±) 38c und (±) 38g mit dem ,-gesättigten Carbonylsystem identifiziert, die eine vergleichbare inhibitorische Aktivität wie die bereits bekannten ungesättigten Derivaten (±) 37l oder (±) 37m zeigten, was darauf hinweist, dass die inhibitorische Aktivität der  Acylaminocarboxamide nicht von der kovalenten Bindung des Michael-Systems verursacht wird. Um das Target der -Acylaminocarboxamide zu evaluieren, wurde auch hier die Durchführung der Affinitätschromatographie gekoppelt mit der Analyse mittels der quantitativer Massenspektrometrie angestrebt (Arbeitskreis Schlosser). In Anlehnung an die Synthesemethodik für die HSP70-Liganden wurden hierfür die Biotin-markierten Liganden (±) 42, (±) 44 und (±) 46 erfolgreich hergestellt, die sich durch die Position des Biotinlinkers unterscheiden. Die proteomische Untersuchung wurde erfolgreich mit den Liganden (±) 44 und (±) 46 durchgeführt und es wurden 68 Proteine signifikant angereichert. Viele dieser Proteine tragen die sogenannte Armadillo-Domäne, die eine wichtige Rolle in der Protein-Protein-Interaktion spielt und eine hochkonservierte Bindungstasche aufweist. Unter den angereicherten Proteinen befanden sich mitunter der MICOS-Komplex, der CCR4-NOT-Komplex und die Kinasen des Phosphatidylinositol-Signalwegs. Von den letzteren konnten explizit die Kinasen DNA-PK, ATM, ATR und mTOR identifiziert werden, die möglicherweise die HSF1-regulierte HSP70-Expression beeinflussen. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Position des Linkers die Bindung an zwei unterschiedliche Proteingruppen beeinflusst. Während der Ligand (±) 44 ausschließlich mit den Proteinen des CCR4-NOT-Komplexes interagierte, wurden für den Liganden (±) 46 die Komponenten des COG Komplexes identifiziert. N2 - Cancer is one of the emerging diseases of the current century and leads to every second death in the high-income countries. Multiple Myeloma (MM) is characterised by clonal proliferation of malignant plasma cells in the bone marrow. MM causes only about 1.3 % of all cancer cases but remains incurable due to resistance and huge relapse numbers. The heat shock response helps cells to deal with situation of stress and provides protection from cell death. Especially malignant cells must cope numerous internal and external stress factors and rely on proteins of the heat shock response as the chaperones HSP70/HSP90 but also the transcriptions factor HSF1. To date, it was already demonstrated that the pharmacological inhibition of the protein HSP90 leads to the HSF1-dependent upregulation of HSP70 causing resistance against agents. The current thesis, which was realised within the Clinical Research Unit 216 (CRU216), proposed the enlargement of the established substance libraries of both targets HSF70 and HSF1 to intense the investigation of the structure-activity relationships. Furthermore, the collaborating research groups within the CRU216 were supported by development of numerous compounds and realisation of diverse analytical methods for research of the interaction of new compounds and the potential targets HSP70 and HSF1. The substance library of 3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one derivatives, which was established in the previous work, was successfully expanded with new carboxylic acid derivatives (±) 6a-j and amide derivatives (±) 7b-e. The substitution of the phenolic moieties enabled the synthesis of agents with higher activity towards INA-6-cell as the lead compound AH073t (Chatterjee group). The brominated derivative (±) 6c and the derivative with a short bromoethoxy linker (±) 6j showed similar EC50 values of 0.17 µM and 0.18 µM, respectively. Concurrently, the replacement of the aromatic residues with aliphatic moieties ((±) 6h-i) led to complete abrogation of the biological activity. In conclusion, the aromatic molecule residues are essential for the interaction of the inhibitors to the potential target. Among the new amide derivatives, the compound (±) 7c showed similar inhibitory activity as the lead compound AH122t ((±) 7a) from the previous work. Furthermore, it was possible to identify the derivative (±) 7d with the EC50 value of 34.8 nM which was six times more active than the lead compound A122t (EC50 = 200 nM). The enantiomers of the racemic lead compound AH073t were successfully separated by means of a chiral chromatographical method. The configuration of the enantiomers was determined by circular dichroism spectroscopy (Bringmann group). The investigation of the biological activity on INA-6-cells determined that the 3R,4R-isomer is the eutomer whereas the 3S,4S-enantiomer did not show any inhibitory activity (Chatterjee group). Unfortunately, the following amide synthesis led to the epimerisation due to the acidic proton at the carbon C-4 so that the isolation of enantiomeric pure amide compounds could not be achieved. As next, the acidic position of the 3,4-dihydroisoquinolinones was substituted to prevent the epimerisation. It was possible to establish three novel derivatives (±) 11 (fluorinated), (±) 15 (methylated) and (±) 16 (ethylated) in three synthesis steps. The analysis of the steric configuration of the compound (±) 11 and (±) 16 was achieved by X-ray crystallography. Additionally, the alkylation reactions were found to be stereospecific leading to formation of pure cis isomers. The investigation of the biological activity on INA-6-cells confirmed these results as all three compounds were not active (EC50 >100 µM). Furthermore, the saturation concentration of the novel substances was analysed UV-metric and it was observed that the substitution on the carbon C-4 led to decreased solubility. The protein crystal structure of the bovine HSC70 (C.Grimm) showed that a TMAO molecule was bound next to the identified interface domain. Based on this result, a method for synthesis of a TMAO-isoquinolinone hybrid was developed. During the synthesis, unexpected decarboxylation of the planed isoquinolinone carboxylic acid occurred so that the novel compound 17 was isolated. As changed reaction conditions did not lead to the formation of the desired product, 17 was successfully oxidised to the TMAO-derivative 18. Scintillation proximity assay (SPA) is a radioisotopic assay technique that allows fast performance of binding studies and could support the evaluation of the binding target of the 3,4 dihydroisoquinolinones. A synthesis method for a radiolabelled ligand was successfully developed using the iodised analogue of the lead compound AH122t. The synthesis of the activated trialkylstannane (±) 19 was accomplished, which was radiolabelled within seconds by the reaction with Chloramine T and NaI to obtain the radioligand (±) 7d*. The formation of the radioligand was controlled by a developed HPLC method. A further method for the identification of the drug target is affinity chromatography in combination with quantitative mass spectrometry (Schlosser group). A synthesis route was developed and two affinity ligands (±) 23 and (±) 25, which differ by the position of the Biotinlinker, were obtained. The initial experiments indicated that surprisingly no proteins were captured by means of the ligand (±) 23. The ligand (±) 25 enabled the capturing and identification of some significantly enriched heat shock response proteins as the PI3-kinases DNA-PK and ATM, and the subunits of the heat shock protein HSP90. However, HSP70 could not be determined as a target of (±) 25. The established library of the -acyl aminocarboxamides from the previous work was successfully enlarged by usage of the Ugi four component reaction and the derivatives (±) 38c g were obtained. The semi-quantitative Western blot analysis and quantitative ELISA-analysis were used as complementary readouts for the HSF1-dependent upregulation of HSP72 in the MM-INA-6 cell model (Chatterjee group). The ,-saturated carbonyl compounds (±) 38c and (±) 38g showed similar inhibitory activity as known derivatives with ,-unsaturated carbonyl moiety, e.g. (±) 37l or (±) 37m indicating that the Michael system and the related covalent binding to the target are unlikely. For the identification of the target of the -acyl aminocarboxamides affinity capturing experiment connected to quantitative mass spectrometry was performed (Schlosser group). The established synthesis method for preparation of biotinylated ligands was successfully applied to obtain three ligands (±) 42, (±) 44 and (±) 46. The derivatives (±) 42 und (±) 44 differ by a phenolic hydroxyl group and are linked at the same position to Biotin. The ligand (±) 46 was immobilised at a different molecule moiety to evaluate the binding effects to the target. The proteomic investigation with the ligands (±) 44 and (±) 46 allowed the identification of 68 significantly enriched proteins. Several captured proteins contain the so-called armadillo domain which is important for protein-protein interactions and exposes a highly conserved binding pocket. The significantly enriched proteins of both ligands were the MICOS-complex, the CCR4-NOT-complex and the kinases of the phosphatidylinositol-3-kinases signalling pathway, especially the kinases DNA-PK, ATM, ATR and mTOR. Further investigation of (±) 44 and (±) 46 revealed that the position of the linker affected the capturing results. While the ligand (±) 44 exclusively captured the proteins of the CCR4-NOT-complex, the proteins of the COG-complex only bound by the compound (±) 46. KW - Plasmozytom KW - Hitzeschocktranskriptionsfaktor KW - Hitzeschock-Proteine KW - Isochinolinderivate KW - Ugi-Reaktion KW - multiple muyloma KW - inhibition KW - heat shock response Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153477 ER - TY - THES A1 - Maaß, Henriette T1 - Spin-dependence of angle-resolved photoemission from spin-orbit split surface states T1 - Spin-Abhängigkeit in winkelaufgelöster Photoemission von Oberflächenzuständen mit Spin-Bahn-Aufspaltung N2 - Spin- and angle-resolved photoelectron spectroscopy is the prime method to investigate spin polarized electronic states at solid state surfaces. In how far the spin polarization of an emitted photoelectron reflects the intrinsic spin character of an electronic state is the main question in the work at hand. It turns out that the measured spin polarization is strongly influenced by experimental conditions, namely by the polarization of the incoming radiation and the excitation energy. The photoemission process thus plays a non-negligible role in a spin-sensitive measurement. This work is dedicated to unravel the relation between the result of a spin-resolved measurement and the spin character in the ground state and, therefore, to gain a deep understanding of the spin-dependent photoemission process. Materials that exhibit significant spin-splittings in their electronic structure, owing to a strong spin-orbit coupling, serve as model systems for the investigations in this work. Therefore, systems with large Rashba-type spin-splittings as BiTeI(0001) and the surface alloys BiAg2/Ag(111) and PbAg2/Ag(111) are investigated. Likewise, the surface electronic structure of the topological insulators Bi2Te2Se(0001) and Bi2Te3(0001) are analyzed. Light polarization dependent photoemission experiments serve as a probe of the orbital composition of electronic states. The knowledge of the orbital structure helps to disentangle the spin-orbital texture inherent to the different surface states, when in addition the spin-polarization is probed. It turns out that the topological surface state of Bi2Te2Se(0001) as well as the Rashba-type surface state of BiTeI(0001) exhibit chiral spin-textures associated with the p-like in-plane orbitals. In particular, opposite chiralities are coupled to either tangentially or radially aligned p-like orbitals, respectively. The results presented here are thus evidence that a coupling between spin- and orbital part of the wave function occurs under the influence of spin-orbit coupling, independent of the materials topology. Systematic photon energy dependent measurements of the out-of-plane spin polarization of the topological surface state of Bi2Te3(0001) reveal a strong dependence and even a reversal of the sign of the photoelectron spin polarization with photon energy. Similarly, the measured spin component perpendicular to the wave vector of the surface state of BiAg2/Ag(111) shows strong modulations and sign reversals when the photon energy is changed. In BiAg2/Ag(111) the variations in the photoelectron spin polarization are accompanied by significant changes and even a complete suppression of the photoemission intensity from the surface state, indicating that the variations of the spin polarization are strongly related to the photoemission cross section. This relation is finally analyzed in detail by employing a simple model, which is based on an evaluation of the transition matrix elements that describe the presented experiments. The model shows that the underlying cause for the observed photoelectron spin reversals can be found in the coupling of the spin structure to the spatial part of the initial state wave function, revealing the crucial role of spin-orbit interaction in the initial state wave function. The model is supported by ab initio photoemission calculations, which show strong agreement with the experimental results. N2 - Spin- und winkelaufgelöste Photoelektronenspektroskopie bietet einen Einblick in die elektronische Struktur spinpolarisierter Zustände an Festkörperoberflächen. In- wieweit eine Messung der Spinpolarisation emittierter Photoelektronen den tatsäch- lichen intrinsischen Spincharakter eines elektronischen Zustandes wiedergibt, ist die zentrale Fragestellung der vorliegenden Arbeit. Dabei zeigt sich, dass die gemessene Spinpolarisation stark von den experimentellen Gegebenheiten wie etwa der Pola- risation des einfallenden Lichtes oder der Photonenenergie abhängt und der Photo- emissionsprozess eine somit nicht zu vernachlässigende Rolle für das Messergebnis spielt. Das Ziel dieser Arbeit ist es, den Zusammenhang zwischen dem Ergebnis einer spinsensitiven Messung und dem Spincharakter des Grundzustandes zu entschlüsseln und dabei ein tieferes Verständnis der Spinpolarisation im Photoemissionsprozess zu gewinnen. Als Modellsysteme dienen dabei Materialien, die aufgrund einer starken Spin- Bahn-Kopplung spinaufgespaltene Zustände aufweisen. Daher wird zum einen der Spin-und Orbitalcharakter der elektronischen Struktur von Modellsystemen mit Rashba-artigen Oberflächenzuständen untersucht, wie sie etwa BiTeI(0001) oder die Oberflächenlegierungen BiAg2/Ag(111) und PbAg2/Ag(111) aufweisen. Zum anderen wird die Oberflächenbandstruktur der topologischen Isolatoren Bi2Te2Se(0001) und Bi2Te3(0001) genauer analysiert. Mithilfe der winkelaufgelösten Photoelektronenspektroskopie mit unterschiedlicher Lichtpolarisation wird die orbitale Struktur der untersuchten elektronischen Zustände entschlüsselt. Im folgenden Schritt wird das Wissen um den orbitalen Charakter der Wellenfunktion genutzt, um durch zusätzliche Detektion des Photoelektronenspins einen Einblick in die gekoppelte Spin- und Orbitalstruktur zu gewinnen. Hierbei zeigt sich, dass sowohl der topologische Oberflächenzustand von Bi2Te2Se(0001) als auch der Rashba-artige Oberflächenzustand von BiTeI(0001) chirale Spinstrukturen aufweist, die an die in der Oberflächenebene orientierten p-artigen Orbitale gekoppelt sind. Für Orbitale, die tangential an den Oberflächenzustand angeordnet sind, und solche, die radial angeordnet sind, findet sich dabei eine entgegengesetzte Chiralität. Die Resultate dieser Arbeit dienen somit als Nachweis, dass die Kopplung zwischen Spin und Orbital unter dem Einfluss starker Spin-Bahn-Kopplung bei topologischen wie nicht-topologischen Zuständen in ähnlicher Form auftritt. Systematische photonenenergieabhängige Messungen der Spinpolarisation paral- lel zur Oberflächennormalen im topologischen Oberflächenzustand von Bi2Te3(0001) weisen eine starke Photonenenergieabhängigkeit und sogar Vorzeichenwechsel in der Photoelektronenspinpolarisation auf. In ähnlicher Weise zeigt auch die am Rashba- artigen Zustand von BiAg2/Ag(111) gemessene Spinpolarisation starke Änderun- gen bis hin zu einer Umkehr der Spinpolarisation mit der Photonenenergie. In BiAg2/Ag(111) gehen die Veränderungen der gemessenen Spinpolarisation mit deut- lichen Modulationen der Photoemissionsintensität einher. Dies impliziert einen mö- glichen Zusammenhang zwischen den Veränderungen des Photoelektronenspins und dem Wirkungsquerschnitt des Photoemissionsprozesses. Ein solcher Zusammenhang wird zuletzt im Rahmen eines einfachen Modells genauer untersucht. Dieses basiert auf den Übergangsmatrixelementen, die die vorgestellten Photoemissionsexperimente beschreiben, und ermöglicht es, die beobach- teten Veränderungen des Photoelektronenspins auf die Kopplung des Spins an die Realraumwellenfunktion des Ausgangszustands zurückzuführen. Das Modell wird durch ab initio-Photoemissionsrechnungen unterstützt, die eine hohe Übereinstim- mung mit den gemessenen Daten aufweisen. KW - Photoelektronenspektroskopie KW - spin-orbit-coupling KW - SARPES KW - spin KW - Spinpolarisation KW - ARPES Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151025 ER - TY - THES A1 - König, Anna T1 - Die Wirkung von microRNA-132 und microRNA-212 auf Zielgene an der Blut-Hirn-Schranke bei Glucose- und Sauerstoffentzug T1 - The effect of microRNA-132 and microRNA-212 on target genes of the blood-brain-barrier during oxygen-glucose-deprivation N2 - Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) bildet eine Barriere, die das ZNS vor dem Einfluss der Substanzen aus der Peripherie schützt. Die Aufrechterhaltung dieser wichtigen Struktur ist für die Homöostase und Vermeidung von Schäden im ZNS von besonderer Bedeutung. Eine häufige Ursache für die Schädigung der BHS ist der ischämische Schlaganfall. In der Hypoxie werden zahlreiche Proteine degradiert oder von den Zellkontakten delokalisiert, die für die Integrität der Zell-Zell-Kontakte eine wichtige Rolle spielen. Als Folge resultiert eine Destabilisierung der BHS mit vermehrtem Durchstrom von ZNS-schädigenden Substanzen. Seit der Entdeckung von miRNAs (Lee et al., 1993) konnte deren Rolle vor allem in der Entstehung von Tumoren und Entzündungen nachgewiesen werden. In der Arbeitsgruppe Förster wurde eine vermehrte Expression von miRNA-132 und miRNA-212 nach OGD festgestellt. Als Zielgene von miRNA-132/212 konnten Cldn1, Tjap1, MMP9 und Jam3 detektiert werden. Die Validierungsversuche wurden an einem etablierten In-vitro-Modell der BHS bestehend aus murinen cerebralen Hirnendothelzellen (cEND-2) durchgeführt. Zu Beginn wurden die Bedingungen zur Kultivierung der Zellen unter Hypoxie und ohne Glucose (eng. oxygen glucose deprivation, OGD) mit und ohne Astrozyten-konditioniertem Medium etabliert. Expression von diversen Genen, die bekannt sind eine Rolle in der OGD zu spielen, wurden mittels qPCR ermittelt. Dabei kam es zu signifikanten Veränderungen der Genexpression von wichtigen Genen in der BHS, die besonders in Kombination mit Astrozyten-konditioniertem Medium noch verstärkt werden konnten. So wurde die Kultivierung der Zellen für die weiteren OGD-Versuche in Astrozyten-konditioniertem Medium gewählt. Des Weiteren wurde die Regulation von miRNA-132/212 auf die Zielgene an der BHS untersucht. Die hemmende Wirkung der miRNAs auf die Genexpression der Zielgene konnte durch Transfektion von pre-miR-132/212 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene gezeigt werden. In der OGD konnte durch Hemmung der vermehrt exprimierten miRNA-132/212 ein Anstieg der Zielgene beobachtet werden. Damit konnten sowohl auf mRNA-Ebene als auch auf Proteinebenen Cldn1, Tjap1, Jam3 und MMP9 als Zielgene bestätigt werden. Zusätzlich wurden als funktionelle Tests eine TEER-Messung für den Widerstand und eine Permeabilitätsmessung durchgeführt. Beide Tests bestätigten die Destabilisierung der BHS nach Transfektion von miRNA-132/212. Als therapeutische Implikation könnte durch Inhibition von miRNA-132/212 bei einer Minderperfusion des Gehirns die Barriere stabilisiert werden, was eine neue Möglichkeit in der Therapie des akuten Schlaganfalls bietet. N2 - Acute ischemic stroke is the third leading cause of death in industrialized countries and the most frequent cause of permanent disability in adults worldwide. Ischemic stroke leads to hypoperfusion of a brain area that initiates a complex series of events. Excitotoxicity, oxidative stress, microvascular injury, blood-brain barrier dysfunction and postischemic inflammation lead ultimately to cell death of neurons, glia and endothelial cells (Lakhan et al., 2009). However, little is known about the pathomechanism of the dysfunction of the blood-brain barrier after oxygen-glucose-deprivation (OGD) and the microRNA-mediated gene regulation functions via the inhibition of protein translation (Filipowicz et al., 2008). MicroRNAs are 18–22 nucleotides RNAs in length and regulate gene expression at the mRNA level. We used mouse brain microvascular endothelial cells cEND-2 (Forster et al., 2005, Burek et al., 2012). In this study, we looked for microRNAs expressed during OGD and showed that miR-132 and miR-212 expression was upregulated in response to hypoxia after 4 hours OGD and 4 hours OGD followed by 24 hours reoxygenation. Hypoxia and normoxia treatment was performed with astrocyte conditioned media because it is known that astrocytes play a pivotal role during stroke pathogenesis (Neuhaus et al., 2015) as the experiments with and without C6-astrocyte-medium in this study also confirmed. The experimental setup of the normoxia and OGD experiments was already published in the AG Förster (Kleinschnitz et al., 2011). Claudin-1, Tjap-1, Jam-3 and MMP-9 were detected as target genes of miR-132/-212. MicroRNA decreases the mRNA-expression by translational repression and mRNA-degradation (Catalucci et al., 2009). To examine the regulation of miR-132/-212 targets, miR-132/-212 mimics were overexpressed in normoxic cEND-2 or inhibited by transfection of miR-inhibitor in hypoxic cEND-2. The regulation of miR-132/-212 on their target genes Claudin-1, Tjap-1, Jam-3 and MMP-9 could be shown via qPCR and Western Blot. An overexpression of miR-132/-212 decreased the mRNA expression and protein level. Furthermore, inhibition of miR-132/-212 in OGD rescued the mRNA expression and the protein level. To show this regulation also in human cell lines we examined Jam-3 expression in the same way in hDCMEC/D3. Moreover we examined the effect of miR-132/-212 on transendothelial electrical resistance (TEER) and permeability. Both confirm a loss of integrity of the blood-brain-barrier as a result of reduction of resistance and higher permeability after overexpression of miR-132/-212. In summary, the target genes of miR-132 and miR-212 Claudin-1, Tjap-1, Jam-3 and MMP-9 could be identified and evaluated. The regulation of miR-132 and miR-212 on their target genes in the blood-brain-barrier could be confirmed. In future, stabilizing the blood-brain-barrier could be implemented as a therapeutic implication while inhibiting miRNAs by reacting on gene level. KW - Transfektion KW - Schlaganfall KW - microRNA-132 KW - microRNA-212 KW - Hypoxie KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Zell-Zell-Kontakte Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153446 ER - TY - BOOK A1 - Knoll, Leonhard T1 - De exemplis deterrentibus : Bemerkenswerte Befunde aus der Praxis der rechtsgeprägten Unternehmensbewertung in Aufgabenform BT - Bemerkenswerte Befunde aus der Praxis der rechtsgeprägten Unternehmensbewertung in Aufgabenform N2 - Das vorliegende Buch beschäftigt sich anhand einer Sammlung von realen Fällen, die in Aufgabenform formuliert sind, mit dem leider oft gestörten Verhältnis von Theorie und Praxis in der rechtsgeprägten Unternehmensbewertung. Es weist ähnlich wie „normale“ Fallsammlungen die jeweiligen Aufgabenstellungen und die zugehörigen Lösungen aus. Die eigentlichen Fragestellungen in den Aufgabentexten sind durch kurze Erläuterungen eingerahmt, damit jeder Fall als solcher von einem mit Bewertungsfragen halbwegs Vertrauten relativ leicht verstanden und in seiner Bedeutung eingeordnet werden kann. Dieses Vorgehen ähnelt wiederum Lehrbüchern, die Inhalte über Fälle vermitteln, nur dass hier nicht hypothetische Fälle das jeweils idealtypisch richtige Vorgehen zeigen, sondern Praxisfälle plakative Verstöße contra legem artis. N2 - The book is a collection of cases concerning valuation in legally defined occasions. These cases, mostly taken from real German law suits, are formulated as questions and problems (inclusively a separate solution chapter), each with framing introductions and conclusions. They highlight the regrettably often disturbed relationship between theory and practice in this area of valuation. This procedure resembles to textbooks which use cases to communicate content, but there is a fundamental difference: No hypothetical cases show the right approach, but real cases demonstrate striking violations contra legem artis. KW - Gesellschaftsrecht KW - Unternehmensbewertung KW - Betriebswirtschaftslehre KW - DCF KW - CAPM KW - corporate assessment KW - valuation of a company KW - corporate law KW - Unternehmenstheorie KW - Capital-Asset-Pricing-Modell KW - Finanzmathematik KW - Ökonometrie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147587 SN - 978-3-95826-060-3 (print) SN - 978-3-95826-061-0 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-060-3, 32,90 EUR. N1 - Die 4., erweiterte Auflage 2024 ist unter https://doi.org/10.25972/WUP-978-3-95826-243-0 verfügbar oder als Druckausgabe, 978-3-95826-242-3, 37,80 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Schubert, Anna-Lena T1 - Untersuchung potenzieller Biomarker in Haut- und Nervenbiopsaten von Patienten mit schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien T1 - Investigation of potential biomarkers in skin and sural nerve biopsies of patients with painful and painless polyneuropathies N2 - Polyneuropathien sind eine ätiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30% der Fälle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufwändiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht möglich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entzündlichen und nicht-entzündlichen Erkrankungsformen helfen könnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster Ätiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal höher exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entzündlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entzündlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen höher als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erhöhung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven können bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle für das Axonwachstum, jedoch auch für entzündliche Prozesse zu spielen. N2 - Polyneuropathien sind eine ätiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30% der Fälle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufwändiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht möglich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entzündlichen und nicht-entzündlichen Erkrankungsformen helfen könnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster Ätiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal höher exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entzündlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entzündlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen höher als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erhöhung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven können bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle für das Axonwachstum, jedoch auch für entzündliche Prozesse zu spielen. Polyneuropathies as frequently occurring neurologic diseases are caused by many different etiologies. Despite extensive and partly invasive diagnostic workup up to 30% of the cases can’t be assigned to one kind of neuropathic subtype. There is a strong need for diagnostic biomarkers that could help to distinguish between different subgroups of polyneuropathies, especially inflammatory and non-inflammatory ones. In a prospective study we characterized gene expression profiles of pro- inflammatory markers (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) and targets involved in neuronal regeneration (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2) in skin and sural nerve biopsies of 97 patients with different subtypes of polyneuropathies and 17 healthy controls via quantitative real-time PCR. All patients underwent sural nerve and/or skin punch biopsy at the lateral thigh and lower leg. Either skin or sural nerve gene expression of the investigated targets did not differ between neuropathies of different etiologies. But the pro-inflammatory target AIF1 was upregulated in proximal and distal skin biopsies of patients compared to healthy controls (p < 0,05 / p < 0,01). Furthermore the gene expression of members of the Netrin-familiy (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin G1 and –G2) which are involved in neuronal regeneration was decreased in skin biopsies of patients compared to healthy controls (p < 0,05 / p < 0,01 , p < 0,001). Moreover Netrin-1 showed a higher gene expression in distal skin biopsies of patients with non-inflammatory neuropathies compared to inflammatory forms of disease (p < 0,05). The gene expression level of NEO1 in distal skin biopsies of painless polyneuropathies and healthy controls was higher than in painful patients (P < 0,05). Both an increase of pro-inflammatory markers and a decrease of targets involved in neuronal regeneration seem to be involved in the pathophysiology of polyneuropathies. Especially members of the Netrin-family appear to play a complex role in the axonal outgrowth and also in pro-inflammatory processes. KW - Biomarker KW - Polyneuropathie KW - Schmerz KW - Neuropathie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153254 ER - TY - THES A1 - Gehringer, Rebekka T1 - Periphere Mechanismen von Elektroakupunktur bei Entzündungsschmerz T1 - Peripheral mechanisms of electroacupuncture in inflammatory pain N2 - Die Grundlage für diese Arbeit bildete ein Modell mit CFA-(komplettes Freundsches Adjuvant) induziertem Entzündungsschmerz in Ratten, bei denen eine zweimalige Behandlung mit Elektroakupunktur zu einer langanhaltenden Antinozizeption führte, welche abhängig von peripheren Opioiden war. In einem nächsten Schritt sollten nun die durch Akupunktur vermittelten Zytokin- und Chemokinveränderungen untersucht und deren Beitrag zu den antinozizeptiven und anttiinflammatorischen Mechanismen geklärt werden. Mittels ELISA und PCR wurden die Protein- und mRNA-Level der klassischen Zytokine und des Chemokins CXCL10 bestimmt. CXCL10, welches durch Elektroakupunktur sowohl auf Transkriptions- als auch auf Translationsebene hochreguliert wurde, ist notwendig für die Rekrutierung β-Endorphin haltiger Makrophagen in das entzündete Gewebe und für die antinozizeptive Wirkung der Akupunkturbehandlung. Ein antiinflammatorischer Effekt der Akupunkturbehandlung äußerte sich durch die Reduktion von TNF-α und IL-1β und ein erhöhtes IL-13. Das einzige hochregulierte proinflammatorische Zytokin war IFN-γ. Ein Teil der entzündungshemmenden Wirkung, die Reduktion der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-1β, wird durch Adenosin-2B-Rezeptoren vermittelt, welche bekannt sind für ihre Rolle in der „Deaktivierung“ IFN-γ-stimulierter Makrophagen. Diese Ergebnisse verweisen auf die bisher unbekannte Verbindung zwischen chemokinvermittelter peripherer, opioidabhängiger Antinozizeption durch Elektroakupunktur. Sie erweitern das Verständnis für das Zusammenspiel von Immunzellen, Adenosin und Akupunktur. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um neuroimmunologische Verbindungen zu klären und die Wirkungen durch die Nadelinsertion mit Effekten in der entfernten Rattenpfote besser zu verstehen. N2 - This work is based on a rat model with complete Freund's adjuvant (CFA)-induced hind paw inflammation. Animals were treated twice with electroacupuncture eliciting long-term antinociception, which depended on peripheral opioids. In a next step we wanted to study acupuncture mediated changes in cytokine and chemokine profiles and their contribution to antinociceptive and anti-inflammatory mechanisms. For the measurement of protein and mRNA levels of classical cytokines and the chemokine CXCL10 ELISA and real-time PCR were used. CXCL10, which was upregulated on transcriptional and translational level, increased infiltrating β-endorphin containing macrophages within the inflamed tissue and was necessary for the antinociceptive effect of acupuncture treatment. Anti-inflammatory effects were seen in changed cytokine profiles with decreased TNF-α and IL-1β and increased IL-13. The only pro-inflammatory cytokine which was upregulated was IFN-γ. The anti-inflammatory effect caused by the changed cytokines may partly be mediated by Adenosine-2B Receptors, known for their deactivation of IFN-γ stimulated macrophages. In summary these results show a novel connection of chemokine-mediated, peripheral, opoid-dependent antinociception in electroacupuncture. They expand our understanding of the interaction of immune cells, adenosine and acupuncture. More research is needed to examine neuroimmunological mechanisms and the connection between needle insertion and detected effects in the rat paw. KW - Elektroakupunktur KW - Chemokin CXCL10 KW - Entzündung KW - Schmerz KW - Antinozizeption KW - Opioide Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153261 ER - TY - THES A1 - Bach, Tobias T1 - Electromechanical interactions in lithium-ion batteries: Aging effects and analytical use T1 - Elektromechanische Wechselwirkungen in Lithium-Ionen Batterien: Alterungseffekte und analytische Anwendungsmöglichkeiten N2 - In the first part of his work, the causes for the sudden degradation of useable capacity of lithium-ion cells have been studied by means of complementary methods such as computed tomography, Post-Mortem studies and electrochemical analyses. The results obtained point unanimously to heterogeneous aging as a key-factor for the sudden degradation of cell capacity, which in turn is triggered by differences in local compression. At high states of health, the capacity fade rate is moderate but some areas of the graphite electrode degrade faster than others. Still, the localized changes are hardly noticeable on cell level due to averaging effects. Lithium plating occurs first in unevenly compressed areas, creating patterns visible to the human eye. As lithium plating leads to rapid consumption of active lithium, a sudden drop in capacity is observed on cell level. Lithium plating appears to spread out from the initial areas over the whole graphite electrode, quickly consuming the remaining useful lithium and active graphite. It can be hypothesized that a self-amplifying circle of reciprocal acceleration of local lithium loss and material loss causes rapid local degradation. Battery cell designers can improve cycle life by homogeneous pressure distribution in the cell and using negative active materials that are resilient to elevated discharge potentials such as improved carbons or lithium titanate. Also, a sufficiently oversized negative electrode and suitable electrolyte additives can help to avoid lithium plating. When packs are designed, care must be taken not to exert local pressure on parts of cells and to avoid both very high and low states of charge. In the second part of this dissertation the resilience of cylindrical and pouchbag cells to shocks and different vibrations was investigated. Stresses inflicted by vibration and shock tests according to the widely recognized UN38.3 transport test were compared to a long-time test that exposed cells to a 186 days long ordeal of sine sweep vibrations with a profile based on real-world applications. All cells passed visual and electric inspection performed by TU München after the vibration tests. Only cylindrical cells subjected to long-term vibrations in axial direction showed an increase in impedance and a loss of capacity that could be recuperated in part. The detailed analyses presented in this thesis gave more details on the damages inflicted by vibrations and shocks and revealed drastic damages in some cases. In cylindrical cells, only movement in axial direction caused damage. Long term vibrations were found to be especially detrimental. No damage whatsoever could be detected for pouch cells, regardless of the test protocol and the direction of movement. The extreme resilience of pouchbag cells shows that the electrode stack of lithium-ion cells is resistant to vibrations, and that damages are caused by design imperfections that can be improved at low cost. The findings of this work, and the general state of research show that it is most crucial to control the lithiation and thus potential of the graphite electrode. In the last part of this work, a new, direct method for charge estimation based on changing transmission is presented. A correlation between transmission of short ultrasonic pulses and state of charge is found. This new technology allows direct measurement of the state of charge. The method is demonstrated for batteries with different positive active materials, showing its versatility. As the observed changes can be traced to the lithiation of graphite, it can be determined without a reference electrode. Already at this early stage of development, the found correlations allow estimation of state of charge. The present hysteresis in the signal height of the slow wave, which is unneglectable especially during discharging at higher currents, will be subject to further investigation. The observed effects can be explained by effects on different length scales. Biot’s theory explains the second wave’s slowness based on the active material particles size in the range of 0.01 mm and electrolyte-filled pores. Lithiation of graphite changes the porosity of the electrode and thereby the velocity and wavelength of the impulse. When the wavelength approaches the length scale of the layers, 0.1 mm, scattering effects dampen the transmitted signal. Finally, the wavelength of the pulse should be shorter than the transducers diameter to obtain a homogeneous wave front. To conclude, the new method allows the control of each individual cell in a pack independent from the electrical connections of the cells. As the method shows great promise, further studies regarding factors such as long-term behavior, temperature and current rates should be conducted. In this thesis hysteresis was observed and a deeper understanding of the reasons behind it may allow further improvements of measurement precision. N2 - Im ersten Teil dieser Doktorarbeit wurden die Ursachen des plötzlichen Kapazitätseinbruchs von Lithium-Ionen Zellen untersucht. Die mittels sich ergänzender Methoden wie Röntgentomographie, Post-Mortem Untersuchungen und elektrochemischer Analysen gewonnenen Ergebnisse weisen darauf hin, dass heterogene Alterungseffekte eine Schlüsselrolle für den beschleunigten Kapazitätsverlust spielen. Die beobachteten Ungleichmäßigkeiten auf gealterten Elektroden konnten wiederum auf Kompressionsunterschiede zurückgeführt werden. Im frühen Alterungsstadium war zwar nur ein moderater Kapazitätsverlust zu verzeichnen, einige Bereiche der Graphitelektrode altern jedoch schneller als andere. Diese lokalen Alterungseffekte sind auf Zellebene aufgrund von Mittelungseffekten zunächst schwer nachweisbar, sobald jedoch in Bereichen abweichender Kompression Lithiumplating auftritt, entstehen Muster welche nach Öffnen der Zelle gut zu erkennen sind. Inaktives Lithium, dicke Passivschichten sowie erhöhte Mengen an abgelagertem Mangan und anderen Metallen die aus dem positiven Aktivmaterial herausgewaschen wurden, konnten in geschädigten Bereichen der Zellen B und C, welche direkt beim Einsetzen beziehungsweise 150 Zyklen später geöffnet wurden, nachgewiesen werden. Da Lithiumplating zu raschem Verbrauch von aktivem Lithium führt, kann ein plötzlicher Einbruch der Zellkapazität beobachtet werden. Das Lithiumplating scheint sich von den geschädigten Bereichen über die gesamte Elektrode auszubreiten, wobei rasch das verbleibende aktive Lithium und teilweise auch das negative Aktivmaterial verbraucht wird. Daher wird die Hypothese aufgestellt, dass durch lokales Lithiumplating ein sich selbst verstärkender Kreislauf in Gang gesetzt wird, wobei sich lokaler Lithium- und Aktivmaterialverlust gegenseitig beschleunigen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Widerstandsfähigkeit von zylindrischen und Pouchbagzellen gegenüber Schocks und Vibrationen untersucht. Belastungen durch Vibrationen und Schocks gemäß des weitläufig anerkannten Transporttests UN38.3 wurden mit 186 Tage dauernden Langzeittests verglichen. Alle Zellen bestanden die visuellen und elektrischen Überprüfungen die an der TU München nach Durchführung der Vibrationstests durchgeführt wurden. Nur die zylindrischen Zellen zeigten einen Anstieg des Innenwiderstands sowie einen weitgehend reversiblen Kapazitätsverlust. Die in dieser Arbeit vorgestellte tiefergehenden Analysen gaben ein detaillierteres Bild der beobachteten Effekte auf und zeigten teilweise schwere versteckte Schäden auf, wobei ausschließlich in axialer Richtung belastete Rundzellen Schäden aufwiesen. Langzeitvibrationen führten zu besonders schweren Schadensbildern. An den untersuchten Pouchzellen konnte keinerlei Schädigung durch die Vibration festgestellt werden. Die Widerstandsfähigkeit der Pouchzellen zeigt, dass der Elektrodenstapel, der die Grundlage jeder Lithium-Ionen Zelle bildet, äußerst vibrationsstabil ist und auftretende Schäden auf ungenügendes Zelldesign zurückzuführen sind. Die hier vorgestellten Ergebnisse und der Stand der Wissenschaft zeigen die Bedeutung des Lithiierungsgrad der Graphitelektrode für die Alterung auf. Im letzten Teil der Arbeit wurde daher eine neue Methode zur Ladezustandsbestimmung mittels Ultraschall vorgestellt. Die beobachteten Amplituden- und Laufzeitänderungen erlauben die direkte Bestimmung des Ladezustands von Lithium-Ionen Zellen und die Anwendbarkeit konnte an Zellen mit verschiedenen positiven Aktivmaterialien gezeigt werden. Die beobachteten Effekte können auf Vorgänge auf verschiedenen Längenskalen zurückgeführt werden. Biots Theorie bietet eine Erklärung der geringen Geschwindigkeit der zweiten Welle aufgrund der Ausbreitungsmodi der Schallwellen im porösen, elektrolytgefüllten Aktivmaterial. Die im Vergleich zur Wellenlänge kleine Längenskala der Aktivpartikel und der elektrolytgefüllten Poren von 0,01 mm führt hierbei dazu, dass sich das Material als Effektivmedium verhält. Durch die Lithiierung der Graphitpartikel ändern sich Eigenschaften und Porosität der Elektrode. Insbesondere die Porositätsänderung kann laut Biots Theorie die Geschwindigkeit und somit die Wellenlänge der zweiten Welle wesentlich verändern. Wenn die Wellenlänge auf die Größenordnung der Schichtdicken der Zelle, 0,1 mm, reduziert wird, treten Streuungseffekte auf, die die transmittierte Welle abschwächen. Schlussendlich muss der Durchmesser der eingesetzten Schallwandler größer als die Wellenlänge der Pulse sein um ein homogenes Schallfeld zu erzeugen. Da der Einsatz von Ultraschallpulsen vielversprechend erscheint, sollten in weiteren Studien Faktoren wie Langzeitverhalten, Temperatur- und Rateneinflüsse untersucht werden. In dieser Arbeit wurde weiterhin Hysterese beobachtet deren tieferes Verständnis nicht nur die Ladezustandsbestimmung, sondern auch das Verständnis der dynamischen Prozesse in Lithium-Ionen Zellen verbessern könnte. KW - Lithium-Ionen-Akkumulator KW - Lithium-Plating KW - Alterung KW - Ultraschall KW - Ultraschallsensor KW - vibration testing KW - mechanical shock KW - heterogeneous compression Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153325 ER - TY - THES A1 - Gaede, Jonathan T1 - Zur Verwendung astrologischer und alchemistischer Symbole in frühneuhochdeutschen Fachtexten N2 - In zahlreichen Fach- und Wissenschaftstexten der Frühen Neuzeit lassen sich astrologische und alchemistische Symbole finden. Neben den einschlägigen Texten aus den beiden historisch eng verwobenen Sachbereichen lassen sich diese Sonderzeichen noch in einer erstaunlichen Bandbreite weiterer Texte nachweisen, etwa in medizinischen und pharmazeutischen Schriften oder in Anleitungen zum Bergbau und zur Metallurgie. Aus linguistischer Perspektive und insbesondere auch aus Sicht der Fachsprachenforschung ist das Phänomen des astrologisch-alchemistischen Symbolgebrauchs in deutschsprachigen Fachtexten der Frühen Neuzeit allerdings bislang kaum beachtet worden. Die Gründe hierfür liegen zum einen in der linguistischen Klassifikation dieser Zeichen, zum anderen aber auch in den Schwierigkeiten der – analogen wie digitalen – Reproduktion der Zeichen und ihrer Bedeutungen. Die vorliegende Arbeit liefert einen Überblick über die Herkunft, Bedeutung und Verwendung der wichtigsten alchemistischen und astrologischen Symbole und ihrer Abwandlungen und Varianten in unterschiedlichen fachlichen Kontexten. Darüber hinaus wird auch die Rolle der Drucker bei der Reproduktion astrologischer und alchemistischer Schriften beleuchtet, die der Problematik des Sonderzeichengebrauchs mit verschiedenen Improvisationen begegneten, z.B. durch das optische Nachbilden von Zeichen aus weiteren Drucklettern. Keineswegs stehen die Zeichen grundsätzlich isoliert neben dem Text; oft werden sie anstelle ausgeschriebener Worte direkt in diesen integriert und können sogar als Bestandteile von Komposita und Ableitungen auftreten. Gerade in ihrer Einbettung in deutschsprachigen Texten zeigt sich auch, dass diese Symbole weniger als Mittel der Geheimhaltung und vielmehr als Ausdruck der Gruppenzugehörigkeit zu den selbsternannten "wahren Philosophen" verwendet wurden. N2 - Astrological and alchemical Symbols can be found in numerous scientific or otherwise professional early modern age texts. Beneath texts from the relevant subjects, these special characters can occur in an astonishing number of other contexts, for instance in medical or pharmaceutical texts or in manuals for mining and metallurgy. However, for early modern age professional texts in German language, this phenomenon is rarely considered from a linguistic perspective. The reasons for this are rooted in the problematic linguistic classification of these symbols, but also in the ongoing problems of reproducing the characters and their meaning by analogical and digital means. The paper provides an overview for the provenance, meaning and usage of the most relevant alchemistical and astrological symbols in different professional contexts. Furthermore, the role of the historic printers in the reproduction of texts with alchemistical and astrological symbols is illuminated. Confronted with problematic special characters, they often resorted to creative improvisations like the emulation of missing characters by Juxtaposition of other letters. The symbols are by no means strictly separated from the running text; they are frequently used in place of fully written words and word components. The frequent embedding of the symbols in German texts shows that they are used less as means of encryption and more as a way of displaying an affiliation with the self-proclaimed "true philosophers". T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 19 KW - Wissenschaftssprache KW - Alchemie KW - Astronomie KW - Astrologie KW - Historische Sprachwissenschaft KW - academic language KW - alchemy KW - astronomy KW - astrology KW - historical linguistics Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153198 SN - 978-3-945459-19-5 ER - TY - THES A1 - Diekhöfer genannt Luthe, Andreas Nikolaus Raphael T1 - Eine nationale Querschnittstudie zum Effekt physischer Aktivität auf kardiovaskuläre Risikofaktoren und Komorbiditäten bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz T1 - Effects of physical activity on cardiovascular risk factors and comorbidities in CKD population N2 - Die vorliegende Dissertation untersucht den Zusammenhang zwischen der Ausprägung physischer Aktivität und der Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten bei Patienten mit milder bis moderater chronischer Niereninsuffizienz (CKD). Ziel ist die Identifikation kardiovaskulärer Risikofaktoren und Komorbiditäten, die durch physische Aktivität bei diesem Patientenkollektiv positiv beeinflusst werden können. Grundlagen: Es besteht eine deutlich gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität für Patienten mit CKD. Diese versterben häufig bereits aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse bevor sie das Stadium des ESRD erreichen. Besonders den "traditionellen" kardiovaskulären Risikofaktoren, deren Prävalenz bei CKD deutlich gesteigert ist, kommt im Zusammenhang zwischen CKD und CVD eine bedeutende Rolle zu. Im Rahmen dieser Studie wurden unter den "traditionellen" Risikofaktoren diejenigen zusammengefasst, deren Gesamtheit das metabolische Syndrom definiert. Es gilt als belegt, dass physische Aktivität bei gesunden Personen einen präventiven Einfluss auf diese "traditionellen" Risikofaktoren einer CVD besitzt. In wieweit dies auf CKD Patienten mit ihrer vielfältigen weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren übertragen werden darf und welchen Einfluss physische Aktivität hier haben kann, ist ungewiss. Es besteht allerdings Evidenz für eine deutliche Reduktion der physischen Aktivität bei Vorliegen einer milden bis moderaten CKD. Methodik: Die prospektive klinisch-experimentelle Pedometerstudie stellt die erste objektiv erhobene Datensammlungen physischer Aktivität dieser Größe von Patienten mit CKD im Stadium 3 dar. Die 1153 eingeschlossenen Probanden wurden bundesweit aus der multizentrischen GCKD-Studie rekrutiert. Die Schrittzahlerfassung wurde über einen Zeitraum von 13 konsekutiven Tagen durchgeführt. Unter Berücksichtigung standardisiert erhobener Laborwerte und Fragebögen wurde die Assoziation physischer Aktivität mit kardiovaskulären Risikofaktoren und Komorbiditäten ermittelt. Ergebnisse: Die physische Aktivität der chronisch nierenerkrankten Studienpopulation erweist sich objektiv gemessen als deutlich eingeschränkt. Mit sinkendem Aktivitätsniveau geht eine gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität einher. Für die Faktoren HbA1c, Alter und WHR ist eine inverse Korrelation zur Schrittzahl gegeben. Es konnte gezeigt werden, dass die mittlere Schrittzahl von Probanden, die an den kardiovaskulären Komorbiditäten pAVK, KHK, Herzinsuffizienz und Schlaganfall leiden oder die Risikofaktoren Diabetes mellitus und Adipositas aufweisen, hochsignifikant geringer ist als diejenige Schrittzahl von Probanden, die diese Faktoren nicht aufweisen. Darüber hinaus zeigt die durchgeführte Regressionsanalyse, dass auch nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Bildungsstatus und Anstellung mit einer höheren Schrittzahl ein signifikant gemindertes Risiko bezüglich des Vorliegens der Variablen pAVK, KHK, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, Adipositas und Rauchen gegeben ist als in einer weniger aktiven Vergleichsgruppe mit der gleichen Nierenfunktionseinschränkung. Bezüglich der kardiovaskulären Risikofaktoren ist somit festzustellen, dass vor allem die Risikofaktoren Adipositas und Diabetes mellitus eine Beeinflussbarkeit aufgrund des Faktors physische Aktivität zeigen. Fazit: Eine reduzierte physische Aktivität ist auch bei Patienten mit CKD mit einem höheren kardiovaskulären Risiko verbunden. Bei Patienten mit CKD können durch physische Aktivität vor allem die kardiovaskulären Risikofaktoren Adipositas und Diabetes mellitus positiv beeinflusst werden. Die krankheitsbedingt deutlich beeinflussten Risikofaktoren arterielle Hypertonie und Dyslipidämie unterliegen bei dieser Studienpopulation hingegen keinem messbaren positiven Effekt physischer Aktivität. Daher sollte insbesondere Patienten mit chronischem Nierenleiden, die zudem an einer Adipositas und oder einem Diabetes mellitus leiden, zu physischer Aktivität geraten werden. N2 - This Study explores the effects of physical activity on the prevalence of cardiovascular risk factors as well as cardiovascular comorbidities in patients with mild to moderate kidney disease. Aim is to identify risk factors and comorbidities which underlay a positive impact of physical activity in these patients. Background: Patients with CKD suffer from a higher burden of cardiovascular disease which results in an increased cardiovascular mortality. In most instances these patients die from cardiovascular events before they reach ESRD. Especially "traditional" cardiovascular risk factors, which are indeed more common in patients with CKD, seem to have influence on the association of CKD und CVD. This study summarizes the entirety of the metabolic syndrome as "traditional" cardiovascular risk factors. It has already been shown that physical activity has a positive and preventive influence on these "traditional" risk factors in the general population. Weather those findings can be assigned to patients with CKD which underlay various different cardiovascular risk factors is uncertain. But there is already evidence that physical activity is dramatically reduced in mild to moderate CKD. Methods: 1153 individuals with CKD stage 3 were recruited from the national multicenter GCKD-Study to participate in the prospective clinical experimental Pedometer-Study. Thereby this study generates the first objective data of physical activity of this size in patients with mild to moderate CKD stage 3. Stepcount measurement took place for 13 consecutive days. Highly standardized questionnaires as well as laboratory data made it possible to investigate the association of physical activity and cardiovascular risk factors and comorbidities. Results: We found a significantly decreased objectively measured physical activity for mild to moderate CKD population. The decrease of activity goes along with an increased cardiovascular morbidity. We found an inverse correlation of stepcount and HbA1c, age und WHR. It was to show a significant reduction of stepcount in study subjects that suffer from cardiovascular comorbidities as well as diabetes mellitus or obesity in comparison to study subjects missing these factors. After adjustment of age, sex, educational status and employment status, regression analysis show a significantly reduced risk for PAD, AMI, CHF, diabetes mellitus, obesity and smoking going along with higher stepcount compared with less active individuals with the same kidney failure. In conclusion we observed that the cardiovascular risk factors diabetes mellitus and obesity can be positively influenced by physical activity in CKD population. Conclusion: Reduced physical activity in CKD population goes along with higher cardiovascular risk. Especially the cardiovascular risk factors diabetes mellitus and obesity can be positively influenced by physical activity in CKD population. The distinctly CKD influenced cardiovascular risk factors hypertension and dyslipidaemia do not show positive interference going along with physical activity as they do in general population. However in particular CKD patients who in addition suffer from obesity and or diabetes mellitus should be advised to increase physical activity. KW - Schrittzähler KW - Pedometer KW - physische Aktivität KW - CKD KW - CVD KW - physical activity KW - mild to moderate CKD KW - stepcount Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153016 ER - TY - INPR A1 - Wang, Sunewang Rixin A1 - Arrowsmith, Merle A1 - Braunschweig, Holger A1 - Dewhurst, Rian A1 - Dömling, Michael A1 - Mattock, James A1 - Pranckevicius, Conor A1 - Vargas, Alfredo T1 - Monomeric 16-Electron π-Diborene Complexes of Zn(II) and Cd(II) T2 - Journal of the American Chemical Society N2 - Despite the prevalence of stable π-complexes of most d\(^{10}\) metals, such as Cu(I) and Ni(0), with ethylene and other olefins, complexation of d\(^{10}\) Zn(II) to simple olefins is too weak to form isolable complexes due to the metal ion's limited capacity for π-backdonation. By employing more strongly donating π- ligands, namely neutral diborenes with a high-lying π(B=B) or- bital, monomeric 16-electron M(II)-diborene (M = Zn, Cd) π- complexes were synthesized in good yields. Metal–B2 π- interactions in both the solid and solution state were confirmed by single-crystal X-ray analyses and their solution NMR and UV-vis absorption spectroscopy, respectively. The M(II) centers adopt a trigonal planar geometry and interact almost symmetrically with both boron atoms. The MB2 planes significantly twist out of the MX\(_2\) planes about the M-centroid(B–B) vector, with angles rang- ing from 47.0° to 85.5°, depending on the steric interactions be- tween the diborene ligand and the MX\(_2\) fragment. KW - boron KW - transition metal complex KW - diborene Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153058 N1 - This is the pre-peer reviewed version of the following article: Journal of the American Chemical Society, 2017, 139 (31), pp 10661–10664, which has been published in final form at doi:10.1021/jacs.7b06644. ER - TY - INPR A1 - Braunschweig, Holger A1 - Brückner, Tobias A1 - Deißenberger, Andrea A1 - Dewhurst, Rian A1 - Gackstatter, Annika A1 - Gärtner, Annalena A1 - Hofmann, Alexander A1 - Kupfer, Thomas A1 - Prieschl, Dominic A1 - Thiess, Torsten A1 - Wang, Sunewang Rixin T1 - Reaction of Dihalodiboranes(4) with N-Heterocyclic Silylenes: Facile Construction of 1-Aryl-2-Silyl-1,2-Diboraindanes T2 - Chemistry, A European Journal N2 - Dihalodiboranes(4) react with an N-heterocyclic silylene (NHSi) to generate NHSi-adducts of 1-aryl-2-silyl-1,2-diboraindanes as confirmed by X-ray crystallography, featuring the functionalization of both B–X (X = halogen) bonds and a C–H bond under mild conditions. Coordination of a third NHSi to the proposed 1,1-diaryl- 2,2-disilyldiborane(4) intermediates, generated by a two-fold B–X insertion, may be crucial for the C–H borylation that leads to the final products. Notably, our results demonstrate the first C–H borylation with a strong B–F bond activated by silylene insertion. KW - diborane KW - boron KW - silylenes KW - CH activation KW - bond activation KW - diboraindanes KW - diboranes KW - synthetic methods KW - borylation Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153068 N1 - This is the pre-peer reviewed version of the following article: H. Braunschweig, T. Brückner, A. Deißenberger, R. D. Dewhurst, A. Gackstatter, A. Gärtner, A. Hofmann, T. Kupfer, D. Prieschl, T. Thiess, S. R. Wang, Reaction of Dihalodiboranes(4) with a N-Heterocyclic Silylene: Facile Construction of 1-Aryl-2-Silyl-1,2-Diboraindanes, Chem. Eur. J. 2017, 23, 9491., which has been published in final form at dx.doi.org/10.1002/chem.201702377. This article may be used for non-commercial purposes in accordance with Wiley Terms and Conditions for Self-Archiving ER - TY - THES A1 - Schampel, Andrea T1 - Beneficial therapeutic effects of the L-type calcium channel antagonist nimodipine in experimental autoimmune encephalomyelitis – an animal model for multiple sclerosis T1 - Günstige therapeutische Effekte des L-Typ-Calciumkanal-Antagonisten Nimodipin in der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis ̶ einem Tiermodell der Multiplen Sklerose N2 - Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent neurological disease of the central nervous system (CNS) in young adults and is characterized by inflammation, demyelination and axonal pathology that result in multiple neurological and cognitive deficits. The focus of MS research remains on modulating the immune response, but common therapeutic strategies are only effective in slowing down disease progression and attenuating the symptoms; they cannot cure the disease. Developing an option to prevent neurodegeneration early on would be a valuable addition to the current standard of care for MS. Based on our results we suggest that application of nimodipine could be an effective way to target both neuroinflammation and neurodegeneration. We performed detailed analyses of neurodegeneration in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of MS, and in in vitro experiments regarding the effect of the clinically well-established L-type calcium channel antagonist nimodipine. Nimodipine treatment attenuated the course of EAE and spinal cord histopathology. Furthermore, it promoted remyelination. The latter could be due to the protective effect on oligodendrocytes and oligodendrocyte precursor cells (OPCs) we observed in response to nimodipine treatment. To our surprise, we detected calcium channel-independent effects on microglia, resulting in apoptosis. These effects were cell type-specific and independent of microglia polarization. Apoptosis was accompanied by decreased levels of nitric oxide (NO) and inducible NO synthase (iNOS) in cell culture as well as decreased iNOS expression and reactive oxygen species (ROS) activity in EAE. Overall, application of nimodipine seems to generate a favorable environment for regenerative processes and could therefore be a novel treatment option for MS, combining immunomodulatory effects while promoting neuroregeneration. N2 - Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) von jungen Erwachsenen und charakterisiert durch Inflammation, Demyelinisierung und axonale Pathologie. Diese Prozesse bewirken zahlreiche neurologische und kognitive Defizite. Der Schwerpunkt in der MS-Forschung besteht derzeit vor allem in der Modulation der Immunantwort, jedoch sind herkömmliche Therapiestrategien bislang nur in der Lage die Progression der Erkrankung zu verlangsamen und die Symptome zu lindern, die Krankheit kann jedoch immer noch nicht geheilt werden. Die Möglichkeit, den Prozess der Neurodegeneration früh aufzuhalten, würde eine wertvolle Ergänzung zu herkömmlichen Therapien darstellen. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie schlagen wir vor, dass die Applikation von Nimodipin eine elegante Möglichkeit wäre, um sowohl die Neuroinflammation als auch die -degeneration zu bekämpfen. Um den Effekt des klinisch gut etablierten Calciumkanal-Antagonisten Nimodipin zu untersuchen, haben wir detaillierte Analysen der Degeneration in der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell der MS, und in in vitro Untersuchungen durchgeführt. Applikation von Nimodipin verringerte das klinische Erscheinungsbild der EAE sowie die Histopathologie des Rückenmarkes. Außerdem förderte es die Regeneration. Die Ursache für letzteres liegt vermutlich am protektiven Effekt der Behandlung mit Nimodipin auf die Oligodendrozyten und deren Vorläuferzellen. Überraschenderweise, konnten wir Calciumkanal-unspezifische Effekte auf Mikroglia feststellen, die in Apoptose resultierten und sowohl Zelltyp-spezifisch als auch unabhängig von der Polarisierung der Mikrogliazellen waren. Apoptose wurde begleitet von reduzierten Spiegeln an Stickstoffmonoxid (NO) und der induzierbaren NO Synthase (iNOS) in Zellkultur, sowie einer reduzierten Expression von iNOS und dem geringeren Vorkommen von reaktiven oxygenen Spezies (ROS) in der EAE. Zusammenfassend gehen wir davon aus, dass die Applikation von Nimodipin eine günstige Umgebung für regenerative Prozesse schafft. Daher stellt die Applikation dieser Substanz eine neue Behandlungsmöglichkeit für die MS dar, insbesondere da sie Möglichkeiten der Immunmodulation mit der Förderung von Neuroregeneration verbindet. KW - Nimodipin KW - Multiple Sklerose KW - l-type calcium channel antagonist KW - experimental autoimmune encephalomyelitis KW - L-typ Calciumkanal Antagonist KW - experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis KW - neuroprotection KW - multiple sclerosis Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148952 ER - TY - THES A1 - Maier, Sebastian T1 - Quantenpunktbasierte Einzelphotonenquellen und Licht-Materie-Schnittstellen T1 - Quantum dot based single photon sources and light-matter-interfaces N2 - Die Quanteninformationstechnologie ist ein Schwerpunkt intensiver weltweiter Forschungsarbeit, da sie Lösungen für aktuelle globale Probleme verspricht. So bietet die Quantenkommunikation (QKD, engl. quantum key distribution) absolut abhörsichere Kommunikationsprotokolle und könnte, mit der Realisierung von Quantenrepeatern, auch über große Distanzen zum Einsatz kommen. Quantencomputer (engl. quantum computing) könnten von Nutzen sein, um sehr schwierige und komplexe mathematische Probleme schneller zu lösen. Ein grundlegender kritischer Baustein der gesamten halbleiterbasierten Quanteninformationsverarbeitung (QIP, engl. quantum information processing) ist die Bereitstellung von Proben, die einerseits die geforderten physikalischen Eigenschaften aufweisen und andererseits den Anforderungen der komplexen Messtechnik genügen, um die Quanteneigenschaften nachzuweisen und technologisch nutzbar machen zu können. In halbleiterbasierten Ansätzen haben sich Quantenpunkte als sehr vielversprechende Kandidaten für diese Experimente etabliert. Halbleiterquantenpunkte weisen große Ähnlichkeiten zu einzelnen Atomen auf, die sich durch diskrete Energieniveaus und diskrete Spektrallinien im Emissionsspektrum manifestieren, und zeichnen sich überdies als exzellente Emitter für einzelne und ununterscheidbare Photonen aus. Außerdem können mit Quantenpunkten zwei kritische Bausteine in der Quanteninformationstechnologie abgedeckt werden. So können stationäre Quantenbits (Qubits) in Form von Elektronenspinzuständen gespeichert werden und mittels Spin-Photon-Verschränkung weit entfernte stationäre Qubits über fliegende photonische Qubits verschränkt werden. Die Herstellung und Charakterisierung von quantenpunktbasierten Halbleiterproben, die sich durch definierte Eigenschaften für Experimente in der QIP auszeichnen, steht im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit. Die Basis für das Probenwachstum bildet dabei das Materialsystem von selbstorganisierten In(Ga)As-Quantenpunkten auf GaAs-Substraten. Die Herstellung der Quantenpunktproben mittels Molekularstrahlepitaxie ermöglicht höchste kristalline Qualitäten und bietet die Möglichkeit, die Quantenemitter in photonische Resonatoren zu integrieren. Dadurch kann die Lichtauskoppeleffizienz stark erhöht und die Emission durch Effekte der Licht-Materie-Wechselwirkung verstärkt werden. Vor diesem Hintergrund wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedene In(Ga)As-Quantenpunktproben mit definierten Anforderungen mittels Molekularstrahlepitaxie hergestellt und deren morphologische und optische Eigenschaften untersucht. Für die Charakterisierung der Morphologie kamen Rasterelektronen- und Rasterkraftmikroskopie zum Einsatz. Die optischen Eigenschaften wurden mit Hilfe der Reflektions-, Photolumineszenz- und Resonanzfluoreszenz-Spektroskopie sowie Autokorrelationsmessungen zweiter Ordnung ermittelt. Der Experimentalteil der Arbeit ist in drei Kapitel unterteilt, deren Kerninhalte im Folgenden kurz wiedergegeben werden. Quasi-Planare Einzelphotonenquelle mit hoher Extraktionseffizienz: Planare quantenpunktbasierte Einzelphotonenquellen mit hoher Extraktionseffizienz sind für Experimente zur Spinmanipulation von herausragender Bedeutung. Elektronen- und Lochspins haben sich als gute Kandidaten erwiesen, um gezielt einzelne Elektronenspins zu initialisieren, manipulieren und zu messen. Ein einzelner Quantenpunkt muss einfach geladen sein, damit er im Voigt-Magnetfeld ein λ-System bilden kann, welches die grundlegende Konfiguration für Experimente dieser Art darstellt. Wichtig sind hier einerseits eine stabile Spinkonfiguration mit langer Kohärenzzeit und andererseits hohe Lichtauskoppeleffizienzen. Quantenpunkte in planaren Mikrokavitäten weisen größere Werte für die Spindephasierungszeit auf als Mikro- und Nanotürmchenresonatoren, dagegen ist bei planaren Proben die Lichtauskoppeleffizienz geringer. In diesem Kapitel wird eine quasi-planare quantenpunktbasierte Quelle für einzelne (g(2)(0)=0,023) und ununterscheidbare Photonen (g(2)indist (0)=0,17) mit hoher Reinheit vorgestellt. Die Quantenpunktemission weist eine sehr hohe Intensität und optische Qualität mit Halbwertsbreiten nahe der natürlichen Linienbreite auf. Die Auskoppeleffizienz wurde zu 42% für reine Einzelphotonenemission bestimmt und übersteigt damit die, für eine planare Resonatorstruktur erwartete, Extraktionseffizienz (33%) deutlich. Als Grund hierfür konnte die Kopplung der Photonenemission an Gallium-induzierte, Gauß-artige Defektstrukturen ausgemacht werden. Mithilfe morphologischer Untersuchungen und Simulationen wurde gezeigt, dass diese Defektkavitäten einerseits als Nukleationszentren für das Quantenpunktwachstum dienen und andererseits die Extraktion des emittierten Lichts der darunterliegenden Quantenpunkte durch Lichtbündelung verbessern. In weiterführenden Arbeiten konnte an dieser spezifischen Probe der fundamentale Effekt der Verschränkung von Elektronenspin und Photon nachgewiesen werden, der einen kritischen Baustein für halbleiterbasierte Quantenrepeater darstellt. Im Rahmen dieses Experiments war es möglich, die komplette Tomographie eines verschränkten Spin-Photon-Paares an einer halbleiterbasierten Spin-Photon Schnittstelle zu messen. Überdies konnte Zweiphotoneninterferenz und Ununterscheidbarkeit von Photonen aus zwei räumlich getrennten Quantenpunkten auf diesem Wafer gemessen werden, was ebenfalls einen kritischen Baustein für Quantenrepeater darstellt. Gekoppeltes Quantenfilm-Quantenpunkt System: Weitere Herausforderungen für optisch kontrollierte halbleiterbasierte Spin-Qubit-Systeme sind das schnelle und zerstörungsfreie Auslesen der Spin-Information sowie die Implementierung eines skalierbaren Ein-Qubit- und Zwei-Qubit-Gatters. Ein kürzlich veröffentlichtes theoretisches Konzept könnte hierzu einen eleganten Weg eröffnen: Hierbei wird die spinabhängige Austauschwechselwirkung zwischen einem Elektron-Spin in einem Quantenpunkt und einem Exziton-Polariton-Gas, welches in einem nahegelegenen Quantenfilm eingebettet ist, ausgenützt. So könnte die Spin-Information zerstörungsfrei ausgelesen werden und eine skalierbare Wechselwirkung zwischen zwei Qubits über größere Distanzen ermöglicht werden, da sich die Wellenfunktion von Exziton-Polaritonen, abhängig von der Güte des Mikroresonators, über mehrere μm ausdehnen kann. Dies und weitere mögliche Anwendungen machen das gekoppelte Quantenfilm-Quantenpunkt System sehr interessant, weshalb eine grundlegende experimentelle Untersuchung dieses Systems wünschenswert ist. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe um Yoshihisa Yamamoto an der Universität Stanford, wurde hierzu ein konkretes Probendesign entwickelt und im Rahmen dieser Arbeit technologisch verwirklicht. Durch systematische epitaktische Optimierung ist es gelungen, ein gekoppeltes Quantenfilm-Quantenpunkt System erfolgreich in einen Mikroresonator zu implementierten. Das Exziton-Polariton-Gas konnte mittels eines Quantenfilms in starker Kopplung in einer Mikrokavität mit einer Rabi-Aufspaltung von VR=2,5 meV verwirklicht werden. Zudem konnten einfach geladene Quantenpunkte mit hoher optischer Qualität und klarem Einzelphotonencharakter (g(2)(0)=0,24) in unmittelbarer Nähe zum Quantenfilm gemessen werden. Positionierte Quantenpunkte: Für die Herstellung quantenpunktbasierter Einzelphotonenquellen mit hoher optischer Qualität ist eine skalierbare technologische Produktionsplattform wünschenswert. Dazu müssen einzelne Quantenpunkte positionierbar und somit deterministisch und skalierbar in Bauteile integriert werden können. Basierend auf zweidimensionalen, regelmäßig angeordneten und dadurch adressierbaren Quantenpunkten gibt es zudem ein Konzept, um ein skalierbares, optisch kontrolliertes Zwei-Qubit-Gatter zu realisieren. Das hier verfolgte Prinzip für die Positionierung von Quantenpunkten beruht auf der Verwendung von vorstrukturierten Substraten mit geätzten Nanolöchern, welche als Nukleationszentren für das Quantenpunktwachstum dienen. Durch eine optimierte Schichtstruktur und eine erhöhte Lichtauskopplung unter Verwendung eines dielektrischen Spiegels konnte erstmals Resonanzfluoreszenz an einem positionierten Quantenpunkt gemessen werden. In einem weiteren Optimierungsansatz konnte außerdem Emission von positionierten InGaAs Quantenpunkten auf GaAs Substrat bei 1,3 μm Telekommunikationswellenlänge erreicht werden. N2 - Quantum information technology is in the focus of worldwide intensive research, because of its promising solutions for current global problems. With tap-proofed communication protocols, the field of quantum key distribution (QKD) could revolutionize the broadcast of sensitive data and would be also available for large distance communication with the realization of quantum repeater systems. Quantum computing could be used to dramatically fasten the solution of difficult and complex mathematical problems. A critical building block of solid state based quantum information processing (QIP) is the allocation of semiconductor samples, which on the one side provide the desired quantum mechanical features and on the other side satisfy the requirements of the complex non-demolition measurement techniques. Semiconductor quantum dots are very promising candidates in solid state based approaches as they act like artificial atoms manifesting in discrete emission lines. They are excellent emitters of single and indistinguishable photons. Moreover they can save quantum information in stationary quantum bits (qubits) as electron spins and emit flying photonic qubits to entangle remote qubits via spin-photon entanglement. The fabrication and characterization of quantum dot based semiconductor samples, which serve as a basic building block for experiments in the field of QIP with pre-defined physical features, are in focus of the present thesis. The basic material system consists of In(Ga)As quantum dots on GaAs substrates. The growth of quantum dot based semiconductor samples via molecular beam epitaxy offers highest crystal quality and the possibility to integrate the quantum emitters in photonic resonators, which improve the light outcoupling efficiency and enhance the emission by light-matter-coupling effects. Against this background this thesis focusses on the preparation and characterization of different In(Ga)As based quantum dot samples. Morphologic properties were characterized via scannnig electron microscopy or atomic force microscopy. The characterization of optical properties was performed by spectroscopy of the reflectance, photoluminescence and resonance fluorescence signal as well as measurements of the second order correlation function. The main part is divided in three chapters which are briefly summarized below. Quasi-planar single photon source with high extraction efficiency: Planar quantum dot based highly efficient single photon sources are of great importance, as quantum dot electron and hole spins turned out to be promising candidates for spin manipulation experiments. To be able to intialize, manipulate and measure single electron spins, the quantum dots have to be charged with a single electron and build up a λ-system in a magnetic field in Voigt geometry. It is important that on the one side the spin configuration is stable, comprising a long spin coherence time and on the other side that the photon outcoupling efficiency is high enough for measurements. Quantum dots in planar microcavities have large spin coherence times but rather weak outcoupling efficiencies compared to micro- or nanopillar resonators. In this chapter a quasi-planar quantum dot based source for single (g(2)(0)=0,023) and indistinguishable photons (g(2)indist (0)=0,17) with a high purity is presented. This planar asymmetric microcavity doesn`t have any open surfaces in close proximity to the active layer, so that the spin dephasing is minimalized. The optical quality of the quantum dots is very high with emission linewidths near the natural linewidth of a quantum dot. Additionally the single photon source shows a high outcoupling efficiency of 42% which exceeds the outcoupling of a regular planar resonator (33%). This high extraction efficiency can be attributed to the coupling of the photon emission to Gallium-induced, Gaussian-shaped nanohill defects. Morphologic investigations and simulations show, that these defect cavity structures serve as nucleation centers during quantum dot growth and increase the outcoupling efficiency by lensing effects. In further experiments on this specific sample, entanglement of an electron spin and a photon was demonstrated, which is a critical building block for semiconductor based quantum repeaters. In this context also the full tomography of a polarization-entangled spin-photon-pair was measured with a surprisingly high fidelity. Moreover two photon interference and indistinguishability of two photons from remote quantum dots of this wafer was measured, which also constitutes a critical building block for quantum repeaters. Coupled quantum well - quantum dot system: Further challenges for optical controlled spin-qubit systems are fast readout of the quantum information with high fidelity and the implementation of a scalable one- and two-qubit gate. Therefore a proposal was adapted which is based on the coupling of an electron spin in a quantum dot to a gas of exciton-polaritons, formed in a quantum well in close proximity of the quantum dot. In cooperation with Yoshihisa Yamamoto's group from the Stanford University, a sample structure was designed and technologically realized as part of this thesis, to study the fundamental physical properties of this coupled system. By systematic epitactical improvement, a coupled quantum well-quantum dot system could successfully be implemented in a microresonator. The exciton-polariton gas was realized in a quantum well which is strongly coupled to a microcavity with a Rabi splitting of VR=2,5 meV. Although the distance to the quantum well is only a few nm, charged quantum dots with high optical quality and clear single photon emission character (g(2)(0)=0,24) could be measured. Site-controlled quantum dots: A scalable technological platform for bright sources of quantum light is highly desirable. Site-controlled quantum dots with high optical quality are very promising candidates to realize such a system. This concept offers the possibility to integrate single quantum dots in devices in a deterministic and scalable way and furthermore provides sample structures with a regular two dimensional array of site-controlled quantum dots to realize concepts for optically controlled two-qubits gates. The method to position the quantum dots used in this thesis is based on etched nanoholes in pre-patterned substrates, which serve as nucleation centers during the quantum dot growth process. An optimized layer structure and an increased light outcoupling efficiency using a dielectric mirror allowed the first measurement of resonance fluorescence on site-controlled quantum dots. In a further optimized design, emission of positioned quantum dots at 1,3 μm telecommunication wavelength was demonstrated for the first time for InGaAs quantum dots on GaAs substrates. KW - Quantenpunkt KW - Drei-Fünf-Halbleiter KW - Molekularstrahlepitaxie KW - Einzelphotonenemission KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - InAs/GaAs Quantenpunkte KW - Positionierte Quantenpunkte KW - InAs/GaAs quantum dots KW - site-controlled quantum dots Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152972 ER - TY - THES A1 - Paulus, Michael Georg T1 - Einfluss von Stickstoffdioxid auf die Zytokininduktion nasaler Epithelzellen bei Exposition mit dem Hausstaubmilbenallergen Der p 1 T1 - Influence of nitrogen dixoide on the cytokine induction of nasal epithelial cells by exposition with the house dust mite allergen Der p 1 N2 - Stickstoffdioxid ist ein Luftschadstoff, der mit dem Auftreten von allergischen Atemwegserkrankungen assoziiert ist. In dieser Studie wurde ein möglicher proallergischer Effekt von Stickstoffdioxid auf die durch eine Hausstaubmilbenallergie verursachte allergische Rhinitis untersucht. Primärzellkulturen aus nasalen Epithelzellen wurden einer einstündigen Gasexposition mit 0,1 ppm, 1 ppm und 10 ppm Stickstoffdioxid unterzogen, gefolgt von einer Exposition mit dem Hausstaubmilbenallergen Der p 1. Zellkulturen, die einer kombinierten Exposition aus 0,1 ppm Stickstoffdioxid und Der p 1 oder 1 ppm Stickstoffdioxid unterzogen wurden, zeigten eine erhöhte Induktion der Zytokine IL-6 und IL-8. Kein Effekt war bei einer reinen Exposition mit Der p 1 oder einer reinen Gasexposition zu beobachten. Über eine verstärkte Induktion von IL-6 und IL-8 kann Stickstoffdioxid einen proinflammatorischen Einfluss auf das Entzündungsgeschehen der allergischen Rhinitis nehmen und die Entstehung einer Sensibilisierungsreaktion fördern. Ein proinflammatorischer Effekt wurde bereits bei einer Stickstoffdioxidkonzentration von 0,1 ppm nachgewiesen, welche in Ballungsräumen von Industriestaaten regelmäßig erreicht wird. N2 - Nitrogen dioxide is an airborne pollutant which is associated with the prevalence of allergic airway disease. This study investigated a possible proallergic effect of nitrogen dioxide on the allergic rhintis caused by a house dust mite allergy. Primary cell cultures of human nasal epithelial cells were exposed with 0,1 ppm, 1 ppm or 10 ppm nitrogen dioxide for one hour, followed by an exposition with the house dust mite allergen Der p 1. Cell cultures who were exposed with 0,1 ppm or 1 ppm nitrogen dioxide and Der p 1 showed an increase in the induction of the cytokines IL-6 und IL-8. No effect was observed in cells only exposed to Der p 1 or only exposed to nitrogen dioxide. By increasing the production of these cytokines, nitrogen dioxide can possibly enhance the underlying immune response which leads to allergic inflammation and sensitization. A proinflammatoric effect was demonstrated at 0,1 ppm nitrogen dioxide, a concentration which is common in urban areas of industrialized nations. KW - Stickstoffdioxid KW - Interleukin 6 KW - Interleukin 8 KW - Hausstauballergie KW - Hausstaubmilbe KW - Der p 1 KW - Zytokininduktion Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153101 ER - TY - THES A1 - Horn, Hannes T1 - Analysis and interpretation of (meta-)genomic data from host-associated microorganisms T1 - Analyse und Interpretation von (meta-)genomischen Daten aus Wirt-assoziierten Mikroorganismen N2 - Host–microbe interactions are the key to understand why and how microbes inhabit specific environments. With the scientific fields of microbial genomics and metagenomics, evolving on an unprecedented scale, one is able to gain insights in these interactions on a molecular and ecological level. The goal of this PhD thesis was to make (meta–)genomic data accessible, integrate it in a comparative manner and to gain comprehensive taxonomic and functional insights into bacterial strains and communities derived from two different environments: the phyllosphere of Arabidopsis thaliana and the mesohyl interior of marine sponges. This thesis focused first on the de novo assembly of bacterial genomes. A 5–step protocol was developed, each step including a quality control. The examination of different assembly software in a comparative way identified SPAdes as most suitable. The protocol enables the user to chose the best tailored assembly. Contamination issues were solved by an initial filtering of the data and methods normally used for the binning of metagenomic datasets. This step is missed in many published assembly pipelines. The described protocol offers assemblies of high quality ready for downstream analysis. Subsequently, assemblies generated with the developed protocol were annotated and explored in terms of their function. In a first study, the genome of a phyllosphere bacterium, Williamsia sp. ARP1, was analyzed, offering many adaptions to the leaf habitat: it can deal with temperature shifts, react to oxygen species, produces mycosporins as protection against UV–light, and is able to uptake photosynthates. Further, its taxonomic position within the Actinomycetales was infered from 16S rRNA and comparative genomics showing the close relation between the genera Williamsia and Gordonia. In a second study, six sponge–derived actinomycete genomes were investigated for secondary metabolism. By use of state–of–the–art software, these strains exhibited numerous gene clusters, mostly linked to polykethide synthases, non–ribosomal peptide synthesis, terpenes, fatty acids and saccharides. Subsequent predictions on these clusters offered a great variety of possible produced compounds with antibiotic, antifungal or anti–cancer activity. These analysis highlight the potential for the synthesis of natural products and the use of genomic data as screening toolkit. In a last study, three sponge–derived and one seawater metagenomes were functionally compared. Different signatures regarding the microbial composition and GC–distribution were observed between the two environments. With a focus on bacerial defense systems, the data indicates a pronounced repertoire of sponge associated bacteria for bacterial defense systems, in particular, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, restriction modification system, DNA phosphorothioation and phage growth limitation. In addition, characterizing genes for secondary metabolite cluster differed between sponge and seawater microbiomes. Moreover, a variety of Type I polyketide synthases were only found within the sponge microbiomes. With that, metagenomics are shown to be a useful tool for the screening of secondary metabolite genes. Furthermore, enriched defense systems are highlighted as feature of sponge-associated microbes and marks them as a selective trait. N2 - Mikroben–Wirt Interaktionen sind der Schlüssel, um zu verstehen “Wie?” und “Warum?” Mikroben in bestimmten Umgebungen vorkommen. Mithilfe von Genomik und Metagenomik lassen sich Einblicke auf dem molekularen sowie ökolgischen Level gewinnen. Ziel dieser Arbeit war es, diese Daten zugänglich zu machen und zu vergleichen, um Erkenntnisse auf taxonomischer und funktionaler Ebene in bakterielle Isolate und bakterielle Konsortien zu erhalten. Dabei wurden Daten aus zwei verschiedenen Umgebungen erhoben: der Phyllosphäre von Arabidopsis thaliana und aus der Mesohyl–Matrix mariner Schwämme. Das Ziel war zunächst, bakterieller Genome denovo zu assemblieren. Dazu wurde ein Protokoll, bestehend aus 5 Schritten, entwickelt. Durch Verwendung verschiedener Soft- ware zum Assemblieren konnte SPAdes als am besten geeignet für die gegebenen Daten herausgearbeitet werden. Durch anfängliches Filtern der Daten konnte erste Kontamina- tion entfernt werden. Durch das Anwenden weiterer Methoden, welche ursprünglich für metagenomische Datensätze entwickelt wurden, konnten weitere Kontaminationen erkannt und von den “echten” Daten getrennt werden. Ein Schritt, welcher in den meisten pub- lizierten Assembly–Pipelines fehlt. Das Protokoll ermöglicht das Erstellen hochqualitativer Assemblies, welche zur weiteren Analyse nicht weiter aufbereitet werden müssen. Nachfolgend wurden die generierten Assemblies annotiert. Das Genom von William- sia sp. ARP1 wurde untersucht und durch dessen Interpretation konnten viele Anpassungen an die Existenz in der Phyllosphäre gezeigt werden: Anpassung an Termperaturveränderun- gen, Produktion von Mycosporinen als Schutz vor UV–Strahlung und die Möglichkeit, von der Pflanze durch Photosynthese hergestellte Substanzen aufzunehmen. Seine taxonomische Position wurde aufgrund von 16S rRNA sowie vergleichende Genomik bestimmt. Dadurch konnte eine nahe Verwandtschaft zwischen den Gattungen Williamsia und Gordonia gezeigt werden. In einer weiteren Studie wurden sechs Actinomyceten–Genome, isoliert aus Schwämmen, hinsichtlich ihres Sekundärmetabolismus untersucht. Mihilfe moderner Software konnten in zahlreiche Gen–Cluster identifiziert werden. Zumeist zeigten diese eine Zugehörigkeit zu Polyketidsynthasen, Nichtribosomalen Peptidsynthasen, Terpenen, Fettsäuren oder Sac- chariden. Durch eine tiefere Analyse konnten die Cluster mit chemischen Verbindungen assoziiert werden, welche antibakterielle oder fungizide Eigenschaften besitzen. In der letzten Untersuchung wurden Metagenome von drei Schwämmen sowie Meerwasser auf funktioneller Ebene verglichen. Beobachtet wurden Unterschiede in deren mikrobiellen Konsortien und GC–Gehalt. Schwamm–assoziierte Bakterien zeigten ein ausgeprägtes Inventar an Verteidigungsmechanismen gegenüber deren Vertretern aus dem Meerwasser. Dies beinhaltete vor allem: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, das Restriktions-Modifikationssystem, DNA Phosphorothioation, oder Gene, welche das Wachstum von Phagen hemmen können. Gene für Sekundärmetabolite waren zwischen Schwamm– und Meerwasser–Metagenomen unterschiedlich stark ausgeprägt. So konnten Typ I Polyketidsynthasen ausschließlich in den Schwamm–Metagenomen gefunden werden. Dies zeigt, dass metagenomische Daten ebenso wie genomische Daten zur Untersuchung des Sekundärmetabolismus genutzt werden können. Des Weiteren zeigt die Anhäufung an Verteidigungsmechanismen eine Anpassung von Schwamm–assoziierten Mikroben an ihre Umgebung und ist ein Hinweis auf deren mögliche selektive Eigenschaft. KW - Bakterien KW - Meeresschwämme KW - Metagenom KW - Phyllosphäre KW - Ackerschmalwand KW - Metagenomics KW - Genomics KW - Phyllosphere KW - Sponges KW - Bacteria KW - Deep sequencing KW - Arabidopsis thaliana KW - Bioinformatics Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152035 ER - TY - THES A1 - Shane, Nadine T1 - The Country-of-Origin Effect and its Potential Impact on How German Consumers Perceive Chinese Luxury Goods N2 - This thesis investigates the impact of the country-of-origin effect on Chinese luxury brands which intend to enter the German luxury goods market. By means of a questionnaire and a quantitative analysis, possible threats to Chinese newcomers that derive from an unfavorable country image are illustrated. In fact, the Chinese origin of luxury goods has an impact on German consumers' perception. KW - country-of-origin effect KW - China KW - luxury market KW - consumerism KW - German consumers Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153047 ER - TY - THES A1 - Berlin, Christopher T1 - Die Untersuchung der kardialen Folgen einer ubiquitären Deletion von RKIP in Mäusen T1 - The cardiac consequences of an ubiquitous knockout of RKIP in mice N2 - Die Herzinsuffizienz, eine der häufigsten chronischen Krankheiten in der westlichen Welt, ist als Folge einer Myokardschädigung durch eine verschlechterte Pumpfunktion des Herzens charakterisiert, die der Körper durch verschiedene Kompensationsmechanismen zur Kontraktilitätssteigerung auszugleichen versucht. Wichtiger Mechanismus hierfür ist die Kontraktilitäts- und Frequenzsteigerung über ß-adrenerge Rezeptorsignale, welche bei langfristiger Stimulation allerdings zu einer Abnahme der Funktionalität und Minderexpression eben dieses Rezeptorsystems, sowie der gleichzeitigen Verschlechterung der Herzinsuffizienz führt. Interessanterweise wird parallel zur verminderten Rezeptorexpression bei Herzinsuffizienzpatienten eine Zunahme der GRK-Aktivität beobachtet. Diese Kinase ist in der Lage, ß-adrenerge GPCR-Signale durch Phosphorylierung des membranständigen Rezeptors herunterzuregulieren. Durch einen PKC-abhängigen switch von Raf1 zu GRK2 konnte mit RKIP ein kardialer, endogener Inhibitor der GRK2 identifiziert werden. Es wurde in vitro und in vivo in Mäusen mit myokardialer Überexpression von RKIP gezeigt, dass RKIP fähig ist, die kontraktile Funktion von Herzmuskelzellen zu verbessern, negative kardiale Langzeitfolgen wie eine Verschlechterung der Insuffizienz, Remodeling-Prozesse wie Zunahme der Fibrosierung und eine gesteigerte Apoptoserate, sowie kardiale Rhythmusstörungen protektiv zu beeinflussen. Um die endogene Rolle von RKIP weiter zu erörtern, wurde in dieser Arbeit der Knockout von RKIP unter basalen Bedingungen, als auch nach transverser Aortenkonstriktion (TAC) untersucht. Zur Untersuchung physiologischer Parameter wie der Verkürzungsfraktion, oder dem linksventrikulärem diastolischen Durchmesser wurden echokardiographische Verfahren herangezogen. In diesen Untersuchungen zeigte sich nach dreiwöchiger TAC eine Verschlechterung der Pumpfunktion, sowie eine verstärkte Dilatation des linken Ventrikels in RKIP-/--Mäusen. Gestützt wurden diese Ergebnisse durch einen erhöhten pulmonalen Blutrückstau in RKIP-/--Mäusen nach chronischer Druckbelastung. Zudem wurde an isolierten Kardiomyozyten die Kinetik von Kalzium als für die Kontraktion verantwortlichen Botenstoff durch intrazelluläre Fluoreszenz-Echtzeit-Messungen, sowie die Kontraktion und Relaxation auf Zell- und Sarkomerebene durch ein optisches Kamerasystem untersucht. Hier zeigte sich ohne den Einfluss β-adrenerger Stimulantien äquivalent zum basalen Phänotyp dieser Tiere in RKIP-/--Kardiomyozyten keine Veränderung der Kalzium-Kinetik, sowie der Kontraktion und Relaxation auf Zell- und Sarkomerebene. Des Weiteren wurden mittels realtime PCR die Expressionslevels von Insuffizienzmarkern wie BNP und ANP, sowie von Kollagen 3 bestimmt. Der Grad der Fibrosierung wurde zusätzlich durch Quantifizierung der fibrosierten Areale in histologischen Querschnitten untersucht. Apoptotische Veränderungen wurden mittels TUNEL-Assay auf histologischer Ebene bestimmt. In all diesen Untersuchungen zeigte sich ein fortgeschrittenes kardiales Remodeling in RKIP-/--Mäusen nach TAC im Vergleich zu Wildtyptieren. Hand in Hand mit dem Bild einer fortgeschrittenen Herzinsuffizienz in RKIP-/--Mäusen nach TAC konnte zudem in diesen Tieren eine gesteigerte Mortalität nach chronischer Hochdruckbelastung festgestellt werden. In Kombination mit den protektiven Eigenschaften einer kardialen RKIP-Überexpression, sowie dem positiven Effekt einer retroviralen RKIP-Transfektion sprechen diese Ergebnisse für RKIP als einen interessanten körpereigenen Angriffspunkt für die kontraktilitätssteigernde Therapie der Herzinsuffizienz, den es in weiteren klinischen Studien zu untersuchen gilt.� N2 - The mitogen-activated kinase cascade Raf1/MEK/ERK1/2 as well as G protein-coupled receptors (GPCR) play major roles in cardiac hypertrophy, contractility and cardiac remodeling. Both of these signaling cascades are regulated by a protein called RKIP. It coordinates its different regulatory functions dependent on its phosphorylation state either as monomer or as dimer. Unphosphorylated, monomeric RKIP inhibits Raf1 and thus the Raf1/MEK/ERK1/2 cascade, whereas phosphorylated, dimeric RKIP inhibits G protein coupled receptor kinase (GRK) 2, which is an important regulator of β-adrenergic receptors. RKIP knockout mice do not have an overt cardiac phenotype under basal conditions, but they develop severe heart failure in response to TAC. Our study indicates that RKIP has protective effects in pressure overload-induced heart failure and it may thus be a proficient principle in heart failure therapy. KW - RKIP Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152882 ER - TY - THES A1 - Hille, Christina Juliane T1 - Etablierung einer Langzeitbetablockade am in vivo Herzinfarktmodell der Maus T1 - Establishment of a longterm betablockade at an in vivo infarkt mouse model N2 - Nach einem akuten Myokardinfarkt (MI) oder bei Herzinsuffizienz gelten Betablocker als Therapiemittel der Wahl. Durch die Hemmung des Sympathikus wirken sie so dem Überschuss an Katecholaminen entgegen und erzielen eine kardioprotektive Wirkung. Ziel dieser Arbeit war, ein Modell zur Langzeitbetablockade der Maus zu etablieren und molekularbiologisch zu charakterisieren, welches für die Erforschung des IRI und der Kardioprotektion durch Anästhetika-induzierte Konditionierung dienen soll. Die Betablockade mit Metoprolol erfolgte über 21 Tage mittels subkutan implantierten Pumpen. Neben der invasiven Messung der Hämodynamik wurde die Molekularbiologie der Proteine Beta1-Rezeptor (ß1-AR), Alpha-Untereinheit des G-Proteins (Gnas) und Beta-Arrestin (Arrb1) untersucht und die Herzinfarktgröße am in vivo Herzinfarktmodell der Maus bestimmt. Es zeigte sich bei der invasiven Messung mittels Conductance-Katheter eine Verbesserung der linksventrikulären Kontraktilität und eine konstant bleibende Herzfrequenz unter Dobutaminstimulation während der Betablockade. Zudem ergab sich für ß1-AR eine erhöhte mRNA-Konzentration bei gleichbleibender Proteinkonzentration. Für Gnas und Arrb1 konnte in der molekularbiologischen Auswertung keine veränderte mRNA-Expression festgestellt werden. Die Herzinfarktgröße wurde unter Metoprologabe nicht signifikant beeinflusst. Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass die Betablockade Veränderungen in der Molekularbiologie im untersuchten ß1-Signaltransduktionsweg hervorruft. Auch die invasive Messung mit Hilfe des Conductance-Katheters ergab die bei einer ß1-AR Blockade mit Metoprolol zu erwartenden positiven hämodynamischen Veränderungen. Mit der vorliegenden Arbeit wurde bestätigt, dass die Methode der invasiven Messung charakterisiert wurde und sich das Herzinfarktmodell der Betalangzeitblockade mit Metoprolol an der Maus etabliert hat. Dieses Modell kann für zukünftige Forschungen hinsichtlich der Anästhetika-induzierten Konditionierung und des IRI angewendet werden. N2 - After an acute myocardial infarction or heart failure, betablockers are regarded as therapy of choice. By inhibiting the sympathetic nervous system, they thus counteract the excess of catecholamines and achieve a cardioprotective effect. The aim of this study was to establish a mouse model of longterm beta-blockade and to characterize the molecular biology that is to be used for the investigation of ischaemia reperfusion injury (IRI) and cardioprotection by anesthetic induced conditioning. Betablockade with metoprolol took place over 21 days by subcutaneous implanted pumps. In addition to invasive measurement of hemodynamics, the molecular biology of the proteins Beta1-receptor, Beta-Arrestin (Arrb1) and alpha subunit of stimulatory G-protein (Gnas) was investigated and the myocardial infarct size (IS) was determined in the in vivo myocardial infarction mouse model. In the invasive measurement by using conductance catheter, an improvement of left ventricular contractility and constant heart rate under dobutamine stimulation were shown during the betablockade. In addition, there was an increased mRNA concentration for beta1 with constant protein concentration. For Gnas and Arrb1, no altered mRNA expression could be determined in the molecular biological evaluation. IS was not significantly influenced by application of metoprolol. These results show that a betablockade evokes changes in molecular biology in the investigated ß1-signal transduction pathway. Furthermore, invasive measurement of hemodynamics resulted in the positive changes to be expected in a blockade with metoprolol. With the present study, it is confirmed that the method of invasive measurement was characterized and the infarct mouse model of a longterm betablockade with metoprolol was established. This model can be used for future researches regarding anesthetic induced conditioning and IRI. KW - Herzinfarktforschung KW - Herzinfarkt Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152866 ER - TY - JOUR T1 - Campus Uni Würzburg Juli 2017 T2 - Campus Uni Würzburg N2 - Studieren, aber was? Die Uni Würzburg bietet eine große Auswahl spannender Studiengänge. Experten und Studierende helfen dir, das Richtige zu finden. KW - Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität Würzburg Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152926 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/publikationen/campus/ VL - 07/2017 ER - TY - THES A1 - Liess, Andreas T1 - Structure-Property Relationships of Merocyanine Dyes in the Solid State: Charge Transport and Exciton Coupling T1 - Struktur-Eigenschafts-Beziehungen von Merocyaninfarbstoffen im Festkörper: Ladungstransport und Exzitonenkopplung N2 - The present thesis demonstrates the importance of the solid state packing of dipolar merocyanine dyes with regard to charge transport and exciton coupling. Due to the charge transport theory for disordered materials, it is expected that high ground state dipole moments in amorphous thin films lead to low mobility values due to a broadening of the density of states. However, due to their inherent dipolarity, merocyanine dyes usually align in antiparallel dimers in an ordered fashion. The examination of twenty different molecules with ground state dipole moments up to 15.0 D shows that by a high dipolarity and well-defined sterics, the molecules pack in a highly regular two-dimensional brickwork-type structure, which is beneficial for hole transport. Utilization of these molecules for organic thin-film transistors (OTFTs) leads to hole mobility values up to 0.21 cm²/Vs. By fabrication of single crystal field-effect transistors (SCFETs) for the derivative showing the highest mobility values in OTFTs, even hole mobilities up to 2.34 cm²/Vs are achieved. Hence, merocyanine based transistors show hole mobility values comparable to those of conventional p-type organic semiconductors and therefore high ground state dipole moments are not necessarily disadvantageous regarding high mobility applications. By examination of a different series of ten merocyanine dyes with the same chromophore backbone but different donor substituents, it is demonstrated that the size of the donor has a significant influence on the optical properties of thin films. For small and rigid donor substituents, a hypsochromic shift of the absorption compared to the monomer absorption in solution is observed due to the card stack like packing of the molecules in the solid state. By utilization of sterical demanding or flexible donor substituents, a zig-zag type packing is observed, leading to a bathochromical shift of the absorption. These packing motifs and spectral shifts with an offset of 0.93 eV of the H- and J-bands comply with the archetype examples of H- and J-aggregates from Kasha’s exciton theory. N2 - Im Rahmen der vorliegenden Doktorarbeit wird die Wichtigkeit der Packung von dipolaren Merocyaninfarbstoffen im Festkörper im Hinblick auf Ladungstransport sowie Exzitonenkopplung demonstriert. Aufgrund der Ladungstransporttheorie für ungeordnete Materialien wird erwartet, dass hohe Grundzustandsdipolmomente die Mobilität aufgrund einer Verbreiterung der Zustandsdichte verringern. Allerdings neigen Merocyanine durch ihre Dipolarität normalerweise zur Ausbildung von geordneten antiparallelen Dimeren. Durch Untersuchung von zwanzig verschiedenen Molekülen mit Grundzustandsdipolmomenten bis zu 15.0 D wird gezeigt, dass durch eine hohe Dipolarität sowie eine gut definierte Sterik der Moleküle eine hoch geordnete zweidimensionale Backstein-artige Packung erzielt wird, welche günstig für den Lochtransport ist. Hierdurch werden in organischen Dünnschichttransistoren (OTFTs) Lochmobilitäten bis zu 0.21 cm²/Vs erzielt. Durch Fertigung von Einkristallfeldeffekttransistoren (SCFETs) für das Derivat mit den höchsten Lochmobilitäten in OTFTs werden außerdem Lochmobilitäten bis zu 2.34 cm²/Vs demonstriert. Damit zeigen Merocyanin-basierte Transistoren ähnliche Lochmobilitätswerte wie konventionelle organische p-Halbleiter. Folglich sind hohe Grundzustandsdipolmomente für Anwendungen, welche hohe Mobilitäten erfordern, nicht zwangsläufig von Nachteil. Durch Untersuchung einer weiteren Serie von zehn Merocyaninfarbstoffen mit gleichem Chromophorgrundgerüst und verschiedenen Donorsubstituenten wird außerdem gezeigt, dass die Größe des Donors einen signifikanten Einfluss auf die optischen Eigenschaften von Dünnschichten hat. Für kleine und rigide Donorsubstituenten wird eine hypsochrome Verschiebung der Absorption im Vergleich zum Monomer in Lösung beobachtet, welche durch eine Kartenstapel-artige Packung der Farbstoffe im Festkörper bedingt wird. Bei der Verwendung von sterisch anspruchsvollen oder flexiblen Donorsubstituenten wird eine Zick-Zack-artige Packung beobachtet, welche eine bathochrome Verschiebung der Absorption bewirkt. Diese Packungsmotive und spektralen Verschiebungen mit einem Versatz von 0.93 eV der H- und J-Banden stehen im Einklang zu den typischen Beispielen von H- und J-Aggregaten aus Kashas Exzitonentheorie. KW - Exziton KW - Organischer Feldeffekttransistor KW - Organische Halbleiter KW - Merocyanine KW - Merocyanine dyes KW - Organic field-effect transistor KW - Organic semiconductors KW - Exciton coupling KW - Exzitonenkopplung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152900 ER - TY - THES A1 - Hoffmann, Susanne T1 - Demographischer Wandel und innerstädtische Einkaufszentren in Deutschland. Entwicklungen in Erlangen, Koblenz und Zwickau T1 - Demographic change and city-centre shopping locations in Germany. Developments in Erlangen, Koblenz and Zwickau. N2 - Der Anteil älterer und alter Menschen an der Gesamtbevölkerung steigt kontinuierlich an. Diese Entwicklung wird sich auch in den kommenden Jahren fortsetzen. So werden 2050 rund 40 % der deutschen Bevölkerung 60 Jahre oder älter sein. Die Alterung der Bevölkerung wirkt sich auf nahezu alle Lebensbereiche aus und stellt damit Planer und Entscheider auf staatlicher wie auf privater Seite vor neue Herausforderungen. Dies betrifft auch die Frage, wie innerstädtische Einkaufsstandorte, und zwar traditionelle innerstädtische Einkaufsstraßen und innerstädtische Shopping Center, gestaltet werden müssen, um den Anforderungen und Bedürfnissen möglichst aller Altersgruppen und damit auch denjenigen der älteren und alten Konsumenten zu entsprechen. Am Beispiel der Städte Erlangen, Koblenz und Zwickau wird in vorliegender Untersuchung der Frage nachgegangen, wie ältere und alte Menschen die verschiedenen innerstädtischen Einkaufsstandorte wahrnehmen und nutzen, welche Unterschiede diesbezüglich zu jüngeren Kundengruppen bestehen und welche Schlussfolgerungen sich daraus für eine zukunftsgerichtete Gestaltung der traditionellen Einkaufsstraßen und der innerstädtischen Shopping Center ableiten lassen. Für die Untersuchung kam ein breites methodisches Instrumentarium aus Zeitungsrecherchen, Kartierungen, qualitativen Beobachtungen, qualitativen Haushaltsbefragungen sowie quantitativen Passantenbefragungen zur Anwendung. N2 - The portion of the elderly and the aged in Germany’s total population is continuously growing. This development will continue also in the coming years. It is assumed that in 2050 about 40 % of Germany’s population is 60 years of age or older. The ageing of the population has effects on almost all aspects of life und poses new challenges for public and private planners and decision makers. This also goes for the question of designing shopping locations in the city centre including traditional city-centre shopping streets as well as city-centre shopping malls in a way that preferably corresponds to the needs and exigencies of all age groups and hence also to those of the elderly and aged consumers. Using the example of the cities of Erlangen, Koblenz and Zwickau the present investigation explores as to how elderly and aged people conceive and make use of the various shopping locations in the city centre, how this differs from younger groups of customers and which conclusions can be drawn from the results in regard of achieving a forward-looking design of traditional shopping streets and shopping malls in the city centre. A wide methodological spectrum ranging from newspaper research, mapping, qualitative observations and qualitative household surveys to quantitative passers-by surveys were brought to bear within the investigation. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 119 KW - Demographie KW - Einkaufszentrum KW - Innenstadt KW - demographischer Wandel KW - Erlangen KW - Zwickau KW - Koblenz KW - Shopping Center KW - demographic change KW - elderly and aged consumers KW - city-centre shopping locations KW - city-centre shopping malls Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148218 SN - 978-3-95826-062-7 (print) SN - 978-3-95826-063-4 (online) SN - 0510-9833 SN - 2194-3656 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-062-7, 36,90 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - BOOK A1 - Brix, Kerstin T1 - Die deutsche Suetonübersetzung Jakob Vielfelds (1536). Transkript nach dem Digitalisat der Bayerischen Staatsbibliothek München (Res/2 A.lat.b. 705; VD16 S 10107) N2 - Der vorliegende Text ist das Transkript der ersten deutschen Gesamtübersetzung von Suetons Kaiserviten, die 1536 bei dem Straßburger Drucker Jakob Cammerlander erschien und die in der Dissertation „Sueton in Straßburg. Die Übersetzung der Kaiserviten durch Jakob Vielfeld (1536)“ (Spolia Berolinensia; Verlag Olms, Hildesheim 2017) umfassend untersucht worden ist. Das Transkript präsentiert diese Übersetzung, obwohl Digitalisate des Cammerlanderdruckes existieren. Dem liegt zugrunde, dass das Transkript im Zuge der erwähnten Dissertation entstand, deren Zentrum der direkte und detaillierte Textvergleich bildet; der Nachvollzug dieses Textvergleichs sollte mithilfe des entsprechend aufbereiteten Transkripts erleichtert werden. Außerdem war es das Ziel, neben den Detailuntersuchungen auch den bisher wenig beachteten deutschen Sueton als ganzen stärker zur Geltung zu bringen. Aber auch ohne die Konsultation der Studie kann das Transkript Grundlage für den bequemen Vergleich der Übersetzung mit dem lateinischen Text in der Referenzausgabe von Maximilian Ihm (editio maior, 1907) sein. Gegenüber dem digitalisierten Druck sind die deutschen Kaiserviten besonders durch zwei Eingriffe für moderne Leser aufbereitet worden: Zum einen enthält der frühneuzeitliche Druck keine Abschnittszählung, sodass es umständlicher ist, frühneuhochdeutsche Textstellen den entsprechenden Passagen in der Ausgabe Ihms zuzuordnen, und so ist das Transkript durchgängig mit Abschnittsziffern ausgestattet, die sich an der lateinischen Edition orientieren. Zum anderen kommen bei der Wiedergabe der deutschen Übersetzung – auch dies in Analogie zu Ihms Ausgabe – konsequent moderne Interpunktionsregeln zum Einsatz, wodurch sich die gedanklichen Strukturen des Textes leichter überblicken lassen und dieser insgesamt flüssiger zu lesen ist. KW - Vielfeld KW - Sueton KW - Suetonübersetzung KW - Kaiserviten KW - Cammerlander KW - Kaiserbiographien KW - De vita Caesarum KW - Übersetzung KW - 1536 KW - Straßburg Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152831 N1 - Transkript einer frühneuhochdeutschen Übersetzung als Begleitmaterial zu der im Buchhandel erschienenen Dissertation: "Brix, Kerstin: Sueton in Straßburg. - Hildesheim : Weidmann, 2017. - ISBN: 978-3-615-00427-4" ER - TY - THES A1 - Nam, Suk T1 - Inklusive Lehrerbildung für Sonderpädagogen und Regelschullehrkräfte im Primarbereich in Bayern und Korea T1 - Inclusive teacher training in elementary education for special and general education teachers in Bavaria und Korea N2 - Die Entwicklung der Lehrerausbildung ist auf dem Hintergrund ihrer historischen Rahmen-bedingungen zu betrachten. Diese entstehen aus der komplexen Kombination kultureller, politischer, schulischer und ökonomischer Faktoren. Diese sich beständig wandelnden Ein-flussfaktoren auf Bildung und Erziehung erfordern die Entwicklung neuer theoretischer und praktischer Konzepte für die Lehrerausbildung. Aus dem daraus entstehenden Wissen und den Handlungsmaxim der Pädagogik ergeben sich neue Strukturen und Curricula für die Lehrerbildung. Im Zentrum einer Lehrerausbildung, die auf Schulentwicklung eingeht bzw. sie begleitet, steht die Mobilität, verstanden als Adaption der wissenschaftlichen Erkennt-nisse an einen voranschreitenden gesellschaftlichen Wandel und Erprobung dieses Wissens in Bildungseinrichtungen. Elementar für die Ausbildung zum Lehrer ist nach Blömke (vgl. 2002, 67) der Erwerb des pädagogisch-praktischen Habitus, der ausschließlich an die schuli-sche Praxis gekoppelt ist. Das theoretische Wissen stellt die Grundlage einer guten Reflexi-on der Praxis und der Schulentwicklung dar und steht somit am Anfang des Weges zu päda-gogischer Professionalität. Für die Pädagogik als Wissenschaft, aber auch in deren Praxis, kommt der universitären Lehrerausbildung damit eine Schlüsselrolle zu. Sie ermöglicht den Erwerb wissenschaftlicher Erkenntnisse und die Anbahnung berufsbezogener professioneller Kompetenzen (vgl. ebd., 68). Mittlerweile stehen sich jedoch aus diversen Modernisierungs-prozessen entstandene Konstrukte fachlichen Wissens und praktischen Handelns teils dia-metral gegenüber. Dies ergibt sich aus der unterschiedlichen Bewertung und Berücksichti-gung pädagogischer Antagonismen, wie Organisation und selbstständiger Interaktion, Frei-heit und Zwang, Distanz und Nähe sowie Differenzierung und Einheit. Um als Berufsanfän-ger möglichst souverän mit diesen umgehen zu können, lässt sich Lehrerausbildung als „Vorbereitung auf Unsicherheit“ umschreiben (vgl. Helsper 1996, 31). ... N2 - Since the ratification of the UN Convention on the Rights of Persons with Disabilities the subject of Inclusion is on the agenda of educational and scientific debate globally. With the signing of the UN Convention on the Rights of Persons with Disabilities, it is assumed that the relationship of special and inclusive schools will change towards an inclusive school system in the contrachting states. This stirs up the question of whether the existing training facilities are able to install curricula that are apte to the inclusive education system and to create a suitable structures of academic education for enabling prospective students, both general and special needs teachers, to act professionally on inclusive schooling. This question ist examined by a comparison of the German Federal State Bavaria and South Korea, illuminating their models, as well as their implementation of national and international recommendations and decisions regarding inclusive education. Those will be examined especially by viewing implementation in university teacher training and their contribution to the implementation of inclusive education processes. Finally, the imulse and prospects that can be extracted from this comparison are presented. Further, suggestions for positiv changes in inclusive schooling are made. KW - Inklusive Pädagogik KW - Inklusion KW - Korea KW - Lehrerbildung KW - Bayern KW - Südkorea KW - Inklusionsorientierte Lehrerbildung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152425 ER - TY - THES A1 - Müller, Stephanie T1 - Plant thermotolerance: The role of heat stress-induced triacylglycerols in \(Arabidopsis\) \(thaliana\) T1 - Thermotoleranz in Pflanzen: Die Rolle von Hitzestress induzierten Triacylglycerolen in \(Arabidopsis\) \(thaliana\) N2 - Plants are exposed to high temperature, especially during hot summer days. Temperatures are typically lowest in the morning and reach a maximum in the afternoon. Plants can tolerate and survive short-term heat stress even on hot summer days. A. thaliana seedlings have been reported to tolerate higher temperatures for different time periods, a phenomenon that has been termed basal thermotolerance. In addition, plants have the inherent capacity to acclimate to otherwise lethal temperatures. Arabidopsis thaliana seedlings acclimate at moderately elevated temperatures between 32–38° C. During heat acclimation, a genetically programmed heat shock response (HSR) is triggered that is characterized by a rapid activation of heat shock transcription factors (HSFs), which trigger a massive accumulation of heat shock proteins that are chiefly involved in protein folding and protection. Although the HSF-triggered heat-shock response is well characterized, little is known about the metabolic adjustments during heat stress. The aim of this work was to get more insight into heat-responsive metabolism and its importance for thermotolerance. In order to identify the response of metabolites to elevated temperatures, global metabolite profiles of heat-acclimated and control seedlings were compared. Untargeted metabolite analyses revealed that levels of polyunsaturated triacylglycerols (TG) rapidly increase during heat acclimation. TG accumulation was found to be temperature-dependent in a temperature range from 32–50° C (optimum at 42° C). Heat-induced TG accumulation was localized in extra-chloroplastic compartments by chloroplast isolation as well as by fluorescence microscopy of A. thaliana cell cultures. Analysis of mutants deficient in all four HSFA1 master regulator genes or the HSFA2 gene revealed that TG accumulation occurred independently to HSF. Moreover, the TG response was not limited to heat stress since drought and salt stress (but not short-term osmotic, cold and high light stress) also triggered an accumulation of TGs. In order to reveal the origin of TG synthesis, lipid analysis was carried out. Heat-induced accumulation of TGs does not derive from massive de novo fatty acid (FA) synthesis. On the other hand, lipidomic analyses of A. thaliana seedlings indicated that polyunsaturated FA from thylakoid galactolipids are incorporated into cytosolic TGs during heat stress. This was verified by lipidomic analyses of A. thaliana fad7/8 transgenic seedlings, which displayed altered FA compositions of plastidic lipids. In addition, wild type A. thaliana seedlings displayed a rapid conversion of plastidic monogalactosyldiacylglycerols (MGDGs) into oligogalactolipids, acylated MGDGs and diacylglycerols (DGs). For TG synthesis, DG requires a FA from the acyl CoA pool or phosphatidylcholine (PC). Seedlings deficient in phospholipid:diacylglycerol acyltransferase1 (PDAT1) were unable to accumulate TGs following heat stress; thus PC appears to be the major FA donor for TGs during heat treatment. These results suggest that TG and oligogalactolipid accumulation during heat stress is driven by post-translationally regulated plastid lipid metabolism. TG accumulation following heat stress was found to increase basal thermotolerance. Pdat1 mutant seedlings were more sensitive to severe heat stress without prior acclimatization, as revealed by a more dramatic decline of the maximum efficiency of PSII and lower survival rate compared to wild type seedlings. In contrast, tgd1 mutants over-accumulating TGs and oligogalactolipids displayed a higher basal thermotolerance compared to wild type seedlings. These results therefore suggest that accumulation of TGs increases thermotolerance in addition to the genetically encoded heat shock response. N2 - Pflanzen sind besonders während der Sommerzeit hohen Temperaturschwankungen ausgesetzt. Temperaturen sind am Morgen meist niedrig und erreichen ihr Maximum während des Nachmittags. Pflanzen können Hitzestress im Sommer jedoch für eine kurze Zeit tolerieren. Arabidopsis thaliana Keimlinge können höhere Temperaturen für verschiedene Zeitspannen tolerieren, was als Basale Thermotoleranz beschrieben wird. Zusätzlich können Pflanzen durch Akklimatisierung eine Toleranz zu andernfalls letalen Temperaturen erwerben. A. thaliana Keimlinge beginnen sich bereits bei moderat erhöhten Temperaturen zwischen 32–38° C zu akklimatisieren. Während der Hitzeakklimatisierung wird eine genetisch programmierte Hitzeschockantwort (HSR) ausgelöst, welche durch eine rasche Aktivierung von Hitzeschock-Transkriptionsfaktoren (HSF) eingeleitet wird. Dies führt wiederum zu einem enormen Anstieg von einer Reihe von Hitzeschockproteinen (HSP), welche an der Faltung und dem Schutz der Proteine beteiligt sind. Obwohl die HSF-induzierte Hitzeschockantwort bereits gut charakterisiert ist, ist über die metabolomische Anpassung während des Hitzestress nur wenig bekannt. Das Ziel dieser Arbeit war es mehr Kenntnisse von hitze-respondierenden Metaboliten zu erhalten sowie deren Bedeutung für die Thermotoleranz. Zur Identifizierung von thermosensitiven Metaboliten, wurden die Metabolitprofile von Hitze akklimatisierten und Kontrollkeimlingen miteinander verglichen. Mittels ungerichteter Metabolit Analyse wurde ein rascher Anstieg von vielfach ungesättigten Triacylglycerolen (TG) während der Hitzeakklimatisierung nachgewiesen. Der TG Anstieg ist temperaturabhängig in einem Bereich von 32–50° C (Optimum bei 42° C). Der hitzeinduzierte TG Anstieg konnte mittels Chloroplastenisolierung sowie der separaten Analyse von Wurzel und Spross in den extrachloroplastidären Kompartimenten lokalisiert werden. Dies konnte durch Fluoreszenz Mikroskopie in Zellkulturen von A. thaliana bestätigt werden. Die Analyse von Mutanten, die einen Defekt in allen vier HSFA1 Masterregulatoren oder in dem HSFA2 Gen besitzen, zeigte, dass der Anstieg der TGs keine Abhängigkeit von den HSFs aufweist. Zudem ist der TG Anstieg nicht nur auf die Hitzestressantwort begrenzt, sondern auch durch Trockenheit und Salzstress induzierbar, jedoch nicht durch kurzzeitigen osmotischen-, Kälte- und Hochlichtstress. Zur Aufklärung des Ursprungs der TG Synthese wurde eine Lipidanalyse durchgeführt. Die hitzeinduzierte TG Akkumulation durch eine massive De Novo Fettsäuresynthese konnte ausgeschlossen werden. Die Untersuchung des Lipidoms von A. thaliana Keimlingen nach Hitze bot jedoch Hinweise auf einen Einbau von vielfach ungesättigten Fettsäuren aus thylakoiden Galaktolipiden in zytosolische TGs. Dies konnte durch die Untersuchung des Lipidoms von fad7/8 transgenen A. thaliana Keimlingen mit veränderter Fettsäure Komposition der plastidären Lipide bestätigt werden. Der Wildtyp von A. thaliana wies zudem eine rasche Umwandlung von plastidärem Monogalactosyldiacylglycerolen (MGDGs) zu Oligogalaktolipiden, acylierten MGDGs und Diacylglycerolen (DGs) auf. Für die TG Biosynthese wird eine Fettsäure aus dem Acyl-CoA Pool oder von Phosphatidylcholin (PC) auf ein DG übertragen. Keimlinge, die einen Defekt in der Phosolipid:Diacylglycerol Acyltransferase (PDAT1) aufweisen, waren nicht in der Lage TGs nach Hitzestress zu akkumulieren, auf PC als der wesentliche Fettsäure-Donor für TGs nach Hitzestress hinweist. Die Ergebnisse deuten auf einen TG und Oligogalaktolipid Anstieg durch einen posttranskriptionell regulierten Lipidumbau während des Hitzestress hin. Es konnte gezeigt werden, dass der TG Anstieg nach Hitzestress zu einer erhöhten Thermotoleranz führt. Keimlinge der pdat1 Mutanten waren ohne Akklimatisierung empfindlicher gegenüber massiven Hitzestress, da sowohl ein dramatischer Abfall der maximalen Effizienz des Photosystems II und eine niedrigere Überlebensrate im Vergleich zu Keimlingen des Wildtyps nachgewiesen wurden. Im Gegensatz dazu zeigten tgd1 Mutanten, welche eine Überakkumulation von TGs und Oligogalaktolipiden aufweisen, eine höhere Thermotoleranz auf als Keimlinge des Wildtyps. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die TG Akkumulation die Thermotoleranz zusätzlich zu der genetisch kodierten Hitzeschockantwort erhöht. KW - Triglyceride KW - Ackerschmalwand KW - Hitzestress KW - thermotolerance KW - Thermotoleranz KW - lipid remodeling KW - Lipidumbau Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152829 ER - TY - THES A1 - Beinicke, Andrea T1 - Career Construction Across the Life Span: Career Choice and Career Development T1 - Karrierekonstruktion über die Lebensspanne: Karriereentscheidung und Karriereentwicklung N2 - This dissertation contributes to deepen our understanding of constructs that play a key role in individuals’ vocational career construction. In this regard, many previous studies have focused exclusively on a specific phase of an individual’s career. Yet, modern societies require continuous investments in one’s career to adapt to changing Environments throughout the life span. Consequently, this dissertation takes a broad approach to capture a wide spectrum of career construction processes. According to Super’s (1990) developmental stage framework, individuals have to manage vocational developmental tasks corresponding to each of the developmental life stages in order to be career mature across the life span. As the two stages exploration and maintenance set the stage for individuals’ future career pathways, they are especially important in individuals’ vocational career construction. Therefore, both of them are addressed in this dissertation. By answering open research questions relevant to career choice in early career stages and to career development in later career stages, this dissertation contributes to the overarching goal of shedding more light on constructs relevant to individuals’ vocational career construction processes across the life span. Beyond the results presented within each study’s horizon, this dissertation aimed at offering practical guidance to career counselors, trainees, and training and development (T&D) professionals. Career counselors and T&D professionals are involved in guiding vocational career construction processes of individuals across the life span. Thus, on the one hand, this dissertation supports career counselors’ work so that they can help deliberating individuals make optimal and effective career choices. On the other hand, this dissertation facilitates T&D professionals’ work so that they can effectively design and evaluate e‐learning and classroom trainings in corporate educational settings. Identifying individuals’ vocational interests combined with cognitive abilities through adequate test measures and maximizing success of learning and success of transfer through fostering evidence‐based transfer support actions will help individuals adapt quickly to the changing nature of work environments in the 21st century and to continue to successfully construct careers across the life span. N2 - Diese Promotion trägt dazu bei, unser Verständnis jener Konstrukte zu vertiefen, die eine entscheidende Rolle bei der beruflichen Karriereplanung von Individuen spielen. Viele bisherige Studien haben sich in dieser Hinsicht ausschließlich auf eine spezielle Karrierephase konzentriert. Jedoch verlangt die moderne Gesellschaft, dass Individuen kontinuierlich in ihre Karriere investieren, um sich über die Lebensspanne hinweg an die ständig verändernden Umweltbedingungen anpassen zu können. Demzufolge wählt diese Promotion einen umfassenden Ansatz mit dem Ziel, ein breiteres Spektrum an Prozessen der Karriereplanung zu erfassen. Laut des Entwicklungsstufenkonzepts über die Lebensspanne von Super (1990) müssen Individuen in jeder der Entwicklungsstufen berufliche Entwicklungsaufgaben meistern, um der Karriere ‐ über die Lebensspanne ‐ gewachsen zu sein. Da die beiden Stufen Exploration und Erhaltung zukünftige Karrierewege bahnen, sind diese bei der beruflichen Karriereplanung von Individuen besonders wichtig und stehen deshalb im Fokus dieser Promotion. Durch die Beantwortung offener Forschungsfragen, die sowohl für die Berufswahl in frühen Karrierestufen als auch für die Karriereentwicklung in späteren Karrierestufen relevant sind, trägt diese Promotion zu dem übergeordneten Ziel bei, Konstrukte zu beleuchten, die für den Prozess der individuellen Karriereplanung über die Lebensspanne bedeutsam sind. Neben den Ergebnissen, die im Rahmen der Studien präsentiert wurden, beabsichtigt diese Promotion Karriereberatern, Lernenden und Personalentwicklern praktische Hilfestellungen zu geben. Karriereberater und Personalentwickler sind an der Lenkung von Prozessen der beruflichen Karriereplanung über die Lebensspanne beteiligt. Deshalb versucht diese Promotion einerseits die Arbeit von Karriereberatern zu unterstützen, damit sie unentschlossenen Individuen dabei helfen können, optimale und effektive Karriereentscheidungen zu treffen. Andererseits versucht diese Promotion Personalentwicklern Unterstützung zu bieten, damit sie Umgebungen für E‐Learning und Präsenztrainings im Unternehmen effektiv gestalten und bewerten können. Die Identifikation individueller beruflicher Interessen zusammen mit kognitiven Fähigkeiten mittels adäquater Testverfahren und die Maximierung des Lern‐ und Transfererfolgs mittels Implementierung evidenzbasierter transferförderlicher Maßnahmen sollen dabei helfen, sich schnell an die Veränderungen der Arbeitsumgebungen des 21. Jahrhunderts anzupassen, und eine erfolgreiche Karriere über die Lebensspanne zu durchlaufen. KW - Karriere KW - Beruf KW - career construction KW - vocational interests KW - training evaluation KW - Erwachsener KW - Psychologie KW - career choice KW - career development Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-117447 ER - TY - THES A1 - Al-Hazza, Aseel T1 - Zu Grad, Konfiguration und Verlauf der Schallempfindungsschwerhörigkeit bei Kindern mit einer Connexin-26-Mutation T1 - The level, configuration and progression of the sensorineural hearing loss of children with Connexin-26-mutation N2 - Verschiedene Forschungsergebnisse der letzten zehn Jahre ergaben, dass die weitaus häufigeren, nicht-syndromalen Schwerhörigkeiten durch Mutation eines Gens (GJB2-Gen) entstehen, welches im Cortischen Organ des Innenohrs exprimiert wird. Das GJB2-Gen (Connexin-26-Gen), dessen Veränderung etwa 50 % der Fälle von autosomal rezessiver Schwerhörigkeit ausmacht, liegt im Chromosomenbereich 13q11–12. Aktuell identifiziert sind mehr als 70 weitere Loki, die in Verbindung mit nicht-syndromalen Formen von Schwerhörigkeit stehen. Die Prävalenz von NSHL beträgt nach neusten Studien ca. 1,33 pro 1000 Neugeborenen. In Würzburg wurden bis zum Jahr 2011 auf der Neugeborenenstation der Frauenklinik der Universitätsklinik in einem bewährten zweistufigen Neugeborenen-Hörscreening ca. 12853 Babys untersucht. Ziel des Neugeborenen-Hörscreenings ist eine frühestmögliche Erkennung von Schwerhörigkeit bei Neugeborenen, damit durch die Behandlung eine ungehinderte Sprachentwicklung gewährleistet werden kann. In dieser Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen der Mutation im Connexin-26-Gen und dem Grad, dem Verlauf und der Konfiguration der Hörminderung untersucht. Hierfür wurden 59 Patienten im Alter von 1 bis 15 Jahren mit beidseitigen, nicht-syndromalen Hörstörungen der Schallempfindung verschiedenen Grades rekrutiert. Mithilfe der molekulargenetischen Befunde konnten Veränderungen im Connexin-26-Gen diagnostiziert werden. Anschließend wurde versucht, unter Zuhilfenahme aller vorhandenen Befunde der individuellen Audiogramm- und BERA- oder ASSR-Befunde eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation abzuleiten. N2 - Different research studies in the last ten years resulted, that the more frequently and non-syndromal hearing loss result of mutation in the gene (GJB2-Gen), witch express in cortical organ the inner ear. The GJB2-Gen (Connexin-26-Gen) plays a decisive role in the 50% the autosomal recessive cases of hearing loss and it is localized on chromosome 13q11–12. Up to now there are more than 70 Loci identified, witch also connected with the non-syndromal hearing loss. The prevalence of NSHL amounts according to the newest studies about 1,33 per 1000 newborn. Until 2011, about 12853 babies have been examined at the neonatal ward of the gynecological university hospital in Würzburg in a proven two-stage newborn hearing screening. Goal of the screening was, to detect deafness in neonates as early as possible. Consequently, unhindered language development throughout the treatment can be assured . In this thesis, the relation between mutation in connexin-26 gene and the degree, course and configuration of hearing loss was investigated. For this purpose, 59 patients aged 1 to 15 years with bilateral, non-syndromic hearing loss of a variety acoustic perception form, were gathered. Using molecular genetic examenation methods, changes of the connexin-26 gene were diagnosed. Subsequently, by analyzing all available findings of individual audiogram and BERA or ASSR, a genotype-phenotype correlation was established. KW - Connexin-26-Mutation KW - Nichtsyndromale Schallemfindungsschwerhörigkeit Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150966 ER - TY - THES A1 - Bittner, Andreas T1 - Innovative Materialkonzepte für elektrochemische Energiespeicher T1 - Innovative Material Concepts for Electrochemical Energy Storage N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein neuer Beschichtungstyp für die Elektrodenmaterialien von Lithium-Ionen-Akkumulatoren entwickelt und charakterisiert. Dieser besteht aus einem speziellen anorganisch-organischen Hybridpolymer, das sich bezüglich seiner Zusammensetzung und Funktion gegenüber bestehenden Beschichtungsmaterialien abhebt. Das anorganisch-organische Netzwerk des Hybridpolymers konnte mittels Feststoff-NMR-Messungen vollständig aufgeklärt werden. Dabei zeigte sich ein stabiles anorganisches Gerüst aus hoch vernetzten Polysiloxan-Einheiten. Zusätzliche organische Modifizierungen liegen als lange bewegliche Ketten mit funktionellen Polyethylenoxid-Einheiten vor oder sind in Form von Polyethern und Diolen vernetzt. Mit dieser speziellen Netzwerkstruktur ist es möglich, Materialeigenschaften zu erzeugen, die über solche von rein anorganischen und rein organischen Beschichtungen hinausgehen. Zu den mit verschiedenen Methoden nachgewiesenen Eigenschaften zählen eine hohe ionische Leitfähigkeit von 10\(^{-4}\) S/cm, eine hohe Elastizität mit E = 63 kPa, eine hohe elektrochemische Stabilität bis 5,0 V vs. Li/Li\(^+\) und eine hohe thermische Stabilität. Eine weitere Besonderheit des neuen Beschichtungsmaterials ist die mehrstufige Vernetzung der anfänglichen Prekursoren zu einem Hybridpolymer-Sol und dem abschließenden Hybridpolymer-Gel. Die im Beschichtungssol vorliegende Teilvernetzung der Vorstufen konnte detailliert mittels Flüssig-NMR-Messungen untersucht und beschrieben werden. Aus den Messungen ließ sich folgern, dass die organisch und anorganisch vernetzbaren Gruppen im Sol teilweise vernetzt vorliegen. Die sterisch erreichbaren Si-OR-Gruppen der so entstandenen Oligomere sind vorwiegend nicht hydrolysiert, wodurch deren anorganische Anbindung an die OH-Gruppen der Partikeloberflächen kinetisch bevorzugt ist. Damit lassen sich besonders homogene und vollständig bedeckende Beschichtungen der Elektrodenmaterialien erzeugen. Dies konnte mit verschiedenen physikalischen und chemischen Methoden nachgewiesen werden: simulationsgestützte Rückstreuanalysen mittels REM, hochaufgelöste TEM-Aufnahmen sowie Elementanalysen durch EDX und XPS. Nach der Optimierung des nasschemischen Beschichtungsprozesses über Rotationsverdampfen ergaben sich für die verschiedenen Elektrodenmaterialien Li\(_4\)Ti\(_5\)O\(_{12}\), Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) und Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) jeweils etwa 20 nm dicke Beschichtungen mit Hybridpolymer. Die Frage nach deren Lösungsmittelbeständigkeit konnte durch die Analyse von behandelten Proben mit TG, REM, XPS und ICP-OES aufgeklärt werden. Dabei zeigte sich sowohl für die Behandlung mit NMP, dem klassischen Lösungsmittel bei der Elektrodenfertigung mit PVDF-Binder, als auch für die Behandlung mit dessen umweltschonenderem Ersatzstoff Aceton eine gute Beständigkeit der Beschichtung. Die Beschichtung löste sich in den Lösungsmitteln an, blieb allerdings als geschlossene nanoskalige Beschichtung erhalten. Lediglich gegenüber dem Lösungsmittel H\(_2\)O, das in Kombination mit dem neuen Binder CMC eingesetzt wird, wurde eine mangelnde Schichtstabilität deutlich. Das dafür verantwortliche Quellverhalten der Beschichtung konnte mittels Dünnschicht-Modellsystem und daran durchgeführten REM-, IR- und EPA-Untersuchungen aufgeklärt werden. Die Optimierung des Hybridpolymer-Materials bezüglich einer besseren H\(_2\)O-Beständigkeit übersteigt den Rahmen dieser Arbeit und liefert die Grundlage für weitere künftige Forschungsarbeiten. Aufgrund der vollständigen Bedeckung der neuen Beschichtung, ihrer besonderen Eigenschaften und ihrer Beständigkeit bei der klassischen Elektrodenfertigung ist es möglich, die Elektrodenmaterialien grundlegend hinsichtlich ihrer wichtigsten Eigenschaften zu verbessern. Hierfür wurden sowohl über die NMP- als auch über die Aceton-Route Elektroden gefertigt und zu Halbzellen und Vollzellen verarbeitet. Die REM-Analyse der Elektroden zeigte, dass die Partikelbeschichtungen keinen negativen Einfluss auf die Homogenität und Morphologie der Elektroden ausüben. Damit war es möglich, jeweils einen direkten Vergleich von beschichteten und unbeschichteten Materialien hinsichtlich ihrer elektrochemischen Performance anzustellen. Für die Kathodenmaterialien Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) und Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) ergaben die Zyklenfestigkeits- und Impedanzmessungen klare Verbesserungen durch die Beschichtung. Verbunden mit einer Verbesserung der Energiedichte erhöhte sich bei beiden Materialien die Zyklenfestigkeit um mehr als 60 %. Bei Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) zeigt sich die Verbesserung in einer erhöhten Zellspannung durch das vergleichsweise hohe Redoxpotential des Materials von etwa 4,7 V vs. Li/Li\(^+\), während sich bei Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) die Hochvoltfähigkeit des Materials verbessert, was mit einer vergrößerten Speicherkapazität verbunden ist. Dabei ist herauszustellen, dass für keines der Materialien ein negativer Einfluss der dünnen Beschichtung auf die Leistungsdichte festgestellt werden konnte. Der erwartete Mechanismus für die verbesserte Elektrodenfunktion durch das Hybridpolymer ist die Bildung einer physikalischen Schutzschicht in Form einer Li\(^+\)-leitfähigen Membran. Diese umgibt das Elektrodenmaterial vollständig, ermöglicht die Ladungsträgerinterkalation und schützt die Elektrode gleichzeitig vor irreversiblen Reaktionen mit dem Elektrolyten. Damit verbunden ist eine verminderte Mn-Auslösung und eine verminderte Entwicklung von isolierenden Deckschichten aus Reaktionsprodukten wie LiF, Li\(_2\)O, Li\(_2\)CO\(_3\), was sich positiv auf die Alterung der Batteriezellen auswirkt. Die Funktion der Beschichtung wurde primär auf den Kathodenmaterialien demonstriert. Doch auch auf der Anodenseite wurde ihre Anwendungstauglichkeit aufgezeigt, was das große Potential der Beschichtung für eine breite Anwendung in Lithium-Ionen-Batterien verdeutlicht. N2 - Concerning its application on the electrode materials of lithium-ion batteries, in this thesis a new type of coating was developed and investigated. The new coating consists of an inorganic-organic hybrid polymer, which significantly differs from existing coating materials regarding composition and function. Its specific inorganic-organic network was characterized by solid-state NMR, which revealed stable inorganic domains consisting of highly cross-linked polysiloxane units with organic modifications. These modifications are long and flexible chains with functional polyethylene oxide units as well as networks cross-linked via polyethers and diols. With its special structure, the hybrid polymer shows material properties which surpass those of pure inorganic and pure organic materials. The properties were validated by different methods and include a high ionic conductivity of 10\(^{-4}\) S/cm, a high elasticity of E = 63 kPa, a high electrochemical stability of 5.0 V vs. Li/Li\(^+\), and a high thermal stability. Another distinctive feature of the new coating is its gradual network formation, starting with the initial precursors, leading to a hybrid polymer sol and ending with the final hybrid polymer gel. The partial cross-linkage of the precursors in the sol was investigated with liquid-state NMR. Based on the measurements it could be concluded that the organically and inorganically cross-linkable groups are partly interconnected in the sol. The sterically accessible Si-OR groups are predominantly not hydrolyzed. So an inorganic linkage of the hybrid polymer sol’s oligomers to the OH groups of the particles’ surfaces is kinetically favored, which enables the creation of particularly homogeneous and entire particle coatings. This was shown by several physical and chemical methods of measurement: simulation-based backscattered electron analysis via SEM, high-resoluted images via TEM and elemental analysis by means of EDS and XPS. After optimization of the wet chemical coating processes via rotary evaporation, hybrid polymer coatings of approximately 20 nm were realized on Li\(_4\)Ti\(_5\)O\(_{12}\), Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) and Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\). The solvent resistance of the coatings was investigated by TG, SEM, XPS and ICP-OES. These measurements revealed a good resistance against NMP, the classical solvent for the electrode production with PVDF binder. Similar results were obtained for the environmentally friendly solvent acetone. However, a partial dissolution was observed in both solvents. Nevertheless, a closed nanocoating remained on the particles’ surfaces after solvent treatment. Only for the solvent H\(_2\)O, which is used in combination with the binder CMC, an insufficient resistance became evident, caused by a swelling of the coating that was detected by means of a thin film model system and measurements with SEM, IR, and EPA. An optimization of the hybrid polymer material considering the H\(_2\)O resistance would exceed the scope of this work and provides the basis for future scientific research. Based on the flawless new coating, its specific properties and its resistance during the classical electrode production, it is possible to fundamentally improve electrode materials regarding their most important characteristics. For that reason electrodes were fabricated with NMP and with acetone as solvent and processed to half and full cells. Analysis with SEM revealed that the hybrid polymer coating had no impact on the homogeneity and morphology of the composite electrodes, enabling a direct comparison of the coated and uncoated materials with regard to their electrochemical performance. For the cathode materials, Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) and Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\), cycling and impedance measurements showed that by the coating both materials have a considerably improved cycling stability of more than 60 %, going along with an increased energy density. Regarding Li(Mn,Ni)\(_2\)O\(_4\) the improvement is expressed in an increased cell voltage compared to typical materials because of its high redox potential of about 4.7 V vs. Li/Li\(^+\). In the case of Li(Ni,Co,Mn)O\(_2\) an improved high voltage stability enables higher operating voltages and consequently higher capacities. It has to be pointed out that no negative influence of the thin coating on the power density could be detected. The formation of a physical protection layer in the form of a Li\(^+\) conducting membrane is the expected mechanism for the improved electrode function by the hybrid polymer, hence, protecting the electrode against undesired reactions with the electrolyte. As a consequence the Mn leaching and the evolution of insulating surface layers consisting of reaction products like LiF, Li\(_2\)O and Li\(_2\)CO\(_3\) is suppressed, leading to a reduced aging of the electrode materials. The coating function was primarily demonstrated for the cathode materials, but its suitability was also shown on the anode side, revealing the large potential of the coating for a broad application in lithium-ion batteries. KW - Lithium-Ionen-Akkumulator KW - Beschichtung KW - Polymere KW - Lithium-Ionen-Batterie KW - beschichtetes Elektrodenmaterial KW - anorganisch-organisches Hybridpolymer KW - lithium-ion battery KW - coated electrode material KW - inorganic-organic hybrid polymer KW - core-shell particles KW - improved cyle life KW - Kern-Schale-Partikel KW - verbesserte Zyklenfestigkeit Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152300 ER - TY - THES A1 - Burger, Valentin T1 - Performance Evalution and Optimization of Content Delivery Networks T1 - Leistungsbewertung und Optimierung von Content Delivery Networks N2 - Content Delivery Networks (CDNs) are networks that distribute content in the Internet. CDNs are increasingly responsible for the largest share of traffic in the Internet. CDNs distribute popular content to caches in many geographical areas to save bandwidth by avoiding unnecessary multihop retransmission. By bringing the content geographically closer to the user, CDNs also reduce the latency of the services. Besides end users and content providers, which require high availability of high quality content, CDN providers and Internet Service Providers (ISPs) are interested in an efficient operation of CDNs. In order to ensure an efficient replication of the content, CDN providers have a network of (globally) distributed interconnected datacenters at different points of presence (PoPs). ISPs aim to provide reliable and high speed Internet access. They try to keep the load on the network low and to reduce cost for connectivity with other ISPs. The increasing number of mobile devices such as smart phones and tablets, high definition video content and high resolution displays result in a continuous growth in mobile traffic. This growth in mobile traffic is further accelerated by newly emerging services, such as mobile live streaming and broadcasting services. The steep increase in mobile traffic is expected to reach by 2018 roughly 60% of total network traffic, the majority of which will be video. To handle the growth in mobile networks, the next generation of 5G mobile networks is designed to have higher access rates and an increased densification of the network infrastructure. With the explosion of access rates and number of base stations the backhaul of wireless networks will become congested. To reduce the load on the backhaul, the research community suggests installing local caches in gateway routers between the wireless network and the Internet, in base stations of different sizes, and in end-user devices. The local deployment of caches allows keeping the traffic within the ISPs network. The caches are organized in a hierarchy, where caches in the lowest tier are requested first. The request is forwarded to the next tier, if the requested object is not found. Appropriate evaluation methods are required to optimally dimension the caches dependent on the traffic characteristics and the available resources. Additionally methods are necessary that allow performance evaluation of backhaul bandwidth aggregation systems, which further reduce the load on the backhaul. This thesis analyses CDNs utilizing locally available resources and develops the following evaluations and optimization approaches: Characterization of CDNs and distribution of resources in the Internet, analysis and optimization of hierarchical caching systems with bandwidth constraints and performance evaluation of bandwidth aggregation systems. N2 - Netzwerke über die Inhalte im Internet verteilt werden, sogenannte „Content Delivery Networks“ (CDNs), sind für den Großteil des Datenverkehrs im Internet verantwortlich. Sie verteilen häufig angefragte Inhalte an Datenzentren und Zwischenspeicher, sogenannte „Caches“, die geographisch über viele Regionen verteilt sind. So erzielen CDNs Einsparungen in der Bandbreite, indem der Pfad von der Quelle des Inhalts zu den Caches entlastet wird. Da die Inhalte näher zu den Endnutzern gebracht werden, verringern CDNs außerdem die Latenz der Verbindung zu den bereitgestellten Diensten. Neben den Nutzern und Anbietern von Inhalten, die eine hohe Verfügbarkeit von qualitativ hochwertigen Inhalten fordern, sind CDN-Betreiber und Internetdienstanbieter an einem effizienten Betrieb von CDNs interessiert. Um eine effiziente Verteilung der Inhalte zu gewährleisten, erstellen CDN-Betreiber ein Netzwerk von Datenzentren, das global auf unterschiedliche wichtige Standorte verteilt ist. So versuchen CDN-Betreiber die Inhalte entsprechend der regionalen Nachfrage kosteneffizient an den verschiedenen Standorten vorzuhalten. Internetdienstanbieter ermöglichen, durch Bereitstellung von Breitband-anschlüssen, den Transport der Inhalte zu den Endnutzern. Sie versuchen die Last auf ihre Netze und die Kosten für Transitverbindungen gering zu halten. Durch die steigende Anzahl von mobilen Endgeräten, hochauflösenden Videoinhalten und Displays steigt der Datenverkehr in mobilen Verbindungsnetzwerken stetig an, wodurch sich neue Herausforderungen für CDNs ergeben. Zudem begünstigen neue Dienste, wie mobile Live-Videoübertragungen, das zunehmende Wachstum des mobilen Datenverkehrs. Laut aktueller Prognosen soll der mobile Datenverkehr im Jahr 2018 bereits zu 60% zum Gesamtverkehr des Internets beitragen. Um die erwartete Zunahme des mobilen Datenverkehrs zu kompensieren, wird die nächste Generation der mobilen Netzwerke entworfen, die eine höhere Dichte an Mobilfunkbasisstationen mit höheren Datenraten vorsieht. Es zeichnet sich ab, dass der starke Anstieg der Datenraten und die höhere Anzahl an Basisstationen dazu führen, dass es zu Bandbreitenengpässen in der Anbindung der Zugriffsnetze, dem sogenannten „Backhaul“, kommt. Um die Last auf den Backhaul zu verringern, sehen verschiedene Ansätze vor, lokale Caches in den Verbindungsknoten zwischen den mobilen Netzen, dem Internet und auf Endgeräten einzurichten. Die lokale Bereitstellung der Inhalte ermöglicht den Datenverkehr innerhalb der Zugriffsnetze zu halten. Die Caches werden hierarchisch angeordnet, wobei die lokalen Caches mit geringer Kapazität, nahe am Nutzer die unterste Hierarchiestufe bilden. Eine Anfrage an einen Inhalt, die in einer Hierarchiestufe nicht bedient werden kann, wird an die nächste Hierarchiestufe weitergeleitet. Es werden Mechanismen benötigt, die die Inhalte optimal auf die lokalen Caches verteilen, um die begrenzten Ressourcen effizient zu nutzen. Die richtige Dimensionierung der Caches abhängig von den Verkehrscharakteristiken und der verfügbaren Ressourcen setzen passende Evaluierungsmethoden voraus. Darüber hinaus werden Bewertungsmechanismen benötigt um zu beurteilen, wie die verfügbare Bandbreite im Backhaul, durch Aggregation der Zugriffsverbindungen, erhöht werden kann. Diese Doktorarbeit analysiert CDNs unter der Nutzung lokal verfügbarer Ressourcen und erarbeitet die folgenden Auswertungen und Optimierungsmöglichkeiten. Charakterisierung von CDNs und Verteilung der Ressourcen im Internet, Analyse und Optimierung von hierarchischen Caching Systemen unter Berücksichtigung von Bandbreitenbeschränkungen und Leistungsbewertung von Aggregationssystemen zur Bestimmung der verfügbaren Bandbreite durch Aggregation der Zugriffsverbindungen. T3 - Würzburger Beiträge zur Leistungsbewertung Verteilter Systeme - 02/17 KW - CDN-Netzwerk KW - Leistungsbewertung KW - Content Delivery Network KW - Performance Evaluation Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152769 SN - 1432-8801 ER - TY - THES A1 - Fischbach, Martin Walter T1 - Enhancing Software Quality of Multimodal Interactive Systems T1 - Verbesserung der Softwarequalität multimodaler interaktiver Systeme N2 - Multimodal interfaces (MMIs) are a promising human-computer interaction paradigm. They are feasible for a wide rang of environments, yet they are especially suited if interactions are spatially and temporally grounded with an environment in which the user is (physically) situated. Real-time interactive systems (RISs) are technical realizations for situated interaction environments, originating from application areas like virtual reality, mixed reality, human-robot interaction, and computer games. RISs include various dedicated processing-, simulation-, and rendering subsystems which collectively maintain a real-time simulation of a coherent application state. They thus fulfil the complex functional requirements of their application areas. Two contradicting principles determine the architecture of RISs: coupling and cohesion. On the one hand, RIS subsystems commonly use specific data structures for multiple purposes to guarantee performance and rely on close semantic and temporal coupling between each other to maintain consistency. This coupling is exacerbated if the integration of artificial intelligence (AI) methods is necessary, such as for realizing MMIs. On the other hand, software qualities like reusability and modifiability call for a decoupling of subsystems and architectural elements with single well-defined purposes, i.e., high cohesion. Systems predominantly favour performance and consistency over reusability and modifiability to handle this contradiction. They thus accept low maintainability in general and hindered scientific progress in the long-term. This thesis presents six semantics-based techniques that extend the established entity-component system (ECS) pattern and pose a solution to this contradiction without sacrificing maintainability: semantic grounding, a semantic entity-component state, grounded actions, semantic queries, code from semantics, and decoupling by semantics. The extension solves the ECS pattern's runtime type deficit, improves component granularity, facilitates access to entity properties outside a subsystem's component association, incorporates a concept to semantically describe behavior as complement to the state representation, and enables compatibility even between RISs. The presented reference implementation Simulator X validates the feasibility of the six techniques and may be (re)used by other researchers due to its availability under an open-source licence. It includes a repertoire of common multimodal input processing steps that showcase the particular adequacy of the six techniques for such processing. The repertoire adds up to the integrated multimodal processing framework miPro, making Simulator X a RIS platform with explicit MMI support. The six semantics-based techniques as well as the reference implementation are validated by four expert reviews, multiple proof of concept prototypes, and two explorative studies. Informal insights gathered throughout the design and development supplement this assessment in the form of lessons learned meant to aid future development in the area. N2 - Multimodale Schnittstellen sind ein vielversprechendes Paradigma der Mensch-Computer-Interaktion. Sie sind in einer Vielzahl von Umgebungen einsetzbar und eignen sich besonders wenn Interaktionen zeitlich und räumlich mit einer Umgebung verankert sind in welcher der Benutzer (physikalisch) situiert ist. Interaktive Echtzeitsysteme (engl. Real-time Interactive Systems, RIS) sind technische Umsetzungen situierter Interaktionsumgebungen, die vor allem in Anwendungsgebieten wie der virtuellen Realität, der gemischten Realität, der Mensch-Roboter-Interaktion und im Bereich der Computerspiele eingesetzt werden. Interaktive Echtzeitsysteme bestehen aus vielfältigen dedizierten Subsystemen, die zusammen die Echtzeitsimulation eines kohärenten Anwendungszustands aufrecht erhalten und die komplexen funktionalen Anforderungen des Anwendungsgebiets erfüllen. Zwei gegensätzliche Prinzipien bestimmen die Softwarearchitekturen interaktiver Echtzeitsysteme: Kopplung und Kohäsion. Einerseits verwenden Subsysteme typischerweise spezialisierte Datenstrukturen um Performanzanforderungen gerecht zu werden. Um Konsistenz aufrecht zu erhalten sind sie zudem auf enge zeitliche- und semantische Abhängigkeiten untereinander angewiesen. Diese enge Kopplung wird verstärkt, falls Methoden der künstlichen Intelligenz in das RIS integriert werden müssen, wie es für die Umsetzung multimodaler Schnittstellen der Fall ist. Andererseits bedingen Softwarequalitätsmerkmale wie Wiederverwendbarkeit und Modifizierbarkeit die Entkopplung von Subsystemen und Architekturelementen und fordern hohe Kohäsion. Bestehende Systeme lösen diesen Konflikt überwiegend zu Gunsten von Performanz und Konsistenz und zu Lasten von Wiederverwendbarkeit und Modifizierbarkeit. Insgesamt wird auf diese Weise geringe Wartbarkeit akzeptiert und auf lange Sicht der wissenschaftliche Fortschritt eingeschränkt. Diese Arbeit stellt sechs Softwaretechniken auf Basis von Methoden der Wissensrepräsentation vor, welche das etablierte Entity-Component System (ECS) Entwurfsmuster erweitern und eine Lösung des Konflikts darstellen, die die Wartbarkeit nicht missachtet: semantic grounding, semantic entity-component state, grounded actions, semantic queries, code from semantics und decoupling by semantics. Diese Erweiterung löst das Introspektionsdefizit des ECS-Musters, verbessert die Granularität von ECS-Komponenten, erleichtert den Zugriff auf Entity-Eigenschaften außerhalb der Subsystem-Komponentenzuordnung, beinhaltet ein Konzept zur einheitlichen Beschreibung von Verhalten als Komplement zur Zustandsrepräsentation und ermöglicht sogar Kompatibilität zwischen interaktiven Echtzeitsystemen. Die vorgestellte Referenzimplementierung Simulator X weist die technische Machbarkeit der sechs Softwaretechniken nach. Sie kann von anderen Forschern auf Basis einer Open-Source Lizenz (wieder)verwendet werden und beinhaltet ein Repertoire an üblichen Verarbeitungsschritten für multimodalen Eingaben, welche die besondere Eignung der sechs Softwaretechniken für eine solche Eingabeverarbeitung veranschaulichen. Dieses Repertoire bildet zusammen das integrierte multimodale Eingabeverarbeitungs-Framework miPro und macht damit Simulator X zu einem RIS, welches explizit die Umsetzung von multimodalen Schnittstellen unterstützt. Die sechs Softwaretechniken sowie die Referenzimplementierung sind durch vier Expertengutachten, eine Vielzahl an technischen Demonstrationen sowie durch zwei explorative Studien validiert. Informelle Erkenntnisse, die während Design und Entwicklung gesammelt wurden, ergänzen diese Beurteilung in Form von lessons learned, welche bei künftigen Entwicklungsarbeiten in diesem Gebiet helfen sollen. KW - Echtzeitsystem KW - Framework KW - Ontologie KW - Multimodales System KW - Intelligent Real-time Interactive System KW - Virtual Reality KW - Mixed Reality KW - Multimodal System KW - Software Quality KW - Software Architecture KW - Multimodal Processing KW - Virtuelle Realität KW - Software Engineering Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152723 ER - TY - THES A1 - Arnaudov, Theresa Irina T1 - Anthocyane - Modulation oxidativen Stresses in vivo und in vitro T1 - Anthocyane - modulation of oxidative stress in vivo and in vitro N2 - Die menschliche Nahrung enthält antioxidative Stoffe, die den Menschen möglicherweise vor oxidativem Stress und seinen Konsequenzen schützen können. Im Fokus der vorliegenden Arbeit standen Anthocyane, die als vielversprechende antioxidative Pflanzenstoffe in unterschiedlichen Obst- und Gemüsesorten zu finden sind. Im ersten Teil der Arbeit wurden in einem HT-29-Zellkulturmodell die zwei wichtigsten Vertreter der Anthocyanidine, Delphinidin und Cyanidin, untersucht. Es galt zu prüfen, ob beide Pflanzenstoffe in geringen Konzentrationen in humanen Zellen antioxidativ wirken und oxidativen Genomschaden verhindern können. Im Comet-Assay reduzierten sowohl Delphinidin (ab 3,2 µM) als auch Cyanidin (ab 1 µM) signifikant die durch 100 µM Wasserstoffperoxid induzierten DNA-Schäden in den HT-29-Zellen. Im Comet-Assays mit FPG-Enzym wurde deutlich, dass eine Präinkubation mit Cyanidin wirksam die Oxidation der DNA-Basen verringert. Die Auswirkungen auf den Glutathionspiegel wurden mit Hilfe des Glutathion-Recycling-Assays nach Tietze untersucht. Die Präinkubation mit Cyanidin führte hierbei zu keinen signifikanten Veränderungen. Um die Auswirkungen der Anthocyanidine auf die intrazelluläre ROS-Produktion zu beobachten, wurde der fluoreszierenden Farbstoffs DHE verwendet. Sowohl Delphinidin (10 und 15 µM) als auch Cyanidin (10 und 20 µM) senkten signifikant die durch 25 µM Antimycin A angeregte ROS-Produktion. Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein anthocyanreicher roter Fruchtsaft in einer 10-wöchigen Interventionsstudie am Menschen getestet. Hieran nahmen sowohl 19 Fibromyalgiepatienten als auch 10 gesunde Probanden teil. Es sollte die Hypothese geprüft werden, dass die konzentrierte und andauernde Einnahme des Saftes messbar oxidative Stressparameter im Blut verändert. Außerdem sollten mögliche Unterschiede im oxidativen Stresslevel zwischen Patienten und gesunden Probanden aufgedeckt werden. Nach jeder Studienphase erfolgte eine Befragung nach klinischen Symptomen und die Abgabe einer Urin- und Blutprobe in der Schmerzambulanz der Uniklinik Würzburg (2 Wochen Einwaschphase, 4 Wochen Fruchtsaftphase mit je 750 ml Saft täglich, 4 Wochen Auswaschphase). Das ROS-Level wurde mit 2 Methoden in den mononukleären Blutzellen untersucht: In der photometrischen NBT-Messung konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen oder Zeitpunkten beobachtet werden. Bei der durchflusszytometrischen Messung mit Hilfe des fluoreszierenden DCF-Farbstoffes lag das ROS-Level der Patientengruppe vor Fruchtsafteinnahme signifikant höher als das der Kontrollgruppe. Zur Messung der antioxidativen Kapazität wurde die Eisen-Reduktionsfähigkeit (FRAP) im Plasma untersucht. In der Patientengruppe zeigte sich eine Steigerung der antioxidativen Kapazität nach Einnahme des Fruchtsaftes. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen waren gering. Sowohl das Gesamtglutathion als auch die oxidierte und reduzierte Form wurden in den Erythrozyten der Probanden mit dem Glutathion-Recycling-Assay gemessen. Nach der Fruchtsafteinnahme stieg die Konzentration des Gesamtglutathions in der Patientengruppe an. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Delphinidin und Cyanidin auch in geringen Konzentrationen (1µM - 20µM) einen antioxidativer Effekt in HT-29-Zellen haben und vor oxidativem DNA-Schaden schützen können. Die Ergebnisse der Interventionsstudie unterschieden sich teilweise in den einzelnen Endpunkten. Es war nicht möglich, den Fibromyalgiepatienten ein höheres oxidatives Stresslevel nachzuweisen. Ein Grund für die geringeren Effekte des Fruchtsaftes könnte in der eher geringen Bioverfügbarkeit der Anthocyane liegen. Außerdem könnte die Heterogenität der Fibromyalgieerkrankung genauso wie andere endogene oder exogene Faktoren wie etwa Alter oder Medikamenteneinnahme die teilweise großen interindividuellen Schwankungen der Messergebnisse hinsichtlich der oxidativen Stressparameter bedingen. Klinisch profitierten einige der Fibromyalgiepatienten von der Fruchtsafteinnahme insbesondere hinsichtlich der Reizdarmsymptomatik. Dieses Volksleiden könnte ein interessanter Ansatzpunkt für Folgeuntersuchungen mit einem anthocyanreichen Produkt sein. N2 - Human diet contains antioxidative components which might be protective against oxidative stress and its consequences. This study concentrates on anthocyanins which are promising antioxidative phytochemicals and can be found in numerous fruits and vegetables. The first part of this study focused on the two major anthocyanidins, delphinidin and cyanidin, and their effects in vitro (HT-29 cell line). The aim was to investigate whether low concentrations of these anthocyanidins were able to reduce oxidative stress and oxidative DNA damage in this human cell model. The effects on DNA damage and repair were monitored by the comet assay. Delphinidin (3, 2 µM) as well as cyanidin (1 µM) reduced significantly DNA damage induced by 100 µM H2O2. The comet assay extended by the FPG enzyme clarified that cyanidin was able to reduce the number of oxidized DNA bases. The amounts of total and oxidized glutathione measured by the glutathione recycling assay were not significantly influenced by cyanidin. The intracellular ROS concentration was measured by using the fluorescent ROS-indicator DHE. Delphinidin (10 and 15 µM) as well as cyanidin (10 and 20 µM) reduced significantly ROS productions induced by 25 µM antimycin a. The second part of this thesis was a human intervention study which investigated the effect of an anthocyanin rich fruit juice on patients suffering from fibromyalgia and on a healthy control group. The hypothesis was that the daily intake of 750 ml juice for 4 weeks would change the oxidative stress parameters measured in the blood of the probands. Furthermore, the oxidative stress-level of the fibromyalgia patients should be compared to that of the healthy probands. 19 patients and 10 controls were recruited and were cared for by the pain ambulance of the university hospital of Würzburg. A clinical questionnaire and blood and urine samples were collected after each phase of the study (2 weeks pre-wash phase, 4 weeks fruit juice phase, 4 weeks wash-out phase). The level of ROS was measured by 2 different methods in the fresh mononuclear blood cells. There were no significant differences between groups or time-points in ROS concentration detected in the photometric NBT-Assay. However, the flow cytometric DCF-Assay showed a higher ROS level in patients than in controls before the fruit juice phase. The antioxidative capacity were measured by investigating the Ferric Reducing Abilitiy of Plasma (FRAP). The antioxidative capacity of the patients increased after fruit juice intake. There were no significant differences between both groups. The amount of total, reduced and oxidized glutathione in erythrocytes was detected by the glutathione recycling assay. After fruit juice intake the amount of total glutathione increased in the patient group. The GSH/GSSG quotient, a marker of oxidative stress, were slightly but insignificantly improved in both groups after fruit juice intake. In summary the results of this thesis demonstrated that low concentrations of delphinidin or cyanidin (1 µM – 20 µM) have antioxidative effects on HT-29 cells and protect them from oxidative DNA damage. The different endpoints of the fruit juice study showed inconsistent results. There was no clear evidence for a higher oxidative stress level in fibromyalgia patient compared to the control group. One reason for the partially small effects of the red fruit juice could be the low bioavailability of the anthocyanins. The heterogeneity of the fibromyalgia disease as well as other endogenous and exogenous influences such as age or medication may have caused the partially large interindividual differences. However, some of patients gained clinical benefits from drinking the red fruit juice especially regarding the irritable bowel syndrome. It could be interesting to focus on this his common disease in further studies. KW - Oxidativer Stress KW - Anthocyane KW - Fibromyalgie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152593 ER - TY - THES A1 - Bersi, Heidi T1 - Etablierung eines 3D in vitro Blutgefäß-/Gewebemodells zur Testung spezifischer Therapeutika zur Leukämiebehandlung T1 - Establishment of a 3D in vitro blood vessel /tissue model to test specific therapeutic agents to treat leukemia N2 - In Deutschland erkranken jährlich etwa 500.000 Menschen an Krebs, wovon circa 12.000 die Diagnose „Leukämie“ gestellt bekommen [1]. Unter den Leukämien weist die akute myeloische Leukämie (AML) die ungünstigste Prognose auf, sodass hier erheblicher Forschungsbedarf besteht. Zusätzlich schnitten viele potentielle Therapeutika, die sich in bisherigen präklinischen Testsystemen als vielversprechend erwiesen haben, in klinischen Studien schlecht ab [8]. Ziel dieser Arbeit war daher die Etablierung eines 3D in vitro Blutgefäß-/Gewebemodells als verbessertes präklinisches System zur Testung von Therapeutika, die zur erfolgreichen Behandlung von Leukämien beitragen sollen. Das 3D Blutgefäßmodell bestand aus humanen primären Endothelzellen, welche als Monolayer auf der Serosaseite einer dezellularisierten, porzinen, intestinalen Kollagenmatrix (SIS-Ser) wuchsen. Nach 14-tägiger Zellkultur wurden dem Versuchsansatz entsprechend nichtadhärente THP-1 Zellen (AML-M5-Zelllinie) und Tipifarnib oder entsprechende Kontrolllösungen beziehungsweise bimolekulare Antikörperkonstrukte mit PBMCs als Effektorzellen hinzupipettiert. Nach 5-tägiger Inkubation mit Tipifarnib beziehungsweise 24-stündiger Behandlung mit Antikörperkonstrukten wurde der therapiebedingte Anstieg der Apoptoserate in den malignen THP-1 Zellen mittels durchflusszytometrischer Analyse der Modellüberstände ermittelt. Zum Ausschluss verbliebener und durchflusszytometrisch zu analysierender Zellen wurde, stellvertretend für alle Suspensionszellen, eine Anti-CD13/DAB-Färbung durchgeführt, welche negativ ausfiel. Mögliche Kollateralschäden am Endothel wurden mittels histologischen Färbemethoden an Gewebeparaffinschnitten untersucht. In der Durchflusszytometrie zeigte Tipifarnib sowohl im 2D als auch im 3D Modell äquivalente, dosisabhängige und antileukämische Auswirkungen auf die THP-1 Zellen. Bei Applikation der Antikörperkonstrukte ließ lediglich die Kombination beider Hemibodies signifikante Effekte auf die THP-1 Zellen erkennen. Dabei zeigten sich bei konstanten Konzentrationen der Antikörperkonstrukte im 3D Modell deutlich höhere Apoptoseraten (58%) als im 2D Modell (38%). Stellt man Vergleiche von Tipifarnib mit den T-Zell-rekrutierenden Antikörperkonstrukten an, so ließen sich im 2D Modell ähnliche Apoptoseraten in den THP-1 Zellen erzielen (jeweils 38% bei Anwendung von 500 nM Tipifarnib). In den 3D Modellen erzielten jedoch die niedriger konzentrierten Antikörperkonstrukte bei kürzerer Inkubationsdauer eine noch höhere spezifische Apoptoserate in den THP-1 Zellen (im Mittel 58%) als 500 nM Tipifarnib (mittlere Apoptoserate 40%). Bezüglich der Nebenwirkungen ließ sich im 3D Modell nach Applikation von Antikörperkonstrukten kein wesentlicher Einfluss auf das Endothel erkennen, während Tipifarnib/DMSO als auch die mit DMSO versetzten Kontrolllösungen zu einer dosisabhänigen Destruktion des ursprünglichen Endothelzellmonolayers führten. Damit stellt die hier beschriebene, hoch spezifische, Hemibody-vermittelte Immuntherapie einen vielversprechenden Ansatz für zukünftige onkologische Therapien dar. Mithilfe des etablierten humanen 3D in vitro Modells konnte im Vergleich zur konventionellen Zellkultur eine natürlichere Mikroumgebung für Zellen geschaffen und die Auswirkungen der Testsubstanzen sowohl auf maligne Zellen, als auch auf die Gefäßstrukturen untersucht werden. N2 - In Germany every year about 500,000 people contract cancer whereof about 12,000 have leukemia [1]. Among all types of leukemia, acute myeloid leukemia (AML) has the worst prognosis so that there is an increased need for research. In addition many potential therapeutic agents, which had been very promising in previous preclinical tests, subsequently performed poorly in clinical studies [8]. The aim of this work was to establish a 3D in vitro blood vessel /tissue model as an enhanced preclinical test system for therapeutic agents, which could contribute to successful treatment of leukemia. The 3D blood vessel model consists of human primary endothelial cells growing as a monolayer on the serosa site of a decellularized porcine intestinal collagen matrix (called SIS-Ser). After 14 days in cell culture non-adherent THP-1 cells (AML-M5) and Tipifarnib or control solution, or other bimolecular antibody constructs and PBMC as effector cells were added to the experimental setting. After 5 days treatment with Tipifarnib or 24 hours with antibody constructs the therapy related effects on THP-1 cells were observed by flow cytometric analysis of the model remants. For exclusion of adherent suspension cells on the matrix an anti CD-13/DAB labeling was carried out, which was negative. Damaging effects on endothelial cells were assessed by histological staining of paraffin sections. In 2D as well as in 3D tipifarnib showed equivalent dose-dependent antileukemic effects on THP-1 by flow cytometry. After application of antibody constructs only the combination of both hemibodies showed significant effects on THP-1. While having constant concentrations in 2D and 3D the antibody constructs resulted in higher apoptotic rate in 3D (58%) than in 2D (38%). In comparison to tipifarnib, the t-cell recruting antibody constructs resulted in a similar apoptotic rate in THP-1 in 2D (38% when using 500 nM tipifarnib) whereas they had higher specific effects on THP-1 in 3D by a shorter incubation period and lower concentrations (58% versus 40% after incubation with 500 nM tipifarnib). Concerning side effects, the hemibodies had no significant influence on the endothelial monolayer whereas tipifarnib/DMSO and DMSO alone led to damage in a dose-dependent manner. So highly specific hemibody- mediated immunotherapy shows a promising approach for future cancer treatment. With this human 3D in vitro model a more natural mico-environment was created for the cells in comparison to conventional cell cultures and it is was possible to investigate the anti-leukemic effects of therapeutic drugs as well as their impact on the endothelial monolayer. KW - Tissue Engineering KW - Gewebekultur KW - Akute myeloische Leukämie KW - Antikörper KW - Immuntherapie KW - 3D in vitro Modell KW - Akute myeloische Leukämie KW - Tipifarnib KW - T-Zell-rekrutierende Antikörperkonstrukte KW - 3D in vitro model KW - acute myeloid leukemia KW - t-cell recruting antibody constructs Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152506 ER - TY - THES A1 - Kuger, Fabian T1 - Signal Formation Processes in Micromegas Detectors and Quality Control for large size Detector Construction for the ATLAS New Small Wheel T1 - Signal Entstehungsprozesse in Micromegas Detektoren und Qualitätskontrolle für die Konstruktion großflächiger Detektoren für das ATLAS New Small Wheel N2 - The Micromegas technology is one of the most successful modern gaseous detector concepts and widely utilized in nuclear and particle physics experiments. Twenty years of R & D rendered the technology sufficiently mature to be selected as precision tracking detector for the New Small Wheel (NSW) upgrade of the ATLAS Muon spectrometer. This will be the first large scale application of Micromegas in one of the major LHC experiments. However, many of the fundamental microscopic processes in these gaseous detectors are still not fully understood and studies on several detector aspects, like the micromesh geometry, have never been addressed systematically. The studies on signal formation in Micromegas, presented in the first part of this thesis, focuses on the microscopic signal electron loss mechanisms and the amplification processes in electron gas interaction. Based on a detailed model of detector parameter dependencies, these processes are scrutinized in an iterating comparison between exper- imental results, theory prediction of the macroscopic observables and process simulation on the microscopic level. Utilizing the specialized detectors developed in the scope of this thesis as well as refined simulation algorithms, an unprecedented level of accuracy in the description of the microscopic processes is reached, deepening the understanding of the fundamental process in gaseous detectors. The second part is dedicated to the challenges arising with the large scale Micro- megas production for the ATLAS NSW. A selection of technological choices, partially influenced or determined by the herein presented studies, are discussed alongside a final report on two production related tasks addressing the detectors’ core components: For the industrial production of resistive anode PCBs a detailed quality control (QC) and quality assurance (QA) scheme as well as the therefore required testing tools have been developed. In parallel the study on micromesh parameter optimization and production feasibility resulted in the selection of the proposed mesh by the NSW community and its full scale industrial manufacturing. The successful completion of both tasks were im- portant milestones towards the construction of large size Micromegas detectors clearing the path for NSW series production. N2 - Die Micromegas Technologie zählt zu den erfolgreichsten Konzepten moderner Gas- detektoren und findet Anwendung in zahlreichen Experimenten der Kern- und Teil- chenphysik. Nach zwanzig Jahren Weiterentwicklung wurde die Micromegas Technologie für hinreichend ausgereift befunden, um als Präzisionsspurdetektor in den New Small Wheels (NSW) des ATLAS Myon Spektrometers verwendet zu werden. Dies stellt den ersten großflächigen Einsatz der Micromegas Technologie in einem LHC Experiment dar. Dennoch blieben einige der grundlegenden Prozesse in Gasdetektoren nach wie vor unzureichend verstanden und ausgewählte Detektoraspekte, wie die Geometrie der Mikrogitter, wurden bisher kaum systematisch untersucht. Die im ersten Teil dieser Doktorarbeit präsentierten Studien zu Signalenstehungspro- zessen in Micromegas richten sich daher auf die mikroskopischen Mechanismen zum Elek- tronenverlust und die Verstärkungsprozesse in Elektron-Gas-Wechselwirkungen. Diese Prozesse werden auf Basis eines Modells ihrer Abhängigkeiten von den Detektorpara- metern untersucht, wobei stets der Vergleich zwischen experimentell gemessenen Daten, theoretischen Vorhersagen dieser makroskopischen Größen und der Simulation von Pro- zessen auf mikroskopischer Ebene gezogen wird. In Verbindung mit den im Rahmen die- ser Arbeit entwickelten Detektoren und verbesserten Simulationsalgorithmen lieferten diese iterativen Vergleichsstudien ein vertieftes Verständnis der fundamentalen Prozesse in gasgefüllten Detektoren. Der zweite Teil widmet sich den mit der Konstruktion der großflächigen ATLAS NSW Micromegas Detektoren einhergehenden Herausforderungen und diskutiert Entscheidun- gen bezüglich ausgewählter Technologieoptionen, die teilweise substantiell durch diese Arbeit beeinflusst wurden. Darüber hinaus wird abschließend über zwei Tätigkeitsbe- reiche bezüglich der Produktion zentraler Detektorkomponenten berichtet: Für die in- dustrielle Fertigung der resistiven Anoden-PCBs wurde ein unfangreiches und verlässli- ches Qualitätssicherungs- und Qualitätskontroll-Schema sowie die hierzu notwendigen Messtechniken und -apparaturen entwickelt. Die parallel vorangetriebene Studie zur Optimierung der Parameter des Mikrogitters unter Berücksichtigung der produktions- bedingten Limitationen führte zu der Bestätigung der vorgeschlagenen Spezifikation durch die NSW Kollaboration und der industriellen Fertigung dieses Gewebes. Der er- folgreiche Abschluss beider Projekte waren essenzielle Meilensteine auf dem Weg zur Serienproduktion der NSW Micromegas Detektoren. KW - Gasionisationsdetektor KW - ATLAS KW - Micromegas KW - ATLAS New Small Wheel KW - Signal Formation KW - Electron Transparency Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152495 ER - TY - THES A1 - Then, Patrick T1 - Waveguide-based single molecule detection in flow T1 - Wellenleiter-basierte Einzelmoleküldetektion in Strömungen N2 - In this work fluorescence-based single molecule detection at low concetration is investigated, with an emphasis on the usage of active transport and waveguides. Active transport allows to overcome the limits of diffusion-based systems in terms of the lowest detectable threshold of concentration. The effect of flow in single molecule experiments is investigated and a theoretical model is derived for laminar flow. Waveguides on the other hand promise compact detection schemes and show great potential for their possible integration into lab-on-a-chip applications. Their properties in single molecule experiments are analyzed with help of a method based on the reciprocity theorem of electromagnetic theory. N2 - Diese Arbeit untersucht fluoreszenzbasierte Einzelmoleküldetektion bei niedrigen Konzentrationen, mit einem Fokus auf den Einsatz von aktivem Transport und Wellenleitern. Aktiver Transport ermöglicht es, Limitierungen von diffusionsbasierten Systemen im Hinblick auf die niedrigste erreichbare Konzentration zu überwinden. Der Einfluss von Strömungen auf Einzelmolekülexperimente wird untersucht und ein theoretisches Modell für laminare Strömungen hergeleitet. Wellenleiter hingegen versprechen kompakte Detektorsysteme und zeigen beträchtliches Potential für eine mögliche Integration in lab-on-a-chip Anwendungen. Ihre Eigenschaften in Einzelmolekülexperimenten werden mithilfe einer auf dem Reziprozitätstheorem aus der elektromagnetischen Theorie basierenden Methode analysiert. KW - Optik KW - physics KW - optics KW - waveguides Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140548 ER - TY - THES A1 - Leubner, Philipp T1 - Strain-engineering of the Topological Insulator HgTe T1 - Kontrolle der Verspannung im topologischen Isolator HgTe N2 - The subject of this thesis is the control of strain in HgTe thin-film crystals. Such systems are members of the new class of topological insulator materials and therefore of special research interest. A major task was the experimental control of the strain in the HgTe films. This was achieved by a new epitaxial approach and confirmed by cristallographic analysis and magneto-transport measurements. In this work, strain was induced in thin films by means of coherent epitaxy on substrate crystals. This means that the film adopts the lattice constant of the substrate in the plane of the substrate-epilayer interface. The level of strain is determined by the difference between the strain-free lattice constants of the substrate and epilayer material (the so-called lattice mismatch). The film responds to an in-plane strain with a change of its lattice constant perpendicular to the interface. This relationship is crucial for both the correct interpretation of high resolution X-ray diffraction (HRXRD) measurements, and the precise determination of the band dispersion. The lattice constant of HgTe is smaller than the lattice constant of CdTe. Therefore, strain in HgTe is tensile if it is grown on a CdTe substrate. In principle, compressive strain can be achieved by using an appropriate \(\text{Cd}_{1-x}\text{Zn}_{x}\text{Te}\) substrate. This concept was modified and applied in this work. Epilayers have been fabricated by molecular-beam epitaxy (MBE). The growth of thick buffer layers of CdTe on GaAs:Si was established as an alternative to commercial CdTe and \(text{Cd}_{0.96}\text{Zn}_{0.04}\text{Te}\) substrates. The growth conditions have been optimized by an analysis of atomic force microscopy and HRXRD studies. HRXRD measurements reveal a power-law increase of the crystal quality with increasing thickness. Residual strain was found in the buffer layers, and was attributed to a combination of finite layer thickness and mismatch of the thermal expansion coefficients of CdTe and GaAs. In order to control the strain in HgTe epilayers, we have developed a new type of substrate with freely adjustable lattice constant. CdTe-\(\text{Cd}_{0.5}\text{Zn}_{0.5}\text{Te}\) strained-layer-superlattices have been grown by a combination of MBE and atomic-layer epitaxy (ALE), and have been analyzed by HRXRD. ALE of the \(\text{Cd}_{0.5}\text{Zn}_{0.5}\text{Te}\) layer is self-limiting to one monolayer, and the effective lattice constant can be controlled reproducibly and straightforward by adjusting the CdTe layer thickness. The crystal quality has been found to degrade with increasing Zn-fraction. However, the effect is less drastic compared to single layer \(\text{Cd}_{1-x}\text{Zn}_{x}\text{Te}\) solid solutions. HgTe quantum wells (QWs) sandwiched in between CdHgTe barriers have been fabricated in a similar fashion on superlattices and conventional CdTe and \(\text{Cd}_{0.96}\text{Zn}_{0.04}\text{Te}\) substrates. The lower critical thickness of the CdHgTe barrier material grown on superlattice substrates had to be considered regarding the sample design. The electronic properties of the QWs depend on the strain and thickness of the QW. We have determined the QW thickness with an accuracy of \(\pm\)0.5 nm by an analysis of the beating patterns in the thickness fringes of HRXRD measurements and X-ray reflectometry measurements. We have, for the first time, induced compressive strain in HgTe QWs by an epitaxial technique (i.e. the effective lattice constant of the superlattice is lower compared to the lattice constant of HgTe). The problem of the lattice mismatch between superlattice and barriers has been circumvented by using CdHgTe-ZnHgTe superlattices instead of CdHgTe as a barrier material. Furthermore, the growth of compressively strained HgTe bulk layers (with a thickness of at least 50 nm) was demonstrated as well. The control of the state of strain adds a new degree of freedom to the design of HgTe epilayers, which has a major influence on the band structure of QWs and bulk layers. Strain in bulk layers lifts the degeneracy of the \(\Gamma_8\) bands at \(\mathbf{k}=0\). Tensile strain opens an energy gap, compressive strain shifts the touching points of the valence- and conduction band to positions in the Brillouin zone with finite \(\mathbf{k}\). Such a situation has been realized for the first time in the course of this work. For QWs in the inverted regime, it is demonstrated that compressive strain can be used to significantly enhance the thermal energy gap of the two-dimensional electron gas (2DEG). In addition, semi-metallic and semiconducting behavior is expected in wide QWs, depending on the state of strain. An examination of the temperature dependence of the subband ordering in QWs revealed that the band gap is only temperature-stable for appropriate sample parameters and temperature regimes. The band inversion is always lifted for sufficiently high temperatures. A large number of models investigate the influence of the band gap on the stability of the quantum-spin-Hall (QSH) effect. An enhancement of the stability of QSH edge state conductance is expected for enlarged band gaps. Furthermore, experimental studies on the temperature dependence of the QSH conductance are in contradiction to theoretical predictions. Systematic studies of these aspects have become feasible based on the new flexibility of the sample design. Detailed low-temperature magnetotransport studies have been carried out on QWs and bulk layers. For this purpose, devices have been fabricated lithographically, which consist of two Hall-bar geometries with different dimensions. This allows to discriminate between conductance at the plane of the 2DEG and the edge of the sample. The Fermi energy in the 2DEG has been adjusted by means of a top gate electrode. The strain-induced transition from semi-metallic to semiconducting characteristics in wide QWs was shown. The magnitude of the semi-metallic overlap of valence- and conduction band was determined by an analysis of the two-carrier conductance and is in agreement with band structure calculations. The band gap of the semiconducting sample was determined by measurements of the temperature dependence of the conductance at the charge-neutrality point. Agreement with the value expected from theory has been achieved for the first time in this work. The influence of the band gap on the stability of QSH edge state conductance has been investigated on a set of six samples. The band gap of the set spans a range of 10 to 55 meV. The latter value has been achieved in a highly compressively strained QW, has been confirmed by temperature-dependent conductance measurements, and is the highest ever reported in the inverted regime. Studies of the carrier mobility reveal a degradation of the sample quality with increasing Zn-fraction in the superlattice, in agreement with HRXRD observations. The enhanced band gap does not suppress scattering mechanisms in QSH edge channels, but lowers the conductance in the plane of the 2DEG. Hence, edge state conductance is the dominant conducting process even at elevated temperatures. An increase in conductance with increasing temperature has been found, in agreement with reports from other groups. The increase follows a power-law dependency, the underlying physical mechanism remains open. A cause for the lack of an increase of the QSH edge state conductance with increasing energy gap has been discussed. Possibly, the sample remains insulating even at finite carrier densities, due to localization effects. The measurement does not probe the QSH edge state conductance at the situation where the Fermi energy is located in the center of the energy gap, but in the regime of maximized puddle-driven scattering. In a first set of measurements, it has been shown that the QSH edge state conductance can be influenced by hysteretic charging effects of trapped states in the insulating dielectric. A maximized conductance of \(1.6\ \text{e}^2/\text{h}\) was obtained in a \(58\ \mu\text{m}\) edge channel. Finally, measurements on three dimensional samples have been discussed. Recent theoretical works assign compressively strained HgTe bulk layers to the Weyl semi-metal class of materials. Such layers have been synthesized and studied in magnetotransport experiments for the first time. Pronounced quantum-Hall- and Shubnikov-de-Haas features in the Hall- and longitudinal resistance indicate two-dimensional conductance on the sample surface. However, this conductance cannot be assigned definitely to Weyl surface states, due to the inversion of \(\Gamma_6\) and \(\Gamma_8\) bands. If a magnetic field is aligned parallel to the current in the device, a decrease in the longitudinal resistance is observed with increasing magnetic field. This is a signature of the chiral anomaly, which is expected in Weyl semi-metals. N2 - Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Verspannung in kristallinen HgTe Dünnschichtsystemen. Solche Systeme sind aufgrund ihrer Zugehörigkeit zur Materialklasse der topologischen Isolatoren von besonderem Interesse. Eine wesentliche Aufgabe bestand in der experimentellen Kontrolle der Verspannung der HgTe Schichten. Dies wurde durch ein neues Epitaxieverfahren erreicht. Der Erfolg des Verfahrens konnte durch kristallografische Analysemethoden und Magnetotransportmessungen bestätigt werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde Verspannung in dünnen Schichten durch kohärentes Wachstum auf kristallinen Substraten induziert. Kohärentes Wachstum bedeutet hierbei, dass die Schicht unter Beibehaltung der Substratgitterkonstante in der Ebene parallel zu der Substrat-Epischicht-Grenzfläche auf ein Substrat aufgewachsen wird. Die Abweichung der Gitterkonstanten von Substrat und unverspannter Epischicht (sog. Gitterfehlpassung) bestimmt den Grad der Verspannung. Die Schicht antwortet auf die Verspannung in der Ebene mit einer Änderung der Gitterkonstante senkrecht zur Grenzfläche. Dieser Zusammenhang ist entscheidend sowohl für die korrekte Interpretation von Messungen durch hochauflösende Röntgendiffraktometrie (engl. high resolution X-ray diffraction, HRXRD), als auch für die exakte Bestimmung der Banddispersion. Die Gitterkonstante von HgTe ist kleiner als die von CdTe. Daher ist HgTe tensil verspannt wenn es auf ein CdTe Substrat aufgewachsen wird, es kann aber durch die Verwendung von geeigneten \(\text{Cd}_{1-x}\text{Zn}_{x}\text{Te}\) Substraten prinzipiell auch kompressiv verspannt gewachsen werden. Dieses Konzept wurde in dieser Arbeit modifiziert und angewandt. Epischichten wurden mittels Molekularstrahlepitaxie (engl. molecular-beam epitaxy, MBE) hergestellt. Als Alternative zu kommerziellen CdTe und \(\text{Cd}_{0.96}\text{Zn}_{0.04}\text{Te}\) Substraten wurde zunächst das epitaktische Wachstum dicker Schichten (sog. Buffer) CdTe auf GaAs:Si Substraten etabliert. Der Parameterraum für optimales Wachstum wurde anhand von Rasterkraftmikroskopie- und HRXRD Studien eingegrenzt. HRXRD Messungen zeigen eine Zunahme der Qualität mit zunehmender Dicke, die einem Potenzgesetz folgt. Im Vergleich zu reinen CdTe Substraten wurde eine Restverspannung im Buffer beobachtet, wobei eine Kombination aus endlicher Schichtdicke und unterschiedlichen thermischen Ausdehnungskoeffizienten von CdTe und GaAs als Ursache ausgemacht wurde. Um die Verspannung in HgTe Epischichten kontrollieren zu können, wurde ein neuer Substrattyp mit frei einstellbarer Gitterkonstante entwickelt. Durch eine Kombination aus MBE und Atomlagenepitaxie (ALE) wurden spezielle \(\text{CdTe}- \text{Cd}_{0.5}\text{Zn}_{0.5}\text{Te}\) Übergitter auf GaAs:Si gewachsen, und wiederum mittels HRXRD analysiert. Die ALE der \(\text{Cd}_{0.5}\text{Zn}_{0.5}\text{Te}\) Schicht ist selbstbegrenzend auf eine Monolage, und die effektive Gitterkonstante des Übergitters konnte durch die Variation der Dicke der CdTe Schicht einfach und reproduzierbar kontrolliert werden. Eine Abnahme der Schichtqualität wurde mit zunehmendem Zinkgehalt beobachtet, der Effekt ist allerdings weniger stark ausgeprägt als in vergleichbaren ternären \(\text{Cd}_{1-x}\text{Zn}_{x}\text{Te}\) Einfachschichten. HgTe Quantentröge (engl. quantum wells, QWs) zwischen CdHgTe Barrieren wurden auf vergleichbare Weise auf Übergittern und konventionellen CdTe bzw. \(\text{Cd}_{0.96}\text{Zn}_{0.04}\text{Te}\) Substraten hergestellt. Dabei ist eine geringere kritische Schichtdicke des CdHgTe Barrierenmaterials auf Übergittersubstraten zu beachten. Neben der Verspannung ist die Trogdicke der zweite entscheidende Parameter für die elektronischen Eigenschaften der Schicht. Sie wurde anhand von Schwebungen in den Schichtdickenoszillationen der HRXRD Messung oder durch Röntgenreflektometrie auf etwa \(\pm\) 0.5 nm genau bestimmt. Es konnte erstmalig mit epitaktischen Mitteln kompressive Verspannung in HgTe QWs induziert werden (d.h. die effektive Gitterkonstante des Übergitters ist kleiner als die des HgTe). Es wurde gezeigt, dass das Problem der Gitterfehlpassung von Übergitter und Barriere durch die Verwendung von CdHgTe-ZnHgTe Übergittern anstelle von CdHgTe als Barrierenmaterial umgangen werden kann, und dass das kompressiv verspannte Wachstum von dickeren Schichten HgTe (sog. Bulk Material, Dicke mindestens 50 nm) ebenfalls möglich ist. Mit dem Verspannungszustand steht ein neuer Freiheitsgrad in der Fertigung von HgTe Epischichten zur Verfügung. Dieser beeinflusst die elektronische Bandstruktur von QWs und Bulk Schichten entscheidend. Verspannung in Bulk-Material hebt die Energieentartung der \(\Gamma_8\) Bänder bei \(\mathbf{k}=0\) auf. Tensile Verspannung öffnet dabei eine Energielücke, kompressive Verspannung schiebt die Berührpunkte von Valenz- und Leitungsband an Stellen in der Brillouinzone mit \(\mathbf{k}\neq0\). Eine derartige Situation wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmals experimentell realisiert. Es wurde weiterhin demonstriert, dass in QWs mit topologisch invertierter Bandreihenfolge die thermische Bandlücke des zweidimensionalen Elektronengases (2DEG) durch kompressive Verspannung signifikant erhöht werden kann. Außerdem wird, je nach Verspannungszustand, halbmetallisches bzw. halbleitendes Verhalten in QWs mit hoher Trogdicke erwartet. Anhand einer Betrachtung der Temperaturabhängigkeit der Subbänder in QWs wurde gezeigt, dass eine temperaturstabile Bandlücke nur bei geeignet gewählten Probenparametern und Temperaturintervallen gegeben ist, und dass die Bandinversion für ausreichend hohe Temperaturen immer aufgehoben wird. Es existieren zahlreiche Modelle die die Stabilität des Quanten-Spin-Hall (QSH) Randzustandes in Verbindung mit der Bandlücke betrachten. Es wird insbesondere eine Zunahme der Stabilität des QSH Zustandes mit zunehmender Bandlücke erwartet. Außerdem besteht eine Diskrepanz zwischen theoretischen Modellen und experimentellen Daten bezüglich der Temperaturabhängigkeit der QSH-Leitfähigkeit. Diese Zusammenhänge konnten mit der neuen Flexibilität im Probendesign gezielt untersucht werden. QWs und Bulk Schichten wurden in Tieftemperatur- Magnetotransportmessungen eingehend untersucht. Dazu wurden Proben lithographisch hergestellt, deren Layout aus zwei Hallbar-Strukturen mit verschiedenen Abmessungen besteht. Dies ermöglicht die Unterscheidung zwischen Ladungstransport in der Fläche des 2DEGs, und dem Probenrand. Das Ferminiveau im 2DEG ist über eine Topgate-Elektrode einstellbar. Es wurde der verspannungsinduzierte Übergang von halbmetallischer zu halbleitender Charakteristik in breiten Quantentrögen gezeigt. Eine Analyse des zwei-Ladungsträger-Verhaltens bestätigt die Größe des halbmetallischen Überlapps von Valenz- und Leitungsband aus Bandstrukturberechnungen. Die Bandlücke der halbleitenden Probe wurde anhand der Temperaturabhängigkeit des Leitwertes am ladungsneutralen Punkt bestimmt. Die Übereinstimmung mit dem theoretisch erwarteten Wert wurde in dieser Arbeit zum ersten Mal erzielt. Der Einfluss der Bandlücke auf die Stabilität des QSH Randkanaltransports wurde anhand einer Serie von sechs Proben untersucht. Die Bandlücke wurde dabei von 10 auf 55 meV erhöht. Der letztgenannte Wert wurde in einem hochkompressiv verspannten QW erreicht, in temperaturabhängigen Leitwertsmessungen bestätigt, und stellt den Bestwert im invertierten Regime dar. Untersuchungen der Beweglichkeit der Ladungsträger zeigen, in Übereinstimmung mit HRXRD Messungen, dass die Probenqualität mit zunehmendem Zinkgehalt im Übergitter abnimmt. Die erhöhte Bandlücke verursacht keine effektive Unterdrückung der Rückstreuung der QSH Randkänale, verringert allerdings die Flächenleitung im 2DEG, sodass der Randkanaltransport auch bei höheren Temperaturen den dominanten Transportmechanismus darstellt. In Übereinstimmung mit Arbeiten anderer Gruppen wurde ein Anstieg des Leitwertes mit der Temperatur gefunden. Dieser lässt sich mit einem Potenzgesetz modellieren, seine Ursache blieb aber ungeklärt. Als Ursache für den ausbleibenden Anstieg des QSH Leitwertes mit zunehmender Bandlücke wurde diskutiert, dass die Probe aufgrund von Lokalisationseffekten auch bei endlicher Ladungsträgerdichte noch isolierend ist. Die Messung des QSH Leitwertes erfolgt möglicherweise nicht bei in der Bandlücke zentrierter Fermienergie, sondern im Regime maximaler Inselrückstreuung. In einer ersten Messreihe wurde weiterhin gezeigt, dass der QSH Leitwert durch hysteretische Umladungseffekte von Störstellen im Isolatormaterial beeinflusst werden kann. Dadurch wurde ein maximaler Leitwert von \(1.6\ \text{e}^2/\text{h}\) in einem \(58\mu\text{m}\) Randkanal erreicht. Abschließend wurden noch Messungen an dreidimensionalen Systemen diskutiert. Neue theoretische Studien ordnen kompressiv verspannte Bulk HgTe Schichten der Materialklasse der Weyl-Halbmetalle zu. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zum ersten Mal derartige Schichten gewachsen und in Magnetotransportmessungen studiert. Ausgeprägte Quanten-Hall- und Shubnikov-de-Haas Signaturen im Hall- und Längswiderstand sind ein klares Indiz für zweidimensionalen Transport an der Probenoberfläche. Dieser lässt sich aufgrund der \(\Gamma_6\)-\(\Gamma_8\) Bandinversion in HgTe allerdings nicht eindeutig den Weyl-Oberflächenzuständen zuordnen. Orientiert man ein Magnetfeld parallel zum Probenstrom, so wird eine Abnahme des Längswiderstandes mit zunehmendem Magnetfeld beobachtet. Dies ist eine Signatur der chiralen Anomalie, die in Weyl Halbmetallen erwartet wird. KW - Quecksilbertellurid KW - Dünnschichttechnik KW - Deformation KW - Topologischer Isolator KW - HRXRD KW - low-temperature magnetotransport KW - band structure KW - Molekularstrahlepitaxie KW - Halbleiterphysik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152446 ER - TY - THES A1 - Rossi, Angela Francesca T1 - Development of functionalized electrospun fibers as biomimetic artificial basement membranes T1 - Entwicklung funktionalisierter elektrogesponnener Fasern als biomimetische künstliche Basalmembranen N2 - The basement membrane separates the epithelium from the stroma of any given barrier tissue and is essential in regulating cellular behavior, as mechanical barrier and as structural support. It further plays an important role for new tissue formation, homeostasis, and pathological processes, such as diabetes or cancer. Breakdown of the basement membrane is believed to be essential for tumor invasion and metastasization. Since the basement membrane is crucial for many body functions, the development of artificial basement membranes is indispensable for the ultimate formation of engineered functional tissue, however, challenging due to their complex structure. Electrospinning enables the production of fibers in the nano- or microscale range with morphological similarities to the randomly orientated collagen and elastic fibers in the basement membrane. However, electrospun fibers often lack the functional similarity to guide cells and maintain tissue-specific functions. Hence, their possible applications as matrix structure for tissue engineering are limited. Herein, the potential of polyester meshes, modified with six armed star-shaped pre-polymers and cell-adhesion-mediating peptides, was evaluated to act as functional isotropic and bipolar artificial basement membranes. Thereby, the meshes were shown to be biocompatible and stable including under dynamic conditions, and the degradation profile to correlate with the rate of new tissue formation. The different peptide sequences did not influence the morphology and integrity of the fibers. The modified membranes exhibited protein-repellent properties over 12 months, indicating the long-term stability of the cross-linked star-polymer surfaces. Cell culture experiments with primary fibroblasts and a human keratinocyte cell line (HaCaT) revealed that cell adhesion and growth strongly depends on the peptide sequences and their combinations employed. HaCaT cells grew to confluence on membranes modified with a combination of laminin/collagen type IV derived binding sequences and with a combination of fibronectin/laminin/collagen type IV derived peptide sequences. Fibroblasts strongly adhered to the fibronectin derived binding sequence and to membranes containing a combination of fibronectin/laminin/collagen type IV derived peptide sequences. The adhesion and growth of fibroblasts and HaCaT cells were significantly reduced on membranes modified with laminin, as well as collagen IV derived peptide sequences. HaCaT cells and fibroblasts barely adhered onto meshes without peptide sequences. Co-culture experiments at the air-liquid interface with fibroblasts and HaCaT cells confirmed the possibility of creating biocompatible, biofunctional and biomimetic isotropic and bipolar basement membranes, based on the functionalized fibers. HaCaT cells grew in several layers, differentiating towards the surface and expressing cytokeratin 10 in the suprabasal and cytokeratin 14 in the basal layers. Migration of fibroblasts into the electrospun membrane was shown by vimentin staining. Moreover, specific staining against laminin type V, collagen type I, III, IV and fibronectin illustrated that cells started to remodel the electrospun membrane and produced new extracellular matrix proteins following the adhesion to the synthetic surface structures. The culturing of primary human skin keratinocytes proved to be difficult on electrospun fibers. Cells attached to the membrane, but failed to form a multilayered, well-stratified, and keratinized epidermal layer. Changing the fiber composition and fixation methods did not promote tissue development. Further investigations of the membrane demonstrated the tremendous influence of the pore size of the membrane on epithelial formation. Furthermore, primary keratinocytes reacted more sensitive to pH changes in the medium than HaCaT cells did. Since primary keratinocytes did not adequately develop on the functionalized meshes, polycarbonate membranes were used instead of electrospun meshes to establish oral mucosa models. The tissue-engineered models represented important features of native human oral mucosa. They consisted of a multilayered epithelium with stratum basale, stratum spinosum, stratum granulosum, and stratum corneum. The models formed a physical barrier and the expression of characteristic cell markers was comparable with that in native human oral mucosa. The results from the ET-50 assay and the irritation study reflected the reproducibility of the tissue equivalents. Altogether, electrospinning enables the production of fibers with structural similarity to the basement membrane. Incorporating extracellular matrix components to mimic the functional composition offers a safe and promising way to modify the fibers so that they can be used for different tissue engineering applications. The resultant biomimetic membranes that can be functionalized with binding sequences derived from widely varying proteins can be used as a toolbox to study the influence of isotropic and bipolar basement membranes on tissue formation and matrix remodeling systematically, with regards to the biochemical composition and the influence and importance of mono- and co-culture. The oral mucosa models may be useful for toxicity and permeation studies, to monitor the irritation potential of oral health care products and biomaterials or as a disease model. N2 - Die Basalmembran trennt das Epithel vom Stroma eines jeden Wandgewebes und ist entscheidend bei der Regulierung des Zellverhaltens, als mechanische Barriere, und als strukturelle Unterstützung. Darüber hinaus spielt sie eine wichtige Rolle sowohl bei der Neubildung von Gewebe und der Homöostase, als auch bei pathologischen Prozessen, wie Diabetes mellitus oder Krebs. Es wird angenommen, dass die Überquerung der Basalmembran eine entscheidende Rolle bei der Tumorinvasion und Metastasierung spielt. Wegen der großen Bedeutung der Membran für eine Vielzahl an Körperfunktionen, ist die Entwicklung von strukturierten und funktionalen künstlichen Basalmembranen für den Aufbau von im Labor entwickeltem funktionalem Gewebe unerlässlich; nichtsdestotrotz stellt die Herstellung aufgrund der komplexen Struktur eine Herausforderung dar. Das elektrostatische Verspinnen ermöglicht es, Fasern im Nano oder Mikrometer Maßstab mit morphologischen Ähnlichkeiten zu den zufällig orientierten Kollagen und elastischen Fasern in der Basalmembran herzustellen. Allerdings fehlt den elektrogesponnenen Fasern häufig die funktionale Ähnlichkeit um die Zellbewegung innerhalb des Gewebes zu regulieren und gewebespezifische Funktionen aufrecht zu erhalten. Daher sind ihre Anwendungsmöglichkeiten als Membranen für das Tissue Engineering begrenzt. In dieser Arbeit wurde das Potential eines Polyestergerüsts beurteilt, das mit einem sechsarmigen sternförmigen Additiv und Zelladhäsion vermittelnden Peptiden modifiziert worden war, als isotrope und bipolare künstliche Basalmembran. Zunächst wurden die Materialeigenschaften der Faservliese untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Vliese biokompatibel, und auch unter dynamischen Bedingungen stabil sind. Zudem korrelierte der Abbau der Vliese mit dem Aufbau von neuem Gewebe. Die Modifizierung der Faseroberfläche mit Peptidsequenzen beeinflusste nicht die Morphologie und die Integrität der Fasern. Die funktionalisierten Gerüste zeigten proteinabweisende Eigenschaften über 12 Monate, was die langfristige Stabilität der quervernetzten Stern Polymer Oberflächen bestätigte. Zellkulturversuche mit primären Fibroblasten und einer humanen Keratinozyten Zelllinie (HaCaT) ergaben, dass die Zelladhäsion und das Wachstum stark von den Peptidsequenzen und deren Kombinationen abhängig sind. HaCaT Zellen wuchsen zur Konfluenz auf Vliesen, die mit einer Kombination aus Laminin/Kollagen Typ IV stammenden Peptidsequenzen und mit einer Kombination aus Fibronektin/Laminin/Kollagen Typ IV stammenden Peptidsequenzen funktionalisiert worden waren. Fibroblasten dagegen adhärierten und proliferierten stark auf Vliesen, die mit Fibronektin, und einer Kombination aus Fibronektin/Laminin/Kollagen Typ IV stammenden Bindungssequenzen modifiziert worden waren. Die Adhäsion und das Wachstum von Fibroblasten und HaCaT Zellen waren dagegen auf mit Laminin sowie mit Kollagen Typ IV funktionalisierten Membranen deutlich geringer. Fibroblasten und HaCaT Zellen adhärierten kaum auf Vliesen ohne Peptidsequenzen. Ko Kultur Versuche an der Luft Flüssigkeits Grenzfläche mit Fibroblasten und HaCaT Zellen bestätigten, dass es möglich ist, basierend auf funktionalisierten Fasern, biokompatible, biofunktionale und biomimetische isotrope und anisotrope Basalmembranen aufzubauen. HaCaT Zellen wuchsen mehrschichtig, differenzierten und polarisierten, dies wurde belegt durch den Nachweis von Zytokeratin 14 in den basalen und Zytokeratin 10 in den oberen Schichten des Epithels. Die Vimentin Färbung zeigte, dass die Fibroblasten in das Vlies einwandern. Durch spezifische Färbung von Laminin V, Kollagen I, III, IV und Fibronektin konnte gezeigt werden, dass die Zellen beginnen das Vlies umzubauen und extrazelluläre Matrix Proteine zu produzieren. Die Kultivierung von primären Keratinozyten, sowohl aus der humanen Haut als auch aus der humanen Mundschleimhaut, erwies sich als komplex auf elektrogesponnenen Fasern. Die Zellen adhärierten auf der Membran, bildeten aber weder mit noch ohne Fibroblasten ein mehrschichtiges, verhorntes Epithel aus. Die Anpassung der Faserzusammensetzung und der Fixierungsmethoden begünstigte die Entwicklung des Epithels nicht. Weiterführende experimentelle Studien belegten, dass der Porendurchmesser des Vlieses eine wichtige Rolle für die Entwicklung des Epithels spielt und dass primäre Keratinozyten stärker auf pH Veränderungen reagieren als HaCaT Zellen. Da die funktionalisierten Fasern sich nicht als geeignete Struktur für primäre Keratinozyten erwiesen, wurden Polycarbonat Membranen anstelle von elektrogesponnenen Strukturen als Träger für den Aufbau von Mundschleimhautmodellen verwendet. Die Modelle zeigten wichtige Eigenschaften der nativen Mundschleimhaut. Es bildete sich ein mehrschichtiges, polarisiertes Epithel aus basalen Zellen, einer Stachelzellschicht, Körnerzellschicht und Hornschicht. Die Modelle entwickelten eine physikalische Barriere und exprimierten Zellmarker ähnlich der nativen Mundschleimhaut. Die Ergebnisse des ET 50 Assays und der Irritationsstudie legten dar, dass die Modelle reproduzierbar hergestellt werden können. Das elektrostatische Spinnen ermöglicht es, fibrilläre Strukturen, die der Basalmembran sehr ähnlich sind, herzustellen. Die Funktionalisierung der Fasern mit Zelladhäsionssignalen stellt eine vielversprechende Möglichkeit dar, diese Fasern so zu modifizieren, dass sie als Basalmembranen für verschiedene Anwendungen des Tissue Engineerings geeignet sind. Die biomimetischen Membranen können mit Bindungssequenzen von sehr unterschiedlichen Proteinen modifiziert werden. Darüber hinaus können sie genutzt werden, den Einfluss von isotropen und anisotropen Basalmembranen auf die Gewebebildung und den Matrixumbau systematisch in Bezug auf die biochemische Zusammensetzung und den Einfluss sowie die Bedeutung von Mono und Ko Kultur zu untersuchen. Die Mundschleimhautmodelle können für toxikologische Untersuchungen, Permeationsstudien, sowie als Krankheitsmodelle eingesetzt werden. Außerdem können sie verwendet werden, um das Irritationspotenzial von Mundhygieneprodukten und Biomaterialien einzuschätzen. KW - Tissue Engineering KW - Basalmembran KW - Skin KW - Basement membrane KW - Bipolar Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137618 N1 - die Online-Version weicht insofern von der gedruckten Fassung ab als im Appendix die Arbeitsanweisungen aus dem Labor fehlen (diese dürfen nicht im WWW veröffentllicht sein) ER - TY - THES A1 - Flemming, Johannes T1 - Der Einfluss von Erythropoetin auf die neuronale Differenzierung von murinen, induzierten pan neuralen Progenitorzellen T1 - The impact of erythropoietin on the neural differentiation from murin, induced pan neural progenitor cells N2 - Die Forschung mit induzierten pluripotenten Stammzellen (ipS) wurde in den letzten Jahren ein wichtiger Bestandteil der Stammzellforschung. Bisher sind nur wenige Möglichkeiten bekannt, wie man die unspezifische Proliferation der aus ipS differenzierten pan neuralen Progenitorzellen kontrollieren kann. Um dies weiter zu untersuchen, wurden murine induzierte Stammzellen, die mit den 4 Faktoren Oct4, Klf4, Sox2 und c-Myc reprogrammiert wurden, untersucht. In diversen Forschungsreihen konnte zudem gezeigt werden, dass Erythropoetin (EPO) einen Einfluss auf das Zellüberleben, die Proliferation und die Differenzierung neuronaler Zellen hat. Ob dieser Einfluss auch bei induzierten pan neuralen pluripotenten Progenitorzellen zu beobachten ist, wird in dieser Arbeit untersucht. Anhand eines Zellviabilitätsversuchs (MTT-Assay) wurde untersucht, ob die Stoffwechselaktivität durch EPO (0,1U/ml, 1 U/ml und 10 U/ml) im Vergleich zur Kontrollgruppe gesteigert werden kann. Dabei zeigte sich eine deutliche Zunahme nach 24 Stunden bei 1 und 10 U/ml EPO. Der Einfluss von EPO auf die Proliferation der Zellen wurde an Neurosphären unter Einsatz verschiedener EPO-Konzentrationen (0,1U/ml, 1U/ml und 10U/ml) sowie ohne EPO (Kontrollgruppe) untersucht. Dabei zeigte sich eine Reduzierung der Sphärenanzahl mit einem Durchmesser von >100µm bei zunehmender EPO-Konzentration. Im Gegensatz hierzu stieg die Anzahl der Sphären mit einem Durchmesser von 50-100µm. Die neuronale Differenzierung wurde durch den Zellfortsatz-Versuch mit Tuj1 positiven Zellfortsätzen in einer Monolayer-Kultur beobachtet. Dabei zeigte sich unter EPO eine Zunahme der Zellen mit einem Fortsatz. Ebenso wurde eine Durchflusszytometrie zum Nachweis der Proliferationshemmung durch EPO durchgeführt. Dazu wurden die Zellen mit CFSE markiert und mit einer EPO- oder Kontrolllösung versetzt. Dabei zeigte sich bei zunehmender EPO-Konzentration eine deutliche Zunahme der CFSE-Konzentration nach 48 und 72 Stunden. Der Nachweis, dass die Zellen auf EPO reagieren, wurde durch einen Western Blot erbracht. Dieser zeigte, dass die verwendeten 4F induzierte pan neurale Progenitorzellen (4F ipNP-Zellen) einen funktionellen EPO-Rezeptor besitzen, dessen Expression durch EPO deutlich gesteigert werden kann. Es konnte gezeigt werden, dass EPO die Proliferation der Zellen vermindert, gleichzeitig aber auch die Zellviabilität und die Zelldifferenzierung erhöht. Diese Ergebnisse sind jedoch von vielen Faktoren abhängig, sodass noch einiges auf diesem Gebiet zu erforschen bleibt. N2 - In the last years induced stem cells have become an important part of the stem cell research. Until now there are just few possibilities known of how to control the unspecific proliferation of differentiated pan neural progenitor cells. For further research induced murine stem cells which have been reprogramed with the 4 factors oct4, klf4, sox2 and c-myc were used. Other research showed that Erythropoetin (EPO) has an impact on cell survival, proliferation and differentiation of neuronal cells. This thesis analyzes if EPO also shows these effects on induced pan neural progenitor cells. The cell viability has been analyzed via an MTT-assay. The results showed an increase of activity of the cell metabolism after 24 hours with 1 and 10U/ml EPO compared to a placebo group. The impact of EPO on the proliferation of cells has been analyzed on neurosphere cultures. Therefore groups of neurophere cultures treated with different EPO concentrations (0,1U/ml, 1U/ml and 10U/ml) were compared to a placebo group. The results showed a reduction of neurospheres with a diameter from >100µm when the EPO concentration was increased. On the contrary the number of neurospheres with a diameter from 50-100µm increased. The neuronal differentiation has been analyzed with a Tuj1 positive cell process assay in a monolayer culture. The number of cells with one process increased in the EPO group compared to the placebo group. Additionally a FACS was used to proof the proliferation inhibition of EPO. Therefore the cells were marked with CFSE and added to a placebo or EPO (1U/ml and 3U/ml) solution. A significant rise of CFSE concentration with an increasing EPO concentration after 48 and 72 hours could be shown. A western blot further showed the impact of EPO on the cells: It was shown that the used 4 factor induced pan neural progenitor cells (4F ipnp-cells) possess a functional EPO receptor whose expression can be raised through EPO. It was shown that EPO reduces the proliferation, but increases the cell viability and cell proliferation. These results are dependent on many factors. Therefore more research is needed. KW - induzierte Stammzellen KW - induced stem cells KW - Erythropoetin KW - neuronale Differenzierung KW - Proliferation KW - erythropoietin KW - neuonal differentiation KW - proliferation Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151268 ER - TY - THES A1 - Sonnenberg, Christoph T1 - Analyzing Technology-Enhanced Learning Processes: What Can Process Mining Techniques Contribute to the Evaluation of Instructional Support? T1 - Eine Analyse technologieunterstützter Lernprozesse: Welchen Beitrag kann Process Mining für die Bewertung instruktionaler Hilfe leisten? N2 - The current dissertation addresses the analysis of technology-enhanced learning processes by using Process Mining techniques. For this purpose, students’ coded think-aloud data served as the measurement of the learning process, in order to assess the potential of this analysis method for evaluating the impact of instructional support. The increasing use of digital media in higher education and further educational sectors enables new potentials. However, it also poses new challenges to students, especially regarding the self-regulation of their learning process. To help students with optimally making progress towards their learning goals, instructional support is provided during learning. Besides the use of questionnaires and tests for the assessment of learning, researchers make use increasingly of process data to evaluate the effects of provided support. The analysis of observed behavioral traces while learning (e.g., log files, eye movements, verbal reports) allows detailed insights into the student’s activities as well as the impact of interventions on the learning process. However, new analytical challenges emerge, especially when going beyond the analysis of pure frequencies of observed events. For example, the question how to deal with temporal dynamics and sequences of learning activities arises. Against this background, the current dissertation concentrates on the application of Process Mining techniques for the detailed analysis of learning processes. In particular, the focus is on the additional value of this approach in comparison to a frequency-based analysis, and therefore on the potential of Process Mining for the evaluation of instructional support. An extensive laboratory study with 70 university students, which was conducted to investigate the impact of a support measure, served as the basis for pursuing the research agenda of this dissertation. Metacognitive prompts supported students in the experimental group (n = 35) during a 40-minute hypermedia learning session; whereas the control group (n = 35) received no support. Approximately three weeks later, all students participated in another learning session; however, this time all students learned without any help. The participants were instructed to verbalize their learning activities concurrently while learning. In the three analyses of this dissertation, the coded think aloud data were examined in detail by using frequency-based methods as well as Process Mining techniques. The first analysis addressed the comparison of the learning activities between the experimental and control groups during the first learning session. This study concentrated on the research questions whether metacognitive prompting increases the number of metacognitive learning activities, whether a higher number of these learning activities corresponds with learning outcome (mediation), and which differences regarding the sequential structure of learning activities can be revealed. The second analysis investigated the impact of the individual prompts as well as the conditions of their effectiveness on the micro level. In addition to Process Mining, we used a data mining approach to compare the findings of both analysis methods. More specifically, we classified the prompts by their effectiveness, and we examined the learning activities preceding and following the presentation of instructional support. Finally, the third analysis considered the long-term effects of metacognitive prompting on the learning process during another learning session without support. It was the key objective of this study to examine which fostered learning activities and process patterns remained stable during the second learning session. Overall, all three analyses indicated the additional value of Process Mining in comparison to a frequency-based analysis. Especially when conceptualizing the learning process as a dynamic sequence of multiple activities, Process Mining allows identifying regulatory loops and crucial routing points of the process. These findings might contribute to optimizing intervention strategies. However, before drawing conclusions for the design of instructional support based on the revealed process patterns, additional analyses need to investigate the generalizability of results. Moreover, the application of Process Mining remains challenging because guidelines for analytical decisions and parameter settings in technology-enhanced learning context are currently missing. Therefore, future studies need to examine further the potential of Process Mining as well as related analysis methods to provide researchers with concrete recommendations for use. Nevertheless, the application of Process Mining techniques can already contribute to advance the understanding of the impact of instructional support through the use of fine-grained process data. N2 - Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Analyse technologieunterstützter Lernprozesse unter Verwendung von Process Mining Methoden. Dabei werden kodierte Protokolle des lauten Denkens als Prozessmaß genutzt, um eine Bewertung des Potentials dieses Analyseansatzes für die Evaluation der Effekte instruktionaler Hilfe vornehmen zu können. Die zunehmende Verbreitung digitaler Medien in der Hochschulbildung und weiteren Ausbildungssektoren schafft neue Potentiale, allerdings auch neue Anforderungen an den Lerner, insbesondere an die Regulation seines Lernprozesses. Um ihn dabei zu unterstützen seinen Lernfortschritt optimal zu gestalten, wird ihm während des Lernens instruktionale Hilfe angeboten. Neben der Evaluation mittels Fragebögen und Testverfahren wird die Wirksamkeit der angebotenen Unterstützung zunehmend durch Prozessdaten bewertet. Die Analyse von beobachteten Verhaltensspuren während des Lernens (z.B. Logfiles, Blickbewegungen, Verbalprotokolle) ermöglicht einen detaillierten Einblick in die Lernhandlungen und die Folgen von Unterstützungsmaßnahmen. Allerdings stellen sich auch eine Reihe von neuen analytischen Herausforderungen, wie der Umgang mit zeitlichen Dynamiken und Sequenzen von Lernhandlungen, insbesondere wenn man über Häufigkeitsanalysen der beobachteten Ereignisse hinausgehen möchte. Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit der Anwendung von Process Mining Methoden zur detaillierten Betrachtung von Lernprozessen. Insbesondere der Mehrwert dieses Ansatzes gegenüber einer reinen Häufigkeitsanalyse und somit die Potentiale von Process Mining für die Evaluation von Fördermaßen sollen herausgestellt werden. Als Grundlage für die Bearbeitung der Fragestellung diente eine umfangreiche Laborstudie mit 70 Universitätsstudierenden, die durchgeführt wurde um die Effekte einer instruktionalen Fördermaßnahme zu prüfen. Die Probanden der Experimentalgruppe (n = 35) erhielten in einer 40-minütigen Hypermedia-Lernsitzung eine Förderung durch metakognitive Prompts, während die Kontrollgruppe (n = 35) ohne Hilfe lernte. In einer weiteren Lernsitzung drei Wochen später bearbeiteten alle Teilnehmer eine weitere Lerneinheit, diesmal ohne Unterstützung für alle Probanden. Während des Lernens wurden alle Teilnehmer instruiert, ihre Lernhandlungen kontinuierlich zu verbalisieren. Die kodierten Verbalprotokolle wurden in den drei Analysen dieser Dissertation detailliert mit Häufigkeits- und Process Mining Analysen untersucht. Die erste Analyse konzentrierte sich auf den Vergleich der Lernhandlungen der Experimental- und Kontrollgruppe während der ersten Sitzung. Es wurde den Fragen nachgegangen, ob metakognitive Prompts die Lerner dazu anregen mehr metakognitive Lernhandlungen auszuführen, ob eine höhere Anzahl dieser Lernhandlungen mit dem Lernerfolg zusammenhängt (Mediation) und welche Unterschiede sich in den Abfolgen der Lernhandlungen finden lassen. In der zweiten Analyse wurden die Effekte der einzelnen Prompts sowie die Bedingungen für ihre Wirksamkeit auf einer sehr detaillierten Ebene betrachtet. Zusätzlich zu Process Mining wurde auch eine Data Mining Methode eingesetzt, um deren Befunde zu vergleichen. Im Detail fanden eine Klassifikation der Prompts anhand ihrer Effektivität und eine Untersuchung der kodierten Lernaktivitäten vor und nach der Präsentation instruktionaler Hilfe statt. Schließlich untersuchte die dritte Analyse die langfristigen Effekte metakognitiver Prompts auf den Lernprozess in einer weiteren Lernsitzung ohne Unterstützung. Hier stand die Frage im Mittelpunkt, welche geförderten Lernaktivitäten und Prozessmuster während der zweiten Lernsitzung stabil blieben. Insgesamt belegen die Ergebnisse aller drei durchgeführten Analysen den Mehrwert von Process Mining im Vergleich zu reinen häufigkeitsbasierten Analysemethoden. Insbesondere unter Betrachtung des Lernprozesses als dynamische Abfolge von mehreren Lernhandlungen, ermöglicht Process Mining die Identifikation von Regulationsschleifen und zentralen Verzweigungen des Prozesses. Diese Befunde könnten zur Optimierung von Interventionen verwendet werden. Bevor aus den aufgedeckten Prozessmustern Schlussfolgerungen für die Gestaltung instruktionaler Hilfe gezogen werden können, müssen allerdings weitere Analysen erst noch die Generalisierbarkeit der Befunde belegen. Darüber hinaus bleibt die Anwendung von Process Mining herausfordernd, da derzeit keine Richtlinien für analytische Entscheidungen und Parametereinstellungen für technologieunterstützte Lernkontexte vorhanden sind. Darum müssen in Zukunft weitere Studien das Potential von Process Mining und verwandten Analysemethoden betrachten, um Forschern konkrete Anwendungsempfehlungen zur Verfügung stellen zu können. Generell kann Process Mining aber bereits jetzt dazu beitragen, das Verständnis der Auswirkungen instruktionaler Hilfe auf der Prozessebene voran zu treiben. KW - Selbstgesteuertes Lernen KW - Prozessanalyse KW - Process Mining KW - Metacognitive Prompting KW - Instructional Support KW - Technology-Enhanced Learning KW - Self-Regulated Learning KW - Metakognition KW - Lautes Denken Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152354 ER - TY - THES A1 - Bialas, David T1 - Exciton Coupling in Homo- and Heterostacks of Merocyanine and Perylene Bisimide Dyes T1 - Exzitonenkopplung in Homo- und Hererostapel von Merocyanin- und Perylenbisimidfarbstoffen N2 - In the present thesis it could be demonstrated that strong exciton coupling does not only occur between same type of chromophores but also between chromophores with different excited state energies. The coupling significantly influences the optical absorption properties of the heterostacks comprising merocyanine and perylene bisimide dyes, respectively, and is an indication for coherent energy transfer between the chromophores. In addition, bis(merocyanine)-C60 conjugates have been synthesized, which self-assemble in non-polar solvents resulting in well-defined supramolecular p/n-heterojunctions in solution. These model systems enabled femtosecond transient absorption studies on the photoinduced electron transfer process, which is a key step for the formation of charge carriers in organic solar cells. N2 - In der vorliegenden Doktorarbeit konnte gezeigt werden, dass eine starke Exzitonenkopplung nicht nur zwischen gleichen Chromophoren, sondern auch zwischen Chromophoren mit unterschiedlichen Energien der angeregten Zustände möglich ist. Diese beeinflusst maßgeblich die Absorptionsspektren der Heterostapel bestehend aus Merocyanin- bzw. Perylenbisimidfarbstoffen und deutet außerdem auf einen kohärenten Energientransfer zwischen den Chromophoren hin. Weiterhin wurden Bis(merocyanin)-C60-Konjugate synthetisiert, die in unpolaren Lösungsmitteln selbst assemblieren und auf diese Weise wohldefinierte supramolekulare p/n-Heterogrenzflächen gebildet werden. An diesen wurde mithilfe von femtosekundenaufgelöster transienter Absorptionsspektroskopie der photoinduzierte Elektronentransfer untersucht, was ein wichtiger Schritt bei der Erzeugung von Ladungsträgern in organischen Solarzellen darstellt. KW - Exziton KW - Supramolekulare Chemie KW - Perylenderivate KW - Exciton Coupling KW - Heteroaggregates KW - Supramolecular Chemistry KW - Merocyanine KW - Aggregat KW - Exzitonenkopplung KW - Heteroaggregate Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152418 ER - TY - THES A1 - Pausch, Jonas Franz T1 - Präferentielle Lokalisation von Makrophagen im räumlichen Umfeld von Ranvier'schen Schnürringen - Morphologische Analysen zur räumlichen Verteilung von Makrophagen in Mausmodellen für erbliche Neuropathien T1 - Preferential localisation of macrophages near nodes of Ranvier - morpholocgical analyses in mose models for ihertited peripheral neuropathie N2 - Die Charcot-Marie-Tooth Typ 1 Erkrankungen sind eine genetisch heterogene Gruppe, aktuell nicht kurativ therapierbarer, erblicher Neuropathien des Peripheren Nervensystems. Klinische Manifestationen reichen von Sensibilitäts-störungen, verminderten Muskeleigenreflexen, sowie fortschreitenden Lähmungen, bis hin zu Muskelatrophie und bedeuten für die betroffenen Patienten eine starke Einschränkung der Lebensqualität. Anhand früherer Studien wurde Makrophagen, als Teil des angeborenen Immunsystems, eine entscheidende Rolle in der Pathogenese dreier CMT1-Unterformen zugeschrieben. Abgesehen von den morphologischen Manifestationen der demyelinisierenden CMT1-Erkrankungen, wie simultanes Auftreten von Dedifferenzierung, sowie Hypo-, und Demyelinisierung erkrankter Schwann-Zellen, sind pathologische Veränderungen der Domänengliederung der Ranvier’schen Schnürringe betroffener Nervenfasern ebenfalls von der Aktivierung pathogener Makrophagen abhängig. Auf der Basis verschiedener veröffentlichter Studien, welche sowohl demyelinisierende Erkrankungen des ZNS, aber auch primär durch axonale Schäden gekennzeichnete Erkrankungen des PNS beinhalten, besteht ein möglicher räumlicher Zusammenhang zwischen Architekturstörungen der RS und aktivierten pathogenen Mikrogliazellen bzw. Makrophagen. In dieser Studie konnte, anhand morphologischer Analysen von peripherem Nervengewebe, in Wt-Mäusen erstmals eine unerwartete präferentielle Lokalisation von Makrophagen im räumlichen Umfeld von RS beobachtet werden. Hierbei scheint, trotz des Fehlens einer direkten Zell-Zell-Interaktion zwischen Makrophagen und RS, vor allem im Hinblick auf die ebenfalls im räumlichen Umfeld von RS nachweisbare EZM und Fibroblasten, eine funktionelle Relevanz der assoziierten Makrophagen für die Aufrechterhaltung der Domänengliederung bzw. elektrophysiologischen Eigenschaften myelinisierter peripherer Nervenfasern denkbar. Im Gegensatz dazu wurde trotz der signifikanten Zunahme der Makrophagenanzahlen in den drei untersuchten CMT1-Mausmodellen keine erhöhte räumliche Assoziation mit den RS der mutierten Schwann-Zellen beobachtet. Vielmehr konnten anhand des Vergleiches mit wildtypischen Kontrollmäusen signifikant erniedrigte Assoziationsraten beider Strukturen in den CMT1-Modelltieren festgestellt werden. Folglich scheint die von der Einwanderung und Aktivierung pathogener Makrophagen abhängige Störung der Domänengliederung der RS der mutierten Schwann-Zellen, nicht durch eine direkte Interaktion bzw. räumliche Assoziation von Makrophagen mit RS ausgelöst zu werden. N2 - The Charcot-Marie-Tooth neuropathies are a heterogenous group of inherited neuropathies oft he peripheral nervous system currenly incurable. Clinical symptoms vary from sensory loss, reduced tendon reflexes, muscular atrophy to progressive disability. According to different studies macrophages, as a part oft he innate immune system, play a crucial role in the pathogenesis of three different CMT-1 subtypes. Apart from morphological changes like dedifferentiation as well as hypo- and demyelination of diseased Schwann-cells, pathological alterations of nodes of Ranvier are also driven by activated marophages. As already described for demyelinating disoders oft he CNS, as well as neruodegenerative disorders oft he PNS, we investigated the spatial association of macrophages with diseased nodes of Ranvier. According to morphological analysis of peripheral nerve tissue this study is the first to describe an unexpected preferential spatial localization of macrophages near nodes of Ranvier in healthy nerves. Despite direct cell-cell interactions macrohages might play a functional role regarding the turnover of ECM and fibroblasts surrounding nodes of Ranvier, as well as the maintenance oft he architecture and electrophysiological features of peripheral nerve fibers. KW - Makrophagen KW - Erbliche Neuropathien KW - Charcot-Marie-Tooth KW - Ranvier'sche Schnürringe KW - CMT KW - Ranvier'sche Schnürringe Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143801 ER - TY - THES A1 - Zhi, Yingjun T1 - Immunhistochemische Analyse der Antikörper PAT-SM6 und PAT-LM1 auf Kolonkarzinomen und deren Metastasen T1 - Immunohistochemical analysis of the antibodies PAT-SM6 and PAT-LM1 of colon cancer and the metastases N2 - Das kolorektale Karzinom stellt die dritthäufigste Tumorerkrankung weltweit dar. Die Risikofaktoren sind vielseitig und werden in exogene und endogene Faktoren eingeteilt. Eine wichtige Präventionsmaßnahme von Kolonkarzinom ist die komplette endoskopische Koloskopie, die ab dem 55. Lebensjahr empfohlen wird. Der Goldstandard zur Behandlung von Kolonkarzinom ist nach wie vor die chirurgische Tumorresektion mit mikroskopisch nachgewiesener Tumorfreiheit. Eine chirurgische Sanierung der Fernmetastasen, welche am häufigsten in der Leber vorkommen, ist bei betroffenen Patienten anzustreben. Eine adjuvante Chemotherapie wird je nach UICC-Stadium des Tumors durchgeführt. Im Gegensatz zur Behandlung einiger maligner Tumorerkrankungen ist der Einsatz von Antikörpern noch kein fester Bestandteil der Therapie von Kolonkarzinomen. In dieser Arbeit wurde Untersuchungsmaterial von 41 Patienten mit Kolonkarzinom, die am Universitätsklinikum Würzburg in den Jahren 1997 bis 2012 behandelt wurden, analysiert. Dabei wurden Paraffinschnitte vom Primärtumor, regionalen Lymphknotenmetastasen und Lebermetastasen der einzelnen Patienten mit 2 verschiedenen monoklonalen IgM-Antikörpern, PAT-SM6 und PAT-LM1, gefärbt und mikroskopisch untersucht. Der Antikörper PAT-SM6 wurde aus einem an einem Magenkarzinom erkrankten Patienten isoliert und bindet an eine Isotyp-Form des 'Glucose-Regulated' Protein (GRP)-78PAT-SM6. Als Zielstruktur des PAT-LM1 Antikörpers wurde eine tumorspezifische Form von NONO (Non-POU domain-containing octamer-binding protein) identifiziert (NONOPAT-LM1). Für beide Rezeptor-Isoformen wurde nachgewiesen, dass sie nur auf malignen epithelialen Zellen, nicht aber auf gesunden Zellen exprimiert werden. Anhand dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass PAT-SM6 die Tumorzellen der Lebermetastasen stärker anfärbte als Zellen des Primärtumors. Für die PAT-LM1 Antikörperfärbung wurde ein ähnliches Resultat erzielt. In Bezug auf das Lebensalter der Patienten wiesen die Tumorzellen von älteren Patienten (ab dem 65. Lebensjahr) eine stärkere Antikörperbindung durch PAT-SM6 und PAT-LM1 auf. Interessant war auch die Feststellung, dass die Tumorzellen der Lebermetastasen von verstorbenen Patienten durch PAT-LM1 stärker gefärbt waren als die von zum Untersuchungszeitpunkt noch lebenden Patienten. Die Bindungsunterschiede zwischen PAT-SM6 und PAT-LM1 könnten neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten bei Kolonkarzinomen bieten und somit zukünftig eine individuelle Tumortherapie ermöglichen. N2 - Colorectal carcinoma is one of the most frequently malignant tumor disease worldwide. Two antibodies, PAT-SM6 and PAT-LM1 were used on primary tumor of colon cancer and metastases for the immunohistochemical analyses. It could been shown that both antibodies had a strong affinity to metastases and the tumorcells of older patients. KW - PAT-SM6 KW - PAT-LM1 KW - Kolonkarzinom Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150456 ER -