TY - THES A1 - Sauter, Amelie Judith T1 - Herzratenvariabilität assoziiert mit der Zunahme von Suizidgedanken während der antidepressiven Therapie in Zusammenhang mit Traumatisierungen in der Kindheit T1 - Heart rate variability associated with suicidality in depressed patients N2 - Die Depression ist eine Erkrankung mit einer hohen Prävalenz, die mit einem hohen Risiko für Suizidalität assoziiert ist. Traumata während der Kindheit gelten als einer der Hauptrisikofaktoren für Depressionen und Suizide. Die Assoziation einer Hyperaktivität des adrenergen Nervensystems und sowohl Depressionen als auch Suizidalität ist gut belegt. Mit einer antidepressiven Behandlung können suizidale Handlungen verhindert werden, jedoch gibt es eine Subgruppe, in der Suizidgedanken während der Therapie neu auftreten oder sich intensivieren (TWOSI). Während bereits mehrere genetische Polymorphismen mit dem Auftreten von Suizidgedanken während der Therapie assoziiert werden konnten, gibt es noch keine geeignete Methode, diese Patienten vor Therapiebeginn zu identifizieren, um deren Krankheitsverlauf genauer zu überwachen. Im Rahmen unserer Studie untersuchten wir stationäre Patienten mit einer depressiven Episode mittels eines Langzeit-EKGs zur Messung der Herzfrequenz und verschiedener Herzratenvariabilitätsparameter. Außerdem wurde bei Studieneinschluss durch einen Selbstbeurteilungsfragebogen verschiedene Formen einer Traumatisierung in der Kindheit erhoben und sowohl bei Aufnahme als auch in den darauffolgenden Wochen eine Fremdbeurteilungsskala zur Erfassung der Suizidgedanken durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass elf der insgesamt 89 Patienten ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung von Suizidgedanken zeigten. Hierbei stellte sich heraus, dass TWOSI� Patienten schwerwiegendere emotionale Missbrauchserfahrungen in ihrer Kindheit erlebt hatten. Zudem zeigten diese Patienten eine höhere adrenerge Aktivität, widergespiegelt durch eine erhöhte Herzfrequenz und eine niedrigere Herzratenvariabilität. Somit könnte sich mit zunehmender Schwere der Kindheitstraumatisierung ein Überwiegen der sympathischen Aktivität ergeben, und daraus wiederum ein höheres Risiko für die Intensivierung der Suizidgedanken während der Behandlung. Messungen des autonomen Nervensystems könnten in Zukunft als Werkzeug dienen, Patienten mit einem erhöhten Risiko für TWOSI zu identifizieren. N2 - Depression is a common disorder, which is associated with a high risk of suicidality. Among the many risk factors for both Major Depressive Disorder and suicidality are traumata during childhood. In addition, both conditions are associated with an increase of the adrenergic nervous system. Depression can be treated effectively with antidepressants and antidepressant medication is able to prevent suicide attempts. However, there is a long lasting discussion, if there is an emergence or an increase in suicidal ideation, called treatment emergent suicidal ideation (TESI) or treatment worsening suicidal ideation (TWOSI), caused by antidepressants, especially in the first few weeks of treatment or dose adjustments. Several genetic polymorphisms were identified to be associated with TWOSI, but yet, there is no suitable method to identify patients at risk before initiation of treatment . We recruited 89 depressed in-patients. Treatment Emergent or Worsening Suicidal Ideation (TWOSI) was defined as an emergence or an increase in the Columbia suicide severity rating scale in the first 4 weeks of treatment with antidepressants in a naturalistic setting. In addition, adverse events in childhood were assessed using the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). We evaluated the adrenergic nervous system measuring heart rate and heart rate variability with a 24-h-ECG-recording in the first week after admission. 11 patients experienced TWOSI. These subjects had a higher score in the emotional abuse section of the CTQ. Patients with an increase in suicidal thoughts had a significantly higher heart rate and significantly lower heart rate variability parameters than the comparison group. Our findings suggest that adverse events in childhood lead to a higher adrenergic arousal and thus to a higher risk to develop suicidal ideation during multimodal treatment of depression including antidepressants. After replication in large studies HRV measures may be used to identify patients at risk for TWOSI. KW - Herzfrequenzvariabilität KW - Depression KW - Suizidalität KW - Trauma Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251779 ER - TY - THES A1 - Scherg, Florian Alexander Rudolf T1 - Entwicklung eines dreidimensionalen Zellkulturmodells zur Untersuchung der Apoptoseinduktion von kolorektalen Tumorzellen durch periphere Blutlymphozyten T1 - Development of a three-dimensional cell culture model to investigate the induction of apoptosis in colorectal tumor cells by peripheral blood lymphocytes N2 - Das kolorektale Karzinom zählt zu den häufigsten Tumoren in den westlichen Nationen. Für die Heilung ist neben der frühen Diagnose und der korrekten Klassifikation in UICC-Stadien, die Auswahl einer effektiven individuellen Therapiestrategie von Bedeutung. Der Schlüssel für die erfolgreiche Verbesserung dieser und weiterer Schritte in der Behandlung eines kolorektalen Karzinom ist die Analyse der Interaktion zwischen kolorektalen Karzinomzellen und Immunzellen in einem 3D-Zellkulturmodell, das es ermöglicht, die in vivo Situation möglichst realitätsnah zu imitieren. Im Vergleich zwischen einem 2D- und 3D-Zellkulturmodell konnten in dieser Arbeit bedeutende und reproduzierbare Unterschiede sowohl im Wachstumsverhalten und in der Zellmorphologie von Kolonkarzinomzellen (SW480-Zellen), Fibroblasten und Immunzellen (PBMC) als auch in deren Interaktion untereinander aufgezeigt werden. PBMC induzieren im 2D-System sowohl bei der MK der SW480-Zellen als auch bei der KK mit Fibroblasten im Vergleich zum 3D-System deutlich mehr Apoptose. So gibt es bei der MK mit 1, 2 und 3 Millionen PBMC eine durchschnittliche Apoptosezunahme von 88 % nach 24 h und von 95 % nach 48 h. Bei der KK mit ebenfalls 1, 2 und 3 Millionen PBMC gibt es mit durchschnittlich 89 % nach 24 h und 92 % nach 48 h vergleichbare Apoptosezunahmen. Zellkulturen auf azellularisierter Darmmatrix bieten den Raum für die bereits erwähnten wichtigen 3D-Zell-ECM- und Zell-Zellinteraktionen, realitätsnahe extrazelluläre Matrizen und soluble Substanzen, die eine sehr große Bedeutung für die Ausbildung tumorspezifischer Charakteristika haben wie z. B. Karzinogenese, Gewebsdifferenzierung Proliferationsgeschwindigkeit, Metastasierungspotential, Malignität, Angiogeneseeigenschaften und Mikroumgebungsbedingungen wie sie im System Mensch vorkommen. Sie besitzen durch ihre viel komplexere histologische Struktur im Vergleich zu den zweidimensionalen Monolayer-Systemen eine höhere Aussagekraft, bieten eine bessere Vergleichbarkeit mit Tumorsystemen in lebenden Organismen und mindern die experimentelle Fehlinterpretationsraten im Vergleich zu 2D-Modellen. So ist es auch nicht verwunderlich, dass die Ergebnisse bezüglich der Apoptoserate der SW480-Zellen in beiden Zellkulturmodellen so unterschiedlich ausfallen. Durch eine gute strategische Planung der Durchführung weiterer Experimente und der Quantifizierung von weiteren möglichen Zytokinen könnte der Pool an möglichen Wegen hin zur Apoptose der SW480-Zelle eingeengt werden. Unsere Ergebnisse zeigen, wie wichtig es ist, auch zukünftig weiter an dieser Thematik zu forschen, um so die Therapie des kolorektalen Karzinoms entscheidend zu verbessern. So wäre es durchaus vorstellbar, innerhalb dieses 3D-Modells durch Experimente, die beispielsweise die Tumorzellumgebung oder die Immunzelleigenschaften verändern, dem tumorzellbiologischen Verhalten und der immunologischen Tumor-Wirtsbeziehung in vivo entscheidend näher zu kommen. N2 - Colorectal carcinoma (CRC) is one of the most common tumors in the western nations. In addition to the early diagnosis and the correct classification in UICC stages, the selection of an effective individual therapy strategy is important for the healing. The key to successfully improving this and other steps in the treatment of CRC is the analysis of the interaction between colorectal carcinoma cells and immune cells in a three-dimensional cell culture model that allows the in vivo situation to be as realistic as possible. In a comparison between a two-dimensional and three-dimensional cell culture model, significant and reproducible differences in the growth behavior and cell morphology of colon carcinoma cells (SW480 cells), fibroblasts and immune cells (PBMC) as well as their interaction with each other could be demonstrated. In the 2D-system, PBMC induce markedly more apoptosis in the monoculture of SW480 cells as well as in co-culture with fibroblasts compared to the 3D-system. For example, in monoculture with 1, 2 and 3 million PBMC, there is an average increase in apoptosis of 88 % after 24 h and of 95 % after 48 h. In coculture with likewise 1, 2 and 3 million PBMC, there are comparable apoptosis increases with an average of 89 % after 24 h and 92 % after 48 h. Cell cultures on acellularized intestinal matrix, as I have used them, provide the space for the already mentioned important 3D-cell-ECM and cell-cell interactions, realistic extracellular matrices and soluble substances that are very important in the formation of tumor-specific characteristics such as carcinogenesis, tissue differentiation Proliferation rate, metastatic potential, malignancy, angiogenic properties and microenvironmental conditions as found in the human system. They have a higher informative value due to their much more complex histological structure compared to the two-dimensional monolayer systems, offer better comparability with tumor systems in living organisms and reduce the experimental misinterpretation rates compared to 2D-models. Thus, it is not surprising that the results regarding the apoptosis rates of the SW480 cells are so different in both cell culture models. Good strategic planning of further experiments and quantification of cytokines such as TNFα and IFNϒ narrowed the pool of possible pathways to apoptosis of the SW480 cell induced by the immune cell. Therefore, it is very probable that no soluble substances are causally involved in the induction of apoptosis, but it is cell-mediated. These results will hopefully motivate the scientists to continue researching this topic in the future in order to decisively improve the therapy of the CRC. Thus, it would be conceivable within this 3D-model by experiments that change, for example, the tumor cell environment or the immune cell properties, the tumor cell biological behavior and the immunological tumor-host relationship in vivo to come significantly closer. KW - kolorektales Karzinom KW - pbmc Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300376 ER - TY - THES A1 - Roth, Nadine T1 - Hyperhidrose bei Acne inversa T1 - Hidradenitis Suppurativa: Absence of Hyperhidrosis but Presence of a Proinflammatory Signature in Patients’ Sweat N2 - Trotz der ursprünglichen Bezeichnung der Acne inversa als "hidrosadénite phlegmoneuse", die eine inflammatorische Fehlfunktion der apokrinen Schweißdrüsen impliziert, geriet die Rolle der Schweißdrüsen hinsichtlich der Pathogenese der AI in Vergessenheit. Ziel dieser Studie war die Evaluierung der Rolle der Schweißdrüsen im Hinblick auf die für die AI charakteristischen proinflammatorischen Mediatoren. Zu diesem Zweck wurden gravimetrische Schweißmessungen, Multiplex-Zytokin-Assays von Schweißproben, sowie immunfluoreszenzoptische Zytokin-/Chemokin-Untersuchungen von läsionaler AI-Haut durchgeführt. Die gravimetrische Untersuchung von 17 AI-Patienten zeigte, dass AI nicht mit Hyperhidrose assoziiert ist. Allerdings scheinen sich AI-Patienten durch ihr Schwitzen im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe subjektiv stärker beeinträchtigt zu fühlen. Unsere Daten zeigen eine komplexe proinflammatorische Signatur im AI-Schweiß, die durch eine signifikant erhöhte Konzentration von Monozyten-Chemoattraktant-Protein-1 (MCP-1), Interleukin-8 (CXCL8) und Interferon-γ gekennzeichnet ist. Passend dazu konnten wir eine erhöhte Expression dieser Mediatoren in apokrinen Schweißdrüsen läsionaler AI-Haut nachweisen. Diese Ergebnisse werfen ein neues Licht auf die proinflammatorische Kapazität apokriner Schweißdrüsen bei AI, was zu einem Überdenken der Rolle der Schweißdrüsen im Hinblick auf die Pathogenese der AI führen kann. N2 - The role of sweat glands in hidradenitis suppurativa has been largely neglected, despite the fact that its original designation, as “hidrosadénite phlegmoneuse”, implied an inflammatory malfunction of the apocrine sweat glands as the underlying pathogenic driver. The aim of this study was to evaluate the role of apocrine sweat glands with respect to the proinflammatory environment of hidradenitis suppurativa. Therefore, gravimetric assessment and multiplex cytokine assays from sweat obtained from patients with hidradenitis suppurativa along with immunofluorescence cytokine/chemokine analysis of lesional apocrine glands-bearing hidradenitis suppurativa skin were performed. Gravimetric assessment of 17 patients with hidradenitis suppurativa revealed that the condition is not associated with hyperhidrosis. However, patients seem to be more affected by subjective sweating. The current data identified a complex proinflammatory signature in hidradenitis suppurativa sweat characterized by a significant upregulation of monocyte chemoattractant protein-1, interleukin-8 (CXCL8), and interferon-γ. In agreement with this, a strong in situ expression of these mediators could be observed in apocrine glands of lesional hidradenitis suppurativa skin. These data shed new light on the proinflammatory capacity of apocrine sweat glands in hidradenitis suppurativa, which may lead to reconsideration of the role of sweat glands in hidradenitis suppurativa pathology. KW - Hidradenitis suppurativa KW - Acne inversa KW - Hyperhidrose KW - Hyperhidrosis KW - Hiperhidrosis Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305779 ER - TY - THES A1 - Unseld, Dörte T1 - Systematischer Review nach PRISMA-Statement zu Nutzen und Risiken der FSME-Impfung bei besonderen Patientenpopulationen T1 - Systematic review according to the PRISMA statement on the benefits and risks of tick-borne encephalitis (TBE) vaccination in special patient populations N2 - Die FSME-Impfung hat zu einer Reduktion der Krankheitsfälle in Endemiegebieten geführt. Wenn spezielle Situationen berücksichtigt werden müssen, fehlen systematische Untersuchungen. Diese Übersichtsarbeit soll die Datenlage zu Immunogenität und Sicherheit der FSME-Impfung bei Patienten mit verändertem Immunsystem zusammenfassen. Es wurde nach PRISMA-Leitfaden vorgegangen. Literaturrecherche in 06/2017 (Aktualisierung 09/2019) in der Datenbank Medline/ PubMed. Die Ergebnisse wurden zu den speziellen Populationen und den o.g. Endpunkten zusammengefasst: ältere Menschen, thymektomierte Kinder, Schwangere, Transplantierte, Autoimmunerkrankte, Patienten mit angeborenen und erworbenen Immundefekten. Zu älteren Menschen wurden 36 Studien eingeschlossen. Diese konnten quantitativ und qualitativ zusammengefasst werden. Zu den anderen Populationen fanden sich nur wenige Studien, welche überwiegend keine allgemeingültigen Schlussfolgerungen zuließen. Schwangere: Keine Studien. Verzerrungspotential des Reviews besteht auf Ebene der Studien, der Zielkriterien und der Übersichtsarbeit. Dieser Review wurde nicht angemeldet. Es gab keine finanzielle Unterstützung. N2 - The TBE vaccination has led to a reduction in the number of cases in endemic areas. However, when specific situations need to be considered, systematic research is lacking. Therefore, this review article is intended to summarize the immunogenicity and safety of TBE vaccination in patients with an altered immune system. Procedures were followed according to PRISMA guidelines. Literature search took place in 06/2017 (update 09/2019) in the Medline/PubMed database. The study situation was summarized according to the specific populations and endpoints: elderly, pregnant women, children post thymectomy, people with congenital and acquired immune deficiencies, transplant recipients and autoimmune patients. 36 Studies were included in elderly patients. These were summarized in a qualitative and quantitative analysis. To the other populations only few studies were included. They predominantly allow no general conclusion. Pregnant women: No studies. There can be a risk of bias on three levels of this review: 1. in the individual studies, 2. in the target criteria, 3. in the review article. This review has not been registered. There was no financial support. KW - FSME-Impfung KW - Spezielle Populationen KW - Ältere KW - Systematischer Review Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-258601 ER - TY - THES A1 - Bail, Kathrin T1 - Der Effekt von Fingolimod auf die B-Zell-Distribution und -Aggregation in einem chronischen Mausmodell der Multiplen Sklerose T1 - Differential effects of FTY720 on B-cell distribution and aggregation in a chronic mouse model of multiple sclerosis N2 - Hintergrund - Die Multiple Sklerose (MS) ist bis heute eine nur teilweise verstandene Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Das Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) ermöglicht die Erforschung von Teilaspekten der Pathogenese der MS und kann zur Etablierung von Therapeutika herangezogen werden. Die MP4-abhängige EAE ermöglicht als Mausmodell die gezielte Erforschung der Rolle der B-Zelle als Akteur in der Pathogenese der MS. Diese Dissertation untersuchte den Effekt des S1P1-Rezeptor-Modulators FTY720 (Fingolimod) auf die Immunantwort der autoreaktiven B-Zellen in der Peripherie sowie im ZNS. Methoden - MP4-immunisierte Mäuse erhielten 50 Tage nach dem EAE-Krankheitsbeginn oral appliziertes FTY720 über einen Zeitraum von 30 Tagen. Die Tiere wurden nach dem Auftreten der Krankheitssymptome täglich klinisch evaluiert. Die MP4-spezifische B-Zell-Immunantwort und die MP4-spezifische humorale Immunreaktion wurden mittels ELISPOT und ELISA ausgewertet. Die Verteilung der T- und B-Zell-Anteile im peripheren Blut der Mäuse sowie die Aufteilung der B-Zell-Subsets in der Milz wurden mittels Durchflusszytometrie quantifiziert. Mittels Immunhistochemie wurden die B- und T-Zell-Ansammlungen im ZNS der Mäuse hinsichtlich ihrer Entwicklung in tertiär lymphatische Organe (TLOs) untersucht. Ergebnisse - In diesem Versuchsaufbau zeigte FTY720 keine signifikante Verbesserung des klinischen Krankheitsverlaufes der Tiere. Der Anteil von T-Zellen im peripheren Blut der Mäuse war unter der Therapie mit FTY720 signifikant reduziert, während die Anzahl an B-Zellen nicht-signifikant beeinflusst wurde. Bei der Untersuchung der B-Zell-Subtypen in der Milz fiel zunächst ein erhöhter Anteil an B220+-B-Zellen auf, während die Verteilung der weiteren Subsets nicht-signifikant verändert war. Unter der Therapie mit FTY720 zeigte sich keine Reduktion bereits etablierter B-Zell-Aggregate im ZNS, allerdings ist eine inhibierte Entwicklung in TLOs zu diskutieren. Zusammenfassung - Diese Arbeit impliziert unterschiedliche Effekte von FTY720 auf die B-Zellen in einem B-Zell-abhängigen chronischen Mausmodell der MS. N2 - Background Multiple sclerosis (MS) has remained a partially understood autoimmune disease of the central nervous system (CNS). Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) triggered in animals is commonly used to study the pathogenesis of MS and to establish therapeutic agents. MP4-induced EAE represents a murine model of MS that allows targeted research on B cells, which have been a much-discussed protagonist in MS pathogenesis. This study investigates the effect of the S1P1 receptor modulator FTY720 (fingolimod) on the autoreactive B cell response as well as on the B cell distribution both in the periphery and the CNS. Methods Oral FTY720 application for a duration of 30 days was initiated in MP4-immunized mice 50 days after EAE onset. After immunization, clinical symptoms were monitored daily. The MP4-specific B cell and antibody response were studied using ELISPOT and ELISA. The distribution of peripheral B and T cells in the blood as well as B cell subsets in the spleen was evaluated by flow cytometry. The formation of B cell aggregates in the CNS and their development into tertiary lymphoid organs (TLOs) was studied by histology and immunohistochemistry. Results In this study, FTY720 did not significantly alter clinical EAE. Peripheral T cell numbers in the blood appeared to be significantly reduced after FTY720 treatment while the percentage of B cells were only slightly diminished. Evaluation of the B cell subsets in the spleen revealed a significantly higher percentage of B220+ B cells in FTY720-treated mice, whereas other B cell subtypes remained unaffected. Furthermore, there was no effect on already developed B cell aggregates in the CNS after FTY720 application, however treatment seemed to affect the evolution of B cell aggregates into TLOs. Conclusions This study implies differential effects of FTY720 treatment on the B cell compartment in a chronic B cell-dependent model of MS. KW - Multiple Sklerose KW - B-Zelle KW - Tiermodell KW - Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis KW - EAE KW - Fingolimod KW - FTY720 KW - MP4-EAE Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-269282 ER - TY - THES A1 - Plugaru, Karina-Anatolia T1 - Bestimmung der Prävalenz medikamentenresistenter HIV-Infektionen bei therapienaiven Patienten am Lighthouse Hospital in Lilongwe, Malawi T1 - Prevalence of drug resistant HIV-Infections in nontreated Patients at the Lighthouse Hospital in Lilongwe, Malawi N2 - Im Jahr 2015 wurde Plasmaproben von 161 HIV-positive Menschen auf HIV-Drug-Resistance untersucht. Die Patienten waren therapienaiv und wurde am Lighthouse-Hospital in Lilongwe, die Hauptstadt Malawis behandelt. Es zeigte sich eine HIVDR von insgesamt 17% welche aus mehreren Gesichtspunkte dargestellt worden sind, um zu zeigen ob 20105 in Malawi eingesetzte first-line Therapieregime eine gute Wirksamkeit zeigte. N2 - The thesis investigates the prevalence of drug resistant HIV-Infections in non-treated patients in 2015 at the Lighthouse Hospital in Lilongwe, the capital city of Malawi. 161 plasma samples have been collected and analyzed to look into the rates of HIVDR in the collective and examine how this can be related to national HIVDR levels, the WHO guidelines and put in perspective how the results may have had an impact in the evolution of ART in Africa, but also worldwide. Firstly HIV-RNA was isolated from the plasma samples. The HIV-RNA was then transcribed in DNA and afterwards amplified to collect multiple copies of the gag-pol area of the genome, which contains the genetic information for the HIV Reverse Transcriptase (RT) and Protease (P). The experiments concluded with sequencing the gag-pol area of the HIV-DNA and entering the sequences in the Databank of the Stanford University to establish the HIV-Subtype and detect HIVDR and its severity in the drug classes of Protease Inhibitors (PI) as well as Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTI) and Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI). HIV RNA was isolated in 100 samples and were successfully sequenced. An overall rate of 17% mutations associated with HIVDR was found. Some samples showed multiple mutations, 13 % in the class of NNRTI, 8 in the class of PI and 1% in the class of NRTI. A further examination showed the severity of the HIVDR mutations in these drug classes and some particular substances that were recommended as first-line therapy regime by national guidelines in Malawi. In 2015 TLE (ART consisting of Tenofovir and Lamivudine, two NRTIs as well as Efavirenz, an NNRTI) was recommended as first-line regime by nationals guidelines. 13% high- and intermediate-level HIVDR was found for Efavirenz. There was a significant higher probability for a Patient in the group to show an HIVDR for Efavirenz in comparison to other substances of the first-line drug regime. The TLE Regime which has been used in 2015 at the Lighthouse Hospital in Lilongwe had an overall good effect in the therapy of HIV-Infections. Still the results show that 12% of the patients may suffer from poor response due to HIVDR. In these cases a transmitted HIVDR maybe assumed in these non treated patients. These may seem alarming, but it is not sure if the patients were forward about their therapy, or if maybe drug sharing or self therapy with drugs from black market could have been an issue. In conclusion these high rates of HIVDR in the drug class of NNRTI was also seen world wide in other examinations. As a response, the WHO updated Guidelines recommend since 2018 other ART regimes consisting of a combination with Integrase Inhibitors (INI) when available. Studies show that INI are less susceptible to develop an HIVDR due to a high resistance barrier. Still this medication is expensive an not always available in poor countries. The annual reports of UNAIDS give a positive development in the fight to contain HIV world-wide. KW - HIV-Infektion KW - HIV KW - HIVDR KW - Malawi Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322781 ER - TY - THES A1 - Mittermeier, Anna Barbara T1 - Furchtgeneralisierung bei Kindern und Jugendlichen mit internalisierenden Störungen T1 - Fear generalization in children and adolescents with internalizing disorders N2 - In vorgegangenen Studien wurde bei erwachsenen Patienten mit Angststörungen eine verstärkte Furchtgeneralisierung, eine eingeschränkte Fähigkeit zur Reizdiskrimination sowie eine veränderte Aufmerksamkeitsverteilung nachgewiesen. In einer gesunden Studienpopulation konnte bei Kindern eine stärkere Furchtgeneralisierung nachgewiesen werden als bei Erwachsenen. Ihre Generalisierungsgradienten gleichen denen von Erwachsenen mit Angststörung. Möglicherweise haben gestörte Lernprozesse in der Kindheit somit langfristige Effekte auf die Entwicklung von Angststörungen. Obwohl die Vorgänge des Furchtlernens im Kindesalter entscheidend für das Verständnis von Angststörungen sind, gibt es kaum Studien in dieser Altersgruppe. Die vorliegende Studie untersucht die Zusammenhänge von Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitsprozessen in einer klinischen Population mit internalisierender Störung im Kindes- und Jugendalter. Hierzu durchliefen Kinder und Jugendliche mit internalisierender Störung (n= 49) sowie gesunde Kontrollen (n=48) im Alter von 9 bis 17 Jahre ein Furcht-generalisierungsparadigma mit Diskriminationstraining sowie einen modifizierten Dotprobe mit integriertem Eyetracking. Die Ängstlichkeit wurde mittels verschiedener Angstfragebögen gemessen. Im Generalisierungsparadigma wurden zwei weibliche Gesichter mit neutralem Gesichtsausdruck als Stimuli verwendet, die entweder mit (CS+) oder ohne (CS-) einem 95dB lauten Schrei sowie einem angsterfüllten Gesichtsausdruck gezeigt wurden. Zur Messung der Furchtreaktion wurden subjektive Ratings für Arousal, Valenz und Kontingenz erfasst, zudem wurde die Hautleitfähigkeit gemessen. Zur Auswertung des Dotprobes wurden die Reaktionszeiten und die Initialsakkade erfasst. Die statistische Analyse des Furchtgeneralisierungsparadigmas sowie des Dotprobe-Paradigmas wurde mittels Multivarianzanalysen mit Messwiederholung durchgeführt, gefolgt von t-Tests zur weiterführenden Analyse. Desweiteren wurden die Aufmerksamkeitsreaktionen von nicht-ängstlichen und ängstlichen Teilnehmern in Kategorien eingeteilt und mittels Chi-Quadrat Analysen verglichen. Zur Analyse des Zusammenhangs zwischen Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitsprozessen erfolgte eine Regressionsanalyse mit einem GS Mittelwert als abhängiger Variable und der Ängstlichkeit und den Aufmerk-samkeitsprozessen als Prädiktoren. Die Ergebnisse bestätigten eine solide Furchtkonditionierung anhand des „Screaming Lady“-Paradigmas in einer klinischen Population, dies war erkennbar an höheren Ratings für den aversiven Stimulus im Vergleich zum sicheren Stimulus in beiden Gruppen. Grundsätzlich höhere Furchtratings sowie höhere Ratings der Generalisierungsstimuli im Vergleich zum sicheren Stimulus wiesen auf eine stärkere Generalisierung in der Untergruppe mit höherem Angst-Trait innerhalb der internalisierenden Probandengruppe hin. Die Analyse der Dotprobe Daten ergab schnellere Reaktionszeiten sowie häufigere Initialsakkaden gegenüber furchteinflößenden Stimuli bei Patienten mit internalisierender Störung. Des Weiteren zeigten sehr ängstliche Probanden häufiger einen Attentional bias im Chi Quadrat Test als nicht-ängstliche Probanden. Dies wies daraufhin, dass sowohl bei Patienten mit internalisierender Störung als auch bei sehr ängstlichen Probanden ein Attentional bias gegenüber furchtrelevanten Stimuli vorliegt. Vor allem bei Kindern mit internalisierender Störung sagten die Ängstlichkeit und veränderte Aufmerksamkeitsprozesse die Ausprägung der Furchtgeneralisierung voraus. Somit kann ein Zusammenhang von veränderten Aufmerksamkeitsprozessen und Furchtgeneralisierung vermutet werden. N2 - Overgeneralization of fear, diminished discrimination skills as well as attentional biases were identified in adult patients with anxiety disorders in preceding studies. In healthy individuals, children display stronger fear generalization than adults. Their generalization gradients resemble those of adults with anxiety disorders. Hence, dysfunctional learning processes during childhood may have long term effects on developing anxiety disorders. Despite the relevance of fear learning in childhood, few studies on the underlying cognitive processes exist. This study investigates the associations of fear generalization with attentional biases in a clinical population of children and adolescents suffering from internalizing disorders. Therefore, children and adolescents with internalizing disorders (n= 49) as well as a healthy control group (n= 48) completed a fear generalization paradigm with discrimination task as well as a modified dot probe task with integrated eye tracking. Trait anxiety was determined by different anxiety questionnaires. The generalization task used two neutral female faces as stimuli which were paired (CS+) or not paired (CS-) with a 95dB loud scream and a fearful facial expression. Fear reactions were measured by subjective ratings of arousal, valence and contingency as well as by skin conductance responses. The dot probe analysis included a comparison of reaction times and initial saccades. Statistical analyses of the fear generalization task and the dot probe were performed by repeated measures ANOVA followed by t-tests for further analysis. Moreover, attentional biases of non-anxious and very anxious participants were classified into categories and compared by Chi square analysis. In order to analyse the associations of fear generalization with attentional biases a regression analysis was conducted with a GS mean value as dependant variable and anxiety scores and attention allocation biases as predictors. Significance levels were set at p=.05. Results showed solid fear conditioning in a clinical population by the “Screaming lady” paradigm with significantly higher ratings for the aversive stimulus compared to the safe stimulus in both groups. Generally higher fear ratings as well as higher ratings of the generalization stimuli compared to the safe stimulus indicated stronger fear generalization in the anxious subgroup among patients with internalizing disorders. In the dot probe analysis, patients with internalizing disorders showed faster reaction times and more initial saccades when confronted with a threatening stimulus. Furthermore, the group of anxious participants displayed a higher frequency of attentional bias in the Chi square analysis compared to the non-anxious subgroup. These results indicate a threat related attentional bias in patients with internalizing disorders as well as in very anxious subjects. Anxiety scores and attentional bias measures predicted the level of generalization in the regression analysis, most notably, in children with internalizing disorders. This indicates combined effects of fear generalization and attentional biases for minor clinical populations. KW - Kinderpsychiatrie KW - Angststörung KW - Furchtgeneralisierung KW - Aufmerksamkeitsprozesse KW - Internalisierende Störung KW - Kindesalter KW - Furchtentwicklung KW - Fear generalization KW - Attentional bias KW - Children KW - Kind KW - Furchtkonditionierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-282658 ER - TY - THES A1 - Aggar, Sara T1 - Plastizität regulatorischer T-Zellen in Abhängigkeit des umgebenden Zytokinmilieus T1 - Plasticity of regulatory T cells in relation to the surrounding cytokine milieu N2 - Eine Dysbalance zwischen regulatorischen und proinflammatorischen T-Helferzellen kann zu Autoimmunerkrankungen führen. In dieser methodischen Arbeit wurde die Polarisierbarkeit von peripheren T-Lymphozyten durch verschiedene Zytokin-Stimuli untersucht. Hauptziel war es, CD4+CD25-CD127- Lymphozyten durch Stimulation mit einem IL-2 und TGFβ-beinhaltenden Zytokin-Cocktail (Treg-Cocktail) zu iTregs zu polarisieren und deren Suppressionsfunktion auf autologe Effektor-Leukozyten zu untersuchen. Es erfolgte eine Phänotypisierung der PBMCs gesunder Probanden, insbesondere im Hinblick auf die Verteilung der T-Lymphozyten-Subpopulationen, deren Zytokinproduktion und FoxP3-Expression. Zudem wurden aus den PBMCs der Probanden Tregs (CD4+CD25+CD127low/-) sowie CD4+CD25-CD127- Zellen isoliert und deren Funktionsfähigkeit durch die Untersuchung ihrer Suppressionsfunktion auf autologe Effektor-Lymphozyten analysiert. Die Zellen wurden mittels verschiedener Zytokin-Cocktails in Richtung Treg sowie in Richtung Th17-Zellen polarisiert; anschließend wurde die Funktionsfähigkeit der polarisierten Zellen in Suppression-Assays gemessen. Wir konnten zeigen, dass die CD4+CD25+CD127low/- Zellen Tregs mit der Fähigkeit zur Suppression der Proliferation autologer Effektor-Lymphozyten waren. Bei den CD4+CD25-CD127-Zellen handelte es sich um T-Lymphozyten ohne Suppressionsfunktion. Nach Stimulation der CD4+CD25-CD127-Zellen mit dem Treg-Cocktail zeigten die Zellen eine mit den Tregs vergleichbare Suppressionsfunktion. Mit dieser Studie haben wir eine aktuelle methodische Quelle für die Untersuchung von Phänotyp und Funktion regulatorischer T-Zellen sowie für die Stimulation peripherer T-Lymphozyten hin zu Tregs geschaffen, die als Basis für Folgeversuche dienen soll, in denen Zellen von Patienten mit Autoimmunkrankheiten untersucht werden sollen. Da sich die Inflammation bei Autoimmunerkrankungen insbesondere in den betroffenen Geweben abspielt, wäre eine Studie anzustreben, in der aus dem Blut isolierte T-Lymphozyten den Zellen aus den entzündeten Geweben gegenübergestellt werden. Ergänzend sollte eine Phänotypisierung der Tregs und der CD4+CD25-CD127- Zellen nach der Zytokin-Stimulation erfolgen. Zusammenfassend konnte die Plastizität peripherer T-Lymphozyten in Richtung Treg gezeigt werden. Besonders hervorzuheben ist die bislang wenig untersuchte Zellpopulation der CD4+CD25-CD127- Zellen, die eine vielversprechende Zellpopulation für die in vitro Induktion von Tregs darstellt. N2 - Imbalance between regulatory and proinflammatory T helper cells can lead to autoimmune diseases. In this methodical study, the ability of different cytokine stimuli to polarize peripheral T lymphocytes was investigated. The main aim was to polarize CD4+CD25-CD127- lymphocytes into iTregs by stimulation with an IL-2 and TGFβ-containing cytokine cocktail (Treg cocktail) and to investigate their suppressive function on autologous effector leukocytes. The PBMC phenotype of healthy volunteers was investigated, with special focus on the distribution of T lymphocyte subpopulations along with their cytokine production and their FoxP3 expression. In addition, Tregs (CD4+CD25+CD127low/-) and CD4+CD25-CD127- cells were isolated from the same samples and their functionality was analyzed by investigating their suppressive function on autologous effector lymphocytes. The cells were polarized into Treg and Th17 cells using different cytokine cocktails. In the following, the functionality of the polarized cells was assessed using suppression assays. We were able to show that the CD4+CD25+CD127low/- cells were Tregs with the ability to suppress the proliferation of autologous effector lymphocytes, while CD4+CD25-CD127- cells were T lymphocytes without suppressive function. However, after stimulation of CD4+CD25-CD127- cells with the Treg cocktail, these cells also showed suppressive function which was comparable to Treg mediated suppression. With this study, we have created a new methodical source for the investigation of the phenotype and function of regulatory T cells and for the polarization of peripheral T lymphocytes into Tregs. This study can serve as a foundation for follow-up experiments investigating cells from patients with autoimmune diseases. Moreover, since inflammation in autoimmune diseases is most prominent in the affected tissues, a study should be performed in which T lymphocytes isolated from blood are compared to T lymphocytes from inflamed tissues. In addition, the phenotype of Tregs and CD4+CD25-CD127- cells after cytokine stimulation should be analyzed. In conclusion, this study demonstrated the plasticity of peripheral T lymphocytes towards Treg. Moreover, it emphasizes the previously only rarely studied CD4+CD25-CD127- cells as a promising cell population for the in vitro induction of Tregs. KW - Regulatorischer T-Lymphozyt KW - Cytokine KW - Suppression-Assays KW - PBMC KW - T-Helferzell-Plastizität KW - Zytokinmilieu KW - FoxP3 KW - Suppressionsfunktion Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-351870 ER - TY - THES A1 - Holzer, Marie-Therese T1 - Der Einfluss von Th17-stimulierenden, Interleukin-17 und Interleukin-17-inhibierenden Faktoren auf in vitro Funktion und Phänotyp regulatorischer T-Zellen bei gesunden Probanden und Patienten mit Juveniler Idiopathischer Arthritis T1 - The influence of Th17-stimulating, interleukin-17 and interleukin-17-inhibiting factors on in vitro function and phenotype of regulatory T cells in healthy controls and patients with juvenile idiopathic arthritis N2 - In der nicht vollständig geklärten Pathogenese der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) spielen insbesondere Effektor-T-Zellen und regulatorische T-Zellen (Tregs), sowie das Kontinuum ihrer plastischen Zelltypen eine wichtige Rolle. Im arthritischen Milieu, das auch Interleukin-17 (IL-17) beinhaltet, verschiebt sich das Gleichgewicht dieser Zellen hin zur Inflammation. Ziel dieser Arbeit war es, die T-Zellbalance im peripheren Blut von JIA-Patienten mit gesunden Kontrollen (HC) zu vergleichen, sowie den Einfluss von IL-17, anti-IL-17 und eines Th17-stimulierenden, proinflammatorischen Zytokinmilieus auf Phänotyp und Funktion der Tregs zu untersuchen. Es erfolgte die durchflusszytometrische Analyse des Lymphozytenpools von 16 JIA- und 10 HC-Probanden. Isolierte CD25+CD127-CD4+ Tregs wurden mit den genannten Stimuli kultiviert und danach durchflusszytometrisch phänotypisch sowie in Co-Kultur mit peripheren mononukleären Zellen (PBMCs) auf ihre Suppressionsfunktion untersucht. Wir stellten erhöhte Proportionen von Th17-Zellen, Tregs und effector-like Tregs in JIA-Patienten fest. Bei Stimulation mit dem Th17-Cocktail zeigte sich eine verminderte Suppression der Effektor-Zellen durch Tregs bei zeitgleich vermehrter FoxP3-Expression insbesondere in JIA-Tregs. Secukinumab bewirkte eine Anpassung der FoxP3-Expression der Tregs in der Patientengruppe auf etwa das Niveau der gesunden Kontrollen. Insgesamt bestätigt diese Arbeit eine proinflammatorische Dysbalance bei JIA-Patienten mit Shift zu Th17-like Tregs als möglicherweise pathologischen Phänotyp. Ursache für die verminderte Suppression ist vermutlich eine gesteigerte Resistenz der Effektor-Zellen durch das Inflammationsmilieu. Die vermehrte FoxP3-Expression der JIA-Tregs ist am ehesten durch eine gesteigerte Zellaktivierung zu erklären. Diese erhöhte Sensitivität der Tregs für inflammatorische Stimuli mit vermehrter Aktivierung ist ein möglicher Ansatzpunkt für zukünftige Therapien. Die Adjustierung der FoxP3-Expression unter Secukinumab in der JIA-Gruppe auf Niveau der Kontrollen bildet daher einen denkbaren zusätzlichen therapeutischen Effekt der IL-17A Blockade durch potenzielle intrinsische Stabilisierung des Phänotyps der Tregs bei der JIA ab. N2 - Background and Objective: As the exact pathophysiology of juvenile idiopathic arthritis (JIA) is yet not fully resolved, an important focus of research lays nowadays in the delicate balance between regulatory T cells (Tregs) and effector T-cells. In an arthritic milieu, involving interleukin-17 (IL-17), plasticity towards proinflammatory cell types is seen. The aim of the study was to analyze the distribution of Tregs and effector T-cells in the peripheral blood of JIA patients and healthy controls (HC). Besides that, the influence of IL-17, of anti-IL-17 and of a Th17-stimulating environment on phenotype and function of Tregs was investigated to determine a possible drift away from or towards an antiinflammatory immune status. Methods: Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were obtained from blood samples of 16 JIA patients and 10 HC and compared for differences in the lymphocytes’ characteristics. Isolated CD25+CD127-CD4+ Tregs were analyzed with flow cytometry after cultivation with the above-mentioned stimulating agents. Furthermore, suppression assays were performed to assess the Treg-mediated inhibition on proliferation of autologous PBMC proliferation after co-culture. Results: A shift towards pro-inflammatory T cells with elevated Th17-levels and concomitant increased amount of Tregs and Th17-like Tregs in JIA patients was detected. A diminished suppression of PBMC proliferation by Tregs in the Th17-stimulation environment was determined. This environment also promoted an increased FoxP3-expression on Tregs, especially in JIA. Secukinumab lead to adjustment of FoxP3-expression in JIA-Tregs to levels found in HC. Conclusion: Our results implicate that the increased proportions of Th17 cells and Th17-like Tregs might play an important part in the pathophysiology of JIA mediating the proinflammatory dysbalance. The mitigated inhibition of PBMC-proliferation in the Th17-environment is most likely the result of an effector cell resistance. The augmented FoxP3-expression in Th17-environment may be due to an increased cell activation, which especially JIA Tregs were prone to. This increased sensitivity of Tregs to inflammation might open new therapeutic approaches. The difference of FoxP3-activation was less pronounced after cultivation with Secukinumab, suggesting an adjustment of Treg activation in JIA to levels found in HC. This could demonstrate an additional benefit in IL-17A-inhibition in JIA possibly via intrinsically stabilizing the Treg phenotype. KW - Regulatorischer T-Lymphozyt KW - Juvenile chronische Arthritis KW - T-Lymphozyt KW - Interleukin 17 KW - Th17-Zelle KW - T-Zell-Plastizität KW - Interleukin 17-Inhibitor Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-319940 ER - TY - THES A1 - Junker, Lara Päldsom Rosemarie T1 - Klonale T-LGL-Zellen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis T1 - Clonal T-LGL-cells in patients with rheumatoid arthritis N2 - Die Rheumatoide Arthritis ist eine häufig auftretende, chronisch entzündliche Systemerkrankung und wird bei bis zu einem Drittel der Patienten mit einer T-LGL-Leukämie diagnostiziert. Wie häufig klonale T-LGL-Zellen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis auftreten, ist ungeklärt. Ziel dieser Studie war es, die Oberflächenantigene der T-Lymphozyten in einem Patientenkollektiv mit Rheumatoider Arthritis zu bestimmen. Der Fokus lag dabei auf der Prävalenz von klonalen T-LGL-Zellexpansionen und möglichen Risikofaktoren. Hierfür wurden zwischen November 2013 und August 2015 527 Patienten mit Rheumatoider Arthritis mittels Durchflusszytometrie untersucht. Zur Bestätigung der Klonalität erfolgte bei Patienten mit auffälligem Immunphänotyp eine PCR (Polymerase-Kettenreaktion)-Analyse. Bei 19 Patienten konnte eine klonale T-LGL-Zellexpansion festgestellt werden, was einer Prävalenz von 3,6% entspricht. Das Auftreten von klonalen T-LGL-Zellen war mit einer TNFα-Inhibitoren-Therapie (p=0,01) und deren Dauer assoziiert (p=0,01). Ob die klonalen T-LGL-Zellen Ausdruck der Autoimmunerkrankung oder Vorläuferzellen einer T-LGL-Leukämie sind, bleibt offen. Die Patienten werden mit einer klonalen T-LGL-Zellexpansion unklarer Signifikanz beschrieben. N2 - Rheumatoid arthritis is a common, chronic inflammatory systemic disease and is diagnosed in up to a third of patients with T-LGL leukemia. The frequency of clonal T-LGL-cells in patients with rheumatoid arthritis is unknown. The aim of this study was to determine surface antigens of T-lymphocytes in a collective of patients with rheumatoid arthritis. The focus was on the prevalence of clonal T-LGL cell expansion and possible risk factors. Therefore, 527 patients with rheumatoid arthritis were examined using flow cytometry between November 2013 and August 2015. To confirm clonality, a PCR (polymerase chain reaction) analysis was carried out in patients with an aberrant immune phenotype. A clonal T-LGL-cell expansion was found in 19 of those patients, which corresponds to a prevalence of 3,6%. The occurrence of clonal T-LGL-cells was associated with TNFα inhibitor therapy (p=0,01) and its duration (p=0,01). Whether the clonal T-LGL-cells are an expression of the autoimmune disease or precursor cells of T-LGL leukemia remains unclear. Therefore, those patients are described with a clonal T-LGL-cell expansion of uncertain significance. KW - Rheumatoide Arthritis KW - T-Lymphozyt KW - Biologika KW - Tumor-Nekrose-Faktor KW - large granular lymphocyte KW - T-LGL-Zellen KW - Klonale T-Zellen KW - T-LGL-Leukämie KW - cluster of differentiation Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-238462 ER -