TY - THES A1 - Schubert, Anna-Lena T1 - Untersuchung potenzieller Biomarker in Haut- und Nervenbiopsaten von Patienten mit schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien T1 - Investigation of potential biomarkers in skin and sural nerve biopsies of patients with painful and painless polyneuropathies N2 - Polyneuropathien sind eine ätiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30% der Fälle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufwändiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht möglich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entzündlichen und nicht-entzündlichen Erkrankungsformen helfen könnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster Ätiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal höher exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entzündlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entzündlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen höher als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erhöhung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven können bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle für das Axonwachstum, jedoch auch für entzündliche Prozesse zu spielen. N2 - Polyneuropathien sind eine ätiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30% der Fälle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufwändiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht möglich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entzündlichen und nicht-entzündlichen Erkrankungsformen helfen könnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster Ätiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal höher exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entzündlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entzündlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen höher als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erhöhung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven können bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle für das Axonwachstum, jedoch auch für entzündliche Prozesse zu spielen. Polyneuropathies as frequently occurring neurologic diseases are caused by many different etiologies. Despite extensive and partly invasive diagnostic workup up to 30% of the cases can’t be assigned to one kind of neuropathic subtype. There is a strong need for diagnostic biomarkers that could help to distinguish between different subgroups of polyneuropathies, especially inflammatory and non-inflammatory ones. In a prospective study we characterized gene expression profiles of pro- inflammatory markers (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) and targets involved in neuronal regeneration (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2) in skin and sural nerve biopsies of 97 patients with different subtypes of polyneuropathies and 17 healthy controls via quantitative real-time PCR. All patients underwent sural nerve and/or skin punch biopsy at the lateral thigh and lower leg. Either skin or sural nerve gene expression of the investigated targets did not differ between neuropathies of different etiologies. But the pro-inflammatory target AIF1 was upregulated in proximal and distal skin biopsies of patients compared to healthy controls (p < 0,05 / p < 0,01). Furthermore the gene expression of members of the Netrin-familiy (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin G1 and –G2) which are involved in neuronal regeneration was decreased in skin biopsies of patients compared to healthy controls (p < 0,05 / p < 0,01 , p < 0,001). Moreover Netrin-1 showed a higher gene expression in distal skin biopsies of patients with non-inflammatory neuropathies compared to inflammatory forms of disease (p < 0,05). The gene expression level of NEO1 in distal skin biopsies of painless polyneuropathies and healthy controls was higher than in painful patients (P < 0,05). Both an increase of pro-inflammatory markers and a decrease of targets involved in neuronal regeneration seem to be involved in the pathophysiology of polyneuropathies. Especially members of the Netrin-family appear to play a complex role in the axonal outgrowth and also in pro-inflammatory processes. KW - Biomarker KW - Polyneuropathie KW - Schmerz KW - Neuropathie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153254 ER - TY - JOUR A1 - Kuzkina, Anastasia A1 - Bargar, Connor A1 - Schmitt, Daniela A1 - Rößle, Jonas A1 - Wang, Wen A1 - Schubert, Anna-Lena A1 - Tatsuoka, Curtis A1 - Gunzler, Steven A. A1 - Zou, Wen-Quan A1 - Volkmann, Jens A1 - Sommer, Claudia A1 - Doppler, Kathrin A1 - Chen, Shu G. T1 - Diagnostic value of skin RT-QuIC in Parkinson's disease: a two-laboratory study JF - NPJ Parkinson's Disease N2 - Skin alpha-synuclein deposition is considered a potential biomarker for Parkinson's disease (PD). Real-time quaking-induced conversion (RT-QuIC) is a novel, ultrasensitive, and efficient seeding assay that enables the detection of minute amounts of alpha-synuclein aggregates. We aimed to determine the diagnostic accuracy, reliability, and reproducibility of alpha-synuclein RT-QuIC assay of skin biopsy for diagnosing PD and to explore its correlation with clinical markers of PD in a two-center inter-laboratory comparison study. Patients with clinically diagnosed PD (n = 34), as well as control subjects (n = 30), underwent skin punch biopsy at multiple sites (neck, lower back, thigh, and lower leg). The skin biopsy samples (198 in total) were divided in half to be analyzed by RT-QuIC assay in two independent laboratories. The a-synuclein RT-QuIC assay of multiple skin biopsies supported the clinical diagnosis of PD with a diagnostic accuracy of 88.9% and showed a high degree of inter-rater agreement between the two laboratories (92.2%). Higher alpha-synuclein seeding activity in RT-QuIC was shown in patients with longer disease duration and more advanced disease stage and correlated with the presence of REM sleep behavior disorder, cognitive impairment, and constipation. The alpha-synuclein RT-QuIC assay of minimally invasive skin punch biopsy is a reliable and reproducible biomarker for Parkinson's disease. Moreover, alpha-synuclein RT-QuIC seeding activity in the skin may serve as a potential indicator of progression as it correlates with the disease stage and certain non-motor symptoms. KW - diagnostic markers KW - Parkinson's disease Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-260451 VL - 7 IS - 1 ER -