TY - THES A1 - Berberich, Sara T1 - Adhärenz bei oraler Capecitabin-Therapie : Zusammenhänge mit Progredienzangst T1 - Adherence to oral capecitabine therapy : connections with fear of progression N2 - Krebserkrankungen stellen eine lebensverändernde und potentiell letale Diagnose dar. Orale Zytostatika stellen eine vielversprechende Therapiemöglichkeit dar. Ein häufig eingesetztes orales Zytostatikum ist Capecitabin. Durch den Einsatz von oralen Chemotherapeutika ergeben sich viele Vorteile. Grundlegende Voraussetzung für den Einsatz der Tablettenform ist allerdings eine äquivalente Wirksamkeit. Diese hängt entscheidend von ausreichender Adhärenz der Patienten ab. In dieser Studie konnte bei der Auswertung des MARS-D gezeigt werden, dass 25 % der Studienteilnehmer nicht ausreichend adhärent waren. Häufigster Grund für Nicht-Adhärenz war das Vergessen der Medikamenteneinnahme. Ein weiteres, wichtiges Ergebnis dieser Pilotstudie war, dass die Probanden ihre Adhärenz subjektiv deutlich höher einschätzten (M im VAS 97,72) als sich bei der Auswertung des MARS-D bestätigen ließ. Die Erkennung und Behandlung psychischer Beeinträchtigungen und Erkrankungen ist bei der Betreuung von Krebspatienten entscheidend. Fear of progression (FOP) ist die am häufigsten geäußerte Angst von Krebspatienten. Diese Studie konnte die Bedeutung von FOP deutlich zeigen: bei 38 % der Probanden konnte eine dysfunktionale Form der FOP nachgewiesen werden. Nur vier Studienteilnehmer nutzten allerdings psychosomatische/psychiatrische Unterstützungmöglichkeiten. Die Single-Item Analyse des PA-F-KF zeigten sich Ängste im Vordergrund stehend, welche den Bereich Familie betrafen. Überraschenderweise ließ sich zwischen der häufigsten Nebenwirkung Hand-Fuß-Syndrom und FOP kein signifikanter Zusammenhang nachweisen. Dagegen konnten stark signifikante Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von Diarrhoen, Übelkeit, Erschöpfung und dysfunktionaler FOP gezeigt werden. N2 - Cancer is life changing and possibly deadly. Oral anticancer drugs are promising. A common anticancer drug is Capecitabine. The use of oral chemotherapeutic medication results in many advantages. Precondition for similar effectiveness of tablets is good adherence. In this study the analysis of the MARS-D showed, that 25 % of the participants were non-adherent. The most important reason was forgetting to take the medication. Another important result of this study was, that subjective adherence was much higher than the objective MARS-D showed. Recognizing and treating psychological burdens and diseases of cancer patient is crucial. Fear of progression (FOP) is the most common fear of cancer patients. This study showed the importance of FOP: 38 % of the participants showed a dysfunctional FOP. Only four patients used psychosomatic/psychiatric support possibilities. The single-item analysis of the PA-F-KF showed, that the most important fears were about family. Surprisingly, there was no correlation found between the most common side effect hand foot syndrome and FOP. But we could show a strong significant correlation between diarrhea, nausea, fatigue and dysfunctional FOP. KW - Zukunftsangst KW - Adhärenz KW - Progredienzangst KW - Capecitabin KW - adherence KW - fear of progression KW - fear of cancer KW - recurrence KW - capecitabine Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209800 ER - TY - THES A1 - Decker, Christina T1 - Analyse der in-vitro Aktivität neutrophiler Granulozyten gegenüber Aspergillus fumigatus unter dem Einfluss von Antimykotika und Immunsuppressiva T1 - Analysis of the in vitro activity of human neutrophils against Aspergillus fumigatus in presence of antifungal and immunosuppressive agents N2 - Der ubiquitär vorkommende Schimmelpilz Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) ist Haupterreger der invasiven Aspergillose (IA). Diese invasive Pilzinfektion tritt gehäuft bei Patienten mit immunsuppressiver Langzeit-Therapie z. B. nach allogener Stammzelltransplantation zur Prophylaxe und Therapie der Graft-versus-Host-Disease (GvHD) auf. Trotz der in-vitro-Suszeptibilität der Pilze gegenüber verschiedenen Antimykotika ist die Erkrankung in diesem Patientenkollektiv weiterhin mit einer hohen Letalität assoziiert. Neben ihren direkten, antifungalen Eigenschaften wurden durch Antimykotika auch indirekte, modulierende Wirkungen auf die Funktionalität von Immunzellen beschrieben, die damit möglicherweise das therapeutische Ansprechen dieser Erkrankung beeinflussen. Insbesondere neutrophile Granulozyten (PMN) spielen als Teil der angeborenen Immunität durch ihre Vielzahl an Abwehrmechanismen eine essentielle Rolle für die Bekämpfung von invasiven Pilzinfektionen und damit der IA. Von zusätzlicher Bedeutung und bislang kaum untersucht ist das kombinierte Einwirken von Antimykotika und Immunsuppressiva auf die Funktionalität dieser Zellen. In dieser Arbeit wurde daher in-vitro der Einfluss klinisch eingesetzter Antimykotika zur Therapie der IA (liposomales Amphotericin B bzw. Amphotericin B – Desoxycholat, Voriconazol) auf wichtige Effektorfunktionen humaner neutrophiler Granulozyten nach Exposition gegenüber A. fumigatus untersucht. Im Fokus stand hierbei die Analyse des oxidativen Burst, der Interleukin (IL)-8-Freisetzung, der Bildung von neutrophil extracellular traps (NETs) sowie der Phagozytose-Aktivität dieser Immunzellen. Außerdem wurde der Effekt einer zusätzlichen Gabe klinisch relevanter Immunsuppressiva (Ciclosporin A / Mycophenolat-Mofetil, Prednisolon), die zur Prophylaxe und Therapie der akuten GvHD eingesetzt werden, auf diese vier Funktionen evaluiert. Zusammenfassend ergaben unsere Analysen keinen Anhalt für eine relevante Beeinflussung des oxidativen Burst, der IL-8-Freisetzung und der Phagozytose-Aktivität neutrophiler Granulozyten durch die untersuchten Antimykotika, insbesondere gegenüber A. fumigatus. Weiterhin wurden in dieser Arbeit keine signifikanten Differenzen zwischen dem Einfluss von liposomalem Amphotericin B und Amphotericin B - Desoxycholat beobachtet. Durch Prednisolon konnten überwiegend bereits bekannte, immunsuppressive Wirkungen auf PMN bestätigt sowie zusätzlich Hinweise auf eine Modulation Antimykotika-vermittelter Immuneffekte durch Immunsuppressiva gewonnen werden. Die kurze Exposition der PMN gegenüber Ciclosporin A / Mycophenolat-Mofetil ergab keine signifikanten Veränderungen der Sekretion von reaktiven Sauerstoffspezies. Des Weiteren unterstützen unsere Daten Hinweise auf differente Aktivierungsmechanismen von verschiedenen Effektorfunktionen der PMN. Im Gegensatz zu den anderen untersuchten Funktionen konnte in dieser Arbeit eine signifikant verminderte Bildung von NETs durch liposomales Amphotericin B, Amphotericin B - Desoxycholat und auch Voriconazol beobachtet werden. Damit geben unsere Ergebnisse Anlass zu tiefergehenden Analysen des Zusammenspiels von Antimykotika insbesondere mit dem noch immer wenig verstandenen Mechanismus der Auslösung und Bildung von NETs. Zudem wären weitere Studien wünschenswert, um einen umfassenderen Überblick und ein besseres Verständnis auch hinsichtlich anderer invasiver Pilzinfektionen sowie weiterer Abwehrmechanismen zu erhalten. N2 - Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), an opportunistic pathogenic mould, is the most common pathogen to cause invasive aspergillosis (IA). This invasive fungal infection occurs primarily in patients with long-term immunosuppressive therapy, e.g. after haematopoetic stem cell transplantation during prophylaxis and treatment of graft-versus-host-disease (GvHD). Despite in vitro susceptibility to different antifungal drugs, IA is still associated with significant morbidity and mortality. Besides their well-known, direct antifungal properties, antifungal drugs have been reported to interfere with immune response mechanisms, thereby possibly affecting therapeutic outcome. In particular, neutrophils with their broad arsenal of antifungal mechanisms are essential in the innate immune response against invasive fungal infections, including IA. The combined influence of antifungal and immunosuppressive agents is of additional importance and has not been subject to much investigation. Therefore, this study aimed to characterize the in vitro influence of clinically relevant antifungal agents for therapy of IA (liposomal amphotericin B, amphotericin B deoxycholate, voriconazole) on major effector functions of human neutrophils in response to A. fumigatus, particularly oxidative burst, release of interleukin-8 (IL-8), formation of neutrophil extracellular traps (NETs) and phagocytic activity. Moreover, we assessed the combined effects of antifungals and clinically relevant immunosuppressive agents commonly used for prophylaxis and treatment of GvHD (ciclosporin A / mycophenolate-mofetil, prednisolone) on these four effector functions. In conclusion, our findings are not indicative of major impairment or enhancement of oxidative burst, IL-8-release or phagocytosis response of neutrophils to A. fumigatus in presence of the studied antifungal agents. Our results did not show significant differences between liposomal and conventional amphotericin B. We were able to confirm immunosuppressive effects of prednisolone on neutrophils, and observe a modulation of antifungal-mediated immunological effects through prednisolone. Short-time exposure of neutrophils to ciclosporin A / mycophenolate-mofetil did not cause significant alterations in oxidative burst response to A. fumigatus. However, our data provide indications of different activation patterns for distinct effector functions of neutrophils. In contrast to the other effector functions, this study reports a significantly lowered formation of NETs in presence of LAmB, d-AmB, or voriconazole. Therefore, these findings should give rise to a more in-depth analysis of the interference of these antifungal drugs with the still poorly understood mechanisms of NEToses induction and trap formation. Further research is necessary to acquire a deeper knowledge of other invasive fungal infections and further effector mechanisms. KW - Aspergillus fumigatus KW - Granulozyt KW - Antimykotika KW - Immunsuppressiva KW - Effektorfunktionen Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209983 ER - TY - THES A1 - Helm, Johanna Charlotte T1 - Invasive Mykosen – Prognose und Diagnose mittels Aspergillus fumigatus-spezifischer CD154+/CD4+ Zellen T1 - Invasive mycoses – prognosis and diagnosis based on the utilization of CD154+/CD4+ A. fumigatus-specific T cells N2 - In den vergangenen Jahrzehnten kam es durch den Einsatz massiv immunsupprimierender Therapien zu einer steigenden Inzidenz invasiver Mykosen. Die durch eine Infektion mit A. fumigatus ausgelöste invasive Aspergillose stellt eine lebensbedrohliche Erkrankung für Patienten mit hämatologischen Malignomen oder nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation dar. Für die Behandlung solcher Erkrankungen ist eine frühzeitige Diagnosestellung unabdingbar. Da invasive diagnostische Maßnahmen bei den betroffenen Patienten jedoch häufig kontraindiziert sind, werden neue Biomarker und nicht invasive Diagnoseverfahren intensiv beforscht. Ein kürzlich beschriebener Ansatz zur Primär- und Verlaufsdiagnostik bei Patienten mit invasiven pulmonalen Aspergillosen und Mukormykosen ist die Verwendung des auf aktivierten T-Zellen exprimierten Aktivierungsmarkers CD154 zur durchflusszytometrischen Quantifizierung A. fumigatus-spezifischer T-Helfer-Zellen. Die Detektion dieser Zellen mit dem in der Literatur beschriebenen Protokoll erfordert die Isolation von PBMCs und duldet vor der Verarbeitung der Proben in einem spezialisierten Labor nur kurze präanalytische Lagerungszeiten. Dies stellt einen limitierenden Faktor für die klinische Verwendbarkeit des beschriebenen Assays dar. Die vorliegende Dissertationsschrift beschäftige sich damit, den beschriebenen Assay zur Detektion A. fumigatus-spezifischer T-Zellen, hinsichtlich seiner Präanalytik und klinischen Anwendbarkeit eingehender zu evaluieren und zu optimieren. Zunächst konnte gezeigt werden, dass mittels Verdünnung und Agitation der zur PBMC Isolation verwendeten Blutproben eine Verlängerung des präanalytischen Zeitfensters zwischen Blutentnahme und Aufbereitung auf bis zu 4 h möglich ist, ohne dass dabei die Sensitivität des CD154-basierten T-Zell-Assays beeinträchtigt wird. Weiterhin konnte die Verwendung eines Vollblut-basierten Protokolls, das auf die zeitaufwendige Isolation von PBMCs verzichtet, etabliert werden. Hinsichtlich seiner Detektionsleistung zeigte sich das Vollblutprotokoll dem PBMC Protokoll grundsätzlich überlegen. Für verschiedene Stimulationsperioden konnte ein gegenüber dem PBMC Standardprotokoll reproduzierbarer Konversionsfaktor ermittelt werden, welcher einen Vergleich von Ergebnissen bei alternierender Durchführung von PBMC- und Vollblut-Assay bei den selben Patienten möglich macht. Das Protokoll erlaubt die Kombination von Stimulations- und Transportzeit unter Verwendung eines auf 37 °C temperierten Transportgefäßes. Eine alleinige Stimulation bei Raumtemperatur zeigte sich hingegen nicht erfolgreich. Die Anwendung des Assays am Point-of-Care wird durch die Verwendung vorbereiteter, marktüblicher Blutentnahmeröhrchen möglich, welche bis zum Zeitpunkt der Verwendung eingefroren gelagert werden können. Eine Analyse der Material- und Arbeitskosten ergab eine Reduktion der Gesamtkosten für die Verwendung des Vollblut-basierten Protokolls von bis zu 22 % pro Probe. Prinzipiell kann davon ausgegangen werden, dass der entwickelte Assay mit jedem Peptid-Antigen durchführbar ist, das in konstanter Qualität bezogen oder generiert werden kann und einen immunogenen Effekt aufweist, ohne dabei mit anderen verwendeten Reagenzien zu interagieren. Weiterhin wurde in der vorliegenden Arbeit geprüft, wie sich T-Zell-inhibitorische Substanzen auf die Testergebnisse auswirken. Hierbei fand sich eine nicht unwesentliche Anzahl falsch-negativer Testergebnisse. Die Ergebnisse der vorliegenden Dissertationsschrift zeigen, dass eine suffiziente und sensitive Bestimmung A. fumigatus-spezifischer T-Zellen im Rahmen eines Vollblut-basierten Protokolls möglich ist. Eine Ausweitung des Assays für andere Infektionserreger, sowie die Entwicklung Brefeldin A-freier Protokolle wären wünschenswert. Ein mögliches Einsatzgebiet stellen klinisch infektiologische Studien oder umwelt- und arbeitsmedizinische Fragestellungen dar. N2 - Over the past decades, the use of immunosuppressive therapies has led to an increasing incidence of invasive mycoses. Specifically, invasive aspergillosis, most commonly caused by Aspergillus fumigatus, is a life-threatening disease in hematopoietic stem cell transplant recipients and patients with hematologic malignancies. An early confirmation of the diagnosis is pivotal in order to improve therapeutic outcomes. As invasive diagnostic procedures are often contraindicated in high-risk patients, non-invasive diagnostic modalities and novel biomarkers for invasive mold infections are intensively studied. A recently published method to diagnose and monitor invasive pulmonary aspergillosis utilizes flow cytometric quantification of mold-reactive T-helper cells by CD154 upregulation, an activation marker expressed on activated T cells. The published standard methodology to quantify these cells is based on isolated peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Among several limitations hampering the applicability of this method in the clinical routine, our group has previously shown that PBMC-based mold-reactive T-cell quantification is highly susceptible to pre-analytic delays. Therefore, my thesis focused on the optimization of pre-analytic sample handling prior to PBMC isolation in order to improve the detection efficacy of A. fumigatus-specific T-helper cells. Using agitation and dilution of blood samples prior to PBMCs isolation, the pre-analytic storage period could be extended to 4 hours without observing an adverse impact on assay sensitivity. To overcome the many logistical limitations of PBMC-based assays, my thesis further focused on the evaluation and optimization of a whole blood-based method to quantify A. fumigatus-specific T-helper cells. Therefore, blood collection tubes containing costimulatory antibodies and an A. fumigatus mycelial lysates were prepared and inoculated with heparinized whole blood from healthy adults. Frequencies of CD154+ A. fumigatus-specific T-helper cells were then compared with PBMC-based detection rates. Using optimized stimulation schemes for both matrices, significantly higher specific T-cell detection rates were achieved by the whole blood-based method. Excellent correlation and reproducible conversion factors between whole blood- and PBMC-based results were observed. Using frozen ready-to-use test tubes, detection rates of specific T cells were comparable to those observed with freshly prepared tubes. Taken together, these results suggest that our whole blood protocol provides a robust, highly sensitive, and cost-effective method for mold-reactive T-cell quantification. Our protocol allows for point-of-care sample stimulation and may contribute to better assay standardization for multi-center studies of mold reactive T-cell assays. Lastly, my thesis focused on the impact of T-cell-inhibitory immunosuppressive pharmacotherapy on A. fumigatus specific T-cell quantification. My results revealed significantly reduced mean detection rates of specific T-cells and considerable inter-individual variation in assay reliability upon exposure of PBMC samples to cyclosporine A, mycophenolic acid, and prednisolone. These findings suggest that false-negative results need to be considered when performing this test in immunosuppressed patient cohorts and inspired further studies of our group to attenuate the detrimental impact of immunosuppressive agents on assay performance by enhanced costimulation. KW - Aspergillus fumigatus KW - Invasive Mykosen KW - Aspergillus fumigatus-spezifische CD154+/CD4+ Zellen Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-213406 ER - TY - THES A1 - Bauer, Nikolaus Johannes T1 - Drug Monitoring von Lopinavir, Efavirenz und Nevirapin im Rahmen der antiretroviralen Kombinationstherapie bei Kindern und Jugendlichen mit HIV-Infektion in Kapstadt, Südafrika T1 - Drug Monitoring of Lopinavir, Efavirenz and Nevirapine in antiretroviral combination therapy of HIV-positive children and adolescents in Cape Town, South Africa N2 - Der Nutzen von Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) bei der Behandlung von HIV-infizierten Kindern in Ländern mit geringen finanziellen Ressourcen ist bisher nicht gründlich erforscht worden. Pharmakokinetische Studien antiretroviraler Medikamente haben bei Kindern eine hohe intra- und interpersonale Varianz gezeigt. Dies könnte den kontinuierlichen Prozessen von Reifung, Wachstum und Körperzusammensetzung geschuldet sein. Deswegen könnte TDM zu einer sichereren und erfolgreicheren Behandlung von HIV bei Kindern in Südafrika beitragen. Diese Untersuchung einer pädiatrischen HIV-Kohorte zeigte, dass 73,5 % der Patienten innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs ihrer Medikamentenkonzentration waren. Aufgrund einer hohen interpersonalen Varianz antiretroviraler Medikamentenkonzentrationen, eine großen Zahl an Komedikationen mit Interaktionspotential, das Risiko für Non-Adhärenz und Zeichen möglicher Arzneimittelnebenwirkungen, kann TDM die Effizienz und Sicherheit der antiretroviralen Kombinationstherapie von Kindern und Jugendlichen mit HIV verbessern. N2 - The utility of therapeutic drug monitoring (TDM) in HIV-infected children in low resource settings is not thoroughly investigated. Pharmacokinetic studies of antiretroviral drugs (ARVs) in children have shown a wide intra- and interpersonal range. This could be due to continuous processes of maturation, growth and changes in body composition. Therefore, TDM could contribute to a safe and efficient treatment of paediatric HIV in South Africa. This investigation of a paediatric HIV cohort in routine clinical care illustrated 73,5 % of the patients within the recommended therapeutic range of their drug serum concentration. Due to high interpatient variability of antiretroviral drug concentrations, a large number of concomitant medication with potential drug-drug interactions, the risk for non-adherence as well as the presence of possible ART specific adverse events, Therapeutic Drug Monitoring can improve the efficacy and safety of cART of children and adolescents. KW - HIV KW - Südafrika KW - Arzneimittelüberwachung KW - Kinderheilkunde KW - Infektiologie KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Therapeutic Drug Monitoring KW - Lopinavir KW - Efavirenz KW - Nevirapin Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214647 ER - TY - THES A1 - Seufert, Samira T1 - Therapie des Pankreaskarzinoms: Versorgungsrealität am Pankreaskarzinomzentrum Schweinfurt T1 - Therapy of pancreatic cancer: Reality of medical care at the Pancreatic Cancer Center Schweinfurt N2 - In dieser Arbeit wird aufgezeigt, wie die Versorgungssituation und die damit einhergehende Prognose an einem zertifizierten Pankreaskarzinomzentrum (DKG) aussieht. Betrachtet wurden die Therapieverläufe von 201 Patienten, die im Zeitraum von 01.01.2010 bis 31.12.2016 am Leopoldina Krankenhaus in Schweinfurt sowie dem zugehörigem MVZ aufgrund der Erstdiagnose eines Adenokarzinom des Pankreas behandelt wurden. Das aus den gesammelten Daten errechnete mediane Gesamtüberleben aller Patientin lag bei 8.6 Monaten. Sowohl durch eine Operation mit anschließender adjuvanter Therapie als auch durch eine primär palliative Chemotherapie kann eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit erzielt werden, die immer den möglichen Nebenwirkungen einer zytostatischen Therapie sowie perioperative Risiken gegenübergestellt werden müssen. Die häufig frühen Rezidive nach initial kurativer Operation geben Hinweise, dass es sich beim Adenokarzinom des Pankreas primär um Systemerkrankungen handelt. N2 - In this paper, the reality of medical care at the Pancreatic Cancer Center Schweinfurt is pointed out by describing the courses of therapy of 201 patients. All 201 patients were initially diagnosed with pancreatic adenocarcinoma between 01.01.2010 and 31.12.2016 at the Leopoldina Krankenhaus in Schweinfurt. The median overall survival time was 8.6 months. Unaffected by different therapies, the often early tumor recurrences indicate that pancreatic adenocarcinomas are primary systemic diseases. KW - Pankreaskarzinom KW - Bauchspeicheldrüsenkrebs KW - Pankreaskarzinomzentrum KW - Versorgungsrealität KW - pancreatic adenocarcinoma Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205432 ER - TY - THES A1 - Schwarz, Elisa T1 - Psychische Belastung bei Patienten mit Multiplem Myelom vor autologer Stammzelltransplantation. Subanalyse von Zusammenhängen zwischen depressiven Symptomen und klinischen Variablen T1 - Psychological stress in patients with multiple myeloma before autologous stem cell transplantation. Subanalysis between depressive symptoms and clinical variables N2 - Bereits bestehende wissenschaftliche Literatur weist in präklinischen Ergebnissen darauf hin, dass das sympathische Nervensystem eine entscheidende Rolle bei der Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen spielt. Mehrere Vorarbeiten lieferten Hinweise, dass psychischer Distress bei Stammzelltransplantation mit einem langsameren Anstieg der absoluten Leukozytenzahl während Aplasie einhergehen könnte. Die Dauer der Aplasie ist von klinischer Relevanz. In der vorliegenden Arbeit wurden Zusammenhänge zwischen Distress in Form von depressiven Symptomen und hämatologischer Rekonstitution nach erster autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit Multiplem Myelom (n = 47) untersucht. Mit Hilfe des Fragebogens PHQ-9 wurden die Patienten mit Multiplem Myelom am Tag ihrer ersten autologen Stammzelltransplantation auf depressive Symptome gescreent. Patienten mit Multiplem Myelom wiesen ein hohes Maß an Distress auf. In der Stichprobe aus 47 konsekutiven Patienten lag bei 12 Patienten (26%) Distress in Form von Symptomen einer Depression vor. Es ließ sich kein Zusammenhang zwischen psychischer Belastung und verlängerter hämatologischen Rekonstitution (r = 0.025; n = 37; p = 0.882) feststellen. Erstmalig wurde der Zusammenhang zwischen psychischer Belastung und klinischen Parametern während hämatologischer Rekonstitution untersucht. Dabei ergaben sich klinisch relevante Resultate. Es zeigte sich eine Tendenz mit einem größeren Bedarf an Erythrozytenkonzentraten bei Verdacht auf Depression (V = 0.387; p = 0.071). Nebenbefundlich ergab sich in der multivariaten Analyse der signifikante Zusammenhang, dass ein hohes molekulargenetisches Risiko mit einer größeren Anzahl an verabreichten Erythrozytenkonzentraten einhergeht (p = 0.046). Darüber hinaus ergab sich ein relevanter Zusammenhang zwischen Verdacht auf Depression nach PHQ-9 und Aufenthaltsdauer. Depressive Patienten waren demnach tendenziell kürzer im Krankenhaus (r = -0.25; n = 47; p = 0.09). N2 - Subject: Preclinical results indicate the crucial role of the sympathetic nervous system in the mobilization of haematopoietic stem cells. Several preliminary studies suggest that psychological stress in stem cell transplantation could be associated with a slower increase in absolute leukocyte counts during aplasia. The duration of aplasia is of clinical relevance. In the present work, correlation between distress in the form of depressive symptoms and haematological reconstitution after the first autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma (n=47) was examined. Methods: Patients with multiple myeloma were screened for depressive symptoms on the day of their first autologous stem cell transplant using the PHQ-9. Results: In patients with multiple myeloma a high degree of distress can be observed. In our sample of 47 patients, 12 patients (26%) experienced distress in the form of depressive symptoms. We could not establish a correlation between psychological stress and prolonged haematological reconstitution (r = 0.025; n = 37; p = 0.882). To the best of our knowledge, the correlation between psychological stress and clinical parameters during haematological reconstitution was examined for the first time. Clinically relevant results were shown. There was a trend with an increased requirement of erythrocyte concentrates when depression was suspected (V = 0.387; p = 0.071). Incidentally, the multivariate analysis showed the significant and clinically relevant connection that a high molecular genetic risk is associated with a larger number of administered erythrocyte concentrates (p = 0.046). There was also a relevant correlation between suspected depression after PHQ-9 and duration of hospitalisation. Hospitalisation of depressed patients tended to be shorter (r = -0.25; n = 47; p = 0.09). KW - Psychoneuroimmunologie KW - Multiples Myelom KW - Stammzelltransplantation KW - Depression KW - psychoneuroimmunology KW - multiple myeloma KW - stem cell transplantation KW - depression Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205462 ER - TY - THES A1 - Rauer, Andreas T1 - Etablierung und Evaluierung einer Extraktionskontrolle für den Nachweis von Aspergillus fumigatus-DNA aus Humanserum T1 - Establishment and evaluation of an extraction control for the detection of Aspergillus fumigatus DNA from human serum N2 - Die invasive Aspergillose spielt in der modernen Medizin und speziell bei malignen Bluterkrankungen, die mit einer Immunsuppression des Patienten einhergehen, eine entscheidende Rolle. Die bisherigen Methoden erlauben eine Diagnose meist erst sehr spät oder liefern oft falsch-negative Ergebnisse. Bis zum heutigen Tag ist es nicht gelungen, ein standardisiertes Verfahren zur PCR-Diagnostik aus Blutproben zu etablieren. In den der Arbeit zugrunde liegenden Versuchsreihen wurden verschiedene Ansätze an Mastermix im Monoplex- und Duplexformat zur Aspergillus fumigatus-Detektion in Humanserum getestet und optimiert. Es wurde versucht, eine Extraktionskontrolle mit Bacillus subtilis in die Probe zu integrieren, um so die Aussagekraft der extrahierten Probe zu evaluieren. Dabei zeigte sich ein Elutionsvolumen von 35 µl am effizientesten. Der Cq-Wert war bei 35 µl Eluationsvolumen ca. einen Zyklus niedriger als bei 65 µl und 1,5-2 Zyklen niedriger als bei 100 µl. Bei den Versuchen im Monoplexformat konnte gezeigt werden, dass bei der Extraktion viel DNA in den Filtern zurückbleibt. Es wurden aus einer Serumextraktion zwei Eluate mit je 35 µl Elutionsvolumen erstellt und getestet. Hier zeigten sich in Abhängigkeit von der Menge der DNA teils hohe Cq-Werte im zweiten Eluat, bei einigen Proben aber sogar ein niedrigerer Cq-Wert im zweiten Eluat. Dies war sowohl für Aspergillus fumigatus als auch für Bacillus subtilis zu beobachten. Die Gründe für dieses Ergebnis könnten die längere Inkubationszeit und die zweite Zentrifugation des zweiten Eluats sein. Die Extraktionseffizienz hatte bei der Aufbereitung mit dem QIAamp Ultrasens Kit (Qiagen) einen Faktor von im Mittel 2,7 bei Aspergillus fumigatus und von 4,7 bei Bacillus subtilis beim GEX-Mastermix. Beim Sso-Mastermix lag der Faktor für Aspergillus fumigatus im Mittel bei 4,4 und der für Bacillus subtilis bei 5,4. Bei den Versuchen im Duplexformat wurden sowohl Aspergillus fumigatus als auch Bacillus subtilis in unterschiedlichen Konzentrationen in dieselbe Probe eingebracht. Hier zeigte sich, dass im Sso-Mastermix die Menge an Bacillus subtilis-DNA und an Aspergillus fumigatus-DNA einen deutlichen Einfluss auf die jeweiligen Cq-Werte und die Sensitivität haben. Zusätzlich zeigte der Sso-Mastermix immer ein positives Ergebnis für Bacillus subtilis zwischen 36-40 Zyklen. Beim GEX-Mastermix hatte die Menge an Bacillus subtilis-DNA ebenfalls einen deutlichen Einfluss auf die Cq-Werte und die Sensitivität für Aspergillus fumigatus. Die Cq-Werte für Aspergillus fumigatus erhöhten sich bei 10 Kopien mit 104 Kopien Bacillus subtilis um 6,1 Zyklen und bei 105 Kopien Bacillus subtilis um 10,6 Zyklen im GEX-Mastermix. Ein Einfluss auf die Cq-Werte für Bacillus subtilis konnte bei den Versuchen im Duplexformat mit GEX-Mastermix nicht verzeichnet werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Extraktionskontrolle mit Bacillus subtilis im Sso-Mastermix auf Grund der sich gegenseitig beeinflussenden Sonden und Primer sowie der DNA-Mengen an Aspergillus fumigatus und Bacillus subtilis nicht möglich ist, da keine Aussage über den Verlauf und die Effizienz der Extraktion getroffen werden könnte. Bei den Versuchen mit GEX-Mastermix konnte gezeigt werden, dass die Menge an eingegebener Bacillus subtilis-DNA einen entscheidenden Einfluss auf die Sensitivität für die Cq-Werte von Aspergillus fumigatus in niedriger Konzentration hat. Einen Einfluss auf die Cq-Werte für Bacillus subtilis wurde nicht detektiert. Eine Extraktionskontrolle mittels Bacillus subtilis wäre denkbar, wenn die Menge eingegebener Bacillus subtilis-DNA so reduziert werden könnte, dass stabile Cq-Werte für Bacillus subtilis erreicht würden, die dann aber keinen oder nur einen sehr geringen Einfluss auf die Sensitivität für Aspergillus fumigatus hätten. N2 - In the test series on which the work is based, various approaches to mastermix in monoplex and duplex format for Aspergillus fumigatus detection in human serum were tested and optimized. An attempt was made to integrate an extraction control with Bacillus subtilis into the sample in order to evaluate the meaningfulness of the extracted sample. KW - Aspergillus fumigatus KW - Aspergillose KW - PCR KW - Invasive Aspergillose KW - Humanserum KW - Extraktionskontrolle Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-194565 ER - TY - THES A1 - Kind, Sebastian T1 - Etablierung und Evaluierung eines molekularen Nachweises zur Quantifizierung des Chimärismus nach allogener Stammzelltransplantation T1 - Establishment and evaluation of a qPCR- based method to quantify chimerism after allogeneic stem cell transplantation N2 - Jedes Jahr werden am Universitätsklinikum Würzburg etwa 100 PatientInnen allogen stammzelltransplantiert. Für den Erfolg einer allogenen Stammzelltransplantation ist neben einer passenden Spenderauswahl und einer optimalen Vorbereitung auch die regelmäßige Nachkontrolle wichtig. Im Rahmen dieser Nachkontrollen werden unter anderem Chimärismusuntersuchungen durchgeführt. Als Chimäre wird in der Wissenschaft ein Lebewesen bezeichnet, das Zellen in sich trägt, die aus zwei oder mehr Zygoten entstanden ist. Der Begriff kommt aus der griechischen Mythologie, in der die Chimäre als Mischwesen aus Löwe, Ziege und Schlange (oder manchmal Drache) beschrieben wurde. Lange Zeit galt die STR/VNTR Methode als Goldstandard für die Nachkontrolle der Chimärismusuntersuchung. Durch Alizadeh et al. wurde bereits im Jahr 2002 eine neuartige Methode beschrieben, die mittels RT-PCR den genauen Chimärismusgrad messen kann. Diese Arbeit beschäftigte sich mit der Etablierung und Evaluierung dieser Methode der Chimärismusuntersuchung am Universitätsklinikum Würzburg. Es konnte gezeigt werden, dass sie für den klinischen Alltag geeignet ist und wurde auch im Hinblick auf äußere Störfaktoren untersucht. Darüber hinaus wurde eine Methode zur Bestimmung des CD3+ Chimärismus etabliert. Diese Untersuchung ist wichtig für die Abschätzung eines möglichen Abstoßungs- und GvHD Risikos. Seit 2013 finden auf Basis dieser Arbeit regelmäßige Chimärismusuntersuchungen am Universitätsklinikum Würzburg statt. N2 - Every year, hematopoietic stem cell transplantations are being performed on approximately 100 patients at the university hospital Würzburg. Apart from finding a fitting stem cell donor and a perfect preparation of the recipient, follow-up examinations are essential for the long-term success of this procedure. Monitoring the chimerism after allogeneic stem cell transplantation is an essentialpart of those follow-up examinations. In science, a chimera is defined as a living organism, that contains cells deriving from different zygotes. In greek mythology, the „Chimera“ was described as a creature with the head of a lion, the body of a goat and the tail of a snake. For many years, the STR/VNTR method was the standard for post-transplant chimerism testing. In 2002, Alizadeh et al. developed a new method using RT-PCR to monitor chimerism. This dissertation evaluated and established this new method for engraftment analysis of transplanted patients at the university hospital Würzburg. It could be shown that the method was suitable for routine use in clinical practice. In addition, a method to measure CD3 + chimerism was established to evaluate the risks of GvHD or graft failure. Since 2013, chimerism is being tested at the university hospital Würzburg based on the results of this graduate thesis. KW - Knochenmarktransplantation KW - Real time quantitative PCR KW - Allogene Stammzelltransplantation KW - Chimärismus KW - RT-PCR KW - Allogeneic stem cell transplantation KW - Chimerism Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208632 ER - TY - THES A1 - Dokhantchi, Sara T1 - Leberfunktionsparameter und Vitamin-D-Stoffwechsel bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und bariatrischer Operation T1 - Liver function parameters and vitamin D metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease and bariatric surgery N2 - Der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Vitamin-D-Mangel sowie der Fettleibigkeit und der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung wird in der Literatur beschrieben, ist jedoch noch nicht gänzlich geklärt. In der Therapie der NAFLD wird als Ultima ratio eine bariatrische Operation erwogen. In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, welchen Einfluss eine bariatrische Operation auf den Outcome der Leberparameter, des NAFLD-Scores, des Ferritinwertes, des Vitamin-D-Spiegels sowie den Gewichtsverlauf bei Patienten mit NAFLD hat. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die meisten statistisch ausgewerteten Parameter hinsichtlich einer Fettlebererkrankung postoperativ besser ausfielen. Es kann somit von einem positiven Einfluss der bariatrischen Operation auf die Fettlebererkrankung ausgegangen werden. In dieser Arbeit kam es zu einer Besserung der Vitamin-D-Spiegel (Gruppe 2 und 4) postoperativ, jedoch bedarf es weiterer größerer Studien um den Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Spiegel, der NAFLD und der bariatrischen Operation zu klären. N2 - There is a correlation between obesity and vitamin D deficiency and also between NAFLD and obesity. In this study the effect of bariatric surgery was tested on the outcome of liver parameters, the NAFLD-Score, Ferritin values, vitamin D values and the weight loss after bariatric surgery. In summary, this study was able to show that most of the statistically evaluated parameters regarding fatty liver disease turned out better postoperatively. Thus, a positive influence of bariatric surgery on fatty liver disease can be assumed. In this thesis an improvement of the vitamin D levels (group 2 and 4) postoperatively occurred, but further larger studies are needed to clarify the relationship between vitamin D levels, NAFLD and bariatric surgery. KW - Fettleber KW - Vitamin D KW - NAFLD KW - Bariatrische Operation Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206332 ER - TY - THES A1 - Gründahl, Marie T1 - Inzidenz und assoziierte Letalität invasiver Mykosen bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie T1 - Incidence and mortality of invasive fungal diseases in patients with new diagnosed acute lymphoblastic leukemia N2 - Invasive Mykosen stellen bei Patienten mit hämatologischer Grunderkrankung eine lebensbedrohliche Komplikation dar. Im Rahmen dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurde die Inzidenz und Letalität invasiver Mykosen bei erwachsenen Patienten mit einer neu diagnostizierten akuten lymphatischen Leukämie erfasst, sowie die Krankheitsverläufe und der Einfluss einer antimykotischen Prophylaxe analysiert. In der untersuchten Kohorte war eine erhöhte Inzidenz invasiver Mykosen feststellbar, ebenso wie eine negative Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch invasive Mykosen. Es konnte kein signifikanter Nutzen einer antimykotischen Prophylaxe verzeichnet werden. Eine diagnostisch gesteuerte Therapie der invasiven Mykosen ist anzustreben. Die Frage nach dem Nutzen einer antimykotischen Prophylaxe bleibt auch in dieser Arbeit nicht abschließend geklärt. Eine großangelegte prospektive Studie hierzu wäre wünschenswert. Durch Risiken insbesondere hinsichtlich schwerwiegender Medikamenteninteraktionen scheinen aktuell jedoch retrospektive Daten mit individuell angesetzter Prophylaxe die einzige mögliche Näherung an diese Fragestellung zu sein. N2 - Invasive mycoses are a life-threatening complication for patients with underlying hematological diseases. In this retrospective monocentric study, incidence and lethality of invasive mycoses in adult patients with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia were recorded. Furthermore, the courses of disease and the effect of antifungal prophylaxis were analyzed. An increased incidence of invasive mycoses was observed, as well as a negative influence of invasive mycoses on the course of disease. No significant benefit of antimycotic prophylaxis was evident. To improve the patients’ outcomes, a diagnostic-driven therapy should be pursued. The benefit of antimycotic prophylaxis is not conclusively clarified in this study. A large-scale prospective study on this matter would be advisable. However, especially regarding severe drug interactions, retrospective data with individually applied prophylaxis seems to be the only reasonable approach at this time. KW - Mykose KW - Lymphatische Leukämie KW - Akute Leukämie KW - Antimykotikum KW - acute lymphoblastic leukemia KW - mycosis Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-206434 ER -