TY  - THES
A1  - Häuser, Tobias
T1  - Stereoselektive Synthese von alpha-Hydroxycarbonsäuren und alpha-Hydroxyestern über Multiheteroatom-Cope-Umlagerungen und Studien zur Entwicklung neuer, chiraler Organokatalysatoren als L-Prolin-Ersatzstoffe
T1  - Stereoselective Synthesis of alpha-Hydroxy Carboxylic Acids and alpha-Hydroxy Esters using a multiheteroatom cope rearrangement and development of novel, chiral organocatalysts as L-Prolinesurrogates
N2  - Einleitung: Die α-Hydroxycarbonsäuren 2 sind nicht nur wichtige chirale Bausteine für die organische Synthese,[20–25] sondern ebenfalls für den Menschen von großer Bedeutung aufgrund ihrer vielfältigen Anwendungen in der Lebensmittelbranche, Kosmetikindustrie und Medizin.[13–15] Aus diesen Gründen ist ein effizienter Zugang auch zu enantiomenreinen Säuren 2 notwendig. Viele natürlich vorkommende Vertreter sind aus dem chiral pool isolierbar, doch gerade für wissenschaftliche Zwecke sind häufig spezielle Strukturen von Interesse, die nur synthetisch darstellbar sind. Deshalb wurden, basierend auf unterschiedlichen Ansätzen, zahlreiche stereoselektive Routen zu α-Hydroxycarbonsäuren 2 entwickelt.[26–79] Eine schnelle und zugleich breit anwendbare Methode, 2 durch Hydroxylierung unfunktionalisierter Carbonsäuren 20 zu synthetisieren, sucht man jedoch vergebens. Das Ziel des ersten Teils dieser Arbeit bestand in der Entwicklung einer stereoselektiven Eintopfsynthese zur α-Hydroxylierung α-unfunktionalisierter Carbonsäurederivate 20 ... Fazit: Mit der MHACU von chiralen O-acylierten Oxazolin-N-oxiden (S)-37 wurde eine schnelle und einfache Eintopf-Synthese für α-Acyloxyoxazoline (S,S)-39, α-Hydroxymethylester (S)-30 und -säuren (S)-2 ausgehend von unfunktionalisierten Orthoestern 29 erarbeitet, die exzellente Diastereomeren- und Enantiomerenüberschüsse erlaubt (94–98% de/ee). Einleitung zum zweiten Teil der Arbeit: L-Prolin [(S)-222] gilt als einer der bedeutendsten Organokatalysatoren überhaupt und besticht durch seine strukturelle Einfachheit und seine erstklassigen katalytischen Eigenschaften.[230–232] Zudem stehen bei keinem zweiten Katalysator die materielle Verfügbarkeit und die chemische Anwendbarkeit in einem so idealen Verhältnis. Für einen Grundlagenforscher ist es daher eine besonders interessante Aufgabe, strukturelle Merkmale von L-Prolin [(S)-222] mit Erkenntnissen aus mechanistischen Untersuchungen zu verschmelzen, um so neue, noch leistungsstärkere Katalysatoren zu entwickeln. Fazit: Die vorgelegten Konzepte zur Verbesserung der Reaktivität von Pyrrolidin-basierten Katalysatoren erschienen zwar aussichtsreich, jedoch lieferten die bisherigen Umsetzungen noch keine brauchbaren Ergebnisse. Die in diesem Rahmen synthetisierten Aminosäuren und Isoxazolidine besaßen nur sehr geringe katalytische Aktivitäten. Weitere Arbeiten, zum Beispiel Veränderungen an den Katalysatorstrukturen, sind nötig, um eine erfolgreiche Umsetzung dieser Konzepte noch zu realisieren.
N2  - Introduction: α-Hydroxy carboxylic acids 2 are not only important building blocks in organic chemistry,[20–25] they are also of high interest for humanity because of their manifold applications in food, cosmetic, and medical industry.[13–15] For these reasons, an efficient access to enantiomerically enriched acids 2 is necessary. Many naturally occurring α-hydroxy acids are accessible from the chiral pool, but more special structures have to be prepared by chemical synthesis. Hence, quite a number of stereoselective procedures has been developed for the preparation of α-hydroxy carboxylic acids 2,[26–79] but a quick and highly substrate tolerant method for the direct hydroxylation of α-unfunctionalized carboxylic acids does not yet exist. The aim of the first part of this work was the development of a stereoselective one-pot procedure for the α-hydroxylation of α-unfunctionalized carboxylic acid derivatives 20. This method had to be optimized in termes of yield and stereoselectivity, and also the substrate tolerance had to be studied. An extension to a variable α-functionalization of 20, giving, for example, α-amino acids 8, was planned. Conclusion: A fast and substrate tolerant one-pot procedure to oxazolines (S,S)-39 and α-hydroxy methyl esters (S)-30 and acids (S)-2 from unfunctionalized ortho esters 29 has been developed, using a highly stereoselective (94–98% de/ee) MHACU of O-acylated oxazoline-N-oxids (S)-37 as the key step. Introduction of the 2. part: L-Proline [(S)-222] is probably the most important organocatalyst known so far because of its structure simpleness and its brilliant catalytic qualities.[230–232] There is not any other catalyst that is so easily available and, at the same time, so broadly applicable. It is therefor a very interesting task for a scientist to combine the structural properties of L-proline [(S)-222] with the up-to-date knowlegde from mechanistic studies and to develop new, more powerful catalysts. Conclusion: The presented concepts, targeting an improvement of the reactivity of pyrrolidine-based catalysts, were promising, but any convincing results were not achieved so far, since the synthesized amino acids and isoxazolidines possessed an insufficient catalytic potential. Further attempts, in particular further modifications in the compounds' structures, are necessary to successfully realize this project.
KW  - Hydroxycarbonsäuren
KW  - Hydroxycarbonsäureester
KW  - Stereoselektive Synthese
KW  - Cope-Umlagerung
KW  - Multiheteroatom-Cope-Umlagerungen
KW  - Organokatalysatoren
KW  - alpha-Hydroxy carbon acids
KW  - Multiheteroatom-Cope-Rearrangement
KW  - Organo catalysis
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57306
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hauser, Tobias Gregor
T1  - Mineralocorticoid-receptor antagonism and its metabolic consequences in haemodialysis patients
T1  - Mineralkortikoidrezeptorantagonismus und seine metabolischen Folgen in Hämodialysepatienten
N2  - Patients on haemodialysis are highly susceptible to different forms of heart failure. To date, the benefit of Mineralocorticoid-receptor antagonist (MRA) administration in haemodialysis patients remains subject to discussion. Biomarkers play an important role in therapy guidance and pose a promising tool to detect pathological processes of heart failure in an earlier stage. The randomised-controlled Mineralocorticoid-Receptor Antagonists in End-Stage Renal Disease (MiREnDa) trial was set up to investigate the effect of 50 mg of spironolactone once daily on left ventricular mass index in haemodialysis patients and several secondary endpoints. This dissertation reports findings from the MiREnDa trial on (a) the efficacy of spironolactone to influence serum levels of biomarkers of heart failure, fibrosis and inflammation and electrolytes and (b) the ability of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), Galectin-3 and soluble source of tumorigenicity 2 (sST2) to reflect left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction assessed by imaging characteristics. Treatment of spironolactone over a 40-week period did not alter serum levels of biomarkers of heart failure, fibrosis and inflammation including NT-proBNP, Galectin-3 and sST2. A small but significant effect on serum sodium but not potassium was observed. NT-proBNP was significantly different in the presence or absence of left ventricular hypertrophy (LVH) (normal vs. LVH (median [IQR]): 2,120 [810; 5,040] vs. 6,340 [2,410; 15,360] pg/ml, p<0.01) or moderate and severe diastolic dysfunction (DD) (normal diastolic function and DD grade I vs. DD grade II and DD grade III: 2,300 [850; 6,050] vs. 12,260 [3,340; 34,830] pg/ml, p=0.02). NT-proBNP further showed a significant correlation at baseline with LVMi (Spearman’s rho=0.41, p<0.001), LAVi (Spearman’s rho=0.55, p<0.001) and septal E/e’ (Spearman’s rho=0.45, p<0.001). No correlation was observed between Galectin-3 and the investigated functional and morphological parameters. sST2 was mildly correlated to LVMi at baseline (Spearman’s rho=0.21, p=0.05) and NT-proBNP at baseline (Spearman’s rho=0.37, p<0.001). In conclusion, spironolactone did not affect the investigated parameters but NT-proBNP proved to be significantly correlated to cardiac imaging measurements.
N2  - Dialysepatienten erkranken häufig an Formen der Herzinsuffizienz. Zugleich ist der Nutzen von Mineralkortikoidrezeptorantagonisten bei Dialysepatienten bis heute umstritten. Biomarkermessungen ermöglichen es, pathologische Prozesse am Herzen in einem möglichst frühen Stadium zu erkennen. In der randomisiert-kontrollierten "Mineralocorticoid-Receptor Antagonists in End-Stage Renal Disease" (MiREnDa) Studie wurde der Effekt der täglichen Einnahme von 50 mg Spironolacton auf den linksventrikulären Massenindex bei Dialysepatienten zusammen mit verschiedenen sekundären Endpunkten untersucht. Diese Arbeit beleuchtet Ergebnisse der MiREnDa-Studie zur Wirkung von Spironolacton auf Serumspiegel von Biomarkern für Herzinsuffizienz, Fibrose und Entzündung sowie von Elektrolyten. Darüber hinaus wird der Zusammenhang zwischen N-terminalen natriuretischen Peptid Typ B (NT-proBNP), Galectin-3 und Soluble source of tumorigenicity 2 (sST2) und Veränderungen in den wichtigsten bildgebenden Merkmalen linksventrikulärer Hypertrophie und diastolischer Dysfunktion beschrieben. Die Einnahme von Spironolacton über 40 Wochen hatte keinen Effekt auf Biomarker für Herzinsuffizienz, Fibrose und Entzündung wie NT-proBNP, Galectin-3 und sST2. Lediglich die Natriumspiegel, nicht aber die Kaliumspiegel, wurden signifikant beeinflusst. NT-proBNP unterschied sich signifikant zwischen Patient*innen mit und ohne links-ventrikulärer Hypertrophie (LVH) (normal vs. LVH (Median [IQR]): 2.120 [810; 5.040] vs. 6.340 [2.410; 15.360] pg/ml, p<0,01) beziehungsweise mit und ohne relevanter diastolischer Dysfunktion (DD) (normale diastolische Funktion und DD Grad I vs. DD Grad II und DD Grad III: 2.300 [850; 6.050] vs. 12.260 [3.340; 34.830] pg/ml, p=0,02). NT-proBNP korrelierte außerdem signifikant mit LVMi (Spearman's rho=0,41, p<0,001), LAVi (Spearman's rho=0,55, p<0,001) und E/e' (Spearman's rho=0,45, p<0,001). Galectin-3 war unabhängig von allen untersuchten Parametern. sST2 korrelierte mäßig mit LVMi (Spearman's rho=0,21, p=0,05) und deutlich mit NT-proBNP (Spearman's rho=0,37, p<0,001). Zusammenfassend beeinflusste Spironolacton keinen der untersuchten Parameter relevant und lediglich NT-proBNP wies eine signifikante Korrelation zu kardialen Bildgebungsparameters auf.
KW  - Dialyse
KW  - Spironolacton
KW  - Biomarker
KW  - haemodialysis
KW  - spironolactone
KW  - biomarker
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-259382
ER  -