TY - THES A1 - Palm, Florian T1 - Über die Wirkung von Serotonin in einem chronisch entzündlichen Schmerzmodell mit komplettem Freund´schen Adjuvans an Mäusen mit einer genetischen Defizienz für den Serotonintransporter. T1 - Reduced thermal hyperalgesia and enhanced peripheral nerve injury after hind paw inflammation in mice lacking the serotonin-transporter. N2 - In der Behandlung neuropathischer und anderer chronischer Schmerzen werden trizyklische Antidepressiva bereits mit Erfolg eingesetzt, die nebenwirkungsärmeren SSRI zeigen jedoch nur einen mäßigen Erfolg. In dieser Studie gingen wir der Frage nach, inwieweit 5-HTT -/- Mäuse, die als Modell einer lebenslangen Behandlung mit SSRI gelten, in einem chronisch entzündlichen Schmerzmodell ein anderes Schmerzverhalten zeigen als Wild-typen und ob sich auf neuronaler Ebene durch das Ausschalten des 5-HT Transporters Ursachen für ein geändertes Schmerzverhalten finden lassen. Von besonderem Interesse war dabei auch, welche Rolle 5-HT in der peripheren Schmerzvermittlung zukommt. Mit standardisierten Testverfahren wurden die 5-HTT -/- Mäuse und Wildtypmäuse nach i.pl. Injektion von CFA auf zwei Schmerzqualitäten hin untersucht. Die Schmerzschwelle für taktile Reize wurde mit von Frey Haaren bestimmt, zur Testung der Hitzehyperalgesie wurde eine Infrarotwärmequelle benutzt. Anschließend wurden an dem Gewebe immunhistochemische Analysen durchgeführt und mittels HPLC der Gehalt an 5-HT in verschiedenen Gewebeproben bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass Mäuse mit dem Genotyp 5-HTT -/- gegenüber dem Wildtyp von einer durch CFA-Injektion induzierten Hitzehyperalgesie weitgehend unbeeinträchtigt bleiben. Gleichzeitig bestand bei den KO-Mäusen im Vergleich zu den Wildtypen eine deutlichere Abnahme der Hautinnervation sowie eine stärker ausgeprägte Verletzung von DRG-Neuronen, entsprechend einer erhöhten neuronalen Vulnerabilität gegenüber CFA. Im Gewebe der KO-Mäuse fand sich durchweg weniger 5-HT als bei Wildtypen, in DRG-Neuronen der KO-Mäuse war weiterhin weniger BDNF detektierbar. Wir postulieren, dass für die reduzierte Hitzehyperalgesie bei den KO-Mäusen unter anderem der geringere Gewebespiegel von 5-HT und damit folglich in einer Art Ursachen-Wirkungskette auch die geringeren Gewebespiegel von BDNF und 5-HIAA mit ihren entsprechenden Auswirkungen verantwortlich sind. 5-HTT -/- Mäuse als Modell für eine lebenslange Behandlung mit SSRI sind also nicht nur wie kürzlich beschrieben im neuropathischen Schmerzmodell, sondern auch in einem chronisch entzündlichen Schmerzmodell weitgehend vor einer Hitzehyperalgesie geschützt. Unter der Berücksichtigung dieser Daten sollte daher der Einsatz von SSRI in der Behandlung chronischer Schmerzen erneut überprüft werden. N2 - Mice lacking the serotonin transporter (5-HTT-/- mice) develop reduced thermal hyperalgesia after nerve injury, concomitant with reduced serotonin (5-HT) levels in nervous tissue. Here we investigated pain behaviour in 5-HTT-/- mice compared to their wild type littermates after hind paw inflammation induced by complete Freund’s adjuvant (CFA). We used standard tests for pain behaviour, high performance liquid chromatography for measurement of 5-HT, and immunohistochemistry of hind paw skin tissue and L5 dorsal root ganglia (DRG) to measure local inflammation and nerve injury. After intraplantar CFA injection, hyperalgesia to heat was attenuated in 5 HTT-/- mice compared to wild type mice. Their 5-HT levels in nervous and adrenal tissue were reduced. An intraplantar injection of 5-HT four days after CFA transiently brought withdrawal latencies of 5-HTT-/- mice down to the level of wild type mice, thus rescuing the phenotype and supporting the role of 5-HT in the development of CFA-induced thermal hyperalgesia. The density of intraepidermal nerve fibres in plantar skin after CFA injection was reduced to a higher degree in 5-HTT-/- mice than in wild type mice, suggesting greater peripheral nerve injury in the knock-out mice during hind paw inflammation. Accordingly, a higher number of injured DRG neurons was identified by activating transcription factor 3 (ATF3) staining in 5 HTT-/- mice after CFA. We conclude that the phenotype of 5 HTT-/- mice leads to reduced inflammatory pain due to reduced tissue 5-HT levels and to greater peripheral nerve injury after inflammation. Human variants of the 5-HTT genotypes might be part of the factors determining the extent of nerve injury and hyperalgesia in inflammation. KW - Serotonin KW - Serotonin-Reuptake-Hemmer KW - 5-HTT Knock Out KW - Entzündungsschmerz KW - ATF3 KW - BDNF KW - 5-HIAA KW - Serotonin KW - serotonin transporter KW - ATF3 KW - inflammatory pain Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-30508 ER - TY - THES A1 - Bohr, Arne T1 - Über den Einfluss einer kontinuierlichen tiefen Hirnstimulation des pedunkulopontinen tegmentalen Nucleus auf motorische Defizite in einem Ratten-Schlaganfallmodell T1 - Deep Brain Stimulation for Stroke: Continuous Stimulation of the Pedunculopontine Tegmental Nucleus has no Impact on Skilled Walking in Rats After Photothrombotic Stroke N2 - Bei einem ischämischen Schlaganfall bestehen neben dem Verlust von neuronalen Zellen auch dysfunktionale Signale, die sich pathologisch auf die tieferen motorischen Zentren des zentralen Nervensystems auswirken können. Mittels tiefer Hirnstimulation kann die Weiterleitung pathologischer Signale im Bereich des neuronalen Netzwerks unterbrochen werden. In dieser Arbeit wurde ein Tiermodell verwendet, in welchem bei insgesamt 18 Ratten ein photothrombotischer Schlaganfall des rechten sensomotorischen Kortex induziert wurde. Nachdem bei jedem Tier eine Mikroelektrode in den Bereich des pedunkulopontinen tegmentalen Nucleus implantiert worden war, wurde eine kontinuierliche tiefe Hirnstimulation über 10 Tage durchgeführt. Die Gegenüberstellung der Fall- und Kontrollgruppe im Beam-Walking- und Ladder-Rung-Walking-Test ergab hierbei keine Verbesserung der motorischen Defizite durch die Intervention. Das Ergebnis lässt sich vor dem Hintergrund neuerer Erkenntnisse einordnen, nach welchen der pedunkulopontine tegmentale Nucleus nicht für die Bewegungsinitiierung verantwortlich ist. N2 - Abstract: Background: Gait impairment after stroke is considered as a loss of cerebral function but is also the result of dysfunctional cerebral signals travelling to the spinal motor centres. A therapeutic option to restore disturbed cerebral network activity is deep brain stimulation (DBS). Methods: A promising target for neuromodulation might be the pedunculopontine tegmental nucleus (PPTg), which contributes to the initiation and control of gait. To test this hypothesis, we trained eighteen rats to cross a horizontal ladder and a wooden beam before inflicting a photothrombosis in the right sensorimotor cortex and implanting a stimulating electrode in the ipsilateral PPTg. Results: Continuous high-frequency DBS (130 Hz; amplitude 55 ± 5 μA) of rats for 10 days yielded no significant improvement of skilled walking when examined with the ladder rung walking test and beam walking test compared to sham-stimulation. Conclusion: In contrast to DBS of the cuneiform nucleus, PPTg-stimulation improves neither control of gait nor balance after stroke. KW - Schlaganfall KW - Hirnstimulation KW - Tiefe Hirnstimulation KW - Ischämischer Schlaganfall KW - Ladder-Rung-Walking-Test KW - Beam-Walking-Test KW - Photothrombotic Stroke KW - Deep Brain Stimulation KW - Mesencephal Locomotor Region KW - Mesenzephale Lokomotor Region KW - Pedunculopontiner tegmentaler Nukleus Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-271876 PB - Current Neurovascular Research ER - TY - THES A1 - Hullin, Marcus T1 - Zusammenhang zwischen Raumwahrnehmung, Körperselbstgefühl und Puppenhandillusion bei gesunden Älteren und Patienten mit kortikobasalem Syndrom T1 - Relationship between spatial attention, the feeling of bodily self and the rubber hand illusion in the healthy elderly and patients with corticobasal syndrome N2 - Das Körperselbstgefühl (KSG) bezeichnet das Gefühl, einen bestimmten Kör-perteil als dem eigenen Körper zugehörig zu empfinden. Es erscheint stabil und nicht störbar, lässt sich jedoch bei den meisten Menschen experimentell beein-flussen. Ein Beispiel hierfür ist die Puppenhandillusion (PHI), bei der die nicht sichtbare eigene Hand des Probanden und eine sichtbare Plastikhand in glei-cher Stellung an den gleichen Fingerstellen synchron mit zwei Pinseln bestri-chen wird, wodurch die Wahrnehmung entsteht, die Plastikhand sei die eigene. Veränderungen des KSG können jedoch auch im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen vorkommen. So nimmt beim kortikobasalen Syndrom (CBS) etwa die Hälfte der Patienten im Krankheitsverlauf einen Arm und seine Bewegungen als fremd war ("Alien-limb“-Phänomen). Das CBS beginnt oft einseitig und ist durch eine rasch fortschreitende, akinetisch-rigide Parkinson-Symptomatik, aber auch durch kortikale Funktionsstörungen gekennzeichnet, so dass es ne-ben einer Störung des KSG auch zu einer Störung der räumlichen Aufmerk-samkeit (Hemineglect) kommt. Bislang wurde der Zusammenhang zwischen Raumwahrnehmung, KSG und PHI bei gesunden älteren Menschen noch nicht systematisch untersucht. Ebenso wenig war bisher bekannt, inwieweit das KSG bei CBS-Patienten durch die PHI modulierbar ist. Wir untersuchten 65 gesunde ältere Probanden (60 - 90 Jahre) ohne neurologi-sche Vorerkrankungen sowie zehn Patienten zwischen 59 und 77 Jahren mit wahrscheinlichem oder möglichem CBS. Den kognitiven und orientierend seeli-schen Zustand eruierten wir mit Hilfe des PANDA- und des Uhrentests, die Raumwahrnehmung testeten wir mittels des Milner-Landmark-Tests sowie des Letter-Cancellation-Tests, das spontane Körperselbstgefühl wurde mittels eines Fragebogens erfasst. Der PHI-Versuch wurde mit synchroner sowie asynchro-ner taktiler Stimulation durchgeführt, das Auftreten eines Selbstgefühls für die Plastikhand wurde subjektiv über spontane Äußerungen und einen etablierten Fragebogen, objektiv über den sog. propriozeptiven Drift der stimulierten Hand erfasst. Unter den Kontrollprobanden fanden sich 12% mit einer wahrscheinlichen De-menz, wohingegen dies bei 80% der CBS-Patienten der Fall war. Im Milner-Landmark-Test zeigte sich bei den Kontrollprobanden eine Überschätzung des rechten Segmentes einer mittig geteilten Linie, entsprechend einem milden Hemineglect, bei den CBS-Patienten konnte keine einheitliche Tendenz festge-stellt werden. Das spontane Körperselbstgefühl stellte sich bei nahezu allen Probanden als intakt dar, während sich bei vier Patienten mit CBS Hinweise auf aktuelle oder intermittierende Störungen desselben ergaben. Die Puppenhandil-lusion war in der Gruppe gesunder Älterer bei synchroner Stimulation auslös-bar, nicht jedoch bei asynchroner Stimulation. Eine Lateralisierungstendenz zeigte sich nicht. Darüber hinaus konnte bei den Probanden eine positive Korre-lation zwischen dem propriozeptiven Drift der linken Hand nach synchroner Stimulation und dem Hemineglect nach links gefunden werden. Bei den CBS-Patienten fand sich unabhängig von der Stimulationsart (synchron oder asyn-chron) eine erhöhte Bereitschaft, die linke Puppenhand ins eigene Körperbild zu integrieren. Das Auftreten der PHI bei gesunden älteren Probanden ist vergleichbar mit den Daten jüngerer Probandengruppen. Hinweise auf eine hemisphärische Laterali-sierungstendenz der PHI ergaben sich nicht, jedoch scheint der in dieser Grup-pe festgestellte leichtgradige Hemineglect nach links den multisensorischen Prozess zu beeinflussen, eine künstliche Hand in das eigene Körperschema zu integrieren. Bei den CBS-Patienten war die PHI unabhängig vom Stimulations-modus links besser auslösbar als rechts, was mit vorwiegend rechtshemisphä-rischen krankheitsbedingten Veränderungen des multisensorischen Integrati-onsprozesses vereinbar ist. N2 - The feeling of bodily self describes the perception of a particular body part as belonging to the own body. While it appears stable and nearly undisturbable to us, it can be easily modulated experimentally in most people. During the “rubber hand illusion” (RHI) paradigm, a well-known example for such an experimental manipulation, synchronous brushstrokes are applied to a subject´s hidden real hand and an aligned plastic hand. This results in the perception that the plastic hand is one´s own hand. An impairment of the feeling of bodily self can also occur spontaneously in the course of neurodegenerative diseases. About half of the patients with corticobasal syndrome (CBS) perceive one arm, including its movements, as strange ("alien-limb" phenomenon). CBS usually starts unilaterally and is characterized by progressive akinetic-rigid symptoms as well as cortical dysfunction. This may result in an impairment of the feeling of bodily self and of spatial attention (hemineglect). So far, the relationship between spatial attention, the feeling of bodily self and the rubber hand illusion in the healthy elderly has not been assessed systematically. Moreover, it was unknown whether the RHI may be used to modulate the feeling of bodily self in CBS patients. Sixty-five elderly subjects (age 60 to 90 years) without neurological history and ten patients aged between 59 and 77 years with a diagnosis of probable or possible CBS were assessed in this study. We used the PANDA and the clock-drawing test to assess the cognitive condition. The PANDA also includes a rough assessment for depressive symptoms. Spatial attention was assessed by the Milner landmark task as well as by the letter cancellation test; the spontaneous feeling of limb ownership was inquired by a questionnaire. The RHI experiment was conducted with synchronous and asynchronous tactile stimlation, respectively. The appearance of the illusion was assessed both subjectively by spontaneous statements and by a well established questionnaire, and objectively by the so-called proprioceptive drift of the stimulated hand. We found probable dementia in 12% of healthy controls, but in 80% of CBS-patients. The Milner's landmark test showed an asymmetry of spatial attention in the control group, with overestimation of the right segment of the mid-bisected line, according to a mild hemineglect, whereas there was no clear trend in CBS patients. In all healthy subjects except for one, the spontaneous feeling of limb-ownership was unimpaired, whereas we found evidence of an impairment in most CBS patients. In the control group, subjective responses indicated an experience of the RHI during synchronous, but not asynchronous stimulation, without lateralization. The proprioceptive drift towards the plastic hand following synchronous stroking was comparable between sides. With the left hand, however, the proprioceptive drift correlated with the rightward bias of spatial attention. In CBS patients, we found an increased disposition to integrate the left rubber hand into their body schema irrespective of the kind of stimulation (synchronous or asynchronous). The occurrence of the RHI in healthy, elderly subjects is comparable with data of younger subject groups. Neither subjective nor objective measures of the RHI were lateralized on group level. However, asymmetric spatial attention may influence the multisensory process of embodiment of an artificial hand into one's body schema. In CBS patients, the RHI was perceived stronger with left hand stimulation, which is in line with a pronounced right-hemispheric dysfunction of multisensory integration caused by CBS pathology. KW - Raumwahrnehmung KW - Körperwahrnehmung KW - Raumwahrnehmung KW - Körperselbstgefühl KW - Puppenhandillusion KW - Ältere KW - Kortikobasales Syndrom KW - spatial attention KW - feeling of bodily self KW - rubber hand illusion KW - elderly KW - corticobasal syndrome Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134291 ER - TY - THES A1 - Bellinger, Daniel T1 - Zeitwahrnehmung in der Musik bei Morbus Parkinson - eine psychophysische Studie T1 - Perception of Time in Music in Patients with Parkinson's Disease – A Psychophysical Study N2 - Parkinson Patienten sind im Gegensatz zu gesunden Probanden in der kognitiven Verarbeitung zeitlicher Parameter, im Sinne einer Diskriminierungsfähigkeit für zeitliche Fehler innerhalb der Musikwahrnehmung beeinträchtigt. Dies betrifft lediglich die Zeiterkennung in höheren Intervallbereichen (> 600ms) und ist am ehesten durch Fluktuationen der Aufmerksamkeit, des Gedächtnisses, aber auch im Vergleich zu anderen Studien durch methodische Ansätze zu erklären. Durch die Koppelung des Audiostimulus an klare Rhythmusstrukturen weist diese Studie jedoch darauf hin, dass Überschneidungen zu anderen neuronalen Netzwerken existieren, die zur Kompensationsstrategie rekrutiert und nutzbar gemacht werden können. Dazu gehören etwa die Verarbeitung zeitlicher (Cerebellum) und musikperzeptiver Leistungen, wie etwa die Verarbeitung musikalischer Syntax (BA 6, 22, 44). Etwaige Wahrnehmungsdefizite können durch Mechanismen musiksyntaktischer Verarbeitung kompensiert werden, da zeitliche und syntaktische Strukturen in der Musik auf ihre Kongruenz hin abgeglichen und somit multineuronal mediiert werden (Paradigma der Zeit-Syntax-Kongruenz in der Musikwahrnehmung). Weiterhin sind vermutlich top-down-bottom-up-Prozesse als multimodale Interaktionen an diesem Kompensationsmechanismus beteiligt. Außerdem ist festzuhalten, dass das Krankheitsstadium nicht zwangsläufig mit einem stärkeren Wahrnehmungsdefizit für zeitliche Strukturen einhergehen muss, obwohl – wenn auch noch tolerabel – mit Progression der Erkrankung dieses Kompensationsmodell über Prinzipien der Gestaltwahrnehmung zusammenbricht und es hier zu schlechteren perzeptiven Leistungen kommen kann. Die Ergebnisse der OFF-Testungen und jener unter DBS-Therapie lassen weiterhin aufgrund der kleinen Stichprobe keine klare Aussage zu und machen weitere Untersuchungen notwendig. Das physiologische Alter korreliert außerdem mit der sensorischen Leistung, die allerdings starken, individuellen Unterschieden ausgesetzt ist und von multifaktoriellen Voraussetzungen abhängt. Auch zeigt die Studie, dass Menschen mit einem hohen Musikverständnis und einer musikalischen Ausbildung ein feineres Diskriminierungsvermögen in der zeitlichen Verarbeitung besitzen, welches v.a. im zeitlich niedrigen Intervallbereich (< 500ms) evident wird. N2 - Objective: Perception of time as well as rhythm in musical structures rely on complex brain mechanisms and require an extended network of multiple neural sources. They are therefore sensitive to impairment. Several psychophysical studies have shown that patients with Parkinson's disease (PD) have deficits in perceiving time and rhythms due to a malfunction of the basal ganglia (BG) network. Method: In this study we investigated the time perception of PD patients during music perception by assessing their just noticeable difference (JND) in the time perception of a complex musical Gestalt. We applied a temporal discrimination task using a short melody with a clear beat-based rhythm. Among the subjects, 26 patients under L-Dopa administration and 21 age-matched controls had to detect an artificially delayed time interval in the range between 80 and 300 ms in the middle of the musical period. We analyzed the data by (a) calculating the detection threshold directly, (b) by extrapolating the JNDs, (c) relating it to musical expertise. Results: Patients differed from controls in the detection of time-intervals between 220 and 300 ms (*p = 0.0200, n = 47). Furthermore, this deficit depended on the severity of the disease (*p = 0.0452; n = 47). Surprisingly, PD patients did not show any deficit of their JND compared to healthy controls, although the results showed a trend (*p = 0.0565, n = 40). Furthermore, no significant difference of the JND was found according to the severity of the disease. Additionally, musically trained persons seemed to have lower thresholds in detecting deviations in time and syntactic structures of music (*p = 0.0343, n = 39). Conclusion: As an explanation of these results, we would like to propose the hypothesis of a time-syntax-congruency in music perception suggesting that processing of time and rhythm is a Gestalt process and that cortical areas involved in processing of musical syntax may compensate for impaired BG circuits that are responsible for time processing and rhythm perception. This mechanism may emerge more strongly as the deficits in time processing and rhythm perception progress. Furthermore, we presume that top-down-bottom-up-processes interfere additionally and interact in this context of compensation. KW - Parkinson KW - Parkinson disease KW - psychophysics KW - Psychophysik KW - Musikwahrnehmung KW - Zeitwahrnehmung KW - Rhythmusperzeption KW - musikalische Syntax KW - time perception KW - rhythmperception KW - musical syntax KW - just noticeable difference (JND) Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-198766 N1 - s. a. Frontiers of Neuroscience. 2017 Feb 23;11:68. doi: 10.3389/fnins.2017.00068. eCollection 2017 ER - TY - JOUR A1 - Wagenhäuser, Laura A1 - Rickert, Vanessa A1 - Sommer, Claudia A1 - Wanner, Christoph A1 - Nordbeck, Peter A1 - Rost, Simone A1 - Üçeyler, Nurcan T1 - X-chromosomal inactivation patterns in women with Fabry disease JF - Molecular Genetics & Genomic Medicine N2 - Background Although Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder caused by mutations in the α-galactosidase A gene (GLA), women may develop severe symptoms. We investigated X-chromosomal inactivation patterns (XCI) as a potential determinant of symptom severity in FD women. Patients and Methods We included 95 women with mutations in GLA (n = 18 with variants of unknown pathogenicity) and 50 related men, and collected mouth epithelial cells, venous blood, and skin fibroblasts for XCI analysis using the methylation status of the androgen receptor gene. The mutated X-chromosome was identified by comparison of samples from relatives. Patients underwent genotype categorization and deep clinical phenotyping of symptom severity. Results 43/95 (45%) women carried mutations categorized as classic. The XCI pattern was skewed (i.e., ≥75:25% distribution) in 6/87 (7%) mouth epithelial cell samples, 31/88 (35%) blood samples, and 9/27 (33%) skin fibroblast samples. Clinical phenotype, α-galactosidase A (GAL) activity, and lyso-Gb3 levels did not show intergroup differences when stratified for X-chromosomal skewing and activity status of the mutated X-chromosome. Conclusions X-inactivation patterns alone do not reliably reflect the clinical phenotype of women with FD when investigated in biomaterial not directly affected by FD. However, while XCI patterns may vary between tissues, blood frequently shows skewing of XCI patterns. KW - Fabry disease KW - Fabry genotype KW - Fabry phenotype KW - female Fabry patients KW - X-chromosomal inactivation Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-312795 VL - 10 IS - 9 ER - TY - THES A1 - Tschakarjan, Senop T1 - Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cyclophosphamid bei Multipler Sklerose: Eine retrospektive Analyse T1 - Efficacy and Tolerability of Cyclophosphamide in Multiple Sclerosis: A retrospective Analysis N2 - Cyclophosphamid (Endoxan) ist ein zytostatisches Medikament, welches wegen seiner immunsuppressiven Wirkung eine breite Anwendung in der Therapie systemischer Autoimmunerkrankungen findet. Es wird als Medikation bei schwerer chronisch-progressiver Multipler Sklerose empfohlen, um die weitere Progredienz einzuschränken oder zu verhindern. Bisherige klinische Studien über den Wert dieses therapeutischen Einsatzes liefern aber kontroverse Ergebnisse. Aus diesem Grund erschien es sinnvoll, die über einen längeren Zeitraum an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg mit der Cyclophosphamid-Therapie bei MS-Patienten gesammelten Erfahrungen in einer retrospektiven Analyse darzustellen. Patienten und Methoden: Zwischen 1983 und 2000 wurden 118 MS Patienten (75 Frauen, 43 Männer, durchschnittliches Alter zu Beginn der Therapie 46,6 ± 8,5 Jahre, durchschnittliche Krankheitsdauer zu Beginn der Therapie 9,7 ± 5,1 Jahre) mit Cyclophosphamid behandelt. 103 Patienten (87%) litten an chronisch progressiver MS (69 SPMS, 25 PPMS, 5 CP, 4 CP mit RR) und 2 an einem schubförmigen Verlauf. Bei den meisten Patienten war eine rapide Verschlechterung (Mittlerer EDSS-Wert 6,5), mit Gefahr des Gehverlustes, Grund für den Therapiebeginn. Die Induktionstherapie wurde mit 350 mg/m2 Körperoberfläche Cyclophosphamid, zumeist in Kombination mit 1000mg Methylprednisolon, über 3 - 5 Tage eingeleitet und mit 600 - 1000 mg/m2 in 4 - 12-wöchigen Abständen beibehalten. Die EDSS-Werte wurden zu Beginn, jährlich und nach Beendigung der Therapie erfasst. Der Progressions-Index wurde als Quotient aus EDSS-Wert und Krankheitsdauer definiert. Ergebnisse: 63 Patienten erhielten Cyclophosphamid länger als ein Jahr und wurden eingehender untersucht. Die vorherrschenden Gründe für einen vorzeitigen Therapieabbruch waren weitere Progression (n=18) oder nicht tolerable Nebenwirkungen (n=9). Zwei Patienten nahmen die Therapie nach einer Pause wieder auf. Die länger als ein Jahr behandelten Patienten vertrugen die Therapie gut. Nebenwirkungen wurden von 82 % berichtet, wobei die meisten als mild bezeichnet wurden (WHO Grad 1). Bei 9 % waren sie schwerwiegend (WHO Grad 2), bei weiteren 10 % führten sie zum Therapieabbruch (WHO Grad 3). Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 28,8 +/- 12,3 Monate, mit einer durchschnittlichen kumulativen Dosis von 12,3 ± 7,4 g. Der durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum betrug 39,3 ± 28,7 Monate. Der mittlere EDSS-Wert stieg signifikant von 5,0 auf 6,25 in den zwei Jahren vor Therapiebeginn, blieb stabil während der Behandlung und stieg nach Beendigung der Therapie weiter auf 7,0. Parallel dazu war der Progressions-Index am höchsten bei Therapiebeginn mit 0,64, fiel zum Ende der Therapie auf 0,50 und sank weiter auf 0,44 während des Follow-Ups. 71% blieben stabil während der Behandlung, 13% verbesserten sich, und 16% verschlechterten sich. Schlussfolgerung: Die Daten dieser retrospektiven Analyse zeigen, dass bei Versagen der Standardtherapie einer schweren chronisch-progredienten Multiplen Sklerose Cyclophosphamid in Form einer Induktionstherapie mit Auffrischzyklen alle 4-12 Wochen im Rahmen einer Eskalationstherapie effektiv und vertretbaren NW eingesetzt werden kann. N2 - Cyclophosphamide is a cytostatic medication is widely appied due to its immuno-suppressive potential in the thapy of auto-immun diseases. It is recommended in the treatment of multiple sclerosis in order to prevent further disease progression although clinical evidence is limited. This retrospective study evaluates clinical data of the University Hospital of Neurology, Wuerzburg. Results: Cyclophosphamid is effective and safe in therapy-refractory Multiple sclerosis. KW - Multiple Sclerosis Society of Canada KW - Multiple Sklerose KW - Cyclophosphamid KW - Eskalationstherapie KW - Multiple Sclerosis KW - Cyclophosphamide KW - Escalation therapy Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29005 ER - TY - JOUR A1 - Kraft, Peter A1 - Drechsler, Christiane A1 - Gunreben, Ignaz A1 - Nieswandt, Bernhard A1 - Stoll, Guido A1 - Heuschmann, Peter Ulrich A1 - Kleinschnitz, Christoph T1 - Von Willebrand Factor Regulation in Patients with Acute and Chronic Cerebrovascular Disease: A Pilot, Case-Control Study JF - PLoS ONE N2 - Background and Purpose In animal models, von Willebrand factor (VWF) is involved in thrombus formation and propagation of ischemic stroke. However, the pathophysiological relevance of this molecule in humans, and its potential use as a biomarker for the risk and severity of ischemic stroke remains unclear. This study had two aims: to identify predictors of altered VWF levels and to examine whether VWF levels differ between acute cerebrovascular events and chronic cerebrovascular disease (CCD). Methods A case–control study was undertaken between 2010 and 2013 at our University clinic. In total, 116 patients with acute ischemic stroke (AIS) or transitory ischemic attack (TIA), 117 patients with CCD, and 104 healthy volunteers (HV) were included. Blood was taken at days 0, 1, and 3 in patients with AIS or TIA, and once in CCD patients and HV. VWF serum levels were measured and correlated with demographic and clinical parameters by multivariate linear regression and ANOVA. Results Patients with CCD (158±46%) had significantly higher VWF levels than HV (113±36%, P<0.001), but lower levels than AIS/TIA patients (200±95%, P<0.001). Age, sex, and stroke severity influenced VWF levels (P<0.05). Conclusions VWF levels differed across disease subtypes and patient characteristics. Our study confirms increased VWF levels as a risk factor for cerebrovascular disease and, moreover, suggests that it may represent a potential biomarker for stroke severity, warranting further investigation. KW - cerebrovascular diseases KW - sex addiction KW - biomarkers KW - ischemic stroke KW - blood KW - stroke KW - platelets KW - demography Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119588 SN - 1932-6203 VL - 9 IS - 6 ER - TY - THES A1 - Nguyen, Ngoc Bich T1 - Vitamin D bei Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndrom T1 - Vitamin D in patients with idiopathic Parkinson's disease N2 - In einer Vielzahl von epidemiologischen Studien zeigten Patienten, die an einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS) erkrankt waren, erniedrigte Vitamin D-Serumspiegel (25-(OH)-Vit D). Die Rolle von Vitamin D im Knochenstoffwechsel ist weitgehend bekannt, allerdings konnten Assoziationen zwischen Vitamin D und chronischen Erkrankungen, die das Nervensystem sowie das kardiovaskuläre und immunologische System betreffen, nachgewiesen werden. In Tiermodellen konnten anti-oxidative Effekte von Vitamin D im Nervensystem gezeigt werden. In den letzten Jahren häuften sich allerdings Studien, die gegen einen direkten Zusammenhang zwischen IPS und Vitamin D sprechen. Demnach stellt sich die Frage, ob dem gehäuften Auftreten eines Vitamin D-Mangels bei IPS-Patienten eine krankheitsspezifische Ursache zugrunde liegt oder ob diese lediglich ein unspezifisches krankheitsbegleitendes Phänomen darstellt. In der vorliegenden Arbeit wurden in einer retrospektiven Analyse Parkinson-Patienten aus der neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik sowie der neurogeriatrischen Frührehastation der Neurologischen Klinik der Universitätsklinik Würzburg hinsichtlich ihres 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel mit zwei Kontrollgruppen bestehend aus Patienten mit psychiatrischer bzw. anderweitig neurologischer Erkrankung, die keiner Parkinson-Erkrankung entsprach, verglichen. Im Anschluss wurde auf mögliche Konfounder sowie der Zusammenhang zwischen IPS-Risiko bzw. Krankheitsschwere und 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel untersucht. Der mittlere 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel der Neurologie-Gruppe war im Vergleich zur Psychiatrie-Gruppe signifikant niedriger. Der Unterschied zwischen IPS-Gruppe und Psychiatrie- bzw. Neurologie-Gruppe war nicht signifikant. Bei Hinzunahme von weiteren rekrutierten Parametern (Body-Mass-Index, Frailty, Sturzanamnese, Gehhilfe, CHA2DS2-VASc-Score, C-reaktives Protein, Hämoglobin) konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Neurologie- und Psychiatrie-Gruppe mehr gefunden werden. Das Risiko sowie die Krankheitsschwere einer Parkinson-Erkrankung, gemessen am Hoehn-Yahr-Stadium und den erreichten Werten im MDS UPDRS III, korrelierten mit dem Vitamin D-Serumspiegel. Allerdings war auch hier nach Hinzunahme von Kovariaten wie Alter, Geschlecht und Krankheitsdauer der Effekt nicht mehr signifikant. Die Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass die vorgefundenen niedrigen 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel bei Parkinson-Patienten ein krankheitsbegleitendes Phänomen ist, das womöglich durch die eingeschränkten motorischen Fähigkeiten mit resultierend niedriger Sonnenexposition bedingt ist und durch zunehmende Kranheitsdauer und damit Krankheitsschwere verstärkt wird. Da es sich jedoch beim IPS um eine Krankheit handelt, die zum Einen mit motorischen Einschränkungen und resultierend erhöhtem Sturzrisiko einhergeht und zum Anderen vorwiegend Menschen höheren Alters betrifft, besteht ein erhöhtes Osteoporose- und sturzbedingtes Frakturrisiko, sodass ein Monitoring des Vitamin D-Serumspiegels sowie eine gegebenenfalls notwendige Vitamin D-Supplementierung weiterhin eine Rolle in der Behandlung von Parkinson-Patienten spielen. N2 - A large number of primarily epidemiologic studies revealed low serum vitamin D in patients with idiopathic Parkinson’s disease (PD). The role of vitamin D in bone health is well-known, but there is also increasing evidence suggesting an association between vitamin D and chronic diseases affecting nervous, cardiovascular and immune system. Animal studies demonstrated antioxidative effects of pretreatment with vitamin D in central nervous system after exposure to neurotoxic substances. However, results of recent studies are inconsistent with prior findings as they could not show low vitamin D levels in PD. The objective of this study was to further evaluate the correlation between vitamin D and PD as there is the possibility of reverse causality: Either low vitamin D level as an independent factor is involved in the pathogenesis of PD or impaired physical mobility caused by the disease itself results in less sun exposure and therefore low vitamin D levels. This retrospective study examined serum vitamin D level of three patient cohorts affected by either PD, a psychiatric or neurologic disease other than PD. All groups were recruited from either the neurogerontopsychiatric day hospital or the early neurorehabilitation unit of the University Hospital Würzburg. Potential confounding variables were identified and vitamin D levels and risk as well as severity of PD using Part III of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale and Hoehn & Yahr Stage were examined. The prevalence of vitamin D insufficiency was higher in the neurologic cohort than in the PD and psychiatric cohort. After adjusting for potential confounding variables (Body mass index, frailty, history of falls, mobility devices, CHA2DS2-VASc-Score, C-reactive protein, hemoglobin) no statistically significant difference could be seen. In regard to PD risk and disease severity a correlation with vitamin D levels was also demonstrated but not significant after adjusting for confounders. The results of this study support the hypothesis that vitamin D level in patients with Parkinson’s disease is low because of disease- and frailty-mediated impaired mobility and consecutive reduced sun exposure. Therefore a disease progression with worsened motor symptoms can lower serum levels. In addition to the motor symptoms Parkinson’s disease occurs mostly in people of older age; thus, risk for fractures are higher in patients with PD compared to healthy controls. In summary, monitoring serum vitamin D levels and if required supplementation of vitamin D is still a necessary part in the treatment of Parkinson’s disease. KW - Vitamin D-Mangel KW - Parkinson-Krankheit KW - Vitamin D KW - Idiopathisches Parkinson-Syndrom KW - Neurogeriatrie Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223026 ER - TY - JOUR A1 - Capetian, Philipp A1 - Müller, Lorenz A1 - Volkmann, Jens A1 - Heckmann, Manfred A1 - Ergün, Süleyman A1 - Wagner, Nicole T1 - Visualizing the synaptic and cellular ultrastructure in neurons differentiated from human induced neural stem cells - an optimized protocol JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - The size of the synaptic subcomponents falls below the limits of visible light microscopy. Despite new developments in advanced microscopy techniques, the resolution of transmission electron microscopy (TEM) remains unsurpassed. The requirements of tissue preservation are very high, and human post mortem material often does not offer adequate quality. However, new reprogramming techniques that generate human neurons in vitro provide samples that can easily fulfill these requirements. The objective of this study was to identify the culture technique with the best ultrastructural preservation in combination with the best embedding and contrasting technique for visualizing neuronal elements. Two induced neural stem cell lines derived from healthy control subjects underwent differentiation either adherent on glass coverslips, embedded in a droplet of highly concentrated Matrigel, or as a compact neurosphere. Afterward, they were fixed using a combination of glutaraldehyde (GA) and paraformaldehyde (PFA) followed by three approaches (standard stain, Ruthenium red stain, high contrast en-bloc stain) using different combinations of membrane enhancing and contrasting steps before ultrathin sectioning and imaging by TEM. The compact free-floating neurospheres exhibited the best ultrastructural preservation. High-contrast en-bloc stain offered particularly sharp staining of membrane structures and the highest quality visualization of neuronal structures. In conclusion, compact neurospheres growing under free-floating conditions in combination with a high contrast en-bloc staining protocol, offer the optimal preservation and contrast with a particular focus on visualizing membrane structures as required for analyzing synaptic structures. KW - transmission electron microscopy KW - human neurons KW - induced neural stem cells KW - synapse KW - synaptic vesicles KW - high contrast Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-236053 SN - 1422-0067 VL - 21 IS - 5 ER - TY - THES A1 - Frank, Franziska T1 - Veränderung der Ranvier’schen Schnürringarchitektur bei Patienten mit diabetischer Neuropathie T1 - Disruption of the nodal architecture in patients with diabetic neuropathy N2 - In der Krankheitsentstehung der diabetischen Neuropathie wird die paranodale Demyelinisierung als ein möglicher Pathomechanismus diskutiert, wobei Studien mit Gewebeproben von Patienten aufgrund der Invasivität limitiert sind. In der vorliegenden Studie wurden periphere Nervenfasern in Hautbiopsien von Patienten mit diabetischer Neuropathie und in Patienten mit Diabetes mellitus ohne Neuropathie untersucht. Ziel war es, nodale und paranodale Veränderungen, wie eine Dispersion der paranodalen Proteine Caspr und Neurofascin oder der nodalen Na-Kanäle, zu detektieren und die Proben auf verlängerte Ranvier`sche Schnürringe zu untersuchen. Es wurde die Hypothese überprüft, dass paranodale Demyelinisierungen bei Patienten mit diabetischer Neuropathie in Hautbiopsien, als minimal-invasive Methode, nachweisbar sind. Hautproben von Patienten mit Diabetes mellitus ohne Neuropathie sollten zudem in einem frühen Krankheitsstadium untersucht werden. Für die Untersuchung konnten 35 Patienten mit einer diabetischen Neuropathie, 17 Patienten mit Diabetes mellitus und 31 Kontrollen eingeschlossen werden. Immunfluoreszenzfärbungen mit Antikörpern gegen Caspr, Neurofascin und Natrium-Kanälen wurden zur Analyse der Ranvier`schen Schnürringarchitektur durchgeführt und ausgewertet. Eine erhöhte Anzahl an verlängerten Schnürringen, als Zeichen einer segmentalen Demyelinisierung, konnte in den Patienten mit diabetischer Neuropathie aber auch in Patienten mit Diabetes mellitus nachgewiesen werden. Weiterhin waren vermehrt Veränderungen der paranodalen Proteine, wie eine Dispersion von Caspr und Neurofascin in den Proben des Fingers der Patienten mit diabetischer Neuropathie sowie eine Dispersion von Neurofascin im Unterschenkel in beiden Patientengruppen nachweisbar. Interessanterweise waren einzelne Veränderungen auch in den gesunden Kontrollen auffindbar. Veränderungen der Schnürringarchitektur lassen sich mithilfe der Hautbiopsie nachweisen und quantifizieren. Nodale und paranodale Veränderungen weisen auf demyelinisierende Prozesse in Patienten mit diabetischer Neuropathie hin und finden sich auch bereits in einem frühen Krankheitsstadium. N2 - During the course of diabetic neuropathy, paranodal demyelination has been discussed as a possible mechanism, although studies with tissue samples from patients are limited due to its invasiveness. In the present study, peripheral nerve fibers were examined in skin biopsies from patients with diabetic neuropathy and in patients with diabetes mellitus without neuropathy. The aim was to detect nodal and paranodal changes, such as a dispersion of the paranodal proteins Caspr and Neurofascin or the nodal sodium channels, and to examine the samples for elongated nodes of Ranvier. The hypothesis was tested that paranodal demyelination in patients with diabetic neuropathy can be detected in skin biopsies as a minimally invasive method. Skin samples from patients with diabetes mellitus without neuropathy should also be examined at an early stage of the disease. 35 patients with diabetic neuropathy, 17 patients with diabetes mellitus and 31 controls could be included in the study. Immunofluorescence staining with antibodies against Caspr, Neurofascin and sodium channels were carried out and evaluated in order to analyze the architecture of nodes of Ranvier. An increased number of elongated nodes, as a sign of segmental demyelination, could be demonstrated in patients with diabetic neuropathy, but also in patients with diabetes mellitus. An increased number of changes in paranodal proteins, such as a dispersion of Caspr and Neurofascin in the samples of the finger of the patients with diabetic neuropathy and a dispersion of Neurofascin in the lower leg in both patient groups, were detectable. Interestingly, alterations of the nodal architecture could also be found in healthy controls. A disruption of the architecture of the node of Ranvier can be detected and quantified using skin biopsies. Nodal and paranodal alterations indicate demyelinating processes in patients with diabetic neuropathy and are also found at an early stage of the disease. KW - Ranvier-Schnürring KW - Diabetische Neuropathie KW - Diabetes mellitus KW - Hautbiopsie KW - skin biopsy KW - Caspr KW - Neurofascin KW - Caspr KW - Neurofascin KW - node of Ranvier KW - diabetic neuropathy Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219668 ER - TY - JOUR A1 - Ip, Chi Wang A1 - Wischhusen, Jörg T1 - Versatile guardians: regenerative regulatory T cells in Parkinson’s disease rodent models JF - Signal Transduction and Targeted Therapy N2 - No abstract available. KW - diseases of the nervous system KW - neuroimmunology KW - neurological disorders Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357674 VL - 8 ER - TY - THES A1 - Pracher, Florian T1 - Verhalten von C-Fasern der Maus während repetitiver elektrischer Stimulation : Bedeutung für die Fasererregbarkeit und die Rolle von Ih und Nav1.8 T1 - Behaviour of c-fibres in mice during repetitive electrical stimulation: contribution to fibre excitability and role of Ih and Nav1.8 N2 - Die Axone im peripheren Nerven unterliegen während elektrischer Erregung kontinuierlichen dynamischen Änderungen ihrer Membraneigenschaften. Auf ein Aktionspotential folgt zunächst die absolute und die relative Refraktärperiode, dann eine Periode der Übererregbarkeit („superexcitability“) und schliesslich die Zeit der späten Untererregbarkeit („delayed subexcitability“). Stimuliert man unmyelinisierte Nervenfasern über einen längeren Zeitraum, so kommt es zu einer kontinuierlichen Erhöhung der Reizschwelle und damit einhergehend zu einer Zunahme der Latenz (=“activity dependent slowing“). Dabei bestehen Unterschiede zwischen den einzelnen funktionellen Faserklassen. In dieser Arbeit konnte erstmals bei Ableitung von C-Fasern in C57BL/6 Mäusen in vitro gezeigt werden, dass hitzeunempfindliche CM- und CMC-Fasern während elektrischer Stimulation eine geringere Latenzzunahme erfuhren als hitzesensible CMH- und CMHC-Fasern, auch in der Fasererholung bestanden Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Dass in diesem Porozess Ih–Kanäle die Latenzzunahme v.a. bei den hitzeunempfindlichen Fasern limitieren, konnte in Experimenten mit den Ih-Kanal-Blockern CsCl (5mM) und ZD 7288 (1-50µM) gezeigt werden. In Ableitungen von C-Fasern in Mäusen mit Inaktivierung des Gens von Nav1.8 kam es vor allem bei den hitzeempfindlichen Fasern häufiger zu Leitungsblocks, die Latenzänderungen waren geringer als bei den Wildtyp-Tieren. Ströme durch diesen Kanal scheinen einerseits für die Leitungssicherheit der Fasern eine Rolle zu spielen, andererseits scheinen sie auch über einen erhöhten Natriumeinstrom während des Aktionspotentials und damit einer stärkeren Aktivierung der Na+/K+-ATPase die Dauer der Refraktärperiode zu beeinflussen. Beide Mechanismen beeinflussen somit die Reizschwelle und damit die Erregbarkeit einer Faser. Sowohl die Kinetik von Ih als auch die von Nav1.8 wird durch Entzündungsmediatoren beeinflusst, damit werden sie zu interessanten Kandidaten bei der Sensibilisierung von Fasern im Rahmen von inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen. N2 - During electrical stimulation axons of a peripheral nerve are subject to dynamic changes of their membrane properties. An action potential is directly followed by the absolute and relative refractory period, subsequently a period of superexcitability and finally a period of delayed subexcitability. Stimulating an unmyelinated nerve fibre over a longer period of time leads to a continuous increase of threshold together with a prolongation of latency, a phenomena named activity dependent slowing. These properties differ for distinct functional fibre classes. Here, using recordings of C-fibres in C57Bl6 mice in vitro it could be shown for the first time that heat-insensitive CM- and CMC-fibres showed a smaller latency increase following electric stimulation than heat-sensitive CMH- and CMHC-fibres. Corresponding differences in recovery between both groups could be observed. In experiments with the Ih–channel blockers CsCl (5 mM) and ZD 7288 (1-50µM) it could be shown that currents through Ih–channels limited the latency increase especially in heat-insensitive units. In recordings of C-fibres in mice with an inactivation of the gene encoding for Nav1.8 the number of conduction blocks increased and the latency shifts decreased compared to fibres recorded in wild type mice. Therefore on the one hand currents carried by this channel seem to be important for conduction safety, on the other hand they seem to influence the duration of the refractory period through an increased sodium influx during the action potential and a consequent increased activation of the sodium pump. Both mechanisms therefore determine threshold and excitability of a fibre. The kinetics of Ih as well as that of Nav1.8 are effected by mediators of inflammation which makes them interesting candidates for fibre sensitisation in inflammatory and neuropathic pain. KW - C-Faser KW - Erregbarkeit KW - Latenzänderung KW - Ih KW - Nav1.8 KW - c-fibre KW - excitability KW - recovery KW - latency shift KW - activity-dependent slowing Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-7933 ER - TY - THES A1 - Schubert, Andrea Julia T1 - Vergleich der Ergebnisse von Karotis-Stenting und -TEA an der Universitätsklinik Würzburg T1 - Comparing the results of carotid stenting and carotid endarterectomy at the university of Würzburg N2 - Der Vergleich der Verfahren Karotisstenting und Karotis-TEA an der Universitätsklinik Würzburg zeigt, dass bei richtiger Indikationsstellung sowie ausreichender Erfahrung der Neuroradiologen, CAS eine ernstzunehmende Alternative zu CEA darstellt. Besonderes Augenmerk lag dabei auf periprozeduale Komplikationen sowie Langzeitergebnisse bezüglich Tod,Insult und Restenose. N2 - Comparing carotid artery stenting and endarterectomy at the university of Würzburg, we showed that CAS is a serious alternative to CEA if the right indication is given and when interventionalists have enough experience. Our endpoints were periprocedual complications and long-term outcomes regarding stroke, death and recurrent stenosis. KW - Carotis KW - Arteria carotis interna KW - Carotisstenose KW - Carotischirurgie KW - Endarteriektomie KW - Würzburg / Universität Würzburg KW - Vergleich KW - Stent KW - CEA KW - CAS KW - versus KW - vs KW - CEA KW - CAS KW - versus KW - vs Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-67130 ER - TY - JOUR A1 - Krajka, Victor A1 - Naujock, Maximilian A1 - Pauly, Martje G. A1 - Stengel, Felix A1 - Meier, Britta A1 - Stanslowsky, Nancy A1 - Klein, Christine A1 - Seibler, Philip A1 - Wegner, Florian A1 - Capetian, Philipp T1 - Ventral Telencephalic Patterning Protocols for Induced Pluripotent Stem Cells JF - Frontiers in Cell and Developmental Biology N2 - The differentiation of human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) into specific cell types for disease modeling and restorative therapies is a key research agenda and offers the possibility to obtain patient-specific cells of interest for a wide range of diseases. Basal forebrain cholinergic neurons (BFCNs) play a particular role in the pathophysiology of Alzheimer’s dementia and isolated dystonias. In this work, various directed differentiation protocols based on monolayer neural induction were tested for their effectiveness in promoting a ventral telencephalic phenotype and generating BFCN. Ventralizing factors [i.e., purmorphamine and Sonic hedgehog (SHH)] were applied at different time points, time intervals, and concentrations. In addition, caudal identity was prevented by the use of a small molecule XAV-939 that inhibits the Wnt-pathway. After patterning, gene expression profiles were analyzed by quantitative PCR (qPCR). Rostro-ventral patterning is most effective when initiated simultaneously with neural induction. The most promising combination of patterning factors was 0.5 μM of purmorphamine and 1 μM of XAV-939, which induces the highest expression of transcription factors specific for the medial ganglionic eminence, the source of GABAergic inter- and cholinergic neurons in the telencephalon. Upon maturation of cells, the immune phenotype, as well as electrophysiological properties were investigated showing the presence of marker proteins specific for BFCN (choline acetyltransferase, ISL1, p75, and NKX2.1) and GABAergic neurons. Moreover, a considerable fraction of measured cells displayed mature electrophysiological properties. Synaptic boutons containing the vesicular acetylcholine transporter (VACHT) could be observed in the vicinity of the cells. This work will help to generate basal forebrain interneurons from hiPSCs, providing a promising platform for modeling neurological diseases, such as Alzheimer’s disease or Dystonia. KW - induced pluripotent stem cells KW - medial ganglionic eminence KW - Sonic hedgehog KW - XAV-939 KW - purmorphamine KW - basal forebrain cholinergic neurons KW - GABAergic neurons KW - electrophysiology Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-244607 SN - 2296-634X VL - 9 ER - TY - JOUR A1 - Haarmann, Axel A1 - Vollmuth, Christoph A1 - Kollikowski, Alexander M. A1 - Heuschmann, Peter U. A1 - Pham, Mirko A1 - Stoll, Guido A1 - Neugebauer, Hermann A1 - Schuhmann, Michael K. T1 - Vasoactive soluble endoglin: a novel biomarker indicative of reperfusion after cerebral large-vessel occlusion JF - Cells N2 - Now that mechanical thrombectomy has substantially improved outcomes after large-vessel occlusion stroke in up to every second patient, futile reperfusion wherein successful recanalization is not followed by a favorable outcome is moving into focus. Unfortunately, blood-based biomarkers, which identify critical stages of hemodynamically compromised yet reperfused tissue, are lacking. We recently reported that hypoxia induces the expression of endoglin, a TGF-β co-receptor, in human brain endothelium in vitro. Subsequent reoxygenation resulted in shedding. Our cell model suggests that soluble endoglin compromises the brain endothelial barrier function. To evaluate soluble endoglin as a potential biomarker of reperfusion (-injury) we analyzed its concentration in 148 blood samples of patients with acute stroke due to large-vessel occlusion. In line with our in vitro data, systemic soluble endoglin concentrations were significantly higher in patients with successful recanalization, whereas hypoxia alone did not induce local endoglin shedding, as analyzed by intra-arterial samples from hypoxic vasculature. In patients with reperfusion, higher concentrations of soluble endoglin additionally indicated larger infarct volumes at admission. In summary, we give translational evidence that the sequence of hypoxia and subsequent reoxygenation triggers the release of vasoactive soluble endoglin in large-vessel occlusion stroke and can serve as a biomarker for severe ischemia with ensuing recanalization/reperfusion. KW - endoglin KW - brain endothelium KW - stroke KW - shedding KW - mechanical thrombectomy KW - hypoxia KW - reperfusion injury KW - biomarker Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-304995 SN - 2073-4409 VL - 12 IS - 2 ER - TY - JOUR A1 - Kunze, Ekkehard A1 - Pham, Mirko A1 - Raslan, Furat A1 - Stetter, Christian A1 - Lee, Jin-Yul A1 - Solymosi, Laszlo A1 - Ernestus, Ralf-Ingo A1 - Hamilton Vince, Giles A1 - Westermaier, Thomas T1 - Value of Perfusion CT, Transcranial Doppler Sonography and Neurological Examination to detect delayed Vasospasm after aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage [Research Article] N2 - Background If detected in time, delayed cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH) may be treated by balloon angioplasty or chemical vasospasmolysis in order to enhance cerebral blood flow (CBF) and protect the brain from ischemic damage. This study was conceived to compare the diagnostic accuracy of detailed neurological examination, Transcranial Doppler Sonography (TCD), and Perfusion-CT (PCT) to detect angiographic vasospasm. Methods The sensitivity, specificity, positive and negative predictive values of delayed ischemic neurological deterioration (DIND), pathological findings on PCT- maps, and accelerations of the mean flow velocity (MVF) were calculated. Results The accuracy of DIND to predict angiographic vasospasm was 0.88. An acceleration of MFV in TCD (>140 cm/s) had an accuracy of 0.64, positive PCT-findings of 0.69 with a higher sensitivity, and negative predictive value than TCD. Interpretation Neurological assessment at close intervals is the most sensitive and specific parameter for cerebral vasospasm. PCT has a higher accuracy, sensitivity and negative predictive value than TCD. If detailed neurological evaluation is possible, it should be the leading parameter in the management and treatment decisions. If patients are not amenable to detailed neurological examination, PCT at regular intervals is a helpful tool to diagnose secondary vasospasm after aneurysmal SAH. KW - Medizin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76241 ER - TY - JOUR A1 - Franke, Maximilian A1 - Bieber, Michael A1 - Stoll, Guido A1 - Schuhmann, Michael Klaus T1 - Validity and Efficacy of Methods to Define Blood Brain Barrier Integrity in Experimental Ischemic Strokes: A Comparison of Albumin Western Blot, IgG Western Blot and Albumin Immunofluorescence JF - Methods and Protocols N2 - The clinical and preclinical research of ischemic strokes (IS) is becoming increasingly comprehensive, especially with the emerging evidence of complex thrombotic and inflammatory interactions. Within these, the blood brain barrier (BBB) plays an important role in regulating the cellular interactions at the vascular interface and is therefore the object of many IS-related questions. Consequently, valid, economic and responsible methods to define BBB integrity are necessary. Therefore, we compared the three ex-vivo setups albumin Western blot (WB), IgG WB and albumin intensity measurement (AIM) with regard to validity as well as temporal and economic efficacy. While the informative value of the three methods correlated significantly, the efficacy of the IgG WB dominated. KW - IgG KW - albumin KW - immunohistochemistry KW - Western blot KW - stroke KW - tMCAO KW - blood brain barrier KW - neuroinflammation Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-234214 SN - 2409-9279 VL - 4 IS - 1 ER - TY - JOUR A1 - Silwedel, Christine A1 - Hütten, Matthias C. A1 - Speer, Christian P. A1 - Härtel, Christoph A1 - Haarmann, Axel A1 - Henrich, Birgit A1 - Tijssen, Maud P. M. A1 - Alnakhli, Abdullah Ahmed A1 - Spiller, Owen B. A1 - Schlegel, Nicolas A1 - Seidenspinner, Silvia A1 - Kramer, Boris W. A1 - Glaser, Kirsten T1 - Ureaplasma-driven neonatal neuroinflammation: novel insights from an ovine model JF - Cellular and Molecular Neurobiology N2 - Ureaplasma species (spp.) are considered commensals of the adult genitourinary tract, but have been associated with chorioamnionitis, preterm birth, and invasive infections in neonates, including meningitis. Data on mechanisms involved in Ureaplasma-driven neuroinflammation are scarce. The present study addressed brain inflammatory responses in preterm lambs exposed to Ureaplasma parvum (UP) in utero. 7 days after intra-amniotic injection of UP (n = 10) or saline (n = 11), lambs were surgically delivered at gestational day 128–129. Expression of inflammatory markers was assessed in different brain regions using qRT-PCR and in cerebrospinal fluid (CSF) by multiplex immunoassay. CSF was analyzed for UP presence using ureB-based real-time PCR, and MRI scans documented cerebral white matter area and cortical folding. Cerebral tissue levels of atypical chemokine receptor (ACKR) 3, caspases 1-like, 2, 7, and C–X–C chemokine receptor (CXCR) 4 mRNA, as well as CSF interleukin-8 protein concentrations were significantly increased in UP-exposed lambs. UP presence in CSF was confirmed in one animal. Cortical folding and white matter area did not differ among groups. The present study confirms a role of caspases and the transmembrane receptors ACKR3 and CXCR4 in Ureaplasma-driven neuroinflammation. Enhanced caspase 1-like, 2, and 7 expression may reflect cell death. Increased ACKR3 and CXCR4 expression has been associated with inflammatory central nervous system (CNS) diseases and impaired blood–brain barrier function. According to these data and previous in vitro findings from our group, we speculate that Ureaplasma-induced caspase and receptor responses affect CNS barrier properties and thus facilitate neuroinflammation. KW - Ureaplasma parvum KW - CNS integrity KW - neonatal meningitis KW - preterm birth KW - immaturity KW - animal model Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-324285 VL - 43 IS - 2 ER - TY - JOUR A1 - Silwedel, Christine A1 - Speer, Christian P. A1 - Haarmann, Axel A1 - Fehrholz, Markus A1 - Claus, Heike A1 - Schlegel, Nicolas A1 - Glaser, Kirsten T1 - Ureaplasma species modulate cytokine and chemokine responses in human brain microvascular endothelial cells JF - International Journal of Molecular Science N2 - Ureaplasma species are common colonizers of the adult genitourinary tract and often considered as low-virulence commensals. Intraamniotic Ureaplasma infections, however, facilitate chorioamnionitis and preterm birth, and cases of Ureaplasma-induced neonatal sepsis, pneumonia, and meningitis raise a growing awareness of their clinical relevance. In vitro studies are scarce but demonstrate distinct Ureaplasma-driven impacts on immune mechanisms. The current study addressed cytokine and chemokine responses upon exposure of native or lipopolysaccharide (LPS) co-stimulated human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) to Ureaplasma urealyticum or U. parvum, using qRT-PCR, RNA sequencing, multi-analyte immunoassay, and flow cytometry. Ureaplasma exposure in native HBMEC reduced monocyte chemoattractant protein (MCP)-3 mRNA expression (p < 0.01, vs. broth). In co-stimulated HBMEC, Ureaplasma spp. attenuated LPS-evoked mRNA responses for C-X-C chemokine ligand 5, MCP-1, and MCP-3 (p < 0.05, vs. LPS) and mitigated LPS-driven interleukin (IL)-1α protein secretion, as well as IL-8 mRNA and protein responses (p < 0.05). Furthermore, Ureaplasma isolates increased C-X-C chemokine receptor 4 mRNA levels in native and LPS co-stimulated HBMEC (p < 0.05). The presented results may imply immunomodulatory capacities of Ureaplasma spp. which may ultimately promote chronic colonization and long-term neuroinflammation. KW - Ureaplasma urealyticum KW - Ureaplasma parvum KW - neuroinflammation KW - meningitis KW - blood–brain barrier KW - HBMEC Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-201848 SN - 1422-0067 VL - 20 IS - 14 ER - TY - THES A1 - Schröder, Barbara Christiane T1 - Untersuchungen zur pharmakologischen Hemmung der Zytokin-induzierbaren NO-Synthase in kultivierten Mikroglia-Zellen und Makrophagen T1 - Investigations of pharmacological inhibition of cytokine-inducible nitric oxide synthase in cultivated microglia and macrophages N2 - Mikrogliazellen fungieren als Makrophagen im ZNS, wo sie verschiedene Abwehrfunktionen gegen Mikroorganismen übernehmen, Zellreste beseitigen und eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen des ZNS spielen. Mikrogliazellen exprimieren unter anderem eine NO-Synthase, die durch Zytokine induzierbar ist. Da NO für Neurone und Oligodendrozyten toxisch sein kann, waren wir daran interessiert, Substanzen zu identifizieren, die eine hemmende Wirkung auf die zytokin-induzierbare NO-Synthase in Makrophagen und Mikrogliazellen haben. Unter den getesteten Zytokinen, Wachstumsfaktoren, Neuropeptiden, Chemokinen und Tyrosinkinase-Hemmern war lediglich der Tyrosinkinaseinhibitor Methyl-2,5-Dihydroxycinnamat als NO-Synthase-Hemmstoff erfolgreich. Da die NO-Produktion eine Rolle in der Pathogenese der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) und der Experimentellen Autoimmunen Neuritis (EAN) spielt, war auch die Möglichkeit eines therapeutischen Einsatzes des NO-Synthase-Inhibitors von Interesse. Dieser scheint jedoch im Falle von Methyl-2,5-Dihydroxycinnamat aufgrund seiner Toxizität in höherer Konzentration und des daraus resultierenden engen Therapeutischen Dosisfensters sehr eingeschränkt. N2 - Microglial cells are resident macrophages in the central nervous system which serve specific functions in the defense of the CNS against microorganisms, the removal of tissue debris in neurodegenerative diseases and in autoimmune inflammatory disorders of the brain. Microglia express a cytokine.inducible isoform of nitric oxide synthase, which leads to the production of nitric oxide. Since NO is toxic to neurons and oligodendrocytes, we were interested to find down-regulating substances in order to identify a novel antagonist of the cytokine-inducible nitric oxide synthase in macrophages and microglial cells. We tested several cytokines, growth factors, neuropeptides, chemokines and tyrosine kinase inhibitors. We found that only the tyrosine kinase inhibitor methyl-.2,5- dihydroxycinnamate suppressed cytokine-induced NO production by rat microglial cells and murine macrophages, while all other substances were ineffective. Since NO production plays a role in the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis and experimental autoimmune neuritis, we were also interested in a possible therapeutic use of the NO synthase inhibitor found. Since methyl-2,5- dihydroxycinnamate is toxic in higher concentration, there might be a small window and no possibility of therapeutic use. KW - Mikroglia KW - iNOS-Synthase KW - Methyl-2 KW - 5-Dihydroxycinnamat KW - Microglia KW - inducible nitric oxide synthase KW - Methyl-2 KW - 5-dihydroxycinnamate Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-6837 ER - TY - THES A1 - Hopp-Krämer, Sarah T1 - Untersuchungen zur Pathophysiologie und therapeutischer Relevanz des Blutgerinnungsfaktors XII nach experimentellem Schädel-Hirn-Trauma T1 - Studies on the pathophysiology and therapeutic relevance of the coagulation factor XII following experimental traumatic brain injury N2 - Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) entsteht durch äußere Gewalteinwirkung auf den Kopf und verursacht mechanisch eine Schädigung des Hirngewebes. Zusätzlich tragen sekundäre Pathomechanismen, wie Entzündungsprozesse und die Schädigung der Blut-Hirn-Schranke (BHS), dazu bei, dass sich das initial geschädigte Läsionsareal im Laufe der Zeit vergrößert. Vor allem bei jungen Erwachsenen ist das SHT eine der häufigsten Ursachen für bleibende Behinderungen und Todesfälle. Aufgrund der schweren Auswirkungen des SHT und der bislang fehlenden Therapieoptionen ist die Identifizierung neuer Zielstrukturen für eine kausale Therapie von größter Bedeutung. Ausgehend von tierexperimentellen Studien ist das Kallikrein-Kinin-System (KKS) ein besonders erfolgversprechender Angriffspunkt zur Behandlung des SHT. Die Aktivierung des KKS über den Gerinnungsfaktor XII (FXII) und die darauf folgende Bildung von Bradykinin sind mit dem Entstehen von Hirnödemen und Entzündungsreaktionen assoziiert. Vorangegangene Studien haben weiterhin die Frage aufgeworfen, ob und in welchem Maße thrombotische Prozesse einen Einfluss auf die Pathophysiologie und die sekundären Hirnschädigungen nach SHT haben. Da FXII sowohl das KKS als auch die intrinsische plasmatische Gerinnungskaskade initiiert und somit zur Fibrinbildung beiträgt, stand FXII im Mittelpunkt der Untersuchungen dieser Dissertation. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Fragen, (I) inwiefern FXII eine Rolle bei der sekundären Hirnschädigung nach Trauma spielt und (II) ob thrombotische Prozesse ein pathophysiologisches Merkmal nach Trauma darstellen. In zwei unterschiedlichen Trauma-Modellen wurden FXII-defiziente Tiere und mit einem spezifischen Inhibitor des aktivierten FXII (FXIIa) behandelte Tiere gegen Kontrolltiere nach SHT verglichen. Die Analyse der funktionellen Ausfallerscheinungen und des Ausmaßes an neuronaler Degeneration zeigte, dass FXII-Defizienz und FXIIa-Inhibition vor den Auswirkungen eines SHT schützen. Als zugrundeliegende Mechanismen wurden die Reduktion von thrombotisch verschlossenen Gefäßen in der Mikrovaskulatur des Gehirns sowie der Schutz vor BHS-Störungen und verringerte inflammatorische Prozesse identifiziert. Weiterhin wurde festgestellt, dass eine Blockade der intrinsischen Gerinnungskaskade über FXII keine intrazerebralen Blutungen auslöst. In Gewebeproben von Patienten mit SHT wurde gezeigt, dass Thrombozytenaggregate auch im klinischen Verlauf auftreten und sich somit die tierexperimentellen Befunde auf die humane Situation übertragen lassen. Insgesamt tragen die Ergebnisse dazu bei, die komplexen und vielfältigen Pathomechanismen nach SHT besser zu verstehen und vor allem die Relevanz thrombo-inflammatorischer Prozesse nach SHT aufzuzeigen. Die gezielte Blockade des FXII(a) könnte als therapeutisches Prinzip zur Abschwächung der Sekundärschaden nach SHT geeignet sein. N2 - Traumatic brain injury (TBI) is the result of an outside force causing mechanical disruption of the brain tissue. In addition, delayed pathogenic events, like inflammatory processes and blood-brain barrier damage occur, which collectively exacerbate the injury. In young adults, TBI is one of the main reasons for permanent disability and death. Because of its severe consequences and the lack of causal treatment, the identification of novel therapeutic options is of utmost importance. Based on animal studies, the kallikrein-kinin-system (KKS) is a very promising target to treat secondary injury processes following TBI. The activation of the KKS via coagulation factor XII (FXII) and the subsequent formation of bradykinin are tightly associated with the development of brain edema and inflammation. Recent studies have raised the question to what extent thrombotic processes might influence the pathophysiology and secondary injury processes following TBI. As FXII is not only the starting point of the KKS, but also the initiator of the intrinsic coagulation cascade which leads to fibrin formation, FXII was the center of interest for this dissertation. The work presented here deals with the issue, (I) whether FXII plays a role in the development and aggravation of secondary injury processes after trauma and (II) if thrombotic processes display a pathophysiological feature in TBI. In two different models of brain trauma, FXII-deficient mice and mice treated with a specific inhibitor of activated FXII (FXIIa) were compared to their respective control groups after trauma induction. The analyses of the functional outcome and the amount of neurodegenerative processes showed a distinct amelioration in favor of the genetically modified and treated animals. As underlying mechanisms, the reduction of thrombotic vessels in the brain microvasculature and additionally, protection from blood-brain barrier damages and less inflammation were identified. Moreover, it was observed that interference with the intrinsic coagulation cascade via FXII does not lead to the formation of intracerebral bleedings. The evaluation of human brain tissue surgically obtained following TBI demonstrated that platelet aggregates occur regularly in the course of brain trauma and that they seem to contribute to the secondary injury processes and the ischemia-like injury pattern. Taken together, the results contribute to the understanding of the highly complex and heterogeneous pathomechanisms following TBI, especially concerning thrombo-inflammatory processes. The targeted pharmacological blocking of FXII(a) could be a useful therapeutic principle in the treatment of TBI-associated pathologic processes. KW - Schädel-Hirn-Trauma KW - Blutgerinnungsfaktor XII KW - Pathophysiologie KW - Kallikrein-Kinin-System KW - Intrinsische Gerinnungskaskade Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144421 ER - TY - THES A1 - Leinweber, Jonas T1 - Untersuchung zur pathophysiologischen Rolle und therapeutischen Relevanz der neuen Inhibitoren der plasmatischen Blutgerinnung Agaphelin und Ixolaris im experimentellen Schlaganfallmodell der Maus T1 - Characterization of the pathophysiological role and therapeutic relevance of the new inhibitors of plasmatic blood coagulation Agaphelin and Ixolaris in the model of ischemic stroke in mice N2 - Beim ischämischen Schlaganfall führt ein thrombotischer Verschluss von gehirnversorgenden Arterien zu einer akuten Durchblutungsstörung, mit der Folge von neurologischen Defiziten. Primäres Therapieziel ist es, diese Blutgerinnsel aufzulösen, um die Sauerstoffversorgung des Gehirns wiederherzustellen und den ischämischen Hirnschaden zu begrenzen. Dazu stehen die intravenösen Thrombolyse mit rt-PA (rekombinanter Gewebe-Plasminogen-Aktivator) sowie die endovaskuläre mechanische Thrombektomie zur Verfügung. Häufig kann ein Schlaganfall, trotz erfolgreicher Rekanalisation der Gefäße, zu einer weiteren Größenzunahme des Infarktes und neurologischen Defiziten bei den Patienten führen. Diese Größenzunahme beruht zum einen auf einem sich entwickelnden Hirnödem und zum anderen auf entzündlichen Prozessen. Zahlreiche Hinweise deuten darauf hin, dass der Schlaganfall ein Zusammenspiel aus thrombotischen und entzündlichen Ereignissen ist, ein Phänomen, das als Thromboinflammation bezeichnet wird. Aufgrund der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten ist die Entwicklung neuer Therapieansätze für den ischämischen Schlaganfall besonders wichtig. Agaphelin und Ixolaris sind Proteine aus den Speicheldrüsen von Hämatophagen, für welche in früheren Studien eine starke antithrombotische Wirkung bei gleichzeitig geringem Blutungsrisiko nachgewiesen wurde. Diese möglichen antithrombotischen Effekte wurden in dieser Studie im Hinblick auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit im Mausmodell der zerebralen Ischämie untersucht. Die Behandlung der Mäuse mit Agaphelin 1 Stunde nach transienter Okklusion der Arteria cerebri media (tMCAO) führte zu kleineren Schlaganfallvolumina und geringeren neurologischen Defiziten an Tag 1 nach dem Schlaganfall. Die Mortalität der Mäuse war bis Tag 7 deutlich gesunken. Aus klinischer Sicht ist ebenfalls relevant, dass der starke antithrombotische Effekt von Agaphelin im Mausmodell nicht mit einem erhöhten Risiko für intrazerebrale Blutungen einherging. Diesem protektiven Effekt von Agaphelin lagen eine verminderte intrazerebrale Thrombusbildung, eine abgeschwächte Entzündungsantwort und eine Stabilisierung der Blut-Hirn-Schranke sowie eine Reduzierung der Apoptose zugrunde. Nach der Gabe von Ixolaris 1 Stunde nach tMCAO waren zwar signifikant geringere Infarktgrößen messbar, diese führten allerdings nicht zu einer Verbesserung der neurologischen Defizite. Zudem verursachte die Gabe von Ixolaris schon 24 Stunden nach tMCAO erhebliche intrazerebrale Blutungen und auch die Mortalität der Mäuse war zu diesem Zeitpunkt bereits erhöht. Aufgrund dieser massiven Nebenwirkungen scheint Ixolaris kein geeigneter Kandidat für eine humane Anwendung zu sein. Bei Agaphelin hingegen könnte es sich um einen vielversprechenden Kandidaten für die Behandlung des ischämischen Schlaganfalls handeln. Vor einer möglichen Testung von Agaphelin in klinischen Studien, sind weitere translationale Untersuchungen notwendig, um ein noch präziseres Verständnis für die Wirksamkeit und Sicherheit von Agaphelin zu gewinnen. Insgesamt stellt die Hemmung thromboinflammatorischer Prozesse, ohne eine Erhöhung der Blutungskomplikationen, eine vielversprechende Option zur Behandlung des ischämischen Schlaganfalls dar. N2 - Thrombotic occlusion of cerebral vessels is an important process in pathogenesis of ischemic stroke resulting in lack of blood supply of the brain and neurological deficits. In order to restore the oxygenation of the brain and to limit brain injury, recanalization of the occluded vessels is the therapeutic main goal of stroke treatment. So far, the only proven pharmacological intervention for thrombolysis is the recombinant tissue-type plasminogen activator. For recanalization of larger arteries endovascular thrombectomy was established as a mechanic intervention. Nevertheless, despite successful recanalization ischemic brain damage and neurological deficits evolve. Increased size of infarct lesions develop due to brain edema and inflammatory processes. Moreover, there is evidence that inflammation and thrombosis are linked, which has led to the concept of thromboinflammation. Due to the limited treatment strategies in stroke management, the development of new therapeutic approaches for ischemic stroke is particularly important. Recent studies have shown that the hematophagous salivary gland proteins Agaphelin and Ixolaris exhibit multiple antithrombotic effects without promoting a risk of bleeding. To investigate the potentially safe antithrombotic effects, Agaphelin and Ixolaris were tested in a mouse model of transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO). Treatment of mice with Agaphelin 1 hour after tMCAO resulted in smaller infarct volumes and an improved neurological function on day one after stroke. Up to seven days after stroke the mortality rate was significantly reduced. This protective effect was due to reduced local thrombus formation, a reduced inflammatory response and less severe blood-brain-barrier damage as well as reduced apoptosis. Moreover, it is important to mention, that the strong protective effect of Agaphelin was not linked to an increased risk of intracerebral bleeding. Treatment of mice with Ixolaris one hour after tMCAO leads to significantly smaller infarct sizes. However, neurologic deficits did not improve after treatment with Ixolaris. Furthermore, risk of intracerebral bleeding and mortality rates were significantly increased 24 hours after treatment with Ixolaris. Due to these severe side effects, Ixolaris does not seem to be an appropriate candidate for human therapy. Nevertheless, Agaphelin appears to be a promising component for ischemic stroke treatment, but further translational studies should be performed before testing Agaphelin in clinical stroke trials. Overall, the inhibition of thromboinflammatory effects without increased bleeding reflects a promising option for successful ischemic stroke treatment. KW - Schlaganfall KW - antithrombotic KW - inflammation KW - stroke KW - Agaphelin KW - Ixolaris KW - Thromboinflammation KW - Experimenteller Schlaganfall Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252921 ER - TY - THES A1 - Wilhelmi, Kai Alexander T1 - Untersuchung von Veränderungen der myelinisierten Nervenfasern durch Entmarkung in Haut- und Nervenbiopsien von Patienten mit Polyneuropathie T1 - Examination of changes in myelinated nerve fibers due to demyelination in skin and nerve biopsies of patients with polyneuropathy N2 - In dieser Arbeit wurde durch das immunhistochemische Anfärben von nodalen (Natriumkanäle, NF), paranodalen (Caspr, NF) und internodalen (MBP) Proteinen der in Fingerhautbiopsien vorhanden Nervenfasern untersucht, ob eine Veränderung der typischen Verteilungsmuster dieser Proteine, eine demyelinisierende Polyneuropathie anzeigen kann. Dazu wurden am Universitätsklinikum Würzburg prospektiv 93 Polyneuropathie-Patienten und 25 Kontrollpersonen rekrutiert. Bei allen Patienten wurden Hautstanzbiospien am Zeigefinger durchgeführt. Bei 35 Patienten mit schweren oder unklaren Verläufen, wurden konsiliarisch Nervus suralis Biopsien durchgeführt. Aus einem Abschnitt von 27 dieser Biopsien, konnten im Rahmen dieser Arbeit Zupfnervenpräparate angefertigt und analog zu den Hautbiopsien ausgewertet werden. Aus der Routinediagnostik der Klinik flossen weiterhin die Ergebnisse der elektrophysiologischen Routinediagnostik und der Histologiebefund der Nervus suralis Biopsien in die Auswertung ein. Zusammenfassend kamen veränderte Natriumkanalbanden in Fingerhautbiopsien signifikant häufiger bei Patienten mit elektrophysiologisch als demyelinisierend befundeten Polyneuropathien, als bei Patienten mit elektrophysiologisch als axonal befundeten Polyneuropathien vor. Vielfach fanden sich veränderte Natriumkanalbanden inmitten para- und internodal unauffälliger Schnürringe und umgekehrt. Diese Beobachtung stützt die bereits in Vorarbeiten vorgeschlagene und in der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik für Polyneuropathien aufgegriffene Entität der Paranodopathien (Uncini, Susuki, & Yuki, 2013). Möglich wäre, dass eine veränderte Verteilung der Natriumkanäle die schnelle Leitfähigkeit beeinträchtigen und somit trotz intakter Bemarkung, elektrophysiologisch das Bild einer demyelinisierenden Neuropathie vermittelt. Ein direkter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von doppelten und verlängerten Natriumkanalbanden und einzelnen Messwerten (z.B. Amplituden und Latenzzeiten) fand sich nicht. Auch in den Zupfnervenpräparaten der Nervus suralis Biopsien, konnten o.g. Verteilungsmuster untersucht werden. Deren Vorkommen zeigte sich als unabhängig vom elektrophysiologischen und histologischen Befund, von der Ätiologie der PNP und von den gefundenen Veränderungen in den Hautbiopsien des betreffenden Patienten. N2 - Myelinated nerve fibers in finger skin biopsies and sural nerve biopsies were examined using immunohistochemical staining to detect changes in the typical distribution patterns of nodal (voltage-gated sodium channels, neurofascin 186), paranodal (Caspr, neurofascin 155), and internodal (myelin basic protein) proteins, aiming to identify indicators for demyelinating polyneuropathies. A total of 93 polyneuropathy patients and 25 control subjects were prospectively recruited from the University Hospital Würzburg. Skin punch biopsies were conducted on all patients and control subjects. Additionally, sural nerve biopsies were performed on a consultative basis for 35 patients. Teased nerve fiber preparations were made from a section of 27 of these biopsies and evaluated similarly to the skin biopsies. In summary, altered sodium channel bands in myelinated nerve fibers from finger skin biopsies were significantly more prevalent in patients electrophysiologically diagnosed with demyelinating polyneuropathies. However, there was no significant difference in the means of individual electrophysiological measurements between patients with and without changes in the immunohistochemical stainings. Each of the investigated changes was significantly more common in the polyneuropathy group than in the control group. Further correlations, particularly in the comparison of results from skin and sural nerve biopsies, were not found KW - Polyneuropathie KW - Ranvier-Schnürring KW - Entmarkung KW - Elektrophysiologie KW - Caspr KW - Neurofascin KW - MBP KW - spannungsgesteuerter Natriumkanal Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360046 ER - TY - THES A1 - Leinfelder, Teresa T1 - Untersuchung von Trainingseffekten bei der Verwendung einer auditorischen P300-basierten EEG Gehirn-Computer Schnittstelle mittels fMRI Analyse T1 - Investigation of training effects of a P300-based EEG brain-computer interface using fMRI analysis N2 - In dieser Dissertation untersuchten wir die neuronalen Korrelate des Training-Effektes einer auditorischen P300 Gehirn-Computer Schnittstelle mittels fMRI Analyse in einem prä-post Design mit zehn gesunden Testpersonen. Wir wiesen in drei Trainings-sitzungen einen Trainingseffekt in der EEG-Analyse der P300 Welle nach und fanden entsprechende Kontraste in einer prä-post Analyse von fMRI Daten, wobei in allen fünf Sitzungen das gleiche Paradigma verwendet wurde. In der fMRI Analyse fanden wir fol-gende Ergebnisse: in einem Target-/ Nichttarget Kontrast zeigte sich verstärkte Aktivie-rung in Generatorregionen der P300 Welle (temporale und inferiore frontale Regionen) und interessanterweise auch in motorassoziierten Arealen, was höhere kognitiver Pro-zesse wie Aufmerksamkeitslenkung und Arbeitsspeicher widerspiegeln könnte. Der Kon-trast des Trainingseffektes zeigte nach dem Training einen stärkeren Rebound Effekt im Sinne einer verstärkten Aktivierung in Generatorregionen der P300 Welle, was eine ver-besserte Erkennung und Prozessierung von Target-Stimuli reflektieren könnte. Eine Ab-nahme von Aktivierung in frontalen Arealen in diesem Kontrast könnte durch effizientere Abläufe kognitiver Prozesse und des Arbeitsgedächtnis erklärt werden. N2 - In this dissertation we investigated the neuronal correlates of the training effect of an auditory P300-based brain-computer interface using fMRI analysis in a prae-post de-sign in a group of ten healthy probands. We showed a training effect during three training sessions with EEG analysis of the P300 wave and found corresponding contrasts in a prae-post analysis of fMRI data, while using the same paradigma in all sessions. In the fMRI analysis we found the following results: in a target / nontarget contrast we found enhancement of activation in generator regions of the P300 wave such as temporal and inferior frontal areas and interestingly also in motor associated areas which could reflect higher cognitive processes such as attention and working memory. In the contrast of the effects of training we found a stronger rebound effect as a correlate of stronger activation after training in generator regions of P300, possibly reflecting better discrimination and processing of stimuli. The decrease of activation in frontal areas in this contrast could be explained by increased efficiency of cognitive processing and working memory through training. KW - Gehirn-Computer-Schnittstelle KW - Neurofeedback KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Funktionelle Kernspintomografie KW - auditorisches Neurofeedback Training KW - P300 Welle KW - EEG KW - BCI KW - ALS KW - auditory KW - fMRI Analyse KW - prä-post Design Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290683 ER - TY - THES A1 - Schubert, Anna-Lena T1 - Untersuchung potenzieller Biomarker in Haut- und Nervenbiopsaten von Patienten mit schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien T1 - Investigation of potential biomarkers in skin and sural nerve biopsies of patients with painful and painless polyneuropathies N2 - Polyneuropathien sind eine ätiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30% der Fälle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufwändiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht möglich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entzündlichen und nicht-entzündlichen Erkrankungsformen helfen könnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster Ätiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal höher exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entzündlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entzündlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen höher als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erhöhung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven können bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle für das Axonwachstum, jedoch auch für entzündliche Prozesse zu spielen. N2 - Polyneuropathien sind eine ätiologisch heterogene Erkrankung des peripheren Nervensystems. In bis zu 30% der Fälle ist eine Zuordnung zu einem bestimmten PNP Subtyp auch nach aufwändiger und zum Teil invasiver Diagnostik nicht möglich. Bislang fehlt ein diagnostischer Biomarker bei PNP, der z.B. bei der Unterscheidung zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen oder entzündlichen und nicht-entzündlichen Erkrankungsformen helfen könnte. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 97 Patienten mit Neuropathien verschiedenster Ätiologie und 17 gesunden Kontrollpersonen erstellten wir Genexpressionsprofile von inflammatorischen Markern und Markern der Regeneration peripherer Nerven in Haut- und N. suralis-Biopsaten. Es wurden Inflammationsmarker (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) und Marker, die in die Regeneration peripherer Nerven involviert sind (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2), mittels qRT-PCR untersucht. Alle Patienten erhielten eine N. suralis-Biopsie und/oder eine Hautbiopsie von Ober- beziehungsweise Unterschenkel. Weder in den Haut- noch in den N. suralis-Biopsaten konnten Unterschiede in der Genexpression dieser Marker zwischen einzelnen diagnostischen Subgruppen gefunden werden. Der Inflammationsmarker AIF1 war jedoch in Patienten-Hautproben sowohl proximal als auch distal höher exprimiert als bei gesunden Kontrollpersonen (p < 0,05 bzw. p < 0,01). Zudem fand sich in den Hautproben von PNP-Patienten eine deutlich reduzierte Genexpression von Regenerationsmarkern aus der Netrin-Familie verglichen mit den Hautproben gesunder Probanden (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1 sowie Netrin-G1 und G2; p < 0,05 bis p < 0,001). Ferner wies Netrin-1 in distalen Hautproben bei Patienten mit einer entzündlichen PNP eine niedrigere Genexpression auf, als bei Patienten mit einer nicht-entzündlichen Erkrankungsform (p < 0,05). Die Genexpression von NEO1 in distalen Hautproben war bei schmerzloser PNP und gesunden Kontrollpersonen höher als bei schmerzhafter PNP (p < 0,05). Sowohl eine Erhöhung bestimmter Inflammationsmarker als auch eine Verminderung von Regenerationsmarkern peripherer Nerven können bei der Pathophysiologie von Polyneuropathien involviert sein. Insbesondere Mitglieder der Netrin-Familie scheinen eine komplexe Rolle für das Axonwachstum, jedoch auch für entzündliche Prozesse zu spielen. Polyneuropathies as frequently occurring neurologic diseases are caused by many different etiologies. Despite extensive and partly invasive diagnostic workup up to 30% of the cases can’t be assigned to one kind of neuropathic subtype. There is a strong need for diagnostic biomarkers that could help to distinguish between different subgroups of polyneuropathies, especially inflammatory and non-inflammatory ones. In a prospective study we characterized gene expression profiles of pro- inflammatory markers (TAC1, CRMP2, AIF1, IL-6) and targets involved in neuronal regeneration (SCD, Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin-G1, Netrin-G2) in skin and sural nerve biopsies of 97 patients with different subtypes of polyneuropathies and 17 healthy controls via quantitative real-time PCR. All patients underwent sural nerve and/or skin punch biopsy at the lateral thigh and lower leg. Either skin or sural nerve gene expression of the investigated targets did not differ between neuropathies of different etiologies. But the pro-inflammatory target AIF1 was upregulated in proximal and distal skin biopsies of patients compared to healthy controls (p < 0,05 / p < 0,01). Furthermore the gene expression of members of the Netrin-familiy (Netrin-1, DCC, UNC5H2, NEO1, Netrin G1 and –G2) which are involved in neuronal regeneration was decreased in skin biopsies of patients compared to healthy controls (p < 0,05 / p < 0,01 , p < 0,001). Moreover Netrin-1 showed a higher gene expression in distal skin biopsies of patients with non-inflammatory neuropathies compared to inflammatory forms of disease (p < 0,05). The gene expression level of NEO1 in distal skin biopsies of painless polyneuropathies and healthy controls was higher than in painful patients (P < 0,05). Both an increase of pro-inflammatory markers and a decrease of targets involved in neuronal regeneration seem to be involved in the pathophysiology of polyneuropathies. Especially members of the Netrin-family appear to play a complex role in the axonal outgrowth and also in pro-inflammatory processes. KW - Biomarker KW - Polyneuropathie KW - Schmerz KW - Neuropathie Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153254 ER - TY - THES A1 - Yabe, Marie T1 - Untersuchung des Mental Rotation-Paradigmas bei Patienten mit fokaler Dystonie T1 - Mental Rotation performance in patients with focal dystonia N2 - Das mR-Paradigma beschreibt die Fähigkeit Objekte gedanklich zu drehen und erfordert dabei komplexe neuronale Prozesse. Bisherige Studien konnten nicht klären, ob es ein spezifisches Muster der Beeinträchtigung im mR-Test bei fokalen Dystonien gibt. Die übergeordnete Fragestellung der vorliegenden Arbeit war, ob eine verlangsamte Reaktion bei der mR von körperlichen Abbildungen einen stabilen Endophänotyp fokaler Dystonien darstellt. Die Zielsetzung war die Überprüfung der Hypothesen, 1) dass bisherige Ergebnisse, die eine verlängerte Reaktionszeit von CD-Patienten bei der mR von körperlichen Abbildungen aufzeigten, reproduzierbar sind und 2) dass eine erhöhte Reaktionszeit bei der mR von körperlichen Abbildungen auch bei Patienten mit BSP vorliegt. Um dabei die mR möglichst spezifisch zu untersuchen, wurden folgende sekundäre Hypothesen formuliert: a) die kognitive Leistungsfähigkeit und b) das allgemeine Reaktionsvermögen der Teilnehmer stellen potenzielle Störfaktoren für die Reaktionszeit bei der mR-Aufgabe dar. Diese wurden neben der Händigkeit und der allgemeinen Geschicklichkeit systematisch erhoben. 23 CD-Patienten und 23 gesunde Kontrollpersonen sowie 21 BSP- und 19 HFS-Patienten wurden hinsichtlich Geschlechterverteilung, Alter und Bildungsstand verglichen. Zudem wurden Händigkeit, Fingergeschicklichkeit, allgemeine Reaktionszeit und kognitiver Status jedes Teilnehmers erhoben. Im mR-Test wurden Fotos von Körperteilen (Hand, Fuß oder Kopf) und einem nicht-körperlichen Objekt (Auto) gezeigt, die in sechs verschiedene Winkelgrade um die eigene Achse in der Bildebene rotiert waren. Die Teilnehmer wurden gebeten, die Lateralität des dargestellten Bildes per Tastendruck anzugeben. Bewertet wurden sowohl Geschwindigkeit als auch Richtigkeit der Antworten. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen schnitten CD- und HFS-Patienten bei der mR der Hände schlechter ab, während die BSP-Patienten vergleichbare Leistungen zeigten. Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer verlängerten mR-Reaktionszeit und reduzierten MoCA-Scores sowie einer erhöhten mR-Reaktionszeit und verlängerter allgemeiner Reaktionszeit. Nach Ausschluss der Patienten mit MCI zeigten CD-Patienten, nicht jedoch HFS-Patienten, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe weiterhin verlangsamte Reaktionszeiten der Hände. Die vorliegende Studie konnte die Frage, ob eine verlangsamte Reaktion bei der mR von körperlichen Abbildungen einen stabilen Endophänotyp fokaler Dystonien darstellt, nicht sicher beantworten. Es stellte sich jedoch heraus, dass Kognition und allgemeine Reaktionszeit starke Einflussfaktoren bei der mR-Aufgabe sind. Dies wurde in den früheren Arbeiten nicht berücksichtigt und stellt daher ein neues und wichtiges Ergebnis dar. Die verlangsamte Reaktion bei der mR der Hände bei CD-Patienten auch nach Ausschluss von Patienten mit MCI lässt ein spezifisches Defizit der Fähigkeit der mR vermuten. Das Vorliegen einer tiefergreifenden zugrundeliegenden Netzwerkstörung, die sich auf die Leistung im mR-Test auswirkt, wäre dabei denkbar. N2 - Mental rotation (mR) describes the ability to rotate objects in mind. Previous studies could not clarify whether there is a specific pattern of mR impairment in focal dystonia. This study aimed to investigate whether patients with cervical dystonia (CD) and blepharospasm (BSP) show an increased reaction time (RT) in mR of body parts. Besides the study aimed to assess potential confounders such as cognitive performance and general reaction time. 23 CD patients and 23 healthy controls (K) as well as 21 BSP and 19 hemifacial spasm (HFS) patients were matched for sex, age, and education level. Disease severity was evaluated by clinical scales. Besides handedness, finger dexterity, general reaction time, and cognitive status were assessed. The mR-task included photographs of body parts (hand, foot or head) and a non-corporal object (car) displayed at different angles rotated within their plane. Subjects were asked to judge laterality of the presented image by keystroke. Both speed and correctness were evaluated. CD and HFS patients showed increased RT in mR of hands compared to K, whereas BSP group showed comparable performance. There was a significant association of prolonged mR-RT with reduced MoCA scores and with increased general reaction time. After exclusion of patients with mild cognitive impairment, increased RT in the mR of hands was confined to CD group, but not HFS. The present study could not clarify whether a prolonged RT in mR of body parts defines a dystonic endophenotype. However, it showed that cognition and general reaction time have strong influence on mR. The increased RT in the mR of the hands in CD patients, even after exclusion of patients with mild cognitive impairment, implicate a specific deficit in mR ability. Thereby an underlying network disorder that affects mR performance is conceivable. KW - mental rotation KW - fokale Dystonie Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-363927 ER - TY - THES A1 - Kilgué, Alexander Pina T1 - Untersuchung der Schnürringarchitektur in Hautbiopsien von Patienten mit Polyneuropathien T1 - Evaluation of nodal architecture of myelinated nerve fibers in skin biopsies of patiens with polyneuropathies N2 - Polyneuropathien (PNP) können zu einer Reorganisation der nodalen und paranodalen Membranproteine mit in der Folge fehlerhafter Axon-Schwann-Zell-Interaktionen führen. Im Rahmen der Basisdiagnostik einer Polyneuropathie haben sich Hautbiopsien als weniger invasive Ergänzung zur Suralisbiopsie mit einem geringen Nebenwirkungsrisiko entwickelt. Die Morphologie dermaler Nervenfasern lässt sich mittels Immunohistochemie in der Haut gezielt untersuchen. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese überprüft, ob pathologisch auffällige Ranvier-Schnürringe Hinweise auf Unterschiede bei PNP-Subgruppen und Schädigungsmuster liefern. Daneben wurden die Hypothesen überprüft, ob Entzündungszellen an myelinisierten Nervenfasern kolokalisiert nachweisbar sind und ob Hautbiopsien einen zusätzlichen Nutzen zur PNP-Basisdiagnostik liefern. Von 92 Patienten wurden Hautbiopsien von Finger, Ober-und Unterschenkel wurden entnommen, daraus gewonnene myelinisierte Nervenfasern der Haut wurden mittels immunohistochemischer Antikörper-Doppelfärbungen analysiert. Neuropathische Schädigungsformen vom axonalen und demyelinisierenden Typ zeigten keine signifikante Korrelation mit dem Auftreten von verlängerten Ranvier-Schnürringen und der Dispersion charakteristischer paranodaler und nodaler Membranproteine (Neurofascin, Caspr, Pan-Natrium-Kanäle). Kolokalisierte Entzündungszellen an myelinisierten Nervenfasern bei entzündlichen PNP ließen sich nicht nachweisen. PNP-Subgruppen zeigten keine signifikanten Unterschiede in Hinblick auf eine pathologische nodale oder paranodale Organisation. Der Zusatznutzen von Hautbiopsien in der PNP-Basisdiagnostik kann in Bezug auf die vorliegende Arbeit nur eingeschränkt bestätigt werden. Da Fingerbiopsien im Vergleich zu Proben aus Ober- und Unterschenkel eine signifikant höhere Dichte myelinisierter Nervenbündel pro Fläche Dermis aufweisen, wäre es durchaus denkbar, zukünftig primär Fingerbiopsien zu entnehmen um diese auf etwaige pathologische Veränderungen infolge neuropathischer Erkrankungen zu untersuchen. Anamnese, Basisdiagnostik und klinischer Befund erbringen nach wie vor den wichtigsten Beitrag zur PNP-Diagnostik. N2 - Skin biopsy has been suggested as a tool to analyse paranodal and nodal changes of myelinated fibers in demyelinating polyneuropathies. Myelinated fibers of skin biopsies (finger, upper thigh, lower leg) of 92 patients with PNP were obtained and analysed. Immunofluorescence of skin sections with antibodies against Caspr, neurofascin, sodium channels, protein gene product 9.5 and myelin basic protein was performed to analyse the paranodal/nodal architecture. Staining with antibodies against cd 68 and cd 4 was performed to analyse possible co-localisation of inflammation cells and myelinated nerve fibers in patients with inflammatory PNP. There was no significant difference between the subgroups of patients with axonal and demyelinating PNP regarding elongated ranvier nodes or dispersion of characteristical (para-) nodal membrane proteins (Neurofascin, Caspr, Pan-Sodium-Channel). A significant co-localisation of inflammation cells and myelinated nerve fibers in patients with inflammatory PNP was not detectable. PNP subgroups showed no significant differences regarding pathological organisation of (para-)nodal membrane proteins. Skin biopsy may be an appropriate tool to analyse myelinated nerve fibers in patients with PNP, nevertheless anamnesis and clinical examination are the main important tools of PNP diagnostics. KW - Polyneuropathie KW - Biopsie KW - Ranvier-Schnürring KW - PNP KW - Fluoreszenz KW - Hautbiopsie KW - skin biopsy KW - polyneuropathy KW - demyelinating polyneuropathy KW - neuropathy KW - immunofluoreszenz Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-176900 ER - TY - THES A1 - Frank, Johanna T1 - Untersuchung der Kleinfaserpathologie beim Fibromyalgie-Syndrom T1 - Examination of small fiber pathology in fibromyalgia syndrome N2 - Die Studienergebnisse stützen das Konzept, dass das periphere Nervensystem zu Schmerzen beim Fibromyalgie-Syndrom (FMS) beiträgt. An der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg wurden 53 FMS Patientinnen und 35 gesunde Kontrollen rekrutiert, ausführlich anamnestiziert inklusive spezieller Schmerzfragebögen, neurologisch und mittels spezieller Tests auf eine Störung der kleinkalibrigen A-delta- und C-Nervenfasern untersucht. Hierzu gehörte eine quantitative sensorische Testung mit Pleasant touch Untersuchung und die schmerz-assoziierten elektrisch-evoziierten Potentiale für die Kleinfaserfunktion und die corneale confocale Mikroskopie, sowie die Analyse von Hautstanbiopsien für die Kleinfasermorphologie. Im Unterschied zu gesunden Kontrollen wiesen die FMS Patientinnen eine Reduktion, als auch eine Funktionsänderung der kleinkalibrigen Nervenfasern auf. Des Weiteren konnten wir aus der heterogenen Patientenpopulation anhand von unterschiedlichen Nervenfaserdichten der Haut eine Subgruppe mit generalisierter Reduktion der Hautinnervation identifizieren, die besonders schwer betroffen ist. Diese Subgruppenanalysen können künftig von großer Bedeutung für die Therapiewahl sein. N2 - The results of this study support the concept of an involvement of the peripheral nervous system in the development of pain in fibromyalgia sydrome (FMS). At the Department of Neurology, University of Würzburg, Germany, we recruted 53 FMS patients and 35 healty controls, who filled in pain questionnaires and underwent thorough history taking, neurologic examination and special small fiber tests, which tested the function and morphology of the A-delta and C-fibers. In detail, tests consisted of quantitative sensory testing with pleasant touch examination and pain-related evoked potentials for small fiber function, and corneal confocal microscopy and skin punch biopsy for fiber morphology. In contrast to healthy controls, FMS patients showed a reduction and change in morphology of the small fibers. Further, we identified a subgroup of patients with generalized reduction of skin innervation, who showed higher disease burden than FMS patients with normal skin innervation. The identification of FMS subgroups may be of great relevance for future treatment stratification. KW - Fibromyalgie KW - Kleinfaseruntersuchungen KW - small fiber pathology KW - kleinkalibrige Nervenfasern KW - corneale confocale Mikroskopie KW - Hautstanzbiopsie KW - schmerz-assoziierte elektrisch-evozierte Potenziale KW - Quantitative sensorische Testung KW - pleasant touch KW - small fiber tests KW - skin punch biopsy KW - corneal confocal microscopy KW - quantitative sensory testing KW - pain-related evoked potentials Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-192653 PB - Annals of Neurology, The Journal of Rheumatology ER - TY - THES A1 - Özkent, Helena T1 - Untersuchung der Beteiligung der kleinen Nervenfasern bei Patient/-innen mit Antikörper-assoziierten Neuropathien T1 - Investigation of the involvement of small nerve fibers in patients with antibody-associated neuropathies N2 - In der vorliegenden Studie wurden QST, QSART, Hautbiopsien und Fragebögen genutzt, um die Beteiligung kleiner Nervenfasern bei verschiedenen Formen der Immunneuropathien zu untersuchen. Wir konnten hierbei eine signifikante Beeinträchtigung der thermischen Reizleitung bei CIDP- und MADSAM-Patient/-innen nachweisen sowie eine signifikant reduzierte Schweißproduktion am distalen Unterschenkel bei MADSAM-Patient/-innen. Diese Ergebnisse belegen in allen drei Untergruppen der immunvermittelten Neuropathien eine Beteiligung kleiner auch unmyelinisierter Nervenfasertypen. MADSAM- und CIDP-Patient/-innen wiesen in der QST ein ähnliches Schädigungsmuster auf. Dagegen unterschieden sie sich signifikant in der QSART. Diese Ergebnisse können als weiterer Hinweis auf unterschiedliche zugrundeliegende Pathomechanismen verstanden werden. MMN-Patient/-innen wiesen insgesamt die geringste Small-Fiber-Beteiligung in den quantitativen Testungen auf. Auch lagen bei MMN-Patient/-innen durchschnittlich die geringsten Schmerz-Scores und autonomen Symptome vor. Es zeigten sich wenig signifikante Unterschiede zwischen seropositiven und seronegativen Neuropathie-Patient/-innen. Diese jedoch bestätigten unsere Hypothese einer etwas geringeren Small-Fiber-Beteiligung bei seropositiven Patient/-innen. Bei der Vielzahl an unterschiedlichen Pathomechanismen innerhalb der immunvermittelten Neuropathien erscheinen weitere Subklassifizierungen für eine optimale Diagnosestellung und Therapie unabdingbar. Diese Arbeit konnte mit den oben genannten Untersuchungen einen weiteren Beitrag zur Identifikation von klinischen und quantitativen Unterschieden innerhalb dieser großen Erkrankungsgruppe leisten. Künftige, größere Studien dieser Art können möglicherweise hier nur als Tendenzen gesehene Erkenntnisse belegen und sollten durch zusätzliche Informationen wie Korrelation zu Krankheitsdauer, Therapie, Laborchemie und elektrophysiologischen Untersuchen weitere interessante Erkenntnisse liefern. N2 - In the present study QST, QSART, skin biopsies and questionnaires were used to examine the involvement of small nerve fibers in different forms of immune-mediated neuropathies. Here, we demonstrated significant impairment of thermal conduction in CIDP and MADSAM patients and a significantly reduced sweat production at the distal lower leg in MADSAM patients. These results demonstrate an involvement of small unmyelinated nerve fibers in all three subgroups of immune-mediated neuropathies. MADSAM and CIDP patients showed a similar pattern of damage in QST. In contrast, they differed significantly in QSART. These results can be understood as further evidence of different underlying pathomechanisms. MMN patients had the lowest overall small-fiber involvement in our quantitative tests and suffered from less pain and autonomic symptoms compared to CIDP and MADSAM. There were few significant differences between seropositive and seronegative neuropathy patients. However, these confirmed our hypothesis of slightly lower small-fiber involvement in seropositive patients. Given the large number of different pathomechanisms within immune-mediated neuropathies, further subclassifications seem essential for optimal diagnosis and therapy. With these results this work could contribute further aspects to the identification of clinical and quantitative differences within immune-mediated neuropathies. Future larger studies of this type may be able to substantiate findings - seen here only as trends - and should provide further interesting insights through additional information such as correlation to disease duration, therapy, laboratory chemistry and electrophysiological studies. KW - Polyneuropathie KW - Nervenfaser KW - Neuropathie KW - Quantitativ Sensorische Testung KW - QSART KW - Hautbiopsie KW - small nerve fibers Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-269293 ER - TY - THES A1 - Karus, Christine T1 - Untersuchung der Architektur von Proteinstrukturen des Ranvier-Schnürrings mittels der super-hochauflösenden Mikroskopiemethode dSTORM T1 - Investigation of the architecture of protein structures of the Node of Ranvier using the super-high resolution microscopy method dSTORM N2 - Ranvier-Schnürringe spielen eine entscheidende Rolle bei der schnellen Weiterleitung von elektrischen Impulsen in Nervenzellen. Bei bestimmten neurologischen Erkrankungen, den Neuropathien, kann es zu Störungen in der ultrastrukturellen Organisation verschiedener Schnürring-Proteine kommen (Doppler et al., 2018, Doppler et al., 2016). Eine detailliertere Kenntnis der genauen Anordnung dieser Schnürring-Proteine und eventueller Abweichungen von dieser Anordnung im Krankheitsfall, könnte der Schlüssel zu einer vereinfachten Diagnostik von bestimmten Neuropathie- Formen sein. Ziel meiner Arbeit war es daher, die Untersuchung der ultrastrukturellen Architektur der (para-)nodalen Adhäsionsproteine Neurofascin-155 und Caspr1 unter Verwendung der super-hochauflösenden Mikroskopiemethode dSTORM (direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy) an murinen Zupfnervenpräparaten zu etablieren. Nach erster Optimierung der Probenpräparation für die 2-Farben-dSTORM sowie der korrelationsbasierten Bildanalyse, konnte ich mittels modellbasierter Simulation die zugrundeliegende Molekülorganisation identifizieren und mit Hilfe der Ergebnisse aus früheren Untersuchungen validieren. In einem translationalen Ansatz habe ich anschließend humane Zupfnervenpräparate von 14 Probanden mit unterschiedlichen Formen einer Neuropathie mikroskopiert und ausgewertet, um die Anwendbarkeit dieses Ansatzes in der Diagnostik zu testen. Obgleich keine signifikanten Unterschiede zwischen physiologischem und pathologischem neurologischem Gewebe hinsichtlich Neurofascin-155 und Caspr1 festgestellt werden konnten, scheint der Ansatz grundsätzlich dennoch vielversprechend zu sein, bedarf jedoch noch weiteren Anstrengungen hinsichtlich Probenpräparation, Auswertungs- und Versuchsprotokollen und einer größeren Anzahl an humanen Biopsien mit homogenerem Krankheitsbild. N2 - Nodes of Ranvier play a critical role in the rapid transmission of electrical impulses in neurons. In certain neurological diseases, the neuropathies, there may be disturbances in the ultrastructural organization of various nodal and paranodal proteins (Doppler et al., 2018, Doppler et al., 2016). A more detailed knowledge of the exact arrangement of these nodal and paranodal proteins and possible deviations from this arrangement in disease, could be the key to a simplified diagnosis of certain neuropathy forms. Therefore, the aim of my work was to establish the investigation of the ultrastructural architecture of the (para-)nodal adhesion proteins Neurofascin-155 and Caspr1 using the super-high resolution microscopy method dSTORM (direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy) on murine teased fibers. After initial optimization of sample preparation for 2-color dSTORM as well as correlation-based image analysis, I was able to identify the underlying molecular organization using model-based simulation and validate it using results from previous studies. In a translational approach, I then microscoped and evaluated human teased fibers from 14 subjects with different forms of neuropathy to test the applicability of this approach in diagnostics. Although no significant differences were found between physiological and pathological neurological tissue with respect to Neurofascin-155 and Caspr1, the approach still seems promising in principle, but requires further efforts with respect to sample preparation, evaluation and experimental protocols, and a larger number of human biopsies with more homogeneous disease patterns. KW - dSTORM KW - Ranvier-Schnürring Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-274568 N1 - die Dissertation ist ein Kooperationsprojekt dieser beiden Fakultäten ER - TY - THES A1 - Stallforth, Sabine T1 - Unterschiedliche Wirkungen der TNF-alpha-Rezeptoren auf De- und Regeneration peripherer NervenEine Studie an TNF-alpha-Rezeptor-Knockoutmäusen in zwei verschiedenen Tiermodellen für Nervenläsionen T1 - Different effects of TNF-alpha-receptors on de- and regeneration of the peripheral nerveA study in TNF-alpha-receptor-knockout-mice in two different models of nerve injury N2 - Noch immer ist die Behandlung von Neuropathien mit den gängigen therapeutischen Mitteln für viele Patienten sehr unbefriedigend. Als erfolgsversprechender therapeutischer Ansatz werden zur Zeit Wege erforscht, welche direkt in die molekularen Entstehungsmechanismen pathologischer Veränderungen und regenerationsfördernder Mechanismen eingreifen, um dadurch eine Heilung von Nervenschäden zu ermöglichen. Bisher sind die Erkenntnisse über diese Mechanismen nicht vollständig genug, um daraus eine sichere Behandlungsmöglichkeit abzuleiten. Wegweisende Erkenntnisse deuten sich allerdings durch Studien von unterschiedlichen Vertretern des Zytokinnetzwerkes an - darunter auch TNF-alpha - welche als molekulare Ursache neuropathischer Veränderungen diskutiert werden. In dieser Studie wurde an Knockoutmäusen der Einfluss des jeweiligen TNF-alpha-Rezeptors auf morphologische Veränderungen nach CCI (Chronic constriction injury) und Crush-Verletzung des N. ischiadicus untersucht. Nach 3,7,15 und 36 Tagen (CCI) bzw. 3,7 und 28 Tagen (Crush) wurden in Methylenblau gefärbten Semidünnschnitten intakte und degenerierte Nervenfasern, Makrophagen, Angioproliferation, Ödembildung udn Veränderung des Anteils nicht neuronaler Zellen lichtmikroskopisch beurteilt. Zusätzlich wurden Mac-1+ Makrophagen immunzytochemisch erfasst. Die Ergebnisse zeigten in beiden Modellen und bei beiden Knockouttypen eine starke axonale Schädigung, die von einer großen endoneuroalen Makrophagenansammlung begleitet war. Bei TNF-R1-/- Mäusen war eine stärkere und verlängerte Degeneration mit entsprechend höheren Makrophagenzahlen sichtbar. In den Immunzytochemischen Färbungen wiesen die TNF-R1-/- Mäuse hingegen den geringsten Makropahgenanteil auf.Trotz der starken Schädigung war die anschließende Regeneration im Gegensatz zu WT und TNF-R2-/- Mäusen besser. Die Ödembildung war bei den TNF-R2-/- nach CCI besonders stark ausgeprägt und von einer schlechten Regeneration gefolgt. Während die gefundenen Daten auf eine Beteiligung beider Rezeptoren während degenerativer Prozesse hindeuten, scheint insbesondere TNF-R2 regenerationsfördernde Effekte zu vermitteln. N2 - Current Treatment of neuropathic disorders is still dissatisfactory for many patients. A promising approach is the investigation of agents that directly interfere with molecular development of pathologic changes and regeneration. Up to now, consolidated findings of the underlying mechanisms are not yet sufficent to allow therapeutic intervention. Pathbreaking findings come from studies investigating different agents of the cytokine network - as e.g. TNF-alpha - that are discussed as molecular cause of neuropathic changes. This study investigated the influence of both TNF-alpha-receptors on morphologic changes after CCI (chronic constriction injury) and crush-injury of the sciatic nerve of TNF-R-knockoutmice. After 3,7,15 and 36 days (CCI), and 3,7 and 28 respectively (Crush),intact and degenerating nerve fibers, macrophages, angioproliferation, development of edema and changes in the amount of non-neuronal cells were acquired by light microscopy of toluidin-stained semithin sections. Additionally Mac-1+ macrophages were acquired via immuncytochemically stained sections. The results showed strong axonal damage in both knockout-types accompanied by large amounts of endoneurial macrophages. TNF-R1-/-mice showed a longer degeneration phase including respectively higher amounts of macrophages. In contrast the TNF-R1-/-mice revealed the fewest amount of macrophages in immunocytochemical sections. Despite the strong damage better nerve regeneration was observed compared to WT and TNF-R2-/-mice. Formation of edema was pronounced in TNF-R2-/- after CCI and followed by poorly regeneration. Whereas these findings point to a participation of both receptors in degeneration, TNF-R2 seems to support regeneration. KW - peripheral nerve KW - TNF KW - TNF-R1 KW - TNF-R2 KW - TNF-receptors KW - knockout KW - Crush KW - CCI KW - sciatic nerve injury KW - Cytokines KW - regeneration KW - degeneration KW - Degeneration KW - Regeneration KW - TNF-Rezeptor-1 KW - TNF-Rezeptor-2 KW - degeneration KW - regeneration KW - TNF-receptor-1 KW - TNF-receptor-2 Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24808 ER - TY - JOUR A1 - Contarino, Maria Fiorella A1 - Smit, Marenka A1 - van den Dool, Joost A1 - Volkmann, Jens A1 - Tijssen, Marina A. J. T1 - Unmet Needs in the Management of Cervical Dystonia JF - Frontiers in Neurology N2 - Cervical dystonia (CD) is a movement disorder which affects daily living of many patients. In clinical practice, several unmet treatment needs remain open. This article focuses on the four main aspects of treatment. We describe existing and emerging treatment approaches for CD, including botulinum toxin injections, surgical therapy, management of non-motor symptoms, and rehabilitation strategies. The unsolved issues regarding each of these treatments are identified and discussed, and possible future approaches and research lines are proposed. KW - cervical dystonia KW - botulinum toxin KW - deep brain stimulation KW - physical therapy modalities KW - non-motor features Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165225 VL - 7 IS - 165 ER - TY - JOUR A1 - Gabriel, Katharina M. A. A1 - Jírů-Hillmann, Steffi A1 - Kraft, Peter A1 - Selig, Udo A1 - Rücker, Victoria A1 - Mühler, Johannes A1 - Dötter, Klaus A1 - Keidel, Matthias A1 - Soda, Hassan A1 - Rascher, Alexandra A1 - Schneider, Rolf A1 - Pfau, Mathias A1 - Hoffmann, Roy A1 - Stenzel, Joachim A1 - Benghebrid, Mohamed A1 - Goebel, Tobias A1 - Doerck, Sebastian A1 - Kramer, Daniela A1 - Haeusler, Karl Georg A1 - Volkmann, Jens A1 - Heuschmann, Peter U. A1 - Fluri, Felix T1 - Two years' experience of implementing a comprehensive telemedical stroke network comprising in mainly rural region: the Transregional Network for Stroke Intervention with Telemedicine (TRANSIT-Stroke) JF - BMC Neurology N2 - Background Telemedicine improves the quality of acute stroke care in rural regions with limited access to specialized stroke care. We report the first 2 years' experience of implementing a comprehensive telemedical stroke network comprising all levels of stroke care in a defined region. Methods The TRANSIT-Stroke network covers a mainly rural region in north-western Bavaria (Germany). All hospitals providing acute stroke care in this region participate in TRANSIT-Stroke, including four hospitals with a supra-regional certified stroke unit (SU) care (level III), three of those providing teleconsultation to two hospitals with a regional certified SU (level II) and five hospitals without specialized SU care (level I). For a two-year-period (01/2015 to 12/2016), data of eight of these hospitals were available; 13 evidence-based quality indicators (QIs) related to processes during hospitalisation were evaluated quarterly and compared according to predefined target values between level-I- and level-II/III-hospitals. Results Overall, 7881 patients were included (mean age 74.6 years +/- 12.8; 48.4% female). In level-II/III-hospitals adherence of all QIs to predefined targets was high ab initio. In level-I-hospitals, three patterns of QI-development were observed: a) high adherence ab initio (31%), mainly in secondary stroke prevention; b) improvement over time (44%), predominantly related to stroke specific diagnosis and in-hospital organization; c) no clear time trends (25%). Overall, 10 out of 13 QIs reached predefined target values of quality of care at the end of the observation period. Conclusion The implementation of the comprehensive TRANSIT-Stroke network resulted in an improvement of quality of care in level-I-hospitals. KW - pilot project KW - care tempis KW - ischemic stroke KW - thrombolysis KW - areas KW - time KW - hospitals KW - mortality KW - outcomes KW - quality Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-229214 VL - 20 ER - TY - JOUR A1 - Ehling, P. A1 - Bittner, S. A1 - Bobak, N. A1 - Schwarz, T. A1 - Wiendl, H. A1 - Budde, T. A1 - Kleinschnitz, Christoph A1 - Meuth, S. G. T1 - Two pore domain potassium channels in cerebral ischemia: a focus on K2p9.1 (TASK3, KCNK9) N2 - BACKGROUND: Recently, members of the two-pore domain potassium channel family (K2P channels) could be shown to be involved in mechanisms contributing to neuronal damage after cerebral ischemia. K2P3.1-/- animals showed larger infarct volumes and a worse functional outcome following experimentally induced ischemic stroke. Here, we question the role of the closely related K2P channel K2P9.1. METHODS: We combine electrophysiological recordings in brain-slice preparations of wildtype and K2P9.1-/- mice with an in vivo model of cerebral ischemia (transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO)) to depict a functional impact of K2P9.1 in stroke formation. RESULTS: Patch-clamp recordings reveal that currents mediated through K2P9.1 can be obtained in slice preparations of the dorsal lateral geniculate nucleus (dLGN) as a model of central nervous relay neurons. Current characteristics are indicative of K2P9.1 as they display an increase upon removal of extracellular divalent cations, an outward rectification and a reversal potential close to the potassium equilibrium potential. Lowering extracellular pH values from 7.35 to 6.0 showed comparable current reductions in neurons from wildtype and K2P9.1-/- mice (68.31 +/- 9.80% and 69.92 +/- 11.65%, respectively). These results could be translated in an in vivo model of cerebral ischemia where infarct volumes and functional outcomes showed a none significant tendency towards smaller infarct volumes in K2P9.1-/- animals compared to wildtype mice 24 hours after 60 min of tMCAO induction (60.50 +/- 17.31 mm3 and 47.10 +/- 19.26 mm3, respectively). CONCLUSIONS: Together with findings from earlier studies on K2P2.1-/- and K2P3.1-/- mice, the results of the present study on K2P9.1-/- mice indicate a differential contribution of K2P channel subtypes to the diverse and complex in vivo effects in rodent models of cerebral ischemia. KW - Kaliumkanal KW - Ischemia Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68129 ER - TY - THES A1 - Leffler, Andreas T1 - TRPV1 ist ein polymodaler Rezeptor von nozizeptiven Spinalganglienzellen T1 - TRPV1 is a polympdal receptor in nociceptive spinal sensory neurons N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde mittels der Whole-Cell Patch-Clamp Methode sensible Neurone von transgenen Mäusen untersucht, bei denen das Gen für TRPV1 (transient receptor potential V1) deletiert wurde. Das Ergebniss wurde mit den Daten von Wildtyp Mäusen verglichen. TRPV1 (früher VR1; vanilloid receptor 1) wird nahezu selektiv in sensiblen Neuronen exprimiert und wird im heterologen Expressionssystem durch Vanilloide, Hitze (> 43°C) und Protonen aktiviert. Durch diese Eigenschaften scheint TRPV1 für die rezeptiven Eigenschaften polymodaler Nozizeptoren von großer Bedeutung zu sein. Als ein Model des peripheren afferenten Neurons wurde die Aktivierbarkeit kultivierter Spinalganglienzellen durch Vanilloide, Protonen und Hitze elektrophysiologisch untersucht. Während etwa 35% der Wildtyp-Zellen Vanilloid-sensibel waren, fehlte in Zellen der TRPV1-knockout Maus jegliche Vanilloid-Sensibilität. Auch bei der Protonen-Sensibilität wurde eine signifikante Reduktion in TRPV1-knockout Zellen beobachtet. In Wildtyp-Zellen wurde eine hohe Protonen-Sensibilität fast ausschliesslich in Vanilloid-sensiblen Zellen beobachtet. Hitze-induzierte Einwärtsströme mit einer Aktivierungsschwelle bei 43°C wurden ausschliesslich in Vanilloid-sensiblen Zellen der Wildtyp-Maus beobachtet. Dagegen wurden Hitze-induzierte Einwärtsströme mit einer Aktivierungsschwelle über 53°C in sowohl Wildtyp- als auch in TRPV1-knockout Zellen beobachtet. Im Bezug auf die Bedetung von TRPV1, wurde die Funktionalität zwei distinkter Populationen von Spinalganglienzellen, NGF- bzw. GDNF-abhängigen Neuronen, durch eine Lebendfärbung mit IB4-FITC untersucht. Hinsichtlich Vanilloid-, Protonen-, Hitze-Sensibilitöt wurden jedoch keine Unterschiede zwischen IB4-negative und IB4-positive Neuronen beobachtet. Die vorliegende Studie zeigt damit, dass TRPV1 für Vanilliod-Sensibilität sensibler Neurone essentiell ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass TRPV1 ein wichtiges Transduktionselement für sowohl die Protonen-Sensibilität als auch für die Hitze-Sensibilität in Spinalganglienzellen darstellt. Die Daten dieser zellulären Untersuchungen konnten in weiteren in vitro und in vivo Untersuchungen bestätigt werden (Caterina et al., 2000). N2 - In the present study, the whole-cell patch-clamp technique was applied to investigate sensory neurons from wildtype-mice and from mice lacking TRPV1 (transient receptor potential V1). TRPV1 (previously VR1; vanilloid receptor 1) is specifically expressed in sensory neurons and when heterologously expressed, TRPV1 is activated by vanilloids, heat (> 43°C) and protons. Thus these properties strongly suggest that TRPV1 is significantly contributing to the receptive properties of polymodal nociceptors. As model for the peripheral afferent neuron, the sensitivity of cultured dorsal root ganglia (DRG) neurons to vanilloids, protons and heat was investigated. Whereas 35% of the wildtype-cells were sensitive to vanilloids, none of the TRPV1-knockout cells generated vanilloid-evoked inward-currents. Furthermore, the proton-sensitivity of TRPV1-knockout neurons was significantly reduced. In wildtype-cells, large proton-evoked inward-currents were restricted to vanilloid-sensitive cells. Heat-evoked inward-currents with a threshold for activation around 43°C were only observed in vanilloid-sensitive neurons from wildtype mice. In contrast, heat-induced currents with a threshold for activation > 53°C were observed in both wildtype- and knockout neurons. In respect to the role of TRPV1 sensory neurons, functional properties of two distinct populations of DRG neurons were investigated. NGF- respectively GDNF-dependent neurons were separately investigated after staining of vital neurons with IB4-FITC. In the present study, the vanilloid-, proton- and heat-sensitivity of IB4-negative and IB4-positive neurons were not significantly different. The present study clearly demonstrates that TRPV1 is the only vanilliod-sensitive receptor in sensory neurons. Furthermore, TRPV1 is an important detector for both protons and heat in nociceptive sensory neurons. The data from this cellular essay were in good agreement with other in vitro and in vivo essays (Caterina et al., 2000). KW - Schmerz KW - Nozizeptor KW - Spinalganglion KW - TRP KW - VR1 KW - Pain KW - Nociceptor KW - Dorsal Root Ganglion KW - TRP KW - VR1 Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-10748 ER - TY - JOUR A1 - Pozzi, Nicoló G. A1 - Palmisano, Chiara A1 - Reich, Martin M. A1 - Capetian, Philip A1 - Pacchetti, Claudio A1 - Volkmann, Jens A1 - Isaias, Ioannis U. T1 - Troubleshooting gait disturbances in Parkinson’s disease with deep brain stimulation JF - Frontiers in Human Neuroscience N2 - Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus or the globus pallidus is an established treatment for Parkinson’s disease (PD) that yields a marked and lasting improvement of motor symptoms. Yet, DBS benefit on gait disturbances in PD is still debated and can be a source of dissatisfaction and poor quality of life. Gait disturbances in PD encompass a variety of clinical manifestations and rely on different pathophysiological bases. While gait disturbances arising years after DBS surgery can be related to disease progression, early impairment of gait may be secondary to treatable causes and benefits from DBS reprogramming. In this review, we tackle the issue of gait disturbances in PD patients with DBS by discussing their neurophysiological basis, providing a detailed clinical characterization, and proposing a pragmatic programming approach to support their management. KW - Parkinson’s disease KW - freezing of gait (FOG) KW - deep brain stimulation (DBS) KW - subthalamic nucleus (STN) KW - globus pallidus pars interna (GPi) KW - pedunculopontine nucleus (PPN) Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-274007 SN - 1662-5161 VL - 16 ER - TY - JOUR A1 - Cruccu, Giorgio A1 - Pennisi, Elena M. A1 - Antonini, Giovanni A1 - Biasiotta, Antonella A1 - Di Stefano, Giulia A1 - La Cesa, Silvia A1 - Leone, Caterina A1 - Raffa, Salvatore A1 - Sommer, Claudia A1 - Truini, Andrea T1 - Trigeminal isolated sensory neuropathy (TISN) and FOSMN syndrome: despite a dissimilar disease course do they share common pathophysiological mechanisms? JF - BMC Neurology N2 - Background: Patients presenting with bilateral trigeminal hypoesthesia may go on to have trigeminal isolated sensory neuropathy, a benign, purely trigeminal neuropathy, or facial-onset sensory motor neuronopathy (FOSMN), a malignant life-threatening condition. No diagnostic criteria can yet differentiate the two conditions at their onset. Nor is it clear whether the two diseases are distinct entities or share common pathophysiological mechanisms. Methods: Seeking pathophysiological and diagnostic information to distinguish these two conditions at their onset, in this neurophysiological and morphometric study we neurophysiologically assessed function in myelinated and unmyelinated fibres and histologically examined supraorbital nerve biopsy specimens with optic and electron microscopy in 13 consecutive patients with recent onset trigeminal hypoesthesia and pain. Results: The disease course distinctly differed in the 13 patients. During a mean 10 year follow-up whereas in eight patients the disease remained relatively stable, in the other five it progressed to possibly life-threatening motor disturbances and extra-trigeminal spread. From two to six years elapsed between the first sensory symptoms and the onset of motor disorders. In patients with trigeminal isolated sensory neuropathy (TISN) and in those with FOSMN neurophysiological and histological examination documented a neuronopathy manifesting with trigeminal nerve damage selectively affecting myelinated fibres, but sparing the Ia-fibre-mediated proprioceptive reflex. Conclusions: Although no clinical diagnostic criteria can distinguish the two conditions at onset, neurophysiological and nerve-biopsy findings specify that in both disorders trigeminal nerve damage manifests as a dissociated neuronopathy affecting myelinated and sparing unmyelinated fibres, thus suggesting similar pathophysiological mechanisms. KW - amyotrophic-lateral-sclerosis KW - atrophy Kennedys-disease KW - trigeminal nerve KW - neuronopathy KW - trigeminal neuropathy KW - FOSMN KW - facial pain KW - Sjorgens-syndrome KW - reflex KW - afferents KW - neuralgia KW - pathways KW - humans KW - fibers Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-114249 SN - 1471-2377 VL - 14 ER - TY - JOUR A1 - Gessler, Florian A1 - Lehmann, Felix A1 - Bösel, Julian A1 - Fuhrer, Hannah A1 - Neugebauer, Hermann A1 - Wartenberg, Katja E. A1 - Wolf, Stefan A1 - Bernstock, Joshua D. A1 - Niesen, Wolf-Dirk A1 - Schuss, Patrick T1 - Triage and Allocation of Neurocritical Care Resources During the COVID 19 Pandemic - A National Survey JF - Frontiers in Neurology N2 - Objective: In light of the ongoing COVID-19 pandemic and the associated hospitalization of an overwhelming number of ventilator-dependent patients, medical and/or ethical patient triage paradigms have become essential. While guidelines on the allocation of scarce resources do exist, such work within the subdisciplines of intensive care (e.g., neurocritical care) remains limited. Methods: A 16-item questionnaire was developed that sought to explore/quantify the expert opinions of German neurointensivists with regard to triage decisions. The anonymous survey was conducted via a web-based platform and in total, 96 members of the Initiative of German Neurointensive Trial Engagement (IGNITE)-study group were contacted via e-mail. The IGNITE consortium consists of an interdisciplinary panel of specialists with expertise in neuro-critical care (i.e., anesthetists, neurologists and neurosurgeons). Results: Fifty members of the IGNITE consortium responded to the questionnaire; in total the respondents were in charge of more than 500 Neuro ICU beds throughout Germany. Common determinants reported which affected triage decisions included known patient wishes (98%), the state of health before admission (96%), SOFA-score (85%) and patient age (69%). Interestingly, other principles of allocation, such as a treatment of “youngest first” (61%) and members of the healthcare sector (50%) were also noted. While these were the most accepted parameters affecting the triage of patients, a “first-come, first-served” principle appeared to be more accepted than a lottery for the allocation of ICU beds which contradicts much of what has been reported within the literature. The respondents also felt that at least one neurointensivist should serve on any interdisciplinary triage team. Conclusions: The data gathered in the context of this survey reveal the estimation/perception of triage algorithms among neurointensive care specialists facing COVID-19. Further, it is apparent that German neurointensivists strongly feel that they should be involved in any triage decisions at an institutional level given the unique resources needed to treat patients within the Neuro ICU. KW - COVID-19 KW - SARS-CoV KW - pandemic KW - patient triage KW - neurocritical care Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-221593 SN - 1664-2295 VL - 11 ER - TY - JOUR A1 - Baum, Petra A1 - Koj, Severin A1 - Klöting, Nora A1 - Blüher, Matthias A1 - Classen, Joseph A1 - Paeschke, Sabine A1 - Gericke, Martin A1 - Toyka, Klaus V. A1 - Nowicki, Marcin A1 - Kosacka, Joanna T1 - Treatment-induced neuropathy in diabetes (TIND) — Developing a disease model in type 1 diabetic rats JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - Treatment-induced neuropathy in diabetes (TIND) is defined by the occurrence of an acute neuropathy within 8 weeks of an abrupt decrease in glycated hemoglobin-A1c (HbA1c). The underlying pathogenic mechanisms are still incompletely understood with only one mouse model being explored to date. The aim of this study was to further explore the hypothesis that an abrupt insulin-induced fall in HbA1c may be the prime causal factor of developing TIND. BB/OKL (bio breeding/OKL, Ottawa Karlsburg Leipzig) diabetic rats were randomized in three groups, receiving insulin treatment by implanted subcutaneous osmotic insulin pumps for 3 months, as follows: Group one received 2 units per day; group two 1 unit per day: and group three 1 unit per day in the first month, followed by 2 units per day in the last two months. We serially examined blood glucose and HbA1c levels, motor- and sensory/mixed afferent conduction velocities (mNCV and csNCV) and peripheral nerve morphology, including intraepidermal nerve fiber density and numbers of Iba-1 (ionized calcium binding adaptor molecule 1) positive macrophages in the sciatic nerve. Only in BB/OKL rats of group three, with a rapid decrease in HbA1c of more than 2%, did we find a significant decrease in mNCV in sciatic nerves (81% of initial values) after three months of treatment as compared to those group three rats with a less marked decrease in HbA1c <2% (mNCV 106% of initial values, p ≤ 0.01). A similar trend was observed for sensory/mixed afferent nerve conduction velocities: csNCV were reduced in BB/OKL rats with a rapid decrease in HbA1c >2% (csNCV 90% of initial values), compared to those rats with a mild decrease <2% (csNCV 112% of initial values, p ≤ 0.01). Moreover, BB/OKL rats of group three with a decrease in HbA1c >2% showed significantly greater infiltration of macrophages by about 50% (p ≤ 0.01) and a decreased amount of calcitonin gene related peptide (CGRP) positive nerve fibers as compared to the animals with a milder decrease in HbA1c. We conclude that a mild acute neuropathy with inflammatory components was induced in BB/OKL rats as a consequence of an abrupt decrease in HbA1c caused by high-dose insulin treatment. This experimentally induced neuropathy shares some features with TIND in humans and may be further explored in studies into the pathogenesis and treatment of TIND. KW - BB/OKL rats KW - peripheral neuropathy KW - sciatic nerve KW - TIND KW - Type 1 diabetes Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-285793 SN - 1422-0067 VL - 22 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Bieber, Michael A1 - Foerster, Kathrin I. A1 - Haefeli, Walter E. A1 - Pham, Mirko A1 - Schuhmann, Michael K. A1 - Kraft, Peter T1 - Treatment with edoxaban attenuates acute stroke severity in mice by reducing blood–brain barrier damage and inflammation JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - Patients with atrial fibrillation and previous ischemic stroke (IS) are at increased risk of cerebrovascular events despite anticoagulation. In these patients, treatment with non-vitamin K oral anticoagulants (NOAC) such as edoxaban reduced the probability and severity of further IS without increasing the risk of major bleeding. However, the detailed protective mechanism of edoxaban has not yet been investigated in a model of ischemia/reperfusion injury. Therefore, in the current study we aimed to assess in a clinically relevant setting whether treatment with edoxaban attenuates stroke severity, and whether edoxaban has an impact on the local cerebral inflammatory response and blood–brain barrier (BBB) function after experimental IS in mice. Focal cerebral ischemia was induced by transient middle cerebral artery occlusion in male mice receiving edoxaban, phenprocoumon or vehicle. Infarct volumes, functional outcome and the occurrence of intracerebral hemorrhage were assessed. BBB damage and the extent of local inflammatory response were determined. Treatment with edoxaban significantly reduced infarct volumes and improved neurological outcome and BBB function on day 1 and attenuated brain tissue inflammation. In summary, our study provides evidence that edoxaban might exert its protective effect in human IS by modulating different key steps of IS pathophysiology, but further studies are warranted. KW - edoxaban KW - thrombo-inflammation KW - blood–brain barrier KW - tMCAO KW - experimental stroke KW - hemorrhagic transformation KW - NOAC Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-284481 SN - 1422-0067 VL - 22 IS - 18 ER - TY - JOUR A1 - Ablin, Jacob A1 - Fitzcharles, Mary-Ann A1 - Buskila, Dan A1 - Shir, Yoram A1 - Sommer, Claudia A1 - Häuser, Winfried T1 - Treatment of Fibromyalgia Syndrome: Recommendations of Recent Evidence-Based Interdisciplinary Guidelines with Special Emphasis on Complementary and Alternative Therapies JF - Evidence-Bayed Complementary and Alternative Medicine N2 - Objective. Current evidence indicates that there is no single ideal treatment for fibromyalgia syndrome (FMS). First choice treatment options remain debatable, especially concerning the importance of complementary and alternative medicine (CAM) treatments. Methods. Three evidence-based interdisciplinary guidelines on FMS in Canada, Germany, and Israel were compared for their first choice and CAM-recommendations. Results. All three guidelines emphasized a patient-tailored approach according to the key symptoms. Aerobic exercise, cognitive behavioral therapy, and multicomponent therapy were first choice treatments. The guidelines differed in the grade of recommendation for drug treatment. Anticonvulsants (gabapentin, pregabalin) and serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (duloxetine, milnacipran) were strongly recommended by the Canadian and the Israeli guidelines. These drugs received only a weak recommendation by the German guideline. In consideration of CAM-treatments, acupuncture, hypnosis/guided imagery, and Tai Chi were recommended by the German and Israeli guidelines. The Canadian guidelines did not recommend any CAM therapy. Discussion. Recent evidence-based interdisciplinary guidelines concur on the importance of treatment tailored to the individual patient and further emphasize the need of self-management strategies (exercise, and psychological techniques). KW - metaanalysis KW - management KW - care Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122235 SN - 1741-427X ER - TY - JOUR A1 - Walter, Maggie C. A1 - Reilich, Peter A1 - Thiele, Simone A1 - Schessl, Joachim A1 - Schreiber, Herbert A1 - Reiners, Karlheinz A1 - Kress, Wolfram A1 - Müller-Reible, Clemens A1 - Vorgerd, Matthias A1 - Urban, Peter A1 - Schrank, Bertold A1 - Deschauer, Marcus A1 - Schlotter-Weigel, Beate A1 - Kohnen, Ralf A1 - Lochmüller, Hans T1 - Treatment of dysferlinopathy with deflazacort: a double-blind, placebo-controlled clinical trial JF - Orphanet Journal of Rare Diseases N2 - Background: Dysferlinopathies are autosomal recessive disorders caused by mutations in the dysferlin (DYSF) gene encoding the dysferlin protein. DYSF mutations lead to a wide range of muscular phenotypes, with the most prominent being Miyoshi myopathy (MM) and limb girdle muscular dystrophy type 2B (LGMD2B). Methods: We assessed the one-year-natural course of dysferlinopathy, and the safety and efficacy of deflazacort treatment in a double-blind, placebo-controlled cross-over trial. After one year of natural course without intervention, 25 patients with genetically defined dysferlinopathy were randomized to receive deflazacort and placebo for six months each (1 mg/kg/day in month one, 1 mg/kg every 2nd day during months two to six) in one of two treatment sequences. Results: During one year of natural course, muscle strength declined about 2% as measured by CIDD (Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy) score, and 76 Newton as measured by hand-held dynamometry. Deflazacort did not improve muscle strength. In contrast, there is a trend of worsening muscle strength under deflazacort treatment, which recovers after discontinuation of the study drug. During deflazacort treatment, patients showed a broad spectrum of steroid side effects. Conclusion: Deflazacort is not an effective therapy for dysferlinopathies, and off-label use is not warranted. This is an important finding, since steroid treatment should not be administered in patients with dysferlinopathy, who may be often misdiagnosed as polymyositis. KW - Deflazacort KW - muscle strength KW - gridle muscular-dystrophy KW - Duchenne dystrphy KW - Miyoshi myopathy KW - mutation KW - prednisone KW - gene KW - 2B KW - children KW - design KW - steroids KW - therapy KW - dysferlinopathy KW - Limb girdle muscular dystrophy (LGMD) Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125663 SN - 1750-1172 VL - 8 IS - 26 ER - TY - JOUR A1 - Lehrieder, Dominik A1 - Zapantis, Nikolaos A1 - Pham, Mirko A1 - Schuhmann, Michael Klaus A1 - Haarmann, Axel T1 - Treating seronegative neuromyelitis optica spectrum disorder with inebilizumab: a case report JF - Frontiers in Neurology N2 - Background Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) is a devastating inflammatory disease of the central nervous system that is often severely disabling from the outset. The lack of pathognomonic aquaporin 4 (AQP4) antibodies in seronegative NMOSD not only hinders early diagnosis, but also limits therapeutic options, in contrast to AQP4 antibody-positive NMOSD, where the therapeutic landscape has recently evolved massively. Case presentation We report a 56-year-old woman with bilateral optic neuritis and longitudinally extensive myelitis as the index events of a seronegative NMOSD, who was successfully treated with inebilizumab. Conclusion Treatment with inebilizumab may be considered in aggressive seronegative NMOSD. Whether broader CD19-directed B cell depletion is more effective than treatment with rituximab remains elusive. KW - NMOSD KW - inebilizumab KW - AQP4 KW - longitudinally extensive transverse myelitis KW - optic neuritis KW - case report KW - CD19 KW - seronegative Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-354031 VL - 14 ER - TY - JOUR A1 - Binder, Andreas A1 - May, Denisa A1 - Baron, Ralf A1 - Maier, Christoph A1 - Tölle, Thomas R. A1 - Treede, Rolf-Detlef A1 - Berthele, Achim A1 - Faltraco, Frank A1 - Flor, Herta A1 - Gierthmühlen, Janne A1 - Haenisch, Sierk A1 - Huge, Volker A1 - Magerl, Walter A1 - Maihöfner, Christian A1 - Richter, Helmut A1 - Rolke, Roman A1 - Scherens, Andrea A1 - Üçeyler, Nurcan A1 - Ufer, Mike A1 - Wasner, Gunnar A1 - Zhu, Jihong A1 - Cascorbi, Ingolf T1 - Transient Receptor Potential Channel Polymorphisms Are Associated with the Somatosensory Function in Neuropathic Pain Patients JF - PLoS ONE N2 - Transient receptor potential channels are important mediators of thermal and mechanical stimuli and play an important role in neuropathic pain. The contribution of hereditary variants in the genes of transient receptor potential channels to neuropathic pain is unknown. We investigated the frequency of transient receptor potential ankyrin 1, transient receptor potential melastin 8 and transient receptor potential vanilloid 1 single nucleotide polymorphisms and their impact on somatosensory abnormalities in neuropathic pain patients. Within the German Research Network on Neuropathic Pain (Deutscher Forscbungsverbund Neuropathischer Schmerz) 371 neuropathic pain patients were phenotypically characterized using standardized quantitative sensory testing. Pyrosequencing was employed to determine a total of eleven single nucleotide polymorphisms in transient receptor potential channel genes of the neuropathic pain patients and a cohort of 253 German healthy volunteers. Associations of quantitative sensory testing parameters and single nucleotide polymorphisms between and within groups and subgroups, based on sensory phenotypes, were analyzed. Single nucleotide polymorphisms frequencies did not differ between both the cohorts. However, in neuropathic pain patients transient receptor potential ankyrin 1 710G>A (rs920829, E179K) was associated with the presence of paradoxical heat sensation (p=0.03), and transient receptor potential vanilloid 1 1911A>G (rs8065080, I585V) with cold hypoalgesia (p=0.0035). Two main subgroups characterized by preserved (1) and impaired (2) sensory function were identified. In subgroup 1 transient receptor potential vanilloid 1 1911A>G led to significantly less heat hyperalgesia, pinprick hyperalgesia and mechanical hypaesthesia (p=0.006, p=0.005 and p<0.001) and transient receptor potential vanilloid 1 1103C>G (rs222747, M315I) to cold hypaesthesia (p=0.002), but there was absence of associations in subgroup 2. In this study we found no evidence that genetic variants of transient receptor potential channels are involved in the expression of neuropathic pain, but transient receptor potential channel polymorphisms contributed significantly to the somatosensory abnormalities of neuropathic pain patients. KW - Paradoxical heat sensation KW - Neurogenic inflammation KW - Capsaicin receptor KW - TRP Channels KW - Cold KW - Mechanisms KW - Hyperalgesia KW - Sensitivity KW - Expression KW - Stimuli Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142782 VL - 6 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Hartmannsberger, Beate A1 - Scriba, Sabrina A1 - Guidolin, Carolina A1 - Becker, Juliane A1 - Mehling, Katharina A1 - Doppler, Kathrin A1 - Sommer, Claudia A1 - Rittner, Heike L. T1 - Transient immune activation without loss of intraepidermal innervation and associated Schwann cells in patients with complex regional pain syndrome JF - Journal of Neuroinflammation N2 - Background Complex regional pain syndrome (CRPS) develops after injury and is characterized by disproportionate pain, oedema, and functional loss. CRPS has clinical signs of neuropathy as well as neurogenic inflammation. Here, we asked whether skin biopsies could be used to differentiate the contribution of these two systems to ultimately guide therapy. To this end, the cutaneous sensory system including nerve fibres and the recently described nociceptive Schwann cells as well as the cutaneous immune system were analysed. Methods We systematically deep-phenotyped CRPS patients and immunolabelled glabrous skin biopsies from the affected ipsilateral and non-affected contralateral finger of 19 acute (< 12 months) and 6 chronic (> 12 months after trauma) CRPS patients as well as 25 sex- and age-matched healthy controls (HC). Murine foot pads harvested one week after sham or chronic constriction injury were immunolabelled to assess intraepidermal Schwann cells. Results Intraepidermal Schwann cells were detected in human skin of the finger—but their density was much lower compared to mice. Acute and chronic CRPS patients suffered from moderate to severe CRPS symptoms and corresponding pain. Most patients had CRPS type I in the warm category. Their cutaneous neuroglial complex was completely unaffected despite sensory plus signs, e.g. allodynia and hyperalgesia. Cutaneous innate sentinel immune cells, e.g. mast cells and Langerhans cells, infiltrated or proliferated ipsilaterally independently of each other—but only in acute CRPS. No additional adaptive immune cells, e.g. T cells and plasma cells, infiltrated the skin. Conclusions Diagnostic skin punch biopsies could be used to diagnose individual pathophysiology in a very heterogenous disease like acute CRPS to guide tailored treatment in the future. Since numbers of inflammatory cells and pain did not necessarily correlate, more in-depth analysis of individual patients is necessary. KW - complex regional pain syndrome KW - IENFD KW - nociceptive Schwann cells KW - mast cells KW - Langerhans cells KW - tissue resident T cells KW - dermal B cells KW - skin punch biopsy KW - chronic constriction nerve injury Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357164 VL - 21 ER - TY - JOUR A1 - Ip, Chi Wang A1 - Isaias, Ioannis U. A1 - Kusche-Tekin, Burak B. A1 - Klein, Dennis A1 - Groh, Janos A1 - O´Leary, Aet A1 - Knorr, Susanne A1 - Higuchi, Takahiro A1 - Koprich, James B. A1 - Brotchie, Jonathan M. A1 - Toyka, Klaus V. A1 - Reif, Andreas A1 - Volkmann, Jens T1 - Tor1a+/- mice develop dystonia-like movements via a striatal dopaminergic dysregulation triggered by peripheral nerve injury JF - Acta Neuropathologica Communications N2 - Isolated generalized dystonia is a central motor network disorder characterized by twisted movements or postures. The most frequent genetic cause is a GAG deletion in the Tor1a (DYT1) gene encoding torsinA with a reduced penetrance of 30-40 % suggesting additional genetic or environmental modifiers. Development of dystonia-like movements after a standardized peripheral nerve crush lesion in wild type (wt) and Tor1a+/- mice, that express 50 % torsinA only, was assessed by scoring of hindlimb movements during tail suspension, by rotarod testing and by computer-assisted gait analysis. Western blot analysis was performed for dopamine transporter (DAT), D1 and D2 receptors from striatal and quantitative RT-PCR analysis for DAT from midbrain dissections. Autoradiography was used to assess the functional DAT binding in striatum. Striatal dopamine and its metabolites were analyzed by high performance liquid chromatography. After nerve crush injury, we found abnormal posturing in the lesioned hindlimb of both mutant and wt mice indicating the profound influence of the nerve lesion (15x vs. 12x relative to control) resembling human peripheral pseudodystonia. In mutant mice the phenotypic abnormalities were increased by about 40 % (p < 0.05). This was accompanied by complex alterations of striatal dopamine homeostasis. Pharmacological blockade of dopamine synthesis reduced severity of dystonia-like movements, whereas treatment with L-Dopa aggravated these but only in mutant mice suggesting a DYT1 related central component relevant to the development of abnormal involuntary movements. Our findings suggest that upon peripheral nerve injury reduced torsinA concentration and environmental stressors may act in concert in causing the central motor network dysfunction of DYT1 dystonia. KW - Dystonia KW - DYT1 KW - dopamine KW - peripheral injury KW - second hit Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147839 VL - 4 IS - 108 ER - TY - JOUR A1 - Odorfer, Thorsten M. A1 - Yabe, Marie A1 - Hiew, Shawn A1 - Volkmann, Jens A1 - Zeller, Daniel T1 - Topological differences and confounders of mental rotation in cervical dystonia and blepharospasm JF - Scientific Reports N2 - Mental rotation (mR) bases on imagination of actual movements. It remains unclear whether there is a specific pattern of mR impairment in focal dystonia. We aimed to investigate mR in patients with cervical dystonia (CD) and blepharospasm (BS) and to assess potential confounders. 23 CD patients and 23 healthy controls (HC) as well as 21 BS and 19 hemifacial spasm (HS) patients were matched for sex, age, and education level. Handedness, finger dexterity, general reaction time, and cognitive status were assessed. Disease severity was evaluated by clinical scales. During mR, photographs of body parts (head, hand, or foot) and a non-corporal object (car) were displayed at different angles rotated within their plane. Subjects were asked to judge laterality of the presented image by keystroke. Both speed and correctness were evaluated. Compared to HC, CD and HS patients performed worse in mR of hands, whereas BS group showed comparable performance. There was a significant association of prolonged mR reaction time (RT) with reduced MoCA scores and with increased RT in an unspecific reaction speed task. After exclusion of cognitively impaired patients, increased RT in the mR of hands was confined to CD group, but not HS. While the question of whether specific patterns of mR impairment reliably define a dystonic endophenotype remains elusive, our findings point to mR as a useful tool, when used carefully with control measures and tasks, which may be capable of identifying specific deficits that distinguish between subtypes of dystonia. KW - neurology KW - neuroscience Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-357713 VL - 13 ER - TY - JOUR A1 - Langhauser, Friederike L. A1 - Heiler, Patrick M. A1 - Grudzenski, Saskia A1 - Lemke, Andreas A1 - Alonso, Angelika A1 - Schad, Lothar R. A1 - Hennerici, Michael G. A1 - Meairs, Stephen A1 - Fata, Marc T1 - Thromboembolic stroke in C57BL/6 mice monitored by 9.4 T MRI using a 1H cryo probe JF - Experimental and Translational Stroke Medicine N2 - Background A new thromboembolic animal model showed beneficial effects of t-PA with an infarct volume reduction of 36.8% in swiss mice. Because knock-out animal experiments for stroke frequently used C57BL76 mice we evaluated t-PA effects in this mouse strain and measured infarct volume and vascular recanalisation in-vivo by using high-field 9.4 T MRI and a 1H surface cryo coil. Methods Clot formation was triggered by microinjection of murine thrombin into the right middle cerebral artery (MCA). Animals (n = 28) were treated with 10 mg/kg, 5 mg/kg or no tissue plasminogen activator (t-PA) 40 min after MCA occlusion. For MR-imaging a Bruker 9.4 T animal system with a 1H surface cryo probe was used and a T2-weighted RARE sequence, a diffusion weighted multishot EPI sequence and a 3D flow-compensated gradient echo TOF angiography were performed. Results The infarct volume in animals treated with t-PA was significantly reduced (0.67 ± 1.38 mm3 for 10 mg/kg and 10.9 ± 8.79 mm3 for 5 mg/kg vs. 19.76 ± 2.72 mm3 ; p < 0.001) compared to untreated mice. An additional group was reperfused with t-PA inside the MRI. Already ten minutes after beginning of t-PA treatment, reperfusion flow was re-established in the right MCA. However, signal intensity was lower than in the contralateral MCA. This reduction in cerebral blood flow was attenuated during the first 60 minutes after reperfusion. 24 h after MCA occlusion and reperfusion, no difference in signal intensity of the contralateral and ipsilateral MCAs was observed. Conclusions We confirm a t-Pa effect using this stroke model in the C57BL76 mouse strain and demonstrate a chronological sequence MRI imaging after t-PA using a 1H surface cryo coil in a 9.4 T MRI. This setting will allow testing of new thrombolytic strategies for stroke treatment in-vivo in C57BL76 knock-out mice. KW - animal models KW - MRI KW - experimental KW - embolic stroke KW - T-PA Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124218 VL - 4 IS - 18 ER - TY - JOUR A1 - Kraft, Peter A1 - Schwarz, Tobias A1 - Meijers, Joost C. M. A1 - Stoll, Guido A1 - Kleinschnitz, Christoph T1 - Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) Deficient Mice Are Susceptible to Intracerebral Thrombosis and Ischemic Stroke N2 - Background: Thrombus formation is a key step in the pathophysiology of acute ischemic stroke and results from the activation of the coagulation cascade. Thrombin plays a central role in this coagulation system and contributes to thrombus stability via activation of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFIa). TAFIa counteracts endogenous fibrinolysis at different stages and elevated TAFI levels are a risk factor for thrombotic events including ischemic stroke. Although substantial in vitro data on the influence of TAFI on the coagulation-fibrinolysis-system exist, investigations on the consequences of TAFI inhibition in animal models of cerebral ischemia are still lacking. In the present study we analyzed stroke development and post stroke functional outcome in TAFI-/- mice. Methodology/Principal Findings: TAFI-/- mice and wild-type controls were subjected to 60 min transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) using the intraluminal filament method. After 24 hours, functional outcome scores were assessed and infarct volumes weremeasured from 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchloride (TTC)-stained brain slices. Hematoxylin and eosin (H&E) staining was used to estimate the extent of neuronal cell damage. Thrombus formation within the infarcted brain areas was analyzed by immunoblot. Infarct volumes and functional outcomes did not significantly differ between TAFI-/- mice and controls (p.0.05). Histology revealed extensive ischemic neuronal damage regularly including the cortex and the basal ganglia in both groups. TAFI deficiency also had no influence on intracerebral fibrin(ogen) formation after tMCAO. Conclusion: Our study shows that TAFI does not play a major role for thrombus formation and neuronal degeneration after ischemic brain challenge. KW - Thrombus Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68519 ER - TY - THES A1 - Töppner, Verena T1 - Therapie und Outcome von Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung am Universitätsklinikum Würzburg T1 - Therapy and outcome of patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage at the university hospital Würzburg N2 - Die aneurysmatische SAB ist trotz etablierter Therapieverfahren (Coiling und Clipping) weiterhin ein Krankheitsbild mit hoher Mortalität. In unserer Arbeit haben wir retrospektiv die Patientenakten der Patienten, die mit der Diagnose aneurysmatische SAB am Universitätsklinikum Würzburg zwischen dem 01.01.1999 und dem 31.12.2009 aufgenommen wurden, ausgewertet. Es konnte dargestellt werden das als Hauptrisikofaktoren für ein schlechtes Therapieergebnis ein schlechter Aufnahmestatus des Patienten und das Auftreten von Komplikationen im Verlauf verantwortlich sind. N2 - The aneurysmal SAH is still, despite well-established therapeutic methods (Coiling and Clipping), a disease with a high rate of mortality. Our study did a retrospective research on the data of patients who have been hospitalized with the diagnosis of aneurysmal subarachnoid haemorrhage between 01.01.1999 and. 31.12.2009 at the university hospital Würzburg. We could define a bad neurological status at admission and the occurrence of complications as the major risk factors for a bad neurological outcome. KW - Subarachnoidalblutung KW - Aneurysma Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209129 ER -