TY - JOUR A1 - Lüffe, Teresa M. A1 - Bauer, Moritz A1 - Gioga, Zoi A1 - Özbay, Duru A1 - Romanos, Marcel A1 - Lillesaar, Christina A1 - Drepper, Carsten T1 - Loss-of-Function Models of the Metabotropic Glutamate Receptor Genes Grm8a and Grm8b Display Distinct Behavioral Phenotypes in Zebrafish Larvae (Danio rerio) JF - Frontiers in Molecular Neuroscience N2 - Members of the family of metabotropic glutamate receptors are involved in the pathomechanism of several disorders of the nervous system. Besides the well-investigated function of dysfunctional glutamate receptor signaling in neurodegenerative diseases, neurodevelopmental disorders (NDD), like autism spectrum disorders (ASD) and attention-deficit and hyperactivity disorder (ADHD) might also be partly caused by disturbed glutamate signaling during development. However, the underlying mechanism of the type III metabotropic glutamate receptor 8 (mGluR8 or GRM8) involvement in neurodevelopment and disease mechanism is largely unknown. Here we show that the expression pattern of the two orthologs of human GRM8, grm8a and grm8b, have evolved partially distinct expression patterns in the brain of zebrafish (Danio rerio), especially at adult stages, suggesting sub-functionalization of these two genes during evolution. Using double in situ hybridization staining in the developing brain we demonstrate that grm8a is expressed in a subset of gad1a-positive cells, pointing towards glutamatergic modulation of GABAergic signaling. Building on this result we generated loss-of-function models of both genes using CRISPR/Cas9. Both mutant lines are viable and display no obvious gross morphological phenotypes making them suitable for further analysis. Initial behavioral characterization revealed distinct phenotypes in larvae. Whereas grm8a mutant animals display reduced swimming velocity, grm8b mutant animals show increased thigmotaxis behavior, suggesting an anxiety-like phenotype. We anticipate that our two novel metabotropic glutamate receptor 8 zebrafish models may contribute to a deeper understanding of its function in normal development and its role in the pathomechanism of disorders of the central nervous system. KW - nervous system KW - brain disorders KW - psychiatric disorders KW - brain development KW - excitatory/inhibitory imbalance KW - metabotropic glutamate (mGlu) receptor Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-277429 SN - 1662-5099 VL - 15 ER - TY - JOUR A1 - Lüffe, Teresa M. A1 - D'Orazio, Andrea A1 - Bauer, Moritz A1 - Gioga, Zoi A1 - Schoeffler, Victoria A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Romanos, Marcel A1 - Drepper, Carsten A1 - Lillesaar, Christina T1 - Increased locomotor activity via regulation of GABAergic signalling in foxp2 mutant zebrafish – implications for neurodevelopmental disorders JF - Translational Psychiatry N2 - Recent advances in the genetics of neurodevelopmental disorders (NDDs) have identified the transcription factor FOXP2 as one of numerous risk genes, e.g. in autism spectrum disorders (ASD) and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). FOXP2 function is suggested to be involved in GABAergic signalling and numerous studies demonstrate that GABAergic function is altered in NDDs, thus disrupting the excitation/inhibition balance. Interestingly, GABAergic signalling components, including glutamate-decarboxylase 1 (Gad1) and GABA receptors, are putative transcriptional targets of FOXP2. However, the specific role of FOXP2 in the pathomechanism of NDDs remains elusive. Here we test the hypothesis that Foxp2 affects behavioural dimensions via GABAergic signalling using zebrafish as model organism. We demonstrate that foxp2 is expressed by a subset of GABAergic neurons located in brain regions involved in motor functions, including the subpallium, posterior tuberculum, thalamus and medulla oblongata. Using CRISPR/Cas9 gene-editing we generated a novel foxp2 zebrafish loss-of-function mutant that exhibits increased locomotor activity. Further, genetic and/or pharmacological disruption of Gad1 or GABA-A receptors causes increased locomotor activity, resembling the phenotype of foxp2 mutants. Application of muscimol, a GABA-A receptor agonist, rescues the hyperactive phenotype induced by the foxp2 loss-of-function. By reverse translation of the therapeutic effect on hyperactive behaviour exerted by methylphenidate, we note that application of methylphenidate evokes different responses in wildtype compared to foxp2 or gad1b loss-of-function animals. Together, our findings support the hypothesis that foxp2 regulates locomotor activity via GABAergic signalling. This provides one targetable mechanism, which may contribute to behavioural phenotypes commonly observed in NDDs. KW - comparative genomics KW - molecular neuroscience Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-264713 VL - 11 ER - TY - THES A1 - Lüffe, Teresa Magdalena T1 - Behavioral and pharmacological validation of genetic zebrafish models for ADHD T1 - Pharmakologische und verhaltensbasierte Validierung genetischer Zebrafischmodelle für ADHS N2 - Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is the most prevalent neurodevelopmental disorder described in psychiatry today. ADHD arises during early childhood and is characterized by an age-inappropriate level of inattention, hyperactivity, impulsivity, and partially emotional dysregulation. Besides, substantial psychiatric comorbidity further broadens the symptomatic spectrum. Despite advances in ADHD research by genetic- and imaging studies, the etiopathogenesis of ADHD remains largely unclear. Twin studies suggest a heritability of 70-80 % that, based on genome-wide investigations, is assumed to be polygenic and a mixed composite of small and large, common and rare genetic variants. In recent years the number of genetic risk candidates is continuously increased. However, for most, a biological link to neuropathology and symptomatology of the patient is still missing. Uncovering this link is vital for a better understanding of the disorder, the identification of new treatment targets, and therefore the development of a more targeted and possibly personalized therapy. The present thesis addresses the issue for the ADHD risk candidates GRM8, FOXP2, and GAD1. By establishing loss of function zebrafish models, using CRISPR/Cas9 derived mutagenesis and antisense oligonucleotides, and studying them for morphological, functional, and behavioral alterations, it provides novel insights into the candidate's contribution to neuropathology and ADHD associated phenotypes. Using locomotor activity as behavioral read-out, the present work identified a genetic and functional implication of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b in ADHD associated hyperactivity. Further, it provides substantial evidence that the function of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b in activity regulation involves GABAergic signaling. Preliminary indications suggest that the three candidates interfere with GABAergic signaling in the ventral forebrain/striatum. However, according to present and previous data, via different biological mechanisms such as GABA synthesis, transmitter release regulation, synapse formation and/or transcriptional regulation of synaptic components. Intriguingly, this work further demonstrates that the activity regulating circuit, affected upon Foxp2 and Gad1b loss of function, is involved in the therapeutic effect mechanism of methylphenidate. Altogether, the present thesis identified altered GABAergic signaling in activity regulating circuits in, presumably, the ventral forebrain as neuropathological underpinning of ADHD associated hyperactivity. Further, it demonstrates altered GABAergic signaling as mechanistic link between the genetic disruption of Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b and ADHD symptomatology like hyperactivity. Thus, this thesis highlights GABAergic signaling in activity regulating circuits and, in this context, Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b as exciting targets for future investigations on ADHD etiopathogenesis and the development of novel therapeutic interventions for ADHD related hyperactivity. Additionally, thigmotaxis measurements suggest Grm8a, Grm8b, and Gad1b as interesting candidates for prospective studies on comorbid anxiety in ADHD. Furthermore, expression analysis in foxp2 mutants demonstrates Foxp2 as regulator of ADHD associated gene sets and neurodevelopmental disorder (NDD) overarching genetic and functional networks with possible implications for ADHD polygenicity and comorbidity. Finally, with the characterization of gene expression patterns and the generation and validation of genetic zebrafish models for Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b, the present thesis laid the groundwork for future research efforts, for instance, the identification of the functional circuit(s) and biological mechanism(s) by which Grm8a, Grm8b, Foxp2, and Gad1b loss of function interfere with GABAergic signaling and ultimately induce hyperactivity. N2 - Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist mit einer weltweiten Prävalenz von rund 5 % die am häufigsten vorkommende Neuroentwicklungsstörung. Das Krankheitsbild, das zumeist im Kindesalter auftritt und bis ins Erwachsenenalter bestehen kann, zeigt sich im Wesentlichen durch eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, der Aktivität, der Impuls-kontrolle und zum Teil durch emotionale Dysregulation. Darüber hinaus führt das vermehrte Auftreten von psychischen Begleiterkrankungen (so genannte Komorbiditäten) zu einer komplexen Symptomatik vieler Betroffener, die über die klassischen Merkmale von ADHS hinausgeht. Während das Krankheitsbild vielfach beschrieben wurde, ist die Ätiopathogenese trotz intensiver wissenschaftlicher Bemühungen bis heute weitestgehend ungeklärt. Zwillingsstudien weisen darauf hin, dass ADHS zu 70-80 % erblich bedingt ist. Aufgrund mehrerer Genom-Studien wird vermutet, dass es sich dabei um eine polygene Vererbbarkeit handelt und sowohl kleine (SNPs), verhältnismäßig häufig auftretende, als auch große (CNVs) verhältnismäßig seltene Genpolymorphismen beteiligt sind. Die Anzahl der potenziellen Risikogene für ADHS ist in den letzten Jahren kontinuierlich gestiegen, jedoch ist es nach wie vor unklar, inwiefern und durch welche biologischen Prozesse die meisten zur Neuropathologie und Symptomatik von ADHS Patienten beitragen. Diese Prozesse zu identifizieren ist von zentraler Bedeutung für ein besseres Verständnis der Erkrankung, der Identifizierung neuer Angriffsziele und somit, der Entwicklung gezielterer und möglicherweise personalisierter Behandlungsmöglichkeiten. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit diesen Prozessen am Beispiel der potenziellen Risikogene GRM8, FOXP2 und GAD1. Durch die Etablierung und Validierung entsprechender (geneti-scher) Knockout und Knockdown Zebrafischmodelle und der anschließenden Untersuchung auf Verhaltens-, morphologische und funktionelle Veränderungen liefert die vorliegende Dissertation wichtige Erkenntnisse über die funktionelle Relevanz der einzelnen Kandidaten für die Neuropathologie und die Symptomatik von ADHS. Beispielsweise zeigen die erfassten Aktivitätsdaten von Knockdown und Knockout Larven, dass Grm8a, Grm8b, Foxp2 und Gad1b an der Regulation von Bewegungsaktivität beteiligt sind und dass dies, die korrekte Funktion GABAerger Prozesse bedarf. Des Weiteren liefert die Arbeit Hinweise, dass der Effekt im Subpallium/Striatum verankert ist. Jedoch ist aufgrund vorliegender und bereits publizierter Daten anzunehmen, dass im Falle der einzelnen Kandidaten, zum Teil unterschiedliche Me-chanismen wie die Transmittersynthese, die Transmitterfreisetzung, die Synapsenbildung und die Expression synaptischer Komponenten betroffen sind. Interessanterweise scheinen die durch die Kandidaten betroffenen Signalwege außerdem, laut erhobener Daten, am Wirkmechanismus von Methylphenidat beteiligt zu sein. Kurzum, die vorliegende Dissertation identifiziert die Beeinträchtigung GABAerger Signalübertragung eines, mutmaßlich subpallialen/striatalen aktivitäts-regulierenden neuronalen Netzwerks als neurobiologische Grundlage ADHS-assoziierter Hyperaktivität. Gleichzeitig präsentiert die Arbeit diese Prozesse als funktionelles Bindeglied zwischen der genetischen Veränderung von GRM8, FOXP2 und GAD1 und Hyperaktivität in ADHS. Folglich sind die entwicklungs- und neurobiologischen Mechanismen rund um die GABAerge Übertragung in diesem Netzwerk, und in diesem Zusammenhang die Funktion von Grm8a, (Grm8b), Foxp2 und Gad1b, spannende Ziele für zukünftige Projekte zur Erforschung der Ätiopathogenese und der Entwicklung neuer Therapien von Hyperakti-vität in ADHS. Neben der Rolle in ADHS-assoziierter Hyperaktivität, präsentieren die erhobenen Verhaltensdaten Grm8a, Grm8b und Gad1b außerdem, als interessante Kandidaten für die Erforschung komorbider Angststörung in ADHS. Foxp2 dagegen, wurde mit Hilfe einer Genexpressionsanalyse als Regulator zahlreicher ADHS Risikogene und Entwicklungsstörungs-übergreifenden genetischen und funktionellen Netzwerken, mit möglicher Relevanz für die Polygenie und Komorbidität von ADHS, identifiziert. Im Allgemeinen schafft die vorliegende Dissertation mit der Bestimmung der Genexpressionsmuster und Etablierung und Validierung der (genetischen) Zebrafischmodelle für Grm8a, Grm8b, Foxp2 und Gad1b die Grundlage, diese und weitere Aspekte in zukünftigen Forschungsprojekten zu untersuchen. Beispielsweise die Identifizierung der Netzwerke und Mechanismen, mit dessen Hilfe Grm8a, (Grm8b), Foxp2 und Gad1b in die GABAerge Signalübertragung eingreifen und so letztlich die Aktivität beeinflussen. KW - ADHD KW - Zebrafish KW - FOXP2 KW - GRM8 KW - GAD1 KW - Genetic etiology KW - Animal model KW - Thigmotaxis KW - Locomotor activity KW - Hyperactivity Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-257168 ER - TY - THES A1 - Mai, Marion T1 - Mutationsanalyse der Gene Connexin 36 (CX36) und Tyrosinkinase 3 (TYRO3) als Kandidatengene für periodische Katatonie T1 - mutational analysis of connexin 36 and tyrosinkinase3 as susceptibility genes for periodic catatonie N2 - Das humane Chromosom 15 wurde bereits im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen wie dem Marfan Syndrom und der Tay Sachs Erkrankung erwähnt. Für deren Genese wurden auf dem Chromosom gelegene Gene verantwortlich gemacht (Richard et al. 1994). Aufbauend auf den Vorarbeiten der Würzburger Arbeitsgruppe (Stöber et al. 2000, 2002; Meyer et al. 2002) wurden auf Chromosom 15 anhand der Lokalisation, der Funktion und dem Vorhandensein im Zentralnervensystem die Gene Cx36 und TYRO3 für die Mutationsanalyse ausgewählt, um sie nach der Methode von Sanger (Sanger et al. 1977) zu sequenzieren. Sowohl Cx36 als auch TYRO3 spielen eine zentrale Rolle in der Entwicklung und Zellinteraktion im ZNS. Es wäre denkbar, daß ein Defekt während der Synaptogenese im ZNS an der Krankheitsentstehung beteiligt ist, ebenso wie eine unzureichende Ausbildung von Gap junctions, an denen Cx36 maßgeblich beteiligt ist. Die Patienten-DNA wurde aus Blutproben von Probanden mit periodischer Katatonie gewonnen. Diese wurden aus der Familie 11 der bereits erwähnten Studie rekrutiert, die in drei Generationen von der Erkrankung betroffen ist und zehn gesunde, sowie 7 kranke Mitglieder zählt. Die Proben wurden zusammen mit solchen von gesunden Kontrollpersonen vergleichend sequenziert und auf Übereinstimmung mit den Einträgen der GenBank überprüft mit dem Ziel, Mutationen zu finden, die zu einem Defekt im Protein führen und zur Ausprägung der Krankheit beitragen, bzw. die Gene als Kandidaten auszuschließen. N2 - Human chromosome 15 is known as a susceptibility locus for periodic catatonia according to leonhard classification. We sequenced 2 genes, located on chromosome 15 in order to find polymorphisms as underlying cause for periodic catatonia. Both genes, connexin 36 and tyrosinkinase 3 are highly expressed in the human brain. KW - Tyrosinkinase Connexin KW - Gehirn KW - periodische Katatonie KW - Mutationsanalyse KW - Tyrosinkinase KW - Connexin KW - brain KW - schizophrenie Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18046 ER - TY - JOUR A1 - McNeill, Rhiannon V. A1 - Ziegler, Georg C. A1 - Radtke, Franziska A1 - Nieberler, Matthias A1 - Lesch, Klaus‑Peter A1 - Kittel‑Schneider, Sarah T1 - Mental health dished up — the use of iPSC models in neuropsychiatric research JF - Journal of Neural Transmission N2 - Genetic and molecular mechanisms that play a causal role in mental illnesses are challenging to elucidate, particularly as there is a lack of relevant in vitro and in vivo models. However, the advent of induced pluripotent stem cell (iPSC) technology has provided researchers with a novel toolbox. We conducted a systematic review using the PRISMA statement. A PubMed and Web of Science online search was performed (studies published between 2006–2020) using the following search strategy: hiPSC OR iPSC OR iPS OR stem cells AND schizophrenia disorder OR personality disorder OR antisocial personality disorder OR psychopathy OR bipolar disorder OR major depressive disorder OR obsessive compulsive disorder OR anxiety disorder OR substance use disorder OR alcohol use disorder OR nicotine use disorder OR opioid use disorder OR eating disorder OR anorexia nervosa OR attention-deficit/hyperactivity disorder OR gaming disorder. Using the above search criteria, a total of 3515 studies were found. After screening, a final total of 56 studies were deemed eligible for inclusion in our study. Using iPSC technology, psychiatric disease can be studied in the context of a patient’s own unique genetic background. This has allowed great strides to be made into uncovering the etiology of psychiatric disease, as well as providing a unique paradigm for drug testing. However, there is a lack of data for certain psychiatric disorders and several limitations to present iPSC-based studies, leading us to discuss how this field may progress in the next years to increase its utility in the battle to understand psychiatric disease. KW - hiPSC KW - iPSC KW - stem cells KW - mental disorders KW - affective disorders KW - ADHD Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235666 SN - 0300-9564 VL - 127 ER - TY - JOUR A1 - Melfsen, Siebke A1 - Jans, Thomas A1 - Romanos, Marcel A1 - Walitza, Susanne T1 - Family relationships in selective mutism — a comparison group study of children and adolescents JF - Children N2 - Selective mutism (SM) mostly develops early in childhood and this has led to interest into whether there could be differences in relationships in families with SM compared to a control group without SM. Currently, there are merely few empirical studies examining family relationships in SM. A sample of 28 children and adolescents with SM was compared to 33 controls without SM. The groups were investigated using self-report questionnaires (Selective Mutism Questionnaire, Child-Parent Relationship Test—Child Version) for the assessment of SM and family relationships. Children with SM did not report a significantly different relationship to their mothers compared with the control group without SM. However, the scores in respect to the relationship to their fathers were significantly lower in cohesion, identification and autonomy compared with children without SM. Relationships in families with SM should be considered more in therapy. KW - selective mutism KW - family relations KW - parents KW - schoolchildren Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290386 SN - 2227-9067 VL - 9 IS - 11 ER - TY - JOUR A1 - Melfsen, Siebke A1 - Kühnemund, Martina A1 - Schwieger, Judith A1 - Warnke, Andreas A1 - Stadler, Christina A1 - Poustka, Fritz A1 - Stangier, Ulrich T1 - Cognitive behavioral therapy of socially phobic children focusing on cognition: a randomised wait-list control study N2 - Background: Although literature provides support for cognitive behavioral therapy (CBT) as an efficacious intervention for social phobia, more research is needed to improve treatments for children. Methods: Forty four Caucasian children (ages 8-14) meeting diagnostic criteria of social phobia according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.; APA, 1994) were randomly allocated to either a newly developed CBT program focusing on cognition according to the model of Clark and Wells (n = 21) or a wait-list control group (n = 23). The primary outcome measure was clinical improvement. Secondary outcomes included improvements in anxiety coping, dysfunctional cognitions, interaction frequency and comorbid symptoms. Outcome measures included child report and clinican completed measures as well as a diagnostic interview. Results: Significant differences between treatment participants (4 dropouts) and controls (2 dropouts) were observed at post test on the German version of the Social Phobia and Anxiety Inventory for Children. Furthermore, in the treatment group, significantly more children were free of diagnosis than in wait-list group at post-test. Additional child completed and clinician completed measures support the results. Discussion: The study is a first step towards investigating whether CBT focusing on cognition is efficacious in treating children with social phobia. Future research will need to compare this treatment to an active treatment group. There remain the questions of whether the effect of the treatment is specific to the disorder and whether the underlying theoretical model is adequate. Conclusion: Preliminary support is provided for the efficacy of the cognitive behavioral treatment focusing on cognition in socially phobic children. Active comparators should be established with other evidence-based CBT programs for anxiety disorders, which differ significantly in their dosage and type of cognitive interventions from those of the manual under evaluation (e.g. Coping Cat). KW - Verhaltenstherapie Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68747 ER - TY - THES A1 - Mittermeier, Anna Barbara T1 - Furchtgeneralisierung bei Kindern und Jugendlichen mit internalisierenden Störungen T1 - Fear generalization in children and adolescents with internalizing disorders N2 - In vorgegangenen Studien wurde bei erwachsenen Patienten mit Angststörungen eine verstärkte Furchtgeneralisierung, eine eingeschränkte Fähigkeit zur Reizdiskrimination sowie eine veränderte Aufmerksamkeitsverteilung nachgewiesen. In einer gesunden Studienpopulation konnte bei Kindern eine stärkere Furchtgeneralisierung nachgewiesen werden als bei Erwachsenen. Ihre Generalisierungsgradienten gleichen denen von Erwachsenen mit Angststörung. Möglicherweise haben gestörte Lernprozesse in der Kindheit somit langfristige Effekte auf die Entwicklung von Angststörungen. Obwohl die Vorgänge des Furchtlernens im Kindesalter entscheidend für das Verständnis von Angststörungen sind, gibt es kaum Studien in dieser Altersgruppe. Die vorliegende Studie untersucht die Zusammenhänge von Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitsprozessen in einer klinischen Population mit internalisierender Störung im Kindes- und Jugendalter. Hierzu durchliefen Kinder und Jugendliche mit internalisierender Störung (n= 49) sowie gesunde Kontrollen (n=48) im Alter von 9 bis 17 Jahre ein Furcht-generalisierungsparadigma mit Diskriminationstraining sowie einen modifizierten Dotprobe mit integriertem Eyetracking. Die Ängstlichkeit wurde mittels verschiedener Angstfragebögen gemessen. Im Generalisierungsparadigma wurden zwei weibliche Gesichter mit neutralem Gesichtsausdruck als Stimuli verwendet, die entweder mit (CS+) oder ohne (CS-) einem 95dB lauten Schrei sowie einem angsterfüllten Gesichtsausdruck gezeigt wurden. Zur Messung der Furchtreaktion wurden subjektive Ratings für Arousal, Valenz und Kontingenz erfasst, zudem wurde die Hautleitfähigkeit gemessen. Zur Auswertung des Dotprobes wurden die Reaktionszeiten und die Initialsakkade erfasst. Die statistische Analyse des Furchtgeneralisierungsparadigmas sowie des Dotprobe-Paradigmas wurde mittels Multivarianzanalysen mit Messwiederholung durchgeführt, gefolgt von t-Tests zur weiterführenden Analyse. Desweiteren wurden die Aufmerksamkeitsreaktionen von nicht-ängstlichen und ängstlichen Teilnehmern in Kategorien eingeteilt und mittels Chi-Quadrat Analysen verglichen. Zur Analyse des Zusammenhangs zwischen Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitsprozessen erfolgte eine Regressionsanalyse mit einem GS Mittelwert als abhängiger Variable und der Ängstlichkeit und den Aufmerk-samkeitsprozessen als Prädiktoren. Die Ergebnisse bestätigten eine solide Furchtkonditionierung anhand des „Screaming Lady“-Paradigmas in einer klinischen Population, dies war erkennbar an höheren Ratings für den aversiven Stimulus im Vergleich zum sicheren Stimulus in beiden Gruppen. Grundsätzlich höhere Furchtratings sowie höhere Ratings der Generalisierungsstimuli im Vergleich zum sicheren Stimulus wiesen auf eine stärkere Generalisierung in der Untergruppe mit höherem Angst-Trait innerhalb der internalisierenden Probandengruppe hin. Die Analyse der Dotprobe Daten ergab schnellere Reaktionszeiten sowie häufigere Initialsakkaden gegenüber furchteinflößenden Stimuli bei Patienten mit internalisierender Störung. Des Weiteren zeigten sehr ängstliche Probanden häufiger einen Attentional bias im Chi Quadrat Test als nicht-ängstliche Probanden. Dies wies daraufhin, dass sowohl bei Patienten mit internalisierender Störung als auch bei sehr ängstlichen Probanden ein Attentional bias gegenüber furchtrelevanten Stimuli vorliegt. Vor allem bei Kindern mit internalisierender Störung sagten die Ängstlichkeit und veränderte Aufmerksamkeitsprozesse die Ausprägung der Furchtgeneralisierung voraus. Somit kann ein Zusammenhang von veränderten Aufmerksamkeitsprozessen und Furchtgeneralisierung vermutet werden. N2 - Overgeneralization of fear, diminished discrimination skills as well as attentional biases were identified in adult patients with anxiety disorders in preceding studies. In healthy individuals, children display stronger fear generalization than adults. Their generalization gradients resemble those of adults with anxiety disorders. Hence, dysfunctional learning processes during childhood may have long term effects on developing anxiety disorders. Despite the relevance of fear learning in childhood, few studies on the underlying cognitive processes exist. This study investigates the associations of fear generalization with attentional biases in a clinical population of children and adolescents suffering from internalizing disorders. Therefore, children and adolescents with internalizing disorders (n= 49) as well as a healthy control group (n= 48) completed a fear generalization paradigm with discrimination task as well as a modified dot probe task with integrated eye tracking. Trait anxiety was determined by different anxiety questionnaires. The generalization task used two neutral female faces as stimuli which were paired (CS+) or not paired (CS-) with a 95dB loud scream and a fearful facial expression. Fear reactions were measured by subjective ratings of arousal, valence and contingency as well as by skin conductance responses. The dot probe analysis included a comparison of reaction times and initial saccades. Statistical analyses of the fear generalization task and the dot probe were performed by repeated measures ANOVA followed by t-tests for further analysis. Moreover, attentional biases of non-anxious and very anxious participants were classified into categories and compared by Chi square analysis. In order to analyse the associations of fear generalization with attentional biases a regression analysis was conducted with a GS mean value as dependant variable and anxiety scores and attention allocation biases as predictors. Significance levels were set at p=.05. Results showed solid fear conditioning in a clinical population by the “Screaming lady” paradigm with significantly higher ratings for the aversive stimulus compared to the safe stimulus in both groups. Generally higher fear ratings as well as higher ratings of the generalization stimuli compared to the safe stimulus indicated stronger fear generalization in the anxious subgroup among patients with internalizing disorders. In the dot probe analysis, patients with internalizing disorders showed faster reaction times and more initial saccades when confronted with a threatening stimulus. Furthermore, the group of anxious participants displayed a higher frequency of attentional bias in the Chi square analysis compared to the non-anxious subgroup. These results indicate a threat related attentional bias in patients with internalizing disorders as well as in very anxious subjects. Anxiety scores and attentional bias measures predicted the level of generalization in the regression analysis, most notably, in children with internalizing disorders. This indicates combined effects of fear generalization and attentional biases for minor clinical populations. KW - Kinderpsychiatrie KW - Angststörung KW - Furchtgeneralisierung KW - Aufmerksamkeitsprozesse KW - Internalisierende Störung KW - Kindesalter KW - Furchtentwicklung KW - Fear generalization KW - Attentional bias KW - Children KW - Kind KW - Furchtkonditionierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-282658 ER - TY - JOUR A1 - Mittermeier, Sabrina A1 - Seidel, Alexandra A1 - Scheiner, Christin A1 - Kleindienst, Nikolaus A1 - Romanos, Marcel A1 - Buerger, Arne T1 - Emotional dysregulation and its pathways to suicidality in a community-based sample of adolescents JF - Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health N2 - Objective Effective suicide prevention for adolescents is urgently needed but difficult, as suicide models lack a focus on age-specific influencing factors such as emotional dysregulation. Moreover, examined predictors often do not specifically consider the contribution to the severity of suicidality. To determine which adolescents are at high risk of more severe suicidality, we examined the association between emotional dysregulation and severity of suicidality directly as well as indirectly via depressiveness and nonsuicidal self-injury. Method Adolescents from 18 high schools in Bavaria were included in this cross-sectional and questionnaire-based study as part of a larger prevention study. Data were collected between November 2021 and March 2022 and were analyzed from January 2023 to April 2023. Students in the 6th or 7th grade of high school (11–14 years) were eligible to participate. A total of 2350 adolescents were surveyed and data from 2117 students were used for the analyses after excluding incomplete data sets. Our main outcome variable was severity of suicidality (Paykel Suicide Scale, PSS). Additionally, we assessed emotional dysregulation (Difficulties in Emotion Regulation Scale, DERS-SF), depressiveness (Patient Health Questionnaire, PHQ-9) and nonsuicidal self-injury (Deliberate Self-Harm Inventory, DSHI). Results In total, 2117 adolescents (51.6% female; mean age, 12.31 years [standard deviation: 0.67]) were included in the structural equation model (SEM). Due to a clear gender-specific influence, the model was calculated separately for male and female adolescents. For male adolescents, there was a significant indirect association between emotional dysregulation and severity of suicidality, mediated by depressiveness (β = 0.15, SE = .03, p = .008). For female adolescents, there was a significant direct path from emotional dysregulation to severity of suicidality and also indirect paths via depressiveness (β = 0.12, SE = .05, p = 0.02) and NSSI (β = 0.18, SE = .04, p < .001). Conclusions Our results suggest that gender-related risk markers in 11–14-year-olds need to be included in future suicide models to increase their predictive power. According to our findings, early detection and prevention interventions based on emotion regulation skills might be enhanced by including gender-specific adjustments for the co-occurrence of emotional dysregulation, depressiveness, and nonsuicidal self-injury in girls and the co-occurrence of emotional dysregulation and depressiveness in boys. KW - suicidality KW - emotional dysregulation KW - adolescents KW - nonsuicidal self-injury (NSSI) KW - depressiveness Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357501 SN - 1753-2000 VL - 18 ER - TY - THES A1 - Müller, Frauke T1 - Serotonerges System und elektophysiologische Korrelate der motorischen Hemmung sowie der emotionalen Verarbeitung T1 - Serotoneric system and electrophysiological signs for motoric deactivation as well as emotional processing N2 - Untersuchung der Verarbeitungsprozesse im Gehirn mittels EEG. Dafür wurden 2 Versuche durchgeführt: der CPT (Continous Performance Test) zur Erfassung von motorischer Aktivierung und Hemmung einer Bewegung und der EMO (Test zur Erfassung des emotionalen Paradigmas), bei welchem den Probaden 200 Bilder gezeigt wurden, die streng nach Arousel (Hoch/Niedrigerregend) sowie Bildcharakter( Positiv/Negativ) unterschieden wurden. Die Versuche wurden an 54 Männern/Frauen durchgeführt, die nach ihren Genotyp (nach COM sowie 5-HTTLPR) ausgesucht wurden. Es wurde untersucht, ob sich elekrtophysiologisch Unterschiede zwischen den einzelnen Genotypen des COMT/ 5-HTTLPR ergeben, die eine genetische Prädisposition für Erkrankungen aus dem psychiatrischen Formenkreis, die diesen Genen zugesprochen wird, bestätigt. Es konnte keine statistisch signifikanten Veränderungen erkannt werden. KW - COMT KW - 5-HTTLPR KW - CPT KW - emotionales Paradigma KW - COMT KW - 5-HTTLPR KW - CPT KW - emotional paradigm Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23307 ER -