TY  - THES
A1  - Otto, Isabel
T1  - Charakterisierung von weiblichen Claudin-12 knock-out Mäusen
T1  - Characterization of female Claudin-12 knock-out mice
N2  - Die wichtigsten Barrieren des peripheren Nerven sind die Myelin-Barriere und die Blut-Nerven-Schranke. Sie übernehmen eine bedeutende Aufgabe beim Schutz des Nerven vor externen Einflüssen, dem Bewahren der nervalen Homöostase und der Aufrechterhaltung der Nervenleitungsgeschwindigkeit. Eine Öffnung der peripheren Barriere wird oft mit neuropathischen Schmerzen assoziiert. Im Rahmen dieser Dissertation habe ich mittels Immunfluoreszenzfärbung, Permeabilitätstest, Western Blot und Polymerase-Kettenreaktion die Barrierefunktion des peripheren Nervensystems bei weiblichen Cldn12-KO Mäusen untersucht. Sowohl bei den WT Mäusen als auch bei den Cldn12-KO Mäusen konnte eine intakte Barrierefunktion des peripheren Nerven nachgewiesen werden.
N2  - The most important barriers of the peripheral nerve are the myelin-barrier and the blood-nerve-barrier. They play an important role in protecting the nerve from external influences, maintaining nerve homeostasis and nerve conduction speed. Opening the peripheral barrier is often associated with neuropathic pain. In this thesis I examined the barrier function of the peripheral nervous system in female Cldn12-KO mice using immunofluorescence staining, permeability test, western blot, and polymerase chain reaction. An intact barrier function of the peripheral nerve could be demonstrated in both the WT mice and the Cldn12-KO mice.
KW  - Tight junction
KW  - Claudine <Biologie>
KW  - Blut-Nerven-Schranke
KW  - Myelin-Barriere
KW  - Claudin-12
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207656
ER  - 
TY  - THES
A1  - Vollmer, Tina Alexandra
T1  - Die Untersuchung innerklinischer Herz-Kreislaufstillstände mit Gebrauch eines AED am Beispiel eines Universitätsklinikums - eine retrospektive Beobachtungsstudie
T1  - The investigation of in-hospital cardiovascular arrest events with the use of Automated External Defibrillators on the example of a University Hospital - a retrospective observational study
N2  - Hintergrund: Patienten, die einen Herz-Kreislaufstillstand erleiden haben eine geringere Überlebensrate wenn Reanimationsmaßnahmen nicht suffizient durchgeführt werden. Innerhalb einer Klinik sind die Ersthelfer meistens Mitarbeiter der Pflege, die nur über geringe Kenntnisse in der Herzrhythmusanalyse verfügen. In solchen Fällen kann ein Automatischer Externer Defibrillator (AED) hilfreich sein um die Durchführung der Reanimationsmaßnahmen zu verbessern. Aus diesem Grund wurde im Jahr 2007 das AED-Programm am Universitätsklinikum Würzburg (Deutschland) eingeführt.
Ziel dieser Studie war die Auswirkungen der Automatischen Externen Defibrillatoren auf die innerklinischen Herz-Kreislaufstillstände und die Reanimationsmaßnahmen zu untersuchen.

Methodik: Die Datenerfassung erfolgte im Rahmen von Qualitätssicherungsmaßnahmen am Universitätsklinikum Würzburg. Daten zur Thoraxkompressionstiefe (CCD), Thoraxkompressionsfrequenz (CCR) und zur No-Flow-Fraktion (NFF), zum Zeitintervall vom Einschalten des AED bis zur ersten Thoraxkompression (TtC), zum Zeitintervall vom Einschalten des AED bis zur ersten Schockabgabe (TtS) und zum Zeitintervall nach Schockabgabe bis zum Beginn der Thoraxkompression (TtCS) wurden mit Hilfe der aufgezeichneten Daten des AED ausgewertet. Ein Fragebogen wurde von den Ersthelfern ausgefüllt.

Ergebnisse: Zwischen 2010 und 2012 wurden insgesamt 359 innerklinische Notrufe registriert. Davon waren 53 Herz-Kreislaufstillstände mit Gebrauch eines AED, in 46 Fällen waren vollständige Datensätze vorhanden. Die mittlere CCD lag bei 5,5 +/- 1 cm, die mittlere CCR betrug 107 +/- 11/min. Die NFF lag bei 41%.
Die TtC lag bei 34 (32-52) Sekunden (Median und IQR), die TtS betrug 30 (28-32) Sekunden (Median und IQR) und die TtCS lag bei 4 (3-6) Sekunden (Median und IQR).  
21 Patienten (45%) erreichten einen ROSC, 8 Patienten (17%) verstarben vor Ort und 17 Patienten (37%) wurden unter laufender Reanimation auf eine Intensivstation (ITS) verlegt. 

Zusammenfassung: Sowohl die TtC als auch die TtS verdeutlichen die durch den Anwender verursachte Zeitverzögerung. Diese Zeitintervalle können erheblich verkürzt werden sofern der Anwender die Sprachanweisungen des AED unterbricht und die Paddles direkt auf dem Thorax des Patienten anbringt. Der AED schaltet unmittelbar in den Analysemodus. 
Häufige Schulungen der Mitarbeiter und regelmäßig angepasste Schulungsinhalte sind notwendig um den Umgang mit dem AED und somit die Reanimationsmaßnahmen zu verbessern.
N2  - Background: Patients who suffer from cardiovascular arrest have a lower survival rate if the resuscitation performance is poor. First responders in the in-hospital setting are usually nursing staff who have only little knowledge of cardiac rhythm analysis.
In these cases an Automated External Defibrillator (AED) may be useful to improve the resuscitation performance. For this reason an AED-program was started at the Wuerzburg University Hospital (Germany) in 2007.
The purpose of this study was to examine the impact of Automated External Defibrillators on the implementation of resuscitation performance.

Methods: The data was collected as part of the quality management of the Wuerzburg University Hospital. To record the quality of the resuscitation performance the chest compression depth (CCD), chest compression rate (CCR), the no flow fraction (NFF), the time interval from starting the AED to the first compression (TtC), time interval from starting the AED to the first shock (TtS) an the post shock pause (TtCS) were analysed by AED recorded data. A questionnaire was completed by the first responders.

Results: From 2010 and 2012 a total of 359 in-hospital emergency calls were recorded. Of these 53 were cardiac arrest with the use of an AED. Full records were available in 46 cases.
The CCD was 5.5 +/- 1 cm, the CCR was 107 +/- 11/min. The no flow fraction (NFF) was charged as 41%. The TtC was 34 (32-52) seconds (median and IQR), the TtS was 30 (28-32) seconds (median and IQR) and the TtCS was 4 (3-6) seconds (median and IQR).
21 patients  (45%) achieved ROSC, 8 patients (17%) died on scene and 17 patients (37%) were transferred to an Intensive Care Unit (ICU) under ongoing resuscitation.

Conclusion: Both TtC and TtS showed the time loss caused by the AED-user. These time intervals can be considerably shortened if the user interrupts the voice prompts given by the AED by placing the electrode-paddles directly on the patient’s thorax. The AED then immediately switches to the analysing mode. Frequent training and adapted training contents are necessary to improve the handling of the AED and the resuscitation performance.
KW  - Automatischer Externer Defibrillator
KW  - Automated External Defibrillators
KW  - innerklinischer Herz-Kreislaufstillstand
KW  - Reanimation
KW  - Thoraxkompressionsfrequenz
KW  - In-hospital cardiac arrest
KW  - Chest-Compression rate
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167703
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kirchner, Juliane
T1  - Die Veränderungen der Tight Junction-Proteine der Blut-Rückenmarkschranke in einem neuropathischen Schmerzmodell bei Ratten
T1  - Tight junction proteins in the blood-spinal cord barrier in neuropathic pain
N2  - Neuropathische Schmerzen treten in der klinischen Praxis häufig auf und
beeinträchtigen in hohem Maße die Lebensqualität der Patienten. Bedingt durch eine
Schädigung somatosensorischer Nervenstrukturen im peripheren oder zentralen
Nervensystem ist der Schmerz meist durch eine Allodynie, Hyperalgesie oder
einschießende Schmerzen charakterisiert. Diese Symptome lassen sich durch
gängige Schmerzmittel kaum lindern. In jüngerer Zeit rückte die Blut-Rückenmarkschranke immer mehr in den Fokus verschiedener Untersuchungen, da auch
einige nicht-schmerzhafte Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose und Amyotrophe
Lateralsklerose) zur Veränderung dieser Barriere mit folgender Permeabilitätserhöhung
durch reduzierte Tight Junction-Protein-Expression führen. Die Blut-
Rückenmarkschranke dichtet Gefäße des Rückenmarks ab und verhindert das
Eindringen toxischer oder proanalgetischer Mediatoren in das zentrale Nervensystem.
Dafür ist die Funktion der Tight Junction-Proteine zur Aufrechterhaltung dieser Barriere
essentiell. Dennoch konnte die Rolle der Blut-Rückenmarkschranke bei Neuropathie
noch nicht vollständig erörtert werden. Die Untersuchungen meiner Arbeitsgruppe
konnten bereits zeigen, dass eine lockere Ligatur des N. ischiadicus bei Ratten (CCI;
chronic constriction injury) zur Entwicklung einer thermischen und mechanischen
Hyperalgesie sowie eingeschränkten motorischen Funktionen führt. Zudem konnte
eine Störung der Blut-Rückenmarkschranke nach einer CCI nachgewiesen werden, da
es Tracern unterschiedlicher molekularer Größe möglich war das Rückenmark zu
penetrieren. Daher sollte im Rahmen dieser Dissertation untersucht werden, inwieweit
es zu einer Veränderung unterschiedlicher Tight Junction-Proteine nach peripherer
Nervenverletzung (CCI) kommt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass eine CCI zu einer
Herabregulation der mRNA-Expression von Claudin-1, Claudin-19, Tricellulin und
Occludin im Rückenmark führt, wobei diese Veränderungen insbesondere 7 und 14 d
nach der CCI auftraten. Die membranäre Expression dieser Proteine im Rückenmark
blieb bis auf Occludin unverändert, das 7 d nach der CCI signifikant reduziert war. Am
deutlichsten waren jedoch Claudin-5 und ZO-1 verändert. Folglich vermindert eine CCI
signifikant die Claudin-5-mRNA sowie die Immunreaktivität in isolierten Kapillaren des
Rückenmarks. Das Ankerprotein ZO-1 war sogar auf allen Ebenen, also in der Genals
auch Proteinexpression, und darüber hinaus in den Rückenmarkskapillaren
signifikant reduziert.

Die Interpretation dieser Ergebnisse legt nahe, dass ZO-1, und zum Teil auch
Claudin-5, für die gestörte Blut-Rückenmarkschranke verantwortlich sind und die
anderen untersuchten Proteine vermutlich nur eine untergeordnete Rolle spielen. Die
Bedeutung der Tight Junction-Proteine in der Blut-Rückenmarkschranke konnte somit
weiter untermauert werden. In zukünftigen Untersuchungen wäre es wichtig den
Signalweg, der zur Veränderung der Tight Junction-Proteine führt sowie die
subzelluläre Lokalisation zu untersuchen, um Möglichkeiten zum Wiederverschluss
der Barriere zu finden. Somit könnten Therapien zur Aufrechterhaltung der Blut-
Rückenmarkhomöostase den neuropathischen Schmerz unter Umständen kausal, und
nicht nur symptomatisch, behandelbar machen.
N2  - Chronic neuropathic pain is common in clinical practice and it greatly impairs the
quality of life of patients. Due to a lesion or disease of the peripheral or central nervous system neuropathic pain is characterized by allodynia, hyperalgesia and spontaneous
pain. The treatment of neuropathic pain remains a challenge since conventional pain
treatment is not effective in alleviating most types of neuropathic pain. Lately a lot of
research has focussed on the function of the blood-spinal cord barrier (BSCB) since
some non-painful diseases (e.g. multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis)
compromise the barrier and lead to reduced tight junction protein expression. The
BSCB prevents leakage of molecules such as pronociceptive and toxic mediators into
the spinal cord. Tight junction proteins are essential in maintaining this barrier by
restricting the paracellular diffusion pathway. Nevertheless, the pathophysiology of
neuropathic pain is not completely understood. Recently, this scientific work group
observed that rats with a loose ligation of the sciatic nerve (CCI) developed thermal
and mechanical hypersensitivity and reduced motor performance. The BSCB became
permeable for small and large tracers indicating a breakdown of the barrier. This study
was therefore designed to explore selected tight junction proteins after nerve injury
using CCI. The mRNA expression of claudin-1, claudin-19, tricellulin and occludin was
significantly reduced at 7 and 14 days after CCI. No alteration in protein expression
was observed at any chosen time point except for occludin which was significantly
decreased 7 days after CCI. In addition, CCI leads to a reduction of tight junction
proteins most pronounced for claudin-5 an ZO-1. Claudin-5 mRNA expression and
immunoreactivity in spinal cord capillaries is significantly reduced after CCI. The
anchor protein ZO-1 is even downregulated at mRNA and protein levels in the whole
lumbar spinal cord as well as in the spinal cord capillaries. In conclusion, this research
shows that ZO-1 and in part claudin-5 are necessary for maintaining the BSCB while
other tight junction proteins possibly play a minor role for the tightness of the barrier.
These results further emphasize the importance of tight junction proteins in the BSCB.
In future research the signaling pathway and regulation of these tight junction proteins
should be explored as barrier sealing could be a possibility for pain relief in the future.
KW  - Tight junction
KW  - Neuralgie
KW  - Blut-Rückenmarkschranke
KW  - Neuropathischer Schmerz
Y1  - 2021
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222634
ER  - 
TY  - THES
A1  - Leopold, Natalia
T1  - Einfluss der peripheren Entzündung auf die Permeabilität des Perineuriums im \({N.}\) \(ischiadicus\) sowie auf das lokale Hinterpfotengewebe im FCA-Entzündungsmodell
T1  - Influence of a peripheral inflammation on the permeability of the perineurium in the sciatic nerve as well as on the local hind paw tissue in the FCA inflammation model
N2  - In früheren Studien wurde gezeigt, dass durch eine mit FCA-induzierte Pfotenentzündung die Permeabilität für hydrophile Analgetika der kleinen Nerven am Entzündungsort zunimmt. In der vorliegenden Arbeit wurden spezifische Veränderungen von Barriereproteinen des Perineuriums und der Schwannschen Zellen und ihren Regulatoren nach intraplantarer Injektion von FCA lokal in die Hinterpfote und proximal am N. ischiadicus untersucht. Aus früheren Studien ist bekannt, dass vor allem Claudin-1 das Perineurium abdichtet. Daher konzentrierte sich die Arbeit auf Claudin-1 und einen möglichen Einfluss von Claudin-19 aus Schwannschen Zellen. Alle Untersuchungen erfolgten an Wister-Ratten. 
Zwei Stunden bis 96 Stunden nach der FCA-Injektion in die Hinterpfote waren die Expression sowie die Immunreaktivität von Claudin-1 und die Expression von Claudin-19 im ipsilateralen proximalen Ischiasnerv unverändert. Zudem wurde keine Penetration des Farbstoffes EBA in das Endoneurium und in den Ischiasnerv nach ex vivo Applikation nachgewiesen, was auf eine gute Abdichtung des Perineuriums hinweist. In der entzündeten Pfote selbst allerdings nahm die Expression von Claudin-1 und Claudin-19 ab. Parallel dazu kam es zu einer starken Abnahme des Co-Transkriptionsfaktors β-Catenin in der Pfote, aber nicht im Nerven. β-Catenin steuert die Expression von Claudin-1. Die Behandlung mit einem GSK3 β-Inhibitor bremste die Herunterregulation von Claudin-1 24 Stunden nach der intraplantaren Injektion von FCA ins Hinterpfotengewebe und führte zu einem Wiederanstieg der Konzentration.
Daher kann abschließend festgehalten werden, dass eine periphere Entzündung zwar wie erwartet lokal die Barriere öffnet, es aber proximal nicht zu einer Barrierestörung kommt. Dies ist bei der Blut-Hirn-Schranke anders. Diese wird vermutlich über lösliche Faktoren bei Entzündung oder bei Nervenschäden, bei denen sich auch die Barriere im Spinalganglion verändert, durchlässiger.
N2  - Previous studies have shown that FCA-induced paw inflammation increases the permeability to hydrophilic analgesics of the small nerves at the site of inflammation. In the present study, specific changes in barrier proteins of the perineurium and Schwann cells and their regulators were investigated following intra-plantar injection of FCA locally into the hind paw and proximally at the sciatic nerve (N. ischiadicus). It is known from previous studies that primarily claudin-1 seals the perineurium. Therefore, the study focused on claudin-1 and a possible influence of claudin-19 from Schwann cells. All examinations were carried out on Wister rats. 
Two hours to 96 hours after FCA injection into the hind paw, the expression as well as the immunoreactivity of claudin-1 and the expression of claudin-19 in the ipsilateral proximal sciatic nerve were unchanged. In addition, no penetration of the dye EBA intothe endoneurium and sciatic nerve was detected after ex vivo application, indicating a good seal of the perineurium. In the inflamed paw itself, however, the expression of claudin-1 and claudin-19 decreased. In parallel, there was a strong decrease in the co-transcription factor β-catenin in the paw, but not in the nerve. β-catenin controls the expression of claudin-1. Treatment with a GSK3 β inhibitor slowed down the down-regulation of claudin-1 24 hours after intra-plantar injection of FCA into the hind-paw tissue and resulted in a renewed rise in the concentration.
Therefore, it can be concluded that although peripheral inflammation opens the barrier locally, as expected, there is no barrier disruption proximally. This is different for the blood-brain barrier. This probably becomes more permeable via soluble factors in the case of inflammation or nerve damage, in which the barrier in the spinal ganglion also changes.
KW  - perineurium
KW  - claudin 1
KW  - Entzündungsmodell
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322273
ER  - 
TY  - THES
A1  - Popp, Maria Corinna
T1  - Einfluss von neuropathischem Schmerz und dessen Behandlung mit D-4F auf die Expression von Abca1 in Ratten
T1  - Influence of neuropathic pain and its treatment with D-4F on the expression of Abca1 in rats
N2  - D-4F, an ApoA-I mimetic peptide, alleviates mechanical hyperalgesia after administration to rodents suffering from inflammatory and neuropathic pain. D-4F scavenges proalgesic oxidized lipids – as such an anti-inflammatory drug – but also activates ATP-binding cassette transporters (Abca1 and Abcg1) – as such an anti-atherosclerotic drug. Aim of the project was to investigate the impact of neuropathy and its treatment with D-4F on the expression of Abca1/Abcg1 as well as cytokines.
N2  - D-4F, ein ApoA-I-mimetisches Peptid, lindert mechanische Hyperalgesie nach Verabreichung an Nagetiere, die an entzündlichen und neuropathischen Schmerzen leiden. D-4F fängt proalgetische oxidierte Lipide ab – als ein solches entzündungshemmendes Medikament – ​​aktiviert aber auch ATP-bindende Kassettentransporter (Abca1 und Abcg1) – als ein solches anti-atherosklerotisches Medikament. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von Neuropathie und deren Behandlung mit D-4F auf die Expression von Abca1/Abcg1 sowie Zytokinen zu untersuchen.
KW  - ABC-Transporter
KW  - Neuralgie
KW  - D-4F
KW  - Neuropathischer Schmerz
KW  - Cholesterintransporter
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-281502
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kloka, Jan Andreas
T1  - Endogene Lipide als neues Behandlungstarget im TRPA1-vermittelten Entzündungsschmerz
T1  - Endogenous lipids as a new treatment target in TRPA1-mediated inflammatory pain
N2  - For nociceptive wound pain, the transient receptor potential channel(TRP) mediated calcium influx is essential. Reactive oxygen species (ROS) and their downstream oxidation products such as 4-hydroxynonenal activate the ankyrin 1 homologue TRPA1 in vivo and in vitro. The calcium imaging experiments performed in this study were carried out on stably with TRPA1 and TRPV1 transfected HEK-293 cells and spinal dorsal root ganglion neurons to further understand the mechanistic correlations of nociceptive pain development in inflammatory wound pain. 
E06, a monoclonal autoantibody (mAb) against oxidized phosphatidylcholine (OxPC) and D-4F, a mimetic peptide of the structural protein apolipoprotein A-I of high density lipoproteins (HDL) were previously used as a diagnostic tools and novel compounds in atherosclerosis. 
In this study, E06 mAb and D-4F peptide, both, reduced the TRPA1-mediated calcium influx in vitro caused by lipid peroxidation products (OxPL) such as 4-HNE and reactive oxygen species such as H2O2. In addition, we discovered that neither E06 mAb nor D-4F showed a calcium influx-relevant interaction with the Transient Receptor Potential Channel Vanillin 1 (TRPV1) activator capsaicin or the TRPV1 channel itself.
Taken together, E06 mAb and D-4F peptide are two promising substances to reduce inflammatory pain and local pain relief.
N2  - Für nozizeptive Wundschmerzen ist der Transient Receptor Potential Channel (TRP) vermittelte Kalziumeinstrom unerlässlich. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und deren Oxidationsprodukte wie 4-Hydroxynonenal (4-HNE) aktivieren das Ankyrin-1-Homolog TRPA1 in vivo und in vitro. 
Die in dieser Studie durchgeführten Kalzium-Imaging Experimente wurden an stabil mit TRPA1 und TRPV1 transfizierten HEK-293-Zellen und spinalen Hinterwurzelganglien durchgeführt, um die mechanistischen Zusammenhänge der nozizeptiven Schmerzentstehung bei entzündlichen Wundschmerzen besser zu verstehen. 
E06, ein monoklonaler Autoantikörper (mAb) gegen oxidiertes Phosphatidylcholin (OxPC) und D-4F, ein mimetisches Peptid des Strukturproteins Apolipoprotein A-I aus dem high density lipoprotein (HDL), wurden bisher als diagnostischer Marker bei Atherosklerose eingesetzt. 
In den durchgeführten Experimenten reduzierten E06 mAb und D-4F den durch Lipidperoxidationsprodukte (OxPL) wie 4-HNE und reaktive Sauerstoffspezies wie H2O2 verursachten TRPA1-vermittelten Kalziumeinfluss in vitro. 
Darüber hinaus zeigte sich, dass weder E06 mAb noch D-4F eine Kalziumeinstromrelevante Interaktion mit dem Transient Receptor Potential Channel Vanillin 1 (TRPV1)-Aktivator Capsaicin oder dem TRPV1-Kanal aufweisen.
E06 mAb und ApoA-I mimetisches Peptid D-4F erscheinen deshalb als zwei vielversprechende Substanzen, um den inflammatorischen Wundschmerz zu verringern. Deshalb sind sie auch als potentielles Analgetikum für eine nebenwirkungsärmere, lokale Schmerzbekämpfung vielversprechend.
KW  - Entzündung
KW  - Schmerztherapie
KW  - Schmerzforschung
KW  - TRPA1
KW  - H2O2
KW  - Calcium Imaging
KW  - 4-HNE
KW  - ApoA-I D-4F
KW  - E06 mAb
KW  - Phospholipide
KW  - Ionenkanal
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180844
ER  - 
TY  - THES
A1  - Göpfert, Dennis
T1  - Evaluation des psychischen Belastungserlebens von Gesundheitspersonal während der Sars-CoV-2 Pandemie – Eine Beurteilung anhand von Umfrageergebnissen der anästhesiologischen Abteilung am Universitätsklinikum Würzburg
T1  - Evaluation of the psychological stress experience of healthcare staff during the Sars-CoV-2 pandemic - An assessment based on survey results from the anaesthesiology department at the University Hospital of Würzburg
N2  - Die Evaluation des psychischen Belastungserlebens bei Intensivpersonal zeigte während der ersten Covid-19 Welle eine stabile psychosoziale Situation mit Angst um Angehörige und soziale Isolierung als Hauptbelastungsfaktoren. Weiterhin konnten bestimmte vulnerable Gruppen identifiziert werden.
N2  - The evaluation of the psychological stress experienced by intensive care staff during the first Covid-19 wave showed a stable psychosocial situation with fear for relatives and social isolation as the main stress factors. Furthermore, certain vulnerable groups were identified
KW  - Psychosoziale Belastung
KW  - erste Welle
KW  - Covid-19
KW  - Intensivpersonal
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-348164
ER  - 
TY  - THES
A1  - Norwig, Carla
T1  - Expressionsprofil der Tight-Junction-Proteine bei Streptozocin-induzierter Polyneuropathie bei Ratten
T1  - Expression profile of tight junction proteins in streptozocin-induced polyneuropathy in rats
N2  - Diabetische Polyneuropathie ist die häufigste Folgeerkrankung eines Diabetes mellitus. Bei ca. 20 % der betroffenen Patienten tritt eine schmerzhafte Form der Polyneuropathie auf.

Eine intakte Blut-Nerven-Barriere hält im Endoneurium ein spezifisches Milieu aufrecht. Die Dichtigkeit der Blut-Nerven-Barriere (BNB) wird durch Tight Junctions im Perineurium und in endoneuralen Kapillaren hergestellt. Eine Öffnung der BNB in Kombination mit einem algetischen Stimulus ist ein wesentlicher Mechanismus neuropathischer Schmerzen in traumatischen Tiermodellen. Über den Stellenwert von Störungen der BNB bei diabetischer Polyneuropathie wird kontrovers diskutiert. Diese Arbeit beleuchtet funktionelle Änderungen der BNB und die Expression wichtiger Tight-Junction-Proteine in einem Modell für schmerzhafte diabetische Polyneuropathie.

Nach Genehmigung durch die Regierung von Unterfranken und unter Einhaltung der ARRIVE-Richtlinien wurde eine experimentelle diabetische Polyneuropathie in Wistar-Ratten durch einmalige intravenöse Gabe von Streptozocin (STZ) induziert. Zwei Wochen nach Diabetesinduktion trat eine mechanische Allodynie auf. Nach acht Wochen war eine selektive Öffnung der BNB für die niedermolekulare Verbindung Fluorescein-Natrium (376 Da) in vivo und ex vivo nachweisbar. Für die makromolekulare Testsubstanz Evans blue Albumin (69 kDa) erwies sich die BNB als intakt. Eine verstärkte endoneurale Ansammlung von Makrophagen wurde immunhistochemisch nicht beobachtet. Die Expression wichtiger Tight-Junction-Proteine in ganzem peripherem Nerv, in Spinalganglien und im Rückenmark wies keine signifikanten Änderungen in der quantitativen Echtzeit-PCR auf. Eine selektive Analyse nach Lasermikrodissektion zeigte jedoch eine Minderexpression von Cldn5 in endoneuralen Gefäßen und Cldn1 im Perineurium nach acht Wochen.

Bei STZ-induzierter Polyneuropathie tritt somit eine größenselektive Öffnung der BNB auf, die sich zeitlich deutlich nach dem Beginn mechanischer Allodynie manifestiert. Die Öffnung korreliert mit einer Minderexpression von Cldn1 mRNA perineural und von Cldn5 mRNA in endoneuralen Gefäßen. In der multifaktoriellen Pathophysiologie der diabetischen Polyneuropathie kann die Öffnung der BNB als weiterer schädigender Kofaktor betrachtet werden, der zur Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen beiträgt.
N2  - Diabetic polyneuropathy is the most common complication in diabetes mellitus. Quality of life is severely affected if neuropathic pain occurs.
An intact blood nerve barrier (BNB) protects nerves and creates an immune-privileged space inside the endoneurium. Build up by tight junction complexes sealing endoneurial endothelial and perineurial cells, the BNB’s most important components are tight junction proteins. An opening of the BNB with a concomitant algetic stimulus is an important mechanism of neuropathic pain. 
The relevance of vascular changes and BNB derangements in DPN remains a controversial debate. This project aims to further characterize the BNB in a model of painful diabetic neuropathy and evaluate expression levels of important tight junction proteins.

All animal experiments were approved by the Regierung von Unterfranken and were conducted according to ARRIVE guidelines. Intravenous injection of STZ in male Wistar rats elicited high blood glucose levels and mechanical allodynia. Using micromolecular sodium fluorescein either intravenously (in vivo) or perineurally (ex vivo) the BNB tightness was decreased at eight weeks resulting in endoneurial accumulation of the tracer. There was no observable change in barrier tightness after application of Evans blue albumin in vivo nor ex vivo. The expression of important sealing tight junction proteins did not differ significantly in whole sciatic nerve, dorsal root ganglion nor spinal cord. Endoneurial macrophage infiltration was not observed. However, laser-assisted microdissection revealed decreased levels of Cldn1 mRNA in perineurium and Cldn5 mRNA in endoneurial vessels after 8 weeks.

Differences between the STZ model and traumatic models of neuropathic pain exist regarding the degree of BNB opening and the involvement of immune cells. In STZ-induced neuropathy a size-selective opening of the BNB occurs several weeks after first signs of mechanical allodynia started. Opening of the BNB correlated with an expression decrease of important tight junction proteins. Despite the time lapse an opening of the BNB could be a pathological factor contributing to the upholding of nerve damage and neuropathic pain.
KW  - Diabetische Polyneuropathie
KW  - Schmerzforschung
KW  - Blut-Nerven-Barriere
KW  - Tight-Junction-Protein
KW  - Lasermikrodissektion
KW  - Neuropathischer Schmerz
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-260894
ER  - 
TY  - THES
A1  - Karch, Lisa-Maria
T1  - Klinische und psychologische Prädiktoren für Schmerz und Funktionseinschränkung bei Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom
T1  - Clinical and psychological factors predicting pain and functional impairment in patients with complex regional pain syndrome
N2  - Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ist eine meist posttraumatisch auftretende Extremitätenerkrankung, die neben anhaltendem Schmerz mit sensiblen, trophischen und motorischen Alterationen einhergeht. Wir führten bei 212 CRPS-Patienten eine Quantitativ sensorische Testung durch, um nach einem CRPS-typischen QST-Profil zu fahnden, was die bislang rein klinische, häufig verzögerte Diagnosestellung erleichtern könnte.

Ein spezifisches QST-Profil ergab sich nicht. Es bestanden bilateral angehobene thermale Detektionsschwellen i.S. einer small fiber Neuropathie, eine Pallhypästhesie sowie Hyperalgesie, die pathophysiologisch auf eine Störung der zentralen Schmerzverarbeitung, Affektion der absteigenden inhibitorischen Bahnen und periphere Läsionen zurückzuführen ist. Hervorzuheben ist die besonders ausgeprägte und nur an der betroffenen Extremität nachweisbare Druckhyperalgesie.

Außerdem wurden aus den QST-Parametern und Fragebögendaten (zu Schmerzsymptomatik und psychischen Auffälligkeiten) Einflussfaktoren auf den CRPS severity score (CSS) als objektive und den Schmerz- und Behinderungsscore (GCPS-Score) als subjektive Outcomevariable identifiziert. Die stärksten Prädiktoren für beide Variablen stellten die Hyperalgesie gegenüber Nadelstichreizen als Ausdruck des akuten, nozizeptor-vermittelten Schmerzes und die neuropathische Symptomkomponente (ermittelt durch NPSI) dar, was angesichts der teilweise nachweisbaren small fiber Neuropathie schlüssig ist und den Einsatz von Antineuropathika noch mehr erwägen lassen sollte. Zusammen mit der Druckhyperalgesie konnten bei CRPS-I-Patienten so 15% der Varianz des CSS erklärt werden. Bzgl. des GCPS-Scores konnte zusammen mit den Prädiktoren Krankheitsdauer und Ängstlichkeit eine Varianzaufklärung von 50% erreicht werden. Entsprechend ist gemäß Leitlinie ein Screening aller CRPS-Patienten auf erhöhte Angstsymptomatik empfohlen, um ggf. frühzeitig Psychotherapie zu initiieren.
N2  - Complex regional pain syndrome (CRPS) is a limb disorder that usually occurs post-traumatically and is associated with sensory, trophic and motor alterations in addition to persistent pain. We performed quantitative sensory testing in 212 CRPS patients to search for a CRPS-typical QST profile, which could facilitate the previously purely clinical, often delayed diagnosis. 

A specific QST profile was not found. There were bilaterally raised thermal detection thresholds in the sense of a small fibre neuropathy, pallhypaethesia and hyperalgesia, which pathophysiologically can be attributed to a disturbance of central pain processing, affection of the descending inhibitory pathways and peripheral lesions. The particularly pronounced pressure hyperalgesia, which was only detectable in the affected extremity, should be emphasised. 

In addition, factors influencing the CRPS severity score (CSS) as an objective outcome variable and the pain and disability score (GCPS score) as a subjective outcome variable were identified from the QST parameters and questionnaire data (on pain symptoms and mental abnormalities). The strongest predictors for both variables were hyperalgesia to needlestick stimuli as an expression of acute nociceptor-mediated pain and the neuropathic symptom component (determined by NPSI), which is conclusive in view of the partially detectable small fibre neuropathy and should make the use of antineuropathic drugs even more worth considering. Together with pressure hyperalgesia, this explained 15% of the variance in CSS in CRPS-I patients. With regard to the GCPS score, together with the predictors duration of illness and anxiety, a variance clarification of 50% could be achieved. According to the guideline, screening of all CRPS patients for increased anxiety symptoms is recommended in order to initiate psychotherapy at an early stage if necessary.
KW  - Komplexes regionales Schmerzsyndrom
KW  - Schmerz
KW  - Behinderung
KW  - Prädiktor
KW  - Quantitativ sensorische Testung
KW  - pain
KW  - disability
KW  - predictor
KW  - complex regional pain syndrom
Y1  - 2021
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-248013
ER  - 
TY  - THES
A1  - Partheil, Anna
T1  - Monozyten und Prostaglandine in der Schmerzentstehung
T1  - Monocytes and prostaglandins in the development of inflammatory pain
N2  - Schmerz ist eine klassische Komponente von Entzündungsreaktionen. Im Rahmen des Entzündungsgeschehens werden Zytokine und Chemokine freigesetzt, die Leukozyten zum Entzündungsort rekrutieren.  Über die Freisetzung weiterer proalgetischer Mediatoren tragen diese zur Aktivierung und Sensitivierung von Nozizeptoren und damit zur Schmerzentstehung bei. Das Monozyten-rekrutierende Chemokin CCL2 verursachte in Verhaltensexperimenten eine Hyperalgesie bei Ratten. Die Hyperalgesie war durch den Cox-2 Inhibitor Parecoxib vollständig reversibel. Daher wurde in dieser Arbeit  die Rolle von Monozyten und Prostaglandinen in der Entstehung dieser Hyperalgesie untersucht. Dazu wurde in vitro die Cox-2 Expression und die Prostaglandin-Bildung in humanen Monozyten und Peritonealmakrophagen der Ratte nach CCL2 Stimulation bestimmt. Zudem wurde in vivo die Cox-2 Expression im Rückenmark und in der Rattenpfote nach CCL2 Injektion in die Pfote untersucht.
N2  - One of the main components of inflammation is pain. In inflammation cytokines and chemokines are secreted and recruit leukocytes to the site of inflammation. Leukocytes release proalgesic mediators that activate and sensitize nociceptors and cause pain. Behavioral tests showed that the chemokine CCL2 (monocyte recruiting protein 2) causes hyperalgesia in rats. This hyperalgesia was blocked by parecoxib, a Cox-2 inhibitor. To further investigate the role of monocytes and prostaglandins in the development of hyperalgesia, Cox-2 expression and prostaglandin production were determined in vitro after stimulation of human monocytes and rat peritoneal macrophages with CCL2. In vivo, Cox-2 expression in spinal cord and paw tissue of rats was examined after injection of CCL2 into the paw.
KW  - Schmerz
KW  - CCL2
KW  - pain
KW  - Entzündung
KW  - Monozyten
KW  - Prostaglandine
KW  - inflammation
KW  - monocytes
KW  - prostaglandins
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85091
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schürger, Christina Rayka
T1  - Netrin-1 und seine Rezeptoren beeinflussen die Tight Junction Expression bei neuropathischen Schmerzen
T1  - Netrin-1 and its receptors regulate tight junction protein expression in peripheral neuropathy
N2  - Der Zusammenhang von neuropathischem Schmerz mit einer gestörten Blut-Nerven-
Schranke (BNS) ist bekannt. Die BNS wird durch Tight Junction Proteine (TJP) gebildet.
Netrin-1 (Ntn1) hat je nach Rezeptorbindung verschiedene Effekte auf TJP und somit auf
die Barriereeigenschaften.
In dieser Arbeit wurde im Tiermodell (Chronic Constriction Injury-CCI) untersucht, ob
Netrin-1 einen Einfluss auf die BNS hat und die Wirkung der Rezeptoren Unc5b und
Neogenin-1 beleuchtet. Es wurde untersucht, ob der barrierestabilisierende Netrin-1-
Spiegel auch von neuropathischen Schmerzen, im Speziellen durch „Chronic Regional
Pain Syndrom“ (CRPS), beeinflusst wird.
Männl. Wistar-Ratten wurde lokal Unc5b Antikörper injeziert oder nach Netrin-1 Gabe
der Neogeninrezeptor durch lokale Neogenin-1-siRNA Injektion geblockt. Die mRNA
Expression von Ntn1, seine Rezeptoren sowie der TJP (Claudine-Cldn) wurde mittels q-
PCR untersucht. Netrin-1 wurde im Rattennerven mittels Western Blot bestimmt. Die
Netrin-1-Spiegel im Plasma von CRPS Patient*innen und Kontrollen wurde mittels ELISA
bestimmt. Im Rattenmodell war die Ntn1 vermehrt exprimiert, die Proteinexpression
mittels Western Blot tendenziell vermindert. Die Claudinexpression war nach CCI
herabreguliert. Netrin-1-Injektion steigerte die Expression von Cldn5 und 19. Der
Netrin-1-Rezeptor UNC5B wird bei Neuropathie verstärkt und Neogenin-1 vermindert
exprimiert. Die Expression von Cldn 12 und Cldn19 war bei Blockade des Unc5b
Rezeptors gesteigert und bei Blockade des Neogenin-1 Rezeptors tendenziell
vermindert. Im Plasma von CRPS Patient*innen zeigte sich ein verminderter Netrin-1-
Spiegel.
Die Ergebnisse der vorliegenden Experimente legen nahe, dass Netrin-1 über die
Stabilisierung der Blut-Nerven-Schranke einen lindernden Effekt auf neuropathische
Schmerzen hat und sich auch die Expression dieses Proteins durch CRPS verändert.
N2  - Introduction: Neuropathic pain is a common complaint which severely affects quality of life. The treatment remains mostly symptomatic. The pain is caused by a lesion or dysfunction of the somatosensory system. Studies have shown that neuropathic pain is related to dysfunction of the blood nerve barrier and tight junction protein (TJP) loss (Hirakawa et al., 2003; Reinhold et al., 2018). Netrin-1 reseals the blood brain barrier under inflammatory conditions (Podjaski et al., 2015). The function of netrin-1 is dependent on its different receptors. The attractive receptor neogenin-1 protects the nerve barrier, whereas the repulsive receptor Unc5b opens the barrier (Miloudi et al., 2016). Following these observations, we made the hypothesis, that the TJP expression observed in neuropathic pain is regulated by netrin-1 through Unc5b and neogenin-1 receptors. Furthermore, we expected a changed netrin-1-level in plasma of patients with chronic regional pain syndrome (CRPS) which is a type of neuropathic pain. 
Methods: Unc5b Antibody (Ab) was injected in Male Winstar rats daily after chronic construction injury (CCI). After one week the sciatic nerve was extracted. In a second group, the animals were treated with daily netrin-1 or saline intraperitoneal injections and local injections of neogenin-siRNA for 4 days. qPCR was used to analyse Ntn1, Cldn 19, Cldn 5, Cldn 12 and receptor (Unc5b, neogenin-1) expression. To show protein levels of netrin in the sciatic nerve, we used western blot. CRPS patients’ plasma netrin-1-level was examined by ELISA. 
Results: Ntn1 mRNA was expressed more in CCI, but in western blot analysis we detected a tendency to lower Netrin-1 protein than in sham animals. We demonstrated that netrin-1 injection upregulates the Cldn5 and Cldn19 mRNA in neuropathic pain model CCI. On the other hand, injection of neogenin-1 siRNA, which blocks the receptor, weakens this effect, but not significantly. Blocking the Unc5b receptor elevated the Cldn 12 and Cldn19 mRNA expression after CCI. We found lower netrin 1-levels in plasma of CRPS patients by ELISA. A tendency to lower mRNA levels of NTN1 and TJP was also detected in skin biopsies of CRPS patients.
Discussion: This leads to the conclusion that netrin-1 closes the barrier through neogenin-1 and opens it through Unc5b. Netrin-1 level is lower in CRPS. Our results suggest that netrin-1 might be a protective factor for neuropathic pain. A use in humans needs further investigation.
KW  - Komplexes regionales Schmerzsyndrom
KW  - Schmerz
KW  - Netrin-1
KW  - CRPS
KW  - UNC5B
KW  - Neogenin-1
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296901
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gehringer, Rebekka
T1  - Periphere Mechanismen von Elektroakupunktur bei Entzündungsschmerz
T1  - Peripheral mechanisms of electroacupuncture in inflammatory pain
N2  - Die Grundlage für diese Arbeit bildete ein Modell mit CFA-(komplettes Freundsches Adjuvant) induziertem Entzündungsschmerz in Ratten, bei denen eine zweimalige Behandlung mit Elektroakupunktur zu einer langanhaltenden Antinozizeption führte, welche abhängig von peripheren Opioiden war. In einem nächsten Schritt sollten nun die durch Akupunktur vermittelten Zytokin- und Chemokinveränderungen untersucht und deren Beitrag zu den antinozizeptiven und anttiinflammatorischen Mechanismen geklärt werden. Mittels ELISA und PCR wurden die Protein- und mRNA-Level der klassischen Zytokine und des Chemokins CXCL10 bestimmt. CXCL10, welches durch Elektroakupunktur sowohl auf Transkriptions- als auch auf Translationsebene hochreguliert wurde, ist notwendig für die Rekrutierung β-Endorphin haltiger Makrophagen in das entzündete Gewebe und für die antinozizeptive Wirkung der Akupunkturbehandlung. Ein antiinflammatorischer Effekt der Akupunkturbehandlung äußerte sich durch die Reduktion von TNF-α und IL-1β und ein erhöhtes IL-13. Das einzige hochregulierte proinflammatorische Zytokin war IFN-γ. Ein Teil der entzündungshemmenden Wirkung, die Reduktion der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-1β, wird durch Adenosin-2B-Rezeptoren vermittelt, welche bekannt sind für ihre Rolle in der „Deaktivierung“ IFN-γ-stimulierter Makrophagen. Diese Ergebnisse verweisen auf die bisher unbekannte Verbindung zwischen chemokinvermittelter peripherer, opioidabhängiger Antinozizeption durch Elektroakupunktur. Sie erweitern das Verständnis für das Zusammenspiel von Immunzellen, Adenosin und Akupunktur. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um neuroimmunologische Verbindungen zu klären und die Wirkungen durch die Nadelinsertion mit Effekten in der entfernten Rattenpfote besser zu verstehen.
N2  - This work is based on a rat model with complete Freund's adjuvant (CFA)-induced hind paw  inflammation. Animals were treated twice with electroacupuncture eliciting long-term antinociception, which depended on peripheral opioids. In a next step we wanted to study acupuncture mediated changes in cytokine and chemokine profiles and their contribution to antinociceptive and anti-inflammatory mechanisms. For the measurement of protein and mRNA levels of classical cytokines and the chemokine CXCL10 ELISA and real-time PCR were used.  CXCL10, which was upregulated on transcriptional and translational level, increased infiltrating β-endorphin containing macrophages within the inflamed tissue and was necessary for the antinociceptive effect of acupuncture treatment. Anti-inflammatory effects were seen in changed cytokine profiles with decreased TNF-α and IL-1β and increased IL-13. The only pro-inflammatory cytokine which was upregulated was IFN-γ. The anti-inflammatory effect caused by the changed cytokines may partly be mediated by Adenosine-2B Receptors, known for their deactivation of IFN-γ stimulated macrophages. In summary these results show a novel connection of chemokine-mediated, peripheral, opoid-dependent antinociception in electroacupuncture. They expand our understanding of the interaction of immune cells, adenosine and acupuncture. More research is needed to examine neuroimmunological mechanisms and the connection between needle insertion and detected effects in the rat paw.
KW  - Elektroakupunktur
KW  - Chemokin CXCL10
KW  - Entzündung
KW  - Schmerz
KW  - Antinozizeption
KW  - Opioide
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153261
ER  - 
TY  - THES
A1  - Aulbach, Felix
T1  - Sekundärdatenanalyse der Versorgungsrealität von BARMER Patient*innen mit Schmerzen nach operativem inguinalen- oder femoralen Hernienverschluss als Hinweis auf CPIP
T1  - Routine data analysis of BARMER patients with pain after inguinal or femoral hernia surgery for hints on CPIP
N2  - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Beschreibung des Status quo der Versorgungsrealität von BARMER Patient*innen, welche nach operativem inguinalen- oder femoralen Hernienverschluss an Schmerzen litten und geht in weiterer Folge dessen Hinweisen auf CPIP nach. Es fand die Sekundärdatenanlyse von Routinedaten der BARMER Krankenkasse Anwendung. Die Stichprobe umfasste 11221 Patient*innen, von denen 77.7% unter keinen Leistenschmerzen im prä- oder postoperativen Zusammenhang mit dem Eingriff litten, bezeichnet als Gruppe „Pain 0“. 4.2% litten sowohl innerhalb von 365 Tagen vor- als auch nach dem Krankenhausaufenthalt an Schmerzen, was als chronisch zu bezeichnen war und unter Gruppe „Pain 2“ geführt wurde. 8.5% der Patient*innen litten nur innerhalb von 365 Tagen nach Entlassung an Schmerzen, was nur im erweiterten Sinne auf CPIP hinwies, da der Ausschluss der ersten 90 Tage postoperativ nicht in der Definition der Gruppe enthalten war. Diese Patient*innen gehörten der Gruppe „Pain 1“ an. Die Gruppe „Pain 3“ umfasste diejenigen 9.6% der Patient*innen, welche innerhalb von 365 Tagen präoperativ an Schmerzen litten. Obwohl keine postoperativen Leistenschmerzen für diese Patient*innen codiert worden sind, stellte sich eine bessere Versorgung als die der Gruppe „Pain 0“ dar. 
Patient*innen der Gruppe „Pain 2“ mit der längsten Schmerzerfahrung wurden signifikant besser versorgt. Diese Gruppe, welche an chronischen, postoperativen, inguinalen Schmerzen litt, zeichnete sich durch eine signifikant jüngere Patient*innenklientel aus. Der Anteil an Frauen war signifikant höher. Begleitende psychiatrische Komorbiditäten traten signifikant häufiger auf. Die Versorgung dieser Patient*innengruppe war signifikant besser, allerdings vor allem hinsichtlich der psychologischen und psychiatrischen Betreuung nicht ausreichend gut. Die Mehrzahl der Analysen war hochsignifikant, deren Effektstärke fiel klein aus.
N2  - Via remote controlled routine data analysis, the status quo of treatment after inguinal or femoral hernia surgery of patients insured by the german health insurance BARMER was accessed. Hints on CPIP were identified. The cohort contained 11221 patients of which 77.7% did not suffer pain during 365 days pre- and postoperative. These 8719 patients have been allocated to group “Pain 0”. 4.2% of patients suffered pain within 365 day pre- and postoperatively and were assigned to group “Pain 2”. These patients endured pain that can 
the declared as chronic. 8.5% of patients suffered pain only 365 days postoperatively, which can only be broadly defined as chronic because the first 90 days after discharge from hospital have not been excluded. These patients were assigned to group “Pain 1”. The 9.6% 
of patients who sufferd pain only 365 days before admission to hospital were assigned to group “Pain 3”. Although these patients did not suffer postoperatively, they received better treatment as members of group “Pain 0”. Patients of group “Pain 2”, which sufferd the longest period of time, have been treated significantly better. They sufferd from postoperative, chronical, inguinal pain and were significantly younger. The relative share of females was significantly higher in this group compared to the other groups. Psychiatric comorbiditys occoured significantly more frequently but seemed to be insufficiently treated. Most of the analysis were highly significant with low effect size.
KW  - Hernie
KW  - Antineuropathika
KW  - Antikonvulsiva
KW  - inguinal
KW  - femoral
KW  - CPIP
KW  - Antidepressiva
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-350744
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TY  - THES
A1  - Heitmann, Johanna Friederike
T1  - Signaltransduktionsweg nach rtPA-Behandlung im peripheren Nerven zur Barrierenöffnung für hydrophile Analgetika in der Regionalanästhesie
T1  - Signaling pathway of rtPA for drug delivery of hydrophilic analgesics to the peripheral nerve for nociception-specific regional analgesia
N2  - Zur Durchführung peripherer Nervenblockaden werden im klinischen Alltag nichtselektive Lokalanästhetika verwendet, die neben sensorischen auch motorische Nervenfasern blockieren. Diese Arbeit untersucht und beschreibt Grundlagen für die Verwendung selektiv wirksamer Co-Analgetika. Ziel dieser Arbeit war in diesem Kontext die Analyse der intrazellulären Signalwege, welche nach Applikation von rtPA am peripheren Nerven zur Öffnung der perineuralen Barriere und so zu einer opiat- vermittelten Analgesie führen. Gemäß unserer Hypothese bindet rtPA an den LRP-1- Rezeptor und löst eine intrazelluläre Signalkaskade aus: Erk wird phosphoryliert und inhibiert über bislang unklare Mechanismen die Claudin-1-Transkription. Claudin-1 wird weniger in die Zellmembran eingebaut und/oder verlässt durch Endozytose/ Internalisierung die Zellmembran, was zur Öffnung der perineuralen Barriere führt und den Durchtritt selektiv wirksamer Analgetika erlaubt. In der späteren Phase steht die Analyse der Wiederherstellung der Barrierefunktion der Zellmembran im Vordergrund. Die ist von zentraler Bedeutung um eine Schädigung des Nervens durch das Umgebungsmilieu zu verhindern. Vermutlich wird die Wiederherstellung der Barrierefunktion über den Wnt-Signalweg gesteuert. Die Akkumulation von b-Catenin und Cdx2 führt zu einem erneuten Anstieg der Claudin-1-Transkription. Der Claudin-1- Gehalt steigt in Western Blot-Untersuchungen jedoch bereits zu einem früheren Zeitpunkt in der Zellmembran wieder an. Dies legt nahe, dass weitere von der Transkription unabhängige Mechanismen zur Wiederherstellung der Barrierefunktion beitragen. Eine mögliche Alternative zu rtPA stellt katalytisch inaktives rtPAi dar, welches in Untersuchungen ähnliche Ergebnisse wie rtPA zeigte. Dabei könnte die Verwendung von rtPAi anstatt rtPA pathophysiologisch denkbare Komplikationen wie beispielsweise Blutungen verhindern.
In Versuchen anderer Mitglieder der Arbeitsgruppe wurde die Öffnung der perineuralen Barriere mittels immunhistochemischer und funktioneller Untersuchungen bestätigt. Auch konnten keine akute Neurotoxizität oder Blutungsgefahr beobachtet werden. Somit stellt rtPA in Kombination mit Opioiden eine mögliche Alternative zur Verbesserung der postoperativen Analgesie dar, die jedoch weiterer Untersuchungen hinsichtlich von Nutzen, Risiken und Nebenwirkungen bedarf.
N2  - Regional postoperative pain treatment with non-selective local anesthetics does not only block nociception but also the motoric function of the nerve. This thesis describes and examines principles for the utilization of selective co-analgesics. Aim of this study was to analyze the intracellular signaling-pathways after application of rtPA to the peripheral nerve. The application leads to an opening of the blood-nerve-barrier and to an opioid-mediated analgesia. We postulate that rtPA binds to the LRP-1-receptor and leads via phosphorylation of Erk to a downregulation of Claudin-1-transcription. The mechanism of downregulation is unknown. Claudin-1 is less incorporated into the cell membrane and/or it is removed by endocytosis. This leads to an opening of the blood- nerve-barrier and hydrophilic analgesics like opioids can reach the nerve. After the opening of the barrier we analyzed the mechanisms which lead to a restitution of the barrier-function. This step is important to assure that the nerve is protected from the environment. Our theory is that the Wnt-signaling-pathway is responsible for reestablishing the barrier. An accumulation of b-Catenin and Cdx2 leads to a resumption of Claudin-1-transcription. However Western Blot investigations showed an earlier rise of Claudin-1 in the cell-membrane. This indicates that there are other, from transcription independent mechanisms, that lead to restitution of the barrier-function. Catalytic inactive rtPAi is a promising alternative to rtPA as it shows similar effects without possible side effects like bleedings.
Immunohistochemistry and behavioral tests performed by other members of the group confirmed the opening of the blood-nerve-barrier after application of rtPA. No acute neurotoxicity or bleedings have been observed. Therefore, we postulate that rtPA in combination with opioids is an interesting new alternative to mediate postoperative analgesia. However, we still need further investigations to learn more about the benefit, risks and side effects of rtPA application to the peripheral nerve.
KW  - Schmerz
KW  - Therapie
KW  - Analgesie
KW  - Signaltransduktion
KW  - Nerven
KW  - Blut-Nerven-Barriere
KW  - Co-Analgetika
KW  - rtPA
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205177
ER  - 
TY  - THES
A1  - Sahlbach, Henrike
T1  - Toll-like Rezeptoren regulieren die Freisetzung von Opioidpeptiden aus Monozyten
T1  - Toll-like receptors control opioid peptide release from monocytes
N2  - Schmerz gehört zu den Kardinalsymptomen einer Entzündung. Im Wesentlichen kann die Entstehung von Schmerz am Ort des Entzündungsgeschehens auf das Einwandern (Diapedese) von Leukozyten aus dem peripheren Blut-strom in das Gewebe zurückgeführt werden. Dort findet sowohl die Produktion von Zytokinen und Chemokinen statt, welche weitere Entzündungszellen rekrutieren und die Entzündungsreaktion verstärken, als auch die Freisetzung von Opioidpeptiden, die schmerzlindernd wirken.
In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe konnte eine Opioidfreisetzung aus neutrophilen Granulozyten nach Stimulation mit bakteriellen Antigenen oder Chemokinen \(in\) \(vitro\) nachgewiesen werden. Diese führen \(in\) \(vivo\) eine Antinozizeption herbei. Für neutrophile Granulozyten wurden der Chemokinrezeptor CXCR1/2 sowie der Formylpep-tidrezeptor als Signal-transmittierende Rezeptoren identifiziert. Über den klassischen Mechanismus der Exozytose gelangt das Beta-Endorphin somit in das Gewebe und interagiert mit Opioidrezeptoren auf primär sensorischen Nervenendigungen. \(in\) \(vivo\) äußerte sich die Freisetzung des Opioidpeptids in einer Anhebung mechanischer Schmerzschwellen, die durch den Opioidrezeptorantagonisten Naloxon aufgehoben werden konnten. Die Bindung, vornehmlich an MOP, führt zur Erniedrigung des cAMP-Spiegels, zur Hyperpolarisation der Nervenzelle und zur Verminderung von Schmerzschwellen.
Im Mittelpunkt dieser Arbeit stehen Monozyten als führende Zellpopulation der späten Entzündungsphase. Es sollte untersucht werden, welche Rezeptoren eine Opioidfreisetzung aus Monozyten vermitteln sowie welche intrazellulären Signalwege involviert sind.
Humane Monozyten wurden isoliert und \(in\) \(vitro\) mit dem bakteriellen Antigen Lipopolysaccharide (LPS) stimuliert. Dieses steht exemplarisch für mikrobielles Infektgeschehen und Entzündung. In den Zellüberständen wurde mittels ELISA die Beta-Endorphin-Konzentration ermittelt. Weiterhin wurden Opioidgehalt und -freisetzung in der nicht-klassischen CD14+CD16+ Monozytensubpopulation im Vergleich zu klassischen CD14+CD16- Monozyten analysiert. Zur weiteren Aufklärung des Rezeptors, welcher die Opioidfreisetzung vermittelt, wurde der niedermolekulare TLR4-Antagonist TAK-242 genutzt.
Wir fanden eine Zunahme der Beta-Endorphin-Freisetzung nach Stimulation mit LPS im Vergleich zur unstimulierten Kontrolle. Eine Zugabe des TLR4-Inhibitors reduzierte die Beta-Endorphin-Freisetzung signifikant. TLR4 agiert somit als PRR für die Opioidfreisetzung aus Monozyten. CD14+CD16+ Monozyten enthalten einen geringeren Anteil an Beta-Endorphin und setzten dementsprechend weniger frei. Ihre Rolle als pro-inflammatorisch und ihre Beteiligung an der Genese inflammatorischer Krankheitsbilder wird dadurch gestützt.
Die Signalkaskade, über die diese Freisetzung erfolgt, konnte durch den Einsatz von Rezeptorinhibitoren dahingehend entschlüsselt werden, dass eine Beteiligung des IP3-Rezeptors sowie von intrazellulärem Calcium wichtig ist. Ferner wurde evident, dass auch eine basale Freisetzung existiert, die über denselben Weg verläuft.
Durch die Behandlung mit dem TLR4-Antagonisten TAK-242, der die Freisetzung von Beta-Endorphin \(in\) \(vitro\)    unterdrückt, wird auch die analgetische Wirkung von LPS \(in\) \(vivo\) aufgehoben. TLR4 Agonisten sind daher potentielle alternative Analgetika, welche die endogene Schmerzkontrolle unterstützen könnten. Jedoch fließen viele Wechselwirkungen wie z.B. proalgetische Wirkungen von TLR4 in das komplexe Gefüge der Immunzellantwort ein. Diese wurden nicht weiter untersucht. Vor einer klinischen Anwendung müssten solche Effekte näher betrachtet werden.
N2  - Endogenous opioids from monocytes mediate tonic endogenous antinociception in the late phase of inflammation.

Monocytes expressing TLR4 dose-dependently released \(\beta\)-END after stimulation with lipopolysaccharide (LPS) dependent on intracellular calcium.
\(in\) \(vitro\) \(\beta\)-endorphin (\(\beta\)-END) content increased during human monocyte differentiation as well as in anti-inflammatory CD14\(^+\)CD16\(^-\) monocytes.

Peripheral TLR4 acts as a counter-regulatory mechanism for inflammatory pain \(in\) \(vivo\), and increases the release of opioid peptides from monocytes \(in\) \(vitro\). TLR4 antagonists as new treatments for sepsis and neuropathic pain might unexpectedly enhance pain by impairing peripheral opioid analgesia.
KW  - Monozyt
KW  - Toll-like Rezeptoren
KW  - Endorphin
KW  - Opioide
KW  - Schmerzforschung
KW  - Opioide
KW  - Toll like receptors
KW  - analgesia
KW  - inflammatory pain
KW  - endogenous opioids
KW  - Schmerz
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150479
ER  - 
TY  - THES
A1  - Niedermirtl, Benedikt Felix
T1  - Untersuchungen zur Neurotoxizität bei Öffnung der Blut-Nerven-Schranke
T1  - Study concerning neurotoxic effects of disrupting the blood-nerve-barrier
N2  - Die Blut-Nerven-Schranke stellt eine Barriere zwischen den Axonen und dem Gewebe, das sie umgibt, dar. Durch verschiedene Mechanismen wird die intraneurale Homöostase aufrecht erhalten, welche für die Funktion der Axone essentiell ist. Auf der einen Seite stellt die Blut-Nerven-Schranke einen Schutzmechanismus für Nerven dar. Auf der anderen Seite erschwert sie die Applikationen von Pharmaka, z.B. Analgetika, sodass bis dato Lokalanästhetika die einzige Substanzklasse darstellen, welche zur gezielten örtlichen, analgetischen Therapie in der breiten Verwendung ist.  Das Netzwerk der Tight junctions im Perineurium ist eine Schlüsselkomponente für die Funktion der Blut-Nerven-Schranke. Es konnte experimentell gezeigt werden, dass durch pharmakologische Interaktion mit den Tight Junctions eine Schrankenöffnung erzielt werden kann. Dieser Effekt wurde durch unsere Arbeitsgruppe nachgewiesen für das von der N-terminalen Schleife des Claudin-1 abgeleitete Peptid C1C2, hypertone Substanzen, wie HTS und den Gewebeplasminogenaktivator tPA. Durch Anwendung solcher Wirkstoffvermittler könnte das Axon für andere Substanzklassen erreichbar werden. Die Fragestellung dieser Arbeit war, ob sich durch die lokale Anwendung dieser Pharmaka am N. ischiadicus von Wistar Ratten toxische Effekte ergeben. Hierzu wurden immunhistochemische Färbungen mit einem Anti-CD68- Antikörper zur Darstellung von endoneuralen Makrophagen als Zeichen einer lokalen Entzündungsreaktion verwendet. Weiterhin wurden die Nerven mit Hilfe histomorphometrischer Analysen auf morphologische Veränderungen hin untersucht.  Keine der untersuchten Substanzen bewirkte eine Zunahme von endoneuralen Makrophagen im Vergleich zur scheinbehandelten Kontrollgruppe. Die Positivkontrolle eines N. ischiadicus nach chronischer Konstriktionsläsion (CCI) zeigte hingegen eine massive Vermehrung endoneuraler Makrophagen. Bei der morphometrischen Analyse zeigte sich nur bei der mit tPA behandelten Gruppe eine Abnahme der g-Ratio, welche das Verhältnis von Myelinschicht zu Faserdurchmesser wiederspiegelt. Die anderen Teilaspekte der Untersuchung blieben unauffällig. Aus dieser Arbeit kann geschlossen werden, dass sich mit den verwendeten Untersuchungsmethoden für keine der untersuchten Substanzen eine lokal toxische Wirkung nachweisen lässt. Um die Aussagekraft bezüglich der Anwendungssicherheit weiter zu erhöhen, wären im weiteren Verlauf Versuchsreihen mit Blick auf mögliche Langzeitwirkungen und etwaige systemtoxische Wirkungen von besonderer Bedeutung
N2  - The blood-nerve-barrier is vital for intraneural homoeostasis and therefore the function of the nerve. This study used histomorphometric and behavioral assays and examined potential pathological changes of the peripherous nerve when artificially disrupting the blood-nerve-barrier via perineural administration of several agents. The results showed that a single opening of the blood-nerve-barrier resulted in no such changes
KW  - Neurotoxizität
KW  - Blut-Nerven-Schranke
KW  - Claudin
Y1  - 2015
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138046
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hägele, Johannes Christoph
T1  - „Vergleich der sensorischen Profile und psychologischen Faktoren von Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom Typ I (CRPS) und Patienten mit Trauma ohne CRPS“
T1  - Comparison of the sensory profiles und psychological factors of patients with CRPS Type I andpatients 
with trauma without CRPS
N2  - In dieser Arbeit werden CRPS Typ I und Patienten verglichen, die eine Fraktur oder Trauma erlitten, bzw. sich einer Operation unterziehen musste. Der Vergleich untersucht sensorische und psychologische Faktoren beider Populationen.

This doctoral thesis compares psychological und QST-Data of CRPS Type I Patients and Patients who suffered under Trauma, Fracture or had to undergo surgery.
N2  - We compared the sensory profiles and psychological factors of CRPS Type I patients and patients that had a fracture, surgery or other traumas without developing a CRPS. The main focus was to detect a difference in QST ("quantitative sensory testing") profiles.
KW  - CRPS
KW  - QST
KW  - Psychologische Profile
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155381
ER  -