TY - THES A1 - Rotzinger, Laura T1 - Roux-en-Y Magenbypass vermittelte Änderung der entereoinsulinären Achse : Quantifizierung der Effektgröße auf den Glukosestoffwechsel T1 - Roux-en-Y gastric bypass induced alteration of the entero-insulinar axis relevant impact on glucose control N2 - Nahrungsrestriktion und Gewichtsverlust stellen Schlüsselfaktoren in der Verbesserung der Insulinresistenz bei Patienten mit Adipositas-assoziiertem Diabetes mellitus Typ 2 dar. Es scheint, dass bariatrische Verfahren, insbesondere der Roux-en-Y Magenbypass Gewichtsabnahme-unabhängige Effekte auf die Verbesserung der Glukosetoleranz durch Änderung der enteroinsulinären Achse aufweisen. Die biologische Relevanz dieser Effekte ist bisher jedoch unzureichend untersucht. Daher wurden die Magenbypass-spezifischen Effekte von den rein Nahrungsrestriktiven in einem Model mit männlichen ZUCKER Ratten (fa/fa) abgegrenzt. Die Tiere wurden einem Magenbypass, einer Scheinoperation oder einer Scheinoperation mit anschließender Nahrungsrestriktion zugeführt. ZUCKER (fa/+) Ratten dienten als schlanke Kontrollgruppe. Um den Effekt der anatomischen und hormonellen Änderung nach Magenbypass auf den Glukosestoffwechsel, die ß-Zellfunktion und die Pankreasmorphologie zu quantifizieren wurde ein oraler Glukosetoleranztest mit Bestimmung der Glukose-, Insulin- und GLP-1- Plasmaspiegel durchgeführt. Zudem erfolgte eine immunhistologische Untersuchung der Langerhansinseln und die Bestimmung der GLP-1 und PDX-1 Expression. Die kombinierten biologischen, molekularen und histologischen Ergebnisse der Pankreasfunktion lassen vermuten, dass die Gewichtsabnahme prädominant in der Verbesserung der Glukosetoleranz nach Roux-en-Y Magenbypass und nicht die erhöhte GLP-1 Ausschüttung ist. N2 - Caloric restriction and body weight loss are key factors to improve insulin resistance in patients with type 2 diabetes associated with obesity. Bariatric surgery and especially, Roux-en-Y gastric bypass have been shown to cause weight loss independent effects on glucose control by altering the entero-insulinary axis in particular. Yet, their biological impact is not analysed sufficiently. Therefore we distinguished gastric-baypass spezific effects from caloric restriction alone in a modell with male ZUCKER (fa/fa) rats, who were randomised to either Roux-en-Y gastric bypass, sham surgery or sham surgery with following food restriction. ZUCKER (fa/+) rats were used as lean control group. To assess the impact of anatomical and hormonal alterations specific to gastric-bypass on glucose homeostasis, ß-cell function and pancreatic morphology an oral glucose tolerance test was performed and plasma levels of glucose, insulin and glucagon-like-peptide (GLP-1) were measured. Immunhistological analysis of pancreatic islets was performed and GLP-1 receptor and PDX-1 mRNA content were quantified. Combined biological, molecular and histological analyses of pancreatic funcion suggest that weight loss may be predominant in the improvement of glucose control after gastric bypass surgery and not the enhancement of GLP-1 responses. KW - Magenbypass KW - enteroinsulinäre Achse KW - Roux-en-Y KW - Zucker KW - gastric-bypass Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208271 ER - TY - THES A1 - Luetkens, Karsten Sebastian T1 - Einfluss der chirurgischen Expertise auf die postoperative Morbidität am Beispiel der Ileostomarückverlagerung – eine retrospektive Analyse an 558 Patienten T1 - Impact of surgical proficiency levels on postoperative morbidity: a single centre analysis of 558 ileostomy reversals N2 - Ein protektives Ileostoma reduziert die schweren klinischen Folgen einer Anastomoseninsuffizienz nach Darmresektion wie Abszess, Sepsis und Tod. Die Rückverlagerung des Ileostomas ist selbst mit einer nennenswerten Morbiditäts- (3-40%) und Mortalitätsrate (0-4%) verknüpft. Dennoch gilt die ISRV als Ausbildungseingriff junger chirurgischer Weiterbildungsassistenten. In dieser Arbeit wurden alle erwachsene Patienten (n = 558), die eine ISRV im Zeitraum zwischen September 2008 und Januar 2017 erhalten haben, anhand einer prospektiv gesammelten Datenbank ermittelt und retrospektiv anhand der Patientenakten ausgewertet. Dabei wurden neben den Basis-Charakteristika der Patienten (Alter, Krankenversicherung, ASA, BMI, Raucheranamnese, Immunsuppression) und operativen Daten (Verschlusstechnik, Operationsdauer, Rate der segmentalen Darmresektionen, Adhäsiolyse) erfasst. Die postoperativen Komplikationsraten, gemessen anhand der Clavien- Dindo-Klassifikation, und die Länge des postoperativen Krankenhausaufenthaltes, wurden in Bezug auf den Ausbildungsstand des Operateurs analysiert. In der Facharzt-Kohorte (355 Patienten) zeigte sich eine signifikant kürzere Operationsdauer. Unter Berücksichtigung möglicher Störfaktoren zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen bezüglich Major- Komplikationen. Die Rate an Anastomoseninsuffizienzen betrug 3% und die Gesamt-Morbiditätsrate 11%. Da sich nur die Operationsdauer abhängig vom Ausbildungsstand des Chirurgen unterschiedlich zeigte, kann die ISRV als guter Ausbildungseingriff für junge chirurgische Assistenten in Weiterbildung gesehen werden. N2 - Defunctioning ileostomies reduce the consequences of distal anastomotic leakage following bowel resections. Ileostomy reversal in itself, however, is associated with appreciable morbidity (3–40%) and mortality (0–4%). Despite being a common teaching procedure, there is limited information on the impact of surgical proficiency levels on postoperative outcome. Methods Adult patients undergoing closure of a defunctioning ileostomy between September 2008 and January 2017 were identified from a surgical administrative database that was collected prospectively (n = 558). Baseline characteristics (age, ASA score, BMI, health care insurance coverage) and closure techniques were recorded. Operation time, rate of bowel resection, postoperative complications ranked by Clavien-Dindo classification and length of stay were analysed with respect to proficiency levels (residents vs. consultants). Two hundred three ileostomy reversals were performed by residents; 355 ileostomies were closed by consultants. Operation time was considerably shorter in the consultant group (p < 0.001). Major postoperative complication rates however were not different among the groups when adjusted for possible confounders (p = 0.948). The rate of anastomotic leakage was 3% and the overall major morbidity rate was 11%. Operation time rather than surgical outcome and overall morbidity were affected by surgical proficiency levels. Therefore, ileostomy reversal can be considered an appropriate teaching operation for young general surgery trainees. KW - Ileostomarückverlagerung KW - ileostomy reversal KW - surgical proficiency level KW - chirurgische Expertise KW - postoperative Morbidität KW - postoperative morbidity Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-185662 ER - TY - THES A1 - Dörries, Luise T1 - Einfluss der präoperativen Konditionierung mittels Magenballon vor bariatrischer Operation auf den Therapieerfolg bei extremer Adipositas – Eine retrospektive Vergleichsstudie T1 - Impact of preoperative weight loss achieved by gastric balloon on peri‑ and postoperative outcomes of bariatric surgery in super‑obese patients - a retrospective matched‑pair analysis N2 - Die Adipositaschirurgie ist die effektivste Methode in der Behandlung der Adipositas. Bei extrem adipösen Patientin ist eine primäre Operation oftmals riskant. Die Anlage eines Magenballons als erster Schritt von Mehrstufenkonzepten kann die Operabilität gewährleisten und die perioperative Sicherheit erhöhen. Durch den Magenballon wird ein signifikanter Gewichtsverlust erreicht. Der postoperative Gewichtsverlust fällt allerdings schwächer aus. Es ist wichtig, den Patienten realistische Therapieergebnisse zu vermitteln, um überhöhte Erwartungen und Unzufriedenheit zu vermeiden. Die Sleevegastrektomie eignet sich besonders für extrem adipöse Patienten, da diese eine geringere Komplikationsrate aufweist und einfach in einen Roux-en-Y Bypass umzuwandeln ist. N2 - Bariatric surgery is currently the most effective method in the treatment of obesity. In extreme obese patients, primary surgery is often challenging and risky. A treatment with gastric balloon as first of more-stage concepts can make surgery possible and increase the perioperative safety. As a result of the gastric balloon a significant weight loss can be achieved. However, postoperative weight loss is reduced. It is important to convey patients realistic results in order to avoid excessive expectations and dissatification. Laparoscopic sleeve gastrectomy is favourable for extrem obese patient because of its lower complication rate and good technical feasibility of conversion to roux-en-y gastric bypass. KW - Sleeve-Resektion KW - Magenbypass KW - Magenballon KW - extreme Adipositas Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-272945 ER - TY - THES A1 - Nordbeck, Arno Wilhelm T1 - Roux-en-Y Magenbypass spezifische metabolomische Veränderungen in Urin, Faeces und Plasma - Charakterisierung im Zucker (fa/fa) Rattenmodel T1 - Roux-en-Y gastric bypass specific metabolomic changes in urine, faeces and blood plasm – characterisation in a rodent model with Zucker (fa/fa) rats N2 - Es wurde ein etabliertes Tiermodell mit Zucker Ratten (fa/fa) verwendet, um postoperative, gewichtsverlustunabhängige metabolomische Effekte des Roux-en-Y Magenbypass (RYGB) zu ermitteln. Es galt Hypothesen zu generieren, welche globalen Metabolite die positiven Auswirkungen des Magenbypass verursachen können. Beispielsweise war γ-Amino-Buttersäure (GABA) fäkal nach RYGB vermehrt nachweisbar und somit ein potentieller Mediator für einen Bypass-spezifischen Effekt. Die Ergebnisse zeigen die Komplexität der metabolomischen Veränderungen durch RYGB und Nahrungsrestriktion. Die genauen Mechanismen nach metabolisch-bariatrischer Operation, die zu dem therapeutischen Effekt führen, bleiben weiterhin unklar, sodass es weiterer Studien bedarf, um kausale Zusammenhänge nachzuweisen. N2 - A rodent model with Zucker rats (fa/fa) was used to examine postoperative, weight-loss independent metabolomic effects of Roux-en-Y gastric bypass (RYGB). The aim of the study was to generate hypotheses which global metabolites could lead to the positive impact of RYGB. γ-aminobutyric acid was found in higher concentrations in the faeces after RYGB and therefore one possible mediator for a procedure-specific effect. The results show the complexity of metabolomic changes after RYBG and food restriction. The exact mechanisms after metabolic/bariatric surgery which cause the therapeutic effect remain unclear. There is a need for further studies to prove causal correlations. KW - Tiermodell KW - Magenbypass KW - Metabolom KW - Fettsucht KW - Magenchirurgie KW - RYGB KW - Zucker (fa/fa) Ratten KW - metabolisch-bariatrische Operation KW - Bariatric/metabolic surgery KW - Zucker (fa/fa) rats KW - RYGB Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-268694 ER - TY - THES A1 - Widder, Anna Ursula T1 - Einfluss unterschiedlicher Lehrmethoden zum Vermitteln laparoskopischer Fertigkeiten – eine randomisierte, kontrollierte Studie T1 - Optimizing laparoscopic training efficacy by ‘deconstruction into key steps’ - a randomized controlled trial N2 - Hintergrund. Training an Simulatoren ist eine effektive Methode zum Erlernen laparoskopischer Fertigkeiten. Dennoch besteht weiterhin die Notwendigkeit, Lehrmethoden zu optimieren, um praktischen Übungsaufwand zu reduzieren. In dieser Studie wurde die Auswirkung der mentalen Übung "deconstruction into key steps" (DIKS) auf die für den Erwerb laparoskopischer Fertigkeiten benötigte Zeit untersucht. Methoden. Medizinstudierende des 10. Fachsemesters nahmen an einem Laparoskopiekurs teil und wurden in zwei Gruppen randomisiert. Dabei wurde in der Experimentalgruppe (EG) eine Verkürzung der praktischen Übungszeit um 58% im Vergleich zur KG zu Gunsten des mentalen Trainings DIKS untersucht. Die laparoskopischen Eingangsfertigkeiten wurden an Simulatoren getestet (t0). Anschließend wurde der Lernerfolg in einer zweiten Prüfung kontrolliert (t1). Nach neun Tagen erfolgte eine dritte Prüfung (t2). Alle Messzeitpunkte wurden per Videomittschnitt nach validierten Kriterien bewertet. Potenzielle Prädiktoren wurden mit Hilfe eines Fragebogens standardisiert erhoben. Ergebnisse. Sowohl die EG (n=58) als auch die KG (n=58) wiesen einen signifikanten Lernzuwachs auf (p<0,001). Es zeichnete sich jedoch ein signifikanter Unterschied im Lernzuwachs in bestimmten Zeitabschnitten ab. Die KG zeigte einen signifikant höheren Lernzuwachs von t0-t1. Nach einer Woche wurde der Vorsprung der KG bei einem signifikant besseren Lernzuwachs der EG im zweiten Abschnitt egalisiert. Motivierte sowie geschickte Studierende zeigten eine signifikant bessere Leistung in Qualität und Quantität. Männern war es möglich eine signifikant bessere Leistung in Qualität und Quantität zu erzielen. Schlussfolgerung. Während initial ein verlängertes praktisches Üben zu einer unmittelbaren Leistungssteigerung führte, wurde durch die zusätzliche mentale Übung ’DIKS‘ bei gleichzeitig verkürzter praktischer Übungszeit ein gleichwertiges Ergebnis erreicht. N2 - Background. Simulator training is an effective means of acquiring laparoscopic skills, but there remains a need to optimize teaching methods to reduce learning times. This study aimed to evaluate the effect of the mental exercise ‘deconstruction into key steps’ (DIKS) on the time needed to acquire laparoscopic skills. Methods. Undergraduate medical students were randomized into two groups during a structured laparoscopic training course. The intervention group (IG) was trained using the DIKS approach, while the control group (CG) underwent the standard course. The laparoscopic performance of all participants was video-recorded at baseline (t0), after the first session (t1), and nine days later after the second session (t2). Videos were assessed by two double-blinded raters. Potential covariates of students (gender, age, prior laparoscopic experience, self-assessed motivation, and dexterity) were evaluated by using a questionnaire. Results. Both the IG (n=58) and the CG (n=58) had improved performance after the training course (p<0.001), but with notable differences in specific time-points. Whereas the CG showed a significantly higher learning gain from t0 – t1 (p<0.05), the IG outperformed the CG from t1 -t2, (p<0.05). High motivation and self-assessed dexterity positively influenced participants’ performance. Male participants demonstrated significantly higher overall performance. DIKS shortened practical exercise time by 58%. Conclusion. DIKS can reduce the time required for practical training on a simulator in untrained participants. Dexterity, motivation, and gender influence performance in laparoscopic training and should be considered in further training on real patients. KW - Laparoskopie KW - Lerntechnik KW - laparoscopic skills KW - teaching methods KW - deconstruction into key steps KW - laparoscopic course KW - Lehrmethoden KW - Laparoskopietraining KW - Basisfertigkeiten Laparoskopie Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-271869 ER - TY - THES A1 - Balonov, Ilja T1 - Untersuchung des Metaboloms von Patienten mit Adipositas III° vor und nach chirurgischer bzw. konservativer Therapie (Würzburg Adipositas Studie) sowie im Tiermodell T1 - Investigation of the metabolome in patients with obesity III° before and after surgical or conservative therapy (Würzburg Adipositas Studie) and in the rodent model N2 - Die Auswirkungen der chirurgischen und konservativen Adipositastherapie auf das Metabolom sind bisher nicht eindeutig geklärt. Der Veränderung bestimmter Metaboliten, darunter den verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) und den langkettigen Phosphatidylcholinen (PC) bzw. Lecithinen, wird eine tragende Rolle im Zucker- und Fettstoffwechsel zugesprochen. Eine Erhebung von metabolomischen Profilen und deren funktionelle Aufteilung in Aminosäuren- und Lipidprofile bietet eine neue Möglichkeit zur Charakterisierung des Stoffwechsels. Im Vergleich zu der konservativen Therapie wurde nach der RYGB Operation ein signifikanter Anstieg der Lecithine sowie ein signifikanter Abfall der BCAA festgestellt, welche als mögliche Biomarker des Zucker- und Fettstoffwechsels gezeigt wurden. In Zusammenschau der Ergebnisse kann angenommen werden, dass die chirurgische Therapie der konservativen Therapie, wie sie in der WAS durchgeführt wurde, im Hinblick auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung des Zucker- und Fettstoffwechsels überlegen ist. Die Erhebung des Metaboloms bietet eine neue Möglichkeit Unterschiede im Stoffwechsel nach Adipositastherapie abzubilden und Metaboliten zu identifizieren, welche mit dem Zucker- und Fettstoffwechsel assoziiert sind. N2 - The effects of surgical and conservative obesity therapy on the metabolome have not been clearly elucidated. Alteration of certain metabolites, including branched-chain amino acids (BCAA) and long-chain phosphatidylcholines (PC) and lecithins, respectively, is thought to play a supporting role in sugar and lipid metabolism. A survey of metabolomic profiles and their functional partitioning into amino acid and lipid profiles offers a new way to characterize metabolism. Compared to conservative therapy, a significant increase in lecithins as well as a significant decrease in BCAA were found after RYGB surgery, which were shown to be possible biomarkers of sugar and lipid metabolism. In synopsis of the results, it can be assumed that surgical therapy is superior to conservative therapy, as performed in WAS, in terms of weight loss and improvement of sugar and lipid metabolism. The metabolome survey provides a new opportunity to map differences in metabolism after obesity therapy and to identify metabolites associated with sugar and lipid metabolism. KW - Adipositas KW - Metabolom KW - Metabolome KW - Metabolomics KW - Obesity KW - Endocrinology KW - Endokrinologie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-328286 ER - TY - THES A1 - Nirchal, Naveen Kumar T1 - Mechanistische Regulierung des gastroösophagealen Übergangs und die Rolle der Retinsäure bei der Entwicklung des Barrett-Ösophagus T1 - Mechanistic regulation of gastroesophageal junction and role of retinoic acid in the development of Barrett's esophagus N2 - Der gastroösophageale Übergang (GEJ), der die Region abgrenzt, in der der distale Ösophagus auf die proximale Magenregion trifft, ist bekannt für die Entwicklung pathologischer Zustände, wie Metaplasie und Adenokarzinom des Ösophagus (EAC). Es ist wichtig, die Mechanismen der Entwicklungsstadien zu verstehen, die zu EAC führen, da die Inzidenzrate von EAC in den letzten 4 Jahrzehnten um das 7-fache gestiegen ist und die Gesamtüberlebensrate von 5 Jahren 18,4 % beträgt. In den meisten Fällenwird die Diagnose im fortgeschrittenen Stadium ohne vorherige Symptome erstellt. Der Hauptvorläufer für die Entwicklung von EAC ist eine prämaligne Vorstufe namens Barrett-Ösophagus (BE). BE ist der metaplastische Zustand, bei dem das mehrschichtige Plattenepithel des nativen Ösophagus durch ein spezialisiertes einschichtiges Säulenepithel ersetzt wird, das die molekularen Eigenschaften des Magen- sowie des Darmepithels aufweist. Zu den wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung von BE gehören die chronische gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD), eine veränderte Mikrobiota und veränderte Retinsäure-Signalwege (RA). Es ist unklar, welche Zelle der Ursprung für BE ist, da es keine eindeutigen Beweisen für den Prozess der BE-Initiation gibt. In dieser Arbeit habe ich untersucht, wie die GEJ-Homöostase in gesundem Gewebe durch stammzellregulatorische Morphogene aufrechterhalten wird, welche Rolle der Vitamin-A (RA-Signalübertragung) spieltund wie ihre Veränderung zur BE-Entwicklung beiträgt. Im ersten Teil meiner Dissertation habe ich anhand von Einzelmolekül-RNA in situ-Hybridisierung und Immunhistochemie eindeutig das Vorhandensein von zwei Arten von Epithelzellen nachweisen können, dem Plattenepithel in der Speiseröhre und dem Säulenepithel imMagenbereich des GEJ. Mittels Abstammungsanalysen im Mausmodell konnte ich zeigen, dass die Epithelzellen des Ösophagus und des Magens von zwei verschiedenen epithelialen Stammzelllinien imGEJ abstammen. Die Grenze zwischen Plattenepithel und Säulenepithelzellen im SCJ des GEJ wirddurch gegensätzliche Wnt-Mikroumgebungen streng reguliert. Plattenepithelstammzellen des Ösophagus werden durch das Wnt-hemmende Mikroumgebungssignal aufrechterhalten, während Magensäulenepithelzellen durch das Wnt-aktivierende Signal aus dem Stromakompartiment erhalten werden. Ich habe die in vivo Erhaltung der Epithelstammzellen des GEJ mit Hilfe eines in vitro Epithel-3D-Organoidkulturmodells rekonstruiert. Das Wachstum und die Vermehrung von Magensäulenepithel-Organoiden hängen von Wnt-Wachstumsfaktoren ab, während das Wachstum von Plattenepithel-Organoiden von Wnt-defizienten Kulturbedingungen abhängt. Darüber hinaus zeigte die Einzelzell-RNA-Sequenzanalyse (scRNA-seq) der aus Organoiden gewonnenenEpithelzellen, dass der nicht-kanonische Wnt/ planar cell polarity (PCP) Signalweg an der Regulierung der Plattenepithelzellen beteiligt ist. Im Gegensatz dazu werden säulenförmige Magenepithelzellen durch den kanonischen Wnt/beta-Catenin- und den nicht-kanonischen Wnt/Ca2+-Weg reguliert. Meine Daten zeigen, dass die SCJ-Epithelzellen, die am GEJ verschmelzen, durch entgegengesetzte stromale Wnt-Faktoren und unterschiedliche Wnt-Weg-Signalee in den Epithelzellen reguliert werden. Im zweiten Teil der Dissertation untersuchte ich die Rolle der bioaktiven Vitamin A Verbindung RA auf Ösophagus- und Magenepithelstammzellen. Die In-vitro-Behandlung von epithelialen Organoiden der Speiseröhre und des Magens mitRA oder seinem pharmakologischen Inhibitors BMS 493 zeigte, dass jeder Zelltyp unterschiedlich reguliert wurde. Ich beobachtete, dass eine verstärkte RA die Differenzierung von Stammzellen und den Verlust der Schichtung förderte, während die RA-Hemmung zu einer verstärkten Stammzellbildung und Regeneration im mehrschichtigen Epithel der Speiseröhre führte. Im Gegensatz zur Speiseröhre ist der RA-Signalweg in Magen-Organoiden aktiv, und die Hemmung von RA hat ein reduziertes Wachstum von Magen-Organoiden. Globale transkriptomische Daten und scRNA-seq-Daten zeigten, dass derRA-Signalweg einen Ruhephänotyp in den Ösophaguszellen induziert. Dagegen führt das Fehlen von RA in Magenepithelzellen zur Expression von Genen, die mit BE assoziiert sind. Daher isteine räumlich definierte Regulation der Wnt- und Retinsäure-Signalgebung amGEJ entscheidend für eine gesunde Homöostase, und ihre Störung führt zur Entwicklung von Krankheiten. N2 - Gastroesophageal junction (GEJ), demarcating the region where the distal esophagus meets with the proximal stomach region, is known for developing pathological conditions, including metaplasia and esophageal adenocarcinoma (EAC). It is essential to understand the mechanisms of developmental stages which lead to EAC since the incidence rate of EAC increased over 7-fold during the past four decades, and the overall five years survival rate is 18.4%. In most cases, patients are diagnosed in the advanced stage without prior symptoms. The main precursor for the development of EAC is a pre-malignant condition called Barrett's esophagus (BE). BE is the metaplastic condition where the multilayered squamous epithelium of the native esophagus is replaced by specialized single-layered columnar epithelium, which shows the molecular characteristics of the gastric as well as intestinal epithelium. The main risk factors for BE development include chronic gastro-esophageal acid reflux disease (GERD), altered microbiota, and altered retinoic acid signaling (RA). The cell of origin of BE is under debate due to a lack of clear evidence demonstrating the process of BE initiation. Here, I investigated how GEJ homeostasis is maintained in healthy tissue by stem cell regulatory morphogens, the role of vitamin A (RA signaling), and how its alteration contributes to BE development. In the first part of my thesis, I showed the presence of two types of epithelial cells, the squamous type in the esophagus and the columnar type in the stomach region in the GEJ, using single-molecule RNA in situ hybridization (smRNA-ISH) and immunohistochemistry. Employing lineage tracing in the mouse model, I have demonstrated that the esophageal epithelial and stomach epithelial cells derived from two distinct epithelial stem cell lineages in the GEJ. The border between squamous and columnar epithelial cells in the Squamo-columnar junction (SCJ) of GEJ is regulated by opposing Wnt microenvironments. The regeneration of stomach columnar epithelial stem cells is maintained by Wnt activating signal from the stromal compartment while squamous epithelial stem cells of the esophagus are maintained by the Wnt inhibitory signals. I recapitulated the in vivo GEJ epithelial stem cell maintenance by using in vitro epithelial 3D organoid culture model. The growth and propagation of stomach columnar epithelial organoids depend on Wnt growth factors, while squamous epithelial organoids' development needs Wnt-deficient culture conditions. Further, single-cell RNA sequence (scRNA-seq) analysis of organoid-derived epithelial cells revealed the non-canonical Wnt/ planar cell polarity (PCP) pathway involvement in regulating the squamous epithelial cells. In contrast, columnar stomach epithelial cells are regulated by the canonical Wnt/ beta-catenin and non-canonical Wnt/Ca2+ pathways. My data indicate that the SCJ epithelial cells that merge at the GEJ are regulated by opposing stromal Wnt factors and distinct Wnt pathway signaling in the epithelial cells. In the second part of the thesis, I investigated the role of Vitamin A-derived bioactive compound RA on esophageal and stomach epithelial stem cells. In vitro treatment of esophageal and stomach, epithelial organoids with RA or its pharmacological inhibitor BMS 493 revealed that each cell type was regulated distinctly. I observed that enhanced RA promoted esophageal stem cell differentiation and loss of stratification, while RA inhibition led to enhanced stemness and regeneration of the esophagus stratified epithelium. As opposed to the esophagus, RA signaling is active in the stomach organoids, and inhibition of RA reduces the growth of stomach organoids. Global transcriptomic data and scRNA-seq data revealed that RA signaling induces dormancy phenotype in the esophageal cells. In contrast, the absence of RA in stomach epithelial cells induces the expression of genes associated with BE. Thus, spatially defined regulation of Wnt and RA signaling at GEJ is critical for healthy homeostasis, and its perturbation leads to disease development. KW - Retinoesäure KW - Esophageal adenocarcinoma KW - Intestinal metaplasia KW - Epithelial lineage KW - Organoid KW - Retinoic acid KW - Gastroesophageal reflux KW - Endobrachyösophagus KW - Esophageal disease Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-311556 ER -