TY  - THES
A1  - Gauß, Frieder
T1  - Genetische Diagnostik bei Hämophilie A und Hereditärem Angioödem: eine retrospektive Studie
T1  - Genetic diagnostics of haemophilia A and hereditary angioedema: a retrospective study
N2  - Im Fünfjahreszeitraum der Jahre 2000 bis 2004 wurden am Institut für Humangenetik der Universität Würzburg mehr als 2300 Untersuchungen zur molekulargenetischen Bestätigung bzw. Ausschluss eines Betroffenen-Status bzw. eines Überträger-Status für die Hämophilie A durchgeführt. Dies waren 20% aller in dieser Arbeit erfassten molekulargenetischen Untersuchungen des Instituts. Die Zahl der Untersuchungen stieg von knapp über 400 im Jahre 2000 auf 550 im Jahre 2003, fiel aber im Jahr 2004 wieder auf den Ausgangswert zurück. Anforderungen für F8-Mutationsanalysen kamen schwerpunktmäßig aus Bonn, Frankfurt, München und den neuen Bundesländern. 55% der untersuchten Patienten waren männlich, 39% weiblich, wobei die Zahl der weiblichen Patienten (Überträgerdiagnostik) bis zum Jahre 2003 einen deutlichen Anstieg verzeichnete. In 72% der Fälle konnte eine Mutation nachgewiesen, in 25% der Fälle konnte eine Mutation ausgeschlossen werden. Durchschnittlich 3% der Fälle blieben ohne definitives Ergebnis, wobei dieser Wert am Ende des Beobachtungszeitraums mit 1% deutlich unter den initialen 6% im Jahre 2000 lag. Die primäre Untersuchungsrate auf die Intron 22 Inversion sank von initial 40% (im Jahre 2000) auf knapp unter 20% im Jahre 2004. Gleichzeitig stieg die Analytik mittels DGGE und anschließender Sequenzierung von 60% auf 80%. Im Gegensatz zur Intron 22 Inversion mit 29% der positiv-getesteten Fälle spielte die Intron 1 Inversion mit knapp 1% der positiven Ergebnisse nur eine geringe Rolle. Im gleichen Fünfjahreszeitraum wurden 350 Untersuchungen zur Bestätigung bzw. zum Ausschluss genetischer Veränderungen als Ursache des Hereditären Angioödems (HAE) durchgeführt. Die Häufigkeit der Mutationsanalysen im SERPING1-Gen ergab eine bimodale Verteilung: Während im Jahr 2000 knapp über 100 Analysen durchgeführt wurden, sank diese Zahl im Jahr 2001 auf unter 50, um dann bis zum Jahre 2004 auf nahezu 200 Fälle pro Jahr anzusteigen. 62% der untersuchten Patienten waren weiblich, 38% männlich, was der klinischen Präsentation der Erkrankung entspricht. Das Durchschnittsalter lag zwischen 30 und 40 Jahren. In 52% der Untersuchungen gelang der Nachweis einer Mutation, in 34% der Fälle war das Ergebnis negativ. In durchschnittlich 14% der Fälle konnte kein definitives Ergebnis erzielt werden. Während dieser Wert initial (im Jahre 2000) bei 30% lag, konnte er durch die Verbesserung der molekulargenetischen Analytik bis zum Jahre 2004 auf unter 2% gesenkt werden. Unter den Einsendern dominierten die Großräume Frankfurt und Mainz, während nur jeweils 1% der Anforderungen auf die Großräume München, Gera und Belgien entfielen. Lt. Gößwein et al. (2008) [C1CYG08] fanden sich in der Würzburger Kohorte mit jeweils 33% bis 34% am häufigsten Missense-Mutationen sowie kleinere Deletionen und Insertionen. Große Deletionen, Splice-site-Mutationen und Nonsense-Mutationen waren mit jeweils ca. 10% sehr viel seltener. Zusammenfassend ergeben sich aus der retrospektiven Auswertung der Daten zur molekulargenetischen Analytik von Hämophilie A und Hereditärem Angioödem wichtige Hinweise auf zeitlich und technisch bedingte Fluktuationen, welche als Grundlage zukünftiger analytischer Strategien dienen können.
N2  - At the Department of Human Genetics of the University of Würzburg, between the years 2000 and 2004 more than 2300 blood samples have been tested in order to rule out or to confirm genetic alterations in the X-chromosomal factor VIII gene. This amounts to 20% all genetic tests carried out during the five year interval. The number of tested specimens increased from an initial 400 per year in the year 2000 to 550 per year in the year 2003, and dropped down to around 400 in the year 2004. Requests for FVIII mutation analysis came mainly from Bonn, Frankfurt, Munich and from former East-German-States. Initially, 55% of the analyzed patients were male and 39% female, but female carrier diagnostics increased during the five year interval. A disease-causing genetic alteration was detected in 72% of cases, while a negative result was obtained in 25%. Initially, a result was not obtained in 6% of cases, but this figure decreased to 1% at the end of the study period. At the beginning of the study, 40% of the specimens were first subjected to intron 22 inversion analysis. This rate dropped down to 20% at the end of the study. Concurrently, the utilization of DGGE-prescreening increased from 60 to 80%. Whereas the intron 22 inversion comprised 29% of all positive cases, less than 1% of all cases had an intron 1 inversion. During the same five year period, 350 analyses for confirmation or exclusion of genetic alterations as cause of hereditary angioedema (HAE) were performed. There was a bimodal distribution of the frequency of the molecular HAE tests which declined from an initial 100 per year (in 2000) to 50 per year. Collectively, the results of this retrospective analysis document substantial temporal, geographic and methodological fluctuations in the provision of specialized genetic services which may serve as guidelines for future improvements.
KW  - Würzburg / Institut für Humangenetik
KW  - Hämophilie A
KW  - Hereditäres Angioödem
KW  - department of human genetics
KW  - haemophilia a
KW  - hereditary angioedema
KW  - wuerzburg
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-45995
ER  -