TY - THES A1 - Omert, Leilah Marie-Luise T1 - Einfluss systemischer Therapie auf die funktionelle Bildgebung des Multiplen Myeloms T1 - Influence of systemic therapy on functional imaging of Multiple Myeloma N2 - Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne hämatologische Erkrankung, die trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch eine schlechte Prognose hat. Bisher ist es nicht möglich, mit einem bildgebenden Verfahren alle Fragen der Diagnostik, der Stadieneinteilung, des Therapiemonitorings und der Evaluation der Prognose des Multiplen Myeloms zu klären. Da es sich beim Multiplen Myelom aber um eine stark heterogene Erkrankung handelt, die eine frühzeitige individuelle Therapie erfordert, ist es unbedingt nötig Verfahren zu entwickeln, die eine spezifische Charakterisierung der Erkrankung bei jedem einzelnen Patienten ermöglichen. In der vorliegenden Arbeit wurden die MM-Zelllinien INA-6, MM.1S und OPM-2 mit dem Proteasominhibitor MLN9708 behandelt. Behandelte und unbehandelte Zellen wurden mit dem Standardtracer 2-[18F]-Fluoro-2-Desoxy-D-Glukose (18F-FDG) oder dem in der Anwendung beim Multiplen Myelom neuen Aminosäuretracer [11C]-Methionin (11C-MET) inkubiert und die Aufnahme der Tracer zu bestimmten Zeitpunkten gemessen. Des Weiteren wurde die Ausprägung biologischer Merkmale der MM-Pathogenese bei behandelten und unbehandelten Zellen untersucht. Anschließend wurde ermittelt, ob ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Traceraufnahme und der Ausprägung biologischer Merkmale der MM-Pathogenese bei behandelten und unbehandelten Zellen besteht. Hierdurch soll geklärt werden, ob 11C-MET besser zur Diagnostik, dem Therapiemonitoring und der Evaluation der Prognose des Multiplen Myeloms geeignet ist als der Standardtracer 18F-FDG. Es zeigte sich eine signifikant höhere 11C-MET-Aufnahme sowohl unbehandelter als auch behandelter Zellen im Vergleich zu 18F-FDG. Außerdem war eine Unterscheidung zwischen behandelten und unbehandelten Zellen mit 11C-MET besser möglich als mit 18F-FDG. Zwischen Traceraufnahme und biologischen Merkmalen der MM-Pathogenese, wie Proliferation, Expression von intrazellulären Leichtketten, CXCR4 und CD138, ergaben sich für behandelte und unbehandelte Zellen variable Zusammenhänge. Die Ergebnisse legen nahe, dass 11C-MET besser zur Diagnostik und zum Therapiemonitoring des Multiplen Myeloms geeignet ist als der Standardtracer 18F-FDG. Ob 11C-MET auch zur Stadieneinteilung und zur Evaluation der Prognose des Multiplen Myeloms besser geeignet ist als 18F-FDG, muss in weiteren Studien untersucht werden. N2 - Despite new therapies Multiple Myeloma (MM) remains a hematologic malignancy with poor prognosis. Because of marked disease heterogeneity outcomes are extremely variable. The role of functional imaging, such as positron emission tomography for diagnosis, therapy monitoring, staging and prognostication is being investigated for a few years. This study evaluated the radiotracers 11C-Methionine (paraprotein-biosynthesis) and 18F-FDG (glucose-utilization) for diagnosis, therapy monitoring, staging and outcome prediction of MM. Influence of proteasome-inhibitor MLN9708 (Ixazomib) on radiotracer-uptake of different MM cell-lines was analyzed and related to tumor-biology. Both untreated and treated MM cells significantly took up more 11C-Methionine than 18F-FDG. Discrimination of treated and untreated cells was only possible with 11C-Methionine. Correlations between tracer uptake and tumor biology were variable for both tracers. These results suggest that 11C-Methionine is superior to 18F-FDG in diagnosis and therapy monitoring of MM. The suitability of 11C-Methionine for staging and prognostication has to be evaluated in further studies. KW - Multiples Myelom KW - Bildgebung KW - PET Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154793 ER - TY - THES A1 - Pohlmann, Sabrina T1 - Analysen zur zellulären Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation T1 - Analysis to cellular Immunreconstitution after allogenic Stemm Cell Transplantation N2 - Für viele hämatopoetische Erkrankungen, wie Lymphome oder Leukämien, stellt die allogene Stammzelltransplantation auch heute noch die einzige Heilungschance dar. Dabei ist der Wiederaufbau des Immunsystems nach der Transplantation von essentieller Bedeutung für das Überleben der Patienten. In dieser Arbeit wurden 27 Patienten nach allogener Stammzelltransplantation an vier definierten Messzeitpunkten (Tag 30, 60, 90 und 120 nach Transplantation) auf ihre Immunrekonstitution hin untersucht und die dabei erhobenen Daten auf gemeinsame Verläufe und eine mögliche Korrelation zur Klinik der Patienten untersucht. Die Zellen wurden dabei anhand ihrer Oberflächenmarker gefärbt und mittels Durchflusszytometrie gemessen. Um spezifische T-Zellen zu detektieren, wurden die Zellen zusätzlich vor dem Färben über Nacht mit spezifischen Peptiden stimuliert und dann ihre IFNgamma – Produktion gemessen. Zur Messung der Tregs wurde ein spezielles Kit zur Färbung des Markers Foxp3 verwendet. Es zeigte sich dabei, dass die NK-Zellen die „erste Welle“ der Immunrekonstitution darstellen, die T-Zellen erholen sich dagegen erst später als eine Art „zweite Welle“. CD8+ zytotoxische T-Zellen sind bei den Patienten gegenüber CD4+ T – Helferzellen über den gesamten Beobachtungszeitraum hinweg dominant, genau umgekehrt zu Gesunden. Die B-Zellen stellten konstant die niedrigste und sich am langsamsten regenerierende Population dar, bei kleineren untersuchten Zellpopulationen war kein einheitlicher Verlauf erkennbar. Diese Daten zeigen, dass das angeborene Immunsystem im Zeitraum nach Transplantation den Hauptschutz für die Patienten bietet, während sich das adaptive Immunsystem in seiner Größe und Funktionsfähigkeit erst über eine sehr viel längere Zeit hinweg erholt und erst später wieder die Hauptschutzfunktion für den Organismus übernehmen kann. Gängige Beschreibungen von T – Zellsubpopulationen, den central und effector memory T-Zellen nach Sallusto und Rezvani, die in der Literatur gleichbedeutend verwendet werden, lassen sich in einem Kollektiv mit stammzelltransplantierten Patienten nicht zur Deckung bringen. Bei der Rekonstitution von spezifischen T-Zellen konnten im Beobachtungszeitraum von 120 Tagen keine Antworten auf die Stimulation mit tumorspezifischen Peptiden gezeigt werden, eine Reaktion auf die Stimulation mit CMV – Peptiden war bei fünf Patienten zu erkennen, wobei dies nur bei Patienten der Fall war, die einen CMV positiven Stammzellspender aufwiesen, was als Voraussetzung für eine schnelle CMV spezifische T-Zellimmunrekonstitution anzusehen ist. Deshalb sollte zukünftig noch stärker auf die Auswahl der Stammzellspender bei der allogenen Stammzelltransplantation geachtet werden, um den Empfängern möglichst optimale Voraussetzungen für eine schnelle T – Zellrekonstitution und so einen möglichenen Schutz gegen eine CMV-Reaktivierung zu bieten. Bei der Rekonstitution der Tregs konnte in diesem Patientenkollektiv keine Korrelation zwischen ihrem Verlauf oder ihrer Anzahl und der Entwicklung einer GvHD oder Infektion gezeigt werden. Diese Tatsache deutet darauf hin, dass die bisher erhobenen Daten, die stets in Kollektiven mit engen Einschlusskriterien und oft ähnlichen Konstellationen was Spender und Empfänger angeht, nicht auf alle Stammzelltransplantationspatienten und Spender übertragbar sind. Es sollte daher zukünftig in größeren repräsentativen Kollektiven eine erneute Untersuchung der regulatorischen T-Zellen erfolgen. Auch zukünftig wird die Immunrekonstitution nach Stammzelltransplantation Gegenstand vieler Studien bleiben, um so die Voraussetzungen für und das Outcome nach der Transplantation für die Patienten ständig zu verbessern. In der vorgelegten Arbeit konnte gezeigt werden, dass die bisher in der Literatur erhobenen Ergebnisse auf ein heterogenes Fremdspenderkollektiv ohne spezielle Einschlusskriterien, wie es also der Situation im klinischen Alltag am nächsten kommt, nicht übertragbar sind, sondern sich vielmehr wesentliche Unterschiede ergeben. Es sollte daher in zukünftigen Untersuchungen ein Augenmerk auf die Verwendung repräsentativerer Kollektive für die klinische Realität geachtet werden. N2 - Analysis to cellular Immunreconstitution after allogenic Stemm Cell Transplantation KW - Stammzelltransplantation KW - Immunrekonstitution KW - allogene Stammzelltransplantation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130695 ER -