TY  - THES
A1  - Zimniak, Melissa Maria
T1  - Der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin inhibiert die SARS-CoV-2-Replikation
T1  - The serotonin reuptake inhibitor Fluoxetine inhibits SARS-CoV-2 replication
N2  - Die COVID-19 Pandemie ist die bisher verheerendste Pandemie des 21. Jahrhunderts. Durch die Einführung neuer mRNA-basierter Impfstoffe sowie der hohen Rate natürlicher Infektionen konnte die weltweite SARS-CoV-2-Immunität gesteigert werden. Trotz aller Erfolge zur Eindämmung der Pandemie kann eine Infektion auch heute noch zu schweren Verläufen und Tod führen. Eine adäquate COVID-19-Therapie ist folglich auf potente Virostatika angewiesen. Eine durch Umgehung zeitaufwändiger klinischer Studien schnell verfügbare Alternative zu neu entwickelten Arzneimitteln ist die Anwendung etablierter Medikamente. Wir isolierten und charakterisierten ein von einem Patienten stammendes SARS-CoV-2-Virus. Dieses Virusisolat wurde bisher in elf Publikationen verwendet. Mittels quantitativer Echtzeit-Polymerasekettenreaktion untersuchten wir eine Substanzbibliothek mit mehr als 300 neuen und bereits zugelassenen Wirkstoffen auf ihre Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2. Dabei konnten wir zeigen, dass der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin die SARS-CoV-2-Replikation ab einer Dosis von 0,8 μg/ml signifikant inhibiert, einer bei der Behandlung von Depressionen häufig angewandten Dosierung. Der EC50-Wert lag bei 387 ng/ml. Die Behandlung mit Fluoxetin resultierte in einer reduzierten Zahl an Virusprotein-produzierenden Zellen, was darauf hindeutet, dass es die virale Reinfektion und/oder Proteinexpression inhibiert. Fluoxetin ist ein racemisches Gemisch, wobei das (S)-Enantiomer der potentere Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ist. Wir konnten zeigen, dass beide Enantiomere einen vergleichbaren antiviralen Effekt gegen SARS-CoV-2 aufweisen, wodurch das (R)-Enantiomer bei virologischer Indikation gegebenenfalls präferiert werden sollte. Fluoxetin hat keinen Einfluss auf die Replikation des Tollwut-Virus und des Humanen Respiratorischen Synzytial-Virus, was auf eine Virusspezifität hindeutet. Weitere aus der Bibliothek stammende signifikante Inhibitoren der SARS-CoV-2-Replikation sind die am Institut für Organische Chemie Würzburg entwickelten Substanzen AKS 232 und AKS 128. Neben der medikamentösen Therapie ist die akkurate Bestimmung neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV-2 zur Quantifizierung des bestehenden (Re-) Infektionsschutzes sowie zur Planung zukünftiger Impfstrategien von großer Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit entwickelten wir unter Verwendung der quantitativen Echtzeit-Polymerasekettenreaktion erfolgreich ein zuverlässiges Testverfahren zur Detektion neutralisierender anti-SARS-CoV-2 Antikörper.
N2  - The COVID-19 pandemic is the most fatal pandemic of the 21st century. The introduction of new mRNA-based vaccines and the high rate of natural infections have increased global SARS-CoV-2 immunity. Despite the successes in containing the pandemic, infection can still lead to severe courses and death. COVID-19 treatment is therefore dependent on potent antivirals. The development of new antivirals is a prolonged process. By bypassing time-consuming clinical trials, repurposing established medication offers a quickly available alternative to newly developed drugs. We isolated and characterized a patient-derived SARS-CoV-2 virus. This virus isolate has been used in 11 publications so far. Using quantitative real-time polymerase chain reaction, we investigated a compound library with more than 300 new and already approved substances against SARS-CoV-2. We showed that the selective serotonin reuptake inhibitor Fluoxetine significantly inhibits SARS-CoV-2 replication at a concentration of 0.8 µg/ml, a dosage frequently used in the treatment of depression.  The EC50 was determined with 387 ng/ml. Treatment with Fluoxetine resulted in a decrease in viral protein-expressing cells, indicating that it inhibits viral reinfection and/or protein expression. Fluoxetine is a racemate with the (S)-enantiomer being the dominant serotonin reuptake inhibitor. We have shown that both stereoisomers have a comparable antiviral effect against SARS-CoV-2, suggesting the (R)-enantiomer might be the preferred option for virological indications. Fluoxetine suppressed neither Rabies virus nor human Respiratory Syncytial Virus replication, indicating it is virus specific. Other significant inhibitors of SARS-CoV-2 replication originating in the compound library are AKS 232 and AKS 128, developed with the Institute of Organic Chemistry Würzburg. In addition to drug therapy, the accurate determination of neutralising antibodies against SARS-CoV-2 is of great importance for quantifying the existing (re)infection protection and for planning future vaccination strategies. In this work, we successfully developed a reliable test procedure for the detection of neutralising anti-SARS-CoV-2 antibodies using the quantitative real-time polymerase chain reaction.
KW  - Fluoxetin
KW  - SARS-CoV-2
KW  - COVID-19
KW  - Antivirale Substanzen
KW  - Selektiver Serotonin Wiederaufnahmehemmer / SSRI
KW  - Virusreplikation
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-347190
ER  - 
TY  - THES
A1  - Parisi, Sandra
T1  - Wissensstand, Präventionsbereitschaft und Prioritäten der Bevölkerung zur nachhaltigen Schistosomiasiskontrolle auf der Insel Ijinga, Mwanza, Tansania
T1  - Knowledge, priorities and intention to participate in sustainable schistosomiasis control among community members of Ijinga Island, Mwanza, Tanzania
N2  - Die Schistosomiasisprävalenz und Krankheitslast in der Region Mwanza ist trotz staatlicher Maßnahmen anhaltend hoch. Zur Vorbereitung einer integralen Eliminationsstudie auf der Insel Ijinga sollte erfasst werden, ob die Bevölkerung über relevante Kenntnisse und Motivation verfügt, um sich an nachhaltiger Schistosomiasiskontrolle zu beteiligen. Zudem sollten lokal priorisierte Maßnahmen, sowie hemmende und unterstützende Faktoren identifiziert werden, um geplante Maßnahmen bestmöglich an die lokalen Begebenheiten anzupassen. 
Von Februar bis März 2016 wurde eine quantitative Befragung von 356 Schulkindern, sowie 393 Erwachsenen durchgeführt. Anhand logistischer Regression wurden Faktoren ermittelt die mit einem relevanten Kenntnisstand assoziiert sind. Unter Schulkindern wurden des Weiteren Faktoren bestimmt, die mit einer hohen Motivation an Therapiekampagnen teilzunehmen, einhergehen. 
Nur ein geringer Teil der Bevölkerung (17% der Kinder und 48% der Erwachsenen) verfügte über ein Mindestmaß an relevantem Wissen, um sich an nachhaltiger Schistosomiasiskontrolle zu beteiligen. Assoziierte Faktoren waren bei den Kindern die Informationsquelle Schule, der Besuch der 6. und 7. Klassen und eine zurückliegende Diagnose. Bei Erwachsenen bestand ein Zusammenhang zu verschiedenen Informationsquellen (Schule, Gesundheitswesen, lokale Medien), zum Alter, Bildungsstand und zur Präsenz von Symptomen. Nur 40% der Kinder hatten eine hohe Motivation an Therapiekampagnen teilzunehmen. Assoziierte Faktoren waren die wahrgenommene eigene Vulnerabilität und Schwere der Erkrankung, eine zurückliegende Diagnose, sowie eine erwartete Heilung durch Praziquantel. 
Die aktuelle Wissensvermittlung in der 6. und 7. Schulklasse erfolgt zu spät und zu punktuell, um über einen theoretischen Kenntnisstand hinaus zur Verhaltensänderung zu führen. Eine systematische Aufnahme von Schistosomiasis in verschiedene Sektoren könnte das Bewusstsein in der Bevölkerung stärken. Zur nachhaltigen Einbindung der Bevölkerung ist ein partizipativer Ansatz, priorisierte WASH Interventionen und eine Stärkung des dezentralen Gesundheitssystems zur frühen Fallfindung und Therapie sinnvoll.
N2  - Despite ongoing national control measures, the prevalence and disease burden of schistosomiasis remains high in Mwanza region. A study was conducted on Ijinga Island to determine whether the population has enough relevant knowledge and motivation to engage in sustainable schistosomiasis control. We furthermore wanted to explore the local communities` priorities. The results of the study were used to inform integral control interventions. 
From February to March 2016, a quantitative survey was conducted among 356 school children and 393 adults. Logistic regression was used to determine factors associated with relevant knowledge. Among schoolchildren, we furthermore determined associated factors with a high intention to participate in mass drug administration programs of praziquantel, the backbone of the national control strategy.
Only a small proportion of the population (17% of children and 48% of adults) had a minimum level of relevant knowledge to engage in sustainable schistosomiasis control. Associated factors among children were having heard about schistosomiasis at school, being enrolled in 6th or 7th grade and a previous own diagnosis of schistosomiasis. In adults, relevant knowledge was associated to several sources of information (school, healthcare, local media), age, a high level of education and the own presence of symptoms.
Only 40% of the children demonstrated high intention to participate in treatment campaigns. Factors associated were previous diagnosis, perceived general risk of disease transmission by lake water, perceived own vulnerability of getting infected, perceived danger of the disease and the perceived effectiveness of medicaments to cure the disease. 
The current education on schistosomiasis in the 6th and 7th grades occurs too late and too punctual to change behavior beyond a theoretical level of knowledge. In general, practical knowledge on preventive measures such as taking anti-schistosomiasis drug need to be impacted in schoolchildren to increase their participation in the control program. A systematic uptake of schistosomiasis into different sectors could raise awareness among the population. Participatory approaches, locally prioritized interventions such as water, sanitation and hygiene provision and the strengthening of decentralized early diagnosis and treatment could contribute to engage the communities in sustainable schistosomiasis control.
KW  - Schistosomiasis
KW  - Tansania
KW  - Knowledge attitudes practices survey
KW  - Präventionsmotivation
KW  - Wissensstand
KW  - Bilharziose
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328217
ER  - 
TY  - THES
A1  - Seitzer, Moritz
T1  - Quality and composition of anthelmintic medicines available in Eastern and Western Africa: an \({in-vitro}\) analysis of Albendazole, Mebendazole and Praziquantel
T1  - Qualität und Zusammensetzung von in Ost- und Westafrika erhältlichen Antihelminthika: eine \({in-vitro}\) Analyse von Albendazol, Mebendazol und Praziquantel
N2  - Even though the international combat against Neglected Tropical Diseases such as schistosomiasis or soil-transmitted helminthiases depends on reliable therapeutics, anthelminthic pharmacovigilance has been neglected on many national African drug markets. Therefore, quality and composition of 88 different batches of Albendazole, Mebendazole and Praziquantel locally collected from randomly selected facilities in Western Burkina Faso, Southeast Côte d’Ivoire, Southwest Ghana and Northwest Tanzania were analysed. 
Visual examination of both packaging and samples was performed according to the WHO ‘Be Aware’ tool. Products were then screened with the GPHF Minilab, consisting of tests of mass uniformity, disintegration times and thin-layer chromatography (TLC). Confirmatory tests were performed according to international pharmacopoeiae, applying assays for dissolution profiles and high-performance liquid chromatography (HPLC). 
Despite minor irregularities, appearance of the products did not hint at falsified medicines. However, 19.6 % of the brands collected in Ghana and Tanzania were not officially licensed for sale. Mass uniformity was confirmed in 53 out of 58 brands of tablets. 41 out of 56 products passed disintegration times; 10 out of the 15 failing products did not disintegrate at all. 
TLC results did not reveal any falsifications or pronounced dosing errors. HPLC findings confirmed the TLC results despite shifted specification limits: ten of the 83 tested batches contained less than 90 %, none more than 110 % label claim.  However, no more than 46.3 % (31 / 67) of the tablet batches assayed passed the respective criteria for dissolution.
In the four study countries, no falsified anthelminthic medicine was encountered. The active pharmaceutical ingredient was not found to either exceed or distinctively fall below specification limits. Galenic characteristics as most critical criteria however, especially dissolution profiles, revealed substantial deficits.
N2  - Obwohl der internationale Kampf gegen vernachlässigte Tropenkrankheiten wie Schistosomiasis oder Geohelminthosen von zuverlässigen Therapeutika abhängt, wurde die Pharmakovigilanz von Antihelminthika auf vielen nationalen afrikanischen Arzneimittelmärkten vernachlässigt. Daher wurden Qualität und Zusammensetzung von 88 verschiedenen Chargen von Albendazol, Mebendazol und Praziquantel, die vor Ort in zufällig ausgewählten pharmazeutischen Einrichtungen im Nordwesten Tansanias, im Westen Burkina Fasos, im Südosten der Elfenbeinküste und im Südwesten Ghanas bezogen wurden, analysiert. 
Die äußerliche Untersuchung von Verpackungen und Proben erfolgte gemäß der "Be Aware" WHO-Checkliste. Anschließend wurden die Präparate mit dem GPHF-Minilab untersucht, welches die Masseneinheitlichkeit, den Tablettenzerfall sowie den enthaltenen Wirkstoff orientierend über Dünnschichtchromatographien (TLCs) bewertete. Die Bestätigungstests erfolgten gemäß den internationalen Arzneimittelbüchern mittels Wirkstofffreisetzung und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC). 
Trotz kleinerer Unregelmäßigkeiten deutete das Aussehen der Präparate nicht auf gefälschte Arzneimittel hin. Allerdings waren 19,6 % der in Ghana und Tansania akquirierten Produkte nicht offiziell für den Verkauf zugelassen. Die Einheitlichkeit der (Tabletten-)Masse wurde für 53 von 58 Produkte bestätigt. 41 von 56 Produkten bestanden das Kriterium der Tablettenzerfallszeiten; zehn der defizienten 15 Produkte hingegen zerfielen überhaupt nicht. Die TLCs konnten keine Fälschungen oder ausgeprägte Fehldosierung demaskieren. Die HPLC-Befunde bestätigten die TLC-Ergebnisse trotz verschobener Spezifikationsgrenzen: zehn der 83 untersuchten Chargen enthielten weniger als 90 %, keine mehr als 110 % des angegebenen Wirkstoffes.  Allerdings erfüllten nicht mehr als 46,3 % (31 / 67) der untersuchten Tabletten-Chargen die jeweiligen Kriterien der Wirkstofffreisetzung.
In den vier Untersuchungsländern wurde kein gefälschtes Anthelminthikum gefunden. Beim aktiven Wirkstoff wurden weder Über- noch deutliche Unterschreitungen der Spezifikationsgrenzen festgestellt. Die galenischen Eigenschaften jedoch, insbesondere die Wirkstofffreisetzung, imponierten mit relevanten Defiziten als kritischstes Merkmal.
KW  - Wurmmittel
KW  - Arzneimittelüberwachung
KW  - Albendazol
KW  - Mebendazol
KW  - Praziquantel
KW  - schistosmiasis
KW  - soil-transmitted helminthiases
KW  - East Africa
KW  - West Africa
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-350947
ER  - 
TY  - THES
A1  - Höflein, Felix
T1  - Kinetik der Schistosomen-spezifischen DNA nach Behandlung mit Praziquantel und Bestimmung der Schistosomiasis-Prävalenz einer in einem Nicht-Endemiegebiet lebenden Risikopopulation sowie der Evaluation ausgewählter diagnostischer Verfahren
T1  - Kinetics of schistosoma-specific DNA after treatment with praziquantel and determination of the schistosomiasis prevalence in a risk population living in a non-endemic area and the evaluation of selected diagnostic methods
N2  - In dieser Arbeit wurden Bewohner/-innen der Würzburger Gemeinschaftsunterkünfte für Geflüchtete auf das Vorliegen einer Schistosomiasis gescreent. Lag eine behandlungsdürftige Infektion vor, wurden die Teilnehmenden mit Praziquantel behandelt, um im nachfolgenden Verlauf freiwillig an der Erstellung einer Schistosomen-DNA-Kinetik mitzuwirken. Eine Besonderheit der Studie lag dabei in der fehlenden Möglichkeit einer Reinfektion, da sich die Betroffenen während des Follow-ups in einem Endemie-freien Gebiet aufhielten. Für das Screening kamen ein CCA-Urin-Schnelltest sowie ein ICT zum Einsatz. Die Diagnosesicherung wurde durch die Mikroskopie oder die qPCR angestrebt. Es zeigte sich, dass die Kombination von CCA-Test und ICT einen positiven prädiktiven Wert von 80 % für das tatsächliche Vorliegen einer Schistosomen-Infektion liefert. Die Schistosomiasis-Prävalenz der hier untersuchten, in einem Nicht-Endemiegebiet lebenden Risikopopulation, wurde auf 3,9 % bestimmt und ist im Vergleich zu bisherigen Veröffentlichungen als niedrig anzusehen. Dabei ist zu beachten, dass die Prävalenz zum Teil deutlich überschätzt werden kann, sofern der CCA-Urin-Schnelltest als alleiniges Diagnosekriterium eingesetzt wird (PrävalenzCCA = 27,6 %). Die Erstellung der DNA-Kinetik mittels qPCR zeigte, dass die Behandlung mit Praziquantel einen nach 3 Tagen messbaren, signifikanten (p < 0,05) Anstieg der DNA-Konzentration im Serum zur Folge hatte, welcher im weiteren Verlauf kontinuierlich abfiel. Im Mittel wurde nach 48 Tagen der Schwellenwert der DNA-Konzentration unterschritten, der ohne vorausgegangene Behandlung als positiv und therapiebedürftig gewertet worden wäre. Durch Inter- und Extrapolation der gewonnen Daten, konnte eine Funktion errechnet werden, die den zeitlichen Verlauf des Zerfalls der Schistosomen-DNA beschreibt und somit zur Ermittlung weiterer Therapie- und Kontrollmöglichkeit der Schistosomiasis beitragen kann.
N2  - Residents of the Würzburg communal accommodation for refugees were screened for the presence of schistosomiasis. If an infection requiring treatment was present, the participants were treated with praziquantel. After the intervention several serum samples were taken to determine schistosoma DNA kinetics. A special feature of the study was the lack of possibility of reinfection, since those affected stayed in an non-endemic area during the follow-up. A rapid CCA urine test and an ICT were used for the screening. The diagnosis was confirmed by microscopy or qPCR. It was shown that the combination of CCA test and ICT provides a positive predictive value of 80% for the actual presence of schistosoma infection. The schistosomiasis prevalence of the risk population was determined at 3.9% and can be regarded as low compared to previous publications. It should be noted that the prevalence can in some cases be significantly overestimated if the rapid CCA urine test is used as the single diagnostic criteria (CCA prevalence = 27.6%). The determination of the DNA kinetics using qPCR showed that the treatment with praziquantel resulted in a measurable, significant (p < 0.05) increase in the DNA concentration in the serum after 3 days, which continued to decrease over time. On average, after 48 days the DNA concentration had fallen below the threshold value that would have detected a treatment requiring infection. By interpolating and extrapolating the data, a function that describes the the decay of the schistosoma DNA over time was calculated and can therefor contribute to the determination of further therapy and control of schistosomiasis.
KW  - Schistosomiasis
KW  - DNA
KW  - Kinetik
KW  - Prävalenz
KW  - Gemeinschaftsunterkunft
KW  - Kinetics
KW  - Prevalence
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-297909
ER  - 
TY  - THES
A1  - Deutschmann, Sally
T1  - Prävalenz und Epidemiologie von Infektionen mit \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) und deren Resistenzlage gegenüber Cephalosporinen der dritten Generation bei tansanischen Patientinnen und Patienten mit bestehender HIV-Infektion eines Referenzkrankenhauses im Nordwesten Tansanias
T1  - Prevalence and epidemiology of \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) infections and their resistance status to third-generation cephalosporins in Tanzanian patients with existing HIV infection at a reference hospital in northwestern Tanzania
N2  - Die Prävalenz von Infektionen mit Neisseria gonorrhoeae (NG) bei HIV-positiven Patientinnen und Patienten einer auf HIV-Infektionen spezialisierten Klinik in Mwanza im Nordwesten Tansani- as erwies sich mit 0,4% bei Männern und 3,9% bei Frauen als relativ niedrig. In dieser aktuellen Studie gab es unter Verwendung molekularer Antibiotikaresistenz(AMR)-Tests keine Hinweise auf eine Resistenz gegen Cephalosporine der dritten Generation. Weitere Kontrollen und Entwicklungen von NG- und AMR-Tests müssen implementiert werden. Molekulare Diagnoseverfahren auf der Basis von Urinproben als diagnostisches Material zum Nachweis von NG weisen wesentliche Vorteile für das Screening auf. Die Durchführung eines Urinstreifentests hatte keinen positiven Vorhersagewert bezüglich einer Infektion mit NG oder einer AMR. Künftige Untersuchungen sind anzuregen, um einerseits eine exaktere Angabe der Prävalenzraten und Risikofaktoren von Infektionen mit NG sowie deren Resistenzlage zu ermöglichen und andererseits eine effizientere Versorgung bzw. Behandlung der Gonorrhoe gewährleisten zu können.
N2  - The prevalence of Neisseria gonorrhoeae (NG) infections in HIV-positive patients at a clinic specializing in HIV infection in Mwanza, northwestern Tanzania, was found to be relatively low, 0.4% in men and 3.9% in women. In this current study, using molecular antibiotic resistance testing, there was no evidence of resistance to third-generation cephalosporins. Future studies should be encouraged, both to provide a more accurate indication of the prevalence rates and risk factors of infections with NG and their resistance status, and to ensure more effective treatment of gonorrhea.
KW  - HIV
KW  - Cephalosporine
KW  - Tripper
KW  - Neisseria gonorrhoeae
KW  - Gonorrhoe
KW  - Tansania
KW  - Antimikrobielle Resistenz
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317735
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kersting, Laura
T1  - Prävalenz HIV-assoziierter neurokognitiver Störungen unter Patienten einer HIV- Ambulanz eines Referenzkrankenhauses in Tansania, HAND-1 Studie
T1  - Prevalence of HIV associated neurocognitive disorders among patients attending a CTC clinic at a tertiary hospital in Tanzania – HAND1-Study
N2  - Diese Arbeit beschäftigt sich mit HIV-assoziierten neurokognitiven Störungen unter besonderem Fokus auf Prävalenz und Ausmaß der Erkrankung in Tansania.
In der CTC-Klinik des Bugando Medical Centres wurde eine neurokognitive Testbatterie implementiert. Diese wurde nach internationalen Standards entworfen und fragte u.a. Konzentrations- und Erinnerungsvermögen, Aufmerksamkeit sowie motorische Fähigkeiten ab. Die Teilnehmer wurden in drei Gruppen eingeteilt, eine HIV positive Gruppe unter antiviraler Therapie (n=101), eine HIV positive Gruppe ohne Therapie (n=88) und einer HIV negative Kontrollgruppe (n=62). Das Personal der CTC wurde geschult die Test durchzuführen.
55 (54,5%) der Teilnehmer der ersten Gruppe leiden an asymptomatischen neurokognitiven Einschränkungen. 38,6% weisen bereits milde Einschränkungen auf. In der Therapie-naiven Gruppe sind es deutlich weniger. Betrachtet man alle HIV positiven Teilnehmer der Studie, haben 67,2% bereits neurokognitive Einschränkungen.
Es war noch keiner der Teilnehmer an einer HIV assoziierten Demenz erkrankt.
Diese Zahlen demonstrieren, wie wichtig die Diagnostik zur Erkennung neurokognitiver Erkrankungen in Länder mit eingeschränkten Ressourcen ist. Die Studie hat gezeigt, dass das Integrieren einer solchen Testbatterie in den klinischen Alltag nicht schwierig ist. Im Bereich HIV/AIDS gibt es ein gut ausgebautes Netz an speziellen Kliniken, Hilfsgruppen, Aufklärungsprogrammen, Beratung und vielem mehr, das eventuell in Zukunft dazu beitragen könnte das Bewusstsein für diese Form von HIV-assoziierten Erkrankungen zu stärken (Freeman et. al. 2005) und neurokognitive Testbatterien als Routineuntersuchungen zu installieren, um Therapie und Betreuungsmöglichkeiten zu verbessern.
N2  - 30 - 60% of people living with HIV / AIDS develop an HIV associated neurocognitive disorder. Patients are complaining about forgetfulness, poor concentration, difficulties in problem solving and reading, apathy, reduced spontaneity and withdrawal from society. Physical impairment can be seen by tremor, ataxia and balance difficulties. Although clinical experience shows that HIV associated neurocognitive deficits are common and often self reported by patients, the exact extend of the problem is unknown. The instruments used for a proper and reproducible assessment so far have not been available in Tanzania. Just recently psychometric testing has been introduced as an assessment tool at the CTC clinic of Bugando Medical Centre. This will allow a systematic examination and follow up of patients by non-invasive methods. This study aims to provide data on the prevalence of HAND in Tanzania
KW  - HIV
KW  - HIV-associated dementia
KW  - highly active antiretroviral treatment
KW  - HIV-associated neurocognitive disorders
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159210
ER  - 
TY  - THES
A1  - Pätzel [geb. Ditter], Katharina Sabine
T1  - Molekulare Charakterisierung eines Mitgliedes der TNF-Rezeptor-Superfamilie des Fuchsbandwurmes \(Echinococcus\) \(multilocularis\)
T1  - Molecular characterization of a TNF-receptor-superfamily member of \(Echinococcus\) \(multilocularis\)
N2  - Die alveoläre Echinokokkose (AE), die durch den Fuchsbandwurm Echinococcus multilocularis verursacht wird, ist eine seltene jedoch schwere und oft tödlich verlaufende Erkrankung. Aufgrund der späten Diagnosestellung sind kurative Behandlungsmethoden häufig nicht durchführbar und als einzige Behandlungsmöglichkeit bleibt eine lebenslange und nebenwirkungsreiche Therapie mit Benzimidazolen. Verbesserte Therapieoptionen durch die Entwicklung neuer Medikamente sind dringend notwendig. Hierfür kann es hilfreich sein die Biologie des Fuchsbandwurmes und die Kommunikationswege zwischen Parasit und Wirt zu verstehen. Bereits in vorherigen Arbeiten als auch in dieser Arbeit erwiesen sich evolutionsgeschichtlich konservierte Signalwege als Kommunikationsweg zwischen dem Fuchsbandwurm und seinem Wirt von zentraler Rolle. 
Die Entschlüsselung des Echinococcus-Genoms gab Hinweise darauf, dass ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie, jedoch kein endogener TNF α ähnlicher Ligand im Genom kodiert wird. Ein Mitglied der TNFR-Superfamilie des Fuchsbandwurmes (EmTNFR) wurde in dieser Arbeit als membranständiger Rezeptor mit einer intrazellulären Todesdomäne (DD) und hoher Ähnlichkeit zum humanen Typ 16 der TNF-Rezeptor-Superfamilie, auch 〖p75〗^NTR genannt, charakterisiert. Sowohl in bioinformatischen als auch in Sequenzanalysen wurden drei alternative Splicing-Formen von emtnfr (emtnfr, emtnfr-v2 und emtnfr-v3) nachgewiesen. emtnfr-v2 entsteht durch Alternatives Splicing und kodiert ein Protein, das keine intrazelluläre Todesdomäne besitzt. emtnfr-v3 verwendet einen alternativen Transkriptionstart und wird von den letzten 3 Exons von emtnfr kodiert. emtnfr-v3, kodiert ein Protein ohne extrazelluläre Region, aber mit intrazellulärer Todesdomäne. Ein löslicher TNF-Rezeptor konnte auf Proteinebene nicht nachgewiesen werden. Aufgrund von phylogenetischen Analysen und der Rezeptor-Struktur ist zu vermuten, dass EmTNFR ein p75NTR Homolog ist und damit der ursprünglichen Form der TNF-Rezeptoren entspricht. Mitglieder eines intrazellulären TNF-Signalweges wurden in bioinformatischen Analysen beim Fuchsbandwurm E. multilocularis identifiziert. 
Expressionsuntersuchungen zeigten sowohl in Trankriptomdaten als auch auf Proteinebene eine starke Expression von EmTNFR in Primärzellen und im Metazestoden (MZ), dem pathogenen Stadium für den Zwischenwirt. Echinococcus-Stammzellkulturen zeigten nach RNA-Interferenz-basiertem Knockdown des EmTNFR-kodierenden Gens deutliche Entwicklungsdefekte. Des Weiteren zeigten Echinococcus-Stammzellkulturen nach einer Behandlung mit TNF-α, einem potentiellen Liganden des TNF-Rezeptors und einem zentralen Zytokin in der Immunabwehr des Zwischenwirtes, Entwicklungsfortschritte, wie eine verbesserte Bildung von MZ aus Stammzellen. Zusätzlich wurde in whole-mount in situ Hybridisierungs-Versuchen eine ubiquitäre Expression von emtnfr in der Germinalschicht des MZ sowie eine Spezifität von emtnfr für den MZ, welcher ursächlich für die AE ist, nachgewiesen. Somit scheinen sowohl EmTNFR als auch TNF-α eine wichtige Funktion bei der Entwicklung und Etablierung des Fuchsbandwurmes während der frühen Phase der Infektion des Zwischenwirtes zu haben. TNF-α könnte ein weiterer Faktor für den ausgeprägten Organtropismus des Parasiten zur Leber sein, denn dort bestehen durch Kupfferzellen produzierte hohe lokale Konzentration von TNF-α. 
Zusammenfassend deuten die hier erarbeiteten Daten darauf hin, dass EmTNFR über die Bindung von Wirts-TNF-α bei der frühen Entwicklung des Echincoccus-Metazestoden eine Rolle spielt.
N2  - Alveolar echinococcosis (AE), which is caused by the metacestode larval stage of the fox tapeworm Echinococcus multilocularis, is a rare but severe, often fatal disease. Due to late diagnosis and advanced spread of the infection curative therapy is often not possible and the only treatment option is benzimidazole chemotherapy, which often must be taken lifelong and has adverse side effects. Improvement of therapeutic options is thus urgently needed. To this end, a closer understanding of parasite biology and communication mechanisms between parasite and host are helpful. In this work, focus was laid on the possibility of host-parasite cross-communication involving an evolutionarily conserved signalling pathway.
By mining the Echinococcus genome sequence, a gene encoding a member of the tumor necrosis-factor-receptor family (TNF-R), was identified. In this work, EmTNFR, a member of the TNF-R superfamily, of the fox tapeworm was identified as a membrane bound receptor with intracellular death domain and highest similarity to human TNFRSF 16, also called p75NTR. In in silico analysis and cDNA sequencing, 3 alternative splice forms of emtnfr (emtnfr-v1, -v2 and -v3) were found. emtnfr-v2 is the result of alternative splicing and encodes a protein lacking the intracellular death domain. emtnfr-v3 employs an alternative transcription start and is encoded by the last 3 exons of emtnfr. emtnfr-v3 encodes a protein without extracellular domain, but containing an intracellular death domain. A soluble TNF-receptor could not be found in proteomic analysis. Based on phylogenetic analysis and receptor structure, EmTNFR is thought to be a homolog of p75NTR, corresponding to the ancient form of TNF receptors. Members of an intracellular TNF signaling pathway were identified in bioinformatic analyses in the fox tapeworm E. multilocularis, indicating the presence of a full TNFR signalling pathway.
Expression studies showed in transcriptome data and at protein level a strong expression of EmTNFR in primary cells and in the metacestode (MZ), the pathogenic stage for the intermediate host. Echinococcus stem cell cultures showed marked developmental defects after RNAi based knockdown of the EmTNFR-encoding gene. Furthermore, Echinococcus stem cell culture displayed accelerated developmental progress such as enhanced formation of MZ from stem cells after treatment with TNF-α, a potential ligand of the TNF receptor, and a central cytokine in the immune defense of the intermediate host. In addition, whole-mount in situ hybridization experiments demonstrated ubiquitous expression of emtnfr in the germinal layer of MZ and specificity of emtnfr for MZ, the causative agent of AE.
Thus, both EmTNFR and TNF-α appear to have an important function in development and establishment of the fox tapeworm during the early phase of infection of the intermediate host. TNF-α could be an additional factor for the pronounced organ tropism of the parasite to the liver, caused by a high local concentration of TNF-α produced by Kupffer cells.
In summary, the data generated in this work suggest that EmTNFR plays a role in the early development of Echinococcus metacestode via binding of host TNF-α.
KW  - Fuchsbandwurm
KW  - Wirt-Parasit-Beziehung
KW  - Parasit
KW  - Tumor-Nekrose-Faktor <alpha>
KW  - Echinococcus multilocularis
KW  - TNF-Rezeptor
KW  - Wirt-Parasiten-Interaktion
KW  - Molekulare Charakterisierung
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-369397
ER  -