TY - THES A1 - Lager, Johanna T1 - Expression immunmodulierende Marker in Zusammenhang mit Immuntherapie bei kindlichen Hirntumoren T1 - Expression of immunmodulation markers in correlation with immuntherapy in pediatric brain tumors N2 - Atypische teratoide Rhabdoidtumore sind trotz Ausschöpfen der multimodalen Therapieoptionen weiterhin mit einer schlechten Prognose belastet. Gründe hierfür liegen in den oftmals unzureichenden Resektionsmöglichkeiten, dem jungen Erkrankungsalter der PatientInnen und der Resistenz der Tumorzellen gegenüber Chemotherapeutika (Frühwald et al. 2020; Egiz et al. 2022; Richards et al. 2019). Gerade deshalb versucht man durch die aktuelle Forschung zu kindlichen Hirntumoren mit Immuntherapie ein besseres Outcome zu erreichen. Wichtige Grundlagen hierzu sind durch diese Arbeit dargestellt worden. Erstmals wurde gezeigt, dass Tumorzellen der AT/RT sowohl HLA-Klasse I und -Klasse II Antigene präsentieren. Es wurde außerdem die Expression von PD-L1 nachgewiesen. Des Weiteren konnte die Anwesenheit von Immunzellen durch den Nachweis CD 3+ Zellen bewiesen werden. Insgesamt zeigte sich eine große Heterogenität innerhalb des einzelnen und unter den verschiedenen Tumoren. Es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der Expression von MHC I und CD 3+ Zellen, welche insgesamt für einen Tumor Escape Mechanismus sprechen könnte, wie er bereits bei Glioblastomen nachgewiesen wurde (Bagley et al. 2018; Marcu et al. 2021). Es sollte eine Ausweitung der hier begonnen Forschung mit Einbeziehung der personenbezogenen Daten und Vergrößerung der untersuchten Fallzahl erfolgen. N2 - Even with using the multimodal therapy options available, atypical teratoid rhabdoid tumors still have a poor prognosis. This is caused by limited chirurgical resection, the young age of the patient cohort and resistence to chemotherapeutics (Frühwald et al.2020; Egiz et al. 2022; Richards et al. 2019). Hence, current research is trying to acchieve a better outcome through immunotherapy. Important fundamental research is done by this work. For the first time, it has been shown that tumorcells of AT/RT express HLA-class I and -class II antigens. Furthermore PD-L1 is expressed by these tumorcells. The presence of immuncells is proved by the evidence of CD 3+ cells. In total, a great heterogeneity presented in one tumor itself and in between the diffrent tumors examined. This work pointed out a negativ correlation between the expression of MHC I and CD 3+ cells, which could show a tumor escape mechanism, like it is already proven for glioblastoma multiforme (Bagley et al. 2018; Marcu et al. 2021). Beside that here is need for further studys with a bigger case number and link to personal and clinical data. KW - Immuntherapie KW - Hirntumor KW - Tumor KW - Oberflächenantigen KW - ATRT KW - immunmodulierende Marker Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-352202 ER - TY - THES A1 - Fischer, Jonas Maria T1 - Phänotyp und Funktion von Follikulären Helfer Zell-ähnlichen T-Zellen im entzündeten Gelenk von Patientinnen und Patienten mit Juveniler Idiopathischer Arthritis T1 - Phenotype and Function of Follicular Helper Cell-like T Cells in the inflamed Joint of Patients with Antinuclear Antibody-positive Juvenile Idiopathic Arthritis N2 - Innerhalb der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA) bilden Patienten mit Antinukleären Antikörpern (ANA) Subgruppen-übergreifend eine klinisch homogene Erkrankungsgruppe. Ob diesen klinischen Gemeinsamkeiten jedoch auch eine einheitliche Pathogenese zugrunde liegt, ist bisher unbekannt. Sogenannte periphere T-Helferzellen (TPH) spielen im Kontext zahlreicher Autoimmunerkrankungen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung autoreaktiver B-Zellen. Ziel dieser Arbeit war daher die phänotypische und funktionelle Analyse von PD-1hiCXCR5-CD4+ TPH-Zellen, sowie deren Verteilung in der Synovialflüssigkeit von Patienten unterschiedlicher Subgruppen der JIA. Hierzu wurden Phänotyp und Zytokinprofil von PD-1hiCD4+ T-Zellen durchflusszytometrisch analysiert. Der funktionelle Einfluss von PD-1hiCD4+ T-Zellen auf die B-Zell-Differenzierung wurde mittels in vitro Kokulturen FACS-sortierter TPH-Zellen der Synovialflüssigkeit untersucht. IL-21- und IL-17-produzierende T-Gedächtniszellen der Synovialflüssigkeit zeigten eine negative Korrelation zueinander. Die IL-21-Produktion ging besonders von PD-1hiCXCR5-HLA-DR+CD4+ T-Zellen aus, welche besonders in den Gelenken ANA-positiver JIA-Patienten akkumulierten. Diese Population zeigte phänotypische Ähnlichkeit mit TPH-Zellen und leistete in vitro effiziente B-Zell-Hilfe zu Plasmazelldifferenzierung und Immunglobulinsekretion, induzierte jedoch zudem einen CD21lo/-CD11c+T-bet+ Phänotyp in B-Zellen. Passend hierzu bestand auch ex vivo eine signifikante Korrelation zwischen TPH und CD21lo/-CD11c+T-bet+ doppelt-negativen B-Zellen (BDN). Es konnte also die Expansion einer spezifischen T-Zellpopulation mit phänotypischen und funktionellen Charakteristika von TPH-Zellen beobachtet und deren funktioneller Zusammenhang mit CD21lo/-CD11c+T-bet+ BDN in der Synovialflüssigkeit von JIA-Patienten aufgezeigt werden. Dies könnte die Autoimmunantwort auf ubiquitäre Autoantigene innerhalb betroffener Gelenke ANA-positiver JIA-Patienten widerspiegeln. N2 - Within Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA), patients with antinuclear antibodies (ANA) form a clinically homogeneous group across different subgroups. However, it is currently unknown whether ANA-positive patients also share a common pathogenesis. Peripheral T helper cells (TPH) play a crucial role in the activation of autoreactive B cells in the context of numerous autoimmune diseases. Therefore, the aim of this study was the phenotypic and functional analysis of PD-1hiCXCR5-CD4+ TPH cells, as well as their distribution in the synovial fluid of patients from different JIA subgroups. For this purpose, the phenotype and cytokine profile of PD-1hiCD4+ T cells were analyzed using flow cytometry. The functional influence of PD-1hiCD4+ T cells on B cell differentiation was examined using in vitro co-cultures of FACS-sorted TPH cells from the synovial fluid. IL-21 and IL-17 producing T memory cells in the synovial fluid showed a negative correlation with each other. IL-21 production primarily originated from PD-1hiCXCR5-HLA-DR+CD4+ T cells, which particularly accumulated in the joints of ANA-positive JIA patients. This population exhibited phenotypic similarity to TPH cells and efficiently provided B cell help in in vitro experiments for plasma cell differentiation and immunoglobulin secretion, but also induced a CD21lo/-CD11c+T-bet+ phenotype in B cells. Correspondingly, there was a significant ex vivo correlation between TPH and CD21lo/-CD11c+T-bet+ double-negative B cells (BDN). Thus, an expansion of a specific T cell population with phenotypic and functional characteristics of TPH cells was observed, and their functional association with CD21lo/-CD11c+T-bet+ BDN in the synovial fluid of JIA patients was demonstrated. This could reflect the autoimmune response to ubiquitous autoantigens within the affected joints of ANA-positive JIA patients. KW - Rheumatologie KW - Juvenile chronische Arthritis KW - Helferzelle KW - T-Lymphozyt KW - Antinukleärer Antikörper KW - Periphere T-Helferzellen KW - PD-1 KW - TPH KW - CD21lo B-Zellen KW - peripheral T helper cells KW - CD21lo B cells KW - antinuclear antibodies KW - memory T cells Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-363022 ER - TY - THES A1 - Weissmann, Eugen T1 - Sequenzbasierte Längsschnittanalyse temporaler und rhythmischer Eigenschaften der Vokalisationssequenzen von Säuglingen ohne orofaziale Spaltbildungen T1 - Longitudinal analysis of temporal and rhythmic properties of vocalization sequences in infants without orofacial clefts N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit war die erstmalige systematische Untersuchung von Vokalisationssequenzen im Längsschnitt der ersten drei Lebensmonate bei Säuglingen ohne orofaziale Spaltbildungen und nachfolgend unauffälligem Spracherwerb. Es wurden Schreisequenzen von 20 gesunden Säuglingen bezüglich einfacher Rhythmuskomponenten analysiert und verschiedene temporalen Eigenschaften untersucht. Perspektivisch dient dies einer vorsprachlichen Diagnostik, die in Zukunft nicht-invasiv prognostische Aussagen für ein Risiko von Säuglingen mit und ohne orofaziale Spaltbildungen für Sprachentwicklungsverzögerungen treffen könnte. Dies würde eine frühzeitige logopädische und sprachtherapeutische Unterstützung prädisponierter Säuglinge ermöglichen. Es wurden 20 Säuglinge von der ersten bis zur zwölften Lebenswoche untersucht. Dabei wurden insgesamt 3,22 Stunden Säuglingsschreie interaktiv segmentiert. Als rhythmische Komponenten wurden die Strophen, Substrophen sowie das Inter-onset Intervall (IOI) untersucht. Während für die Strophenlänge knapp keine signifikante Altersabhängigkeit nachgewiesen werden konnte, zeigten sich die Länge von Substrophen sowie IOIs als signifikant mit dem Säuglingsalter zunehmend. Dies kann als Hinweis einer sich im Altersverlauf steigernden neurophysiologischen Fähigkeit zur Produktion längerer rhythmischer Vokalisationsmuster gedeutet werden. Signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede konnten dabei nur auf Ebene der Strophen gefunden wurden. Die Rhythmuskomponenten Substrophe und IOI lieferten hingegen insgesamt keine Hinweise auf signifikante Entwicklungsunterschiede zwischen weiblichen und männlichen Säuglingen. Die vorliegende Arbeit liefert damit Analyseergebnisse für rhythmische Komponenten von Säuglingsvokalisationen im Verlauf der ersten drei Lebensmonate. Diese können als Ausgangswerte für künftige Studien mit Einschluss von Säuglingen mit orofazialen Malformationen dienen und dabei helfen, diagnostisch relevante Messgrößen zur frühzeitigen Identifikation von Risikokindern zu definieren. N2 - The aim of this study was to systematically investigate vocalization sequences over the first three months of life in infants without orofacial clefts and subsequently with normal speech acquisition. The sequences of 20 healthy infants were analyzed with respect to simple rhythmic components and different temporal properties. This research is intended to provide insights which could be used in the future to develope non-invasive prognostic diagnosis about the risk of infants with and without orofacial clefts for speech developmental disorders. This would allow early speech and language therapy support for predisposed infants. Twenty infants were evaluated and a total of 3.22 hours of infant cries were interactively segmented. The rhythmic components examined were verses, sub-verses, and the inter-onset interval (IOI). While no significant age dependency was found for the verse length, the length of sub-verses and IOIs increased significantly with infant age. This can be interpreted as an indication of an increasing neurophysiological ability to produce longer rhythmic vocalization patterns. Significant gender differences were found only at the level of the verses. In contrast, the rhythm components sub-verse and IOI did not provide overall evidence for significant gender differences. This study provides analytical results for rhythmic components of infant vocalizations over the course of the first three months of life. These may serve as reference values for future studies including infants with orofacial malformations and help to define diagnostically relevant measurements for early identification of infants at risk of speech development disorders. KW - Säugling KW - Vokalisationen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305594 ER - TY - THES A1 - Suttner, Daniela T1 - Kraniometrische Veränderung bei Kindern mit Koronarnahtsynostose: Bewertung der operativen Therapie unter Berücksichtigung der Rezidivgefahr T1 - Craniometric changes in children with coronary suture synostosis: Evaluation of the surgical therapy, taking into account the risk of recurrence N2 - Eine prämature Kraniosynostose bezeichnet eine vorzeitige Verknöcherung einer oder mehrerer Schädelnähte. Ihre Entstehung ist von multiplen Faktoren abhängig. So scheinen genetische Faktoren, das Rauchen der Mutter oder die Einnahme bestimmter Medikamente in der Schwangerschaft, Schilddrüsen- und Stoffwechselerkrankungen einen Einfluss zu haben. Die Koronarnahtsynostose stellt mit einer Inzidenz von 20 % die zweithäufigste Form der prämaturen Synostosen dar. Bei dem vorzeitigen unilateralen Nahtverschluss kommt es zur Entwicklung eines anterioren Plagiozephalus. Bei einer beidseitigen Koronarnahtsynostose entsteht ein brachy-turrizephaler Schädel. Die frühzeitige Diagnose ist wichtig, damit die betroffenen Kinder frühestmöglich in ein optimales Betreuungs- und Therapiekonzept eingebunden werden können. Bei Einzelnahtsynostosen sind meist bereits die untersuchten klinischen Parameter zur Diagnosestellung ausreichend und sollten um eine Sonographie und Röntgenaufnahmen in zwei Ebenen erweitert werden. Eine Indikation zur operativen Intervention stellt der Nachweis einer pathologischen intrakraniellen Drucksteigerung dar. Das Frontoorbitale Advancement ist die Operationstechnik der Wahl bei der Koronarnahtsynostose. Ziel der vorliegenden Dissertationsarbeit war die Weiterentwicklung bestehender kephalometrischer und kraniometrischer Messverfahren nach Slomic et al.. Dabei sollten der operative Therapieerfolg und der weitere Verlauf hinsichtlich einer Rezidivgefahr bewertet werden. In der vorliegenden Arbeit wurden Röntgenbilder des Carniofacialen Centrums Würzburg kraniometrisch ausgewertet. Das Patient*innenkollektiv wurde in zwei Gruppen untergliedert, und zwar Patient*innen mit einseitiger, nonsyndromaler Koronarnahtsynostose und Patient*innen mit beidseitiger, syndromaler Koronarnahtsynostose. Zur statistischen Auswertung erfolgte in beiden Patient*innengruppen die Untersuchung der Röntgenbilder zu vier festgelegten Zeitpunkten (00, 01, 02, 03). Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS. Untersucht wurden der Gruppeneffekt und der Zeiteffekt hinsichtlich der 13 Strecken (LI, BRSt, BRPa, NO, PIS; SN, PIN, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, AS) und fünf Winkel (ANS, SNBR, PIBRPa, BRNST, PISN). Da es in der Literatur eine unzureichende Erfassung von Strecken und Winkeln gibt, die die Veränderungen des Schädelwachstums erfassen, wurden die Strecken BRSt, BRPa, NSt, PIBR und AS sowie die fünf oben genannten Winkel neu definiert und entwickelt. Für die Röntgenzeitpunkte 00 und 01 zeigten sich für die Strecken und Winkel LI, BRSt, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, PIBRPa und BRNST signifikante Unterschiede. Dies kann als OP-Erfolg gewertet werden. Der Kopf wird intraoperativ flacher und schmäler. Im weiteren Verlauf zeigte sich bei den Strecken BRSt, HI, PIBR und WI sowie bei den Winkeln PIBRPa und BRNST ein signifikanter Unterschied. Der Kopf wächst rezidivierend turrizephal. Im weiteren Untersuchungszeitraum wurde lediglich für die Strecken BRPa und AS ein signifikanter Unterschied ausgemacht. Zum einen Anzeichen eines im Wachstumsverlauf einsetzenden Rezidivs. Der Kopf wird wieder turrizephaler (BRPa). Zum anderen ist es Ausdruck einer beginnenden Mittelgesichtshypoplasie (AS). Weiterhin konnte über die Strecken SBR und PIBR gezeigt werden, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose eine turrizephalere Kopfform als die Vergleichsgruppe mit einseitiger Synostose aufweisen. Auffällig war außerdem das Ergebnis der beiden Winkel ANS und SNBR. Sie belegen, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose und Syndrom eine Mittelgesichtshypoplasie aufweisen. Als Fazit lässt sich sagen, dass die Strecken LI, BRSt, BRPa, HI, SBR, WI und AS sowie die Winkel SNBR, PIBRPa und ANS für weitere Untersuchungen geeignet scheinen. N2 - Premature craniosynostosis refers to premature ossification of one or more cranial sutures. Its development depends on multiple factors. Genetic factors, maternal smoking or the use of certain medications during pregnancy, thyroid and metabolic diseases seem to have an influence. Coronary suture synostosis is the second most common form of premature synostosis, with an incidence of 20%. Premature unilateral suture closure results in the development of anterior plagiocephaly. Bilateral coronal suture synostosis results in a brachy-turricephalic skull. Early diagnosis is important so that affected children can be integrated into an optimal care and treatment concept as early as possible. In the case of single-suture synostosis, the clinical parameters examined are usually sufficient to make a diagnosis and should be supplemented by sonography and x-rays in two planes. An indication for surgical intervention is the detection of a pathological intracranial pressure increase. Frontoorbital advancement is the surgical technique of choice for coronary suture synostosis. The aim of the present dissertation was to further develop existing cephalometric and craniometric measurement procedures according to Slomic et al.. The aim was to evaluate the success of the surgical therapy and the further course with regard to the risk of recurrence. In the present study, X-ray images from the Carniofacial Centre Würzburg were evaluated craniometrically. The patient collective was divided into two groups, namely patients with unilateral, nonsyndromal coronary suture synostosis and patients with bilateral, syndromal coronary suture synostosis. For statistical evaluation, the X-ray images of both groups of patients were examined at four fixed points in time (00, 01, 02, 03). The statistical analysis was performed with the SPSS programme. The group effect and the time effect were investigated with regard to the 13 distances (LI, BRSt, BRPa, NO, PIS; SN, PIN, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, AS) and five angles (ANS, SNBR, PIBRPa, BRNST, PISN). As there is an insufficient coverage of distances and angles in the literature that capture the changes in cranial growth, the BRSt, BRPa, NSt, PIBR and AS distances and the five angles mentioned above were redefined and developed. For radiographic time points 00 and 01, there were significant differences for the LI, BRSt, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, PIBRPa and BRNST distances and angles. This can be interpreted as a surgical success. The head becomes flatter and narrower intraoperatively. In the further course, there was a significant difference in the distances BRSt, HI, PIBR and WI as well as in the angles PIBRPa and BRNST. The head grows recurrently turricephalic. In the further investigation period, a significant difference was only found for the distances BRPa and AS. On the one hand, there are signs of recurrence during the course of growth. The head becomes more turricephalic again (BRPa). On the other hand, it is an expression of an incipient midface hypoplasia (AS). Furthermore, the SBR and PIBR sections showed that patients with bilateral synostosis have a more turricephalic head shape than the comparison group with unilateral synostosis. The results of the ANS and SNBR angles were also striking. They show that patients with bilateral synostosis and syndrome have midface hypoplasia. In conclusion, the LI, BRSt, BRPa, HI, SBR, WI and AS routes and the SNBR, PIBRPa and ANS angles seem suitable for further investigation. KW - Kraniometrie KW - Knochenbildung KW - Schädelnaht KW - Koronarnahtsynostose KW - craniosynostosis KW - craniometric KW - coronar suture KW - Kraniometrische Vermessung KW - infant skull KW - Operative Therapie KW - recurrence KW - Kraniosynostose KW - Rezidiv KW - Ossifikation Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-306156 ER - TY - THES A1 - Reese, Lena T1 - Studie zur Erfassung der Lebensqualität und körperlichen Aktivität bei Kindern und Jugendlichen mit Hypophosphatasie T1 - Study to record the quality of life and physical activity in children and adolescents with hypophosphatasia N2 - Bei der HPP handelt es sich um eine seltene, erblich bedingte Stoffwechselerkrankung, die unter anderem mit einer Störung des Knochen- und Mineralstoffwechsels einhergeht. Ziel dieser Arbeit war es, die objektiv messbare Aktivität und die HRQoL der jungen HPP-Patientinnen und -Patienten zu untersuchen. Dazu sollten die hierbei erhobenen Daten des erkrankten Patientenkollektivs mit den Daten des gesunden Kontrollkollektivs verglichen werden. Dies geschah unter der Verwendung von Accelerometrie, Spiroergometrie und etablierten Fragebögen in 18 Probandinnen und Probanden und 18 Gesundkontrollen. In den Fragebögen zeigten sich deutliche Defizite, welche sich nur zum Teil in den objektiven Untersuchungen wiederspiegelten. Weitere Untersuchungen mit einer größeren Studienpopulation und Validierung der Untersuchungsmethoden für die HPP werden zukünftig benötigt. N2 - HPP is a rare, hereditary metabolic disease that is associated with a disorder of bone and mineral metabolism. The aim of this study was to investigate the objectively measurable activity and HRQoL of young HPP patients. For this purpose, the data collected from the diseased patient group should be compared with the data of the healthy control group. This was done using accelerometry, spiroergometry and established questionnaires in 18 subjects and 18 health controls. The questionnaires showed clear deficits, which were only partially reflected in the objective studies. Further investigations with a larger study population and validation of the examination methods for HPP will be needed in the future. KW - Hypophosphatasie KW - Lebensqualität KW - Aktivität KW - Kind KW - Kinder Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-314279 ER - TY - THES A1 - Gruber, Lina T1 - Evaluation der psychischen Belastung bei Patientinnen mit Dysplasien der Zervix uteri abhängig von Informationsbeschaffung, Bildung und Alter T1 - Evaluation of the psychological distress in patients with dysplasia of the cervix uteri depending on information gathering, education and age N2 - Ziel dieser Arbeit war es, die psychische Belastung bei Patientinnen mit auffälligen PAP-Abstrichen oder dysplastischen Veränderungen der Zervix uteri im Rahmen der Dysplasie-Sprechstunde zu erheben. Durch Auswertung und Analyse der Daten im Rahmen des Qualitätsmanagements sollte eine Grundlage für eine verbesserte und angepasste Versorgung geschaffen werden. In dem erhobenen Fragebogen waren vier Fragen von besonderer Bedeutung - die Informationslage bei Vorstellung, die Art der Informationsbeschaffung, der mögliche Wunsch nach mehr Information und der Bildungsstand. In der Auswertung des ausgeteilten Fragebogens konnte erhoben werden, dass 56,9% der Patientinnen bei der Erstvorstellung psychisch belastet waren. Das ist ein großer Anteil in Anbetracht der Tatsache, dass das PAP-Screening eine jährliche Vorsorgeuntersuchung für über 15 Millionen Frauen darstellt [19]. Der Großteil der in der Dysplasie-Sprechstunde erhobenen PAP-Abstriche waren auffällig und somit weiter abklärungsbedürftig. Über 70% der HPV-Tests waren „high risk“ positiv. Der Mittelwert der Verteilung des Alters lag bei 44 Jahren, was bedeutet, dass viele junge Frauen mit potenziell bestehendem Kinderwunsch oder jungen Familien betroffen sind. Die jungen Frauen sind durchschnittlich besser gebildet und psychisch belasteter als die Kohorte der älteren Patientinnen. Ein Blick auf die Verteilung der Bildung zeigt, dass bei Betrachtung der gesamten Kohorte, schlechter gebildete Frauen verunsicherter sind. Viele der Patientinnen, 40,9%, fühlten sich vor der Erstvorstellung nicht ausreichend informiert und mehr als 53,8% der Patientinnen hätten sich mehr Informationen gewünscht. Sieht man sich die Antworten auf die Frage nach der Quelle der Informationsbeschaffung an, fällt auf, dass mit 68,5% weiterhin der/die betreuende Arzt/Ärztin die wichtigste Informationsquelle darstellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass trotz des 2020 deutschlandweit begonnenen organisierten Screenings die betroffenen Frauen anhaltend belastet sind und sich mehr Informationen wünschen. Ein wichtiger Schritt zur Vorbeugung psychischer Belastung wäre eine verbesserte Vermittlung von Information seitens der behandelnden Ärzte/Ärztinnen, auch unter Hinweis auf die online zur Verfügung stehenden Informationen des Bundesministeriums für Gesundheit. N2 - The aim of this work was to assess the psychological stress of patients with conspicuous PAP smears or dysplastic changes of the cervical uteri during the consultation in the “Dysplasie-Sprechstunde”. By evaluating and analyzing the data within the framework of quality management, a basis for improved and adapted care should be created. In the questionnaire four questions were of particular importance - the information situation at the time of presentation, the way in which information was obtained, the possible desire for more information and the level of education. In the evaluation of the distributed questionnaire it could be found that 56.9% of the patients were psychologically stressed at the first presentation. This is a large proportion considering that PAP screening is an annual screening for over 15 million women [19]. The majority of the PAP smears taken during the dysplasia consultation were conspicuous and therefore in need of further clarification. Over 70% of HPV tests were "high risk" positive. The mean distribution of the age was 44 years, which means that many young women with a potential desire to have children or young families are affected. On average, the young women are better educated and more psychologically stressed than the cohort of older patients. A look at the distribution of education shows that if you look at the whole cohort, less educated women are more insecure. Many of the patients, 40.9%, did not feel sufficiently informed before the first presentation and more than 53.8% of the patients would have liked more information. If one looks at the answers to the question about the source of information, it is striking that with 68.5% the attending physician continues to be the most important source of information. In summary, it can be said that despite the organized screening that began throughout Germany in 2020, the affected women are still burdened and would like more information. An important step towards the prevention of psychological stress would be an improved communication of information on the part of the treating physicians, also with reference to the information available online from the Federal Ministry of Health. KW - psychische Belastung KW - PAP-Abstrich KW - Pap-Test Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303796 ER - TY - THES A1 - Palm, Nicole T1 - Sensitivität von benignen und malignen Zellen gegenüber dem mitochondrialen Entkoppler 2,4-Dinitrophenol, gemessen mittels Mikrokalorimetrie und LDH-Aktivität T1 - Sensitivity of benign and malignant cells to the mitochondrial uncoupler 2,4-dinitrophenol measured by microcalorimetry and LDH activity N2 - Die mitochondriale Entkopplung ist ein effektiver Weg, um die Thermogenese und basale metabolische Rate einer Zelle anzuheben. Im Versuchsaufbau mit malignen Zellen führte dies zu einer Apoptose. 2,4-DNP als spezifischer Entkoppler der Atmungskette zeigte in diesem Zusammenhang mittels LDH-Analysen an HACAT-, PA1-, BT20 und MDA-MB 231- Zellen eine dosisabhängige Wirkung auf die Zellproliferation in allen verwendeten Zelllinien, unter den verwendeten Tumorzellen am eindrucksvollsten bei den Ovarialkarzinom Zellen. Allen Zellarten gemeinsam war dabei eine Wachstumshemmung abhängig von der Länge der Inkubationszeit. Die mikrokalorimetrischen Analysen wurden an HACAT-, BT20- und MDA-MB 231- Zellen durchgeführt. Eine höhere 2,4-DNP-Konzentration führte dabei ebenfalls zu einer gesteigerten Wärmefreisetzung, wobei eine positive Korrelation zwischen Einwirkdauer und Wärmefreisetzung bestand. Eine signifikante Zytotoxizität ließ sich bei hohen DNP-Konzentrationen und bei langer Inkubationszeit in den PA1- und MDA-MB 231- Zelllinien nachweisen. MDA-MB 231- Zellen reagierten dabei besonders sensibel. In der aktuellen Tumortherapie bietet die Kombination von Alterationen der mitochondrialen und glykolytischen Abläufen neben den gängigen Behandlungsoptionen einen vielversprechenden Therapieansatz (8, 28). Durch den Einsatz von mitochondrialen Entkopplern als Ergänzung zu den herkömmlichen Therapieschemata könnte effektiv in den metabolischen Stoffwechsel der Zellen eingegriffen und neben der Tumorzellproliferation auch die Regression positiv beeinflusst werden. Das Ziel wäre, eine kontrollierte Apoptose bei möglichst wenigen systemischen Nebenwirkungen auszulösen. Hierzu werden im Rahmen der optimalen Dosisfindung für den Einsatz von 2,4-DNP jedoch weitere Versuchsansätze mit Inkubationszeiten von mindestens 48h benötigt. N2 - Mitochondrial uncoupling is an effective way to raise the thermogenesis and basal metabolic rate of a cell. In the experimental setup with malignant cells, this led to apoptosis. In this context 2,4-DNP as a specific uncoupler of the respiratory chain showed a dose-dependent effect on cell proliferation in all cell lines used by means of LDH analyses on HACAT, PA1, BT20 and MDA-MB 231 cells. Among the used tumor cells this effect was most impressively documented in ovarian carcinoma cells. Common to all cell types was a growth inhibition dependent on the length of the incubation period. Microcalorimetric analyses were performed on HACAT, BT20, and MDA-MB 231 cells. A higher 2,4-DNP concentration also resulted in increased heat release, with a positive correlation between exposure time and heat release. Significant cytotoxicity was detected at high DNP concentrations and with long incubation times in the PA1 and MDA-MB 231 cell lines. MDA-MB 231 cells reacted particularly sensitively. In current tumor therapy, the combination of alterations of mitochondrial and glycolytic pathways offers a promising therapeutic approach in addition to current treatment options (8, 28). The use of mitochondrial uncouplers as an adjunct to conventional therapeutic regimens could effectively interfere with cell metabolism and positively influence regression in addition to tumor cell proliferation. The goal would be to induce controlled apoptosis with as few systemic side effects as possible. For this, however, further experimental approaches with incubation times of at least 48h are needed in the context of optimal dose finding for the use of 2,4-DNP. KW - Dinitrophenol <2,4-> KW - Hyperthermie KW - Oxidative Phosphorylierung KW - Entkoppler KW - 2,4 DNP KW - Mammacarzinom KW - Dinitrophenole KW - Atmungskette KW - Brustkrebs KW - DNP Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330089 ER - TY - THES A1 - Sevgin, Semanur T1 - Inadäquate Sinustachykardie: Kardiovaskuläre Risikostratifizierung und Therapiekontrolle mittels Langzeit-EKG Daten von Jugendlichen T1 - Diagnosis and management of an inappropriate sinus tachycardia in adolescence based upon a Holter ECG: A retrospective analysis of 479 patients N2 - Inappropriate sinus tachycardia (IST) is a common disease of the autonomic nervous system in children and adults. Diagnosis and treatment of IST in adolescents is not well defined. In this retrospective study, we tested our hypothesis regarding autonomic dysfunction in childhood by analyzing 24-h heart rate variability (HRV) in 479 children, with a mean age of 13.7 ± 2.1 years, who were referred to the outpatient clinic in the Pediatrics Department within the last 15 years. Seventy-four adolescents with a mean 24-h heart rate ≥ 95 bpm (our cut-off for an IST based upon 66 healthy controls) were deemed to have IST. We found the risk of IST to be high in adolescents with attention deficit disorder (OR = 3.5,p<0.001), pre-hypertension (OR = 2.5, p = 0.043) and hypertension (OR = 2.1,p = 0.02); insignificantly enhanced in children with short stature (OR = 1.9,p = 0.19), surgically-treated congenital heart disease (OR = 1.4,p = 0.51) and obesity without hypertension (OR = 1.4;p = 0.25); and negligible in adolescents with anorexia nervosa (OR = 0.3, p = 0.26) and constitutional thinness (OR = 0.9,p = 0.89). IST was associated with a significant decrease in global HRV and elevated blood pressures, indicating an enhanced cardiovascular risk. Methylphenidate did not increase 24-h heart rates, whereas omega-3 fatty acid supplementation significantly decreased elevated heart rates and increased HRV in adolescents with IST. In this retrospective analysis, 15.4% of adolescents suffered from IST with a 24-h heart rate ≥ 95 bpm, predominately due to attention deficit disorder and hypertension. N2 - Die Inadäquate Sinustachykardie (IST) ist eine häufige Erkrankung des autonomen Nervensystems bei Kindern und Erwachsenen. Die Diagnose und Therapie einer IST bei Jugendlichen ist bisher nicht genau definiert. In dieser retrospektiven Studie haben wir unsere Hypothese bezüglich autonomer Dysfunktion im Kindesalter durch die Analyse von 24-h Herzfrequenzvariabilität (HRV) bei 479 Kindern mit einem Durchschnittsalter von 13,7 ± 2,1 Jahren, die innerhalb der letzten 15 Jahre an die pädiatrische Ambulanz überwiesen wurden, untersucht. 74 Jugendliche hatten eine mittlere Herzfrequenz ≥95/min (Cut-off Werte für eine IST basieren auf der gesunden Kontrollgruppe) und hatten damit eine IST. Wir stellten fest, dass das Risiko einer IST bei Jugendlichen mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) (OR = 3,5, p < 0,001), Prä-Hypertonie (OR = 2,5, p = 0,043) und Hypertonie (OR = 2,1, p = 0,02) hoch ist; nicht signifikant erhöht bei Kindern mit Kleinwuchs (OR = 1,9, p = 0,19), chirurgisch behandelte angeborene Herzkrankheit (OR = 1,4). ,p = 0,51) und Adipositas ohne Bluthochdruck (OR = 1,4; p = 0,25); und unbedeutsam bei Jugendlichen mit Anorexia nervosa (OR = 0,3, p = 0,26) und konstitutioneller Dünnheit (OR = 0,9, p = 0,89). Eine IST war mit signifikant reduzierten HRV-Werten und erhöhten Blutdrücken assoziiert, was auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hindeutet. In dieser retrospektiven Analyse litten 15,4 % der Jugendlichen an einer IST mit einer 24h HF ≥ 95 bpm hauptsächlich aufgrund einer ADHS und Hypertonie. KW - HRV KW - Omega-3-Fettsäuren KW - Kinder KW - Herzfrequenzvariabilität KW - Herzfrequenz KW - Kind KW - IST Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330148 ER - TY - JOUR A1 - Diessner, Joachim A1 - Anders, Laura A1 - Herbert, Saskia A1 - Kiesel, Matthias A1 - Bley, Thorsten A1 - Schlaiss, Tanja A1 - Sauer, Stephanie A1 - Wöckel, Achim A1 - Bartmann, Catharina T1 - Evaluation of different imaging modalities for axillary lymph node staging in breast cancer patients to provide a personalized and optimized therapy algorithm JF - Journal of Cancer Research and Clinical Oncology N2 - Purpose The reliable detection of tumor-infiltrated axillary lymph nodes for breast cancer [BC] patients plays a decisive role in further therapy. We aimed to find out whether cross-sectional imaging techniques could improve sensitivity for pretherapeutic axillary staging in nodal-positive BC patients compared to conventional imaging such as mammography and sonography. Methods Data for breast cancer patients with tumor-infiltrated axillary lymph nodes having received surgery between 2014 and 2020 were included in this study. All examinations (sonography, mammography, computed tomography [CT] and magnetic resonance imaging [MRI]) were interpreted by board-certified specialists in radiology. The sensitivity of different imaging modalities was calculated, and binary logistic regression analyses were performed to detect variables influencing the detection of positive lymph nodes. Results All included 382 breast cancer patients had received conventional imaging, while 52.61% of the patients had received cross-sectional imaging. The sensitivity of the combination of all imaging modalities was 68.89%. The combination of MRI and CT showed 63.83% and the combination of sonography and mammography showed 36.11% sensitivity. Conclusion We could demonstrate that cross-sectional imaging can improve the sensitivity of the detection of tumor-infiltrated axillary lymph nodes in breast cancer patients. Only the safe detection of these lymph nodes at the time of diagnosis enables the evaluation of the response to neoadjuvant therapy, thereby allowing access to prognosis and improving new post-neoadjuvant therapies. KW - breast cancer imaging KW - positive nodal status KW - cross-sectional imaging KW - conventional imaging KW - post-neoadjuvant therapies KW - neoadjuvant therapies Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-324047 VL - 149 IS - 7 ER - TY - JOUR A1 - Löb, Sanja A1 - Linsmeier, Eva A1 - Herbert, Saskia-Laureen A1 - Schlaiß, Tanja A1 - Kiesel, Matthias A1 - Wischhusen, Jörg A1 - Salmen, Jessica A1 - Kranke, Peter A1 - Quenzer, Anne A1 - Kurz, Florian A1 - Weiss, Claire A1 - Gerhard-Hartmann, Elena A1 - Wöckel, Achim A1 - Diessner, Joachim T1 - Prognostic effect of HER2 evolution from primary breast cancer to breast cancer metastases JF - Journal of Cancer Research and Clinical Oncology N2 - Purpose Therapeutic options for breast cancer (BC) treatment are constantly evolving. The Human Epidermal Growth Factor 2 (HER2)-low BC entity is a new subgroup, representing about 55% of all BC patients. New antibody–drug conjugates demonstrated promising results for this BC subgroup. Currently, there is limited information about the conversion of HER2 subtypes between primary tumor and recurrent disease. Methods This retrospective study included women with BC at the University Medical Centre Wuerzburg from 1998 to 2021. Data were retrieved from patients' records. HER2 evolution from primary diagnosis to the first relapse and the development of secondary metastases was investigated. Results In the HR-positive subgroup without HER2 overexpression, HER2-low expression in primary BC was 56.7 vs. 14.6% in the triple-negative subgroup (p < 0.000). In the cohort of the first relapse, HER2-low represented 64.1% of HR-positive vs. 48.2% of the triple-negative cohort (p = 0.03). In patients with secondary metastases, HER2-low was 75.6% vs. 50% in the triple negative subgroup (p = 0.10). The subgroup of HER2-positive breast cancer patients numerically increased in the course of disease; the HER2-negative overall cohort decreased. A loss of HER2 expression from primary BC to the first relapse correlated with a better OS (p = 0.018). No clinicopathological or therapeutic features could be identified as potential risk factors for HER2 conversion. Conclusion HER2 expression is rising during the progression of BC disease. In view of upcoming therapeutical options, the re-analysis of newly developed metastasis will become increasingly important. KW - breast cancer KW - HER2 conversion KW - HER2-low KW - trastuzumab deruxtecan KW - HER2 targeted therapy KW - trastuzumab Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-324068 VL - 149 IS - 8 ER - TY - JOUR A1 - Herbert, Saskia-Laureen A1 - Hirzle, Paula A1 - Bartmann, Catharina A1 - Schlaiß, Tanja A1 - Kiesel, Matthias A1 - Curtaz, Carolin A1 - Löb, Sanja A1 - Wöckel, Achim A1 - Diessner, Joachim T1 - Optimized process quality in certified breast centers through adherence to stringent diagnostic and therapeutic algorithms effects of structural as well as socio-demographic factors on start of therapy JF - Archives of Gynecology and Obstetrics N2 - Purpose An increasing incidence of breast cancer can be observed worldwide. Since a delay of therapy can have a negative impact on prognosis, timely cancer care is an important quality indicator. By receiving treatment at a certified breast cancer center, the patient has the best chance of treatment in accordance with guidelines and the best prognosis. The identification of risk factors for a delay of therapy is of central importance and should be the basis for a continuous optimization of treatment at breast cancer centers. Methods This retrospective study included women with breast cancer (primary diagnosis, relapse, or secondary malignancy) at the University Hospital Würzburg in 2019 and 2020. Data were retrieved from patients’ records. Correlations and regression analyses were performed to detect potential risk factors for treatment delay. Results Patients who received the histological confirmation of breast cancer at an external institution experienced a later therapy start than those patients who received the histological confirmation at the University Hospital Würzburg itself. (35.7 vs. 32.2 days). The interval between histological confirmation and the first consultation at the University Hospital Würzburg correlated statistically significant with age, distress and distance to the hospital. Conclusion Patients with an in-house diagnosis of breast cancer are treated more quickly than those whose diagnosis was confirmed in an external institution. We identified factors such as increased age, greater distance to the hospital as well as increased distress to prolong the time until start of oncological treatment. Intensified patient care should be offered to these subgroups. KW - breast cancer KW - delay of therapy KW - prognosis KW - quality of care Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-324057 VL - 307 IS - 4 ER - TY - THES A1 - Linsmeier, Eva Marie T1 - Untersuchung der HER2-Konversion vom primären zum fernmetastasierten Mammakarzinom T1 - Analysis of HER2 Conversion from Primary to Distant Metastatic Breast Cancer N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Daten von 321 Fällen eines fortgeschrit- tenen Mammakarzinoms ausgewertet. Beobachtungsdaten lagen bis einschließlich Juli 1998 vor. Ein Fokus dieser Arbeit lag auf der Trichotomie der HER2-Ausprägung und deren prognostischen Wert im Verlauf einer metastasierten Brustkrebserkrankung. In einer neueren Entwicklung wurde HER2-low als Nomenklatur einer Subgruppe etabliert für jene Mammakarzinome, die als IHC 1+ oder IHC 2+ gelten und ein negatives ISH- Ergebnis aufweisen. Neue Studien-Ergebnisse zeigten einen signifikanten klinischen Vorteil der Therapie mit HER2-basierten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten für HER2-low Patientinnen (91). Der Anteil der HER2-low Mammakarzinome nahm im Laufe einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung kontinuierlich zu und lag bei 39,3 % im Primärtumor, bei 47,7 % im ersten Rezidiv und bei 47,8 % in einer zweiten Fernmetastase. Parallel vergrößerte sich die HER2-positive Subgruppe, wobei sich die HER2-negative Kohorte folglich ver- kleinerte. Es konnte entsprechend der aktuellen Literatur (117,156) eine Assoziation (p < 0.001) des HER2-low Subtypen und HR-positiven Mammakarzinomen gezeigt werden. HER2-low nahm in HR-positiven/Her2-negativen Mammakarzinomen im Laufe der Me- tastasierung zu (56,7 % - 64,1 % - 75,6 %). Der Anteil der HER2-low-Expression im Triple-negativen Subtypen initial bei 14,6 % und vergrößerte sich konstant (48,2 % - 50 %). Ein Verlust der HER2-Ausprägung im Krankheitsverlauf korrelierte statistisch signi- fikant mit einem besseren OS (Hazards Ratio 0,533, 95%-KI[0,316, 0,898], p = .018). Die Gruppe mit einer HER2-Konversion zu einer schwächeren Ausprägung wies im di- rekten Vergleich zur Gruppe mit einer Her2-Konversion zu einer stärkeren Ausprägung ein 21,0 Monate längeres Überleben auf (p = 0.177). Die Entwicklung eines HER2-posi- tiven Primärtumor zu einer HER2-low Metastase (Hazards Ratio 0,385, 95%-KI[0,17, 0.874], p = .023), eine Veränderung von einem HER2-0 Primärtumor zu einer HER2-low Metastase (Hazards Ratio 0,124, 95%-KI[0,023, 0,655], p = .014) sowie die ausblei- bende Veränderung eines HER2-low Primärtumor zu einer Fernmetastase (Hazards Ra- tio 0,169, 95%-KI[0,035, 0,813], p = .027) wurden in dieser Analyse als weitere protektive Faktoren nachgewiesen. Kein klinisch-pathologischer oder therapeutischer Faktor konnte als signifikanter Einflussfaktor auf eine Konversion im HER2-Rezeptor identifi- ziert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen keine klare Aussage darüber treffen, ob die Anpassung der tumorspezifischen Therapie nach einer Rezeptorkonversion das OS verbessert. N2 - In the present study, data from 321 cases of advanced breast carcinoma were retrospectively analyzed. Observational data were available up to July 1998. A focal point of this study was the trichotomy of HER2 expression and its prognostic value in the course of metastatic breast cancer. In a recent development, HER2-low was established as nomenclature for a subgroup of breast carcinomas defined as IHC 1+ or IHC 2+ with a negative ISH result. New study findings indicated a significant clinical advantage of therapy using HER2-based antibody-drug conjugates for HER2-low patients (91). The proportion of HER2-low breast carcinomas steadily increased during advanced breast cancer, reaching 39.3% in the primary tumor, 47.7% in the first recurrence, and 47.8% in a second distant metastasis. Concurrently, the HER2-positive subgroup expanded, leading to a reduction in the HER2-negative cohort. Consistent with current literature (117,156), an association (p < 0.001) between the HER2-low subtype and HR-positive breast carcinomas was demonstrated. HER2-low prevalence increased during metastasis in HR-positive/HER2-negative breast carcinomas (56.7% - 64.1% - 75.6%). The proportion of HER2-low expression in the triple-negative subtype initially stood at 14.6% and steadily increased (48.2% - 50%). A loss of HER2 expression during the course of the disease significantly correlated with improved overall survival (Hazard Ratio 0.533, 95% CI [0.316, 0.898], p = .018). The group with a conversion to a weaker HER2 expression had a 21.0 months longer survival compared to the group with a conversion to a stronger expression (p = 0.177). The transition from a HER2-positive primary tumor to a HER2-low metastasis (Hazard Ratio 0.385, 95% CI [0.17, 0.874], p = .023), a change from a HER2-0 primary tumor to a HER2-low metastasis (Hazard Ratio 0.124, 95% CI [0.023, 0.655], p = .014), and the absence of transition from a HER2-low primary tumor to a distant metastasis (Hazard Ratio 0.169, 95% CI [0.035, 0.813], p = .027) were identified as additional protective factors in this analysis. No clinical-pathological or therapeutic factor was identified as a significant influencing factor on a receptor conversion in HER2. The results of this study do not provide a clear statement on whether adapting tumor-specific therapy after a receptor conversion improves overall survival. KW - Mammakarzinom KW - Rezeptorkonversion KW - Brustkrebs KW - Gynäkologie KW - HER2-Rezeptor KW - Anitkörpertherapie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-344734 ER - TY - THES A1 - Grunz, Katharina T1 - Regionalanästhesien in der Geburtshilfe - Eine Analyse neuroaxialer Verfahren in der Frauenklinik des Universitätsklinikums Würzburg T1 - Anesthesia in Obstetrics - An Analysis of Neuroaxial Procedures N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Qualitäts- und Komplikationsanalyse von Regionalanästhesien in der Geburtshilfe der Universitäts-Frauenklinik Würzburg. Zu diesem Zweck wurden die monozentrisch innerhalb eines Jahres (1.1.2018 - 31.12.2018) erhobenen Daten von 763 Gebärenden, die zur Unterstützung des Geburtsvorgangs eine Periduralanästhesie, eine kombinierte Spinal- und Periduralanästhesie oder eine reine Spinalanästhesie zur sekundären Sectio erhielten, ausgewertet. In die Betrachtung miteinbezogen wurden das Erfordernis von Mehrfachpunktionen und anästhesiologischen Verfahrenswechseln, die Katheterliegedauer sowie das Auftreten von Infektionen und Postpunktionskopfschmerz. In der vorliegenden Studie verliefen 73,0% der durchgeführten Regionalanästhesien komplikationslos. Das mit Abstand häufigste unerwünschte Ereignis war die Notwendigkeit zur Mehrfachpunktion (21,6%). Die Durchführung von Mehrfachpunktionen war häufiger nötig bei Patientinnen mit höherem BMI und vorbestehender Skoliose, was in erster Linie auf die erschwerten Punktionsverhältnisse zurückgeführt werden kann. Die Katheterliegedauer war mit durchschnittlich 11:35 Stunden kürzer als in Kollektiven mit Regionalanästhesieverfahren bei viszeralchirurgischen Eingriffen, wobei sich die prä- und postpartale Katheter-in-situ-Zeit im Gesamtkollektiv nicht wesentlich unterschieden. Eine signifikant längere Katheterverweildauer konnte bei Geburten per Sectio gegenüber Spontangeburten gezeigt werden. Während bezüglich der Liegedauer zwischen Erst- und Mehrfachgebärenden nach der Geburt kein Unterschied bestand, war in der Subgruppe der Multipara ein signifikant kürzeres Zeitfenster zwischen Katheteranlage und Entbindung zu beobachten. Infektionszeichen und Postpunktionskopfschmerz traten im Rahmen der Regionalanästhesie äußerst selten auf. Insbesondere kam es im gesamten Kollektiv zu keiner manifesten Infektion, die auf die lumbale Punktion zurückzuführen war. Zusammenfassend kann postuliert werden, dass Regionalanästhesieverfahren in der Geburtshilfe, trotz der für die Patientin und den durchführenden Anästhesisten anspruchsvollen Gesamtsituation, ein komplikationsarmes Prozedere darstellen. N2 - The aim of the present study was to analyze the quality and complication rate of regional anesthesia in obstetrics at the University Hospital Würzburg. For this purpose, data of 763 parturients, who received either epidural anesthesia or combined spinal epidural anesthesia for birth pain control, or spinal anesthesia for cesarean, were collected within one year (January 1st – December 31st 2018). The number of skin punctures, changes in anesthesiologic procedures, catheter duration time, and the incidence of infections and post dural puncture headache were analyzed retrospectively. In 73% of patients, regional anesthesia for childbirth was performed without any form of complication. The most common adverse event by far was the need for multiple skin punctures during catheter positioning (21.6%). Multiple punctures were frequently required in patients with a higher BMI and pre-existing scoliosis, which may be attributed to the more difficult puncture conditions. The average catheter duration time was 11:35 hours, which is considerably shorter than catheter duration reported for pain control after visceral surgery. A significantly longer catheter duration was found for births by cesarean compared to vaginal deliveries. While no difference was ascertained between primiparous and multiparous women in postdelivery catheter duration, multiparous had a significant shorter predelivery catheterization time. Signs of infection and post dural puncture headache occurred very rarely during regional anesthesia. Most importantly, no major infection due to the lumbar puncture was documented in the entire patient group. In summary, the presented study results confirm that, despite the overall challenge for both the patient and the performing anesthesiologist, regional anesthesia in obstetrics is a safe procedure with very few complications. KW - Epiduralanästhesie KW - Spinalanästhesie KW - Geburtshilfe KW - Komplikation KW - Regionalanästhesie KW - Katheterliegedauer KW - Postpunktionskopfschmerz KW - Obstetrics KW - Regional anesthesia KW - Catheter duration KW - Complication KW - Post dural puncture headache Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251417 ER - TY - THES A1 - Trippen, Raimund Dieter T1 - Phänotypisierung von Effektor T-Zellen bei Juveniler Idiopathischer Arthritis (JIA) T1 - Phenotyping of effector T cells in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) N2 - Background: Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) is a heterogeneous disease with unknown etiology of arthritis for more than six weeks in patients aged under 16 years. Human Cytomegalovirus (HCMV) is a lymphotropic betaherpesvirus that persists in the human body and causes ongoing stimulation of the effector T-cell system. For both, JIA and HCMV, a premature immunosenescence is shown. Aim: To investigate the potential influence of HCMV on the prematurely altered immune system of JIA patients. Methods: T-cell phenotype, intracellular cytokine production and the expression of chemokine receptors were measured by flow cytometry (FACS). HCMV serostatus was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Phenotype and cytokine production of lymphocytes derived from JIA patients and healthy donors were compared regarding their HCMV serostatus. Results: Both JIA patients and healthy donors showed an association between HCMV seropositivity and immunosenescence resulting in low proportions of naive T-cells and relatively higher proportions of differentiated T-cells. Within the JIA patients HCMV seropositivity was associated with higher intracellular IFNγ production. T-cells in JIA patients showed a higher CCR5 expression in association with HCMV seropositivity. This association was not seen in healthy donors. Conclusion: The T-cell phenotype was similarly associated with HCMV in JIA patients and healthy donors. In contrast, JIA patients showed evidence of TH1 predominance in association with HCMV seropositivity. Regarding CCR5 this effect is significantly stronger in JIA patients than in healthy donors. The present study suggests that HCMV associated changes of the T-cell differentiation may be corroborated in JIA patients. N2 - Hintergrund: Die Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) ist eine heterogene Erkrankung mit unbekannter Ätiologie der Arthritis bei Patientinnen und Patienten unter 16 Jahren für mehr als sechs Wochen. Das Humane Zytomegalievirus (HCMV) ist ein lymphotropes Betaherpesvirus, das im menschlichen Körper persistiert und eine anhaltende Stimulation des Effektor-T-Zell-Systems bewirkt. Sowohl für JIA als auch für HCMV zeigt sich eine vorzeitige Immunoseneszenz. Ziel: Untersuchung des potenziellen Einflusses von HCMV auf das vorzeitig gealterte Immunsystem von JIA-Patientinnen und Patienten. Methoden: T-Zell-Phänotyp, intrazelluläre Zytokinproduktion und die Expression von Chemokinrezeptoren wurden mittels Durchflusszytometrie (FACS) gemessen. Der HCMV-Serostatus wurde mittels Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen. Phänotyp und Zytokinproduktion von Lymphozyten von JIA-Patientinnen und Patienten und Gesundkontrollen wurden hinsichtlich ihres HCMV-Serostatus verglichen. Ergebnisse: Sowohl JIA-Patientinnen und Patienten als auch Gesundkontrollen zeigten einen Zusammenhang zwischen HCMV-Seropositivität und Immunseneszenz, nämlich geringere Anteile naiver T-Zellen und relativ höhere Anteile an differenzierten T-Zellen. Bei den JIA-Patientinnen und Patienten war die HCMV-Seropositivität mit einer höheren intrazellulären IFNγ-Produktion verbunden. T-Zellen bei JIA-Patientinnen und Patienten zeigten eine höhere CCR5-Expression in Verbindung mit HCMV-Seropositivität. Diese Assoziation wurde bei Gesundkontrollen nicht beobachtet. Schlussfolgerung: Der T-Zell-Phänotyp war bei JIA-Patientinnen und Patienten und Gesundkontrollen ähnlich mit HCMV assoziiert. Im Gegensatz dazu zeigten JIA-Patientinnen und Patienten Hinweise auf eine TH1-Dominanz in Verbindung mit HCMV-Seropositivität. Bei CCR5 ist dieser Effekt bei JIA-Patientinnen und Patienten signifikant stärker als bei Gesundkontrollen. Die vorliegende Studie legt nahe, dass HCMV-assoziierte Veränderungen der T-Zell-Differenzierung bei JIA-Patientinnen und Patienten bestätigt werden können. KW - Juvenile idiopathische Arthritis KW - Humanes Cytomegalievirus KW - Immunsystem KW - Immunoseneszenz KW - Immunosenescence Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252026 ER - TY - THES A1 - Ladenburger, Andreas T1 - Der Einfluss intravenös applizierten Lipopolysaccharids auf die Lungenreifung im Modell des frühgeborenen Lammes T1 - The influence of intravenous lipopolysaccharide on lung maturation in the model of the fetal lamb N2 - Eine intrauterine Infektion ist eine ernstzunehmende Erkrankung mit möglicherweise schwerwiegenden Folgen für den Feten. Frühgeborene, die einer Chorioamnionitis ausgesetzt waren, haben jedoch eine geringere Mortalitätsrate mit biochemischen und strukturellen Veränderungen während der Lungenentwicklung. Vorhergehende experimentelle Arbeiten belegen die Initiierung einer Lungenreifung durch intraamniotisch verabreichtes Lipopolysaccharid. Hierbei wurde durch Aspiration der Amnionflüssigkeit eine fetale pulmonale Inflammationsreaktion in Gang gesetzt. Die Hypothese der vorliegenden Arbeit lautete, dass eine durch intravenös appliziertes Lipopolysaccharid induzierte fetale systemische Inflammation die intrauterine Lungenreifung ebenfalls beeinflusst. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Versuche erfolgten an 21 fetalen Schafen mit einem Gestationsalter von 107 Tagen. Alle Tiere wurden zunächst mit intrauterinen Kathetern versehen. Nach einer Erholungsphase von 3 Tagen erhielten die Kontrolltiere (N=12) Kochsalzlösung und die Tiere der Versuchsgruppe (N=9) 100ng Lipopolysaccharid intravenös. Lungenstruktur und Lungenreifung der fetalen Schafe wurden mittels biochemischer und histologischer Untersuchungen nach 3 (N=5) und nach 7 (N=4) Tagen beurteilt. Die Infusion der Lipopolysaccharidlösung hatte zumindest innerhalb des Versuchszeitraums keinen Einfluss auf das Körpergewicht des Feten. Die systemische Entzündung trägt jedoch zu einer pränatalen Verletzung mit strukturellen pulmonalen Veränderungen bei. Sowohl eine Lungenreifung als auch eine gestörte strukturelle Lungenentwicklung traten nach einer kurzfristigen fetalen Inflammation ein. Die Konzentration an Interleukin-6 in der bronchoalveolären Lavage stieg 3 Tage nach Applikation des Lipopolysaccharids mehr als 40fach an. Sowohl die Prozessierung von Pro-Surfactant Protein (SP)-B zu reifem SP-B als auch erhöhte Konzentrationen an SP-B konnten nach 7 Tagen nachgewiesen werden. Ebenfalls war eine Steigerung des phosphorylierten STAT-3 im Lungengewebe zu erkennen. Die Ablagerung von Elastinfasern an Septierungsstellen der Alveolen wurde innerhalb von 3 Tagen nach Lipopolysaccharidapplikation negativ beeinflusst. Aus den Erkenntnissen dieser Arbeit könnten neue Therapieansätze sowohl für das Atemnotsyndrom des Frühgeborenen als auch der bronchopulmonalen Dysplasie resultieren, die eine Modulation der Entzündungsreaktion zum Ziel haben. Alle therapeutischen Ansätze werden einen Weg zwischen den positiven Effekten der Lungenreifung mit gesteigerter Compliance, reduzierter Alveolarwanddicke und vermehrtem prozessiertem SP-B und den schädlichen Einwirkungen auf die Lungenstruktur mit veränderter Elastinverteilung und kapillärer Leckage finden müssen. Bedauerlicherweise können die erhobenen Daten nicht klären, ob die einmalige Infusion von LPS eine anhaltende oder permanente Störung der alveolären Entwicklung hervorbringt. Die strukturellen Veränderungen des Lungengewebes, die denen einer BPD ähneln, lassen jedoch eine permanente Organschädigung befürchten. N2 - Intrauterine infection is a serious condition with potentially severe consequences for the fetus. However, preterm infants exposed to chorioamnionitis have a lower mortality rate associated with biochemical and structural changes during lung development. Previous studies demonstrated the initiation of lung maturation by intraamniotically administered lipopolysaccharide. The fetal pulmonary inflammatory response was initiated by aspiration of amniotic fluid. The hypothesis of the present study was that fetal systemic inflammation induced by intravenously applied lipopolysaccharide would also influence intrauterine lung maturation. The experiments were performed on 21 fetal sheep at a gestational age of 107 days. All animals were instrumented with intrauterine catheters. After a recovery period of 3 days, the control animals (N=12) received saline and the animals in the study group (N=9) received 100ng lipopolysaccharide intravenously. Lung structure and lung maturation were assessed by biochemical and histological examinations after 3 (N=5) and 7 (N=4) days. Fetal body weight was not affected, at least within the experimental period. However, the systemic inflammation contributed to prenatal injury with structural pulmonary changes. Both lung maturation and impaired structural lung development occurred after short-term fetal inflammation. The concentration of interleukin-6 in the bronchoalveolar lavage increased more than 40-fold 3 days after application of lipopolysaccharide. Both processing of pro-surfactant protein (SP)-B to mature SP-B and increased concentrations of SP-B were detected after 7 days. Furthermore, an increase of phosphorylated STAT-3 in lung tissue occurred. Elastin deposition was negatively affected within 3 days after lipopolysaccharide application. The findings of this study may result in new therapeutic approaches for both respiratory distress syndrome and bronchopulmonary dysplasia that aim to modulate the inflammatory response. All therapeutic approaches will have to find a way between the beneficial effects of lung maturation with increased compliance, reduced alveolar wall thickness, and increased processed SP-B and the deleterious effects on lung structure with altered elastin deposition and capillary leakage. Regrettably, the data collected cannot clarify whether the single infusion of LPS results in persistent or permanent disruption of alveolar development. However, structural changes in lung tissue similar to those seen in BPD indicate permanent organ damage. KW - Neonatologie KW - Surfactant KW - Lunge KW - Atemnot-Syndrom KW - Chorioamnionitis KW - Lungenreifung KW - Lipopolysaccharid KW - Intrauterine Inflammation Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-271843 ER - TY - THES A1 - Lanz, Meike Berit T1 - Lebensqualität und Bedürfnisse von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs - Eine Erhebung im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes T1 - Quality of life and needs of patients with metastatic breast cancer - A survey within the pilot phase of the BRE-4-MED project N2 - Die Ziele dieser Arbeit waren, das aktuelle Informationsbedürfnis von metastasierten Brustkrebspatientinnen und -patienten, deren Einschätzung der Arzt-Patient-Kommunikation sowie erwiesene Prädiktoren der QoL zu erheben und auf einen Zusammenhang mit der aktuellen patientenseitigen QoL zu untersuchen. Zu dieser oder ähnlichen Fragestellungen existieren lediglich Publikationen mit Brustkrebspatientinnen ohne Metastasierung. Studien mit ausschließlich metastasierten Brustkrebs-patientinnen sind generell sehr selten. Die Daten von 30 Patientinnen und einem Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, rekrutiert in vier Kliniken in Bayern und Baden-Württemberg im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes, konnten ausgewertet werden. Die Studienteilnehmer waren zum Zeitpunkt der Rekrutierung zwischen 30 und 85 Jahre alt, das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre (SD = 13,4). Für die Datenerhebung wurden nebst einzelner ordinalskalierter Fragen standardisierte, teils modifizierte Fragebögen wie die CARE-Skala, PROMIS PF4a, PHQ-4 oder ein Item des EORTC QLQ-C30 verwendet. In der QoL-Messung durch ein Item des EORTC QLQ-C30 Fragebogens erzielten die Probandinnen und Probanden geringfügig schlechtere Werte als eine gesunde deutsche Vergleichspopulation. Angesichts bisheriger Forschungsergebnisse wurde mit unbefriedigten Informations- und Kommunikationsbedürfnissen gerechnet. Außerdem wurden Zusammenhänge zwischen der QoL und unbefriedigten Informationsbedürfnissen, einer schlechten Arzt-Patient-Kommunikation sowie Prädiktoren der QoL erwartet. Diese Hypothesen wurden durch die vorliegende Arbeit zum Teil bestätigt, nämlich das Vorliegen von unerfüllten Informationsbedürfnissen sowie einer Korrelation der QoL mit Depression, körperlicher Funktionalität und mit Schmerz. Ein Zusammenhang mit dem Alter der Befragten bestand, jedoch genau entgegengesetzt der Erwartung. Letzteres Ergebnis sowie die nicht signifikanten Ergebnisse der Studie sind am ehesten durch eine zu geringe Probandenzahl bedingt. In puncto Informationsbedürfnisse der Patienten sowie Prädiktoren der QoL konnte die vorliegende Arbeit die bisherige Forschung größtenteils bestätigen, woraus die ärztlichen Handlungsempfehlungen abgeleitet werden können, auf diese Themen im Umgang mit metastasierten Mammakarzinompatienten besonders einzugehen. Die Aussagekraft der vorliegenden Ergebnisse ist allerdings angesichts der bisherigen Stichprobengröße als gering einzustufen, die Wiederholung der durchgeführten Analysen in der Hauptphase des BRE-4-MED-Projektes wären wünschenswert. Das BRE-4-MED-Register ist zusammenfassend als vielversprechendes Projekt zur Ergänzung der Versorgungsforschung und langfristig zur Verbesserung der Versorgung metastasierter Brustkrebspatienten einzustufen. N2 - The objectives of this work were to survey the current information needs of metastatic breast cancer patients, their assessment of physician-patient communication and proven predictors of QoL, and to examine for a correlation with current patient QoL. Only publications with breast cancer patients without metastasis exist on this or similar questions. Studies with exclusively metastasized breast cancer patients are generally rare. The data of 30 female patients and one male patient with metastatic breast cancer, recruited in four hospitals in Bavaria and Baden-Württemberg within the pilot phase of the BRE-4-MED project, could be analyzed. The study participants were between 30 and 85 years old at the time of recruitment, with a mean age of 57 years (SD = 13.4). For data collection, standardized, partly modified questionnaires such as the CARE scale, PROMIS PF4a, PHQ-4 or an item of the EORTC QLQ-C30 were used in addition to single ordinal scaled questions. In the QoL measurement, the patients scored slightly worse than a healthy German comparison population. Given previous research findings, unmet information and communication needs were expected. In addition, correlations between QoL and unmet information needs, poor physician-patient communication and predictors of QoL were expected. These hypotheses were partially confirmed by the present work, namely the presence of unmet information needs and a correlation of QoL with depression, physical functionality and with pain. A correlation with the age of the respondents existed, but opposite to the expectation. The latter result as well as the non-significant results of the study are most likely due to an insufficient number of subjects. With regard to the information needs of the patients as well as predictors of QoL, the present study was able to confirm previous research to a large extent, from which the physicians' recommendations for action can be derived to pay special attention to these topics in dealing with metastasized breast cancer patients. However, given the sample size to date, the significance of the present results must be considered low, and repetition of the analyses performed in the main phase of the BRE-4-MED project would be desirable. In summary, the BRE-4-MED registry can be classified as a promising project to complement health services research and, in the long term, to improve the care of metastatic breast cancer patients. KW - Lebensqualität KW - Bedürfnis KW - Metastase KW - Brustkrebs KW - Bedürfnisse KW - Metastasierung KW - Mammakarzinom KW - Quality of Life KW - Needs KW - Metastatic KW - Breast Cancer Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-296847 ER - TY - JOUR A1 - Hebestreit, Helge A1 - Zeidler, Cornelia A1 - Schippers, Christopher A1 - de Zwaan, Martina A1 - Deckert, Jürgen A1 - Heuschmann, Peter A1 - Krauth, Christian A1 - Bullinger, Monika A1 - Berger, Alexandra A1 - Berneburg, Mark A1 - Brandstetter, Lilly A1 - Deibele, Anna A1 - Dieris-Hirche, Jan A1 - Graessner, Holm A1 - Gündel, Harald A1 - Herpertz, Stephan A1 - Heuft, Gereon A1 - Lapstich, Anne-Marie A1 - Lücke, Thomas A1 - Maisch, Tim A1 - Mundlos, Christine A1 - Petermann-Meyer, Andrea A1 - Müller, Susanne A1 - Ott, Stephan A1 - Pfister, Lisa A1 - Quitmann, Julia A1 - Romanos, Marcel A1 - Rutsch, Frank A1 - Schaubert, Kristina A1 - Schubert, Katharina A1 - Schulz, Jörg B. A1 - Schweiger, Susann A1 - Tüscher, Oliver A1 - Ungethüm, Kathrin A1 - Wagner, Thomas O. F. A1 - Haas, Kirsten T1 - Dual guidance structure for evaluation of patients with unclear diagnosis in centers for rare diseases (ZSE-DUO): study protocol for a controlled multi-center cohort study JF - Orphanet Journal of Rare Diseases N2 - Background In individuals suffering from a rare disease the diagnostic process and the confirmation of a final diagnosis often extends over many years. Factors contributing to delayed diagnosis include health care professionals' limited knowledge of rare diseases and frequent (co-)occurrence of mental disorders that may complicate and delay the diagnostic process. The ZSE-DUO study aims to assess the benefits of a combination of a physician focusing on somatic aspects with a mental health expert working side by side as a tandem in the diagnostic process. Study design This multi-center, prospective controlled study has a two-phase cohort design. Methods Two cohorts of 682 patients each are sequentially recruited from 11 university-based German Centers for Rare Diseases (CRD): the standard care cohort (control, somatic expertise only) and the innovative care cohort (experimental, combined somatic and mental health expertise). Individuals aged 12 years and older presenting with symptoms and signs which are not explained by current diagnoses will be included. Data will be collected prior to the first visit to the CRD’s outpatient clinic (T0), at the first visit (T1) and 12 months thereafter (T2). Outcomes Primary outcome is the percentage of patients with one or more confirmed diagnoses covering the symptomatic spectrum presented. Sample size is calculated to detect a 10 percent increase from 30% in standard care to 40% in the innovative dual expert cohort. Secondary outcomes are (a) time to diagnosis/diagnoses explaining the symptomatology; (b) proportion of patients successfully referred from CRD to standard care; (c) costs of diagnosis including incremental cost effectiveness ratios; (d) predictive value of screening instruments administered at T0 to identify patients with mental disorders; (e) patients’ quality of life and evaluation of care; and f) physicians’ satisfaction with the innovative care approach. Conclusions This is the first multi-center study to investigate the effects of a mental health specialist working in tandem with a somatic expert physician in CRDs. If this innovative approach proves successful, it will be made available on a larger scale nationally and promoted internationally. In the best case, ZSE-DUO can significantly shorten the time to diagnosis for a suspected rare disease. KW - rare diseases KW - multi‑center cohort study KW - dual guidance Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300440 VL - 17 IS - 1 ER - TY - JOUR A1 - Streng, Andrea A1 - Prifert, Christiane A1 - Weissbrich, Benedikt A1 - Sauerbrei, Andreas A1 - Krumbholz, Andi A1 - Schmid-Ott, Ruprecht A1 - Liese, Johannes G. T1 - Similar severity of influenza primary and re-infections in pre-school children requiring outpatient treatment due to febrile acute respiratory illness: prospective, multicentre surveillance study (2013-2015) JF - BMC Infectious Diseases N2 - Background Influenza virus infections in immunologically naïve children (primary infection) may be more severe than in children with re-infections who are already immunologically primed. We compared frequency and severity of influenza virus primary and re-infections in pre-school children requiring outpatient treatment. Methods Influenza-unvaccinated children 1–5 years of age presenting at pediatric practices with febrile acute respiratory infection < 48 h after symptom onset were enrolled in a prospective, cross-sectional, multicenter surveillance study (2013–2015). Influenza types/subtypes were PCR-confirmed from oropharyngeal swabs. Influenza type/subtype-specific IgG antibodies serving as surrogate markers for immunological priming were determined using ELISA/hemagglutination inhibition assays. The acute influenza disease was defined as primary infection/re-infection by the absence/presence of influenza type-specific immunoglobulin G (IgG) and, in a second approach, by the absence/presence of subtype-specific IgG. Socio-demographic and clinical data were also recorded. Results Of 217 influenza infections, 178 were due to influenza A (87 [49%] primary infections, 91 [51%] re-infections) and 39 were due to influenza B (38 [97%] primary infections, one [3%] re-infection). Children with “influenza A primary infections” showed fever with respiratory symptoms for a shorter period than children with “influenza A re-infections” (median 3 vs. 4 days; age-adjusted p = 0.03); other disease characteristics were similar. If primary infections and re-infections were defined based on influenza A subtypes, 122 (87%) primary infections (78 “A(H3N2) primary infections”, 44 “A(H1N1)pdm09 primary infections”) and 18 (13%) re-infections could be classified (14 “A(H3N2) re-infections” and 4 “A(H1N1)pdm09 re-infections”). Per subtype, primary infections and re-infections were of similar disease severity. Children with re-infections defined on the subtype level usually had non-protective IgG titers against the subtype of their acute infection (16 of 18; 89%). Some patients infected by one of the influenza A subtypes showed protective IgG titers (≥ 1:40) against the other influenza A subtype (32/140; 23%). Conclusions Pre-school children with acute influenza A primary infections and re-infections presented with similar frequency in pediatric practices. Contrary to expectation, severity of acute “influenza A primary infections” and “influenza A re-infections” were similar. Most “influenza A re-infections” defined on the type level turned out to be primary infections when defined based on the subtype. On the subtype level, re-infections were rare and of similar disease severity as primary infections of the same subtype. Subtype level re-infections were usually associated with low IgG levels for the specific subtype of the acute infection, suggesting only short-time humoral immunity induced by previous infection by this subtype. Overall, the results indicated recurring influenza virus infections in this age group and no or only limited heterosubtypic antibody-mediated cross-protection. KW - influenza KW - children KW - disease severity KW - IgG KW - immunology Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-265841 VL - 22 ER - TY - JOUR A1 - Hübner, Theresa A1 - Wolfgang, Tanja A1 - Theis, Ann-Catrin A1 - Steber, Magdalena A1 - Wiedenmann, Lea A1 - Wöckel, Achim A1 - Diessner, Joachim A1 - Hein, Grit A1 - Gründahl, Marthe A1 - Kämmerer, Ulrike A1 - Kittel-Schneider, Sarah A1 - Bartmann, Catharina T1 - The impact of the COVID-19 pandemic on stress and other psychological factors in pregnant women giving birth during the first wave of the pandemic JF - Reproductive Health N2 - Background The onset of mental illness such as depression and anxiety disorders in pregnancy and postpartum period is common. The coronavirus induced disease 2019 (COVID-19) pandemic and the resulting public policy responses represent an exceptional situation worldwide and there are hints for adverse psychosocial impact, hence, the study of psychological effects of the pandemic in women during hospitalization for delivery and in the postpartum period is highly relevant. Methods Patients who gave birth during the first wave of the COVID-19 pandemic in Germany (March to June 2020) at the Department of Obstetrics and Gynecology, University of Würzburg, Germany, were recruited at hospital admission for delivery. Biosamples were collected for analysis of SARS-CoV-2 infection and various stress hormones and interleukin-6 (IL-6). In addition to sociodemographic and medical obstetric data, survey questionnaires in relation to concerns about and fear of COVID-19, depression, stress, anxiety, loneliness, maternal self-efficacy and the mother–child bonding were administered at T1 (delivery stay) and T2 (3–6 months postpartum). Results In total, all 94 recruited patients had a moderate concern of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) at T1 with a significant rise at T2. This concern correlated with low to low-medium general psychosocial stress levels and stress symptoms, and the women showed a significant increase of active coping from T1 to T2. Anxiety levels were low and the Edinburgh Postnatal Depression Scale showed a medium score of 5 with a significant (T1), but only week correlation with the concerns about SARS-CoV-2. In contrast to the overall good maternal bonding without correlation to SARS-CoV-2 concern, the maternal self-efficiency correlated negatively with the obstetric impairment caused by the COVID-19 pandemic. Conclusion Obstetric patients` concerns regarding SARS-CoV-2 and the accompanying pandemic increased during the course of the pandemic correlating positively with stress and depression. Of note is the increase in active coping over time and the overall good mother–child-bonding. Maternal self-efficacy was affected in part by the restrictions of the pandemic. KW - Covid-19 KW - stress KW - pregnancy Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300189 VL - 19 IS - 1 ER - TY - JOUR A1 - Holzer, Marie-Therese A1 - Almanzar, Giovanni A1 - Woidich, Robert A1 - Hügle, Boris A1 - Haas, Johannes-Peter A1 - Prelog, Martina T1 - Mitigated suppressive function of regulatory T cells (Treg) upon Th17-inducing cytokines in oligo- and polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) patients JF - Pediatric Rheumatology N2 - Background The plasticity of T helper-17 (Th17) and regulatory T (Treg) cells may be a clue to pathogenesis of Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). It is still unclear, whether targeted suppression of Interleukin (IL)-17 is able to influence regulatory function of Treg to control pro-inflammatory effectors in JIA. This study aimed to assess the effect of a Th17-stimulating cytokine environment and of IL-17A-inhibition on phenotype plasticity and suppressive function of Treg derived from JIA patients. Methods Th17 and Treg characteristics of CD4\(^{+}\) helper T cells were investigated in blood samples of JIA patients with oligo- and polyarticular pattern and healthy controls (HC). Isolated CD4\(^{+}\)CD25\(^{+}\)CD127\(^{-}\) cells defined as Treg were cultivated with Th17-inducing cytokine environment as well as with IL-17A-inhibitors and analyzed for plasticity of phenotype by flow cytometry. Furthermore, inhibitory function of Treg on autologous effectors after cultivation with these stimuli was determined by suppression assays. Results Our findings demonstrated significantly elevated proportions of Th17 and Th17-like Treg in JIA compared to HC. After incubation with Th17-inducing stimuli, increased FoxP3 expression in separated Treg in JIA and an impaired suppressive capacity in JIA and HC were found. Blockade of IL-17A resulted in adjustment of FoxP3-expression in JIA to proportions found in controls and in regular suppressive function. Conclusions Our results demonstrate an induction of FoxP3 expressing Treg by Th17-inducing cytokines with concomitant mitigated suppressive function. In contrast, specific IL-17A blockade maintains suppressive Treg function and adjusted FoxP3-expression in JIA to levels found in controls. These findings may help to provide experimental evidence for the successful clinical use of IL-17A inhibition in JIA patients. KW - IL-17A-inhibition KW - T cell plasticity KW - suppressive function KW - JIA KW - Th17 KW - Treg Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300453 VL - 20 IS - 1 ER - TY - JOUR A1 - Kunzmann, Steffen A1 - Hütten, Matthias A1 - Ottensmeier, Barbara A1 - Kramer, Boris W. A1 - Fehrholz, Markus T1 - A20 is increased in fetal lung in a sheep LPS model of chorioamnionitis JF - Oxidative Medicine and Cellular Longevity N2 - Chorioamnionitis is associated with an increased risk of preterm birth and aggravates adverse outcomes such as BPD. Development of BPD is associated with chronic inflammatory reactions and oxidative stress in the airways which may be antenatally initiated by chorioamnionitis. A20 is an immunomodulatory protein involved in the negative feedback regulation of inflammatory reactions and is a possible regulator protein in oxidative stress reactions. The influence of chorioamnionitis on A20 gene regulation in the fetal lung is unknown. We characterized the influence of LPS and proinflammatory cytokines on A20 expression in human lung endothelial (HPMEC-ST1.6R) and epithelial (A549) cells in vitro by real-time PCR and/or western blotting and used a sheep model of LPS-induced chorioamnionitis for in vivo studies. To study the functional role of A20, endogenous A20 was overexpressed in HPMEC-ST1.6R and A549 cells. LPS induced proinflammatory cytokines in HPMEC-ST1.6R and A549 cells. Both LPS and/or proinflammatory cytokines elevated A20 at transcriptional and translational levels. Intra-amniotic LPS transiently increased IL-1β, IL-6, IL-8, and TNF-α mRNA levels in fetal lamb lungs, associated with an increase in A20 mRNA and protein levels. Overexpression of A20 reduced proinflammatory cytokines in vitro. Repeated LPS exposure induced LPS tolerance for proinflammatory cytokines and A20 in vitro and in vivo. Antenatal inflammation induced a transient increase in proinflammatory cytokines in the preterm fetal lung. The expression of proinflammatory cytokines increased expression of A20. Elevated A20 may have a protective role by downregulating chorioamnionitis-triggered fetal lung inflammation. A20 may be a novel target for pharmacological interventions to prevent chorioamnionitis-induced airway inflammation and lung damage, which can result in BPD later in life. KW - Chorioamnionitis Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-265869 VL - 2022 ER - TY - THES A1 - Kögl, Katharina Anna Edith T1 - Analyse des Qualitätsindikators Reduktion Schmerz und des Qualitätsindikators Opioide und Laxantien der S3-Leitlinie Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung T1 - Quality Indicator Reduction of Pain and Quality Indicator Opioids and Laxatives proposed in the german S3 Guideline Palliative care for patients with incurable cancer N2 - Hintergrund: Die Qualitätsindikatoren „QI2: Reduktion Schmerz“ und „QI 3: Opiate und Laxantien“ der S3-Leitlinie „Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung“ von 2015 wurden pilotiert und hinsichtlich ihrer Erhebbarkeit, Eindeutigkeit und Vergleichbarkeit evaluiert. Damit sollte die Routinetauglichkeit der Qualitätsindikatoren überprüft und ein Beitrag zu deren Weiterentwicklung geleistet werden. Methodik: Die Qualitätsindikatoren wurden retrospektiv für die Patientinnen und Patienten der Palliativstation des Universitätsklinikums Würzburg der Jahre 2015 und 2018 mit der Hauptdiagnose einer nicht heilbaren Krebserkrankung ausgewertet. Aufbauend auf den Vorgaben der S3-LL Palliativ Langversion 1.0 2015 wurde der Qualitätsindikator Reduktion Schmerz (QI RS) für den gesamten Zeitraum des stationären Aufenthalts erhoben. Der Qualitätsindikator Opioide und Laxantien wurde am 3. Tag des stationären Aufenthalts (QI OL T1) und am 3. Tag vor stationärer Entlassung (QI OL T2) erhoben. Ergebnisse: Bei 78,5% der Grundgesamtheit wurden moderate bis starke Schmerzen dokumentiert und für den QI RS eingeschlossen (419/534). Die Datengrundlage des QI RS war für die eingeschlossenen Fälle vollständig, da Schmerzanamnesen im Schmerzassessment der pflegerischen Dokumentation integriert sind: Unter den eingeschlossenen Fällen lag nach den Kriterien des QI RS bei insgesamt 73,5% (308/419) eine dokumentierte Schmerzreduktion vor. Bei 26,5% aller eingeschlossenen Fälle (111/419) lag nach den Kriterien des QI RS keine dokumentierte Schmerzreduktion vor. Unter jenen Fällen lag der Anteil der stationär Verstorbenen bei 64,0% (71/111). Es lag ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Fehlen einer dokumentierten Schmerzreduktion und dem Versterben vor (p<0,05). 73,4% (392/534) der Grundgesamtheit wurden für den QI OL T1 eingeschlossen, da eine Therapie mit Opioiden an T1 dokumentiert war. 75,8% (405/534) der Grundgesamtheit wurde für den QI OL T2 eingeschlossen, da eine Therapie mit Opioiden an T2 dokumentiert war. Aufgrund der Vollständigkeit der Routinedokumentation konnte die Auswertung des QI OL T1 bzw. des QI OL T2 bei allen eingeschlossenen Fällen vorgenommen werden: Am 3. Tag des stationären Aufenthalts lag der Anteil dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie mit 57,9% (227/392) etwas höher als am 3. Tag vor stationärer Entlassung mit 53,8% dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie (218/405). Unter den Fällen ohne Laxantien bei Opioidtherapie an T1 verstarben mit 58,8% (97/165) weniger als unter den Fällen ohne Laxantien bei Opioidtherapie an T2 mit 67,4% (126/187). Es zeigt sich sowohl für den QI OL T1 als auch für den QI OL T2 ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Fehlen dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie und dem Versterben (p<0,001). Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie belegt die Sinnhaftigkeit der Evaluation von Qualitätsindikatoren für die Palliativversorgung. Exemplarisch zeigt die Erhebung des Qualitätsindikators Opioide und Laxantien in der Sterbephase, dass regelmäßig von der Leitlinienempfehlung abgewichen wird. In der Erweiterten S3-LL Palliativ Langversion 2.0 von 2019 wurde der genaue Erhebungszeitpunkt des „QI2: Reduktion Schmerz“ präzisiert: Eingeschlossen für die Erhebung sind nun alle Patienten mit starkem bzw. mittleren Schmerz „bei stationärer Aufnahme“. N2 - Background: The German S3 Guideline Palliative Care for patients with incurable cancer proposes the Quality Indicator (QI) „Reduction of Pain“ and the QI „Opioids and Laxatives“ to evaluate the quality of palliative care. Aim: To analyze these QI in cancer patients during their stay in a specialized palliative care unit. Methods: Data were collected retrospectively from patients‘ files of Interdisciplinary Center Palliative Care of Wuerzburg from the year 2015 and 2018. The QI „Reduction of Pain“ was analyzed continously from patients' first day to their last day on palliative care unit. The QI „Opioids and Laxatives“ was analyzed regarding the third day on the palliative care unit (T1) and the day 3 before dismissal (T2). Results: 534 files from cancer patients were analyzed in total. 419 of all patients were included in the QI „Reduction of Pain“ as well as 392 of them in the QI „Opioids and Laxatives“ T1 and 405 in the QI „Opioids and Laxatives“ T2. For 308 of 419 patients reduction of pain was documented (308/419, 73.5%). 227 of 392 patients were treated with opioids and laxatives at T1 and 218 of 405 patients were treated with opioids and laxatives at T2 (T1: 227/392, 57.9%, T2: 218/405, 53.8%). Regarding the QI „Reduction of Pain“ significant more deceased patients had no reduction of pain (71/111, 64.0%, p<0.05). Regarding the QI „Opioids and Laxatives“ T1 as well as the QI „Opioids and Laxatives“ T2 significant more deceased patients received opioids without laxatives (T1: 97/165, 58.8%, T2: 126/187, 67.4%, p<0,01). Conclusion: The QI were easy to assess using patients‘ files. Evaluation of QI isn’t reasonable during the whole stay, e.g. because of cancelling prescreption of laxatives in dying phase. Therefore the wording of the QI „Reduction of Pain“ was specified 2019 in the Extended S3 Guideline Palliative care for patients with incurable cancer. Since then the QI „Reduction of Pain“ refers to all “patients with the diagnosis “incurable cancer” (receiving generalist or specialist palliative care) and with moderate/severe pain at inpatient admission“. KW - Tumor KW - Palliativmedizin KW - Qualitätsindikatoren KW - S3-Leitlinie Palliativmedizin Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254919 ER - TY - JOUR A1 - Goettler, David A1 - Niekler, Patricia A1 - Liese, Johannes G. A1 - Streng, Andrea T1 - Epidemiology and direct healthcare costs of Influenza-associated hospitalizations - nationwide inpatient data (Germany 2010-2019) JF - BMC Public Health N2 - Introduction Detailed and up-to-date data on the epidemiology and healthcare costs of Influenza are fundamental for public health decision-making. We analyzed inpatient data on Influenza-associated hospitalizations (IAH), selected complications and risk factors, and their related direct costs for Germany during ten consecutive years. Methods We conducted a retrospective cost-of-illness study on patients with laboratory-confirmed IAH (ICD-10-GM code J09/J10 as primary diagnosis) by ICD-10-GM-based remote data query using the Hospital Statistics database of the German Federal Statistical Office. Clinical data and associated direct costs of hospital treatment are presented stratified by demographic and clinical variables. Results Between January 2010 to December 2019, 156,097 persons were hospitalized due to laboratory-confirmed Influenza (J09/J10 primary diagnosis). The annual cumulative incidence was low in 2010, 2012 and 2014 (1.3 to 3.1 hospitalizations per 100,000 persons) and high in 2013 and 2015-2019 (12.6 to 60.3). Overall direct per patient hospitalization costs were mean (SD) 3521 EUR (± 8896) and median (IQR) 1805 EUR (1502; 2694), with the highest mean costs in 2010 (mean 8965 EUR ± 26,538) and the lowest costs in 2012 (mean 2588 EUR ± 6153). Mean costs were highest in 60-69 year olds, and in 50-59, 70-79 and 40-49 year olds; they were lowest in 10-19 year olds. Increased costs were associated with conditions such as diabetes (frequency 15.0%; 3.45-fold increase compared to those without diabetes), adiposity (3.3%; 2.09-fold increase) or immune disorders (5.6%; 1.88-fold increase) and with Influenza-associated complications such as Influenza pneumonia (24.3%; 1.95-fold), bacterial pneumonia (6.3%; 3.86-fold), ARDS (1.2%; 10.90-fold increase) or sepsis (2.3%; 8.30-fold). Estimated overall costs reported for the 10-year period were 549.6 Million euros (95% CI 542.7-556.4 million euros). Conclusion We found that the economic burden of IAH in Germany is substantial, even when considering solely laboratory-confirmed IAH reported as primary diagnosis. The highest costs were found in the elderly, patients with certain underlying risk factors and patients who required advanced life support treatment, and median and mean costs showed considerable variations between single years. Furthermore, there was a relevant burden of disease in middle-aged adults, who are not covered by the current vaccination recommendations in Germany. KW - burden KW - influenza KW - epidemiology KW - healthcare costs KW - hospitalization KW - ICD-10 KW - Germany Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-265888 VL - 22 ER - TY - JOUR A1 - Wiegering, Verena A1 - Riedmeier, Maria A1 - Thompson, Lester D. R. A1 - Virgone, Calogero A1 - Redlich, Antje A1 - Kuhlen, Michaela A1 - Gultekin, Melis A1 - Yalcin, Bilgehan A1 - Decarolis, Boris A1 - Härtel, Christoph A1 - Schlegel, Paul-Gerhardt A1 - Fassnacht, Martin A1 - Timmermann, Beate T1 - Radiotherapy for pediatric adrenocortical carcinoma - Review of the literature JF - Clinical and Translational Radiation Oncology N2 - Background and purpose Pediatric adrenocortical carcinoma (pACC) is a rare disease with poor prognosis. Publications on radiotherapy (RT) are scarce. This review summarizes the current data on RT for pACC and possibly provides first evidence to justify its use in this setting. Materials and methods We searched the PubMed and Embase database for manuscripts regarding RT for pACC. Results We included 17 manuscripts reporting on 76 patients treated with RT, after screening 2961 references and 269 full articles. In addition, we added data of 4 unreported pACC patients treated by co-authors. All reports based on retrospective data. Median age at first diagnosis was 11.1 years (70% female); 78% of patients presented with hormonal activity. RT was mostly performed for curative intent (78%). 88% of RT were administered during primary therapy. The site of RT was predominantly the local tumor bed (76%). Doses of RT ranged from 15 to 62 Gy (median 50 Gy). Information on target volumes or fractionation were lacking. Median follow-up was 6,9 years and 64% of the patients died of disease, with 33% alive without disease. In 16 of 48 patients with available follow-up data after adjuvant RT (33%) no recurrence was reported and in 3 of 9 patients palliative RT seemed to induce some benefit for the patient. Conclusions Our first systematic review on RT for pACC provides too few data for any general recommendation, but adjuvant RT in patients with high risk might be considered. International collaborative studies are urgently needed to establish better evidence on the role of RT in this rare malignancy. KW - pediatric adrenocortical cancer KW - pediatric adrenocortical carcinoma KW - pediatric adrenocortical tumor KW - radiotherapy KW - therapy KW - treatment Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300472 VL - 35 ER - TY - JOUR A1 - Fischer, Julia A1 - Knop, Stefan A1 - Danhof, Sophia A1 - Einsele, Hermann A1 - Keller, Daniela A1 - Löffler, Claudia T1 - The influence of baseline characteristics, treatment and depression on health-related quality of life in patients with multiple myeloma: a prospective observational study JF - BMC Cancer N2 - Background Multiple myeloma (MM) is the third most common hematologic malignancy with increasing importance due to improving treatment strategies and long-term outcomes in an aging population. This study aims to analyse influencing factors on health-related quality of life (HRQoL), such as treatment strategies, participation in a clinical trial and patient characteristics like anxiety, depression, gender, and age. A better understanding of the individual factors in context with HRQoL could provide a helpful instrument for clinical decisions. Methods In this prospective observational study, the HRQoL of MM patients with different therapies (first-line and relapse) was quantified by standardized questionnaires (EORTC QLQ-C30 and -MY20) in the context of sociodemographic data, individual anxiety and depressiveness (PHQ-4), and a selected number of clinical parameters and symptoms at defined time-points before, during, and after therapy. Results In total, 70 patients were included in the study. The median age of the study cohort was 62 years. 44% were female and 56% were male patients. More than half of the patients were fully active with an ECOG 0. Global health status was significantly higher in patients with first-line treatment and even increased after start of therapy, while the pain level decreased. In contrast, patients with relapsed MM reported a decreasing global health status and increasing pain. Additionally, there was a higher global health status in less anxious/depressive patients. HRQoL decreased significantly after start of chemotherapy in the parameters body image, side effects of treatment, and cognitive functioning. Tandem stem-cell transplantation was not found to be a risk factor for higher impairment of HRQoL. Participation in a clinical study led to an improvement of most aspects of HRQoL. Among others, increased anxiety and depression, female gender, older age, impaired performance status, and recurrent disease can be early indicators for a reduced HRQoL. Conclusion This study showed the importance of regular longitudinal assessments of patient reported outcomes (PROs) in routine clinical care. For the first time, to our knowledge, we were able to demonstrate a potential impact between participation in clinical trials and HRQoL. However, due to frequently restrictive inclusion criteria for clinical trials, these MM patients might not be directly comparable with patients treated within standard therapy concepts. Further studies are needed to clarify the relevance of this preliminary data in order to develop an individualized, patient-centred, therapy concept. KW - multiple myeloma KW - quality of life KW - participation in clinical trials KW - depression KW - observational Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-300435 VL - 22 ER - TY - THES A1 - Grän, Franziska T1 - Rezeptor-vermittelte Chemotherapie von ovarialen Karzinomzellen mit Disorazol-GnRH-Konjugaten T1 - Targeted therapy of ovarian cancer cells with GnRH-Disorazol conjugates N2 - Das Ovarialkarzinom stellt einen häufigen maligen Tumor der Frau dar, der meist spät diagnostiziert wird. Therapeutische Optionen sind nur eingeschränkt verfügbar und nebenwirkungsbehaftet. In der modernen Tumortherapie sind zielgerichtete medikamentöse Ansätze von immer größer Bedeutung und sind bei verschiedenen Entitäten bereits zugelassen. Da Ovarialkarzinome häufig GnRH-Rezeptoren exprimieren, stellt dies einen guten Angriffspunkt für mögliche Therapeutika dar. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Disorazol, einem potenten Zytotoxin, in Kopplung an GnRH auf Ovarialkarzinom-Zellen untersucht. Unter anderem wurden hierbei RT-PCR, Kristallviolettversuche, WST-Versuche und FACS-Analysen durchgeführt. Molekularbiologisch war eine deutliche Expression von GnRH-Rezeptoren auf ovarialen Karzinomzellen zu sehen. Es zeigte sich eine spezifische Toxizität von GnRH-Disorazol-Konjugaten auf Ovarialkarzinom-Zelllinien und andere GnRH-tragende Zellen. Lymphozyten aus dem peripheren Blut waren nicht im besonderen Maße anfällig für Disorazol. Verapamil konnte in einzelnen Zelllinien die Toxizität des Konjugats verstärken, eine Cisplatin-Resistenz hatte jedoch keinen Einfluss darauf. Apoptose-inhibierende Substanzen wie zVAD verminderten den Anteil an toten Zellen, Necrostatin war dazu nicht in der Lage. Die spezifische Wirksamkeit von GnrH gekoppeltem Disorazol auf Ovarialkarzinomzellen bestätigt das ursprüngliche Therapiekonzept. Eine ausgeprägtere Hämatotoxizität konnte nicht nachgewiesen werden, was im Hinblick auf den klinischen Einsatz eine bedeutende Rolle spielt. Da einige weitere Entitäten wie das triple-negative Mamma-Karzinom GnRH-Rezeptor-exprimierende Zellen aufweisen, ist ein Einsatz auch in diesen Krankheitsbildern denkbar. N2 - Ovarian cancer is a frequent gynecological malignant disease with poor prognosis due to late diagnosis. Therapeutic options are limited. In modern oncologic treatment approaches, targeted therapy is a well-known therapeutic principle. Since ovarian cancer cells can express GnRH receptors, this can be used as a medical target. We investigated the toxic effect of conjugates consisting of Disorazol and GnRH on ovarian cancer cell lines. Among others RT-PCR, cristal violett assays, WST-assays and FACS-analysis were performed. RT-PCR revealed expression of the GnRH receptor in ovarian cancer cells. There was specific toxicity of GnRH-Disorazol-conjugates on cell lines representing ovarian cancer. In contrast, peripheral blood lymphocytes were not especially sensitive for Disorazol. Verapamil was able to enhance toxicity in distinct cell lines; Cisplatin resistant cell lines were sensitive for the conjugate too. Substances inhibiting apoptosis like z-VAD could decrease the amount of dead cells, whereas necrostatin had no effect. The specific toxicity of disorazol-GnRH-conjugates on ovarian cancer cells proofed the principle of this targeted therapy approach. Human lymphocytes were not especially sensitive to the toxin, which could play an important role with regard to the clinical use. Since other cancerous tissues like the triple negative breast cancer express GnRH receptors, this therapeutic approach could be reasonable in those entities. KW - Eierstockkrebs KW - Disorazole KW - Ovarialkarzinom KW - Disorazol KW - GnRH Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219957 ER - TY - THES A1 - Leyh, Tanja T1 - GDF-15-Spiegel bei Patienten mit HER2/neu positivem Mammakarzinom im frühen Stadium: eine klinische Pilotstudie T1 - GDF-15 level in patients with early her2-positive breast cancer: a clinical pilot study N2 - GDF-15 wird seit wenigen Jahren als prognostischer und prädiktiver Marker in der Tumortherapie diskutiert. Diese Pilotstudie sollte erstmals GDF-15 bei Patienten mit HER2/neu positivem Mammakarzinom im frühen Stadium im klinischen Verlauf untersuchen. Dazu wurden 22 Patienten rekrutiert und die GDF-15-Spiegel mittels ELISA vor und während einer Antikörpertherapie bestimmt. Um GDF-15 als prädiktiven Marker zu testen, wurde nach neoadjuvanter Therapie und anschließender Operation der Regressionsgrad nach Sinn bewertet. In der untersuchten Kohorte wurde ein medianer GDF 15-Spiegel von 0,33 ng/ml ermittelt. Im Therapieverlauf kam es zu keiner signifikanten Veränderung des Spiegels. Höhere GDF-15-Spiegel konnten allerdings bei größeren Tumoren und bei einem höheren BMI analysiert werden. Ebenfalls konnten wir zeigen, dass der GDF-15-Spiegel signifikant mit dem Alter steigt. Nicht signifikant, aber von Bedeutung ist der Zusammenhang zwischen GDF-15 und dem Regressionsgrad nach Sinn. Die untersuchten Patienten wiesen tendenziell höhere GDF-15-Werte bei niedrigem Regressionsgrad auf. Ein schlechteres Ansprechen auf eine Antikörpertherapie bei höheren GDF 15-Spiegeln ist somit anzunehmen. N2 - GDF-15 as a prognostic and predictive marker in tumortherapy is actively discussed. In this pilot study we analysed the GDF-15 levels before an while antibody-therapy in patients with early her2-positiv breast cancer and correlated those with clinical variables. Overall we found relatively low GDF-15 levels. The correlation of GDF-15 with the sinn regression was not significant but showed a tendency. This indicates a worse response rate to a antibody-therapy for patients with higher GDF-15 serum levels. KW - GDF KW - Mammakarzinom KW - Antikörpertherapie KW - Brustkrebs KW - GDF-15 Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-241887 ER - TY - THES A1 - Menche, Marie T1 - Einfluss von IL-1β sowie der Inhibierung von IL-1β bzw. seines Rezeptors auf regulatorische T-Helfer-Zellen gesunder Probandinnen, JIA- und RA-Patientinnen T1 - Influence of IL-1β and inhibition of IL-1β or its receptor on regulatory T helper cells of healthy donors, JIA- and RA-patients N2 - In dieser Arbeit wurde die Auswirkung von IL-1β sowie der Inhibierung von Il-1β bzw. seines Rezeptors auf die regulatorischen T-Helfer-Zellen (Tregs) gesunder Probandinnen, JIA- und RA-Patientinnen untersucht. Der größte Einfluss von IL-1β zeigte sich bei den untersuchten Zellen der gesunden Probandinnen. Unter IL-1β Stimulation wurde der Treg-spezifische Transkriptionsfaktor FoxP3 signifikant vermindert von den regulatorischen T-Helfer-Zellen, den induzierten regulatorischen T-Helfer Zellen und den Nicht-Tregs der gesunden Probandinnen exprimiert. Ebenfalls zeigte sich ein nicht-signifikanter Trend für eine gesteigerte IL-17 Produktion unter IL-1β Stimulation bei den Tregs der gesunden Probandinnen, der JIA- und der RA-Patientinnen und bei den Nicht-Tregs der gesunden Probandinnen. Dies war bei der IL-1β Inhibierung bzw. der Inhibierung des IL-1 Rezeptors nicht zu beobachten. N2 - In this work, the influence of IL-1β or the inhibition of IL-1β or its receptor on regulatory T helper cells (Tregs) of healthy donors, JIA- or RA-patients was analysed. The biggest effect of IL-1β was observed in cells of healthy donors. After stimulation with IL-1β, expression of the Treg-specific transcription factor FoxP3 was significantly reduced in regulatory T cells, induced regulatory T cells and non-regulatory T cells of healthy donors. Also, a non-significant trend towards increased IL-17 production was found in Tregs of healthy donors, JIA- and RA-patients after IL-1β stimulation. This was not observed after inhibition of IL-1β or the IL-1β receptor. KW - Rheumatoide Arthritis KW - Juvenile chronische Arthritis KW - Regulatorischer T-Lymphozyt KW - Interleukin 1 KW - IL-1β Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251375 ER - TY - THES A1 - Weiß, Claire Rachel T1 - Einfluss adjuvanter Therapien des initial hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms auf die Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv T1 - Influences of adjuvant treatments in hormone receptor positive breast cancer on receptor conversion in recurrent breast cancer N2 - In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Auswertung der Daten von 2078 Patienten mit Erstdiagnose eines primär hormonrezeptorpositivem Mammakarzinoms, bezüglich der Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv. 196 Frauen entwickelten ein Rezidiv, wovon 29,1% eine Rezeptorveränderung im Östrogen-, Progesteron-, oder HER2-neu-Rezeptor zeigten. Ein niedriger Tumordifferenzierungsgrad und eine axilläre Lymphknotenbeteiligung zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Rezeptorkonversion. Eine prämenopausale Tamoxifentherapie oder die Applikation einer Chemotherapie war mit einem geringerem Risiko für die Entwicklung eines östrogenrezeptornegativen Rezidivs assoziiert. Der Verlust der Rezeptorpositivität zeigte einen Trend zu einem geringeren Gesamtüberleben. N2 - In the following thesis the data of 2078 patients with primary hormone receptor positive breast cancer and their risks of developing discordance in receptor status in recurrent disease were analysed. 196 patients developed recurrent disease of which 29,1% showed a discordance in receptor status either in estrogen, progesterone or HER2-neu receptor. Low grading or axillary lymphnode involvement were associated with a higher risk of receptor discordance. Premenopausal patients with adjuvant tamoxifen therapy or application of chemotherapy had a lower risk for estrogen receptor discordance. The loss of receptor positivity showed a trend to worse overall survival. KW - Adjuvante Therapie KW - Hormonrezeptor KW - Mammakarzinom KW - Therapie KW - Rezeptorkonversion KW - Rezidiv KW - Breast cancer KW - therapy KW - recurrent KW - receptor conversion Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-221814 N1 - Ergebnisse wurden als Paper in "Achives of Gynecology and Obstetrics" veröffentlicht ER - TY - JOUR A1 - Schwinn, Stefanie A1 - Mokhtari, Zeinab A1 - Thusek, Sina A1 - Schneider, Theresa A1 - Sirén, Anna-Leena A1 - Tiemeyer, Nicola A1 - Caruana, Ignazio A1 - Miele, Evelina A1 - Schlegel, Paul G. A1 - Beilhack, Andreas A1 - Wölfl, Matthias T1 - Cytotoxic effects and tolerability of gemcitabine and axitinib in a xenograft model for c-myc amplified medulloblastoma JF - Scientific Reports N2 - Medulloblastoma is the most common high-grade brain tumor in childhood. Medulloblastomas with c-myc amplification, classified as group 3, are the most aggressive among the four disease subtypes resulting in a 5-year overall survival of just above 50%. Despite current intensive therapy regimens, patients suffering from group 3 medulloblastoma urgently require new therapeutic options. Using a recently established c-myc amplified human medulloblastoma cell line, we performed an in-vitro-drug screen with single and combinatorial drugs that are either already clinically approved or agents in the advanced stage of clinical development. Candidate drugs were identified in vitro and then evaluated in vivo. Tumor growth was closely monitored by BLI. Vessel development was assessed by 3D light-sheet-fluorescence-microscopy. We identified the combination of gemcitabine and axitinib to be highly cytotoxic, requiring only low picomolar concentrations when used in combination. In the orthotopic model, gemcitabine and axitinib showed efficacy in terms of tumor control and survival. In both models, gemcitabine and axitinib were better tolerated than the standard regimen comprising of cisplatin and etoposide phosphate. 3D light-sheet-fluorescence-microscopy of intact tumors revealed thinning and rarefication of tumor vessels, providing one explanation for reduced tumor growth. Thus, the combination of the two drugs gemcitabine and axitinib has favorable effects on preventing tumor progression in an orthotopic group 3 medulloblastoma xenograft model while exhibiting a favorable toxicity profile. The combination merits further exploration as a new approach to treat high-risk group 3 medulloblastoma. KW - cancer KW - CNS cancer KW - paediatric cancer Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-261476 VL - 11 IS - 1 ER - TY - THES A1 - Piazza, Giuseppina T1 - Evaluation der prästationären, stationären und poststationären antibiotischen Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit parapneumonischen Pleuraergüssen/-empyemen in Deutschland (2010-2018) T1 - Evaluation of pre-inpatient, inpatient and post-inpatient antibiotic therapy in children and adolescents with parapneumonic pleural effusions / empyema in Germany (2010-2018) N2 - Die Dissertation untersucht die vorstationäre, stationäre und poststationäre antibiotische Therapie bei 1724 Kindern und Jugendlichen mit parapneumonischen Pleuraergüssen/-empyemen in Deutschland. Der Untersuchungszeitraum war von Oktober 2010 bis Juni 2018. Untersucht wurden jeweils die Wirkstoffauswahl der häufigsten Mono- und Mehrfachtherapien, wie oft die Therapie im stationären Verlauf erweitert oder umgestellt wurden, sowie der klinische Verlauf der Patienten. N2 - The dissertation examines the pre-hospital, in-hospital and post-discharge antibiotic therapy in 1724 children and adolescents with parapneumonic pleural effusion and empyema in Germany. Patients were included between october 2010 and june 2018. The most common mono- and combination antibiotic therapies, the frequency of augmentation or change of therapy and the clinical outcomes were examined. KW - Pleuraempyem KW - Antibiotikum KW - Kinderheilkunde KW - Parapneumonische Ergüsse Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243351 ER - TY - THES A1 - Gasparyan [geb. Düver], Franziska T1 - Virale Reaktivierungen nach allogener Stammzelltransplantation bei Kindern T1 - Viral reactivations following hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients N2 - Virale Reaktivierungen treten im Rahmen der Immundefizienz und Immunsuppression nach allogener Stammzelltransplantation häufig auf und können zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Ziel dieser retrospektiven Studie war die Charakterisierung von viralen Reaktivierungen im ersten Jahr nach allogener Stammzelltransplantation, die Identifikation von Risikofaktoren sowie die Untersuchung des Einflusses viraler Reaktivierungen auf das Transplantationsoutcome. 107 pädiatrische allogene Stammzelltransplantationen im Zeitrahmen von Januar 2005 bis Dezember 2015 wurden in diesem Zusammenhang auf Infektionen mit dem Epstein-Barr Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Humanen Herpesvirus 6 (HHV 6), Herpes simplex Virus (HSV), Varicella zoster Virus (VZV) und Adenovirus (ADV) untersucht. N2 - Viral reactivation occurs frequently in the context of immunodeficiency and immunosuppression after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) and can cause severe complications. The aim of this single-center retrospective analysis was to characterize viral infections in the first year after HSCT, to investigate risk factors and to study the impact of viral infections on transplantation outcome. 107 pediatric allo-HSCT from January 2005 through December 2015 were analyzed for infections with Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), human herpesvirus 6 (HHV 6), herpes simplex virus (HSV), varicella zoster virus (VZV) and adenovirus (ADV). KW - Stammzelltransplantation KW - Pädiatrie KW - Reaktivierung KW - Virusinfektion KW - EBV KW - CMV KW - HHV 6 KW - Adenoviren KW - Herpes simplex KW - Varicella zoster Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243537 ER - TY - JOUR A1 - Ruf, Katharina A1 - Badran, Alaa A1 - Siauw, Céline A1 - Haubitz, Imme A1 - Schlegel, Paul-Gerhardt A1 - Hebestreit, Helge A1 - Härtel, Christoph A1 - Wiegering, Verena T1 - Does allogeneic stem cell transplantation in survivors of pediatric leukemia impact regular physical activity, pulmonary function, and exercise capacity? JF - Molecular and Cellular Pediatrics N2 - Background Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) has improved survival in high-risk childhood leukemia but is associated with long-term sequelae such as impaired pulmonary function and reduced exercise capacity impacting quality of life. Methods A convenience sample of 17 patients after allo-HSCT (HSCT—12 male, age 15.7±6.7 years, time after HSCT 5.3±2.8 years) underwent pulmonary function testing, echocardiography, and an incremental exercise test on a bike. Physical activity and health-related quality of life were assessed by questionnaires (7-day physical activity recall, PEDS-QL). Seventeen healthy age- and gender-matched controls served as control group (CG) for results of pulmonary function and exercise testing. Results HSCT showed reduced pulmonary function (HSCT vs. CG: FEV1 90.5±14.0 vs. 108.0±8.7%pred; FVC 88.4±19.3 vs. 107.6±6.9%pred, DLCO 75.3±23.6 vs. 104.9±12.8%pred) and exercise capacity (VO2peak 89±30.8%pred, CG 98±17.5%pred; Wmax 84±21.7%pred, CG 115±22.8%pred), but no relevant cardiac dysfunction and a good quality of life (PEDS-QL mean overall score 83.3±10.7). Differences in peak oxygen uptake between groups were mostly explained by 5 adolescent patients who underwent total body irradiation for conditioning. They showed significantly reduced diffusion capacity and reduced peak oxygen uptake. Patients reported a mean time of inactivity of 777±159min/day, moderate activity of 110±107 min/day, hard activity of 35±36 min/day, and very hard activity of 23±22 min/day. A higher amount of inactivity was associated with a lower peak oxygen uptake (correlation coefficient tau −0.48, p=0.023). Conclusions This pilot study shows that although patients after allo-HSCT reported a good quality of life, regular physical activity and exercise capacity are reduced in survivors of stem cell transplantation, especially in adolescents who are treated with total body irradiation for conditioning. Factors hindering regular physical activity need to be identified and exercise counseling should be part of follow-up visits in these patients. KW - childhood leukemia KW - exercise tolerance KW - physical activity KW - pediatric stem cell transplantation KW - exercise testing Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-265528 VL - 8 ER - TY - JOUR A1 - Lorenz, Delia A1 - Kress, Wolfram A1 - Zaum, Ann-Kathrin A1 - Speer, Christian P. A1 - Hebestreit, Helge T1 - Report of two siblings with spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome and B4GALT7 deficiency JF - BMC Pediatrics N2 - Background The spondylodysplastic Ehlers-Danlos subtype (OMIM #130070) is a rare connective tissue disorder characterized by a combination of connective tissue symptoms, skeletal features and short stature. It is caused by variants in genes encoding for enzymes involved in the proteoglycan biosynthesis or for a zinc transporter. Presentation of cases We report two brothers with a similar phenotype of short stature, joint hypermobility, distinct craniofacial features, developmental delay and severe hypermetropia indicative for a spondylodysplastic Ehlers-Danlos subtype. One also suffered from a recurrent pneumothorax. Gene panel analysis identified two compound heterozygous variants in the B4GALT7 gene: c.641G > A and c.723 + 4A > G. B4GALT7 encodes for galactosyltransferase I, which is required for the initiation of glycosaminoglycan side chain synthesis of proteoglycans. Conclusions This is a first full report on two cases with spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome and the c.723 + 4A > G variant of B4GALT7. The recurrent pneumothoraces observed in one case expand the variable phenotype of the syndrome. KW - connective tissue disorder KW - spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome KW - B4GALT7 gene KW - case report Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-261084 VL - 21 ER - TY - THES A1 - Blum, Daria Maria T1 - Vergleichende Analyse melodischer Eigenschaften von frühen Komfortlauten bei gesunden und hochgradig hörgeschädigten Säuglingen T1 - Comparative analysis of the melodic properties of early comfort sounds in healthy and severely hearing-impaired infants N2 - Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine explorative Pilotstudie im Rahmen einer Kohortenstudie, die als Kooperationsprojekt des Zentrums für Vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) der Poliklinik für Kieferorthopädie und dem Comprehensive Hearing Center (CHC) der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen des Universitätsklinikums Würzburg entstanden ist. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern die Fähigkeit zu hören die Melodieeigenschaften von Vokanten, einer frühen Form von Komfort-Säuglingslauten, beeinflusst. Sofern sich bereits bei dieser primitiven Vokalisationsart Differenzen zeigten, so die Annahme, würden auch komplexere Vokalisationen Unterschiede zwischen gesunden und hörgeschädigten Säuglingen aufweisen. Anhand der ersten Studienprobanden der Kohortenstudie sowie ergänzender, anonymisiert vorliegender Daten des ZVES Archivs, wurden ausgewählte melodische und strukturelle Kenngrößen der Komfortvokalisation ausgewertet. Als melodische Kenngrößen wurden hierbei insbesondere die mittlere Grundfrequenz sowie die maximale Frequenzamplitude (Hub) betrachtet. Zudem wurden die strukturellen Melodieeigenschaften und die Melodiekomplexität bestimmt. Gegenstand der signalanalytischen Untersuchung war die vergleichende Analyse hochgradig sensorineural hörgeschädigter Probanden (HI) mit unauffälligen Säuglingen der Kontrollgruppe (KG). Es zeigte sich, dass bereits bei dieser einfachen Vokalisationsart Unterschiede in der Melodiestruktur zwischen den beiden Gruppen bestehen. In der hörgeschädigten Probandengruppe fanden sich tendenziell weniger komplexe Strukturen verglichen mit der gesunden Kontrollgruppe. Berücksichtigt man die Altersentwicklung, lässt sich bei beiden Gruppen eine Zunahme der Komplexität feststellen, die allerdings bei der HI-Gruppe deutlich geringer war. Auch bei der Grundfrequenzanalyse ergaben sich Differenzen zwischen den beiden Probandengruppen. Sowohl bei der Analyse der mittleren Grundfrequenz als auch der maximalen Frequenzamplitude, zeigten sich bei Betrachtung des gesamten untersuchten Altersbereichs tendenziell höhere Werte für die HI-Gruppe. N2 - The present work is an exploratory pilot study in the context of a cohort study which was carried out as a cooperation project between the Center for Prelinguistic Development and Developmental Disorders (ZVES) of the Polyclinic for Orthodontics and the Comprehensive Hearing Center (CHC) of the Clinic and Polyclinic for Ear, Nose and Throat Diseases, Plastic and Aesthetic Operations, at the University Hospital Würzburg. The present work investigated the extent to which the ability to hear influences the melodic properties of vocants, an early form of comfort baby sounds. If differences were already found in this primitive type of vocalization, so the assumption, then differences between healthy and hearing-impaired infants in more complex vocalizations would also be apparent. Based on the first participants of the cohort study as well as additional, anonymized data from the ZVES archive, selected melodic and structural parameters of comfort vocalization were evaluated. In particular, the mean basic frequency and the frequency range (difference between highest and lowest F0) were considered as melodic parameters. In addition, the structural characteristics of the melody and the complexity of the melody were determined. The object of the signal analysis study was the comparative analysis of highly sensorineural hearing-impaired subjects (HI) with normal infants in the control group (KG). It turned out that even with this simple type of vocalization there were already differences in the melody structure between the two groups. In the hearing-impaired test group, there tended to be fewer complex structures compared with those of the healthy control group. When age development was taken into consideration, an increase in complexity was evident in both groups, although this was consistently lower in the HI group. There were also differences between the two test subject groups in the basic frequency analysis (F0). Both the analysis of the mean basic frequency and the frequency range showed a tendency towards higher numerical values for the HI group when the entire age range was examined. KW - Komfortlaut KW - Melodiestruktur KW - Vokant KW - hörgeschädigter Säugling KW - vorsprachliche Entwicklung KW - Säugling KW - Cooing Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211391 ER - TY - THES A1 - Bieber, Marlene Barbara T1 - Impfstatus von Patienten mit Juveniler idiopathischer Arthritis T1 - Vaccination status of patients with Juvenile Idiopathic Arthritis N2 - Patienten mit JIA erhielten weniger Lebendimpfungen als gesunde Kontrollpersonen, für Totimpfstoffe waren die Immunisierungsraten vergleichbar. Ebenso zeigten die Antikörper Konzentrationen zwischen den JIA Patienten und den gesunden Kontrollpersonen keine signifikanten Unterschiede. Bei Untersuchungen innerhalb der JIA Patienten Gruppe zeigte lediglich der Abstand zwischen der letzten Auffrischungsimpfung und der Blutentnahme signifikante Ergebnisse. N2 - Vaccination status of patients with Juvenile Idiopathic Arthritis. Our study shows that children with JIA receive fewer vaccinations with live vaccines, for all other vaccinations vaccination rates are similar to healthy controls. Vaccinated JIA patients develop a similar antibody response as healthy controls. Only the time between the last booster vaccination and time point of blood withdrawal within the patients group show significant results. KW - Juvenile chronische Arthritis KW - Impfung KW - Impfstatus KW - Juvenile idiopathische Arthritis Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205581 ER - TY - THES A1 - Stern, Ricarda Charlotte T1 - Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-spezifische IgG Antikörper Konzentration, IgG Antikörper Avidität und FSME-spezifische T-Zell-Antwort nach primärer Vakzinierung bei Kindern mit Juveniler idiopathischer Arthritis T1 - Tick-borne-encephalitis-(TBE)-specific IgG antibody concentrations, IgG antibody avidity and TBE-specific T-cell response after primary vaccination in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA) N2 - Bei Kindern mit Juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) sind Impfungen auf Grund der immunsuppressiven Umstände durch die Erkrankung und der entsprechenden Therapie dringend empfohlen. Daher sollten JIA-Patienten, die sich längere Zeit in einem Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-Risikogebiet aufhalten oder leben, dringend eine aktive Immunisierung gegen den FSME-Virus durchführen. In der vorliegenden Studie verglichen wir sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort auf die FSME-Impfung bei 99 gegen FSME geimpften JIA-Patienten mit 30 immunologisch gesunden, altersgleichen Kindern (HC). Dazu untersuchten wir die FSME-spezifische IgG Antikörper Konzentration und Avidität, den FSME-Neutralisations-Titer und die FSME-spezifische T-Zell-Antwort mittels IFN-γ Secretion Assay und Ermittlung der IFN-γ Konzentration im Überstand der mit FSME-Antigen stimulierten Zellkulturen. Es zeigten sich ähnliche Ergebnisse hinsichtlich der IgG-anti-FSME-Konzentration, -Avidität und des FSME-Neutralisations-Titers. Der Erhalt von FSME-Boosterimpfungen hatte einen positiven Effekt auf die FSME-spezifische IgG Antikörper Konzentration bei den JIA-Patienten und die FSME-spezifische IgG Antikörper Avidität sowohl bei den JIA-Patienten als auch bei den HC. JIA-Patienten, die eine Therapie mit Methotrexat (MTX) während der FSME-Impfung erhielten, hatten weniger häufig einen RAI ≥ 60 %. Hinsichtlich der zellulären Immunreaktion zeigten sich ähnliche Ergebnisse zwischen den JIA-Patienten und den HC. Bei der durchflusszytometrischen Bestimmung der T-Zellen beobachteten wir in beiden Gruppen, dass die aktivierten CD4+ T-Helferzellen im Vergleich zu den aktivierten CD8+ zytotoxischen T-Zellen mehr IFN-γ nach der Stimulation mit dem FSME-Antigen produzierten. Die JIA-Patienten wiesen signifikant mehr IFN-γ produzierenden Naive-T-Zellen auf als die HC. Die humorale und zelluläre FSME-Immunreaktion schienen nicht miteinander zu korrelieren. Ungeachtet der Tatsache, an der JIA erkrankt zu sein oder nicht, zeigten die FSME-geimpften Kinder dieser Studie auch einige Jahre nach der letzten FSME-Impfung eine ähnliche humorale und zelluläre Immunogenität gegen das FSME-Virus. Besonders wichtig ist die Gabe von FSME-Boosterimpfungen, um eine erfolgreiche Immunantwort zu erreichen und zu erhalten. Trotz des negativen Effekts der immunsuppressiven Therapie erreichten fast alle JIA-Patienten eine ausreichende humorale und zelluläre Immunogenität. Daher scheint eine erfolgreiche FSME-Immunisierung bei JIA-Patienten mit immunsuppressiver Therapie realisierbar zu sein. N2 - In children with JIA, vaccinations are strongly recommended due to the immunosuppressive conditions caused by the disease and the corresponding therapy. Therefore, JIA patients who are remaining or living in a TBE risk area for a longer period of time are urgently ask to undergo active immunization against the TBE virus. In the study at hand we compared both the humoral and cellular immune response to TBE vaccination in 99 JIA patients vaccinated against TBE with 30 immunologically healthy children (HC) of the same age. We investigated TBE-specific IgG antibody concentration and avidity, TBE neutralizing antibody titers and TBE-specific T-cell response by IFN-γ secretion assay and determination of the IFN-γ concentration in the supernatant of TBE antigen-stimulated cell cultures. Similar results were obtained for TBE-specific IgG antibody concentration and avidity and TBE neutralizing antibody titers. A positive effect was noted on TBE-specific lgG antibody concentration in JIA patients as well as the TBE-specific lgG antibody avidity in both JIA patients and HC when they received a TBE booster vaccination. JIA patients who received therapy with methotrexate (MTX) during TBE vaccination were less likely to have a RAI ≥ 60 %. Regarding the cellular immune response, similar results were found between JIA patients and HC. The flow cytometric determination of T-cells we observed in both groups that activated CD4+ T-helper cells produced more IFN-γ after stimulation with the TBE antigen compared to activated CD8+ cytotoxic T-cells. The JIA patients showed significantly more IFN-γ producing naïve T cells than the HC. The humoral and cellular TBE immune response did not seem to correlate. Regardless of whether or not the children suffered from JIA, the TBE vaccinated children in this study showed similar humoral and cellular immunogenicity against the TBE virus, even several years after the last TBE vaccination. It is thereby particularly important to perform TBE booster to achieve and maintain a successful immune response. Despite the negative effect of immunosuppressive therapy, almost all JIA patients achieved a sufficient humoral and cellular immunogenicity. Therefore, a successful TBE immunization in JIA patients with immunosuppressive therapy seems to be feasible. KW - Frühjahr-Sommer-Encephalitis KW - JIA KW - Juvenile chronische Arthritis KW - Immunität KW - FSME Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216775 ER - TY - THES A1 - Kajdi, Georg Wilhelm T1 - iROLL - 3D-bildnavigierte, radioaktivitätsgestützte Resektion des nicht-palpablen Mammakarzinoms T1 - iROLL - image-radioguided occult lesion localization in breast cancer N2 - In dieser prospektiven Studie wurde die Durchführbarkeit der 3D-bildnavigierten, radioaktivitätsgestützten Resektion des nicht-palpablen Mammakarzinoms (iROLL) unter Verwendung der freehand SPECT (fhSPECT)-Technologie untersucht. Das Verfahren wurde mit der als Goldstandard etablierten, drahtgestützten Lokalisation (WGL) verglichen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die erfolgreiche Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) mittels fhSPECT, der Patientenkomfort beider Verfahren, die mögliche Vorhersage tumorpositiver Resektatränder mittels fhSPECT, inklusive notwendiger Nachresektionen und der Einfluss von iROLL auf die OP-Dauer. Die fhSPECT-gestützte iROLL ist ein schmerzarmes, patientenfreundliches, zeiteffizientes und v.a. gut durchführbares brusterhaltendes Therapieverfahren (BET) ist. Gegenüber der WGL wird eine einzeitige Markierung zur Primarius- und SLN-Markierung möglich, ohne dabei auf eine visuell fassbare, intraoperative Navigationshilfe verzichten zu müssen. N2 - In this prospective pilot study the feasability of iROLL (image-radioguided occult lesion localization in breast cancer)was investigated and compared to the gold standard of wire-guided localization (WGL). Secondary end-points were the sucessfull sentinel lymph node biopsy (SLNB) with the fhSPECT technology, evaluation of patient comfort and the possible prediction of tumor-positive resection margins with fhSPECT. Additional resections due to positive fhSPECT-scans and influence an operation time were also evaluated. fhSPECT-guided iROLL is a less painful, patient-friendly, time efficient and easily feasible therapy regimen for breast conserving surgery (BET). Compared to WGL it enables a one-time tracer-application for tumor and SLN detection while maintaining a visual component for intraoperative navigation. KW - Brustkrebs KW - Lymphknoten KW - Gammaspektrometer KW - iROLL KW - fhSPECT KW - 3D-Bildnavigation KW - Mammakarzinom KW - SLNB Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180459 ER - TY - THES A1 - Jelting, Yvonne T1 - Systematische Übersichtsarbeit zu dem Thema: Patienten-kontrollierte Analgesie mit Remifentanil versus alternative parenterale Methoden für das Schmerzmanagement während der Wehentätigkeit T1 - Patient-controlled analgesia with remifentanil versus alternative parenteral methods for pain management during labor – a systematic review N2 - Es stehen mehrere analgetische Strategien zur Schmerzlinderung während der Geburt zur Verfügung. Zunehmend wird Remifentanil, ein kurz wirksames Opioid, aufgrund seiner besonderen pharmakologischen Eigenschaften als alternatives Analgetikum verwendet. Ziel dieser Dissertation war die systematische Beurteilung der Wirksamkeit von Remifentanil, appliziert im Rahmen einer intravenösen patientenkontrollierten Analgesie (PCA) für Wehenschmerzen, zusammen mit der Analyse potentieller unerwünschter Ereignisse für die Mutter und das Neugeborene. Durch eine systematische Literatursuche verschiedener Datenbanken im Dezember 2015 wurden randomisierte kontrollierte Studien identifiziert, die Remifentanil (PCA) mit einem anderen Opioid (IV/IM), einem anderen Opioid (PCA), mit epiduraler Analgesie, mit Remifentanil (kontinuierlich IV) oder mit Remifentanil (PCA, anderes Schema) bei geplanter vaginaler Entbindung verglichen haben. Zwanzig Studien mit 3569 Frauen konnten eingeschlossen werden. Die methodologische Qualität der analysierten Studien war mäßig bis schlecht. Das Risiko für Bias hinsichtlich Verblindung und unvollständiger Berichterstattung von Daten wurde in 65% bzw. 45% der inkludierten Studien als hoch eingestuft. Insgesamt ergaben sich Hinweise darauf, dass Frauen in der Gruppe Remifentanil (PCA) zufriedener waren als Frauen in der Gruppe mit einem anderen Opioid (IV/IM), allerdings weniger zufrieden mit der Schmerzlinderung als Frauen, die eine epidurale Analgesie erhielten. Für den frühen Endpunkt führte die Anwendung einer Remifentanil (PCA) zu einer größeren Schmerzlinderung als die Administration eines anderen Opioids (IV/IM), wohingegen eine geringere Schmerzlinderung im Vergleich zur epiduralen Analgesie erzielt wurde. Die Datenlage in Bezug auf maternale und neonatale unerwünschte Ereignisse und Sicherheitsaspekte war limitiert. Es gab keinen Hinweis darauf, dass Remifentanil (PCA) im Vergleich zur epiduralen Analgesie mit niedrigeren Apgar Scores einherging. 156 Bei der Verwendung von Remifentanil (PCA) forderten weniger Frauen eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der Verwendung von anderen Opioiden (IV/IM). Demgegenüber forderten mehr Frauen mit Remifentanil (PCA) eine zusätzliche Analgesie verglichen mit der epiduralen Analgesie. Die Evidenzlage zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos einer Kaiserschnittentbindung zwischen Remifentanil (PCA) und anderen Opioide (IV/IM) sowie Remifentanil (PCA) und epiduraler Analgesie. Basierend auf den Ergebnissen dieser Dissertation lässt sich zusammenfassend sagen, dass es überwiegend wenig aussagekräftige Evidenz für die Praxis gibt und die zukünftige Forschung die aktuelle Datenlage ändern kann. Die Qualität der Evidenz ist hauptsächlich limitiert durch die schlechte Qualität der Studien, Inkonsistenz und fehlende Präzision. Weitere Studien, die insbesondere maternale und neonatale Sicherheit (mütterliche Apnoe und Atemdepression, Apgar Score) untersuchen, sind erforderlich, um die optimale Art und Weise der Applikation von Remifentanil bei höchster Wirksamkeit und vertretbaren unerwünschten Ereignissen für die Mutter und ihr Neugeborenes herauszufinden. N2 - There are several analgesic strategies for pain relief during labor. Increasingly, remifentanil, a short-acting opioid, is being used as an alternative analgesic because of its unique pharmacological properties. The aim of this dissertation was to systematically assess the efficacy of remifentanil administered as an intravenous patient-controlled analgesia (PCA) for labor pain, along with the analysis of potential adverse events for the mother and neonate. A systematic literature search of several databases in December 2015 identified randomized controlled trials comparing remifentanil (PCA) with another opioid (intravenous (IV)/intramuscular (IM)), another opioid (PCA), epidural analgesia, remifentanil (continuous IV) or remifentanil (PCA, different regime) in women with planned vaginal delivery. Twenty studies with 3569 data sets could be included. The methodological quality of the analyzed studies was moderate to poor. The risk of bias regarding blinding and incomplete data reporting was considered high in 65% and 45% of the included studies, respectively. Overall, there was some evidence that women in the remifentanil (PCA) group were more satisfied than women in the group with another opioid (IV/IM), but less satisfied with pain relief than women receiving epidural analgesia. For the early endpoint (30 minutes/1 hour), the use of remifentanil (PCA) resulted in greater pain relief than the administration of another opioid (IV/IM), whereas lower pain relief was achieved compared to epidural analgesia. The data on maternal and neonatal adverse events and safety aspects was limited. There was no evidence that remifentanil (PCA) was associated with lower Apgar scores compared to epidural analgesia. When using remifentanil (PCA), fewer women required additional analgesia compared to the use of other opioids (IV/IM). In contrast, more women with remifentanil (PCA) required additional analgesia compared to epidural analgesia. The evidence showed no difference in the risk of cesarean delivery between remifentanil (PCA) and other opioids (IV/IM), as well as remifentanil (PCA) and epidural analgesia. Based on the results of this dissertation, it can be summarized that there is predominantly little meaningful evidence for the practice and future research can change the current data situation. The quality of the evidence is mainly limited by the poor quality of the studies, inconsistency and lack of precision. Further studies, in particular those which investigate maternal and neonatal safety (maternal apnea and respiratory depression, Apgar score), are needed to find the optimal mode of administration of remifentanil with the highest efficacy and justifiable adverse events for the mother and her newborn. KW - Remifentanil KW - Metaanalyse KW - Geburtsschmerz KW - Patientengesteuerte Analgesie KW - Systematische Übersichtsarbeit KW - Wehenschmerz KW - parenteral analgesia KW - patient-controlled Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-184193 ER - TY - THES A1 - Theisen, Benedikt Simon T1 - Materialität der Seele? Ärztliche Modelle der Beseelung des Fötus in der ersten Hälfte des 17. Jahrhunderts: Sennert und Feyens T1 - Materiality of the soul? Medical models of foetus' animation in the first half of the 17th century: Sennert and Feyens N2 - Daniel Sennert (1572-1637) und Thomas Feyens (1567-1631) haben unsere heutige Vorstellung der menschlichen Seele mitgeprägt. Durch die Auffassung der Seele als „initiales organisierendes Prinzip“ (Michael, Emily: Daniel Sennert on Matter and Form. At the Juncture of the Old and the New, in: Early Science and Medicine 1997 (2/3), 272–299) schafften sie die Grundlage für die Vorstellung, dass die Seele ab Beginn des Lebens gegenwärtig ist – wenn auch ihre Zugehörigkeit zur lutheranischen (Sennert) bzw. katholischen (Feyens) Konfession zu unterschiedlichen Ausgestaltungen dieses Ansatzes führte: Traduzianismus und Kreationismus. N2 - Daniel Sennert (1572-1637) and Thomas Feyens (1567-1631) – with others – influenced our today’s conception of the human soul. By determing the soul as “initial organizing principle” (Michael, Emily: Daniel Sennert on Matter and Form. At the Juncture of the Old and the New, in: Early Science and Medicine 1997 (2/3), 272–299) they provided the basis for the idea that the soul is present right from the start of life – even if their belonging to the lutheran (Sennert) respectively catholic (Feyens) confession led to different directions from this departure: Traducianism and Creationism. KW - Leib-Seele-Problem KW - Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Kolleg Mittelalter und Frühe Neuzeit KW - Sennert, Daniel KW - Feyens, Thomas KW - Traduzianismus KW - traducianism KW - Kreationismus KW - creationism KW - Beseelung des Föten KW - foetus’ animation KW - initiales organisierendes Prinzip KW - initial organizing principle Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-186368 ER - TY - THES A1 - Hachenberg, Jens Niklas T1 - Der Immunstatus bei Kindern mit Hirntumoren T1 - Immunological data on children suffering from brain tumors N2 - In Deutschland treten bei Kindern ca. 400 Neuerkrankungen an Hirntumoren pro Jahr auf. Den größten Anteil an dieser sehr heterogenen Krankheitsgruppe haben benigne niedriggradige Gliome und maligne Medulloblastome. Der Rolle des Immunsystems bei Krebserkrankungen ist schon seit über 100 Jahren Thema der Forschung. Im Zentrum dieser Studie stand der Einfluss des Immunssystems und insbesondere der Cytokine IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, TGF-β und IFN-γ auf die Entwicklung und Prognose bei Kindern mit Hirntumoren. Dabei wurden die jeweiligen Cytokin Gen-Polymorphismen bei 175 Hirntumorpatienten mittels PCR bestimmt. Diese Daten wurden mit den klinischen Parametern der Patienten korreliert und so der Einfluss der jeweiligen Genotypen und Phänotypen auf die Prognose der Erkrankungen untersucht. In einem weiteren Schritt erfolgte eine Analyse der direkten Ausschüttung von Cytokinen durch T-Lymphozyten nach In-vitro Stimulation der Zellen. Die T-Lymphozyten wurden aus dem extrahierten Blut der Studienteilnehmer isoliert und nach einem festen Schema stimuliert. In der Durchflusszytologie wurde dann die Menge an Cytokin-positiven T-Lymphozyten für die entsprechenden Cytokine gemessen und mit einer altersangepassten gesunden Vergleichspopulation verglichen. Als Nullhypothesen wurde definiert, dass in der Studienpopulation die Genotypen und die Phänotypen bei den Cytokin Gen-Polymorphismen und die Menge an Cytokin-positiven T-Lymphozyten durch Stimulation sich nicht signifikant von den entsprechenden Vergleichskohorten unterscheiden. Beide Nullhypothesen können abgelehnt werden. Es gibt, insbesondere bei der direkten In-vitro Stimulation, teils hochsignifikante Unterschiede. Das adaptierte Immunsystem nimmt also auch bei pädiatrischen Tumorerkrankungen des zentralen Nervensystems eine wichtige Funktion ein. Cytokine spielen hierbei durchaus vielfältige und mitunter sogar entgegengesetzte Rollen, wie durch die vorliegenden Untersuchungen gezeigt werden konnten. So hat eine verstärkte Ausschüttung von TGF-β einen protektiven Effekt. Im späteren Verlauf wird durch die immunsuppressive Wirkung des TGF-β wiederum eine adäquate antitumorale Immunreaktion verhindert und so ein Progress der jeweiligen Tumorentitäten begünstigt. Dies kann auch erklären, weswegen eine einfache Hemmung der Cytokine bisher nicht die gewünschten therapeutischen Resultate erbrachte. Aufgrund ihrer enormen Bedeutung für die Generierung einer Immunantwort sind Cytokine eine wichtige Stellschraube in onkologischen Erkrankungen und deren Verlauf. Eine weitere differenzierende Untersuchung der einzelnen Cytokine, aber auch die funktionierende Gesamtheit der Cytokine und des Immunsystems, ist wichtig für die Entwicklung hochwertiger und effektiver immunologischer Therapieansätze. N2 - In Germany the incidence of pediatric brain tumors is about 400 cases per year. We investigated the influence of the cytokines IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, TGF-β and IFN-γ on the development and prognosis in children with brain tumors. Determination of Cytokine gene polymorphisms in 175 children suffering from brain tumors was performed and matched with clinical outcome. In a further step, an analysis of cytokines in T-lymphocytes after in-vitro stimulation was conducted. In FACS Analysis the amount of cytokine-positive T-lymphocytes was measured and compared with an age-matched, healthy comparison population. There were significant differences between the patient population and the healthy comparison population. The adaptive immune system plays an important role in the development and prognosis of pediatric tumors of the central nervous system. KW - Hirntumor KW - Pädiatrische Hirntumore KW - Pädiatrische Onkologie KW - Tumorimmunität Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163792 ER - TY - THES A1 - Dietl, Sebastian T1 - Etablierung orthotoper Gehirntumor-Modelle in der Maus T1 - Establishment of orthotopic brain tumor models in mice N2 - Gehirntumore stellen die zweithäufigste Tumorart im Kindesalter dar. Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte verstirbt auch heute noch ca. 1/3 der Betroffenen und die Überlebenden leiden häufig unter geistigen und körperlichen Langzeitfolgen. Zwei Entitäten, die auch heute noch zu den großen Herausforderungen der pädiatrischen Onkologie zählen, sind das Glioblastom und das Medulloblastom. Um beide Tumorarten weiter erforschen und neue Therapiekonzepte entwickeln zu können, wurden im Zuge dieser Arbeit zwei orthotope Mausmodelle etabliert: ein syngenes Glioblastom- und ein xenogenes Medulloblastom-Modell: GL261-FLuc Glioblastom-Modell: Das Glioblastom ist ein seltener Tumor im Kindesalter. Die extrem schlechte Prognose macht neue Behandlungsstrategien jedoch dringend erforderlich. Immuntherapien könnten hier ein rationaler Ansatz sein. Durch orthotope Inokulation lentiviral transduzierter GL261-FLuc Zellen wurde im Rahmen dieser Arbeit das syngene GL261 Modell etabliert und hinsichtlich seiner biomorphologischen und immunologischen Eigenschaften evaluiert: Ähnlich wie humane Glioblastome zeigen GL261-FLuc Zellen in vivo ein aggressives Wachstum, welches von einer schnellen Proliferation und deutlichen Invasionsneigung geprägt ist. Histologisch bestehen GL261-FLuc Tumore aus astrozytär differenzierten Zellen, die neben typischen Nekrosen auch eine starke, funktionell pathologische Vaskularisierung zeigen. Interessanterweise offenbarte das in vivo BLI nach orthotoper Inokulation eine Phase der „Tumoradaptation“ (Tag 6-14), die immunologischer Natur zu sein scheint. Die Tatsache, dass das Tumorwachstum wie beim Menschen in einer prinzipiell immunkompetenten Umgebung stattfindet und dass GL261-FLuc Zellen eine konstitutionelle und durch IFN γ stimulierbare MHC Klasse I Expression aufweisen, qualifiziert das Modell für immuntherapeutische Untersuchungen. Insgesamt handelt es sich nicht nur um ein gut voraussag- und reproduzierbares Modell, das die immunologischen und bio-morphologischen Kennzeichen des humanen Vorbildes suffizient rekapituliert, sondern es liefert auch dank der Möglichkeit, das Zellwachstum mittels BLI zu verfolgen, interessante Einblicke in das in vivo Verhalten der Zellen. MB3W1 Medulloblastom-Modell: Das Medulloblastom ist der häufigste maligne Gehirntumor des Kindesalters und kann, wie neue Genexpressionsstudien zeigen, in verschiedene molekulare Subgruppen unterteilt werden. Für Gruppe 3 Medulloblastome, die mit Abstand die schlechteste klinische Prognose besitzen, gibt es aktuell nur limitierte Daten, unter anderem auch deshalb, weil kaum geeignete Mausmodelle existieren. Der außergewöhnliche Fall eines zweijährigen Jungen, der an einem äußerst aggressiven anaplastischen Medulloblastom verstorben war, führte zur Etablierung des zweiten Hirntumormodells. Mit Zellen dieses Tumors (MB3W1 Zellen), die nach extrakranieller Metastasierung aus malignen Pleuraergüssen isoliert werden konnten, wurde ein orthotopes Xenograftmodell etabliert. Erstaunlicherweise ließen die Zellen sowohl Tumorstammzell- als auch Gruppe 3-Charakteristika erkennen: In vitro wachsen MB3W1 Zellen wie für Stammzellen typisch in Form von Neurosphären und zeigen neben der Fähigkeit zur exponentiellen Langzeitproliferation auch eine hohe ALDH Aktivität. Die Expression typischer Oberflächenmarker wie CD15 und CD133 ist ebenfalls suggestiv für Tumorstammzelleigenschaften. Die hohe Tumorigenität von MB3W1 Zellen in immuninkompetenten Mäusen (bereits 500 Zellen führten zu 100 % Tumorraten) ist neben der Tatsache, dass die induzierten Tumore exakt die histopathologischen Eigenschaften des Primärtumors rekapitulierten und eine multilineäre Differenzierung zeigten, als weiteres Stammzell-kennzeichen zu werten. Ergänzend zum genetischen Profil (MYC Amplifikation, Gruppe 3 spezifisches Genexpressionsmuster, Tetraploidie, 17q Zugewinne), das MB3W1 Zellen klar als Gruppe 3 Medulloblastom identifiziert, spiegeln MB3W1 Zellen auch das aggressive und disseminierende Verhalten, welches Gruppe 3 Tumore auszeichnet, wider. Die Xenotransplantate zeigten nicht nur ein rapides invasives Wachstum in vivo, sondern es konnte interessanterweise auch am Versuchsende regelhaft eine Metastasierung der Zellen in den zerebrospinalen Liquor beobachtet werden. Das im Zuge dieser Arbeit etablierte Xenograftmodell komplementiert die beiden einzigen derzeit veröffentlichten syngenen Gruppe 3 Modelle, da es im Gegensatz zu diesen ohne zusätzliche genetische Manipulation auskommt. Die einzige Modifikation der Zellen (die lentivirale Transduktion mit eGFP und FLuc) diente dem besseren in vivo „Monitoring“, war optional und veränderte auch das biologische Verhalten der Zellen nicht. Insgesamt ist es ein einfaches und gut reproduzierbares Tumormodell, das die gleichzeitige Erforschung von Tumorstammzell- und Gruppe 3-Eigenschaften erlaubt. Vor allem vor dem Hintergrund des außergewöhnlichen klinischen Verlaufs des Primärtumors ist es ein extrem wertvolles Werkzeug, das in Zukunft hoffentlich dazu beitragen wird, neue gezielte Therapiestrategien für die Behandlung solch aggressiver Tumore entwickeln zu können. N2 - Brain tumors are the second most common tumor entity in childhood. Despite of advances in treatment, one third of patients dies and survivors often suffer from severe side effects of therapy. Two (even today) challenging tumor entities are glioblastoma and medulloblastoma. For exploring these tumors and developing new treatment strategies, two orthotopic brain tumor models in mice should be established within this work: a syngenic gliblastoma model and a xenogenic medulloblastoma model: GL261-FLuc glioblastoma model: Glioblastoma is rare in childhood, but because of the devastating prognosis new treatment options are urgently needed. Immunotherapy seems to be a rational strategy. Within this work an orthotopic mouse model was established using lentiviral transduced GL261-FLuc cells and evaluated regarding to its biomorphological and immunological features: Like human glioblastoma GL261-FLuc cells show aggressive tumor growth with high proliferation and invasion. Histologically tumors are built of astrocytic differentiated tumor cells and typically exhibit necrosis and pathological vascularisation. Interestingly tumor growth is characterized through a typical phase of adaption during day 6-14, which seems to be of immunological nature. This and the facts that tumor growth takes place in an immunocompetent environment and that GL261-Fluc cells show expression of MHC I (stimulable with IFN γ) makes this model valuable for immunotherapy investigations. Taken together the GL261-FLuc model is not only good predictable and reproducible, it also reflects the immunological and biomorphological features of the human counterpart. The ability to visualize the tumor growth with BLI gives interesting insights in tumor behaviour within this model. MB3W1 medulloblastoma model: Medulloblastoma is the most frequent brain tumor in childhood. New gene expression studies now reveal four distinct molecular subgroups of medulloblastoma. For group 3 tumors, which by far have the worst prognosis, only limiting data exists, not least because of a lack of suitable tumor models. An extraordinary case of a two-year-old boy suffering from a highly aggressive anaplastic medulloblastoma led to the second tumor model within this work. With cells, isolated from malignant pleural effusions of this tumor (MB3W1 cells), an orthotopic xenograft model was established. Interestingly tumor cells not only exhibit signs of a group 3 medulloblastoma, but also of tumor stem cells: In vitro cultured cells show exponential longterm proliferation, formation of neurospheres and expression of several stem cell markers like CD15, CD133 and high ALDH activity. In vivo tumor cells typically are highly tumorigenic in immunocompromised mice leading to exact copies of the primary tumor and furthermore show the capacity of multilineage differentiation. The clinical course of the patient and the genetic profile of MB3W1 cells (MYC amplification, group 3 gene expression pattern, tetraploidy and gain of chromosome 17q) clearly classifies the tumor as group 3 medulloblastoma. Furthermore the established MB3W1 tumor model mimics the aggressive behaviour of the patient’s tumor by recapitulating its dissemination tendency. Xenotransplants not only show rapid in vivo proliferation, but also metastasize regularly into the cerebrospinal fluid and invade from there again into the cerebral parenchyma. This xenograftmodel is a valid and good reproducible medulloblastoma model, which exhibits not only tumor stem cell features, but also has a clear group 3 signature and therefore complements the only two at the moment published group 3 models. Especially in light of the extraordinary clinical course of the patient, this model will be an extreme valuable instrument to further investigate this aggressive subtype of medulloblastoma and to develop new treatment strategies. KW - Tumor KW - Maus KW - Modell KW - Glioblastom KW - Medulloblastom KW - orthotopes Gehirntumormodell KW - Mausmodell KW - Tumormodell KW - brain tumor model KW - mice Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-160762 ER - TY - THES A1 - Becker, Kathrin T1 - NK-Zell-vermittelte Dedifferenzierung von Brustkrebszellen als neuer Resistenzmechanismus T1 - NK Cell mediated dedifferentiation of breast cancer cells as a new resistance mechanism N2 - Tumorstammzellen scheinen das Triebwerk für die Initiierung und Progression des Mammakarzinoms zu sein. Durch ihr Potential zur Proliferation von Tumorgewebe, zur Metastasierung und zur Bildung von Rezidiven bestimmen sie maßgeblich die Prognose und Mortalität von Brustkrebspatientinnen. Diese Arbeit demonstriert, welche Mechanismen sich Brustkrebsstammzellen zu Nutze machen, um einer Immunantwort durch NK Zellen zu entkommen. Mittels durchflusszytometrischer Analysen konnte innerhalb der Gesamtpopulation an MCF 7-Brustkrebszellen eine CD44highCD24low-Subpopulation, die dem Tumorstammzellanteil entspricht, abgegrenzt werden. Im Vergleich zur Ausgangspopulation war nach einer Kokultur mit aktivierten NK Zellen gesunder menschlicher Spender eine Anreicherung von Tumorstammzellen in vitro zu verzeichnen. Die Inkubation von Brustkrebszellen mit NK Zell-Überstand führte zu keiner wesentlichen Veränderung der Tumorstammzellpopulation, was die Notwendigkeit eines direkten Zell-Zell-Kontakts impliziert. Diese Tumorstammzellen könnten nach einem Angriff durch NK Zellen einerseits durch Selektion übrig geblieben sein oder andererseits durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) neu entstanden sein. Hinweise auf einen Selektionsprozess ließen sich anhand der verminderten Oberflächenexpression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen im Vergleich zu Nichtstammzellen finden. Die untersuchten Brustkrebszelllinien (MCF 7, SKBR 3, BT 474 und MDA MB 231) besaßen ein jeweils individuell reguliertes Muster der aktivierenden NKG2D Liganden (MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3), DNAM 1-Liganden (CD112, CD155) und von MHC1-Molekülen auf Tumorstammzellen und Nichtstammzellen. Die niedrigere Expression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen lässt auf eine verminderte Angreifbarkeit durch NK Zellen schließen. Eine Induktion von Tumorstammzellen aus differenzierten epithelialen Tumorzellen via EMT nach einer Kokultur mit NK Zellen konnten wir beweisen. Aus einer stammzelldepletierten MCF 7-Population gingen nach dem Kontakt zu NK Zellen Tumorzellen mit dem Phänotyp CD44highCD24low de novo hervor. Die Herunterregulation des epithelialen Adhäsionsmoleküls E-Cadherin sowie die Hochregulation mesenchymaler Marker wie des Strukturproteins Vimentin, der EMT-auslösenden Transkriptionsfaktoren Slug, Snail und Twist, und der stammzelltypischen Transkriptionsfaktoren Oct4, KLF4 und cMyc auf mRNA-Ebene sprachen für eine EMT-getriggerte Induktion von Tumorstammzellen nach einer Kokultur von MCF 7-Zellen mit NK Zellen. Desweiteren stellten wir fest, dass der direkte Kontakt zwischen Tumorzellen und NK Zellen für die Induktion von Tumorstammzellen von großer Bedeutung ist, und zwar auch nach Inhibition des zytotoxischen Effektorpotentials der NK Zellen. Diese Zell-Zell-Interaktionen scheinen von NKG2D und DNAM 1 abhängig zu sein und eine konsekutive Stammzellinduktion via EMT zu beinhalten. Da aus einer nativen Population nach dem Kontakt zu NK-Zellen ein doppelt so hoher Anteil an Tumorstammzellen hervorging wie aus einer ebenso mit NK-Zellen behandelten stammzelldepletierten Fraktion, ist davon auszugehen, dass ein überdurchschnittlich gutes Überleben von Tumorstammzellen unter NK-Zell-vermitteltem Selektionsdruck auch zum „Immune Escape“ beitragen kann. Hinsichtlich ihrer Klonogenität gab es zwischen bestehenden und induzierten Tumorstammzellen keinen Unterschied. Beide Fraktionen waren in gleichem Ausmaß in der Lage neue Kolonien zu bilden. Es konnte also gezeigt werden, dass eine EMT-getriggerte Induktion im Sinne eines „Immune Escapes“ von Brustkrebszellen nach dem Kontakt zu NK Zellen maßgeblich zur Tumorstammzellanreicherung beiträgt. Ein zusätzlicher Selektionsprozess bestehender Tumorstammzellen kann als wahrscheinlich angenommen werden. Interaktionen über die NK Zell-Rezeptoren NKG2D und DNAM 1 bzw. deren Liganden auf Tumorzellen scheinen eine Schlüsselrolle zu spielen. Sie könnten als Ansatzpunkt für medizinische Interventionen dienen, die zur Verhinderung einer Tumorstammzellanreicherung im Mammakarzinom beitragen und somit die Prognose von Brustkrebspatientinnen verbessern. N2 - Tumor stem cells seem to be the engine for initiation and progression of breast cancer. By their potential for unlimited proliferation, dissemination and relapse they largely determine the prognosis and mortality of breast cancer patients. This thesis shows mechanisms breast cancer (stem) cells use to escape from an immune response by NK cells. Using flow cytometry analysis, we defined a subpopulation of CD44highCD24low cells corresponding to the tumor stem cell fraction of MCF-7 breast cancer cells. Compared to the native MCF-7 cell population we observed an enrichment of tumor stem cells in vitro after co-culture with activated NK cells from healthy human donors. Incubation of breast cancer cells with NK cell supernatant resulted in no significant change, which implies that the observed NK cell-mediated enrichment of the cancer stem cell population depends on direct cell-cell contact. One possibility is that these tumor stem cells could be enriched by selection, i.e. by preferential killing of their more differentiated counterparts. Alternatively, they could arise de novo via epithelial to mesenchymal transition (EMT). A selection process was supported by data showing reduced surface expression of NK cell ligands on tumor stem cells compared to non-stem cells. The investigated breast cancer cell lines (MCF-7, SKBR 3, BT 474 and MDA MB 231) showed a distinctly regulated pattern of activating NKG2D-ligands (MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3) and DNAM 1-ligands (CD112, CD155) and of MHC1-molecules on tumor stem cells and non-stem cells. The comparatively lower expression of NK cell ligands suggests a reduced vulnerability of tumor stem cells towards NK cells. However, we also showed the induction of tumor stem cells from differentiated epithelial tumor cells via EMT. Tumor cells with the phenotype CD44highCD24low arose de novo from a stem cell depleted MCF-7 tumor cell population which was then co-incubated with NK cells. Downregulation of the epithelial cell adhesion molecule E-cadherin as well as upregulation of mesenchymal markers such as the structural protein vimentin, the EMT-inducing transcription factors Slug, Snail and Twist and the stem cell-typical transcription factors Oct4, KLF4 and cMyc on mRNA level indicate an EMT-triggered induction of tumor stem cells after co-culture of MCF-7 with NK cells. We also found that the direct contact between tumor cells and non-lytic NK cells is of vital importance for the induction of tumor stem cells. These cell-cell interactions appeared to depend on NKG2D and DNAM-1 and to include a consecutive stem cell induction via EMT. As the proportion of tumor stem cells after co-culture of native MCF-7 cells and NK cells was almost twice the number of stem cells arisen from an equally treated stem cell depleted fraction we can assume that an above-average survival of tumor stem cells due to selection stress can also contribute to immune escape. Regarding their clonogenicity we noticed no difference between pre-existent and induced tumor stem cells. Both fractions possessed the ability to generate new colonies of similar quantity. Thus, we showed that upon exposure to NK cells EMT-triggered induction considerably contributes to the enrichment of breast cancer stem cells. An additional process of stem cell selection seems to be realistic. Interactions of the NK cell receptors NKG2D and DNAM 1 and its ligands on tumor cells respectively seem to play a key role. The recognition that de-differentiation may represent a previously unrecognized immune escape mechanism of breast cancer cells could serve as a starting point for medical interventions, with the aim of preventing stem cell accumulation in breast cancer and thus improving the prognosis of breast cancer patients. KW - Brustkrebs KW - Natürliche Killerzelle KW - Resistenz KW - Stammzelle KW - Dedifferenzierung KW - Tumorstammzellen KW - Induktion KW - Selektion KW - NKG2D / DNAM-1 KW - Cancer stem cells Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159885 ER - TY - THES A1 - Henn, Diana T1 - Der Einfluss von Zytokingenpolymorphismen auf die Entwicklung von Osteonekrosen unter ALL-und Lymphom-Therapie bei Kindern und Jugendlichen T1 - The influence of polymorphisms in cytokin genes on the development of osteonecrosis in children and teenagers with therapy for ALL and lymphomas N2 - Jedes Jahr erkranken in Deutschland circa 1800 Kinder erstmalig an Krebs. Die akute lymphoblastische Leukämie ist dabei mit knapp einem Drittel die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter, Non-Hodgkin-Lymphome tragen mit 7 % und das Hodgkin-Lymphom mit 5 % bei. Die Prognose der genannten Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen ist sehr gut. Jedoch ist die Therapie intensiv und langwierig. Speziell bei Kindern spielen Spätschäden eine große Rolle, da diese natürlicherweise viel häufiger erlebt werden als von Erwachsenen. Eine dieser langfristigen Komplikationen ist die Entwicklung von Osteonekrosen. Da Schmerzen und Einschränkungen in der Mobilität die Folge sind, ist es wichtig, diese Komplikation besonders zu beachten. Die genaue Ursache der Entstehung von Osteonekrosen ist allerdings bislang unklar. Die vorliegende Arbeit soll durch statistische Auswertung klinischer Patientendaten und Laborparameter, sowie Analyse von Zytokingenpolymorphismen dazu beitragen, Risikofaktoren für die Entwicklung von Osteonekrosen besser abschätzen zu können. N2 - This dissertation contributes to assess the risk of developing osteonecrosis with therapy for ALL and lymphomas. The aim was to evaluate patient data, data from the laboratory and polymorphisms in cytokin genes with the question if these data could be risk factors for developing osteonecrosis. At the end a statistical analysis was performed. The results showed that the cytokin gene polymorphism of interleukin 6 has a signifikant influence of developing osteonecrosis with therapy for ALL and lymphomas in children and teenagers KW - Cytokine KW - Knochennekrose KW - Akute lymphatische Leukämie KW - Zytokingenpolymorphismen Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-171731 ER - TY - THES A1 - Keck, Johanna T1 - Pilotuntersuchung zur Anwendbarkeit einer Phonations-Artikulations-Interaktionsanalysemethode zur Charakterisierung artikulatorischer Mechanismen in kanonischen Babbellauten von Säuglingen mit hochgradiger sensorineuraler Hörminderung T1 - Pilot survey on the applicability of a phonation-articulation-interaction analysis method to characterize articulatory mechanisms in canonical babbling of infants with profound sensorineural hearing loss N2 - Frühzeitig diagnostizierte und behandelte Säuglinge mit schwerer sensorineuraler Hörbeeinträchtigung schneiden bezüglich ihrer Sprech- und Sprachentwicklung besser ab als spät diagnostizierte Kinder. Bisher erfolgt die Evaluation des individuellen Benefits von getragenen Hörhilfen bzw. ihrer optimalen Einstellung bei Säuglingen und jüngeren Kleinkindern hauptsächlich durch verhaltensbeobachtende Methoden. Die Würzburger Universitätsklinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, plastische und ästhetische Operationen war die erste Einrichtung deutschlandweit, die ein zweistufiges Neugeborenen-Hörscreening klinisch umgesetzt hat. Durch die frühe Identifikation sensorineuraler Hörbeeinträchtigungen bei Säuglingen hat sich auch der Therapiebeginn ins frühe Säuglingsalter verschoben. Dies macht ergänzende objektive Methoden zu gängigen medizinischen Testverfahren zur Evaluation der vokalen Entwicklung in Abhängigkeit von der Adjustierung der Hörhilfen erforderlich. Kooperationsprojekte zwischen der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, plastische und ästhetische Operationen und dem Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen der Poliklinik für Kieferorthopädie des Universitätsklinikums Würzburg haben das Ziel, die sprachentwicklungsrelevanten Schritte im ersten Lebensjahr in Abhängigkeit von der individuellen Hörleistung zu charakterisieren. Die vorliegende Arbeit ist in diese Projekte eingebettet. Die retrospektiv angelegte Pilotstudie hatte das Ziel, die kanonische Babbelphase von vier vergleichbaren Säuglingen mit hochgradiger sensorineuraler Hörbeeinträchtigung mithilfe einer Methode zu untersuchen, die für hörgesunde Kinder entwickelt und bisher nur an Kindern mit orofazialer Spaltbildung getestet wurde. Es ging darum, geeignete Testsignale dieser Probanden in Form von kanonischen Babbellauten aus einem Repertoire von etwa 20000 Vokalisationen messtechnisch zu selektionieren und diese Signale dann mit der zu testenden Phonations-Interaktions-Analysemethode (PAI-Methode) zu analysieren. Dazu wurden in der finalen Messung 335 kanonische Babbelsilben ausgewertet. Es mussten geeignete Messgrößen erarbeitet und getestet werden sowie die Analyseergebnisse auf ihre Validität geprüft werden. Es wurden dabei sowohl frequenzbasierte als auch zeitliche Messgrößen analysiert. Im Ergebnis der durchgeführten Analysen und Tests hat sich gezeigt, dass die PAI-Methode geeignet ist, um den Stand der Artikulationsentwicklung im Altersbereich der kanonischen Babbelphase zu evaluieren. Das gilt sowohl für die mit HDO-Hörgeräten versorgten Probanden als auch für die CI-Träger. Die Testsignale, die hier verwendet wurden, stammen von Probanden, die eine sehr gute Sprech- und Sprachentwicklung gezeigt haben. Die retrospektive Auswertung lieferte bereits für das Babbelalter Messergebnisse, die Werte im Bereich der in der Literatur angegebenen Referenzbereiche für hörgesunde Kinder erbrachten. Damit hat die vorliegende Arbeit nicht nur die prinzipielle Eignung der PAI-Methode für die quantitative Charakterisierung der kanonischen Babbellaute demonstriert, sondern gleichzeitig belegt, dass pädaudiologisch gut versorgte Kinder bereits vor dem eigentlichen Sprachbeginn Artikulationsleistungen zeigen, die jenen hörgesunder Kinder im Verlauf ihrer Entwicklung entsprechen. Methodische Einschränkungen fanden sich im Bereich des untersuchbaren Frequenzrepertoires und der hohen Störanfälligkeit für Hintergrundgeräusche. Die Möglichkeit einer diesbezüglichen Modifikation der Methode wäre zu prüfen. Diese Ergebnisse erlauben es nun in einem nächsten Schritt, einen systematischen Vergleich der Messgrößen zwischen hörgesunden und sensorineural hörbeeinträchtigten Kindern unter Einschluss der Hörtestergebnisse mithilfe der PAI-Methode vorzunehmen. Dazu scheinen besonders die hier analysierte Artikulationsgeschwindigkeit und weitere zeitliche Größen (Resonanzfrequenzübergangszeit, aktive Vokalartikulationszeit, exakte und mittlere Silbendauer) geeignet. Für weitergehende Untersuchungen und spezifische Vergleiche ist es jedoch zunächst erforderlich, für alle anderen hier untersuchten Kenngrößen kanonischer Babbellaute weitere systematische Untersuchungen an vergleichbar homogenen Datensätzen von sowohl hörgesunden als auch hörbeeinträchtigten Kindern vorzunehmen. N2 - Infants with profound sensorineural hearing loss who are diagnosed and treated early in life have better outcomes in speech and language development than children who are diagnosed at a later point. Up to now, the assessment of the individual benefit of wearing hearing aids as well as their ideal technical adjustment is made by behavioral observation methods. The Department of Otorhinolaryngology, Plastic and Aesthetic Surgery of the University Clinics of Würzburg was the first institution in Germany to implement a two-step neonatal hearing screening protocol in a clinical setting. Now, due to the early identification of sensorineural hearing impairment in infants, also the onset time of treatment has been shifted to early infancy. This demands new methods adding to the well-established clinical tests to evaluate the vocal development as a function of the adjustment of the hearing aids. Cooperation between the Deparment of Otorhinolaryngology, Plastic and Aesthetic Surgery of the University Clinics of Würzburg and the Center for Pre-speech Development and Developmental Disorders (Department of Orthodontics) aims at characterizing the relevant steps of language acquisition during the first year of life as a function of the individual hearing ability. This pilot study is part of these projects. Aim of this retrospective pilot study was to analyze the developmental stage of canonical babbling of four comparable infants with profound sensorineural hearing loss, using a method that was developed for normal hearing infants and previously only tested in children with cleft lip and palate. Suitable canonical babbling vocalizations were methodically selected from a total amount of about 20.000 vocalizations to finally analyze them using the phonation-articulation-interaction method (PAI-method). In the final measuring procedure, 335 canonical syllables were evaluated. It was necessary to test and establish suitable indicators and to verify the validity of the results. Frequency based as well as time based parameters were analyzed. As a result, it could be shown that the PAI-method is suitable to evaluate the state of articulatory development at the age of the canonical babbling stage. This showed for the test takers with hearing aids as well as for those with cochlear implant. The examined test signals were taken from probands with a very good speech- and language development. Their retrospective evaluation already in the babbling stage showed results that were within the reference range reported in the literature for normal hearing infants. It could be demonstrated not only that the PAI-method is suitable for the quantitative characterization of canonical babbling sounds, but also that hearing impaired children with a good provision of hearing aids can show the same pre-speech articulatory activity as children without hearing impairment at a comparable stage of development. Methodic constraints were faced regarding the analyzable frequency repertoire and the interference with background noise. A modification of the method regarding those issues is to be discussed. Further investigations should be undertaken with the now available method to compare defined indicators of hearing impaired and normal hearing children considering their individual hearing threshold. Especially the articulation rate and some temporal parameters that were analyzed here (resonance transition time, active vocal articulation time, minute and mean syllable duration) seem to be promising for further research. As a next step, it is necessary to lead further investigations on a comparably homogenous, bigger set of data of hearing impaired and normal hearing infants on the above mentioned parameters. KW - Spracherwerb KW - Hörbeeinträchtigte KW - vorsprachliche Entwicklung KW - sensorineurale Hörbeeintröchtigung KW - kanonische Babbelphase KW - Phonations-Artikulations-Interkation KW - babbling KW - pre-speech development KW - infants KW - hearing impaired Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-158434 ER - TY - JOUR A1 - Baumann, Christoph A1 - Rakowski, Ulla A1 - Buchhorn, Reiner T1 - Omega-3 Fatty Acid Supplementation Improves Heart Rate Variability in Obese Children JF - International Journal of Pediatrics N2 - Obese children and adolescents are at high risk of developing cardiovascular diseases later in life. We hypothesized that cardiovascular prophylaxis with omega-3 fatty acids could benefit them. In our study, 20 children and adolescents (mean body mass index percentile: 99.1; mean age: 11.0 years) underwent two ambulatory 24 h Holter electrocardiography (ECG) recordings (before and after at least 3 months of omega-3 fatty acid supplementation). Time domain heart rate variability (HRV) and heart rate (HR) were examined for these patients. As a control, we used 24 h Holter ECG recordings of 94 nonobese children and adolescents. Time domain HRV parameters, which are indicators of vagal stimulation, were significantly lower in obese patients than in healthy controls, but HR was higher (standard deviation of the normal-to-normal [SDNN] interbeat intervals: −34.02%; root mean square of successive differences [RMSSD] between normal heartbeats: −40.66%; percentage of consecutive RR intervals [pNN50]: −60.24%; HR: +13.37%). After omega-3 fatty acid supplementation, time domain HRV parameters and HR of obese patients were similar to the values of healthy controls (SDNN interbeat intervals: −21.73%; RMSSD: −19.56%; pNN50: −25.59%; HR: +3.94%). Therefore, omega-3 fatty acid supplementation may be used for cardiovascular prophylaxis in obese children and adolescents. KW - obesity KW - omega-3 fatty acids KW - Adipositas KW - Omega-3-Fettsäuren Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-158769 UR - https://www.hindawi.com/journals/ijpedi/2018/8789604/ SN - 1687-9759 VL - 2018 IS - Article ID 8789604 ER - TY - JOUR A1 - Soares Machado, J. A1 - Tran-Gia, J. A1 - Schlögl, S. A1 - Buck, A. K. A1 - Lassmann, M. T1 - Biokinetics, dosimetry, and radiation risk in infants after \(^{99m}\)Tc-MAG3 scans JF - EJNMMI Research N2 - Background: Renal scans are among the most frequent exams performed on infants and toddlers. Due to the young age, this patient group can be classified as a high-risk group with a higher probability for developing stochastic radiation effects compared to adults. As there are only limited data on biokinetics and dosimetry in this patient group, the aim of this study was to reassess the dosimetry and the associated radiation risk for infants undergoing \(^{99m}\)Tc-MAG3 renal scans based on a retrospective analysis of existing patient data. Consecutive data were collected from 20 patients younger than 20 months (14 males; 6 females) with normal renal function undergoing \(^{99m}\)Tc-MAG3 scans. To estimate the patient-specific organ activity, a retrospective calibration was performed based on a set of two 3D-printed infant kidneys filled with known activities. Both phantoms were scanned at different positions along the anteroposterior axis inside a water phantom, providing depth- and size-dependent attenuation correction factors for planar imaging. Time-activity curves were determined by drawing kidney, bladder, and whole-body regions-of-interest for each patient, and subsequently applying the calibration factor for conversion of counts to activity. Patient-specific time-integrated activity coefficients were obtained by integrating the organ-specific time-activity curves. Absorbed and effective dose coefficients for each patient were assessed with OLINDA/EXM for the provided newborn and 1-year-old model. The risk estimation was performed individually for each of the 20 patients with the NCI Radiation Risk Assessment Tool. Results: The mean age of the patients was 7.0 ± 4.5 months, with a weight between 5 and 12 kg and a body size between 60 and 89 cm. The injected activities ranged from 12 to 24 MBq of \(^{99m}\)Tc-MAG3. The patients' organ-specific mean absorbed dose coefficients were 0.04 ± 0.03 mGy/MBq for the kidneys and 0.27 ± 0.24 mGy/MBq for the bladder. The mean effective dose coefficient was 0.02 ± 0.02 mSv/MBq. Based on the dosimetry results, an evaluation of the excess lifetime risk for the development of radiation-induced cancer showed that the group of newborns has a risk of 16.8 per 100,000 persons, which is about 12% higher in comparison with the 1-year-old group with 14.7 per 100,000 persons (all values are given as mean plus/minus one standard deviation except otherwise specified). Conclusion: In this study, we retrospectively derived new data on biokinetics and dosimetry for infants with normal kidney function after undergoing renal scans with \(^{99m}\)Tc-MAG3. In addition, we analyzed the associated age- and gender-specific excess lifetime risk due to ionizing radiation. The radiation-associated stochastic risk increases with the organ doses, taking age- and gender-specific influences into account. Overall, the lifetime radiation risk associated with the \(^{99m}\)Tc-MAG3 scans is very low in comparison to the general population risk for developing cancer. KW - \(^{99m}\)Tc-MAG3 KW - absorbed dose KW - biokinetics KW - dosimetry KW - pediatric patients KW - risk assessment Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175582 VL - 8 IS - 10 ER - TY - JOUR A1 - Ruf, Katharina A1 - Wirbelauer, Johannes A1 - Beissert, Antje A1 - Frieauff, Eric T1 - Successful treatment of severe arterial hypotension and anuria in a preterm infant with renal tubular dysgenesis– a case report JF - Maternal Health, Neonatology and Perinatology N2 - Background: Oligohydramnios sequence can be caused by renal tubular dysgenesis (RTD), a rare condition resulting in pulmonary and renal morbidity. Besides typical features of Potter-sequence, the infants present with severe arterial hypotension and anuria as main symptoms. Establishing an adequate arterial blood pressure and sufficient renal perfusion is crucial for the survival of these infants. Case presentation: We describe a male preterm infant of 34 + 0 weeks of gestation. Prenatally oligohydramnios of unknown cause was detected. After uneventful delivery and good adaptation the infant developed respiratory distress due to a spontaneous right-sided pneumothorax and required thoracocentesis and placement of a chest tube; he showed no major respiratory concerns thereafter and needed only minimal ventilatory support. Echocardiography revealed no abnormalities, especially no pulmonary hypertension. However, he suffered from severe arterial hypotension and anuria refractory to catecholamine therapy (dobutamine, epinephrine and noradrenaline). After 36 h of life, vasopressin therapy was initiated resulting in an almost immediate stabilization of arterial blood pressure and subsequent onset of diuresis. Therapy with vasopressin was necessary for three weeks to maintain adequate arterial blood pressure levels and diuresis. Sepsis and adrenal insufficiency were ruled out as inflammation markers, microbiological tests and cortisol level were normal. At two weeks of age, our patient developed electrolyte disturbances which were successfully treated with fludrocortisone. He did not need renal replacement therapy. Genetic analyses revealed a novel compound hyterozygous mutation of RTD. Now 17 months of age, the patient is in clinically stable condition with treatment of fludrocortisone and sodium bicarbonate. He suffers from stage 2 chronic kidney disease; blood pressure, motor and cognitive development are normal. Conclusions: RTD is a rare cause of oligohydramnios sequence. Next to pulmonary hypoplasia, severe arterial hypotension is responsible for poor survival. We present the only second surviving infant with RTD, who did not require renal replacement therapy during the neonatal period. It can be speculated whether the use of vasopressin prevents renal replacement therapy as vasopressin increases urinary output by improving renal blood flow. KW - potter sequence KW - oligohydramnios sequence KW - renal tubular dysgenesis KW - arterial hypotension KW - vasopressin KW - respiratory distress KW - anuria KW - preterm KW - dry lung syndrome KW - neonatal renal failure Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-177405 VL - 4 IS - 27 ER - TY - THES A1 - Quast, Anja T1 - Die Bedeutung der "Minipubertät" im frühkindlichen Spracherwerb : Welchen Einfluss haben postnatale Sexualhormonkonzentrationen auf melodische, artikulatorische und temporale Eigenschaften von Komfortlauten von Säuglingen im fünften Lebensmonat? T1 - The importance of sex hormones for pre-speech development in early infancy N2 - Geschlechtsspezifische Differenzen in Hirnorganisation und –funktion sowie deren Entstehung sind gegenwärtig Gegenstand intensiver Forschung. Neben genetischen und epigenetischen Faktoren rückt dabei der potenzielle Einfluss von Sexualhormonen auf die frühkindliche Gehirnentwicklung und Hemisphärenlateralisierung zunehmend in den Fokus. Die vorliegende Arbeit widmete sich dieser aktuellen Thematik durch die zeitgleiche Untersuchung der postnatalen Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, auch als „Minipubertät“ bezeichnet, und frühkindlichen Sprachentwicklungsindikatoren. Sie entstand im Rahmen des Teilprojekts „Hormonstudie“ innerhalb der interdisziplinären Längsschnittstudie „GLaD-Study“ (Deutsche Sprachentwicklungsstudie) unter der Leitung von Prof. Dr. Kathleen Wermke am Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) der Poliklinik für Kieferorthopädie der Universität Würzburg. Erstmals wurde der Einfluss postnataler Sexualhormonkonzentrationen, d.h. der Östradiol- und Testosteronkonzentration, auf frühkindliche stimm- und sprachphysiologische Kenngrößen wie den artikulatorischen Entwicklungsstand, die Variablen der Grundfrequenz und die Lautlänge von marginalen Babbellauten im Alter von fünf Lebensmonaten analysiert. Hierfür wurden insgesamt über 2700 spontan geäußerte Vokalisationen von sechzehn Probanden (männlich: 7, weiblich: 9; Alter: 145 ± 7 Tage) nach der am ZVES vorgeschriebenen Routine mit Hilfe spezifischer Analysemethoden (CSL, PRAAT, CDAP) im Signalanalyselabor objektiv untersucht. Nach einer audiovisuellen Voranalyse unter Eliminierung sämtlicher Wein- und Schreilaute wurde ein altersadäquates, repräsentatives Lautspektrum von 911 marginalen Babbellauten ausgewählt und in melodischen und spektralen Analysen untersucht. Die daraus berechnete artikulatorische Leistung, die Melodiekomplexität, die Variablen der Grundfrequenz und die Lautlänge wurden mit den freien, bioaktiven Sexualhormonkonzentrationen sowie den Hormongesamtkonzentrationen korreliert. Eine multiple, hierarchische Regressionsanalyse identifizierte einen robusten, statistisch signifikanten positiven Zusammenhang zwischen der freien Östradiolkonzentration im Alter von vier Lebenswochen und den artikulatorischen Fähigkeiten der Säuglinge. Im Gegensatz dazu zeigte sich zwischen der logarithmierten freien Testosteronkonzentration der zwanzigsten Lebenswoche und den artikulatorischen Fähigkeiten eine statistisch signifikante, negative Korrelation. Darüberhinaus zeigten sich Korrelationen auf stimmphysiologischer Ebene. Die freie Östradiolkonzentration im Alter von zwanzig Wochen zeigte einen signifikanten, positiven Zusammenhang mit der minimalen Grundfrequenz. Die logarithmierte, freie Testosteronkonzentration zum Zeitpunkt der zwanzigsten Lebenswoche korrelierte negativ mit der Lautlänge. Diese Ergebnisse stützen die Annahme einer sprachfunktionellen Relevanz der „Minipubertät“. In einem hormonspezifischen Zeitfenster scheinen Sexualhormone die vorsprachliche Entwicklung von Säuglingen sowohl auf laryngealer als auch auf zerebraler Ebene zu beeinflussen. Dem Geschlecht per se fällt weniger Bedeutung zu als dem individuellen Verlauf der Sexualhormonkonzentrationen. Trotz zahlreicher offener Fragen bezüglich des Wirkmechanismus der Sexualhormone, könnte die postnatale Messung von freien Östradiol- bzw. Testosteronkonzentrationen zukünftig zur Identifikation potenzieller „Risikokinder“ dienen und eine frühzeitig einsetzende Sprachförderung dieser Kinder ermöglichen. Sollte sich dieser Ansatz bestätigen, wäre dies ein Durchbruch für die Frühdiagnostik von Sprachentwicklungsstörungen. Weiterführende Längsschnittstudien mit größerem Probandenkollektiv sind notwendig um die Generalisierbarkeit der Ergebnisse zu prüfen und die langfristige Auswirkung der „Minipubertät“ auf den Spracherwerb zu belegen. N2 - Gender-dependent differences in brain organisation and function as well as their development are subject of recent research. In addition to genetic and epigenetic factors, the potential influence of sex hormones on early brain development and hemispheric lateralization is gaining momentum. The present study focused on this topic by investigation of the postnatal sex hormone surge, also referred to as “minipuberty”, and properties of pre-speech babbling at the same time. It was embedded in the subproject "Hormone Study" within the interdisciplinary longitudinal study "GLaD-Study" (German Language Development Study) under the direction of Prof. Dr. Kathleen Wermke at the Center for Pre-Speech Development and Developmental Disorders (ZVES) at the Department of Orthodontics at the University of Würzburg. As far as we know, this is the first study to investigate the possible correlation between postnatal sex hormones, i.e. estradiol and testosterone, and early pre-speech characteristics like articulatory skills, fundamental frequency and duration of vocalisations in infants at the age of five months. In total, more than 2700 spontaneous vocalisations of sixteen infants (male: 7, female: 9, age: 145 ± 7 days) were analysed using specific software (CSL, PRAAT, CDAP) in the baby lab. By audiovisual pre-analysis cry utterances were excluded. An age-appropriate, representative sound spectrum of 911 comfort vocalisations remained and melodic and spectral analysis were performed. Individual articulatory skills, melody complexity, fundamental frequency parameters and duration of vocalisation were correlated to the unbound, bioactive fraction of sex hormones as well as to total hormone concentrations. A multiple, hierarchical regression approach revealed a robust, statistically significant, positive correlation between the free estradiol concentration at the age of four weeks and articulatory skills of the infants. In contrast, a statistically significant, negative correlation between the logarithmic free testosterone concentration at twenty weeks of life and articulatory skills was observed. In addition, voice parameters correlated with sex hormone concentrations. The free estradiol concentration at the age of twenty weeks showed a significant, positive correlation with the lowest fundamental frequency recorded for each infant. The logarithmic, free testosterone concentration at twenty weeks correlated negatively with the duration of the vocalisations. These findings support the assumption of the importance of sex hormones for vocal development and early communication in infants. During an early postnatal period, sex hormones seem to influence pre-speech development by changes in the viscoelastic properties of the vocal folds as well as by organisation of neuronal circuitries. Still, there are numerous open questions concerning the molecular mechanism of these hormone effects. Further studies with larger sample size and longitudinal design beyond the period of “mini-puberty” are required. KW - Spracherwerb KW - Minipubertät KW - vorsprachliche Entwicklung KW - Babbeln KW - Hormone KW - Säugling Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151049 ER - TY - THES A1 - Dobnig, Daniela T1 - Quantitative Analyse von F\(_0\)-Intervallstrukturen in Lautäußerungen von Neugeborenen mit tonaler Sprachumgebung – Ein Beitrag zur Identifikation potenzieller Risikomarker für Sprachentwicklungsstörungen T1 - Quantitative analysis of F\(_0\) interval structures in vocal utterances of newborns with tonal language environment - A contribution to the identification of potential risk markers for language development disorders N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifizierung und quantitative Analyse intervallartiger Strukturen in den Melodieverläufen chinesischer Säuglinge der ersten Postnatalwoche. Das ausgewählte Probandenkollektiv bestand aus 55 medizinisch unauffälligen, ein bis sechs Tage alten chinesischen Neugeborenen, deren Mütter einen regelrechten Schwangerschaftsverlauf vorweisen konnten. Die Lautaufnahmen erfolgten an den beiden größten Kliniken im Zentrum Pekings durch zwei chinesische Studentinnen (Yun Feng; Yufang Ruan). Die Bearbeitung und Auswertung der digitalen Aufnahmen wurde anschließend im Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen der Poliklinik für Kieferorthopädie des Universitätsklinikums Würzburg durchgeführt. Insgesamt konnten 3641 Neugeborenenlaute (spontane Weinlaute) für die finale Analyse herangezogen werden. Mithilfe des Computerized-Speech-Lab- Systems (CSL©-System; Kay PENTAX/ USA) erfolgte die Erstellung der Frequenzspektrogramme. Anschließend wurden mit dem Programm Praat© die Melodie- und Intensitätsverläufe berechnet. Die weitere Analyse erfolgte mithilfe des Cry-Data-Analysis-Program (CDAP©; pw-project). Anhand der ermittelten Melodieverläufe konnten neben der Identifizierung von Intervall- und Melodietypstrukturen auch die Untersuchung zeitlicher Strukturen und die Analyse der Grundfrequenz (F0) erfolgen. Dies sind wichtige Kenngrößen in der vorsprachlichen Lautanalyse. Die Häufigkeitsverteilungen der Intervall- und Melodietypstrukturen erfolgten auf kindbasierter Ebene. Der Gruppenvergleich wurde zwischen männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt. Die Untersuchung zeitlicher Strukturen und der Grundfrequenz (F0) innerhalb der Intervallstrukturen erfolgte auf lautbasierter Ebene. Der Gruppenvergleich erfolgte hier zwischen steigenden und fallenden Intervallen. Der Vergleich der Auftrittshäufigkeit der unterschiedlichen Intervall- und Melodietypstrukturen ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Probanden. Aufgrund des Untersuchungszeitraumes, der vor der Mini-Pubertät lag, war dieses Ergebnis zu erwarten. Für alle hier ermittelten Melodieeigenschaften konnten keine für die tonale Sprache spezifischen Phänomene festgestellt werden. Die hier untersuchten intervallartigen Phänomene scheinen regelhaft als Ausdruck der physiologischen laryngealen Regelung zu entstehen. Inwieweit die beobachtete Häufigkeit von Halbtonintervallen tatsächlich im Zusammenhang mit sprachspezifischen Frequenzmodulationsphänomenen stehen könnte, muss in nachfolgenden Studien untersucht werden. Allein die gefundenen sehr niedrigen F0min-Werte könnten typisch für die chinesischen Kinder sein (Dahlem 2008; Wermke et al. 2016). Die Auftrittshäufigkeit der musikalischen Intervalle entspricht den in der Literatur berichteten Ergebnissen. Neugeborene sind bereits in der Lage den Unterschied eines Halbtons zu erkennen. Weiterhin konnten signifikante Unterschiede bezüglich der Tonhöhenverhältnisse zwischen steigenden und fallenden Intervallen gefunden werden. Es wäre interessant, durch weiterführende Studien zu klären, ob sich im weiteren Verlauf der vorsprachlichen Entwicklung doch noch bestimmte Spezifika abzeichnen. Unter anderem auch mit dem Ziel, eventuell auftretende sprachspezifische Eigenschaften charakterisieren und somit von anderen, die Sprachentwicklung störenden Risikofaktoren, unterscheiden zu können. Für weiterführende Studien sollten sowohl der Umfang der Stichprobe als auch der Untersuchungszeitraum erweitert werden. Außerdem könnte man auch über eine „Verschärfung“ der Messkriterien nachdenken. Die vorliegende Arbeit hat erstmalig Referenzwerte und Fragestellungen für systematische Untersuchungen auf diesem Gebiet erarbeitet. N2 - The aim of this thesis was the identification and quantitative analysis of intervallic structures in the melody sequences of Chinese infants of the first postnatal week. The selected group of volunteers consisted of 55 medically unobtrusive, one to six day old Chinese newborns, whose mothers had a regular pregnancy. The sound recordings were conducted by two Chinese students (Yun Feng, Yufang Ruan) at the two largest clinics in the center of Beijing. The processing and evaluation of the digital images was then carried out at the Center for Pre-linguistic Development and Developmental Disorders of the Polyclinic for Orthodontics of the University Clinic of Würzburg. A total of 3641 newborn babies (spontaneous vintages) were used for the final analysis. The computerized speech lab (CSL © system, Kay PENTAX / USA) was used to create the frequency spectrograms. Subsequently the program Praat © was used to calculate the melody and intensity profiles. Further analysis was carried out using the Cry Data Analysis Program (CDAP ©; pw-project). On the basis of the determined melody sequences, the analysis of temporal structures and the analysis of the fundamental frequency (F0) could be carried out in addition to the identification of interval and melody type structures. These are important parameters in pre-speech sound analysis. The frequency distributions of the interval and melody types were carried out on a child-based basis. The group comparison was carried out between male and female volunteers. The investigation of temporal structures and the fundamental frequency (F0) within the interval structures took place at the sound level. The group comparison took place between rising and falling intervals. The comparison of the occurrence frequency of the different interval and melodietype structures showed no statistically significant differences between male and female subjects. This result was to be expected as a result of the examination period preceding the mini-puberty. No phenomena specific to the tonal language could be found for all the melody characteristics determined here. The intervallic phenomena investigated here appear to arise as an expression of physiological laryngeal regulation. The extent to which the observed frequency of halftone intervals may actually be associated with language-specific frequency modulation phenomena must be investigated in subsequent studies. The very low F0min values ​​found could be typical for the Chinese children (Dahlem 2008, Wermke et al., 2016). The occurrence frequency of the musical intervals corresponds to the results reported in the literature. Newborns are already able to recognize the difference of a halftone. Furthermore, significant differences in the pitch ratios between rising and falling intervals were found. It would be interesting to clarify by means of further studies whether certain specific features are still emerging in the course of the pre-linguistic development. Among other things, with the aim of characterizing possibly occurring language-specific characteristics and thus to be able to distinguish them from other risk factors that interfere with speech development. For further studies, the scope of the sample as well as the investigation period should be extended. In addition, one could also think about a "tightening" of the measuring criteria. This work has for the first time produced reference values ​​and questions for systematic investigations in this field KW - Intervall KW - tonal KW - Sprache KW - interval Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147494 ER -