TY - JOUR A1 - Anany, Mohamed A. A1 - Kreckel, Jennifer A1 - Füllsack, Simone A1 - Rosenthal, Alevtina A1 - Otto, Christoph A1 - Siegmund, Daniela A1 - Wajant, Harald T1 - Soluble TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) enhances poly(I:C)-induced RIPK1-mediated necroptosis JF - Cell Death & Disease N2 - TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) and inhibition of protein synthesis with cycloheximide (CHX) sensitize for poly(I:C)-induced cell death. Notably, although CHX preferentially enhanced poly(I:C)-induced apoptosis, TWEAK enhanced primarily poly(I:C)-induced necroptosis. Both sensitizers of poly(I:C)-induced cell death, however, showed no major effect on proinflammatory poly(I:C) signaling. Analysis of a panel of HeLa-RIPK3 variants lacking TRADD, RIPK1, FADD, or caspase-8 expression revealed furthermore similarities and differences in the way how poly(I:C)/TWEAK, TNF, and TRAIL utilize these molecules for signaling. RIPK1 turned out to be essential for poly(I:C)/TWEAK-induced caspase-8-mediated apoptosis but was dispensable for this response in TNF and TRAIL signaling. TRADD-RIPK1-double deficiency differentially affected poly(I:C)-triggered gene induction but abrogated gene induction by TNF completely. FADD deficiency abrogated TRAIL- but not TNF- and poly(I:C)-induced necroptosis, whereas TRADD elicited protective activity against all three death inducers. A general protective activity against poly(I:C)-, TRAIL-, and TNF-induced cell death was also observed in FLIPL and FLIPS transfectrants. Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-221104 VL - 9 ER - TY - JOUR A1 - Benoit, Sandrine A1 - Scheurlen, Michael A1 - Goebeler, Matthias A1 - Stoevesandt, Johanna T1 - Structured diagnostic approach and risk assessment in mucous membrane pemphigoid with oesophageal involvement JF - Acta Dermato-Venereologica N2 - Oesophageal involvement in mucous membrane pemphigoid is considered rare, but it may be underdiagnosed. To assess the incidence of oesophageal involvement in a group of patients with newly diagnosed mucous membrane pemphigoid we retrospectively analysed the medical records of 30 consecutive patients with mucous membrane pemphigoid diagnosed between 2006 and 2016 at the Department of Dermatology, University Hospital Würzburg. Twenty-one patients (70%) reported symptoms indicative of oesophageal mucous membrane pemphigoid. Twelve patients (40%) underwent oesophagogastroduodenoscopy, and oesophageal pathology compatible with mucous membrane pemphigoid was endoscopically found in 9 cases (30%). In all patients indirect and direct immunofluorescence were performed. Patients with and without oesophageal involvement did not differ with regard to the results of indirect immunofluorescence on salt-split human skin and monkey oesophagus. Study results demonstrate the necessity of a standardized diagnostic work-up, including adequate tissue samples for direct immunofluorescence, to prevent underdiagnosis of oesophageal mucous membrane pemphigoid. KW - cicatricial pemphigoid KW - mucous membrane pemphigoid KW - oesophagogastroduodenoscopy KW - laminin 332 Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-176191 VL - 98 ER - TY - THES A1 - Csef, Eva-Johanna T1 - Adhärenz zu oralen Tyrosinkinaseinhibitoren bei chronischer myeloischer Leukämie - Querschnittsstudie in einer universitären Spezialambulanz T1 - Adherence to oral tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia – a cross-sectional study in a university-based outpatient clinic N2 - Der orale Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib wurde 2002 zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zugelassen und ist als „targeted therapy“, die sich gegen das die Erkrankung in den meisten Fällen verursachende BCR/ABL1-Fusionsprotein richtet, als Meilenstein in der Therapie der CML zu sehen. Neben verschiedenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) stellt auch eine niedrige Rate der Adhärenz, also der Übereinstimmung des Patientenverhaltens mit den Empfehlungen der behandelnden Ärzte, ein entscheidendes Problemfeld im klinischen Einsatz von Imatinib dar. Zusätzlich zu persönlichen Eigenschaften des Patienten und speziellen Merkmalen der Erkrankung spielt hierbei unter anderem auch die Interaktion zwischen Arzt und Patient eine herausragende Rolle. Fälschlicherweise wird bei Patienten mit einer malignen Neoplasie prinzipiell von adhärentem Verhalten ausgegangen; mangelnde Patientenschulung oder Arzneimittelinteraktionen führen jedoch häufig zu Nonadhärenz mit zum Teil lebensbedrohlichen Folgen. So postuliert etwa die 2009 von Noens et al. veröffentlichte ADAGIO-Studie bei lediglich 14,2 % der Patienten unter TKI Therapie bei CML ein absolut adhärentes Verhalten. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich in diesem Kontext schwerpunktmäßig mit steuerbaren Einflussfaktoren wie Copingstrategien und dem Wissensstand der Patienten über die Therapie ihrer Erkrankung. Hierzu wurde bei 37 in einer universitären Spezialambulanz behandelten CML-Patienten (21 Männer und 16 Frauen mit einem mittleren Alter von 59 Jahren) zunächst mittels des „Basel Assessment of Adherence Scale with Immunosuppressive Medication“ (BAASIS) die Adhärenz unter Imatinib erhoben. Dabei ergab sich eine Adhärenzrate von 49 %, die niedrig, aber tendenziell höher als erwartet ausfiel. Bei einer moderateren Definition von adhärentem Verhalten zeigt sich sogar eine Adhärenzrate von 84 %. Eine Auswertung des „Freiburger Fragebogens zur Krankheitsverarbeitung“ im selben Patientenkollektiv verdeutlicht wie wichtig ein stabiles Arzt-Patienten-Verhältnis ist, auch wenn keine signifikante Korrelation zwischen positivem Coping und adhärentem Verhalten gezeigt werden konnte. Bisher in diesem Rahmen wenig erforscht ist die Angst vor einem Fortschreiten der Erkrankung, die mit dem Progredienzangst-Fragebogen von Herschbach erfasst werden kann. Von dieser Angst ist die Mehrheit der Studienteilnehmer betroffen (73 % mittleres Ausmaß, 16 % hohes Ausmaß an Progredienzangst). Vermutlich bedingt durch die kleine Stichprobengröße ließ sich auch hier keine signifkante Korrelation zur Adhärenz herstellen. Mit einem p-Wert von 0,003 zeigt sich jedoch ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen maladaptiven Copingstrategien („Bagatellisierung und Wunschdenken“) und verstärkter Progredienzangst. Auch bei depressiven Verarbeitungsstrukturen lässt sich die Tendenz zu einer Korrelation erkennen (p-Wert 0,06). Neben einem Progress der Erkrankung ist die Angst vor unerwünschten Nebenwirkungen für Patienten von großer Bedeutung. Insbesondere bei den – selbst in der moderateren Auslegung des BAASIS – nonadhärenten Patienten zeigt sich eine signifikante Korrelation (p-Wert 0,023). Dadurch wird der Stellenwert einer guten Aufklärung und Schulung der Patienten deutlich, vor allem da Patienten ihr konkretes Wissen bezüglich Krankheit und Therapie oft zu überschätzen scheinen. Abschließend bleibt festzuhalten, dass eine Förderung adhärenten Verhaltens auch bei onkologischen Patienten von enormer Bedeutung ist. Besonders zu berücksichtigende Themen sind Verarbeitungsstrategien, der Umgang mit Ängsten sowie die Information und Schulung der Patienten. N2 - The oral tyrosine kinase inhibitor imatinib was approved for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) in 2002 and is said to be a milestone in the treatment of CML, as it is a targeted therapy that addresses the BCR/ABL1 fusion protein which causes the disease in most cases. Besides unwanted side effects a low rate of adherence, i.e. the correspondence of a patient’s behaviour with recommendations of the attending physicians, are important themes in the clinical use of imatinib. In addition to personal traits of the patient and special characteristics of the disease, the interaction between physician and patient plays an outstanding role. Misleadingly one tends to assume adherent behaviour in patients with a malignant neoplasia; a lack of patients’ education or drug interactions often lead to nonadherence with to some extent life-threatening consequences. Noens and colleagues postulate perfectly adherent behaviour regarding the TKI therapy only for 14.2 % of CML patients in their 2009 published ADAGIO study. In this context the present work deals mainly with modifiable parameters like coping strategies and the patients’ knowledge about the treatment of their disease. For this the adherence to imatinib was measured with the “Basel Assessment of Adherence Scale with Immunosuppressive Medication” (BAASIS) in 37 outpatients (21 men and 16 women with a mean age of 59 years) treated for CML. The result was an adherence rate of 49 %, which was low but tended to be higher than expected. Applying a more moderate definition of adherent behaviour we even got an adherence rate of 84 %. The analysis of the “Freiburg Questionnaire on Coping with Illness” among these patients makes clear how important a stable relationship between patient and physician is, even though no significant correlation between positive coping and adherent behaviour could be demonstrated. So far there is little research about the fear of progression, which can be assessed with the “Fear of Progression Questionnaire” by Herschbach. This fear affects the majority of the study’s participants (73 % moderate level, 16 % high level of fear of progression). Probably because of the small sample size no significant correlation to adherence could be shown also in this case. However with a p-value of 0.003 there was a statistically significant correlation between maladaptive coping strategies (“extenuation and wishful thinking”) and increased fear of progression. Also for depressive coping a tendency to association can be seen (p-value 0.06). Besides the progress of the disease the fear of unwanted side effects is of big importance to the patients. Particularly for the – even with the moderate interpretation of the BAASIS – nonadherent patients a significant correlation is shown (p-value 0.023). Thereby the value of good education and instructions becomes apparent, especially as patients seem to overestimate their precise knowledge about the disease and the treatment. It remains to be noted that encouragement to adherent behaviour is of enormous relevance also with oncological patients. In particular to consider are coping strategies, dealing with fears as well as the information and education of the patients. KW - Therapietreue KW - Chronisch-myeloische Leukämie KW - Adhärenz KW - TKI KW - CML Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159852 ER - TY - JOUR A1 - Gröbner, Susanne N. A1 - Worst, Barbara C. A1 - Weischenfeldt, Joachim A1 - Buchhalter, Ivo A1 - Kleinheinz, Kortine A1 - Rudneva, Vasilisa A. A1 - Johann, Pascal D. A1 - Balasubramanian, Gnana Prakash A1 - Segura-Wang, Maia A1 - Brabetz, Sebastian A1 - Bender, Sebastian A1 - Hutter, Barbara A1 - Sturm, Dominik A1 - Pfaff, Elke A1 - Hübschmann, Daniel A1 - Zipprich, Gideon A1 - Heinold, Michael A1 - Eils, Jürgen A1 - Lawerenz, Christian A1 - Erkek, Serap A1 - Lambo, Sander A1 - Waszak, Sebastian A1 - Blattmann, Claudia A1 - Borkhardt, Arndt A1 - Kuhlen, Michaela A1 - Eggert, Angelika A1 - Fulda, Simone A1 - Gessler, Manfred A1 - Wegert, Jenny A1 - Kappler, Roland A1 - Baumhoer, Daniel A1 - Stefan, Burdach A1 - Kirschner-Schwabe, Renate A1 - Kontny, Udo A1 - Kulozik, Andreas E. A1 - Lohmann, Dietmar A1 - Hettmer, Simone A1 - Eckert, Cornelia A1 - Bielack, Stefan A1 - Nathrath, Michaela A1 - Niemeyer, Charlotte A1 - Richter, Günther H. A1 - Schulte, Johannes A1 - Siebert, Reiner A1 - Westermann, Frank A1 - Molenaar, Jan J. A1 - Vassal, Gilles A1 - Witt, Hendrik A1 - Burkhardt, Birgit A1 - Kratz, Christian P. A1 - Witt, Olaf A1 - van Tilburg, Cornelis M. A1 - Kramm, Christof M. A1 - Fleischhack, Gudrun A1 - Dirksen, Uta A1 - Rutkowski, Stefan A1 - Frühwald, Michael A1 - Hoff, Katja von A1 - Wolf, Stephan A1 - Klingebeil, Thomas A1 - Koscielniak, Ewa A1 - Landgraf, Pablo A1 - Koster, Jan A1 - Resnick, Adam C. A1 - Zhang, Jinghui A1 - Liu, Yanling A1 - Zhou, Xin A1 - Waanders, Angela J. A1 - Zwijnenburg, Danny A. A1 - Raman, Pichai A1 - Brors, Benedikt A1 - Weber, Ursula D. A1 - Northcott, Paul A. A1 - Pajtler, Kristian W. A1 - Kool, Marcel A1 - Piro, Rosario M. A1 - Korbel, Jan O. A1 - Schlesner, Matthias A1 - Eils, Roland A1 - Jones, David T. W. A1 - Lichter, Peter A1 - Chavez, Lukas A1 - Zapatka, Marc A1 - Pfister, Stefan M. T1 - The landscape of genomic alterations across childhood cancers JF - Nature N2 - Pan-cancer analyses that examine commonalities and differences among various cancer types have emerged as a powerful way to obtain novel insights into cancer biology. Here we present a comprehensive analysis of genetic alterations in a pan-cancer cohort including 961 tumours from children, adolescents, and young adults, comprising 24 distinct molecular types of cancer. Using a standardized workflow, we identified marked differences in terms of mutation frequency and significantly mutated genes in comparison to previously analysed adult cancers. Genetic alterations in 149 putative cancer driver genes separate the tumours into two classes: small mutation and structural/copy-number variant (correlating with germline variants). Structural variants, hyperdiploidy, and chromothripsis are linked to TP53 mutation status and mutational signatures. Our data suggest that 7–8% of the children in this cohort carry an unambiguous predisposing germline variant and that nearly 50% of paediatric neoplasms harbour a potentially druggable event, which is highly relevant for the design of future clinical trials. KW - cancer genomics KW - oncogenesis KW - paediatric cancer KW - predictive markers KW - translational research Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-229579 VL - 555 ER - TY - THES A1 - Halbing, Carolin T1 - Analyse der Interaktion humaner dendritischer Zellen und natürlicher Killerzellen mit dem Schimmelpilz \(Aspergillus\) \(fumigatus\) mittels Echtzeitmikroskopie T1 - Analysis of the interaction of human dendritic cells and natural killer cells with \(Aspergillus\) \(fumigatus\) using real-time microscopy N2 - Der humanpathogene Schimmelpilz A. fumigatus ist ein opportunistischer Krankheitserreger, der ein hohes Risiko eines letalen Krankheitsverlaufs durch das Auslösen einer invasiven Aspergillose (IA) birgt. Bei der IA handelt es sich um eine Infektion des Lungengewebes, welche hauptsächlich immunsupprimierte Menschen befällt. A. fumigatus stellt die Ursache für diese infektiöse Komplikation dar, welche von einem intakten Immunsystem in der Regel problemlos abgewehrt wird. Eine wichtige Abwehrbarriere gegen den Pilz setzt sich aus Zellen des angeborenen Immunsystems zusammen. In der vorliegenden Arbeit waren in diesem Zusammenhang natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und dendritische Zellen (DCs) von besonderer Relevanz. NK- Zellen schütten lösliche Faktoren aus, welche als antifungale Mediatoren agieren. DCs besitzen hingegen die Fähigkeit, Pilzmorphologien zu phagozytieren. Im Anschluss an die Interaktion mit dem Pilz sekretieren beide Zelltypen Zytokine, welche wiederum weitere Immunzellen stimulieren. Besonders den DCs wird eine wichtige Funktion in der Immunabwehr gegen A. fumigatus zugeschrieben, da ihre Fähigkeit, das angeborene mit dem adaptiven Immunsystem zu verknüpfen, von großer Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit war es, die Interaktionen von primären Monozyten abgeleiteten DCs (moDCs) und NK-Zellen mit dem Pilz A. fumigatus in vitro zu charakterisieren. Hierfür wurden mit der Methode des Live-imaging verschiedene Experimente durchgeführt, um den reziproken Einfluss der zwei Immunzellarten in Anwesenheit von A. fumigatus zu analysieren. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl moDCs, als auch NK-Zellen mit dem Pilz interagieren. Neben NK-Zell-moDC-Interaktionen wurden auch Interaktionen mit den einzelnen Immunzelltypen und A. fumigatus beobachtet. Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass die NK-Effektormoleküle IFN-ɣ, Granzym B und Perforin stimulierend auf moDCs wirken, was in einer erhöhten Zellaktivierung und einer in der Folge gesteigerten Kontaktanzahl zum Pilz resultierte. N2 - The human pathogenic mould A. fumigatus is an opportunistic pathogen that carries a high risk of lethal disease progression due to the triggering of invasive aspergillosis (IA). IA is an infection of the lung tissue that mainly affects immunosuppressed people. A. fumigatus is the cause of this infectious complication, which is usually fended off by an intact immune system without any problems. An important defence barrier against the fungus consists of cells of the innate immune system. In the present work, natural killer cells (NK cells) and dendritic cells (DCs) were of particular relevance in this context. NK cells secrete soluble factors which act as antifungal mediators. DCs, on the other hand, have the ability to phagocytise fungal morphologies. Following interaction with the fungus, both cell types secrete cytokines, which in turn stimulate further immune cells. DCs in particular are thought to play an important role in the immune defence against A. fumigatus, as their ability to link the innate with the adaptive immune system is of great importance. The aim of this work was to characterize the interactions of primary monocyte-derived DCs (moDCs) and NK cells with the fungus A. fumigatus in vitro. To this end, various experiments were performed using the live imaging method to analyze the reciprocal influence of the two immune cell species in the presence of A. fumigatus. It was shown that both moDCs and NK cells interact with the fungus. In addition to NK cell-moDC interactions, interactions with the individual immune cell types and A. fumigatus were also observed. In addition, the NK effector molecules IFN-ɣ, Granzyme B and Perforin were shown to stimulate moDCs, resulting in increased cell activation and consequently increased contact with the fungus. KW - Aspergillus fumigatus KW - Dendritische Zellen KW - Natürliche Killerzellen Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-171026 ER - TY - THES A1 - Hefter, Maike Sina T1 - Quantifizierung und funktionale Analysen von \(Aspergillus\)-spezifischen Rezeptoren auf humanen dendritischen Zell-Subpopulationen T1 - Quantification and functional Analysis of \(Aspergillus\)-specific receptors on human dendritic cell subpopulations N2 - Pilzinfektionen zählen zu den häufigsten Infektionen beim Menschen. Sie verlaufen in den meisten Fällen unkompliziert und stellen keine vitale Bedrohung für den Betroffenen dar. Invasive Mykosen hingegen verlaufen oft tödlich und sind eine große Herausforderung für die moderne Medizin, da eine frühe Diagnose schwierig ist und die therapeutischen Möglichkeiten limitiert sind. Die Invasive Aspergillose (IA) zählt mit geschätzt über 200.000 Infektionen pro Jahr weltweit zu einer der häufigsten Invasiven Mykosen. Die bekanntesten Risikofaktoren für die Entstehung einer IA sind die Neutropenie, Organtransplantationen, hämatopoetische Stammzelltransplantationen und Erkrankungen, die mit einer Kompromittierung des Immunsystems einhergehen. Erreger der Invasiven Aspergillose ist in nahezu 90 Prozent Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), ein ubiquitär vorkommender Schimmelpilz. Seine Verbreitung erfolgt aerogen durch Sporen, sogenannte Konidien, die aufgrund ihres geringen Durchmessers problemlos über die Atemwege in die Lunge gelangen können. Dendritische Zellen spielen als professionelle Antigen präsentierende Zellen eine wichtige Rolle in der Immunabwehr gegen A. fumigatus. Sie sind ein wichtiges Bindeglied zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem und sind mit einer Vielzahl von Rezeptoren (engl. pattern recognition receptor, PRR) zur Pathogen Erkennung ausgestattet. In der vorliegenden Arbeit wurde die Interaktion ausgewählter C Typ Lektin (CLEC) Rezeptoren auf Subtypen dendritischer Zellen (DCs) mit verschiedenen A. fumigtaus Morphologien untersucht. Es wurde mit in vitro generierten Monozyten abgeleiteten (moDCs) und in vivo vorkommenden myeloiden dendritischen Zellen (mDCs) gearbeitet und die Expression von CLEC4A, CLEC6A, CLEC7A, CLEC12A und CLEC4E und eine mögliche Regulation der Rezeptoren nach Stimulation mit Konidien, geschwollenen Konidien oder Keimschläuchen untersucht. Hierbei wurde bei beiden Subtypen eine Herabregulation von CLEC4A, CLEC7A und CLEC12A beobachtet. Dies ist vereinbar mit der Tatsache, dass C Typ Lektin Rezeptoren nicht nur eine Rolle bei der Pathogen Erkennung spielen, sondern auch als Phagozytose Rezeptoren fungieren. Auf molekularbiologischer Ebene wurde in Analysen von moDCs ebenfalls eine Reduktion der relativen mRNA Expression von CLEC4A, CLEC6A, CLEC7A und CLEC12A beobachtet. Weiterhin wurden die Auswirkungen einer Rezeptorblockade von CLEC7A mittels blockierender Antikörper auf das Maturierungsverhalten und Zytokinprofil beider Subtypen analysiert. Hier konnte durch die Zugabe eines CLEC7A blockierenden Antikörpers vor Stimulation mit A. fumigatus Konidien oder depletiertem Zymosan die Maturierung effektiv inhibiert werden. Die Sekretion der pro inflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor α, Interleukin 8 und 1β, als auch des anti inflammatorischen Zytokins Interleukin 10 war durch die Rezeptorblockade ebenfalls signifikant vermindert. Diese Erkenntnisse stützen die bislang relativ gut untersuchte Rolle von CLEC7A auf Monozyten abgeleiteten dendritischen Zellen als spezifischen Rezeptor für A. fumigatus. Darüber hinaus konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass CLEC7A ebenfalls auf mDCs an der Erkennung von A. fumigatus und Initiierung einer Immunantwort beteiligt ist. Diese Tatsache ist von Bedeutung, da die beiden Subtypen nicht ohne weiteres miteinander verglichen werden können und die Relevanz von in vivo vorkommen myeloiden dendritischen Zellen an einer Immunantwort gegen A. fumigatus bislang noch viele Fragen offen lässt. Es bedarf weiterer Untersuchungen, insbesondere funktionaler Analysen von intrazellulären Signalwegen um ein besseres Verständnis zu erlangen. Die Übertragung in ein Tiermodell und die gezielte Ausschaltung von C Typ Lektin Rezeptor Genen könnte ein Ausblick auf zukünftige Forschungsprojekte sein. N2 - Fungal infections are among the most common infections in humans. Most of them are minor superficial infections whereas invasive fungal infections are associated with high mortality rates due to difficulties in diagnosis and limited therpeutic options. Invasive aspergillosis (IA) is one of the most significant invasive fungal infection with 200.000 estimated life-threatening infections per year worldwide. Known risk factors are neutropenia, solid organ transplantation, haematopoetic stem cell transplantation and other immunosuppressive conditions. IA is caused primarily by Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), an opportunistic pathogenic mould with a worldwide distribution. Hundreds of airborne spores are inhaled daily into the human lung. Dendritic cells are potent antigen-presenting cells and have an important role in the immune response against A. fumigatus. They are the sentinels of the immune system by bridging innate and adaptive immune responses against pathogens and express a large number of different pattern recognition receptors. This study aimed to analyze the interaction between selected C-type lectin (CLEC) receptors on human dendritic cell subsets and different A. fumigatus morphotypes. Therefore we analyzed the expression and regulation of CLEC4A, CLEC6A, CLEC7A, CLEC12A and CLEC4E on monocyte-derived dendritic cells (moDCs), which were generated in vitro, and myeloid dendritic cells (mDCs), which were directly isolated from peripheral blood. We show that CLEC4A, CLEC7A and CLEC12A are down-regulated in the presence of A. fumigatus on both substes, consistent with their role as pathogen-recognition receptors and phagocytic receptors. mRNA expression of CLEC4A, CLEC6A, CLEC7A and CLEC12A was also down-regulated after confrontation with A. fumigatus. In addition we investigated the effect of blocking CLEC7A, using a specific antibody, on cell maturation and cytokine profiles. Blocking of CLEC7A diminished the expression of maturation markers on both dendritic cell subsets and inhibited cytokine release of pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-8, IL-1β as well as of the anti-inflammatory cytokine IL-10. These findings support the role of CLEC7A on moDCs as specific receptor for A. fumigatus and furthermore confirme that CLEC7A is involved in the recognition of A. fumigatus and inducing immune responses on primary human mDCs. This is of special relevance as both subsets do not necessarily show the same biological behavior, stimulatory capability and pattern recognition receptors and the role of mDCs for initiating immune responses against A. fumigatus leaves many questions unanswered so far. Further investigations, in particular functional analyses of intracellular pathways, are necessary to acquire a deeper knowledge. Transfer to an animal model or targeted gene knock-out of C-type lectin receptors could be next steps in future research. KW - Aspergillus fumigatus KW - Immunsystem KW - Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie. Arbeitsgemeinschaft Infektiologie KW - Dendritische Zellen KW - C-Typ Lektin Rezeptoren KW - Dectin-1 KW - Zytokine Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166636 ER - TY - THES A1 - Jesper, Daniel T1 - Einfluss des Tyrosinkinase-Inhibitors Dasatinib auf die Interleukinsekretion und Signaltransduktion dendritischer Zellen T1 - Effects of the tyrosine kinase inhibitor on the secretion of interleukines and signal transduction in dendritic cells N2 - Ziel: Unter dem Tyrosinkinaseinhibitor Dasatinib haben sich bei Patienten Nebenwirkungen gezeigt, die eine immunmodulierende Wirkung des Medikamentes vermuten lassen. Diese Arbeit hatte daher zum Ziel die Auswirkungen von Dasatinib auf dendritische Zellen zu untersuchen. Material und Methoden: Es wurden dendritische Zellen mittels Zugabe von IL4 und GM-CSF aus Monozyten gesunder Spender generiert. Anschließend wurden die Zellen nach Zugabe von Dasatinib mit Zymosan (25 µg/ml) oder LPS (100 ng/ml)zur Ausreifung gebracht und die Phosphorylierung der Signaltransduktionsproteine p38, ERK, Akt, c-jun sowie die Translokation der NFkB-Bestandteile RelA und RelB in den Zellkern mittels Westernblot gemessen. Zudem erfolgt eine Konzentrationsbestimmung der sekretierten Interleukine 10 und 12 im Kulturmedium mittels ELISA. Ergebnisse: Dasatinib inhibierte die die Phosphorylierung der Kinasen p38 und ERK nach Stimulation mit LPS und Zymosan. Zudem kam es zu einer reduzierten Sekretion von Interleukin 10 und einer vermehrten Sekretion von Interleukin 12 unter Dasatinib nach Stimulation mit LPS. Fazit: Dasatinib verstärkt die Sekretion von Interleukin 12 und vermindert die Sekretion von Interleukin 10 in ausgereiften dendritischen Zellen durch Hemmung der Kinasen p38 und ERK, vermutlich indirekt vermittelt über Src-Kinasen. Dies könnte eine Erklärung für immunmodulatorische Effekte wie das Auftreten von Autoimmunerkrankungen und eine LGL-Expansion bei mit Dasatinib behandelten Patienten bieten. N2 - Objective: The tyrosine kinase inhibitor Dasatinib has shown to cause side effect in patients, which suggest a immunomodulating effect of the drug. This study therefore aimed to examine the effects of Dasatinib on dendritic cells. Materials and methods: We generated dendritic cells out of monocytes of healthy individuals under the influence of IL4 and GM-CSF. We then added Dasatinib to the cell culture and induced maturation with zymosan (25 µg/ml) or LPS (100 ng/ml)and examined the phosphorylation of the signaling proteins p38, ERK, Akt and c-jun and the translocation of NFkB-members RelA and RelB into the nucleus with westernblot. We also measured the concentration of secreted interleukin 10 and 12 in the cell culture medium using ELISA. Results: Dasatinib inhibited the phosphorylation of p38 and ERK following LPS- and zymosan-induced maturation. It also enhanced the secretion of interleukin 12 and decreased the secretion of Interleukin 10 after LPS-induced maturation. Conclusion: Dasatinib enhances the secretion of interleukin 12 and inhibits the secretion of interleukin 10 in mature dendritic cells via reduced phosphorylation of p38 and ERK, probably indirectly via inhibition of Src-kinases. These results could provide an explanation for immunomodulating effect of Dasatinib observed in patients like autoimmune disorders and LGL-expansion. KW - Dendritische Zelle KW - Dasatinib KW - dendritic cell Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-171794 ER - TY - JOUR A1 - Knödler, Maren A1 - Körfer, Justus A1 - Kunzmann, Volker A1 - Trojan, Jörg A1 - Daum, Severin A1 - Schenk, Michael A1 - Kullmann, Frank A1 - Schroll, Sebastian A1 - Behringer, Dirk A1 - Stahl, Michael A1 - Al-Batran, Salah-Eddin A1 - Hacker, Ulrich A1 - Ibach, Stefan A1 - Lindhofer, Horst A1 - Lordick, Florian T1 - Randomised phase II trial to investigate catumaxomab (anti-EpCAM × anti-CD3) for treatment of peritoneal carcinomatosis in patients with gastric cancer JF - British Journal of Cancer N2 - Background Peritoneal carcinomatosis (PC) represents an unfavourable prognostic factor for patients with gastric cancer (GC). Intraperitoneal treatment with the bispecific and trifunctional antibody catumaxomab (EpCAM, CD3), in addition to systemic chemotherapy, could improve elimination of PC. Methods This prospective, randomised, phase II study investigated the efficacy of catumaxomab followed by chemotherapy (arm A, 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, docetaxel, FLOT) or FLOT alone (arm B) in patients with GC and PC. Primary endpoint was the rate of macroscopic complete remission (mCR) of PC at the time of second diagnostic laparoscopy/laparotomy prior to optional surgery. Results Median follow-up was 52 months. Out of 35 patients screened, 15 were allocated to arm A and 16 to arm B. mCR rate was 27% in arm A and 19% in arm B (p = 0.69). Severe side effects associated with catumaxomab were nausea, infection, abdominal pain, and elevated liver enzymes. Median progression-free (6.7 vs. 5.4 months, p = 0.71) and overall survival (13.2 vs. 13.0 months, p = 0.97) were not significantly different in both treatment arms. Conclusions Addition of catumaxomab to systemic chemotherapy was feasible and tolerable in advanced GC. Although the primary endpoint could not be demonstrated, results are promising for future investigations integrating intraperitoneal immunotherapy into a multimodal treatment strategy. KW - cancer immunotherapy KW - gastric cancer Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-325938 VL - 119 ER - TY - JOUR A1 - Leicht, Hans Benno A1 - Weinig, Elke A1 - Mayer, Beate A1 - Viebahn, Johannes A1 - Geier, Andreas A1 - Rau, Monika T1 - Ceftriaxone-induced hemolytic anemia with severe renal failure: a case report and review of literature JF - BMC Pharmacology and Toxicology N2 - Background: Drug induced immune hemolytic anemia (DIIHA) is a rare complication and often underdiagnosed. DIIHA is frequently associated with a bad outcome, including organ failure and even death. For the last decades, ceftriaxone has been one of the most common drugs causing DIIHA, and ceftriaxone-induced immune hemolytic anemia (IHA) has especially been reported to cause severe complications and fatal outcomes. Case Presentation: A 76-year-old male patient was treated with ceftriaxone for cholangitis. Short time after antibiotic exposure the patient was referred to intensive care unit due to cardiopulmonary instability. Hemolysis was observed on laboratory testing and the patient developed severe renal failure with a need for hemodialysis for 2 weeks. Medical history revealed that the patient had been previously exposed to ceftriaxone less than 3 weeks before with subsequent hemolytic reaction. Further causes for hemolytic anemia were excluded and drug-induced immune hemolytic (DIIHA) anemia to ceftriaxone could be confirmed. Conclusions: The case demonstrates the severity of ceftriaxone-induced immune hemolytic anemia, a rare, but immediately life-threatening condition of a frequently used antibiotic in clinical practice. Early and correct diagnosis of DIIHA is crucial, as immediate withdrawal of the causative drug is essential for the patient prognosis. Thus, awareness for this complication must be raised among treating physicians. KW - ceftriaxone KW - drug-induced immune hemolytic anemia KW - hemolysis Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-176637 VL - 19 IS - 67 ER - TY - THES A1 - Lohmeyer, Julian Johannes Karl T1 - Paradoxerweise aktiviert Sorafenib in menschlichen polyklonal expandierten NK-Zellen den MAPK/ERK- Signaltransduktionsweg und führt zeit- und dosisabhängig zu einer Verstärkung der Effektorfunktionen T1 - Sorafenib paradoxically activates NK cell effector function in polyclonal expanded NK cells in a time- and dose dependent manner N2 - Paradoxerweise aktiviert Sorafenib in menschlichen polyklonal expandierten NK-Zellen den MAPK/ERK- Signaltransduktionsweg und führt zeit- und dosisabhängig zu einer Verstärkung der Effektorfunktionen. Polyklonal expandierte NK-Zellen von gesunden menschlichen Blutspendern wurden mit Sorafenib bzw. dem spezifischen RAF-Inhibitor ZM336372 in variierenden Konzentrationen und Expositionsdauern behandelt und die Effekte auf NK-Zell Effektorfunktionen sowie Signaltansduktion geprüft. Paradoxerweise führte die Behandlung mit Sorafenib sowie ZM336372 in einem bestimmten Konzentrationsbereich zeitabhängig zu einer Verstärkung der Effektorfunktionen. Diese Effekte waren mit einem erhöhten Phosphorylierungsniveau von ERK1/2 sowie CRAF verbunden, während keine Effekte auf AKT zu beobachten waren. N2 - Sorafenib paradoxically activates NK cell effector function in polyclonal expanded NK cells in a time- and dose dependent manner. Polyclonal NK cells from healthy blood donors were treated with with Sorafenib or ZM336372 with varying concentations and exposition duration. Treatment with Paradoxicall Sorafenib and the specific RAF Inhibitor ZM336372 led in a certain dosing range to an increase in NK cell effector function and increased phosphorylation Level of CRAF and ERK1/2. The phosphorylation level of AKT was not altered. KW - paradoxe CRAF-Aktivierung KW - Sorafenib KW - NK-Zellen KW - ZM336372 Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-158459 ER - TY - JOUR A1 - Ludwig, Heinz A1 - Delforge, Michel A1 - Facon, Thierry A1 - Einsele, Hermann A1 - Gay, Francesca A1 - Moreau, Philippe A1 - Avet-Loiseau, Hervé A1 - Boccadoro, Mario A1 - Hajek, Roman A1 - Mohty, Mohamad A1 - Cavo, Michele A1 - Dimopoulos, Meletios A A1 - San-Miguel, Jesús F A1 - Terpos, Evangelos A1 - Zweegman, Sonja A1 - Garderet, Laurent A1 - Mateos, María-Victoria A1 - Cook, Gordon A1 - Leleu, Xavier A1 - Goldschmidt, Hartmut A1 - Jackson, Graham A1 - Kaiser, Martin A1 - Weisel, Katja A1 - van de Donk, Niels W. C. J. A1 - Waage, Anders A1 - Beksac, Meral A1 - Mellqvist, Ulf H. A1 - Engelhardt, Monika A1 - Caers, Jo A1 - Driessen, Christoph A1 - Bladé, Joan A1 - Sonneveld, Pieter T1 - Prevention and management of adverse events of novel agents in multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network JF - Leukemia N2 - During the last few years, several new drugs have been introduced for treatment of patients with multiple myeloma, which have significantly improved the treatment outcome. All of these novel substances differ at least in part in their mode of action from similar drugs of the same drug class, or are representatives of new drug classes, and as such present with very specific side effect profiles. In this review, we summarize these adverse events, provide information on their prevention, and give practical guidance for monitoring of patients and for management of adverse events. KW - disease prevention KW - myeloma Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237338 VL - 32 ER - TY - JOUR A1 - Marischen, Lothar A1 - Englert, Anne A1 - Schmitt, Anna-Lena A1 - Einsele, Hermann A1 - Loeffler, Juergen T1 - Human NK cells adapt their immune response towards increasing multiplicities of infection of Aspergillus fumigatus JF - BMC Immunology N2 - Background: The saprophytic fungus Aspergillus fumigatus reproduces by generation of conidia, which are spread by airflow throughout nature. Since humans are inhaling certain amounts of spores every day, the (innate) immune system is constantly challenged. Even though macrophages and neutrophils carry the main burden, also NK cells are regarded to contribute to the antifungal immune response. While NK cells reveal a low frequency, expression and release of immunomodulatory molecules seem to be a natural way of their involvement. Results: In this study we show, that NK cells secrete chemokines such as CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β and CCL5/RANTES early on after stimulation with Aspergillus fumigatus and, in addition, adjust the concentration of chemokines released to the multiplicity of infection of Aspergillus fumigatus. Conclusions: These results further corroborate the relevance of NK cells within the antifungal immune response, which is regarded to be more and more important in the development and outcome of invasive aspergillosis in immunocompromised patients after hematopoietic stem cell transplantation. Additionally, the correlation between the multiplicity of infection and the expression and release of chemokines shown here may be useful in further studies for the quantification and/or surveillance of the NK cell involvement in antifungal immune responses. KW - Aspergillus fumigatus KW - aspergillosis KW - NK cells KW - chemokines KW - CCL4 KW - multiplicity of infection KW - MIP-1β Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-176331 VL - 19 IS - 39 ER - TY - THES A1 - Möllering, Nele T1 - Drug Monitoring von Efavirenz im Rahmen der antiretroviralen Kombinationstherapie mit tuberkulostatischer Begleittherapie in Südafrika T1 - Drug monitoring of Efavirenz in patients receiving a high active antiretroviral therapy and tuberculostatic treatment in South Africa N2 - In Südafrika ist die Tuberkulose die häufigste opportunistische Infektion bei HIV-Patienten. Eine gleichzeitige Therapie mit Rifampicin führt zur Induktion von CYP-Enzymen und folglich zu kritischen Medikamenteninteraktionen mit einem relevanten Risiko für Veränderungen der Medikamentenkonzentration z.B. von EFV. Da Drugmonitoring in Südafrika nicht routinemäßig durchgeführt wird, liegen keine hinreichenden Daten über EFV-Serumkonzentrationen in dieser Population vor. In der vorliegenden Untersuchung wurden daher klinische und pharmakokinetische Daten südafrikanischer HIV-Patienten unter Therapie mit EFV und Rifampicin erhoben und unterschiedliche Einflussfaktoren auf die EFV-Serumkonzentrationen untersucht. Insgesamt wurden bei 93 erwachsenen HIV-Patienten der HIV-Tageskliniken „Delft Community Health Clinic“ und „Tygerberg hospitals“ die EFV-Serumkonzentrationen während einer Routineuntersuchung, zu einem zufälligen, dem Patienten vorher unbekannten Zeitpunkt bestimmt. Letztlich konnten 80 HIV-Patienten unter antiretroviraler Therapie mit EFV und tuberkulostatischer Therapie mit Rifampicin in die vorliegende Untersuchung einbezogen werden. Die gemessenen EFV-Serumkonzentrationen lagen zwischen 422 ng/ml und 33.023 ng/ml und ergaben einen Mittelwert von 3.437 ± 4.806 ng/ml. Davon lagen die Serumkonzentrationen bei 68 % (n = 54) der Patienten im angestrebten therapeutischen Bereich; 20 % (n = 16) lagen darüber und 10 % (n = 16) darunter. In der untersuchten Risikopopulation lagen also 32% der EFV-Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs, deutlich mehr Serumkonzentrationen als bei einer Vergleichspopulation in Deutschland (16%). Bei 88% der Patienten lagen jedoch mindestens ausreichende EFV-Serumkonzentrationen vor, obwohl durch die Enzyminduktion durch Rifampicin niedrigere EFV-Serumkonzentrationen zu erwarten gewesen wären. Es konnte ein signifikanter Unterschied in der Therapiedauer mit Rifampicin im Vergleich der Patientengruppen mit EFV-Serumkonzentrationen innerhalb und oberhalb des angestrebten therapeutischen Bereichs festgestellt werden (p = 0,033). Die Patienten in der Gruppe mit EFV-Serumkonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs nahmen Rifampicin im Durchschnitt seit 121 Tagen und somit 35 Tage länger als die Patienten in der Vergleichsgruppe ein. Eine mögliche Ursache könnte die intensivere Enzyminduktion durch konstantere bzw. höhere Serumkonzentrationen von Rifampicin sein. Der Einfluss der Therapiedauer mit Rifampicin auf die Höhe der EFV-Serumkonzentrationen konnte in anderen Studien allerdings nicht gezeigt werden. EFV-Serumkonzentrationen innerhalb des Therapeutischen Bereichs waren außerdem mit einer signifikant längeren Therapiedauer mit EFV assoziiert (p = 0,044). Dies könnte an einer mit der Therapiedauer zunehmenden Therapieadhärenz liegen, die in mehreren Studien beschrieben wurde. Eine gute Therapieadhärenz ist eine wichtige Voraussetzung für konstante EFV-Serumkonzentrationen. Bezogen auf das gesamte Patientenkollektiv konnte in der vorliegenden Untersuchung jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer guten bzw. einer schlechten Therapieadhärenz und der Höhe der EFV-Serumkonzentrationen gezeigt werden. EFV-Serumkonzentrationen oberhalb des Therapeutischen Bereichs waren mit signifikant höheren ALT-Werten assoziiert. Unter einer Therapie mit EFV können hepatotoxische Nebenwirkungen auftreten, es scheint jedoch kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Höhe der EFV-Serumkonzentrationen und der Höhe der Transaminasen zu bestehen. Im Einzelfall könnte bei einem HIV-Patienten mit unerklärbarem Transaminasenanstieg eine Bestimmung der EFV-Serumkonzentration sinnvoll sein, um Anhaltspunkte für eine Hepatotoxizität von EFV im Zusammenhang mit EFV-Serumkonzentrationen zu finden. Zwischen den Patientengruppen mit EFV-Serumkonzentrationen innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs zeigte sich außerdem ein signifikanter Unterschied in der ethnischen Zugehörigkeit (p = 0,046). Der Anteil der schwarzen Patienten in der Gruppe mit erhöhten Serumkonzentrationen war mit 75 % (n = 12) signifikant höher als in der Gruppe mit Serumkonzentrationen innerhalb des angestrebten Bereichs (44 %, n = 24). Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die EFV-Serumkonzentrationen könnte an dem in der schwarzen Bevölkerung überdurchschnittlich häufig vorkommenden Polymorphismus CYP2B6 516 TT liegen. Dieser Polymorphismus ist mit deutlich höheren EFV-Serumkonzentrationen assoziiert. In einigen Studien fanden sich insbesondere höhere EFV-Serumkonzentrationen bei schwarzen, weiblichen Patientinnen im Vergleich zu weißen, männlichen Patienten. Dieser Einfluss des Geschlechts auf die Höhe der EFV-Serumkonzentrationen konnte in der vorliegenden Untersuchung nicht gezeigt werden. Weitere Begleitmedikamente scheinen die EFV-Serumkonzentrationen zusätzlich zu beeinflussen. Bei Patienten, die zusätzlich Vitamin C einnahmen (n = 9), konnten signifikant höhere EFV-Serumkonzentrationen im Vergleich zu der Patientengruppe, die kein Vitamin C einnahmen, gemessen werden. Eine mögliche Erklärung ist die durch die Anwendung der Komplementärmedizin geförderte Stärkung des Eigenverantwortungsgefühls des Patienten und der Akzeptanz gegenüber der Schulmedizin und einer damit einhergehenden Verbesserung der Therapieadhärenz. Es konnte kein Zusammenhang zwischen dem Alter der Patienten, dem WHO-Stadium der Erkrankung, der Höhe der CD4-Zellzahl bzw. der Viruslast oder dem EFV- Dosierungsintervall und der Höhe der EFV-Serumkonzentrationen gezeigt werden. Zusammenfassend konnten bei HIV-Patienten mit nachgewiesenermaßen enzyminduzierender Begleitmedikation mit Rifampicin weitere Einflussfaktoren auf die EFV-Serumkonzentrationen bestimmt werden. Faktoren wie ethnische Herkunft, weitere Begleitmedikamente und die Therapiedauer scheinen die EFV-Serumkonzentrationen zusätzlich zu beeinflussen. Im untersuchten Patientenkollektiv lagen allerdings bei 88% der Patienten mindestens ausreichende EFV-Serumkonzentrationen vor, sodass die Therapie als ausreichend sicher angesehen werden kann. Die Messung der EFV-Serumkonzentrationen könnte genutzt werden, um den Therapieerfolg bei HIV-Patienten unter einer antiretroviralen Therapie und einer tuberkulostatischen Begleittherapie mit Rifampicin weiter zu verbessern. N2 - Tuberculosis is the most common opportunistic infection in HIV patients in South Africa. Tuberculostatic treatment with Rifampicin can lead to differences in plasma efavirenz concentrations due to CYP-induction. Drug monitoring of efavirenz can help to increase the safety oft the antiretroviral therapy in this risk population. KW - Arzneimittelüberwachung KW - Antiretrovirale Substanz KW - HIV-Infektion KW - Antituberkulotikum KW - Tuberkulose KW - Antiretrovirale Substanz Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162100 ER - TY - JOUR A1 - Rau, Monika A1 - Schmitt, Johannes A1 - Berg, Thomas A1 - Kremer, Andreas E. A1 - Stieger, Bruno A1 - Spanaus, Katharina A1 - Bengsch, Bertram A1 - Romero, Marta R. A1 - Marin, Jose J. A1 - Keitel, Verena A1 - Klinker, Hartwig A1 - Tony, Hans-Peter A1 - Müllhaupt, Beat A1 - Geier, Andreas T1 - Serum IP-10 levels and increased DPPIV activity are linked to circulating CXCR3+ T cells in cholestatic HCV patients JF - PLoS ONE N2 - Background & aims Serum interferon-gamma-inducible protein-10 (IP-10) is elevated in cholestatic liver diseases and predicts response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection. Dipeptidylpeptidase 4 (DPPIV) cleaves active IP-10 into an inactive form, which inhibits recruitment of CXCR3+ T cells to the liver. In this study the link between IP-10 levels, DPPIV activity in serum and CXCR3+ T cells is analysed in cholestatic and non-cholestatic liver patients. Methods In serum DPPIV activity (by enzymatic assay), IP-10 (by ELISA) and bile acids (BA) (by enzymatic assay) were analysed in 229 naive HCV genotype (GT) 1 patients and in 16 patients with cholestatic liver disease. In a prospective follow-up (FU) cohort of 27 HCV GT 1 patients peripheral CD3+CXCR3+, CD4+CXCR3+ and CD8+CXCR3+ cells were measured by FACS. Results In 229 HCV patients serum IP-10 levels correlated positively to DPPIV serum activity. Higher IP-10 levels and DPPIV activity were detected in cholestatic and in cirrhotic HCV patients. Increased IP-10 serum levels were associated with therapeutic non-response to antiviral treatment with pegylated-interferon and ribavirin. In the HCV FU cohort elevated IP-10 serum levels and increased BA were associated with higher frequencies of peripheral CD3+CXCR3+, CD4+CXCR3+ and CD8+CXCR3+ T cells. Positive correlation between serum IP-10 levels and DPPIV activity was likewise validated in patients with cholestatic liver diseases. Conclusions A strong correlation between elevated serum levels of IP-10 and DPPIV activity was seen in different cholestatic patient groups. Furthermore, in cholestatic HCV patients a functional link to increased numbers of peripheral CXCR3+ immune cells could be observed. The source of DPPIV release in cholestatic patients remains open. KW - hepatitis C virus KW - T cells KW - liver diseases KW - chemokines KW - cytotoxic T cells KW - immune cells KW - cirrhosis KW - bile Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-177674 VL - 13 IS - 12 ER - TY - JOUR A1 - Rieger, C. T. A1 - Liss, B. A1 - Mellinghoff, S. A1 - Buchheidt, D. A1 - Cornely, O. A. A1 - Egerer, G. A1 - Heinz, W. J. A1 - Hentrich, M. A1 - Maschmeyer, G. A1 - Mayer, K. A1 - Sandherr, M. A1 - Silling, G. A1 - Ullmann, A. A1 - Vehreschild, M. J. G. T. A1 - von Lilienfeld-Toal, M. A1 - Wolf, H. H. A1 - Lehners, N. T1 - Anti-infective vaccination strategies in patients with hematologic malignancies or solid tumors-Guideline of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO) JF - Annals of Oncology N2 - Infectious complications are a significant cause of morbidity and mortality in patients with malignancies specifically when receiving anticancer treatments. Prevention of infection through vaccines is an important aspect of clinical care of cancer patients. Immunocompromising effects of the underlying disease as well as of antineoplastic therapies need to be considered when devising vaccination strategies. This guideline provides clinical recommendations on vaccine use in cancer patients including autologous stem cell transplant recipients, while allogeneic stem cell transplantation is subject of a separate guideline. The document was prepared by the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO) by reviewing currently available data and applying evidence-based medicine criteria. KW - infection KW - anti-infective vaccination KW - cancer KW - immunosuppression KW - autologous stem cell transplantation Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-226196 VL - 29 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Rinaldetti, Sébastien A1 - Pfirrmann, Markus A1 - Manz, Kirsi A1 - Guilhot, Joelle A1 - Dietz, Christian A1 - Panagiotidis, Panayiotidis A1 - Spiess, Birgit A1 - Seifarth, Wolfgang A1 - Fabarius, Alice A1 - Müller, Martin A1 - Pagoni, Maria A1 - Dimou, Maria A1 - Dengler, Jolanta A1 - Waller, Cornelius F. A1 - Brümmendorf, Tim H. A1 - Herbst, Regina A1 - Burchert, Andreas A1 - Janßen, Carsten A1 - Goebeler, Maria Elisabeth A1 - Jost, Philipp J. A1 - Hanzel, Stefan A1 - Schafhausen, Philippe A1 - Prange-Krex, Gabriele A1 - Illmer, Thomas A1 - Janzen, Viktor A1 - Klausmann, Martine A1 - Eckert, Robert A1 - Büschel, Gerd A1 - Kiani, Alexander A1 - Hofmann, Wolf-Karsten A1 - Mahon, François-Xavier A1 - Saussele, Susanne T1 - Effect of ABCG2, OCT1, and ABCB1 (MDR1) Gene Expression on Treatment-Free Remission in a EURO-SKI Subtrial JF - Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia N2 - Within the EURO-SKI trial, 132 chronic phase CML patients discontinued imatinib treatment. RNA was isolated from peripheral blood in order to analyze the expression of MDR1, ABCG2 and OCT1. ABCG2 was predictive for treatment-free remission in Cox regression analysis. High transcript levels of the ABCG2 efflux transporter (>4.5 parts per thousand) were associated with a twofold higher risk of relapse. Introduction: Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) can safely be discontinued in chronic myeloid leukemia (CML) patients with sustained deep molecular response. ABCG2 (breast cancer resistance protein), OCT1 (organic cation transporter 1), and ABCB1 (multidrug resistance protein 1) gene products are known to play a crucial role in acquired pharmacogenetic TKI resistance. Their influence on treatment-free remission (TFR) has not yet been investigated. Materials and Methods: RNA was isolated on the last day of TKI intake from peripheral blood leukocytes of 132 chronic phase CML patients who discontinued TKI treatment within the European Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Study trial. Plasmid standards were designed including subgenic inserts of OCT1, ABCG2, and ABCB1 together with GUSB as reference gene. For expression analyses, quantitative real-time polymerase chain reaction was used. Multiple Cox regression analysis was performed. In addition, gene expression cutoffs for patient risk stratification were investigated. Results: The TFR rate of 132 patients, 12 months after TKI discontinuation, was 54% (95% confidence interval [CI], 46%-62%). ABCG2 expression (parts per thousand) was retained as the only significant variable (P=.02; hazard ratio, 1.04; 95% CI, 1.01-1.07) in multiple Cox regression analysis. Only for the ABCG2 efflux transporter, a significant cutoff was found (P=.04). Patients with an ABCG2/GUSB transcript level >4.5 parts per thousand (n=93) showed a 12-month TFR rate of 47% (95% CI, 37%-57%), whereas patients with low ABCG2 expression (<= 4.5 parts per thousand; n=39) had a 12-month TFR rate of 72% (95% CI, 55%-82%). Conclusion: In this study, we investigated the effect of pharmacogenetics in the context of a CML treatment discontinuation trial. The transcript levels of the efflux transporter ABCG2 predicted TFR after TKI discontinuation. (C) 2018 The Authors. Published by Elsevier Inc. KW - ABCG2 KW - Biomarker KW - CML KW - Imatinib KW - Prediction Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-226281 VL - 18 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Rolvering, Catherine A1 - Zimmer, Andreas D. A1 - Ginolhac, Aurélien A1 - Margue, Christiane A1 - Kirchmeyer, Mélanie A1 - Servais, Florence A1 - Hermanns, Heike M. A1 - Hergovits, Sabine A1 - Nazarov, Petr V. A1 - Nicot, Nathalie A1 - Kreis, Stephanie A1 - Haan, Serge A1 - Behrmann, Iris A1 - Haan, Claude T1 - The PD-L1-and IL6-mediated dampening of the IL27/STAT1 anticancer responses are prevented by alpha-PD-L1 or alpha-IL6 antibodies JF - Journal of Leukocyte Biology N2 - Interleukin-27 (IL27) is a type-I cytokine of the IL6/IL12 family and is predominantly secreted by activated macrophages and dendritic cells. We show that IL27 induces STAT factor phosphorylation in cancerous cell lines of different tissue origin. IL27 leads to STAT1 phosphorylation and recapitulates an IFN--like response in the microarray analyses, with up-regulation of genes involved in antiviral defense, antigen presentation, and immune suppression. Like IFN-, IL27 leads to an up-regulation of TAP2 and MHC-I proteins, which mediate increased tumor immune clearance. However, both cytokines also upregulate proteins such as PD-L1 (CD274) and IDO-1, which are associated with immune escape of cancer. Interestingly, differential expression of these genes was observed within the different cell lines and when comparing IL27 to IFN-. In coculture experiments of hepatocellular carcinoma (HCC) cells with peripheral blood mononuclear cells, pre-treatment of the HCC cells with IL27 resulted in lowered IL2 production by anti-CD3/-CD28 activated T-lymphocytes. Addition of anti-PD-L1 antibody, however, restored IL2 secretion. The levels of other T(H)1 cytokines were also enhanced or restored upon administration of anti-PD-L1. In addition, we show that the suppression of IL27 signaling by IL6-type cytokine pre-stimulationmimicking a situation occurring, for example, in IL6-secreting tumors or in tumor inflammation-induced cachexiacan be antagonized by antibodies against IL6-type cytokines or their receptors. Therapeutically, the antitumor effects of IL27 (mediated, e.g., by increased antigen presentation) might thus be increased by combining IL27 with blocking antibodies against PD-L1 or/and IL6-type cytokines. KW - cytokine KW - interferon KW - IFN-gamma KW - IDO-1 KW - OSM Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-226974 VL - 104 IS - 5 ER - TY - JOUR A1 - Ruiz-Heredia, Yanira A1 - Sánchez-Vega, Beatriz A1 - Onecha, Esther A1 - Barrio, Santiago A1 - Alonso, Rafael A1 - Carlos Martínez-Avila, Jose A1 - Cuenca, Isabel A1 - Agirre, Xabier A1 - Braggio, Esteban A1 - Hernández, Miguel-T. A1 - Martínez, Rafael A1 - Rosiñol, Laura A1 - Gutierrez, Norma A1 - Martin-Ramos, Marisa A1 - Ocio, Enrique M. A1 - Echeveste, María-Asunción A1 - Pérez de Oteyza, Jaime A1 - Oriol, Albert A1 - Bargay, Joan A1 - Gironella, Mercedes A1 - Ayala, Rosa A1 - Bladé, Joan A1 - Mateos, María-Victoria A1 - Kortum, Klaus M. A1 - Stewart, Keith A1 - García-Sanz, Ramón A1 - San Miguel, Jesús A1 - José Lahuerta, Juan A1 - Martinez-Lopez, Joaquín T1 - Mutational screening of newly diagnosed multiple myeloma patients by deep targeted sequencing JF - Haematologica N2 - no abstract available KW - Copy number changes KW - Survival Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-227151 VL - 103 IS - 11 ER - TY - JOUR A1 - Röllig, C. A1 - Kramer, M. A1 - Gabrecht, M. A1 - Hänel, M. A1 - Herbst, R. A1 - Kaiser, U. A1 - Schmitz, N. A1 - Kullmer, J. A1 - Fetscher, S. A1 - Link, H. A1 - Mantovani-Löffler, L. A1 - Krümpelmann, U. A1 - Neuhaus, T. A1 - Heits, F. A1 - Einsele, H. A1 - Ritter, B. A1 - Bornhäuser, M. A1 - Schetelig, J. A1 - Thiede, C. A1 - Mohr, B. A1 - Schaich, M. A1 - Platzbecker, U. A1 - Schäfer-Eckart, K. A1 - Krämer, A. A1 - Berdel, W. E. A1 - Serve, H. A1 - Ehninger, G. A1 - Schuler, U. S. T1 - Intermediate-dose cytarabine plus mitoxantrone versus standard-dose cytarabine plus daunorubicin for acute myeloid leukemia in elderly patients JF - Annals of Oncology N2 - Background: The combination of intermediate-dose cytarabine plus mitoxantrone (IMA) can induce high complete remission rates with acceptable toxicity in elderly patients with acute myeloid leukemia (AML). We present the final results of a randomized-controlled trial comparing IMA with the standard 7+3 induction regimen consisting of continuous infusion cytarabine plus daunorubicin (DA). Patients and methods: Patients with newly diagnosed AML>60 years were randomized to receive either intermediate-dose cytarabine (1000 mg/m(2) twice daily on days 1, 3, 5, 7) plus mitoxantrone (10 mg/m(2) days 1-3) (IMA) or standard induction therapy with cytarabine (100 mg/m(2) continuously days 1-7) plus daunorubicin (45 mg/m(2) days 3-5) (DA). Patients in complete remission after DA received intermediate-dose cytarabine plus amsacrine as consolidation treatment, whereas patients after IMA were consolidated with standard-dose cytarabine plus mitoxantrone. Results: Between February 2005 and October 2009, 485 patients were randomized; 241 for treatment arm DA and 244 for IMA; 76% of patients were >65 years. The complete response rate after DA was 39% [95% confidence interval (95% CI): 33-45] versus 55% (95% CI: 49-61) after IMA (odds ratio 1.89, P = 0.001). The 6-week early-death rate was 14% in both arms. Relapse-free survival curves were superimposable in the first year, but separated afterwards, resulting in 3-year relapse-free survival rates of 29% versus 14% in the DA versus IMA arms, respectively (P = 0.042). The median overall survival was 10 months in both arms (P = 0.513). Conclusion: The dose escalation of cytarabine in induction therapy lead to improved remission rates in the elderly AML patients. This did not translate into a survival advantage, most likely due to differences in consolidation treatment. Thus, effective consolidation strategies need to be further explored. In combination with an effective consolidation strategy, the use of intermediate-dose cytarabine in induction may improve curative treatment for elderly AML patients. KW - acute myeloid leukemia KW - cytarabine dose KW - elderly Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-226473 VL - 29 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Santoro, Nicole A1 - Labopin, Myriam A1 - Giannotti, Federica A1 - Ehninger, Gerard A1 - Niederwieser, Dietger A1 - Brecht, Arne A1 - Stelljes, Matthias A1 - Kröger, Nicolaus A1 - Einsele, Herman A1 - Eder, Matthias A1 - Hallek, Michael A1 - Glass, Bertram A1 - Finke, Jürgen A1 - Ciceri, Fabio A1 - Mohty, Mohamad A1 - Ruggeri, Annalisa A1 - Nagler, Arnon T1 - Unmanipulated haploidentical in comparison with matched unrelated donor stem cell transplantation in patients 60 years and older with acute myeloid leukemia: a comparative study on behalf of the ALWP of the EBMT JF - Journal of Hematology & Oncology N2 - Background: Acute myeloid leukemia (AML) is both more common and with more biologically aggressive phenotype in the elderly. Allogenic stem cell transplantation (allo-SCT) is the best treatment option in fit patients. Either HLA-matched unrelated donor (MUD) or haploidentical (Haplo) donor are possible alternative for patients in need. Methods: We retrospectively compared non-T-cell-depleted Haplo (n = 250) to 10/10 MUD (n = 2589) in AML patients >= 60 years. Results: Median follow-up was 23 months. Disease status at transplant differs significantly between the two groups (p < 10(-4)). Reduced intensity conditioning (RIC) was administrated to 73 and 77% of Haplo and MUD, respectively (p = 0.23). Stem cell source was the bone marrow (BM) in 52% of the Haplo and 6% of MUD (p < 10(-4)). Anti-thymocyte globulin (ATG) was most frequently used in MUD (p < 10(-4)) while post-Tx cyclophosphamide (PT-Cy) was given in 62% of Haplo. Engraftment was achieved in 90% of the Haplo vs 97% of MUD (p < 10(-4)). In multivariate analysis, no significant difference was found between Haplo and MUD for acute (a) graft versus host disease (GVHD) grade II-IV, relapse incidence (RI), non-relapse mortality (NRM), leukemia free survival (LFS), graft-versus-host-free-relapse free survival (GRFS), and overall survival (OS). Extensive chronic (c) GVHD was significantly higher for MUD as compared to Haplo (HR 2, p = 0.01, 95% CI 1.17-3.47). A propensity score analysis confirmed the higher risk of extensive cGVHD for MUD without differences for other outcomes. Conclusions: Allo-SCT from both Haplo and MUD are valid option for AML patients >= 60 years of age with similar results. Transplantation from MUD was associated with higher extensive cGVHD. Our findings suggest that Haplo is a suitable and attractive graft source for patients >= 60 with AML in need of allo-SCT. KW - MUD KW - Haploidentical KW - Allogeneic stem cell transplantation KW - Acute myeloid leukemia KW - Elderly Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-227315 VL - 11 ER -