TY - THES A1 - Schmid, Reiner T1 - Evaluation und Klassifikation des lagerungsbedingten Plagiocephalus mittels 3D-photogrammetrisch erstellter Volumenparameter T1 - Evaluation and classification of positional plagiocephaly by using 3D-photogrammetric volume-based parameters N2 - Zusammenfassung und Ziele: Der lagerungsbedingte Plagiocephalus (LP) ist die häufigste Schädeldeformitäten im Säuglingsalter. Es existiert eine Vielzahl unterschiedlicher zweidimensionaler und dreidimensionaler Messungen und Messmethoden zur Erfassung des Schweregrades eines LP. Die uneinheitliche Durchführung dieser verschiedenen Messungen führt zu einer mangelnden Vergleichbarkeit der Ergebnisse in der Literatur und erschwert den wissenschaftlichen Diskurs. Außerdem wird bei Durchführung von linearen Messungen der kindliche Schädel als dreidimensionales Objekt auf eine zweidimensionale Messung reduziert und nach Aufassung des Autors nur unzureichend abgebildet. Daher wurden im Rahmen der vorliegenden Studie bereits gebräuchliche Parameter kritisch evaluiert und neu entwickelte dreidimensionale Parameter qualitativ überprüft. Zudem soll anhand eines dreidimensionalen Parameters eine neue Klassifikation zur Erfassung des Schweregrades eines LP erstellt werden. Methoden: In der Studie wurden in der Patientengruppe 210 Kinder mit einem mittleren Alter von 6.5 ± 1,9 Monaten untersucht. 119 Kinder zeigten eine moderate Asymmetrie (CVA 3-12 mm) und 91 Kinder eine schwere Asymmetrie (CVA > 12 mm) Die Kontrollgruppe bestand aus 50 Kindern mit einem mittleren Alter von 6.4 ± 0.6 Monaten (CVA < 3mm) Von allen Probanden wurde ein Scan des kindlichen Schädels mittels non-invasiver 3D Stereophotogrametrie durchgeführt, sowie eine klinische Untersuchung und händische Kephalometrie mittels Präzisionsbeckenzirkel vorgenommen. Nach Auswertung der Scans durch geeignete Analysesoftware wurden insgesamt 12 Parameter untersucht. Ergebnisse: Bei den ROC Analysen für den Vergleich der Gruppen „kein Plagiocephalus“ zu „moderater und schwerer Plagiocephalus“ erreichen die Parameter 30°Diagonalendifferenz und Iln(Q4Q2/Q3Q1)I den max. AUC 1. Der Parameter „Asymmetrie“ (Händische Messung) erreicht einen AUC von 0,991. Den niedrgisten Wert zeigt der Parameter ACAI (AUC 0,694). Für den Vergleich der Gruppen „kein + moderater Plagiocephalus“ zu „schwerer Plagiocephalus“ erreicht der Parameter 30°Diagnonalendifferenz den max. Wert 1. Der Parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I erreicht einen AUC von 0,986. Den niedrigsten Wert zeigt der Parameter „Cranial Index“ (AUC 0,551) Nach Neueinteilung der Probandengruppe anhand der errechneten Schwellenwerte für den Volumenparameters Iln(Q4Q2/Q3Q1)I wächst die Kontrollgruppe um ein Kind und die Gruppe „schwere Asymmetrie“ um acht Kinder an. Die Gruppe „moderate Asymmetrie“ reduziert sich um ingesamt neun Kinder. Schlussfolgerung: Ein großes Problem bei der Klassifikation des LP besteht in der Vielzahl an unterschiedlichen Messmethoden und Messverfahren, wobei die Mehrzahl der Klassifizierungsversuche auf zweidimensionalen Messmethoden beruhen. Der entwickelte, dreidimensionale Volumenparameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I ist sehr gut zur Klassifizierung des LP geeignet und zeigt gute Vergleichbarkeit mit dem bisherigen Goldstandard. Bisher existierte keine dreidimensionale Klassifikation einer lagerungsbedingten Schädelasymmetrie, was in der vorliegenden Arbeit erstmalig erreicht wurde. N2 - Objective: Positional plagiocephaly (PP) is the most frequent skull deformity in infants. There are a lot of different classifications and measurment methods existing to categorize severity of positional plagiocephaly. Due to this variety of different measurements a problem arises as it complicates scientific dialogue and comparsion of study results. By using linear measurement methods there is a possibly incorrect reduction and simplification of threedimensional infants skull deformity. For this reason, this study critically evaluates common used parameters as well as newly developed volume-based parameters. Furthermore a newly- developed classification based on threedimensional volumes should be established to quantify the severity of PP. Patients and Methods: Patients were n= 210 with unilateral PP. Mean age was 6.5 ± 1,9 months. Furthermore 119 infants were classified as “moderate asymmetry” (CVA 3-12mm) and 91 infants as “severe asymmetry” (CVA > 12 mm). Control group consists of n=50 infants with a mean age of 6.4 ± 0.6 months and CVA < 3 mm. Non-invasive, 3D-stereophotogrammetric scans of skulls were performed on each study participant as well as clinical examination and manual cephalometry by using highprecision caliper. After analysation of scan data by using qualified Software, 12 parameters were evaluated. Results: Testing control group with moderate and severe PP the parameters 30° diagonoal difference and volume parameter |ln(Q4‎Q2/Q3Q1)| end up with a maximum value of AUC 1 . Parameter ACAI shows the lowest value (AUC 0.694). With an AUC of 0,991 the parameter “asymmetry” (manually measured) almost reached maximun value of AUC 1. Testing control group and moderate group with severe PP the volume parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I shows an AUC of 0,986. Maximal value of AUC 1 is achieved by parameter 30°diagonal difference. Parameter „cranial index“ shows the lowest value (AUC 0,551). After rearranging subject group by cut-off values of volume parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I the control group grows by one infant. The group moderate PP diminished by nine infants. The group severe PP increased by eight infants. Conclusion: There is a variety of different measurement methods to categorize severity of positional plagiocephaly (PP). Most of these classifications is based on two-dimensional measurements. Our newly-developed classification, based on 3D volume parameter Iln(Q4Q2/Q3Q1)I shows high suitability to categorize positional plagiocephaly for the first time in a threedimensional way. KW - Lagerungsplagiocephalus KW - positional plagiocephaly Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206107 ER - TY - THES A1 - Schüßler, Lion Maximilian T1 - Analyse der Wirksamkeit der SMAC Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161 und der Zytostatika Docetaxel und Paclitaxel auf Zellen des Multiplen Myeloms T1 - Analysis of the effectiveness of the SMAC Mimetics Birinapant, BV6 and LCL161 and of the cytostatics Docetaxel and Paclitaxel on cells of multiple myeloma N2 - Die Zellen des Multiplen Myeloms (MM) zeichnen sich durch eine klonale Heterogenität aus, die eine kurative Therapie erschwert und zu Resistenzen gegenüber Medikamenten führt. Neue Substanzen, wie die Smac Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161, sollen durch Nachahmung des in der Krebszelle reduziert vorkommenden Gegenspielers (SMAC/Diablo) der Apoptose-Inhibitoren (IAPs) die Apoptose der entarteten Zellen induzieren. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit der Smac Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161 und der Zytostatika Docetaxel und Paclitaxel auf 10 humane MM-Zellen in vitro untersucht. Es konnte bei einigen Zelllinien ein synergetischer Effekt auf die Reduktion der Zellzahl in einer Kombinationstherapie mit den Smac Mimetics und den Zytostatika nachgewiesen und teilweise Resistenzen überwunden werden. Weitere Forschungsarbeit zu Kombinationstherapien mit Smac Mimetics sollen deren Rolle und klinischen Nutzen in einer Therapiemöglichkeit bei rezidivierenden und refraktären MM-Patienten untersuchen. N2 - In multiple myeloma malignant plasma cells show a high level of clonal heterogeneity which leads to resistance to current medication and furthermore bad prognosis of treatment. New developed substances like Smac Mimetics Birinapant, BV6 and LCL161 shall induce apoptosis in multiple myeloma cells in imitating of the cellular protein SMAC/Diablo which is an antagonist of apoptosis inhibitors. This study investigates the in vitro effectiviness of the SMAC Mimetics Birinapant, BV6 and LCL161 and of the cytostatics Docetaxel and Paclitaxel on 10 human multiple myeloma cells. Some celllines showed in a combination treatement with Smac Mimetics and zytostatics a synergetic effect on cell viability and an overcoming of drug resistance. Further studies shall investigate the benefits and clinical use of combination treatment with Smac Mimetics for patients with recurrent and refractory multiple myeloma. KW - Plasmozytom KW - Cytostatikum KW - In vitro KW - Docetaxel KW - Taxol KW - Smac Mimetic KW - smac mimetic KW - Birinapant KW - BV6 KW - LCL161 KW - multiple myeloma Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208974 ER - TY - THES A1 - Iring, Tobias Maximilian T1 - FDG-PET/CT im Vergleich zur MRT im Rahmen des Tumorstagings von Plattenepithelkarzinomen in der Mundhöhle und FDG-PET/CT im Vergleich zur Endoskopie zum Ausschluss von Zweitkarzinomen im oberen Aerodigestivtrakt im Rahmen des Tumorstagings - Eine klinische, retrospektive Studie - T1 - FDG-PET / CT compared to MRI in the context of cancer staging of oral squamous cell carcinoma and FDG-PET / CT compared to endoscopy to rule out secondary carcinomas in the upper aerodigestiv tract in the context of cancer staging - A clinical, retrospective study - N2 - Zielsetzung dieser Studie ist es, die unterschiedlichen Staging-Untersuchungen MRT der Kopf-Hals-Region, PET/CT des Körperstammes inklusive eines diagnostischen CTs der Kopf-Hals-Region zur Detektion des Primärtumors in der Mundhöhle hinsichtlich ihrer Sensitivität zu untersuchen. Da Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen auch an einem simultanen Zweitkarzinom erkranken können, liegt es nahe, beim gleichen Patientenkollektiv die Sensitivität und Spezifität der PET/CT und der endoskopischen Untersuchung der oberen Luft- und Speisewege zum Ausschluss eines Zweitmalignoms im oberen Aerodigestivtrakt zu berechnen und somit zu vergleichen. Der Goldstandart für den Primärtumor war der pathologische Befund. Der Goldstandart für das Zweitkarzinom wurde aus pathologischem Befund, bildgebendem Follow-up und Konsensusinterpretation unter Kenntnis aller verfügbaren Patientendaten definiert. Der Vergleich PET/CT und MRT beim Erkennen des Primärtumors und der Vergleich PET/CT und endoskopische Untersuchung beim Erkennen von etwaigen Zweitkarzinomen im ODAT soll die Untersuchungen qualifizieren und somit den Nutzen dieser Untersuchungen im Staging zeigen. Die Werte der Gütekriterien basieren auf den erhobenen Daten der schriftlichen Befundberichte der jeweiligen Untersuchung und zeigen somit einen unverfälschten Blick auf den Klinikalltag. N2 - The aim of this study is to examine different staging examinations (MRI of the head and neck region, PET/CT of the body trunk including diagnostic CT of the head and neck region) in regard to their sensitivity to primary tumors of the oral cavity. As patients with oral carcinomas are at risk of developing simultaneous secondary carcinomas, it appears sensible to calculate sensitivity and specificity of PET/CT and the endoscopic examination of the upper air and food passages to rule out a second malignancy in the upper aerodigestive tract for the same patient population, thus correlating both methods. The pathological finding was set as gold standard for a given primary tumor. The gold standard for the secondary carcinoma was defined as correlation of pathological findings, follow-up imaging and consensus interpretation with knowledge of all available patient data. Comparison of PET/CT and MRI when for primary and comparison of PET/CT and endoscopic examination for secondary carcinoma diagnostics in ODAT should qualify the examinations and reveal benefits of these examinations in staging. The values of the quality criteria are based on the data collected in written findings findings of the respective examination,thus showing an unadulterated view of everyday clinical practice. KW - Plattenepithelkarzinom KW - Tumordiagnostik KW - Sensitivität KW - Spezifität Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209471 ER - TY - THES A1 - Kanofsky [geb. Kipke], Romy Ursula Nina T1 - Analyse von Bürstenbiopsien oraler Läsionen hinsichtlich der Expression von melanom-assoziierten Antigenen A und Hypoxie-induziertem-Faktor 1 sowie deren Bedeutung in der Diagnostik T1 - Analysis of brush biopsies of oral lesions with regard to the expression of melanoma-associated-antigens-A and hypoxia-induced-factor-1 and their significance in diagnostics N2 - Pro Jahr erkranken in Deutschland zirka 14.000 Menschen an einem Plattenepithelkarzinom (PECA) des Mund- und Rachenraums. Präkanzerosen spielen eine zentrale Rolle im Krankheitsverlauf oraler PECAs. Die 5 - Jahres Überlebensrate ist mit zirka 50% gering. Eine frühzeitige Diagnosestellung von malignen Veränderungen ist bedeutsam. MAGE-A 1-4, 6, 12 und HIF-1α sind etablierte Biomarker im Bereich der Tumorforschung und sind in vielen soliden Tumoren nachweisbar. In vorliegender Studie wurden Expression von MAGE-A 1-4, 6, 12 und HIF-1α in oralen Vorläuferläsionen und PECA analysiert. Dazu wurde von unterschiedlichen Probandengruppen durch Bürstenbiopsien Zellmaterial gewonnen und anschließend eine immunhistochemische Analyse durchgeführt und von Pathologen bewertet. Des Weiteren wurde die Sensitivität und Spezifität der Methode in Bezug auf den Antigennachweis untersucht. Anamnestische Probandendaten wie Alter, Geschlecht, Diagnose und Risikofaktoren Nikotin- und Alkoholabusus dienten der Ermittlung der Korrelationen zur Expression der Biomarker. Alle Parameter wurden auf Signifikanz und multivariate Zusammenhänge untersucht. Eine Korrelation zwischen MAGE-A Antigenen und HIF-1α Antigenen in oralen PECA ist via Bürstenzytologie nachweisbar. Durch eine hohe Spezifität und Sensitivität ist die Bürstenbiopsie in Kombination mit einem Biomarkernachweis als Methode geeignet, um alltägliche, harmlos erscheinende Mundschleimhautveränderungen zu untersuchen und auszuschließen, dass sich hinter ihnen eine Präkanzerose oder ein Karzinom im Frühstadium verbergen kann. Die Bürstenbiopsie kann als diagnostisches Hilfsmittel bei der Früherkennung oraler Karzinome fungieren.   N2 - Every year around 14.000 people in Germany and around 300.000 people worldwide develop oral squamous cell carcinomas (OSCC) of the mouth and throat. Precancerous diseases play a central role in the course of oral OSCCs. The 5-year survival rate is low at around 50%. Despite research into diagnostics and therapy, the prognosis has not yet increased significantly. An early diagnosis of malignant transformations is important against this background. MAGE-A 1-4, 6, 12 and HIF-1α are established biomarkers in the field of tumor research and are detectable in many solid tumors. In the present study, the expression of MAGE-A 1-4, 6, 12 and HIF-1α in oral precursor lesions (leukoplakia and oral lichen planus) and PECA were analyzed. For this purpose, cell material was obtained from different groups of test persons by means of brush biopsies and then an immunohistochemical analysis was carried out and assessed by pathologists. In addition, the sensitivity and specificity of the method with regard to antigen detection was examined. Anamnestic data of subjects such as age, gender, diagnosis and risk factors nicotine and alcohol abuse were used to determine the correlations with the expression of the biomarkers. All parameters were examined for significance and multivariate relationships. A correlation between MAGE-A antigens and HIF-1α antigens in OSCCs can be demonstrated using brush cytology. There is a relationship between increasing age and the diagnosis of OSCC, but no correlation can be demonstrated between positive biomarker detection, tumor size, lymph node status or detection of metastases. No correlation with regard to age and gender could be established either. Due to its high specificity and sensitivity, the brush biopsy in combination with a biomarker detection is suitable as a method to examine seemingly harmless changes in the oral mucous membrane and to exclude that a precancerous condition or a carcinoma can be concealed behind them in the early stages. KW - Plattenepithelkarzinom KW - orales Plattenepithelkarzinom Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-213873 ER - TY - JOUR A1 - Boschert, Verena A1 - Klenk, Nicola A1 - Abt, Alexander A1 - Raman, Sudha Janaki A1 - Fischer, Markus A1 - Brands, Roman C. A1 - Seher, Axel A1 - Linz, Christian A1 - Müller-Richter, Urs D. A. A1 - Bischler, Thorsten A1 - Hartmann, Stefan T1 - The influence of Met receptor level on HGF-induced glycolytic reprogramming in head and neck squamous cell carcinoma JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is known to overexpress a variety of receptor tyrosine kinases, such as the HGF receptor Met. Like other malignancies, HNSCC involves a mutual interaction between the tumor cells and surrounding tissues and cells. We hypothesized that activation of HGF/Met signaling in HNSCC influences glucose metabolism and therefore substantially changes the tumor microenvironment. To determine the effect of HGF, we submitted three established HNSCC cell lines to mRNA sequencing. Dynamic changes in glucose metabolism were measured in real time by an extracellular flux analyzer. As expected, the cell lines exhibited different levels of Met and responded differently to HGF stimulation. As confirmed by mRNA sequencing, the level of Met expression was associated with the number of upregulated HGF-dependent genes. Overall, Met stimulation by HGF leads to increased glycolysis, presumably mediated by higher expression of three key enzymes of glycolysis. These effects appear to be stronger in Met\(^{high}\)-expressing HNSCC cells. Collectively, our data support the hypothesized role of HGF/Met signaling in metabolic reprogramming of HNSCC. KW - HNSCC KW - head and neck cancer KW - HGF KW - Met KW - cancer metabolism Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235995 SN - 1422-0067 VL - 21 IS - 2 ER - TY - JOUR A1 - Boschert, Verena A1 - Teusch, Jonas A1 - Aljasem, Anwar A1 - Schmucker, Philipp A1 - Klenk, Nicola A1 - Straub, Anton A1 - Bittrich, Max A1 - Seher, Axel A1 - Linz, Christian A1 - Müller-Richter, Urs D. A. A1 - Hartmann, Stefan T1 - HGF-induced PD-L1 expression in head and neck cancer: preclinical and clinical findings JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a widespread disease with a low survival rate and a high risk of recurrence. Nowadays, immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment is approved for HNSCC as a first-line treatment in recurrent and metastatic disease. ICI treatment yields a clear survival benefit, but overall response rates are still unsatisfactory. As shown in different cancer models, hepatocyte growth factor/mesenchymal–epithelial transition (HGF/Met) signaling contributes to an immunosuppressive microenvironment. Therefore, we investigated the relationship between HGF and programmed cell death protein 1 (PD-L1) expression in HNSCC cell lines. The preclinical data show a robust PD-L1 induction upon HGF stimulation. Further analysis revealed that the HGF-mediated upregulation of PD-L1 is MAP kinase-dependent. We then hypothesized that serum levels of HGF and soluble programmed cell death protein 1 (sPD-L1) could be potential markers of ICI treatment failure. Thus, we determined serum levels of these proteins in 20 HNSCC patients before ICI treatment and correlated them with treatment outcomes. Importantly, the clinical data showed a positive correlation of both serum proteins (HGF and sPD-L1) in HNSCC patient’s sera. Moreover, the serum concentration of sPD-L1 was significantly higher in ICI non-responsive patients. Our findings indicate a potential role for sPD-L1 as a prognostic marker for ICI treatment in HNSCC. KW - HNSCC KW - head and neck cancer KW - HGF KW - Met KW - PD-L1 KW - immune therapy Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-236220 SN - 1422-0067 VL - 21 IS - 20 ER - TY - THES A1 - De Donno, Francesco T1 - Tyrosinkinaseinhibitoren in der Therapie des oralen Plattenepithelkarzinoms – In vitro Evaluation zur Wirksamkeit von Afatinib, Volasertib und Nintedanib in Kombination mit Cisplatin und SMAC-Mimetics T1 - Receptor tyrosine kinases in treatment of oral squamous cell cancer - In vitro analysis on effects of afatinib, volasertib and nintedanib in combination with cisplatin and smac-mimetics N2 - Mit einer weltweiten Inzidenz von etwa 600.000 Neuerkrankten pro Jahr gehört das orale Plattenepithelkarzinom zu den sechs häufigsten malignen Tumorerkrankungen des Menschen. Zur Behandlung operabler Tumoren der Stadien III-IVb hat sich hingegen die multimodale Therapie mit primär operativem Vorgehen, gegebenenfalls mit nachfolgender adjuvanter Radiatio beziehungsweise Radiochemotherapie, etabliert. Beim Vorhandensein von Fernmetastasen hingegen ist das Therapiekonzept als palliativ einzustufen. Während sich für die adjuvante, kurativ intendierte Radiochemotherapie die Verwendung von Cisplatin oder cisplatinhaltiger Wirkstoffe etabliert hat, stellen seit einigen Jahren selektive Wirkstoffe wie Nivolumab und Cetuximab eine Alternative zur Cisplatin-Anwendung im palliativen Setting dar. Für die medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen oralen Plattenepithelkarzinoms scheinen daher neue rationale Therapieansätze notwendig zu sein. Besonders ein hohes Maß an Toxizität sowie die individuelle Resistenzbildung vermögen den Therapieerfolg der herkömmlichen Chemotherapie zu kompromittieren. Spezifisch wirksame sogenannte "targeted agents" binden RTK und blockieren somit die nachgeschaltete Signalkaskade. In der vorliegenden Studie kam es zur Anwendung der TKI Afatinib, Volasertib und Nintedanib in alleiniger Anwendung sowie Kombinationstherapie mit Cisplatin und dem Smac-mimetic LCL-161. Die Analyse der Wirksamkeit oben genannter Stoffe erfolgte durch eine In-vitro-Evaluation an fünf Zelllinien des humanen Plattenepithelkarzinoms der Kopf- und Halsregion. Nach semiquantitativem Expressionsnachweis der Zielstrukturen erfolgte die Stimulation der Zellen mittels spezifischer Verdünnungsreihen in Mono- und Kombinationstherapie. Folgend wurden auf der Basis von Zellzahlanalysen, Kristallviolettassays und der Erstellung von Dosis-Wirkungskurven zelllinienspezifische IC50- beziehungsweise IC20-Werte ermittelt, statistisch ausgewertet und miteinander verglichen. Die Anwendung von Afatinib in Monotherapie zeigte in der vorliegenden Studie keine signifikant erhöhte Zytoreduktion im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Cisplatin. Auch ein Zusatz von Cisplatin zur Anwendung ergab keinen erwarteten synergistischen Effekt. Die Anwendung von Nintedanib in Monotherapie zeigte in der Analyse keine signifikanten Vorteile gegenüber einer alleinigen Cisplatinanwendung. Auf der Basis der Ergebnisse der vorausgegangenen Expressionsanalysen scheint der FGFR-2 eine übergeordnete Rolle zu spielen, da hier partiell von einer verstärkten Wirksamkeit auszugehen ist. Weiterhin scheint gegenüber selektiven Angiogeneseinhibitoren kein Vorteil für Nintedanib zu bestehen. Betrachtet man die Kombinationsanwendung von Nintedanib mit Cisplatin so fallen sowohl synergistische wie auch partiell antagonistische Effekte im Vergleich zur Cisplatin-Monotherapie auf. Diese können durch die heterogene Expression der Zielstrukturen allein nicht erklärt werden, sodass hier weiterführende Untersuchungen sinnvoll wären. Bei der Anwendung von Volasertib konnte für alle Zelllinien eine sehr deutliche Zytoreduktion erzielt werden, was durch generell erhöhte Expressionsraten erklärbar scheint. Sie manifestierte sich zudem in deutlich erniedrigten mittleren inhibitorischen Konzentrationen der Monotherapie gegenüber einer alleinigen Cisplatin-Anwendung. Betrachtet man die Kombinationsanwendung von Volasertib mit Cisplatin imponierten für alle Zelllinien erstaunlicherweise sogar schlechtere Ansprechraten verglichen mit der Volasertib-Monotherapie. Hier könnte man von einer inhibierenden Wechselwirkung der Wirkstoffe ausgehen. Diese Tatsache macht weiterführende Untersuchung zur Anwendung von Volasertib in Monotherapie attraktiver als die jeweilige Kombinationsanwendung. Die Kombinationsanwendungen von LCL-161 mit Afatinib beziehungsweise Volasertib wiesen keine signifikant erhöhten zytoreduktiven Effekte auf. Hingegen waren die Untersuchungsergebnisse der Kombinationsanwendung des verwendeten Smac-Analogons und Nintedanib bemerkenswert. In vier von fünf Zelllinien sorgte ein LCL-161-Zusatz für eine signifikant erhöhte Zytoreduktion. Eine zusätzlich zur Angiogeneseinhibition durch Nintedanib induzierte Apoptoseinduktion in Kombination mit der Apoptosesensibilisierung durch LCL-161 könnte eine mögliche Erklärung dieser Beobachtung darstellen. Aufgrund der sehr heterogenen Ergebnisse dieser Studie mit partiell synergistischen aber auch antagonistischen Effekten lässt sich schlussfolgern, dass alle drei verwendeten TKI aktuell keine vielversprechende Alternative zu der herkömmlichen Chemotherapie darstellen. Diese Heterogenität verdeutlicht auch, dass die Suche nach individuellen, zielgerichteten medikamentösen Therapieansätzen essenziell bleibt. Hierbei könnten Smac-Analoge ein vielversprechendes Feld weiterführender experimenteller und klinischer Studien eröffnen. N2 - With a worldwide incidence of about 600,000 new cases per year, oral squamous cell carcinoma is one of the six most common malignant human tumors. For the treatment of operable stage III-IVb tumors, however, multimodal therapy with primarily surgical procedures, possibly followed by adjuvant radiotherapy or radiochemotherapy, has become established. In the presence of metastases the therapy concept is classified as palliative. While the use of cisplatin or 5-FU has become established for adjuvant, curative radiochemotherapy, selective drugs such as nivolumab and cetuximab have been an alternative to the use of cisplatin in the palliative setting for several years. New rational therapeutic approaches appear to be necessary for the drug therapy of advanced oral squamous cell carcinoma. In particular, a high degree of toxicity and the individual development of resistance may compromise the therapeutic success of conventional chemotherapy. Specifically so-called "targeted agents" bind RTK and thus block the downstream signaling cascade. In the present study, TKI afatinib, volasertib and nintedanib were used alone as well as in combination therapy with cisplatin and the smac-mimetic LCL-161. The analysis of the efficacy of the above mentioned agents was performed by in vitro evaluation of five cell lines of human squamous cell carcinoma of the head and neck region. After semi-quantitative expression detection of target structures, the cells were stimulated using specific dilution series in mono- and combination therapy. Subsequently, cell line-specific IC50 or IC20 values were determined, statistically evaluated and compared on the basis of cell number analyses, crystal violet assays and the preparation of dose-response curves. The use of afatinib in monotherapy did not show a significantly increased cytoreduction in the present study compared to cisplatin alone. The addition of cisplatin to the treatment did not result in an expected synergistic effect either. In the analysis, the use of nintedanib as a monotherapy did not show any significant benefit over cisplatin alone. Based on the results of the previous expression analyses, FGFR-2 appears to play an overriding role as it is expected to partially increase efficacy. Furthermore, nintedanib does not appear to have an advantage over selective angiogenesis inhibitors. When nintedanib is used in combination with cisplatin, both synergistic and partial antagonistic effects are observed compared to cisplatin monotherapy. These cannot be explained by the heterogeneous expression of the target structures alone, so that further investigations would be useful here. When applying Volasertib, a very significant cytoreduction could be achieved for all cell lines, which seems to be explained by generally increased expression rates. It also manifested itself in significantly lowered mean inhibitory concentrations of monotherapy compared to cisplatin alone. When considering the combination of Volasertib with cisplatin, surprisingly, the response rates of all cell lines were even worse compared to Volasertib monotherapy. Here, one could assume an inhibitory interaction of the substances. This fact makes further investigation of the use of Volasertib in monotherapy more attractive than the respective combination treatment. The combination of LCL-161 with afatinib or volasertib did not show significantly increased cytoreductive effects. However, the results of the combination treatment of the Smac-mimetic and nintedanib were remarkable. In four out of five cell lines, LCL-161 supplementation resulted in significantly increased cytoreduction. An additional apoptosis induction induced by nintedanib in addition to angiogenesis inhibition in combination with apoptosis sensitization by LCL-161 could be a possible explanation for this observation. Due to the very heterogeneous results of this study with partially synergistic but also antagonistic effects, it can be concluded that all three TKI used currently do not represent a promising alternative to conventional chemotherapy. This heterogeneity also illustrates that the search for individual, targeted drug therapy approaches remains essential. Here, Smac-analogues could open up a promising field for further experimental and clinical studies. KW - Tyrosinkinaseinhibitoren KW - Smam-mimetics KW - Apoptose KW - Zytoreduktion KW - Kombinationstherapie KW - Cisplatin KW - Volasertib KW - Nintedanib KW - Afatinib Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211574 ER - TY - THES A1 - Abt, Alexander T1 - Einfluss von HGF und Foretinib auf den Glukosestoffwechsel bei Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms T1 - Influence of HGF and foretinib on glucose metabolism in cell lines of oral squamous cell carcinoma N2 - Die Aktivierung des HGF/c-Met-Signalweges wird unter anderem seit längerer Zeit als verantwortlicher Mechanismus für die Entwicklung von Resistenzen gegen den EGF-Rezeptor gerichteter Medikamente diskutiert. In verschiedenen Studien konnte die klinische Bedeutung des HGF/c-Met-Signalwegs belegt werden. In der jüngeren Vergangenheit konzentriert sich die Forschung immer mehr auf das Tumormikromilieu und dessen Einfluss auf die Tumorprogression. So konnte gezeigt werden, dass erhöhte Laktatwerte, resultierend aus einer gesteigerten Glykolyse, zytotoxische T-Zellen inhibieren. Es wurden vier etablierte Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms sowie eine Zelllinie eines Mukoepidermoidkarzinom verwendet, um den Einfluss von HGF und des Tyrosinkinaseinhibitors Foretinib auf den Glukosemetabolismus zu prüfen. Bei allen Zelllinien konnte der c-Met-Rezeptor nachgewiesen werden. Ebenso konnte in einem ELISA belegt werden, dass die Zelllinien selbst kein HFG produzieren. Es wurden proliferationsfördernde Effekte für HGF sowie zytotoxische Effekte durch Foretinib aufgezeigt. Ferner konnte der proliferationsfördernde Effekt durch HGF durch die Behandlung mit Foretinib aufgehoben werden. Im RT-PCR-Verfahren wurden die Auswirkungen auf die Transkription verschiedener Gene, die für wichtige Enzyme des Glukosemetabolismus kodieren, nach der Stimulation mit HGF sowie der Inhibition mit Foretinib untersucht. Es konnten substanzielle Veränderungen in der Expression einzelner Gene nachgewiesen werden. Zelllinienübergreifend konnte allerdings keine verstärkte bzw. verminderte Transkription durch die Behandlung mit HGF bzw. Foretinib nachgewiesen werden. Die Ergebnisse lassen auf die Komplexität der Regulierung des Glukosemetabolismus schließen. In der Durchflusszytometrie konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit HGF nicht zu einer Zunahme des GLUT1 in der Zellmembran führt, wohingegen eine Behandlung mit Foretinib mit einer gesteigerten Menge von GLUT1 einhergeht. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen einen Einfluss des HGF/c-Met-Signalwegs auf den Glukosemetabolismus bei Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms. N2 - The activation of the HGF/c-Met signaling pathway has been discussed for a long time as one possible mechanism for resistance to EGF receptor-directed therapy in head and neck cancer. The significance of the HGF/c-Met signaling pathway has been demonstrated in various studies. In the recent past, research has increasingly focused on the tumor microenvironment and its influence on tumor progression. For example, it has been shown that increased lactate levels resulting from increased glycolysis inhibit cytotoxic T cells. Four established cell lines of oral squamous cell carcinoma and one cell line of mucoepidermoid carcinoma were used to test the influence of HGF and the tyrosine kinase inhibitor foretinib on glucose metabolism. The c-Met receptor was detected in all cell lines. In the Detroit 562 this was most significant. An ELISA also showed that the cell lines themselves do not produce HFG. Proliferation promoting effects for HGF as well as cytotoxic effects of foretinib were shown. Furthermore, the proliferation-promoting effect of HGF could be reversed by treatment with foretinib. The RT-PCR method was used to investigate the effects on the transcription of various genes coding for important enzymes of the glucose metabolism after stimulation with HGF and inhibition with foretinib. Substantial changes in the expression of individual genes were detected. However, no increased or decreased transcription across cell lines could be detected by treatment with HGF or foretinib. The results indicate the complexity of the regulation of glucose metabolism. The FACS analysis of GLUT1showed that treatment with HGF does not lead to an increase of GLUT1 in the cell membrane, whereas treatment with foretinib is associated with an increased amount of GLUT1. The results of the present study demonstrate an influence of the HGF/c-Met pathway on glucose metabolism in cell lines of oral squamous cell carcinoma. KW - Hepatozyten-Wachstumsfaktor KW - HNSCC KW - HGF KW - Foretinib KW - Glucosemetabolismus Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207286 ER -