TY - THES A1 - Eff, Annemarie Barbara T1 - Evaluation eines national standardisierten Schulungsprogrammes für Patienten mit Nebenniereninsuffizienz T1 - Evaluation of a german-wide standardised education programme for patients with adrenal insufficiency N2 - Da bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz (NNI) trotz etablierter Substitutionstherapie eine erhöhte Mortalität nachgewiesen wurde, kommt der Prävention von Nebennierenkisen (NNK) eine starke Bedeutung zu. Mithilfe des in der vorliegenden Arbeit evaluierten Schulungsprogrammes konnte die Grundlage für eine künftig optimierte Krisenpräventionsarbeit für Patienten mit NNI in Deutschland geschaffen werden. Kern der Studie war eine standardisierte 90-120-minütige Gruppenschulung, die in acht Zentren durchgeführt wurde. Mittels Fragebogenerhebung zu drei verschiedenen Zeitpunkten (vorher, direkt nachher, 6-9 Monate nachher) wurde der Wissenstand sowie subjektive Einschätzungen der Patienten zum Umgang mit ihrer Erkrankung evaluiert. Die Patienten schnitten nach Teilnahme an einer standardisierten Schulungsveranstaltung im Wissenstest deutlich besser ab und schätzten den eigenen Informationsstatus sowie das subjektive Sicherheitsgefühl als höher ein. Außerdem stieg die Anzahl der Personen, die sich in einer Notfallsituation die Eigeninjektion von Hydrocortison zutrauen würden, signifikant. Damit zeigt das hier vorgestellte interaktive Training einen eindrucksvollen, positiven Effekt auf den Alltag von NNI-Patienten, die dieses zu jedem untersuchten Zeitpunkt in jeweils > 90 % der Fälle als Lebensqualität-verbessernd einstuften. Obwohl sich die Gesamtpunktzahlen im Wissenstest zwischen dem Zeitpunkt direkt nach einer Schulung und nach 6-9 Monaten nicht signifikant unterschieden, war zumindest in den subjektiven Einschätzungsfragen (beispielsweise bzgl. des Informationsstatus, des Sicherheitsgefühls und des Eigeninjektions-Zutrauens) ein statistisch bedeutsamer Rückgang zu verzeichnen. Dies sollte, auch in Zusammenschau mit der Literatur, als Hinweis dafür aufgefasst werden, dass eine einzelne Schulung pro Patient nicht ausreichend ist. Die zumindest jährliche Wiederholung der geschulten Inhalte wäre deshalb zu empfehlen. N2 - Patients with adrenal insufficiency (AI) suffer from impaired quality of life and are at risk of adrenal crisis (AC) despite established replacement therapy. Patient education is regarded an important measure for prevention of AC and improvement of AI management. A standardised education programme was elaborated for patients with chronic AI in Germany. During 2h-sessions, patients were provided with basic knowledge on AI, equipped with emergency cards and sets and trained in self-injection of hydrocortisone. To evaluate the education programme, patients from eight certified centres completed questionnaires before, immediately after and 6-9 months after training. Questionnaire score-values for theoretical knowledge were significantly higher after patient education, indicating successful knowledge transfer, and remained stable over 6-9 months. Furthermore patient education lead to positive development of subjective well-being and information-status as well as confidence of self-injection of hydrocortisone in case of emergency and quality of life. Therefore patient group education represents a helpful tool fort he guidance of patients, their self-assurance and their knowledge on prevention of AC. Repeated training and adaption to specific needs is needed. KW - Nebennierenrindeninsuffizienz KW - Patientenschulung KW - Evaluation KW - Nebenniereninsuffizienz KW - Schulungsprogramm Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214447 ER - TY - THES A1 - Zimmermann, Benjamin Georg Heinz T1 - Zytokinstimulation von mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 1 T1 - Cytokine stimulation of mononuclear cells of the peripheral blood (PBMC) from patients with diabetes mellitus type 1 N2 - Diabetes mellitus Typ 1 ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die über eine Zerstörung pankreatischer Beta-Zellen der Langerhans-Inseln zu einem absoluten Insulinmangel führt. Ursächlich für die Zerstörung des Pankreasgewebes sind autoreaktive T-Zellen, die eine Entzündungsreaktion (Insulitis) im Pankreas bewirken. Zentrales Thema der Promotionsarbeit ist die Erforschung grundlegender quantitativer und qualitativer Eigenschaften von T-Zellen von Diabetikern im Vergleich zu gesunden, alters-gleichen Kontrollpersonen. Der Fokus der Arbeit liegt dabei auf der Analyse von naiven T-Zellen und ihrer Polarisierbarkeit in proinflammatorische Th17 (Interleukin-17-produzierende) Zellen und regulatorische T-Zellen (Tregs), die die Inflammation unterdrücken können. Voruntersuchungen der Arbeitsgruppe zeigten tendenziell eine proportionale Vermehrung von proinflammatorischen T-Zellen (Th17 Zellen) im peripheren Blut von Typ1 Diabetikern. Aus dem Vollblut wurden mittels Ficoll-Dichtezentrifugation periphere mononukleäre Zellen des Blutes (PBMC) gewonnen. Über magnetisch aktivierte Zell-Separation (MACS) wurden naive T-Zellen (CD4+CD45RA+CD27+) aus den PBMCs isoliert. Diese naiven Zellen wurden angeregt sich zu adulten, immunkompetenten Zellen zu differenzieren. Die Antigenstimulation der T-Zellen wurde imitiert durch Aktivierung mit Antikörpern gegen die Moleküle CD3 und CD28 oder einem C. albicans-Antigen. Die Stimulation wurde unter Co-Kultivierung mit autologen antigenpräsentierenden Zellen durchgeführt. Die Richtung der Differenzierung wurde durch Zugabe verschiedener Zytokin-Cocktails beeinflusst. Nach Abschluss der Kultivierung wurde sowohl der Phänotyp der Zellen als auch deren Fähigkeit bestimmte Zytokine zu produzieren mittels Durchflusszytometrie (FACS) bestimmt. Weiterhin wurden Suppressionsassays durchgeführt, bei denen die Suppressionsfähigkeit von aus naiven T-Zellen induzierten Tregs auf autologe PBMCs von Typ 1 Diabetes Patienten überprüft wurde. In dem zunächst durchgeführten Vergleich von Kindern mit einer Erstmanifestation mit gesunden Kontrollen konnte eine stärkere IFN-Produktion gezeigt werden mit signifikanten Unterschieden innerhalb der Ki67+ Zellen. Interessanterweise zeigte sich diese stärkere IFN Sekretion der T-Zellen der Diabetiker unter Bedingungen, die die Expression von TH17-Zellen fördern sollten. Zusätzlich konnten T-Zellen nachgewiesen werden, die für IFN und IL17 doppelt positiv waren. In weiteren Versuchen wurden auch Vergleiche zwischen längere Zeit an Diabetes erkrankten Kindern und erwachsenen Diabetikern mit gesunden Kontrollen durchgeführt. Bei den erwachsenen Diabetikern konnten dabei mehr IFN+/IL17+ T Zellen innerhalb der Ki67+ T-Zellen nachgewiesen werden als bei den Kontrollen. Die Zellkulturexperimente wurden im Weiteren mit C. albicans-Antigen als einem spezifischen Stimulus des Immunsystems durchgeführt. Die Untersuchung zeigte zunächst einmal, dass das C. albicans-Antigen bezüglich Proliferation und T-Zell-Differenzierung ein deutlich schwächerer Stimulus im Vergleich zur Stimulation mit aCD3/aCD28 war. Beobachtet werden konnte allerdings, dass es durch Stimulation mit dem C. albicans-Antigen insgesamt zu einer stärkeren Aktivierung des TH17-Zell-Systems kam mit Ausnahme der längere Zeit an einem Diabetes erkrankten Kinder, die eine geringere IL17-Produktion im Vergleich zu den Kontrollen aufwiesen. Insgesamt zeigten sich teils deutliche Unterschiede zwischen den Gruppen der Diabetiker, so dass von einer Beeinflussung der Ergebnisse durch Krankheitsdauer, Krankheitsaktivität, Alter der Probanden und Therapiedauer ausgegangen werden muss. Die Untersuchung des Proliferationsverhaltens ergab sowohl bei den proinflammatorischen T-Zellen als auch bei den Tregs keine Unterschiede zwischen den Diabetikern und den Kontrollpatienten, ebenso wie die quantitative Untersuchung der Ausbildung von CD25+FOXP3+ Tregs aus den naiven T-Zellen unter unspezifischer Stimulation. Unter spezifischer Stimulation hingegen zeigten sich mehr Tregs bei den Kindern mit einer Erstmanifestation und den erwachsenen Diabetikern. Ebenfalls unter Stimulation mit dem C. albicans-Antigen zeigten sich unter proinflammatorischen Bedingungen bei den Kindern mit einer Erstmanifestation und unter antiinflammatorischen Bedingungen bei den erwachsenen Diabetikern ein signifikant höherer Anteil CD127- Tregs (CD25+FOXP3+) im Vergleich zu den Kontrollprobanden. Interessanterweise zeigte sich bei den erwachsenen Diabetikern sowohl bei spezifischer als auch bei unspezifischer Stimulation eine stärkere Produktion von IL17 durch die Tregs. Die Untersuchung der Expression des Homing-Rezeptors CD62L auf den Tregs ergab keine signifikanten Unterschiede, aber eine höhere Expression bei allen Diabetikern im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen und die Untersuchung des IFN-Rezeptors erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, allerdings zeigten sich die Mediane und Mittelwerte bei den Kindern mit einer Erstmanifestation im Vergleich zu den Kontrollen bei unspezifischer Stimulation erhöht. Zur Ergänzung der Zellkulturexperimente wurden im Weiteren Suppressionsversuche mit aus naiven T-Zellen induzierten Tregs durchgeführt. Die Suppressionsversuche konnten eine geringere Hemmung der Proliferation durch die induzierten Tregs der Diabetiker zeigen und damit auf eine mögliche Dysfunktion der Tregs deuten. Um Möglichkeiten der Beeinflussung des Immunsystems zu untersuchen wurden die Zellkulturen erneut unter Blockade von IFNy und Zugabe von TGFb durchgeführt. Die Blockade von IFNy führte zu einer geringer ausgeprägten Differenzierung und Proliferation der T-Zellen. Weiterhin konnten in der intrazellulären Färbung weniger IFN positive T-Zellen gefunden werden und es zeigte sich eine stärkere Expression des IFN-Rezeptors. Bei den Kindern mit einer Erstmanifestation zeigte sich zusätzlich auch eine geringere Ausprägung der IL17+ T-Zellen. Hier ergaben sich keine Unterschiede in der Quantität der Tregs. Die erwachsenen Diabetiker zeigten hier weniger Tregs, dafür aber eine stärkere Proliferation innerhalb der Tregs. Bei den Kindern mit einem längere Zeit bestehenden Diabetes hingegen zeigten sich keine quantitativen Unterschiede. Die Beeinflussung durch Zugabe von TGFb bei den erwachsenen Diabetikern und den Kindern mit einer Erstmanifestation führte zu einer geringeren T-Zell Differenzierung mit mehr naiven T-Zellen und weniger Memory-T-Zellen sowie zu einer geringeren IFNy Expression. Bei den Erwachsenen zeigte sich ebenso eine geringere Proliferation, geringe Anzahlen für Tregs sowie eine geringe Ausprägung der Expression von CD62L und der Produktion von IL17 durch Tregs. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass es Unterschiede zwischen den proinflammatorischen T-Zellen sowie den induzierten Tregs der Diabetiker im Vergleich zu den gesunden Kontrollen gibt. Insbesondere die Bedeutung von IFNy bei den Erstmanifestation konnte gezeigt werden. Aber auch die Sekretion von IL17 oder die Expression von CD62L auf den Tregs stellen interessante Ansatzpunkte zur weiteren Erforschung des Diabetes dar. Weiterhin zeigten die Suppressionsversuche eine gestörte Regulation durch die induzierten Tregs bei den Diabetikern. Sowohl die Blockade von IFNy als auch die Zugabe von TGFb zeigten inflammationshemmende Wirkung bei den Lymphozyten der Diabetiker in vitro und stellen interessante Ansatzpunkt für eine mögliche Therapie dar. N2 - Type 1 diabetes mellitus is a chronic autoimmune disease which causes a destruction of pancreatic beta cells and results in an absolute lack of insulin. Autoreactive T-cells cause an inflammation in the pancreas (insulitis) and are responsible for the destruction of the beta cells. Main topic of this thesis is the investigation of fundamental quantitatively and qualitatively features of T-cells in humans with type 1 diabetes mellitus in comparison to healthy, age-matched controls. The main point of view is directed on the analysis of naive T-cells and their ability to polarize in proinflammatory TH17-cells (Interleukin 17 producing T-cells) and regulatory T-cells (Tregs) which are able to suppress an inflammatory reaction. Earlier studies in our work group suggested a proportional increase of proinflammatory T-cells in the peripheral blood of patients with type 1 diabetes mellitus. A density centrifugation with Ficoll was performed to isolate peripheral blood mononuclear cells (PBMC). Magnetic activated cell sorting (MACS) was used to extract naive T-cells (CD4+CD45RA+CD27+) out of the PBMC-group. These isolated naive T-cells were stimulated to differentiate into mature, immunocompetent T-cells. The stimulation was imitated by T-cell activation with antibodies against CD3 and CD28 or with a C. albicans-antigen. The activated T-cells were co-cultured with autologous, antigen presenting cells (APC). The direction of differentiation was influenced by supplementation of various cytokine-cocktails. After finishing the cultivation, the phenotype of the T-cells as well as their ability to produce distinct cytokines was determined by fluorescent activated cell sorting (FACS). Furthermore, suppression assays were performed in which the ability of (out of naive T-cells induced) Tregs to suppress autologous PBMC of humans with type 1 diabetes mellitus was investigated. First there was a comparison between children with a new-onset of type 1 diabetes mellitus (T1DM) and healthy controls. This investigation showed a stronger production of interferon gamma (IFN) with significant differences in the Ki67 positive subgroup in T1DM children. Interestingly this was found under culture conditions which should promote the expression of an TH17-phenotype. Additionally, T-cells were discovered which were double positive for IFN and IL17. In further experiments the T-cells of children and adults with a long-standing diabetes mellitus were compared to healthy donors. In the adult group it was possible to show more IFN/IL17 positive T-cells in the Ki67 positive subgroup in comparison to the controls. For further experiments an C. albicans-antigen was used as a T-cell activator. Primarily it was obvious that the C. albicans-antigen was a much weaker stimulus concerning proliferation and T-cell differentiation. But overall there was a stronger activation of the TH17-cell system except for the children with long-standing diabetes mellitus who had a lower amount of IL17 in comparison to the healthy controls. All together there were clear differences between the different groups of humans with type 1 diabetes mellitus so that the results are probably influenced by activity und duration of disease as well as patients age and duration of therapy. The research concerning the proliferation as well as the quantity of CD25+FOXP3+ Tregs showed neither differences for the proinflammatory Tcells nor the Tregs under unspecific stimulation. When specific stimulation was performed, the children with a new-onset of diabetes mellitus and the adults with diabetes mellitus showed an increased number of Tregs. Additionally, under stimulation with C. albicans under proinflammatory culture conditions there was a higher proportion of CD127 negative Tregs (CD25+FOXP3+CD127-) in the children with a new-onset diabetes and the adult diabetics in comparison to the healthy controls. Surprisingly there was a stronger IL17-production among the Tregs in the adult diabetics under specific as well as under unspecific stimulation. Although investigations on expression of the homing receptor CD62L on the surface of Tregs yield no significant differences, there was a non significant higher expression in every diabetic group in comparison to the controls. Similar the expression of the IFN-receptor shows no significant differences but the consideration of the values for median and average showed higher values in the children with newly onset diabetes than in the healthy controls under unspecific stimulation. Furthermore, suppression assays were performed with induced Tregs which were induced out of naive T-cells. In this investigation a weaker ability to inhibit the proliferation of T-cells by the induced Tregs of the diabetics were found. This is a possible hint for a dysfunction of Tregs in humans with type 1 diabetes mellitus. To investigate possibilities for influencing the immune system the earlier performed cell cultures were repeated now with blocking IFN or supplement TGFb. The blocking of IFNy leads to a weaker differentiation and proliferation of Tcells. Furthermore, the intracellular staining showed decreased numbers of IFNy positive T-cells but a higher expression rate of the IFNy-receptor. The children with a new-onset of diabetes mellitus showed additionally lower values for IL17 positive T-cells but therefore a greater proliferation rate among the Tregs. On the other hand there were no quantitative differences noted in the children with long-standing diabetes. Supplementation of TGFb leads to a weaker T-cell differentiation with greater numbers of naive T-cells und lower numbers of memory T-cells as well as a lower IFNy-expression rate in the T-cells of the children with a new-onset diabetes and the adult diabetics. The adult diabetics showed furthermore a weaker T-cell proliferation, decreased Treg numbers and a lower expression of CD62L as well as a lower production of IL17 by Tregs. All together it was possible to show differences between the proinflammatory T-cells and the induced Tregs of humans with diabetes mellitus in comparison to healthy controls. Especially the meaning of IFNy for the disease in children with new-onset diabetes mellitus was shown. Furthermore, the secretion of IL17 or the expression of CD62L on Tregs are interesting starting points for further investigations. Additionally, it was possible to show that the ability to inhibit the proliferation of inflammatory T-cells by the induced Tregs of the diabetics is disturbed. The blocking of IFNy as well as the supplementation of TGFb showed inflammation inhibiting effects in the T-cells of the diabetics in vitro and is an interesting starting point as a potential future therapy. KW - Regulatorischer T-Lymphozyt KW - Diabetes mellitus Typ 1 KW - Interleukin 17 KW - Interferon KW - Naive T-Zelle KW - t-cells KW - cytokine stimulation Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199622 ER - TY - THES A1 - Milovanovic, Danijela T1 - Komorbiditäten bei Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz mit dem Fokus auf Nebennierenkrisen, kardiovaskuläre Risikofaktoren und die Knochengesundheit – eine Querschnittsanalyse – T1 - Comorbidities of the patients with adrenal insufficiency with the emphasis on the adrenal crisis, cardiovascular risc factors and bone health - a cross-sectional analysis - N2 - In dieser retrospektiven Querschnittsanalyse untersuchten wir 421 Patienten mit primärer und sekundärer NNRI hinsichtlich des Auftretens krankheitsassoziierter Morbidität, der Häufigkeit, Ursachen, Auslösefaktoren und Risikofaktoren von Nebennierenkrisen, sowie weiterer Komorbiditäten mit einem besonderen Fokus auf endokrine und kardiovaskuläre Komorbidität und der Knochengesundheit. Die Prävalenz der Komorbiditäten wurde mit zwei populationsbasierten Kohorten verglichen. Dabei stellten wir fest, dass die Inzidenz der NNK deutlich höher ist als im Vorfeld angenommen (15 pro 100 Patientenjahre) und dass zu den wichtigsten Auslösern die Gastroenteritis, die fieberhaften Infekte sowie die Operationen gehören. Als mögliche Risikofaktoren zum Entwickeln einer NNK sind die primäre NNRI-Form sowie das weibliche Geschlecht anzusehen. Letztendlich ist jedoch bei jedem Patienten von einem Risiko auszugehen, eine lebensbedrohliche Krise zu erleiden, sodass auch die aktuellen Daten die Bedeutung einer systematischen Patientenschulung als Präventionsmaßnahme unterstreicht. Hierbei spielen insbesondere die Erkenntnisse dieser Arbeit hinsichtlich möglicher Auslösefaktoren eine wichtige Rolle. Bezüglich des kardiovaskulären Risikoprofils konnte in unserer Erhebung keine erhöhte Prävalenz bei NNRI-Patienten im Vergleich zu der Allgemeinbevölkerung festgestellt werden. Die NNRI-Patienten wiesen, unabhängig von der Form der NNRI, eine signifikant niedrigere Prävalenz an arteriellem Hypertonus, Hyperlipidämie und Adipositas auf. Der Unterschied im Bezug auf Diabetes mellitus war unter den Gruppen nicht signifikant. Die aktuell verwendeten Glucocortioidsubstitutionsschemata scheinen somit kein diesbezüglich erhöhtes Risiko zu bewirken. In der Gruppe der NNRI-Patienten wurde unabhängig von der Form der NNRI häufiger über das Vorliegen einer Osteopenie oder Osteoporose berichtet als in den beiden populationsbasierten Vergleichskohorten. Dies war insbesondere auffällig bei NNRI Patientinnen, die eine höhere Glucocorticoid-Dosis pro Tag zu sich nahmen (>10mg/m2 KOF) oder über 55 Jahre alt waren, sodass diese Patientengruppe von einem osteodensitometrischen Screening profitieren könnte. N2 - In this retrospektive cross-sectional analysis we examined 421 patients with adrenal insufficiency concerning their adrenal disorder and their comorbidities in order to identify the incidency, risc factors and the main precipitating causes of the adrenal crisis and create new prevention strategies. Furthermore we described the comorbidities of the patients compared with the population based matched cohort especially the metabolic profile and the incidency of osteoporosis. We found out that the adrenal crisis is much more common potentially lifethreatening complication then previously thought and that the main precipitating causes were infection and fever. The best prevention strategy is repeated patient education especially concerning the glucocorticoid dose adaption in emergency situations and carrying emergency card and equipment as well as the knowledge of its correct indication and proper use. Our data also showed clearly that the prevalence of the cardiovascular risc factors was not higher in patients with Addison disease but the patients with secondary adrenal insufficiency ware more prone to obesity. The prevalence of the diabetes mellitus didn't differ significantly from the healthy controll group. The osteoporosis was much more common in patients with adrenal insufficiency especially in females older then 55 years and those who require higher dosis of glucocorticoids on the regular base. KW - Nebenenniereninsuffizienz KW - Nebennierenkrise KW - Nebennierenkrisen Addison Krise KW - Komorbiditäten bei Nebenniereninsuffizienz Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163161 ER - TY - THES A1 - Michelmann, David Paul T1 - In vitro und in vivo Evaluation von Iodmetomidat-Carbonsäureamid-Derivaten für die Diagnostik und Therapie von Nebennierenkarzinomen T1 - In vitro and in vivo evaluation of iodometomidate carboxylic acid analogues for the diagnostics and therapy of adrenocortical cancer N2 - Die Erkrankung an einem Nebennierenkarzinom ist bis heute trotz der vielfältigen Therapieansätze mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Die Entwicklung von [131I]Iodmetomidat und dessen Anwendung bei Patienten im metastasierten Tumorstadium zeigte großes therapeutisches Potenzial. Aufgrund des enzymatischen Abbaus ist die Verweildauer und effektive Dosis im Tumorgewebe jedoch reduziert, sodass in dieser Arbeit nach einer metabolisch stabileren Substanz bei hoher Affinität zum Zielgewebe und gleichzeitig reduzierter Hintergrundaktivität gesucht wurde. Es wurden mehr als 80 IMTO-Derivate synthetisiert und anschließend deren metabolische Stabilität nach Inkubation mit hepatischen Esterasen mittels Radio-HPLC analysiert. Für die Substanzen [125I]IMTO-Azetidinylamid und [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurden aufgrund ihrer mit [125I]Iodmetomidat vergleichbaren chemisch-physikalischen Eigenschaften beziehungsweise ihrer besseren metabolischen Stabilität in vitro-Zellversuche zur Evaluation der Aufnahme der Substanzen in NCI H295-Zellen durchgeführt. Hierbei ergab sich kein signifikanter Unterschied bezüglich einer Aufnahme von [125I]IMTO-Azetidinylamid. [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurde signifikant schlechter aufgenommen. Ein Uptake-Versuch mit [125I]IMTO-Azetidinylamid unter zeitgleicher Inkubation mit nicht-radioaktiv markiertem Etomidat ergab Hinweise auf einen kompetitiven Aufnahmemechanismus analog der Referenzsubstanz [125I]Iodmetomidat. Mittels Mitochondrien-Isolationsversuchen festigten sich Hinweise auf eine dem [125I]Iodmetomidat ähnliche Aufnahme der Substanz [125I]IMTO-Azetidinylamid in mitochondriale Strukturen der NCI H295-Zellen. Zur Evaluation des Verhaltens der Substanzen [125I] Iodmetomidat, [125I]IMTO-Azetidinylamid und [125I]IMTO-Ethylmethylamid wurden in vivo-Versuche an männlichen CD1-Mäusen durchgeführt. Hierbei ergaben sich nach intravenöser Injektion und Messung der relativen Organdosen nach definierten Zeitintervallen deutlich höhere und längere Anreicherungen der Substanz [125I]IMTO-Azetidinylamid im Nebennierengewebe bei gleichzeitig sowohl initial als auch im Verlauf deutlich reduzierter Restorgandosis im Vergleich zur Referenz. Eine extern durchgeführte Toxizitätsstudie ergab Hinweise auf dosisabhängige klinische Effekte, welche im Vergleich zu Etomidat jedoch deutlich geringer ausfielen. Insgesamt gab es weder Hinweise auf eine erhöhte Mortalität oder einen hämatologischen Effekt noch auf biochemische oder pathologische Veränderungen nach Applikation der Substanz IMTO-Azetidinylamid. Ein in Auftrag gegebener Ames-Test ergab keinen Hinweis auf eine mögliche Mutagenität der Substanz. Die nach Abschluss des experimentellen Teils dieser Arbeit durch die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Stefanie Hahner und Dr. Andreas Schirbel durchgeführte Anwendung der Substanz [123/131I]IMTO-Azetidinylamid erbrachte vielversprechende Ergebnisse. Im Vergleich zu [125I]Iodmetomidat zeigte [125I]IMTO-Azetidinylamid aufgrund seiner hochspezifischen Aufnahme in das Zielgewebe ein deutlich besseres Profil bezüglich eines diagnostischen und therapeutischen Einsatzes. Das Iodmetomidat-Carbonsäureamid [123/131I]IMTO-Azetidinylamid ist ein vielversprechender, im Vergleich zu [123/131I]IMTO metabolisch stabilerer Radiotracer zur Diagnostik adrenaler Läsionen und könnte bei gleichzeitig reduzierten radiotoxischen Nebenwirkungen zur Verbesserung der Therapie adrenaler Karzinome beitragen. Bezüglich einer generellen Empfehlung der Anwendung von [123/131I]IMTO-Azetidinylamid in der Diagnostik und Therapie von Nebennierenkarzinomen sollten zunächst weitere Untersuchungen durchgeführt werden. N2 - Despite of diverse therapeutic approaches, adrenocortical cancer carries poor prognosis until today. The development of [131I]iodometomidate and its use for the treatment of patients in the metastasized stadium of adrenocortical cancer showed high therapeutic potential. Due to the enzymatic metabolism the accumulation and the effective dose in the target tissue were reduced. Therefore the subject of this work was to find metabolic stabilized analogues with high affinity to the target tissue and higher target to background ratio. More than 80 IMTO-analogues had been synthesized and their metabolic stability after the incubation with human hepatic esterases was analysed by radio-HPLC. Because of their with IMTO comparable physiochemical properties or rather higher metabolic stability in vitro cell experiments of [125I]IMTO-azetidinylamide and [125I]IMTO-ethylmethylamide were performed for the further evaluation of uptake in NCI H295 cells. The cell uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide showed no significant difference to IMTO and the cell uptake of [125I]IMTO-ethylmethylamide was significantly worse. The cell uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide under simultaneous incubation with non-radioactive etomidate hypothesized a competitive uptake of [125I]IMTO-azetidinylamide similar to [125I]iodometomidate. The cell compartment isolation experiments indicated an uptake in mitochondrial structures of NCI H295 cells similar to [125I]iodometomidate. For the evaluation of [125I]iodometomidate, [125I]IMTO-azetidinylamide and [125I]IMTO-ethylmethylamide in vivo experiments in male CD1-mice were performed. After the intravenous injection and the measurement of the relative organ doses at defined periods [125I]IMTO-azetidinylamide showed a noticeable higher and longer enrichment in the adrenocortical tissue, while doses in the remaining organs both initial and in the course of time were lower compared to the reference. An external performed toxicity study revealed dose-dependent clinical effects, which were noticeable lower compared with etomidate. Summarized there were no indications for higher mortality, haematological effects or pathological changes after application of IMTO-azetidinylamide. After an ordered Ames test there was no indication for mutagenicity of the substance. The clinical use of [123/131I]IMTO-azetidinylamide by the working group of Prof. Dr. Stefanie Hahner and Dr. Andreas Schirbel after this work showed promising results. Due to its high specific uptake in the target tissue [125I]IMTO-azetidinylamide showed a much better profile for the diagnostic and therapeutic use compared to [125I]iodometomidate. In comparison the carboxylic acid analogue [123/131I]IMTO-azetidinylamide is a promising metabolic stabilized radiotracer for the diagnostic use in adrenocortical lesions and could improve the therapy of adrenocortical cancer meanwhile the radiotoxicity is reduced. Regarding general recommendations for the use of [123/131I]IMTO-azetidinylamide for the diagnostic and therapeutic use in adrenocortical cancer further studies should be performed. KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - Strahlentherapie KW - Diagnostik KW - Radioiodtherapie KW - Iodmetomidat KW - Derivate KW - Carbonsäureamid KW - IMAZA KW - Azetidinylamid Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154280 ER - TY - THES A1 - Brill [geb. Schubert], Sabine T1 - Blutzuckerverlauf, hormonelle Gegenregulation und kognitive Leistungsfähigkeit unter definierter körperlicher Belastung bei Patienten mit Morbus Addison und Diabetes mellitus Typ 1 CANDI – Studie: Counterregulatory Hormone Production in Adrenal Insufficiency and Diabetes Type I T1 - Bloodglucose,counterregulatory hormone production and cognition under defined exercise in patients with Diabetes mellitus type 1 and adrenal insufficiciency : CANDI-Study Counterregulatory Hormone Production in Adrenal Insufficiency and Diabetes Type I N2 - Spiroergometrische Dauerbelastung von Probanden mit Morbus Addison, Diabetes mellitus Typ 1, Polyglandulärem Autoimmunsyndrom Typ 2 (erkrankt sowohl an Mb. Addison als auch an Diabetes mellitus Typ1) und gesunden Kontrollen. Blutzuckerverlauf, hormonelle Gegenregulation und kognitive Leistungsfähigkeit vor und nach Belastung wurden gemessen. Während einer spiroergometrischen Dauerbelastung von 23 Minuten zeigte sich bei keinem der 10 Probanden mit ausschließlich Morbus Addison eine Neigung zur Hypoglykämie trotz fehlender Einnahme der mittäglichen Glukokortikoiddosis. Die Blutzucker blieben bei sämtlichen Probanden stabil und es zeigte sich sogar ein leichter Anstieg in der der Ergometrie anschließenden Nachbeobachtungsphase, eventuell als Hinweis auf eine mögliche Entwicklung einer Inulin-Resistenz. Auf die erwartungsgemäße Mindersekretion von Adrenalin zeigte sich eine ame ehesten kompensatorisch leicht höhere Sekretion von Noradrenalin als bei den nebennierengesunden Gruppen. Die übrige Sekretion gegenregulatorischer Hormone entsprach den Vergleichsgruppen. Die geleistete Arbeit am Fahrradergometer war bei den Probandengruppen mit Morbus Addison und APS 2 nahezu identisch, die Morbus Addison – Probanden traten sogar minimal weniger Ergometerwiderstand über die 15 Minuten Dauerbelastung. Dennoch zeigten die Probanden mit ausschließlich M. Addison einen adäquaten Anstieg der gegenregulatorischen Hormone ohne starke Schwankungen der Plasmaglukose, wohingegen es bei den Probanden mit APS 2, zu einem deutlichen Abfall der Plasmaglukose kam trotz deutlich niedrigerer Insulinkonzentrationen im Vergleich zur Probandengruppe mit ausschließlich Diabetes mellitus Typ 1. Die unzureichende Sekretion von Adrenalin, sowie der geringste Konzentrationsanstieg von Noradrenalin und dieser Untersuchung auch Wachstumshormon aller Probandengruppen verhinderte einen adäquaten Wiederanstieg des Blutzuckers. Die Probanden mit Nebennierenrindeninsuffizienz verzeichneten teils signifikant schlechtere Ergebnisse bei einem Konzentrations- und einem Kurzzeitgedächtnistest im direkten Anschluss an die Ergometrie im Vergleich mit den anderen Probandengruppen. Es gab keine relevanten Unterschiede der Testergebnisse in Ruhe. Die nebenniereninsuffizienten Probanden verbesserten sich jedoch signifikant weniger nach der Ergometrie bzw. zeigten nach dem Dauertest teils sogar schlechtere Leistungen. Die Probandengruppen mit Diabetes mellitus Typ 1 und die Kontrollgruppe zeigten eine erwartungsgemäße Verbesserung ihrer Leistung als Reaktion auf die vorherige körperliche Aktivität. Die Unterschiede in der kognitiven Performance sind am ehesten mit der unzureichenden Adrenalinsekretion und einem fehlenden akuten Cortisolanstieg der nebenniereninsuffizienten Probanden zu erklären. Die Probanden mit Nebennierenrindeninsuffizienz wurden mit signifikant niedrigeren Widerständen am Fahrradergometer belastet als die nebennierengesunden Probanden. Ein möglicher Erklärungsansatz hierfür könnte eine gewisse cortisonbedingte Myopathie sein. Dies verdeutlicht nochmals die Notwendigkeit der Optimierung der Glukokortikoidsubstitutionstherapie. Neue Substitutionsregime sollten möglichst die physiologische circadiane Sekretionsrhythmik besser imitieren und im Optimalfall die Tagesdosis an Hydrocortison reduzieren, um glukokortikoidbedingte Nebenwirkungen wie Myopathie und Insulin-Resistenz zu reduzieren. Die Probanden mit polyglandulärem Autoimmunsyndrom Typ 2, welche sowohl an Morbus Addison als auch an Diabetes mellitus Typ 1 leiden, müssen im Rahmen von Patientenschulungen besonders auf das Risiko von Hypoglykämien bei vermehrter körperlicher Aktivität hingewiesen werden. Patienten mit Insulinpumpe sollten das Ausschalten währenddessen erwägen und darüber hinaus besondere Aufmerksamkeit auf die Einnahme einer zusätzlichen Kohlenhydrateinheit für den Sport walten lassen. Eine zusätzliche Einnahme des Glukokortikoids ist in diesem Zusammenhang nicht sinnvoll. [31] Ein vor dem Sport beispielsweise inhalativ appliziertes Epinephrinpräparat wäre eine mögliche Strategie zur Verbesserung des Plasmaglukose-Outcomes nach sportlicher Betätigung auf moderatem bzw. hohem Anstrengungslevel bei Patienten mit Morbus Addison und Diabetes mellitus Typ 1 und sollte Gegenstand weiterführender Studien sein. N2 - Bloodglucose,counterregulatory hormone production and cognition under defined exercise in patients with Diabetes mellitus type 1 and adrenal insufficiciency : CANDI-Study Counterregulatory Hormone Production in Adrenal Insufficiency and Diabetes Type I KW - Nebenniereninsuffizienz KW - Diabetes mellitusTyp 1 KW - Spiroergometrie KW - Blutzuckerverlauf KW - Kognition KW - adrenal KW - diabetes typ 1 KW - cognition Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142646 ER - TY - THES A1 - Fuß, Carmina Teresa T1 - Erfassung der Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters und Evaluation des Chemokinrezeptors CXCR4 als neues Target in der Differentialdiagnostik des primären Hyperaldosteronismus T1 - Assessment of radiation exposure of adrenal vein sampling and evaluation of the chemokine receptor CXCR4 as novel target in the differential diagnosis of primary aldosteronism N2 - Der primäre Hyperaldosteronismus stellt mit einer Prävalenz von 5 - 12% die häufigste endokrine Ursache einer sekundären Hypertonie da. Der Aldosteronexzess beruht in den meisten Fällen auf einer bilateralen Nebennierenhyperplasie, oder einem unilateralen Aldosteron-produzieren Adenom. Die Unterscheidung dieser beiden Entitäten ist zur weiteren Therapieplanung essentiell: Während ein unilaterales Aldosteron-produzierendes Adenom operativ entfernt wird, erhalten Patienten mit bilateraler Nebennierenhyperplasie eine lebenslange medikamentöse Therapie mit Mineralocorticoidantagonisten. Der selektive Nebennierenvenenkatheter stellt den aktuellen Referenzstandard zur Subtypendifferenzierung bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus dar. Dieser ist allerdings mit zahlreichen Nachteilen, wie beispielsweise hoher Untersucherabhängigkeit und fehlender Standardisierung, behaftet. Die Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters wurde bis dato nicht systematisch analysiert. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde daher im Rahmen einer retrospektiven Studie die Strahlenbelastung des Nebennierenvenenkatheters (n=656) an vier deutschen Zentren zwischen 1999 und 2017 untersucht. Primäre Endpunkte waren das Dosisflächenprodukt, die Durchleuchtungszeit und die kalkulierte effektive Dosis. Das mediane Dosisflächenprodukt lag bei 32,5 Gy*cm², die Durchleuchtungszeit bei 18 min, die berechnete effektive Dosis bei 6,4 mSv. Die Strahlenbelastung zeigte allerdings deutliche interinstitutionelle Unterschiede. Hauptursachen hierfür lagen in zentrumsabhängigen Unterschieden in den Untersuchungsmodalitäten, insbesondere der Anzahl an Entnahmestellen und der Verwendung von digitalen Subtraktionsangiographien. Der zweite Teil der Arbeit widmet sich der Evaluation des Chemokinrezeptors CXCR4 als neues Target in der Differentialdiagnostik des primären Hyperaldosteronismus. Mittels quantitativer real-time PCR und Immunohistochemie konnte eine hohe Expression von CXCR4 in den äußeren Schichten der Nebennierenrinde, der anhängenden Nebenniere benigner Nebennierentumore, sowie in Aldosteron-produzierenden Adenomen beobachtet werden. Ebenso zeigte sich eine Korrelation der CXCR4-Expression mit der Expression von CYP11B2 (Aldosteron-Synthase). Dem entgegengesetzt, war eine fehlende bzw. signifikant niedrige CXCR4-Expression in endokrin inaktiven Nebennierenadenomen nachweisbar. In autoradiographischen Bindungsstudien zeigte der CXCR4-spezifische PET-Tracer 68Ga-Pentixafor eine deutliche und spezifische Bindung an Kryogewebe von Aldosteron-produzierenden Adenomen. Im Anschluss wurden 9 Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus mittels 68Ga-Pentixafor-PET/CT untersucht. Der Tracer-Uptake war signifikant höher in Aldosteron-produzierenden Adenomen im Vergleich zu Nebennieren von Patienten, die aufgrund anderer Grunderkrankungen eine 68Ga-Pentixafor-Bildgebung erhalten hatten. Somit stellt eine CXCR4-spezifische Bildgebung eine vielversprechende Möglichkeit zur nicht-invasiven Charakterisierung von Nebennierenraumforderungen bei primärem Hyperaldosteronismus dar. N2 - Primary aldosteronism represents the most common endocrine form of secondary hypertension with a prevalence of 5-12%. In most cases, aldosterone excess is caused either by a bilateral hyperplasia of the adrenal glands, or a unilateral aldosterone-producing adenoma. Differentiation between those subtypes is essential due to differences in clinical management: whereas aldosterone-producing adenomas are removed surgically, patients with bilateral adrenal hyperplasia receive life-long treatment with mineralocorticoid antagonists. Adrenal vein sampling represents the current reference standard for subtype differentiation in primary aldosteronism. However, adrenal vein sampling is associated with several drawbacks, e.g. its success is highly depends on the expertise of the performing radiologist. Until now, the radiation exposure has never been assessed. In this retrospective study radiation exposure of adrenal vein sampling was assessed at four german tertiary care centers between 1999 and 2017. The primary outcomes were dose area product (DAP) and fluoroscopy time (FT). Consecutively the effective dose (ED) was approximately calculated. Median DAP was found to be 32.5 Gy*cm2 and FT 18 min. The calculated ED was 6.4 mSv. Remarkably, values between participating centers highly varied. As main reason for this variation, differences regarding AVS protocols between centers could be identified, such as number of sampling locations, frames per second and the use of digital subtraction angiographies. The second part of this work focuses on the evaluation of the chemokine receptor CXCR4 as a potential target in the differential diagnosis of primary aldosteronism. When investigating the expression pattern of chemokine receptors by quantitative real-time polymerase chain reaction and immunohistochemistry, high expression of CXCR4 (CXC chemokine receptor type 4) in the outer layers of normal adrenals and in aldosterone-producing adenomas (APA) could be observed. In contrast, the CXCR4-expression was significantly lower in non-functioning adenomas. The specific CXCR4 ligand 68Ga-pentixafor showed strong binding to cryosections of aldosterone-producing adenomas. We further investigated 9 patients with primary aldosteronism because of aldosterone-producing adenomas by 68Ga-pentixafor-positron emission tomography. The tracer uptake was significantly higher on the side of increased adrenocortical aldosterone secretion in patients with aldosterone-producing adenomas compared with patients investigated by 68Ga-pentixafor-positron emission tomography for other causes. Molecular imaging of aldosterone-producing tissue by a CXCR4-specific ligand may, therefore, be a highly promising tool for noninvasive characterization of patients with aldosterone-producing adenomas. KW - Hyperaldosteronismus KW - Nebenniere KW - Chemokine KW - Strahlenbelastung KW - Chemokinrezeptor KW - CXCR4 KW - Nebennierenvenenkatheter Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-193614 ER - TY - THES A1 - Link, Samuel T1 - Aldosteron-vermittelte oxidative Nierenschädigung – Einfluss der antioxidativen Abwehr T1 - Aldosterone-dependent oxidative kidney damage – influence of the antioxidative defense N2 - Patienten mit erhöhten Aldosteronspiegeln zeigen eine gesteigerte Inzidenz für Malignome, insbesondere von Nierenzellkarzinomen. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Aldosteron-vermittelte oxidative Nierenschädigung näher zu analysieren sowie die auf Zellebene gezeigte Beeinflussung der antioxidativen Schutzmechanismen im lebenden Organismus nachzuweisen und mögliche therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Dazu wurde ein Interventions-versuch über 28 Tage durchgeführt. Neben einer Aldosterongabe wurden folgende Interventionen verwendet: Spironolacton zur Blockade des Mineralkortikoid-Rezeptors (MR), Apocynin als Hemmstoff der NADPH-Oxidasen (Nox), L-NAME zur Blockade der NO-Synthasen (NOS), PDTC, einen Hemmstoff des Transkriptionsfaktors NF-kB sowie Sulforaphan, ein natürlicher Nrf2-Induktor. Eine weitere Gruppe erhielt Sulforaphan ohne additive Aldosterongabe. Die Nierenschäden wurden mittels histopathologischer Schädigungsscores und der Anzahl an DNA-Doppelstrangbrüche analysiert. Die Beeinflussung der antioxidativen Abwehr wurde durch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nrf2 und durch die Quantifizierung antioxidativer Enzyme bestimmt. Im Nierengewebe führte Aldosteron zu einer Zunahme von oxidativem Stress. Histologisch zeigte sich ein Anstieg von glomerulären Schäden. Auch kam es zu einer deutlichen Zunahme von Doppelstrangbrüchen der DNA. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass Aldosteron auch in vivo zu einer Zunahme der Nrf2-Aktivität führte, wobei sich dies auf Proteinebene nicht in einer (dauerhaften) Synthesesteigerung von antioxidativen Enzymen wiederspiegelte und keinen ausreichenden Schutz des Nierengewebes bot. Für die Interventionsgruppen konnte keine signifikante Auswirkung auf das Vorliegen von oxidativem Stress gezeigt werden. Dies könnte an der Versuchsdauer bzw. an der gewählten Nachweismethode gelegen haben. Nichtsdestotrotz zeigte die Blockade der Nox durch Apocynin bzw. der NOS durch L-NAME eine effektive Reduktion der histologischen und genomischen Schäden. Die L-NAME-Gruppe wies dabei die höchsten Blutdruckwerte auf, diese waren auch zur Aldosterongruppe signifikant gesteigert. Die beobachteten Effekte waren folglich nicht durch den in der Aldosterongruppe erfolgten Blutdruckanstieg, sondern vielmehr durch den Anstieg von oxidativem Stress zu erklären. Ebenfalls blieb die Nrf2-Aktivität bei der Gabe von Apocynin und L-NAME weitgehend auf Kontrollniveau, was dafürspricht, dass der in der Aldosterongruppe messbare Nrf2-Anstieg am ehesten als Reaktion auf chronisch erhöhten oxidativen Stress erfolgte, welcher durch die Interventionen ausblieb. Die Blockade von NF-κB mittels PDTC führte zu vergleichbaren Effekten wie Apocynin und L-NAME. Das deutet darauf hin, dass Aldosteron über die Aktivierung von NF-κB die vermehrte Synthese von pro-oxidativen Enzymen wie Nox und NOS anregt. Die Gabe von Spironolacton hatte den stärksten protektiven Effekt, sowohl auf histologische Veränderungen als auch auf das Entstehen von DNA-Doppelstrangbrüchen, wobei die Nrf2-Aktivität in dieser Gruppe ebenfalls auf Kontrollniveau blieb. Die Aldosteroneffekte wurden folglich über den MR vermittelt. Eine additive Nrf2-Induktion mittels Sulforaphan konnte auch keinen (dauerhaften) Effekt auf die Synthese antioxidativer Enzyme zeigen. Dennoch zeigte diese Gruppe einen ähnlich effektiven Schutz vor den oxidativen Nierenschäden wie die Gabe von Spironolacton. Vieles spricht dafür, dass die Wirkung von Sulforaphan dabei über seine Wirkung als direktes Antioxidans bzw. Radikalfänger und nicht über den Nrf2-Weg zu erklären ist. Aldosteron führt in der Niere über oxidativen Stress zu glomerulärer Fibrose und DNA-Schäden. Das könnte eine Erklärung für die gesteigerte Inzidenz von Nierenzellkarzinomen in Patienten mit erhöhten Aldosteronspiegeln darstellen. Unsere Ergebnisse sprechen dafür, dass Aldosteron über eine Signalkaskade über den MR zu einer Aktivierung von Nox und NOS führt. Der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB scheint dabei durch die Synthese pro-oxidativer Enzyme eine Art Verstärker-Effekt zuzukommen. Als Reaktion auf den durch Aldosteron gesteigerten oxidativen Stress kommt es zu einer Aktivierung des antioxidativen Transkriptionsfaktors Nrf2, jedoch ohne dass dies zu einem ausreichenden Schutz des Nierengewebes führt. Mögliche therapeutische Ansatzpunkte für einen Schutz vor den durch Aldosteron vermittelten oxidativen Nierenschäden scheinen eher innerhalb der Aldosteronsignalkaskade, insbesondere in der Blockade des MR, als in der antioxidativen Abwehr zu liegen. N2 - Patients with hyperaldosteronism show an increased risk for kidney cancer. It is known that aldosterone leads to oxidative stress and DNA damage through NADPH-Oxidase (Nox) and NO-Synthase (NOS) which could be a possible starting point for mutagenesis. We investigated aldosterone-dependent oxidative damage in rat kidney and the influence of the anti-oxidative pathway regulated by nuclear factor-erythroid-2-related factor 2 (Nrf2). In rats with hyperaldosteronism the following interventions were used: Inhibition of the mineralocorticoid receptor (MR) with spironolactone, blockade of Nox with apocynin, inhibition of NOS by L-NAME, blocking of the proinflammatory transcription factor NF-κB with PTDC and activating of the Nrf2 pathway with sulphoraphane. Mediated by the MR aldosterone led to glomerulosclerosis and vascular remodeling in the kidney. The changes in the glomeruli seemed only partially induced by oxidative stress and were prevented by sulforaphane. Spironolacton, apocynin, L-NAME and PTDC were able to prevent aldosterone-induced vascular remodeling, suggesting that oxidative stress mediated by the MR and influenced by NF-κB seems to play a major role in vascular remodeling. In kidney tissue aldosterone led to an increase in oxidative stress and a clear rise of Nrf2 activation. Protein levels of GCLC, TRX, HO-1 and SOD showed no persistent effects to the changes in Nrf2 activation. Despite the activation of Nrf2 aldosterone led to a clear rise of DNA double-strand breaks in cortex and medulla. The different interventions were all able to reduce the aldosterone-induced DNA damage significantly, with the spironolactone group showing the lowest counts of DNA double-strand breaks. Even though the L-NAME-group showed the highest blood pressure levels it also had reduced DNA damage, proving that the observed effects were independent of increased blood pressure. Sulforaphane led to the strongest Nrf2-activation but was not able to enhance the Nrf2 levels significantly higher than aldosterone. Nonetheless sulforaphane clearly prevented aldosterone-induced DNA-damage, suggesting that sulforaphane acted at least partially as a direct radical scavenger. KW - Aldosteron KW - Oxidativer Stress KW - Antioxidans KW - Spironolacton KW - Hypernephrom KW - Sulforaphane KW - Sulforaphan Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-186037 ER - TY - THES A1 - Spinnler, Christina T1 - Prospektive Studie zum Auftreten von Nebennierenkrisen bei Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz T1 - A prospective study examining the incidence of adrenal crises in patients with chronic adrenal insufficiency N2 - Zusammenfassend ist die Inzidenz von NNK bei Patienten mit einer chronischen Nebennierenrindeninsuffizienz auch bei geschulten Patienten hoch. Das Auftreten der NNK ist zudem mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verknüpft. In der heutigen Zeit sterben weiterhin Patienten an den Folgen ihrer chronischen NNRI trotz einer adäquaten Behandlung. Legt man die oben genannten Zahlen zugrunde, werden in den nächsten zehn Jahren zwischen 5526 und 10647 Patienten an einer behandelbaren NNK versterben. Dies macht die Notwendigkeit, die genauen Umstände und Ursachen einer NNK zu verstehen, noch wichtiger. Die Analysen der Risikofaktoren einer NNK haben jedoch nur ein begrenztes Potential, Patienten mit einem besonders hohen Risiko für das Auftreten von NKK zu identifizieren. Patientenaufklärungen im Hinblick auf Dosisanpassungen der Glukokortikoide in Stresssituationen werden die intravenösen Gaben von Glukokortikoiden nicht unnötig machen, um eine drohende NNK zu verhindern. Anstrengungen um eine einheitliche Patientenaufklärung mit dem Training der Selbstbehandlung mit parenteralem Hydrocortison werden essentiell sein, um die NNK als Todesursache zu verhindern. Die aktuelle Studie zeigt, dass die bisherigen Anstrengungen, eine einheitliche und breite Informationsgrundlage zu vermitteln, nicht ausreichend sind. Denn auch bei medizinischem Fachpersonal besteht anscheinend nach wie vor die Notwendigkeit einer intensiveren Schulung und Aufklärung. In mehreren telefonischen Kontakten berichteten Patienten, dass sich ärztliche Kollegen nur zurückhaltend auf eine ausreichend hohe intravenöse Cortisongabe einlassen konnten, in einem Fall sogar, obwohl der betroffene Patient einen Notfallausweis bei sich trug. Auch in der Laienpresse wurde von einem Fall berichtet, in dem laut Aussage der Patientin eine Cortisonanpassung nicht ausreichend erfolgte.[40] Da die meisten tätigen Ärzte nur sehr selten mit dem Krankheitsbild einer NNK konfrontiert sind, reagieren diese rezidivierend nicht adäquat.[8] Auch zeigen sich die Symptome einer NNK häufig sehr unspezifisch, weshalb es vielen Ärzten schwer fallen mag, diese zu erkennen. Da eine frühzeitige Intervention für ein gutes Out Come jedoch unverzichtbar ist, sollten weitere Anstrengungen gemacht werden, auch ärztliche Kollegen über diese Erkrankung und deren Behandlung aufzuklären. Weiterhin zeigt sich auch die Schulung von Familie und Freunden als sinnvoll, um das Aktionspotential im Falle einer akuten Verschlechterung der Nebennierenrindenerkrankung zu verstärken. 423 Fragebögen waren für die Ersterhebung verfügbar, insgesamt schlossen 364 Patienten (84%) das gesamte follow up über 2 Jahre ab. 767,5 Patientenjahre konnten über die Studie erfasst werden. Innerhalb der Erhebungszeit wurde von 64 NNK berichtet. Dies entspricht einer Häufigkeit von 8,3 Krisen/100 Patientenjahre. Als Hauptauslösefaktoren konnten gastrointestinale Infektionen, Fieber und emotionaler Stress erkannt werden. Die Häufigkeit entsprach 20%. Jedoch auch andere Stressoren konnten identifiziert werden. Hier zeigten sich zum Beispiel Operationen, starke Schmerzen, Hitze, anstrengende körperliche Betätigung und Schwangerschaft als ursächlich. In 7% der Fälle konnte bei einer plötzlichen Verschlechterung des Zustandes keine auslösende Ursache gefunden werden. Es fand sich jedoch, dass Patienten, die in ihrer Anamnese bereits eine oder mehrere NNK erlitten hatten, ein höheres Risiko für eine erneute Entgleisung auswiesen. (Odds ratio 2,85, 95% Konfidenzinterval 1.5–5.5, p 0,01) Andere Risikofaktoren konnten in der aktuellen Studie nicht identifiziert werden. Während des Erhebungszeitraumes von zwei Jahren verstarben insgesamt zehn Patienten. Vier dieser Todesfälle konnte einer NNK als Todesursache zugeordnet werden. Dies entspricht einer Mortalitätshäufigkeit von 0,5/100 Patientenjahre. Somit war in unserer Studie die NNK-assoziierte Mortalität 6% der NNK. Unsere Studienteilnehmer wurden zu Beginn des Follow ups detailliert über die Notwendigkeit von Dosisanpassungen und der Inanspruchnahme von professionellen Helfern aufgeklärt. Dennoch zeigte sich im Vergleich zu anderen Studien mit 8,3 NNK/100 Patientenjahre keine reduzierte NNK-Häufigkeit. Jedoch konnte durchaus eine Reduktion der NNK-Häufigkeit im Vergleich zu den Daten im Ersterhebungsbogen gezeigt werden. Neben der Notwendigkeit, die Patientenaufklärung zu verbessern, zeigte die vorliegende Studie jedoch auch, dass weitere Anstrengungen gemacht werden müssen, um das Vorgehen vor und bei einer NNK weiterhin zu optimieren. So sind die genauen Umstände, die zu einer NNK führen, bis heute noch nicht detailliert geklärt. Zwar konnten einige Risikofaktoren und auslösende Situationen identifiziert werden, jedoch nicht die Frage, warum einige Patienten eine NNK bekommen und Andere nicht. In diesem Zusammenhang besteht auch weiterhin die Frage, warum einige Patienten gut auf eine Erhöhung der oralen Cortisondosis reagieren und Andere trotz der Erhöhung in eine NNK kommen. Hieraus ergibt sich die Frage, ob es Patienten gibt, die sensitiver auf das Cortison reagieren, und wenn dies der Fall ist, warum. Hierfür könnte sprechen, dass es Patienten gibt, die rezidivierend in eine NNK kommen, während Andere nie ein Krise erleiden. Auch wird es weiterhin Anstrengungen und neue Strategien brauchen, eine schnellstmögliche Intervention im Falle einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes zu gewährleisten. Hier sind bessere, flächendeckende Aufklärungen für medizinisches Fachpersonal und/oder die Verbesserung der mitgeführten Notfallkarten notwendig. Eine Strategie, die Interventionszeit zu verkürzen, wäre der Ausbau der Selbstinjektionen durch den betroffenen Patienten oder dessen Angehörige. N2 - A prospective study examining the incidence of adrenal crises in patients with chronic adrenal insufficiency KW - Nebenniere KW - Nebennierenkrise KW - Nebennierenerkrankung KW - Nebennierenrinde KW - Nebenniereninsuffizienz Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140654 ER - TY - THES A1 - Ferschl, Johannes T1 - Evaluation der Therapie von Kindern mit Rachitis in Kaduna, Nigeria : eine Fall-Kontrollstudie des Missionsärztlichen Instituts Würzburg 2005-2007 T1 - Evaluation of the treatment of children with rickets in Kaduna, Nigeria : a case-control study of the Missionsärztliches Institut Würzburg 2005-2007 N2 - Im Rahmen der Abschlussuntersuchung der Fall-Kontroll-Studie (September 2005- Oktober 2007) des Missionsärztlichen Instituts Würzburg in Kaduna, Nigeria, wurde die spezifische Symptomatik, die Blutwerte sowie die motorische Leistungsfähigkeit bei 124 Kindern mit Rachitis und 87 gesunden Kontrollen im Alter von 1 bis 18 Jahren analysiert und mit den Eingangs- und Verlaufswerten verglichen. Dabei wurden die Dimensionen der subjektiven und objektiven Einschränkungen des Bewegungsapparates, der motorischen Fähigkeiten Koordination, Kraft, Ausdauer und Beweglichkeit sowie der krankheitsspezifischen Serumwerte Calcium, PTH und Vitamin D gemessen und nach Alter, Geschlecht, klinisch-orthopädischen Untersuchungsergebnissen und durchgeführter Intervention analysiert. Die 2005 begonnene Substitution mit Calciumcarbonat über 3 Monate führte bei 54 Kindern zu einer Angleichung an die erhobenen Kontrollwerte. In Relation zu vergleichbaren Interventionsstudien kam es zu einer reduzierten Besserung. Begann die Therapie vor der motorischen Entwicklungsphase vor dem 7. Lebensjahr, so konnten Leistungsminderungen kompensiert werden. Die erhobenen Werte der 58 Teilnehmer der zweiten Interventionsgruppe mit Calciumlaktat sind zwischen den Studienergebnissen der aktiven und der therapierten Rachitis einzuordnen. Erstmals wurden die Eingangs- und Ausgangswerte von 12 symptomatischen Teilnehmer ohne wahrgenommener Therapie dokumentiert, mit dem Ergebnis einer vergleichbaren Besserung der klinischen und serologischen Werte wie die therapierten Teilnehmer. Die Ergebnisse bestätigen erstmals anhand eines objektiven Testverfahrens die Annahme, dass zwischen dem Ausprägungsgrad der Rachitis und der motorischen Leistungsfähigkeit ein Zusammenhang besteht. Die aufgezeigten Ergebnisse verdeutlichen, dass eine Calcium-Mangel-Rachitis erfolgreich mit einer alleinige Substitution von Calcium therapiert werden kann, besonders vor dem 7. Lebensjahr. Dabei gilt neben einer ausreichenden Substitution an Calcium auch eine adäquate Compliance sicherzustellen. Mit der Erhebung der klinischen, motorischen und serologischen Werte wurde eine Datenbasis geschaffen, anhand derer es zukünftig möglich sein wird, Aussagen über den Verlauf und die adäquate Therapie von Kindern mit Rachitis in Nigeria zu treffen. N2 - In Kaduna, Nigeria, 124 children with rickets and 87 healthy controls aged 1 to 18 years were analyzed and compared according to clinical signs, serum parameters and motor skills within the framework of a case-control study of the Missionsärztlichen Institut Würzburg (09/2005-10/2007). The results confirm the connection between the severity of rickets and motor skills, the successful treatment just by substituting calcium and documented the course of 12 children with rickets without successful treatment. KW - Rachitis KW - Calcium KW - Nigeria Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111757 ER - TY - THES A1 - Chifu, Irina T1 - Expression und prognostische Bedeutung der Chemokinrezeptoren CXCR4 und CXCR7 bei malignen Nebennierentumoren T1 - Prognostic Relevance of the Chemokine Receptors CXCR4 and CXCR7 in Malignant Adrenal Tumors N2 - Zusammenfassung: Unsere Arbeit bestätigt die aus kleineren Studien bekannte hohe Expression der Chemokinrezeptoren CXCR4 und CXCR7 in der normalen Nebenniere und in der Mehrheit der Nebennierenkarzinome. Das auf mRNA Ebene bestätigte Vorkommen beider Chemokinrezeptoren im gesunden Nebennierengewebe deutet auf eine überwiegend für die normale Nebennierenphysiologie wichtige Rolle dieser Chemokinrezeptoren hin. Eine eventuell dennoch bestehende pathophysiologische Relevanz der Rezeptoren wurde ergänzend überprüft und ergab keinen signifikanten Einfluss auf die Prognose des Nebennierenkarzinoms. N2 - Summary: Our study describes the expression profile and prognostic relevance of the chemokine receptors CXCR4 and CXCR7 in 187 clinically annotated adrenocortical carcinoma specimens. The main findings of our analysis are a strong expression of both chemokine receptors in the majority of primary tumors and metastases. In contrast to other malignancies we did not observe a relevant prognostic impact of CXCR4 and CXCR7 expression. We assume that this observation may be associated with the high constitutive expression of both receptors also in the normal adrenal cortex and their putative role in adrenal homeostasis. KW - Nebennierenrindencarcinom KW - Chemokinrezeptor KW - CXCR4 KW - CXCR7 KW - Prognose Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217225 ER - TY - THES A1 - Frank, Franziska T1 - Veränderung der Ranvier’schen Schnürringarchitektur bei Patienten mit diabetischer Neuropathie T1 - Disruption of the nodal architecture in patients with diabetic neuropathy N2 - In der Krankheitsentstehung der diabetischen Neuropathie wird die paranodale Demyelinisierung als ein möglicher Pathomechanismus diskutiert, wobei Studien mit Gewebeproben von Patienten aufgrund der Invasivität limitiert sind. In der vorliegenden Studie wurden periphere Nervenfasern in Hautbiopsien von Patienten mit diabetischer Neuropathie und in Patienten mit Diabetes mellitus ohne Neuropathie untersucht. Ziel war es, nodale und paranodale Veränderungen, wie eine Dispersion der paranodalen Proteine Caspr und Neurofascin oder der nodalen Na-Kanäle, zu detektieren und die Proben auf verlängerte Ranvier`sche Schnürringe zu untersuchen. Es wurde die Hypothese überprüft, dass paranodale Demyelinisierungen bei Patienten mit diabetischer Neuropathie in Hautbiopsien, als minimal-invasive Methode, nachweisbar sind. Hautproben von Patienten mit Diabetes mellitus ohne Neuropathie sollten zudem in einem frühen Krankheitsstadium untersucht werden. Für die Untersuchung konnten 35 Patienten mit einer diabetischen Neuropathie, 17 Patienten mit Diabetes mellitus und 31 Kontrollen eingeschlossen werden. Immunfluoreszenzfärbungen mit Antikörpern gegen Caspr, Neurofascin und Natrium-Kanälen wurden zur Analyse der Ranvier`schen Schnürringarchitektur durchgeführt und ausgewertet. Eine erhöhte Anzahl an verlängerten Schnürringen, als Zeichen einer segmentalen Demyelinisierung, konnte in den Patienten mit diabetischer Neuropathie aber auch in Patienten mit Diabetes mellitus nachgewiesen werden. Weiterhin waren vermehrt Veränderungen der paranodalen Proteine, wie eine Dispersion von Caspr und Neurofascin in den Proben des Fingers der Patienten mit diabetischer Neuropathie sowie eine Dispersion von Neurofascin im Unterschenkel in beiden Patientengruppen nachweisbar. Interessanterweise waren einzelne Veränderungen auch in den gesunden Kontrollen auffindbar. Veränderungen der Schnürringarchitektur lassen sich mithilfe der Hautbiopsie nachweisen und quantifizieren. Nodale und paranodale Veränderungen weisen auf demyelinisierende Prozesse in Patienten mit diabetischer Neuropathie hin und finden sich auch bereits in einem frühen Krankheitsstadium. N2 - During the course of diabetic neuropathy, paranodal demyelination has been discussed as a possible mechanism, although studies with tissue samples from patients are limited due to its invasiveness. In the present study, peripheral nerve fibers were examined in skin biopsies from patients with diabetic neuropathy and in patients with diabetes mellitus without neuropathy. The aim was to detect nodal and paranodal changes, such as a dispersion of the paranodal proteins Caspr and Neurofascin or the nodal sodium channels, and to examine the samples for elongated nodes of Ranvier. The hypothesis was tested that paranodal demyelination in patients with diabetic neuropathy can be detected in skin biopsies as a minimally invasive method. Skin samples from patients with diabetes mellitus without neuropathy should also be examined at an early stage of the disease. 35 patients with diabetic neuropathy, 17 patients with diabetes mellitus and 31 controls could be included in the study. Immunofluorescence staining with antibodies against Caspr, Neurofascin and sodium channels were carried out and evaluated in order to analyze the architecture of nodes of Ranvier. An increased number of elongated nodes, as a sign of segmental demyelination, could be demonstrated in patients with diabetic neuropathy, but also in patients with diabetes mellitus. An increased number of changes in paranodal proteins, such as a dispersion of Caspr and Neurofascin in the samples of the finger of the patients with diabetic neuropathy and a dispersion of Neurofascin in the lower leg in both patient groups, were detectable. Interestingly, alterations of the nodal architecture could also be found in healthy controls. A disruption of the architecture of the node of Ranvier can be detected and quantified using skin biopsies. Nodal and paranodal alterations indicate demyelinating processes in patients with diabetic neuropathy and are also found at an early stage of the disease. KW - Ranvier-Schnürring KW - Diabetische Neuropathie KW - Diabetes mellitus KW - Hautbiopsie KW - skin biopsy KW - Caspr KW - Neurofascin KW - Caspr KW - Neurofascin KW - node of Ranvier KW - diabetic neuropathy Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219668 ER - TY - THES A1 - Gabor, Sabine T1 - Präklinische Evaluation von Aldosteronsynthaseinhibitoren als PET-Tracer für die Differentialdiagnostik des primären Hyperaldosteronismus mit besonderem Fokus auf Cyanofluorphenylpyridinen und deren Derivate T1 - Preclinical evaluation of aldosterone synthase inhibitors as PET tracers for the differential diagnosis of primary hyperaldosteronism with special focus on cyanofluorophenylpyrindines and derivates N2 - Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass in dieser Arbeit 15 neu entwickelte Substanzen zur selektiven und hochaffinen Blockade der Aldosteronsynthase untersucht werden konnten. Es wurden mehrere neue aufeinander aufbauende Testsysteme etabliert, um die neuen Substanzen auf ihre Selektivität und Affinität gegenüber der Aldosteronsynthase zu untersuchen. Eine Testung der Inhibition der humanen Aldosteronsynthase und der 11β-Hydroxylase zuerst in getrennten Zellkulturansätzen, die die humanen Enzyme stabil exprimieren, und anschließend in der NCI-h295 Zelllinie, die beide Enzyme und zusätzlich die meisten anderen Enzyme der Steroidbiosynthese stabil exprimieren, ist eine gute Voraussetzung, um selektive und hochaffine Aldosteronsynthaseinhibitoren zu finden. Hier konnten sechs Inhibitoren ausgewählt werden, die hochaffin und selektiv an die Aldosteronsynthase binden und diese inhibieren. Die weitere Testung der [18F] markierten Substanzen zeigte für eine Substanz eine hochaffine und selektive Bindung an humanes adrenales Gewebe und keine unspezifische Bindung an andere humane Gewebe. Hier liegt die Voraussetzung vor, den Tracer weiteren in vivo Studien zuzuführen, um am humanisierten Mausmodell zu untersuchen, ob eine Bindung in vivo entsprechend den vielversprechenden Ergebnissen in vitro abläuft. Auch die ex vivo Studie an Nebennieren einer gegenüber der CYP11B2 humanisierten Maus bekräftigte diese Ergebnisse. Mit Hilfe dieser Untersuchungsmethoden lassen sich in Zukunft noch weiter entwickelte Substanzen umfangreich auf ihre Selektivität, Spezifität und Affinität testen. Dies dient als Grundlage für weitere Untersuchungen zur Entwicklung eines PET-Tracers für die Differentialdiagnostik bei primärem Hyperaldosteronismus. Eine Erkrankung, die häufiger ist als vermutet, und bei der die Differentialdiagnostik die entscheidende Voraussetzung für die Einleitung einer Therapie ist, die sich entweder operativ oder medikamentös darstellt. Bisherige differentialdiagnostische Vorgehensweisen beim primären Hyperaldosteronismus bieten aktuell keine zufriedenstellenden Ergebnisse; dies kann sich mit der Einführung eines neuen PET Tracers ändern. N2 - In this thesis 15 newly developed aldosterone synthase inhibitors were investigated for the selectivity and affinity for the human aldosterone synthase over the human 11β-hydroxylase. Different test systems were evaluated for this aim. Testing all inhibitors for the inhibition of aldosterone synthase in a cell line expressing the human aldosterone synthase and 11β-hydroxylase, respectively, and in the NCI-h295 cell line expressing both enzymes and most other enzymes of the steroidogenesis is a suitable tool to identify potent aldosterone synthase inhibitors. 6 inhibitors were selected showing an affine and selective binding and inhibition of the aldosterone synthase. By further investigation of the radiolabeled [18F] tracers one compound showed high and specific binding to human adrenocortical tissue and no unspecific binding to other human tissues. This is the requirement to proceed to in vivo studies using a humanized mouse model investigating the binding of the tracers in vivo. The ex vivo experiments using the adrenals towards the aldosterone synthase humanised mice confirmed the results seen in vitro. With the help of these testing systems more compounds can be investigated for the selectivity, affinity and specifity towards the inhibition of the aldosterone synthase in future. This is the requirement for the evaluation of a PET tracer for the subtype differentiation of primary hyperaldosteronism. KW - Aldosteronsynthaseinhibitor KW - primärer Hyperaldosteronismus KW - PET-Tracer Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137096 ER - TY - THES A1 - Lausenmeyer, Eva Maria T1 - Einfluss von Fractalkin und mfg-e8 auf die Thrombozytenaktivierung und ihre Interaktion mit pharmakologischen Thrombozytenaggregationshemmern T1 - Impact of fractalkin and mfg-e8 on platelet activation and their interaction with pharmacologic platelet inhibitors N2 - Die genauen Mechanismen der frühen Atheroskleroseentstehung sind Thema intensiver Forschungsarbeit. Hierbei hat sich in den letzten Jahren eine zunehmend wichtige Rolle für Thrombozyten herauskristallisiert. Sie spielen nicht nur in der Hämostase, sondern auch bei immunologischen und entzündlichen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Aktivierte Blutplättchen interagieren auf vielfältige Weise mit unterschiedlichen Zellen ihrer Umgebung – Endothelzellen, glatten Muskelzellen oder Leukozyten – wodurch es auf beiden Seiten zur Freisetzung von Botenstoffen und nachfolgend zur Aktivierung diverser Signalwege kommt. Auf der Thrombozytenoberfläche finden sich u.a. Rezeptoren für das Chemokin Fractalkin (CX3CL1). Dieses wurde bereits mit Thrombozytenaktivierung und Leukozytenadhäsion am Endothel in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass der thrombozytäre ADP-Rezeptor P2Y12 und der Rezeptor für Fractalkin, CX3CR1, eine ähnliche intrazelluläre G-Protein-Kopplung und Signalkaskade aufweisen, die in der Aktivierung der PI3K mündet. Der Effekt ist unabhängig von einer ADP-Zugabe und wird über G vermittelt, so dass hierüber eine Blockung des P2Y12-Rezeptors durch z.B. Clopidogrel umgangen werden könnte. Des Weiteren ist bekannt, dass Fractalkin die Expression des Glykoproteins mfg-e8 beeinflusst. Inwiefern mfg-e8 einen Einfluss auf Thrombozyten hat, ist bislang nur unzureichend erforscht. In der vorliegenden Arbeit konnte eine proaktivierende Wirkung von mfg-e8 auf Thrombozyten nachgewiesen werden: Sowohl im Western blot (Aktivierung der PI3K) wie auch durchflusszytometrisch (Aktivierung des GPIIb/IIIa). Unter arteriellen Flussbedingungen schwächte mfg-e8 die Bindung von Thrombozyten an Fibrinogen-beschichtete Oberflächen ab. Welche Rezeptoren an dieser Interaktion beteiligt sind, ist derzeit nicht geklärt. Sowohl mfg-e8 als auch Fractalkin stellen interessante, thrombozytenaktivierenden Substanzen dar, deren Einfluss aufeinander und auf das Gefäßsystem weiterführender Untersuchung bedarf. N2 - Platelets are crucially involved in early development of atherosclerosis. They interact with multiple cells in their environment which activates diverse signalling pathways. On the platelet surface chemokine receptors, amongst others, receptors for fractalkine (CX3CL1), can be found. Here, we show for the first time that ADP-receptor P2Y12 and fractalkine-receptor CX3CR1 have a similar intracellular pathway which leads to activation of PI3K. Once released from an atherosclerotic lesion, this mechanism could contribute locally to impaired clopidogrel responsiveness at the vulnerable plaque. Furthermore, fractalkine influences the expression of glycoprotein mfg-e8. We prove a pro-activating effect of mfg-e8 on platelets in Western Blot and flow cytometry. Yet, the detailed mechanism and the involved receptors still remain unclear. KW - Thrombozytenaggregationshemmung KW - Fractalkin KW - mfg-e8 KW - ADP-Rezeptor KW - Atherosklerose KW - CX3CR1 Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134469 ER - TY - THES A1 - Weiß, Claire Rachel T1 - Einfluss adjuvanter Therapien des initial hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms auf die Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv T1 - Influences of adjuvant treatments in hormone receptor positive breast cancer on receptor conversion in recurrent breast cancer N2 - In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Auswertung der Daten von 2078 Patienten mit Erstdiagnose eines primär hormonrezeptorpositivem Mammakarzinoms, bezüglich der Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv. 196 Frauen entwickelten ein Rezidiv, wovon 29,1% eine Rezeptorveränderung im Östrogen-, Progesteron-, oder HER2-neu-Rezeptor zeigten. Ein niedriger Tumordifferenzierungsgrad und eine axilläre Lymphknotenbeteiligung zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Rezeptorkonversion. Eine prämenopausale Tamoxifentherapie oder die Applikation einer Chemotherapie war mit einem geringerem Risiko für die Entwicklung eines östrogenrezeptornegativen Rezidivs assoziiert. Der Verlust der Rezeptorpositivität zeigte einen Trend zu einem geringeren Gesamtüberleben. N2 - In the following thesis the data of 2078 patients with primary hormone receptor positive breast cancer and their risks of developing discordance in receptor status in recurrent disease were analysed. 196 patients developed recurrent disease of which 29,1% showed a discordance in receptor status either in estrogen, progesterone or HER2-neu receptor. Low grading or axillary lymphnode involvement were associated with a higher risk of receptor discordance. Premenopausal patients with adjuvant tamoxifen therapy or application of chemotherapy had a lower risk for estrogen receptor discordance. The loss of receptor positivity showed a trend to worse overall survival. KW - Adjuvante Therapie KW - Hormonrezeptor KW - Mammakarzinom KW - Therapie KW - Rezeptorkonversion KW - Rezidiv KW - Breast cancer KW - therapy KW - recurrent KW - receptor conversion Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-221814 N1 - Ergebnisse wurden als Paper in "Achives of Gynecology and Obstetrics" veröffentlicht ER - TY - THES A1 - Kripp, Samario Tobias T1 - In-vitro- und in-vivo-Evaluation selektiver Aldosteronsynthase-Inhibitoren als radiofluorierte Tracer für die Nebennierenbildgebung beim primären Hyperaldosteronismus T1 - In vitro and in vivo evaluation of selective aldosterone synthase inhibitors as radiofluorinated tracers for adrenal imaging in primary aldosteronism N2 - Der primäre Hyperaldosteronismus ist eine der häufigsten Ursachen einer sekundären Hypertonie. Entscheidend für eine adäquate Therapie ist die Subtypen-Differenzierung zwischen Aldosteron produzierenden Adenomen und bilateralen Hyperplasien der Nebennierenrinde. Hierfür wird heutzutage eine selektive Katheterisierung der Nebennierenvenen durchgeführt. Diese Untersuchung ist jedoch sehr aufwendig und geht mit einer hohen Strahlenbelastung einher. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit 11 fluorierte Inhibitoren der Aldosteronsynthase (CYP11B2) auf ihre in-vitro- und in-vivo-Wirksamkeit und Selektivität untersucht. Ziel war es, über eine gezielte Bindung radiofluorierter Tracer an Aldosteron produzierenden Zellen eine nicht invasive Bildgebung zur Subtypendifferenzierung beim primären Hyperaldosteronismus zu entwickeln. Hierbei konnten mehrere vielversprechende Substanzen gefunden werden, die selektiv an CYP11B2 binden und die Aldosteronproduktion hemmen. Diese können somit möglicherweise für die Subtypendifferenzierung beim primären Hyperaldosteronismus eingesetzt werden. N2 - Primary aldosteronism is one of the most common causes for secondary hypertension. The subtype differentation between aldosterone producing adenomas and bilateral adrenocortical hyperplasia is essential for a suitable treatment. Currently this affords a selective catherization of the adrenal veins. This test however is highly challenging and is attended by high radiation exposure. Therefore we analyzed the in vitro and in vivo effectivitiy of 11 fluorated aldosterone synthase (CYP11B2) inhibitors. The purpose was to develop a targeted imaging method with radiofluorinated tracers for the subtype differentation in primary aldosteronism. Several promising substances with a selective bond to CYP11B2 and inhibition of aldosterone production were found. These can possibly be used to differentate between the subtypes in primary aldosteronism. KW - Aldosteronismus KW - Sekundäre Hypertonie KW - Aldosteron KW - Positronen-Emissions-Tomografie KW - Nebenniere KW - Hyperaldosteronismus KW - PET-Tracer KW - Aldosteronsynthase-Inhibitor KW - CYP11B2 KW - CYP11B1 KW - Aldosteronism KW - aldostoreone synthase inhibitor Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217545 ER - TY - THES A1 - Cochran-Bührmann, Sarah T1 - Pleiotrope Effekte von Etomidat und dessen Imidazolderivaten auf adrenokortikale Zellen in vitro - Hinweise auf intraadrenale Regulationsmechanismen der adrenalen Steroidogenese T1 - Pleiotropic effects of etomidate and derivates in adrenocortical cells in vitro - Evidence for intraadrenal feed back regulation of steroidogenesis N2 - Bisher wurde das Anästhetikum Etomidat in nicht-hypnotischer Konzentration als ein potentes adrenostatisch wirkendes Agens in der Therapie des Cushing-Syndroms erfolgreich eingesetzt. In letzter Zeit erwiesen sich die radioaktiv-markierten Analoga [11C]-Metomidat, [131I]-Iodmetomidat und [18F]-Fluoretomidat als vielversprechende neue Radiotracer in der adrenalen Bildgebung. Aufgrund der geringen Informationen über die Wirkungsmechanismen dieser Analoga und aufgrund der Hinweise ihres adrenostatischen Effekts jenseits der direkten Blockade der steroidogenen Enzymen in der Nebenniere evaluierten wir in dieser vorliegenden Arbeit die Wirkungen von Etomidat und dessen Derivaten – Metomidat, Iodmetomidat und Fluoretomidat - auf die adrenale Funktion in vitro. Hierbei wurden die steroidale Hormonsekretion, die Zellproliferation und die Expression der Schlüsselregulatoren der adrenalen Steroidogenese sowie der Proliferation in den adrenokortikalen NCI-h295 Tumorzellen untersucht. Als Ergebnis zeigten Etomidat, Metomidat, Iodmetomidat und Fluoretomidat eine signifikante dosisabhängige Blockade der adrenalen Hormonsekretion durch Inhibition der 11-beta-Hydroxylase, der Aldosteronsynthase und der P450scc-Aktivität. Die Hemmung der Steroidogenese war mit einer gesteigerten Proteinexpression von StAR, P450scc und P450c17, jedoch nicht einer erhöhten Konzentration der jeweiligen mRNA assoziiert. Im Vergleich zu den Kontrollen wiesen die vorbehandelten Zellen keine vermehrte Promotoraktivität des MC2R oder von P450scc auf. Ferner konnte die zunehmende Proteinexpression durch Cycloheximid aufgehoben werden. Diese Beobachtung indiziert, dass die gesteigerte Proteinexpression posttranskriptionalen Mechanismen unterliegt. Des Weiteren zeigten alle Komponenten eine dosisabhängige antiproliferative Wirkung, die parallel mit einer verminderten Expression des Proliferationsmarker PCNA und mit einer Abnahme des phosphorylierten ERK [pERK] einherging. Zusammenfassend weisen Etomidat und dessen Imidazol-Analoga pleiotrope Effekte auf die adrenale Funktion in vitro auf: die Inhibition der Steroidogenese hat eine gesteigerte Expression der steroidogenen Schlüsselenzyme und eine verminderte Proliferation zur Folge. Diese Veränderungen können als Anpassungsvorgänge zum Erhalt der Steroidogenese auf Kosten der adrenalen Proliferation interpretiert werden. N2 - Low dose nonhypnotic etomidate has been used successfully to control hypercortisolism in adrenal disease. Recently, attention has been focused on radiolabeled etomidate and its derivatives as radiotracers for adrenal imaging. As there is little known about their action in the adrenal gland, we studied the effect of etomidate (ETO) and its derivatives metomidate (MTO), iodometomidate (IMTO) and fluoroethyletomidate (FETO) on adrenal function in vitro. Effects on steroid hormone secretion, cell proliferation and expression of key regulators of adrenal steroidogenesis in adrenocortical NCI-H295 tumor cells were determined. ETO, IMTO, FETO and MTO potently blocked adrenal steroid secretion in a dose dependent manner with evidence of inhibition of 11-beta-hydroxylase, aldosterone synthase and side chain cleavage enzyme (P450scc). Inhibition of steroidogenesis led to increased expression of StAR, P450scc and P450c17 protein levels without increasing the mRNA-Levels. Furthermore NCI-H295 treated cells did not show a increase of the promoter activity of MC2R and P450scc in comparison to the control cells. The increased expression of the protein levels could be reduced by adding Cycloheximid. This observation indicated that the increased protein expression is subject to post-transcriptional mechanisms. In addition, all agents exhibit a dose dependent antiproliferative activity paralled by a dose dependent decrease in the expression of the proliferation marker PCNA and with a decrease in phosphorylated ERK [pERK]. In summary, etomidate and its imidazole analogues showed pleiotropic effects on adrenal function in vitro: inhibition of steroidogenesis was accompanied with an increased expression of steroidogenic enzymes and a decreased proliferation. These findings indicate compensatory intraadrenal adaptions for obtaining adrenal steroidogenesis at the expense of proliferation. KW - Etomidat KW - adrenale Steroidogenese KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - Etomidat KW - Metomidat KW - 11-beta-Hydroxylase KW - CYP11A1 KW - CYP11B1 KW - CYP11B2 KW - P450scc KW - NCI-H295 Zellen KW - adrenale Steroidogenese KW - adrenokortikale Zellen Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-107435 ER - TY - THES A1 - Lang, Katharina T1 - Selektive Aldosteronsynthaseinhibitoren in der funktionellen Bildgebung zur Differenzialdiagnose des Primären Hyperaldosteronismus - Entwicklung eines Testsystems und Evaluation geeigneter Substanzen T1 - Functional imaging in the differential diagnosis of primary aldosteronism with selective aldosterone synthase inhibitors N2 - 5 – 13% aller Hypertoniker leiden an einem Primären Hyperaldosteronismus (PA), was diese Erkrankung zu der häufigsten Form sekundärer Hypertonie macht. Die Subtypdifferenzierung dient der Unterscheidung zwischen unilateraler, operativ zu therapierender und bilateraler, medikamentös zu therapierender Form. Der diagnostische Goldstandard in der Subtypdifferenzierung, der selektive Nebennierenvenenkatheter, ist aufgrund seiner Limitationen immer wieder Gegenstand kontroverser Diskussionen. Während CT- und MRT- Bildgebung einen fester Bestandteil der Stufendiagnostik des PA darstellen, hat die funktionelle Bildgebung, PET und SPECT, hierbei noch keinen festen Platz. In der bildgebenden Darstellung der Nebennieren allgemein gewinnen diese Verfahren, vor allem auf der Basis von Etomidat und seinen Derivaten, zunehmend an Bedeutung. Beipiele hierfür sind 11C- Meto- bzw. 18F- FETO- PET und 123I- IMTO- SPECT. Relativ neu in der Entwicklung sind selektive Aldosteronsynthaseinhibitoren. Problematisch hierbei ist die 93% Homologie in der Aminosäuresequenz von CYP11B1 und CYP11B2, der Aldosteronsynthase. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Idee ist die Entwicklung eines funktionellen Bildgebungsverfahrens zur Differenzialdiagnose des PA auf der Basis fluorierter und iodierter Aldosteronsynthasenhibitoren. Mittels Realtime- PCR konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von CYP11B2 in aldosteronproduzierenden Tumoren dieses Enzym zu einem geeigneten Ansatzpunkt für radioaktiv markierte Tracer macht. Zur Evaluation geeigneter Substanzen wurde daher eine, humanes CYP11B1 bzw. CYP11B2 stabil exprimierende Zelllinie auf Basis der murinen Y1- Nebennierenrindenkarzinom- Zellen, entwickelt. Dies gelang durch Klonierung der humanen Enzyme in den pcDNA3.1zeo(+)- Vektor und anschließende Transfektion mit Lipofectamine. Zur weiteren Substanztestung wurde jeweils der Klon mit hoher Expression der CYP11B Enzyme auf mRNA- und Proteinebene bei gleichzeitig höchster Hormonkonzentration im Zellkulturüberstand ausgewählt. Inkubation dieser Zelllinien mit den CYP11B- Inhibitoren Etomidat und Metomidat erbrachte IC50- Werte im nanomolekularen Bereich. In dem Testsystem stellte sich das fluorierte Naphthenylpyridin- Derivat 5.1 als potentester und zugleich sehr selektiver Inhibitor von CYP11B2 heraus, der erst ab einer Zehnerpotenz über der ermittelten IC50 einen signifikanten antiproliferativen Effekt auf NCI- H295 Zellen ausübte. Die stabil transfizierten Y1-CYP11B Zellen stellten sich als geeignetes Testsystem zur Evaluation von Potenz und Selektivität der Aldosteronsynthase- Inhibitoren heraus. Mit der Substanz 5.1 konnte bereits ein potenter und selektiver Inhibitor von CYP11B2 entwickelt werden. Der IC50- Wert für die Inhibition von CYP11B2 lag für diese Substanz aber noch etwa um den Faktor 100 höher als für die Referenzsubstanz Etomidat, so dass die Entwicklung und Testung weiterer Inhibitoren folgen muss, bis eine geeignete Substanz für die funktionale Bildgebung zur Differenzialdiagnose des PA gefunden ist. N2 - Primary aldosteronism (PA) is the most common cause of hypertension (5 – 13% of all cases). Differential diagnosis means mainly the differentiation between unilateral, surgically curable, disease and bilateral disease, requesting lifelong medical treatment. Whereas adrenal vein sampling, the official gold standard in subtype differentiation has certain limitations, clinical imaging, such as CT and MRI are part of the diagnostic workup but only of limited use in subtype differentiation. Recently, functional imaging procedures, with adrenal- specific tracers such as Etomidate, have become increasingly more important in adrenal imaging. As the development of selective aldosterone synthase (CYP11B2) inhibitors has recently become a focus of research, the idea underlying this thesis is the development of CYP11B2 inhibitors, suitable for PET- imaging, in view of a functional imaging method in the differential diagnosis of PA. To evaluate potential inhibitors a murine adrenocortical cell line (Y1), stably overexpressing the human CYP11B1 and CYP11B2 was developed and several inhibitors were tested. The Y1-CYP11B cells turned out to be the appropriate system to evaluate potency and selectivity of the CYP11B2 inhibitors. With compound 5.1, a potent and selective inhibitor, exercising only minor antiproliferative effect on NCI-h295 cells, could be identified. KW - Diagnostik / Bildgebendes Verfahren KW - Hyperaldosteronismus KW - Enzyminhibitor KW - Primärer Hyperaldosteronismus KW - Bildgebung KW - CYP11B2 KW - Enzyminhibitoren KW - Aldosteronsynthaseinhibitor Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-108693 ER - TY - THES A1 - Burger-Stritt, Stephanie T1 - Pharmakokinetik der subkutanen Hydrocortisonapplikation im Vergleich zur intramuskulären Gabe bei Patienten mit einer chronischen Nebenniereninsuffizienz T1 - Pharmacokinetics of hydrocortisone after subcutaneous administration compared with intramuscular injection in chronic adrenal insufficiency N2 - Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz (NNI) haben ein hohes Risiko, eine lebensbedrohliche Nebennierenkrise (NNK) zu erleiden. Hauptauslöser sind insbesondere gastrointestinale und fieberhafte Infekte, sowie Unfälle, Operationen, psychische und physische Belastungssituationen. Häufig entwickeln sich dabei NNK innerhalb weniger Stunden und können rasch zu einem letalen Verlauf führen, bevor den betroffenen Patienten suffiziente ärztliche Hilfe gewährleistet werden kann.Zur Prävention solcher NNK, werden nebenniereninsuffiziente Patienten wiederholt in der Eigenanpassung ihrer Glucocorticoiddosis in Belastungssituationen geschult. Sie erhalten einen Notfallausweis und werden zusätzlich mit einem Notfallkit, bestehend aus einer Ampulle Hydrocortison für Injektionszwecke, ausgestattet. Da Patienten jedoch nach wie vor (zum Beispiel im Rahmen von Gastroenteritiden durch ungenügende enterale Resorption des Hydrocortisons) an NNK versterben, sind eine Verbesserung der Krisenprävention und des Notfallmanagements dringend anzustreben.Um den Patienten in Krisensituationen ein höheres Maß an Unabhängigkeit zu ermöglichen, erfolgen daher mittlerweile Schulungen in der Eigeninjektion von Hydrocortison. Aktuell besteht hier eine Zulassung für die intramuskuläre (i.m.) Verabreichung. Es ist jedoch anzunehmen, dass die i.m. Eigeninjektion für viele Patienten eine große Hemmschwelle darstellt und daher in Krisensituationen nicht konsequent genug angewandt wird. Die subkutane (s.c.) Verabreichung von Hydrocortison wäre eine für die Patienten leicht durchzuführende und äquivalente Alternative. Erfahrungsgemäß besteht bezüglich einer s.c. Applikation von Medikamenten eine höhere Akzeptanz , da diese in vielen anderen Bereichen, wie z. B. der s.c. Selbstinjektion von Insulin bei Diabetikern oder der Injektion von Heparin in der postoperativen Phase oder bei der Injektion von Hormonpräparaten im Rahmen einer Hypophyseninsuffizienz, bereits regelmäßig Anwendung findet und bei vielen Patienten bekannt ist. Ziel der Studie war es daher, die Pharmakokinetik und die Sicherheit der s.c. Hydrocortisonapplikation für einen routinemäßigen Einsatz in Krisensituationen im Vergleich zur i.m. Gabe zu evaluieren. Für die Studie wurden zwölf Patienten mit einer chronischen NNI eingeschlossen. Ihnen wurde an drei verschiedenen Untersuchungstagen s.c. Kochsalzlösung (Kontrollintervention), sowie s.c. und i.m. 100 mg Hydrocortison injiziert. An jedem Untersuchungstag, wurden Speichelproben sowie über eine venöse Verweilkanüle Blutproben zu 15 Zeitpunkten (0 bis 240 min nach Injektion) entnommen und asserviert. Anhand der pharmakokinetischen Profile zeigte sich, dass sowohl die i.m. als auch die s.c. Applikation von Hydrocortison zu suffizienten Wirkspiegeln (> 36 µg/dl) von Cortisol im Serum führt. Wie erwartet zeigte sich bei der i.m. Injektion von Hydrocortison ein etwas schnellerer Anstieg der Cortisolkonzentration. Andererseits ergab sich nach der s.c. Injektion von Hydrocortison eine längere mittlere Verweildauer im Blut. Des Weiteren wurde nach s.c. Applikation eine stärkere Abhängigkeit der Serumcortisolprofile vom BMI der Patienten beobachtet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten nicht auf. Leichte unerwünschte Ereignisse, ließen sich vielmehr auf die Injektion an sich, als auf die applizierte Substanz Hydrocortison zurückführen und waren überwiegend bei der i.m. Applikation zu beobachten. Die Beurteilung der Patientenzufriedenheit anhand eines Fragebogens zeigte deutlich, dass die Patienten die s.c. gegenüber der i.m. Eigeninjektion bevorzugen würden. Weiterhin wurde deutlich, dass die Bedrohung durch NNK, für einige Patienten auch eine Einschränkung der Lebensqualität bedeutet und dass sie sich durch die Möglichkeit der Eigeninjektion sicherer fühlen würden. Alle Patienten würden sich nach Studienteilnahme eine Eigeninjektion von Hydrocortison zutrauen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die s.c. Applikation von Hydrocortison eine geeignete Alternative zur i.m. Injektion darstellt; besonders für Patienten mit einem normwertigen BMI und im Falle von beginnenden NNK, bevor es evtl. zur Beeinträchtigung der Zirkulation im Schock und einer möglicherweise unzureichenden Resorption bei einer Minderdurchblutung des Fettgewebes kommt. Da die Patienten die s.c. der i.m. Applikation deutlich vorziehen würden, kann davon ausgegangen werden, dass nebenniereninsuffiziente Patienten die s.c. Eigeninjektion konsequenter einsetzten würden. Durch eine geringere Hemmschwelle gegenüber der s.c. Gabe und einem folglich vermehrten Einsatz der Eigeninjektion bei beginnenden Krisen, könnte die Zahl der NNK und deren Mortalität gesenkt werden. Allerdings ist die i.m. Verabreichung von Hydrocortison auch weiterhin als eine sehr gute und schneller wirksamere Art der Eigeninjektion zu betrachten, die den Patienten in erster Linie empfohlen werden kann. Zur Krisenprävention sollte zukünftig, zusätzlich zum Notfallausweis und der generellen Aufklärung, der Schwerpunkt auch auf eine individuelle Schulung im richtigen Umgang mit der Eigeninjektion von Hydrocortison in Notfallsituationen gelegt werden. Des Weiteren sollte generell neben der Optimierung der Substitutionstherapie auch die Verbesserung des Krisenmanagements mit im Fokus der NNI-Forschung stehen. N2 - Objective: Evaluation of the pharmacokinetics and safety of subcutaneous hydrocortisone injection for use in adrenal emergency. Design: Single center open label, sequence randomized, cross over study in a tertiary care center. Patients and Methods: Twelve Patients with chronic Addison’s disease. Comparison of hydrocortisone pharmacokinetics after subcutaneous (sc) and intramuscular (im) injection (100 mg), and after administration of sodium chloride (0.9%) subcutaneously, respectively, at three different visits. Main Outcome Measure: Maximum serum cortisol (Cmax), time to Cmax (tmax), and time to serum cortisol >36 µg/dl (tSerum-Cortisol >36 µg/dl) after subcutaneous administration compared to intramuscular administration, safety and patient preference. Results: Serum cortisol increased rapidly and substantially after both im and sc injection (Cmax: 110±29 vs 97±28 µg/dl, p=0.27); tmax 66±51 vs 91±34 min, p=0.17, and tSerum-Cortisol > 36 µg/dl 11±5 vs 22±11min, p=0.004, respectively). Both, im and sc injections were well tolerated. Eleven patients (91.7%) preferred sc injection, whereas one patient did not have any preference. Conclusions: Subcutaneous administration of 100 mg hydrocortisone shows excellent pharmacokinetics for emergency use with only a short delay in cortisol increase compared to intramuscular injection. It has a good safety profile and is preferred by patients over intramuscular injection. KW - Nebennierenrindeninsuffizienz KW - Hydrocortison KW - Nebennierenrinde KW - Pharmakokinetik KW - Kontrollierte klinische Studie KW - Nebenniereninsuffizienz / adrenal insufficiency KW - Nebennierenkrise / adrenal crisis KW - subkutan / subcutaneous KW - Pharmakokinetik / pharmacokinetics KW - Hydrocortison KW - Eigeninjektion / self injection Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-101694 ER - TY - THES A1 - Engbers, Sarah T1 - Krankheitslast und Auftreten erkrankungsassoziierter Komplikationen bei Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus - Patienten-Survey T1 - Disease burden and occurence of disease-associated complications in patients with chronic hypoparathyroidism - patient survey N2 - Objective: To investigate general morbidity, hypocalcemic events, Subjective Health Status (SHS) and daily life performance in patients with chronic hypoparathyroidism (HPT). Methods: Patients with chronic HPT and pseudo-HPT (n=412) from several German Centers were contacted. 215 subjects responded (response rate 52%) and 205 were included. Patients received a disease specific questionnaire asking for SHS, interference of HPT with daily life and work life, disease associated morbidity and emergency events. SHS was assessed by SF-36. Data was compared to sex- and age-matched controls. Results: SF-36 values indicated significantly impaired SHS in HPT patients compared to the general population. Rating of general health was significantly worse in HPT compared to controls. Lifetime prevalence of depression, anxiety and renal insufficiency was higher in patients with HPT (22% vs. 15%; 21% vs. 6%; 11% vs. 2%, respectively, all p<0.01). Significantly more patients received antihypertensive treatment or antiepileptic agents (44% vs. 34%, p=0.003; 5% vs. 2%, p=0.01, respectively). Prevalence of cataract, cardiac arrhythmia, renal stones and nephrocalcinosis was 18%, 16%, 8% and 6%, respectively. 37% reported impaired work life and more HPT patients retired at age <65y (21% vs. 10%, p<0.001). HPT patients more frequently indicated impairment of daily life activities for health reasons (58% vs. 32%, p<0.001). Since primary diagnosis 36% of patients had presented at least once at an emergency department or were admitted to hospital because of HPT. Overall frequency of hypocalcemic emergencies requiring i.v. calcium was 14.7 events per 100 patient years. Hospitalization rate within the previous 12 months was, however, not significantly different from controls. Conclusion: Despite established treatment, chronic HPT is associated with a significantly reduced subjective health status, a variety of complications and an impairment of daily life performance. N2 - Ziel: Erfassung von Morbidität, hypokalzämischen Ereignissen, subjektiver Lebensqualität (QoL) und Leistungsfähigkeit im täglichen Leben bei Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus (HPT). Methoden: Kontaktierung von Patienten mit chronischem HPT und Pseudo-HPT (n=412) aus mehreren deutschen Zentren mit Antwort von 215 (Rücklaufquote 52%) und Einschluss von 205 Probanden. Die Patienten erhielten einen krankheitsspezifischen Fragebogen. Die Bewertung der subjektiven QoL erfolgte mit dem SF-36-Fragebogen. Die Daten wurden mit geschlechts- und altersangepassten Kontrollen verglichen. Ergebnisse: SF-36-Werte zeigten bei HPT-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine signifikant beeinträchtigte QoL. Die Lebenszeitprävalenz von Depressionen, Angstzuständen und Niereninsuffizienz war bei HPT-Patienten höher (22% vs. 15%; 21% vs. 6%; 11% vs. 2%, alle p<0,01). Signifikant mehr Patienten erhielten Antihypertensiva oder Antiepileptika (44% vs. 34%, p=0,003; 5% vs. 2%, p=0,01). Die Prävalenz von Katarakt, Herzrhythmusstörungen, Nierensteinen und Nephrokalzinose betrug 18%, 16%, 8% bzw. 6%. 37% berichteten über Einschränkungen im Beruf und mehr HPT-Patienten waren im Alter von <65 Jahren berentet verglichen zu Kontrollen (21% vs. 10%, p<0,001). HPT-Patienten gaben häufiger Beeinträchtigungen von Alltagsaktivitäten aus gesundheitlichen Gründen an (58% vs. 32%, p<0,001). Seit der Erstdiagnose waren 36% der Patienten mind. einmal in einer Notaufnahme vorstellig oder wegen HPT ins Krankenhaus eingeliefert worden. Die Gesamthäufigkeit von hypokalzämischen Notfällen mit notwendiger i.v. Calciumgabe betrug 14,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die Hospitalisierungsrate innerhalb der letzten 12 Monate unterschied sich nicht signifikant von der Kontrollgruppe. Schlussfolgerung: Trotz etablierter Therapie ist ein chronischer HPT mit einer reduzierten subjektiven QoL, einer Vielzahl von Komplikationen und einer Beeinträchtigung des Alltags- und Berufslebens assoziiert. KW - Hypoparathyreoidismus Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290739 ER - TY - THES A1 - Megerle, Felix T1 - Herzfrequenzvariabilität und Kinetik der Sauerstoffaufnahme während körperlicher Belastung bei Patienten mit primärer Nebennierenrindeninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1 T1 - Heart rate variability and kinetics of oxygen uptake during exercise in patients with primary adrenal insufficiency and type 1 diabetes N2 - Die primäre Nebenniereninsuffizienz stellt ein seltenes Krankheitsbild dar, welches mit einem Mangel an Kortisol in Folge eines defekten bzw. fehlenden Nebennierenrindengewebes einhergeht. Im Rahmen eines autoimmun polyglandulären Syndroms Typ 2 (APS 2) können, neben anderen Kombinationsmöglichkeiten, eine primäre Nebenniereninsuffizienz (NNRI) zusammen mit einem Diabetes mellitus Typ 1 vorliegen. Bisher wenig bis gar nicht beleuchtet ist der Einfluss dieser Erkrankungen auf die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit aus sportmedizinischer Sicht. Mit Kortisol als ein komplexer Modulator verschiedenster Stoffwechselprozesse und Anpassungen des Körpers an physische wie psychische Belastung ist ein entsprechender Einfluss auf kardiopulmonale Belastungsgrößen zu vermuten. In der hier vorgestellten Arbeit wurde ein Testprotokoll zur standardisierten und vergleichbaren körperlichen Belastung auf einem Fahrradergometer erstellt und Patienten mit primärer NNRI, APS 2, Diabetes Typ 1 sowie gesunde Kontrollprobanden mittels dieses Protokolls körperlich belastet. Dabei wurden unter kontinuierlicher spirometrischer und elektrokardiographischer Überwachung verschiedene Parameter der Herzfrequenzvariabilität sowie die Slow Component der Sauerstoffaufnahme (SCVO2) beleuchtet und zwischen den einzelnen Gruppen verglichen. Bei den im Rahmen dieser Arbeit erhobenen HRV-Parametern in Ruhe, bei körperlicher Belastung und in der anschließenden Erholungsphase konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Probandengruppen gesehen werden. Für die SCVO2 zeigte sich ein signifikanter (p<0,05) Unterschied zwischen Diabetikern und Nicht-Diabetikern. Probanden mit Diabetes wiesen dabei signifikant niedrigere Werte der SCVO2 auf im Vergleich zu Probanden ohne Diabetes. Darüber hinaus zeigte sich eine negative Korrelation zwischen dem HbA1c und der SCVO2. Ursächlich hierfür könnte ein verändertes Rekrutierungsverhalten von Skelettmuskelfasern sein, wobei zur genaueren Beleuchtung weitere Untersuchungen notwendig sind. N2 - Primary adrenal insufficiency is a rare disease that is associated with a lack of cortisol as a result of defective or missing adrenal tissue. In the context of an autoimmune polyglandular syndrome type 2 (APS 2), among other possible combinations, primary adrenal insufficiency (NNRI) together with type 1 diabetes mellitus may be present. Little or no research has been done on the influence of these diseases on cardiopulmonary performance from a sports medicine point of view. With cortisol as a complex modulator of various metabolic processes and adaptations of the body to physical and psychological stress, a corresponding influence on cardiopulmonary stress variables can be assumed. In the work presented here, a test protocol for standardized and comparable physical stress on a bicycle ergometer was created and patients with primary NNRI, APS 2, type 1 diabetes and healthy control subjects were physically stressed using this protocol. With continuous spirometric and electrocardiographic monitoring, various parameters of heart rate variability and the slow component of oxygen uptake (SCVO2) were examined and compared between the individual groups. In the HRV parameters recorded at rest, during physical exertion and in the subsequent recovery phase, no significant difference between the test groups could be seen. For SCVO2, there was a significant (p <0.05) difference between diabetics and non-diabetics. Subjects with diabetes showed significantly lower values ​​of SCVO2 compared to subjects without diabetes. In addition, there was a negative correlation between the HbA1c and the SCVO2. The reason for this could be an altered recruitment of skeletal muscle fibers, whereby further investigations are necessary to clarify this assumption. KW - Herzfrequenzvariabilität KW - Sauerstoffaufnahme KW - Nebennierenrindeninsuffizienz KW - Diabetes mellitus Typ 1 KW - Kinetik der Sauerstoffaufnahme KW - Autoimmun polyglanduläres Syndrom Typ 2 KW - Slow Component der Sauerstoffaufnahme KW - kinetics of oxygen uptake KW - slow component of oxygen uptake KW - autoimmune polyglandular syndrome type 2 Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209661 ER - TY - THES A1 - Köchel, Katrin T1 - Sekundärneoplasien bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus T1 - Secondary neoplasms in patients with primary aldosteronism N2 - Der primäre Hyperaldosteronismus ist die häufigste Ursache einer sekundären Hypertonie. Ein Aldosteronüberschuss kann in vitro und in vivo DNA-Schäden verursachen. In einzelnen Fallberichten wurde über eine Koinzidenz des primären Hyperaldosteronismus mit Nierenzellkarzinomen wie auch anderen Tumoren berichtet. Die Prävalenz benigner und maligner Neoplasien bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus wurde bislang jedoch noch nicht untersucht. In der multizentrischen MEPHISTO-Studie wurde die Prävalenz von benignen und malignen Tumorerkrankungen bei 338 Patienten mit bestätigtem primärem Hyperaldosteronismus untersucht. Hypertensive Probanden der populationsbasierten SHIP-Studie dienten als gematchte Kontrollgruppe. Bei 120 (35,5%) der 338 Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus war eine Tumorerkrankung diagnostiziert worden, 30 der Patienten hatten zwei oder mehr Neoplasien. Das Auftreten eines Malignoms wurde bei 9,5% der Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus und bei 6,0% der hypertensiven Kontrollgruppe dokumentiert (p=0,08). Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus und einem Malignom in der Vorgeschichte wiesen bei der Diagnose des primären Hyperaldosteronismus höhere Aldosteronspiegel auf (p=0,009). Es konnte zudem ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Höhe des Aldosteronspiegels und der Malignomprävalenz beobachtet werden (p=0,03). Insgesamt wurden unter den Patienten mit primären Hyperaldosteronismus 158 Neoplasien nachgewiesen, die in 62% der Fälle benigne und in 25% der Fälle maligne waren (14% Neoplasien unbekannter Dignität). Ein Nierenzellkarzinom wurde bei 5 Patienten (13% aller malignen Tumore) diagnostiziert, in der hypertensiven Kontrollgruppe trat kein Nierenzellkarzinom auf. Im Vergleich zur hypertensiven Kontrollgruppe wurde bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus ein Trend hin zu einer erhöhten Prävalenz von Malignomen beobachtet, der beim Nierenzellkarzinom besonders deutlich ausgeprägt und signifikant mit der Höhe des Aldosteronspiegels assoziiert war. N2 - Primary aldosteronism is the most common cause of secondary hypertension. Aldosterone excess can cause DNA damage in vitro and in vivo. Single case reports have reported a coincidence of primary aldosteronism with renal cell carcinoma and other tumors. However, the prevalence of benign and malignant neoplasms in patients with primary aldosteronism has not yet been studied. In the multicenter MEPHISTO study the prevalence of benign and malignant tumors was investigated in 338 patients with confirmed primary aldosteronism. Matched hypertensive subjects from the population based SHIP cohort served as controls. Of the 338 patients with primary aldosteronism, 120 (35.5%) had been diagnosed with a tumor at any time, 30 had two or more neoplasms. Lifetime malignancy occurence was reported in 9.5% of patients with primary aldosteronism and in 6.0% of hypertensive controls (p=0.08). Patients with primary aldosteronism and a history of malignancy had higher baseline aldosterone levels at diagnosis of primary aldosteronism (p=0.009) and a strong association between aldosterone levels and the prevalence of malignancies was observed (p=0.03). In total, 158 neoplasms were identified in the patients with primary aldosteronism, which were benign in 62% and malignant in 25% of cases (14% of unknown dignity). Renal cell carcinoma (RCC) was diagnosed in 5 patients (13% of all malignancies) and was not reported in controls. Compared to hypertensive controls, in patients with primary aldosteronism a trend towards an increased prevalence for malignancies was observed which was particularly obvious for renal cell carcinoma and significantly associated with baseline aldosterone levels. KW - Sekundärtumor KW - Aldosteron KW - Hyperaldosteronismus KW - Endokrinopathie KW - Neoplasma KW - Sekundärneoplasie KW - primärer Hyperaldosteronismus KW - neoplasm KW - aldosterone KW - primary aldosteronism KW - hypertension KW - arterielle Hypertonie Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207156 ER - TY - THES A1 - Norwig, Carla T1 - Expressionsprofil der Tight-Junction-Proteine bei Streptozocin-induzierter Polyneuropathie bei Ratten T1 - Expression profile of tight junction proteins in streptozocin-induced polyneuropathy in rats N2 - Diabetische Polyneuropathie ist die häufigste Folgeerkrankung eines Diabetes mellitus. Bei ca. 20 % der betroffenen Patienten tritt eine schmerzhafte Form der Polyneuropathie auf. Eine intakte Blut-Nerven-Barriere hält im Endoneurium ein spezifisches Milieu aufrecht. Die Dichtigkeit der Blut-Nerven-Barriere (BNB) wird durch Tight Junctions im Perineurium und in endoneuralen Kapillaren hergestellt. Eine Öffnung der BNB in Kombination mit einem algetischen Stimulus ist ein wesentlicher Mechanismus neuropathischer Schmerzen in traumatischen Tiermodellen. Über den Stellenwert von Störungen der BNB bei diabetischer Polyneuropathie wird kontrovers diskutiert. Diese Arbeit beleuchtet funktionelle Änderungen der BNB und die Expression wichtiger Tight-Junction-Proteine in einem Modell für schmerzhafte diabetische Polyneuropathie. Nach Genehmigung durch die Regierung von Unterfranken und unter Einhaltung der ARRIVE-Richtlinien wurde eine experimentelle diabetische Polyneuropathie in Wistar-Ratten durch einmalige intravenöse Gabe von Streptozocin (STZ) induziert. Zwei Wochen nach Diabetesinduktion trat eine mechanische Allodynie auf. Nach acht Wochen war eine selektive Öffnung der BNB für die niedermolekulare Verbindung Fluorescein-Natrium (376 Da) in vivo und ex vivo nachweisbar. Für die makromolekulare Testsubstanz Evans blue Albumin (69 kDa) erwies sich die BNB als intakt. Eine verstärkte endoneurale Ansammlung von Makrophagen wurde immunhistochemisch nicht beobachtet. Die Expression wichtiger Tight-Junction-Proteine in ganzem peripherem Nerv, in Spinalganglien und im Rückenmark wies keine signifikanten Änderungen in der quantitativen Echtzeit-PCR auf. Eine selektive Analyse nach Lasermikrodissektion zeigte jedoch eine Minderexpression von Cldn5 in endoneuralen Gefäßen und Cldn1 im Perineurium nach acht Wochen. Bei STZ-induzierter Polyneuropathie tritt somit eine größenselektive Öffnung der BNB auf, die sich zeitlich deutlich nach dem Beginn mechanischer Allodynie manifestiert. Die Öffnung korreliert mit einer Minderexpression von Cldn1 mRNA perineural und von Cldn5 mRNA in endoneuralen Gefäßen. In der multifaktoriellen Pathophysiologie der diabetischen Polyneuropathie kann die Öffnung der BNB als weiterer schädigender Kofaktor betrachtet werden, der zur Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen beiträgt. N2 - Diabetic polyneuropathy is the most common complication in diabetes mellitus. Quality of life is severely affected if neuropathic pain occurs. An intact blood nerve barrier (BNB) protects nerves and creates an immune-privileged space inside the endoneurium. Build up by tight junction complexes sealing endoneurial endothelial and perineurial cells, the BNB’s most important components are tight junction proteins. An opening of the BNB with a concomitant algetic stimulus is an important mechanism of neuropathic pain. The relevance of vascular changes and BNB derangements in DPN remains a controversial debate. This project aims to further characterize the BNB in a model of painful diabetic neuropathy and evaluate expression levels of important tight junction proteins. All animal experiments were approved by the Regierung von Unterfranken and were conducted according to ARRIVE guidelines. Intravenous injection of STZ in male Wistar rats elicited high blood glucose levels and mechanical allodynia. Using micromolecular sodium fluorescein either intravenously (in vivo) or perineurally (ex vivo) the BNB tightness was decreased at eight weeks resulting in endoneurial accumulation of the tracer. There was no observable change in barrier tightness after application of Evans blue albumin in vivo nor ex vivo. The expression of important sealing tight junction proteins did not differ significantly in whole sciatic nerve, dorsal root ganglion nor spinal cord. Endoneurial macrophage infiltration was not observed. However, laser-assisted microdissection revealed decreased levels of Cldn1 mRNA in perineurium and Cldn5 mRNA in endoneurial vessels after 8 weeks. Differences between the STZ model and traumatic models of neuropathic pain exist regarding the degree of BNB opening and the involvement of immune cells. In STZ-induced neuropathy a size-selective opening of the BNB occurs several weeks after first signs of mechanical allodynia started. Opening of the BNB correlated with an expression decrease of important tight junction proteins. Despite the time lapse an opening of the BNB could be a pathological factor contributing to the upholding of nerve damage and neuropathic pain. KW - Diabetische Polyneuropathie KW - Schmerzforschung KW - Blut-Nerven-Barriere KW - Tight-Junction-Protein KW - Lasermikrodissektion KW - Neuropathischer Schmerz Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-260894 ER -