TY - THES A1 - Finkl, Sophia T1 - Untersuchungen zur Funktion und Expression von miR-200b im Prostatakarzinom unter besonderer Beachtung von miR-200b als Prognosemarker bei Hochrisiko-Erkrankten und des Enzyms SOAT1 als Zielstruktur von miR-200b T1 - Studies on the function and expression of miR-200b in prostate carcinoma with special attention to miR-200b as a prognostic marker in high-risk disease patients and the enzyme SOAT1 as a target of miR-200b N2 - Die miR-200b zeigte sich in zwei unabhängigen Prostatakarzinomkollektiven herabreguliert und in dem verwendeten Hochrisiko Kollektiv erwies sich miR-200b zudem in uni- und multivariaten Analysen in einem retrospektiven Versuchsansatz als geeigneter Marker zur Abschätzung der Prognose des Prostatakarzinoms. Mittels in vitro Experimenten konnten tumorsuppressive Funktionen von miR-200b bestätigt werden, da miR-200b überexprimierende Prostatakarzinom Zelllinien eine geringere Proliferation und eine geringere Autophagie zeigten. Zusätzlich konnte auf funktioneller Ebene, SOAT1 als Zielgen von miR-200b definiert werden. Die funktionelle Bedeutung der miR-200b vermittelten Regulation der SOAT1 Expression konnte in weiteren Experimenten bestätigt werden, indem eine Sensitivierung gegenüber der antiproliferativen Wirkung von SOAT1 Inhibitoren in miR-200b überexprimierenden Prostatakarzinom-Zellen beobachtet werden konnte. Mit diesen Ergebnissen konnte ein Model entwickelt werden, welches einen möglichen Erklärungsansatz der Bedeutung, der von miR-200b vermittelten SOAT1 Regulation für den Fettstoffwechsel des Prostatakarzinoms liefern könnte. N2 - The miR-200b was shown to be downregulated in two independent prostate cancer collectives and in the high-risk collective, miR-200b was also found to be a suitable marker to estimate the prognosis of prostate cancer in univariate and multivariate analyses in a retrospective experimental approach. Using in vitro experiments, tumor suppressive functions of miR-200b could be confirmed, as miR-200b overexpressing prostate carcinoma cell lines showed lower proliferation and autophagy. In addition, at the functional level, SOAT1 could be defined as a target gene of miR-200b. The functional significance of miR-200b mediated regulation of SOAT1 expression was confirmed in further experiments by observing sensitivity to the antiproliferative effect of SOAT1 inhibitors in miR-200b overexpressing prostate carcinoma cells. With these results, a model could be developed that could provide a possible explanation of the importance of SOAT1 regulation mediated by miR-200b for lipid metabolism in prostate carcinoma. KW - Prostatakrebs KW - Prostatakarzinom KW - miR-200b KW - SOAT1 KW - prostate cancer KW - lipid metabolism Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-257418 ER - TY - THES A1 - Krebs, Markus Karl Ludwig T1 - microRNA-221 und ihr Einfluss auf Zytokin-vermittelte Signalwege im Hochrisiko-Karzinom der Prostata T1 - microRNA-221 and its influence on cytokine-mediated signaling pathways in high-risk prostate cancer N2 - Der klinische Verlauf von Prostatakarzinom(PCa)-Erkrankungen ist extrem unterschiedlich und lässt sich mit den bisher üblichen Verfahren wie der feingeweblichen Beurteilung der Prostatastanzbiopsie bzw. des OP-Präparates und der PSA-Wert-Bestimmung nur unzureichend vorhersagen. Für eine bessere Versorgung von PCa-Patienten sind deshalb neuartige Marker notwendig, die das individuelle Progressions-Risiko bestimmen. Ein hoffnungsvoller Ansatz sind miRNA-Vertreter als Prognose-Parameter. Besonders interessant in dieser Hinsicht ist miR-221, die im PCa-Gewebe signifikant niedriger exprimiert wird. Jedoch existieren für diese in den meisten Neoplasien als Onkogen betrachtete miRNA kaum Erklärungsansätze für eine tumorsuppressive Funktion im PCa. Die vorliegende Arbeit konnte mit Hilfe von Microarray-basierten Expressionsanalysen und deren bioinformatischer Auswertung sowie zell- und molekularbiologischen Experimenten erstmals zeigen, dass miR-221 das protektive Interferon-Signal in PCa-Zellen stärkt und auf diese Weise deren Proliferation hemmt. Daneben konnten zwei prominente Inhibitoren dieses Signals, IRF2 und SOCS3, als neue Zielgene von miR-221 in vitro nachgewiesen und eine Korrelation von miR-221 mit diesen Zielgenen auch in PCa-Nativmaterial identifiziert werden. Somit konnte erstmals ein Mechanismus der – vorher lediglich aufgrund der Herabregulation in PCa-Nativmaterial postulierten – tumorsuppressiven Funktion von miR-221 im Rahmen der PCa-Entstehung und -Progression dargestellt werden. Eine Aktivierung des JAK / STAT-vermittelten Interferon-Signals durch miR-221 erscheint auch in einem breiteren infektiologischen Kontext interessant – sind doch zahlreiche Virenarten wie das HI-Virus, Hepatitis- und Herpesviren in der Lage, die zelluläre miR-221-Expression zu vermindern und auf diese Weise wohl das antivirale Interferon-Signal zu umgehen. Die Erhöhung der zellulären miR-221-Spiegel könnte nach diesem Prinzip auch Interferon-basierte Therapie-Strategien unterstützen bzw. erst ermöglichen. Für das PCa müssen weitere experimentelle sowie klinisch-translationale Untersuchungen zeigen, ob miR-221 als Bestandteil einer Biomarker-Signatur dazu beiträgt, Patienten mit einem letalen PCa frühzeitig zu identifizieren und der dringend notwendigen Primärtherapie bzw. einer adjuvanten Behandlung zuzuführen. Im Gegenzug könnte zahlreichen Patienten, deren (hohe) miR-221-Expression im Tumorgewebe einen günstigeren Verlauf prognostiziert, die übermäßige Therapie erspart werden. N2 - The clinical course of prostate cancer (PCa) is extremely heterogeneous and cannot be predicted sufficiently with usual procedures such as histological examination of prostate biopsies and surgical specimen or determination of PSA values. For a better treatment of PCa patients, novel markers are necessary which predict individual progression risk. MicroRNAs are promising biomarker candidates and miR-221 – which is significantly downregulated in prostate cancer tissue – seems especially interesting. However, as this specific microRNA plays an oncogenic role in various malignancies, no potential tumor suppressive functions are known. By using Microarray-based gene expression analysis, bioinformatical algorithms, cell culture and molecular biology techniques, this thesis could show that miR-221 strengthens interferon signaling in PCa cells thereby serving as a tumor suppressor. Moreover, two prominent inhibitors of this signal, IRF2 and SOCS3, were introduced as new miR-221 target genes in vitro and a negative correlation of these targets and miR-221 was shown for PCa specimen. Altogether, this is the first miR-221-mediated mechanism fitting in with the previously postulated tumor suppressor role of miR-221 in PCa. An activation of JAK / STAT-mediated interferon signaling by miR-221 also seems interesting from an infectious diseases perspective. Several viruses like HIV and members of the Hepatitis and Herpes family are able to lower the cellular miR-221 expression, thereby possibly weakening the antiviral interferon signal. For PCa, further experimental as well as clinical-translational approaches have to determine whether miR-221 could be a part of a clinically relevant biomarker signature. This could help to identify and subsequently treat patients with a high-risk PCa, whereas many patients – with a prognostically favorable high miR-221 expression in tumor tissue – could be spared an overtreatment. KW - miRNS KW - Prostatakrebs KW - Interferon KW - microRNA-221 KW - Interferonsignal KW - Biomarker KW - Hochrisikokarzinom der Prostata Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137644 ER - TY - THES A1 - Kühn, Daniel T1 - Mikrosatelliteninstabilitäten und Defekte in den Spindelcheckpointgenen Bub1b und MAD2 als mögliche prädiktive Marker für das Prostatakarzinom T1 - Microsatellite instabilities and defects of the spindle assembly checkpoint genes Bub1b and MAD2 as possible predictive marker for the prostate carcinoma N2 - Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung von Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) als Ausdruck einer Defizienz des MMR Systems im Prostatakarzinom. Neben der Bestimmung der Prävalenz von MSI lag das Hauptaugenmerk auf der Analyse von Korrelationen zwischen dem Auftreten von Mikrosatelliteninstabilitäten in Prostatakarzinomen und klinisch prognostischen Parametern. Von den insgesamt 153 untersuchten Prostatakarzinomen konnte in 24 Fällen (15,7%) Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen werden. 9 davon (5,9%) waren mit zwei oder mehr nachgewiesenen Instabilitäten definitionsgemäß hochinstabil (MSI H). Diese Prävalenz hochinstabiler Prostatakarzinome ist im Vergleich zu anderen MSI Studien niedrig, steht aber im Einklang mit konzeptionell vergleichbaren und validen Studienergebnissen. Eine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem MSI Status und dem Alter der Patienten bei Diagnosestellung wurde beobachtet. Im untersuchten Patientenkollektiv traten hochinstabile Prostatakarzinome im Vergleich zu mikrosatellitenstabilen Karzinomen erst in einem deutlich höheren Lebensalter auf. Bezüglich der übrigen untersuchten Parameter zeigten die Analysen, dass hochinstabile Adenokarzinome der Prostata mit guter Differenzierung, niedrigeren Tumorstadien und fehlender Lymphknotenmetastasierung einhergehen. Den zweiten Schwerpunkt der Arbeit bildet die Detektion aberranter Expressionslevel der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 und deren mögliche prognostische Bedeutung in Hinblick auf den klinischen Verlauf der Tumorerkrankung. Mittels quantitativer Expressionsanalysen wurden sowohl relative Über- als auch Unterexpressionen der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 im Prostatakarzinom nachgewiesen. Im untersuchten Patientenkollektiv sind Überexpressionen dieser Gene vergleichsweise selten und scheinen somit für die Karzinomprogression keine bedeutende Rolle zu spielen. Hingegen weist eine Gruppe von Tumorproben insbesondere für Bub1b (19,1%), in geringerem Ausmaß auch für MAD2 (7,1%), vergleichsweise geringe Expressionslevel der untersuchten Spindelcheckpoint-Gene auf. Diese Prostatakarzinome mit reduzierten Expressionsleveln zeigen eine enge Assoziation mit verschiedenen biopathologischen Parametern. Prostatakarzinome mit reduzierter Bub1b Expression sind dabei in statistisch signifikantem Maße mit hohen Gleason-Scores, lokal fortgeschrittenen Tumorstadien und vermehrt lymphogener Metastasierung assoziiert. In Hinblick auf MAD2 sind mit der bislang untersuchten Patientenanzahl keine statistisch signifikanten Aussagen möglich. Jedoch fällt auch hier auf, dass untersuchte Prostatakarzinome mit reduzierter MAD2-Expression vergleichsweise schlecht differenzierte Karzinome in zum Großteil fortgeschritteneren Tumorstadien mit oftmals bereits nodaler Metastasierung sind. Die gezeigten Ergebnisse legen dem Spindelcheckpoint Gen Bub1b somit die Funktion eines Tumorsuppressors nahe. N2 - The work at hand examined the significance of microsatellite instabilities (MSI) as an expression of a deficiency of the MMR-system in prostate carcinomas. Beside the determination of the prevalence of MSI the main focus was put on the analysis of correlations between the occurrence of microsatellite instabilities in prostate carcinomas and clinically prognostic parameters. From a total of 153 examined prostate carcinomas there were 24 cases (15.7%) in which instabilities of microsatellites could be proven. Nine of them (5.9%) had two or more detected instabilities and were consequently by definition highly instable (MSI-H). This prevalence of highly instable prostate carcinomas is low in comparison to other MSI-studies, it is, however, in accordance with conceptually comparable and valid study results. A statistically significant correlation between the MSI-status and the age of the patients at the time of the diagnosis was observed. Highly instable prostate carcinomas compared to microsatellite stable carcinomas occured only at a considerably higher age among the tested collective of patients. The analyses revealed in terms of the remaining tested parameters that highly instable prostate carcinomas are attended by well-differentiated carcinomas, lower tumour stages and absence of pathologic lymph nodes. The second focal point of this study depicts the detection of aberrant levels of expression of the spindle assembly checkpoint genes Bub1b and MAD2 and their possible prognostic relevance with regard to the clinical course of tumour disease. Via quantitative expression analyses both relative over- and underexpression of the spindle assembly checkpoint genes Bub1b and MAD2 in prostate carcinomas were verified. Within the examined collective overexpression of those genes occur comparatively rarely, thus they seem not to play a decisive role for the tumour progression. On the other hand, a group of tumour samples especially for Bub1b (19.1%), to a minor degree also for MAD2 (7.1%), features comparatively low expression levels of the examined spindle assembly checkpoint genes. Those prostate carcinomas with reduced expression levels display a close association with different various biopathologic parameters. At the same time prostate carcinomas with reduced Bub1b-expression are associated at a statistically significant rate with high Gleason-scores, locally advanced tumour stages and increased nodal metastasis. With the so far examined patient collective statistically significant conclusions with regard to MAD2 are impossible. Here, however, it is also striking that examined prostate carcinomas with reduced MAD2-expression are comparatively poorly differentiated carcinomas at in large part advanced tumour stages with often already nodal metastasis. The shown results suggest that the spindle assembly checkpoint gene Bub1b holds the function of a tumour suppressor. KW - Prostata KW - Carcinogenese KW - Prostatakrebs KW - Marker KW - Urologie KW - Screening KW - Spindlecheckpoint KW - Bub1b KW - MAD2 KW - MSI KW - Mikrosatelliteninstabilitäten KW - spindle assembly checkpoint KW - MSI KW - microsatellite instability KW - Bub1b KW - MAD2 Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-44388 ER - TY - THES A1 - Scheuerlein, Michael T1 - Wertigkeit diagnostischer Marker beim Prostata-Karzinom unter besonderer Berücksichtigung der histologischen Befunde von Stanzbiopsie und Prostatektomiepräparat anhand des Gleason-Systems N2 - Untersuchung der Genauigkeit diagnostischer Parameter beim Prostata-Karzinom anhand eines Kollektivs von über 700 Patienten, die an der Urologischen Klinik der Universität Würzburg prostatektomiert wurden. Besonderes Augenmerk wurde hierbei auf die histopathologische Beurteilung des Prostata-Stanzpräparates vor der Operation und die Histologie des Prostatektomie-Präparates gerichtet. KW - Prostatakrebs KW - Grading KW - Prostatabiopsie KW - Prostata-spezifisches Antigen KW - Retropubische Prostatektomie KW - Gleason-System KW - transrektaler Ultraschall KW - digital-rektale Untersuchung KW - --- Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27671 SN - --- ER - TY - THES A1 - Seyfried, Florian T1 - Der Wert prädiktiver Faktoren bezüglich der Tumorausbreitung und Differenzierung des Prostatakarzinoms unter Berücksichtigung der Partin Tables T1 - --- N2 - Evaluation der präoperativen Diagnostik (klinisches Staging - digitale rektale Untersuchung, transrektaler Ultraschall -, Prostatastanzbiopsie, Gleason Score, PSA) des Prostatakarzinoms bezüglich der Tumorausbreitung und des Malignitätsgrades. Hierzu wurden unter anderem die Partin Tables als international anerkanntes und reevaluiertes statistisches Nomogramm eingesetzt. KW - Prostatakrebs KW - Partin Tables KW - PSA KW - Gleason Score KW - DRU KW - TRUS KW - Prostatastanzbiopsie KW - prostate cancer KW - partin tables KW - DRE KW - PSA KW - Gleason score Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27602 ER - TY - JOUR A1 - Van Baelen, Anthony A1 - Mottet, Nicolas A1 - Spahn, Martin A1 - Briganti, Alberto A1 - Gontero, Paolo A1 - Joniau, Steven T1 - Sense and Nonsense of an Extended Pelvic Lymph Node Dissection in Prostate Cancer JF - Advances in Urology N2 - Lymph node metastases associated with prostate cancer (PCa) has been shown to be a poor prognostic factor. The role of pelvic lymph node dissection (PLND) itself in relation to survival remains unclear, however. A Medline search was conducted to address this issue. The following conclusions were drawn. Only recently, improved survival due to completion of radical prostatectomy (RP) (compared to abandoning RP) in known or presumed lymph-node-positive patients has been shown. Lymph node sampling can only be considered representative if an adequate number of nodes is removed. While several authors have suggested that a therapeutic benefit in patients undergoing RP is not provided by PLND, the reliability of these studies is uncertain. Contrary to this, several studies have indicated the possibility of long-term survival even in the presence of limited lymph node metastases. The role and timing of initiation of adjuvant androgen deprivation therapy (ADT) in patients who have node-positive disease after RP is controversial. Recent studies suggest that delaying ADT may not adversely impact survival. KW - Prostatakrebs Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123990 VL - 2012 IS - 983058 ER -