TY - THES A1 - Wiegner, Armin T1 - Auswirkungen der gepaarten Stimulation des Hörnerven und des Nervus vagus auf die spektrale Plastizität im auditorischen Kortex der mongolischen Wüstenrennmaus T1 - Effects of paired stimulation of auditory nerve and vagus nerve on spectral plasticity in auditory cortex of the Mongolian gerbil N2 - Das Cochlea-Implantat (CI) ermöglichte bereits >300 000 hochgradig hörgeschädigten Menschen weltweit eine grundsätzlich wiederhergestellte Hörfunktion. Es wird angenommen, dass sich das Sprachverständnis von CI-Trägern verbessert, wenn die funktionale Trennung der CI-Kanäle erhöht wird. Neben verschiedenen auf die auditorische Peripherie beschränkten Ansätzen gibt es Überlegungen, eine verbesserte Kanaltrennung durch die Rehabilitation taubheitsinduzierter Degenerationen in der spektralen Verarbeitung im zentralen auditorischen System zu erreichen. Es konnte in ertaubten Tieren bislang allerdings kein adäquates CI-Stimulationsmuster beschrieben werden, dass es erlaubte, eine gezielte neuronale Plastizität in der spektralen Verarbeitung zu induzieren. Die Arbeitsgruppe um M.P. Kilgard (UT Dallas, USA) zeigte in mehreren Studien in hörenden Tieren, dass auditorische Stimulation gepaart mit elektrischer Vagusnerv-Stimulation (VNS) zu einer gezielten kortikalen Plastizität führt. Diese gepaarte Stimulation konnte die spektrale Verarbeitung von Signalen im auditorischen Kortex (AC) gezielt beeinflussen und so z.B. pathologisch verbreiterte Repräsentationen von Tönen wieder verfeinern. Dieses hochgradige Potential für gezielte Plastizität im AC durch die gepaarte VNS scheint eine vielversprechende Lösung darzustellen, um die durch verbreiterte Repräsentation im ertaubten AC verminderte CI-Kanaltrennung zu verbessern. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden Promotion die Übertragbarkeit dieses hochgradigen Potentials auf das ertaubte und CI-stimulierte auditorische System evaluiert werden. Um die CI-Kanaltrennung zu untersuchen, wurde ein Multikanal-CI für die Mongolische Wüstenrennmaus (Gerbil) entwickelt. Trotz der kleinen Ausmaße von Cochlea und AC im Gerbil und der generell breiten neuronalen Erregung durch intracochleäre elektrische Stimulation konnte eine tonotop organisierte und selektive Repräsentation der neuronalen Antworten für mehrere CI-Kanäle im AC nachgewiesen werden. Für die gepaarte CI/VN-Stimulation wurden die Tiere zusätzlich mit einer Manschettenelektrode um den linken zervikalen Nervus vagus (VN) implantiert. Die chronischen Implantate erlaubten über mehrere Wochen hinweg eine stabile und zuverlässige elektrische Stimulation im frei-beweglichen Gerbil. Damit kombiniert das in dieser Promotion entwickelte Multikanal-CI-VNS-Modell die Vorteile einer tonotop selektiven und stabilen neuronalen Aktivierung mit den ethischen, kostenrelevanten und entwicklungsbezogenen Vorteilen, die der Einsatz von Kleinnagern bietet. Als nächster Schritt wurde das grundsätzliche Potential der gepaarten CI/VN-Stimulation für gezielte plastische Veränderungen im AC des Gerbils getestet. Engineer et al. (2011) hatten bereits in akustischen Studien in hörenden Ratten die kortikale Überrepräsentation eines einzelnen chronisch mit VNS gepaarten Tones gezeigt. In der vorliegenden Promotion wurde versucht, die Ergebnisse aus der akustischen Studie in hörenden Ratten in zwei verschiedenen Studien im Gerbil zu reproduzieren. Analog zur gepaarten Ton/VN-Stimulation in der Ratte untersuchten wir zuerst in ertaubten Gerbils die Auswirkungen einkanaliger CI-Stimulation gepaart mit VNS. Im AC des Gerbils konnten keine Veränderung der zentralen Repräsentation des VNS gepaarten CI-Kanals festgestellt werden. Um speziesspezifische (Ratte vs. Gerbil) und stimulusspezifische (akustisch vs. elektrisch) Unterschiede zwischen den Studien als mögliche Gründe für das Ausbleiben der VNS induzierten Plastizität auszuschließen, wurde nun die gepaarte Ton/VN-Stimulation (Engineer et al., 2011) im hörenden Gerbil wiederholt. Eine kortikale Überrepräsentation des VNS gepaarten Signals konnte aber auch im hörenden Gerbil nicht reproduziert werden. Mögliche Gründe für die Diskrepanz zwischen unseren Ergebnissen im Gerbil und den publizierten Ergebnissen in der Ratte werden diskutiert. Die generelle Funktionsfähigkeit der VNS in den chronisch stimulierten Tieren wurde durch die Ableitung VNS evozierter Potentiale (VNEP) kontrolliert. Ein speziesspezifischer Unterschied erscheint bei der biologischen Nähe von Ratte und mongolischer Wüstenrennmaus unwahrscheinlich, kann allerdings durch die vorliegenden Studien nicht vollständig ausgeschlossen werden. Eine Abhängigkeit des plastischen Potentials der gepaarten VNS von der Stimulationsintensität ist bekannt. Da Ratten und Gerbils ähnliche VNEP-Schwellen zeigten und mit identischen VNS-Amplituden stimuliert wurden, gehen wir davon aus, dass Unterschiede im plastischen Potential gepaarter VNS zwischen beiden Spezies nicht auf die verwendete Stimulationsintensität zurückzuführen sind. Die beschriebene Diskrepanz im Potential für kortikale Plastizität durch gepaarte VNS weckt Zweifel an der Übertragbarkeit des für die Ratte publizierten Potentials auf andere Spezies, einschließlich des Menschen. N2 - Worldwide, cochlear implants (CI) successfully restored hearing in >300 000 severely hearing- impaired patients. It is assumed that speech discrimination ability of CI users can be improved by increasing the number of functionally independent CI-channels. Aside from several approaches that focus on manipulations of the auditory periphery, there are considerations to target the central auditory system in order to improve CI-channel discrimination by restoring deafness-induced degradations in the neuronal spectral processing of auditory signals. Despite several studies in deaf animals on the effects of chronic CI-stimulation on the spectral representation of electric signals in the central auditory system, it was not yet possible to identify CI-stimulation patterns that were effecttive in inducing directed neuronal plasticity. In hearing animals, M.P. Kilgard and colleagues (UT Dallas, USA) showed that auditory stimulation paired with electric vagus nerve stimulation (VNS) can induce targeted cortical plasticity. The stimulus-specific potential of such paired stimulation was found to affect spectral signal processing in auditory cortex (AC) and was successfully used to restore pathologically expanded representations of acoustic tones. This powerful potential of paired VNS for directed plasticity in AC appears to be a promising approach to improve deafness-induced degradations in CI-channel representation in the central auditory system. The aim of this project was, therefore, to test the potential of paired CI/VN-stimulation on spectral neuronal plasticity in the deaf auditory system. To investigate spectral interactions to intracochlear stimulation in the central auditory system, a multichannel CI for the Mongolian gerbil was developed. Despite the small scale of the gerbil cochlea and AC and despite the well-known broad spread of electric activation with a CI, tonotopic and selective representations of neuronal responses to several CI-channels were demonstrated in AC. To test the effects of paired CI/VN-stimulation on spectral signal processing, animals were implanted with a cuff electrode around the left cervical vagus nerve (VN). Chronic implants provided effective and reliable stimulation for several weeks in the free-moving gerbil. Taken together, the here described multichannel-CI-VNS-model combines the advantages of tonotopically selective and stable neuronal activation with the ethical, cost-related and developmental advantages of using rodents in auditory research. As a next step, the potential of paired CI/VN-stimulation for directed plastic changes in the gerbil AC was tested. In acoustic studies in hearing rats, Engineer et al. (2011) had already reported the cortical overrepresentation of a single tone that was paired with VNS. In this project, we tried to reproduce the results of this acoustic study by two different studies in the Mongolian gerbils. First, analogue to the paired tone/VN-stimulation in the rat we investigated the effects of single channel CI-stimulation paired with VNS in the deaf gerbil. Results showed no effect of VNS on the spectral representation of the paired CI-channel in gerbil AC. To exclude species-specific (rat vs. gerbil) and stimulus-specific (acoustic vs. electric) differences between the two studies as potential causes underlying the lack of VNS-induced plasticity, we next repeated the paired tone/VN stimulation (Engineer et al. 2011) in the hearing gerbil. Again, a change in the cortical representation of the VNS-paired signal could not be reproduced in the hearing gerbil. Potential reasons for the discrepancy between our results in gerbils and the published results in rats are discussed. The general efficacy of VNS in the chronically stimulated animals was controlled by measuring VNS evoked potentials (VNEP). A species-specific difference seems to be unlikely, because of the biological proximity of rat and gerbil, but cannot fully be excluded by the present studies. It is known that the plastic potential of paired VNS is dependent on the stimulation level. Given that both rats and gerbils revealed similar VNEP thresholds and were stimulated with identical VNS-amplitudes, we conclude that differences in the plastic potential of paired VNS between both species are not explained by the used stimulation intensity. The described discrepancy in the potential of paired VNS for cortical plasticity creates doubt about the simple transferability of the plastic potential reported in rat to other species, including humans. KW - Hörrinde KW - Plastizität KW - Vagus KW - Cochlear-Implantat KW - Mongolische Rennmaus KW - gepaarte Vagusnerv-Stimulation KW - Auditorischer Kortex Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135887 ER - TY - THES A1 - Hartwig, Elisabeth T1 - Kortikale Korrelate der Wahrnehmung interauraler Zeitdifferenzen gemessen mit Nahinfrarotspektroskopie T1 - Cortical respresentation of interaural time differences measured with near infrared spectroscopy N2 - Die Wahrnehmung von interauralen Zeit- und Pegeldifferenzen spielt eine Schlüsselrolle für die Lokalisation von Schallquellen im Raum und für ein optimales Sprachverständniss im Störgeräusch. Beim Hörgeschädigten ist die binaurale Hörfähigkeit deutlich eingeschränkt. Die bisherigen diagnostischen Möglichkeiten, diese Hörleistung zu erfassen, sind nicht zufriedenstellend und beschränken sich im Wesentlichen auf psychoakustische Methoden. Diese Verfahren sind jedoch bei pädiatrischen und beschränkt kommunikationsfähigen Patienten nur bedingt anwendbar. Ziel der Studie ist es, objektive Methoden im Hinblick auf ihre Eignung als Biomarker für das binaurale Hörvermogen zu evaluieren und weiterzuentwickeln. Ergänzend dazu sollen der Entwicklungsstand und die funktionelle Plastizität des zentralen auditiven Systems als Einflussgröße mitbeurteilt werden. Untersucht wurden in dieser Studie zunächst normalhörende Kontrollpersonen. Die subjektive Lokalisationsfähigkeit wurde mit Hilfe psychoakustischer Tests überprüft und mit objektiven, funktionell bildgebenden Verfahren korreliert. Die kortikale Repräsentation binauraler Stimuli und die Unterschiede der Oxygenierung des Hirngewebes werden mit Nahinfrarot Spektroskopie dargestellt. Als Stimuli dienen bei allen Testverfahren identische akustische Reize unterschiedlicher Komplexität. Es wird erwartet, dass die Validierung objektiver Marker für das binaurale Hören eine Optimierung der Hörhilfeneinstellung ermöglicht und zu einer Verbesserung der Hör- und Lebensqualität hörgeschädigter Patienten führt. N2 - Cortical respresentation of interaural time differences measured with near infrared spectroscopy KW - NIRS KW - ITD KW - Interaurale Zeitdifferenz KW - Nahinfrarotspektroskopie Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130391 ER - TY - THES A1 - Ludwig, Elena Maria T1 - Eine retrospektive Analyse laryngealer Vorläuferläsionen sowie deren Verlauf und Progressionsrisiko T1 - A retrospective analysis of laryngeal precursor lesions, their development and risk to progression N2 - Hinter dem makroskopischen Bild einer Leukoplakie der Stimmlippen können sich verschiedene histopathologische Diagnosen, wie Hyper- oder Parakeratosen, unterschiedliche Dysplasieschweregrade oder ein invasives Karzinom, verbergen. Die Diagnose wird durch Exzision und histopathologische Beurteilung gestellt, gefolgt von einer Einteilung je nach Klassifikationssystem. Die existierenden Klassifikationssysteme sind in ihrer Aussagekraft bezüglich des Progressionsrisikos der verschiedenen Vorläuferläsionen und der daraus resultierenden Behandlungsempfehlung eingeschränkt. Die neue Einteilung der WHO aus dem Jahr 2017 unterscheidet „low-grade“ Dysplasien (ehemals Epithelhyperplasien und leichte Dysplasie) von „high-grade“ Dysplasien (ehemals mäßige- und schwergradige Dysplasien einschließlich des Carcinoma in situ). In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 392 Patienten mit laryngealen Vorläuferläsionen aus der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde des Universitätsklinikums Würzburg untersucht. Es waren insbesondere Männer im Durchschnittsalter von 59,9 Jahren betroffen. Zudem wird ein Raucheranteil von 85,1 % beschrieben. Im Verlauf entwickelten 57 Patienten (14,5%) ein invasives Karzinom. Mit steigendem Dysplasieschweregrad konnte eine zunehmende Entartungstendenz beobachtet werden. Patienten mit der initialen Diagnose einer Hyper- oder Parakeratose ohne Dysplasie (5,6%) bzw. einer leichtgradigen Dysplasie (8,9%) wiesen ein signifikant geringeres Entartungsrisiko auf als Patienten mit höhergradigen dysplastischen Veränderungen (p<0,001). Mäßiggradige (41%) und schwergradige Dysplasien (43,5%) bzw. Carcinomata in situ (54,5%) wiesen ein vergleichbar hohes Progressionsrisiko auf. Mäßige Dysplasien wurden in bisherigen Arbeiten bezüglich ihres Entartungsrisikos eher unterschätzt und oftmals mit den leichtgradigen Dysplasien in einer Gruppe zusammengefasst. Die aktuell erhobenen Daten weisen jedoch auf ein höher als ursprünglich angenommenes Entartungsrisiko hin, sodass aufgrund des hohen Progressionsrisikos die Aufnahme in die Kategorie der „high-grade“ Dysplasien gerechtfertigt scheint. Es lässt sich zudem beobachten, dass der Zeitraum in dem sich aus einer schwergradigen Dysplasie (45 Wochen) bzw. einem Carcinoma in situ (66,2 Wochen) ein Larynxkarzinom entwickelt, kürzer ist als der der mäßigen Dysplasien (117,1 Woche). Weitere Studien sind erforderlich, um die neu gewonnen Erkenntnisse zu validieren, das neue Klassifikationssystem der WHO 2017 in die klinische Praxis zu integrieren und ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Pathomechanismen zu entwickeln. N2 - Behind the macroscopic appearance of vocal cord leucoplakia, many histopathological diagnoses can be hidden. Ranging from squamous cell hyperplasia to invasive carcinoma. These macroscopic features must always be determined by histological analysis and classified by a grading system. The existing classification systems used for laryngeal precursor lesions aren’t very promising concerning the validity of the risk of progression and the appropriate choice of treatment. The new WHO 2017 Classification distinguishes between low-grade (mild dysplasia) and high-grade dysplasia (moderate and server dysplasia / carcinoma in situ). For the present study a total of 392 patients were identified with laryngeal precursor lesions in the Ear, Nose & Throat Clinic of the University Hospital Würzburg. Especially men, with a mean age of 59,9 years, were affected. Additionally there were numerous smokers among the patients (85,1%). 57 patients (14,5%) developed invasive carcinoma. The rate of malignant transformation increased with the grade of dysplasia. Analysing the different groups of dysplasia, we found a significant lower risk of progression between patients with the initial diagnosis of hyper- or parakeratosis (5,6%) or mild dysplasia (8,9%) and patients with higher grades of dysplastic changes (p <0,001). Moderate dysplasia (41%), severe dysplasia (43,5%) and carcinoma in situ (54,5%) had similar progression rates. The group of moderate dysplasia has usually been underrated in former studies concerning the risk of progression. Mild and moderate dysplasia have often been considered as one group. The present data indicates a higher risk of the moderate dysplasia than initially suggested. It seems reasonable to subsume them in the group of high-grade dysplasia. The mean time interval between the diagnosis of severe dysplasia (45 weeks) or carcinoma in situ (66,2 weeks) and the development of laryngeal carcinoma is shorter than in patients with moderate dysplasia (117,1 week). Further studies are required to validate the reported results, to integrate the WHO 2017 Classification into clinical practice and to reach more awareness of the underlying pathological mechanisms. KW - Laryngeale Vorläuferläsionen KW - Kehlkopf KW - Tumor KW - Larynxkarzinom KW - Progressionsrisiko KW - Larynx Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-327966 ER - TY - THES A1 - Jaklin, Tamara T1 - Nachweis von PD-1 und PD-L1 in Plattenepithelkarzinomen des Larynx und Hypopharynx T1 - Detection of PD-1 and PD-L1 in squamous cell carcinomas of the larynx and hypopharynx N2 - In der modernen Tumortherapie sind Checkpoint-Inhibitoren ein fester Bestandteil. Die Oberflächenproteine PD-L1 und PD-1 stellen die Angriffspunkte dieser spezifischen Therapie dar. Die Datenlage hinsichtlich PD-L1 in HNSCC ist sehr heterogen. Diese Arbeit beschäftigte sich daher mit der Expression von PD-L1 und PD-1 in einem Kollektiv von 118 Plattenepithelkarzinomen in Larynx und Hypopharynx und einer prognostischen Aussagekraft hinsichtlich mehrerer histopathologischer und epidemiologischer Faktoren. Außerdem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen der Expression von PD-L1, PD-1 und CD5 als T-Zell-Marker in besagtem Kollektiv untersucht. Die IHC-Färbungen wurden lichtmikroskopisch an tissue micro arrays untersucht. Für die Auswertung von PD-L1 wurde der bereits etablierte Cologne-Score verwendet, welcher zum einen zunächst erweitert und anschließend zwecks einer fundierten statistischen Auswertung ergänzend modifiziert wurde. Für CD5 und PD-1 wurden eigene Cut-Off-Werte generiert. 48 % der Fälle waren PD-L1+, die Spannweite im Literaturvergleich schwankt zwischen 30 – 90 %. PD-1+ waren insgesamt 31% der Fälle, auch hier zeigen sich deutliche Abweichungen zu den vorliegenden Publikationen. Hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem T-Stadium und der PD-L1-Expression aufgezeigt werden. Ob dies Einfluss auf mögliche Behandlungsstrategien hat, bleibt Gegenstand weiterer Forschung. Auch im Literaturvergleich finden sich wiederholt signifikante prognostische Zusammenhänge, jedoch beziehen sich diese auf differente Faktoren. Ursächlich dafür sind aller Wahrscheinlichkeit nach Diskrepanzen in der PD-L1-Expression sowie deren Schwankungen durch äußere Einflüsse und nicht standardisierte Testverfahren. Es zeigten sich weiterhin Korrelationen zwischen den Markern, welche sich abschließend nicht alle gänzlich herleiten lassen. Zusammenfassend könnten einheitliche Testverfahren die Datenlage zu PD-L1 und PD-1 homogenisieren, auch mögliche Vortherapien sollten dementsprechend berücksichtigt werden. Allerdings erscheint die prognostische Aussagekraft von PD-L1 und auch von PD-1 insgesamt aufgrund der inkonstanten Expression hochgradig eingeschränkt, sodass sich in Zukunft vermehrt auf andere Marker konzentriert werden sollte. N2 - Checkpoint inhibitors are an essential part of modern tumor therapy. The surface proteins PD-L1 and PD-1 are the targets of this specific therapy. But the data situation regarding PD-L1 in HNSCC is very heterogeneous. This study therefore dealt with the expression of PD-L1 and PD-1 in a collective of 118 squamous cell carcinomas in the larynx and hypopharynx and a prognostic significance with regard to several histopathological and epidemiological factors. Furthermore, a possible link between the expression of PD-L1, PD-1 and CD5 as a T cell marker has been studied. The IHC stains were examined by light microscopy on tissue micro arrays. The already established Cologne score was used for the evaluation of PD-L1. Initially this score was expanded and additionally has been modified for a substantiated statistical analysis. Separate cut-off values were generated for CD5 and PD-1. 48 % of the cases were PD-L1+, literature shows a range between 30 – 90 %. PD-1+ were a total of 31% of the cases, there were distinctly discrepancies from the existing publications too. With regard to the prognostic significance, a significant correlation between the T-stage and PD-L1 expression could be shown. Whether this has an impact on possible treatment strategies remains the subject of further research. Significant prognostic correlations are also repeatedly found in the literature comparison, but these refer to different factors. In all likelihood, this is due to discrepancies in PD-L1 expression and its fluctuations due to external influences and non-standardized test procedures. There were also correlations between the used markers, not all of them could be fully explained. In summary, common test procedures could homogenize the data on PD-L1 and PD-1, furthermore possible previous therapies should also be considered. However, the prognostic significance of PD-L1 and also of PD-1 is highly limited due to the inconstant expression, so that in the future more focus should be placed on other markers. KW - Plattenepithelkarzinom KW - Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde KW - Pathologie KW - Immun-Checkpoint KW - Larynxkarzinom KW - Hypopharynxkarzinom KW - Checkpoint-Inhibitor KW - PD-L1 KW - PD-1 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313019 ER - TY - THES A1 - Skornicka, Johannes T1 - Analyse des modulierenden Effekts von pegyliertem IGF-1 (pegIGF-1) auf die Hörfunktion von pmn-Mäusen T1 - Analysis of the modulating effect of pegylated IGF-1 (pegIGF-1) on the auditory function of pmn mice N2 - Die Maus mit progressiver motorischer Neuropathie (PMN) ist ein Modell für eine vererbte motorische Neuropathie mit progressiver Neurodegeneration. Die Degeneration der Axone geht mit homozygoten Mutationen des TBCE- Gens einher, das für das Tubulin-Chaperon-E- Protein kodiert. TBCE ist für die korrekte Dimerisierung von Alpha- und Beta-Tubulin verantwortlich. Auffallend ist, dass die PMN-Maus nach dem normalen Beginn des Hörens auch einen progressiven Hörverlust entwickelt, der durch die Degeneration des Hörnervs und den Verlust der äußeren Haarzellen (OHC) gekennzeichnet ist. Die Entwicklung dieser neuronalen und cochleären Pathologie ist Wirkung von peg-IGF-1 auf das auditorische System durch Behandlung ab dem 15. postnatalen Tag (p15). Die histologische Analyse ergab positive Auswirkungen auf die OHC-Synapsen der medialen olivocochleären (MOC) neuronalen Fasern und eine kurzfristige Abschwächung des OHC-Verlustes. Peg-IGF-1 war in der Lage, die Desorganisation der OHC-Synapsen bedingt wiederherzustellen und die Bereitstellung von cholinerger Acetyltransferase in den Präsynapsen aufrechtzuerhalten. Zur Beurteilung der auditorischen Funktion wurden frequenzspezifische Hirnstammreaktionen und otoakustische Emissionen mit Verzerrungsprodukten bei Tieren mit p21 und p28 aufgezeichnet. Trotz der positiven Auswirkungen auf die MOC-Fasern und die OHC konnte jedoch keine Wiederherstellung des Hörvermögens erreicht werden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die synaptische Pathologie der efferenten MOC-Fasern in PMN-Mäusen eine besondere Form der "efferenten auditorischen Neuropathie" darstellt. Peg-IGF-1 zeigte eine otoprotektive Wirkung, indem es die Degeneration von OHCs und efferenten Synapsen verhinderte. Es sind jedoch verstärkte Anstrengungen zur Optimierung der Behandlung erforderlich, um nachweisbare Verbesserungen der Hörleistung zu erzielen. N2 - The progressive motor neuropathy (PMN) mouse is a model of an inherited motor neuropathy disease with progressive neurodegeneration. Axon degeneration associates with homozygous mutations of the TBCE gene encoding the tubulin chaperone E protein. TBCE is responsible for the correct dimerization of alpha and beta-tubulin. Strikingly, the PMN mouse also develops a progressive hearing loss after normal hearing onset, characterized by degeneration of the auditory nerve and outer hair cell (OHC) loss. However, the development of this neuronal and cochlear pathology is not fully understood yet. Previous studies with pegylated insulin-like growth factor 1 (peg-IGF-1) treatment in this mouse model have been shown to expand lifespan, weight, muscle strength, and motor coordination. Accordingly, peg-IGF-1 was evaluated for an otoprotective effect. We investigated the effect of peg-IGF-1 on the auditory system by treatment starting at postnatal day 15 (p15). Histological analysis revealed positive effects on OHC synapses of medial olivocochlear (MOC) neuronal fibers and a short-term attenuation of OHC loss. Peg-IGF-1 was able to conditionally restore the disorganization of OHC synapses and maintain the provision of cholinergic acetyltransferase in presynapses. To assess auditory function, frequency-specific auditory brainstem responses and distortion product otoacoustic emissions were recorded in animals on p21 and p28. However, despite the positive effect on MOC fibers and OHC, no restoration of hearing could be achieved. The present work demonstrates that the synaptic pathology of efferent MOC fibers in PMN mice represents a particular form of “efferent auditory neuropathy.” Peg-IGF-1 showed an otoprotective effect by preventing the degeneration of OHCs and efferent synapses. However, enhanced efforts are needed to optimize the treatment to obtain detectable improvements in hearing performances. KW - Cochlea KW - Mikrotubulus KW - Hörverlust KW - MOC-Fasern KW - pegylierter insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 KW - äußere Haarzelle KW - motorische Neuropathie Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349125 ER - TY - THES A1 - Engert, Jonas T1 - Untersuchung neuronaler Stammzellen des Colliculus inferior der Ratte im zeitlichen Verlauf T1 - Analysis of neural stem cells of the rat inferior colliculus in the course of time N2 - Neural stem cells (NSCs) have been recently identified in the inferior colliculus (IC). These cells are of particular interest, as no casual therapeutic options for impaired neural structures exist. This research project aims to evaluate the neurogenic potential in the rat IC from early postnatal days until adulthood. The IC of rats from postnatal day 6 up to 48 was examined by neurosphere assays and histological sections. In free-floating IC cell cultures, neurospheres formed from animals from early postnatal to adulthood. The amount of generated neurospheres decreased in older ages and increased with the number of cell line passages. Cells in the neurospheres and the histological sections stained positively with NSC markers (Doublecortin, Sox-2, Musashi-1, Nestin, and Atoh1). Dissociated single cells from the neurospheres differentiated and were stained positively for the neural lineage markers β-III-tubulin, glial fibrillary acidic protein, and myelin basic protein. In addition, NSC markers (Doublecortin, Sox-2, CDK5R1, and Ascl-1) were investigated by qRT-PCR. In conclusion, a neurogenic potential in the rat IC was detected and evaluated from early postnatal days until adulthood. The identification of NSCs in the rat IC and their age-specific characteristics contribute to a better understanding of the development and the plasticity of the auditory pathway and might be activated for therapeutic use. N2 - Neuronale Stammzellen wurden kürzlich im unteren Colliculus inferior (CI) identifiziert. Diese Zellen sind von besonderem Interesse, da es keine therapeutischen Optionen für geschädigte neuronale Strukturen gibt. Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, das neurogene Potenzial im CI der Ratte von den ersten postnatalen Tagen bis zum Erwachsenenalter zu untersuchen. Der CI von Ratten vom 6. bis zum 48. postnatalen Tag wurde mit Neurosphären-Assays und histologischen Schnitten untersucht. In frei schwimmenden CI-Zellkulturen bildeten sich Neurosphären bei Tieren vom frühen postnatalen Alter bis zum Erwachsenenalter. Die Menge der gebildeten Neurosphären nahm im höheren Alter ab und stieg mit der Anzahl der Zelllinienpassagen. Die Zellen in den Neurosphären und die histologischen Schnitte zeigten eine positive Färbung mit neuronalen Stammzell-Markern (Doublecortin, Sox-2, Musashi-1, Nestin und Atoh1). Dissoziierte Einzelzellen aus den Neurosphären differenzierten und wurden positiv für die neuralen Abstammungsmarker β-III-Tubulin, GFAP und MBP angefärbt. Darüber hinaus wurden neuronalen Stammzell-Marker (Doublecortin, Sox-2, CDK5R1 und Ascl-1) mittels qRT-PCR untersucht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein neurogenes Potenzial im CI der Ratte von den frühen postnatalen Tagen bis zum Erwachsenenalter nachgewiesen und bewertet wurde. Die Identifizierung von neuronalen Stammzellen im CI der Ratte und ihre altersspezifischen Merkmale tragen zu einem besseren Verständnis der Entwicklung und der Plastizität der Hörbahn bei und könnten für eine therapeutische Nutzung aktiviert werden. KW - Colliculus inferior KW - Neurogenesis KW - Stem cells KW - Neuronale Stammzellen KW - Neural Stem cells KW - Colliculus inferior KW - Adulte Neurogenese KW - Hörbahn KW - Inferior colliculus KW - adult neurogenesis KW - auditory pathway Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-282642 ER - TY - THES A1 - Meister, Jonas T1 - Wertigkeit operativer Stimmangleichung bei Mann-zu-Frau-Transsexualismus – Evaluation der Glottoplastik nach Wendler modifiziert durch Hagen T1 - Value of phonosurgical intervention in male-to-female transsexualism – Evaluation of the Wendler-glottoplasty modified by Hagen N2 - Transsexualität ist gekennzeichnet durch die dauerhafte Gewissheit, in einem Körper des falschen Geschlechts geboren worden zu sein. Bei Mann-zu-Frau-Transsexualität ist die Stimme ein oft unterschätzter Bestandteil der ganzheitlichen Therapie. Kann mit konservativer Therapie kein zufriedenstellend weiblicher Stimmklang erreicht werden, ist Phonochirurgie die Methode der Wahl. In Würzburg wird hierzu die Glottoplastik nach Wendler modifiziert durch Hagen angewendet. An der vorliegenden Studie zur Qualitätsüberprüfung des operativen Verfahrens nahmen insgesamt 21 auf diese Art operierte Patientinnen teil, von denen 18 zu einer Nachuntersuchung in Würzburg erschienen und 3 die zugsandten Fragebögen ausfüllten. Erwartet wurden eine Anhebung der mittleren Sprechstimmlage sowie eine Veränderung weiterer objektiver Stimmparameter. Mit einer angehobenen Sprechstimmlage wurde auch eine höhere Zufriedenheit der Patientinnen mit ihrer Stimme vermutet. Nach Erfahrungsberichten vieler Patientinnen blieben Probleme beim Telefonieren jedoch weiterhin bestehen. Diese für den subjektiven Therapieerfolg sehr wichtige Situation wurde mit einer Perzeptionsstudie gezielt untersucht. Insgesamt zeigte sich die Operation als risikoarme und effektive Therapieoption, um die mittlere Sprechstimmlage anzuheben. So lag die mittlere Sprechstimmlage der Patientinnen postoperativ im Median bei 170 Hz und somit im ausschließlich weiblichen Stimmlagenbereich. Die Anhebung der mittleren Sprechstimmlage ging mit einem leichten Verlust des Dynamikumfangs einher, der jedoch nur von ca. einem Drittel der Patientinnen als störend empfunden wurde. Zur subjektiven Erfolgskontrolle wurden Daten aus den standardisierten Fragebögen „Voice Handicap Index“ sowie „Fragebogen zur Lebenszufriedenheit“ und dem eigenen „Würzburger Fragebogen“ erhoben und ausgewertet. Die Ergebnisse dieser Fragebögen zeigten, abweichend von den guten objektiven Messwerten, deutliche Einschränkungen gegenüber einer stimmgesunden Vergleichsgruppe aus der Literatur. Diese Defizite betrafen sowohl die stimmbezogenen Fragengebiete des Voice Handicap Index, als auch die allgemeine Lebenszufriedenheit. Dennoch gaben die Patientinnen an, durch die Stimmoperation ein selbstsichereres Auftreten gegenüber fremden Personen gewonnen zu haben. Die subjektive Stimmzufriedenheit korrelierte sowohl mit der mittleren Sprechstimmlage als auch mit der Selbsteinschätzung der Weiblichkeit der Stimme. Bei Frequenz- und Dynamikumfang zeigten sich starke Differenzen zwischen objektiven Messergebnissen und subjektiver Zufriedenheit. Für die Perzeptionsstudie zur Telefonsituation wurden von 18 Patientinnen sowie jeweils im Alter gepaarten männlichen und weiblichen Kontrollsprechern identische Sprachaufnahmen angefertigt und in der Frequenz entsprechend der Übertragungs-bandbreite am Telefon bearbeitet. Diese Stimmproben wurden 50 männlichen und 50 weiblichen zufällig ausgewählten Laienjuroren zur Bewertung hinsichtlich des Sprechergeschlechts vorgespielt. Gemessen wurde neben dem Urteil männlich oder weiblich auch die Zeitspanne von Beginn der Wiedergabe bis zur Urteilseingabe. Ungefähr 40 % der transsexuellen Patientinnen wurden mehrheitlich, also in über 50 % der Urteile als weiblich bewertet. Die Urteilszeit lag für die Sprachproben der transsexuellen Patientinnen signifikant über der Urteilszeit für männliche und weibliche Kontrollsprecher. Bezogen auf die Juroren zeigten sich Unterschiede zwischen männlicher und weiblicher Jurorengruppe: Männer ordneten die Sprachproben häufiger einem weiblichen Sprecher zu. Weibliche Juroren fällten ihr Urteil hingegen signifikant schneller als männliche Juroren. Es zeigte sich eine positive Korrelation der Geschlechtszuordnung mit der mittleren Sprechstimmlage. Die unabhängig von der Sprechstimmlage deutlich verlängerte Urteilszeit für transsexuelle Sprecherinnen zeigte jedoch, dass neben der mittleren Sprechstimmlage auch noch andere Faktoren die Geschlechtszuordnung beeinflussen. Dementsprechend existierte keine klare Grenzfrequenz, oberhalb derer Stimmen regelhaft als weiblich wahrgenommen wurden. Auch in einem in der Literatur mehrfach als ausschließlich weiblich definierten Sprechbereich wurden die Stimmen einzelner Patientinnen mehrheitlich als männlich wahrgenommen. Es konnte kein Zusammenhang der Formantfrequenzen F1 – F3 mit der Geschlechtszuordnung gefunden werden. Zusammenfassend zeigten diese aus objektiven Stimmdaten, Eigen- und Fremd-bewertung bestehenden Ergebnisse, dass durch alleinige Operation zwar eine höhere Stimmlage, jedoch kein vollständig weiblicher Stimmklang erreicht wurde. Deswegen muss die Phonochirurgie zukünftig stärker in ein umfassendes Behandlungskonzept aus logopädischem Stimmtraining, Übungen für eine weibliche Gestik und Mimik sowie Alltagstraining eingebunden werden. Hierzu wurde in dieser Arbeit ein neuer Behandlungsalgorithmus für die Univ.-HNO-Klinik Würzburg erstellt. N2 - Transsexualism is a problem of gender identity with the individual being firmly convinced that his or her psychological gender is the opposite of his or her anatomic gender. After long and burdensome therapy consisting of medical and psychological treatments transgender persons obviously wish to be accepted in the society with their new gender role. The voice as a secondary sexual characteristic is an important factor of gender perception. In cases for which conservative voice therapy is unable to produce satisfactory results, surgery may be offered. In Würzburg, Wendler’s glottoplasty modified by Hagen is the preferred treatement. In this study, objective and subjective therapy success of 21 male-to-female-transgender persons after glottoplasty was investigated. Expected was an elevation of the fundamental frequency range and other objective voice parameters as well as a higher subjective voice satisfaction correlating with the higher frequency. Because many patients reported ongoing problems in everyday life, especially using the telephone to communicate, this situation was investigated in a perception test with 18 transgender speakers as well as 18 male and 18 control speakers. Altogether, Wendler’s glottoplasty modified by Hagen is an effective and low-risk method of raising the vocal pitch of male-to-female transgender persons. The fundamental frequency was elevated into the typical female fundamental frequency range. Furthermore an elevation of the lower frequency limit was shown without a reduction of the frequency range. About one third of the population feels affected by the restricted dynamic range. This change of the vocal pitch is seen as part of the voice feminization by some of the patients. The dysphonia severity index as a marker for voice quality was unchanged. Subjective satisfaction with the voice showed a strong correlation with the individual elevation of the pitch. Most of the patients stated to be more self-confident because of the voice therapy. However, elevated Scores of the Voice Handicap Index indicated that in everyday life transgender persons continue to feel handicapped because of their voice. Another indicator for the lack of social acceptance and integration is the reduced general life satisfaction in the Life Satisfaction Questionnaire, especially in the domain “friends, acquaintances, relatives”. But could these problems in everyday-life be objectified in the telephone test? In the perception study, speech samples were recorded of 18 MtF after Wendler’s glottoplasty, 18 male and 18 female persons. After adaption of the frequency to the limited frequency transmission on the telephone (300 – 3400 Hz) the speech samples were judged by 50 male and 50 female listeners. Parameters were the decision “male” or “female” and the decision time. The formant frequencies F1 – F3 for the vowel /a/ were extracted and compared between the speaker groups. About 40% of the transgender speakers were perceived as female by the majority of listeners. A correlation between fundamental frequency and perceptions as female could be shown. The decision time needed was longer for MtF than for male or female speakers. Female listeners decided significantly faster than male listeners. Female listeners perceived the MtF more often as male speaker. For the MtF, the perception as female correlated with their individual voice satisfaction. Comparing the formant frequencies of male and MtF speakers, F2 was higher for MtF, but there was no correlation between the formant frequencies and the gender perception of the judges. In summary this results shows, that phonosurgical intervention alone can elevate the vocal pitch but the voice is not necessarily perceived to be more female. Besides fundamental frequency many more parameters influences gender perception of a voice, for example the used freqeuency range, intonation, prosody, gesture, vocabulary and much more. So in future, phonosurgery has to be integrated in a multi-disciplinary therapy concept consisting of conservative and phonosurgical voice therapy, training of gestures and facial expression as well as every-day-life-training. To improve this comprehensive voice treatment, a new therapy algorithm for the University Hospital of Wuerzburg, Department of Otorhinolaryngology, Plastic, Aesthetic and Reconstructive Head and Neck Surgery, Würzburg, is presented in this thesis. KW - Transsexualismus KW - Stimmbandchirurgie KW - Kehlkopfchirurgie KW - Stimmerhöhung KW - Phonochirurgie KW - Glottoplastik Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159201 ER -