TY - THES A1 - Glöckner, Stefan T1 - Impulsivität und Arbeitsgedächtnis bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung in unterschiedlichen Krankheitsepisoden T1 - Impulsivity and working memory in patients with bipolar disorder in course of illness N2 - Die bipolare Störung ist eine schwere und weit verbreitete psychiatrische Erkrankung, die durch wiederkehrende Manien und Depressionen gekennzeichnet ist. Eine Manie zeichnet sich unter anderem durch eine situationsinadäquat aufgehellte Stimmung, Hyperaktivität und Verlust sozialer Hemmungen aus, während die Depression durch gedrückte Stimmung, Interessenverlust, Freudlosigkeit, Antriebsverminderung und Konzentrationsstörungen gekennzeichnet ist. Zwischen diesen Episoden durchlaufen Patienten Phasen mit Stimmungsnormalisierung („Euthymie“), oft ohne schwere kognitive Defizite oder andere residuelle Symptome. Bisherige Studien über zugrunde liegende neuronale Mechanismen haben ein Konsens-Modell zur Krankheitsentstehung hervorgebracht, welches von einer Störung in der Frühentwicklung von an der Emotionsregulation beteiligten Strukturen ausgeht, was in eine verminderte Konnektivität zwischen präfrontalen Strukturen und Strukturen des limbischen Systems mündet. Dies wiederum führt zu einer gestörten präfrontalen Regulation limbischer Gehirnareale und somit zu einem Verlust der emotionalen Homöostase, was die Patienten der Gefahr aussetzt, extreme Stimmungszustände zu entwickeln und zwischen diesen zu wechseln. Auch weil Zusammenhänge zwischen genetischen Veränderungen und funktioneller Neuroanatomie noch unklar bleiben, fokussiert sich ein Teil der Forschung auf verschiedene exekutive und kognitive Gehirnfunktionen, deren Einschränkung entscheidend zum heterogenen Erscheinungsbild der Erkrankung beitragen kann. Ein Beispiel einer exekutiven Funktion stellt der multidimensionale Persönlichkeitsfaktor Impulsivität mit seiner Operationalisierung Antworthemmung dar. Dem gegenüber kann beispielsweise das Arbeitsgedächtnis als zentrale kognitive Funktion herangezogen werden. Dabei steht die Frage im Zentrum, ob Defizite solcher Funktionen eher phasenabhängig (engl. „state“) oder vielmehr als überdauernder Wesenszug (engl. „trait“) der Erkrankung vorhanden sind. Das Ziel dieser Studie war, Unterschiede in Antworthemmung und Arbeitsgedächtnis zwischen akut kranken Patienten, gesunden Kontrollen und denselben Patienten im remittierten Zustand zu erfassen. Um die Antworthemmung zu untersuchen, wurde ein kombiniertes Go-/NoGo- und Stopp-Signal-Paradigma angewandt und Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Stopp-Signal-Reaktionszeit (SSRT), Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Für das Arbeitsgedächtnis wurde eine verbale N-Back-Aufgabe mit den Schwierigkeitsstufen 1-, 2- und 3-Back angewandt und ebenfalls Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Während beider Paradigmen wurde die Frontalhirnaktivität mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie untersucht und verglichen. Es wurden 36 bipolare Patienten in Depression während eines stationären Aufenthaltes auf unserer Schwerpunktstation für bipolare Störungen rekrutiert und gemessen, von denen 15 Patienten für eine Wiederholungsmessung in Remission rekrutiert werden konnten. Die Kontrollgruppe umfasste 30 Probanden. Beim Blick auf die Ergebnisse zeigten die Patienten in der akuten depressiven Krankheitsepisode signifikant schwächere Leistungen in Form von langsameren Reaktionszeiten und höheren Fehlerquoten in den Aufgaben sowohl zur Antworthemmung als auch zum Arbeitsgedächtnis. In Remission hingegen zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse. Während in der Antworthemmung kein Unterschied zu den Kontrollen mehr messbar war, zeigten die Patienten in der N-Back-Aufgabe zwar eine verbesserte Leistung als in Depression im Hinblick auf Auslassungsfehler, verglichen mit den Kontrollen dennoch signifikant langsamere Reaktionszeiten. Die Auswertung der Bildgebungsdaten brachte folgende Ergebnisse hervor: In der Untersuchung der Patienten in Depression konnten in der Antworthemmung keine und im Arbeitsgedächtnis nur geringe Unterschiede festgestellt werden. Dagegen wiesen die Patienten in Remission deutliche Defizite in der präfrontalen Gehirnaktivierung auf. Werden alle Ergebnisse im Gesamtzusammenhang und auch vor dem Hintergrund vorhandener Studien interpretiert, ergibt sich folgendes Bild: Defizite in der Antworthemmung als exekutive Funktion und als ein objektiv gemessenes Maß der Impulsivität stellen eher ein State-Merkmal sowohl der bipolaren Manie als auch der bipolaren Depression dar und erreichen in Remission wieder den Normalzustand. Umgekehrt können Defizite im Arbeitsgedächtnis als kognitive Funktion bei zwar verbesserter Fehlerrate, jedoch weiterhin erhöhter Reaktionszeit in Remission eher als Trait-Merkmal angesehen werden. Dabei ist es möglich, dass kognitive Funktionen negativ durch einen längeren, insgesamt schwereren Krankheitsverlauf beeinträchtigt werden. Für die Bildgebungsdaten kann keine eindeutige Interpretation formuliert werden, dennoch geben insbesondere die Ergebnisse der Patienten in Remission Hinweise darauf, dass eine verringerte präfrontale Aktivierung ein Trait-Merkmal der Erkrankung darstellen könnte. N2 - Bipolar Disorder is a severe affective disorder characterized by recurring manic and depressive episodes. The main symptoms include emotional dysregulation and executive and cognitive deficits likewise. Earlier studies could show that for example elevated behavioral impulsivity and diminished working memory was impaired in the acute sick phase as well as in the euthymic phase. The elevated behavioral impulsivity and diminished working memory performance goes along with attenuated prefrontal activation. Methods: 37 Patients in their acute depressed phase, 15 patients of that same sample in their euthymic phase and 30 controls were measured with near-infrared spectroscopy while performing a combined stop signal-go/no-go task and a letter n-back task. Results: Behaviorally, we found increased impulsivity as indexed by higher stop signal reaction time for patients in their depressed phase while remitted patients did not differ from controls in any measure. In contrast, brain activation measurements revealed an opposite pattern: compared to controls, depressed patients did not show significant differences, while the remitted group displayed significantly decreased activation in bilateral prefrontal cortex during successful inhibition. Analysis of the remaining conditions (go, no-go, unsuccessful inhibition) did not reveal significant differences. Behavioral performance in n-back-task was measured in omission errors and reaction times. Patients showed diminished performance in their depressed phase and significant improvement in omission errors in their euthymic phase. In prefrontal brain activation depressed patients did not show significant differences, while the remitted group displayed significantly decreased activation in bilateral prefrontal cortex, compared to controls. KW - bipolare KW - Störung KW - Antworthemmung KW - Arbeitsgedächtnis KW - Bipolare Störung KW - Working memory KW - impulsivity KW - bipolar disorder KW - Impulsivität Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209524 ER - TY - THES A1 - Schneider, Caroline T1 - Modulation der Extinktion einer konditionierten Furchtreaktion durch Stimulation des präfrontalen Kortex mittels tDCS (transcranial direct current stimulation) T1 - Modulation of the extinction of a conditioned fear reaction through stimulation of the prefrontal cortex using tDCS (transcranial direct current stimulation) N2 - Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in Deutschland, dabei könnten Hirnstimulationstechniken unterstützend zu bisherigen Therapieverfahren Anwendung finden. Für die Entstehung und Behandlung von Angststörungen spielen die Prozesse der Konditionierung und Extinktion eine große Rolle, wobei im präfrontalen Kortex eine erhöhte Aktivität gemessen werden kann. 51 gesunde Probanden nahmen an einem Furchtkonditionierungsexperiment mit zwei männlichen Gesichtern als CS+ und CS- sowie einem Schrei als aversiven Stimulus teil. Es wurde untersucht, inwieweit die bilaterale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex die Extinktion moduliert. Die Stimulation erfolgte mittels tDCS links-kathodal über Position F3, rechts-anodal über Position F4 für 20 Minuten mit 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm². Es wurden die Hautleitfähigkeit und der Startle-Reflex als physiologische Parameter der Furcht erfasst sowie Valenz und Arousal für die Stimuli durch subjektive Ratings erhoben. Bei den erfolgreich konditionierten Probanden (n = 28) kam es in der verum-tDCS-Gruppe während der frühen Extinktion zu einer signifikanten Zunahme der Hautleitfähigkeit auf CS-. Möglicherweise wurde durch die tDCS-Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Furchtgeneralisierung ausgelöst. Ein anderer Erklärungsansatz für die gefundenen Ergebnisse ist die Modulation von Aufmerksamkeitsprozessen durch die Stimulation. Weitere Forschung ist nötig, bevor eine klinische tDCS-Anwendung bei Patienten mit Angststörungen möglich ist. N2 - Anxiety disorders are among the most common mental illnesses in Germany and brain stimulation techniques could be used to support existing therapies. For the development and treatment of anxiety disorders the processes of conditioning and extinction play a major role, with an increased activity being measured in the prefrontal cortex. 51 healthy volunteers participated in an fear conditioning experiment with two male faces as CS+ and CS- and a scream as an aversive stimulus. The aim of this study was to investigate the effect of bilateral transcranial direct current stimulation (tDCS) of the dorsolateral prefrontal cortex on extinction. Stimulation was performed by tDCS left-cathodal via position F3, right-anodal via position F4 for 20 minutes with 2 mA and an electrode size of 35 cm². Skin conductance response and startle reflex were recorded as physiological parameters of fear, valence and arousal for the stimuli were obtained by subjective ratings. In the successfully conditioned volunteers (n = 28) there was a significant increase in skin conductivity to CS- in the verum-tDCS group during early extinction. It is possible that the tDCS stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex triggered a fear generalization. Another possible explanation for the findings is the modulation of attention processes by stimulation. Further research is necessary before a clinical implementation of tDCS in patients with anxiety disorders is possible. KW - präfrontale KW - Extinktion KW - Furcht KW - Konditionierung KW - Hirnstimulation KW - tDCS KW - präfrontaler Kortex KW - dorsolateral KW - transkranielle Gleichstomstimulation KW - transcranial direct current stimulation KW - extinction KW - fear KW - conditioning KW - prefrontal cortex Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208752 ER - TY - JOUR A1 - Schwarzmeier, Hanna A1 - Leehr, Elisabeth Johanna A1 - Böhnlein, Joscha A1 - Seeger, Fabian Reinhard A1 - Roesmann, Kati A1 - Gathmann, Bettina A1 - Herrmann, Martin J. A1 - Siminski, Niklas A1 - Junghöfer, Markus A1 - Straube, Thomas A1 - Grotegerd, Dominik A1 - Dannlowski, Udo T1 - Theranostic markers for personalized therapy of spider phobia: Methods of a bicentric external cross‐validation machine learning approach JF - International Journal of Methods in Psychiatric Research N2 - Objectives Embedded in the Collaborative Research Center “Fear, Anxiety, Anxiety Disorders” (CRC‐TRR58), this bicentric clinical study aims at identifying biobehavioral markers of treatment (non‐)response by applying machine learning methodology with an external cross‐validation protocol. We hypothesize that a priori prediction of treatment (non‐)response is possible in a second, independent sample based on multimodal markers. Methods One‐session virtual reality exposure treatment (VRET) with patients with spider phobia was conducted on two sites. Clinical, neuroimaging, and genetic data were assessed at baseline, post‐treatment and after 6 months. The primary and secondary outcomes defining treatment response are as follows: 30% reduction regarding the individual score in the Spider Phobia Questionnaire and 50% reduction regarding the individual distance in the behavioral avoidance test. Results N = 204 patients have been included (n = 100 in Würzburg, n = 104 in Münster). Sample characteristics for both sites are comparable. Discussion This study will offer cross‐validated theranostic markers for predicting the individual success of exposure‐based therapy. Findings will support clinical decision‐making on personalized therapy, bridge the gap between basic and clinical research, and bring stratified therapy into reach. The study is registered at ClinicalTrials.gov (ID: NCT03208400). KW - machine learning KW - spider phobia KW - theranostic markers Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-213430 VL - 29 IS - 2 ER - TY - THES A1 - Fleckenstein, Katrin T1 - Patienten mit Migrationshintergrund in einem Bezirkskrankenhaus – eine klinische Querschnittsanalyse T1 - Patients with migration backround in a district hospital – a cross-sectional clinical analysis N2 - Deutschland ist im europäischen Vergleich ein Hauptzielland von Migration. Migration kann eine bestimmte psychosoziale Vulnerabilität mit sich bringen. Der Zusammenhang zwischen der psychischen Gesundheit von Patienten mit Migrationshintergrund und den Faktoren, die diese beeinflussen ist sehr komplex und vielseitig. Ziel der vorliegenden Querschnittsanalyse ist es zu einem besseren Verständnis der Risikofaktoren für die psychiatrischen Erkrankungen von Patienten mit Migrationshintergrund und den Erfolg der stationären psychiatrischen Behandlung beizutragen. Dafür wurde zum einen die psychische Gesundheit von Migranten und Asylanten, die sich in stationär psychiatrischer Behandlung in einem Bezirkskrankenhaus befanden, untersucht und mit der psychischen Gesundheit von Nichtmigranten verglichen. Zum anderen wurden Menschen mit Migrationshintergrund, die sich in stationär psychiatrischer Behandlung befanden, hinsichtlich ihrer Herkunftsländer und ihrer Lebensumstände charakterisiert sowie Daten hinsichtlich ihrer Integration, das Krankheitsempfinden und die Erwartungen an die Therapie erfasst. Außerdem wurde der stationäre Aufenthalt reflektiert. N2 - In European comparison Germany is a main destination country of migration. Migraton can cause a certain psychosocial vulnerability. The connection between mental health of patients with migration background and the factors which have an influence on mental health is very complex and versatile. The aim of the present cross-sectional analysis is to make a contribution to the better understanding of the risk factors for psychiatric diseases of patients with migration background and thus to the success of inpatient psychiatric treatment. Therefore, on the one hand, the mental health of migrants and asylum seekers, who where inpatient in a district hospital, was investigated and compared to the mental health of non-migrants. On the other hand, people with migration backround, who were in inpatient psychiatric treatment, were characterised according to their country of origin and their living conditions. Furthermore, data concerning the integration, the feeling of illness and therapie expectations was collected. Finally, the inpatient stay was reflected. KW - Migrationshintergrund KW - Patienten KW - Psychiatrie KW - Querschnittsanalyse KW - patients KW - migration background KW - psychiatry KW - cross-sectional analysis Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214454 ER - TY - THES A1 - Treiber, Susanne T1 - Arzneimittelinteraktionen zwischen Lithium und Diuretika, ACE-Hemmern, AT1-Rezeptor-Antagonisten sowie nicht-steroidalen Antirheumatika T1 - Drug-drug interactions between lithium and diuretics, ACE-inhibitors, AT1-receptor-antagonists and non-steroidal anti-inflammatory drugs N2 - Lithium ist noch immer der Goldstandard in der Behandlung der bipolaren Störung und kommt auch in der Behandlung der unipolaren Depression zur Anwendung. Die therapeutische Breite von Lithium ist jedoch gering. Bei zu hohen Spiegeln kann es zu schweren Nebenwirkungen bis hin zu Intoxikationen mit letalem Verlauf kommen. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die renale Lithiumclearance ab. Hinzu kommen somatische Komorbiditäten, welche die renale Lithiumcelarance ebenfalls beeinträchtigen können. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl von Arzneimitteln, welche ebenfalls Einfluss auf den Lithiumspiegel nehmen können. Zu diesen zählen Diuretika, ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten sowie nicht-steroidale Antirheumatika, welche den am häufigsten rezeptierten Medikamente gehören. In einer retrospektiven naturalistischen Studie wurde der Einfluss einer Komedikation aus einem Schleifen- (Furosemid/Torasemid), Thiazid- (HCT) oder kaliumsparenden Diuretikum (Amilorid, Spironolacton, Triamteren), einem ACE-Inhibitor (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) oder AT1-Rezeptor-Antagonisten (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Valsartan) oder einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen) auf den dosisbezogenen Lithiumspiegel untersucht. Als Stichprobe dienten 501 Lithiumpatienten, welche stationär im Zentrum für Psychische Gesundheit der Universitätsklinik Würzburg behandelt worden waren (01/2008 – 12/2015). 92 Patienten (18,4 %) nahmen nur eines der aufgeführten Medikamente ein, während 76 (15,1 %) eine Kombination von bis zu 5 Medikamenten erhielten – somit beinhaltete die Komedikation von 33,5 % der Patienten mindestens eines der aufgeführten Medikamente. Als Kontrollgruppe diente eine Stichprobe von 333 Lithiumpatienten ohne entsprechende Komedikation. Altersintrinsische Faktoren (p < 0,001; R2=0,289), die GFR (p < 0,001; R2=0,377) sowie das Geschlecht (p < 0,001; R2=0,406) scheinen den größten Einfluss auf den Lithiumspiegel zu nehmen (ca. 41 %), während für die Komedikation ein geringerer Effekt anzunehmen ist (ca. 4%). Die Ergebnisse sprechen für ein signifikantes Interaktionspotential von Diclofenac und Ibuprofen (p = 0,001). Es ergeben sich auch Hinweise auf ein relevantes Interaktionspotential von Hydrochlorothiazid (p = 0,020). Patienten, welche Acetylsalicylsäure (p < 0,001) oder Allopurinol (p = 0,003) erhalten, scheinen ein Risikokollektiv für erhöhte Lithiumspiegel darzustellen. Die dosisbezogenen Lithiumspiegel der Stichproben mit Einnahme eines ACE-Hemmers/AT1-Rezeptor-Antagonisten und eines Schleifendiuretikums unterschieden sich dagegen nicht signifikant von denen der Kontrollstichprobe ohne Komedikation. Es ist zudem davon auszugehen, dass eine Kombination mehrerer Pharmaka mit Interaktionspotential (p < 0,001) ein höheres Risiko für erhöhte dosisbezogene Lithiumspiegel birgt als eine Monotherapie (p = 0,026) und die Indikation einer solchen sollte daher kritisch geprüft werden. Eine zusätzliche Analyse von 32 Fällen von supratherapeutischen Lithiumserumkonzentrationen von ≥ 1,3 mmol/l (1,3–4,1mmol/l) legt nahe, dass sich ein Großteil von Lithiumintoxikationen durch regelmäßige Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen unter Berücksichtigung von Komedikation, Alter und Komorbiditäten sowie Psychoedukation der Patienten vermeiden ließen. N2 - Lithium is still the gold standard in treating bipolar disorder and is indicated in the treatment of unipolar depression as well. Lithium has a narrow therapeutic range. Elevated lithium levels can lead to severe adverse effects and lethal intoxications. With increasing age, lithium clearance decreases. Somatic comorbidities can decrease lithium clearance as well. Moreover, there is a large number of drugs, which can affect lithium clearance. Among those are diuretics, ACE-inhibitors/AT1-receptor-antagonists and non-steroidal anti-inflammatory drugs. All of them belong to the most frequently prescribed drug. Retrospective data of lithium serum levels was analysed in 501 inpatients, who had been treated in the Department of Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy of the University Hospital of Würzburg (01/2008–12/2015). We wanted to investigate whether comedication of loop diuretics (Furosemide/Torasemide), thiaziddiuretics (Hydrochlorothizide) or potassium-sparing diuretics (Amiloride, Spironolactone, Triamterene), ACE-inhibitor (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) or AT1-receptor-antagonists (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Valsartan) or non-steroidal anti-inflammatory drugs (Acetylsalicylic acid, Diclofenac, Ibuprofen)affect the serum concentration of lithium. 92 inpatients (18.4 %) received one of the mentioned drugs, whereas 76 inpatients (15.1 %) received a combination of up to 5 drugs – thus a total of 33.5 % of the patients were treated with at least one potentially interacting drug. The control sample consisted of 333 inpatients whithout comedication of any interacting drug. Age intrinsic factors (p < 0.001; R2=0,289), gfr (p < 0.001; R2=0,377), and sex (p < 0.001; R2=0,406) had the greatest impact on serum lithium concentration (41%) whereas the effect of comedication was lower (4%). There is evidence that Diclofenac and Ibuprofen have a significant effect on dose related lithium concentration (p = 0.001). Possibly hydrochlorothiazide does so, too (p = 0.020). Moreover patients receiving Acetylsalicylic acid (p < 0.001) and Allopurinol (p = 0.003) are at higher risk for elevates lithium concentrations. Dose related lithium levels of the samples receiving an ACE-inhibitor/AT1-receptor-antagonist or loop diuretic did not significantly differ from the control sample without interacting comedication. A combination of potentially interacting drugs (p < 0.001) seems to be more critical than taking only one of the investigated drugs (p = 0.026) and thus the indication should be critically considered. An additional analysis of 32 cases with elevated lithium concentrations ≥ 1.3 mmol/l (1.3–4.1mmol/l) indicates, that most lithium intoxications could be avoided by regular measurements of lithium serum concentration and adaption of lithium dosage in regard of comedication, age and comorbidity if indicated and by patients´ psychoeducation. KW - Arzneimittelinteraktion KW - Lithium KW - Diuretikum KW - ACE-Hemmer KW - AT1-Rezeptor-Antagonist KW - NSAID KW - drug-drug interaction KW - lithium KW - ACE-inhibitor KW - diuretic KW - non-steroidal anti-inflammatory drug Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207915 ER - TY - THES A1 - Hägele, Sandra Elisabeth T1 - QTc-Zeit-Verlängerung in der Therapie schizophrener Psychosen unter Berücksichtigung genetischer Varianz in NOS1AP T1 - QTc time prolongation in the treatment of patients with schizophrenic psychosis considering genetic variation in NOS1AP N2 - QTc-Zeit Verlängerungen sind aufgrund potentieller Übergänge in lebensbedrohliche Tachyarrhythmien Gegenstand vieler Arbeiten. Einer der Häufigsten Risikofaktoren ist die Einnahme von typischen bzw. atypischen Antipsychotika. Mehrere Studien belegen darüber hinaus genetische Einflüsse und zeigen, dass das homozygote Vorhandensein von rs12143842(T) und rs10494366(G) in NOS1AP einen verlängernden Einfluss auf die QTc-Zeit hat. Zudem scheinen oben genannte Polymorphismen von NOS1AP bei der Entwicklung schizophrener Psychosen eine Rolle zu spielen. In bisherigen Studien wurde immer nur getrennte Analysen hinsichtlich der genannten Risikofaktoren vorgenommen. In dieser Arbeit soll erstmals der gemeinsame Einfluss von Psychopharmaka und den zwei beschriebenen Polymorphismen von NOS1AP bei Patienten mit Schizophrenie untersucht werden. N2 - The prolongation of the QTc-Time interval is a well examined phenomenon due to the risk of suffering a life threatening tachyarrhythmia. In patients with schizophrenia, several risk factors have been identified one of which is taking antipsychotic medication. Genetic variation in NOS1AP polymorphisms rs12143845 (T) and rs10494366 (G) are also found to be significant risk factors. Furthermore, NOS1AP is associated with a higher risk of developing schizophrenic psychosis. This study aims to detect the impact on QTc prolongation in an analysis of combined risk factors in patients with schizophrenia. KW - QTc-Zeit Verlängerung KW - Schizophrenie KW - NOS1AP KW - QTc-Zeit KW - Psychopharmaka KW - Polymorphismen KW - QTc prolongation KW - schizophrenia KW - antipsychotics KW - polymorphisms KW - pharmacology Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206248 ER - TY - THES A1 - Löble, Sophia-Helena T1 - Einfluss von transkranieller Gleichstromstimulation auf den Verbal Fluency Task - eine fNIRS-Studie T1 - Influence of transcranial direct current stimulation on the verbal fluency task - an fNIRS-study N2 - 61 gesunde Probanden wurden mittels tDCS bifrontal über dem DLPFC stimuliert und die Auswirkungen auf den VFT mittels fNIRS gemessen. N2 - 61 healthy persons were stimulated via tDCS. We measured the influence on the VFT via fNIRS. KW - tDCS KW - NIRS KW - VFT Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-171477 ER - TY - THES A1 - Mann, Julia T1 - Die Rolle des Ile408Val-Polymorphismus im Orexin-/Hypocretin- Rezeptor-1 (HCRTR1)-Gen bei Panikstörung und intermediären Phänotypen von Angst T1 - The role of the Isoleucin408Valin Polymorphism in the Orexinreceptor-1(HCRTR1)-gen in patients with panic disorder and fear-related intermediate phenotypes N2 - Orexine sind im Hypothalamus gebildete Neuropeptide, die Vigilanz fördern und eine entscheidende Rolle in der Energie-Homöostase und der Aufrechterhaltung von Schlaf-Wach-Rhythmen spielen. Das Orexin-System dient dazu, Signale wie Stress oder Hunger aus den afferenten Gehirnregionen in Verhaltensweisen wie erhöhte Wachsamkeit, Nahrungsaufnahme oder einen erhöhten sympathischen Tonus umzusetzen. Da die Panikstörung durch eine erhöhte Erregungsbereitschaft charakterisiert ist, ist ein Einfluss des Orexin-Systems auf die Entwicklung der Panikstörung denkbar. Zudem legen (insbesondere präklinische) Studien eine Rolle des Orexin-Systems, insbesondere des Orexin-Rezeptor-1 in der Pathophysiologie von Panik-ähnlicher Angst nahe. Vor diesem Hintergrund wurde die Leithypothese untersucht, ob die Panikstörung mit dem Ile408Val-Polymorphismus (rs2271933) in dem für den Orexin- Rezeptor-1 kodierenden HCRTR1-Gen assoziiert sein könnte. In der vorliegenden Studie wurden zwei unabhängige Stichproben mit 131 Panikpatienten und 131 Alters- und Geschlechts-gematchten Kontrollen („Discovery Sample“) sowie 292 Panikpatienten und 292 gematchten Kontrollen („Replication Sample“) für den HCRTR1 Ile408Val-Polymorphismus mittels eines Restriktionsfragment-Längen-Polymorphismus (RFLP)-Assays genotypisiert. Die experimentelle Untersuchung umfasste im Detail die Amplifikation des den Polymorphismus umgebenden Genabschnittes durch Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) in der aus EDTA-Blut extrahierten DNA, einen Restriktionsverdau mit dem Enzym BsmBI und anschließend die optische Darstellung und Auswertung der entstandenen Fragmente mittels Gelelektrophorese. Die Genotyp- und Allelverteilung wurde zwischen Patienten und Kontrollen sowie in der Subgruppe der weiblichen Patienten/Kontrollen mittels des Chi-Quadrat Tests vergleichend analysiert. Im „Discovery Sample“ trat das T-Allel bei den Patienten signifikant häufiger als bei den Kontrollen auf (p = 0,027). Im „Replication Sample“ konnte die Assoziation des T- Alles bei Patienten mit Panikstörung bestätigt werden (p = 0,005). Diese Assoziation war spezifisch für die weibliche Subgruppe (p = 0,002). Die vorliegenden Ergebnisse legen eine Assoziation der Panikstörung mit dem Ile408Val-Polymorphismus im HCRTR1-Gen nahe, wobei das T-Allel in zwei unabhängigen Stichproben als möglicherweise frauenspezifisches Risikoallel identifiziert wurde. Diese Ergebnisse könnten - eine weitere Replikation in großen Stichproben und die funktionelle Charakterisierung dieses Polymorphismus vorausgesetzt - dazu führen, innovative Therapien in Form von Orexin-1-Rezeptor Antagonisten zu entwickeln und diese auf Basis genetischer HCRTR1- Risikoallelkonstellationen in Zukunft ggf. auch in einem personalisierten Ansatz anzuwenden. N2 - Preclinical studies point to a pivotal role of the orexin 1 (OX1/HCRTR1) receptor in arousal and fear learning and therefore suggest the HCRTR1 gene as a prime candidate in panic disorder (PD) with/without agoraphobia (AG) and PD/AG-related intermediate phenotypes. Here, a multilevel approach was applied to test the HCRTR1 C/T Ile408Val gene variant (rs2271933) for association with PD/AG in two independent case- control samples (total n = 423 patients with panic disorder and n = 423 healthy subjects). The HCRTR1 rs2271933 T allele was associated with PD/AG in both samples independently, particularly in the female subsample. In sum, the present results provide converging evidence for an involvement of HCRTR1 gene variation in the etiology of PD/ AG, supporting future therapeutic approaches targeting the orexin-related arousal system. KW - Orexin KW - Polymorphismus KW - Panikstörung KW - Vigilanz KW - Orexin-System KW - Orexin-/Hypocretin- Rezeptor-1 (HCRTR1)-Gen KW - Ile408Val-Polymorphismus Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-210936 ER - TY - THES A1 - Obermeier-Probst, Marielle T1 - Modulierung der Emotionsverarbeitung durch transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) T1 - Modulation of emotional processing by transcranial direct current stimulation (tDCS) N2 - Die Idee dieser Studie war es, die Modulation der Emotionsverarbeitung mittels transkranieller Gleichstrom-Stimulation nachzuweisen. Dieser Effekt wurde in anderen Studien bereits gezeigt. In diesem Versuch wurde der emotionsabhängige acoustic-Startle-Reflex als Messindikator für modulierte Emotionsverarbeitung eingesetzt. Wir konnten den Effekt der emotionsabhängigen Startle-Reflex Modulierung replizieren und unsere Messmethodik validieren. Entgegen der Hypothese dieser Studie, konnten – bezogen auf die Gesamtpopulation - keine Effekte der tDCS auf die Verarbeitung emotionalrelevanter Bilder gezeigt werden. Da Emotionsverarbeitung stattgefunden hat, wie durch die emotionsabhängige Modulierung des acoustic-Startle-Reflexes gezeigt wurde, kann der fehlende Effekt nicht auf fehlende emotionale Triggerkraft der Bilder zurückgeführt werden. Umso interessanter ist die Beobachtung, dass die Versuchspersonen mit erhöhter Angstsensitivität signifikant anders auf die tDCS reagierten, als diejenigen mit niedriger Angstsensitivität. Sie zeigten signifikant verringerte acoustic-Startle-Reflex Amplituden, was gemäß dem sog. Motivational Priming bedeutet, dass sie eine herabgesetzte aversive Grundstimmung, bzw. eine gehobene Befindlichkeit verspürt haben könnten. Der Effekt schien durch die bilaterale, links-kathodale/rechts-anodale Stimulation des DLPFC bedingt zu sein. Angstsensitivität umschreibt die Ausprägung der Angst vor Veränderungen (körperlich, sozial, kognitiv), welche mit dem realen Erleben der Emotion Angst einhergehen können und wird als Risikofaktor für das Entstehen vieler Angsterkrankungen, speziell der Panikstörungen verstanden. In mehreren Studien wurden mediale Anteile des Präfrontalen Cortex, im Besonderen der dorsomediale Präfrontale Cortex (DMPFC) und der anteriore cinguläre Cortex (ACC) als u.a. für Angstsensitivität kodierende neuronale Korrelate isoliert. Als in Frage kommende Ursache für den tDCS-Effekt wird die Modulierung des DMPFC und des benachbarten ACC diskutiert. Unterstützung für die vermutlich über das eigentlich anvisierte Areal des DLPFC hinausgehenden tDCS-induzierten Effekte, geben Bildgebungsstudien, in welchen bei bilateraler Stimulierung des DLPFC Aktivitätsveränderungen in weiter medial gelegenen Teilen des PFC nachgewiesen werden konnten. Das Ergebnis, welches mit einer relativ kleinen Stichprobe klinisch gesunder Personen gewonnen wurde, lädt dazu ein, die gleiche Untersuchung mit einem größeren Kollektiv von Angstsensitiven durchzuführen. Eine begleitend durchzuführende funktionelle Bildgebung könnte Aufschluss über die bei bilateraler tDCS des DLPFC tatsächlich stimulierten Hirnareale geben. N2 - This work aimed to show the effect of transcranial direct current stimulation (TDCS) on emotion processing by assessing the acoustic startle reflex. TDCS was applied bilaterally on the dorsolateral prefrontal cortex. We demonstrated the emotion dependent startle modulation which validated the measurement method of emotion processing. Contrary to the hypothesis of this study we could not demonstrate a TDCS induced emotion modulation referring to the total study population of healthy volunteers. However, the test subjects with high-level anxiety sensitivity reacted significantly differently to the stimulation as those with low anxiety sensitivity: the high-anxiety-sensitivity group showed reduced acoustic startle amplitudes. This means that, according to the motivational priming, the high-anxiety-sensitivity group was in a less aversive, more relaxed mental state. The TDCS effect seemed to be induced by bilateral left-cathodal/right-anodal stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex. Many studies associated the medial parts of the prefrontal cortex, i.e. the dorsomedial prefrontal cortex and the anterior cingulate cortex with high anxiety sensitivity. We discuss the spreading of TDCS in the human brain and postulate that left-cathodal/right-anodal stimulation might have modulated activity in medial parts of the prefrontal cortex which lead to a diminished stress level in the high anxiety sensitivity group. KW - Emotionen KW - transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) KW - acoustic startle reflex KW - Emotion Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155898 ER - TY - JOUR A1 - Gutknecht, Lise A1 - Popp, Sandy A1 - Waider, Jonas A1 - Sommerlandt, Frank M. J. A1 - Göppner, Corinna A1 - Post, Antonia A1 - Reif, Andreas A1 - van den Hove, Daniel A1 - Strekalova, Tatyana A1 - Schmitt, Angelika A1 - Colaςo, Maria B. N. A1 - Sommer, Claudia A1 - Palme, Rupert A1 - Lesch, Klaus-Peter T1 - Interaction of brain 5-HT synthesis deficiency, chronic stress and sex differentially impact emotional behavior in Tph2 knockout mice JF - Psychopharmacology N2 - Rationale While brain serotonin (5-HT) function is implicated in gene-by-environment interaction (GxE) impacting the vulnerability-resilience continuum in neuropsychiatric disorders, it remains elusive how the interplay of altered 5-HT synthesis and environmental stressors is linked to failure in emotion regulation. Objective Here, we investigated the effect of constitutively impaired 5-HT synthesis on behavioral and neuroendocrine responses to unpredictable chronic mild stress (CMS) using a mouse model of brain 5-HT deficiency resulting from targeted inactivation of the tryptophan hydroxylase-2 (Tph2) gene. Results Locomotor activity and anxiety- and depression-like behavior as well as conditioned fear responses were differentially affected by Tph2 genotype, sex, and CMS. Tph2 null mutants (Tph2\(^{−/−}\)) displayed increased general metabolism, marginally reduced anxiety- and depression-like behavior but strikingly increased conditioned fear responses. Behavioral modifications were associated with sex-specific hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) system alterations as indicated by plasma corticosterone and fecal corticosterone metabolite concentrations. Tph2\(^{−/−}\) males displayed increased impulsivity and high aggressiveness. Tph2\(^{−/−}\) females displayed greater emotional reactivity to aversive conditions as reflected by changes in behaviors at baseline including increased freezing and decreased locomotion in novel environments. However, both Tph2\(^{−/−}\) male and female mice were resilient to CMS-induced hyperlocomotion, while CMS intensified conditioned fear responses in a GxE-dependent manner. Conclusions Our results indicate that 5-HT mediates behavioral responses to environmental adversity by facilitating the encoding of stress effects leading to increased vulnerability for negative emotionality. KW - Serotonin KW - Tryptophan hydroxylase-2 (Tph2) KW - chronic stress KW - gene-by-environment interaction KW - anxiety KW - fear KW - depression KW - aggression Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154586 VL - 232 SP - 2429 EP - 2441 ER - TY - JOUR A1 - Hegerl, Ulrich A1 - Wittenburg, Lisa A1 - Arensman, Ella A1 - Van Audenhove, Chantal A1 - Coyne, James C. A1 - McDaid, David A1 - van der Feltz-Cornelis, Christina M. A1 - Gusmão, Ricardo A1 - Kopp, Mária A1 - Maxwell, Margaret A1 - Meise, Ullrich A1 - Roskar, Saska A1 - Sarchiapone, Marco A1 - Schmidtke, Armin A1 - Värnik, Airi A1 - Bramesfeld, Anke T1 - Optimizing Suicide Prevention Programs and Their Implementation in Europe (OSPI Europe): an evidence-based multi-level approach JF - BMC Public Health N2 - Background Suicide and non-fatal suicidal behaviour are significant public health issues in Europe requiring effective preventive interventions. However, the evidence for effective preventive strategies is scarce. The protocol of a European research project to develop an optimized evidence based program for suicide prevention is presented. Method The groundwork for this research has been established by a regional community based intervention for suicide prevention that focuses on improving awareness and care for depression performed within the European Alliance Against Depression (EAAD). The EAAD intervention consists of (1) training sessions and practice support for primary care physicians,(2) public relations activities and mass media campaigns, (3) training sessions for community facilitators who serve as gatekeepers for depressed and suicidal persons in the community and treatment and (4) outreach and support for high risk and self-help groups (e.g. helplines). The intervention has been shown to be effective in reducing suicidal behaviour in an earlier study, the Nuremberg Alliance Against Depression. In the context of the current research project described in this paper (OSPI-Europe) the EAAD model is enhanced by other evidence based interventions and implemented simultaneously and in standardised way in four regions in Ireland, Portugal, Hungary and Germany. The enhanced intervention will be evaluated using a prospective controlled design with the primary outcomes being composite suicidal acts (fatal and non-fatal), and with intermediate outcomes being the effect of training programs, changes in public attitudes, guideline-consistent media reporting. In addition an analysis of the economic costs and consequences will be undertaken, while a process evaluation will monitor implementation of the interventions within the different regions with varying organisational and healthcare contexts. Discussion This multi-centre research seeks to overcome major challenges of field research in suicide prevention. It pools data from four European regions, considerably increasing the study sample, which will be close to one million. In addition, the study will gather important information concerning the potential to transfer this multilevel program to other health care systems. The results of this research will provide a basis for developing an evidence-based, efficient concept for suicide prevention for EU-member states. KW - suicide prevention KW - preventive strategies KW - Europe Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154695 VL - 9 IS - 428 ER - TY - THES A1 - Stelzer [geb. Nagel], Corinna T1 - Effekte der nicht-invasiven aurikulären Vagusnervstimulation auf Hirnaktivierungsmuster, kognitive Parameter und Befindlichkeit T1 - Effects of auricular vagus nerve stimulation on brain activity, cognitive parameters and well-being N2 - In der vorliegenden prospektiven Pilotstudie wurden die Hypothesen überprüft, dass es durch die nicht-invasive aurikuläre Vagusnervstimulation, jedoch nicht durch eine Kontrollstimulation am Ohrläppchen (Innervationsgebiet des N. trigeminus) zu einer mittels NIRS messbaren Zunahme des regionalen zerebralen Blutflusses und damit der kortikalen Aktivität im Bereich des präfrontalen Kortex, zu einer Steigerung der Befindlichkeit und zu einer Verbesserung der Kognition kommt. Die Ergebnisse zeigten eine Deaktivierung im Bereich des präfrontalen Kortex, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen der Vagusnerv- und der Kontrollstimulation in allen drei Modulen (Hirnaktivierung, Kognition, Befindlichkeit) nachweisbar waren. N2 - The aim of this pilot study was to investigate the effects of vagus nerve stimulation on brain activity, cognitive parameters and well-being compared to a sham-stimulation of the ear lobe. The results showed a decrease in frontal brain activation upon auricular vagus nerve stimulation as measured by NIRS. However, there was no statistically significant difference between aVNS and sham stimulation. KW - Vagus KW - tVNS KW - aVNS Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154717 ER - TY - THES A1 - Pomper [geb. Müller], Laura Dorothea T1 - Unterschiede in Frontaler Kortex Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der Alzheimer Demenz T1 - Differences in Frontal Lobe Oxygenation in Two Risk Groups for Alzheimer's Disease N2 - Die verbesserte medizinische Versorgung führt zu einer zunehmenden Lebenserwartung unserer Gesellschaft. Damit steigt auch die sozioökonomische Relevanz neurodegenerativer Erkrankungen kontinuierlich. Für die Alzheimer Demenz (AD), die dabei die häufigste Ursache darstellt, stehen bisher keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsoptionen zur Verfügung. Die lange präklinische Phase der Erkrankung birgt jedoch großes Potential für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen. Das Untersuchen von Risikogruppen ist für die Identifikation von Prädiktoren einer späteren AD Manifestation von besonderem Interesse. In diesem Zusammenhang werden insbesondere das Vorliegen genetischer Risikokonstellationen, wie dem Apolipoprotein E (APOE) Ɛ4-Allel, sowie kognitiver Risikofaktoren, wie der „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (MCI), diskutiert. Die Identifikation präklinischer Aktivierungsunterschiede in relevanten Gehirnregionen von Risikogruppen kann als Basis für die Entwicklung neurofunktioneller Früherkennungs-Marker dienen. Der präfrontale Kortex (PFC), welcher mit der Steuerung von Exekutivfunktionen assoziiert wird, hat sich in diesem Zusammenhang in bisherigen Studien als eine relevante Schlüsselregion manifestiert. Aufgrund der aufwendigen und kostenintensiven bildgebenden Untersuchungsmethoden, sind die genauen Prozesse jedoch noch unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Unterschiede in der PFC Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der AD mit einer kostengünstigeren Bildgebungsmethode, der funktionellen Nahinfrarot Spektroskopie (fNIRS), zu untersuchen. Dafür wurde in einem ersten Schritt, der Trailmaking Test (TMT), ein weitverbreiteter neuropsychologischer Test zur Erfassung exekutiver Funktionen, für fNIRS implementiert. Als Grundlage für die Untersuchung frühpathologischer Prozesse, wurden zunächst gesunde Alterungsprozesse betrachtet. Der Vergleich von jungen und älteren Probanden (n = 20 pro Gruppe) wies neben der Eignung der Testimplementierung für fNIRS auf eine spezifische bilaterale PFC Oxygenierung hin, welche bei jungen Probanden rechtshemisphärisch lateralisiert war. Ältere Probanden hingegen zeigten bei vergleichbaren Verhaltensdaten insgesamt mehr signifikante Kanäle sowie eine Abnahme der Lateralisierung. Dies kann als zusätzlicher Bedarf an Ressourcen in gesunden Alterungsprozessen interpretiert werden. Im Rahmen der Hauptstudie wurden anschließend insgesamt 604 ältere Probanden im Alter von 70 bis 76 Jahren untersucht. Zunächst wurde die genetische Risikogruppe der Ɛ4-Allel-Träger (n = 78) mit den neutralen Ɛ3-Allel-Trägern (n = 216) und den Trägern des als protektiv geltenden Ɛ2-Allels (n = 50) verglichen. Hierbei zeigte sich eine geringere Oxygenierung der Risikogruppe bei geringer Aufgabenschwierigkeit, während sich ein erhöhter Oxygenierungsanstieg im medialen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit zeigte. Dies deutet auf einen erhöhten Bedarf an neuronalen Kontrollmechanismen der Risikogruppe zur Bewältigung der steigenden Aufgabenschwierigkeit hin. Die protektive Gruppe zeigte hingegen eine erhöhte Oxygenierung im ventralen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit, was möglicherweise auf einen präventiven Effekt hindeuten könnte. Weiterführend wurden MCI-Patienten mit gesunden Probanden (n = 57 pro Gruppe) hinsichtlich des kognitiven Risikofaktors verglichen. Hierbei zeigte sich ein punktuell reduzierter Oxygenierunganstieg der MCI Patienten mit steigender Aufgabenschwierigkeit vor allem im ventralen PFC bei ebenfalls stabiler Verhaltensleistung. Die gefundene Reduktion könnte ein Zeichen für eine aufgebrauchte kognitive Reserve sein, welche Einbußen auf Verhaltensebene voranzugehen scheint. Diese charakteristischen Unterschiede in den frontalen Oxygenierungsmustern von Risikogruppen (APOE, MCI) könnten als Biomarker zur Früherkennung von AD noch vor dem Auftreten kognitiver Einbußen dienen. Die fNIRS-Untersuchung während der Durchführung des TMT hat sich in diesem Zusammenhang als potentielles Instrument zur Frühdiagnose der präklinischen Phase der AD als geeignet erwiesen. Die Ergebnisse werden unter Einbezug des wissenschaftlichen Kontexts interpretiert und Implikationen für weitere notwendige Studien sowie die klinische Anwendbarkeit diskutiert. N2 - Due to the improved medical care, the life expectancy of the society steadily rises. Consequently, the socioeconomic relevance of neurodegenerative disorders increases. In order to treat the Alzheimer’s Disease (AD), as the most frequent cause, disease-modulating treatment options are desperately awaited. The extensive preclinical phase of the disease has the potential for gaining new insights for the development of effective treatment strategies. The investigation of risk groups for AD is of great importance for the identification of preclinical prediction markers for the manifestation of a subsequent AD. Especially the presence of genetic risk factors like the Apolipoprotein E (APOE) Ɛ4-allele and cognitive risk factors such as the “mild cognitive impairment” (MCI) are being discussed in this context. Differences in brain activation patterns of risk groups based on functional brain imaging methods have been shown to be beneficial as potential biomarkers for early AD detection. As such, the prefrontal cortex (PFC) which is important for executive control mechanisms has been identified as a key structure of interest. However, many of the involved processes are still not sufficiently understood since most imaging methods are time-consuming and rather expensive. The aim of the present dissertation was to identify differences in PFC oxygenation in two different risk groups for AD by applying a cost-effective and easy-conductible imaging method, the functional Nearinfrared Spectroscopy (fNIRS). In a first step, the Trailmaking Test (TMT), which is a commonly used neuropsychological test for the investigation of executive functioning, was implemented for fNIRS. The neural subtracts were investigated as a basis for the subsequent examination of pre-pathological processes. Besides the usability of the suggested TMT implementation for fNIRS, the comparison of young and elderly subjects (n = 20 per group) showed a specific bilateral PFC oxygenation pattern which was right lateralized for the young group. Elderly adults on the other hand showed a decreased lateralization and more significant channels, pointing towards a need for additional resources in healthy aging. Subsequently the main study examined 604 elderly subjects aged between 70 and 76 years divided in two risk groups (APOE, MCI). In the first step, the genetic risk group of the Ɛ4-allele carriers (n = 78) was compared with the neutral Ɛ3-allele carriers (n = 216) and the carriers of the possibly protective Ɛ2-allele (n = 50). Thereby a reduced oxygenation of the risk group at low task difficulty has been shown, while a raised level of oxygenation increase in the medial PFC was found with growing task difficulty. This points towards a higher demand for neuronal control mechanisms in the genetic risk group in order to keep the performance level stable while task difficulty is increased. The protective group however showed a higher oxygenation in the ventral PFC with increasing task difficulty, which could indicate a higher cognitive reserve. In the second step, the MCI patients were compared with matched healthy control subjects (n = 57 per group). The result showed a reduced increase of oxygenation with increasing task difficulty limited to specific channels mostly within the central PFC while the performance was stable. This reduction could be a sign for the limit of the cognitive reserve, which becomes apparent before the decline of the cognitive performance. The characteristic differences of frontal oxygenation patterns in risk groups (APOE, MCI) could possibly serve as biomarkers for the early AD detection even before task performance declines. The investigation of neural oxygenation with fNIRS during the completion of the TMT has been shown to be suitable as a potential early diagnosis method in the preclinical phase of AD. The results are embedded in the scientific context and implications for future research as well as the clinical applicability are being discussed. KW - Alzheimerkrankheit KW - Apolipoprotein E KW - Leichte kognitive Beeinträchtigung KW - NIR-Spektroskopie KW - Präfrontaler Cortex KW - Trailmaking Test Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156757 ER - TY - THES A1 - Reuß, Martin T1 - Untersuchungen zur molekularen Funktionalität des NOS1 Exon 1f VNTR T1 - Molecular Function of the NOS1 Exon 1f VNTR N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, auf welchem molekularem Weg die NOS1 Exon 1f VNTR – Länge eine Verhaltensmodifikation sowie die Auftrittswahrscheinlichkeit psychischer Krankheiten moderiert, zum einen direkt, zum anderen über Gen – Umwelt – Interaktionen. Zur weiteren Untersuchung der Gen – Umwelt – Interaktion wurde die Methylierung von CpG – Abfolgen einer genaueren Betrachtung unterzogen. Mit Hilfe des Bisulfit-PCR-Protokolls konnten keine gesicherten Aussagen zur Höhe der Methylierung in einzelnen CpG – sites getroffen werden. Mit Hilfe der ebenfalls angewandten Pyrosequenzierung konnten keine Unterschiede in der Methylierung in einem kleinen Sequenzbereich der beiden untersuchten Bereiche der NOS1 Exon 1f CGI gefunden werden. Als nächstes sollte also die NOS1 Exon 1f CGI mit einem verbesserten Bisulfit–PCR Sequenzierprotokoll analysiert werden, um dann Regionen mit in Abhängigkeit zum VNTR Die von Rife et al. aufgestellte These, dass die molekulare Ursache der unterschiedlichen NOS1 Exon 1f Expression in der unterschiedlichen Bildung von Z – DNA im NOS1 Exon 1f VNTR liegt, konnte weder bestätigt noch wiederlegt werden. Mit Hilfe der von Thomas et al. entwickelten Methode der Z–DNA–Detektion konnte nicht zwischen Z–DNA und anderen DNA-Sekundärstrukturen unterschieden werden. Mit der Überprüfung mit einer Positivkontrolle könnte die Validität der Methode und die Qualität des Z–DNA bindenden Antikörpers getestet werden. Vorherige Befunde die auf eine Erhöhung der NO3-- und NO2--Konzentrationen bei Patienten mit Bipolar-affektiver Störung hindeuten konnten in einer Stichprobe von 55 Personen repliziert werden. Die NOx--Konzentrationen waren bei Patienten in der manischen oder hypomanischen Phase am größten, gefolgt von euthymen Patienten bzw. solchen in einem Mischzustand und depressiven Patienten, ohne dass diese Unterschiede signifikant waren. In dieser Arbeit wurde die NOx--Bestimmungsmethode durch Entfernen von Serumproteinen und durch Verwenden eines Nitratstandards verändert, dies führt jedoch zu starken methodischen Ungenauigkeiten. NOS1 mRNA konnte im untersuchten Leukozytenlysat nicht detektiert werden. Die Unterschiede in der NOS3 Expression in Leukozyten waren nicht signifikant unterschiedlich zwischen den drei Gruppen. Durch die Replikation der erhöhten NOx--Konzentrationen im Serum von BPD – Patienten wird die Bedeutung des NO–Systems für psychische Erkrankungen nochmals unterstrichen. Auch wenn unsere Studie im Vergleich zu den schon mit methodischen Unabwägbarkeiten behafteten Vorstudien, weitere methodische Schwächen aufweist. Die Konzentrationserhöhung kann nicht durch eine gesteigerte Expression der verschiedenen NO-Synthasen in Leukozyten erklärt werden, was dafür sprechen könnte, dass die erhöhte NO–Produktion bei bipolar affektiven Patienten den NO-Metabolismus im Gehirn widerspiegelt. N2 - In this Thesis we investigated molecular pathways of behavior modifiation through differential NOS1 Exon 1f VNTR Polymorphism length and differential CpG-methylation. Using Direct-sequencing after Bisulfite treatment, we were not able to gain further knowledge of differential methylation of CpG-Sites. Investigating smaller parts of the NOS1 Exon 1f CpG-Island with Pyroseuencing, we found no differential methylation. Furthermore, we investigated wetherZ-DNA-Formation is moderated by different NOS 1 Exon 1f VNTR-length. By different approaches (ELISA, DotBlot) we were not able to distinguish between Z-DNA and other secondary structures. In a sample of 55 subjects we could replicate findings that NO3- and NO2- -levels are increased in patients suffering of bipolar disorder. There was no difference in NOS3 expression in leukocytes of healthy subjects, bipolar patients and ADHD-patients. NOS1 was not expressed in leukocytes. KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - NOS1 KW - Bipolar-affektive Störung Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157218 ER - TY - THES A1 - Kiesel, Elisabeth T1 - Präfrontale Aktivierungsmuster bei der Emotionsregulationsstrategie der Aufmerksamkeitslenkung - eine kombinierte EKP - fNIRS - Studie - T1 - Prefrontal activation patterns during distraction - a combined EEG -fNIRS -study - N2 - Vorherige Studien beschreiben bei der Aufmerksamkeitslenkung präfrontale Aktivierungen im rechten DLPFC und DMPFC. Diese Studie wollte untersuchen, ob die Aufmerksamkeitslenkung durch Richten des Fokus auf nicht -emotionale Bildinhalte innerhalb eines Stimulus zu präfrontalen Effekten führt. Dazu wurde eine kombinierte Messung aus EEG, fNIRS und emotionalem Arousal erhoben. Die Bedingungen beinhalteten entweder das passive Bildbetrachten oder die Aufmerksamkeitslenkung. Das EEG wurde als Kontrollbedingung erhoben, um zu replizieren, dass die Aufmerksamkeitslenkung auf nicht –emotionale Bildinhalte zu einer Reduktion des LPP und des emotionalen Arousals führt. In dieser Studie konnte sowohl ein reduziertes LPP als ein geringeres emotionales Arousal bei der Aufmerksamkeitslenkung beschrieben werden. In der fNIRS zeigten sich jedoch weder ein signifikanter Emotions- noch ein signifikanter Regulationseffekt, sodass keine Aktivierungen präfrontal bei der Aufmerksamkeitslenkung beschrieben werden konnte. Es sind somit weiterführende Studien zur Aufmerksamkeitslenkung notwendig, ob die Aufmerksamkeitslenkung zu präfrontalen Aktivierungen führt, und ob diese mit der fNIRS abgebildet werden können. N2 - Recent studies showed prefrontal activation in the right DLPFC and DMPFC during distraction. The present study sought to determine whether distraction by directing attention to less arousing aspects within an emotional stimulus leads to prefrontal activation in a combined measurement of fnirs, EEG and emotional arousal. Trials included a passive viewing and a directed attention portion. The EEG was used as a control condition to replecate that distraction by directing attention to non - arousing areas of an unpleasant picture results in a decreased LPP and a reduced emotional arousal. Directing attention to non – arousing aspects of an emotional stimulus resulted in a decreased LPP and a reduced emotional arousal. In this study we couldn’t describe either a significant emotional or a significant regulation effect. Thus distraction by directing attention to less arousing aspects within an emotional stimulus didn’t show any prefrontal effects with fnirs. So further studies are necessary to determine whether distraction can be examined with fnirs with regard to prefrontal activation pattern. KW - Emotionsregulation KW - Aufmerksamkeit KW - emotion regulation KW - Aufmerksamkeitslenkung KW - distraction KW - fNIRS Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163146 ER - TY - THES A1 - Rietzler [geb. Mathies], Antonia Theresa T1 - Modulation des Arbeitsgedächtnisses durch transkranielle Gleichstromstimulation - eine Untersuchung mittels funktioneller Nah-Infrarot-Spektroskopie T1 - Modulation of working memory using transcranial direct current stimulation - a study using near-infrared spectroscopy N2 - Die Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) stellt ein Verfahren zur nicht-invasiven und schmerzfreien Stimulation des Gehirns dar. Ziel dabei ist es die kortikale Erregbarkeit zu modulieren, indem das Ruhemembranpotenzial der Nervenzellen verschoben wird. Anodale tDCS führt dabei zu einer Depolarisierung des Membranpotenzials und somit zur Zunahme der neuronalen Aktivität. Kathodale tDCS hat durch die Hyperpolarisierung des Membranpotenzials eine Abnahme der neuronalen Aktivität zur Folge. Durch den exzitatorischen Effekt nach anodaler Stimulation und den inhibitorischen Effekt nach kathodaler Stimulation stellt die tDCS eine vielversprechende Option in der Therapie neurologischer oder neuropsychiatrischer Erkrankungen dar. In vorliegender Studie sollten die Auswirkungen der transkraniellen Gleichstromstimulation über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) auf Arbeitsgedächtnisprozesse untersucht werden. Die Effekte der tDCS wurden an 56 gesunden Versuchspersonen getestet, die randomisiert drei Stimulationsgruppen zugeordnet wurden (anodale, kathodale und Sham-Stimulation). Stimuliert wurde mit 2 mA bei einer Elektrodengröße von 35 cm². Stimulationsort war dabei der linke DLPFC, die Referenzelektrode wurde über dem linken Mastoid platziert. Während der Stimulation führten die Versuchspersonen eine modifizierte N-Back-Aufgabe mit drei Bedingungen (0-Back, 1-Back und 2-Back) aus, um die Funktion des Arbeitsgedächtnisses hinsichtlich des Verhaltens erfassen zu können. Die Auswirkungen der tDCS auf die neuronale Aktivität wurden mittels funktioneller Nah-Infrarot-Spektroskopie (fNIRS) gemessen. Auf neuronaler Ebene erwarteten wir eine Zunahme der kortikalen Aktivität nach anodaler Stimulation innerhalb des linken DLPFC und gegenteilige Effekte nach kathodaler Stimulation. In vorliegender Untersuchung konnte lediglich eine Tendenz zu dieser Annahme beobachtet werden, eindeutige Signifikanzen blieben jedoch aus. Bei Betrachtung verschiedener Regions of Interest (ROIs) konnten nur signifikante Unterschiede zwischen der anodal und der kathodal stimulierten Gruppe nachgewiesen werden, was dafür spricht, dass die Auswirkungen der tDCS zwar in die intendierte Richtung gehen, die Effekte aber nicht stark genug sind, um auch signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe nachweisen zu können. Somit müssen wir davon ausgehen, dass sich die Neurone des DLPFC nur schwach durch die transkranielle Stimulation beeinflussen lassen. Desweiteren wurden die Verhaltensdaten während der N-Back-Aufgabe untersucht. Angenommen wurde eine Verbesserung der Arbeitsgedächtnisleistung durch anodale Stimulation und eine Verschlechterung durch kathodale Stimulation. Hier zeigte sich allerdings, dass sich unsere drei Stimulationsgruppen weder in der Anzahl der Fehler, noch in der Anzahl der richtigen Antworten, der Anzahl der verpassten Antworten oder in der mittleren Reaktionszeit signifikant voneinander unterscheiden. Dies lässt darauf schließen, dass die Stimulation des linken DLPFC keinen Einfluss auf das Verhalten während der Durchführung der Arbeitsgedächtnisaufgabe hat und somit auch die Arbeitsgedächtnisleistung nicht beeinflusst wird. Obwohl die Ergebnisse unserer Studie durch fehlende Signifikanzen nicht hypothesenkonform sind, konnten wir zusammenfassend dennoch eine Tendenz zur anodal-exzitatorischen und kathodal-inhibitorischen Wirkung der tDCS beobachten. Die weitere Erforschung der Auswirkungen der tDCS auf das Arbeitsgedächtnis scheint also sehr vernünftig, vor allem in Anbetracht der möglichen Etablierung der tDCS als Therapieoption neuropsychiatrischer Erkrankungen. Weiterführende Studien sollten die Wirksamkeit der tDCS weiter untersuchen und eine Optimierung der tDCS-induzierten Effekte überprüfen. Ansatzpunkte hierfür wären beispielsweise die Durchführung umfangreicherer Studien mit einem größeren Probandenkollektiv und veränderten Stimulationsparametern oder Studien, die die Auswirkungen der tDCS auf das Arbeitsgedächtnis auch bei psychiatrischen Patienten untersuchen. N2 - Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method to modulate cortical excitability. Anodal tDCS results in the depolarization of the neuronal membrane potential and has an increasing effect on neuronal activity whereas cathodal stimulation causes contrary effects by hyperpolarizing the neuronal membrane potential. Because of these effects tDCS is a promising tool in the therapy of mental disorders. In this study the effects of tDCS over the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) on working memory were investigated. We tested 56 healthy volunteers which were randomly related to three different stimulation groups (anodal, cathodal and sham stimulation). The electric field was generated with a current of 2 mA and an electrode size of 35 cm². The stimulation electrode was placed over the left DLPFC whereas the reference electrode was located over the left mastoid. While stimulation the subjects had to perform a modified n-back-task with three conditions (1-back, 2-back and 3-back) to determine the effects of tDCS on working memory performance. The impact of tDCS on neuronal activity was measured using functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). Regarding neuronal activity, an increasing effect after anodal stimulation and an inhibiting effect after cathodal stimulation was expected. This study only revealed a tendency to this assumption, but statistical significance could not be proved. These findings demonstrate that tDCS only causes weak effects in cortical neurons of the DLPFC. Furthermore, working memory performance during the n-back-task was not influenced by tDCS since no significant difference between the three stimulation groups could be revealed. As tDCS is a promising option in the therapy of mental disorders, further studies with optimized parameters are necessary to examine the influence of tDCS on working memory. Extended sample sizes as well as changing the stimulation parameters should be considered in future studies. Moreover the impacts of tDCS can be investigated in patients suffering from mental disorders in purpose of proving more extinct results. KW - Arbeitsgedächtnis KW - NIR-Spektroskopie KW - transkranielle Gleichstromstimulation KW - dorsolateraler präfrontaler Kortex KW - Nah-Infrarot-Spektroskopie KW - working memory Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151948 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Georg Christoph T1 - Die SLC2A3-Genduplikation als Kandidatengenvariante der Aufmerksamkeitsdefizit/-Hyperaktivitätsstörung - molekularbiologische und neurale Korrelate T1 - The SL2A3 duplication as candidate gene variant for attention-deficit/hyperactivity disorder - molecular biologic and neural correlates N2 - Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens führt. Die Auswirkungen der SLC2A3- Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. Für die SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert für den neuronalen Glukosetransporter GLUT3, der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher wichtig für die Hirnreifung ist. Mögliche Endpunkte für Endophänotypen, die auf einem alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen ebenso wie eine veränderte neurale Reaktivität gegenüber emotionalen Stimuli und Belohnungsreizen. In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation Gen-Dosis-abhängig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression führt. Ein Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im Zellkulturmedium führten zu einer signifikanten Erhöhung des schon unter basalen Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter zellulärer Energiezufuhr zu einer Überkompensation der Glukoseaufnahme führt. In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3- Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivität als Antwort auf emotionale Stimuli und Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer veränderten Reaktivität gegenüber hochkalorischen Essensreizen führt, was sich in einem durch maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen Unterschätzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden, was darauf hinweist, dass unter den gewählten Versuchsbedingungen keine fokal umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen. Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erhöhung der SLC2A3- Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege und zu einem komplex veränderten neuralen Antwortmuster führt, das durch einen linearen Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine Erweiterung der bildgebenden Verfahren könnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3- Duplikation bezüglich ihres Anteils an der endophänotypischen Varianz der ADHS führen. N2 - This thesis is dedicated to the investigation of a genomic copy number variant (CNV) which leads to a duplication of the SLC2A3 gene. The effects of the SLC2A3 duplication were examined in cell culture models and by imaging genetics. The SLC2A3 duplication is associated with ADHD on a population level (Merker et al. 2017). SLC2A3 encodes the neuronal glucose transporter GLUT3 which mediates processes of neurotransmitter release and synaptogenesis and therefore is crucial for brain development. Dysfunctional mechanisms of hunger regulation and an altered neural reactivity towards emotional and reward associated stimuli are possible endophenotypic end points based on an altered glucose metabolism. In two peripheral cell models the SLC2A3 duplication could be shown to lead to a significant increase in basal SLC2A3 mRNA expression levels. On protein level, however, the expression did not differ. Metabolic cell stress induced by cell starving and low glucose concentrations in cell culture media led to a significant increase of SLC2A3 expression differences between duplication and control cell lines. It was concluded that in states of decreased cellular energy supply the SLC2A3 duplication triggers an overcompensation of glucose uptake. Adult ADHD patients with SLC2A3 duplication were compared to ADHD patients and healthy controls each with 2 gene copies of SLC2A3 by means of fMRI regarding event related neural activity towards emotional stimuli and food cues. It could be shown, that the SLC2A3 duplication leads to an altered reactivity towards high caloric food cues which was indicated by a multivariate neural response pattern and relative underestimation of calories of high caloric food. The whole brain univariate standard analysis showed no significant group differences. Therefore, it was concluded that under the experimental conditions the SLC2A3 duplication does not induce alterations in focal brain activity. This work shows that the SLC2A3 duplication is associated with an increase in SLC2A3 gene expression with so far unknown consequences on downstream metabolic pathways. Furthermore the SLC2A3 duplication leads to a complex change in neural response that can not be described by a linear association. Further investigation on cellular level and extension of the imaging studies might elucidate the contribution of the SLC2A3 duplication to the endophenotypic variance in ADHD. KW - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom KW - ADHS KW - Glucosestoffwechsel KW - Kopienzahlvariation KW - Duplikation KW - SLC2A3 KW - Kandidatengen KW - Duplikation KW - CNV Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154185 ER - TY - JOUR A1 - Werner, Rudolf A. A1 - Kobayashi, Ryohei A1 - Javadi, Mehrbod Som A1 - Köck, Zoe A1 - Wakabayashi, Hiroshi A1 - Unterecker, Stefan A1 - Nakajima, Kenichi A1 - Lapa, Constantin A1 - Menke, Andreas A1 - Higuchi, Takahiro T1 - Impact of Novel Antidepressants on Cardiac Metaiodobenzylguanidine (mIBG) Uptake: Experimental Studies in SK-N-SH Cells and Healthy Rabbits JF - Journal of Nuclear Medicine N2 - Background: \(^{123}\)I-metaiodobenzylguanidine (mIBG) provides independent prognostic value for risk stratification among heart failure patients, but the use of concomitant medication should not impact its quantitative information. We aimed to evaluate the four most-prescribed antidepressants currently used as a first‑line treatment for patients with major depressive disorder (MDD) and their potential on altering mIBG imaging results. Methods: The inhibition effect of four different types of antidepressants (desipramine, escitalopram, venlafaxine and bupropion) for MDD treatment on \(^{131}\)I-mIBG uptake was assessed by in-vitro cell uptake assays using human neuroblastoma SK-N-SH cells. The half maximal inhibitory concentration (IC50) of tracer uptake was determined from dose-response curves. To evaluate the effects of IV pretreatment with desipramine (1.5 mg/kg) and escitalopram (2.5, 15 mg/kg) on mIBG cardiac uptake, in-vivo planar 123I-mIBG scans in healthy New Zealand White Rabbits were conducted. Results: The IC50 values of desipramine, escitalopram, venlafaxine and bupropion on \(^{131}\)I-mIBG cellular uptake were 11.9 nM, 7.5 μM, 4.92 μM, and 12.9 μM, respectively. At the maximum serum concentration (Cmax, as derived by previous clinical trials), the inhibition rates of 131I-mIBG uptake were 90.6 % for desipramine, 25.5 % for venlafaxine, 11.7 % for bupropion and 0.72 % for escitalopram. A low inhibition rate for escitalopram in the cell uptake study triggered investigation of an in-vivo rabbit model: with dosage considerably higher than clinical practice, the non-inhibitory effect of escitalopram was confirmed. Furthermore, pretreatment with desipramine led to a marked reduction of cardiac 123I-mIBG uptake. Conclusions: In the present in-vitro binding assay and in-vivo rabbit study, the selective-serotonin reuptake inhibitor escitalopram had no major impact on neuronal cardiac mIBG uptake within therapeutic dose ranges, while other types of first-line antidepressants for MDD treatment led to a significant decrease. These preliminary results warrant further confirmatory clinical trials regarding the reliability of cardiac mIBG imaging, in particular, if the patient’s neuropsychiatric status would not tolerate withdrawal of a potentially norepinephrine interfering antidepressant. KW - MDD KW - Antidepressants KW - depression KW - 123I-mIBG KW - antidepressant KW - cardiac sympathetic nerve system KW - major depressive disorder KW - myocardial sympathetic innervation imaging Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161280 SN - 0161-5505 N1 - This research was originally published in JNM. Rudolf A. Werner, Ryohei Kobayashi, Mehrbod Som Javadi, Zoe Köck, Hiroshi Wakabayashi, Stefan Unterecker, Kenichi Nakajima, Constantin Lapa, Andreas Menke, Takahiro Higuchi. Impact of Novel Antidepressants on Cardiac Metaiodobenzylguanidine (mIBG) Uptake: Experimental Studies in SK-N-SH Cells and Healthy Rabbits. J. Nucl. Med. July 1, 2018, vol. 59, no. 7, 1099-1103. © SNMMI. ER - TY - THES A1 - Drescher [geb. Knievel], Eva T1 - Das KCNJ6-Gen als Kandidatengen für Persönlichkeitsstörungen T1 - The KCNJ6 gene as a candidate gene for personality disorders N2 - Persönlichkeit wird zum einen durch genetische Einflüsse, zum anderen durch Erziehung und Umweltfaktoren geprägt. In heutigen Tagen ist es weitestgehend akzeptiert, dass das menschliche Naturell und die Persönlichkeit durch vielfältige genetische Faktoren beeinflusst werden. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Genotypisierung an einer Patientenstichprobe, bestehend aus Patienten der Universitätsklinik Würzburg, mit der gesicherten Diagnose einer Persönlichkeitsstörung, und einem Kollektiv aus gesunden Probanden (Bevölkerungskollektiv) durchgeführt. Es wurden zwei verschiedene Gen-Polymorphismen (rs7275707 und rs722557) des Kandidatengens KCNJ6 hinsichtlich ihrer Beteiligung an Persönlichkeitsstörungen untersucht. Das von diesem Gen codierte Protein ist ein G-protein aktivierter einwärtsgleichrichtender Kaliumkanal (GIRK2). Es konnte zwar ein signifikanter Zusammenhang zwischen einem Single-Nukleotid-Polymorphismus (SNP) in dem Kandidatengen KCNJ6 und der antisozialen sowie Borderline-Persönlichkeitsstörung nachgewiesen werden, die molekulargenetischen Entstehungswege bis hin zur phänotypischen Ausprägung der Persönlichkeitsstörung sind allerdings multifaktoriell und an viele Rezeptor- und Neurotransmittersysteme gekoppelt. Der Ursprung kann auf den Austausch bzw. die Variation einer einzelnen Base im DNA-Strang zurückgeführt werden, im Ganzen betrachtet bleiben die Entstehung der Persönlichkeit und die daran gekoppelten Störungen aber ein multidimensionaler Prozess. N2 - Personality of a human beiing is based on the one hand on genetic conditions, on the other hand on education and social environment. Nowadays it is broadly accepted, that human disposition and personality is influenced by a variety of genentic factors. In this study we compared patients with a diagnosis of a personality disorder in comparison to healthy candidates via genotyping. We focused on the role of the two gene polymorphisms (rs 7275707 and rs 722557) of the candidate gene KCNJ6. This gene encodes for an inwardly rectifying potassium channel (GIRK2). Though an association between one single nucleotide polymorphism(SNP) of our candidate gene and the antisocial personality disorder and the Borderline-Disorder was found, the molecular genetic pathways from the origin to the expression of the phenotype is multifactorial and linked to many systems of receptors and neurotransmitters. The origin of a disorder can be explained by the exchange of one base in the DNS, but in total the development of personality and the linked disorders are a multidimensional process. KW - Kaliumkanal KW - Borderline-Persönlichkeitsstörung KW - Dissoziale Persönlichkeitsstörung KW - KCNJ6 KW - GIRK 2 KW - G-protein inwardly rectifying potassium channel Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162231 ER - TY - JOUR A1 - Isles, Anthony R. A1 - Ingason, Andrés A1 - Lowther, Chelsea A1 - Walters, James A1 - Gawlick, Micha A1 - Stöber, Gerald A1 - Rees, Elliott A1 - Martin, Joanna A1 - Little, Rosie B. A1 - Potter, Harry A1 - Georgieva, Lyudmila A1 - Pizzo, Lucilla A1 - Ozaki, Norio A1 - Aleksic, Branko A1 - Kushima, Itaru A1 - Ikeda, Masashi A1 - Iwata, Nakao A1 - Levinson, Douglas F. A1 - Gejman, Pablo V. A1 - Shi, Jianxin A1 - Sanders, Alan R. A1 - Duan, Jubao A1 - Willis, Joseph A1 - Sisodiya, Sanjay A1 - Costain, Gregory A1 - Werge, Thomas M. A1 - Degenhardt, Franziska A1 - Giegling, Ina A1 - Rujescu, Dan A1 - Hreidarsson, Stefan J. A1 - Saemundsen, Evald A1 - Ahn, Joo Wook A1 - Ogilvie, Caroline A1 - Girirajan, Santhosh D. A1 - Stefansson, Hreinn A1 - Stefansson, Kari A1 - O'Donovan, Michael C. A1 - Owen, Michael J. A1 - Bassett, Anne A1 - Kirov, George T1 - Parental Origin of Interstitial Duplications at 15q11.2-q13.3 in Schizophrenia and Neurodevelopmental Disorders JF - PLoS Genetics N2 - Duplications at 15q11.2-q13.3 overlapping the Prader-Willi/Angelman syndrome (PWS/AS) region have been associated with developmental delay (DD), autism spectrum disorder (ASD) and schizophrenia (SZ). Due to presence of imprinted genes within the region, the parental origin of these duplications may be key to the pathogenicity. Duplications of maternal origin are associated with disease, whereas the pathogenicity of paternal ones is unclear. To clarify the role of maternal and paternal duplications, we conducted the largest and most detailed study to date of parental origin of 15q11.2-q13.3 interstitial duplications in DD, ASD and SZ cohorts. We show, for the first time, that paternal duplications lead to an increased risk of developing DD/ASD/multiple congenital anomalies (MCA), but do not appear to increase risk for SZ. The importance of the epigenetic status of 15q11.2-q13.3 duplications was further underlined by analysis of a number of families, in which the duplication was paternally derived in the mother, who was unaffected, whereas her offspring, who inherited a maternally derived duplication, suffered from psychotic illness. Interestingly, the most consistent clinical characteristics of SZ patients with 15q11.2-q13.3 duplications were learning or developmental problems, found in 76% of carriers. Despite their lower pathogenicity, paternal duplications are less frequent in the general population with a general population prevalence of 0.0033% compared to 0.0069% for maternal duplications. This may be due to lower fecundity of male carriers and differential survival of embryos, something echoed in the findings that both types of duplications are de novo in just over 50% of cases. Isodicentric chromosome 15 (idic15) or interstitial triplications were not observed in SZ patients or in controls. Overall, this study refines the distinct roles of maternal and paternal interstitial duplications at 15q11.2-q13.3, underlining the critical importance of maternally expressed imprinted genes in the contribution of Copy Number Variants (CNVs) at this interval to the incidence of psychotic illness. This work will have tangible benefits for patients with 15q11.2-q13.3 duplications by aiding genetic counseling. KW - interstitial duplications KW - schizophrenia KW - developmental delay KW - autism spectrum disorder KW - parental origin KW - genetics Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166706 VL - 12 IS - 5 ER - TY - JOUR A1 - Drgonova, Jana A1 - Walther, Donna A1 - Hartstein, G Luke A1 - Bukhari, Mohammad O A1 - Baumann, Michael H A1 - Katz, Jonathan A1 - Hall, F Scott A1 - Arnold, Elizabeth R A1 - Flax, Shaun A1 - Riley, Anthony A1 - Rivero, Olga A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Troncoso, Juan A1 - Ranscht, Barbara A1 - Uhl, George R T1 - Cadherin 13: Human cis-Regulation and Selectively Altered Addiction Phenotypes and Cerebral Cortical Dopamine in Knockout Mice JF - Molecular Medicine N2 - The Cadherin 13 (CDH13) gene encodes a cell adhesion molecule likely to influence development and connections of brain circuits that modulate addiction, locomotion and cognition, including those that involve midbrain dopamine neurons. Human CDH13 mRNA expression differs by more than 80% in postmortem cerebral cortical samples from individuals with different CDH13 genotypes, supporting examination of mice with altered CDH13 expression as models for common human variation at this locus. Constitutive CDH13 knockout mice display evidence for changed cocaine reward: shifted dose response relationship in tests of cocaine-conditioned place preference using doses that do not alter cocaine-conditioned taste aversion. Reduced adult CDH13 expression in conditional knockouts also alters cocaine reward in ways that correlate with individual differences in cortical CDH13 mRNA levels. In control and comparison behavioral assessments, knockout mice display modestly quicker acquisition of rotarod and water maze tasks, with a trend toward faster acquisition of 5-choice serial reaction time tasks that otherwise displayed no genotype-related differences. They display significant differences in locomotion in some settings, with larger effects in males. In assessments of brain changes that might contribute to these behavioral differences, there are selective alterations of dopamine levels, dopamine/metabolite ratios, dopaminergic fiber densities and mRNA encoding the activity dependent transcription factor npas4 in cerebral cortex of knockout mice. These novel data and previously reported human associations of CDH13 variants with addiction, individual differences in responses to stimulant administration and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) phenotypes suggest that levels of CDH13 expression, through mechanisms likely to include effects on mesocortical dopamine, influence stimulant reward and may contribute modestly to cognitive and locomotor phenotypes relevant to ADHD. KW - Cadherin (CDH13) KW - CDH13 mRNA KW - Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) KW - CDH13 Expression KW - Human CDH13 Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165842 VL - 22 ER - TY - JOUR A1 - van de Kerkhof, Nora WA A1 - Fekkes, Durk A1 - van der Heijden, Frank MMA A1 - Hoogendijk, Witte JG A1 - Stöber, Gerald A1 - Egger, Jos IM A1 - Verhoeven, Willem MA T1 - Cycloid psychoses in the psychosis spectrum: evidence for biochemical differences with schizophrenia JF - Neuropsychiatric Disease and Treatment N2 - Cycloid psychoses (CP) differ from schizophrenia regarding symptom profile, course, and prognosis and over many decades they were thought to be a separate entity within the psychosis spectrum. As to schizophrenia, research into the pathophysiology has focused on dopamine, brain-derived neurotrophic factor, and glutamate signaling in which, concerning the latter, the N-methyl-d-aspartate receptor plays a crucial role. The present study aims to determine whether CP can biochemically be delineated from schizophrenia. Eighty patients referred for psychotic disorders were assessed with the Comprehensive Assessment of Symptoms and History, and (both at inclusion and after 6 weeks of antipsychotic treatment) with the Positive and Negative Syndrome Scale and Clinical Global Impression. From 58 completers, 33 patients were diagnosed with schizophrenia and ten with CP according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, and Leonhard criteria, respectively. Fifteen patients were diagnosed with other disorders within the psychosis spectrum. At both time points, blood levels of the dopamine metabolite homovanillic acid, brain-derived neurotrophic factor, and amino acids related to glutamate neurotransmission were measured and compared with a matched control sample. Patients with CP showed a significantly better response to antipsychotic treatment as compared to patients with schizophrenia. In CP, glycine levels were elevated and tryptophan levels were lowered as compared to schizophrenia. Glutamate levels were increased in both patient groups as compared to controls. These results, showing marked differences in both treatment outcome and glutamate-related variable parameters, may point at better neuroplasticity in CP, necessitating demarcation of this subgroup within the psychosis spectrum. KW - cycloid psychoses KW - schizophrenia KW - glutamate KW - glycine KW - tryptophan KW - neuroplasticity Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166255 VL - 12 ER - TY - THES A1 - Kröncke, Fabian T1 - Therapeutischer Effekt des multimodalen Konzeptes bei morbiden adipösen Patienten auf den präfrontalen Kortex innerhalb des ersten Studienjahres der Würzburger Adipositas Studie T1 - Therapeutic effect of multimodal concept on prefrontal cortex of obese patients during first year of Würzburg Adipositas Studie N2 - Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung des multimodalen Konzeptes auf den präfrontalen Kortex bei morbiden adipösen Patienten innerhalb des ersten Studienjahres der Würzburger Adipositas Studie. Die Untersuchungsmethoden sind die funktionelle Nahinfrarot Spektroskopie und der Verbal Fluency Test, zusätzlich wurden biologische Parameter und Gesundheitsfragebögen zur Messung des Therapieerfolges erhoben. Es zeigte sich ein positiver Effekt hinsichtlich der Depressivität der Patienten im Beck Depressions Inventar. Für die anderen Therapievariablen ergab sich kein therapeutischer Effekt, die Patienten nahmen nicht an Gewicht ab und die weitere Entwicklung der präfrontalen Oxygenierung muss im folgenden Verlauf der Würzburger Adipositas Studie untersucht werden. In dieser Arbeit können positive Tendenzen für den Therapieerfolg des multimodalen Konzeptes auf den präfrontalen Kortex gezogen werden. N2 - In the present study 30 obese patients were investigated by means of NIRS during performance of the verbal fluency task. The aim of the study was to analyze the interaction of weight loss and prefrontal oxygenation after multimodal treatment. During the multimodal concept a weight reduction could not be found and the results in performance of VFT were unrelieved. We found decreased activation in right hemisphere during phonemic task after multimodal treatment. Quality of life increased already during the first year of WAS by means of multimodal concept. In summary multimodal concept is a powerful instrument to increase quality of life. Reduction of weight was not achieved. We did not find better performance in VFT, but decreased activation in right hemisphere on same level of performance. These trends will be analysed in following Würzburg Adipositas Studie. KW - Adipositas KW - fNIRS KW - Präfrontaler Kortex KW - Würzburger Adipositas Studie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-160845 ER - TY - THES A1 - Götzelmann, Moritz T1 - Einfluss der aurikulären Vagusnervstimulation auf affektive Parameter bei depressiven Patienten T1 - The effect of the auricular vagus nerve stimulation in depressed patients N2 - Hintergrund und Ziele: Das Krankheitsbild der Depression gehört zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Als Therapieoptionen stehen in erster Linie Antidepressiva der verschiedensten Klassen und unterschiedliche Formen der Psychotherapie zur Verfügung (Möller, Laux et al. 2015). Trotz allem gibt es jedoch immer wieder Patienten, die trotz intensiver Therapiebemühungen keine Besserung zeigen. Neben der Elektrokonvulsions-therapie (EKT) als Gold-Standard bietet hier die Vagusnervstimulation (VNS) in vielen Ländern bereits ein zugelassenes Verfahren zur Behandlung sogenannter therapie-refraktärer Depressionen. Das Problem besteht allerdings im Verlauf des N. vagus, da dieser im Halsbereich nur schwer in einem operativen Verfahren zugänglich ist und er hier mit anderen lebenswichtigen Strukturen gemeinsam verläuft (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). Dies macht eine Therapie nicht ganz ungefährlich. Allerdings gibt der N. vagus einen Hautast ab, der Teile des äußeren Gehörganges (insbesondere den Tragus), sensibel versorgt. Im Jahr 2000 schlug Ventureyra erstmals die Möglichkeit vor, diesen Ramus auricularis n. vagi als alternativen Zugangsweg zum Hals zu nutzen (Ventureyra 2000). Wenig später gelang es Fallgatter und Kollegen erstmals, durch elektrische Stimulation in diesem Innervationsgebiet somatosensibel evozierte Potentiale des N. vagus (VSEP) an der Schädelkalotte abzuleiten (Fallgatter, Neuhauser et al. 2003). Hierbei konnte in Einzelfällen gezeigt werden, dass nur an dieser Stelle diese Potentiale evoziert werden können, nicht jedoch an anderen Stellen des Ohres, die größtenteils vom N. trigeminus innerviert werden (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). Dieser Vorbefund sollte in dieser Studie in einer Subgruppenanalyse an 10 Probanden überprüft werden. Darüber hinaus stellte sich die Frage, ob durch transkutane Stimulation des Hautastes eine ähnliche gute klinische Verbesserung bei Depressionen wie bei konventioneller VNS, möglich ist. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob über diesen alternativen Zugangsweg der VNS am Ohr positive Effekte auf affektive Parameter ähnlich denen der konventionellen VNS bei depressiven Patienten zu erzielen sind. Die Hypothese dabei lautete, dass nach der VNS ein stimmungsaufhellender Effekt zu sehen ist, während man bei der ausschließlichen Stimulation des N. trigeminus an den übrigen Stellen des Ohres keinen antidepressiven Effekt sieht. Für viele Patienten wäre es eine Erleichterung, wenn man künftig die Möglichkeit einer einfachen Therapieform zur unterstützenden Behandlung von therapierefraktären Depressionen hätte. Methoden: Hierzu wurden 50 Patienten aus der Universitätsklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikums Würzburg, die unter unipolarer oder bipolarer Depressionen leiden rekrutiert. Jeder Patient wurde jeweils 20 Minuten sowohl im Innervationsgebiet des Vagus als auch an einer Stelle, welche rein vom Trigeminus innerviert wird, stimuliert. Die Reihenfolge der Stimulation erfolgte randomisiert, so dass der Patient nicht wusste, welche Stimulation er als erstes erhält. Jeweils vor und nach jeder Stimulation wurde der Proband mittels visueller Analogskala bezüglich affektiver Parameter befragt. 30 Patienten wurden kontinuierlich über 20 Minuten stimuliert, während 20 Patienten pulsatil dergestalt stimuliert wurden, dass immer nach 5 Minuten eine Stimulationspause von 30 Sekunden folgte, damit wieder ein neuer Reiz gesetzt werden konnte. Bei 10 Patienten wurden zusätzlich noch evozierte Potentiale sowohl bei transkutaner Vagusnervstimulation, als auch bei Kontrollstimulation im Innervationsgebiet des N. trigeminus, abgeleitet. Ergebnisse und Beobachtungen: Zusammenfassend kann man sagen, während sich unter kontinuierlichen Stimulationsbedingungen keine signifikanten Ergebnisse zeigten, fühlten sich die Probanden unter pulsatilen Stimulationsbedingungen nach der Versuchsstimulation signifikant fröhlicher (t(38)= 5,24; p< 0,001), optimistischer (t(38)= 3,28; p= 0,002) und schätzten ihr allgemeines Empfinden danach besser ein (t(38)= 3,50; p= 0,001). Daher ist in künftigen Studien die pulsatile Stimulationsart der kontinuierlichen vorzuziehen. Keinen Einfluss hingegen schienen die Stimulationen auf die Vigilanz zu nehmen. Bei der Auswertung der evozierten Potentiale zeigte sich, dass die Amplitude P1-N1 in Ableitung FzF3 bei Kontrollstimulation signifikant kleiner als bei Versuchsstimulation war (t(9)= 3,13; p= 0,012). Darüber hinaus war die Amplitude im Schnitt immer unter Kontrollstimulation kleiner, als bei Versuchsstimulation. Für die Amplitude P1-N1 in Ableitung C3F3 war hierfür ebenfalls ein Trend zu sehen (t(9)= 1,85; p= 0,097). Auffallend war auch, dass die Latenzen P1, N1 und P2 sehr oft im Schnitt bei Kontrollstimulation verlängert waren. Die Latenz an Punkt P1 in Ableitung C3F3 war hier sogar bei Kontrollstimulation signifikant länger, als bei Versuchsstimulation (t(9)= -2,37; p= 0,042). Praktische Schlussfolgerungen: In Ansätzen konnte gezeigt werden, dass die Versuchsstimulation am Tragus ein anderes Potential auf Hirnstammebene generiert als die Kontrollstimulation am Ohrläppchen. Während sich bei kontinuierlicher Stimulationsart keine signifikanten Ergebnisse zeigten, fühlten sich die Probanden nach pulsatiler Vagusnervstimulation signifikant fröhlicher, optimistischer und schätzten ihr allgemeines Empfinden besser ein. Nur auf die Vigilanz scheint die pulsatile VNS keinen Einfluss zu nehmen. Gerade die pulsatile VNS zeigt vielversprechende Ergebnisse und sollte in künftigen Studien näher untersucht und der kontinuierlichen Stimulationsart vorgezogen werden. Natürlich sind noch intensivere Studien notwendig, trotzdem besteht aufgrund der Ergebnisse die Hoffnung, die transkutane VNS in Zukunft zur unterstützenden Therapie bei der Depressionsbehandlung einsetzen zu können. N2 - Backgrounds and aims: The clinical picture of depression is one of the most common mental diseases. Antidepressants of various kinds as well as different forms of psychotherapy are available (Möller, Laux et al. 2015). In spite of this, there are consistently encountered patients who do not respond positively to these intensive efforts of therapy. In addition to the electro-convulsion therapy (ECT) as the gold-standard, the vagus nerve stimulation (VNS) already offers a permitted method of treatment for so-called therapy-refractory depressions. However, the run of the Vagus nerve turns out to be problematic in the way that it is only accessible with difficulties and by means of a surgical intervention at the neck. At that exact place it also runs parallel to other crucial structures so that a therapy entails severe risks (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). Prior to passing through the base of the skull via the Foramen jugulare, the N. vagus does however yield a cutaneous branch which sensitively supplies parts of the outer auditory canal (the tragus in particular). In 2000, Ventureyra for the first time proposed the possibility to use this Ramus auricularis n. vagi as an alternative access path to the neck (Ventureyra 2000). Slightly afterwards, Fallgatter and colleagues unprecedentedly succeeded in deriving somatosensitive evoked potentials of the N. vagus (VSEP) at the calvarium by the use of electrical stimulation (Fallgatter, Neuhauser et al. 2003). By doing so, it could be shown in individual cases that at this place only these potentials can be evoked in contrast to other areas of the ear, which are predominantly innervated by the N. trigeminus (Benninghoff, Drenckhahn et al. 2008). This initial finding was to be checked in the context of an analysis of a subgroup comprising ten probands. The question was now whether by stimulation of the cutaneous branch, a similarly sound clinical improvement as observed in conventional VNS was possible. The aim of the study was to examine this alternative path of access of VNS at the ear more closely regarding a possibly mood-lifting effect on depressive patients. The corresponding hypothesis says that after the VNS a mood-lifting effect can be observed, whereas no anti-depressive effect becomes visible in the case of exclusive stimulation of the N. trigeminus at the other parts of the ear. For many patients it would constitute a relief, if there was the possibility of a simple form of therapy to support the treatment of therapy-refractory depressions in the future. Methods: For the subgroup analysis, 50 patients of the Department of Psychiatry at the University of Wuerzburg suffering from unipolar or bipolar depression were recruited. Each patient respectively was stimulated for 20 minutes in the area of innervation of the Vagus as well as in the area which is innerved purely by the Trigeminus. The sequence of stimulation was carried out in a randomized manner, so that the patient did not know which stimulation was received first. The patient was asked to fill out a questionnaire regarding the current feeling prior to as well as after each stimulation. 30 patients were stimulated continuously for a period of 20 minutes, whereas 20 patients were stimulated in pulses in the way that after five minutes there always followed 30 seconds of pause of stimulation, so that a new impulse could be placed. In addition, there were derived evoked potentials from ten patients during transcutaneous vagusnervstimulation and during test stimulation in the area of the innervation of Trigeminus. Results and observations: In summary it is assumed that after continuous stimulation no significant effects turned out. Following the pulsatile test stimulation the probands evaluated their mental state significantly more cheerful (t(38)= 5,24; p< 0,001) and more optimistic (t(38)= 3,28; p= 0,002) and judged their general situation significantly better (t(38)= 3,50; p= 0,001). Therefore pulsatile stimulation is to be preferred to continuous one in future studies. However the stimulations seemed to have no influence on vigilance. Evaluating the evoked potentials it turned out, that amplitude P1-N1 in FzF3 was significantly smaller under control stimulation than under test stimulation (t(9)= 3,13; p= 0,012). Furthermore amplitude under control stimulation was on average always smaller than under test stimulation. For this a trend could be seen for amplitude P1-N1 in C3F3 (t(9)= 1,85; p= 0,097) as well. It was also noticeable that the period of latency of the points P1, N1 and P2 was on average much longer. The period of latency of point P1 in C3F3 was even significantly longer after control stimulation than after test stimulation (t(9)= -2,37; p= 0,042). Conclusion: On a rudimental level, it could be shown that the test stimulation at the tragus generates a different potential at the level of the brain stem than the control simulation at the earlobe. While after continuous stimulation no significant effects turned out, after pulsatile VNS the probands stated to be feeling significantly more cheerful, more optimistic and judged their general situation significantly better. Only vigilance seems to be unaffected by pulsatile VNS. Especially the pulsatile kind of VNS showed promising results and is to be preferred to the continuous one in future studies. Certainly, more intensive studies will be necessary; however the results raise hope that the transcutaneous VNS could be used as a supportive therapy in the context of depression treatment in the future. KW - Depression KW - Vagus KW - Transkutane elektrische Nervenstimulation KW - Somatosensorisch evoziertes Potenzial KW - Transkutane Vagusnervstimulation KW - Aurikuläre Vagusnervstimulation KW - Vagusevozierte Potentiale KW - Depression KW - transcutaneous vagusnervstimulation KW - auricular vagusnervstimulation KW - depression KW - vagus-evoked potentials Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159081 ER - TY - JOUR A1 - Domschke, Katharina A1 - Zwanzger, Peter A1 - Rehbein, Maimu A. A1 - Steinberg, Christian A1 - Knoke, Kathrin A1 - Dobel, Christian A1 - Klinkenberg, Isabelle A1 - Kugel, Harald A1 - Kersting, Anette A1 - Arolt, Volker A1 - Pantev, Christo A1 - Junghofer, Markus T1 - Magnetoencephalographic Correlates of Emotional Processing in Major Depression Before and After Pharmacological Treatment JF - International Journal of Neuropsychopharmacology N2 - Background: In major depressive disorder (MDD), electrophysiological and imaging studies suggest reduced neural activity in the parietal and dorsolateral prefrontal cortex regions. In the present study, neural correlates of emotional processing in MDD were analyzed for the first time in a pre-/post-treatment design by means of magnetoencephalography (MEG), allowing for detecting temporal dynamics of brain activation. Methods: Twenty-five medication-free Caucasian in-patients with MDD and 25 matched controls underwent a baseline MEG session with passive viewing of pleasant, unpleasant, and neutral pictures. Fifteen patients were followed-up with a second MEG session after 4 weeks of antidepressant monopharmacotherapy with mirtazapine. The corresponding controls received no intervention between the measurements. The clinical course of depression was assessed using the Hamilton Depression scale. Results: Prior to treatment, an overall neocortical hypoactivation during emotional processing, particularly at the parietal regions and areas at the right temporoparietal junction, as well as abnormal valence-specific reactions at the right parietal and bilateral dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) regions were observed in patients compared to controls. These effects occurred <150ms, suggesting dysfunctional processing of emotional stimuli at a preconscious level. Successful antidepressant treatment resulted in a normalization of the hypoactivation at the right parietal and right temporoparietal regions. Accordingly, both dlPFC regions revealed an increase of activity after therapy. Conclusions: The present study provides neurophysiological evidence for dysfunctional emotional processing in a fronto-parieto-temporal network, possibly contributing to the pathogenesis of MDD. These activation patterns might have the potential to serve as biomarkers of treatment success. KW - Dorsolateral prefrontal cortex KW - IAPS KW - MDD KW - EEG KW - MEG KW - parietal hypoactivation KW - temporoparietal junction Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165523 VL - 2016 ER - TY - JOUR A1 - Enge, Sören A1 - Fleischhauer, Monika A1 - Gärtner, Anne A1 - Reif, Andreas A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Kliegel, Matthias A1 - Strobel, Alexander T1 - Brain-Derived Neurotrophic Factor (Val66Met) and Serotonin Transporter (5-HTTLPR) Polymorphisms Modulate Plasticity in Inhibitory Control Performance Over Time but Independent of Inhibitory Control Training JF - Frontiers in Human Neuroscience N2 - Several studies reported training-induced improvements in executive function tasks and also observed transfer to untrained tasks. However, the results are mixed and there is a large interindividual variability within and across studies. Given that training-related performance changes would require modification, growth or differentiation at the cellular and synaptic level in the brain, research on critical moderators of brain plasticity potentially explaining such changes is needed. In the present study, a pre-post-follow-up design (N = 122) and a 3-weeks training of two response inhibition tasks (Go/NoGo and Stop-Signal) was employed and genetic variation (Val66Met) in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) promoting differentiation and activity-dependent synaptic plasticity was examined. Because Serotonin (5-HT) signaling and the interplay of BDNF and 5-HT are known to critically mediate brain plasticity, genetic variation in the 5-HTT gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) was also addressed. The overall results show that the kind of training (i.e., adaptive vs. non-adaptive) did not evoke genotype-dependent differences. However, in the Go/NoGo task, better inhibition performance (lower commission errors) were observed for BDNF Val/Val genotype carriers compared to Met-allele ones supporting similar findings from other cognitive tasks. Additionally, a gene-gene interaction suggests a more impulsive response pattern (faster responses accompanied by higher commission error rates) in homozygous l-allele carriers relative to those with the s-allele of 5-HTTLPR. This, however, is true only in the presence of the Met-allele of BDNF, while the Val/Val genotype seems to compensate for such non-adaptive responding. Intriguingly, similar results were obtained for the Stop-Signal task. Here, differences emerged at post-testing, while no differences were observed at T1. In sum, although no genotype-dependent differences between the relevant training groups emerged suggesting no changes in the trained inhibition function, the observed genotype-dependent performance changes from pre- to post measurement may reflect rapid learning or memory effects linked to BDNF and 5-HTTLPR. In line with ample evidence on BDNF and BDNF-5-HT system interactions to induce (rapid) plasticity especially in hippocampal regions and in response to environmental demands, the findings may reflect genotype-dependent differences in the acquisition and consolidation of task-relevant information, thereby facilitating a more adaptive responding to task-specific requirements. KW - executive function training KW - response inhibition KW - neuronal plasticity KW - BDNF Val66Met KW - 5-HTTLPR Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165176 VL - 10 IS - 370 ER - TY - JOUR A1 - Meyer, Neele A1 - Richter, S. Helene A1 - Schreiber, Rebecca S. A1 - Kloke, Vanessa A1 - Kaiser, Sylvia A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Sachser, Norbert T1 - The Unexpected Effects of Beneficial and Adverse Social Experiences during Adolescence on Anxiety and Aggression and Their Modulation by Genotype JF - Frontiers in Behavioral Neuroscience N2 - Anxiety and aggression are part of the behavioral repertoire of humans and animals. However, in their exaggerated form both can become maladaptive and result in psychiatric disorders. On the one hand, genetic predisposition has been shown to play a crucial modulatory role in anxiety and aggression. On the other hand, social experiences have been implicated in the modulation of these traits. However, so far, mainly experiences in early life phases have been considered crucial for shaping anxiety-like and aggressive behavior, while the phase of adolescence has largely been neglected. Therefore, the aim of the present study was to elucidate how levels of anxiety-like and aggressive behavior are shaped by social experiences during adolescence and serotonin transporter (5-HTT) genotype. For this purpose, male mice of a 5-HTT knockout mouse model including all three genotypes (wildtype, heterozygous and homozygous 5-HTT knockout mice) were either exposed to an adverse social situation or a beneficial social environment during adolescence. This was accomplished in a custom-made cage system where mice experiencing the adverse environment were repeatedly introduced to the territory of a dominant opponent but had the possibility to escape to a refuge cage. Mice encountering beneficial social conditions had free access to a female mating partner. Afterwards, anxiety-like and aggressive behavior was assessed in a battery of tests. Surprisingly, unfavorable conditions during adolescence led to a decrease in anxiety-like behavior and an increase in exploratory locomotion. Additionally, aggressive behavior was augmented in animals that experienced social adversity. Concerning genotype, homozygous 5-HTT knockout mice were more anxious and less aggressive than heterozygous 5-HTT knockout and wildtype mice. In summary, adolescence is clearly an important phase in which anxiety-like and aggressive behavior can be shaped. Furthermore, it seems that having to cope with challenge during adolescence instead of experiencing throughout beneficial social conditions leads to reduced levels of anxiety-like behavior. KW - adolescence KW - aggressiveness KW - serotonin transporter KW - coping with challenge KW - adversity KW - anxiety-like behavior KW - social experience KW - 5-HTT knockout mice Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165090 VL - 10 IS - 97 ER - TY - CHAP A1 - Werner, Rudolf A1 - Kobayashi, Ryohei A1 - Wakabayashi, Hiroshi A1 - Lapa, Constantin A1 - Menke, Andreas A1 - Higuchi, Takahiro T1 - Effect of Antidepressants on Radiolabeled Metaiodobenzylguanidine (MIBG) Uptake T2 - European Heart Journal - Cardiovascular Imaging N2 - No abstract available. KW - MIBG KW - Metaiodobenzylguanidine KW - mIBG KW - antidepressants Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161116 SN - 2047-2404 N1 - This is a pre-copyedited, author-produced version of an article accepted for publication in European Heart Journal Cardiovascular Imaging following peer review. The version of record Eur Heart J Cardiovasc Imaging. ISSN: 2047-2404. Supplement, vol. 18, i52-53, May 2017 is available online at: 10.1093/ehjci/jex080. VL - 18 IS - Supplement PB - Oxford University Press ER - TY - THES A1 - Bartram [geb. Schäfer], Caroline T1 - Der Zusammenhang der Medikamentenserumkonzentration von Stimmungsstabilisatoren mit Entzündungsparametern T1 - Association of serum concentration of mood stabilizers and inflammation markers N2 - In mehreren Studien wurden Veränderungen des Medikamentenmetabolismus von Psychopharmaka durch entzündliche Prozesse beschrieben. Diese Effekte können zu Therapieversagen oder sogar gravierenderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen. Aus diesem Grund haben wir untersucht, ob im Laufe inflammatorischer Prozesse eine Veränderung der Medikamentenserumkonzentration der Stimmungsstabilisatoren Valproat (VPA), Lamotrigin (LTG) oder Carbamazepin (CBZ) auftritt. N2 - Alterations in drug metabolism due to inflammation are reported for several psychotropic drugs. These effects may lead to treatment failure or even severe side effects. Therefore, we investigated whether there are alterations in drug serum concentration of the mood stabilizers valproate (VPA), lamotrigine (LTG) and carbamazepine (CBZ) during inflammatory activity. KW - Antiepileptika KW - Entzündungsparametern KW - Valproinsäure KW - Lamotrigin KW - Carbamazepin KW - Stimmungsstabilisator KW - C-reaktives Protein KW - Therapeutic Drug Monitoring KW - Entzündung KW - drug metabolism KW - mood stabilizer KW - Valproat KW - Lamotrigin KW - Carbamazepin Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-213032 ER - TY - JOUR A1 - Strekalova, Tatyana A1 - Markova, Nataliia A1 - Shevtsova, Elena A1 - Zubareva, Olga A1 - Bakhmet, Anastassia A1 - Steinbusch, Harry M. A1 - Bachurin, Sergey A1 - Lesch, Klaus-Peter T1 - Individual Differences in Behavioural Despair Predict Brain GSK-3beta Expression in Mice: The Power of a Modified Swim Test JF - Neural Plasticity N2 - While deficient brain plasticity is a well-established pathophysiologic feature of depression, little is known about disorder-associated enhanced cognitive processing. Here, we studied a novel mouse paradigm that potentially models augmented learning of adverse memories during development of a depressive-like state. We used a modification of the classic two-day protocol of a mouse Porsolt test with an additional session occurring on Day 5 following the initial exposure. Unexpectedly, floating behaviour and brain glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3beta) mRNA levels, a factor of synaptic plasticity as well as a marker of distress and depression, were increased during the additional swimming session that was prevented by imipramine. Observed increases of GSK-3beta mRNA in prefrontal cortex during delayed testing session correlated with individual parameters of behavioural despair that was not found in the classic Porsolt test. Repeated swim exposure was accompanied by a lower pGSK-3beta/GSK-3beta ratio. A replacement of the second or the final swim sessions with exposure to the context of testing resulted in increased GSK-3beta mRNA level similar to the effects of swimming, while exclusion of the second testing prevented these changes. Together, our findings implicate the activation of brain GSK-3beta expression in enhanced contextual conditioning of adverse memories, which is associated with an individual susceptibility to a depressive syndrome. KW - mice KW - swim test Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147379 VL - 2016 ER - TY - JOUR A1 - Herrmann, Martin J. A1 - Beier, Jennifer S. A1 - Simons, Bibiane A1 - Polak, Thomas T1 - Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) of the Right Inferior Frontal Gyrus Attenuates Skin Conductance Responses to Unpredictable Threat Conditions JF - Frontiers in Human Neuroscience N2 - Patients with panic and post-traumatic stress disorders seem to show increased psychophysiological reactions to conditions of unpredictable (U) threat, which has been discussed as a neurobiological marker of elevated levels of sustained fear in these disorders. Interestingly, a recent study found that the right inferior frontal gyrus (rIFG) is correlated to the successful regulation of sustained fear during U threat. Therefore this study aimed to examine the potential use of non-invasive brain stimulation to foster the rIFG by means of anodal transcranial direct current stimulation (tDCS) in order to reduce psychophysiological reactions to U threat. Twenty six participants were randomly assigned into an anodal and sham stimulation group in a double-blinded manner. Anodal and cathodal electrodes (7 * 5 cm) were positioned right frontal to target the rIFG. Stimulation intensity was I = 2 mA applied for 20 min during a task including U threat conditions (NPU-task). The effects of the NPU paradigm were measured by assessing the emotional startle modulation and the skin conductance response (SCR) at the outset of the different conditions. We found a significant interaction effect of condition × tDCS for the SCR (F(2,48) = 6.3, p < 0.01) without main effects of condition and tDCS. Post hoc tests revealed that the increase in SCR from neutral (N) to U condition was significantly reduced in verum compared to the sham tDCS group (t(24) = 3.84, p < 0.001). Our results emphasize the causal role of rIFG for emotional regulation and the potential use of tDCS to reduce apprehension during U threat conditions and therefore as a treatment for anxiety disorders. KW - transcranial direct current stimulation KW - emotional regulation KW - sustained fear KW - right inferior frontalgyrus KW - NPU Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146486 VL - 10 IS - 352 ER - TY - THES A1 - Fröhlich, Sarah T1 - Modulation von „Sustained fear“ durch transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) T1 - Modulation of "sustained fear" by the use of Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) N2 - Transkraniale Gleichstromstimulation (tDCS) stellt eine neue Therapieoption für Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen dar. tDCS ist eine nichtinvasive Methode, mit der das Membranpotential von Nervenzellen verändert wird. Eine Depolarisation führt zu einer Erhöhung des Potentials, eine Hyperpolarisation bewirkt eine Senkung. Diesen neuromodulatorischen Effekt hat man sich in der vorliegenden Arbeit zunutze gemacht. Im Versuchsaufbau wurde die Modulation von „sustained fear“ durch tDCS getestet. Das angewandte Paradigma ist nach dem Prinzip des NPU-Tests von Grillon aufgebaut. Mithilfe von vorhersehbaren und unvorhersehbaren aversiven Reizen (menschlicher Schrei) ist eine Einschätzung von kurz- („phasic“) und langanhaltenden („sustained“) Angstreaktionen möglich. Der Startle Reflex wurde zur Erfassung dieses Angstzustands aufgezeichnet. Gesunde Probanden (n=74) erfuhren eine 20-minütige tDCS Stimulation mit einer Stromstärke von 1 mA bei einer Elektrodengröße von 35 cm². Es ergab sich somit eine Stromdichte von 0,0286 mA/cm². Es konnte ein signifikanter Effekt von tDCS auf „sustained fear“ nachgewiesen werden. Die neuromodulatorische Wirkung stellte sich bei anodaler Stimulation durch veränderte Startle Statistiken im Vergleich zur Sham Kontrollgruppe dar. „Phasic fear“ zeigte keine nachweisbare Wirkung der Gleichstromstimulation. Gegenstand der Arbeit war außerdem die Untersuchung des Paradigmas zur Analyse von „phasic“ und „sustained fear“ auf subjektiver und psychophysiologischer Ebene. Mithilfe von Startle Daten und dreier spezieller Fragebögen war dies möglich (STAI X1, PANAS, SAM). Die Startle Daten bewiesen eine Einflussnahme der Bedingungen (vorhersehbar, unvorhersehbar, neutral). Zudem war der Reflex davon abhängig, ob den Probanden eine Vorwarnung angezeigt wurde (ITI, Cue). Eine Vorankündigung der aversiven Reize bewirkte eine erhöhte Anspannung, weshalb die Startle Reaktion bei der vorhersehbaren Bedingung am stärksten ausfiel. Ohne Vorwarnung (ITI) war die durchschnittliche Reaktion auf einen unvorhersehbaren Schrei am größten. Nicht angekündigte Stimuli lösten eine starke Stressreaktion aus, woraufhin eine anhaltende Alarmbereitschaft bei den Probanden entstand. „Sustained fear“ ergab sich aus den unvorhersehbaren Bedingungen mit und ohne Warnhinweise (ITI U-Cue U). Nach subjektiver Einschätzung der Versuchsteilnehmer/-innen bestätigte der STAI X1 und der PANAS einen Anstieg der emotionalen Anspannung durch das Paradigma. Der psychologische Einfluss des Paradigmas spiegelte sich auch im Rating des SAM-Tests wider. Vor allem der Effekt vorhersehbarer und unvorhersehbarer Ereignisse ergab übereinstimmend signifikante Werte, analog zu den Startle Daten. Die statistische Auswertung zeigt Erfolg versprechende Ansätze in Bezug auf den Einfluss der Gleichstromstimulation auf das Angstverhalten. Durch den Versuchsaufbau einer plazebokontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie kann von sehr verlässlichen Ergebnissen mit großer Aussagekraft ausgegangen werden. Die nachgewiesene tDCS Wirkung gilt es nun anhand weiterführender Studien genauer zu untersuchen. Variable Parameter wie Stromintensität, Stimulationsdauer, Elektrodengröße und -position, aber auch interindividuelle Aspekte wie Alter, Geschlecht oder genetische Unterschiede müssen in Vergleichsuntersuchungen möglicherweise mit einem größeren Probandenkollektiv überprüft werden. Darüber hinaus wurde die Studie zunächst an gesunden Probanden getestet. Für eine Anwendung von tDCS bei Angststörungen müssen gesondert Versuche durchgeführt werden. Die Daten liefern einen wichtigen Beitrag zur tDCS Forschung und haben weitreichende Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten im klinischen Alltag. N2 - tDCS, a non-invasive method to modulate the activity of neuronal membrane, is often discussed as a promising tool in the therapy of mental disorders. Anodal Stimulation has an increasing effect on neurons, whereas cathodal has an inhibiting effect. Healthy volunteers (n=74) were tested in the NPU-test. Predictable and unpredictable aversive stimuli (a human scream) created short ("phasic") and long-lasting ("sustained") fear situations. The startle reaction was used to measure the evolving emotional state. With a current of 1 mA and electrodes the size of 35 cm² an electric field was generated for 20 minutes. In comparison to the sham-control group a significant effect of the anodal Stimulation was proved on sustained fear. Furthermore, the study approved the NPU-test as a tool to create and examine phasic and sustained fear. Several questionnaires also confirmed the effect of the paradigm. According to the subjective rating of the participants, the STAI X1, the PANAS and the SAM-test demonstrated an increasing arousal level and a higher emotional tension after finishing the paradigm. As a placebo-controlled, randomized double-blind trial, the experimental design indicates a great statistical power with promising results in the examination of the tDCS influence. Nevertheless further studies are necessary for the clinical use in psychological therapy. KW - tDCS KW - Startle KW - sustained fear Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145098 ER - TY - JOUR A1 - Biehl, Stefanie C. A1 - Merz, Christian J. A1 - Dresler, Thomas A1 - Heupel, Julia A1 - Reichert, Susanne A1 - Jacob, Christian P. A1 - Deckert, Jürgen A1 - Herrmann, Martin J. T1 - Increase or Decrease of fMRI Activity in Adult Attention Deficit/ Hyperactivity Disorder: Does It Depend on Task Difficulty? JF - International Journal of Neuropsychopharmacology N2 - Background: Attention deficit/hyperactivity disorder has been shown to affect working memory, and fMRI studies in children and adolescents with attention deficit/hyperactivity disorder report hypoactivation in task-related attentional networks. However, studies with adult attention deficit/hyperactivity disorder patients addressing this issue as well as the effects of clinically valid methylphenidate treatment are scarce. This study contributes to closing this gap. Methods: Thirty-five adult patients were randomized to 6 weeks of double-blind placebo or methylphenidate treatment. Patients completed an fMRI n-back working memory task both before and after the assigned treatment, and matched healthy controls were tested and compared to the untreated patients. Results: There were no whole-brain differences between any of the groups. However, when specified regions of interest were investigated, the patient group showed enhanced BOLD responses in dorsal and ventral areas before treatment. This increase was correlated with performance across all participants and with attention deficit/hyperactivity disorder symptoms in the patient group. Furthermore, we found an effect of treatment in the right superior frontal gyrus, with methylphenidate-treated patients exhibiting increased activation, which was absent in the placebo-treated patients. Conclusions: Our results indicate distinct activation differences between untreated adult attention deficit/hyperactivity disorder patients and matched healthy controls during a working memory task. These differences might reflect compensatory efforts by the patients, who are performing at the same level as the healthy controls. We furthermore found a positive effect of methylphenidate on the activation of a frontal region of interest. These observations contribute to a more thorough understanding of adult attention deficit/hyperactivity disorder and provide impulses for the evaluation of therapy-related changes. KW - working memory KW - clinical trial KW - child memory KW - short-term methylphenidate brain KW - methylphenidate KW - adult attention deficit/hyperactivity disorder KW - fMRI KW - functional magnetic resonance imaging Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147551 VL - 19 IS - 10 ER - TY - THES A1 - Dischinger, Ulrich Severin T1 - Auswirkungen unterschiedlicher Haltungsbedingungen auf Phänotyp und Genexpression im Mausmodell T1 - Effects of different environmental conditions on phenotype and gene expression in the mouse model N2 - In zahlreichen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Umweltbedingungen im frühen Lebensalter einerseits die Entwicklung von Resilienz, d.h. Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressoren, andererseits aber auch die Entwicklung physischer und psychischer Erkrankungen im weiteren Lebensverlauf beeinflussen können. Dabei wird angenommen, dass sich sowohl dezidiert positive als auch in Maßen aversive Umweltbedingungen mit rezidivierender Stressbelastung günstig auf die Resilienz im späteren Leben auswirken können. Auf neurobiologischer Ebene scheinen dabei das CRH und seine Rezeptoren (CRHR1 und CRHR2), das NPY-System sowie das NPS-System (insbesondere NPS-Rezeptor) eine besondere Rolle zu spielen. Jedoch sind die exakten Zusammenhänge und neurobiologischen Grundlagen weiterhin nur unzureichend aufgeklärt. Dies ist insbesondere insofern bedauernswert, da weiterer Erkenntnisgewinn auf diesem Gebiet möglicherweise Präventionsstrategien und Therapieoptionen für den Menschen begründen könnte. Um die Auswirkung der Umweltbedingungen im frühkindlichen Lebensalter auf die Resilienz im späteren Leben weiter aufzuklären, wurden im Rahmen dieser Arbeit insgesamt 310 Cd1-Mäuse den Haltungsbedingungen "Environmental Enrichment" (EE, Stimulation durch Spielobjekte) und "Maternal separation" (MS, wiederholte Stressbelastung durch Separation der Nachkommen vom Muttertier) sowie Standardhaltungsbedingungen unterworfen. Insgesamt 31 männlichen Tieren wurde im Alter von vier Wochen die Gehirne entnommen und aus diesen jeweils die Regionen Frontalcortex, Striatum, Nucleus accumbens, Hippocampus, Amygdala, dorsale Nuclei raphes und Hypothalamus herauspräpariert. Aus den gewonnenen Proben wurde RNA extrahiert, hieraus cDNA synthetisiert und abschließend - nach Ausschluss von Kontamination und Integritätsprüfung - die Expressionsraten der untersuchten Gene mittels RT-qPCR quantifiziert. Um auch verhaltensbiologische Konsequenzen der unterschiedlichen Haltungsbedingungen zu erfassen, wurden außerdem 30 weibliche sowie 30 männliche Tiere im weiteren Lebensverlauf verschiedenen Verhaltenstests zugeführt. In den Sucrose-Präferenz-Tests zeigten sich Effekte der Haltungsbedingung auf Sucrose-Konsum und Präferenz mit signifikant geringeren Werten der Haltungsgruppe EE. Bei der Auswertung der Openfield-Tests fanden sich Gruppen-Geschlechter-Interaktionseffekte mit signifikant geringeren Werten (Gesamtstrecke, Strecke und Aufenthaltsdauer im zentralen Bereich, Eintritte in den zentralen Bereich) der weiblichen EE-Tiere. In den Barnes Maze-Tests benötigten die Tiere der Haltungsgruppe EE an den meisten Testtagen signifikant weniger Zeit, um in die Escape-Box zu "entkommen". Auf neurobiologischer Ebene fanden sich signifikante Unterschiede der CRH-Expressionsraten in Amygdalae und Frontalcortex, der CRHR 1-Expressionsraten in Amygdalae und Hypothalamus sowie der CRHR2-Expressionsraten in Amygdalae und Hippocampus. Demgegenüber konnte kein signifikanter Effekt der Haltungsbedingung auf das NPY-System gefunden werden. Jedoch ließen sich signifikante Unterschiede der NPSR1-Expressionsraten in Amygdalae, Frontalcortex, dorsalen Nuclei raphes und Hypothalamus feststellen. Es kann also grundsätzlich von Auswirkungen unterschiedlich aversiver Haltungsbedingungen auf die Stress-Resilienz von Versuchstieren ausgegangen werden. Dies ist einerseits für Tierversuche allgemein von grundsätzlicher Bedeutung. Andererseits legen die Resultate eine entsprechende frühkindliche "Programmierung" auch im Menschen nahe. N2 - Chronic stress leads to several somatic and psychiatric diseases. Especially chronic stress in early stages of life predisposes to psychiatric disease in later life due to plasticity and therefore adaptability of the human brain in early life. On the other side repeated stress as well as decidedly positive conditions in early life potentially lead to resilience against stressors in later life. Data from animal studies suggest both options. Further insight into this matter could establish new prevention strategies in humans. The aim of this paper was to further examine the consequences of repeated stress on behaviour and gene expression in later life compared to decidedly positive conditions in a mouse model. Several genes, which play a role in stress processing, were examined, the CRH system, the NPY system and the NPS receptor. We found several effects of repeated stress vs. decidedly positive conditions in early life on behaviour and gene expression in later life, which were unfortunately not consistent. Further studies should be undertaken to gain further insight into this matter. KW - Stress KW - Resilienz KW - Prävention KW - Stress KW - Resilienz KW - resilience KW - Prävention KW - Prevention Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142955 ER - TY - JOUR A1 - Haeussinger, Florian B. A1 - Heinzel, Sebastian A1 - Hahn, Tim A1 - Schecklmann, Martin A1 - Ehlis, Ann-Christine A1 - Fallgatter, Andreas J. T1 - Simulation of Near-Infrared Light Absorption Considering Individual Head and Prefrontal Cortex Anatomy: Implications for Optical Neuroimaging JF - PLoS ONE N2 - Functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) is an established optical neuroimaging method for measuring functional hemodynamic responses to infer neural activation. However, the impact of individual anatomy on the sensitivity of fNIRS measuring hemodynamics within cortical gray matter is still unknown. By means of Monte Carlo simulations and structural MRI of 23 healthy subjects (mean age: (25.0 +/- 2.8) years), we characterized the individual distribution of tissue-specific NIR-light absorption underneath 24 prefrontal fNIRS channels. We, thereby, investigated the impact of scalp-cortex distance (SCD), frontal sinus volume as well as sulcal morphology on gray matter volumes (V(gray)) traversed by NIR-light, i.e. anatomy-dependent fNIRS sensitivity. The NIR-light absorption between optodes was distributed describing a rotational ellipsoid with a mean penetration depth of (23.6 +/- 0.7) mm considering the deepest 5% of light. Of the detected photon packages scalp and bone absorbed (96.4 +/- 9: 7)% and V(gray) absorbed (3.1 +/- 1.8)% of the energy. The mean V(gray) volume (1.1 +/- 0.4)cm(3) was negatively correlated (r = - .76) with the SCD and frontal sinus volume (r = - .57) and was reduced by 41.5% in subjects with relatively large compared to small frontal sinus. Head circumference was significantly positively correlated with the mean SCD (r = .46) and the traversed frontal sinus volume (r = .43). Sulcal morphology had no significant impact on V(gray). Our findings suggest to consider individual SCD and frontal sinus volume as anatomical factors impacting fNIRS sensitivity. Head circumference may represent a practical measure to partly control for these sources of error variance. KW - Beer-lambert law KW - Adult head KW - Human brain KW - Spectroscopy fnirs KW - Photon migration KW - Propagation KW - Scattering KW - Model KW - Tissues KW - Media Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-142311 VL - 6 IS - 10 ER - TY - JOUR A1 - Glotzbach, Evelyn A1 - Mühlberger, Andreas A1 - Gschwendtner, Kathrin A1 - Fallgatter, Andreas J A1 - Pauli, Paul A1 - Herrmann, Martin J T1 - Prefrontal Brain Activation During Emotional Processing: A Functional Near Infrared Spectroscopy Study (fNIRS) JF - The Open Neuroimaging Journal N2 - The limbic system and especially the amygdala have been identified as key structures in emotion induction and regulation. Recently research has additionally focused on the influence of prefrontal areas on emotion processing in the limbic system and the amygdala. Results from fMRI studies indicate that the prefrontal cortex (PFC) is involved not only in emotion induction but also in emotion regulation. However, studies using fNIRS only report prefrontal brain activation during emotion induction. So far it lacks the attempt to compare emotion induction and emotion regulation with regard to prefrontal activation measured with fNIRS, to exclude the possibility that the reported prefrontal brain activation in fNIRS studies are mainly caused by automatic emotion regulation processes. Therefore this work tried to distinguish emotion induction from regulation via fNIRS of the prefrontal cortex. 20 healthy women viewed neutral pictures as a baseline condition, fearful pictures as induction condition and reappraised fearful pictures as regulation condition in randomized order. As predicted, the view-fearful condition led to higher arousal ratings than the view-neutral condition with the reappraise-fearful condition in between. For the fNIRS results the induction condition showed an activation of the bilateral PFC compared to the baseline condition (viewing neutral). The regulation condition showed an activation only of the left PFC compared to the baseline condition, although the direct comparison between induction and regulation condition revealed no significant difference in brain activation. Therefore our study underscores the results of previous fNIRS studies showing prefrontal brain activation during emotion induction and rejects the hypothesis that this prefrontal brain activation might only be a result of automatic emotion regulation processes. KW - fNIRS KW - Emotional processing KW - emotional regulation Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141714 VL - 5 ER - TY - JOUR A1 - Goepel, Johanna A1 - Biehl, Stefanie C. A1 - Kissler, Johanna A1 - Paul-Jordanov, Isabelle T1 - Pro- and antisaccades in children elicited by visual and acoustic targets - does modality matter? JF - BMC Pediatrics N2 - Background: Children are able to inhibit a prepotent reaction to suddenly arising visual stimuli, although this skill is not yet as pronounced as it is in adulthood. However, up to now the inhibition mechanism to acoustic stimuli has been scarcely investigated Methods: Reflexive (prosaccade) and inhibitory (antisaccade) responses to visual and acoustic targets were examined with an eye tracker system in 31 children between seven and twelve years of age using a gap-overlap task and two target eccentricities. Results: Acoustically cued saccades had longer reaction times than visually cued saccades. A gap effect (i.e., shorter reaction time in the gap than the overlap condition) was only found for visually elicited saccades, whereas an eccentricity effect (i.e., faster saccades to more laterally presented targets - 12 degrees vs. 6 degrees or rather 90 degrees vs. 45 degrees) was only present in the acoustic condition. Longer reaction times of antisaccades compared to prosaccades were found only in the visual task. Across both tasks the typical pattern of elevated error rates in the antisaccade condition was found. Antisaccade errors declined with age, indicating an ongoing development of inhibitory functions. Conclusions: The present results lay the ground for further studies of acoustically triggered saccades in typically as well as atypically developing children and it might thus be possible to upgrade physiological diagnostic tools. KW - Saccadic eye-movements KW - Auditory targets KW - Voluntary control KW - Task-performance KW - Latency KW - Prosaccade KW - Vergence KW - Stimuli KW - GAP Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141807 VL - 11 IS - 116 ER - TY - THES A1 - Wietschorke, Katharina T1 - Transkranielle Gleichstrom-Stimulations-Behandlung zur Modulation der Cue-Reaktivität bei alkoholabhängigen Patienten - ein neuer Ansatz zur Reduktion des Alkohol Cravings? T1 - Transcranial direct current stimulation reduces cue-reactivity in alcohol-dependent patients - a new approach to reduce alcohol craving? N2 - Alkoholabhängigkeit ist weltweit ein prävalentes Problem und Alkohol-Craving stellt einen wichtigen Faktor für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Abhängigkeit und für einen Rückfall dar. Craving kann mithilfe subjektiver Messmethoden, bildgebenden Verfahren und mithilfe der Cue-Reaktivität gemessen werden. Ein Paradigma hierfür ist die Messung der Alkohol-Cue-Reaktivität mithilfe des akustisch induzierten Startle Reflexes während der Präsentation alkoholrelevanter und anderer emotional erregender Bilder. Bei alkoholabhängigen Patienten wurde eine erhöhte Aktivität des Dorsolateralen Präfrontalen Kortex (DLPFC) beobachtet, einem Hirnareal, das für exekutive Funktionen zuständig ist und dem eine große Rolle im Prozess des Cravings zugeschrieben wird. In der Literatur wurde gezeigt, dass eine veränderte Aktivität im DLPFC mit einem erhöhten Craving einhergeht. Zur Modulation der Aktivität des DLPFC kann die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS), eine Form der nichtinvasiven Neurostimulation, eingesetzt werden. Hierbei führt eine kathodale tDC Stimulation zu einer Verringerung der neuronalen Exzitabilität, während anodale Stimulation diese steigert. In unserer Studie sollte überprüft werden, ob durch die Modulation der Aktivität in Richtung einer Inaktivierung des DLPFC die Cue Reaktivität auf Alkoholreize im Startle Test verändert werden kann und das Craving hierdurch reduziert werden kann. Hierfür wurde eine kathodale Stimulation gewählt. In einer doppelblinden randomisiert-kontrollierten Studie untersuchten wir den Effekt von tDCS an 30 alkoholabhängigen stationären Patienten, die sich direkt nach dem akuten Entzug befanden. Die Probanden wurden zwei Gruppen randomisiert zugeteilt, eine Gruppe mit links kathodaler Verum-Stimulation und eine Gruppe mit Sham-Stimulation. Während einer 20-minütigen tDCS-Stimulation über dem DLPFC wurden emotional positive, neutrale und negative Bilder sowie Alkohol-Bilder präsentiert und parallel der akustische Startle-Response gemessen. In unserer Untersuchung konnte gezeigt werden, dass Alkohol-Bilder im Startle Test aversiv verarbeitet werden. Zudem konnte ein signifikanter Effekt der tDCS Intervention gezeigt werden. TDCS führte zu einer noch negativeren Modulation des Startle Responses. Auch für das subjektive Craving konnte ein mittlerer Effekt in Richtung einer Reduktion des Cravings durch tDCS gezeigt werden. Im subjektiven Bilder-Rating nach Arousal zeigte sich ein appetitiver Effekt von Alkoholreizen, jedoch kein Effekt durch die Intervention. Zusammenfassend konnte diese Studie einen signifikanten Effekt durch transkranielle Stimulation mit tDCS auf die Cue-Reaktivität alkoholrelevanter Reize und das subjektive Craving zeigen und unterstreicht damit die Wirksamkeit der tDC Stimulation als neuromodulatorische Methode. Dies eröffnet neue Perspektiven für die zukünftige Modulation des Cravings durch eine Veränderung der neuronalen Exzitabilität. Trotzdem werden weitere Studien notwendig sein, die den Effekt der tDCS auf die Cue-Reaktivität und das Craving prüfen. Zudem wäre es wichtig, standardisierte Stimulations- und Messprotokolle zu entwickeln, um eine bessere Vergleichbarkeit der Studien zu ermöglichen. Das Ziel weiterer Untersuchungen könnte sein, die tDCS als mögliche Therapieoption zur Unterstützung der Therapie bei Alkoholabhängigkeit in den klinischen Einsatz zu etablieren. Hierzu werden multimodale klinische Therapiestudien nötig sein, die den praktischen Einsatz in der Klinik und zudem Langzeiteffekte prüfen. Diese Studie möchte dazu beitragen, das Phänomen des Alkohol-Cravings und der Cue-Reaktivität besser zu verstehen, die tDCS als neue Herangehensweise zur Reduktion des Cravings zu überprüfen und langfristig die Therapie der Alkoholabhängigkeit zu verbessern. N2 - Alcohol craving has been shown to be an important factor for relapses in alcohol-dependent patients. Additionally, brain activity in reward-related areas in response to alcohol-related cues is positively related to the amount of post-relapse alcohol consumption. Transcranial direct current stimulation (tdcs) has been used as a method to modulate brain activity. The question of this study was, whether it is possible to change cue-reactivity and subjective craving by applying bilateral prefrontal tDCS. We stimulated 30 detoxified alcohol-dependent patients (50 % with a sham and 50 % with left cathodal/right anodal stimulation) and presented emotional as well as alcohol-related pictures. The emotional startle modulation was measured and significantly increased startle amplitudes in the verum stimulation condition for alcohol-related cues were found, indicating a more negative processing of this cues in alcohol-dependent patients after verum tDC-stimulation. Furthermore we found tendencies for stronger reduction in subjective craving in verum-stimulated patients. Therefore our study underscores the positive value of DCS in reducing craving and might help to improve the understanding and therapy of alcohol dependence. KW - Craving KW - Alkohol-Craving tDCS Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150328 ER - TY - JOUR A1 - Line, Samantha J. A1 - Barkus, Christopher A1 - Coyle, Clare A1 - Jennings, Katie A. A1 - Deacon, Robert M. A1 - Lesch, Klaus P. A1 - Sharp, Trevor A1 - Bannerman, David M. T1 - Opposing alterations in anxiety and species-typical behaviours in serotonin transporter overexpressor and knockout mice JF - European Neuropsychopharmacology N2 - Human gene association studies have produced conflicting findings regarding the relationship between the 5-HT transporter (5-HTT) and anxiety. In the present study genetically modified mice were utilised to examine the effects of changes in 5-HTT expression on anxiety. In addition, the influence of 5-HTT expression on two innate “species-typical” behaviours (burrowing and marble burying) and body weight was explored. Across a range of models, 5-HTT overexpressing mice displayed reduced anxiety-like behaviour whilst 5-HTT knockout mice showed increased anxiety-like behaviour, compared to wildtype controls. In tests of species-typical behaviour 5-HTT overexpressing mice showed some facilitation whilst 5-HTT knockout mice were impaired. Reciprocal effects were also seen on body weight, as 5-HTT overexpressors were lighter and 5-HTT knockouts were heavier than wildtype controls. These findings show that variation in 5-HTT gene expression produces robust changes in anxiety and species-typical behaviour. Furthermore, the data add further support to findings that variation of 5-HTT expression in the human population is linked to changes in anxiety-related personality traits. KW - 5-HT KW - 5-HT transporter KW - Anxiety KW - Transgenic mice KW - Body weight Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-141222 VL - 21 IS - 1 ER - TY - JOUR A1 - Riederer, Peter A1 - Laux, Gerd T1 - MAO-inhibitors in Parkinson's Disease JF - Experimental Neurobiology N2 - Monoamine oxidase inhibitors (MAO-I) belong to the earliest drugs tried in Parkinson's disease (PD). They have been used with or without levodopa (L-DOPA). Non-selective MAO-I due to their side-effect/adverse reaction profile, like tranylcypromine have limited use in the treatment of depression in PD, while selective, reversible MAO-A inhibitors are recommended due to their easier clinical handling. For the treatment of akinesia and motor fluctuations selective irreversible MAO-B inhibitors selegiline and rasagiline are recommended. They are safe and well tolerated at the recommended daily doses. Their main differences are related to (1) metabolism, (2) interaction with CYP-enzymes and (3) quantitative properties at the molecular biological/genetic level. Rasagiline is more potent in clinical practise and has a hypothesis driven more favourable side effect/adverse reaction profile due to its metabolism to aminoindan. Both selegiline and rasagiline have a neuroprotective and neurorestaurative potential. A head-to head clinical trial would be of utmost interest from both the clinical outcome and a hypothesis-driven point of view. Selegiline is available as tablet and melting tablet for PD and as transdermal selegiline for depression, while rasagiline is marketed as tablet for PD. In general, the clinical use of MAO-I nowadays is underestimated. There should be more efforts to evaluate their clinical potency as antidepressants and antidementive drugs in addition to the final proof of their disease-modifying potential. In line with this are recent innovative developments of MAO-I plus inhibition of acetylcholine esterase for Alzheimer's disease as well as combined MAO-I and iron chelation for PD. KW - selegiline KW - rasagiline KW - moclobemide KW - phenelzine KW - tranylcypromine KW - acetylcholine KW - Alzheimer disease KW - antidepressive agents KW - depression KW - freezing KW - head KW - indans KW - iron KW - levodopa KW - monoamine oxidase KW - monoamine oxidase inhibitors KW - Parkinson disease Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140930 VL - 20 IS - 1 ER - TY - THES A1 - Endres, Ralph Julian T1 - Networks of fear: Functional connectivity of the amygdala, the insula and the anterior cingulate cortex in two subtypes of specific phobia T1 - Netzwerke der Angst: Funktionelle Konnektivität der Amygdala, der Insula und des anterioren cingulären Cortex in zwei Subtypen der spezifischen Phobie N2 - Neuroimaging research has highlighted the relevance of well-balanced functional brain interactions as an essential basis for efficient emotion regulation. In contrast, abnormal coupling of fear-processing regions such as the amygdala, the anterior cingulate cortex (ACC) and the insula could be an important feature of anxiety disorders. Although activity alterations of these regions have been frequently reported in specific phobia, little is known about their functional interactions during phobogenic stimulus processing. To explore these interrelationships in two subtypes of specific phobia – i.e., the blood-injection-injury subtype and the animal subtype – functional connectivity (FC) was analyzed in three fMRI studies. Two studies examined fear processing in a dental phobia group (DP), a snake phobia group (SP) and a healthy control group (HC) during visual phobogenic stimuli presentation while a third study investigated differences between auditory and visual stimuli presentation in DP and HC. Due to a priori hypotheses of impaired interactions between the amygdala, the ACC and the insula, a first analysis was conducted to explore the FC within these three regions of interest. Based on emerging evidence of functionally diverse subregions, the ACC was further divided into a subgenual, pregenual and dorsal ACC and the insula was divided into a ventral-anterior, dorsal-anterior and posterior region. Additionally, an exploratory seed-to-voxel analysis using the amygdala, ACC and insula as seeds was conducted to scan for connectivity patterns across the whole brain. The analyses revealed a negative connectivity of the ACC and the amygdala during phobogenic stimulus processing in controls. This connectivity was predominantly driven by the affective ACC subdivision. By contrast, SP was characterized by an increased mean FC between the examined regions. Interestingly, this phenomenon was specific for auditory, but not visual symptom provocation in DP. During visual stimulus presentation, however, DP exhibited further FC alterations of the ACC and the insula with pre- and orbitofrontal regions. These findings mark the importance of balanced interactions between fear-processing regions in specific phobia, particularly of the inhibitory connectivity between the ACC and the amygdala. Theoretically, this is assumed to reflect top-down inhibition by the ACC during emotion regulation. The findings support the suggestion that SP particularly is characterized by excitatory, or missing inhibitory, (para-) limbic connectivity, reflecting an overshooting fear response based on evolutionary conserved autonomic bottom-up pathways. Some of these characteristics applied to DP as well but only under the auditory stimulation, pointing to stimulus dependency. DP was further marked by altered pre- and orbitofrontal coupling with the ACC and the insula which might represent disturbances of superordinate cognitive control on basal emotion processes. These observations strengthen the assumption that DP is predominantly based on evaluation-based fear responses. In conclusion, the connectivity patterns found may depict an intermediate phenotype that possibly confers risks for inappropriate phobic fear responses. The findings presented could also be of clinical interest. Particularly the ACC – amygdala circuit may be used as a predictive biomarker for treatment response or as a promising target for neuroscience-focused augmentation strategies as neurofeedback or repetitive transcranial magnetic stimulation. N2 - Neurowissenschaftliche Erkenntnisse der letzten Jahre verdeutlichten die Relevanz intakter neuronaler Netzwerke als Grundlage adäquater Emotionsregulationsmechanismen. Funktionelle Dysregulationen zwischen angstverarbeitenden Regionen wie der Amygdala, der Insula oder dem anterioren cingulären Cortex (ACC) könnten hingegen einen wichtigen pathophysiologischen Mechanismus von Angststörungen darstellen. Obwohl Aktivitätsunterschiede dieser Regionen wiederholt für spezifische Phobien beschrieben wurden, sind deren funktionelle Interaktionen während phobischer Stimulusverarbeitung kaum erforscht. Zur Untersuchung dieser Interaktionen in zwei Subtypen der spezifischen Phobie – dem Blut-Spritzen-Verletzungs-Typus und dem Tier-Typus – wurden im Rahmen dieser Arbeit funktionelle Konnektivitäts-Analysen (FK) anhand dreier fMRT- (funktionelle Magnetresonanztomographie) Studien durchgeführt. Zwei Studien untersuchten die neurale Verarbeitung visueller phobischer Stimuli in einer dentalphobischen Gruppe (DP), einer schlangenphobischen Gruppe (SP) sowie einer Kontrollgruppe (KG). Ergänzend verglich eine dritte Studie den Einfluss visueller und akustischer Stimuli für die DP und eine KG. Basierend auf der a priori-Hypothese einer veränderten FK zwischen der Amygdala, der Insula und dem ACC wurden deren spezifische Konnektivitätsmuster untersucht. Aufgrund funktionell unterschiedlicher Subregionen erfolgte eine Untergliederung des ACC in eine subgenuale, perigenuale und dorsalen Region. Analog dazu wurde die Insula in eine ventral-anteriore, dorsal-anteriore und posteriore Region unterteilt. Um darüberhinausgehender Konnektivitätsmuster über das gesamte Gehirn zu ermitteln, wurde eine abschließende Seed-to-Voxel-Analyse mit den Seeds Amygdala, Insula und ACC durchgeführt. In der Auswertung zeigte sich eine negative FK der Amygdala und des ACC während phobischer Stimulusverarbeitung in der KG, die insbesondere auf die ventrale Division des ACC zurückzuführen war. Die phobischen Gruppen hingegen waren im Vergleich zu der Kontrollgruppe durch eine erhöhte Konnektivität der untersuchten Regionen gekennzeichnet. Dieser Effekt war bei der DP spezifisch für die akustische Stimulusmodalität. Bei visueller Stimuluspräsentation zeigten sich hingegen veränderte Konnektivitätsmuster des ACC und der Insula mit prä- und orbitofrontalen Regionen. Insbesondere die negative FK der Amygdala und des ACC, die theoretisch auf einer top-down-Inhibition des ACC über die Amygdala basiert, erscheint einen wichtigen Bestandteil einer effektiven emotionalen Kontrolle darzustellen. In beiden phobischen Gruppen fehlte diese Inhibition. Die erhöhte FK (para-)limbischer Konnektivität der SP könnte hingegen die verstärkte Rekrutierung autonomischer bottom-up-Prozesse als zugrundeliegendem Mechanismus der überschießenden und irrationalen Angstreaktion repräsentieren. Diese Charakteristika konnten in der DP nur für die akustische Stimulusmodalität beobachtet werden. Während der visuellen Stimuluspräsentation war die DP durch Dysregulationen prä- und orbitofrontaler Regionen gekennzeichnet, welche eine beeinträchtigte kognitive Kontrolle über grundlegende Emotionsprozesse widerspiegeln könnte. Dies entspricht der Annahme, dass die DP vor allem durch evaluationsbasierte Furchtreaktionen gekennzeichnet ist, während in der SP als Vertreter des Tier-Typus evolutionär konservierte, limbische Prozesse dominieren. Zusammenfassend bestätigen die Ergebnisse die Bedeutung funktioneller Netzwerke in der spezifischen Phobie, wobei die gefundenen Konnektivitätsmuster einen intermediären Phänotyp darstellen könnten, der möglicherweise das Risiko für das Auftreten dysfunktionaler phobischer Angstreaktionen vermittelt. Von klinischem Interesse ist vor allem die Amygdala – ACC-Vernetzung, die als prädiktiver Biomarker für das Therapieansprechen genutzt oder im Rahmen neuromodulatorischer Therapieansätze wie dem Neurofeedback oder der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation gezielt angesteuert werden könnte. KW - Kernspintomografie KW - Psychiatrie KW - Phobie KW - fMRT KW - Funktionelle Konnektivität KW - Spezifische Phobien KW - fMRI KW - Functional Connectivity KW - Specific Phobia KW - Neuroimaging KW - Dental Phobia KW - Zahnbehandlungsphobie KW - Angstverarbeitung Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180950 ER - TY - THES A1 - Kamawal, Ariana T1 - Auswirkungen des NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus auf die Bewältigung kognitiver Shift-Aufgaben unter Messung der Hirnoxygenierung mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie T1 - NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism affects Brain Oxygenation in a Setshifting Task N2 - Ziel dieser Arbeit war eine verhaltensgenetische Untersuchung des NOS1-Gens, welches den NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus beinhaltet. Dieser gilt als Hotspot für mehrere psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, adultes ADHS und Impulsivitätsstörung. Er besitzt eine Funktionalität, durch die seine Genexpression von der Allelvariante (Long, L/Short, S) abhängig ist. Da der NOS1 ex1f- VNTR Polymorphismus hauptsächlich im Striatum exprimiert wird, wurde in der vorliegenden Arbeit die striatale Funktion mittels Setshifting-Paradigma unter Messung der Hirnoxygenierung durch funktionelle Nahinfrarotspektroskopie untersucht. In einer Pilotstudie wurde die region of interest erfasst. 62 gesunde Hauptprobanden wurden je nach Genotyp in drei Gruppen stratifiziert (LL/SS/SL). Es zeigten sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede im Bereich der Reaktionszeiten und Impulsivitätsneigung. Jedoch wies die SS-Gruppe eine signifikant höhere Hirnaktivierung und Fehlerrate im Vergleich zur LL-Gruppe auf. Somit konnte durch die vorliegende Arbeit die Funktionalität des NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus sowie die bei Short/Short-Allelträgern vorliegende striatale Dysfunktion bestätigt werden. N2 - NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism is associated with several psychiatric diseases such as schizophrenia or impulsivity related disorders (i.e. adult ADHD, cluster B personality disorder). It is characterized by its functionality in that long (L) allel variants enhance gene expression and short (S) allele variants decrease transcriptional activity. Since the NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism is mainly expressed in striatal neurons, striatal function was examined in a Setshifting-Paradigm while measuring prefrontal oxygenation with functional near-infrared spectroscopy. Region of interest was determined in a pilot study. 62 heathy control subjects were stratified in 3 groups according to their genotype (LL/SS/SL). While there were no significant differences in reaction time and self-reported impulsiveness, homozygous short alleled carrier showed significantly more activation and significantly higher error rates compared to homozygous long alleled carrier. These results confirm the functionality of NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism and support the thesis of striatal dysfunction in short/short allele carrier. KW - Polymorphismus KW - Stickstoffmonoxid KW - NIR-Spektroskopie KW - NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus KW - Setshifting Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-184450 ER - TY - THES A1 - Wagner, Martin T1 - Assoziations- und Haplotypenanalyse genetischer Veränderungen der Pannexin-Gengruppe bei Patienten mit schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard T1 - Association and haplotype analysis of genetic changes in the pannexin gene group in patients with schizophrenic psychosis according to ICD-10 and the classification of Karl Leonhard N2 - Bestimmung von genetischen Veränderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen. N2 - Determination of genetic changes on PANX 1-3 using single nucleotide polymorphisms (SNP). Test for association of alleles and haplotypes with schizophrenic psychosis according to ICD-10 and the classification of Karl Leonhard in the form of a case-control study with 1163 patients and 479 controls. KW - panx1 KW - panx2 KW - panx3 KW - schizophrenia KW - Pannexin KW - Schizophrenie KW - Karl Leonhard Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-188512 ER - TY - THES A1 - Simoneit, Franziska T1 - Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung T1 - Serum concentration of serotonergic antidepressants and blood coagulation: Is there a relationship? N2 - Das Verordnungsvolumen von Antidepressiva in Deutschland hat sich in den letzten zehn Jahren etwa verdoppelt. Gleichzeitig liegen zahlreiche Untersuchungen über erhöhte Blutungstendenzen unter der Therapie mit serotonergen Antidepressiva vor. Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass es unter anderem über das serotonerge System zu Beeinflussungen der Thrombozyteneigenschaften und in Folge dessen zu Veränderungen der Blutgerinnung kommen könnte. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung zu untersuchen. Im Gegensatz zur Dosis bietet die Serumkonzentration exakte Informationen über die tatsächlich wirkende Antidepressivamenge und berücksichtigt neben der Patientenadhärenz die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Beurteilung der Blutgerinnung erfolgte unter Zuhilfenahme von Gerinnungsparametern (Thrombozytenzahl, mittleres Plättchenvolumen, Quick, INR, partielle Thromboplastinzeit). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass mit steigender Serumkonzentration Veränderungen der Blutgerinnung und in Folge dessen auch der Gerinnungsparameter entstehen können. Darüber hinaus sollte untersucht werden unter welchen Antidepressiva potentielle Veränderungen auftreten. Es wurden Antidepressiva unterschiedlicher Wirkungsgruppen analysiert: Amitriptylin, Doxepin, Es‑Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin. Besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer standen auf Grund der aktuellen Studienlage im Verdacht Einfluss auf die Gerinnung zu nehmen. Um Antidepressiva spezifische Aussagen treffen zu können, war das Vorliegen einer antidepressiven Monotherapie grundlegendes Selektionskriterium. Alle potenziell gerinnungsbeeinflussenden sowie serotonerg wirkenden Arzneimittel wurden ausgeschlossen. Die Daten wurden retrospektiv erhoben und stammten von stationär therapierten Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Universitätsklinikum Würzburg. Die Untersuchungen ergaben für das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin signifikante Ergebnisse. Die interindividuelle Analyse zeigte signifikant positive Korrelationen zwischen der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) und dem Metabolitenspiegel (Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,564; p=0,010, N=20) sowie dem Summenspiegel von Amitriptylin (Amitriptylin- und Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,477; p=0,033, N=20). Darüber hinaus stellten sich im Rahmen der intraindividuellen Analyse signifikante Unterschiede zwischen der Thrombozytenzahl unter niedriger und hoher Amitriptylin‑Konzentration dar (Z= ‑2,867; p=0,004, N=45). Ergänzend wurde im Rahmen von explorativen Untersuchungen der Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis und der Serumkonzentration der Antidepressiva analysiert. Die Ergebnisse zeigten Schwankungen um den Faktor 3 bis 11, die im Vergleich zu anderen Studien geringer ausfielen. Der Verdacht, dass besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer einen erhöhten Einfluss auf die Gerinnungsparameter haben, wurde in der aktuellen Arbeit nicht bestätigt. Ebenso waren unter Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin keine Zusammenhänge zur Serumkonzentration zu beobachten. Die signifikanten Ergebnisse unter Amitriptylin lassen vermuten, dass nicht nur die Inhibition von Serotonintransportern, wie bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, sondern zusätzlich auch die Hemmung von Serotoninrezeptoren, wie dem 5‑HT2A‑Rezeptor, eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen von Thrombozyteneigenschaften spielen. Dennoch lagen im Rahmen dieser Untersuchung 98% der Gerinnungsparameter aller analysierten Antidepressiva im Normbereich. Die Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass das Risiko immer wieder berichteter Blutungskomplikationen unter der Behandlung mit Antidepressiva trotz zunehmender Verordnungszahlen überschaubar scheint. Entsprechend aktueller Publikationen ist vermutlich erst bei zusätzlicher Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika sowie antikoagulativen Arzneimitteln von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen. Besonders gastrointestinale Blutungen spielen bei Kombination dieser Medikamente auf Grund der gesteigerten Magensäuresekretion eine Rolle. Ob die Serumkonzentration der Antidepressiva bei entsprechender Komedikation ebenfalls eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen der Gerinnungsparameter spielt, sollte im Rahmen weiterführender Längsschnittstudien genauer untersucht werden. Ergänzend wären Untersuchungen zur Klärung des Kausalzusammenhangs wünschenswert, um das Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Antidepressiva in Zukunft weiter minimieren zu können. N2 - Introduction: The prescription of antidepressants has increased worldwide in recent years. Treatment with serotonergic antidepressants has been associated with enhanced risk of bleeding. Correlations to serum concentrations of antidepressants have not been investigated in detail. Methods: Serum concentrations of amitriptyline (AMI), doxepin (DOX), escitalopram (ESC), mirtazapine (MIR) and venlafaxine (VEN) as well as coagulation parameters in 507 patients were retrospectively evaluated in the Department of Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy at the University Hospital of Würzburg. The coagulation parameters assessed were: platelet count (PLC), mean platelet volume (MPV), prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT). The main inclusion criterion was an antidepressant monotherapy. Results: In interindividual analysis significant correlations were observed between PTT and NOR (p=0.010) as well as between PTT and AMI+NOR (p=0.033). Intraindividual analyses showed significant differences of PLC between low and high concentrations of AMI+NOR (p<0.01). For DOX, ESC, MIR and VEN, no statistical significances were found. Discussion: The majority of publications about changes in coagulation during antidepressant drug therapy only considers selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). Nevertheless, as AMI has serotonin transporter and receptor inhibiting properties, significant correlations with PTT and PLC were found. However, since coagulation parameters in all samples were within the normal range, a rather low increase of bleeding risk by antidepressant monotherapy is assumed. The results of our study support the assumption that the documented bleeding events of recent studies are mainly due to the combined use of antidepressants, non-steroidal anti-inflammatory drugs and platelet aggregation inhibitors. KW - Depression KW - Blutgerinnung KW - Arzneimittelüberwachung KW - Thrombozyt KW - Serotonin-Reuptake-Hemmer KW - Serumkonzentration KW - TDM KW - Therapeutisches Drug monitoring KW - antidepressant drug KW - serum concentration KW - coagulation KW - therapeutic drug monitoring KW - bleeding Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-188521 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Christina T1 - Assoziationsuntersuchungen des Kandidatengens SMARCA2 bei Patienten mit schizophrenen Psychosen T1 - Association study of the SMARCA2 gene in a schizophrenia sample N2 - SMARCA2 ist ein Gen mit postuliertem Einfluss auf Hirnentwicklung und Neurotransmission. Es kodiert für das Brahmaprotein, welches eine wichtige Untereinheit im Chromatinremodellierungskomplex SWI/SNF darstellt. Zielsetzung dieser Studie war es zu untersuchen, ob einzelne SNPs oder Haplotypen im Gen SMARCA2 mit schizophrenen Psychosen assoziiert werden können und weiteren Aufschluss über die Beteiligung epigenetischer Mechanismen zur Krankheitsentstehung liefern. Dieser Hypothese sollte mittels Assoziationsanalysen auf den Grund gegangen werden. Des Weiteren sollte überprüft werden ob die für ein japanisches Patientenkollektiv bereits beschriebenen assoziierten SNPs rs2296212, rs2066111, rs3763627 und rs3793490 sowie die entsprechenden Haplotypen für unser deutsches Patientenkollektiv repliziert werden und anhand zusätzlicher Marker gegebenenfalls näher eingegrenzt werden können. Geno-Phänotyp-Untersuchungen auf Basis der Leonhard Klassifikation spezifizierten außerdem den Einfluss epigenetischer Faktoren auf das klinische Erscheinungsbild. In unserem Fall-Kontroll-Kollektiv (Fälle: n=1182; Kontrollen: n=480) wurden Zusammenhänge zwischen acht SNPs und schizophrenen Psychosen untersucht. In Bezugnahme auf das Gesamtkollektiv nach ICD-10 fanden wir lediglich eine signifikante Assoziation des im Promotorbereich am 5´UTR gelegenen Polymorphismus rs10757112 (p=0,04; n=1182) mit Schizophrenie. Keiner der im japanischen Sample assoziierten Marker konnte in unserem deutschen Gesamtkollektiv das Signifikanzniveau erreichen. Der nominell signifikanteste Befund unserer Studie zeigte sich für den Marker rs10757112 in der Gruppe der Verwirrtheitspsychose (p=0,001; n=98). Außerdem präsentierte sich im Kollektiv der Motilitätspsychose der intronisch gelegene SNP rs2066111 als stärkster und einziger Marker signifikant assoziiert (p=0,04; n=99). Bei der Verwirrtheitspsychose konnte ein Risikohaplotyp rs10738556C-rs10757112T (OR: 1,43; 95% CI 1,04-1,96) identifiziert werden. In der LD-Analyse ergab sich für die sechs analysierten Marker ein Haploblock mit 92% zwischen den Markern rs10738556 und rs10757112. Unsere moderaten Ergebnisse konnten zwar keinen großen Beitrag von SMARCA2 zur Krankheitsentstehung von schizophrenen Psychosen belegen, jedoch könnten Varianten innerhalb dieses Gens durchaus eine limitierte Rolle als Risikofaktor für Schizophrenie darstellen. N2 - The SMARCA2 gene is supposed to have an influence on both brain development and neurotransmission. It encodes hBRM, which is a highly important componant in the SWI/SNF chromatin-remodeling complex. The main goal of this study was to investigate if there are significant associations of single nucleotide polymorphisms (SNPs) or haplotype blocks in the SMARCA2 gene with schizophrenic psychoses. Additionally, we wanted to provide further information on the contribution of epigenetic mechanisms to the pathogenesis of schizophrenia. To evaluate this hypothesis, we used association analysis. Furthermore, we wanted to test if our German cohort replicates the significant associations of rs2296212, rs2066111, rs3763627 and rs3793490 as well as the equivalent haplotypes found in a Japanese case-control-sample. Besides, we used additional SNPs to increase the significance. For better phenotype charactarization we divided our ICD10 sample according to Leonhard´s classification system. In our case-control-sample (cases: n=1182; controls: n=480) we investigated the correlation between eight SNPs and schizophrenic psychosis. The single variant rs10757112 at SMARCA2-5´UTR reached the significance level for an association with ICD10-schizophrenia (p=0,04; n=1182). None of the associated SNPs of the Japanese study was significantly associated in our German ICD10-cohort. The most significant result in our study was identified for the variant rs10757112 for the phenotype confusion psychosis (p=0,001; n=98). A further intron marker rs2066111 was associated as strongest and only variant in the group of motility psychosis (p=0,04; n=99). In the sample of the confusion psychosis we identified the significant haplotype SMARCA2 rs10738556C-rs10757112T (OR: 1,43; 95% CI 1,04-1,96). The LD-analysis revealed a 92%-haplotype block between rs10738556 and rs10757112. The moderate results of our study show that there is no important contribution of SMARCA2 to the pathogenesis of schizophrenia. Nevertheless, specific SMARCA2-variants may play a limited role as risk factors with small effects. KW - Schizophrenie KW - ICD-10 KW - Leonhard-Klassifikation KW - SMARCA2 Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-186641 ER - TY - THES A1 - Lehrieder, Dominik Marcel T1 - Einfluss einer Traumatisierung in der Kindheit auf die Entstehung der ängstlichen Depression und Untersuchung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bei diesem Subtypus der depressiven Erkrankung T1 - Childhood trauma dependent anxious depression sensitizes hypothalamic-pituitary-adrenal axis function N2 - Ängstliche Depression ist ein Subtypus der depressiven Erkrankung geprägt von schwerer klinischen Symptomatik und schlechterem Ansprechen auf antidepressive Therapie. Faktoren, die eine ängstliche Depression begünstigen sowie neuroendokrine Veränderungen sind bislang nicht bekannt. Wir untersuchten die Auswirkung einer kindlichen Traumatisierung sowie Veränderungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bei diesem Subtypus. Patienten mit einer ängstlichen Depression erfuhren häufiger eine emotionale und körperliche Vernachlässigung in der Kindheit. Darüber hinaus fanden sich im modifizierten Dexamethason-Suppressions-Test eine erhöhte Sensitivität des Glukokortikoid-Rezeptors in Abhängigkeit eines sexuellen Missbrauchs sowie ein morgendlicher Hypercortisolismus bei ängstlich depressiven Patienten, in Abhängigkeit des Ansprechens auf antidepressive Therapie. N2 - Anxious depression is a subtype of major depressive disorder associated with increased severity and worse response to treatment. Less is known about risk factors or neuroendocrine alterations. We investigated the influence of a childhood maltreatment and alterations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis on this subtype. Anxious depressed patients reported a significant higher rate of emotional and physical neglect in childhood. Additionally modified dexamethasone-suppression test showed an increased sensitivity of the glucocorticoid receptor partly moderated by childhood trauma and a hypercortisolism in anxious depressive patients, dependent on response to antidepressive treatment. KW - Ängstliche Depression KW - Neuroendokrines System KW - kindliche Traumatisierung Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-189536 ER - TY - THES A1 - Bury, Daniel T1 - Die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischen Vorstufen bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung T1 - The prevalence of type 2 diabetes mellitus and prediabetes in patients with bipolar disorder N2 - Die BiDi-Studie untersuchte die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und diabetischen Vorstufen (Prädiabetes) bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung. Hierzu wurde ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgeführt. Basierend auf Vorstudien, gingen wir von einer bis zu 3-fach erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung aus. Die bipolaren Patienten (n = 85) wurden aus den Ambulanzen der Universitätskrankenhäuser in Würzburg und Dresden rekrutiert. Die Probanden waren affektiv euthym und seit mindestens 2 Monaten mit unveränderter Medikation (bezüglich Wirkstoff und Dosierung) eingestellt. Die Prävalenz des T2D lag bei 7 % (n = 6). Die Kriterien für Prädiabetes erfüllten 33 % (n = 28) der Probanden. Im Vergleich mit einer im Verhältnis 1:10 alters-, geschlechts- und BMI-adjustierten Kontrollgruppe (SHIP-Trend) ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes T2D-Risiko bei bipolaren Patienten. Die Prävalenz diabetischer Vorstufen lag in der BiDi-Gruppe sogar signifikant niedriger als in der SHIP-Trend-Kontrollgruppe. Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zur Hypothese einer erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung, die auf epidemiologischen Studien ohne BMI-Adjustierung der Kontrollgruppen basierte. Demnach scheint der übergewichtige BMI bei bipolaren Patienten der wesentliche Faktor zu sein, der die erhöhte T2D-Prävalenz bedingt. In der BiDi-Studie konnte der übergewichtige BMI (29,15 kg/m²) am ehesten durch eine Vielzahl gleichzeitig verordneter und mit dem Risiko einer Gewichtszunahme einhergehender Psychopharmaka erklärt werden. T2D/Prädiabetes war innerhalb des bipolaren Kollektivs signifikant mit höherem Alter, höherem BMI, größerem Bauchumfang und höherem Summenscore im FINDRISK-Fragebogen assoziiert. N2 - The BiDi-Study assessed the prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2D) and prediabetes among patients with bipolar disorder. 85 euthymic outpatients with bipolar disorder from two university hospitals in Germany (Wuerzburg and Dresden) underwent an oral glucose tolerance test, laboratory screening and clinical measurements. T2D was found in 7 % of the patients, prediabetic abnormalities in 33 %. The group of patients with T2D or prediabetes was significantly older, had higher BMI, a larger waist circumference and a higher FINDRISC score. Compared to age, sex and BMI matched controls from the SHIP-Trend study, no increased prevalence of T2D was found among our sample of patients with bipolar disorder. The healthy controls showed a significantly higher prevalence of prediabetes compared to the bipolar patients. Our findings stand in contrast to previous studies showing an increased prevalence of T2D in bipolar patients compared to age and sex matched controls. Hence, the increased BMI (29,15 kg/m²) seems to be the main contributing factor to the elevated risk of T2D among patients with bipolar disorder. KW - Manisch-depressive Krankheit KW - Diabetes mellitus KW - Bipolare affektive Störung KW - Diabetes Mellitus Typ 2 KW - Prädiabetes Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167883 ER - TY - THES A1 - Bartke, Lena T1 - Assoziationsstudien zur Untersuchung der Bedeutung verschiedener Polymorphismen der serotonergen Gene FEV und TPH2 für affektive Störungen und adultes ADHS T1 - Association studies on the relevance of diverse polymorphisms of the serotonergic genes FEV and TPH2 for affective disorders and adult ADHD N2 - Das serotonerge System bildet schon seit Jahrzehnten einen Schwerpunkt in der psychiatrischen Grundlagenforschung. Seinen weit verzweigten Leitungsbahnen wird eine global-modulatorische Eigenschaft für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen unterschiedlichen Hirnregionen und unterschiedlichen Neurotransmitter-systemen zugeschrieben (Hüther und Rüther, 2000). Darüber hinaus ist die serotonerge Neurotransmission ein Hauptmodulator emotionalen Verhaltens, das Angst und Ängstlichkeit ebenso umfasst wie Aggression und Impulsivität (Lesch et al., 2003). In der vorliegenden Arbeit wurden im Sinne eines Kandidatengenansatzes zwei Assoziationsstudien durchgeführt. Im ersten Teil wurde versucht, eine mögliche Assoziation zwischen der Erkrankung an affektiven Störungen und drei vorbeschriebenen SNPs des FEV-Gens aufzudecken. FEV ist das humane Homolog des in mehreren Tierversuchen untersuchten Pet-1-Gens, dem vor allem eine zentrale Bedeutung in der embryonalen Entwicklung des serotonergen Systems zugeschrieben wird. Zusätzlich wurde ein 286 bp langer Abschnitt des Exon 3 sequenziert, um die Häufigkeit der sieben in diesem Abschnitt beschriebenen SNPs bei unipolar depressiven Patienten abzuschätzen und ggf. neue Varianten zu detektieren. Der zweite Teil untersuchte das Auftreten zweier bereits von anderen Autoren beschriebener SNPs des TPH2-Gen bei an der adulten Form des ADHS leidenden Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die im zentralen serotonergen System dominierende Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2) ist das erste, geschwindigkeitsbegrenzende Enzym der Serotonin-Biosynthese. Die Genotypisierung der einzelnen SNPs erfolgte mit unterschiedlichen Methoden. So kam sowohl die PCR, der Restriktionsenzymverdau, die Minisequenzierung (SNaPshot®) als auch die MALDI-ToF Massenspektrometrie und die Sequenzierung zum Einsatz, die Auftrennung einzelner Schnittprodukte erfolgte durch die Gelelektrophorese. Die erste Stichprobe umfasste 270 Patienten (davon 179 weiblich) mittleren Alters mit einer Diagnose aus dem affektiven Formenkreis (180 mit bipolar-affektiver Störung gemäß den DSM-IV Kriterien, weitere 90 Patienten mit einer rezidivierenden unipolaren depressiven Störung) sowie 362 (davon 174 weibliche) Kontrollpersonen. Die Stichproben der zweiten Studie umfassten 284 am adulten ADHS (Diagnose nach DSM IV) leidende Patienten (140 davon weiblich) und 120 Kontrollpersonen (61 davon weiblich). Statistisch wurden die Daten sowohl auf Einzelmarker- als auch auf Haplotypniveau ausgewertet. In beiden Studien konnte keine Assoziation der untersuchten Polymorphismen des FEV- bzw. TPH2-Gens mit der jeweiligen Erkrankung (affektive Störung / adultes ADHS), weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotypniveau, nachgewiesen werden. Die Sequenzierung des 286 bp langen Abschnitts von Exon 3 des FEV-Gens zeigt eine ausgeprägte Konservierung der Sequenz dieses Gens, wie sie auch von anderen Autoren beschrieben wurde. Die hier untersuchten Kandidatengene FEV und TPH2 sind auch weiterhin interessante Ansatzpunkte für die psychiatrische Grundlagenforschung. Die Aufklärung der genauen Wirkungsweise von FEV und seine Rolle in der Entwicklung des menschlichen serotonergen Systems erscheint jedoch vordergründig, um zunächst Funktion, Interaktionen und mögliche pathogenetische Mechanismen aufzudecken und dann gezielter die Einflüsse bestimmter Polymorphismen zu untersuchen. N2 - Since decades, the serotonergic system is one major focus of basic research in psychiatry. The widely branched serotonergic network is thought to have global-modulatory impact on diverse brain regions and transmitter systems (Hüther & Rüther, 2000). Moreover, serotonergic neurotransmission plays a key modulatory role in emotional behavior, including for example fear, anxiety, aggression and impulsivity (Lesch et al., 2003). Within the present manuscript, two association studies focussing on two candidate genes of the serotonergic system are presented. The first study aimed at investigating the association between affective disorders and three previously described SNPs of the FEV gene. FEV is considered the human homolog of the murine Pet-1-gene and has been suggested to be of key importance for the embryonic development of the serotonergic system. In addition, the study aimed at detecting new variants, and therefore assessed the frequency of seven new SNPs located on a 286 bp long part of the Exon 3, and tested for their association with unipolar depressive disorder. The second study aimed to compare the frequency of two previously described SNPs of the TPH2- gene between a sample of adult ADHD patients and a sample of healthy controls. TPH2 is thought to be the dominating speed reducing enzyme to central serotonergic biosynthesis. While genotyping of the respective SNPs was done using different methods, i.e. PCR, restriction enzyme digest, SNaPshot®, MALDI-ToF mass spectrometry as well as sequencing, all cleavage products were separated using gel-electrophoresis. The first studies‘ sample consisted of N=270 middle-aged patients (179 female) diagnosed for affective disorders according to DSM-IV criteria (i.e. n=180 bipolar disorder, n=90 unipolar depression), and N=362 (174 female) healthy controls. Within the second study, N=284 patients suffering from adult ADHD (140 female) and 120 healthy controls (61 female) were investigated. Data within both studies have been analyzed for single-marker as well as for haplotype associations. In both studies, no associations between the polymorphisms under investigation and the respective disorders were found (neither on the single-marker nor on the haplotype level). In accordance with previous reports, a marked conservation of a section of the Exon 3 sequence (286 bp) of the FEV gene was found. Although both candidate genes (FEV, TPH2) are of further interest for basic research into Psychiatry, unraveling the role of FEV in the development of the human serotonergic system seems to be of primary importance. Once the functional associations, interactions and pathogenic mechanisms have been discovered, future research might be able to more specifically target the role of single polymorphisms within the serotonergic network. KW - Serotonin KW - ADHD KW - affective disorders KW - gene KW - Serotonerges System KW - Gen Polymorphismen KW - affektive Störungen KW - adultes ADHS KW - Assoziationsstudie KW - association study KW - gene polmorphism KW - TPH2 gene KW - FEV gene KW - adult ADHD Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166952 ER - TY - JOUR A1 - Beck, Katherina A1 - Ehmann, Nadine A1 - Andlauer, Till F. M. A1 - Ljaschenko, Dmitrij A1 - Strecker, Katrin A1 - Fischer, Matthias A1 - Kittel, Robert J. A1 - Raabe, Thomas T1 - Loss of the Coffin-Lowry syndrome-associated gene RSK2 alters ERK activity, synaptic function and axonal transport in Drosophila motoneurons JF - Disease Models & Mechanisms N2 - Plastic changes in synaptic properties are considered as fundamental for adaptive behaviors. Extracellular-signal-regulated kinase (ERK)-mediated signaling has been implicated in regulation of synaptic plasticity. Ribosomal S6 kinase 2 (RSK2) acts as a regulator and downstream effector of ERK. In the brain, RSK2 is predominantly expressed in regions required for learning and memory. Loss-of-function mutations in human RSK2 cause Coffin-Lowry syndrome, which is characterized by severe mental retardation and low IQ scores in affected males. Knockout of RSK2 in mice or the RSK ortholog in Drosophila results in a variety of learning and memory defects. However, overall brain structure in these animals is not affected, leaving open the question of the pathophysiological consequences. Using the fly neuromuscular system as a model for excitatory glutamatergic synapses, we show that removal of RSK function causes distinct defects in motoneurons and at the neuromuscular junction. Based on histochemical and electrophysiological analyses, we conclude that RSK is required for normal synaptic morphology and function. Furthermore, loss of RSK function interferes with ERK signaling at different levels. Elevated ERK activity was evident in the somata of motoneurons, whereas decreased ERK activity was observed in axons and the presynapse. In addition, we uncovered a novel function of RSK in anterograde axonal transport. Our results emphasize the importance of fine-tuning ERK activity in neuronal processes underlying higher brain functions. In this context, RSK acts as a modulator of ERK signaling. KW - mrsk2 KO mouse KW - S6KII RSK KW - transmission KW - neuromuscular junction KW - synapse KW - MAPK signaling KW - axonal transport KW - motoneuron KW - RSK KW - Drosophila KW - mechanisms KW - plasticity KW - protein kinase KW - signal transduction pathway KW - mitochondrial transport KW - glutamate receptor Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145185 VL - 8 ER - TY - JOUR A1 - Rivero, O A1 - Selten, MM A1 - Sich, S A1 - Popp, S A1 - Bacmeister, L A1 - Amendola, E A1 - Negwer, M A1 - Schubert, D A1 - Proft, F A1 - Kiser, D A1 - Schmitt, AG A1 - Gross, C A1 - Kolk, SM A1 - Strekalova, T A1 - van den Hove, D A1 - Resink, TJ A1 - Kasir, N Nadif A1 - Lesch, KP T1 - Cadherin-13, a risk gene for ADHD and comorbid disorders, impacts GABAergic function in hippocampus and cognition JF - Translational Psychiatry N2 - Cadherin-13 (CDH13), a unique glycosylphosphatidylinositol-anchored member of the cadherin family of cell adhesion molecules, has been identified as a risk gene for attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and various comorbid neurodevelopmental and psychiatric conditions, including depression, substance abuse, autism spectrum disorder and violent behavior, while the mechanism whereby CDH13 dysfunction influences pathogenesis of neuropsychiatric disorders remains elusive. Here we explored the potential role of CDH13 in the inhibitory modulation of brain activity by investigating synaptic function of GABAergic interneurons. Cellular and subcellular distribution of CDH13 was analyzed in the murine hippocampus and a mouse model with a targeted inactivation of Cdh13 was generated to evaluate how CDH13 modulates synaptic activity of hippocampal interneurons and behavioral domains related to psychopathologic (endo) phenotypes. We show that CDH13 expression in the cornu ammonis (CA) region of the hippocampus is confined to distinct classes of interneurons. Specifically, CDH13 is expressed by numerous parvalbumin and somatostatin-expressing interneurons located in the stratum oriens, where it localizes to both the soma and the presynaptic compartment. Cdh13\(^{-/-}\) mice show an increase in basal inhibitory, but not excitatory, synaptic transmission in CA1 pyramidal neurons. Associated with these alterations in hippocampal function, Cdh13\(^{-/-}\) mice display deficits in learning and memory. Taken together, our results indicate that CDH13 is a negative regulator of inhibitory synapses in the hippocampus, and provide insights into how CDH13 dysfunction may contribute to the excitatory/inhibitory imbalance observed in neurodevelopmental disorders, such as ADHD and autism. KW - genome-wide association KW - deficit hyperactivity disorder KW - psychiatric disorders KW - neurodevelopmental disorders KW - synaptic plasticity KW - response inhibition KW - positive interneurons KW - T-cadherin KW - long-term potentiation KW - attention deficit/hyperactivity disorder Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145218 VL - 5 IS - e655 ER -