TY - JOUR A1 - Butt, Elke A1 - Raman, Dayanidhi T1 - New frontiers for the cytoskeletal protein LASP1 JF - Frontiers in Oncology N2 - In the recent two decades, LIM and SH3 protein 1 (LASP1) has been developed from a simple actin-binding structural protein to a tumor biomarker and subsequently to a complex, nuclear transcriptional regulator. Starting with a brief historical perspective, this review will mainly compare and contrast LASP1 and LASP2 from the angle of the newest data and importantly, examine their role in transcriptional regulation. We will summarize the current knowledge through pictorial models and tables including the roles of different microRNAs in the differential regulation of LASP1 levels and patient outcome rather than specify in detail all tumor entities. Finally, the novel functional roles of LASP1 in secretion of vesicles, expression of matrix metalloproteinases and transcriptional regulation as well as the activation of survival and proliferation pathways in different cancer types are described. KW - LASP1 KW - LASP2 KW - transcriptional regulation KW - nuclear role KW - matrix metalloproteinases KW - AP1 Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-221975 VL - 8 ER - TY - JOUR A1 - Doppler, Christopher E. J. A1 - Meyer, Linda A1 - Dovern, Anna A1 - Stühmer-Beckh, Jaro A1 - Weiss, Peter H. A1 - Fink, Gereon R. T1 - Differential impact of social and monetary reward on procedural learning and consolidation in aging and its structural correlates JF - Frontiers in Aging Neuroscience N2 - In young (n = 36, mean +/- SD: 24.8 +/- 4.5 years) and older (n = 34, mean +/- SD: 65.1 +/- 6.5 years) healthy participants, we employed a modified version of the Serial Reaction Time task to measure procedural learning (PL) and consolidation while providing monetary and social reward. Using voxel-based morphometry (VBM), we additionally determined the structural correlates of reward-related motor performance (RMP) and PL. Monetary reward had a beneficial effect on PL in the older subjects only. In contrast, social reward significantly enhanced PL in the older and consolidation in the young participants. VBM analyses revealed that motor performance related to monetary reward was associated with larger grey matter volume (GMV) of the left striatum in the young, and motor performance related to social reward with larger GMV of the medial orbitofrontal cortex in the older group. The differential effects of social reward in young (improved consolidation) and both social and monetary rewards in older (enhanced PL) healthy subjects point to the potential of rewards for interventions targeting aging-associated motor decline or stroke-induced motor deficits. KW - serial reaction time task KW - procedural learning KW - reinforcement learning KW - voxel-based morphometry KW - motor aging Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222394 VL - 11 ER - TY - JOUR A1 - Doppler, Kathrin A1 - Brockmann, Kathrin A1 - Sedghi, Annahita A1 - Wurster, Isabel A1 - Volkmann, Jens A1 - Oertel, Wolfgang H. A1 - Sommer, Claudia T1 - Dermal phospho-alpha-synuclein deposition in patients with Parkinson's disease and mutation of the glucocerebrosidase gene JF - Frontiers in Neurology N2 - Heterozygous mutations in the glucocerebrosidase gene (GBA1) represent the most common genetic risk factor for Parkinson's disease (PD) and are histopathologically associated with a widespread load of alpha-synuclein in the brain. Therefore, PD patients with GBA1 mutations are a cohort of high interest for clinical trials on disease-modifying therapies targeting alpha-synuclein. There is evidence that detection of phospho-alpha-synuclein (p-syn) in dermal nerve fibers might be a biomarker for the histopathological identification of PD patients even at premotor or very early stages of disease. It is so far unknown whether dermal p-syn deposition can also be found in PD patients with GBA1 mutations and may serve as a biomarker for PD in these patients. Skin biopsies of 10 PD patients with different GBA1 mutations (six N3705, three E326K, one L444P) were analyzed by double-immunofluorescence labeling with anti-p-syn and anti-protein gene product 9.5 (PGP9.5, axonal marker) to detect intraaxonal p-syn deposition. Four biopsy sites (distal, proximal leg, paravertebral Th10, and C7) per patient were studied. P-syn was found in six patients (three N370S, three E326K). P-syn deposition was mainly detected in autonomic nerve fibers, but also in somatosensory fibers and was not restricted to a certain GBA1 mutation. In summary, dermal p-syn in PD patients with GBA1 mutations seems to offer a similar distribution and frequency as observed in patients without a known mutation. Skin biopsy may be suitable to study p-syn deposition in these patients or even to identify premotor patients with GBA1 mutations. KW - Parkinson's disease KW - glucocerebrosidase mutation KW - alpha-synuclein KW - skin biopsy KW - biomarker Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-222828 VL - 9 ER - TY - THES A1 - Kemmer, Luisa Diana T1 - Darstellung von Inflammation in Atherosklerose mit dem CXCR4-gerichteten PET-Tracer \(^{68}\)Ga-Pentixafor im Vergleich zur \(^{18}\)F-FDG-PET/CT T1 - Imaging inflammation in atherosclerosis with the CXCR4-targeted PET tracer \(^{68}\)Ga-Pentixafor compared to \(^{18}\)F-FDG-PET/CT N2 - Herz-Kreislauf-Erkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Ein ihr zugrundeliegender pathologischer Prozess ist die Atherosklerose. Die Ruptur eines atheroskelrotischen Plaques kann lebensbedrohlich sein. Derzeit existieren weder ein evaluierter Biomarker noch eine Bildgebungstechnik, die das Risiko einer solchen Plaqueruptur und eines nachfolgenden akuten kardiovaskulären Ereignisses vorhersagen können. Um die bildgebenden Verfahren zur Detektion der Atherosklerose zu optimieren, wurde in dieser Dissertationsarbeit untersucht, ob der PET/CT-Tracer 68Ga-Pentixafor im Vergleich zu 18F-FDG bessere Ergebnisse in der Diagnostik der Atherosklerose erzielen kann. Insgesamt wurden 144 onkologische Patienten in die Studie einbezogen, bei denen die 18F-FDG-PET/CT sowie 68Ga-Pentifaxor-PET/CT aus klinischen Gründen indiziert waren. Befunde, bei denen eine gegenüber dem Hintergrund vermehrte Speicherung ohne physiologische Erklärung nachgewiesen werden konnte, wurden als positiv bewertet. Um Unterschiede zwischen den Patienten außer Acht lassen zu können, wurde die target-to-background-ratio (TBR) berechnet. Zur Beschreibung der Speicherintensität einer Läsion wurde der standardized uptake value (SUV) bestimmt. Nach Auswertung der Daten zeigte sich eine mäßige Korrelation der Anzahl von 68Ga-Pentixafor-positiven Läsionen mit der Anzahl der 18F-FDG positiven Läsionen. Die CXCR4-gerichtete Bildgebung mit 68Ga-Pentixafor identifizierte mehr Läsionen als die 18F-FDG-PET/CT. Bezüglich ihres Verteilungsmusters wiesen die beiden Tracer eine geringe Korrelation auf. Die Aufnahmeintensität beider Tracer korrelierte umgekehrt mit dem Ausmaß der Verkalkung. Stark verkalkte Plaques zeigten die niedrigste Traceraufnahme für beide PET-Tracer. Weitere Studien zur Aufklärung der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen und Quellen der CXCR4-Positivität sind in hohem Maße gerechtfertigt. N2 - Cardiovascular diseases are among the most common causes of death worldwide. A pathological process underlying these diseases is atherosclerosis. The rupture of an atherosclerotic plaque can be life-threatening. Currently, there is neither an evaluated biomarker nor an imaging technique that can predict the risk of such a plaque rupture and subsequent acute cardiovascular event. To optimize imaging methods for the detection of atherosclerosis, this dissertation investigated whether the PET/CT tracer 68Ga-Pentixafor can achieve better diagnostic results for atherosclerosis compared to 18F-FDG. A total of 144 oncological patients were included in the study, for whom 18F-FDG-PET/CT and 68Ga-Pentixafor-PET/CT were clinically indicated. Lesions showing increased uptake compared to the background without physiological explanation were rated as positive. To disregard differences between patients, the target-to-background ratio (TBR) was calculated. To describe the uptake intensity of a lesion, the standardized uptake value (SUV) was determined. After evaluating the data, a moderate correlation was observed between the number of 68Ga-Pentixafor-positive lesions and the number of 18F-FDG-positive lesions. CXCR4-targeted imaging with 68Ga-Pentixafor identified more lesions than 18F-FDG-PET/CT. Regarding their distribution patterns, the two tracers showed a low correlation. The uptake intensity of both tracers inversely correlated with the extent of calcification. Highly calcified plaques exhibited the lowest tracer uptake for both PET tracers. Further studies to elucidate the underlying biological mechanisms and sources of CXCR4 positivity are highly warranted. KW - Arteriosklerose KW - Positronen-Emissions-Tomografie KW - Chemokinrezpetor KW - CXCR4 KW - \(^{68}\)Ga-Pentixafor KW - \(^{18}\)F-FDG Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360013 ER - TY - THES A1 - Zillig, Anna-Lena Christina T1 - Einfluss von Sicherheit auf die Schmerzverarbeitung T1 - The influence of safety on pain perception N2 - Im Rahmen des interdisziplinären Promotionsschwerpunkts Resilienzfaktoren der Schmerzverarbeitung des evangelischen Studienwerks in Zusammenarbeit mit der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Otto-Friedrich-Universität Bamberg untersuche ich in diesem Promotionsprojekt den Einfluss von Sicherheit auf die Schmerzverarbeitung. Es ist bekannt, dass die Schmerzverarbeitung durch Emotionen moduliert werden kann. Man geht davon aus, dass negative Emotionen den Schmerz in der Regel verstärken, während positive Emotionen zu einer Schmerzreduktion führen. Frühere Studien fanden heraus, dass die Erwartung eines aversiven Ereignisses zu Bedrohung und stärkeren Schmerzen führt. Es stellt sich die Frage, ob das Gegenteil von Bedrohung, nämlich Sicherheit, zu einer Verringerung der Schmerzen führen kann. Um diese Hypothese zu untersuchen, habe ich drei Experimente an gesunden ProbandInnen durchgeführt. N2 - I am investigating the influence of safety on pain processing in the present dissertation project as part of the interdisciplinary doctoral program on resilience factors of pain processing of the Evangelisches Studienwerk in cooperation with the Julius-Maximilians-University of Würzburg and the Otto-Friedrich-University of Bamberg. It is known that pain processing is susceptible to an individual’s emotional state, such that negative emotions mostly increase pain while positive emotions lead to a pain decrease. Previous studies found that the anticipation of an aversive event induces threat and elevated pain. The question arises whether the exact opposite, namely safety, can lead to a reduction in pain. To investigate this hypothesis, I conducted three experiments in healthy volunteers. KW - Sicherheit KW - Schmerzverarbeitung Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359282 ER - TY - THES A1 - Choi, Jihyoung T1 - Development of an Add-On Electrode for Non-Invasive Monitoring in Bioreactor Cultures and Medical Devices T1 - Entwicklung einer Zusatzelektrode für das nicht-invasive Monitoring von Bioreaktorkulturen und Medizinprodukten N2 - Electrochemical impedance spectroscopy (EIS) is a valuable technique analyzing electrochemical behavior of biological systems such as electrical characterization of cells and biomolecules, drug screening, and biomaterials in biomedical field. In EIS, an alternating current (AC) power signal is applied to the biological system, and the impedance of the system is measured over a range of frequencies. In vitro culture models of endothelial or epithelial barrier tissue can be achieved by culturing barrier tissue on scaffolds made with synthetic or biological materials that provide separate compartments (apical and basal sides), allowing for further studies on drug transport. EIS is a great candidate for non-invasive and real-time monitoring of the electrical properties that correlate with barrier integrity during the tissue modeling. Although commercially available transendothelial/transepithelial electrical resistance (TEER) measurement devices are widely used, their use is particularly common in static transwell culture. EIS is considered more suitable than TEER measurement devices in bioreactor cultures that involve dynamic fluid flow to obtain accurate and reliable measurements. Furthermore, while TEER measurement devices can only assess resistance at a single frequency, EIS measurements can capture both resistance and capacitance properties of cells, providing additional information about the cellular barrier's characteristics across various frequencies. Incorporating EIS into a bioreactor system requires the careful optimization of electrode integration within the bioreactor setup and measurement parameters to ensure accurate EIS measurements. Since bioreactors vary in size and design depending on the purpose of the study, most studies have reported using an electrode system specifically designed for a particular bioreactor. The aim of this work was to produce multi-applicable electrodes and established methods for automated non-invasive and real-time monitoring using the EIS technique in bioreactor cultures. Key to the electrode material, titanium nitride (TiN) coating was fabricated on different substrates (materials and shape) using physical vapor deposition (PVD) and housed in a polydimethylsiloxane (PDMS) structure to allow the electrodes to function as independent units. Various electrode designs were evaluated for double-layer capacitance and morphology using EIS and scanning electron microscopy (SEM), respectively. The TiN-coated tube electrode was identified as the optimal choice. Furthermore, EIS measurements were performed to examine the impact of influential parameters related to culture conditions on the TiN-coated electrode system. In order to demonstrate the versatility of the electrodes, these electrodes were then integrated into in different types of perfusion bioreactors for monitoring barrier cells. Blood-brain barrier (BBB) cells were cultured in the newly developed dynamic flow bioreactor, while human umblical vascular endothelial cells (HUVECs) and Caco-2 cells were cultured in the miniature hollow fiber bioreactor (HFBR). As a result, the TiN-coated tube electrode system enabled investigation of BBB barrier integrity in long-term bioreactor culture. While EIS measurement could not detect HUVECs electrical properties in miniature HFBR culture, there was the possibility of measuring the barrier integrity of Caco-2 cells, indicating potential usefulness for evaluating their barrier function. Following the bioreactor cultures, the application of the TiN-coated tube electrode was expanded to hemofiltration, based on the hypothesis that the EIS system may be used to monitor clotting or clogging phenomena in hemofiltration. The findings suggest that the EIS monitoring system can track changes in ion concentration of blood before and after hemofiltration in real-time, which may serve as an indicator of clogging of filter membranes. Overall, our research demonstrates the potential of TiN-coated tube electrodes for sensitive and versatile non-invasive monitoring in bioreactor cultures and medical devices. N2 - Die elektrochemische Impedanzspektroskopie (EIS) ist eine nützliche Methode, um das elektrochemische Verhalten von biologischen Systemen zu analysieren, wie z.B. die elektrische Charakterisierung von Zellen und Biomolekülen, Drug Screening und Biomaterialien im biomedizinischen Bereich. Für die EIS wird ein Wechselstrom an das biologische System angeschlossen und die Impedanz des Systems über einen Frequenzbereich gemessen. In vitro-Modelle von Gewebekulturen epithelialer Barrieren können mithilfe künstlicher oder biologischer Materialien, die über unterschiedliche Kompartimente (apikale und basolaterale Seite) verfügen, hergestellt werden und ermöglichen weitere Untersuchungen zum Transport von Arzneistoffen. Die EIS bietet dabei eine hervorragende Methode für das nicht-invasive Echtzeit-Monitoring der elektrischen Eigenschaften, die mit der Barriere-Integrität während der Gewebeentwicklung korreliert. Obwohl kommerziell erhältliche Geräte zur Messung des transendothelialen/transepithelialen elektrischen Widerstands (TEER) umfangreich verwendet werden, ist ihre Verwendung besonders bei statischen Transwell-Kulturen verbreitet. Durch die EIS kann im Gegensatz zur TEER-Messung für Bioreaktor-Kulturen, die einen dynamischen Medienfluss aufweisen, genauere und verlässliche Messungen erhalten werden. Zudem können EIS-Messungen anders als die TEER-Messung, die nur den Widerstand einer einzelnen Frequenz misst, gleichzeitig den elektrischen Widerstand und die Kapazität von Zellen erfassen und damit zusätzliche Informationen über die zellulären Barriereeigenschaften über verschiedene Frequenzen hinweg liefern. Der EIS-Einbau in ein Bioreaktor-System bedarf einer sorgfältigen Optimierung der Elektrodenintegration in das Bioreaktor-Setup und der Messparameter, um akkurate EIS-Messungen durchführen zu können. Da Bioreaktoren abhängig vom Untersuchungszweck in ihrer Größe und ihrem Design variieren, verwenden die meisten Studien speziell entwickelte Elektrodensysteme für einzelne Bioreaktoren. Das Ziel dieser Arbeit war die Herstellung von vielseitig anwendbaren Elektroden und etablierten Methoden für das automatisierte nicht-invasive Echtzeit-Monitoring von Bioreaktor-Kulturen mithilfe der EIS. Entscheidend für das Elektrodenmaterial war die Titannitrid (TiN)-Beschichtung, die auf verschiedenen Substraten (Materialien und Formen) durch Physical Vapor Deposition (PVD) hergestellt und in einer Polydimethylsiloxan (PDMS)-Struktur untergebracht wurde, damit die Elektroden unabhängig voneinander arbeiten können. Verschiedene Elektrodendesigns wurden auf Doppelschicht-Kapazität mithilfe der EIS bzw. auf die Morphologie mit Rasterelektronenmikroskopie untersucht. Die TiN-beschichteten Elektroden in Röhrenform erwiesen sich als optimal. Weiterhin wurden EIS-Messungen durchgeführt, um die Auswirkung von beeinflussenden Parametern auf die Kulturbedingungen durch das TiN-beschichtete Elektrodensystem zu untersuchen. Um die Vielseitigkeit der Elektroden aufzuzeigen, wurden diese anschließend zum Monitoring von Barriere-bildenden Zellen in unterschiedliche Perfusionsbioreaktoren integriert. Zellen der Blut-Hirn-Schranke (BHS) wurden im neu entwickelten dynamischen Flussreaktor kultiviert, wohingegen humane umbilikale vaskuläre Endothelzellen (HUVEC) und Caco-2-Zellen in Hohlfaserbioreaktoren (HFBR) in Miniaturform kultiviert wurden. Das TiN-beschichtete Röhrenelektrodensystem ermöglichte die Untersuchung der BHS-Barrieren-Integrität in einer Langzeit-Bioreaktorkultur. Während die EIS-Messung in der Miniaturform-HFBR-Kultur keine elektrischen Eigenschaften der HUVECs detektieren konnte, war es möglich, eine Barriere-Integrität der Caco-2-Zellen zu messen, die den potentiellen Nutzen für die Evaluierung deren Barrierefunktion aufzeigt. Nach den Bioreaktorkulturen wurde die Anwendung der TiN-beschichteten Röhrenelektrode auf die Hämofiltration erweitert, auf Grundlage der Hypothese, dass das EIS-System ein Gerinnen oder Verstopfen während der Hämofiltration überwachen könnte. Die Ergebnisse zeigen, dass das EIS-Monitoring-System Veränderungen in der Ionenkonzentration des Blutes vor und nach Hämofiltration in Echtzeit verfolgen kann, welches eventuell als Messgröße für ein Verstopfen der Filtermembranen genutzt werden kann. Insgesamt weisen TiN-beschichtete Röhrenelektroden unseren Forschungen zufolge ein großes Potential für ein empfindliches und vielfältiges nicht-invasives Monitoring von Bioreaktorkulturen und Medizingeräte auf. KW - Monitoring KW - Tissue Engineering KW - Electrode KW - Perfusion Bioreactor KW - Hemofiltration KW - Medizinprodukt KW - Electrochemical Impedance Spectroscopy Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-358232 ER - TY - THES A1 - Kutschka, Ilona T1 - Activation of the integrated stress response induces remodeling of cardiac metabolism in Barth Syndrome T1 - Aktivierung der "Integrated Stress Response" führt zur Umstellung des kardialen Metabolismus im Barth Syndrom N2 - Barth Syndrome (BTHS) is an inherited X-chromosomal linked disorder, characterized by early development of cardiomyopathy, immune system defects, skeletal muscle myopathy and growth retardation. The disease displays a wide variety of symptoms including heart failure, exercise intolerance and fatigue due to the muscle weakness. The cause of the disease are mutations in the gene encoding for the mitochondrial transacylase Tafazzin (TAZ), which is important for remodeling of the phospholipid cardiolipin (CL). All mutations result in a pronounced decrease of the functional enzyme leading to an increase of monolysocardiolipin (MLCL), the precursor of mature CL, and a decrease in mature CL itself. CL is a hallmark phospholipid of mitochondrial membranes, highly enriched in the inner mitochondrial membrane (IMM). It is not only important for the formation of the cristae structures, but also for the function of different protein complexes associated with the mitochondrial membrane. Reduced levels of mature CL cause remodeling of the respiratory chain supercomplexes, impaired respiration, defects in the Krebs cycle and a loss of mitochondrial calcium uniporter (MCU) protein. The defective Ca2+ handling causes impaired redox homeostasis and energy metabolism resulting in cellular arrhythmias and defective electrical conduction. In an uncompensated situation, blunting mitochondrial Ca2+ uptake provokes increased mitochondrial emission of H2O2 during workload transitions, related to oxidation of NADPH, which is required to regenerate anti-oxidative enzymes. However, in the hearts and cardiac myocytes of mice with a global knock-down of the Taz gene (Taz-KD), no increase in mitochondrial ROS was observed, suggesting that other metabolic pathways may have compensated for reduced Krebs cycle activation. The healthy heart produces most of its energy by consuming fatty acids. In this study, the fatty acid uptake into mitochondria and their further degradation was investigated, which showed a switch of the metabolism in general in the Taz-KD mouse model. In vivo studies revealed an increase of glucose uptake into the heart and decreased fatty acid uptake and oxidation. Disturbed energy conversion resulted in activation of retrograde signaling pathways, implicating overall changes in the cell metabolism. Upregulated integrated stress response (ISR) was confirmed by increased levels of the downstream target, i.e., the activating transcription factor 4 (ATF4). A Tafazzin knockout mouse embryonal fibroblast cell model (TazKO) was used to inhibit the ISR using siRNA transfection or pharmaceutical inhibition. This verified the central role of II the ISR in regulating the metabolism in BTHS. Moreover, an increased metabolic flux into glutathione biosynthesis was observed, which supports redox homeostasis. In vivo PET-CT scans depicted elevated activity of the xCT system in the BTHS mouse heart, which transports essential amino acids for the biosynthesis of glutathione precursors. Furthermore, the stress induced signaling pathway also affected the glutamate metabolism, which fuels into the Krebs cycle via -ketoglutarate and therefore supports energy converting pathways. In summary, this thesis provides novel insights into the energy metabolism and redox homeostasis in Barth syndrome cardiomyopathy and its regulation by the integrated stress response, which plays a central role in the metabolic alterations. The aim of the thesis was to improve the understanding of these metabolic changes and to identify novel targets, which can provide new possibilities for therapeutic intervention in Barth syndrome. N2 - Barth Syndrome (BTHS) ist eine X-chromosomal vererbbare Erkrankung, welche sich in der frühen Entstehung von Kardiomyopathie, Störungen des Immunsystems, Skelettmuskelschwäche und Wachstumsverzögerungen manifestiert. Das Krankheitsbild ist sehr variabel mit milden Symptomen bis hin zu sehr schwerwiegenden Fällen, bei denen die schnelle Verschlechterung der Kardiomyopathie bereits in jungen Jahren eine Herztransplantation erfordern kann. Betroffenen Patienten zeigen eine deutliche Intoleranz gegenüber körperlicher Anstrengung, welche mit schneller Müdigkeit einhergeht. Die Krankheit wird durch verschiedene Mutationen auf dem Gen für die mitochondriale Transacylase Tafazzin (TAZ) ausgelöst. Die Mutationen führen zu einem Funktionsverlust des Enzyms, welches in der Biosynthese des Phospholipids Cardiolipin (CL) eine entscheidende Rolle spielt. Die Vorstufe des Lipids, das sogenannte Monolysocardiolipin (MLCL), reichert sich dadurch an, wohingegen die Menge an reifem CL entscheidend verringert ist. CL ist ein bedeutendes Phospholipid in den Mitochondrien, wo es vor allem in der inneren Mitochondrien Membran vorkommt. CL ist einerseits wichtig für die Ausbildung der Cristae Strukturen der inneren Mitochondrien Membran. Darüber hinaus ist es notwendig für die Struktur und Funktion verschiedenster Proteinkomplexe in der Membran, welche dadurch erst ihre volle Funktionsfähigkeit erhalten. Es wurde bereits gezeigt, dass der Verlust von reifem CL in BTHS zu einer Dissoziation der Superkomplexe der Atmungskette führt, welche dadurch in ihrer Funktion beeinträchtigt ist. Zusätzlich sind Störungen im Krebs Zyklus und der Kalziumaufnahme durch den mitochondriellen Kalzium (Ca2+) -Uniporter (MCU) Komplex bekannt. Die beeinträchtigte mitochondriale Ca2+ Aufnahme beeinflusst sowohl die Redox Homöostase als auch den Energie Metabolismus, was zu Arrhythmien und einer Störung der elektrischen Weiterleitung im Herzen führt. Im gesunden Herzen gewinnen die Herzmuskelzellen den Hauptanteil ihrer Energie aus dem Abbau von Fettsäuren. In dieser Studie wurde durch die Untersuchung des Fettsäurestoffwechsels im Taz knockdown Mausmodell (Taz-KD) gezeigt, dass eine deutliche Reduktion in Proteinen vorliegt, welche für die Aufnahme und die Verstoffwechselung der Fettsäuren in den Mitochondrien verantwortlich sind. Diese Veränderungen führten in vivo zu einer verringerten Aufnahme und Verstoffwechselung von Fettsäuren und einer Erhöhten Aufnahme von Glucose. Dysfunktionale Mitochondrien aktivieren retrograde Signalwege, welche eine generelle IV Umstellung des Metabolismus zur Folge haben. Eine erhöhte Menge des Transkriptionsfaktors ATF4, welcher sowohl Fettsäure- als auch Aminosäuremetabolismus beeinflusst, zeigte die Aktivierung der sogenannten „Integrated stress response“ (ISR). Ein Zellmodel embryonaler Fibroblasten aus der Maus mit einem Taz knockout (TazKO) wurde verwendet um die ISR durch siRNA Transfektion oder einem pharmakologischen Inhibitor zu blockieren. Dadurch konnte die zentrale Rolle der ISR in der Umstellung des Metabolismus bestätigt werden. Zusätzlich konnte eine erhöhte metabolische Aktivität in Richtung der Glutathion Biosynthese beobachtet werden, welche für die Redox Homöostase in den Mitochondrien von Bedeutung ist. In vivo PET-CT Untersuchungen zeigten eine erhöhte Aktivität des xCT Systems im Herzen des BTHS Mausmodells auf. Dies dient der Aufnahme von Aminosäuren, welche für die Glutathion Biosynthese benötigt werden. Hinzu kommt, dass die Aktivierung des Stresssignalweges den Glutamat Stoffwechsel in der Zelle beeinflusste. Über -Ketoglutarat trägt Glutamat so vermehrt zur Energiegewinnung bei. Das Ziel dieser Doktorarbeit war es, die metabolischen Veränderungen in BTHS zu untersuchen, um die veränderten Vorgänge besser zu verstehen und so neue mögliche Angriffspunkte für Therapiemöglichkeiten zu identifizieren. KW - Herzmuskelkrankheit KW - Mitochondrium KW - Stoffwechsel KW - Barth Syndrome Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-358186 ER - TY - THES A1 - Wilhelmi, Kai Alexander T1 - Untersuchung von Veränderungen der myelinisierten Nervenfasern durch Entmarkung in Haut- und Nervenbiopsien von Patienten mit Polyneuropathie T1 - Examination of changes in myelinated nerve fibers due to demyelination in skin and nerve biopsies of patients with polyneuropathy N2 - In dieser Arbeit wurde durch das immunhistochemische Anfärben von nodalen (Natriumkanäle, NF), paranodalen (Caspr, NF) und internodalen (MBP) Proteinen der in Fingerhautbiopsien vorhanden Nervenfasern untersucht, ob eine Veränderung der typischen Verteilungsmuster dieser Proteine, eine demyelinisierende Polyneuropathie anzeigen kann. Dazu wurden am Universitätsklinikum Würzburg prospektiv 93 Polyneuropathie-Patienten und 25 Kontrollpersonen rekrutiert. Bei allen Patienten wurden Hautstanzbiospien am Zeigefinger durchgeführt. Bei 35 Patienten mit schweren oder unklaren Verläufen, wurden konsiliarisch Nervus suralis Biopsien durchgeführt. Aus einem Abschnitt von 27 dieser Biopsien, konnten im Rahmen dieser Arbeit Zupfnervenpräparate angefertigt und analog zu den Hautbiopsien ausgewertet werden. Aus der Routinediagnostik der Klinik flossen weiterhin die Ergebnisse der elektrophysiologischen Routinediagnostik und der Histologiebefund der Nervus suralis Biopsien in die Auswertung ein. Zusammenfassend kamen veränderte Natriumkanalbanden in Fingerhautbiopsien signifikant häufiger bei Patienten mit elektrophysiologisch als demyelinisierend befundeten Polyneuropathien, als bei Patienten mit elektrophysiologisch als axonal befundeten Polyneuropathien vor. Vielfach fanden sich veränderte Natriumkanalbanden inmitten para- und internodal unauffälliger Schnürringe und umgekehrt. Diese Beobachtung stützt die bereits in Vorarbeiten vorgeschlagene und in der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik für Polyneuropathien aufgegriffene Entität der Paranodopathien (Uncini, Susuki, & Yuki, 2013). Möglich wäre, dass eine veränderte Verteilung der Natriumkanäle die schnelle Leitfähigkeit beeinträchtigen und somit trotz intakter Bemarkung, elektrophysiologisch das Bild einer demyelinisierenden Neuropathie vermittelt. Ein direkter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von doppelten und verlängerten Natriumkanalbanden und einzelnen Messwerten (z.B. Amplituden und Latenzzeiten) fand sich nicht. Auch in den Zupfnervenpräparaten der Nervus suralis Biopsien, konnten o.g. Verteilungsmuster untersucht werden. Deren Vorkommen zeigte sich als unabhängig vom elektrophysiologischen und histologischen Befund, von der Ätiologie der PNP und von den gefundenen Veränderungen in den Hautbiopsien des betreffenden Patienten. N2 - Myelinated nerve fibers in finger skin biopsies and sural nerve biopsies were examined using immunohistochemical staining to detect changes in the typical distribution patterns of nodal (voltage-gated sodium channels, neurofascin 186), paranodal (Caspr, neurofascin 155), and internodal (myelin basic protein) proteins, aiming to identify indicators for demyelinating polyneuropathies. A total of 93 polyneuropathy patients and 25 control subjects were prospectively recruited from the University Hospital Würzburg. Skin punch biopsies were conducted on all patients and control subjects. Additionally, sural nerve biopsies were performed on a consultative basis for 35 patients. Teased nerve fiber preparations were made from a section of 27 of these biopsies and evaluated similarly to the skin biopsies. In summary, altered sodium channel bands in myelinated nerve fibers from finger skin biopsies were significantly more prevalent in patients electrophysiologically diagnosed with demyelinating polyneuropathies. However, there was no significant difference in the means of individual electrophysiological measurements between patients with and without changes in the immunohistochemical stainings. Each of the investigated changes was significantly more common in the polyneuropathy group than in the control group. Further correlations, particularly in the comparison of results from skin and sural nerve biopsies, were not found KW - Polyneuropathie KW - Ranvier-Schnürring KW - Entmarkung KW - Elektrophysiologie KW - Caspr KW - Neurofascin KW - MBP KW - spannungsgesteuerter Natriumkanal Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360046 ER - TY - JOUR A1 - Gerlich, C. A1 - Andreica, I. A1 - Küffner, R. A1 - Krause, D. A1 - Lakomek, H. J. A1 - Reusch, A. A1 - Braun, J. T1 - Evaluation einer Basisschulung für Patienten mit rheumatoider Arthritis T1 - Evaluation of a basic educational program for patients with rheumatoid arthritis JF - Zeitschrift für Rheumatologie N2 - Hintergrund Ein neues Rahmenkonzept hat die flexible Ableitung und Nutzung von rheumatologischen Schulungsprogrammen für unterschiedliche Versorgungsbereiche ermöglicht. Auf dieser Grundlage wurde eine 5‑stündige Basisschulung für Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) entwickelt, es wurden rheumatologische Fachärzte und Psychologen trainiert, und dann wurde die Wirksamkeit nach dem Wirkmodell der Patientenschulung evaluiert. Methoden Mit dem Studiendesign einer extern randomisierten Wartekontrollgruppenstudie mit 3 Messzeitpunkten wurde geprüft, wie sich die 5‑stündige Basisschulung auf das Erkrankungs- und Behandlungswissen sowie auf die Gesundheitskompetenz von RA-Patienten (n = 249) auswirkt. Weitere Fragen betrafen Einstellungsparameter, Kommunikationskompetenz, Erkrankungsauswirkungen und die Zufriedenheit mit der Schulung. Die Auswertungen erfolgten auf Intention-to-treat-Basis mit Kovarianzanalysen für die Hauptzielgrößen unter Berücksichtigung des Ausgangswertes. Ergebnisse Die Analysen zeigen, dass die Basisschulung RA wirksam ist. Noch 3 Monate nach der Schulung verfügten die Schulungsteilnehmer über mehr Wissen und Gesundheitskompetenz als die Wartekontrollgruppe mit kleinem bis mittelgroßem Effekt (d = 0,37 bzw. 0,38). In den Nebenzielgrößen zeigten sich mit Ausnahme der Krankheitskommunikation keine weiteren Schulungseffekte. Diskussion Die Basisschulung bietet eine gute Grundlage, auf der weitere Interventionen zur Verbesserung von Einstellungs- und Erkrankungsparametern aufbauen können. Sie eignet sich damit als zentraler Baustein für die rheumatologische Versorgung auf verschiedenen Ebenen. N2 - Background A new conceptual framework has enabled the flexible development of rheumatological patient educational programs for different healthcare settings. On this basis, a 5‑h basic training program for patients with rheumatoid arthritis (RA) was developed to be used in specialized centers. Rheumatologists and psychologists were first trained and then the efficacy of the patient training program was evaluated based on the causal model of patient education. Methods The externally randomized waiting control group study with 249 RA patients included 3 measurement points. The impact of the 5‑h basic training on disease and treatment-related knowledge as well as health competence of RA patients was examined. Secondary questions included attitudinal parameters, communication competence, effects on the disease and satisfaction with the educational program. Data were analyzed on an intention to treat basis by means of covariance analyses for the main target variables, adjusted for baseline values. Results The analyses showed that the training program was effective. Even 3 months after training, participants reported more knowledge and health competence than the waiting control group, with small to medium-sized effects (d = 0.37 and 0.38, respectively). With the exception of disease communication, no other effects of training were observed in the secondary objectives. Conclusion The basic training program provides a good foundation to develop further interventions to improve attitudinal and disease parameters. It can serve as a central component for rheumatological healthcare for patients with RA at various levels. KW - Rheumatoide Arthritis KW - Patientenschulung KW - Evaluation KW - Rheumatoid arthritis KW - Patient education KW - Evaluation Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-280359 VL - 79 ER - TY - JOUR A1 - Hauer, Nadine N. A1 - Popp, Bernt A1 - Taher, Leila A1 - Vogl, Carina A1 - Dhandapany, Perundurai S. A1 - Büttner, Christian A1 - Uebe, Steffen A1 - Sticht, Heinrich A1 - Ferrazzi, Fulvia A1 - Ekici, Arif B. A1 - De Luca, Alessandro A1 - Klinger, Patrizia A1 - Kraus, Cornelia A1 - Zweier, Christiane A1 - Wiesener, Antje A1 - Abou Jamra, Rami A1 - Kunstmann, Erdmute A1 - Rauch, Anita A1 - Wieczorek, Dagmar A1 - Jung, Anna-Marie A1 - Rohrer, Tilman R. A1 - Zenker, Martin A1 - Doerr, Helmuth-Guenther A1 - Reis, André A1 - Thiel, Christian T. T1 - Evolutionary conserved networks of human height identify multiple Mendelian causes of short stature JF - European Journal of Human Genetics N2 - Height is a heritable and highly heterogeneous trait. Short stature affects 3% of the population and in most cases is genetic in origin. After excluding known causes, 67% of affected individuals remain without diagnosis. To identify novel candidate genes for short stature, we performed exome sequencing in 254 unrelated families with short stature of unknown cause and identified variants in 63 candidate genes in 92 (36%) independent families. Based on systematic characterization of variants and functional analysis including expression in chondrocytes, we classified 13 genes as strong candidates. Whereas variants in at least two families were detected for all 13 candidates, two genes had variants in 6 (UBR4) and 8 (LAMA5) families, respectively. To facilitate their characterization, we established a clustered network of 1025 known growth and short stature genes, which yielded 29 significantly enriched clusters, including skeletal system development, appendage development, metabolic processes, and ciliopathy. Eleven of the candidate genes mapped to 21 of these clusters, including CPZ, EDEM3, FBRS, IFT81, KCND1, PLXNA3, RASA3, SLC7A8, UBR4, USP45, and ZFHX3. Fifty additional growth-related candidates we identified await confirmation in other affected families. Our study identifies Mendelian forms of growth retardation as an important component of idiopathic short stature. KW - disease genetics KW - DNA sequencing KW - genetic counselling Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-227899 VL - 27 ER - TY - JOUR A1 - Gilder, Stuart A. A1 - Wack, Michael A1 - Kaub, Leon A1 - Roud, Sophie C. A1 - Petersen, Nikolai A1 - Heinsen, Helmut A1 - Hillenbrand, Peter A1 - Milz, Stefan A1 - Schmitz, Chistoph T1 - Distribution of magnetic remanence carriers in the human brain JF - Scientific Reports N2 - That the human brain contains magnetite is well established; however, its spatial distribution in the brain has remained unknown. We present room temperature, remanent magnetization measurements on 822 specimens from seven dissected whole human brains in order to systematically map concentrations of magnetic remanence carriers. Median saturation remanent magnetizations from the cerebellum were approximately twice as high as those from the cerebral cortex in all seven cases (statistically significantly distinct, p = 0.016). Brain stems were over two times higher in magnetization on average than the cerebral cortex. The ventral (lowermost) horizontal layer of the cerebral cortex was consistently more magnetic than the average cerebral cortex in each of the seven studied cases. Although exceptions existed, the reproducible magnetization patterns lead us to conclude that magnetite is preferentially partitioned in the human brain, specifically in the cerebellum and brain stem. KW - brain KW - neurophysiology Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-233035 VL - 8 ER - TY - JOUR A1 - Gotru, Sanjeev Kiran A1 - van Geffen, Johanna P. A1 - Nagy, Magdolna A1 - Mammadova-Bach, Elmina A1 - Eilenberger, Julia A1 - Volz, Julia A1 - Manukjan, Georgi A1 - Schulze, Harald A1 - Wagner, Leonard A1 - Eber, Stefan A1 - Schambeck, Christian A1 - Deppermann, Carsten A1 - Brouns, Sanne A1 - Nurden, Paquita A1 - Greinacher, Andreas A1 - Sachs, Ulrich A1 - Nieswandt, Bernhard A1 - Hermanns, Heike M. A1 - Heemskerk, Johan W. M. A1 - Braun, Attila T1 - Defective Zn2+ homeostasis in mouse and human platelets with α- and δ-storage pool diseases JF - Scientific Reports N2 - Zinc (Zn2+) can modulate platelet and coagulation activation pathways, including fibrin formation. Here, we studied the (patho)physiological consequences of abnormal platelet Zn2+ storage and release. To visualize Zn2+ storage in human and mouse platelets, the Zn2+ specific fluorescent dye FluoZin3 was used. In resting platelets, the dye transiently accumulated into distinct cytosolic puncta, which were lost upon platelet activation. Platelets isolated from Unc13d−/− mice, characterized by combined defects of α/δ granular release, showed a markedly impaired Zn2+ release upon activation. Platelets from Nbeal2−/− mice mimicking Gray platelet syndrome (GPS), characterized by primarily loss of the α-granule content, had strongly reduced Zn2+ levels, which was also confirmed in primary megakaryocytes. In human platelets isolated from patients with GPS, Hermansky-Pudlak Syndrome (HPS) and Storage Pool Disease (SPD) altered Zn2+ homeostasis was detected. In turbidity and flow based assays, platelet-dependent fibrin formation was impaired in both Nbeal2−/− and Unc13d−/− mice, and the impairment could be partially restored by extracellular Zn2+. Altogether, we conclude that the release of ionic Zn2+ store from secretory granules upon platelet activation contributes to the procoagulant role of Zn2+ in platelet-dependent fibrin formation. KW - coagulation system KW - metals Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-227455 VL - 9 ER - TY - JOUR A1 - Gore, Lia A1 - Locatelli, Franco A1 - Zugmaier, Gerhard A1 - Handgretinger, Rupert A1 - O'Brien, Maureen M. A1 - Bader, Peter A1 - Bhojwani, Deepa A1 - Schlegel, Paul-Gerhardt A1 - Tuglus, Catherine A. A1 - Stackelberg, Arend von T1 - Survival after blinatumomab treatment in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia JF - Blood Cancer Journal N2 - no abstract available KW - acute lymphocytic leukaemia KW - immunotherapy Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-230726 VL - 8 ER - TY - JOUR A1 - Franchini, Paolo A1 - Jones, Julia C. A1 - Xiong, Peiwen A1 - Kneitz, Susanne A1 - Gompert, Zachariah A1 - Warren, Wesley C. A1 - Walter, Ronald B. A1 - Meyer, Axel A1 - Schartl, Manfred T1 - Long-term experimental hybridisation results in the evolution of a new sex chromosome in swordtail fish JF - Nature Communications N2 - The remarkable diversity of sex determination mechanisms known in fish may be fuelled by exceptionally high rates of sex chromosome turnovers or transitions. However, the evolutionary causes and genomic mechanisms underlying this variation and instability are yet to be understood. Here we report on an over 30-year evolutionary experiment in which we tested the genomic consequences of hybridisation and selection between two Xiphophorus fish species with different sex chromosome systems. We find that introgression and imposing selection for pigmentation phenotypes results in the retention of an unexpectedly large maternally derived genomic region. During the hybridisation process, the sex-determining region of the X chromosome from one parental species was translocated to an autosome in the hybrids leading to the evolution of a new sex chromosome. Our results highlight the complexity of factors contributing to patterns observed in hybrid genomes, and we experimentally demonstrate that hybridisation can catalyze rapid evolution of a new sex chromosome. KW - evolutionary genetics KW - experimental evolution KW - genome evolution Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-228396 VL - 9 ER - TY - THES A1 - Stürzebecher, Paulina Elena T1 - Die Rolle von LASP1 in der Pathogenese der Atherosklerose im murinen Modell T1 - The role of LASP1 in the pathogenesis of atherosclerosis in mice N2 - Das regulatorische Gerüst-Protein LASP1, welches aus der Krebsforschung bekannt ist, wurde 2012 in humanen Makrophagen, den Protagonisten der Atherosklerose nachgewiesen. LASP1 ist durch seine Lokalisation an dynamischen Aktinskelettkonstruktionen (vgl. Invadopodien, Podosomen), nachweislich an Zellmigration, Proliferation und Invasionsfähigkeit bestimmter Tumorzellen beteiligt. Aufgrund einer großen Schnittmenge der Entstehungsmechanismen und zugrundeliegenden Signalwegen von Krebserkrankungen und Atherosklerose wurde LASP1 im Zusammenhang der Atherosklerose untersucht. In einem 16 Wochen Hochfettdiätversuch zeigten LASP1.Ldlr-/--Mäuse mehr atherosklerotische Läsionen in der Gesamtaorta als Ldlr-/--Tiere, was eine athero-protektive Rolle von LASP1 nahelegt. Passend hierzu führte Stimulation mit oxLDL in Makrophagen zu einer Hochregulation von LASP1. Zusätzlich internalisierten LASP1-/--Makrophagen signifikant mehr oxLDL im Vergleich zu LASP1-exprimierenden Zellen. Analog zu den Daten aus der Krebsforschung konnte eine reduzierte endotheliale Adhäsion sowie chemotaktische Migration von Ldlr.LASP1-/--Monozyten im Vergleich zu Ldlr-/-- Monozyten festgestellt werden. Dies ließe isoliert betrachtet eine pro-atherogene Rolle von LASP1 vermuten. Ein Nachweis von LASP1 im Zellkern von BMDMs konnte, zusätzlich zum fehlenden Shuttelproteinpartner ZO-2, nicht erbracht werden. Die Interaktion von LASP1 mit Transkriptionsfaktoren scheint daher unwahrscheinlich. Kongruent mit diesen Ergebnissen zeigte sich keine Veränderung der Transkription, der Proteinexpression sowie Sekretion von TNF! und ADAM17 durch den LASP1-KO. Insgesamt kommt LASP1 eine zweifellos komplexe Rolle in der Atherogenese zu. Die Ergebnisse der HFD-Versuche legen nahe, dass die primär anti-atherosklerotischen Einflüsse von LASP1 in vivo gegenüber den eher pro-atherosklerotischen Effekten des Proteins in vitro überwiegen. N2 - As of today, the regulatory scaffold protein LASP1 is mainly known from cancer research. Through its localization at dynamic actin skeletal constructs (cf. invadopodia, podosomes), LASP1 has been shown to be involved in cell migration, proliferation, and invasiveness of certain tumor cells. In 2012, LASP1 was detected in human macrophages, the protagonists of atherosclerosis. Because of a large intersection of mechanisms and signaling pathways of cancer and atherosclerosis, we further explored the role of LASP1 in the context of atherosclerosis. In a 16-week high-fat diet experiment, LASP1.Ldlr-/- mice showed more atherosclerotic lesions in the total aorta than Ldlr-/- animals, suggesting an athero-protective role of LASP1. In vitro, LASP1-/- macrophages internalized significantly more oxLDL than LASP1 positive cells. LASP1 did not shuttle in the nucleus of bone marrow derived macrophages. Thus, the interaction of LASP1 with transcription factors seems unlikely. Congruent with these results, LASP1-KO had no effects on the transcription, protein expression, or secretion of TNFα and ADAM17. In accordance with the data from cancer research, reduced endothelial adhesion as well as chemotactic migration of Ldlr.LASP1-/- monocytes was detected compared to Ldlr-/-- monocytes. These findings on the other hand would suggest a pro-atherogenic role of LASP1. Overall, LASP1 undoubtedly has a complex role in atherogenesis. The results of the HFD experiments suggest that the primarily anti-atherosclerotic influences of LASP1 in vivo predominate over the more pro-atherosclerotic effects of the protein in vitro. KW - Arteriosklerose KW - Schaumzelle KW - Maus KW - Monozyt KW - lasp Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-239353 ER - TY - THES A1 - Friedrich, Anna-Lena T1 - FoxO3-mediated, inhibitory effects of CNP on the profibrotic activation of lung fibroblasts T1 - FoxO3-vermittelte, hemmende Wirkungen von CNP auf die profibrotische Aktivierung von Lungenfibroblasten N2 - Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) is a progressive parenchymal lung disease with limited therapeutic treatments. Pathologically altered lung fibroblasts, called myofibroblasts, exhibit increased proliferation, migration, and collagen production, and drive IPF development and progression. Fibrogenic factors such as Platelet derived growth factor-BB (PDGF-BB) contribute to these pathological alterations. Endogenous counter-regulating factors are barely known. Published studies have described a protective role of exogenously administered C-type Natriuretic Peptide (CNP) in pathological tissue remodeling, for example in heart and liver fibrosis. CNP and its cyclic GMP producing guanylyl cyclase B (GC-B) receptor are expressed in the lungs, but it is unknown whether CNP can attenuate lung fibrosis by this pathway. To address this question, we performed studies in primary cultured lung fibroblasts. To examine the effects of the CNP/GC-B pathway on PDGF-BB-induced collagen production, proliferation, and migration in vitro, lung fibroblasts were cultured from wildtype control and GC-B knockout mice. Human lung fibroblasts from patients with IPF and healthy controls were obtained from the UGMLC Biobank. In RIA experiments, CNP, at 10nM and 100nM, markedly and similarly increased cGMP levels in both the murine and human lung fibroblasts, demonstrating GC-B/cGMP signaling. CNP reduced PDGF-BB induced proliferation and migration of lung fibroblasts in BrdU incorporation and gap closure assays, respectively. CNP strongly decreased PDGF-BB-induced collagen 1/3 expression as measured by immunocytochemistry and immunoblotting. Importantly, the protective actions of CNP were preserved in IPF fibroblasts. It is known that the profibrotic actions of PDGF-BB are partly mediated by phosphorylation and nuclear export of Forkhead Box O3 (FoxO3), a transcription factor downregulated in IPF. CNP prevented PDGF-BB elicited FoxO3 phosphorylation and nuclear exclusion in both murine and human control and IPF fibroblasts. CNP signaling and functions were abolished in GC-B-deficient lung fibroblasts. Taken together, the results show that CNP moderates the PDGF-BB-induced activation and differentiation of human and murine lung fibroblasts to myofibroblasts. This effect is mediated CNP-dependent by GC-B/cGMP signaling and FoxO3 regulation. To follow up the patho-physiological relevance of these results, we are generating mice with fibroblast-restricted GC-B deletion for studies in the model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis. N2 - Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine progressiv fortschreitende, parenchymale Lungenerkrankung mit beschränkten therapeutischen Behandlungsmöglichkeiten. Pathologisch veränderte Lungenfibroblasten, sogenannte Myofibroblasten, zeigen eine verstärkte Proliferation, Migration und Kollagenproduktion, die zu einem permanenten Fortschreiten der Erkrankung führen. Während fibrogene Faktoren wie Platelet derived growth factor-BB (PDGF-BB) zu dieser pathologischen Veränderung beitragen, sind endogene Faktoren, die diesem Wandel entgegenwirken, kaum bekannt. Allerdings konnten Studien bereits eine protektive Wirkung von exogen verabreichten C-typ natriuretischen Peptid (CNP) auf krankhaft verändertes Gewebe beschreiben, wie beispielsweise bei Herz- und Leberfibrose. Es ist bekannt, dass CNP und sein cGMP produzierender Rezeptor Guanylyl-Cyclase-B Rezeptor (GC-B) in der Lunge exprimiert werden. Allerdings konnte noch nicht nachgewiesen werden, ob CNP durch diesen Signalweg den Fortschritt einer Lungenfibrose verzögern kann. Um dies herauszufinden, wurden Experimente mit kultivierten, primären Lungenfibroblasten durchgeführt. Um die Effekte des CNP/ GC-B Signalwegs auf die PDGF-BB induzierte Kollagenproduktion, Proliferation und Migration in vitro zu überprüfen, wurden Lungenfibroblasten von Kontroll- und GC-B-Knock-Out Mäusen kultiviert. Weiterhin erhielten wir von der UGMLC Biobank menschliche Fibroblasten von IPF-erkrankten Patienten, sowie gesunde Kontrollfibroblasten. Zur Bestätigung der Funktionalität des GC-B/cGMP Weges, wurde in murinen und humanen Fibroblasten mithilfe eines RIAs ein durch CNP (10nM und 100nM) deutlich erhöhtes cGMP-Level gemessen. CNP reduzierte die durch PDGF-BB induzierte Beschleunigung von Proliferation und Migration der Lungenfibroblasten, was mit Hilfe von BrdU incorporation und Gap closure assay nachgewiesen wurde. Ebenfalls zeigten Immunocytochemistrie und -blotting, dass CNP den PDGF-BB induzierten Anstieg an Kollagenexpression verhindert. Somit wurde festgestellt, dass der schützende Effekt von CNP auch in IPF Fibroblasten erhalten bleibt. Weiterhin ist bekannt, dass die PDGF-BB-induzierten, profibrotischen Veränderungen durch Phosphorylierung und Export des Transkriptionsfaktors Forkhead Box O3 (FoxO3) aus dem Zellkern vermittelt werden, welcher in IPF Fibroblasten vermindert exprimiert ist. CNP verhindert diese PDGF-BB aktivierte Phosphorylierung und Translokation in murinen und humanen Kontroll- und IPF-Fibroblasten. In Lungenfibroblasten mit Deletion des GC-B- Rezeptors war das CNP-Signal und auch dessen Effekt ausgelöscht. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass CNP die PDGF-BB induzierte Aktivierung und Differenzierung von menschlichen und murinen Lungenfibroblasten zu Myofibroblasten beeinflusst. Dieser Effekt wird CNP-abhängig durch den GC-B/cGMP Signalweg und durch die Regulierung von FoxO3 vermittelt. Um abschließend die pathophysiologische Relevanz dieser Erkenntnisse zu zeigen, werden zukünftig Mäuse mit einer fibroblasten-spezifischen Deletion des GC-B Rezeptors für Studien in Bleomycin-induzierter Lungenfibrose genutzt. KW - Idiopathische pulmonale Fibrose KW - Transkriptionsfaktor KW - Natriuretisches Hormon KW - C-type natriuretic peptide KW - FoxO3 Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359845 ER - TY - THES A1 - Menger, Kristina Rebekka T1 - Bauchlagerung für nicht-intubierte ARDS- und COVID-19 Patient/innen: eine systematische Übersichtsarbeit T1 - Prone Positioning for non-intubated ARDS and COVID-19 patients: a systematic review N2 - Die Bauchlagerung von intubierten ARDS-Patient/innen mit einer schlechten Oxygenierung wird laut Leitlinie seit mehreren Jahren als supportive Therapiemaßnahme empfohlen. Im Rahmen der COVID-19 Pandemie wurde nun erstmalig die Bauchlagerung auch bei hypoxämischen, nicht-intubierten Patient/innen untersucht. Diese Fragestellung wurde in der vorliegenden Arbeit mittels einer systematischen Übersichtsarbeit betrachtet. Aufgrund der aktuellen Pandemiesituation wurden neben ARDS-Patient/innen im Allgemeinen insbesondere COVID-19 Patient/innen mit einem akuten Lungenversagen als Subgruppe untersucht. Am 21.11.2020 wurde eine systematische Suche nach Studien in den Datenbanken MEDLINE, Cochrane COVID-19 Study Register und Living Overview of the Evidence platform durchgeführt. Die Ergebnisse wurden, wo möglich, in Form einer Meta-Analyse zusammengefasst, in Tabellen darstellt oder deskriptiv beschrieben. Das Risiko für Bias wurde jeweils für die eingeschlossenen kontrollierten Studien mittels ROBINS-I beurteilt. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz der gesamten Arbeit wurde mit Hilfe des GRADE-Ansatzes untersucht. Insgesamt wurden 30 Studien eingeschlossen, davon 4 kontrollierte Studien, keine RCTs. In 3 der kontrollierten Studien wurde die Bauchlagerung bei COVID-19 Patient/innen untersucht, in einer bei Patient/innen mit einem anderweitig verursachten ARDS. Es ist unklar, ob die Bauchlagerung die Intubationsrate (RR = 0,92; 95% KI: 0,59 - 1,44; I² = 65%; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz), die Mortalität (RR = 0,55; 95% KI: 0,23 - 1,30; I² = 60%; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) und die Wahrscheinlichkeit für eine Aufnahme auf die Intensivstation (RR = 0,94; 95% KI: 0,54 - 1,63; I2 = 71%; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) verringern kann. Auch für die anderen betrachteten Endpunkte konnte kein signifikanter Effekt der Bauchlagerung nachgewiesen werden Im Vergleich der Subgruppen „Nicht-COVID-19“ (8 Studien) und „COVID-19“ (22 Studien) konnten in Bezug auf alle betrachteten Endpunkte keine relevanten Unterschiede festgestellt werden. Insgesamt ist die Evidenz nicht ausreichend, um Vor- und Nachteile der Bauchlagerung für nicht-intubierte ARDS Patient/innen gegenüber der üblichen Rückenlagerung aufzuzeigen und diese für die Praxis zu empfehlen. N2 - Prone positioning of intubated ARDS patients with poor oxygenation has been recommended as a supportive therapy for several years. In the context of the COVID-19 pandemic, prone positioning has now been investigated for the first time in hypoxemic, non-intubated patients. This issue was examined by our systematic review. Because of the current pandemic situation, we assessed the effects of prone positioning in COVID-19 patients with acute respiratory failure in particular as a subgroup in addition to ARDS patients in general. A systematic search for studies was performed in MEDLINE, Cochrane COVID-19 Study Register, and Living Overview of the Evidence platform databases on 21 November 2020. Where possible, results were analyzed in the form of meta-analysis, presented in tables, or described descriptively. Risk of bias was assessed for each of the included controlled studies using ROBINS-I. The quality of evidence for the entire systematic review was assessed using the GRADE approach. A total of 30 studies were included, 4 of which were controlled trials, but no RCTs. 3 of the controlled trials investigated prone positioning in COVID-19 patients, one trial in patients with ARDS caused by other means. It is unclear whether prone positioning can reduce intubation rate (RR =0.92; 95% CI: 0.59-1.44; I²=65%; very low quality evidence), mortality (RR =0.55; 95% CI: 0.23-1.30; I²=60%; very low quality evidence), and the likelihood of ICU admission (RR =0.94; 95% CI: 0.54-1.63; I2 =71%; very low quality evidence). No significant effect of prone positioning was demonstrated for the other outcomes considered either. When comparing the "non-COVID-19" (8 studies) and "COVID-19" (22 studies) subgroups, no relevant differences were found for all outcomes assessed. Overall, the evidence is insufficient to demonstrate benefits and harms of prone positioning for non-intubated ARDS patients compared with usual care and to translate the results into practice. KW - Bauchlage KW - ARDS KW - COVID-19 KW - Nicht-invasive Beatmung Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359865 ER - TY - THES A1 - Hajduk, Maurice Martin T1 - Darf es etwas mehr sein? Neuroenhancement im Studium – eine Befragung an Würzburger Hochschulen T1 - Can it be a little more? Neuroenhancement during studies - a survey at Würzburg universities N2 - Neuroenhancement (NE) bezeichnet die Einnahme psychotroper Substanzen mit dem Ziel der geistigen Leistungssteigerung oder Beruhigung. NE wird durch gesunde Perso- nen genutzt. Es besteht somit keine Indikation zur Einnahme psychotroper Wirkstoffe. Zum NE genutzte Substanzen sind z.B. Koffeintabletten, verschreibungspflichtige Medi- kamente oder illegale Substanzen. Die bisherige Forschung findet Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen NE und ADHS-Symptomen, einigen Aspekten psychischer Gesundheit, sowie Substanzkonsum. Bisher gibt es keine Forschung zu NE am Hoch- schulstandort Würzburg. Es wurde eine anonyme online Querschnittsbefragung im ersten Quartal 2021 durchge- führt. Eingeladen waren 5600 Studierende der Julius-Maximilians-Universität Würzburg und der Hochschule für angewandte Wissenschaften Würzburg Schweinfurt. Der Frage- bogen bestand aus 53 Items und enthielt u. a. die folgenden validierten Messinstrumente: ASRS, PSS-10, PHQ-4 und AUDIT-C. Die Response Rate lag bei 18% (n = 1011). Das Wissen über NE war weit unter den Stu- dierenden verbreitet. Die Prävalenz für Neuroenhancement im Studium lag bei 12.7%. Die drei meistgenannten Substanzen waren Koffeintabletten (6.6%), Cannabis (4.5%) und Methylphenidat (4.3%). Häufigster Anlass für NE war die Prüfungsvorbereitung. Es zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen den Fachbereichen, u.a. hinsichtlich der Prävalenz von NE. ADHS-Symptomen, Stress, Ängstlichkeit, und Depressivität waren positiv mit NE assoziiert. Ein stärkerer Effekt ergab sich für den Zusammenhang zwi- schen NE und riskanten Alkoholkonsum bzw. Tabakkonsum. Diese Ergebnisse wurden durch eine binomial logistische Regression bestätigt. Die konsumierten Substanzen, das Wissen über NE, die Prävalenz von NE und die Gründe für dessen Nutzung fügen sich nahtlos in die bisherige Forschung ein. Auch die Assoziation zwischen ADHS-Symptomen, Stress, Ängstlichkeit, Depressivität, riskan- tem Alkoholkonsum und Tabakkonsum bestätigt bisherige Forschungsergebnisse. Es konnte gezeigt werden, dass rund ein Zehntel der Studierenden NE bereits genutzt haben. In Anbetracht der gesundheitlichen Gefahren, die mit NE einhergehen ist die Etab- lierung bzw. der Ausbau von Aufklärung-, Beratungs- und Hilfsangeboten für Studie- rende anzustreben sowie weitere Forschung zum Thema indiziert. N2 - Neuroenhancement (NE) refers to the use of psychotropic substances with the aim of increasing mental performance or calming down. NE is used by healthy people. There is therefore no indication to take psychotropic substances. Substances used for NE include caffeine tablets, prescription drugs or illegal substances. Research has found evidence of a link between NE and ADHD symptoms, some aspects of mental health, and substance use. Up to now there has been no research on NE at the Würzburg university site. An anonymous online cross-sectional survey was conducted in the first quarter of 2021. 5,600 students from Julius-Maximilians-Universität Würzburg and the University of Applied Sciences Würzburg Schweinfurt were invited to participate. The questionnaire consisted of 53 items and included the following validated screening instruments: ASRS, PSS-10, PHQ-4 and AUDIT-C. The response rate was 18% (n = 1011). Knowledge about NE was widespread among the students. The prevalence of neuroenhancement during studies was 12.7%. The three most frequently mentioned substances were caffeine tablets (6.6%), cannabis (4.5%) and methylphenidate (4.3%). The most common reason for NE was exam preparation. There were clear differences between the subject areas, especially with regard to the prevalence of NE. ADHD symptoms, stress, anxiety and depression were positively associated with NE. A stronger effect was found for the relationship between NE and risky alcohol consumption or tobacco use. These results were confirmed by binomial logistic regression. The substances consumed, the knowledge about NE, the prevalence of NE and the reasons for its use fit in seamlessly with previous research. The association between ADHD symptoms, stress, anxiety, depression, risky alcohol consumption and tobacco consumption also confirms previous research findings. It was shown that around a tenth of students have already used NE. In view of the health risks associated with NE, the establishment or expansion of educational programs, counseling and support services for students is desirable and further research on the topic is indicated. KW - Psychische Gesundheit KW - Neuroenhancement KW - Cognitive Enhancement KW - Brain doping Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359812 ER - TY - THES A1 - Hammel, Clara T1 - Einfluss longitudinaler Veränderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion auf das Langzeitüberleben bei Herzinsuffizienzpatienten mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion oder reduzierter Ejektionsfraktion T1 - Impact of longitudinal changes in left ventricular ejection fraction on outcomes of patients with mid-range ejection fraction and reduced ejection N2 - Diese retrospektive Studie an der Universitätsklinik Würzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine ischämische oder nicht-ischämische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ ähnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten. Die Veränderung der LVEF über die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant häufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche über die Zeit signifikant häufiger eine stabile LVEF aufwiesen. Außerdem war nach Auswertung der Überlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unveränderte LVEF über die Zeit mit einem besseren Überleben verbunden, vor allem bei Patienten mit ischämischer Ätiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit ischämischer als auch mit nicht-ischämischer Ätiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unveränderten LVEF über die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen. Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-ischämischer Ätiologie ein schlechteres Outcome. Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Veränderung der LVEF über die Zeit und der Prognose des Langzeitüberlebens beider Gruppen. Ziel für die Zukunft sollte sein, auch für HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren. N2 - This retrospective study at the University Hospital of Wuerzburg was designed to assess longitudinal function in relation to all-cause mortality in patients with HFmrEF and HFrEF. The grouping was based on the respective baseline LVEF. A further subdivision was made using coronary angiographic data into ischemic or non-ischemic genesis of HF. The subgroups were compared on the basis of baseline clinical characteristics and echocardiographic parameters. This revealed a relatively similar patient cohort with comparable age, gender, BMI and cardiac risk factors. Significant differences were found in the comparison of NYHA stage, renal function and the occurrence of myocardial infarction. The change in LVEF over time is of central importance for evaluating the outcome of patients with HFmrEF and HFrEF. An improvement in LVEF was significantly more common in HFrEF patients than in HFmrEF patients, who were significantly more likely to have a stable LVEF over time. Furthermore, according to the Kaplan-Meier survival curves in HFmrEF patients, improved or unchanged LVEF over time was associated with better survival, especially in patients with ischemic etiology. In the HFrEF group, it was shown that both patients with ischemic and non-ischemic etiology had a better outcome with improved or unchanged LVEF over time. A lower MAPSE was associated with a worse outcome, especially in HFmrEF patients with non-ischemic etiology. The results were used, among other things, to further characterize the HFmrEF and HFrEF groups and to identify factors for evaluating the change in LVEF over time and the prognosis of long-term survival in both groups. The aim for the future should be to establish evidence-based heart failure therapies for HFmrEF patients as well. KW - Transthorakale Echokardiographie KW - Herzinsuffizienz KW - MAPSE KW - HFmrEF KW - HFrEF KW - Langzeitüberleben KW - leicht reduzierte Herzinsuffizienz KW - reduzierte Herzinsuffizienz KW - longitudinale Funktion Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360025 ER - TY - JOUR A1 - Allert, Stefanie A1 - Förster, Toni M. A1 - Svensson, Carl-Magnus A1 - Richardson, Jonathan P. A1 - Pawlik, Tony A1 - Hebecker, Betty A1 - Rudolphi, Sven A1 - Juraschitz, Marc A1 - Schaller, Martin A1 - Blagojevic, Mariana A1 - Morschhäuser, Joachim A1 - Figge, Marc Thilo A1 - Jacobsen, Ilse D. A1 - Naglik, Julian R. A1 - Kasper, Lydia A1 - Mogavero, Selene A1 - Hube, Bernhard T1 - \(Candida\) \(albicans\)-Induced Epithelial Damage Mediates Translocation through Intestinal Barriers JF - mBio N2 - Life-threatening systemic infections often occur due to the translocation of pathogens across the gut barrier and into the bloodstream. While the microbial and host mechanisms permitting bacterial gut translocation are well characterized, these mechanisms are still unclear for fungal pathogens such as Candida albicans, a leading cause of nosocomial fungal bloodstream infections. In this study, we dissected the cellular mechanisms of translocation of C. albicans across intestinal epithelia in vitro and identified fungal genes associated with this process. We show that fungal translocation is a dynamic process initiated by invasion and followed by cellular damage and loss of epithelial integrity. A screen of >2,000 C. albicans deletion mutants identified genes required for cellular damage of and translocation across enterocytes. Correlation analysis suggests that hypha formation, barrier damage above a minimum threshold level, and a decreased epithelial integrity are required for efficient fungal translocation. Translocation occurs predominantly via a transcellular route, which is associated with fungus-induced necrotic epithelial damage, but not apoptotic cell death. The cytolytic peptide toxin of C. albicans, candidalysin, was found to be essential for damage of enterocytes and was a key factor in subsequent fungal translocation, suggesting that transcellular translocation of C. albicans through intestinal layers is mediated by candidalysin. However, fungal invasion and low-level translocation can also occur via non-transcellular routes in a candidalysin-independent manner. This is the first study showing translocation of a human-pathogenic fungus across the intestinal barrier being mediated by a peptide toxin. IMPORTANCE Candida albicans, usually a harmless fungus colonizing human mucosae, can cause lethal bloodstream infections when it manages to translocate across the intestinal epithelium. This can result from antibiotic treatment, immune dysfunction, or intestinal damage (e.g., during surgery). However, fungal processes may also contribute. In this study, we investigated the translocation process of C. albicans using in vitro cell culture models. Translocation occurs as a stepwise process starting with invasion, followed by epithelial damage and loss of epithelial integrity. The ability to secrete candidalysin, a peptide toxin deriving from the hyphal protein Ece1, is key: C. albicans hyphae, secreting candidalysin, take advantage of a necrotic weakened epithelium to translocate through the intestinal layer. KW - Candida albicans KW - candidalysin KW - host cell damage KW - host cell invasion KW - intestinal barrier KW - necrosis KW - translocation Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-221084 VL - 9 IS - 3 ER -