TY - THES A1 - Schmiedeke, Benjamin T1 - Die Rolle des Vitamin D Status für die Ausprägung von Kardiomyopathie und Nephropathie bei Patienten mit Morbus Fabry T1 - Potential role of vitamin D deficiency on Fabry cardiomyopathy and nephropathy N2 - Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivität des Enzyms α-Galactosidase führt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten häufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Ausprägung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist. In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Dafür bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikulären Masse und einer möglichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. binäre logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42% männlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erhöhtes Risiko für eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikuläre Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Prävalenz von Hitzeintoleranz, Ödemen, Cornea verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten gehäuft an Komplikationen leiden.75 Dazu gehören die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt können wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grundsätzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung über Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und können einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen. N2 - Patients with Fabry disease frequently develop left ventricular (LV) hypertrophy and renal fibrosis. Due to heat intolerance and an inability to sweat, patients tend to avoid exposure to sunlight. We hypothesized that subsequent vitamin D deficiency may contribute to Fabry cardiomyopathy. This study investigated the vitamin D status and its association with LV mass and adverse clinical symptoms in patients with Fabry disease. 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) was measured in 111 patients who were genetically proven to have Fabry disease. LV mass and cardiomyopathy were assessed by magnetic resonance imaging and echocardiography. In cross-sectional analyses, associations with adverse clinical outcomes were determined by linear and binary logistic regression analyses, respectively, and were adjusted for age, sex, BMI and season. Patients had a mean age of 40 ± 13 years (42 % males), and a mean 25(OH)D of 23.5 ± 11.4 ng/ml. Those with overt vitamin D deficiency (25[OH]D ≤ 15 ng/ml) had an adjusted six fold higher risk of cardiomyopathy, compared to those with sufficient 25(OH)D levels >30 ng/ml (p = 0.04). The mean LV mass was distinctively different with 170 ± 75 g in deficient, 154 ± 60 g in moderately deficient and 128 ± 58 g in vitamin D sufficient patients (p = 0.01). With increasing severity of vitamin D deficiency, the median levels of proteinuria increased, as well as the prevalences of depression, edema, cornea verticillata and the need for medical pain therapy. In conclusion, vitamin D deficiency was strongly associated with cardiomyopathy and adverse clinical symptoms in patients with Fabry disease. Whether vitamin D supplementation improves complications of Fabry disease, requires a randomized controlled trial. KW - Fabry-Krankheit KW - Vitamin-D-Mangel KW - Fabry KW - Vitamin D KW - Vitamin-D-Mangel KW - Nephropathie KW - Kardiomyopathie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-185186 ER - TY - THES A1 - Hochheimer, Vanessa Christine T1 - Of cells and enzymes: How dermal fibroblasts can impact pain in Fabry Disease and Why looking at the 3D-structure of α-Galactosidase A may be worthwhile for clinical management of Fabry patients T1 - Über Zellen und Enzyme: Wie Hautfibroblasten Schmerz bei Morbus Fabry beeinflussen können und Warum sich die Betrachtung der 3D-Struktur der α-Galaktosidase A für die klinische Versorgung von Fabry Patienten lohnt N2 - Fabry Disease (FD) is a genetic lysosomal storage disorder based on mutations in the gene encoding α-Galactosidase A (α-GalA) leading to accumulation of globotriaosylceramide (Gb3). Missense mutations induce an amino acid exchange (AAE) in the α-GalA. Pain is a predominant symptom in FD and the pathophysiology is unclear. Skin punch biopsies were obtained from 40 adult FD patients and ten healthy controls and dermal fibroblast cultures were generated for cell culture experiments to investigate Gb3 load, gene and protein expression patterns and ion channel activity. The 3D-structure of α-GalA was downloaded into Pymol Graphics System and the AAE was depicted and located in order to investigate the correlation between the AAE location type in the α-GalA and the clinical FD phenotype. FD dermal fibroblasts showed high Gb3 load depending on treatment interval and expressed Kca1.1 channels. Activity was reduced in FD cells at baseline, but increased over-proportionately upon Gb3-cleavage by enzyme replacement therapy. Gene and protein expression of Kca1.1 was increased in FD cells. FD dermal fibroblasts showed higher gene expression of Notch1 and several cytokines. Further, it was shown that three different AAE location types can be differentiated: mutations in the active site (‘active site’), those buried in the core of α-GalA (‘buried’) and those at another location, mostly on the protein surface (‘other’). FD patients carrying active site or buried mutations showed a severe clinical phenotype with multi-organ manifestation and early disease onset. Patients with other mutations were less severely affected with oligo-organ manifestation sparing the nervous system and later disease onset. These results show that dermal fibroblasts may be involved in FD-associated pain and that stratification of FD patients carrying missense mutations by AAE location type may be an advantageous parameter that can help in the management of FD patients. N2 - M. Fabry ist eine genetisch bedingte lysosomale Speichererkrankung aufgrund von Mutationen im Gen der α-Galaktosidase A (α-GalA) mit Ablagerung von Globotriaosylceramid (Gb3). Missense-Mutationen führen zum Austausch einer Aminosäure (ASA) in der α-GalA. Schmerz ist ein häufiges Symptom, dessen Pathophysiologie unklar ist. Bei 40 Patient*innen mit M. Fabry sowie zehn Kontrollprobanden wurde eine Hautstanzbiopsie durchgeführt und zur Kultivierung von dermalen Fibroblasten verwendet, um den Gb3-Gehalt, Gen- und Proteinexpressionsmuster und Ionenkanalaktivität zu untersuchen. Zudem wurde die 3D-Struktur der α-GalA in Pymol Graphics System geladen und der Ort des ASA dargestellt, um den Zusammenhang zwischen dem ASA in der α-GalA und dem klinischen Phänotypen zu untersuchen. Es zeigte sich, dass Fabry-Fibroblasten erhöhte Gb3-Ablagerungen beinhalten, abhängig von der Zeit zwischen Enzymersatztherapie (ERT) und Biospieentnahme, sowie Kca1.1 Kanäle, deren Funktion in Patientenzellen unter Normalbedingungen reduziert war, der jedoch eine überproportionale Aktivitätszunahme nach Gb3-Abbau mittels ERT zeigte. Die Gen- und Proteinexpression des Kanals war in Fabry-Zellen erhöht. Fabry-Zellen wiesen eine erhöhte Genexpression von Notch1 sowie mehrerer Zytokine auf. Zudem zeigte sich, dass es drei verschiedene ASA Gruppen gab: Mutationen im aktiven Zentrum („active site“), in der Tiefe des Enzyms („buried“) und an anderen Orten, meist an der Oberfläche („other“). Patient*innen mit active site- oder buried-Mutationen zeigten einen schweren Phänotypen mit Multi-Organbeteiligung und frühem Krankheitsbeginn. Patient*innen mit other-Mutationen zeigten eine Beteiligung von wenigen Organen ohne Nervensystem und späteren Krankheitsbeginn. Es zeigt sich, dass dermale Fibroblasten zu Schmerz bei M. Fabry beitragen können und die Einteilung von Patient*innen mit M. Fabry-Missense Mutationen anhand des Ortes des ASA ein lohnender Parameter bei der Betreuung der Patient*innen sein kann. KW - Fabry-Krankheit KW - Hautzelle KW - Schmerz KW - Fabry KW - Fibroblasten KW - 3D-Struktur KW - Fabry disease KW - Pain KW - Fibroblasts KW - 3D structure Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296607 ER -