TY - THES A1 - Beaucamp, Marcel T1 - Prädiktion des Verschlusses großer intrakranieller Arterien anhand präklinischer Schlaganfallscores T1 - Prediction of large vessel oclusions by using preclinical stroke scores N2 - 2015 konnte in mehreren Studien ESCAPE, EXTENDED IA, MR CLEAN, REVASCAT, SWIFT-PRIME eine signifikante Überlegenheit der mechanischen Thrombektomie verglichen mit der alleinigen i. v. Lysetherapie mit rtPA bezogen auf Revaskularisierung bei Patienten mit einer LVO (large vessel occlusion) nachgewiesen werden. Diese neue Therapiemöglichkeit erforderte eine Aufteilung der Patienten die von einer Thrombektomie profitieren (LVO) und der Patienten, die keiner Thrombektomie zugeführt werden können (nLVO). Die zentrale Fragestellung der Studie ist: Kann ein symptomorientierter Schlaganfallscore die Wahrscheinlichkeit eines großen intrakraniellen Gefäßverschlusses mit hinreichender Präzision vorhersagen und kann auf Basis dieser Vorhersage ein Patient direkt in ein übergeordnetes Schlagfanfallzentrum gebracht werden, obwohl sich dadurch eine Bridging Lysetherapie verzögern würde? Um diesen Fragen auf den Grund zu gehen führten wir eine monozentrische Querschnittstudie durch, in deren Rahmen 215 Patienten rekrutiert wurden. Die Rekrutierung erfolgte mittels eines aus Subitems bereits etablierter Schlafanfallscores (FAST, CPSS, LAPSS, 3ISS, RACE), zusammengesetzten Fragebogens. Die ausgefüllten Fragebögen wurde in Excel digitalisiert und mittels SPSS, Signifikanz und Odds Ratio berechnet. Anschließend wurde aus den signifikanten Subitems mit der höchsten Odds Ratio ein neuer einfach anzuwendender Schlaganfallscore, bestehend aus den präklinisch erhobenen Daten gebildet (Würzburg Score of Large Vessel Occlusions, WOLVE- Score). Weiter wurden Signifikanz, Odds Ratio, Sensitivität und Spezifität des WOLVE-Score mit denen der oben genannten etablieren Scores verglichen. N2 - 2015 several publications ESCAPE, EXTENDED IA, MR CLEAN, REVASCAT, SWIFT-PRIME proofed a significant superiority of the mechanical thrombectomy in Patients suffering from a LVO (large vessel occlusion) concerning revascularization rates compared to i. v. thrombolysis with rtPA, alone. This newly discovered therapy required a new distribution of patients who could profit from a thrombectomy (LVO) and those who would not profit from a thrombectomy (nLVO). The key question is: Can a symptom related stroke score predict the probability of a large vessel occlusion with a sufficient precision and is it possible to admit a patient to a comprehensive stroke center based on this prediction, even though an early bridging thrombolysis is delayed. To answer this question we performed a cross-sectional study in which 215 patients were recruited by using a composite questionnaire consisting of subitems from established stroke scores (FAST, CPSS, LAPSS, 3ISS, RACE). The questionnaire was digitalized in Ecxel. Statistical calculations of the significancy and the odds ratio were conducted in SPSS. The significant subitems with the highest odds ratio were used to construct a new simple stroke score for LVO recognition in the field (Würzburg Score of Large Vessel Occlusions, WOLVE- Score). Eventually the significancy, odds ratio sensitivity and specificity of the WOLVE-Score were calculated and compared to the ones of the established scores. KW - Schlaganfall KW - Gefäßverschluss KW - Score KW - Thrombektomie KW - Revaskularisierung KW - Stroke KW - Score KW - LVO Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-215117 ER - TY - JOUR A1 - Baum, Petra A1 - Toyka, Klaus V. A1 - Blüher, Matthias A1 - Kosacka, Joanna A1 - Nowicki, Marcin T1 - Inflammatory mechanisms in the pathophysiology of diabetic peripheral neuropathy (DN) — new aspects JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - The pathogenesis of diabetic neuropathy is complex, and various pathogenic pathways have been proposed. A better understanding of the pathophysiology is warranted for developing novel therapeutic strategies. Here, we summarize recent evidence from experiments using animal models of type 1 and type 2 diabetes showing that low-grade intraneural inflammation is a facet of diabetic neuropathy. Our experimental data suggest that these mild inflammatory processes are a likely common terminal pathway in diabetic neuropathy associated with the degeneration of intraepidermal nerve fibers. In contrast to earlier reports claiming toxic effects of high-iron content, we found the opposite, i.e., nutritional iron deficiency caused low-grade inflammation and fiber degeneration while in normal or high non-heme iron nutrition no or only extremely mild inflammatory signs were identified in nerve tissue. Obesity and dyslipidemia also appear to trigger mild inflammation of peripheral nerves, associated with neuropathy even in the absence of overt diabetes mellitus. Our finding may be the experimental analog of recent observations identifying systemic proinflammatory activity in human sensorimotor diabetic neuropathy. In a rat model of type 1 diabetes, a mild neuropathy with inflammatory components could be induced by insulin treatment causing an abrupt reduction in HbA1c. This is in line with observations in patients with severe diabetes developing a small fiber neuropathy upon treatment-induced rapid HbA1c reduction. If the inflammatory pathogenesis could be further substantiated by data from human tissues and intervention studies, anti-inflammatory compounds with different modes of action may become candidates for the treatment or prevention of diabetic neuropathy. KW - diabetic neuropathy KW - pathogenesis KW - inflammation KW - iron KW - treatment-induced neuropathy in diabetes (TIND) Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-284556 SN - 1422-0067 VL - 22 IS - 19 ER - TY - JOUR A1 - Baum, Petra A1 - Koj, Severin A1 - Klöting, Nora A1 - Blüher, Matthias A1 - Classen, Joseph A1 - Paeschke, Sabine A1 - Gericke, Martin A1 - Toyka, Klaus V. A1 - Nowicki, Marcin A1 - Kosacka, Joanna T1 - Treatment-induced neuropathy in diabetes (TIND) — Developing a disease model in type 1 diabetic rats JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - Treatment-induced neuropathy in diabetes (TIND) is defined by the occurrence of an acute neuropathy within 8 weeks of an abrupt decrease in glycated hemoglobin-A1c (HbA1c). The underlying pathogenic mechanisms are still incompletely understood with only one mouse model being explored to date. The aim of this study was to further explore the hypothesis that an abrupt insulin-induced fall in HbA1c may be the prime causal factor of developing TIND. BB/OKL (bio breeding/OKL, Ottawa Karlsburg Leipzig) diabetic rats were randomized in three groups, receiving insulin treatment by implanted subcutaneous osmotic insulin pumps for 3 months, as follows: Group one received 2 units per day; group two 1 unit per day: and group three 1 unit per day in the first month, followed by 2 units per day in the last two months. We serially examined blood glucose and HbA1c levels, motor- and sensory/mixed afferent conduction velocities (mNCV and csNCV) and peripheral nerve morphology, including intraepidermal nerve fiber density and numbers of Iba-1 (ionized calcium binding adaptor molecule 1) positive macrophages in the sciatic nerve. Only in BB/OKL rats of group three, with a rapid decrease in HbA1c of more than 2%, did we find a significant decrease in mNCV in sciatic nerves (81% of initial values) after three months of treatment as compared to those group three rats with a less marked decrease in HbA1c <2% (mNCV 106% of initial values, p ≤ 0.01). A similar trend was observed for sensory/mixed afferent nerve conduction velocities: csNCV were reduced in BB/OKL rats with a rapid decrease in HbA1c >2% (csNCV 90% of initial values), compared to those rats with a mild decrease <2% (csNCV 112% of initial values, p ≤ 0.01). Moreover, BB/OKL rats of group three with a decrease in HbA1c >2% showed significantly greater infiltration of macrophages by about 50% (p ≤ 0.01) and a decreased amount of calcitonin gene related peptide (CGRP) positive nerve fibers as compared to the animals with a milder decrease in HbA1c. We conclude that a mild acute neuropathy with inflammatory components was induced in BB/OKL rats as a consequence of an abrupt decrease in HbA1c caused by high-dose insulin treatment. This experimentally induced neuropathy shares some features with TIND in humans and may be further explored in studies into the pathogenesis and treatment of TIND. KW - BB/OKL rats KW - peripheral neuropathy KW - sciatic nerve KW - TIND KW - Type 1 diabetes Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-285793 SN - 1422-0067 VL - 22 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Barlinn, J. A1 - Winzer, S. A1 - Worthmann, H. A1 - Urbanek, C. A1 - Häusler, K. G. A1 - Günther, A. A1 - Erdur, H. A1 - Görtler, M. A1 - Busetto, L. A1 - Wojciechowski, C. A1 - Schmitt, J. A1 - Shah, Y. A1 - Büchele, B. A1 - Sokolowski, P. A1 - Kraya, T. A1 - Merkelbach, S. A1 - Rosengarten, B. A1 - Stangenberg-Gliss, K. A1 - Weber, J. A1 - Schlachetzki, F. A1 - Abu-Mugheisib, M. A1 - Petersen, M. A1 - Schwartz, A. A1 - Palm, F. A1 - Jowaed, A. A1 - Volbers, B. A1 - Zickler, P. A1 - Remi, J. A1 - Bardutzky, J. A1 - Bösel, J. A1 - Audebert, H. J. A1 - Hubert, G. J. A1 - Gumbinger, C. T1 - Telemedizin in der Schlaganfallversorgung – versorgungsrelevant für Deutschland T1 - Telemedicine in stroke—pertinent to stroke care in Germany JF - Der Nervenarzt N2 - Hintergrund und Ziel Telemedizinische Schlaganfall-Netzwerke tragen dazu bei, die Schlaganfallversorgung und insbesondere den Zugang zu zeitkritischen Schlaganfalltherapien in vorrangig strukturschwachen, ländlichen Regionen zu gewährleisten. Ziel ist eine Darstellung der Nutzungsfrequenz und regionalen Verteilung dieser Versorgungsstruktur. Methoden Die Kommission „Telemedizinische Schlaganfallversorgung“ der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft führte eine Umfragestudie in allen Schlaganfall-Netzwerken durch. Ergebnisse In Deutschland sind 22 telemedizinische Schlaganfall-Netzwerke aktiv, welche insgesamt 43 Zentren (pro Netzwerk: Median 1,5, Interquartilsabstand [IQA] 1–3) sowie 225 Kooperationskliniken (pro Netzwerk: Median 9, IQA 4–17) umfassen und an einem unmittelbaren Zugang zur Schlaganfallversorgung für 48 Mio. Menschen teilhaben. Im Jahr 2018 wurden 38.211 Telekonsile (pro Netzwerk: Median 1340, IQA 319–2758) durchgeführt. Die Thrombolyserate betrug 14,1 % (95 %-Konfidenzintervall 13,6–14,7 %), eine Verlegung zur Thrombektomie wurde bei 7,9 % (95 %-Konfidenzintervall 7,5–8,4 %) der ischämischen Schlaganfallpatienten initiiert. Das Finanzierungssystem ist uneinheitlich mit einem Vergütungssystem für die Zentrumsleistungen in nur drei Bundesländern. Diskussion Etwa jeder 10. Schlaganfallpatient wird telemedizinisch behandelt. Die telemedizinischen Schlaganfall-Netzwerke erreichen vergleichbar hohe Lyseraten und Verlegungen zur Thrombektomie wie neurologische Stroke-Units und tragen zur Sicherstellung einer flächendeckenden Schlaganfallversorgung bei. Eine netzwerkübergreifende Sicherstellung der Finanzierung und einheitliche Erhebung von Qualitätssicherungsdaten haben das Potenzial diese Versorgungsstruktur zukünftig weiter zu stärken. N2 - Background and objective Telemedical stroke networks improve stroke care and provide access to time-dependent acute stroke treatment in predominantly rural regions. The aim is a presentation of data on its utility and regional distribution. Methods The working group on telemedical stroke care of the German Stroke Society performed a survey study among all telestroke networks. Results Currently, 22 telemedical stroke networks including 43 centers (per network: median 1.5, interquartile range, IQR, 1–3) as well as 225 cooperating hospitals (per network: median 9, IQR 4–17) operate in Germany and contribute to acute stroke care delivery to 48 million people. In 2018, 38,211 teleconsultations (per network: median 1340, IQR 319–2758) were performed. The thrombolysis rate was 14.1% (95% confidence interval 13.6–14.7%) and transfer for thrombectomy was initiated in 7.9% (95% confidence interval 7.5–8.4%) of ischemic stroke patients. Financial reimbursement differs regionally with compensation for telemedical stroke care in only three federal states. Conclusion Telemedical stroke care is utilized in about 1 out of 10 stroke patients in Germany. Telemedical stroke networks achieve similar rates of thrombolysis and transfer for thrombectomy compared with neurological stroke units and contribute to stroke care in rural regions. Standardization of network structures, financial assurance and uniform quality measurements may further strengthen the importance of telestroke networks in the future. KW - Schlaganfall KW - Stroke-Unit KW - Telemedizin KW - Schlaganfall-Netzwerk KW - Umfragestudie KW - stroke KW - stroke unit KW - telemedicine KW - stroke networks KW - survey Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-307752 SN - 0028-2804 SN - 1433-0407 VL - 92 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Bail, Kathrin A1 - Notz, Quirin A1 - Rovituso, Damiano M. A1 - Schampel, Andrea A1 - Wunsch, Marie A1 - Koeniger, Tobias A1 - Schropp, Verena A1 - Bharti, Richa A1 - Scholz, Claus-Juergen A1 - Foerstner, Konrad U. A1 - Kleinschnitz, Christoph A1 - Kuerten, Stefanie T1 - Differential effects of FTY720 on the B cell compartment in a mouse model of multiple sclerosis. JF - Journal of Neuroinflammation N2 - Background: MP4-induced experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is a mouse model of multiple sclerosis (MS), which enables targeted research on B cells, currently much discussed protagonists in MS pathogenesis. Here, we used this model to study the impact of the S1P1 receptor modulator FTY720 (fingolimod) on the autoreactive B cell and antibody response both in the periphery and the central nervous system (CNS). Methods: MP4-immunized mice were treated orally with FTY720 for 30 days at the peak of disease or 50 days after EAE onset. The subsequent disease course was monitored and the MP4-specific B cell/antibody response was measured by ELISPOT and ELISA. RNA sequencing was performed to determine any effects on B cell-relevant gene expression. S1P\(_{1}\) receptor expression by peripheral T and B cells, B cell subset distribution in the spleen and B cell infiltration into the CNS were studied by flow cytometry. The formation of B cell aggregates and of tertiary lymphoid organs (TLOs) was evaluated by histology and immunohistochemistry. Potential direct effects of FTY720 on B cell aggregation were studied in vitro. Results: FTY720 significantly attenuated clinical EAE when treatment was initiated at the peak of EAE. While there was a significant reduction in the number of T cells in the blood after FTY720 treatment, B cells were only slightly diminished. Yet, there was evidence for the modulation of B cell receptor-mediated signaling upon FTY720 treatment. In addition, we detected a significant increase in the percentage of B220\(^{+}\) B cells in the spleen both in acute and chronic EAE. Whereas acute treatment completely abrogated B cell aggregate formation in the CNS, the numbers of infiltrating B cells and plasma cells were comparable between vehicle- and FTY720-treated mice. In addition, there was no effect on already developed aggregates in chronic EAE. In vitro B cell aggregation assays suggested the absence of a direct effect of FTY720 on B cell aggregation. However, FTY720 impacted the evolution of B cell aggregates into TLOs. Conclusions: The data suggest differential effects of FTY720 on the B cell compartment in MP4-induced EAE. KW - B cells KW - EAE KW - FTY720 KW - fingolimod KW - multiple sclerosis KW - TLO Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157869 VL - 14 IS - 148 ER - TY - JOUR A1 - Badr, Mohammad A1 - McFleder, Rhonda L. A1 - Wu, Jingjing A1 - Knorr, Susanne A1 - Koprich, James B. A1 - Hünig, Thomas A1 - Brotchie, Jonathan M. A1 - Volkmann, Jens A1 - Lutz, Manfred B. A1 - Ip, Chi Wang T1 - Expansion of regulatory T cells by CD28 superagonistic antibodies attenuates neurodegeneration in A53T-α-synuclein Parkinson’s disease mice JF - Journal of Neuroinflammation N2 - Background Regulatory CD4\(^+\)CD25\(^+\)FoxP3\(^+\) T cells (Treg) are a subgroup of T lymphocytes involved in maintaining immune balance. Disturbance of Treg number and impaired suppressive function of Treg correlate with Parkinson’s disease severity. Superagonistic anti-CD28 monoclonal antibodies (CD28SA) activate Treg and cause their expansion to create an anti-inflammatory environment. Methods Using the AAV1/2-A53T-α-synuclein Parkinson’s disease mouse model that overexpresses the pathogenic human A53T-α-synuclein (hαSyn) variant in dopaminergic neurons of the substantia nigra, we assessed the neuroprotective and disease-modifying efficacy of a single intraperitoneal dose of CD28SA given at an early disease stage. Results CD28SA led to Treg expansion 3 days after delivery in hαSyn Parkinson’s disease mice. At this timepoint, an early pro-inflammation was observed in vehicle-treated hαSyn Parkinson’s disease mice with elevated percentages of CD8\(^+\)CD69\(^+\) T cells in brain and increased levels of interleukin-2 (IL-2) in the cervical lymph nodes and spleen. These immune responses were suppressed in CD28SA-treated hαSyn Parkinson’s disease mice. Early treatment with CD28SA attenuated dopaminergic neurodegeneration in the SN of hαSyn Parkinson’s disease mice accompanied with reduced brain numbers of activated CD4\(^+\), CD8\(^+\) T cells and CD11b\(^+\) microglia observed at the late disease-stage 10 weeks after AAV injection. In contrast, a later treatment 4 weeks after AAV delivery failed to reduce dopaminergic neurodegeneration. Conclusions Our data indicate that immune modulation by Treg expansion at a timepoint of overt inflammation is effective for treatment of hαSyn Parkinson’s disease mice and suggest that the concept of early immune therapy could pose a disease-modifying option for Parkinson’s disease patients. KW - Parkinson’s disease KW - neuroinflammation KW - T cells KW - regulatory T cells KW - neuroprotection Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300580 VL - 19 ER - TY - THES A1 - Auchter, Antonia T1 - Schlafassoziierte Veränderung der lokalen Feldpotential Aktivität im Nucleus subthalamicus bei Patienten mit Morbus Parkinson T1 - Sleep-associated changes in local field potential activity in the nucleus subthalamicus in patients with Parkinson's disease N2 - Die tiefe Hirnstimulation ist eine etablierte und hocheffiziente operative Behandlungsmethode für Patienten mit idiopathischem Parkinson- Syndrom (IPS). Als Zielgebiet dient in den meisten Fällen der Nucleus subthalamicus. Die Indikationen zur Implantation einer tiefen Hirnstimulation (THS) sind medikamentös nicht behandelbare motorische Fluktuationen und Dyskinesien oder ein medikamentös nicht kontrollierbarer Tremor. Bislang erfolgt eine kontinuierliche Stimulation. Little et al. konnten jedoch bereits in ihrer 2013 veröffentlichen Studie zeigen, dass eine adaptive Stimulation, gemessen am UPDRS, um 27 % effektiver war und entsprechend die Stimulationszeit um 56 % gesenkt werden konnte. Voraussetzung für die Anwendbarkeit einer adaptiven Stimulation im klinischen Alltag ist der Nachweis eines oder mehrerer Physiomarker, welche als Rückkopplungssignal für den Stimulationsbeginn dienen. Diese Marker müssen verlässlich mit dem Auftreten und der Ausprägung der Bewegungsstörungen korrelieren. Die Systeme müssen die Signale auslesen und entsprechend darauf reagieren können, damit ein sogenanntes Closed- loop- Verfahren entstehen kann. Bei diesen Markern handelt es sich um sogenannte lokale Feldpotenzialaktivitäten, das heißt niederfrequente Potentialänderungen von Zellen in subkortikalen Arealen des Gehirns, welche über Elektroden der THS abgeleitet werden können. Der Stimulator Activa PC+S (Medtronic) ermöglicht es erstmalig Aufzeichnungen von LFP- Daten, außerhalb eines experimentellen Laboraufbaus, mittels dauerhaft implantiertem Gerät vorzunehmen und damit auch Langzeitanalysen durchzuführen. Erkenntnisse vergangener Studien ergaben, dass die synchronisierte, pathologisch gesteigerte oszillatorische Aktivität im Beta-Frequenzband (13- 35 Hz) eine bedeutende Rolle im Bezug auf die Pathophysiologie des IPS spielt und als krankheitsspezifische Aktivität gilt. Es konnte bereits belegt werden, dass die Verbesserung der motorischen Symptome (Bradykinese und Rigor) mit dem Ausmaß der Suppression der Betaband- Aktivität korreliert. Die Betabandaktivität als lokale Feldpotentialaktivität kann als Physiomarker einer adaptiven Stimulation dienen. Unser Hauptaugenmerk galt daher der Analyse der Betabandaktivität oder anderer Frequenzbereiche während des Schlafes um hier die THS bedarfsgerecht einzusetzen. Hierfür wurden nächtliche subkortikale LFP- Aufzeichnungen parallel zur Schlaf- Polysomnographie durchgeführt. Zudem erfolgte in der vorliegenden Arbeit sowohl in unserem Vorversuch als auch in unserem Hauptversuch die Anwendung des UPDRS Teil III zur Erfassung der motorischen Symptome, sowie die Durchführung von Fragebögen zur Erfassung der nicht- motorischen Symptome, insbesondere des Schlafes vor und nach Implantation der tiefen Hirnstimulation. Wir konnten belegen, dass es nach Implantation der THS zu einer Erhöhung der Schlafeffizienz und zu einer Erhöhung des Anteils der Schlafstadien II und III und damit einhergehend zu einer Steigerung der Schlafqualität kommt. Übereinstimmend mit anderen Studien konnten wir zeigen, dass sich die Motorik unter Stimulation deutlich verbessert. Im Vorversuch reduzierte sich der mittlere präoperative MDS- UPDRS III im MedsOFF verglichen mit dem mittleren postoperativ MDS- UPDRS III im MedsOFF/StimON um 37 %. In der PC+S- Studie imponierte eine Reduktion um 67%. Zudem zeigte sich eine Reduktion der nicht- motorischen Symptome durch die THS, insbesondere in der Kategorie Schlaf. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit ergaben außerdem, dass die Betabandaktivität im Schlafstadium II und vor allem im Schlafstadium III am geringsten ist. Im Schlafstadium I und REM ist die Betabandaktivität höher als im Schlafstadium II und III. Hierbei war entscheidend, dass die Patienten eine klar abgrenzbare Betabandaktivität im Wachstadium aufwiesen und die Elektrodenkontakte im dorsolateralen Kerngebiet des STN lokalisiert waren. Gegenläufig dazu verhält sich die Deltaaktivität. Sie ist im Schlafstadium II und besonders im Stadium III am höchsten. Stadium I ist mit durchschnittlich um 7,3 % niedriger als im Wachstadium. Am geringsten ist sie jedoch im REM-Schlafstadium. Indem wir mit der Betabandaktivität und Deltaaktivität in den einzelnen Schlafstadien einen stabilen und reproduzierbaren Physiomarker finden konnten, sind wir unserem Ziel der adaptiven THS ein Stück näher gekommen. N2 - Deep brain stimulation is an established and highly efficient surgical treatment modality for patients with idiopathic Parkinson's syndrome (IPS). The target area in most cases is the subthalamic nucleus. The indications for implantation of deep brain stimulation (THS) are motor fluctuations and dyskinesias that cannot be treated with medication or tremor that cannot be controlled with medication. To date, continuous stimulation has been used. However, Little et al. were already able to show in their study published in 2013 that adaptive stimulation was 27% more effective, as measured by UPDRS, and that the stimulation time could be reduced by 56% accordingly. A prerequisite for the applicability of adaptive stimulation in clinical practice is the detection of one or more physiomarkers that serve as feedback signals for the onset of stimulation. These markers must correlate reliably with the occurrence and severity of movement disorders. The systems must be able to read out the signals and react to them accordingly, so that a so-called closed-loop procedure can be created. These markers are so-called local field potential activities, i.e. low-frequency potential changes of cells in subcortical areas of the brain, which can be derived via electrodes of the THS. The Activa PC+S stimulator (Medtronic) makes it possible for the first time to record LFP data outside of an experimental laboratory setup using a permanently implanted device and thus also to perform long-term analyses. Findings of past studies revealed that synchronized, pathologically enhanced oscillatory activity in the beta frequency band (13- 35 Hz) plays a significant role in relation to the pathophysiology of IPS and is considered disease-specific activity. It has already been demonstrated that the improvement of motor symptoms (bradykinesia and rigor) correlates with the extent of suppression of beta-band activity. Beta-band activity as local field potential activity may serve as a physiomarker of adaptive stimulation. Therefore, our main focus was on the analysis of beta-band activity or other frequency ranges during sleep in order to apply THS as needed. For this purpose, nocturnal subcortical LFP recordings were performed in parallel to sleep polysomnography. In addition, the UPDRS Part III was used to record motor symptoms in our preliminary trial as well as in our main trial, and questionnaires were administered to record nonmotor symptoms, especially sleep before and after implantation of deep brain stimulation. We were able to prove that after implantation of THS there is an increase in sleep efficiency and an increase in the proportion of sleep stages II and III and thus an associated increase in sleep quality. Consistent with other studies, we demonstrated that motor function improves significantly under stimulation. In the preliminary trial, the mean preoperative MDS- UPDRS III in MedsOFF was reduced by 37% compared with the mean postoperative MDS- UPDRS III in MedsOFF/StimON. In the PC+S- study, a reduction of 67% was impressive. In addition, THS showed a reduction in non-motor symptoms, especially in the sleep category. The results of the present work also revealed that beta-band activity is lowest in sleep stage II and especially in sleep stage III. In sleep stage I and REM, beta-band activity is higher than in sleep stage II and III. Here, it was crucial that the patients showed a clearly delineable beta-band activity in the waking stage and that the electrode contacts were localized in the dorsolateral nucleus area of the STN. Opposite to this is the delta activity. It is highest in sleep stage II and especially in stage III. Stage I is lower than in the waking stage, with an average of 7.3%. However, it is lowest in the REM sleep stage. By finding a stable and reproducible physiomarker with beta band activity and delta activity in the individual sleep stages, we have come a step closer to our goal of adaptive THS. KW - Parkinson KW - Lokale Feldpotentialaktivität KW - Nucleus subthalamicus Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237822 ER - TY - JOUR A1 - Aster, Hans-Christoph A1 - Romanos, Marcel A1 - Walitza, Susanne A1 - Gerlach, Manfred A1 - Mühlberger, Andreas A1 - Rizzo, Albert A1 - Andreatta, Marta A1 - Hasenauer, Natalie A1 - Hartrampf, Philipp E. A1 - Nerlich, Kai A1 - Reiners, Christoph A1 - Lorenz, Reinhard A1 - Buck, Andreas K. A1 - Deserno, Lorenz T1 - Responsivity of the striatal dopamine system to methylphenidate — A within-subject I-123-β-CIT-SPECT study in male children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder JF - Frontiers in Psychiatry N2 - Background: Methylphenidate (MPH) is the first-line pharmacological treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). MPH binds to the dopamine (DA) transporter (DAT), which has high density in the striatum. Assessments of the striatal dopamine transporter by single positron emission computed tomography (SPECT) in childhood and adolescent patients are rare but can provide insight on how the effects of MPH affect DAT availability. The aim of our within-subject study was to investigate the effect of MPH on DAT availability and how responsivity to MPH in DAT availability is linked to clinical symptoms and cognitive functioning. Methods Thirteen adolescent male patients (9–16 years) with a diagnosis of ADHD according to the DSM-IV and long-term stimulant medication (for at least 6 months) with MPH were assessed twice within 7 days using SPECT after application of I-123-β-CIT to examine DAT binding potential (DAT BP). SPECT measures took place in an on- and off-MPH status balanced for order across participants. A virtual reality continuous performance test was performed at each time point. Further clinical symptoms were assessed for baseline off-MPH. Results On-MPH status was associated with a highly significant change (−29.9%) of striatal DAT BP as compared to off-MPH (t = −4.12, p = 0.002). A more pronounced change in striatal DAT BP was associated with higher off-MPH attentional and externalizing symptom ratings (Pearson r = 0.68, p = 0.01). Striatal DAT BP off-MPH, but not on-MPH, was associated with higher symptom ratings (Pearson r = 0.56, p = 0.04). Conclusion Our findings corroborate previous reports from mainly adult samples that MPH changes striatal DAT BP availability and suggest higher off-MPH DAT BP, likely reflecting low baseline DA levels, as a marker of symptom severity. KW - methylphenidate KW - attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) KW - striatum KW - single photon emission computed tomography (SPECT) KW - responsivity KW - caudate nucleus KW - dopamine transporter (DAT) Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-270862 SN - 1664-0640 VL - 13 ER - TY - JOUR A1 - Aster, Hans-Christoph A1 - Evdokimov, Dimitar A1 - Braun, Alexandra A1 - Üçeyler, Nurcan A1 - Kampf, Thomas A1 - Pham, Mirko A1 - Homola, György A. A1 - Sommer, Claudia T1 - CNS imaging characteristics in fibromyalgia patients with and without peripheral nerve involvement JF - Scientific Reports N2 - We tested the hypothesis that reduced skin innervation in fibromyalgia syndrome is associated with specific CNS changes. This prospective case–control study included 43 women diagnosed with fibromyalgia syndrome and 40 healthy controls. We further compared the fibromyalgia subgroups with reduced (n = 21) and normal (n = 22) skin innervation. Brains were analysed for cortical volume, for white matter integrity, and for functional connectivity. Compared to controls, cortical thickness was decreased in regions of the frontal, temporal and parietal cortex in the fibromyalgia group as a whole, and decreased in the bilateral pericalcarine cortices in the fibromyalgia subgroup with reduced skin innervation. Diffusion tensor imaging revealed a significant increase in fractional anisotropy in the corona radiata, the corpus callosum, cingulum and fornix in patients with fibromyalgia compared to healthy controls and decreased FA in parts of the internal capsule and thalamic radiation in the subgroup with reduced skin innervation. Using resting-state fMRI, the fibromyalgia group as a whole showed functional hypoconnectivity between the right midfrontal gyrus and the posterior cerebellum and the right crus cerebellum, respectively. The subgroup with reduced skin innervation showed hyperconnectivity between the inferior frontal gyrus, the angular gyrus and the posterior parietal gyrus. Our results suggest that the subgroup of fibromyalgia patients with pronounced pathology in the peripheral nervous system shows alterations in morphology, structural and functional connectivity also at the level of the encephalon. We propose considering these subgroups when conducting clinical trials. KW - fibromyalgia syndrome KW - CNS imaging KW - peripheral nerve involvement Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300562 VL - 12 IS - 1 ER - TY - THES A1 - Aster, Hans-Christoph T1 - Characterization of subgroups in fibromyalgia syndrome T1 - Charakterisierung von Subgruppen des Fibromyalgie-Syndroms N2 - The present cumulative dissertation summarizes three clinical studies, which examine subgroups of patients within the fibromyalgia syndrome (FMS). FMS entails chronic pain and associated symptoms, and its pathophysiology is incompletely understood (1). Previous studies show that there is a subgroup of patients with FMS with objective histological pathology of the small nerve fibers of the peripheral nervous system (PNS). Another subgroup of FMS patients does not show any signs of pathological changes of the small nerve fibers. The aim of this dissertation was to compare FMS patients with healthy controls, and these two FMS subgroups for differences in the central nervous system (CNS) in order to explore possible interactions between PNS and the CNS. Regarding the CNS, differences of FMS patients with healthy controls have already been found in studies with small sample sizes, but no subgroups have yet been identified. Another aim of this thesis was to test whether the subgroups show a different response to different classes of pain medication. The methods used in this thesis are structural and functional magnetic resonance imaging (MRI), magnetic resonance diffusion imaging and magnetic resonance spectroscopy. For the evaluation of clinical symptoms, we used standardized questionnaires. The subgroups with and without pathologies of the PNS were determined by skin biopsies of the right thigh and lower leg based on the intraepidermal nerve fiber density (IENFD) of the small nerve fibers. 1) In the first MRI study, 43 female patients with the diagnosis of FMS and 40 healthy control subjects, matched in age and body mass index, were examined with different MRI sequences. Cortical thickness was investigated by structural T1 imaging, white matter integrity by diffusion tensor imaging and functional connectivity within neuronal networks by functional resting state MRI. Compared to the controls, FMS patients had a lower cortical volume in bilateral frontotemporoparietal regions and the left insula, but a higher cortical volume in the left pericalcarine cortex. Compared to the subgroup without PNS pathology, the subgroup with PNS pathology had lower cortical volume in both pericalcarine cortices. Diffusion tensor imaging revealed an increased fractional anisotropy (FA) of FMS patients in corticospinal pathways such as the corona radiata, but also in regions of the limbic systems such as the fornix and cingulum. Subgroup comparison again revealed lower mean FA values of the posterior thalamic radiation and the posterior limb of the left internal capsule in the subgroup with PNS pathology. In the functional connectivity analysis FMS patients, compared to controls, showed a hypoconnectivity between the right median frontal gyrus and the posterior cerebellum and the right crus cerebellum, respectively. In the subgroup comparisons, the subgroup with PNS pathology showed a hyperconnectivity between both inferior frontal gyri, the right posterior parietal cortex and the right angular gyrus. In summary, these results show that differences in brain morphology and functional connectivity exist between FMS patients with and without PNS pathology. These differences were not associated with symptom duration or severity and, in some cases, have not yet been described in the context of FMS. The differences in brain morphology and connectivity between subgroups could also lead to a differential response to treatment with centrally acting drugs. Further imaging studies with FMS patients should take into account this heterogeneity of FMS patient cohorts. 2) Following the results from the first MRI study, drug therapies of FMS patients and their treatment response were compared between PNS subgroups. As there is no licensed drug for FMS in Europe, the German S3 guideline recommends amitriptyline, duloxetine and pregabalin for temporary use. In order to examine the current drug use in FMS patients in Germany on a cross-sectional basis, 156 patients with FMS were systematically interviewed. The drugs most frequently used to treat pain in FMS were non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (28.9%), metamizole (15.4%) and amitriptyline (8.8%). Pain relief assessed by patients on a numerical rating scale from 0-10 averaged 2.2 points for NSAIDs, 2.0 for metamizole and 1.5 for amitriptyline. Drugs that were discontinued for lack of efficacy and not for side effects were acetaminophen (100%), flupirtine (91.7%), selective serotonin reuptake inhibitors (81.8%), NSAIDs (83.7%) and weak opioids (74.1%). Patients were divided into subgroups with and without PNS pathology as determined by skin biopsies. We found no differences in drug use and effect between the subgroups. Taken together, these results show that many FMS patients take medication that is not in accordance with the guidelines. The reduction of symptoms was best achieved with metamizole and NSAIDs. Further longitudinal studies on medication in FMS are necessary to obtain clearer treatment recommendations. 3) Derived from previous pharmacological and imaging studies (with smaller case numbers), there is a hypothesis in the FMS literature that hyperreactivity of the insular cortex may have an impact on FMS. The hyperreactivity seems to be due to an increased concentration of the excitatory neurotransmitter glutamate in the insular cortex of FMS patients. The hypothesis is supported by magnetic resonance spectroscopy studies with small number of cases, as well as results from pharmacological studies with glutamate-inhibiting medication. Studies from animal models have also shown that an artificially induced increase in glutamate in the insular cortex can lead to reduced skin innervation. Therefore, the aim of this study was to compare glutamate and GABA concentrations in the insular cortex of FMS patients with those of healthy controls using magnetic resonance imaging. There was no significant difference of both neurotransmitters between the groups. In addition, there was no correlation between the neurotransmitter concentrations and the severity of clinical symptoms. There were also no differences in neurotransmitter concentrations between the subgroups with and without PNS pathology. In conclusion, our study could not show any evidence of a correlation of glutamate and GABA concentrations with the symptoms of FMS or the pathogenesis of subgroups with PNS pathologies. N2 - Die vorliegende kumulative Dissertation fasst drei klinische Studien zusammen, welche Unterschiede zwischen Patientinnen mit Fibromyalgiesyndrom (FMS) und gesunden Kontrollen, sowie Subgruppen des FMS untersuchen. Das FMS wird als chronisches Schmerzsyndrom mit Begleitsymptomen wie Depressionen, gastrointestinalen Symptomen oder Erschöpfung definiert. Die Pathophysiologie ist noch nicht vollständig geklärt (1). Frühere Studien zeigen, dass es eine Subgruppe von PatientInnen mit FMS gibt, welche objektive, histologische Pathologien der kleinen Nervenfasern des peripheren Nervensystems (PNS) aufweisen. Eine andere Subgruppe von FMS-Patienten zeigt keinerlei Anzeichen für pathologische Veränderungen dieser kleinen Nervenfasern. Ziel dieser Dissertation ist es, diese beiden Subgruppen auf Unterschiede im zentralen Nervensystem (ZNS) hin zu vergleichen, um mögliche Wechselwirkungen zwischen dem PNS und ZNS zu untersuchen. Hinsichtlich des ZNS wurden bereits Unterschiede zwischen FMS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen in Studien mit kleineren Fallzahlen festgestellt, jedoch wurden noch keine Subgruppen identifiziert. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es, zu prüfen, ob die Subgruppen von FMS PatientInnen unterschiedlich auf verschiedene Arten von Schmerzmedikamenten ansprechen. Die in dieser Arbeit verwendeten Methoden sind die strukturelle und funktionelle Magnetresonanztomographie (MRT), die Magnetresonanz-Diffusionsbildgebung und die Magnetresonanzspektroskopie. Für die Bewertung der klinischen Symptome wurden standardisierte Fragebögen verwendet. Die Subgruppen mit und ohne Pathologien des peripheren Nervensystems (PNS) wurden durch Hautbiopsien des rechten Ober- und Unterschenkels anhand der intraepidermalen Nervenfaserdichte der kleinen Nervenfasern bestimmt. 1) In der ersten MRT-Studie wurden 43 Patientinnen mit der Diagnose eines FMS und 40 gesunde Kontrollpersonen, die hinsichtlich Alter und Body-Mass-Index gematcht waren, mit verschiedenen Sequenzen der Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht. Das Volumen des Kortex wurde mittels struktureller T1-Bildgebung, die Integrität der weißen Substanz mittels Diffusionstensor-Bildgebung und die funktionelle Konnektivität innerhalb neuronaler Netzwerke mittels einer funktionellen Ruhezustands-MRT untersucht. Im Vergleich zu den Kontrollpersonen hatten FMS-Patientinnen ein geringeres Kortexvolumen der bilateralen frontotemporoparietalen Regionen und der linken Inselrinde, aber ein höheres Kortexvolumen im linken pericalcarinen Kortex. Im Vergleich zu der Untergruppe ohne PNS-Pathologien wies die Untergruppe mit PNS-Pathologien ein geringeres Kortexvolumen in beiden pericalcarinen Kortizes auf. Die Diffusions-Tensor-Bildgebung zeigte eine erhöhte fraktionelle Anisotropie (FA) der FMS PatientInnen in kortikospinalen Bahnen wie der Corona radiata, aber auch in Regionen des limbischen Systems wie dem Fornix und dem Cingulum. Ein Subgruppenvergleich ergab wiederum niedrigere mittlere FA-Werte in der Subgruppe mit PNS-Pathologien bezüglich der hinteren Thalamusausstrahlung und des hinteren Schenkels der linken Capsula interna. In der Analyse der funktionellen Konnektivität zeigten FMS-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen eine Hypokonnektivität zwischen dem rechten medianen frontalen Gyrus und dem hinteren Kleinhirn bzw. dem rechten Kleinhirn. In den Subgruppenvergleichen zeigte die Subgruppe mit PNS-Pathologien eine Hyperkonnektivität zwischen beiden inferioren frontalen Gyri, dem rechten posterioren parietalen Kortex und dem rechten Gyrus angularis. Zusammengefasst zeigen diese Ergebnisse, dass zwischen FMS Patienten mit und ohne PNS-Pathologie Unterschiede in der Hirnmorphologie und funktionellen Konnektivität bestehen. Diese Unterschiede waren nicht mit der Dauer oder Ausprägung der Symptome assoziiert und sind teilweise noch nicht im Zusammenhang mit dem FMS beschrieben worden. Die Unterschiede in der Hirnmorphologie und Konnektivität zwischen den Subgruppen könnte auch zu einem unterschiedlichen Ansprechen auf die Behandlung mit zentral wirksamen Medikamenten führen. Weitere bildgebende Studien mit FMS-PatientInnen sollten diese Heterogenität von FMS-Patientenkohorten berücksichtigen. 2) Den Ergebnissen der ersten MRT-Studie folgend wurden die medikamentösen Therapien von FMS-PatientInnen und ihr Ansprechen auf die Behandlung zwischen den PNS-Subgruppen verglichen. Da es in Europa kein zugelassenes Medikament für das FMS gibt, empfiehlt die deutsche S3-Leitlinie Amitriptylin, Duloxetin und Pregabalin zur vorübergehenden Anwendung. Um den aktuellen Medikamenteneinsatz bei FMS-Patienten in Deutschland im Querschnitt zu untersuchen, wurden 156 PatientInnen mit FMS systematisch befragt. Die am häufigsten verwendeten Medikamente zur Schmerzbehandlung bei FMS waren nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDs) (28,9 %), Metamizol (15,4 %) und Amitriptylin (8,8 %). Die von den Patienten auf einer numerischen Bewertungsskala von 0-10 bewertete Schmerzlinderung betrug im Durchschnitt 2,2 Punkte für NSAIDs, 2,0 für Metamizol und 1,5 für Amitriptylin. Medikamente, die wegen mangelnder Wirksamkeit und nicht wegen Nebenwirkungen abgesetzt wurden, waren Paracetamol (100 %), Flupirtin (91,7 %), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (81,8 %), NSAIDs (83,7 %) und schwache Opioide (74,1 %). Die Patienten wurden in Subgruppen mit und ohne PNS-Pathologien eingeteilt, welche, wie schon beschrieben, anhand von Hautbiopsien bestimmt wurden. Wir fanden keine Unterschiede zwischen den Subgruppen in Bezug auf die Medikamenteneinnahme und deren Wirkung. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass viele FMS-PatientInnen Medikamente einnehmen, die nicht mit den Leitlinien übereinstimmen. Die Reduzierung der Symptome wurde am besten mit Metamizol und NSAIDs erreicht. Weitere Längsschnittstudien zur Medikation bei FMS wären hilfreich, um breitere Behandlungsempfehlungen zu erhalten. 3) Abgeleitet aus den bisherigen pharmakologischen und bildgebenden Studien (mit kleineren Fallzahlen) besteht in der FMS Literatur die Hypothese, dass eine Hypersensitivität der Inselrinde einen Einfluss auf die FMS-Symptomatik haben könnte. Diese Hypersensitivität könnte durch eine erhöhte Konzentration des erregenden Neurotransmitters Glutamat in der Inselrinde von FMS Patienten bedingt sein. Diese Hypothese wird durch Magnetresonanzspektroskopie-Studien mit kleinen Fallzahlen, sowie Ergebnissen aus pharmakologischen Studien mit Glutamat-hemmender Medikation gestützt. Studien aus dem Tiermodell konnten außerdem zeigen, dass ein künstlich herbeigeführter Anstieg von Glutamat in der Inselrinde zu einer Reduktion der kleinen Nervenfasern im PNS führen kann. Ziel dieser Studie war es deshalb, mittels Magnetresonanztomographie die Glutamat- und GABA Konzentrationen der Inselrinde von FMS Patienten mit denen von gesunden Kontrollen zu vergleichen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied beider Neurotransmitter zwischen den Gruppen. Es konnte ebenfalls kein Zusammenhang zwischen den Konzentrationen und der Ausprägung der klinischen Symptomatik bewiesen werden. Auch zwischen den Subgruppen mit und ohne PNS Pathologie zeigten sich keine Unterschiede in der Neurotransmitterkonzentration. Zusammenfassend konnte unsere Studie keinen Hinweis auf einen Zusammenhang der Glutamat- und GABA- Konzentrationen in der Inselrinde mit der Symptomatik des FMS oder der Entstehung von Subgruppen mit PNS Pathologien zeigen. KW - Fibromyalgie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313049 ER -