TY  - THES
A1  - Zhang, Guoliang
T1  - Phytochemical Research on Two Ancistrocladus Species, Semi-Synthesis of Dimeric Naphthylisoquinoline Alkaloids, and Structure Optimization of Antitumoral Naphthoquinones
T1  - Phytochemische Untersuchungen an zwei Ancistrocladus-Arten, Semi-Synthese dimerer Naphthylisochinolin-Alkaloide und Strukturoptimierung von antitumoralen Naphthochinonen
N2  - Plant-derived natural products and their analogs continue to play an important role in the discovery of new drugs for the treatment of human diseases. Potentially promising representatives of secondary metabolites are the naphthylisoquinoline alkaloids, which show a broad range of activities against protozoan pathogens, such as plasmodia, leishmania, and trypanosoma. Due to the increasing resistance of those pathogens against current therapies, highly potent novel agents are still urgently needed. Thus, it is worthy to discover new naphthylisoquinoline alkaloids hopefully with pronounced bioactivities by isolation from plants or by synthesis. The naphthylisoquinoline alkaloids are biosynthetically related to another class of plant-derived products, the naphthoquinones, some of which have been recently found to display excellent anti-multiple myeloma activities without showing any cytotoxicities on normal blood cells. Multiple myeloma still remains incurable, although remissions may be induced with co-opted therapeutic treatments. Therefore, more potent naphthoquinones are urgently required, and can be obtained by isolation from plants or by synthesis. In detail, the results in this thesis are listed as follows: 1) Isolation and characterization of naphthylisoquinoline alkaloids from the stems of a Chinese Ancistrocladus tectorius species. Nine new naphthylisoquinoline alkaloids, named ancistectorine A1 (60), N-methylancistectorine A1 (61), ancistectorine A2 (62a), 5-epi-ancistectorine A2 (62b), 4'-O-demethylancistectorine A2 (63), ancistectorine A3 (64), ancistectorine B1 (65), ancistectorine C1 (66), and 5-epi-ancistrolikokine D (67) were isolated from the Chinese A. tectorius and fully characterized by chemical, spectroscopic, and chiroptical methods. Furthermore, the in vitro anti-infectious activities of 60-62 and 63-66 have been tested. Three of the metabolites, 61, 62a, and 62b, exhibited strong antiplasmodial activities against the strain K1 of P. falciparum without showing significant cytotoxicities. With IC50 values of 0.08, 0.07, and 0.03 μM, respectively, they were 37 times more active than the standard chloroquine (IC50 = 0.26 μM). Moreover, these three compounds displayed high antiplasmodial selectivity indexes ranging from 100 to 3300. According to the TDR/WHO guidelines, they could be considered as lead compounds. In addition, seven alkaloids, 69-74 (structures not shown here), were isolated from A. tectorius that were known, but new to the plant, together with another fourteen known compounds (of these, only the structures of the three main alkaloids, 5a, 5b, and 78 are shown here), which had been previously found in the plant. The three metabolites ancistrocladine (5a), hamatine (5b), and (+)-ancistrocline (78) were found to show no or moderate activities against the MM cell lines. 2) Isolation and characterization of naphthylisoquinoline alkaloids from the root bark of a new, botanically yet undescribed Congolese Ancistrocladus species. An unprecedented dimeric Dioncophyllaceae-type naphthylisoquinoline alkaloid, jozimine A2 (84), as first recognized by G. Bauckmann from an as yet undescribed Ancistrocladus species, was purified and characterized as part of this thesis. Its full structural assignment was achieved by spectroscopic and chiroptical methods, and further confirmed by an X-ray diffraction analysis, which had never succeeded for any other dimeric naphthylisoquinoline alkaloids before. Structurally, the dimer is composed of two identical 4'-O-demethyldioncophylline A halves, coupled through a sterically hindered central axis at C-3',3'' of the two naphthalene moieties. Pharmacologically, jozimine A2 (84) showed an extraordinary antiplasmodial activity (IC50 = 1.4 nM) against the strain NF54 of P. falciparum. Beside jozimine A2 (85), another new alkaloid, 6-O-demethylancistrobrevine C (84), and four known ones, ancistrocladine (5a), hamatine (5b), ancistrobrevine C (86), and dioncophylline A (6) were isolated from the Ancistrocladus species, the latter in a large quantity (~500 mg), showing that the plant produces Ancistrocladaceae-type, mixed-Ancistrocladaceae/Dioncophyllaceae-type, and Dioncophyllaceae-type naphthyl- isoquinoline alkaloids. Remarkably, it is one of the very few plants, like A. abbreviatus, and A. barteri, that simultaneously contain typical representatives of all the above three classes of alkaloids. 3) Semi-synthesis of jozimine A2 (85), 3'-epi-85, jozimine A3 (93) and other alkaloids from dioncophylline A (6). The dimeric naphthylisoquinoline alkaloids, jozimine A2 (85) and 3'-epi-85, constitute rewarding synthetic targets for a comparative analysis of their antiplasmodial activities and for a further confirmation of the assigned absolute configurations of the isolated natural product of 85. They were semi-synthesized in a four-step reaction sequence from dioncophylline A (6) in cooperation with T. Büttner. The key step was a biomimetic phenol-oxidative dimerization at C-3' of the N,O-dibenzylated derivative of 89 by utilizing Pb(OAc)4. This is the first time that the synthesis of such an extremely sterically hindered (four ortho-substituents) naphthylisoquinoline alkaloid – with three consecutive biaryl axes! – has been successfully achieved. A novel dimeric naphthylisoquinoline, jozimine A3 (93), bearing a 6',6''-central biaryl axis, was semi-synthesized from 5'-O-demethyldioncophylline A (90) by a similar biomimetic phenol-oxidative coupling reaction as a key step, by employing Ag2O. HPLC analysis with synthetic reference material of 3'-epi-85 and 93 for co-elution revealed that these two alkaloids clearly are not present in the crude extract of the Ancistrocladus species from which jozimine A2 (85) was isolated. This evidences that jozimine A2 (85) is very specifically biosynthesized by the plant with a high regio- and stereoslectivity. Remarkably, the two synthetic novel dimeric naphthylisoquinoline alkaloids 3'-epi-85 and 93 were found to display very good antiplasmodial activities, albeit weaker than that of the natural and semi-synthetic product 85. Additionally, the two compounds 3'-epi-85 and 93 possessed high or moderate selectivity indexes, which were much lower than that of 85. However, they can still be considered as new lead structures. Two unprecedented oxidative products of dioncophylline A, the diastereomeric dioncotetralones A (94a) and B (94b), were synthesized from dioncophylline A (6) in a one-step reaction. Remarkably, the aromatic properties in the “naphthalene” and the “isoquinoline” rings of 94a and 94b are partially lost and the “biaryl” axis has become a C,C-double bond, so that the two halves are nearly co-planar to each other, which has never been found among any natural or synthetic naphthylisoquinoline alkaloid. Their full structural characterization was accomplished by spectroscopic methods and quantum-chemical CD calculations (done by Y. Hemberger). The presumed reaction mechanism was proposed in this thesis. In addition, one of the two compounds, 94a, exhibited a highly antiplasmodial activity (IC50 = 0.09 μM) with low cytotoxicity, and thus, can be considered as a new promising lead structure. Its 2'-epi-isomer, 94b, was inactive, evidencing a significant effect of chirality on the bioactivity. Of a number of naphthylisoquinoline alkaloids tested against the multiple-myeloma cell lines, the three compounds, dioncophylline A (6), 4'-O-demethyldioncophylline A (89), and 5'-O-demethyldioncophylline A (90) showed excellent activities, even much stronger than dioncoquinones B (10), C (102), the epoxide 175, or the standard drug melphalan. 4) Isolation and characterization of bioactive naphthoquinones from cell cultures of Triphyophyllum peltatum. Three new naphthoquinones, dioncoquinones C (102), D (103), and E (104), the known 8-hydroxydroserone (105), which is new to this plant, and one new naphthol dimer, triphoquinol A (107), were isolated from cell cultures of T. peltatum in cooperation with A. Irmer. Dioncoquinone C (102) showed an excellent activity against the MM cells, very similar to that of the previously found dioncoquinone B (10), without showing any inhibitory effect on normal cells. The other three naphthoquinones, 103105, were inactive or only weakly active. 5) Establishment of a new strategy for a synthetic access to dioncoquinones B (10) and C (102) on a large scale for in vivo experiments and for the synthesis of their analogs for first SAR studies. Before the synthesis of dioncoquinone B (10) described in this thesis, two synthetic pathways had previously been established in our group. The third approach described here involved the preparation of the joint synthetic intermediate 42 with the previous two routes. The tertiary benzamide 135 was ortho-deprotonated by using s-BuLi/TMEDA, followed by transmetallation with MgBr2▪2Et2O, and reaction with 2-methylallyl bromide (139). It resulted in the formation of ortho-allyl benzamide 140, which was cyclized by using methyl lithium to afford the naphthol 42. This strategy proved to be the best among the established three approaches with regard to its very low number of steps and high yields. By starting with 136, this third strategy yielded the related bioactive natural product, dioncoquinone C (102), which was accessed by total synthesis for the first time. To identify the pharmacophore of the antitumoral naphthoquinones, a library of dioncoquinone B (10) and C (102) analogs were synthesized for in vitro testing. Among the numerous naphthoquinones tested, the synthetic 7-O-demethyldioncoquinone C (or 7-O-hydroxyldioncoquinone B) (145), constitutes another promising basic structure to develop a new anti-MM agent. Furthermore, preliminary SAR results evidence that the three hydroxy functions at C-3, C-5, and C-6 are essential for the biological properties as exemplarily shown through the compounds 10, 102, and 145. All other mixed OH/OMe- or completely OMe-substituted structures were entirely inactive. By a serendipity the expoxide 175 was found to display the best anti-MM activity of all the tested isolated metabolites from T. peltatum, the synthesized naphthoquinones, and their synthetic intermediates. Toxic effects of 175 on normal cells were not observed, in contrast to the high toxicities of all other epoxides. Thus, the anti-MM activity of 175 is of high selectivity. The preliminary SAR studies revealed that the 6-OMe group in 175 is required, thus differed with the above described naphthoquinones (where 6-OH is a requisite in 10, 102, and 145), which evidenced potentially different modes of action for these two classes of compounds. 6) The first attempted total synthesis of the new naturally occurring triphoquinone (187a), which was recently isolated from the root cultures of T. peltatum in our group. A novel naphthoquinone-naphthalene dimer, 187a (structure shown in Chapter 10), was isolated in small quantities from the root cultures of T. peltatum. Thus, its total synthesis was attempted for obtaining sufficient amounts for selected biotestings. The key step was planned to prepare the extremely sterically hindered (four ortho-substituents) binaphthalene 188 by a coupling reaction between the two 2-methylnaphthalene derivatives. Test reactions involving a system of two simplified 2-methylnaphthylboron species and 2-methylnaphthyl bromide proved the Buchwald ligand as most promising. The optimized conditions were then applied to the two true - highly oxygenated - coupling substrates, between the 2-methylnaphthylboron derivatives 210, 211, 213, or 214 and the 2-methylnaphthyl iodides (or bromides) 215 (206), 215 (206), 212 (205), or 212 (205), respectively. Unfortunately, this crucial step failed although various bases and solvent systems were tested. This could be due to the high electron density of the two coupling substrates, both bearing strongly OMOM/OMe-donating function groups. Therefore, a more powerful catalyst system or an alternative synthetic strategy must be explored for the total synthesis of 187a. 7) Phytochemical investigation of the Streptomyces strain RV-15 derived from a marine sponge. Cyclodysidins A-D (216-219), four new cyclic lipopeptides with a- and ß-amino acids, were isolated from the Streptomyces strain RV15 derived from a marine sponge by Dr. U. Abdelmohsen. Their structures were established as cyclo-(ß-AFA-Ser-Gln-Asn-Tyr-Asn-Ser-Thr) by spectroscopic analysis using 2D NMR techniques and CID-MS/MS in the course of this thesis. In conclusion, the present work contributes to the discovery of novel antiplasmodial naphthylisoquinoline alkaloids and antitumoral naphthoquinones, which will pave the way for future studies on these two classes of compounds.
N2  - Naturstoffe pflanzlichen Ursprungs und deren Derivate waren seit jeher eine wichtige Quelle für die Entdeckung neuer Arzneistoffe. Darunter stellen die Naphthylisochinolin-Alkaloide eine besonders bedeutsame Klasse an Sekundärmetaboliten dar, die gegen eine breite Vielfalt an pathogenen Protozoen, wie z.B. Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen, aktiv sind. Die zunehmende Resistenz dieser Krankheitserreger gegen vorhandene Therapeutika macht die Erschließung neuer hochwirksamer Substanzen – durch direkte Isolierung aus Pflanzenmaterial oder chemische Synthese – zu einer lohnenswerten Aufgabe. Kürzlich wurde entdeckt, dass Naphthochinone, eine biosynthetisch eng mit den Naphthylisochinolin-Alkaloiden verwandte Naturstoffklasse, exzellente Aktivitäten gegen das Multiple Myelom aufweist. Diese Krebserkrankung ist mit gegenwärtigen Arzneimitteln nicht heilbar, wenngleich unterstützende Therapeutika zu einer Remission führen können. Die Suche nach pharmakologisch wirksamen Naphthochinonen, mittels Isolierung aus Pflanzen oder durch chemische Synthese, ist daher dringend geboten. Die Ergebnisse dieser Arbeit umfassen im Detail die folgenden Teilbereiche: 1) Isolierung diverser Naphthylisochinolin-Alkaloide aus dem Stamm der chinesischen Ancistrocladus tectorius Spezies. Es Wurch neun neue Naphthylisochinlin-Alkaloide aus der in China beheimateten Pflanze A. tectorius. Diese umfassten die sechs 5,1'-gekuppelten Verbindungen Ancistectorin A1 (60), N-Methylancistectorin A1 (61), Ancistectorin A2 (62a), 5-epi-Ancistectorin A2 (62b), 4'-O-Demethylancistectorin A2 (63), Ancistectorin A3 (64), das 7,1'-gekuppelte Ancistectorin B1 (65), das 7,8'-verknüpfte Ancistectorin C1 (66), sowie das 5,8'-verknüpfte 5-epi-Ancistrolikokin D (65) die allesamt vollständig charakterisiert und auf ihre antiplasmodiale Aktivität untersucht wurden. Drei dieser Metabolite, 61, 62a, und 62b, zeigten eine starke antiplasmodiale Aktivität gegen den Stamm K1 von P. falciparum und dennoch keine signifikante Cytotoxizität. Mit IC50-Werten von 0.08, 0.07 und 0.03 μM waren sie 37 mal aktiver als der Standard Chloroquin (IC50 = 0.26 μM). Darüber hinaus verfügten diese drei Verbindungen über einen hohen antiplasmodialen Index von 100 bis 300. Laut WHO-Richtlinien können diese erfolgversprechenden Antimalaria-Wirkstoffe als neue Leitstrukturen angesehen werden. Des Weiteren wurden sieben bekannte Alkaloide, 69-74 (nicht abgebildet), erstmals aus A. tectorius isoliert. 14 weitere, aus dieser Pflanze bereits bekannte, Verbindungen (z.B. 5a, 5b, und 78) wurden ebenfalls gefunden. Die drei Hauptalkaloide Ancistrocladin (5a), Hamatin (5b) und (+)-Ancistroclin (78) hatten jedoch keine bzw. nur mäßige Aktivitäten gegen MM-Zelllinien. 2) Isolierung der Naphthylisochinolin-Alkaloide aus der Stammrinde einer neuen und botanisch noch unbeschriebenen, kongolesichen Ancistrocladus Spezies. Ein beispielloses dimeres Naphthylisochinolin-Alkaloid aus der Klasse der Dioncophyllaceae, Jozimin A2 (85), wurde aus einer bis dahin noch nicht beschriebenen Ancistrocladus Spezies in Zusammenarbeit mit G. Bauckmann isoliert. Mithilfe von spektroskopischen und chiroptischen Methoden erfolgte die vollständige Strukturaufklärung. Zum ersten Mal bei einem dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloid wurde darüber hinaus dessen Struktur mittels Röntgenstrukturanalyse verifiziert. Die Struktur weist zwei identische miteinander verknüpfte 4'-O-Demethyldioncophyllin A Hälften auf, die in den Naphthalin-Einheiten an C-3' und C-3'' sterisch so stark gehindert sind, dass eine dritte rotationsstabile – und daher chirale – Achse vorliegt. Jozimin A2 (85) ragt pharmakologisch betrachtet durch die beste bis dahin gemessene antiplasmodiale Aktivität (IC50 = 1.4 nM, P. falciparum NF54) aller natürlichen monomeren und dimeren Naphthylisochinoline heraus. Neben Jozimin A2 (85) wurde ein weiteres neues Alkaloid, 6-O-Demethylancistrobrevin C (84), und die vier bekannten Monomere Ancistrocladin (5a), Hamatin (5b), Dioncophyllin A (6), und Ancistrobrevin C (86) aus dieser Ancistrocladus Spezies isoliert. Man konnte zeigen, dass die Pflanze Naphthylisochinolin-Alkaloide vom Ancistrocladaceae Typ, vom gemischten Ancistrocladaceae/Dioncophyllaceae Typ und vom Dioncophyllaceae Typ produziert. Dies ist umso bemerkenswerter, als dass nur wenige Pflanzen wie A. abbreviatus und A. barteri bekannt sind, die typische Vertreter aller drei Alkaloid-Klassen beinhalten. 3) Semi-Synthese des dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloids Jozimine A2 (85) und seiner Derivate. Aufgrund seiner exzellenten antiplasmodialen Aktivität stellte das Naphthylisochinolin-Alkaloid Jozimin A2 (85), eine lohneswerte Zielstruktur für eine Synthese dar. Die Verbindung wurde durch Semisynthese in vier Stufen aus Dioncophyllin A (6) in Zusammenarbeit mit T. Büttner erschlossen. Als Schlüsselschritt erwies sich die biomimetische, oxidative Kupplung von 89 an C-3’ unter Verwendung von Pb(OAc)4. Der Aufbau einer solch sterisch gehinderten, zentralen Achse mit vier ortho-Substituenten wurde zum ersten Mal an Naphthylisochinolin-Alkaloiden erfolgreich durchgeführt. Zusammen mit Jozimin A2 (85) erhielt man sein 3',3''-Atropisomer 3'-epi-85. Parallel dazu wurde Jozimine A3 (93) dargestellt, dessen 6',6''-Zentral-Achse ebenfalls ausgehend von Dioncophyllin A (6) in einer Schlüsselsequenz mittels Ag2O aufgebaut wurde. HPLC-Coelutionsexperimente der synthetisch erhaltenen Verbindungen 3'-epi-85 und 93 zeigten zweifelsfrei, dass die beiden Alkaloide nicht im Rohextrakt der bisher unbestimmten Ancistrocladus-Art, aus welcher Jozimin A2 (85) isoliert wurde, vorhanden waren. Die Biosynthese von 85 erfolgt in der Pflanze offensichtlich mit hoher Spezifität. Die neuen synthetisch hergestellten, dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloide 3'-epi-85 und 93 zeigten sehr gute, wenn auch im Vergleich zum natürlichen und semi-synthetisch erhaltenen 85 schwächere, antiplasmodiale Aktivitäten. Desweiteren besitzen die beiden Verbindungen 3'-epi-85 und 93 hohe bzw. moderate Selektivitäts-Indices, welche allerdings weit unter dem Wert von 85 liegen. Nichtsdestotrotz können sie als neue Leitstrukturen betrachtet werden. Im Verlauf der Synthese von Jozimin A2-Derivaten wurden des weiteren die zwei unbekannten Diastereoisomere, Dioncophynon A (94a) and B (94b), synthetisiert. Man erhielt diese in einer Stufe aus Dioncophyllin A (6). Die Strukturen von 94a und 94b zeichneten sich durch einen partiellen Verlust der Aromatizität am Naphthalin-Ring und eine C,C-Doppelbindung an der früheren Biarylachse aus. Die gefundenen Strukturmotive waren bis dahin weder von natürlichen noch von synthetischen Naphthylisochinolinen bekannt. Die vollständige Charakterisierung gelang durch spektroskopische Methoden und quantenchemische CD-Berechnungen (Y. Hemberger). Ein möglicher Mechanismus zur Bildung dieser Moleküle wurde ebenfalls in dieser Arbeit vorgestellt. Darüber hinaus zeigte eine dieser Verbindungen, 94a, eine hohe antiplasmodiale Aktivität (IC50 = 0.09 μM) bei gleichzeitig nur geringer Toxizität und konnte daher als vielversprechende Leitstruktur betrachtet werden. Dagegen war 94b inaktiv, was den signifikanten Effekt stereogener Elemente auf die Bioaktivität unterstrich. Aus einer ganzen Reihe von Naphthylisochinolin-Alkaloiden, die bzgl. ihrer Aktivität gegen das Multiple Myelom getestet wurden, zeigten v.a. drei Verbindungen, nämlich Dioncophyllin A (6), 4'-O-Demethyldioncophyllin A (89) und 5'-O-Demethyldioncophyllin A (90), exzellente Wirksamkeiten und übertrafen dabei sogar die Dioncochinone B (10) und C (102), das Epoxid 175 und die Referenzsubstanz Melphalan. 4) Isolierung der bioaktiven Naphthochinone aus Zellkulturen von Triphyophyllum peltatum. Drei neue Dioncochinone C (102), D (103) und E (104), das für diese Pflanze noch unbekannte 8-Hydroxydroseron (105) und ein neues Naphthalin-Dimer 107 wurden aus Zellkulturen von T. peltatum in Kooperation mit A. Irmer isoliert. Dioncochinon C (102) wies eine ausgezeichnete Aktivität gegen MM-Zellen, ähnlich zu der von Dioncochinon B, auf, wobei jedoch kein inhibierender Effekt auf normale Zellen beobachtet wurde. Die anderen drei Naphthochinone 103105 waren inaktiv oder nur sehr schwach aktiv gegenüber MM-Zellen. 5) Etablierung neuer Strategien für einen Zugang zu den Dioncochinonen B und C im großen Maßstab für In-vivo-Biotests sowie Synthese von Dioncochinon B-Analoga für SAR-Untersuchungen. Vor Beginn dieser Arbeiten zur Synthese von Dioncochinon B (10) existierten bereits zwei, in unserem Arbeitskreis erschlossene, Synthesewege. Die hier beschriebene dritte Möglichkeit zur Darstellung von Dioncochinon B (10) etablierte einen neuen Zugang zu dem gemeinsamen Intermediat 42. Man ortho-deprotonierte zunächst das tertiäre Amid 135 mit sec-BuLiTMEDA, führte anschließend eine Transmetallierung mit MgBr2▪2Et2O durch und setzte das Intermediat mit 2-Methylallylbromid (139) zum ortho-Allylbenzamid 140 um, welches schließlich mit Methyllithium zum Naphthol 42 zyklisiert wurde. Diese Strategie war den beiden früheren Ansätzen hinsichtlich der hohen Ausbeute und der geringen Anzahl an Synthesestufen überlegen. Darauf aufbauend gelang die erste Totalsynthese des bioaktiven Naturstoffes Dioncochinon C (102). Zur Untersuchung der Struktur-Wirkungs-Beziehung und zur Identifizierung des Pharmakophors der antitumoralen Naphthochinone wurden ca. 30 Analoga von Dioncochinon B (10) und C (102) synthetisiert und auf ihre Anti-MM-Wirkung getestet. Unter den zahlreichen dabei untersuchten Derivaten stellte die synthetische Verbindung 7-O-Demethyldioncochinon C (oder 7-O-Hydroxyldioncochinon B) (145) eine weitere vielversprechende Leitstruktur für die Entwicklung neuer Anti-MM-Kandidaten dar. Als besonders bemerkenswert erwiesen sich die antitumoralen Eigenschaften der Verbindungen 10, 102, und 145. Diese besitzen drei Hydroxygruppen an C-3, C-5 und C-6, die für Ihre biologischen Eigenschaften essentiell zu sein scheinen, da alle anderen Strukturen mit einem gemischten OH/OMe-Muster und jene vollständig OMe-substituierten Verbindungen inaktiv waren. Das Expoxid 175, zeigte unter allen natürlich vorkommenden als auch synthetischen Naphthochinonen und deren Derivaten die beste Aktivität gegen das Multiple Myelom. Gleichzeitig wurde keine Toxizität gegenüber normalen Zellen festgestellt. Dies stand im Gegensatz zu anderen Epoxiden, die über recht hohe Toxizitäten verfügten, wenngleich bei sehr guten Anti-MM-Aktivitäten. Umso bemerkenswerter ist die hohe Selektivität von 175 gegenüber Multiple-Myelom-Zellen. Einleitende SAR Studien zu 175 zeigten, dass die O-Me-Gruppe unbedingt erforderlich ist. Dies lässt auf einen von den Naphthochinonen 10, 102 und 145 verschiedenen Wirkmechanismus schließen, da die drei genannten Verbindungen an C-6 eine OH-Funktionalität tragen. 6) Die erste Totalsynthese eines neuen natürlichen Dimers aus T. peltatum, bestehend aus einer Naphthalin- und einer 1,2-Naphthochinon-Einheit. Man isolierte nur in Spuren ein neuartiges Naphthochinon-Naphthalin-Dimer 187a aus Wurzelkulturen von T. peltatum. Die Totalsynthese von 187a sollte deshalb ausreichende Mengen für ausgewählte Biotests verfügbar machen. Den Schlüsselschritt stellte die Kupplung von zwei sterisch sehr stark gehinderten 2-Methylnaphthalin-Ringen mit jeweils zwei ortho-Substituenten dar. Die Kupplung der 2-Methylnaphthylboronsäure -Derivate mit 2-Methylnaphthylbromid führte unter Verwendung des von Buchwald entwickelten Liganden 196, Pd2(dba)3 und geeigneten Lösungsmitteln und Basen zum racemischen Produkt. Die für das oben beschriebene System optimierten Bedingungen wurden auf die beiden genuinen – hoch-oxygenierten – Substrate die 2-Methylnaphthyl boronsäure-Derivate 210, 211, 213, oder 214 und 2-Methylnaphthyliodide (oder -bromide) 215 (206), 215 (206), 212 (205) oder 212 (205) angewandt. Leider führten zahlreiche Versuche unter Erprobung diverser Basen- und Lösungsmittelsysteme nicht zum Erfolg. Eine mögliche Erklärung liegt in der hohen Elektronendichte der beiden Kupplungspartner, die von den zwei bzw. drei Sauerstoffsubstituenten herrührt. Eine alternative Synthesestrategie oder der Einsatz eines leistungsfähigeren Katalysatorsystems muss deshalb zur Totalsynthese von 187a in Erwägung gezogen werden. 7) Phytochemische Untersuchung des marinen Streptomyces-Stammes RV-15 aus Schwämmen. Die vier neuen cyclischen Lipopeptide Cyclodysidin A-D (216219), welche sowohl aus - als auch - Aminosäuren aufgebaut sind, wurden aus RV-15, einem Streptomyces- Stamm, der mit Schwämmen vergesellschaft ist, isoliert. In Zusammenarbeit mit Dr. U. Abdelmohsen identifizierte man deren Struktur als Cyclo-(ß-AFA-Ser-Gln-Asn-Tyr-Asn- Ser-Thr) mithilfe von 2D-NMR-Spektroskopie und CID-MS/MS.
KW  - Ancistrocladus
KW  - dimerer Naphthylisochinolin-Alkaloide
KW  - Naphthochinonen
KW  - Ancistrocladus
KW  - Dimeric Naphthylisoquinoline Alkaloids
KW  - Naphthoquinones
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72734
ER  - 
TY  - THES
A1  - Amslinger, Barbara
T1  - Isolierung, Totalsynthese, Stereostruktur und -dynamik neuartiger mono- und dimerer Naphthylisochinoline
T1  - Isolation, Total Synthesis, Stereostructures and -dynamics of Novel Mono- and Dimeric Naphthylisoquinolines
N2  - Nach wie vor ist die Zahl der Malaria-Neuerkrankungen mit ca. 500 Millionen Menschen weltweit sehr besorgniserregend. Durch zunehmende Resistenzen der Erreger gegen zahlreiche Arzneimittel wird die Situation zusätzlich verschärft. Daher ist die Suche und Entwicklung neuartiger Medikamente wichtiger denn je. Die Natur ist immer noch das größte Reservoir an neuen Wirkstoffen, welche als Leitstrukturen für Arzneistoffe fungieren. In den letzten Jahren wurde eine große Zahl neuartiger, biologisch aktiver Naturstoffe identifiziert und hinsichtlich ihres Potenzials für eine pharmazeutische Weiterentwicklung analysiert. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide gehören zu solch einer vielversprechenden Wirkstoffklasse, da sie sich v.a. durch ihre hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften auszeichnen. Kürzlich wurden die ersten N,C-gekuppelten Naphthyldihydroisochinolin-Alkaloide, Ancistrocladinium A und B, entdeckt. Diese Verbindungen weisen als strukturelle Besonderheit eine außergewöhnliche Iminium-Aryl-Achse auf und besitzen zudem exzellente anti-infektive Aktivitäten, insbesondere gegen den Erreger der Orientbeule, Leishmania major. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Synthese neuartiger sterisch gehinderter und strukturell vereinfachter Naphthylisochinoline für weiterführende Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) und die stereochemische Analyse dieser Verbindungen. Zudem sollte eine Syntheseroute zu den neuartigen dimeren C,C-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden Shuangancistrotectorin A und B entwickelt werden.
N2  - The number of malaria new affection with ca. 500 million people all over the world is still distressing. By the increasing resistance of the pathogens against numerous drugs the situation is tightened in addition. The search for novel lead structures is therefore more important than ever. Nature is still the largest reservoir of active agents which act as promising lead structures for drugs. During the past years a large number of novel biological active natural products have been discovered and analyzed concerning their potential for a further pharmaceutical development. The naphthylisoquinoline alkaloids are such a promising class of agents since they show pronounced pharmacological activities. Recently the first N,C-coupled naphthyldihydroisoquinoline alkaloids, ancistrocladinium A and B, have been discovered. These compounds possess as structural feature an unprecedented iminium-aryl axis and moreover they display excellent anti-infective activities, especially against the pathogen of the cutaneous leishmaniasis, Leishmania major. The aim of this thesis was the synthesis of novel sterically demanding and structurally simplified naphthylisoquinolines for ongoing structure-activity relationship studies (SAR studies) and their stereochemical analysis. In addition, a synthetic route to the novel dimeric C,C-coupled naphthylisoquinoline alkaloids shuangancistrotectorines A and B were to be developed.
KW  - Totalsynthese
KW  - Naphthylisochinolinalkaloide
KW  - Isolierung <Chemie>
KW  - biologische Aktivitäten
KW  - biological activities
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76156
ER  - 
TY  - THES
A1  - Albert, Christian Robert
T1  - N,C-verknüpfte Arylisochinoline: Synthese und Optimierung der biologischen Aktivitäten sowie Strukturaufklärung von Naturstoffen durch HPLC-NMR- und HPLC-MS/MS-Kopplung
T1  - N,C-coupled arylisoquinolines: synthesis and optimization of the biological activities and structure elucidation of natural products using HPLC-NMR and HPLC-MS/MS
N2  - Tropische Infektionskrankheiten wie Malaria, Leishmaniose oder auch die Afrikanische Trypanosomiase sind aufgrund von zunehmenden Resistenzen der Erreger, globaler Erwärmung, aber auch von Versäumnissen in der Vergangenheit bei der kontinuierlichen Weiterentwicklung bestehender sowie der Erforschung neuer Medikamente auch im 21. Jahrhundert noch eine große Bedrohung für Millionen von Menschen. Die Suche nach neuartigen Wirkstoffen und deren Weiterentwicklung zu potenziellen Medikamenten ist daher zwingend erforderlich. Insbesondere Produkte des Sekundärstoffwechsels wie etwa die Alkaloide bilden wichtige Grundlagen als Leitstrukturen für pharmazeutische Wirkstoffe. Eine solche Klasse phytochemischen Ursprungs sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide mit interessanten strukturellen Eigenschaften sowie pharmakologischen Wirksamkeiten. Einige Vertreter zeigen ausgeprägte In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Besonders die neuartige Unterklasse ionischer N,C-verknüpfter Naphthylisochinolin-Alkaloide, wie z.B. Ancistrocladinium A und Ancistrocladinium B, zeichnen sich durch gute antileishmaniale Wirkungen aus. In Vorarbeiten zeigten erste Studien zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) mit vereinfachten N,C-gekuppelten Arylisochinolinen, dass sich durch gezielte Strukturvariation die Aktivität gegen einen Erreger verbessern lässt. Zusätzlich wurde mit ersten Untersuchungen zum Wirkmechanismus dieser interessanten Verbindungen begonnen. Darüber hinaus ermöglicht die kontinuierliche Verbesserung der analytischen Methoden inzwischen die schnelle und gezielte Suche nach neuen Verbindungen aus der Natur. Durch die Anwendung von Online-Analyse-Verfahren, wie z.B. die Kopplung von HPLC mit NMR und MS, gelingt die Aufklärung der Konstitution von Substanzen direkt aus Extrakten. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Verbesserung der biologischen Aktivitäten der N,C-verknüpften Arylisochinoline durch strukturelle Derivatisierung sowie Beiträge zur Aufklärung des Wirkmechanismus mittels markierter Verbindungen. Zusätzlich sollten Naturstoffe unter Verwendung moderner HPLC-Kopplungstechniken untersucht und strukturell aufgeklärt werden.
N2  - Even in the 21st century still tropical infectious diseases like malaria, leishmaniasis or human African trypanosomiasis constitute a big threat for millions of people due to increasing resistances of the pathogens, global warming and failures in the past considering the continuing development of already existing and the research of new drugs. The search for new active agents and their further development to potential drugs is therefore still stringently required. Especially secondary metabolites like the alkaloids present important basics as well as lead structures for pharmaceutical drugs. One class of active plant-derived agents are the naphthylisoquinoline alkaloids bearing interesting structural properties and pharmacological activities. Some representatives show distinct in vitro activities against protozoan pathogens such as plasmodia, leishmania, and trypanosoma. In particular the novel type of ionic N,C-coupled naphthylisoquinoline alkaloids like ancistrocladinium A and ancistrocladinium B exhibit good antileishmanial activities. First structure-activity relationship studies (SAR studies) from previous work with simplified N,C-coupled arylisoquinolines showed that by changing particular structural parameters the activity against a given parasite was improved. Additionally, first investigations on the mode of action of these interesting compounds were started. Furthermore, the continuous improvement of analytical methods enables the fast and directed search for new compounds from natural sources. By the application of online analytical methods, e.g., the hyphenation of HPLC with NMR and MS, it is possible to elucidate the configuration of substances directly from extracts. The aim of the present work was the improvement of the biological activities of N,C-coupled arylisoquinolines by structural derivatization and contributions to the elucidation of the mode of action using labeled compounds. In addition, natural products were to be investigated and structurally elucidated by modern HPLC hyphenation techniques.
KW  - HPLC
KW  - Naphthylisochinolinalkaloide
KW  - HPLC-MS
KW  - Magnetische Kernresonanz
KW  - Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien
KW  - Infektionskrankheiten
KW  - Bioaktive Verbindungen
KW  - Organische Synthese
KW  - structure-activity-relationship studies
KW  - infectious diseases
KW  - N
KW  - C-coupled naphthylisoquinoline alkaloids
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76537
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bischof, Sebastian Klaus
T1  - Qsar-geleitete Synthese von strukturell vereinfachten antiplasmodialen Naphthylisochinolinen und Synthese von antiprotozoischen Arylchinolinium-Salzen
T1  - QSAR guided synthesis of structurally simplified antiplasmodial naphthylisoquinolines and synthesis of antiprotozoal arylquinolinium salts
N2  - Die Malaria und andere Infektionskrankheiten sind immer noch die Haupttodesursache in Entwicklungsländern. Durch das jahrzehntelange Versäumnis, neue Wirkstoffe zu entwickeln, und durch die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente sind in vielen Regionen der Erde besorgniserregende Zahlen über Neuinfektionen und Todesfälle zu beobachten. Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist daher dringend erforderlich und die Hauptaufgabe des Sonderforschungsbereichs 630 an der Universität Würzburg. An diesem interdisziplinären Projekt beteiligt sich unsere Forschungsgruppe vor allem mit der Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide. Neben ihren interessanten strukturellen Eigenschaften haben mehrere Vertreter dieser Sekundärmetabolite vielversprechende Aktivitäten gegen Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Dioncophyllin C (24), das bisher wirksamste Naphthylisochinolin gegen P. falciparum, zeigt nicht nur eine exzellente Aktivität in vitro, sondern auch in vivo. In Kooperation mit der Forschergruppe von K. Baumann (Braunschweig) führte man QSAR-Studien durch, um die für die biologische Wirkung entscheidenden Strukturmerkmale zu identifizieren und neue vereinfachte Analoga der Leistruktur 24 vorzuschlagen. Ziel der vorliegenden Arbeit war aufbauend auf Vorarbeiten in unserer Gruppe die Darstellung von strukturell vereinfachten Derivaten des Naturstoffs 24. Die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen sollten ausgewertet und somit neue Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden. Weiterhin sollten auch Chinolinium-Salze, die man als Analoga der N,C-verknüpften Naphthylisochinoline ansehen kann, synthetisiert werden und innerhalb des SFB 630 und bei unseren Partnern am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivität untersucht werden. Man erhoffte sich neben möglichen antiinfektiven Eigenschaften auch Rückschlüsse auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Zusätzlich sollte die synthetische und analytische chemische Expertise unseren Kooperationspartnern in zwei Projekten außerhalb des SFB 630 zur Verfügung gestellt werden. Dabei handelte es sich einerseits um die Strukturaufklärung von Biosyntheseintermediaten mit Hilfe der HPLC-NMR-Kopplung und andererseits um die Darstellung langkettiger Aldehyde für die biologische Untersuchung des Prä-Penetrationsprozesses eines getreideschädigenden Pilzes.
N2  - Malaria and other infectious diseases are still the most common cause of death in developing countries. Due to the failure of developing new drugs and the increasing resistance there are alarming numbers of new incidences and death cases in many regions of the world. The search for urgently needed drugs is the main task of the Sonderforschungsbereich 630 (SFB 630) of the University of Würzburg. Our research group participates in this interdisciplinary project with the naphthylisoquinoline alkaloids. Besides their interesting structural properties several of these secondary metabolites also have promising activities against plasmodia, leishmania, and trypanosoma. Dioncophylline C (24), the so far most active naphthylisoquinoline alkaloid against P. falciparum, does not only show activity in vitro but also in vivo. In cooperation with the research group of K. Baumann (Braunschweig) QSAR studies were accomplished in order to find the structural features that are important for the biological effect and to suggest new structurally simplified analogs of the lead structure 24. Based on previous work in our group the main task of this thesis was the synthesis of structurally simplified derivatives of the natural product 24. The results of the biological investigations were to be analyzed and new structure-activity relationships were to be established. Furthermore, quinolinium salts, which can be seen as analogs of the N,C-coupled naphthylisoquinolines, were to be synthesized and tested for their biological properties by our external partners of the Swiss Tropical and Public Health Institute and within the SFB 630. Besides the possible antiinfective activities conclusions on structure-activity relationship studies were of interest. In addition the synthetic and analytical expertise was to be offered to two of our external cooperation partners. The projects were on the one hand the structure elucidation of biosynthetic intermediates using the HPLC-NMR technique and on the other hand the synthesis of very-long chain aldehydes for biological investigations of the pre-penetration process of a cereal-damaging fungus.
KW  - Malaria
KW  - Naphthylisochinoline
KW  - QSAR
KW  - Organische Synthese
KW  - Leishmaniose
KW  - malaria
KW  - naphthylisoquinolines
KW  - qsar
KW  - organic synthesis
KW  - leishmaniasis
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76601
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bürckstümmer, Hannah
T1  - Merocyanine dyes for solution-processed organic bulk heterojunction solar cells
T1  - Merocyaninfarbstoffe für lösungsprozessierte organische bulk-heterojunction Solarzellen
N2  - The technology of organic photovoltaics offers the possibility of low-cost devices due to easy fabrication procedures and low material consumption and at the same time high flexibility concerning the applied substrates or design features such as the color palette. Owing to these benefits, this research field is highly active, being reflected by the continuously rising number of publications. Chapter 1 gives an extensive overview of a part of these reports, namely the field of solution-processed BHJ organic solar cells using small molecules as electron-donating materials. In the early years of this research area (2006-2008), well known hole transporting materials such as triphenylamine based chromophores, oligothiophenes and polyaromatic hydrocarbons were applied. However, many of these dyes lacked absorption at longer wavelengths and were therefore limited in their light harvesting qualities. Later, chromophores based on low band gap systems consisting of electron-donating and electron-accepting units showing internal charge transfer overcame this handicap. Today, donor-substituted diketopyrrolopyrroles (D-A-D chromophores), squaraines (D-A-D chromophores) and acceptor substituted oligothiophenes (A-D-A chromophores) are among the most promising dyes for small molecule based organic solar cells with PCEs of 4-5%. This work is based on the findings of the groups of Würthner and Meerholz, which tested merocyanine dyes for the first time in organic BHJ solar cells.4 According to the Bässler theory85, the high dipolarity of these dyes should hamper the charge transport, but the obtained first results with PCE of 1.7% proved the potenital of this class of dyes for this application. Merocyanine dyes offer the advantages of facile synthesis and purification, high tinctorial strength and monodispersity. Additionally, the electronic structure of the dyes, namely the absorption as well as the electrochemical properties, can be adjusted by using the right combination of donor and acceptor units. For these reasons, this class of dye is highly interesting for the application in organic solar cells. It was the aim of the thesis to build more knowledge about the potential and limitations of merocyanines in BHJ photovoltaic devices. By screening a variety of donor and acceptor groups a comprehensive data set both for the molecular materials as well as for the respective solar devices was generated and analyzed. As one focus, the arrangement of the chromophores in the solid state was investigated to gain insight about the packing in the solar cells and its relevance for the performance of the latter. To do so, X-ray single crystal analyses were performed for selected molecules. By means of correlations between molecular properties and the characteristics of the corresponding solar cells, several design rules to generate efficient chromophores for organic photovoltaics were developed. The different donor and acceptor moieties applied in this work are depicted in the following ...
N2  - Die Technologie der organischen Photovoltaik eröffnet die Chance, kostengünstige Solarzellen herzustellen, da einfache Produktionstechniken genutzt werden können und nur geringe Materialmengen benötigt werden. Gleichzeitig bietet sie hohe Flexibilität bezüglich des Designs, sowohl was die eingesetzten Substrate als auch die gewünschte Farbpalette betrifft. Aufgrund dieser Vorteile ist der Forschungsbereich der organischen Solarzellen hochaktuell, was sich auch in der stetig wachsenden Zahl an Publikationen widerspiegelt. Kapitel 1 bietet einen umfassenden Literaturüberblick über den Bereich der lösungs-prozessierten organischen BHJ Solarzellen basierend auf niedermolekularen Materialien. In den frühen Jahren dieses Forschungsbereiches (2006-2008) wurden hauptsächlich altbekannte organische Lochleitermaterialien wie triphenylaminbasierte Moleküle, Oligothiophene oder polyaromatische Hydrocarbonverbindungen eingesetzt. Viele dieser Verbindungen zeigten jedoch Defizite betreffend der Absorption, da sie nur bei relativ kurzen Wellenlängen absorbierten und dadurch nur einen Bruchteil des eingestrahlten Sonnenlichts nutzen konnten. Später wurde dieser Nachteil durch sogenannte „low band gap“ Systeme, welche elektronengebenden und elektronenziehenden Einheiten aufweisen, oder durch Kombinationen der klassischen elektronenreichen Lochleiter mit Akzeptoreinheiten überwunden. Zu den vielversprechendsten Verbindungsklassen für die Anwendung in lösungsprozessierten niedermolekularen organischen Solarzellen gehören heute Donor-substituierte Diketopyrrolopyrrole (D-A-D Chromophor), Quadratsäurederivate (D-A-D Chromophor) und Akzeptor-substituierte Oligothiophene (A-D-A Chromophor), deren beste Vertreter Wirkungsgrade von 4-5% erzielen. Die vorliegende Arbeit basiert auf den Erkenntnissen der Arbeitsgruppen Würthner und Meerholz, die als erste Merocyaninfarbstoffe in organischen BHJ Solarzellen untersuchten.4 Gemäß der Bässler-Theorie85 sollte das hohe Grundzustandsdipolmoment dieser Verbindungen den Ladungsträgertransport erheblich behindern. Die erhaltenen, vielversprechenden Wirkungsgrade von 1.7% beim ersten Materialscreenin zeigen jedoch die Eignung dieser Fabstoffklasse für organische Solarzellen. Merocyanine bieten einige Vorteile: sie lassen sich einfach herstellen und aufreinigen, zeigen hohe Farbstärken und sind monodisperse Verbindungen. Zudem lässt sich der elektronische Charakter der Chromophore, also die Absorptions- und elektrochemischen Eigenschaften nahezu beliebig verändern, indem man die passende Donor-Akzeptor Kombination wählt. Deshalb ist diese Farbstoffklasse für die Applikation der organischen Solarzellen hochinteressant. Ziel dieser Doktorarbeit war es, ein tieferes Verständnis über das Potential und mögliche Beschränkungen von Merocyaninen in organische Solarzellen zu erlangen. Durch Untersuchung einer Reihe von Donor- und Akzeptoreinheiten wurde ein umfassender Datensatz generiert und analysiert, welcher sowohl die molekularen Materialien als auch die entsprechenden Solarzellen beinhaltet. Die Anordnung der Chromophore im Festkörper wurde bei ausgewählten Farbstoffen mittels Einkristall-Röntgenstrukturanalyse untersucht, um Erkenntnisse über das Packungsverhalten der Moleküle in den Solarzellen und dessen Relevanz für die Leistungsfähigkeit der Zellen zu gewinnen. Anhand von Korrelationen zwischen den molekularen Eigenschaften und den Kennzahlen der entsprechenden Solarzellen wurden mehrere Richtlinien zur Entwicklung von effizienten Chromophoren für organische Solarzellen abgeleitet. Die in dieser Arbeit eingesetzten Akzeptor- und Donoreinheiten sind im Folgenden abgebildet ...
KW  - organische Solarzelle
KW  - Merocyanine
KW  - organische Solarzellen
KW  - Merocyanin
KW  - organic solar cells
KW  - merocyanine dye
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66879
ER  - 
TY  - THES
A1  - Qamar, Riaz-ul
T1  - Synthesis of functionalized molecular probes for bioorthogonal metabolic glycoengineering
T1  - Synthese von funktionalisierten molekularen Strukturen für metabolisch bioorthogonales Glycoengineering
N2  - Biomolecules are difficult to investigate in their native environment. The vast complexity of cellular systems and seldom availability of chemical reactions compatible with the physiological milieu make it a challenging task. Bioorthogonal chemical reactions serve as a key to achieve selective ligation, whose components must react rapidly and selectively with each other under physiological conditions in the presence of the plethora of functionalities necessary to sustain life. In this dissertation, we focused on the synthesis of chemical reporters and probe molecules for bioorthogonal labeling through click reaction. Initially, sialic acid derivatives with a linker containing terminal alkyne functionality were synthesized. After the synthesis of azide derivatives of fluorescent dyes as counter partners, they were conjugated with sialic acids through Cu(I) catalyzed alkyne azide cycloaddition (CuAAC). The successful in vitro conjugation of Sia and fluorescent dyes was followed by metabolic tagging of human larynx carcinoma (HEp-2) and the carcinoma of Chinese hamster ovary (CHO­K1) with alkynated Sia that were subsequently ligated with fluorescein azide. Finally, the stained cells were subjected to fluorescent microscopy to obtain their images. To enable the click reaction compatible to in vivo applications, the reactivity of cyclooctyne was enhanced by two different approaches. In a first approach, following the Bertozzi’s strategy, two fluorine atoms were introduced adjacent to the alkyne to lower the LUMO. In a second strategy the ring strain of cyclooctyne was attempted to be enhanced by the introduction of an amide group. In addition, glutarimide derivatives with free amino and carboxylic acid functional groups were synthesized by domino-Michael addition-cyclization-reaction.
N2  - Biomoleküle sind schwer in ihrer natürlichen Umgebung zu untersuchen. Die enorme Komplexizität zellulärer Systeme und die geringe Verfügbarkeit von chemischen Reaktionen, welche mit physiologischen Bedingungen kompatibel sind, stellen eine große Herausforderung dar. Bioorthogonale Reaktionen dienen hierbei als Schlüssel für eine selektive Ligation, bei der die Komponenten schnell, selektiv und unter genannten Bedingungen miteinander reagieren. Der Fokus dieser Dissertation lag auf der Synthese von chemischen Reportermolekülen, welche für bioorthogonale Markierungsversuche mithilfe einer Klick-Reaktion eingesetzt werden können. Dafür wurden zunächst Derivate der Sialinsäure mit einem Linker, der eine endständige Alkinfunktion trägt, synthetisiert und diese mit ebenfalls in dieser Arbeit dargestellten Azidofluoreszenzfarbstoffen in einer Cu(I)-katalysierten Alkin-Azid-Cycloaddition (CuAAC) konjugiert. Nach erfolgreicher in vitro Durchführung wurden Zellen des menschlichen Larynx Karzinoms (HEp-2) und Zellen des Ovariumkarzinoms des chinesischen Hamsters metabolisch mit alkinfunktionalisierten Sialinsäuren markiert und anschließend mit Fluoresceinazid ligiert. Fluoreszenzmikroskopie an diesen Zellen demonstrierte den erfolgreichen Einbau der Sialinderivate. Um die Klickreaktion verträglicher für in vivo Anwendungen zu gestalten, wurde versucht die Reaktivität des Cyclooctin durch zwei verschiedene Herangehensweisen zu erhöhen. Zum einen wurden nach Strategie von Bertozzi zwei Fluoratome benachbart zur Alkingruppe eingeführt, um die LUMO-Energie zu erniedrigen. Zum anderen wurde versucht die Ringspannung des Cyclooctin durch Einführung einer Amidgruppe zu erhöhen. Neben dem Klickprojekt wurden in dieser Arbeit außerdem Glutarimidderivate mit freien Amino- und Carbonsäuregruppen über eine Domino-Michael-Additions-Zyklisierungsreaktion dargestellt.
KW  - Click-Chemie
KW  - Acetylneuraminsäure <N->
KW  - Cyclooctine
KW  - Ringschlussmetathese
KW  - Michael-Addition
KW  - Bioorthogonal
KW  - Glycoengineering
KW  - Sialinsäuren
KW  - Molecular probes
KW  - Bioorthogonal
KW  - Glycoengineering
KW  - Sialic acids
KW  - Cyclooctyne
KW  - Ring closing metathesis
KW  - Michael addition
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73378
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TY  - THES
A1  - Knauer, Michael
T1  - Aufklärung der Konstitution und Konfiguration von Sekundärmetaboliten und Syntheseprodukten mittels NMR, MS, HPLC, CD und ORD sowie Beiträge zur Totalsynthese bioaktiver axial chiraler Naturstoffe
T1  - Elucidation of the conformations and configurations of secondary metabolites and synthetic products with NMR, MS, HPLC, CD and ORD as well as contributions to the total saynthesis of bioactive axially chiral natural products
N2  - Im Laufe der Evolution entwickelten Pflanzen, Bakterien, Pilze und Tiere eine Vielzahl von Signal-, Boten- und Abwehrstoffen. Diese für die Organismen oft lebensnotwendigen Sekundärmetabolite werden von den jeweiligen Produzenten oft sehr effizient und teilweise auch hoch stereoselektiv produziert. Die Effizienz und Selektivität, mit denen diese Stoffe mit den in der Natur zur Verfügung stehenden biosynthetischen Mitteln hergestellt werden, ist für Chemiker im Labor, trotz eines breiten Methodenrepertoires, eine große Herausforderung und oft gelingt die Laborsynthese nur über viele Stufen sowie in geringen Ausbeuten und/oder mit schlechten Enantio- oder Diastereoselektivitäten. Daher wird in der chemischen Synthese immer wieder die Neuentwicklung und Erweiterung von Methoden vorangetrieben. Neben der Synthese im Labor ist auch die Untersuchung von Biosynthesewegen sowie die Charakterisierung der dafür verantwortlichen Enzyme ein interessantes Forschungsgebiet, um von der Natur zu lernen und diese Erkenntnisse für die Entwicklung neuer Synthesestrategien und Methoden zu nutzen. Viele der bislang isolierten Verbindungen zeigen neben den für die produzierenden Organismen wichtigen Wirkungen auch Aktivitäten gegen für Menschen gefährliche Krankheitserreger. Daher ist die Isolierung und Strukturaufklärung neuer bioaktiver Naturstoffe als Leitstrukturen für neue Medikamente ein lohnendes Ziel für Wissenschaftler. In den letzten Jahren wurden aber immer häufiger bereits bekannte Verbindungen isoliert. Zur Vermeidung solcher Mehrfachisolierung werden auch die analytischen Methoden zur Identifikation und Strukturaufklärung stetig verbessert Einen wichtigen Stellenwert hat hierbei die Kopplung von Messgeräten wie z.B. MS oder NMR mit chromatographischen Anlagen wie GC, HPLC oder UPLC eingenommen. Die Kombination von Flüssigchromatographie-Anlagen mit chiroptischen Detektoren wie CD-Spektrometern erlaubt hierbei manchmal sogar die Zuordnung von Absolutkonfigurationen direkt aus dem Rohextrakt. Ziel der vorliegenden Arbeit war einerseits die Anwendung neuer Methoden bei der Entwicklung von Syntheserouten zu axialchiralen Naturstoffen und andererseits die Aufklärung der Konstitution und Konfiguration von Naturstoffen und synthetischen Verbindungen sowie die Untersuchung von Biosyntheseintermediaten.
N2  - In the course of evolution many plants, bacteria, fungi and animals developed a variety of semiochemicals and antibodies. These secondary metabolites are often indispensable for life of the respective organisms and are produced in an efficient and highly stereo selective way. The efficiency and selectivity of 'nature' is a great challenge for chemists in the laboratory. Although a great variety of methods have been developed to mimic nature, in many cases the chemical synthesis is less stereo selective and/or yields are far below that of the biosynthetic pathway. The development and enhancement of methods is thus a great intention of modern natural chemistry. Beside the total synthesis, the investigation of biosynthetic pathways and the identification of the respective enzymes is a highly interesting field of research. Learning from nature can help to develop new synthetic strategies and methods. Many of the isolated compounds do not only possess the intended biological activity, but have also outstanding effects against pathogens of human diseases. Therefore the isolation and structural elucidation of bioactive compounds as lead structures for new drugs is a challenging and rewarding goal. Despite the great variety and number of natural sources of secondary metabolites, the more and more frequent isolation of already known compounds has become a large problem. To avoid such repeated isolations the methods for the identification and structural elucidation of natural products continuously have been improved. Important contributions are the hyphenation of analytical detectors like MS or NMR with chromatographic facilities e.g. GC, HPLC or UPLC. Combination of liquid chromatography with chiroptical methods like CD spectroscopy sometimes allows the assignment of absolute configurations direct from the extract. The aims of this PhD-thesis were the use of new methods in the synthesis of axially chiral natural products, the elucidation of structures and stereo structures of secondary metabolites and synthetic compounds and the investigation of biosynthetic intermediates.
KW  - Totalsynthese
KW  - Totalsynthese
KW  - Axiale Chiralität
KW  - Bioaktive Verbindungen
KW  - Strukturaufklärung
KW  - total synthesis
KW  - Sekundärmetabolit
KW  - axial chirality
KW  - Biosynthese
KW  - structural elucidation
KW  - total synthesis
KW  - secondary metabolites
KW  - axial chirality
KW  - biosynthesis
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70990
ER  - 
TY  - THES
A1  - Irmer, Andreas
T1  - Naturstoffe aus Zell- und Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum, Experimente zur Biosynthese der Naphthylisochinolin-Alkaloide sowie Kalluskulturen und Sekundärmetabolite aus Aloe saponaria
T1  - Natural products from cell and root cultures of Triphyophyllum peltatum, experiments on the biosynthesis of naphthyl isoquinoline alkaloids and callus cultures and secondary metobolites from Aloe saponaria
N2  - Beschrieben ist die Isolierung und Strukturaufklärung von Naturstoffen (Naphthochinone, dimere Naphthaline und Naphthylisochinolin-Alkaloide) aus Zell- und Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum. Darüber hinaus wurden Experimente zur Biosynthese der Naphthylisochinolin-Alkaloide mit 13C2-markierten Vorstufen durchgeführt. Ebenso Bestandteil der Arbeit war die Etablierung von Kalluskulturen von Aloe saponaria, aus der ebenfalls Sekundärmetabolite isoliert wurden.
N2  - The isolation and structure elucidation of natural products (naphthoquinones, dimeric naphthalenes and naphthyl isoquinoline alkaloids) from cell and root cultures of Triphyophyllum peltatum is described. Furthermore, experiments on the biosyntheses of the naphthyl isoquinoline alkaloids using 13C2 labeled precursors are reported. Additionally, callus cultures of Aloe saponaria were established and secondary metabolites were isolated.
KW  - Triphyophyllum peltatum
KW  - Naphthochinone
KW  - Naphthylisochinolinalkaloide
KW  - Zellkultur
KW  - Aloe <Gattung>
KW  - Calluskultur
KW  - Sekundärmetabolit
KW  - Triphyophyllum
KW  - Pflanzliche Zellkultur
KW  - Aloe saponaria
KW  - Naturstoffchemie
KW  - Biosynthese
KW  - Triphyophyllum
KW  - plant cell culture
KW  - Aloe saponaria
KW  - naphthoquinone
KW  - naphthyl isoquinoline alkaloids
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73094
ER  - 
TY  - THES
A1  - Häuser, Tobias
T1  - Stereoselektive Synthese von alpha-Hydroxycarbonsäuren und alpha-Hydroxyestern über Multiheteroatom-Cope-Umlagerungen und Studien zur Entwicklung neuer, chiraler Organokatalysatoren als L-Prolin-Ersatzstoffe
T1  - Stereoselective Synthesis of alpha-Hydroxy Carboxylic Acids and alpha-Hydroxy Esters using a multiheteroatom cope rearrangement and development of novel, chiral organocatalysts as L-Prolinesurrogates
N2  - Einleitung: Die α-Hydroxycarbonsäuren 2 sind nicht nur wichtige chirale Bausteine für die organische Synthese,[20–25] sondern ebenfalls für den Menschen von großer Bedeutung aufgrund ihrer vielfältigen Anwendungen in der Lebensmittelbranche, Kosmetikindustrie und Medizin.[13–15] Aus diesen Gründen ist ein effizienter Zugang auch zu enantiomenreinen Säuren 2 notwendig. Viele natürlich vorkommende Vertreter sind aus dem chiral pool isolierbar, doch gerade für wissenschaftliche Zwecke sind häufig spezielle Strukturen von Interesse, die nur synthetisch darstellbar sind. Deshalb wurden, basierend auf unterschiedlichen Ansätzen, zahlreiche stereoselektive Routen zu α-Hydroxycarbonsäuren 2 entwickelt.[26–79] Eine schnelle und zugleich breit anwendbare Methode, 2 durch Hydroxylierung unfunktionalisierter Carbonsäuren 20 zu synthetisieren, sucht man jedoch vergebens. Das Ziel des ersten Teils dieser Arbeit bestand in der Entwicklung einer stereoselektiven Eintopfsynthese zur α-Hydroxylierung α-unfunktionalisierter Carbonsäurederivate 20 ... Fazit: Mit der MHACU von chiralen O-acylierten Oxazolin-N-oxiden (S)-37 wurde eine schnelle und einfache Eintopf-Synthese für α-Acyloxyoxazoline (S,S)-39, α-Hydroxymethylester (S)-30 und -säuren (S)-2 ausgehend von unfunktionalisierten Orthoestern 29 erarbeitet, die exzellente Diastereomeren- und Enantiomerenüberschüsse erlaubt (94–98% de/ee). Einleitung zum zweiten Teil der Arbeit: L-Prolin [(S)-222] gilt als einer der bedeutendsten Organokatalysatoren überhaupt und besticht durch seine strukturelle Einfachheit und seine erstklassigen katalytischen Eigenschaften.[230–232] Zudem stehen bei keinem zweiten Katalysator die materielle Verfügbarkeit und die chemische Anwendbarkeit in einem so idealen Verhältnis. Für einen Grundlagenforscher ist es daher eine besonders interessante Aufgabe, strukturelle Merkmale von L-Prolin [(S)-222] mit Erkenntnissen aus mechanistischen Untersuchungen zu verschmelzen, um so neue, noch leistungsstärkere Katalysatoren zu entwickeln. Fazit: Die vorgelegten Konzepte zur Verbesserung der Reaktivität von Pyrrolidin-basierten Katalysatoren erschienen zwar aussichtsreich, jedoch lieferten die bisherigen Umsetzungen noch keine brauchbaren Ergebnisse. Die in diesem Rahmen synthetisierten Aminosäuren und Isoxazolidine besaßen nur sehr geringe katalytische Aktivitäten. Weitere Arbeiten, zum Beispiel Veränderungen an den Katalysatorstrukturen, sind nötig, um eine erfolgreiche Umsetzung dieser Konzepte noch zu realisieren.
N2  - Introduction: α-Hydroxy carboxylic acids 2 are not only important building blocks in organic chemistry,[20–25] they are also of high interest for humanity because of their manifold applications in food, cosmetic, and medical industry.[13–15] For these reasons, an efficient access to enantiomerically enriched acids 2 is necessary. Many naturally occurring α-hydroxy acids are accessible from the chiral pool, but more special structures have to be prepared by chemical synthesis. Hence, quite a number of stereoselective procedures has been developed for the preparation of α-hydroxy carboxylic acids 2,[26–79] but a quick and highly substrate tolerant method for the direct hydroxylation of α-unfunctionalized carboxylic acids does not yet exist. The aim of the first part of this work was the development of a stereoselective one-pot procedure for the α-hydroxylation of α-unfunctionalized carboxylic acid derivatives 20. This method had to be optimized in termes of yield and stereoselectivity, and also the substrate tolerance had to be studied. An extension to a variable α-functionalization of 20, giving, for example, α-amino acids 8, was planned. Conclusion: A fast and substrate tolerant one-pot procedure to oxazolines (S,S)-39 and α-hydroxy methyl esters (S)-30 and acids (S)-2 from unfunctionalized ortho esters 29 has been developed, using a highly stereoselective (94–98% de/ee) MHACU of O-acylated oxazoline-N-oxids (S)-37 as the key step. Introduction of the 2. part: L-Proline [(S)-222] is probably the most important organocatalyst known so far because of its structure simpleness and its brilliant catalytic qualities.[230–232] There is not any other catalyst that is so easily available and, at the same time, so broadly applicable. It is therefor a very interesting task for a scientist to combine the structural properties of L-proline [(S)-222] with the up-to-date knowlegde from mechanistic studies and to develop new, more powerful catalysts. Conclusion: The presented concepts, targeting an improvement of the reactivity of pyrrolidine-based catalysts, were promising, but any convincing results were not achieved so far, since the synthesized amino acids and isoxazolidines possessed an insufficient catalytic potential. Further attempts, in particular further modifications in the compounds' structures, are necessary to successfully realize this project.
KW  - Hydroxycarbonsäuren
KW  - Hydroxycarbonsäureester
KW  - Stereoselektive Synthese
KW  - Cope-Umlagerung
KW  - Multiheteroatom-Cope-Umlagerungen
KW  - Organokatalysatoren
KW  - alpha-Hydroxy carbon acids
KW  - Multiheteroatom-Cope-Rearrangement
KW  - Organo catalysis
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57306
ER  - 
TY  - THES
A1  - Müller, Christian
T1  - Physical Properties of Chromophore Functionalized Gold Nanoparticles
T1  - Physikalische Eigenschaften von Chromophore Funktionalisierte Gold Nanopartikel
N2  - n this work the synthesis and analysis of chromophore functionalized spherical gold nanoparticles is presented. The optical, electrochemical and spectroelectrochemical properties of these hybrid materials are furthermore studied. The work therefore is divided into two parts. The first part deals with triarylamine and PCTM-radical functionalized gold nanoparticles. The focus thereby was on the synthesis and on the investigations of chromophore-chromophore interactions and gold core-chromophore interactions. The chromopores, especially triarylamines, were attached to the gold core via different bridging units and were studied with optical and electrochemical methods. The purity and dimensions of the nanoparticles was determined by 1H-NMR spectroscopy, diffusion ordered NMR spectroscopy (DOSY), TGA, XPS and STEM. Furthermore a cyclic voltammetry technique was used to determine the composition of the particles via the Randles-Sevcik equation. An analysis of these parameters led to a model of a sea urchin-shaped nanoparticle. Optical measurements of the particles revealed an anisotropic absorption behavior of the triarylamine units due to gold core-chromophore interaction. However this behavior depends strongly on the relative orientation of the transition dipole moment of the chromophore to the gold surface and the distance of the chromophore to the surface. Hence, the anisotropic behavior was exclusively detected in the spectra of the Au-Tara1 particles. The short and rigid pi-conjugated bridging unit thereby facilitates this gold core-chromophore interaction. It was shown from electrochemical investigations that the triarylamine units can be chemically reversibly oxidized to the triarylamine monoradical cation. Furthermore, the measurements revealed a strong interligand triarylamine-triarylamine interaction which was only seen for the Au-Tara1 particles. The long pi-conjugated bridging units of the Au-Tara2 and Au-Tara3 particles as well as the aliphatic bridging unit of Au-Tara4 prevent any detectable interligand interactions. One may conclude that both the gold core-chromophore and the interligand triarylamine-triarylamine interaction depend on the length and the rigidity of the bridging unit. The electron transfer behavior of the triarylamine units adsorbed onto the gold core was additionally studied via spectroelectrochemical (SEC) measurements which are able to reveal weaker interactions. The investigations of Au-Tara1 and Au-Tara2 revealed a significant strong coupling between neighboring triarylamine units which is due to through-space intervalence interactions. This behavior was not detected for Au-Tara3 or for Au-Tara4. The SEC analysis also revealed that these observed interligand interactions depend on the length and the rigidity of the bridging unit. Thus, the systematic variation of the bridging unit gave a basic insight in the optical and electrochemical properties of triarylamines, located in the vicinity of a gold nanoparticle. The second part of this work aimed at the synthesis of new molecules, denoted as SERS-markers, for immuno SERS applications. For this purpose, the SERS-markers were designed to have a Raman-active unit and a thiol group for chemisorptions to Au/Ag nanoshells. In cooperation with the group of Schlücker (University of Osnabrück) the SERS-markers were absorbed onto Au/Ag nanoshells, denoted as SERS-labels, and characterized. The SERS spectra of the SERS-labels exhibited intense and characteristic SERS-signals for each marker. For immuno SERS investigations SEMA3 was functionalized with a hydrophilic end unit. This marker was adsorbed onto an Au/Ag nanoshell and encapsulated with silica. An anti-p63 antibody was bound to the silica surface in order to generate a SERS-labeled antibody for the detection of the tumor suppressor p63 in benign prostate. Immuno-SERS imaging of prostate tissue incubated with SERS-labeled anti-p63 antibodies demonstrated the selective detection of p63 in the basal epithelium. The results show the potential of the method for the detection of several biomolecules in a multiplexing SERS experiment.
N2  - In dieser Arbeit wurde die Synthese und Analyse von neuen Nanopartikel-Hybrid-Strukturen gezeigt. Darüber hinaus wurden die optischen, elektrochemischen und spektroelektrochemischen Eigenschaften dieser Materialien untersucht. Die Arbeit gliederte sich dabei in zwei Teile. Der erste Teil beschäftigt sich mit Triarylamin- und PCTM-Radikal-funktionalisierten Gold-Nanopartikeln. Im Zentrum dieser Untersuchung stand neben der Synthese vor allem die Untersuchung von Chromophor-Chromophor Wechselwirkungen und Goldkern-Chromophor Wechselwirkungen. Dazu wurden in erster Linie Triarylamine mit verschiedenen Brückeneinheiten an den Goldkern angeknüpft und mit optischen und elektrochemischen Methoden untersucht. Die Reinheit und die Abmessungen der Nanopartikel konnte mit 1H-NMR Spektroskopie, diffusion-ordered-NMR Spektroskopie-(DOSY), TGA, XPS und STEM genau bestimmt werden und die Zusammensetzung der Partikel mit einer elektrochemischen Analysemethode errechnet werden. Aus diesen Parametern wurde dann die Seeigel-artige Struktur der Partikel abgeleitet. Die optischen Untersuchungen der Partikel zeigte ein anisotropes Absorptionsverhalten der Triarylamine, welches eine Folge von Goldkern-Chromophor Wechselwirkungen ist. Dieses Verhalten war allerdings sehr stark von der Orientierung des Übergangdipolmoments des Chromophors zur Goldoberfläche abhängig und vom Abstand des Chromophors zur Goldoberfläche. So war das anisotrope Verhalten nur bei Au-Tara1 zu beobachten. Die kurze und starre pi-konjugierte Brückeneinheit begünstigte dabei die Chromophor-Goldkern Wechselwirkung. In elektrochemischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die Triarylamin-Einheiten chemisch reversibel zum Monoradikal-Kation oxidiert werden können. Darüber hinaus konnte in den Messungen eine starke Interligand-Triarylamin-Triarylamin-Wechselwirkung für die Au-Tara1 Partikel beobachtet werden. Die längeren Brückeneinheiten der Au-Tara2 und Au-Tara3 Partikel als auch die aliphatische Brücke des Au-Tara4 Partikels verhinderten eine elektronische Interligand-Wechselwirkung. Somit zeigt sich, dass nicht nur die Triarylamin-Goldkern-Wechselwirkung sondern auch die Interligand-Wechselwirkung sehr sensitiv auf die Länge und Starrheit der Brücke reagieren. In einer weiteren Untersuchung wurde das Elektronentransferverhalten der Triarylamin-Einheiten auf dem Partikel untersucht. In den dafür durchgeführten spektroelektrochemischen Untersuchungen wurde eine starke Kopplung zwischen benachbarten Triarylamin-Einheiten beobachtet. Dieses Verhalten wurde den Intervalenz-Wechselwirkungen durch den Raum zugeordnet und war weder für Au-Tara3 noch für Au-Tara4 zu beobachten. Diese Analyse zeigte, dass auch diese interligand Wechselwirkung stark von dem Abstand und der Orientierung der Triarylamin-Einheiten zueinander abhängt. Somit konnte durch die systematische Variierung der Brückeneinheit ein detailierter Einblick in die optischen und elektrochemischen Eigenschaften von Triarylaminen adsorbiert auf kleinen runden Gold-Nanopartikeln gegeben werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden neue Moleküle, sogenannte SERS-Marker, für den Einsatz in immuno-SERS-Mikroskopie Experimenten synthetisiert. Zu diesem Zweck wurden die Moleküle mit verschiedenen Raman-aktiven Einheiten und einer Thiol-Funktion ausgestattet. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. S. Schlücker (Universität Osnabrück) wurden die Marker mittels Thiol-Einheit auf Au/Ag-Hohlkugeln aufgebracht (SERS-Label) und dann untersucht. Die SERS-Spektren der SERS-Label zeigten intensive und für jeden Marker charakteristische SERS-Signale. Für immuno-SERS-Experimente wurde dann SEMA3 mit einer hydrophilen Schwanzeinheit versehen. Dieser Marker wurde wiederum auf eine Au/Ag-Hohlkugel aufgebracht und an den hydrophilen Schwanzeinheiten mit einer Silikatschicht überzogen. Anschließend wurde zusätzlich ein anti-p63 Antikörper aufgebracht, um den Tumorsuppressor p63 zu detektieren, der vor allem in gutartigen Prostata-Gewebe vorkommt. Mit dem SERS-markierten Antikörper konnte an Prostata-Gewebe p63 im Basal-Epithel nachgewiesen werden. Diese Untersuchungen zeigen das Potential dieser Methode zum gleichzeitigen Nachweis verschiedener Biomoleküle in einem Multiplexing Experiment.
KW  - Gold
KW  - Nanopartikel
KW  - Chromophor
KW  - Gold Nanopartikel
KW  - Triarylamine
KW  - intervalence charge transfer
KW  - SERS
KW  - Raman
KW  - Gold Nanoparticles
KW  - triarylamine
KW  - intervalence charge transfer
KW  - SERS
KW  - Raman
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57657
ER  -