TY - THES A1 - Wietschorke, Katharina T1 - Transkranielle Gleichstrom-Stimulations-Behandlung zur Modulation der Cue-Reaktivität bei alkoholabhängigen Patienten - ein neuer Ansatz zur Reduktion des Alkohol Cravings? T1 - Transcranial direct current stimulation reduces cue-reactivity in alcohol-dependent patients - a new approach to reduce alcohol craving? N2 - Alkoholabhängigkeit ist weltweit ein prävalentes Problem und Alkohol-Craving stellt einen wichtigen Faktor für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Abhängigkeit und für einen Rückfall dar. Craving kann mithilfe subjektiver Messmethoden, bildgebenden Verfahren und mithilfe der Cue-Reaktivität gemessen werden. Ein Paradigma hierfür ist die Messung der Alkohol-Cue-Reaktivität mithilfe des akustisch induzierten Startle Reflexes während der Präsentation alkoholrelevanter und anderer emotional erregender Bilder. Bei alkoholabhängigen Patienten wurde eine erhöhte Aktivität des Dorsolateralen Präfrontalen Kortex (DLPFC) beobachtet, einem Hirnareal, das für exekutive Funktionen zuständig ist und dem eine große Rolle im Prozess des Cravings zugeschrieben wird. In der Literatur wurde gezeigt, dass eine veränderte Aktivität im DLPFC mit einem erhöhten Craving einhergeht. Zur Modulation der Aktivität des DLPFC kann die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS), eine Form der nichtinvasiven Neurostimulation, eingesetzt werden. Hierbei führt eine kathodale tDC Stimulation zu einer Verringerung der neuronalen Exzitabilität, während anodale Stimulation diese steigert. In unserer Studie sollte überprüft werden, ob durch die Modulation der Aktivität in Richtung einer Inaktivierung des DLPFC die Cue Reaktivität auf Alkoholreize im Startle Test verändert werden kann und das Craving hierdurch reduziert werden kann. Hierfür wurde eine kathodale Stimulation gewählt. In einer doppelblinden randomisiert-kontrollierten Studie untersuchten wir den Effekt von tDCS an 30 alkoholabhängigen stationären Patienten, die sich direkt nach dem akuten Entzug befanden. Die Probanden wurden zwei Gruppen randomisiert zugeteilt, eine Gruppe mit links kathodaler Verum-Stimulation und eine Gruppe mit Sham-Stimulation. Während einer 20-minütigen tDCS-Stimulation über dem DLPFC wurden emotional positive, neutrale und negative Bilder sowie Alkohol-Bilder präsentiert und parallel der akustische Startle-Response gemessen. In unserer Untersuchung konnte gezeigt werden, dass Alkohol-Bilder im Startle Test aversiv verarbeitet werden. Zudem konnte ein signifikanter Effekt der tDCS Intervention gezeigt werden. TDCS führte zu einer noch negativeren Modulation des Startle Responses. Auch für das subjektive Craving konnte ein mittlerer Effekt in Richtung einer Reduktion des Cravings durch tDCS gezeigt werden. Im subjektiven Bilder-Rating nach Arousal zeigte sich ein appetitiver Effekt von Alkoholreizen, jedoch kein Effekt durch die Intervention. Zusammenfassend konnte diese Studie einen signifikanten Effekt durch transkranielle Stimulation mit tDCS auf die Cue-Reaktivität alkoholrelevanter Reize und das subjektive Craving zeigen und unterstreicht damit die Wirksamkeit der tDC Stimulation als neuromodulatorische Methode. Dies eröffnet neue Perspektiven für die zukünftige Modulation des Cravings durch eine Veränderung der neuronalen Exzitabilität. Trotzdem werden weitere Studien notwendig sein, die den Effekt der tDCS auf die Cue-Reaktivität und das Craving prüfen. Zudem wäre es wichtig, standardisierte Stimulations- und Messprotokolle zu entwickeln, um eine bessere Vergleichbarkeit der Studien zu ermöglichen. Das Ziel weiterer Untersuchungen könnte sein, die tDCS als mögliche Therapieoption zur Unterstützung der Therapie bei Alkoholabhängigkeit in den klinischen Einsatz zu etablieren. Hierzu werden multimodale klinische Therapiestudien nötig sein, die den praktischen Einsatz in der Klinik und zudem Langzeiteffekte prüfen. Diese Studie möchte dazu beitragen, das Phänomen des Alkohol-Cravings und der Cue-Reaktivität besser zu verstehen, die tDCS als neue Herangehensweise zur Reduktion des Cravings zu überprüfen und langfristig die Therapie der Alkoholabhängigkeit zu verbessern. N2 - Alcohol craving has been shown to be an important factor for relapses in alcohol-dependent patients. Additionally, brain activity in reward-related areas in response to alcohol-related cues is positively related to the amount of post-relapse alcohol consumption. Transcranial direct current stimulation (tdcs) has been used as a method to modulate brain activity. The question of this study was, whether it is possible to change cue-reactivity and subjective craving by applying bilateral prefrontal tDCS. We stimulated 30 detoxified alcohol-dependent patients (50 % with a sham and 50 % with left cathodal/right anodal stimulation) and presented emotional as well as alcohol-related pictures. The emotional startle modulation was measured and significantly increased startle amplitudes in the verum stimulation condition for alcohol-related cues were found, indicating a more negative processing of this cues in alcohol-dependent patients after verum tDC-stimulation. Furthermore we found tendencies for stronger reduction in subjective craving in verum-stimulated patients. Therefore our study underscores the positive value of DCS in reducing craving and might help to improve the understanding and therapy of alcohol dependence. KW - Craving KW - Alkohol-Craving tDCS Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150328 ER - TY - THES A1 - Endres, Ralph Julian T1 - Networks of fear: Functional connectivity of the amygdala, the insula and the anterior cingulate cortex in two subtypes of specific phobia T1 - Netzwerke der Angst: Funktionelle Konnektivität der Amygdala, der Insula und des anterioren cingulären Cortex in zwei Subtypen der spezifischen Phobie N2 - Neuroimaging research has highlighted the relevance of well-balanced functional brain interactions as an essential basis for efficient emotion regulation. In contrast, abnormal coupling of fear-processing regions such as the amygdala, the anterior cingulate cortex (ACC) and the insula could be an important feature of anxiety disorders. Although activity alterations of these regions have been frequently reported in specific phobia, little is known about their functional interactions during phobogenic stimulus processing. To explore these interrelationships in two subtypes of specific phobia – i.e., the blood-injection-injury subtype and the animal subtype – functional connectivity (FC) was analyzed in three fMRI studies. Two studies examined fear processing in a dental phobia group (DP), a snake phobia group (SP) and a healthy control group (HC) during visual phobogenic stimuli presentation while a third study investigated differences between auditory and visual stimuli presentation in DP and HC. Due to a priori hypotheses of impaired interactions between the amygdala, the ACC and the insula, a first analysis was conducted to explore the FC within these three regions of interest. Based on emerging evidence of functionally diverse subregions, the ACC was further divided into a subgenual, pregenual and dorsal ACC and the insula was divided into a ventral-anterior, dorsal-anterior and posterior region. Additionally, an exploratory seed-to-voxel analysis using the amygdala, ACC and insula as seeds was conducted to scan for connectivity patterns across the whole brain. The analyses revealed a negative connectivity of the ACC and the amygdala during phobogenic stimulus processing in controls. This connectivity was predominantly driven by the affective ACC subdivision. By contrast, SP was characterized by an increased mean FC between the examined regions. Interestingly, this phenomenon was specific for auditory, but not visual symptom provocation in DP. During visual stimulus presentation, however, DP exhibited further FC alterations of the ACC and the insula with pre- and orbitofrontal regions. These findings mark the importance of balanced interactions between fear-processing regions in specific phobia, particularly of the inhibitory connectivity between the ACC and the amygdala. Theoretically, this is assumed to reflect top-down inhibition by the ACC during emotion regulation. The findings support the suggestion that SP particularly is characterized by excitatory, or missing inhibitory, (para-) limbic connectivity, reflecting an overshooting fear response based on evolutionary conserved autonomic bottom-up pathways. Some of these characteristics applied to DP as well but only under the auditory stimulation, pointing to stimulus dependency. DP was further marked by altered pre- and orbitofrontal coupling with the ACC and the insula which might represent disturbances of superordinate cognitive control on basal emotion processes. These observations strengthen the assumption that DP is predominantly based on evaluation-based fear responses. In conclusion, the connectivity patterns found may depict an intermediate phenotype that possibly confers risks for inappropriate phobic fear responses. The findings presented could also be of clinical interest. Particularly the ACC – amygdala circuit may be used as a predictive biomarker for treatment response or as a promising target for neuroscience-focused augmentation strategies as neurofeedback or repetitive transcranial magnetic stimulation. N2 - Neurowissenschaftliche Erkenntnisse der letzten Jahre verdeutlichten die Relevanz intakter neuronaler Netzwerke als Grundlage adäquater Emotionsregulationsmechanismen. Funktionelle Dysregulationen zwischen angstverarbeitenden Regionen wie der Amygdala, der Insula oder dem anterioren cingulären Cortex (ACC) könnten hingegen einen wichtigen pathophysiologischen Mechanismus von Angststörungen darstellen. Obwohl Aktivitätsunterschiede dieser Regionen wiederholt für spezifische Phobien beschrieben wurden, sind deren funktionelle Interaktionen während phobischer Stimulusverarbeitung kaum erforscht. Zur Untersuchung dieser Interaktionen in zwei Subtypen der spezifischen Phobie – dem Blut-Spritzen-Verletzungs-Typus und dem Tier-Typus – wurden im Rahmen dieser Arbeit funktionelle Konnektivitäts-Analysen (FK) anhand dreier fMRT- (funktionelle Magnetresonanztomographie) Studien durchgeführt. Zwei Studien untersuchten die neurale Verarbeitung visueller phobischer Stimuli in einer dentalphobischen Gruppe (DP), einer schlangenphobischen Gruppe (SP) sowie einer Kontrollgruppe (KG). Ergänzend verglich eine dritte Studie den Einfluss visueller und akustischer Stimuli für die DP und eine KG. Basierend auf der a priori-Hypothese einer veränderten FK zwischen der Amygdala, der Insula und dem ACC wurden deren spezifische Konnektivitätsmuster untersucht. Aufgrund funktionell unterschiedlicher Subregionen erfolgte eine Untergliederung des ACC in eine subgenuale, perigenuale und dorsalen Region. Analog dazu wurde die Insula in eine ventral-anteriore, dorsal-anteriore und posteriore Region unterteilt. Um darüberhinausgehender Konnektivitätsmuster über das gesamte Gehirn zu ermitteln, wurde eine abschließende Seed-to-Voxel-Analyse mit den Seeds Amygdala, Insula und ACC durchgeführt. In der Auswertung zeigte sich eine negative FK der Amygdala und des ACC während phobischer Stimulusverarbeitung in der KG, die insbesondere auf die ventrale Division des ACC zurückzuführen war. Die phobischen Gruppen hingegen waren im Vergleich zu der Kontrollgruppe durch eine erhöhte Konnektivität der untersuchten Regionen gekennzeichnet. Dieser Effekt war bei der DP spezifisch für die akustische Stimulusmodalität. Bei visueller Stimuluspräsentation zeigten sich hingegen veränderte Konnektivitätsmuster des ACC und der Insula mit prä- und orbitofrontalen Regionen. Insbesondere die negative FK der Amygdala und des ACC, die theoretisch auf einer top-down-Inhibition des ACC über die Amygdala basiert, erscheint einen wichtigen Bestandteil einer effektiven emotionalen Kontrolle darzustellen. In beiden phobischen Gruppen fehlte diese Inhibition. Die erhöhte FK (para-)limbischer Konnektivität der SP könnte hingegen die verstärkte Rekrutierung autonomischer bottom-up-Prozesse als zugrundeliegendem Mechanismus der überschießenden und irrationalen Angstreaktion repräsentieren. Diese Charakteristika konnten in der DP nur für die akustische Stimulusmodalität beobachtet werden. Während der visuellen Stimuluspräsentation war die DP durch Dysregulationen prä- und orbitofrontaler Regionen gekennzeichnet, welche eine beeinträchtigte kognitive Kontrolle über grundlegende Emotionsprozesse widerspiegeln könnte. Dies entspricht der Annahme, dass die DP vor allem durch evaluationsbasierte Furchtreaktionen gekennzeichnet ist, während in der SP als Vertreter des Tier-Typus evolutionär konservierte, limbische Prozesse dominieren. Zusammenfassend bestätigen die Ergebnisse die Bedeutung funktioneller Netzwerke in der spezifischen Phobie, wobei die gefundenen Konnektivitätsmuster einen intermediären Phänotyp darstellen könnten, der möglicherweise das Risiko für das Auftreten dysfunktionaler phobischer Angstreaktionen vermittelt. Von klinischem Interesse ist vor allem die Amygdala – ACC-Vernetzung, die als prädiktiver Biomarker für das Therapieansprechen genutzt oder im Rahmen neuromodulatorischer Therapieansätze wie dem Neurofeedback oder der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation gezielt angesteuert werden könnte. KW - Kernspintomografie KW - Psychiatrie KW - Phobie KW - fMRT KW - Funktionelle Konnektivität KW - Spezifische Phobien KW - fMRI KW - Functional Connectivity KW - Specific Phobia KW - Neuroimaging KW - Dental Phobia KW - Zahnbehandlungsphobie KW - Angstverarbeitung Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180950 ER - TY - THES A1 - Kamawal, Ariana T1 - Auswirkungen des NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus auf die Bewältigung kognitiver Shift-Aufgaben unter Messung der Hirnoxygenierung mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie T1 - NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism affects Brain Oxygenation in a Setshifting Task N2 - Ziel dieser Arbeit war eine verhaltensgenetische Untersuchung des NOS1-Gens, welches den NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus beinhaltet. Dieser gilt als Hotspot für mehrere psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, adultes ADHS und Impulsivitätsstörung. Er besitzt eine Funktionalität, durch die seine Genexpression von der Allelvariante (Long, L/Short, S) abhängig ist. Da der NOS1 ex1f- VNTR Polymorphismus hauptsächlich im Striatum exprimiert wird, wurde in der vorliegenden Arbeit die striatale Funktion mittels Setshifting-Paradigma unter Messung der Hirnoxygenierung durch funktionelle Nahinfrarotspektroskopie untersucht. In einer Pilotstudie wurde die region of interest erfasst. 62 gesunde Hauptprobanden wurden je nach Genotyp in drei Gruppen stratifiziert (LL/SS/SL). Es zeigten sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede im Bereich der Reaktionszeiten und Impulsivitätsneigung. Jedoch wies die SS-Gruppe eine signifikant höhere Hirnaktivierung und Fehlerrate im Vergleich zur LL-Gruppe auf. Somit konnte durch die vorliegende Arbeit die Funktionalität des NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus sowie die bei Short/Short-Allelträgern vorliegende striatale Dysfunktion bestätigt werden. N2 - NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism is associated with several psychiatric diseases such as schizophrenia or impulsivity related disorders (i.e. adult ADHD, cluster B personality disorder). It is characterized by its functionality in that long (L) allel variants enhance gene expression and short (S) allele variants decrease transcriptional activity. Since the NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism is mainly expressed in striatal neurons, striatal function was examined in a Setshifting-Paradigm while measuring prefrontal oxygenation with functional near-infrared spectroscopy. Region of interest was determined in a pilot study. 62 heathy control subjects were stratified in 3 groups according to their genotype (LL/SS/SL). While there were no significant differences in reaction time and self-reported impulsiveness, homozygous short alleled carrier showed significantly more activation and significantly higher error rates compared to homozygous long alleled carrier. These results confirm the functionality of NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism and support the thesis of striatal dysfunction in short/short allele carrier. KW - Polymorphismus KW - Stickstoffmonoxid KW - NIR-Spektroskopie KW - NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus KW - Setshifting Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-184450 ER - TY - THES A1 - Wagner, Martin T1 - Assoziations- und Haplotypenanalyse genetischer Veränderungen der Pannexin-Gengruppe bei Patienten mit schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard T1 - Association and haplotype analysis of genetic changes in the pannexin gene group in patients with schizophrenic psychosis according to ICD-10 and the classification of Karl Leonhard N2 - Bestimmung von genetischen Veränderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen. N2 - Determination of genetic changes on PANX 1-3 using single nucleotide polymorphisms (SNP). Test for association of alleles and haplotypes with schizophrenic psychosis according to ICD-10 and the classification of Karl Leonhard in the form of a case-control study with 1163 patients and 479 controls. KW - panx1 KW - panx2 KW - panx3 KW - schizophrenia KW - Pannexin KW - Schizophrenie KW - Karl Leonhard Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-188512 ER - TY - THES A1 - Simoneit, Franziska T1 - Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung T1 - Serum concentration of serotonergic antidepressants and blood coagulation: Is there a relationship? N2 - Das Verordnungsvolumen von Antidepressiva in Deutschland hat sich in den letzten zehn Jahren etwa verdoppelt. Gleichzeitig liegen zahlreiche Untersuchungen über erhöhte Blutungstendenzen unter der Therapie mit serotonergen Antidepressiva vor. Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass es unter anderem über das serotonerge System zu Beeinflussungen der Thrombozyteneigenschaften und in Folge dessen zu Veränderungen der Blutgerinnung kommen könnte. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung zu untersuchen. Im Gegensatz zur Dosis bietet die Serumkonzentration exakte Informationen über die tatsächlich wirkende Antidepressivamenge und berücksichtigt neben der Patientenadhärenz die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Beurteilung der Blutgerinnung erfolgte unter Zuhilfenahme von Gerinnungsparametern (Thrombozytenzahl, mittleres Plättchenvolumen, Quick, INR, partielle Thromboplastinzeit). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass mit steigender Serumkonzentration Veränderungen der Blutgerinnung und in Folge dessen auch der Gerinnungsparameter entstehen können. Darüber hinaus sollte untersucht werden unter welchen Antidepressiva potentielle Veränderungen auftreten. Es wurden Antidepressiva unterschiedlicher Wirkungsgruppen analysiert: Amitriptylin, Doxepin, Es‑Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin. Besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer standen auf Grund der aktuellen Studienlage im Verdacht Einfluss auf die Gerinnung zu nehmen. Um Antidepressiva spezifische Aussagen treffen zu können, war das Vorliegen einer antidepressiven Monotherapie grundlegendes Selektionskriterium. Alle potenziell gerinnungsbeeinflussenden sowie serotonerg wirkenden Arzneimittel wurden ausgeschlossen. Die Daten wurden retrospektiv erhoben und stammten von stationär therapierten Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Universitätsklinikum Würzburg. Die Untersuchungen ergaben für das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin signifikante Ergebnisse. Die interindividuelle Analyse zeigte signifikant positive Korrelationen zwischen der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) und dem Metabolitenspiegel (Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,564; p=0,010, N=20) sowie dem Summenspiegel von Amitriptylin (Amitriptylin- und Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,477; p=0,033, N=20). Darüber hinaus stellten sich im Rahmen der intraindividuellen Analyse signifikante Unterschiede zwischen der Thrombozytenzahl unter niedriger und hoher Amitriptylin‑Konzentration dar (Z= ‑2,867; p=0,004, N=45). Ergänzend wurde im Rahmen von explorativen Untersuchungen der Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis und der Serumkonzentration der Antidepressiva analysiert. Die Ergebnisse zeigten Schwankungen um den Faktor 3 bis 11, die im Vergleich zu anderen Studien geringer ausfielen. Der Verdacht, dass besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer einen erhöhten Einfluss auf die Gerinnungsparameter haben, wurde in der aktuellen Arbeit nicht bestätigt. Ebenso waren unter Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin keine Zusammenhänge zur Serumkonzentration zu beobachten. Die signifikanten Ergebnisse unter Amitriptylin lassen vermuten, dass nicht nur die Inhibition von Serotonintransportern, wie bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, sondern zusätzlich auch die Hemmung von Serotoninrezeptoren, wie dem 5‑HT2A‑Rezeptor, eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen von Thrombozyteneigenschaften spielen. Dennoch lagen im Rahmen dieser Untersuchung 98% der Gerinnungsparameter aller analysierten Antidepressiva im Normbereich. Die Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass das Risiko immer wieder berichteter Blutungskomplikationen unter der Behandlung mit Antidepressiva trotz zunehmender Verordnungszahlen überschaubar scheint. Entsprechend aktueller Publikationen ist vermutlich erst bei zusätzlicher Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika sowie antikoagulativen Arzneimitteln von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen. Besonders gastrointestinale Blutungen spielen bei Kombination dieser Medikamente auf Grund der gesteigerten Magensäuresekretion eine Rolle. Ob die Serumkonzentration der Antidepressiva bei entsprechender Komedikation ebenfalls eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen der Gerinnungsparameter spielt, sollte im Rahmen weiterführender Längsschnittstudien genauer untersucht werden. Ergänzend wären Untersuchungen zur Klärung des Kausalzusammenhangs wünschenswert, um das Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Antidepressiva in Zukunft weiter minimieren zu können. N2 - Introduction: The prescription of antidepressants has increased worldwide in recent years. Treatment with serotonergic antidepressants has been associated with enhanced risk of bleeding. Correlations to serum concentrations of antidepressants have not been investigated in detail. Methods: Serum concentrations of amitriptyline (AMI), doxepin (DOX), escitalopram (ESC), mirtazapine (MIR) and venlafaxine (VEN) as well as coagulation parameters in 507 patients were retrospectively evaluated in the Department of Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy at the University Hospital of Würzburg. The coagulation parameters assessed were: platelet count (PLC), mean platelet volume (MPV), prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT). The main inclusion criterion was an antidepressant monotherapy. Results: In interindividual analysis significant correlations were observed between PTT and NOR (p=0.010) as well as between PTT and AMI+NOR (p=0.033). Intraindividual analyses showed significant differences of PLC between low and high concentrations of AMI+NOR (p<0.01). For DOX, ESC, MIR and VEN, no statistical significances were found. Discussion: The majority of publications about changes in coagulation during antidepressant drug therapy only considers selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). Nevertheless, as AMI has serotonin transporter and receptor inhibiting properties, significant correlations with PTT and PLC were found. However, since coagulation parameters in all samples were within the normal range, a rather low increase of bleeding risk by antidepressant monotherapy is assumed. The results of our study support the assumption that the documented bleeding events of recent studies are mainly due to the combined use of antidepressants, non-steroidal anti-inflammatory drugs and platelet aggregation inhibitors. KW - Depression KW - Blutgerinnung KW - Arzneimittelüberwachung KW - Thrombozyt KW - Serotonin-Reuptake-Hemmer KW - Serumkonzentration KW - TDM KW - Therapeutisches Drug monitoring KW - antidepressant drug KW - serum concentration KW - coagulation KW - therapeutic drug monitoring KW - bleeding Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-188521 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Christina T1 - Assoziationsuntersuchungen des Kandidatengens SMARCA2 bei Patienten mit schizophrenen Psychosen T1 - Association study of the SMARCA2 gene in a schizophrenia sample N2 - SMARCA2 ist ein Gen mit postuliertem Einfluss auf Hirnentwicklung und Neurotransmission. Es kodiert für das Brahmaprotein, welches eine wichtige Untereinheit im Chromatinremodellierungskomplex SWI/SNF darstellt. Zielsetzung dieser Studie war es zu untersuchen, ob einzelne SNPs oder Haplotypen im Gen SMARCA2 mit schizophrenen Psychosen assoziiert werden können und weiteren Aufschluss über die Beteiligung epigenetischer Mechanismen zur Krankheitsentstehung liefern. Dieser Hypothese sollte mittels Assoziationsanalysen auf den Grund gegangen werden. Des Weiteren sollte überprüft werden ob die für ein japanisches Patientenkollektiv bereits beschriebenen assoziierten SNPs rs2296212, rs2066111, rs3763627 und rs3793490 sowie die entsprechenden Haplotypen für unser deutsches Patientenkollektiv repliziert werden und anhand zusätzlicher Marker gegebenenfalls näher eingegrenzt werden können. Geno-Phänotyp-Untersuchungen auf Basis der Leonhard Klassifikation spezifizierten außerdem den Einfluss epigenetischer Faktoren auf das klinische Erscheinungsbild. In unserem Fall-Kontroll-Kollektiv (Fälle: n=1182; Kontrollen: n=480) wurden Zusammenhänge zwischen acht SNPs und schizophrenen Psychosen untersucht. In Bezugnahme auf das Gesamtkollektiv nach ICD-10 fanden wir lediglich eine signifikante Assoziation des im Promotorbereich am 5´UTR gelegenen Polymorphismus rs10757112 (p=0,04; n=1182) mit Schizophrenie. Keiner der im japanischen Sample assoziierten Marker konnte in unserem deutschen Gesamtkollektiv das Signifikanzniveau erreichen. Der nominell signifikanteste Befund unserer Studie zeigte sich für den Marker rs10757112 in der Gruppe der Verwirrtheitspsychose (p=0,001; n=98). Außerdem präsentierte sich im Kollektiv der Motilitätspsychose der intronisch gelegene SNP rs2066111 als stärkster und einziger Marker signifikant assoziiert (p=0,04; n=99). Bei der Verwirrtheitspsychose konnte ein Risikohaplotyp rs10738556C-rs10757112T (OR: 1,43; 95% CI 1,04-1,96) identifiziert werden. In der LD-Analyse ergab sich für die sechs analysierten Marker ein Haploblock mit 92% zwischen den Markern rs10738556 und rs10757112. Unsere moderaten Ergebnisse konnten zwar keinen großen Beitrag von SMARCA2 zur Krankheitsentstehung von schizophrenen Psychosen belegen, jedoch könnten Varianten innerhalb dieses Gens durchaus eine limitierte Rolle als Risikofaktor für Schizophrenie darstellen. N2 - The SMARCA2 gene is supposed to have an influence on both brain development and neurotransmission. It encodes hBRM, which is a highly important componant in the SWI/SNF chromatin-remodeling complex. The main goal of this study was to investigate if there are significant associations of single nucleotide polymorphisms (SNPs) or haplotype blocks in the SMARCA2 gene with schizophrenic psychoses. Additionally, we wanted to provide further information on the contribution of epigenetic mechanisms to the pathogenesis of schizophrenia. To evaluate this hypothesis, we used association analysis. Furthermore, we wanted to test if our German cohort replicates the significant associations of rs2296212, rs2066111, rs3763627 and rs3793490 as well as the equivalent haplotypes found in a Japanese case-control-sample. Besides, we used additional SNPs to increase the significance. For better phenotype charactarization we divided our ICD10 sample according to Leonhard´s classification system. In our case-control-sample (cases: n=1182; controls: n=480) we investigated the correlation between eight SNPs and schizophrenic psychosis. The single variant rs10757112 at SMARCA2-5´UTR reached the significance level for an association with ICD10-schizophrenia (p=0,04; n=1182). None of the associated SNPs of the Japanese study was significantly associated in our German ICD10-cohort. The most significant result in our study was identified for the variant rs10757112 for the phenotype confusion psychosis (p=0,001; n=98). A further intron marker rs2066111 was associated as strongest and only variant in the group of motility psychosis (p=0,04; n=99). In the sample of the confusion psychosis we identified the significant haplotype SMARCA2 rs10738556C-rs10757112T (OR: 1,43; 95% CI 1,04-1,96). The LD-analysis revealed a 92%-haplotype block between rs10738556 and rs10757112. The moderate results of our study show that there is no important contribution of SMARCA2 to the pathogenesis of schizophrenia. Nevertheless, specific SMARCA2-variants may play a limited role as risk factors with small effects. KW - Schizophrenie KW - ICD-10 KW - Leonhard-Klassifikation KW - SMARCA2 Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-186641 ER - TY - THES A1 - Lehrieder, Dominik Marcel T1 - Einfluss einer Traumatisierung in der Kindheit auf die Entstehung der ängstlichen Depression und Untersuchung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bei diesem Subtypus der depressiven Erkrankung T1 - Childhood trauma dependent anxious depression sensitizes hypothalamic-pituitary-adrenal axis function N2 - Ängstliche Depression ist ein Subtypus der depressiven Erkrankung geprägt von schwerer klinischen Symptomatik und schlechterem Ansprechen auf antidepressive Therapie. Faktoren, die eine ängstliche Depression begünstigen sowie neuroendokrine Veränderungen sind bislang nicht bekannt. Wir untersuchten die Auswirkung einer kindlichen Traumatisierung sowie Veränderungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bei diesem Subtypus. Patienten mit einer ängstlichen Depression erfuhren häufiger eine emotionale und körperliche Vernachlässigung in der Kindheit. Darüber hinaus fanden sich im modifizierten Dexamethason-Suppressions-Test eine erhöhte Sensitivität des Glukokortikoid-Rezeptors in Abhängigkeit eines sexuellen Missbrauchs sowie ein morgendlicher Hypercortisolismus bei ängstlich depressiven Patienten, in Abhängigkeit des Ansprechens auf antidepressive Therapie. N2 - Anxious depression is a subtype of major depressive disorder associated with increased severity and worse response to treatment. Less is known about risk factors or neuroendocrine alterations. We investigated the influence of a childhood maltreatment and alterations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis on this subtype. Anxious depressed patients reported a significant higher rate of emotional and physical neglect in childhood. Additionally modified dexamethasone-suppression test showed an increased sensitivity of the glucocorticoid receptor partly moderated by childhood trauma and a hypercortisolism in anxious depressive patients, dependent on response to antidepressive treatment. KW - Ängstliche Depression KW - Neuroendokrines System KW - kindliche Traumatisierung Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-189536 ER - TY - THES A1 - Bury, Daniel T1 - Die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischen Vorstufen bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung T1 - The prevalence of type 2 diabetes mellitus and prediabetes in patients with bipolar disorder N2 - Die BiDi-Studie untersuchte die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und diabetischen Vorstufen (Prädiabetes) bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung. Hierzu wurde ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgeführt. Basierend auf Vorstudien, gingen wir von einer bis zu 3-fach erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung aus. Die bipolaren Patienten (n = 85) wurden aus den Ambulanzen der Universitätskrankenhäuser in Würzburg und Dresden rekrutiert. Die Probanden waren affektiv euthym und seit mindestens 2 Monaten mit unveränderter Medikation (bezüglich Wirkstoff und Dosierung) eingestellt. Die Prävalenz des T2D lag bei 7 % (n = 6). Die Kriterien für Prädiabetes erfüllten 33 % (n = 28) der Probanden. Im Vergleich mit einer im Verhältnis 1:10 alters-, geschlechts- und BMI-adjustierten Kontrollgruppe (SHIP-Trend) ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes T2D-Risiko bei bipolaren Patienten. Die Prävalenz diabetischer Vorstufen lag in der BiDi-Gruppe sogar signifikant niedriger als in der SHIP-Trend-Kontrollgruppe. Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zur Hypothese einer erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung, die auf epidemiologischen Studien ohne BMI-Adjustierung der Kontrollgruppen basierte. Demnach scheint der übergewichtige BMI bei bipolaren Patienten der wesentliche Faktor zu sein, der die erhöhte T2D-Prävalenz bedingt. In der BiDi-Studie konnte der übergewichtige BMI (29,15 kg/m²) am ehesten durch eine Vielzahl gleichzeitig verordneter und mit dem Risiko einer Gewichtszunahme einhergehender Psychopharmaka erklärt werden. T2D/Prädiabetes war innerhalb des bipolaren Kollektivs signifikant mit höherem Alter, höherem BMI, größerem Bauchumfang und höherem Summenscore im FINDRISK-Fragebogen assoziiert. N2 - The BiDi-Study assessed the prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2D) and prediabetes among patients with bipolar disorder. 85 euthymic outpatients with bipolar disorder from two university hospitals in Germany (Wuerzburg and Dresden) underwent an oral glucose tolerance test, laboratory screening and clinical measurements. T2D was found in 7 % of the patients, prediabetic abnormalities in 33 %. The group of patients with T2D or prediabetes was significantly older, had higher BMI, a larger waist circumference and a higher FINDRISC score. Compared to age, sex and BMI matched controls from the SHIP-Trend study, no increased prevalence of T2D was found among our sample of patients with bipolar disorder. The healthy controls showed a significantly higher prevalence of prediabetes compared to the bipolar patients. Our findings stand in contrast to previous studies showing an increased prevalence of T2D in bipolar patients compared to age and sex matched controls. Hence, the increased BMI (29,15 kg/m²) seems to be the main contributing factor to the elevated risk of T2D among patients with bipolar disorder. KW - Manisch-depressive Krankheit KW - Diabetes mellitus KW - Bipolare affektive Störung KW - Diabetes Mellitus Typ 2 KW - Prädiabetes Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167883 ER - TY - THES A1 - Bartke, Lena T1 - Assoziationsstudien zur Untersuchung der Bedeutung verschiedener Polymorphismen der serotonergen Gene FEV und TPH2 für affektive Störungen und adultes ADHS T1 - Association studies on the relevance of diverse polymorphisms of the serotonergic genes FEV and TPH2 for affective disorders and adult ADHD N2 - Das serotonerge System bildet schon seit Jahrzehnten einen Schwerpunkt in der psychiatrischen Grundlagenforschung. Seinen weit verzweigten Leitungsbahnen wird eine global-modulatorische Eigenschaft für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen unterschiedlichen Hirnregionen und unterschiedlichen Neurotransmitter-systemen zugeschrieben (Hüther und Rüther, 2000). Darüber hinaus ist die serotonerge Neurotransmission ein Hauptmodulator emotionalen Verhaltens, das Angst und Ängstlichkeit ebenso umfasst wie Aggression und Impulsivität (Lesch et al., 2003). In der vorliegenden Arbeit wurden im Sinne eines Kandidatengenansatzes zwei Assoziationsstudien durchgeführt. Im ersten Teil wurde versucht, eine mögliche Assoziation zwischen der Erkrankung an affektiven Störungen und drei vorbeschriebenen SNPs des FEV-Gens aufzudecken. FEV ist das humane Homolog des in mehreren Tierversuchen untersuchten Pet-1-Gens, dem vor allem eine zentrale Bedeutung in der embryonalen Entwicklung des serotonergen Systems zugeschrieben wird. Zusätzlich wurde ein 286 bp langer Abschnitt des Exon 3 sequenziert, um die Häufigkeit der sieben in diesem Abschnitt beschriebenen SNPs bei unipolar depressiven Patienten abzuschätzen und ggf. neue Varianten zu detektieren. Der zweite Teil untersuchte das Auftreten zweier bereits von anderen Autoren beschriebener SNPs des TPH2-Gen bei an der adulten Form des ADHS leidenden Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die im zentralen serotonergen System dominierende Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2) ist das erste, geschwindigkeitsbegrenzende Enzym der Serotonin-Biosynthese. Die Genotypisierung der einzelnen SNPs erfolgte mit unterschiedlichen Methoden. So kam sowohl die PCR, der Restriktionsenzymverdau, die Minisequenzierung (SNaPshot®) als auch die MALDI-ToF Massenspektrometrie und die Sequenzierung zum Einsatz, die Auftrennung einzelner Schnittprodukte erfolgte durch die Gelelektrophorese. Die erste Stichprobe umfasste 270 Patienten (davon 179 weiblich) mittleren Alters mit einer Diagnose aus dem affektiven Formenkreis (180 mit bipolar-affektiver Störung gemäß den DSM-IV Kriterien, weitere 90 Patienten mit einer rezidivierenden unipolaren depressiven Störung) sowie 362 (davon 174 weibliche) Kontrollpersonen. Die Stichproben der zweiten Studie umfassten 284 am adulten ADHS (Diagnose nach DSM IV) leidende Patienten (140 davon weiblich) und 120 Kontrollpersonen (61 davon weiblich). Statistisch wurden die Daten sowohl auf Einzelmarker- als auch auf Haplotypniveau ausgewertet. In beiden Studien konnte keine Assoziation der untersuchten Polymorphismen des FEV- bzw. TPH2-Gens mit der jeweiligen Erkrankung (affektive Störung / adultes ADHS), weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotypniveau, nachgewiesen werden. Die Sequenzierung des 286 bp langen Abschnitts von Exon 3 des FEV-Gens zeigt eine ausgeprägte Konservierung der Sequenz dieses Gens, wie sie auch von anderen Autoren beschrieben wurde. Die hier untersuchten Kandidatengene FEV und TPH2 sind auch weiterhin interessante Ansatzpunkte für die psychiatrische Grundlagenforschung. Die Aufklärung der genauen Wirkungsweise von FEV und seine Rolle in der Entwicklung des menschlichen serotonergen Systems erscheint jedoch vordergründig, um zunächst Funktion, Interaktionen und mögliche pathogenetische Mechanismen aufzudecken und dann gezielter die Einflüsse bestimmter Polymorphismen zu untersuchen. N2 - Since decades, the serotonergic system is one major focus of basic research in psychiatry. The widely branched serotonergic network is thought to have global-modulatory impact on diverse brain regions and transmitter systems (Hüther & Rüther, 2000). Moreover, serotonergic neurotransmission plays a key modulatory role in emotional behavior, including for example fear, anxiety, aggression and impulsivity (Lesch et al., 2003). Within the present manuscript, two association studies focussing on two candidate genes of the serotonergic system are presented. The first study aimed at investigating the association between affective disorders and three previously described SNPs of the FEV gene. FEV is considered the human homolog of the murine Pet-1-gene and has been suggested to be of key importance for the embryonic development of the serotonergic system. In addition, the study aimed at detecting new variants, and therefore assessed the frequency of seven new SNPs located on a 286 bp long part of the Exon 3, and tested for their association with unipolar depressive disorder. The second study aimed to compare the frequency of two previously described SNPs of the TPH2- gene between a sample of adult ADHD patients and a sample of healthy controls. TPH2 is thought to be the dominating speed reducing enzyme to central serotonergic biosynthesis. While genotyping of the respective SNPs was done using different methods, i.e. PCR, restriction enzyme digest, SNaPshot®, MALDI-ToF mass spectrometry as well as sequencing, all cleavage products were separated using gel-electrophoresis. The first studies‘ sample consisted of N=270 middle-aged patients (179 female) diagnosed for affective disorders according to DSM-IV criteria (i.e. n=180 bipolar disorder, n=90 unipolar depression), and N=362 (174 female) healthy controls. Within the second study, N=284 patients suffering from adult ADHD (140 female) and 120 healthy controls (61 female) were investigated. Data within both studies have been analyzed for single-marker as well as for haplotype associations. In both studies, no associations between the polymorphisms under investigation and the respective disorders were found (neither on the single-marker nor on the haplotype level). In accordance with previous reports, a marked conservation of a section of the Exon 3 sequence (286 bp) of the FEV gene was found. Although both candidate genes (FEV, TPH2) are of further interest for basic research into Psychiatry, unraveling the role of FEV in the development of the human serotonergic system seems to be of primary importance. Once the functional associations, interactions and pathogenic mechanisms have been discovered, future research might be able to more specifically target the role of single polymorphisms within the serotonergic network. KW - Serotonin KW - ADHD KW - affective disorders KW - gene KW - Serotonerges System KW - Gen Polymorphismen KW - affektive Störungen KW - adultes ADHS KW - Assoziationsstudie KW - association study KW - gene polmorphism KW - TPH2 gene KW - FEV gene KW - adult ADHD Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166952 ER - TY - THES A1 - Weidner, Anne T1 - Zusammenhang zwischen pathologischen Entzündungsparametern und der Serumkonzentration von Antipsychotika T1 - Relationship between pathological inflammatory parameters and serum concentration of antipsychotics N2 - In einer Studie wurde der Zusammenhang pathologischer Werte von C-Reaktivem Protein (295 Fälle)- - sowie Leukozyten-Anzahlen (292 Fälle) einerseits und dosiskorrigierter Serumkonzentration der Antipsychotika Haloperidol, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Aripiprazol andererseits mittels therapeutischem Drug Monitoring bestimmter Serumkonzentrationen sowie pathologische CRP (295 Fälle)- und Leukozyten (292 Fälle)-Werte ausgewertet. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von Entzündung, gemessen durch CRP-Wert und Leukozyten, auf die dosiskorrigierten Antipsychotika-Serumkonzentrationen zu untersuchen. In der Quetiapin-Stichprobe konnte ein signifikanter Zusammenhang von pathologischen CRP-Werten und der dosiskorrigierten Serumkonzentration berechnet werden. In der Olanzapin-Stichprobe ergab sich ein trendmäßiger Zusammenhang von pathologischen CRP-Werten und der dosiskorrigierten Serumkonzentration. Dosiskorrigierte Serumkonzentrationen über der therapeutischen Obergrenze waren in der Quetiapin-Stichprobe mit pathologischen CRP-Werten assoziiert. In keiner Stichprobe konnte ein signifikanter Zusammenhang von Leukozyten-Anzahl und dosiskorrigierter Serumkonzentration aufgezeigt werden. Wir konnten damit erstmals einen signifikanten Zusammenhang von Entzündung und Serumkonzentration für Quetiapin (und partiell auch Olanzapin) zeigen. Klinische Konsequenz sollte - vor allem bei älteren Patienten - eine Quetiapin (und auch Olanzapin-)-Dosisanpassung unter inflammatorischen Bedingungen sein, um das Risiko verstärkter bzw. sogar toxischer Nebenwirkungen durch einen Anstieg der Serumkonzentration zu minimieren. Weitere Studien mit einer größeren Fallzahl für die anderen hier untersuchten und nicht signifikant assoziiert gefundenen Antipsychotika sind erforderlich, um das Risiko erhöhter Serumkonzentrationen unter inflammatorischen Bedingungen für diese ausschließen zu können. Darüber hinaus sind weitere Untersuchungen mit Berücksichtigung anderer auf CYP-Ebene interagierender Faktoren wie Komedikation, körperlichen Begleiterkrankungen, Raucherstatus oder Polymorphismen sinnvoll, um Risikogruppen noch genauer definieren zu können. N2 - In this study, the relationship between pathological values of C-reactive protein (295 cases) and leukocyte counts (292 cases) on the one hand and dose-corrected serum concentrations of the antipsychotics haloperidol, risperidone, olanzapine, quetiapine and aripiprazole on the other hand were evaluated by therapeutic drug monitoring of certain serum concentrations as well as pathological CRP (295 cases) and leukocyte values (292 cases). The objective of the present study was therefore to investigate the influence of inflammation, measured by CRP value and leukocytes, on the dose-corrected antipsychotic serum concentrations. The Quetiapin sample showed a significant correlation between pathological CRP values and dose-corrected serum concentration. In the olanzapine sample, there was a trend correlation between pathological CRP values and the dose-corrected serum concentration. Dose-corrected serum concentrations above the therapeutic limit were associated with pathological CRP levels in the quetiapine sample. In no sample could a significant correlation between leukocyte count and dose-corrected serum concentration be demonstrated. For the first time we were able to show a significant correlation between inflammation and serum concentration for quetiapine (and partially also olanzapine). Clinical consequence - especially in older patients - should be a quetiapine (and also olanzapine) dose adjustment under inflammatory conditions in order to minimize the risk of increased or even toxic side effects due to an increase in serum concentration. Further studies with a larger number of cases for the other antipsychotics investigated here and not significantly associated are necessary to exclude the risk of increased serum concentrations under inflammatory conditions. In addition, further investigations with consideration of other factors interacting at the CYP level such as comedication, concomitant physical diseases, smoking status or polymorphisms are useful in order to be able to define risk groups even more precisely. KW - Entzündungsparameter KW - Serumkonzentration KW - Antipsychotika KW - CRP KW - Leukozyten Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-178499 ER - TY - THES A1 - Böhnlein, Stefan T1 - Assoziationsuntersuchungen zu schizophrenen und affektiven Psychosen im Bereich des EphA4 Gens T1 - Association studies on schizophrenic and affective psychoses in the region of the EphA4 gene N2 - Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende Erkrankung, deren Gesamtlebenzeitprävalenz ca. 1% beträgt. Da bei schizophrenen Erkrankungen die genetische Komponente eine erhebliche Rolle spielt und es außerdem in bisherigen Studien Hinweise für einen Zusammenhang von EphA4 mit diversen neuronalen Krankheitsformen gibt, ist dieser mögliche Zusammenhang Gegenstand der durchgeführten Untersuchungen. In der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle des Eph receptor A4 bei der Ätiopathogenese von schizophrenen und affektiven Psychosen untersucht werden, da besonders zur Rolle der Eph- und Ephrin A-Familie bei schizophrenen Erkrankungen derzeit noch grundlegendes Wissen fehlt. Dabei wurde ein Patientenkollektiv von mehr als 1000 Probanden sowohl nach der ICD-10-Klassifikation als auch der Klassifikation von Leonhard in Unterformen eingeteilt und diese getrennt untersucht und mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Es wurden sowohl SNP-Analysen als auch Haplotypanalysen durchgeführt. Das Kandidatengen EphA4 liegt beim Menschen auf dem Chromosom 2 (Basenpaar 221.418.027 bis 221.574.202), besteht aus insgesamt 156.176 Basenpaaren und dient vor allem der Steuerung der Zellform und -bewegung durch Veränderungen am Aktinoskelett. Insgesamt wurden 9 SNPs auf Assoziation mit schizophrenen Psychosen und zykloiden Psychosen untersucht, um einen möglichen Einfluss von EphA4 bei der Ätiopathogenese oder im Krankheitsverlauf zu diagnostizieren. Zum einen wurden 4 Single SNP-Analysen durchgeführt, um einzelne SNPs auf Assoziation mit dem erkrankten Phänotyp zu untersuchen. Weiterhin wurden Haplotypanalysen für 9 SNPs durchgeführt, um die Vererbung von gemeinsamen Polymorphismen miteinander auf benachbarten Bereichen der DNA zu untersuchen. Hierbei stellte sich als Hauptbefund der durchgeführten Studie ein Haplotyp rs2052940T – rs3087584T als möglicher Risikofaktor für die Entstehung schizophrener Erkrankungsformen heraus, welcher wahrscheinlich über einen Zufallsbefund hinausgeht und nach der Leonhard-Klassifikation vor allem Patienten mit dem Phänotyp affektvolle Paraphrenie betrifft. Für die Single-SNP-Analysen ergaben sich einige nominell positive Befunde, die jedoch einer Korrektur auf multiples Testen nach Bonferroni nicht standhalten konnten, womit folglich nicht klar ist, ob es sich hierbei möglicherweise um Zufallsbefunde handelt. Es ist nach Auswertung der vorliegenden Ergebnisse davon auszugehen, dass EphA4 zwar keinen gemeinsamen Risikofaktor für endogene Psychosen darstellt, jedoch einen Beitrag als spezifischer Risikofaktor für spezielle Unterformen schizophrener Psychosen leisten könnte. Dies konnte vor allem für die Unterform der affektvollen Paraphrenie nach Leonhard aufgezeigt werden. Um die Resultate dieser Studie zu verifizieren, wären weitere Untersuchungen wünschenswert, welche auf ein erweitertes Kollektiv mit einer höheren Anzahl von Fällen und Kontrollen zurückgreifen. N2 - Schizophrenia is a serious disease with an overall lifetime prevalence of approximately 1%. Since the genetic component plays a significant role in schizophrenic diseases and there is also evidence in previous studies for a connection of EphA4 with various neuronal forms of disease, this possible connection is the subject of the investigations carried out in this study. A group of more than 1000 volunteers was subdivided into subforms according to the ICD-10 classification as well as the Leonhard classification. The samples were compared with a healthy control group. SNP analyzes and haplotype analyzes were performed. The candidate gene EphA4 in humans is located on chromosome 2 (base pair 221.418.027 to 221.574.202), consists of a total of 156.176 base pairs and is primarily used to control cell shape and cell movement through changes in the actinoskeleton. A total of 9 SNPs were investigated for association with schizophrenic psychoses and cycloid psychoses in order to diagnose a possible effect of EphA4 in etiopathogenesis or disease progression. Firstly, single SNP analyzes were performed to examine individual SNPs for association with the diseased phenotype. Furthermore, haplotype analyzes were performed on 9 SNPs to study the inheritance of common polymorphisms with each other on adjacent regions of the DNA. The main finding of the study was a haplotype rs2052940T - rs3087584T as a possible risk factor for the development of schizophrenic forms, which - according to the Leonhard classification - mainly affects patients with the phenotype of affective paraphrenia. There were some nominally positive findings for the single-SNP analyzes, which, however, could not withstand a Bonferroni correction for multiple testing, so it is not clear whether these findings may be incidental. It is to be understood from the evaluation of the present results that although EphA4 is not a common risk factor for endogenous psychoses, it probably contributes as a specific risk factor for specific subtypes of schizophrenic psychoses. This could be shown especially for the subform of affective paraphrenia according to Leonhard. In order to verify the results of this study, it would be desirable to have further studies using an extended collective with a higher number of cases and controls. KW - EphA4 KW - Schizophrenie KW - schizophrenia Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-172481 ER - TY - THES A1 - Kiser, Dominik Pascal T1 - Gene x Environment Interactions in Cdh13-deficient Mice: CDH13 as a Factor for Adaptation to the Environment T1 - Gen x Umwelt-Interaktionen in Cdh13-defizienten Mäusen: CDH13 als ein Faktor für Umweltanpassung N2 - Neurodevelopmental disorders, including attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder (ASD) are disorders of mostly unknown etiopathogenesis, for which both genetic and environmental influences are expected to contribute to the phenotype observed in patients. Changes at all levels of brain function, from network connectivity between brain areas, over neuronal survival, synaptic connectivity and axonal growth, down to molecular changes and epigenetic modifications are suspected to play a key roles in these diseases, resulting in life-long behavioural changes. Genome-wide association as well as copy-number variation studies have linked cadherin-13 (CDH13) as a novel genetic risk factor to neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders. CDH13 is highly expressed during embryonic brain development, as well as in the adult brain, where it is present in regions including the hippocampus, striatum and thalamus (among others) and is upregulated in response to chronic stress exposure. It is however unclear how CDH13 interacts with environmentally relevant cues, including stressful triggers, in the formation of long-lasting behavioural and molecular changes. It is currently unknown how the environment influences CDH13 and which long term changes in behaviour and gene expression are caused by their interaction. This work therefore investigates the interaction between CDH13 deficiency and neonatal maternal separation (MS) in mice with the aim to elucidate the function of CDH13 and its role in the response to early-life stress (ELS). For this purpose, mixed litters of wild-type (Cdh13+/+), heterozygous (Cdh13+/-) and homozygous knockout (Cdh13-/-) mice were maternally separated from postnatal day 1 (PN1) to postnatal day 14 (PN14) for 3 hours each day (180MS; PN1-PN14). In a first series of experiments, these mice were subjected to a battery of behavioural tests starting at 8 weeks of age in order to assess motor activity, memory functions as well as measures of anxiety. Subsequently, expression of RNA in various brain regions was measured using quantitativ real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). A second cohort of mice was exposed to the same MS procedure, but was not behaviourally tested, to assess molecular changes in hippocampus using RNA sequencing. Behavioural analysis revealed that MS had an overall anxiolytic-like effect, with mice after MS spending more time in the open arms of the elevated-plus-maze (EPM) and the light compartment in the light-dark box (LDB). As a notable exception, Cdh13-/- mice did not show an increase of time spent in the light compartment after MS compared to Cdh13+/+ and Cdh13+/- MS mice. During the Barnes-maze learning task, mice of most groups showed a similar ability in learning the location of the escape hole, both in terms of primary latency and primary errors. Cdh13-/- control (CTRL) mice however committed more primary errors than Cdh13-/- MS mice. In the contextual fear conditioning (cFC) test, Cdh13-/- mice showed more freezing responses during the extinction recall, indicating a reduced extinction of fear memory. In the step-down test, an impulsivity task, Cdh13-/- mice had a tendency to wait longer before stepping down from the platform, indicative of more hesitant behaviour. In the same animals, qRT-PCR of several brain areas revealed changes in the GABAergic and glutamatergic systems, while also highlighting changes in the gatekeeper enzyme Glykogensynthase-Kinase 3 (Gsk3a), both in relation to Cdh13 deficiency and MS. Results from the RNA sequencing study and subsequent gene-set enrichment analysis revealed changes in adhesion and developmental genes due to Cdh13 deficiency, while also highlighting a strong link between CDH13 and endoplasmatic reticulum function. In addition, some results suggest that MS increased pro-survival pathways, while a gene x environment analysis showed alterations in apoptotic pathways and migration, as well as immune factors and membrane metabolism. An analysis of the overlap between gene and environment, as well as their interaction, highlighted an effect on cell adhesion factors, underscoring their importance for adaptation to the environment. Overall, the stress model resulted in increased stress resilience in Cdh13+/+ and Cdh13+/- mice, a change absent in Cdh13-/- mice, suggesting a role of CDH13 during programming and adaptation to early-life experiences, that can results in long-lasting consequences on brain functions and associated behaviours. These changes were also visible in the RNA sequencing, where key pathways for cell-cell adhesion, neuronal survival and cell-stress adaptation were altered. In conclusion, these findings further highlight the role of CDH13 during brain development, while also shedding light on its function in the adaptation and response during (early life) environmental challenges. N2 - Neuronale Entwicklungsstörungen (NES), wie Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) oder Autismus Spektrums Störung (ASS), haben eine größtenteils unbekannte Krankheitsentwicklung, deren klinisches Erscheinungsbild bei dem Patienten durch die individuelle Genetik und Umwelt beieinflusst wird. Veränderungen in allen funktionellen Ebenen des Gehirns, von Netzwerkaktivität zwischen unterschiedlichen Gehirnregionen, über synaptischer Verschaltung, axonalem Wachstum und den Überlebenschancen einzelner Neuronen, bis hin zu molekularen und epigenetischen Modifikationen werden als Schlüsselrollen in NES betrachtet, welche schlussendlich zu langfristigen Verhaltensauffälligkeiten führen. Genome-weite-Assoziations und genomische Kopiezahlvariations Studien haben Cadherin 13 (CDH13) als neuartiges Risikogen für neuropsychiatrische und neuronale Entwicklungsstörungen identifizieren können. CDH13 wird sowohl während der embryonalen Entwicklung, als auch im adulten Gehirn, stark exprimiert und kann dort in Regionen wie dem Hippocampus, Striatum und Thalamus gefunden werden. Darüber hinaus wird es als Reaktion auf akuten (physiologischen und psychologischen) Stress exprimiert. Gegenwärtig ist jedoch nicht bekannt, wie Umwelteinflüsse mit CDH13 interagieren und langanhaltende Veränderungen im Verhalten und der Gene Expression im Gehirn herbeiführen. Die vorliegende Arbeit untersucht daher die Interaktion zwischen CDH13 und Stress während eines frühen Lebensabschnitts. Hierfür wurden Würfe mit wildtyp (Cdh13+/+), heterozygoten (Cdh13+/-) und homozygoten knockout (Cdh13-/-) Mäusen zwischen dem ersten und vierzehnten Tag nach der Geburt für jeweils 3 Stunden von ihren Müttern getrennt (englisch: maternal separation, MS). In einem ersten Experiment wurden diese Mäuse dann im Alter von 8 Wochen in einer Reihe von Verhaltensversuchen auf ihre motorischen Fähigkeiten und Gedächtnisleistung getestet. Im Anschluss daran wurde mittels der quantitativen Polymerase Kettenreaktion (qPCR) verschiedene Gehirnregionen dieser Tiere auf Expressionsunterschiede in Faktoren für Neurotransmittersysteme, Neurogenese und DNA Methylierungsmechanismen hin analysiert. Das Hippocampus-Gewebe einer zweiten gleich aufgebauten Versuchsgruppe wurde mittels RNA Sequenzierung untersucht. Die Verhaltensanalyse zeigt das MS einen überwiegend angst-lindernden Einfluss auf die Mäuse hatte. Im Vergleich zu Mäusen ohne MS verbrachten MS-Mäuse mehr Zeit auf dem offenen Arm eines erhöhten Plus-Labyrinths, so wie in der hell-erleuchteten Seite einer Hell-Dunkel Box (HDB). Eine auffallende Ausnahme stellten jedoch die Cdh13-/- Mäuse dar, welche in der HDB keinen Zeitanstieg wie ihre Cdh13+/+ und Cdh13+/- MS Geschwister auf der hell-erleuchteten Seite aufwiesen. In dem Barnes Labyrinth (einem Test für räumliches Lernen) zeigte sich, dass alle Tiere, gemessen an den Fehlern und der Zeit die sie brauchten bis sie den Ausgang fanden, zunächst ähnliche Lernerfolge hatten. Im zweiten Teil des Experiments, in dem der Ausgang auf eine neue Position gelegt wurde, begangen Cdh13-/- Mäuse ohne MS hingegen mehr Fehler als Cdh13-/- MS Mäusee. In der Kontext-Angst-Konditionierung (KAK) zeigten männliche Cdh13-/- Mäuse mehr Angst-Starre während der Extinktions-Wiederholung; ein Befund der eine reduzierte Angst-Auslöschung impliziert. Im Abstiegs-Test, einem Impulsivitätstest, blieben Cdh13-/- Mäuse länger auf einem Podest stehen. Mittels qPCR konnte außerdem gezeigt werden dass sowohl ein Cdh13-/- Defizit, als auch MS, Veränderungen von GABAergen und glutamatergen Faktoren, so wie Änderungen in dem wichtigen Signalmolekühl Glykogensynthase-Kinase 3 (Gsk3a) verursacht haben. Die Ergebnisse der RNA Sequenzierung zeigten eine Anreicherung von Veränderungen in Adhesions-, Entwicklungs- und Endoplasmatischen Reticulumgenen in Cdh13-/- defiziten Tieren im Vergleich zu Cdh13+/+ Mäusen. Im selben Versuch trug MS zu einer erhöhten Aktivierung von Anti-Apoptotischen Signalwegen im Hippocampus bei, während Zell-Adhesionsmoleküle maßgeblich von der Wechselwirkung beider Faktoren betroffen waren. Zusammenfassend waren Cdh13+/+ und Cdh13+/- Mäuse im Gegensatz zu Cdh13-/- Tieren größtenteils stressresitenter, während die RNA Sequenzierung aufzeigte, dass CDH13 Schlüsselkomponenten von Zell-Zell-Adhesions, Überlebens und Zell-Stress-Signalwegen reguiert. Dies suggeriert, dass CDH13 die Programmierung und Anpassung an Umwelteinflüsse steuert, was wiederum lang anhaltende Auswirkungen auf molekularer Ebene und auf das Verhalten der Mäuse zur Folge hat. Abschließend legen die Befunde eine Rolle von CDH13 in der Umgebungsanpassung während der Entwicklung nahe. KW - Cadherine KW - Genexpression KW - Tiermodell KW - Animales Nervensystem KW - Verhalten KW - Cdh13 KW - RNA Sequencing KW - Gene by Environment KW - Neurodevelopmental Disorder KW - ADHD KW - Hippocampus KW - Prefrontal cortex KW - Amygdala KW - Raphe KW - Adaptation Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-179591 ER - TY - THES A1 - Wurst, Catherina T1 - Eingeschränktes Furchtlernen bei ängstlich und nicht-ängstlich depressiven Patienten T1 - Impaired fear learning in anxious and non-anxious depression N2 - Depressionen und Angststörungen sind die beiden häufigsten psychischen Erkrankungen. Für Angststörungen wurde in zahlreichen Untersuchungen die Bedeutung veränderter Muster in den basalen emotional-assoziativen Lernprozessen für die Ätiologie und Aufrechterhaltung der Erkrankung gezeigt. Hierzu zählen eine verstärkte Akquisitionsreaktion auf den konditionierten Stimulus, Defizite in der Inhibition der Furchtreaktion auf den Sicherheit signalisierenden Stimulus, Übergeneralisierung und Beeinträchtigungen in der Extinktion konditionierter Reaktionen. Aufgrund der hohen Prävalenzen einer Komorbidität mit Depressionen rückte in den letzten Jahren zunehmend die Untersuchung der genannten Prozesse bei Depressionen in den Fokus. Hierfür konnten bisher keine einheitlichen Ergebnisse gezeigt werden. Weiterhin wird der Subtyp der ängstlichen Depression einerseits mit hohen Prävalenzen beschrieben, andererseits zeigen Untersuchungen eine schlechtere Prognose, stärkere Einschränkungen in der Funktionalität und ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie im Vergleich zu depressiven Patienten ohne hohes Ängstlichkeitsniveau. In dieser Arbeit wurden die Akquisition, Generalisierung und Extinktion in einem differentiellen Konditionierungsparadigma bei schwer depressiven ängstlichen und nicht ängstlich-depressiven Patienten sowie einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Ängstliche und nicht ängstlich-depressive Patienten zeigten ein beeinträchtigtes Sicherheitslernen in der Akquisition und Beeinträchtigungen in der Extinktion der konditionierten Furcht. Es ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich der Stärke der Generalisierung zwischen Patienten und den gesunden Kontrollen und es konnten keine differenzierenden Muster zwischen den ängstlich- und den nicht ängstlich-depressiven Patienten gezeigt werden. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf Veränderungen im Furchtlernen bei Patienten mit Depressionen hin. Es konnten keine Belege für unterschiedliche Mechanismen im Furchtlernen von ängstlich- und nicht ängstlich-depressiven Patienten gefunden werden. Unsere Ergebnisse stützen somit die Klassifikation der ängstlichen Depression als Subtyp der Depression. Weiterhin weisen die Ergebnisse der beeinträchtigten Extinktion bei Patienten mit Depressionen darauf hin, dass Expositionselemente, welche bei der Therapie von Angststörungen als Verfahren der Wahl eingesetzt werden, auch bei der Behandlung von Depressionen integriert werden sollten, um so den Therapieerfolg zu verbessern. N2 - Depression and anxiety disorders are the two most frequent mental disorders. Numerous studies have shown the importance of altered patterns in basic emotional-associative learning processes for etiology and maintenance of anxiety disorders. These alterations include an increased fear response to the conditioned stimulus in acquisition, deficits in the inhibition of fear response to the safety stimulus, over-generalization, and an impaired extinction of conditioned responses. Due to the high prevalence of co-morbidity with depression, in recent years the focus has increasingly extended to the investigation of these processes in depression. To date, no consistent results have been obtained in this field. The subtype of anxious depression is described with high prevalence. Furthermore, studies have shown a worse prognosis, stronger restrictions in functionality and a worse response to therapy compared to depressive patients without a high level of anxiety on the other. In this thesis, acquisition, generalization and extinction in a differential conditioning paradigm in severely depressed patients with anxiety and non-anxious depressed patients as well as in a healthy control group were investigated. Anxious and non-anxious depressed patients showed impaired safety learning in acquisition and impaired extinction of conditioned fear. There were no differences in the strength of generalization between patients and healthy controls and no differentiating patterns between anxious and non-anxious depressed patients could be shown. In summary, the results of this study indicate alterations of fear learning in patients with depression. No evidence could be found for different mechanisms in fear learning of anxious and non-anxious depressed patients. Thus, our results support the classification of anxious depression as a subtype of major depression. Furthermore, the results of impaired extinction in patients with depression indicate that exposure elements, which are applied in the treatment of anxiety disorders as the method of choice, should also be integrated in the treatment of depression in order to improve therapeutic effect. KW - Depression KW - Konditionierung KW - Angststörung KW - Furcht KW - Extinktion KW - Psychotherapie KW - Ängstliche Depression KW - Furchtkonditionierung KW - Furchtgeneralisierung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205034 ER - TY - THES A1 - Jakob, Sissi T1 - Molecular mechanisms of early-life stress in 5-Htt deficient mice: Gene x environment interactions and epigenetic programming T1 - Molekulare Mechanismen von Entwicklungsstress bei 5-Htt defizienten Mäusen: Gen x Umwelt Interaktionen und epigenetische Programmierung N2 - Early-life stress has been shown to influence the development of the brain and to increase the risk for psychiatric disorders later in life. Furthermore, variation in the human serotonin transporter (5-HTT, SLC6A4) gene is suggested to exert a modulating effect on the association between early-life stress and the risk for depression. At the basis of these gene x environment (G x E) interactions, epigenetic mechanisms, such as DNA-methylation, seem to represent the primary biological processes mediating early-life programming for stress susceptibility or resilience, respectively. The exact molecular mechanisms however remain to be elucidated, though. In the present study, we used two different stress paradigms to assess the molecular mechanisms mediating the relationship between early-life stress and disorders of emotion regulation later in life. First, a 5-Htt x prenatal stress (PS) paradigm was applied to investigate whether the effects of PS are dependent on the 5-Htt genotype. For this purpose, the effects of PS on cognition and anxiety- / depression-related behavior were examined using a maternal restraint stress paradigm of PS in C57BL/6 wild-type (WT) and heterozygous 5-Htt deficient (5-Htt+/-) mice. Additionally, in female offspring, a genome-wide hippocampal gene expression and DNA methylation profiling was performed using the Affymetrix GeneChip® Mouse Genome 430 2.0 Array and the AffymetrixGeneChip® Mouse Promoter 1.0R Array. Some of the resulting candidate genes were validated by quantitative real-time PCR. Further, the gene expression of these genes was measured in other brain regions of the PS animals as well as in the hippocampus of offspring of another, 5-Htt x perinatal stress (PeS) paradigm, in which pregnant and lactating females were stressed by an olfactory cue indicating infanticide. To assess resilience to PS and PeS, correlation studies between gene expression and behaviour were performed based on an initial performance-based LIMMA analysis of the gene expression microarray. 5-Htt+/- offspring of the PS paradigm showed enhanced memory performance and signs of reduced anxiety as compared to WT offspring. In contrast, exposure of 5-Htt+/- mice to PS was associated with increased depression-like behavior, an effect that tended to be more pronounced in female offspring. Further, 5-Htt genotype, PS and their interaction differentially affected the expression and DNA methylation of numerous genes and related pathways within the female hippocampus. Specifically, MAPK and neurotrophin signaling were regulated by both the 5-Htt+/- genotype and PS exposure, whereas cytokine and Wnt signaling were affected in a 5-Htt genotype x PS manner, indicating a gene x environment interaction at the molecular level. The candidate genes of the expression array could be validated and their expression patterns were partly consistent in the prefrontal cortex and striatum. Furthermore, the genotype effect of XIAP associated factor 1 (Xaf1) was also detected in the mice of the PeS paradigm. Concerning resilience, we found that the expression of growth hormone (Gh), prolactin (Prl) and fos-induced growth factor (Figf) were downregulated in WTPS mice that performed well in the forced swim test (FST). At the same time, the results indicated that Gh and Prl expression correlated positively with adrenal weight, whereas Figf expression correlated positively with basal corticosteron concentration, indicating an intricate relationship between depression-like behavior, hippocampal gene expression and the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis activity. Correlation studies in the PeS animals revealed a link between Gh / Prl expression and anxiety-like behavior. In conclusion, our data suggest that although the 5-Htt+/- genotype shows clear adaptive capacity, 5-Htt+/- mice, particularly females, appear to be more vulnerable to developmental stress exposure when compared to WT offspring. Moreover, hippocampal gene expression and DNA methylation profiles suggest that distinct epigenetic mechanisms at the molecular level mediate the behavioral effects of the 5-Htt genotype, PS exposure, and their interaction. Further, resilience to early-life stress might be conferred by genes whose expression is linked to HPA axis function. N2 - Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Stress während der Entwicklung die Gehirnentwicklung beinflusst und das Risiko an psychischen Störungen zu erkranken erhöht. Weiterhin wird vermutet, dass eine Variation im humanen Serotonintransportergen (5-HTT, SLC6A4) einen modulierenden Einfluss auf die Assoziation zwischen Entwicklungsstress und dem Risiko für Depression ausübt. Als Basis dieser Gene x Umwelt (GxE)-Interaktion scheinen epigenetische Mechanismen, wie DNA-Methylierung, die biologischen Prozesse darzustellen, die die Programmierung von Stressanfälligkeit oder Resilienz vermitteln. Die exakten molekularen Mechanismen sind jedoch noch unbekannt. In dieser Studie wurden zwei verschiedene Stressparadigma verwendet um die molekularen Mechanismen zu klären, die Stress während der Entwicklung und emotionalen Störungen später im Leben zu Grunde liegen. Zuerst wurde ein 5-Htt x pränatales Stress (PS)-Paradigma verwendet um zu untersuchen, ob die Effekte von pränatalem Stress abhängig von dem 5-Htt Genotypen sind. Aus diesem Grund wurden die Effekte von PS auf Kognition, Angst- und Depressions-ähnliches Verhalten untersucht indem ein “maternal restraint stress”-Paradigma in C57BL/6-Wildtyp (WT) und heterozygoten 5-Htt defizienten (5-Htt+/-) Mäusen angewandt wurde. Zusätzlich wurde mit Hilfe des Affymetrix GeneChip® Mouse Genome 430 2.0 Arrays und des AffymetrixGeneChip® Mouse Promoter 1.0R Arrays bei den weiblichen Nachkommen ein Genexpressions- und DNA-Methylierungsprofil erstellt. Einige der daraus resultierenden Kandidatengene wurden mit quantitativer real-time PCR (qRT-PCR) validiert. Weiterhin wurde die Genexpression von diesen Genen auch in anderen Gehirnregionen der PS-Mäuse und im Hippocampus von Nachkommen aus einem perinatalem (PeS) Paradigma gemessen. In dem PeS-Paradigma wurden schwangere und stillende Weibchen durch einen olfaktorischen Stimulus, der Infantizid anzeigt, gestresst und die Nachkommen (WT und 5-Htt+/-) untersucht. Um PS- und PeS-Resilienz zu messen wurden Korrelationsstudien durchgeführt. Zuvor wurde eine LIMMA-Analyse, die auf dem Verhalten von den Mäusen im Forced swim-Test (FST) beruht, gerechnet. Im Vergleich zu WT Nachkommen zeigten 5-Htt+/- Nachkommen des PS-Paradigmas verbesserte Gedächtnisleistung und Zeichen von reduzierter Angst. Im Gegensatz dazu war PS-Exposition von 5-Htt+/- Mäusen mit erhöhtem Depressions-ähnlichem Verhalten assoziiert, ein Effekt, der tendenziell eher in den weiblichen Nachkommen auffiel. Weiterhin beeinflussten der 5-Htt-Genotyp, PS und die Interaktion von beiden die Genexpression und DNA-Methylierung zahlreicher Gene und damit verbundene Signalwege im weiblichen Hippocampus. Der MAPK- und Neurotrophin-Signalweg wurden zum Beispiel durch den 5-Htt-Genotyp und PS-Exposition reguliert, wohingegen der Zytokin-und Wnt-Signalweg in einer 5-Htt x PS Art beeinflusst wurden, was Gen x Umwelt-Interaktionen auf der molekularen Ebene andeutet. Die Kandidatengene konnten zumeist validiert werden und waren zum Teil auch im präfrontalen Kortex sowie im Striatum differentiell exprimiert. Weiterhin konnte der Genotypeffekt von XIAP associated factor 1 (Xaf1) in den Mäusen des PeS-Paradigmas nachgewiesen werden. Bezüglich der Resilienz konnten wir eine Herunterregulierung der Expression des Wachstumshormons (Gh), Prolaktins (Prl) und des fos-induzierten Wachstumsfaktors (Figf) in den WTPS-Mäusen detektieren, die eine gute Leistung im FST gezeigt haben. Gleichzeitig korrelierten die Gh- und Prl-Expression positiv mit dem Gewicht der Nebennieren, wohingegen die Figf-Expression mit dem basalen Kortikosteron-Konzentration positiv korrelierte, was eine komplizierte Beziehung zwischen Depressions-ähnlichem Verhalten, hippocampaler Genexpression und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HPA)-Achsenaktivität andeutet. Korrelationsstudien über die PeS-Tiere deckten einen Link zwischen der Gh- und Prl-Expression und Angst-ähnlichem Verhalten auf. Schließlich lassen unsere Daten den Schluss zu, dass, auch wenn der 5-Htt-Genotyp eine klare adaptive Kapazität aufweist, die 5-Htt+/- Mäuse, insbesondere die Weibchen im Vergleich zu den WT-Mäusen eine erhöhte Vulnerabilität für Entwicklungsstress zu zeigen scheinen. Weiterhin könnten die hippocampale Genexpressions- und DNA-Methylierungsprofile darauf schließen lassen, dass epigenetische Mechanismen auf der molekularen Ebene die Verhaltenseffekte des 5-Htt Genotyps, PS-Exposition und ihrer Interaktion vermitteln. Darüber hinaus könnte Resilienz zu Entwicklungsstress durch Gene reguliert werden, die mit der HPA-Achsen-Funktion assoziiert sind. KW - Stressreaktion KW - Serotonin KW - Epigenetik KW - pränataler Stress KW - Serotonintransporter KW - Gen Umweltinteraktion KW - prenatal stress KW - serotonin transporter KW - gene environment interaction Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74150 ER - TY - THES A1 - Waider, Jonas T1 - The effects of serotonin deficiency in mice: Focus on the GABAergic system T1 - Die Effekte einer Serotonindefizienz in der Maus: Das GABAerge System im Blickpunkt N2 - Based on genetic association and functional imaging studies, reduced function of tryptophan hydroxylase-2 (TPH2) has been shown to be critically involved in the pathophysiology of anxiety-disorders and depression. In order to elucidate the impact of a complete neuronal 5-HT deficiency, mice with a targeted inactivation of the gene encoding Tph2 were generated. Interestingly, survival of Tph2-/- mice, the formation of serotonergic neurons and the pathfinding of their projections was not impaired. Within this thesis, I investigated the influence of 5-HT deficiency on the γ-amino butyric acid (GABA) system. The GABAergic system is implicated in the pathophysiology of anxiety disorders. Therefore, measurement of GABA concentrations in different limbic brain regions was carried out. These measurements were combined with immunohistochemical estimation of GABAergic cell subpopulations in the dorsal hippocampus and amygdala. In Tph2-/- mice GABA concentrations were increased exclusively in the dorsal hippocampus. In heterozygous Tph2+/- mice concentrations of GABA were increased in the amygdala compared to Tph2-/- and wt control mice, while the reverse was found in the prefrontal cortex. The changes in GABA concentrations were accompanied by altered cell density of GABAergic neurons within the basolateral complex of the amygdala and parvalbumin (PV) neurons of the dorsal hippocampus and by adaptational changes of 5-HT receptors. Thus, adaptive changes during the development on the GABA system may reflect altered anxiety-like and depressive-like behavior in adulthood. Moreover, chronic mild stress (CMS) rescues the depressive-like effects induced by 5-HT deficiency. In contrast, 5-HT is important in mediating an increased innate anxiety-like behavior under CMS conditions. This is in line with a proposed dual role of 5-HT acting through different mechanisms on anxiety and depressive-like behavior, which is influenced by gene-environment interaction effects. Further research is needed to disentangle these complex networks in the future. N2 - Genomweite Assoziationsstudien in Kombination mit bildgebenden Studien zeigten, dass eine verringerte Funktion der Tryptophanhydroxylase-2 (Tph2) eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von Angststörungen und Depression spielt. Jedoch sind die einer Angststörung oder Depression zugrundeliegenden genauen Mechanismen noch nicht verstanden. Um den Einfluss einer 5-HT Defizienz zu untersuchen, wurden Tph2 ablatierte (Tph2-/-) Mäuse mittels zielgerichteter Mutagenese generiert. Der Verlust des Tph2 Gens hatte interessanterweise keinen Einfluss auf die Entwicklung vormals serotonerger Neurone und das Überleben der Tiere. In vorherigen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass 5-HT das GABAerge System, welches in der Pathophysiologie von Angststörungen eine zentrale Rolle spielt, in seiner Entwicklung beeinflusst. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit in verschiedenen Gehirnregionen des limbischen Systems Konzentrationen von GABA gemessen. Außerdem wurden mittels immunhistologischer Untersuchungen die Auswirkungen einer 5-HT Defizienz auf GABAerge Neuronenpopulationen hin untersucht. In Tph2-/- Mäusen wurden erhöhte Konzentrationen im Vergleich zu Tph2+/- und wt Kontrollen von GABA im Hippocampus festgestellt. In der Amygdala zeigten die Tph2+/- Mäuse dagegen eine erhöhte Konzentration von GABA. Dieser Effekt auf Tph2+/- Mäuse war umgekehrt im PFC Kortex zu finden, der erniedrigte GABA Konzentrationen in Tph2+/- aufwies. Die Veränderungen auf der neurochemischen Ebene wurden begleitet von veränderten GABAergen Zelldichten im basolateralen Komplex der Amygdala und parvalbuminergen GABAergen Neuronen in der CA3 Region des dorsalen hippocampus. Zudem waren 5-HT1A Rezeptoren und ihre Signalwege hochreguliert. Es scheint, dass der Verlust von 5-HT adaptive Veränderungen in der Entwicklung auf das GABAerge System zur Folge hat und die Basis für verändertes angstähnliches und depressionsähnliches Verhalten im Erwachsenenalter darstellt. Zusätzlich scheint eine 5-HT Defizienz den depressiven Phänotyp im Porsolt Test auszugleichen. Demgegenüber scheint 5-HT wichtig für ein erhöhtes angstähnliches Verhalten unter CMS Bedingungen zu sein. Dies unterstützt die Hypothese einer Doppelrolle von 5-HT innerhalb von Signalwegen und Mechanismen des angst- und depressionsähnlichem Verhalten, die durch Umweltfaktoren wie Stress stark beeinflusst werden. Um den Patienten noch besser helfen zu können erfordert dies in der Zukunft weiterhin eine fundierte Entschlüsselung der dahinter verborgenen Mechanismen. KW - Knockout KW - Serotonin KW - Maus KW - Knockout-Maus KW - GABA KW - serotonin deficiency KW - GABA KW - knockout-mice Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74565 ER - TY - THES A1 - Marschelke, Julia Caterine T1 - Handlungsüberwachung bei Schizophrenien und Zykloiden Psychosen - Ein Vergleich der diagnostischen Untergruppen anhand der "error-related negativity" (ERN) T1 - Performance monitoring in schizophrenia and cycloid psychoses-a comparison of the diagnostic subgroups on the basis of the "error-related negativity" (ERN) N2 - In der vorliegenden Arbeit sollte anhand der error-related negativity (ERN) eine eingeschränkte Fehlerwahrnehmung und im weiteren Sinne eine eingeschränkte Handlungskontrolle bei Patienten mit Erkrankungn aus dem schizophrenen Formenkreis im Vergleich zu gesunden Probanden dargestellt werden. Für diesen Vergleich wurde zusätzlich die error- positivity (Pe) herangezogen. Anhand dieser Parameter erfolgte zusätzlich ein Vergleich der Patienten mit einer klassischen Schizophrenie und solchen mit einer Zykloiden Psychose mit Blick auf die bereits existierende klinische Differenzierung gemäß Leonhard. Als Ergebnis ließen sich im Vergleich zu den Kontrollprobanden eine eingeschränkte ERN und eine eingeschränkte Pe bei beiden Patientengruppen feststellen. Die Hypothese, dass Patienten mit einer Zykloiden Psychose sich nicht nur klinisch, sondern auch elektrophysiologisch von den Patienten mit einer klassischen Schizophrenie unterscheiden, ließ sich anhand der ERN und der Pe nicht untermauern. Anders als angenommen wiesen die Patienten mit einer Zykloiden Psychose keine weniger starke Einschränkung der beiden elektrophysiologischen Parameter auf. N2 - In this study we used the error-related negativity (ERN) to show a restricted error- perception and in a broader sense, a limited executive control in patients with schizophrenia spectrum psychoses compared to healthy subjects. Additionally we took the error-positivity (Pe) into account in order to compare these groups. Moreover we tried to differentiate patients with a classical schizophrenia from patients with a cycloid psychosis based on the parameters mentioned above in view of the already existing clinical differentiation according to Leonhard. As a result both patient groups showed lower amplitudes for the ERN and the Pe. The hypothesis that patients with cycloid psychosis differ not only clinically but also electrophysiologically from the patients with classical schizophrenia could not be corroborated by means of the ERN and the Pe. Unlike our assumption patients with a cycloid psychosis did not show less severe restrictions in both electrophysiological parameters compared to those with a classical schizophrenia. KW - Schizophrenie KW - Zykloide Psychose KW - error-related negativity KW - Schizophrenia KW - cycloid psychoses KW - error-related negativity Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71169 ER - TY - THES A1 - Dahlem, Inga Tamiko T1 - Nah-Infrarot Spektroskopie (NIRS) als objektives Nachweisverfahren bei Patienten mit chronischer Tinnitus-Erkrankung im Rahmen einer Therapie mit repetitiver transkranieller Magnetstimulation (rTMS) T1 - Near-Infrared-Spectroscopy (NIRS) used as an objective proof procedure in patients with chronic tinnitus during a therapy with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) N2 - Subjektiver Tinnitus ist eine akustische Phantomwahrnehmung, d.h. ohne das Vorhandensein einer externen oder internen Geräuschquelle. Diese oft sehr belastende Störung steht aktuellen Studien zufolge in einem Zusammenhang mit pathologisch gesteigerter Aktivität und Erregbarkeit zentral-nervöser auditorischer Strukturen. Derartige Hyperaktivitäten und –exzitabilitäten konnten bereits experimentell durch eine repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) reduziert werden. Die vorliegende randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie ging zwei Fragestellungen nach. Erstens sollte geprüft werden, ob sich das Aktivierungsmuster auf akustische Stimulation im auditorischen Kortex bei Tinnituspatienten von dem gesunder Kontrollpersonen unterscheidet. Zweitens sollte untersucht werden, ob durch eine rTMS eine Tinnitussymptomatik verbessert werden kann und dies in Form einer reduzierten kortikalen Hyperaktivität auch mit der Nah-Infrarot Spektroskopie (NIRS) nachweisbar ist. In der Verum-Gruppe wurden an 10 aufeinanderfolgenden Werktagen täglich je 2000 Stimuli mit einer Frequenz von 1 Hz über dem linken auditorischen Kortex appliziert. Die Tinnitussymptomatik wurde mit dem Tinnitusfragebogen nach Göbel & Hiller (TFB), dem Tinnitus-Handicap-Inventory-Score (THI) und dem Tinnitus-Schweregrad-Fragebogen (TSG) erfasst. Die NIRS-Messungen erfolgten vor und direkt nach der letzten Stimulation mit zwei verschiedenen akustischen Paradigmen und einer motorischen Kontrollaufgabe. Es konnten deutliche Unterschiede bezüglich des Aktivierungsmusters auf akustische Stimulation im auditorischen Kortex zwischen den Tinnituspatienten und gesunden Kontrollpersonen gefunden werden. Die Tinnituspatienten zeigten signifikant stärkere Aktivierungen als die gesunden Kontrollpersonen. Diese Ergebnisse unterstützen die „Hyperexzitabilitätstheorie“ von Melcher et al. (2009). Ferner konnte, wie in der Studie von Melcher et al. (2009), kein Zusammenhang zwischen der Tinnituslateralisation und dem Aktivierungsmuster gefunden werden. Bezüglich der Effektivität der rTMS gegenüber einer Placebo-Stimulation ließ sich kein eindeutiger Therapieerfolg nachweisen. Es konnte zwar anhand von NIRS-Messungen gezeigt werden, dass die rTMS eine kortikale Hyperexzitabilität stärker reduzierte als die Placebo-Stimulation. Es ließ sich jedoch kein Zusammenhang zwischen der geringeren Hyperexzitabilität und einer verbesserten Tinnitussymptomatik finden. Da jedoch die Fallzahlen dieser Studie klein waren, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. Außerdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die NIRS eine erfolgversprechende Methode für den objektiven Nachweis Tinnitus-assoziierter zentral-nervöser Veränderungen und möglicherweise auch von Therapieeffekten ist. Sie bietet zahlreiche Vorteile gegenüber anderen bildgebenden Methoden: sie ist einfach in der Handhabung, wiederholt anwendbar, risikoarm, preisgünstig und nicht invasiv. Um die NIRS jedoch als etablierte Nachweismethode in der Klinik einsetzen zu können, sollten weitere Studien mit größeren Fallzahlen generiert werden. Auch sollten optimierte, allgemeingültige akustische Stimulationsparadigmen gefunden werden, um die Ergebnisse künftiger Studien besser miteinander vergleichen zu können. N2 - Subjective Tinnitus is an acoustic phantom perception, i.e. without an external or internal source. According to the latest studies this mostly distressing complex of symptoms is related to a pathologically enhanced activity and excitability in central structures of the auditory system which could have been reduced by repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in clinical trials. This randomized, placebo-controlled study followed two questions. Firstly, the activity of the auditory cortex after acoustic stimulation in patients with chronic tinnitus was compared with the activity measured in healthy volunteers. Secondly, the study tried to evaluate, if a tinnitus could be reduced by rTMS and if this effect could be shown as a reduced cortical activity using NIRS. In the verum group 2000 pulses with a frequency of 1Hz were daily applied over the left auditory cortex on 10 consecutive weekdays. The severity of tinnitus was categorized by questionaires, such as Tinnitus-Fragebogen nach Goebel & Hiller (TFB), Tinnitus-Handicap-Inventory-Score (THI) and Tinnitus-Schweregrad-Fragebogen (TSG). The NIRS measurements proceeded before and immediately after the last rTMS during the presentation of two different acoustic stimulation patterns and one motoric task. This study could show considerable differences comparing the activation of the auditory cortex after acoustic stimulation in patients with chronic tinnitus and healthy volunteers. The activation in patients with chronic tinnitus was significantly higher compared to the healthy volunteers. These results support the “Theory of Hyperexcitability” invented by Melcher et al. (2009). Additionally, like Melcher et al. (2009), this study could not show a dependence of the cortical activation on the tinnitus lateralisation. This study could not show a significant benefit of the rTMS compared to the placebo stimulation. Though the NIRS measurements showed a reduced cortical hyperexcitability after the verum stimulation, this effect could not be related to a reduced tinnitus. However, these results should be interpreted carefully as the numbers of treated patients was very little. Furthermore this studie’s results suggest that NIRS is a promising, objective proof procedure for tinnitus related changes in central auditory structures and potentially even for therapeutical effects. Its’ benefits are: simple handling, repeatability, low-risk, low running costs and non-invasiveness. In order to use NIRS as an established method in clinical settings more studies including numerous patients should be generated. Furthermore optimized, universally valid acoustic stimulation patterns should be created and broadly used to be able to compare the different studies’ results. KW - Tinnitus KW - rTMS KW - NIRS KW - tinnitus KW - rTMS KW - NIRS Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69726 ER - TY - THES A1 - Theisen, Nina Fee T1 - Einfluss von Atomoxetin und Methylphenidat auf Inhibition und frühe Filterprozesse - Eine EEG-Untersuchung bei adulten ADHS-Patienten T1 - Effect of Atomoxetine and Methylphenidate on Inhibition and early filtering deficites - An EEG-Study on adult ADHS-Patients N2 - Methodik: Für diese Studie wurden 34 Patienten zu drei verschiedenen Zeitpunkten untersucht. Hierbei wurden die EEG-Potentiale während einer CPT-OX-Testung abgeleitet. Für die vorliegende Arbeit sollen vor allem die Daten der ersten EEG-Messung (t1) ohne Einfluss jeglicher relevanter Medikation, die Daten der zweiten EEG-Messung (Challenge; t2), welche 60 Minuten nach der Einnahme eines der drei zur Verfügung stehenden Medikamente (Methylphenidat MPH 20 mg, Atomoxetin ATX 20 mg oder Placebo) erhoben wurden, und die Langzeitergebnisse nach ca. 28 Tagen Behandlungsdauer (t3) mit Methylphenidat (MPH) oder Atomoxetin (ATX) untersucht werden. Zur Überprüfung der Alternativhypothesen H1: μ > μ0, wurden jeweils die Hirnströme der Placebo-Gruppe mit denen der Medikamentengruppen (MTP und ATX) verglichen. Zur Überprüfung der Alternativhypothese H2: µ1 ≠ µ2, wurden die beiden Wirkstoffgruppen (ATX und MTP) miteinander verglichen. Auswertbar waren zum Zeitpunkt der Challenge die Daten von 30 Patienten, zum Zeitpunkt des Follow-Ups noch 28 Patientendaten. Ergebnisse: 1. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied der relativen P150-Amplitude unter Therapie mit Methylphenidat zwischen der Baseline (t1) und der Challenge (t2) über Elektrodenposition Fz. 2. Es ergab sich ein signifikanter Unterschied der Amplitude der N2 unter Therapie mit Atomoxetin sowohl zwischen der Baseline- (t1) und der Challenge- (t2) also auch zwischen der Baseline- (t1) und der Behandlungsmessung (t3). Im Rahmen der Challenge-Untersuchung trat ein vergleichbarer Effekt auch in der Placebogruppe auf. Außerdem zeigte die Amplitude der N2 sowohl unter Atomoxetin als auch in der Placebogruppe Anstiege zwischen der Baseline (t1) und der Challenge (t2), welche für die Methylphenidatgruppe nicht beobachtet wurden. Diskussion: Das Potential P150 repräsentiert Filterung und gerichteter Aufmerksamkeit. Diese Komponenten werden durch die kurzfristige Einnahme von Methylphenidat beeinflusst. Einen Zusammenhang zwischen Dopaminaktivität im präfrontalen Kortex und verbesserter Aufmerksamkeit konnte kürzlich gezeigt werden (Rubia et al., 2011). Unsere Ergebnisse können diesen Zusammenhang bestätigen und zeigen zudem eine direkte Korrelation zwischen der Einnahme von Mehtylphenidat und dem Potential P150. Ein Ansprechen der P150 auf Methylphenidat repräsentiert somit eine Verbesserung der Aufmerksamkeit. Das Potential N2 repräsentiert Inhibition und somit, die Impulsivität. Diese wird sowohl durch die kurzfristige, als auch durch die längerfristige Einnahme von Atomoxetin beeinflusst. Analog der o. g. Ergebnisse kann somit von einem Effekt des selektiven Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer auf die Symptomatik der Impulsivität ausgegangen werden. Eine Korrelation von Atomoxetin und der Aktivität des rechten inferioren, frontalen Kortex konnte ebenfalls bereits gezeigt werden (Chamberlain et al., 2008). Auch diese Ergebnisse können wir mit unserer Studie bestätigen und zudem eine Korrelation zwischen der Einnahme von Atomoxetin und dem Potential N2 aufzeigen. Ein Ansprechen der N2 unter Methylphenidat repräsentiert somit eine verbesserte Inhibtionskontrolle und somit eine verminderte Impulsivität. Somit konnte gezeigt werden, dass beide Medikamente auf unterschiedliche Teilsymptome des ADHS wirken. N2 - Effect of Atomoxetine and Methylphenidate on Inhibition and early filtering deficites - An EEG-Study on adult ADHS-Patients KW - P150 KW - P150 KW - ADHD Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-79543 ER - TY - THES A1 - Cremer, Nicole T1 - Genexpression bei der Alzheimer Demenz und dem Morbus Parkinson T1 - Gene expression in Alzheimer Dementia and Parkinson Diseasse N2 - Die Alzheimer Demenz und der Morbus Parkinson als häufigste neurodegenerative Erkrankungen führen zu schwerer Behinderung, zu Pflegebedürftigkeit und meist über Komplikationen zum Tod. Ihr langer Verlauf stellt für Betroffene, Angehörige sowie für das Gesundheitssystem eine enorme Belastung dar. Da die Ätiologie der Alzheimer Demenz und des Morbus Parkinson sowie der meisten neurodegenerativen Krankheiten im Einzelnen nicht bekannt sind und phänotypische Überschneidungen auftreten, sind die Möglichkeiten der eindeutigen Diagnosestellung häufig eingeschränkt oder erst postmortal möglich. Um eine Therapie bei Auftreten der ersten klinischen Symptome zu beginnen oder eine Voraussage der Erkrankungen zu ermöglichen, ist eine sensitive und validierte Frühdiagnostik nötig. Ziel der vorliegenden Arbeit war deshalb, auf der Genebene potentielle pathogenetische Verbindungen, mögliche diagnostische Markerproteine sowie Zusammenhänge zum zeitlichen Verlauf beider Krankheiten zu identifizieren. Dafür wurde mit der Real-Time Polymerasekettenreaktion die Expression von 44 Genen anhand von post mortem Gehirngewebe von Patienten mit Alzheimer Demenz, Morbus Parkionson im Vergleich zu Gesunden aus den vier Hirnregionen Hippocampus, Gyrus frontalis medialis, Gyrus temporalis medialis und Kleinhirn untersucht. Im Resultat zeigen die Gene mit einer statistisch signifikant veränderten Expression, z. B. Glutamattransporter, olfaktorische Rezeptoren oder vakuoläre Sortierungsproteine, bei beiden Erkrankungen gehäuft gleichsinnige Änderungen. Anhand dieser Ergebnisse ist eine kausale Verknüpfung des veränderten Genmetabolismus mit der ablaufenden Neurodegeneration zu vermuten. Zusätzlich wird die Hypothese gemeinsamer pathogenetischer Mechanismen beider Erkrankungen untermauert. Zusammenhänge der Genexpression zum zeitlichen Verlauf der Erkrankungen werden nur vereinzelt belegt, bekräftigten dann aber die Annahme einer Assoziation zu den degenerativen Prozessen. Die Identifizierung eines spezifischen Biomarkers für eine der beiden Erkrankungen war ein Ziel der vorliegenden Arbeit. Aufgrund seiner Expressionsänderung im Hippocampus bei Patienten mit Alzheimer Demenz könnte das BACE1-Gen (Beta site APP cleaving enzyme 1), das dort eine signifikante Expressionsabnahme zeigt, als solcher für dieses Patientenkollektiv diskutiert werden. Die häufig in dieser Arbeit im Hippocampus detektierten, signifikanten Expressionsänderungen, weisen zudem auf eine besondere Affektion dieser Hirnregion bei der Alzheimer Demenz als auch beim Morbus Parkinson hin. Des Weiteren werden in der vorliegenden Arbeit im Kleinhirn, einer Hirnregion, in der bei beiden Erkrankungen scheinbar kaum oder keine pathologischen Prozesse ablaufen, gehäuft und dann ähnliche Änderungen der Genexpression gemessen, die für eine Beteiligung des Kleinhirns bei beiden Krankheiten sprechen, deren Bedeutung bislang unklar ist. N2 - Alzheimer dementia and Parkinson disease are the most common neurodegenerative diseases. They lead to severe disability and mostly cause death through secondary complications. Their long latency is a big burden for the patients, their families and the health care system. The etiology of the most neurodegenerative diseases including Alzheimer dementia and Parkinson disease is largely unknown and there are phenotypical overlaps that limit the diagnostic options. Sensitive and validated diagnostic tools are necessary to start the appropriate therapy early and to make meaningful predictions. This thesis aims to find genes which can act as diagnostic marker proteins, show pathogenetic commonalities and potential correlations to the chronological sequence of the described diseases. 44 genes were analysed with real time polymerase chain reaction of post mortal tissue of the temporal and frontal cortex, the hippocampus and cerebellum from patients with Alzheimer dementia and Parkinson disease compared to a control group. Genes with statistical significant changes in expression between test subjects and controls as the olfactory receptor gene, the glutamate transporter gene or the vacuolar sorting protein gene often show similar changes in both diseases. These results show a connection between the changed gene expression and the progress of the neurodegenerative process in both diseases. In addition these results support the theory of common pathogenetic pathways in both diseases. Correlations to the chronological sequence of both diseases were confirmed just in individual cases but corroborate the connection to the ongoing neurodegenerative process. Furthermore this thesis aims to identify a diagnostic biological marker. Due to the expression profile of the BACE1 gene in the hippocampus of patients with Alzheimer dementia this gene can be seen as a potential biological marker for this group of patients. The frequently measured changes of gene expression profiles in the hippocampus show the particular significance of this brain region in the Alzheimer dementia and Parkinson disease. Furthermore this thesis shows numerous and similar changes of gene expression profiles for both diseases in the cerebellum, a region which demonstrates nearly no pathological processes in Alzheimer dementia and Parkinson disease. The significance of the findings is yet unknown and requires further research. KW - Alzheimer KW - Demenz KW - Parkinson KW - Genexpression KW - Alzheimer-Krankheit KW - Demenz KW - Parkinson-Krankheit KW - Differentielle Genexpression KW - Genanalyse KW - Gen KW - Alzheimer KW - dementia KW - Parkinson KW - gene KW - gene expression KW - gene analysis KW - Parkinson disease KW - Alzheimer disease Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76748 ER - TY - THES A1 - Eckert, Lisa T1 - Familienbasierte Assoziationsstudie des Kandidatengens des synaptosomal-assoziierten Proteins SNAP-25 bei ADHS T1 - Family-based association study of the candidate gene of the synaptosomal-associated protein SNAP-25 in ADHD N2 - Eine wesentliche Rolle hinsichtlich der Pathophysiologie der ADHS scheint der komplexe Prozess der Signaltransduktion an der neuronalen Synapse innezuhaben. Dieser wird bewerkstelligt durch ein komplexes Zusammenspiel sogenannter SNARE-Proteine, unter anderem dem synaptosomal-assoziiertem Protein SNAP-25. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung potentiell-funktioneller Varianten des Kandidatengens SNAP-25 auf eine Assoziation mit der ADHS in einer deutschen Stichprobe. Bei den untersuchten Single-Nukleotid-Polymorphsimen handelt es sich dabei um SNP rs6077690 im Promotorbereich und SNP rs363006 in Intron 8 des Kandidatengens SNAP-25, deren Assoziation mit der ADHS in der Fachliteratur beschrieben ist. Desweiteren wurde ein bis lang nicht untersuchter SNP,rs6039769 in diese Studie miteinbezogen. N2 - This family based study was applied to detect preferential transmission of genetic variants of the candidate gene SNAP-25 in ADHD. As neurotransmission has been suggested to be a crucial factor in the pathophysiology of ADHD, genes encoding for synaptic proteins are supposed to be involved. One of the core proteins of this so called "SNARE-complex" is the synaptosomal-associated protein SNAP-25. According to meta-analyses it is one of the most validated candidate genes in ADHD. This study investigated the association of genetic variants of SNAP25, located in the putative promoter region SNP ( rs6077690 )of SNAP25 and a SNP ( rs363006 ) in intron 8, previously reported to be associated with ADHD. Furthermore another SNP( rs6039769 ), also located in the core promotor region, was checked for association with ADHD. KW - Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom KW - Kandidatengen KW - SNAP-25 KW - synaptosomal-assoziiertes Protein KW - Assoziationsstudie KW - family-based association study KW - candidate gene KW - synaptosomal-associated protein SNAP-25 KW - ADHD Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75559 ER -