TY  - THES
A1  - Akimzhanov, Askar M.
T1  - Epigenetic repression of the NFATc1 transcription factor in human lymphomas
T1  - Epigenetische Repression des NFATc1 Transkriptionsfakors in menschlichen Lymphomen
N2  - We examined the regulation of NFATc1 in different lymphomas and observed an inversed correlation between the methylation status and expression of NFATc1. Our data demonstrate that aberrant DNA methylation associated with chromatin remodeling within nfatc1 locus is a major mechanism for the repression of NFATc1 expression, suggesting that the DNA methylation-mediated transcriptional silencing of NFATc1 may be a critical event in the tumorogenesis of ALCLs and cHLs. Furthermore, the DNA methylation of human nfatc1 promoter region could be used as a novel biomarker of tumor progression. Our results indicate a close link between the loss of immunoreceptor signaling and NFATc1 expression in human lymphomas. For both ALCLs and cHLs, defects in immunoreceptor signaling have been described which result in a loss of receptor-mediated gene expression programs (Schwering et al., 2003; Bonzheim et al., 2004; Marafioti et al., 2004). In T cells, one indicator gene of these programs appears to be the nfatc1 gene whose expression is controlled by TCR signals (Chuvpilo et al., 2002a). In contrast, in T cells NFATc1 expression is unaffected by TCR signals, and NFATc2 was found to be expressed at normal levels in ALCLs and cHLs (L.K., unpubl. data). Moreover, the activity of NF-kappaB factors which can bind to certain NFAT binding sites and share a distantly-related DNA binding domain with NFATs is strongly elevated in cHL cells (Bargou et al., 1997; Hinz et al., 2001; Hinz et al., 2002) suggesting that NFATs and NF-kappaBs exert very different effects on generation and maintenance of Hodgkin’s lymhomas. However, it should be mentioned that in Burkitt’s and further B cell lymphomas in which NFATc1 proteins are strongly expressed and controlled by receptor signals (Kondo et al., 2003), they could exert a promoting function in tumor development. The genes of p53 family members p63 and p73 are prominent examples for mammalian genes whose products can act both as oncoproteins and tumor suppressor genes (Hibi et al., 2000; Stiewe and Putzer, 2002), and it is likely that more genes exist which encode both tumor suppressors and oncoproteins. It remains to be shown whether the nfatc1 gene is one of them.
N2  - Wir haben die Regulation von NFATc1 in verschiedenen Lymphomen untersucht und beobachteten eine umgekehrte Korrelation zwischen dem Ausmaß an Methylierung und der Expression von NFATc1. Unsere Daten demonstrieren, dass eine aberrante DNA-Methylierung, die mit veränderter Chromatinstruktur innerhalb des nfatc1 Lokus assoziiert ist, der Hauptmechanismus für die Repression der NFATc1-Expression ist. Es wäre zu vermuten, dass die durch DNA-Methylierung verursachte transkriptionelle Abschaltung von NFATc1 der kritische Schritt bei der Tumorgenese von ALCLs und cHLs ist. Des weiteren könnte das Ausmaß der DNA-Methylierung in der humanen nfatc1-Promotorregion als neuer Biomarker für Tumorprogression genutzt werden. Unsere Daten indizieren eine enge Verbindung zwischen dem Verlust von Immunrezeptorsignalen und der NFATc1-Expression in humanen Lymphomen. Für sowohl ALCLs als auch cHLs wurden Defekte in der Immunrezeptorsignalgebung beschrieben, welche sich im Verlust des Rezeptor vermittelten Genexpressionsprogramms niederschlagen (Schwering et al., 2003; Bonzheim et al., 2004; Marafioti et al., 2004). In T-Zellen scheint das nfatc1-Gen eins der Indikatorgene dieses Programms zu sein, dessen Expression durch TCR-Signale kontrolliert wird (Chuvpilo et al., 2002a). Im Gegensatz dazu bleibt die NFATc2-Expression in T-Zellen unbeeinflusst von TCR-Signalen, weshalb NFATc2 in ALCLs und cHLs auch in normalem Ausmaß exprimiert wird (L.K., unpubl. data). Andererseits ist die Aktivität der NF-kappaB-Faktoren, die auch an bestimmte NFAT-Bindungsstellen binden können und deren DNA-Bindungsdomäne entfernt mit der der NFATs verwandt ist, in cHL-Zellen stark erhöht (Bargou et al., 1997; Hinz et al., 2001; Hinz et al., 2002). Das lässt vermuten, dass NFATc1 und die NF-kappa-Faktoren eine sehr unterschiedliche Rolle bei der Entstehung und dem Erhalt der Hodgkinlymphome spielen. Es sollte aber erwähnt werden, dass in Burkitts und anderen B-Zelllymphomen, in denen NFATc1-Proteine stark exprimiert und darüber hinaus durch Rezeptorsignale kontrolliert sind (Kondo et al., 2003), diese eine Tumor fördernde Funktion ausüben könnten. Die Gene der p53-Familienmitglieder p63 und p73 sind prominente Beispiele für Säugergene, deren Produkte sowohl als Onkoproteine als auch als Tumorsuppressoren fungieren können (Hibi et al., 2000; Stiewe and Putzer, 2002), und es ist wahrscheinlich, dass es noch weitere Gene gibt, die beide Funktionen ausüben. Es wird zu zeigen sein, ob das nfatc1-Gen eins von ihnen ist.
KW  - Lymphom
KW  - T-Lymphozyt
KW  - Transkriptionsfaktor
KW  - Methylierung
KW  - Epigenese
KW  - NFATc1
KW  - Lymphome
KW  - Epigenetik
KW  - Methylierung
KW  - NFATc1
KW  - Lymphoma
KW  - Epigenetics
KW  - Methylation
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12921
ER  - 
TY  - THES
A1  - Lorenz, Judith
T1  - Immunhistochemische und zellbiologische Analyse humaner monoklonaler Antikörper gegen kolorektale Karzinome
T1  - Immunohistochemical and cellbiological analysis of human monoclonal antibodies against colorectal carcinoma
N2  - Drei verschiedene mit Hilfe der humanen Hybridomatechnologie aus einem Rektumkarzinompatienten isolierte humane monoklonale Antikörper wurden immunhistochemisch und mit Hilfe zellbiologischer Tests untersucht. Die Ergebnisse der Immunperoxidasefärbung geben erste Hinweise auf die Art und Verteilung der von den Antikörpern erkannten Antigene. HH 98/81-33-154 und HH 99/71-81-149 färben nur wenige kolorektale Karzinome sowie einige Tumoren verschiedenen histologischen Ursprungs an und zeigen keine Reaktion mit normalen adulten oder fetalen Geweben. HH 101/99-14 reagiert dagegen außer mit zahlreichen Dickdarmkarzinomen auch mit einigen fetalen Geweben, was auf die Expression des spezifischen Antigens während der Fetalperiode schließen läßt. Neben den Kreuzreaktionen mit verschiedenen zentralnervösen Strukturen adulter Normalgewebe, die im Hinblick auf paraneoplastische neurologische Krankheitsbilder von Interesse sind, zeigt der Antikörper weiterhin eine Affinität zu drüsig differenzierten Tumoren. Im MTT-Assay auf Zellen der Kolonkarzinomzellinie CACO-2 bewirkte unverdünnter Zellkulturüberstand der Antikörper HH 98/81-33-154 und HH 101/99-14 eine starke Proliferationshemmung. Dieser Effekt konnte sowohl nach 24- als auch nach 48stündiger Inkubation, nicht jedoch mit verdünntem Überstand nachgewiesen werden. Mit Überstand von HH 99/71-81-149 war hingegen nur eine schwache Hemmung mitochondrialer Dehydrogenasen zu verzeichnen. Zellen der Linien HT-29, COLO 206F sowie COLO 320 zeigten sich hingegen resistent gegen die antikörpervermittelte Wachstumshemmung. Mit Hilfe des Cell Death Detection ELISAPLUSÒ konnte weiterhin belegt werden, daß HH 98/81-33-154 und HH 101/99-14 nicht nur das Wachstum von Tumorzellen hemmen, sondern überdies auf der Zellinie CACO-2 Apoptose induzieren. In beiden funktionellen Tests überstieg die gemessene Aktivität des niedriger konzentrierten HH 98/81-33-154 die von HH 101/99-14. Die relativ geringe Anzahl von Kreuzreaktionen mit gesundem Gewebe sowie die apoptoseinduzierende Aktivität von HH 98/81-33-154 und HH 101/99-14 unterstreichen die Eignung der Antikörper als potentielle Immuntherapeutika für die adjuvante Behandlung des kolorektalen Karzinoms, einer weltweit zu den häufigsten Krebsarten zählenden Tumorerkrankung.
N2  - Three different human monoclonal antibodies, which had been isolated from a patient with colorectal carcinoma by using the conventional human hybridoma technology, were tested on cryosections of colorectal carcinoma, other tumors, healthy adult and fetal tissue using immunohistochemical staining. Antibody HH 98/81-33-154 and antibody HH 99/71-81-149 showed only few positive reactions with colorectal carcinoma and other tumors and stained neither normal adult nor fetal tissue. Antibody HH 101/99-14 in contrast reacted with the majority of colorectal carcinoma and a number of other adenomatous malignant tumors. Furthermore cross-reactivity with fetal tissue (which indicates that the antibody recognizes an oncofetal antigen) and structures within the central nervous system on healthy adult tissue were observed. To examine the functional activity of the antibodies in vitro the colorimetric mitochondrial hydroxylase assay (MTT) was performed. Undiluted cell culture supernatant of HH 98/81-33-154 and HH 101/99-14 inhibited cell proliferation on human colorectal carcinoma cell line CACO-2 after 24 and 48 hours of incubation whereas diluted supernatant of those two antibodies and supernatant of antibody HH 99/71-81-149 didn’t show such strong effects. No functional activity on the cell lines HT-29, COLO 206F and COLO320 was observed. The extent of antibody-induced apoptosis on cell line CACO-2 was analysed by the Cell Death Detection ELISA PlusÒ kit. This assay showed that HH 98/81-33-154 and HH 101/99-14 not only inhibit proliferation but induce apoptosis on colorectal tumor cells. In both cellbiologic assays (MTT and Cell Death Detection ELISA PlusÒ) the effect of HH 98/81-33-154 surmounted the effect of HH 101/99-14 although the latter was used in a lower concentration. The fact that HH 98/81-33-154 and HH 101/99-14 showed only few cross-reactions with healthy tissue and induce apoptosis on colorectal tumor cell lines in vitro underlines their suitability for adjuvant immunotherapy of colorectal carcinoma which is one of the most frequent cancers worldwide.
KW  - humane monoklonale Antikörper
KW  - Apoptose
KW  - kolorektales Karzinom
KW  - Krebstherapie
KW  - Immuntherapie
KW  - human monoclonal antibodies
KW  - apoptosis
KW  - colorectal carcinoma
KW  - cancer therapy
KW  - immunotherapy
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-11532
ER  - 
TY  - THES
A1  - Zimmermann, Otto J.
T1  - Molekulare Analyse der variablen Immunglobulin-Schwerkettengene der intramukosalen B-Zellen von Patienten mit Helicobacter pylori Gastritis und Autoimmungastritis
T1  - Molecular analysis of variable imuneglobuline-heavychain genes of the intramucosal B-cells of patients with helicobacter pylori gastritis and autoimmune gastritis
N2  - Durch einen auffällig hohen Anteil an Patienten mit Autoimmungastritis, die gleichzeitig Antikörper gegen Helicobacter pylori aufweisen, wurde eine enge pathogenetische Korrellation der beiden Krankheitsbilder vermutet. So macht eine Entstehungstheorie der Autoimmungastritis eine Supermutation der B-Zellen nach Antigenkontakt mit dem H.pylori für eine autoimmune Entgleisung dieser verantwortlich. Die molekulargenetischen Untersuchungen der antikörperkodierenden Gene und deren Mutationen zeigen jedoch, daß das Mutationsniveau in der Autoimmungastritis niedriger ist als dies in der H. pylori Gastritis. Die Theorie der durch Supermutationen entstehenden autoimmungastritis aus der H.pylori Gastritis konnte in dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Auch wurde durch des Aufstellen genealogischer B-Zellklon Stammbäume eine Kompartimentierung der inflammatorischen Zellen nach anatomischen Regionen, wie es das histopathologisches Bild der beschriebenen Gastritiden vermuten ließen nicht darstellen.
KW  - VH-JgG Mutationen
KW  - H. pylori Gastritis
KW  - Autoimmungastritis
KW  - Heavy chain mutations
KW  - H.pylori gastritis
KW  - autoimmuns gastitis
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12676
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wagner, Kai
T1  - Rekurrente genetische Aberrationen von Thymomen und Thymuskarzinomen
T1  - Recurrent genetic aberrations of thymomas and thymic carcinomas
N2  - Genetische Veränderungen von Thymomen, insbesondere rekurrente Aberrationen, sind bislang unbekannt. In dieser Dissertation wurden 13 WHO Typ A Thymome, 23 WHO Typ B3 Thymome sowie 12 primäre Plattenepithelkarzinome (WHO Typ C Thymome) sowie einige seltene Primärtumoren des Thymus mittels Komparativer genomischer Hybridisierung untersucht. Mit Ausnahme eines einzigen Falles zeigten WHO Typ A Thymome keine chromosomalen Gewinne oder Verluste. Im Gegensatz dazu fanden sich bei allen Thymomen des Typs B3 genetische Aberrationen. Der Gewinn von 1q trat in 15 (65%), Gewinne von Chromosom 16 und Xq traten in jeweils 3 (13%) Fällen auf. Verluste fanden sich auf Chromosom 6 in 10 Fällen (43%) und an 13q in 6 Fällen (23%). Die häufigsten Gewinne bei primären Plattenepithelkarzinomen fanden sich auf 1q in 7 Fällen (58%), auf 17q in 4 Fällen (33%) und auf Chromosom 5 und 18 in jeweils 3 Fällen (25%). Rekurrente Verluste traten bei dieser Entität auf Chromosom 16q in 8 Fällen (67%), auf Chromosom 6 in 6 Fällen (50%), auf Chromosom 3 in 4 Fällen (33%) und auf den Chromosomen 13q sowie 17p in jeweils 3 Fällen (25%) auf. Die Dissertation zeigt, daß histologisch unterschiedliche Thymome mit unterschiedlichen, rekurrenten Aberrationen assoziiert sind. WHO Typ A Thymome weisen nur vereinzelt genetische Aberrationen auf. Thymome vom WHO Typ A und Typ B3 weisen verschiedene genetische Phänotypen auf, während Thymome vom Typ B3 sowie die primären Plattenepithelkarzinome des Thymus gemeinsame genetische Aberrationen zeigen. Neben den pathogenetischen Aspekten weist der beobachtete Verlust von Chromosom 6, auf dem sich die Genloci der HLA-Moleküle befinden, bei WHO Typ B3 Thymomen auch auf eine Rolle bei der Entstehung paraneoplastischer Autoimmunphänomene wie der Myasthenia Gravis hin.
N2  - Apart from single reported aberrant karyotypes, genetic alterations in thymic epithelial neoplasms have not been investigated so far. In this study, 13 World Health Organization classification type A thymomas, 23 type B3 thymomas, 12 type C thymomas, all of them primary thymic squamous cell carcinomas and some rarer entities of primary tumors of the thymus, were analyzed by comparative genomic hybridization. With the exception of one single case, type A thymomas did not reveal chromosomal gains or losses in comparative genomic hybridization. In contrast, all type B3 thymomas showed chromosomal imbalances, with gain of 1q, loss of chromosome 6, and loss of 13q occurring in 15 (65%), 10 (43%), and 6 (23%) of 23 cases, respectively. In primary thymic squamous cell carcinoma, the most frequent chromosomal losses were observed for 16q (8 of 12 cases, 67%), 6 (6 of 12, 50%), 3 (4 of 12 cases, 33%) and 13q and 17p (3 of 12 each, 33%), whereas recurrent gains of chromosomal material were gains of 1q (7 of 12, 58%), 17q (4 of 12, 33%), and 5 and 18 (3 of 12 each, 25%). This study shows that the distinct histological thymoma types A and B3 exhibit distinct genetic phenotypes, whereas type B3 thymoma and primary thymic squamous cell carcinoma partially share genetic aberrations. In addition to the possible tumorigenic role, the deletion in type B3 thymoma of chromosome 6, harboring the HLA locus, might play a role in the pathogenesis of paraneoplastic autoimmunity characteristic of thymoma as in myasthenia gravis.
KW  - Thymome
KW  - Thymuskarzinome
KW  - genetische Aberrationen
KW  - thymoma
KW  - thymic carcinoma
KW  - genetic aberrations
Y1  - 2003
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-7479
ER  - 
TY  - THES
A1  - Patzner, Jochen
T1  - Analyse genomischer Aberrationen gastraler Marginalzonen B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ
T1  - Analysis of genomic aberrations of gastric marginal zone B-cell lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type
N2  - Das Ausmaß und die Bedeutung molekulargenetischer Veränderungen in der Pathogenese gastraler Marginalzonen B-Zell Lymphome (MZBCL) vom MALT-Typ ist derzeit noch unklar. Ein unbekannter Teil dieser niedrig-malignen Lymphome transformiert zu hoch-malignen gastralen „diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen“ (DLBCL), jedoch besitzen diese DLBCL nicht die Translokation t(11;18)(q21;q21), die sich dagegen in den gastralen MZBCL vom MALT-Typ als die häufigste Translokation mit noch unklarer Konsequenz etablierte. Um die Pathogenese dieser Tumoren genauer zu analysieren, wurden in dieser Studie 24 gastrale MZBCL vom MALT-Typ mit 39 Mikrosatellitenmarkern auf genomische Aberrationen untersucht. Die gastralen MZBCL vom MALT-Typ können nach unseren Ergebnissen in zwei Gruppen eingeteilt werden, die in ihrer Pathogenese zwei unterschiedliche Wege gehen. Die erste Gruppe beinhaltet die Translokation t(11;18)(q21;q21)–positiven MZBCL vom MALT-Typ. Diese erwerben signifikant weniger genomische Aberrationen als die Translokation t(11;18)(q21;q21)–negativen und transformieren nicht zu DLBCL. Die zweite Gruppe bilden die Translokation t(11;18)(q21;q21)–negativen MZBCL vom MALT-Typ. Diese erlangen im Verlauf ihrer Entwicklung signifikant mehr genomische Aberrationen als die Translokation t(11;18)(q21;q21)–positiven und scheinen ein potenzieller Ursprung für sekundäre hoch-maligne DLBCL zu sein. Der „mutator-pathway“ mit dem Kennzeichen der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) spielt nach unseren Erkenntnissen bei den gastralen MZBCL vom MALT-Typ nur eine untergeordnete Rolle, vielmehr ist die chromosomale Instabilität in Form von Deletionen (loss of heterozygosity, LOH) oder Amplifikationen von Bedeutung. Die mit 20,8% der untersuchten Fälle am häufigsten gefundene Aberration war die Amplifikation der Region 3q26.2-27, welche den BCL-6- bzw. den PIK3CA-Genlocus beinhaltet. Auch wurden Amplifikationen des MLL-Genlocus auf 11q23-24 und der Region 18q21 und LOH der Regionen 6q23.3-25.3 und 7q31 gefunden. Beim Vergleich mit den DLBCL stellte sich außerdem heraus, dass Allelverluste auf 6q und 7q frühe Ereignisse in der Progression zu DLBCL zu sein scheinen.
N2  - The extension and the consequences of genomic aberrations in the pathogenesis of gastric marginal zone B-cell lymphomas of MALT type (MZBCL) are at the moment unknown. Some can transform into high-grade diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL), which do not harbor the translocation t(11;18). But this translocation seems to be the most common one in MZBCL. To elucidate the pathogenesis of these tumors, microsatellite screening of 24 gastric MZBCL was performed. The gastric MZBCL can be divided into two groups with two distinct pathogenetic pathways. The first group harbors the translocation t(11;18)-positive MZBCL, which acquire significantly less genomic aberrations than the translocation t(11;18)-negative MZBCL and do not transform into DLBCL. In the second group are the translocation t(11;18)-negative MZBCL, which acquire significantly more genomic aberrations than the translocation t(11;18)-positive MZBCL and seem to be a source of tumors eventually transforming into DLBCL. Not the mutator-pathway with microsatellite instability, but genomic aberrations like amplifications or loss of heterozygosity (LOH) seem to play an important role in the pathogenesis of gastric MZBCL. The most frequent aberration, found in 20.8%, was amplification of the 3q26.2-27 region harboring the locus of the BCL6 gene. In addition there were found amplifications of the MLL gene locus (11q23-24) and of the region 18q21 and LOH of the region 6q23.3-25.3 and 7q31. After comparison with a study of DLBCL it seems that LOH on chromosome 6q and 7q are early events in progression into DLBCL.
KW  - MALT-Lymphom
KW  - Translokation t(11;18)
KW  - Amplifikation
KW  - Deletion
KW  - Mikrosatelliteninstabilität
KW  - MALT-lymphoma
KW  - translocation t(11;18)
KW  - amplification
KW  - loss of heterozygosity
KW  - microsatellite instability
Y1  - 2002
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-7421
ER  - 
TY  - THES
A1  - Beyer, Ines
T1  - Immunhistochemische Analyse der Expression des CFR-1/PAM-1-Rezeptors auf Karzinomen und deren Präkanzerosen
T1  - Immunohistochemical analysis of the CFR-1/PAM-1 receptor expression on carcinomas and precancerous lesions
N2  - Die humane Hybridomatechnologie ist ein guter Ansatz um tumorspezifische humane monoklonale Antikörper zu gewinnen. Der humane monoklonale IgM-Antikörper PAM-1 wurde aus einem Patienten mit Magenkarzinom mit Hilfe der humanen Hybridomatechnik isoliert und bindet an eine neue, post-transkriptionell modifizierte Variante des CFR-1 Rezeptors. Dieser Rezeptor ist auf fast allen Karzinomen unabhängig von Lokalisation und Art exprimiert, aber nicht auf gesundem Gewebe. CFR-1/ PAM-1 ist auch auf Präkanzerosen nachgewiesen worden: Helicobacter pylori-assoziierte Gastritis, Dysplasie des Magens, Colitis ulcerosa assozierte Dysplasie und Kolonadenome, Barrettmetaplasie, -dysplasie des Ösophagus, Plattenepitheldysplasie der Lunge und cervicale intraepitheliale Neoplasie I-III. Das auf präkanzerös veränderte und maligne entartetet Zellen beschränkte Expressionsmuster des CFR-1/PAM-1 Rezeptors bietet interessante Angriffspunkte für weitere Forschungen.
N2  - Precancerous epithelial lesions are sites of uncontrolled cellular proliferation, generated by irreversible genetic changes. Not all of these lesions progress to invasive cancer, some may even regress, but early detection of abnormal cells can be crucial for survival of the patient. Diagnosis is mainly performed by using morphological parameters. Proliferation markers can facilitate the analysis, if they show a consistent expression and distinguish between healthy and malignant cells. The fully human monoclonal IgM antibody PAM-1 was isolated from a patient with stomach carcinoma and binds to a new variant of CFR-1 (cysteine-rich fibroblast growth factor receptor 1). This CFR-1/PAM-1 receptor is expressed on nearly all epithelial cancers of every type and origin, but not on healthy tissue. It is also present on precursor lesions found in: Helicobacter pylori-induced gastritis, intestinal metaplasia and dysplasia of the stomach, ulcerative colitis-related dysplasia and adenomas of the colon, Barrett metaplasia and dysplasia of the esophagus, squamous cell metaplasia and dysplasia of the lung and cervical intraepithelial neoplasia. The unique, growth-dependent, expression of this new CFR-1 isoform makes the PAM-1 antibody an ideal diagnostic tool for the detection of precancerous and cancerous lesions.
KW  - monoklonale Antikörper
KW  - Präkanzerosen
KW  - natürliche Immunität
KW  - Rezeptor-Expression
KW  - monoclonal antibody
KW  - precancerous lesions
KW  - natural immunity
KW  - receptor expression
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-13463
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bauer, Andrea
T1  - Prognostische und therapeutische Aspekte von Thymomen : eine retrospektive Studie von 582 Fällen
T1  - Prognostic and therapeutic aspects of thymomas: a retrospective study of 582 cases
N2  - Thymome sind seltene epitheliale Thymustumoren, die in der überwiegenden Zahl der Fälle die Fähigkeit zur Reifung und zum Export von T-Zellen behalten haben. Diese Fähigkeit ist als Ursache für die häufige Asoziation dieser Tumoren mit Autoimmunphänomenen (z.B Myasthenia gravis)anzunehmen. Die vorgelegte Studie zeigt die prognostische Relevanz der derzeit gültigen histologischen WHO-Klassifizierung von Thymomen. Das biologische Verhalten der einzelnen Thymomtypen korreliert dabei mit dem Ausmaß zytogenetischer Veränderungen. Wenige klinische und histologische Parameter wie der histologische Subtyp, Tumorstadium nach Masaoka sowie der Resektionsstatus reichen aus, um den Verlauf eines bestimmten Thymoms mit genügender Zuverlässigkeit prognostizieren zu können. Dies konnte in Übereinstimmung mit früheren Arbeiten in unserer Studie gezeigt werden. Somit müssen vor allem diese drei Parameter berücksichtigt werden, um eine adäquate Therapie einleiten zu können. Angaben zu Alters- und Geschlechtsverteilung können diese Befunde ergänzen, haben jedoch keine prognostische Signifikanz für die Wahl der Therapie. Die erhobenen Befunde der vorgelegten Follow-up Studie können als Grundlage prospektiver klinischer Therapiestudien dienen. Im Zentrum der Bemühungen sollte hierbei nach unseren Ergebnissen die Therapie von „high-risk“ Thymomen des Typ B und C stehen, bei denen eine primäre vollständige Resektion nicht möglich ist, oder bei denen zum Zeitpunkt der Operation bereits Metastasen bestehen. Therapieoptionen mit multimodalen Therapiestrategien müssen dafür noch weiter modifiziert und über längere Zeiträume erprobt werden. Zudem sollten klinische Studien mit Somatostatin-Analoga als neue Therapiemöglichkeit gefördert werden. Aufgrund der äußerst niedrigen Inzidenz von Thymomen und der niedrigen Frequenz von Patienten mit diesen ungünstigen Thymomverläufen werden diese Versuche nationale oder internationale Bemühungen erfordern.
N2  - Thymomas are rare epithelial neoplasms of the thymus with considerable histologic herterogenity. The pathogenesis of paraneoplastic Myasthenia gravis has been linked to the capacity of thymomas to mature and export native T cells into the blood. This retrospective study focused on the correlation of WHO-defined thymoma histotypes with survival and tumor recurrence in a large cohort of patients recieving different modes treatment. Long-term outcome of thymoma patients is related to tumor stage,WHO histological subtyp, completeness of surgical removal and type of treatment.
KW  - Thymom
KW  - Prognose
KW  - Therapie
KW  - WHO
KW  - Masaoka
KW  - thymoma
KW  - prognosis
KW  - therapy
KW  - WHO
KW  - Masaoka
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12041
ER  - 
TY  - THES
A1  - Baumgärtner, Anne Katrin
T1  - Genetische Aberrationen von Enteropathie-Typ T-Zell-Lymphomen
T1  - Genetic aberrations in enteropathy-type t-cell-lymphoma
N2  - Zur Charakterisierung der genetischen Aberrationen, welche für die Pathogenese von Enteropathie-Typ T-Zell-Lymphomen eine Rolle spielen, wurden 26 Tumoren mit 47 Mikrosatellitenmarkern untersucht. Dabei stellte sich die Amplifikation im Bereich 9q34, dem Genlokus für c-abl und Notch-1, als die häufigste Aberration heraus, welche sich bei 40% der informativen Genotypen nachweisen ließ. Weitere häufige Aberrationen fanden sich in 5q33-34, 7q31, 6p24, 7p21 und 17q23-25. Bei der Analyse des Verteilungsmuster der Aberrationen ließen sich die ETLs in 2 Untergruppen einteilen.
N2  - To define genetic aberrations playing a role in enteropathy-type t-cell lymphoma (ETL), we examined 26 such tumours using a battery of 47 microsatellite markers. The most frequent aberration (seen in 40% of inforamtive genotypes) was amplification of 9q34 encompassing c-abl and Notch1-gene loci. Other frequent aberrations were detected in 5q33-34, 7q31, 6p24, 7p21 and 17q23-25. Analysis of the pattern of these aberrations revealed existence of two ETL subgroups.
KW  - Enteropathie-Typ
KW  - T-Zell-Lymphome
KW  - genetische Aberrationen
KW  - Mikrosatelliten
KW  - ETL
KW  - enteropathy-type
KW  - t-cell-lymphoma
KW  - genetic aberrations
KW  - microsatellites
KW  - ETL
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-10015
ER  - 
TY  - THES
A1  - Moritz, Regina
T1  - Morphologie and Pathologie des menschlichen Thymus im Alter und bei Myasthenia gravis: eine morphometrische Studie
T1  - Morphology and Pathology of the human thymus in healthy people and patients suffering of myasthenia gravis: a morphometrical study
N2  - Der Thymus unterliegt einer altersabhängigen Involution. Dieses Phämomen soll in dieser Arbeit mit morphometrischen Mitteln untersucht werden. Mit Hilfe der Farbdifferenzanalyse wird der Anteil von Thymusgewebe im mediastinalen Fettgewebe festgestellt. Weiterhin wird die Veränderung des Thymus bei der Autoimmunkrankheit Myasthenia gravis untersucht.
KW  - Thymus
KW  - Morphometrie
KW  - Involution
KW  - Myasthenia gravis
KW  - thymus
KW  - morphometry
KW  - involution
KW  - myasthenia gravis
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16210
ER  - 
TY  - THES
A1  - Geis, Steffen
T1  - Die Rolle des Signalmoleküls Ca 2+ in der Signaltransduktion der SC-1-induzierten Apoptose
T1  - The role of the signaling molecule Ca2+ in the signal transduction of the SC-1-induced apoptosis
N2  - In der vorliegenden Arbeit wurde das Thema "Die Rolle des Signalmoleküls Ca2+ in der Signaltransduktion der SC-1-induzierten Apoptose" anhand von immunhisto-chemischen, proteinbiochemischen und fluoreszenzmikroskopischen Methoden erarbeitet. Die SC-1-induzierte Apoptose stellt einen neuen intrinsischen, „death domain“-unabhängigen Signalweg in der Vermittlung des programmierten Zelltodes dar, der über die Bindung dieses Antikörpers an CD55SC-1 ausgelöst wird. Dem Signalmolekül Ca2+ galt besonderes Interesse bei der Charakterisierung der durch SC-1 ausgelösten Signaltransduktion. Nach Aktivierung von CD55SC-1 durch SC-1 steigt das intrazelluläre Ca2+ um Faktor 2,7 an, stabilisiert sich danach auf dem 1,5fachen Ausgangsniveau. Dies hat keinerlei Einfluss auf die Ausführung des Apoptoseprogramms, ist aber maßgeblich in das Expressionsverhalten involviert. Der Ca2+ - Einstrom ist somit nicht direkt in die Ausführung der Apoptose beteiligt, durch die Hochregulation der Expression des Apoptoserezeptors verstärkt es jedoch die Wahrscheinlichkeit der Tumorzelle, den programmierten Zelltod zu vollziehen, da durch die verstärkte Expression dieses Apoptose-induzierenden Rezeptors auch die Wahrscheinlichkeit steigt, dass mehrere SC-1-Antikörper binden können. Da die Quervernetzung mehrerer Rezeptoren mittels des SC-1-Antikörpers in der Apoptoseinduktion von Nöten ist, stellt diese durch Ca2+ getriggerte Überexpression von CD55SC-1 einen essentiellen Bestandteil in der Exekution dieses Selbstmordprogrammes dar. Dieses Ergebnis gibt einen interessanten Einblick in den Signalweg der durch SC-1 induzierten Apoptose. Weiterführende Experimente sind notwendig, um genauere Erkenntnisse dieser einzigartigen Form einer gewebespezifischen Apoptose zu erlangen.
N2  - not applicable
KW  - Apoptose
KW  - monoklonaler Antikörper
KW  - SC-1
KW  - Calcium
KW  - Signaltransduktion
KW  - apoptosis
KW  - monoclonal antibody
KW  - SC-1
KW  - calcium
KW  - signal transduction
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17032
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hartmann, Martina
T1  - Untersuchungen zur Expression der Rezeptortyrosinkinase c-kit in Thymuskarzinomen und Thymomen
T1  - Expression of the tyrosine kinase c-kit in thymic carcinomas and thymomas.
N2  - Thymome und Thymuskarzinome sind seltene mediastinale Neoplasien. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression und der Aktivierungsstatus der Rezeptortyrosinkinase c-kit in Thymustumoren untersucht und deren diagnostische und klinische Relevanz aufgezeigt. Das c-kit-Gen wurde auf Mutationen untersucht sowie der Aktivierungsstatus im c-kit-Transduktionspfad nachgeschalteter Proteine festgestellt.
N2  - Thymomas and thymic carcinomas are rare mediastinal neoplasms. In this work, the expression, activation and mutation status of the tyrosine kinase c-kit in these tumors was analysed.
KW  - Thymuskarzinome
KW  - c-kit
KW  - thymic carcinoma
KW  - c-kit
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16650
ER  - 
TY  - THES
A1  - Strehl, Marie-Annette
T1  - Die Rolle der DNA-Methylierung in der Kontrolle des MHC-II-spezifischen Typ-IV-Promotors in Thymomen
T1  - The Role Of DNA-Methylation In The Control Of The MHC II Specific Type IV Promotor In Thymoma
N2  - Die Moleküle des „major histocompatibility complex“ (MHC) spielen in der thymischen T-Zell-Reifung eine zentrale Rolle. Durch Interaktion des T-Zell-Rezeptors auf der unreifen T-Zelle und den Co-Rezeptoren CD4 und CD8 mit dem MHC auf dem Thymusepithel werden die zwei wichtigsten Reifungs- und Selektionsprozesse, positive und negative Selektion, vermittelt. Störungen dieser Selektionsmechanismen können zu Immundefekten oder Autoimmunphänomenen führen. Die Regulierung der MHC IIExpression erfolgt hauptsächlich transkriptionell und wird vor allem durch den sogenannten Class II Transaktivator (CIITA) bestimmt. Die Transkription von CIITA wird über vier alternative, gewebsspezifische Promotoren durch alternatives splicing reguliert. Unter diesen Splicevarianten ist der CIITA Typ IV Promotor für die konstitutive MHC II-Expression in Thymusepithelzellen und für die IFN-g induzierte Expression in anderen Geweben verantwortlich. Thymome sind menschliche Tumoren des Thymusepithels, welche häufig mit einer paraneoplastischen Myasthenia gravis (MG) assoziiert sind. Die paraneoplastische MG zeigt eine starke positive Korrelation mit der Fähigkeit eines Thymoms, reife CD4+ T-Zellen zu produzieren und in das periphere Blut zu exportieren. Thymome weisen aus bislang ungeklärten Gründen häufig eine starke Reduktion der epithelialen MHC II- Expression auf. Ziel dieser Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob eine DNA-Methylierung der Promotorregion des MHC-Klasse II Transaktivators (CIITA) Typ IV daran beteiligt ist. Hierzu wurden 27 Thymome mit sowohl hoher und als auch niedriger MHC II-Expression und 9 Normalthymi aus unterschiedlichen Altersgruppen untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass der CIITA Typ IV Promotor in kindlichen Kontrollthymi vollständig unmethyliert ist, während die Thymi erwachsener Kontrollpersonen eine vermehrte Methylierung aufweisen. Im Gegensatz dazu war der CIITA Typ IV in nahezu allen Thymomen stark hypermethyliert. Da aber kein signifikanter Unterschied in der Methylierung zwischen Thymomen mit hoher und solchen mit niedriger MHC II-Expression festgestellt werden konnte, lassen diese Ergebnisse vermuten, dass eine Hypermethylierung des CIITA Typ IV Promotors sehr wahrscheinlich nicht der alleinige Grund für die verminderte MHC II-Expression in Thymomen ist, sondern das auch andere Regulationsmechanismen wie zum Beispiel Histon-Acetylierung beteiligt sein könnten beteiligt sein könnten.
N2  - The major histocompatibility complex (MHC) plays an important role in the development and maturation of T-cells in the human thymus. Interaction between the T-cell-receptor, the co-receptors CD4 and CD8 and the MHC-molecules on thymic epithelial cells account for the two most important selection mechanisms, positive and negative selection. Disturbances of these selection mechanisms can lead to immune defects or autoimmunity. The regulation of MHC-II expression is mainly transcriptional and is controlled by the class II transactivator (CIITA). The transcription of CIITA is regulated by four alternative and tissue specific promotors through alternative splicing. The CIITY type IV promotor is responsible for the the konstitutive MHC II expression in the thymic epithelium and for the IFN-gamma induced expression in other tissues. Thymomas are tumors of the human thymic epithelium and are often associated with paraneoplastic Myasthenia gravis (MG). Paraneoplastic MG shows a strong positive correlation with the ability of a thymoma to produce mature CD4+ T-cells and release them into the peripheral blood. Thymomas often show a strong reduction of the epithelial MHC II expression. The aim of this thesis was to analyze if DNA-methylation of the promotorregion of the MHC class II transactivator CIITA type IV is involved. 27 Thymomas with high and reduced MHC II expression were analyzed, as well as 9 normal thymi of different age groups. The results show that the CIITA type IV promotor is completely unmethylated in juvenile control thymi, while the thymi of adult controls show a low level of methylation. In contrast the CIITA typ IV in almost all thymomas was strongly hypermethylated. There was no significant difference between the level of methylation of thymomas with low MHC II expression and high expression, which leads to the conclusion that hypermethylation of CIITY type IV is not the only reason for the reduced MHC II expression in thymomas. Other regulating mechanisms like histone-acetylation could also play a role in the reduction of MHC II expression.
KW  - MHC
KW  - CIITA
KW  - Thymom
KW  - Myasthenia gravis
KW  - Methylierung
KW  - MHC
KW  - CIITA
KW  - Thymoma
KW  - Myasthenia gravis
KW  - Methylation
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16183
ER  - 
TY  - THES
A1  - Finster, Saskia
T1  - Ultrastrukturelle Endothelveränderungen bei unterschiedlich konservierten Venentransplantaten - Konsequenzen für die Praxis
T1  - Ultrastructural investigations for reducing endothelial cell damage of vein grafts during CABG-operation and practical consequences
N2  - Zusammenfassung Die Langzeitresultate von aortocoronaren Venenbypässen unter Verwendung von Vena saphena magna Interponaten hängen neben vielen anderen Faktoren maßgeblich von der Integrität des Gefäßendothels ab. Ein intaktes Endothel spielt für die Offenheit des Grafts eine entscheidende Rolle, da Endothelverletzungen die Entwicklung vorzeitiger thrombotischer Graftverschlüsse triggern und auch an den späten Graftverschlüssen durch Intimahyperplasie und Einsprossung glatter Muskelzellen beteiligt sind. So spielt die Vermeidung intraoperativer Endothelschädigungen der Venengrafts durch die Lagerungsmedien eine entscheidende Rolle. Diese Arbeit hatte zum Ziel, das Endothel von Venengrafts nach Inkubation mit verschiedenen Lagerungslösungen mit direkten Nachweismethoden wie Rasterelektronen- und Transelektronenmikroskopie zu untersuchen. Untersucht wurden sieben cm lange Venensegmente von sechs Patienten, die sich einer ACVB-Operation unterzogen. Die Präparation der Venen fand unter standardisierten Bedingungen statt. Anschließend erfolgte die Inkubation jeweils eines Drittels der entnommenen Segmente für 45 Minuten in einer der folgenden Lagerungsmedien, physiologische Kochsalzlösung, Medium 199 + 20mM HEPES + 5% bovines Serumalbumin und Medium 199 + 20mM HEPES + 20% humanes Serumalbumin. Die Auswertung des Endothelzellschadens erfolgte mittels raster- und transelektronenmikroskopischer Untersuchungen sowie histopathologischer Aufarbeitung. Venensegmente nach Lagerung in physiologischer Kochsalzlösung zeigen signifikante Schädigungen der Endothelzelloberfläche. Bereits nach 45-minütiger Lagerung findet sich in den rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen eine 56,5%ige Ablösung der Endothelzellschicht, transelektronenmikroskopisch kann man Zellschädigungen im Sinne von Zellhydrops und Karyolyse nachweisen. Dagegen findet man nach Lagerung in Medium 199 mit 20%igem Albuminanteil bei Betrachtung mit dem Rasterelektronenmikroskop deutlich geringere Zellschädigungen. Das Endothel von Venen nach Inkubation mit Nährmedium mit 5%igem Albuminanteil stellt sich nahezu intakt, ohne wesentliche Zerstörungen der Zelloberfläche dar. Unsere Arbeit konnte belegen, dass die Lagerungsmethode einen deutlichen Einfluss auf das Gefäßendothel ausübt. Um möglichst große Anteile intakten Endothels zu gewährleisten, bedarf es einer Modifizierung der bisherigen Handhabung der Venenlagerung während einer aortocoronaren Venenbypass-Operation. Eine Möglichkeit dazu könnte in der Lagerung in Zellkulturmedium mit einem 5%igen Albuminanteil gesehen werden.
N2  - Summery BACKGROUND: In the present study the influence of different storage solutions on endothelial integrity or damage was investigated with direct methods particularly with transmission electron microscopy (TEM), scanning electron microscopy (SEM) and immunohistochemistry. METHODS: Saphenous vein segments of 10 cm in length were taken surgically from 6 male CABG-patients (aged 60-70) under standardized conditions. Each vein segment was cut into rings, which were incubated at room temperature for 45 minutes in different storage solutions, particularly in 0.9% sodium chloride solution and in buffered solution (M 199) with 5% human serum albumin respectively. Then, the vein segments were fixed in 3.5% glutaraldehyde and prepared for scanning and transmission electron microscopy to evaluate the endothelial damage. In addition, immunohistochemical staining (CD34, PECAM and Factor VIII) was performed. RESULTS: When using 0.9% sodium chloride solution, the SEM-examination revealed that 55% of the cell population was destroyed. In comparison to these findings only 26% of the endothelial cell population was damaged when the venous segment was stored in buffered solution with 5% albumin (p<0.01). In immunohistochemistry (CD34, PECAM, Factor VIII) these findings were supported. CONCLUSIONS: This study demonstrates the importance of storage solutions in regard to endothelial integrity. For best preservation of endothelium it is necessary to modify conventional storage methods. So, storage in buffered solution with albumin has shown much better endothelial cell preservation compared with physiological saline which might reduce the obliteration rate of CABG in future.
KW  - Venenlagerung
KW  - aortokoronarer Venenbypass
KW  - Endothel
KW  - Lagerungsmedium
KW  - storage solution
KW  - endothelium
KW  - CABG-operation
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16258
ER  - 
TY  - THES
A1  - Preisshofen, Tobias
T1  - Apoptosemessungen bei Thymompatienten mit und ohne Myasthenia Gravis
T1  - patient with thymoma
N2  - Thmyome komen sehr selten mit und ohne Myasthenia Gravis vor und sind ein gutes Beispiel für Autoimmunerkrankungen
N2  - Thymoma are very rare
KW  - Thymom
KW  - Mysthenia Gravis
KW  - thymoma
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-15973
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hauck, Fabian
T1  - Regulation des Blimp1-Promotors durch die Transkriptionsfaktoren C/EBP-Beta und NFATc1 in T-Lymphozyten
T1  - Regulation of the Blimp1-promoter by the transcription factors C/EBP&#946; and NFATc1 in T-lymphocytes
N2  - Das murine Blimp1 (B lymphocyte-induced maturation protein) und sein humanes Homolog PRDI-BF1 (positive regulatory domain I binding factor 1) sind als terminale Differenzierungsfaktoren der myeloischen Reihe und der B-Lymphozyten (BCs) beschrieben worden. Über direkte sequenzspezifische Promotorbindung und epigenetische Modifikationen greifen sie größtenteils reprimierend in die Expression einer Vielzahl von Genen ein und werden dabei funktionell mit einer niedrigen Proliferationsrate und einem hohen Grad an Zelldifferenzierung und Apoptose in Zusammenhang gebracht. Im Zuge dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Blimp1 auch in der zweiten lymphatischen Zellreihe, also in den T-Lymphozyten (TCs) und hier insbesondere in den Subtypen der T-Helfer-2-Zellen (CD4+ TH2), der CD4+ T-Gedächtniszellen (CD4+ TMem) und der regulatorischen TCs (CD4+ CD25+ TReg) exprimiert wird. Die gefundene Blimp1-Expression ist nicht konstitutiv. Vielmehr wird das Blimp1-Gen über T-Zellrezeptorsignale – über die Proteinkinase C (PKC) und den Anstieg freier intrazellulärer Ca2+-Konzentrationen – verstärkend über den Interleukin-6-Rezeptor-pathway, und über die Aktivität des Transkriptionsfaktors C/EBP&#946; (CCAAT/enhancer-binding protein) allein induziert. Die Transaktivierung des TATA-boxlosen Blimp1-Promotors (ca. 1 kb) durch C/EBP&#946; wird stärker über dessen proximale Hälfte vermittelt, an der jedoch keine direkte Bindung des Transkriptionsfaktors nachzuweisen ist, und scheint somit indirekt zu sein. Im Gegensatz dazu bindet das C/EBP&#946;-Protein im schwächer transaktivierenden distalen Blimp1-Promotorbereich direkt an eine kombinierte, der P1/Pu-bB-des IL-4-Promotors ähnliche NFAT/C/EBP-Bindungssequenz. Die C/EBP-Bindungsstelle liegt hierbei in direkter Nachbarschaft zum NFAT-(nuclear factor of activated T cells) Bindungsmotiv. Auch NFATc1 bindet direkt, entwickelt aber kein transaktivierendes Potential sondern reprimiert vielmehr die durch C/EBP&#946;-vermittelte Transaktivierung.
N2  - Murine Blimp1 (B lymphocyte-induced maturation protein) and its human homolog PRDI-BF1 (positive regulatory domain I binding factor 1) have been described as terminal differentiation factors in the myeloid lineage and in B-lymphocytes (BCs). They mainly act as direct repressors of a variety of genes by sequence-specific promoter-binding and epigenetic modifications and are functionally associated with low proliferation rate and high degree of differentiation and apoptosis. This work shows that Blimp1 is expressed as well in the second lymphoid lineage, namely in T-lymphocytes (TCs), and especially in the subsets of T-helper 2 cells (CD4+ TH2), memory T-cells (CD4+ TMem) and regulatory T-cells (CD4+ CD25+ TReg). Expression of Blimp1 is not constitutive but inducible through the T-cell receptor (TCR) – via protein kinase C (PKC) and a consecutive increase in intracellular concentration of free Ca2+ – and sustainable through the interleukin-6 (IL-6) receptor. The Blimp1-gen is as well induced by the activation of the transcription factor C/EBP&#946; (CCAAT/enhancer-binding protein) alone. Although C/EBP&#946;-mediated transactivation of the TATA-boxless Blimp1-promoter (~1kb) is linked more intensively to its proximal half, no direct binding of the transcription factor has been detected and transactivation therefore seems to be indirectly. However, C/EBP&#946;-protein is binding to a combined NFAT/C/EBP-binding sequence that is related to the P1/Pu-bB of the IL-4 promoter and located in the transcriptionally weaker distal half of the Blimp1-promoter. This C/EBP-binding site is located in direct vicinity to a NFAT (nuclear factor of activated T cells)-binding-motif. As well NFATc1 is binding directly, but instead of acting as an independent transactivator it represses C/EBP&#946;-mediated transactivation.
KW  - Blimp1
KW  - PRDI-BF1
KW  - C/EBP-Beta
KW  - NFATc1
KW  - T-Lymphozyten
KW  - Blimp1
KW  - PRDI-BF1
KW  - C/EBP-Beta
KW  - NFATc1
KW  - T-lymphocytes
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16092
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wirth, Joachim
T1  - Intrazelluläre Mechanismen bei der durch den monomeren humanen IgM-Antikörper PAM-1 induzierten Apoptose
T1  - Intracellular mechanisms of apoptosis induced by the monomeric human IgM-antibody PAM-1
N2  - Der humane monoklonale IgM-Antikörper PAM-1 induziert in seiner monomeren Form sowohl in vivo als auch in vitro Apoptose an Magenkarzinomzellen. Er bindet hierbei an den post-transskriptionell modifizierten Rezeptor CFR-1, der auf nahezu allen epithelialen Karzinomzellen und deren Vorläuferläsionen exprimiert wird. In dieser Arbeit werden die intrazellulären Mechanismen nach PAM-1/CFR-1-Bin- dung anhand von Protein(de)phosphorylierungen und deren selektiver Hemmung näher charakterisiert. Die hierbei detektierten Protein(de)phosphorylierungen sind somit möglicherweise essentielle Bestandteile der durch PAM-1 ausgelösten Apoptose.
N2  - The human monoclonal IgM-antibody PAM-1 induces apoptosis of stomach carcinoma cells in its monomeric form in vitro as well as in vivo. It binds an the post-transscriptionally modified receptor CFR-1 which is pre- sent on nearly all kinds of epithelial carcinoma cells and their precursor le-sions. Here, the intracellular mechanisms after PAM-1/CFR-1 binding are characterized by (de)phosphorylation of proteins and their selctive inhibition. The detected phosphorylations of certain proteins are therefore possibly essen- tial parts of PAM-1 induced apoptosis.
KW  - PAM-1
KW  - CFR-1
KW  - Apoptose
KW  - Magenkarzinom
KW  - PAM-1
KW  - CFR-1
KW  - apoptosis
KW  - stomach carcinoma
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17256
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TY  - THES
A1  - Andrulis, Mindaugas
T1  - BLIMP1 Expression in diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen
T1  - BLIMP1 Expression in Diffuse Large B-cell Lymphoma
N2  - BLIMP1 ist ein Transkriptionsfaktor und Schlüsselregulator in der Plasmazell-Differenzierung. Um die Rolle des BLIMP1 in der Lymphomentstehung zu untersuchen, wurde die BLIMP1 Expression im normalen humanen lymphatischen Gewebe und in 78 diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen untersucht. BLIMP1 wurde in Plasmazellen und GC B-Zellen sowie in einer Population extrafollikulärer B-Zellen exprimiert. Die reifen Plasmazellen vom Marschalko-Typ waren CD138+CD20-MUM1+Ki67-BCL6-PAX5-BLIMP1+. Außerdem zeigten die Keimzentrums-B-Zellen keine Ki67-Expression. Im Gegensatz hierzu waren die BLIMP1+ EGBZ Ki67+p27-. BLIMP1 wurde in 19% (15/78) der DLBCL Fälle, darunter ABC- (7/15) und GCB- (8/15) Typ, exprimiert. BLIMP1+ DLBCL konnten entsprechend dem BLIMP1, BCL6 und PAX5 Expressionsprofil in drei pathogenetisch unterschiedliche Typen unterteilt werden. In den Typ A-Fällen waren die BLIMP1+ Tumor- zellen ständig BCL6-/PAX5- und waren alle vom ABC-Typ (CD10-/BCL6-/MUM1+). Im Typ B-DLBCL waren die meisten Tumorzellen ständig BLIMP1-/BCL6+/PAX5+ und BLIMP1 war nur in relativ kleinen Arealen herdförmig exprimiert. Die BLIMP1+ Zellen zeigten keine BCL6 und PAX5 Expression, und alle Typ B-Fälle zeigten ein GCB-Profil (CD10+ oder BCL6+ und MUM1-). Die Typ C-Fälle waren durch eine gleichzeitige BLIMP1 und BCL6 und/oder PAX5 Expression gekennzeichnet, was einem abärranten und nicht in normalen B-Zellen auftretenden Immunphänotyp entspricht. Weiterhin wurden in 7 Fällen mit Allelverluste auf der Genomregion 6q21, der das BLIMP1 Gen enthält, keine BLIMP1 Mutationen gefunden. Hinsichtlich einer BLIMP1 Expression im normalen lymphatischen Gewebe konnte festgestellt werden, dass das BLIMP1 nicht nur während der Plasmazellentwicklung aus den Keimzentrums-B-Zellen eine bedeutende Rolle spielt, sondern auch mit der Plasmazell-Differenzierung außerhalb des Keimzentrums assoziiert ist. Eine BLIMP1 Expression in DLBCL kennzeichnet die Fälle mit einer Plasmazell-Differenzierung. BLIMP1 ist in den Lymphomen größtenteils wie in normalen B-Zellen reguliert und besitzt die Kapazität, die Plasmazell-Entwicklung in die Tumorzellen zu induzieren. Jedoch reicht die BLIMP1 Expression weder aus, den Zellzyklus aufzuhalten, noch eine komplette terminale Plasmazell-Reifung in den DLBCL zu leiten. Allerdings scheint BLIMP1 nicht von den bekannten TSG Inaktivierungsmechanismen in den DLBCL betroffen zu sein, wobei es sehr unwahrscheinlich ist, dass das BLIMP1 ein TSG darstellt, dessen Verlust bei der Lymphomentwicklung eine wesentliche Rolle spielt.
N2  - BLIMP1 is a transcriptional factor that is a key regulator of plasma cell differentiation. To investigate if BLIMP1 is involved in lymphoma genesis, we studied a BLIMP1 expression in normal human lymphoid tissue and in 78 cases of human diffuse large B-cell lymphoma. We found BLIMP1 in plasma cells, a subset of lymphoplasmacytoid GC B-cells (BLIMP1+/Ki67-) and in a population of human reactive large extrafollicular B-cells (BLIMP1+/Ki67+). Generally BLIMP1+ B-cells were CD20-CD138-/+BCL6-PAX5-MUM1+. BLIMP1 was also expressed in 19% (15/78) of DLBCL cases, with both ABC (7/15) and GCB (8/15) subtypes. Importantly, the BLIMP1 expressing lymphoma could be subclassified into molecularly different three categories according to BLIMP1 and BCL6/PAX5 expression profile. In the Type A category ABC-type DLBCL cases were positive for BLIMP1 and negative for BCL6/PAX5. Type B group contained 5 GCB-type tumors with focal BLIMP1 expression. BLIMP1 expressing cells were BCL6-/PAX5-, while remaining lymphoma cells displayed a strong BCL6 and PAX5 expression. In Type C category there were 3 cases with mutually all cells co-expressing BLIMP1 and BCL6, but not PAX5. Additionally, all Type C cases harbored chromosome 3 aberrations involving the region where BCL6 gene is mapped. Importantly, we did not observe any correlation between BLIMP1 expression and aberrations involving chromosome 6q21 – a region where BLIMP1 encoding gene PRDM is mapped.The sequence analysis of BLIMP1 gene in selected 7 cases with 6q21 LOH revealed no mutations. Summarizing, our data suggest that the BLIMP1 induced terminal differentiation program is different in GC and extrafollicular B-cell responses to antigen and not necessarily involves cell cycle arrest in the latter. Importantly, we demonstrated that BLIMP1 is expressed in both ABC and GCB-type DLBCL cases with secretory differentiation, indicating that BLIMP1 is functional in lymphoma cells, but BLIMP1 expression is not sufficient to stop proliferation in DLBCL. Our data imply that in some DLBCL cases the lymphoma cells are able to differentiate to more mature stage and this secretory differentiation is marked by BLIMP1 expression. BLIMP1 is not affected by common TSG inactivation mechanisms in DLBCL and does not seem to play a major role in lymphoma establishment.
KW  - BLIMP1
KW  - Lymphoma
KW  - B-Zellen Differenzierung
KW  - BLIMP1
KW  - Lymphoma
KW  - B-cell differentiation
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17877
ER  - 
TY  - THES
A1  - Embaye, Ulrike
T1  - Expression des Transkriptionsfaktors NF-kappaB in Zellen des Hodgkin-Lymphoms und des großzelligen anaplastischen Lymphoms
T1  - Expression of the transcription factor NF-kappaB in cells of Hodgkin's lymphoma and anaplastic large cell lymphoma
N2  - Ziel dieser Arbeit war es, zum einen Unterschiede in der NF-kappaB-Zusammensetzung zwischen HD- und LCAL-Zelllinien und zum anderen anhand der NF-kappaB-Verteilung das in der Literatur beschriebene Verhalten der jeweiligen Zellen bezüglich Proliferation und Apoptose zu analysieren. In beiden untersuchten Zelllinien wurden die NF-kappaB-Faktoren p50 und p65 konstitutiv nukleär exprimiert. In den HD-Zelllinien fand sich zusätzlich konstitutives c-Rel, in den LCAL-Zelllinien dagegen konstitutives RelB. Diese vier Faktoren zeigten auch in den jeweiligen Zellen konstitutive Bindungsaktivität. Die NF-kappaB-Faktoren können als Marker für verschiedene Entwicklungsstufen hämatopoetischer Zellen dienen. Die konstitutiven nukleären NF-kappaB-Faktoren p50 und c-Rel in HD-Zellen wiesen auf B-Zell-typische Eigenschaften hin. Allerdings spricht das in der HD-Zelle HDLM-2 überwiegend im Zytoplasma lokalisierte c-Rel für T-Zell-typische Eigenschaften. In LCAL-Zellen dagegen lassen die konstitutiven nukleären NF-kappaB-Faktoren p50 und RelB einen T-Lymphozyten als Ursprungszelle erkennen. Die konstitutive NF-kappaB-Aktivität in HD-Zelllinien konnte im Vergleich mit den Ergebnissen anderer Forschergruppen bestätigt werden. Im Gegensatz zu den Arbeiten in der Literatur konnten bei den LCAL-Zellen konstitutiv aktive p65/p50-Heterodimere als auch RelB/p50-Heterodimere nachgewiesen werden. Obwohl p65 in den meisten menschlichen Zellen induziert wird, wurde p65 in beiden Zelllinien konstitutiv nukleär exprimiert. Dies könnte ein Indiz für ein dereguliertes NF-kappaB-System in beiden Zelllinien sein und damit möglicherweise die entkoppelte Funktion bezüglich Apoptose und Proliferation erklären. Nach Stimulation des Oberflächenrezeptors CD30 mit dem agonistischen monoklonalen Antikörper M44 konnte in der vorliegenden Arbeit keine NF-kappaB-Induktion festgestellt werden. Nach PMA-Ionomycin-Stimulation fiel in LCAL-Zellen die Aktivität des p65/p50-Komplexes nach vier Stunden ab, in HDLM-2-Zellen nahm sie nach vier Stunden und in KMH-2-Zellen nach einer Stunde zu. Die Komplexe mit den Faktoren RelB in LCAL-Zellen und c-Rel in HD-Zellen hatten eine unveränderte Bindungsaktivität. Die CD30-Stimulation führte in HD-Zellen zur Proliferation. Für KMH-2 sind die Aussagen in der Literatur allerdings widersprüchlich: teilweise zeigte sie keine Auswirkung, teilweise kam es zur Proliferation. Wird die konstitutive NF-kappaB-Aktivität in HD-Zellen gehemmt, reagieren die Zellen mit Apoptose. Der p65-Faktor ist bekannt für seine Apoptose-hemmende Eigenschaft. Die zunehmende p65/p50-Aktivität in HD-Zellen könnte die Zellen zur Proliferation anregen. Außerdem kam es ausschließlich in HD-Zellen zur Expression von c-Rel. Dieser Faktor ist in einigen Zellen ebenfalls für das Überleben notwendig. In LCAL-Zellen folgt der CD30- Aktivierung die Apoptose. In diesen Zellen nimmt die p65-Bindungsaktivität ab, was darauf hinweist, dass sie der Apoptose ausgesetzt sind. RelB wird nur in LCAL-Zellen exprimiert. RelB besitzt eine Doppelrolle: als Komplex mit p50 oder p52 ist er ein positiver Transaktivator, als Komplex mit p65 beeinflusst er die KappaB-abhängige Genexpression negativ. Die starke Konzentration von RelB im Zytoplasma und im Zellkern und die trotz steigender p65-Expression abnehmende p65-Aktivität könnte ein Hinweis auf das inaktivierte p65 und damit eine weitere Erklärung für die Apoptose der LCAL-Zellen sein.
KW  - Lymphome
KW  - CD30-Rezeptor
KW  - Transkriptionsfaktor NF-KappaB
KW  - Apoptose
KW  - Proliferation
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-13211
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TY  - THES
A1  - Petzoldt, Annemarie Celine
T1  - Klinische Bedeutung von immunhistochemischen und zytogenetischen Risikofaktoren beim Mantelzell-Lymphom
T1  - Clinical relevance of immunohistochemical and cytogenetic risk factors in mantle cell lymphoma
N2  - Um das Risikoprofil beim Mantelzell-Lymphom (MCL) zu identifizieren, wurden morphologische und immunhistochemische Daten von 225 Patienten verglichen. Klinische Daten konnten von 139 Patienten gesammelt werden. Cytogenetische Daten standen von 83 Patienten zur Verfügung. Das wichtigste Ergebnis war die Höhe des Proliferationsindex für die individuelle Überlebensdauer. Vergleichbar mit den Ergebnissen von Rosenwald et al. (Cancer cell, 2/2003, Vol. 3, Seiten 185-197) konnten wir zeigen, daß der Proliferationsindex auch dann mit der Überlebensdauer korreliert ist, wenn man vier Gruppen mit ansteigendem Proliferationsindex (PI) bildet. Dies beweist die Bedeutung des PI bei Mantelzell-Lymphomen. Zusätzlich war eine blastische Zytomorphologie mit einem hohen Mitoseindex, erhöhten Ki-67 Werten und einer Überexpression von p53 korreliert. Die Analyse der zytogenetischen Daten ergab folgende häufige Bruchpunkte: 11q13, 14q32, 1p22, 1p32, 6q21 und 1p11. Die häufigsten (partiellen) Trisomien waren: +3, +3q, +3p, +5/5q, +7, +11q, +12q und +X/Xp/Xq, während die häufigsten Deletionen in –1p, -6/6q, -8p, -9/9p, -11/11p, -13/13p, 14/14q und –17/17p zu finden waren. Der Bruchpunkt 1q32 war mit blastischer Zytomorphologie assoziiert und Patienten mit Deletionen in 1p, 9/9p und 1q zeigten einen signifikant höheren Proliferationsindex als die Kontrollgruppe. Wir konnten zeigen, das Tetraploidie und die Anzahl numerischer Abberationen auf der einen Seite mit blastischer Zytomorphologie und einem hohem Ki-67 Index auf der anderen Seite assoziiert waren. Im Gegensatz dazu gab es keinen Zusammenhang zwischen Ploidie, dem Mitoseindex und einer Überexpression von p53. Die folgenden Faktoren waren Indikatoren einer ungünstigen Überlebensprognose: Ein Karnofsky Index <80, disseminierter Befall (Ann Arbor III-IV), ein IPI>1, ein Hämoglobin >12,5mg/dl, ein Befall von Leber oder Knochenmark, Leukozytenwerte >10.000, keine Remission oder Progression unter Therapie. Die folgenden Parameter waren mit kürzeren Überlebensdauern assoziiert: >3 Bruchpunkte, >2 strukturelle Abberationen, hohe Mitose- und Ki-67 Indices und eine p53 Überexpression. Ein Verlust des Y Chromosoms bei Männern war mit einem längeren Überleben assoziiert. In der Gruppe mit Langzeitüberlebern (>7 Jahre) zeigte sich ein geringerer Befall extranodaler Lokalisationen, von Milz und Knochenmark, weniger B-Symptomatik, niedrigere LDH-Werte und weniger disseminierter Befall. Ein niedriger Proliferationsindex war ebenfalls ein wichtiges Kriterium in dieser Gruppe, kein einziger Fall wies eine PI>30% auf.
N2  - In order to identify risk profiles in mantle cell lymphoma (MCL), we used morphological data and immunohistochemical features from 225 patients with this Non-Hodgkin’s lymphoma. Clinical data were obtained from 139 patients. Cytogenetic data could be collected from 83 cases. The most important finding in this study was the significant importance of the proliferative index in assessing the patient’s individual risk. Comparable to the publication of Rosenwald et al. (Cancer cell, 2/2003, Vol. 3, pages 185-197) we could show that the level of the proliferation index is associated with overall survival even when four groups with increasing levels of the proliferation index (PI) were formed. This proves the importance of the PI level in MCL. In addition, a blastoid cytomorphology was associated with high mitotic counts, elevated Ki-67 rates and p53 overexpression. In addition there was a relation between an overexpression of p53 and the MI respectively the Ki-67-Index. Analysis of cytogenetic data revealed the most common breakpoints to be: 11q13, 14q32, 1p22, 1p32, 6q21, and 1p11. The most frequent (partial) trisomies were: +3, +3q, +3p, +5/5q, +7, +11q, +12q, and +X/Xp/Xq, while the most common deletions occurred as -1p, -6/6q, -8p, -9/9p, -11/11p, -13/13p, -14/14q, and -17/17p. The breakpoint 1q32 was associated with blastoid cytomorphology and patients with deletions in 1p, 9/9p and 1q showed a significant higher proliferation index than those without. We were able to show that a tetraploid chromosom karyotype and the number of numerical chromosome aberrations on the one side and a blastoid cytomorphology and a high Ki-67 on the other side were associated. In contrast, there was no association between the ploidy, the mitotic index or an overexpression of p53. The following clinical factors were indicative of an unfavourable prognosis: a Karnofsky index <80, high clinical stage (Ann Arbor III-IV), an IPI>1, haemoglobin <12,5mg/dl, infiltration of the bone marrow and the liver, leucocyte counts >10.000, no remission or progression under therapy. The following parameters were associated with a shorter overall survival: >3 breakpoints, >2 structural karyotypic aberrations, high mitotic and Ki67 indices, and p53 overexpression. A loss of the Y chromosome in males was associated with a prolonged survival. We defined a group of “long term survivors” (>7 years) and in this group, clinical risk factors tended to be less prominent (less extranodal and splenic infiltrations, less bone marrow infiltrates, fewer patients with B symptoms, lower LDH levels, and lower clinical stages. Not surprisingly, however, a low proliferation index was of pivotal importance in this group, with no single case of a PI >30% noted in this group.
KW  - Mantelzell-Lymphom
KW  - Proliferationsindex
KW  - Risikofaktoren
KW  - Ki-67
KW  - Mantle cell lymphoma
KW  - Proliferation index
KW  - Risk factors
KW  - Ki-67
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12383
ER  - 
TY  - THES
A1  - Göbel, Kerstin
T1  - Genetische Aberrationen auf Chromosom 1 in gastralen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen
T1  - Genomic aberrations on chromosome 1 in gastric diffuse large B cell lymphomas
N2  - Eine primäre Aberration wurde bei den extranodalen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen bisher nicht definiert. Das in dieser Arbeit untersuchte Chromosom 1 birgt dennoch eine Vielzahl an genomischen Veränderungen, die möglicherweise als sekundäre Aberrationen an der Pathogenese der extranodalen DLBCL beteiligt sein könnten. Durch die in der vorliegenden Untersuchung angewandten Mikrosatellitenanalyse war es möglich, diese genomischen Aberrationen aufzudecken. Als Hotspot unserer Untersuchung gilt die Chromosomenbande 1p36.32, die den Locus für das Gen TP73 enthält. Deletionen in diesem Bereich wurden in 34,8% der informativen Fälle nachgewiesen. Die am zweithäufigsten von Deletionen betroffene Region (20% der Patienten) war 1q32.3-41. Die Bereiche 1p22 und 1q21-23 waren nicht auffällig verändert. Wir vermuten, dass Aberrationen dieser Bereiche in der Pathogenese der gastralen DLBCL von untergeordneter Bedeutung sind. Lediglich 1,44% aller Genotypen zeigten Mikrosatelliteninstabilität, high frequency MSI konnte dabei in keinem der Fälle nachgewiesen werden. Bei Betrachtung des Alters der Patienten, die MSI aufwiesen, fällt ein signifikanter Zusammenhang zwischen höherem Alter und steigender MSI-Inzidenz auf. Eine Korrelation zwischen Tumorstadium und MSI-Inzidenz konnte nicht festgestellt werden. Der für die Mikrosatelliteninstabilität stehende Mutator Pathway scheint keine bedeutende Rolle in der Pathogenese der DLBCL einzunehmen. Die Ergebnisse unserer Untersuchung veranlassen uns jedoch dazu, dem Tumorsuppressor Pathway eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der extranodalen DLBCL zuzuschreiben.
N2  - A primary aberration of the extranodal diffuse large B cell lymphomas has not yet been found. Chromosome 1 which has been analysed in this study though contains many genomic aberrations which could possibly play a role in the pathogenesis of extranodal DLBCL as secundary aberrations. By using the microsatellite analysis it was possible to find these genomic alterations. The hotspot of our research has been the 1p36.32 region harboring the locus of the TP73 gene. We found loss of heterozygosity in this region in 34,8% of the informative cases. The chromosomal region which was affected by deletions in 20% of the patients was 1q32.3-41. The 1p22 and 1q21-23 regions were not remarkably changed. Only 1,44% of all genotypes showed microsatellite instability, high frequency MSI could be found in none of the cases. There is a correlation between higher age and increasing MSI incidence. A correlation between tumour stage and MSI incidence could not be found. Not the mutator pathway with microsatellite instability, but the tumour suppressor pathway with genomic aberrations seems to play an important role in the pathogenesis of extranodal DLBCL.
KW  - DLBCL
KW  - Deletion
KW  - Amplifikation
KW  - Mikrosatelliteninstabilität
KW  - DLBCL
KW  - loss of heterozygosity
KW  - amplification
KW  - microsatellite instability
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23178
ER  -