TY  - JOUR
A1  - Odorfer, Thorsten M.
A1  - Volkmann, Jens
T1  - Deep brain stimulation for focal or segmental craniocervical dystonia in patients who have failed botulinum neurotoxin therapy - a narrative review of the literature
JF  - Toxins
N2  - (1) Background: The first-line treatment for patients with focal or segmental dystonia with a craniocervical distribution is still the intramuscular injection of botulinum neurotoxin (BoNT). However, some patients experience primary or secondary treatment failure from this potential immunogenic therapy. Deep brain stimulation (DBS) may then be used as a backup strategy in this situation. (2) Methods: Here, we reviewed the current study literature to answer a specific question regarding the efficacy and safety of the use of DBS, particularly for cervical dystonia (CD) and Meige syndrome (MS) in patients with documented treatment failure under BoNT. (3) Results: There are only two studies with the highest level of evidence in this area. Despite this clear limitation, in the context of the narrowly defined research question of this paper, it is possible to report 161 patients with CD or MS who were included in studies that were able to show a statistically significant reduction in dystonic symptoms using DBS. Safety and tolerability data appeared adequate. However, much of the information is based on retrospective observations. (4) Conclusions: The evidence base in this area is in need of further scientific investigation. Most importantly, more randomized, controlled and double-blind trials are needed, possibly including a head-to-head comparison of DBS and BoNT.
KW  - cervical dystonia
KW  - Meige syndrome
KW  - deep brain stimulation
KW  - internal globus pallidus
KW  - subthalamic nucleus
KW  - botulinum neurotoxin
KW  - medication therapy failure
KW  - symptom control
KW  - safety and tolerability
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357707
SN  - 2072-6651
VL  - 15
IS  - 10
ER  - 
TY  - THES
A1  - Behne, Robert Stefan Friedrich
T1  - Development Of A Human iPSC-Derived Cortical Neuron Model Of Adaptor- Protein-Complex-4-Deficiency
T1  - Entwicklung eines humanen iPSC-abgeleiteten kortikalen Neuronenmodells der Adaptor-Protein-Komplex-4-Defizienz
N2  - Adaptor-protein-4-deficiency (AP-4-deficiency) is an autosomal-recessive childhood- onset form of complicated hereditary spastic paraplegia (HSP) caused by bi-allelic loss- of-function mutations in one of the four subunits of the AP-4-complex. These four conditions are named SPG47 (AP4B1, OMIM #614066), SPG50 (AP4M1, OMIM #612936), SPG51 (AP4E1, OMIM #613744) and SPG52 (AP4S1, OMIM #614067), respectively and all present with global developmental delay, progressive spasticity and seizures. Imaging features include a thinning of the corpus callosum, ventriculomegaly and white matter changes. AP-4 is a highly conserved heterotetrameric complex, which is responsible for polarized sorting of transmembrane cargo including the autophagy- related protein 9 A (ATG9A). Loss of any of the four subunits leads to an instable complex and defective sorting of AP-4-cargo. ATG9A is implicated in autophagosome formation and neurite outgrowth. It is missorted in AP-4-deficient cells and CNS-specific knockout of Atg9a in mice results in a phenotype reminiscent of AP-4-deficiency. However, the AP-4-related cellular phenotypes including ATG9A missorting have not been investigated in human neurons.
Thus, the aim of this study is to provide the first human induced pluripotent stem cell- derived (iPSC) cortical neuron model of AP-4-deficiency to explore AP-4-related phenotypes in preparation for a high-content screening. Under the hypothesis that AP-4- deficiency leads to ATG9A missorting, elevated ATG9A levels, impaired autophagy and neurite outgrowth in human iPSC-derived cortical neurons, in vitro biochemical and imaging assays including automated high-content imaging and analysis were applied. First, these phenotypes were investigated in fibroblasts from three patients with compound heterozygous mutations in the AP4B1 gene and their sex-matched parental controls. The same cell lines were used to generate iPSCs and differentiate them into human excitatory cortical neurons.
This work shows that ATG9A is accumulating in the trans-Golgi-network in AP-4- deficient human fibroblasts and that ATG9A levels are increased compared to parental controls and wild type cells suggesting a compensatory mechanism. Protein levels of the AP4E1-subunit were used as a surrogate marker for the AP-4-complex and were decreased in AP-4-deficient fibroblasts with co-immunoprecipitation confirming the instability of the complex. Lentiviral re-expression of the AP4B1-subunit rescues this corroborating the fact that a stable AP-4-complex is needed for ATG9A trafficking. Surprisingly, autophagic flux was present in AP-4-deficient fibroblasts under nutrient- rich and starvation conditions. These phenotypic markers were evaluated in iPSC-derived cortical neurons and here, a robust accumulation of ATG9A in the juxtanuclear area was seen together with elevated ATG9A protein levels. Strikingly, assessment of autophagy markers under nutrient-rich conditions showed alterations in AP-4-deficient iPSC- derived cortical neurons indicating dysfunctional autophagosome formation. These findings point towards a neuron-specific impairment of autophagy and need further investigation. Adding to the range of AP-4-related phenotypes, neurite outgrowth and branching are impaired in AP-4-deficient iPSC-derived cortical neurons as early as 24h after plating and together with recent studies point towards a distinct role of ATG9A in neurodevelopment independent of autophagy.
Together, this work provides the first patient-derived neuron model of AP-4-deficiency and shows that ATG9A is sorted in an AP-4-dependent manner. It establishes ATG9A- related phenotypes and impaired neurite outgrowth as robust markers for a high-content screening. This disease model holds the promise of providing a platform to further study AP-4-deficiency and to search for novel therapeutic targets.
N2  - Die Adaptor-Protein-4-Defizienz (AP-4-Defizienz) ist eine autosomal-rezessiv vererbte, komplizierte Form hereditären spastischen Paraplegien (HSPs), welche durch biallelische Mutationen in einer der vier Untereinheiten des AP-4-Gens verursacht wird. Die vier resultierenden Erkrankungen werden SPG47 (AP4B1, OMIM #614066), SPG50 (AP4M1, OMIM #612936), SPG51 (AP4E1, OMIM #613744) und SPG52 (AP4S1, OMIM #614067) genannt und präsentieren sich mit globaler Entwicklungsverzögerung im frühen Säuglingsalter, progressiver Spastik sowie Krampfanfällen. Radiologische Zeichen beinhalten ein verschmälertes Corpus callosum, Ventrikulomegalie und Veränderungen der weißen Substanz. AP-4 ist ein hoch konservierter, heterotetramerer Proteinkomplex, welcher für die polarisierte Verteilung von Transmembranproteinen einschließlich des „autophagy-related protein 9 A“ (ATG9A) zuständig ist. Eine „lossof- function“ Mutation in einer der vier Untereinheiten führt zur Instabilität des gesamten Komplexes und zur Beeinträchtigung des AP-4-abhängigen Proteintransportes. ATG9A ist notwendig für die Bildung von Autophagosomen und das Neuritenwachstum. In AP- 4-defizienten Zellen ist der ATG9A-Transport beeinträchtigt und ein ZNS-spezifischer Knockout von ATG9A erzeugt in Mäusen einen Phenotyp, der große Überschneidungen mit dem der AP-4-Defizienz aufweist. Bisher sind diese AP-4-abhängigen zellulären Phenotypen nicht in humanen Neuronen untersucht worden. Daher ist die Entwicklung des ersten humanen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten kortikalen Neuronenmodells der AP-4-Defizienz und die Identifikation AP-4-abhängiger Phenotypen für die Anwendung in einem Hochdurchsatzscreening das Ziel dieser Arbeit. Unter der Hypothese, dass AP-4- Defizienz in humanen iPSC-abgeleiteten kortikalen Neuronen zu ATG9A Fehltransport, erhöhtem ATG9A Protein, beeinträchtigter Autophagie und vermindertem Neuritenwachstum führt, wurden biochemische und automatisierte, Mikroskopie-basierte in vitro Assays entwickelt. Zunächst wurden primäre humane Fibroblasten von Patienten mit compound-heterozygoten Mutationen im AB4B1-Gen und geschlechtsangepasste, elterliche Kontrollzellen auf die genannten Phenotypen hin untersucht. Dieselben Zelllinien wurden anschließend für die Generierung von iPSCs und die Differenzierung in exzitatorische kortikale Neurone verwendet. 90 Diese Arbeit zeigt, dass ATG9A in AP-4-defizienten Fibroblasten im Bereich des Trans- Golgi-Netzwerkes akkumuliert und das ATG9A Proteinlevel erhöht sind, was auf eine kompensatorische Hochregulierung hindeutet. Die Proteinlevel der AP4E1-Untereinheit wurden als Surrogatparameter für einen stabilen AP-4-Komplex genutzt und waren in AP-4-defizienten Fibroblasten vermindert. In der Co-Immunpräzipitation konnte eine Instabilität des AP-4-Komplexes bestätigt werden. Die lentivirale Reexpression der AB4B1-Untereinheit führte zu einer Wiederherstellung des Wildtyp-Phänotyps und zeigt damit, dass ein stabiler AP-4-Komplex für die korrekte Verteilung von ATG9A notwendig ist. Trotz der bekannten Beteiligung von ATG9A an der Bildung von Autophagosomen, zeigte sich eine intakte Autophagosomenbildung und Degradation in AP-4-defizienten Fibroblasten. Die beschriebenen phänotypischen Marker wurden in iPSC-abgeleiteten kortikalen Neuronen evaluiert und auch hier konnten eine juxtanukleäre Akkumulation von ATG9A sowie erhöhte ATG9A Proteinlevel demonstriert werden. Im Gegensatz zu den Fibroblasten, zeigten AP-4-defiziente iPSCabgeleitete kortikale Neurone bereits unter nährstoffreichen Bedingungen eine Konstellation von Autophagiemarkern, die auf eine gestörte Autophagosomenbildung und damit auf eine Neuronen-spezifische Störung von Autophagie hindeuten und der weiteren Untersuchung bedürfen. Zusätzlich fand sich bei AP-4-defizienten kortikalen Neuronen bereits in den ersten 24 Stunden im Inkubator eine Störung des Neuritenwachstums und der -verzweigung, welche in Zusammenschau mit kürzlich erschienenen Arbeiten auf eine zusätzliche Autophagie-unabhängige Funktion von ATG9A hinweisen. Diese Arbeit stellt zusammenfassend die Entwicklung des ersten Patienten-abgeleiteten Neuronenmodells der AP-4-Defizienz dar und zeigt das ATG9A in einer AP-4-abhänigen Weise in der Zelle verteilt wird. Weiterhin etabliert diese Arbeit ATG9A-abhängige zelluläre Phänotypen und gestörtes Neuritenwachstum als robuste phänotypische Marker für ein High-Content Screening. Dieses zelluläre Krankheitsmodell trägt das Potential als Plattform für weitere Studien der AP-4-Defizienz zu dienen und damit neue therapeutische Möglichkeiten aufzudecken.
KW  - Adaptorproteine
KW  - hereditary spastic paraplegia
KW  - iPSC
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-351390
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Hiew, Shawn
A1  - Eibeck, Leila
A1  - Nguemeni, Carine
A1  - Zeller, Daniel
T1  - The influence of age and physical activity on locomotor adaptation
JF  - Brain Sciences
N2  - Background: Aging increases individual susceptibility to falls and injuries, suggesting poorer adaptation of balance responses to perturbation during locomotion, which can be measured with the locomotor adaptation task (LAT). However, it is unclear how aging and lifestyle factors affect these responses during walking. Hence, the present study investigates the relationship between balance and lifestyle factors during the LAT in healthy individuals across the adult lifespan using a correlational design. Methods: Thirty participants aged 20–78 years performed an LAT on a split-belt treadmill (SBT). We evaluated the magnitude and rate of adaptation and deadaptation during the LAT. Participants reported their lifelong physical and cognitive activity. Results: Age positively correlated with gait-line length asymmetry at the late post-adaptation phase (p = 0.007). These age-related effects were mediated by recent physical activity levels (p = 0.040). Conclusion: Our results confirm that locomotor adaptive responses are preserved in aging, but the ability to deadapt newly learnt balance responses is compromised with age. Physical activity mediates these age-related effects. Therefore, gait symmetry post-adaptation could effectively measure the risk of falling, and maintaining physical activity could protect against declines in balance.
KW  - locomotor adaptation
KW  - walking
KW  - physical activity
KW  - exercise
KW  - aging
KW  - balance
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-362478
SN  - 2076-3425
VL  - 13
IS  - 9
ER  - 
TY  - THES
A1  - Knorr, Susanne
T1  - Pathophysiology of early-onset isolated dystonia in a DYT-TOR1A rat model with trauma-induced dystonia-like movements
T1  - Pathophysiologie der früh beginnenden, isolierten Dystonie in einem DYT-TOR1A Rattenmodell mit Trauma-induzierten Dystonie-ähnlichen Bewegungen
N2  - Early-onset torsion dystonia (DYT-TOR1A, DYT1) is an inherited hyperkinetic movement disorder caused by a mutation of the TOR1A gene encoding the torsinA protein. DYT-TOR1A is characterized as a network disorder of the central nervous system (CNS), including predominantly the cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop resulting in a severe generalized dystonic phenotype. The pathophysiology of DYTTOR1A is not fully understood. Molecular levels up to large-scale network levels of the CNS are suggested to be affected in the pathophysiology of DYT-TOR1A. The reduced penetrance of 30% - 40% indicates a gene-environmental interaction, hypothesized as “second hit”. The lack of appropriate and phenotypic DYT-TOR1A animal models encouraged us to verify the “second hit” hypothesis through a unilateral peripheral nerve trauma of the sciatic nerve in a transgenic asymptomatic DYT-TOR1A rat model (∆ETorA), overexpressing the human mutated torsinA protein. In a multiscale approach, this animal model was characterized phenotypically and pathophysiologically. 
Nerve-injured ∆ETorA rats revealed dystonia-like movements (DLM) with a partially generalized phenotype. A physiomarker of human dystonia, describing increased theta oscillation in the globus pallidus internus (GPi), was found in the entopeduncular nucleus (EP), the rodent equivalent to the human GPi, of nerve-injured ∆ETorA rats. Altered oscillation patterns were also observed in the primary motor cortex. Highfrequency stimulation (HFS) of the EP reduced DLM and modulated altered oscillatory activity in the EP and primary motor cortex in nerve-injured ∆ETorA rats. Moreover, the dopaminergic system in ∆ETorA rats demonstrated a significant increased striatal dopamine release and dopamine turnover. Whole transcriptome analysis revealed differentially expressed genes of the circadian clock and the energy metabolism, thereby pointing towards novel, putative pathways in the pathophysiology of DYTTOR1A dystonia. 
In summary, peripheral nerve trauma can trigger DLM in genetically predisposed asymptomatic ΔETorA rats leading to neurobiological alteration in the central motor network on multiple levels and thereby supporting the “second hit” hypothesis. This novel symptomatic DYT-TOR1A rat model, based on a DYT-TOR1A genetic background, may prove as a valuable chance for DYT-TOR1A dystonia, to further investigate the pathomechanism in more detail and to establish new treatment strategies.
N2  - Früh beginnende Torsionsdystonie (DYT-TOR1A, DYT1) ist eine genetisch bedingte hyperkinetische Bewegungsstörung, die aufgrund einer Mutation im TOR1A Gen verursacht wird, welches für das TorsinA-Protein codiert. DYT-TOR1A wird als zentrale Netzwerkstörung bezeichnet und betrifft hauptsächlich die kortiko-striatothalamo-kortikale Funktionsschleife, welches schließlich zu einem schweren generalisierten dystonen Phänotyp führt. Die Pathophysiologie von DYT-TOR1A ist nicht vollständig verstanden, man geht jedoch davon aus, dass Ebenen im Zentralnervensystem von molekularer Basis bis hin zu ganzen Netzwerken betroffen sind. Die reduzierte Penetranz von nur 30% bis 40% deutet auf eine Gen-UmweltInteraktion hin, im Sinne einer „2-Treffer-Hypothese“. Auch das Fehlen eines adäquaten DYT-TOR1A Tiermodelles hat uns dazu veranlasst, die „2-TrefferHypothese“ zu verifizieren, indem eine unilaterale periphere Quetschläsion des Nervus ischiadicus in einem transgenen, asymptomatischen DYT-TOR1A Rattenmodell (∆ETorA) durchgeführt wurde, welches das humane mutierte TorsinA-Protein überexprimiert. Das Tiermodell wurde phänotypisch und pathophysiologisch auf verschiedenen Analysenebenen charakterisiert.  
∆ETorA Ratten mit Quetschläsion entwickelten Dystonie-ähnliche Bewegungen (DLM) mit teilweise generalisiertem Phänotyp. Erhöhte Theta-Oszillationen im Globus pallidus internus (GPi) sind bezeichnend für die humane Dystonie, welche auch im Nucleus entopeduncularis (EP), dem Äquivalent zum humanen GPi, von ∆ETorA Ratten mit Quetschläsion nachgewiesen wurden. Veränderte oszillatorische Muster wurden auch im primären Motorkortex gefunden. Hochfrequenz-Stimulation (HFS) des EP konnte das klinische Erscheinungsbild verbessern und hatte zudem auch einen modulatorischen Effekt auf die veränderte oszillatorische Aktivität des EP und des primären Motorcortex von ∆ETorA Ratten mit Quetschläsion. Auch das veränderte dopaminerge System erwies sich als ein pathologisches Merkmal in ∆ETorA Ratten. Es fand sich eine erhöhte striatale Ausschüttung von Dopamin und ein erhöhter Dopaminumsatz. In der Transkriptomanalyse kamen die zirkadiane Uhr und der Energiemetabolismus als weitere potentielle Signalwege in der Pathophysiologie der DYT-TOR1A Dystonie zum Vorschein. 
Zusammengefasst konnten DLM in genetisch prädisponierten, asymptomatischen ΔETorA Ratten mittels peripheren Nerventraumas ausgelöst werden, welches zu neurobiologischen Veränderungen in verschiedenen Ebenen des zentralen motorischen Netzwerk führte. Somit konnte die „2-Treffer-Hypothese“ bestätigt werden. Dieses neue symptomatische DYT-TOR1A Rattenmodell, fundiert auf der genetischen Grundlage von DYT-TOR1A, kann sich als wertvolle Möglichkeit für die DYT-TOR1A Dystonie erweisen, um Pathomechanismen genauer zu untersuchen und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.
KW  - Dystonie
KW  - Trauma
KW  - Ratte
KW  - Zentralnervensystem
KW  - DYT-TOR1A
KW  - early-onset isolated dystonia
KW  - gene-environmental interaction
KW  - peripheral nerve trauma
KW  - striatum
KW  - dopamine
KW  - deep brain stimulation
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206096
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Estrada, Veronica
A1  - Krebbers, Julia
A1  - Voss, Christian
A1  - Brazda, Nicole
A1  - Blazyca, Heinrich
A1  - Illgen, Jennifer
A1  - Seide, Klaus
A1  - Jürgens, Christian
A1  - Müller, Jörg
A1  - Martini, Rudolf
A1  - Trieu, Hoc Khiem
A1  - Müller, Hans Werner
T1  - Low-pressure micro-mechanical re-adaptation device sustainably and effectively improves locomotor recovery from complete spinal cord injury
JF  - Communications Biology
N2  - Traumatic spinal cord injuries result in impairment or even complete loss of motor, sensory and autonomic functions. Recovery after complete spinal cord injury is very limited even in animal models receiving elaborate combinatorial treatments. Recently, we described an implantable microsystem (microconnector) for low-pressure re-adaption of severed spinal stumps in rat. Here we investigate the long-term structural and functional outcome following microconnector implantation after complete spinal cord transection. Re-adaptation of spinal stumps supports formation of a tissue bridge, glial and vascular cell invasion, motor axon regeneration and myelination, resulting in partial recovery of motor-evoked potentials and a thus far unmet improvement of locomotor behaviour. The recovery lasts for at least 5 months. Despite a late partial decline, motor recovery remains significantly superior to controls. Our findings demonstrate that microsystem technology can foster long-lasting functional improvement after complete spinal injury, providing a new and effective tool for combinatorial therapies.
KW  - implants
KW  - preclinical research
KW  - spinal cord injury
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-227357
VL  - 1
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Rolfes, Leoni
A1  - Ruck, Tobias
A1  - David, Christina
A1  - Mencl, Stine
A1  - Bock, Stefanie
A1  - Schmidt, Mariella
A1  - Strecker, Jan-Kolja
A1  - Pfeuffer, Steffen
A1  - Mecklenbeck, Andreas-Schulte
A1  - Gross, Catharina
A1  - Gliem, Michael
A1  - Minnerup, Jens
A1  - Schuhmann, Michael K.
A1  - Kleinschnitz, Christoph
A1  - Meuth, Sven G.
T1  - Natural Killer Cells Are Present in Rag1\(^{−/−}\) Mice and Promote Tissue Damage During the Acute Phase of Ischemic Stroke
JF  - Translational Stroke Research
N2  - Rag1\(^{−/−}\) mice, lacking functional B and T cells, have been extensively used as an adoptive transfer model to evaluate neuroinflammation in stroke research. However, it remains unknown whether natural killer (NK) cell development and functions are altered in Rag1\(^{−/−}\) mice as well. This connection has been rarely discussed in previous studies but might have important implications for data interpretation. In contrast, the NOD-Rag1\(^{null}\)IL2rg\(^{null}\) (NRG) mouse model is devoid of NK cells and might therefore eliminate this potential shortcoming. Here, we compare immune-cell frequencies as well as phenotype and effector functions of NK cells in Rag1\(^{−/−}\) and wildtype (WT) mice using flow cytometry and functional in vitro assays. Further, we investigate the effect of Rag1\(^{−/−}\) NK cells in the transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) model using antibody-mediated depletion of NK cells and adoptive transfer to NRG mice in vivo. NK cells in Rag1\(^{−/−}\) were comparable in number and function to those in WT mice. Rag1\(^{−/−}\) mice treated with an anti-NK1.1 antibody developed significantly smaller infarctions and improved behavioral scores. Correspondingly, NRG mice supplemented with NK cells were more susceptible to tMCAO, developing infarctions and neurological deficits similar to Rag1−/− controls. Our results indicate that NK cells from Rag1−/− mice are fully functional and should therefore be considered in the interpretation of immune-cell transfer models in experimental stroke. Fortunately, we identified the NRG mice, as a potentially better-suited transfer model to characterize individual cell subset-mediated neuroinflammation in stroke.
KW  - infarction
KW  - middle cerebral artery occlusion
KW  - animal model
KW  - inflammation
KW  - natural killer cells
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-308924
SN  - 1868-4483
SN  - 1868-601X
VL  - 13
IS  - 1
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wilhelmi, Kai Alexander
T1  - Untersuchung von Veränderungen der myelinisierten Nervenfasern durch Entmarkung in Haut- und Nervenbiopsien von Patienten mit Polyneuropathie
T1  - Examination of changes in myelinated nerve fibers due to demyelination in skin and nerve biopsies of patients with polyneuropathy
N2  - In dieser Arbeit wurde durch das immunhistochemische Anfärben von nodalen (Natriumkanäle, NF), paranodalen (Caspr, NF) und internodalen (MBP) Proteinen der in Fingerhautbiopsien vorhanden Nervenfasern untersucht, ob eine Veränderung der typischen Verteilungsmuster dieser Proteine, eine demyelinisierende Polyneuropathie anzeigen kann. Dazu wurden am Universitätsklinikum Würzburg prospektiv 93 Polyneuropathie-Patienten und 25 Kontrollpersonen rekrutiert. Bei allen Patienten wurden Hautstanzbiospien am Zeigefinger durchgeführt. Bei 35 Patienten mit schweren oder unklaren Verläufen, wurden konsiliarisch Nervus suralis Biopsien durchgeführt. Aus einem Abschnitt von 27 dieser Biopsien, konnten im Rahmen dieser Arbeit Zupfnervenpräparate angefertigt und analog zu den Hautbiopsien ausgewertet werden. Aus der Routinediagnostik der Klinik flossen weiterhin die Ergebnisse der elektrophysiologischen Routinediagnostik und der Histologiebefund der Nervus suralis Biopsien in die Auswertung ein. 
Zusammenfassend kamen veränderte Natriumkanalbanden in Fingerhautbiopsien signifikant häufiger bei Patienten mit elektrophysiologisch als demyelinisierend befundeten Polyneuropathien, als bei Patienten mit elektrophysiologisch als axonal befundeten Polyneuropathien vor. Vielfach fanden sich veränderte Natriumkanalbanden inmitten para- und internodal unauffälliger Schnürringe und umgekehrt. Diese Beobachtung stützt die bereits in Vorarbeiten vorgeschlagene und in der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik für Polyneuropathien aufgegriffene Entität der Paranodopathien (Uncini, Susuki, & Yuki, 2013). Möglich wäre, dass eine veränderte Verteilung der Natriumkanäle die schnelle Leitfähigkeit beeinträchtigen und somit trotz intakter Bemarkung, elektrophysiologisch das Bild einer demyelinisierenden Neuropathie vermittelt. Ein direkter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von doppelten und verlängerten Natriumkanalbanden und einzelnen Messwerten (z.B. Amplituden und Latenzzeiten) fand sich nicht. Auch in den Zupfnervenpräparaten der Nervus suralis Biopsien, konnten o.g. Verteilungsmuster untersucht werden. Deren Vorkommen zeigte sich als unabhängig vom elektrophysiologischen und histologischen Befund, von der Ätiologie der PNP und von den gefundenen Veränderungen in den Hautbiopsien des betreffenden Patienten.
N2  - Myelinated nerve fibers in finger skin biopsies and sural nerve biopsies were examined using immunohistochemical staining to detect changes in the typical distribution patterns of nodal (voltage-gated sodium channels, neurofascin 186), paranodal (Caspr, neurofascin 155), and internodal (myelin basic protein) proteins, aiming to identify indicators for demyelinating polyneuropathies. A total of 93 polyneuropathy patients and 25 control subjects were prospectively recruited from the University Hospital Würzburg. Skin punch biopsies were conducted on all patients and control subjects. Additionally, sural nerve biopsies were performed on a consultative basis for 35 patients. Teased nerve fiber preparations were made from a section of 27 of these biopsies and evaluated similarly to the skin biopsies. In summary, altered sodium channel bands in myelinated nerve fibers from finger skin biopsies were significantly more prevalent in patients electrophysiologically diagnosed with demyelinating polyneuropathies. However, there was no significant difference in the means of individual electrophysiological measurements between patients with and without changes in the immunohistochemical stainings. Each of the investigated changes was significantly more common in the polyneuropathy group than in the control group. Further correlations, particularly in the comparison of results from skin and sural nerve biopsies, were not found
KW  - Polyneuropathie
KW  - Ranvier-Schnürring
KW  - Entmarkung
KW  - Elektrophysiologie
KW  - Caspr
KW  - Neurofascin
KW  - MBP
KW  - spannungsgesteuerter Natriumkanal
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360046
ER  -