TY - JOUR A1 - Herster, Franziska A1 - Bittner, Zsofia A1 - Codrea, Marius Cosmin A1 - Archer, Nathan K. A1 - Heister, Martin A1 - Löffler, Markus W. A1 - Heumos, Simon A1 - Wegner, Joanna A1 - Businger, Ramona A1 - Schindler, Michael A1 - Stegner, David A1 - Schäkel, Knut A1 - Grabbe, Stephan A1 - Ghoreschi, Kamran A1 - Miller, Lloyd S. A1 - Weber, Alexander N. R. T1 - Platelets Aggregate With Neutrophils and Promote Skin Pathology in Psoriasis JF - Frontiers in Immunology N2 - Psoriasis is a frequent systemic inflammatory autoimmune disease characterized primarily by skin lesions with massive infiltration of leukocytes, but frequently also presents with cardiovascular comorbidities. Especially polymorphonuclear neutrophils (PMNs) abundantly infiltrate psoriatic skin but the cues that prompt PMNs to home to the skin are not well-defined. To identify PMN surface receptors that may explain PMN skin homing in psoriasis patients, we screened 332 surface antigens on primary human blood PMNs from healthy donors and psoriasis patients. We identified platelet surface antigens as a defining feature of psoriasis PMNs, due to a significantly increased aggregation of neutrophils and platelets in the blood of psoriasis patients. Similarly, in the imiquimod-induced experimental in vivo mouse model of psoriasis, disease induction promoted PMN-platelet aggregate formation. In psoriasis patients, disease incidence directly correlated with blood platelet counts and platelets were detected in direct contact with PMNs in psoriatic but not healthy skin. Importantly, depletion of circulating platelets in mice in vivo ameliorated disease severity significantly, indicating that both PMNs and platelets may be relevant for psoriasis pathology and disease severity. KW - psoriasis KW - neutrophil KW - platelet KW - platelet-neutrophil complexes (PNCs) KW - imiquimod Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-320175 VL - 10 ER - TY - JOUR A1 - Gryszel, Maciej A1 - Schlossarek, Tim A1 - Würthner, Frank A1 - Natali, Mirco A1 - Głowacki, Eric Daniel T1 - Water‐soluble cationic perylene diimide dyes as stable photocatalysts for H\(_2\)O\(_2\) evolution JF - ChemPhotoChem N2 - Photocatalytic generation of hydrogen peroxide, H\(_2\)O\(_2\), has gained increasing attention in recent years, with applications ranging from solar energy conversion to biophysical research. While semiconducting solid‐state materials are normally regarded as the workhorse for photogeneration of H\(_2\)O\(_2\), an intriguing alternative for on‐demand H\(_2\)O\(_2\) is the use of photocatalytic organic dyes. Herein we report the use of water‐soluble dyes based on perylene diimide molecules which behave as true molecular catalysts for the light‐induced conversion of dissolved oxygen to hydrogen peroxide. In particular, we address how to obtain visible‐light photocatalysts which are stable with respect to aggregation and photochemical degradation. We report on the factors affecting efficiency and stability, including variable electron donors, oxygen partial pressure, pH, and molecular catalyst structure. The result is a perylene diimide derivative with unprecedented peroxide evolution performance using a broad range of organic donor molecules and operating in a wide pH range. KW - hydrogen peroxide KW - oxygen reduction reaction KW - perylene KW - photocatalysis KW - dyes/pigments Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-370250 SN - 2367-0932 VL - 7 IS - 9 ER - TY - JOUR A1 - Kasaragod, Vikram B. A1 - Schindelin, Hermann T1 - Structure–Function Relationships of Glycine and GABAA Receptors and Their Interplay With the Scaffolding Protein Gephyrin JF - Frontiers in Molecular Neuroscience N2 - Glycine and γ-aminobutyric acid (GABA) are the major determinants of inhibition in the central nervous system (CNS). These neurotransmitters target glycine and GABAA receptors, respectively, which both belong to the Cys-loop superfamily of pentameric ligand-gated ion channels (pLGICs). Interactions of the neurotransmitters with the cognate receptors result in receptor opening and a subsequent influx of chloride ions, which, in turn, leads to hyperpolarization of the membrane potential, thus counteracting excitatory stimuli. The majority of glycine receptors and a significant fraction of GABAA receptors (GABAARs) are recruited and anchored to the post-synaptic membrane by the central scaffolding protein gephyrin. This ∼93 kDa moonlighting protein is structurally organized into an N-terminal G-domain (GephG) connected to a C-terminal E-domain (GephE) via a long unstructured linker. Both inhibitory neurotransmitter receptors interact via a short peptide motif located in the large cytoplasmic loop located in between transmembrane helices 3 and 4 (TM3-TM4) of the receptors with a universal receptor-binding epitope residing in GephE. Gephyrin engages in nearly identical interactions with the receptors at the N-terminal end of the peptide motif, and receptor-specific interaction toward the C-terminal region of the peptide. In addition to its receptor-anchoring function, gephyrin also interacts with a rather large collection of macromolecules including different cytoskeletal elements, thus acting as central scaffold at inhibitory post-synaptic specializations. Dysfunctions in receptor-mediated or gephyrin-mediated neurotransmission have been identified in various severe neurodevelopmental disorders. Although biochemical, cellular and electrophysiological studies have helped to understand the physiological and pharmacological roles of the receptors, recent high resolution structures of the receptors have strengthened our understanding of the receptors and their gating mechanisms. Besides that, multiple crystal structures of GephE in complex with receptor-derived peptides have shed light into receptor clustering by gephyrin at inhibitory post-synapses. This review will highlight recent biochemical and structural insights into gephyrin and the GlyRs as well as GABAA receptors, which provide a deeper understanding of the molecular machinery mediating inhibitory neurotransmission. KW - glycine receptors KW - GABAA receptors KW - gephyrin KW - moonlighting protein KW - inhibitory post-synaptic specialization KW - cytoskeletal proteins Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-325607 VL - 11 ER - TY - JOUR A1 - Schneider, Christoph A1 - Wiewelhove, Thimo A1 - Raeder, Christian A1 - Flatt, Andrew A. A1 - Hoos, Olaf A1 - Hottenrott, Laura A1 - Schumbera, Oliver A1 - Kellmann, Michael A1 - Meyer, Tim A1 - Pfeiffer, Mark A1 - Ferrauti, Alexander T1 - Heart Rate Variability Monitoring During Strength and High-Intensity Interval Training Overload Microcycles JF - Frontiers in Physiology N2 - Objective: In two independent study arms, we determine the effects of strength training (ST) and high-intensity interval training (HIIT) overload on cardiac autonomic modulation by measuring heart rate (HR) and vagal heart rate variability (HRV). Methods: In the study, 37 well-trained athletes (ST: 7 female, 12 male; HIIT: 9 female, 9 male) were subjected to orthostatic tests (HR and HRV recordings) each day during a 4-day baseline period, a 6-day overload microcycle, and a 4-day recovery period. Discipline-specific performance was assessed before and 1 and 4 days after training. Results: Following ST overload, supine HR, and vagal HRV (Ln RMSSD) were clearly increased and decreased (small effects), respectively, and the standing recordings remained unchanged. In contrast, HIIT overload resulted in decreased HR and increased Ln RMSSD in the standing position (small effects), whereas supine recordings remained unaltered. During the recovery period, these responses were reversed (ST: small effects, HIIT: trivial to small effects). The correlations between changes in HR, vagal HRV measures, and performance were weak or inconsistent. At the group and individual levels, moderate to strong negative correlations were found between HR and Ln RMSSD when analyzing changes between testing days (ST: supine and standing position, HIIT: standing position) and individual time series, respectively. Use of rolling 2–4-day averages enabled more precise estimation of mean changes with smaller confidence intervals compared to single-day values of HR or Ln RMSSD. However, the use of averaged values displayed unclear effects for evaluating associations between HR, vagal HRV measures, and performance changes, and have the potential to be detrimental for classification of individual short-term responses. Conclusion: Measures of HR and Ln RMSSD during an orthostatic test could reveal different autonomic responses following ST or HIIT which may not be discovered by supine or standing measures alone. However, these autonomic changes were not consistently related to short-term changes in performance and the use of rolling averages may alter these relationships differently on group and individual level. KW - orthostatic test KW - cardiac autonomic nervous system KW - fatigue KW - recovery KW - individual response KW - multivariate analysis KW - resistance training KW - overreaching Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-231515 VL - 10 ER - TY - JOUR A1 - Kervarrec, Thibault A1 - Samimi, Mahtab A1 - Guyétant, Serge A1 - Sarma, Bhavishya A1 - Chéret, Jérémy A1 - Blanchard, Emmanuelle A1 - Berthon, Patricia A1 - Schrama, David A1 - Houben, Roland A1 - Touzé, Antoine T1 - Histogenesis of Merkel Cell Carcinoma: A Comprehensive Review JF - Frontiers in Oncology N2 - Merkel cell carcinoma (MCC) is a primary neuroendocrine carcinoma of the skin. This neoplasia features aggressive behavior, resulting in a 5-year overall survival rate of 40%. In 2008, Feng et al. identified Merkel cell polyomavirus (MCPyV) integration into the host genome as the main event leading to MCC oncogenesis. However, despite identification of this crucial viral oncogenic trigger, the nature of the cell in which MCC oncogenesis occurs is actually unknown. In fact, several hypotheses have been proposed. Despite the large similarity in phenotype features between MCC tumor cells and physiological Merkel cells (MCs), a specialized subpopulation of the epidermis acting as mechanoreceptor of the skin, several points argue against the hypothesis that MCC derives directly from MCs. Alternatively, MCPyV integration could occur in another cell type and induce acquisition of an MC-like phenotype. Accordingly, an epithelial as well as a fibroblastic or B-cell origin of MCC has been proposed mainly based on phenotype similarities shared by MCC and these potential ancestries. The aim of this present review is to provide a comprehensive review of the current knowledge of the histogenesis of MCC. KW - merkel cell polyomavirus (MCPyV) KW - epithelial KW - fibroblast KW - B cell KW - Merkel cell carcinoma (MCC) KW - histogenesis KW - origin Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-325733 VL - 9 ER - TY - JOUR A1 - Nagy, Magdolna A1 - van Geffen, Johanna P. A1 - Stegner, David A1 - Adams, David J. A1 - Braun, Attila A1 - de Witt, Susanne M. A1 - Elvers, Margitta A1 - Geer, Mitchell J. A1 - Kuijpers, Marijke J. E. A1 - Kunzelmann, Karl A1 - Mori, Jun A1 - Oury, Cécile A1 - Pircher, Joachim A1 - Pleines, Irina A1 - Poole, Alastair W. A1 - Senis, Yotis A. A1 - Verdoold, Remco A1 - Weber, Christian A1 - Nieswandt, Bernhard A1 - Heemskerk, Johan W. M. A1 - Baaten, Constance C. F. M. J. T1 - Comparative Analysis of Microfluidics Thrombus Formation in Multiple Genetically Modified Mice: Link to Thrombosis and Hemostasis JF - Frontiers in Cardiovascular Medicine N2 - Genetically modified mice are indispensable for establishing the roles of platelets in arterial thrombosis and hemostasis. Microfluidics assays using anticoagulated whole blood are commonly used as integrative proxy tests for platelet function in mice. In the present study, we quantified the changes in collagen-dependent thrombus formation for 38 different strains of (genetically) modified mice, all measured with the same microfluidics chamber. The mice included were deficient in platelet receptors, protein kinases or phosphatases, small GTPases or other signaling or scaffold proteins. By standardized re-analysis of high-resolution microscopic images, detailed information was obtained on altered platelet adhesion, aggregation and/or activation. For a subset of 11 mouse strains, these platelet functions were further evaluated in rhodocytin- and laminin-dependent thrombus formation, thus allowing a comparison of glycoprotein VI (GPVI), C-type lectin-like receptor 2 (CLEC2) and integrin α6β1 pathways. High homogeneity was found between wild-type mice datasets concerning adhesion and aggregation parameters. Quantitative comparison for the 38 modified mouse strains resulted in a matrix visualizing the impact of the respective (genetic) deficiency on thrombus formation with detailed insight into the type and extent of altered thrombus signatures. Network analysis revealed strong clusters of genes involved in GPVI signaling and Ca2+ homeostasis. The majority of mice demonstrating an antithrombotic phenotype in vivo displayed with a larger or smaller reduction in multi-parameter analysis of collagen-dependent thrombus formation in vitro. Remarkably, in only approximately half of the mouse strains that displayed reduced arterial thrombosis in vivo, this was accompanied by impaired hemostasis. This was also reflected by comparing in vitro thrombus formation (by microfluidics) with alterations in in vivo bleeding time. In conclusion, the presently developed multi-parameter analysis of thrombus formation using microfluidics can be used to: (i) determine the severity of platelet abnormalities; (ii) distinguish between altered platelet adhesion, aggregation and activation; and (iii) elucidate both collagen and non-collagen dependent alterations of thrombus formation. This approach may thereby aid in the better understanding and better assessment of genetic variation that affect in vivo arterial thrombosis and hemostasis. KW - arterial thrombus formation KW - bleeding KW - collagen KW - glycoprotein VI KW - platelets KW - microfluidics Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-232194 VL - 6 ER - TY - THES A1 - Glück, Valentina T1 - Habitual avoidance in trait anxiety and anxiety disorders T1 - Habituelles Vermeidungsverhalten bei Ängstlichkeit und Angststörungen N2 - Maladaptive avoidance behaviors can contribute to the maintenance of fear, anxiety, and anxiety disorders. It has been proposed that, throughout anxiety disorder progression, extensively repeated avoidance may become a habit (i.e., habitual avoidance) instead of being controlled by internal threat-related goals (i.e., goal-directed avoidance). However, the process of the acquisition of habitual avoidance in anxiety disorders is not yet well understood. Accordingly, the current thesis aimed to investigate experimentally whether trait anxiety and anxiety disorders are associated with an increased shift from goal-directed to habitual avoidance. The aim of Study 1 was to develop an experimental operationalization of maladaptive habitual avoidance. To this end, we adapted a commonly used action control task, the outcome devaluation paradigm. In this task, habitual avoidance was operationalized as persistent responses after extensive training to avoid an unpleasant stimulus when the aversive outcome was devalued, i.e., when individuals knew the aversive outcome could not occur anymore. We included indicators for costly and low-cost habitual avoidance, whereby habitual avoidance was associated with a monetary cost, while low-cost habitual avoidance was not associated with monetary costs. In Experiment 1 of Study 1, a pronounced costly and non-costly outcome devaluation effect was observed. However, this result may have partly resulted from trial-and-error learning or a better-safe-than-sorry strategy since not instructions about the stimulus-response-outcome contingencies after the outcome devaluation procedure had been provided to the participants. In Experiment 2 of Study 1, instructions on these stimulus-response-outcome contingencies were included to prevent the potential confounders. As a result, we observed no indicators for costly habitual avoidance, but evidence for low-cost habitual avoidance, potentially because competing goal-directed responses could easily be implemented and inhibited costly habitual avoidance tendencies. In Study 2, the strength of habitual avoidance acquisition was compared between participants with and without anxiety disorders, using the experimental task of Experiment 1 in Study 1. The results indicated that costly and low-cost habitual avoidance was not more pronounced in participants with anxiety disorders than in the healthy control group. However, in an exploratory subgroup comparison, panic disorder predicted more substantial habitual avoidance acquisition than social anxiety disorder. In Study 3, we investigated whether trait anxiety as a risk factor for anxiety disorders is associated with a specific increased shift from goal-directed to habitual avoidance and approach. The task from the Experiment 1 of Study 1 was adapted to include parallel versions for operationalizing habitual avoidance and habitual approach responses. Using a within-subjects design, the individuals – pre-screened for high and low trait anxiety – took part in the approach and the avoidance outcome devaluation task version. The results suggested stronger non-costly habitual responses in more highly trait-anxious individuals independent of the task version, and suggested a tendency towards an impact of trait anxiety on costly habitual approach rather than on costly habitual avoidance. In summary, individuals with high trait anxiety or anxiety disorders did not develop habitual avoidance more readily than individuals with low trait anxiety or without anxiety disorders. Therefore, this thesis does not support the assumption that an increased tendency to acquire habitual avoidance contributes to persistent maladaptive avoidance in anxiety disorders. The thesis also contributes to the discourse on the validity of outcome devaluation studies in general by highlighting the impact of task features, such as the instructions after the outcome devaluation procedure or the task difficulty in the test phase, on the experimental results. Such validity issues may partly explain the heterogeneity of findings in research with the outcome devaluation paradigm. We suggest ways towards more valid operationalizations of habitual avoidance in future studies. N2 - Vermeidungsverhalten ist an der Aufrechterhaltung von Furcht, Angst und Angststörungen beteiligt. Maladaptives Vermeidungsverhalten ist in Bezug auf die objektiv vorliegende Bedeutung einer Bedrohung unverhältnismäßig und kann selbst in Abwesenheit von Furcht oder Angst anhalten. In ätiologischen Modellen zu maladaptiver Vermeidung wurde zur Erklärung solcher anhaltenden Vermeidung vorgeschlagen, dass sich Vermeidung über die Zeit von einer geplanten, zielgerichteten zu einer gewohnheitsmäßigen, habituellen Vermeidung entwickeln könnte. Die Rolle habituellen Vermeidungsverhaltens in der Entstehung und Aufrechterhaltung von Angststörungen ist bisher nicht ausreichend verstanden und untersucht worden. Die vorliegenden Studien prüfen, ob Trait-Ängstlichkeit als Risikofaktor für Angststörungen sowie bereits vorliegende Angststörungen mit einer verstärkten Tendenz zur Ausbildung habitueller Vermeidung einhergehen. In der ersten Studie wurde eine häufig verwendete experimentelle Aufgabe zur Untersuchung von zielgerichteter und habitueller Handlungssteuerung, das Ergebnis-Devaluations-Paradigma, weiterentwickelt. Gewohnheitsmäßige Vermeidung wurde hierbei als jene Tendenz operationalisiert, ein Vermeidungsverhalten, nachdem es ausführlich trainiert worden war, auch dann noch auszuführen, wenn die entsprechende Bedrohung nicht mehr bedeutsam, d.h. devaluiert war. Die fortgeführte, habituelle Vermeidung konnte – bei sogenannter kostspieliger habitueller Vermeidung – mit finanziellen Kosten verbunden sein oder – bei der sogenannten kostenarmen habituellen Vermeidung – keine finanziellen Kosten verursachen. Im ersten Experiment der ersten Studie wurden nach dem ausführliche Vermeidungstraining sowohl kostspielige als auch kostenarme fortgeführte Vermeidung beobachtet. Diese Effekte konnten jedoch möglicherweise auf Versuch-und-Irrtum-Lernen erklärt werden, auf das die Versuchsteilnehmer_innen möglicherweise zurückgriffen, da sie nach dem Vermeidungstraining keine ausreichenden Informationen darüber erhalten hatten, welche Reaktionen zu Kosten oder keinen Kosten führten (Stimulus-Reaktions-Ergebnis-Zusammenhänge). Im zweiten Experiment der ersten Studie wurden die Stimulus-Reaktions-Ergebnis-Zusammenhänge explizit erklärt, um Versuch-und-Irrtum-Lernen zu verhindern. Kostenreiche habituelle Vermeidung wurde nun nicht mehr beobachtet, dafür jedoch ein Hinweis auf kostenarme Vermeidung. Dies könnte mit der niedrigeren Aufgabenschwierigkeit und der damit verbundenen Erleichterung von zielgerichtetem Handeln erklärt werden, wodurch möglicherweise kostenreiche habituelle Tendenzen abgeschwächt werden konnte. In der zweiten Studie wurde die experimentelle Aufgabe aus dem ersten Experiment der ersten Studie erneut verwendet, um die Stärke habitueller Vermeidung zwischen Personen mit und ohne Angststörungen zu vergleichen. Im Ergebnis zeigte sich keine verstärkte kostenreiche oder kostenarme habituelle Vermeidung bei Personen mit Angststörungen im Vergleich mit der gesunden Kontrollgruppe. In einer explorativen Analyse zeigte sich zwar stärkere habituelle Vermeidung bei Personen mit Panikstörung als bei Personen mit sozialer Angststörung, ein mögliches Versuch-und-Irrtum-Lernen erschwerte jedoch wieder die Interpretation dieser Ergebnisse. Die experimentelle Aufgabe wurde in der dritten Studie deshalb weiter angepasst und um eine parallele Version zur Untersuchung habitueller Annäherung erweitert. Personen mit hoher und niedriger Trait-Ängstlichkeit nahmen bearbeiteten sowohl die Annäherungs- als auch der Vermeidungsversion. Die Trait-Ängstlichkeit der Teilnehmer_innen sagte eine stärkere Tendenz zu kostenarmen habituellen Reaktionen vorher. Zudem fanden wir einen Hinweis auf stärkere kostenreiche habituelle Annäherung, nicht jedoch habituelle Vermeidung bei Personen mit höherer Trait-Ängstlichkeit. Auch unabhängig von Trait-Ängstlichkeit wurde eine stärkere habituelle Annäherung als eine habituelle Vermeidung beobachtet. Möglicherweise hingen diese Unterschiede erneut mit unerwarteten Aufgabeneffekten zusammen. Zusammenfassend zeigten Personen mit hoher Trait-Ängstlichkeit oder Angststörungen in den vorliegenden Studien keine stärkere habituelle Vermeidung als Personen mit niedriger Trait-Ängstlichkeit oder ohne Angststörungen. Die verstärkte Entstehung habitueller Vermeidung erschien daher nicht als relevanter Faktor in der Aufrechterhaltung maladaptiven Vermeidungsverhaltens bei Personen mit Angststörungen. Die Arbeit zeigt zudem deutlich den Einfluss von Aufgabendetails auf die experimentellen Ergebnisse in Ergebnis-Devaluations-Paradigmen auf. Die Diskussion dieser Ergebnisse könnte zur Erhöhung der Validität in zukünftigen Ergebnis-Devaluations-Studien beitragen. KW - Gewohnheit KW - Vermeidungsreaktion KW - Angststörung KW - Habits KW - Avoidance KW - Anxiety disorder Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360227 ER - TY - THES A1 - Gabel, Martin Sebastian T1 - Behavioural resistance to \(Varroa\) \(destructor\) in the Western honeybee \(Apis\) \(mellifera\) - Mechanisms leading to decreased mite reproduction T1 - Resistenzverhalten der Westlichen Honigbiene \(Apis\) \(mellifera\) gegen \(Varroa\) \(destructor\) - Zu verringerter Milbenreproduktion führende Mechanismen N2 - The Western Honeybee (Apis mellifera) is among the most versatile species in the world. Its adaptability is rooted in thousands of the differently specialized individuals acting jointly together. Thus, bees that are able to handle a certain task or condition well can back up other individuals less capable to do so on the colony level. Vice versa, the latter individuals might perform better in other situations. This evolutionary recipe for success ensures the survival of colonies despite challenging habitat conditions. In this context, the ectoparasitic mite Varroa destructor reflects the most pronounced biotic challenge to honeybees worldwide. Without proper treatment, infested colonies rapidly dwindle and ultimately die. Nevertheless, resistance behaviours against this parasite have evolved in some populations through natural selection, enabling colonies to survive untreated. In this, different behaviours appear to be adapted to the respective habitat conditions and may complement each other. Yet, the why and how of this behavioural response to the mite remains largely unknown. My thesis focuses on the biological background of Varroa-resistance traits in honeybees and presents important findings for the comprehension of this complex host-parasite interaction. Based on this, I draw implications for both, applied bee breeding and scientific investigations in the field of Varroa-resistance. Specifically, I focus on two traits commonly found in resistant and, to a lower degree, also mite-susceptible colonies: decreased mite reproduction and the uncapping and subsequent recapping of sealed brood cells. Examining failures in the reproductive success of mites as a primary mechanism of Varroa-resistance, I was able to link them to specific bee behaviours and external factors. Since mite reproduction and the brood rearing of bees are inevitably connected, I first investigated the effects of brood interruption on the reproductive success of mites. Brood interruption decreased the reproductive success of mites both immediately and in the long term. By examining the causes of reproductive failure, I could show that this was mainly due to an increased share of infertile mites. Furthermore, I proved that interruption in brood rearing significantly increased the expression of recapping behaviour. These findings consequently showed a dynamic modulation of mite reproduction and recapping, as well as a direct effect of brood interruption on both traits. To further elucidate the plasticity in the expression of both traits, I studied mite reproduction, recapping behaviour and infestation levels over the course of three years. The resulting extensive dataset unveiled a significant seasonal variation in mite reproduction and recapping. In addition, I show that recapping decreases the reproductive success of mites by increasing delayed developing female offspring and cells lacking male offspring. By establishing a novel picture-based brood investigation method, I could furthermore show that both the removal of brood cells and recapping activity specifically target brood ages in which mite offspring would be expected. Recapping, however, did not cause infertility of mites. Considering the findings of my first study, this points towards complementary mechanisms. This underlines the importance of increased recapping behaviour and decreased mite reproduction as resistance traits, while at the same time emphasising the challenges of reliable data acquisition. To pave the way for a practical application of these findings in breeding, we then investigated the heritability (i.e., the share of genotypic variation on the observed phenotypic variation) of the accounted traits. By elaborating comparable test protocols and compiling data from over 4,000 colonies, we could, for the first time, demonstrate that recapping of infested cells and decreased reproductive success of mites are heritable (and thus selectable) traits in managed honeybee populations. My thesis proves the importance of recapping and decreased mite reproduction as resistance traits and therefore valuable goals for breeding efforts. In this regard, I shed light on the underlying mechanisms of both traits, and present clear evidence for their interaction and heritability. N2 - Die Westliche Honigbiene (Apis mellifera) zählt zu den anpassungsfähigsten Arten der Welt. Diese Anpassungsfähigkeit liegt in der Zusammenarbeit tausender unterschiedlich spezialisierter Individuen begründet. Auf Volksebene können Bienen, die mit einer bestimmten Aufgabe oder Situation gut umgehen können, andere Individuen, die dies weniger gut können, absichern. Andererseits können Letztere womöglich mit anderen Situationen besser umgehen. Dieses evolutionäre Erfolgskonzept sichert das Überleben der Völker selbst unter herausfordernden Habitatbedingungen. Die ektoparasitäre Milbe Varroa destructor stellt in diesem Zusammenhang weltweit die größte biotische Herausforderung dar. Ohne entsprechende Behandlung siechen die Völker rasch dahin und sterben schlussendlich. In einigen Populationen haben sich jedoch Resistenzmechanismen durch natürliche Selektion herausgebildet, die es den Völkern ermöglichen, ohne Behandlung zu überleben. Die verschiedenen Verhaltensweisen scheinen dabei an die jeweiligen Habitatbedingungen angepasst zu sein und sich gegenseitig zu ergänzen. Was diese Reaktion auf die Milben auslöst und wie sie funktioniert ist allerdings noch weitestgehend unbekannt. Meine Dissertation fokussiert den biologischen Hintergrund von Varroa-resistenzmechanismen bei Honigbienen und stellt dabei wichtige Erkenntnisse zum Verständnis dieser komplexen Parasit-Wirt-Beziehung vor. Darauf aufbauend leite ich Implikationen für die angewandte Bienenzucht und wissenschaftliche Untersuchungen auf dem Gebiet der Varroa-resistenz ab. Hierbei konzentriere ich mich insbesondere auf zwei Merkmale, die häufig in resistenten Völkern zu finden sind: die reduzierte Milbenreproduktion und das Entdeckeln und Wiederverdeckeln bereits verschlossener Brutzellen. Beide Merkmale treten in geringerem Umfang auch in milbenanfälligen Populationen auf und sind daher von besonderem Interesse für jedwede Zuchtbemühung mit dem Ziel der Varroa-resistenz. Durch die Untersuchung von Fehlern in der Reproduktion der Milben, konnte ich diesen Hauptmechanismus der Varroa-resistenz mit Verhaltensweisen der Bienen, sowie äußeren Faktoren in Verbindung setzen. Da die Milbenvermehrung untrennbar mit der Brutaufzucht der Bienen verbunden ist, habe ich zunächst die Einflüsse von Brutunterbrechungen auf den Vermehrungserfolg der Milben untersucht. Diese Untersuchung zeigte auf, dass Brutunterbrechungen den Vermehrungserfolg der Milben sowohl kurzfristig, als auch langfristig herabsetzen. Durch die Untersuchung der jeweils zugrundeliegenden Ursachen gescheiterter Milbenreproduktion konnte ich zeigen, dass dies vor Allem auf einen gesteigerten Anteil infertiler Milben zurückzuführen war. Des Weiteren konnte ich beweisen, dass die Unterbrechung der Brutaufzucht die Ausprägung des Wiederverdeckelns signifikant verstärkte. Folglich zeigten diese Ergebnisse eine dynamische Anpassung der Milbenreproduktion und des Wiederverdeckelns, sowie einen direkten Einfluss der Brutunterbrechungen auf beide Eigenschaften. Um die Plastizität der Ausprägung beider Merkmale genauer zu erklären, untersuchte ich daraufhin drei Jahre lang die Milbenvermehrung, das Verhalten des Wiederverdeckelns, sowie die Befallsentwicklung. Daraus resultierte ein umfangreicher Datensatz, der eine signifikante saisonale Variation der Milbenvermehrung und des Wiederverdeckelns belegte. Ich konnte außerdem eindeutig beweisen, dass das Wiederverdeckeln den Reproduktionserfolg der Milben herabsetzt, indem es die Anteile von verzögert heranwachsenden weiblichen Nachkommen und fehlenden Männchen steigert. Durch Anwendung einer neuartigen Bild-basierten Methode der Brutuntersuchung, konnte ich darüber hinaus zeigen, dass sich sowohl das Ausräumen, als auch das Wiederverdeckeln von Brutzellen auf Brutalter konzentriert, in denen Milbennachwuchs erwartet werden würde. Das Wiederverdeckeln trug jedoch nicht zur Infertilität der Milben bei, was zusammen mit den Ergebnissen meiner ersten Untersuchung auf komplementäre Mechanismen hinweist. Dies unterstreicht die Bedeutung des Wiederverdeckelns und der verminderten Milbenreproduktion als Resistenzmechanismen, hebt aber gleichzeitig auch die Herausforderungen einer verlässlichen Datenerhebung hervor. Um den Weg für die praktische Anwendung dieser Erkenntnisse in der Zuchtarbeit zu ebnen, untersuchten wir daraufhin die Erblichkeit (den Anteil der genotypischen Variation an der beobachteten phänotypischen Variation) der betrachteten Merkmale. Durch das Erarbeiten vergleichbarer Prüfprotokolle und Zusammenführen von Daten aus über 4000 Völkern, konnten wir erstmalig zeigen, dass das Wiederverdeckeln befallener Zellen und der verminderte Vermehrungserfolg der Milben erbliche und damit selektierbare Merkmale in bewirtschafteten Honigbienenpopulationen sind. Meine Dissertation beweist die Relevanz des Wiederverdeckelns und der verminderten Milbenreproduktion als Resistenzmerkmale und damit lohnende Ziele für Zuchtbemühungen. In diesem Zusammenhang beleuchtete ich verschiedene Mechanismen, die der Ausprägung beider Merkmale zugrunde liegen und lieferte eindeutige Beweise für deren Interaktion und Erblichkeit. KW - Varroa destructor KW - Resistenz KW - Biene KW - mite non-reproduction KW - recapping KW - Varroa resistance KW - biotechnical Varroa control KW - heritability KW - selection KW - honeybees KW - Varroa mites KW - Züchtung KW - Apis mellifera KW - Breeding Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360536 ER - TY - THES A1 - Dekant, Raphael H. T1 - Species-differences in the \(in\) \(vitro\) biotransformation of trifluoroethene (HFO-1123) T1 - Speziesunterschiede in der \(in\) \(vitro\) Biotransformation von Trifluorethen (HFO-1123) N2 - 1,1,2-trifluoroethene (HFO-1123) is intended for use as a refrigerant. Inhalation studies on HFO-1123 in rats suggested a low potential for toxicity, with no-observed-adverse-effect levels greater then 20,000 ppm. However, single inhalation exposure of Goettingen Minipigs and New Zealand White Rabbits resulted in mortality. It was assumed that conjugation of HFO-1123 with glutathione, via glutathione S-transferase, gives rise to S-(1,1,2-trifluoroethyl)-L-glutathione (1123-GSH), which is then transformed to the corresponding cysteine S-conjugate (S-(1,1,2-trifluoroethyl)-L-cysteine, 1123-CYS). Subsequent beta-lyase mediated cleavage of 1123-CYS may result in monofluoroacetic acid, a potent inhibitor of aconitase. Species-differences in 1123-GSH formation and 1123-CYS cleavage to MFA may explain species-differences in HFO-1123 toxicity. This study was designed to test the hypothesis, that GSH-dependent biotransformation and subsequent beta-lyase mediated formation of monofluoroacetic acid, a potent inhibitor of aconitase in the citric acid cycle, may play a key role in HFO-1123 toxicity and to evaluate if species-differences in the extent of MFA formation may account for the species-differences in HFO-1123 toxicity. The overall objective was to determine species-differences in HFO-1123 biotransformation in susceptible vs. less susceptible species and humans as a basis for human risk assessment. To this end, in vitro biotransformation of HFO-1123 and 1123-CYS was investigated in renal and hepatic subcellular fractions of mice, rats, humans, Goettingen Minipigs and NZW Rabbits. Furthermore, cytotoxicity and metabolism of 1123-CYS was assessed in cultured renal epithelial cells. Enzyme kinetic parameters for beta-lyase mediated cleavage of 1123-CYS in renal and hepatic cytosolic fractions were determined, and 19F-NMR was used to identify fluorine containing metabolites arising from 1123-CYS cleavage. Quantification of 1123-GSH formation in hepatic S9 fractions after incubation with HFO-1123 was performed by LC-MS/MS and hepatic metabolism of HFO-1123 was monitored by 19F-NMR. Rates of 1123-GSH formation were increased in rat, mouse and NZW Rabbit compared to human and Goettingen hepatic S9, indicating increased GSH dependent biotransformation in rats, mouse and NZW Rabbits. NZW Rabbit hepatic S9 exhibited increased 1123-GSH formation in the presence compared to the absence of acivicin, a specific gamma-GT inhibitor. This indicates increased gamma-GT mediated cleavage of 1123-GSH in NZW Rabbit hepatic S9 compared to the other species. 19F-NMR confirmed formation of 1123-GSH as the main metabolite of GSH mediated biotransformation of HFO-1123 in hepatic S9 fractions next to F-. Increased F- formation was detected in NZW Rabbit and Goettingen Minipig hepatic S9 in the presence of an NADPH regenerating system, indicating a higher rate of CYP-450 mediated metabolism in these species. Based on these findings, it is possible that CYP-450 mediated metabolism may contribute to HFO-1123 toxicity. In contrast to the increased formation of 1123-GSH in rat, mouse and NZW Rabbit hepatic S9 (compared to human and Goettingen Minipig), enzyme kinetic studies revealed a significantly higher beta-lyase activity towards 1123-CYS in renal cytosol of Goettingen Minipigs compared to cytosol from rats, mice, humans and NZW Rabbits. However, beta-lyase cleavage in renal NZW Rabbit cytosol was slightly increased compared to rat, mouse and human renal cytosols. 19F-NMR analysis confirmed increased time-dependent formation of MFA in renal Goettingen Minipig cytosol and NZW Rabbit (compared to human and rat cytosolic fractions). Three structurally not defined MFA-derivatives were detected exclusively in NZW Rabbit and Goettingen Minipig cytosols. Also, porcine kidney cells were more sensitive to cytotoxicity of 1123-CYS compared to rat and human kidney cells. Overall, increased beta-lyase mediate cleavage of 1123-CYS to MFA in Goettingen Minipig and NZW Rabbit kidney (compared to human and rat) may support the hypothesis that enzymatic cleavage by beta-lyases may account for the species-differences in HFO-1123 toxicity. However, the extent of GST mediated biotransformation in the liver as the initial step in HFO-1123 metabolism does not fully agree with this hypothesis, since 1123-GSH formation occurs at higher rates in rat, mouse and NZW Rabbit S9 as compared to the Goettingen Minipig. Based on the inconsistencies between the extent of GST and beta-lyase mediated biotransformation of HFO-1123 obtained by this study, a decisive statement about an increased biotransformation of HFO-1123 in susceptible species with a direct linkage to the species-specific toxicity cannot be drawn. Resulting from this, a clear and reliable conclusion regarding the risk for human health originating from HFO-1123 cannot be made. However, considering the death of Goettingen Minipigs and NZW Rabbits after inhalation exposure of HFO-1123 at concentrations great than 500 ppm and greater than 1250 ppm, respectively, this indicates a health concern for humans under peak exposure conditions. For a successful registration of HFO-1123 and its use as a refrigerant, further in vitro and in vivo investigations addressing uncertainties in the species-specific toxicity of HFO-1123 are urgently needed. N2 - 1,1,2-Trifluorethen (HFO-1123) besitzt hervorragende klimatische und thermische Eigenschaften für den Einsatz als Kühlmittel. In Inhalationsstudien an Ratten, Kaninchen und Schweinen, die im Rahmen der regulatorischen Toxizitätsprüfung durchgeführt wurden, konnten ausgeprägte Speziesunterschiede in der Toxizität von HFO-1123 nachgewiesen werden. In Ratten zeigte HFO-1123 ein geringes Potential für akute und chronische Toxizität, mit NOAELs („No-Observed-Adverse-Effect Level“) größer als 20.000 ppm. Im Gegensatz dazu führte die einmalige HFO-1123 Exposition von Goettingen Minischweinen und Weißen Neuseeländer Kaninchen zum Tod von Versuchstieren. Bereits die niedrigste verwendete Raumkonzentrationen von 65 ppm führten bei Goettingen Minischweinen zu ausgeprägter Toxizität (Kardiotoxizität, Neurotoxizität). Auf Grundlage der inhalativen Toxizität, sowie detaillierter Kenntnis der Biotransformation strukturverwandten Substanzen wurde vermutet, dass Speziesunterschiede in der Toxizität auf einer speziesspezifischen Biotransformation von HFO-1123 beruhen. Der erste Schritt in der vermuteten Bioaktivierung von HFO-1123 könnte demnach eine Glutathion S-transferase abhänge Konjugation mit Glutathion beinhalten und zur Bildung von S-(1,1,2-trifluoroethyl)-L-Glutathion (1123-GSH) führen. Das gebildete Glutathion-Konjugat könnte gamma-Glutamyltransferase, sowie Dipeptidase und Aminotransferase abhängig zu seinem korrespondierenden Cystein S-Konjugat, S-(1,1,2-trifluoroethyl)-L-Cysteine (1123-CYS) abgebaut werden. Wie andere Cystein S-Konjugate mit elektronegativen Substituenten am Schwefelatom, könnte dieses mittels Cysteinkonjugat-beta-Lyasen (beta-Lyasen) zu einem Thionoacylfluorid- Intermediat umgewandelt werden. Nach Hydrolyse entsteht voraussichtlich Monofluoressigsäure (MFA) als stabiler Metabolit. MFA greift in den Zitronensäurezyklus ein, indem das Enzym Aconitase irreversible gehemmt wird. Die Hemmung der Aconitase führt zu einem Abbruch des Zitronensäurezyklus und somit zu einem erheblichen Eingriff in die Energiegewinnung des Organismus. Speziesunterschiede in der Bildung von 1123-GSH sowie der Spaltung von 1123-CYS zu MFA könnten die speziespezifische Toxizität von HFO-1123 erklären. Ziel dieser Arbeit war es die im vorherigen Absatz aufgestellte Arbeitshypothese, einer Glutathion-abhängigen Biotransformation von HFO-1123, gefolgt von einer beta-Lyase vermittelten Bildung von MFA zu überprüfen um deren Beitrag in der speziesspezifischen Toxizität von HFO-1123 einzuschätzen. Unterschiede im Ausmaß der Bildung von MFA könnten ursächlich für die Speziesunterschiede in der Toxizität von HFO-1123 sein. Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen als Grundlage für die Risikobewertung von HFO-1123 im Menschen dienen. Im Rahmen dieser Arbeit, wurde die in vitro Biotransformation von HFO-1123 und 1123-CYS in subzellulären Fraktionen von Leber und Niere der Spezies Ratte, Maus, Goettingen Minischwein, Kaninchen und Mensch untersucht. Zusätzlich wurde die Zytotoxizität und der Metabolismus von 1123-CYS in Nierenepithelzellen überprüft. Die Bildung von 1123-GSH wurde mittel LC-MS/MS in hepatischen S9 Fraktionen quantitativ bestimmt und die Entstehung weiterer Metabolite mittels 19F-NMR analysiert. Weiterhin wurde die Enzymkinetik der beta-Lyase vermittelten Spaltung von 1123-CYS in cytosolischen Leberfraktionen bestimmt und fluorhaltige Metabolite dieser Spaltung mittels 19F-NMR aufgezeichnet. In Leber S9 Fraktionen von Ratten, Mäusen und WN Kaninchen wurde eine gesteigerte Bildung von 1123-GSH im Vergleich zu S9 Fraktionen von Goettingen Minischweinen und Menschen beobachtet. Dies deutet auf eine gesteigerte Glutathion-abhängige Biotransformation in Ratten, Mäusen und WN Kaninchen hin. Zusätzlich zeigten Leber S9 Fraktionen von WN Kaninchen eine erhöhte Bildung von 1123-GSH in Anwesenheit von Acivicin, einem spezifischen gamma-GT Inhibitor. Dies deutet auf eine gesteigerte gamma-GT abhängige Spaltung von 1123-GSH in hepatischen S9 Fraktionen von WN Kaninchen hin. Zusätzlich bestätigten 19F-NMR Untersuchungen - neben anorganischem Fluorid (F-) - 1123-GSH als Hauptmetaboliten der Glutathion-abhängigen Biotransformation von HFO-1123. Die erhöhte Bildung von F- in Leber S9 Fraktionen von Goettingen Minischweinen und WN Kaninchen in Anwesenheit eines NADPH regenerierenden Systems, deutet weiterhin auf eine gesteigerte CYP-450 vermittelte Biotransformation in diesen Spezies hin. Jedoch ist der Beitrag der CYP-450 vermittelten Biotransformation von HFO-1123 zur speziesspezifischen Toxizität nicht geklärt. Im Gegensatz zur gesteigerten Bildung von 1123-GSH in Leber S9 Fraktionen von Ratten, Mäusen und Kaninchen (verglichen mit Leber S9 Fraktionen von Goettingen Minischweinen und Menschen), wurde in enzymkinetischen Untersuchungen eine erhöhte beta-Lyase Aktivität gegenüber 1123-CYS in Nierenzytosol von Goettingen Minischweinen im Vergleich zu zytosolischen Fraktionen von Ratten, Mäusen, Menschen und WN Kaninchen beobachtet. Trotz der niedrigeren beta-Lyase Aktivität in WN Kaninchen (verglichen mit Goettingen Minischwein), zeigte diese zytosolische Fraktion eine leicht erhöhte Aktivität im Vergleich zu Nierenzytosol von Ratten, Mäusen und Menschen. Im Einklang damit wurde eine erhöhte Bildung von MFA in Nierenzytosol von Goettingen Minischweinen und WN Kaninchen (im Vergleich zu zytosolischen Fraktionen von Menschen und Ratten) mittels 19F-NMR beobachtet. Interessanterweise wurde ausschließlich im Zytosol von Goettingen Minischweinen und WN Kaninchen die Bildung von drei strukturell nicht charakterisierten MFA-Derivaten nachgewiesen. Unterstützt wird die erhöhte beta-Lyase Aktivität in Nierenzytosol von Goettingen Minischweinen durch eine erhöhte Zytotoxizität von 1123-CYS in Nierenepithelzellen von Schweinen (Verglichen mit humanen und Ratten Nierenzellen). Grundsätzlich bestätigt die erhöhte beta-Lyase abhängige Spaltung von 1123-CYS zu MFA in Goettingen Minischweinen und WN Kaninchen die Annahme, dass eine beta-Lyase vermittelte Spaltung von 1123-CYS einen wichtigen Beitrag zur Toxizität von HFO-1123 leistet. Jedoch steht dem eine verminderte GST vermittelte Bildung von 1123-GSH in Goettingen Minischwein Leber S9 Fraktionen im Vergleich zu Ratten, Maus und WN Kaninchen entgegen. Auf Basis der bisher erhobenen Daten ist der Beitrag der Glutathion-abhängigen und beta-Lyase vermittelten Biotransformation zur Toxizität von HFO-1123 nicht abschließend geklärt und lässt eine eindeutige Aussage über eine vermehrte Biotransformation von HFO-1123 zu toxischen Metaboliten in empfindlichen Spezies im Zusammenhang mit der speziesspezifischen Toxizität nicht zu. Diese Unsicherheiten lassen keine Rückschlüsse über das Ausmaß der Biotransformation und Toxizität im Menschen zu. Für die Registrierung von HFO-1123 und seiner zukünftigen Verwendung als Kühlmittel sind weiter in vitro und in vivo Untersuchungen nötig, um die Sicherheit bei der Verwendung von HFO-1123 für die menschliche Gesundheit zu gewährleisten. KW - Biotransformation KW - Risikoanalyse KW - 19F-NMR KW - LC-MS/MS KW - Mercapturic acid pathway KW - Trifluoroethene KW - HFO-1123 Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-314035 ER - TY - THES A1 - Zhang, Tengyu T1 - Development of Modified polylysine based antibody conjugated nanoparticles with tumor-restricted, FcγR-independent stimulatory activity by targeting Fn14 T1 - Entwicklung modifizierter, mit Antikörpern konjugierter Nanopartikel auf Polylysinbasis mit tumorbeschränkter, FcγR- unabhängiger stimulierender Aktivität durch Ausrichtung auf Fn14 N2 - In this study, we developed an innovative nanoparticle formulation to facilitate the delivery of antitumor antibodies to tumor sites. The study commenced with the utilization of 13 bispecific antibody fusion proteins, which targeted the Fn14 receptor, thereby validating the pivotal role of crosslinking in Fn14 receptor activation. Subsequently, gold nanoparticles were activated using COOH-PEG-SH in combination with EDC/NHS, and subsequently conjugated with two Fn14-targeting antibodies, PDL192 and 5B6. Following this, a pH-sensitive shell was generated on the outer layer of the antibody-coupled gold nanoparticles through the application of chemically modified polylysine. The resultant complexes, termed MPL-antibody-AuNP, demonstrated a release profile reminiscent of the tumor microenvironment (TME). Notably, these complexes released antibody-AuNPs only in slightly acidic conditions while remaining intact in neutral or basic environments. Functionality analysis further affirmed the pH-sensitive property of MPL-antibody-AuNPs, demonstrating that the antibodies only initiated potent Fn14 activation in slightly acidic environments. This formulation holds potential for applicability to antibodies or ligands targeting the 80 TNFRSF family, given that gold nanoparticles successfully served as platforms for antibody crosslinking, thereby transforming these antibodies into potent agonists. Moreover, the TME disintegration profile of MPL mitigates the potential cytotoxic effects of antibodies, thereby circumventing associated adverse side effects. This study not only showcases the potential of nanoparticle formulations in targeted therapy, but also provides a solid foundation for further investigations on their clinical application in the context of targeting category II TNFRSF receptors with antibodies or ligands. N2 - In dieser Studie haben wir eine innovative Nanopartikel-Formulierung entwickelt, um die Auslieferung von Antitumor-Antikörpern an Tumorstellen zu erleichtern. Die Studie begann mit der Verwendung von 13 bispezifischen Antikörper-Fusionsproteinen, die auf den Fn14-Rezeptor abzielten, wodurch die entscheidende Rolle der Quervernetzung bei der Aktivierung des Fn14-Rezeptors bestätigt wurde. Anschließend wurden Goldnanopartikel unter Verwendung von COOH-PEG-SH in Kombination mit EDC/NHS aktiviert und danach mit zwei auf Fn14 abzielenden Antikörpern, PDL192 und 5B6, konjugiert. Daraufhin wurde eine pH-sensitive Schale auf der äußeren Schicht der mit Antikörpern gekoppelten Goldnanopartikel durch den Einsatz von chemisch modifiziertem Polylysin erzeugt. Die resultierenden Komplexe, bezeichnet als MPL-Antikörper-AuNP, zeigten ein Freisetzungsprofil, das an das Tumormikroumfeld (TME) erinnert. Bemerkenswert ist, dass diese Komplexe Antikörper-AuNP nur in leicht sauren Bedingungen freisetzten, während sie in neutralen oder basischen Umgebungen intakt blieben. Die Funktionalitätsanalyse bestätigte weiterhin die pH-empfindliche Eigenschaft der MPL-Antikörper-AuNPs, was zeigt, dass die Antikörper eine potente Fn14-Aktivierung nur in leicht sauren Bedingungen initiierten. Diese Formulierung hat Potenzial für die Anwendbarkeit auf Antikörper oder Liganden, die auf die Familie der TNFRSF abzielen, da die Goldnanopartikel erfolgreich als Plattformen für die Antikörpervernetzung dienten und diese Antikörper in potente Agonisten verwandelten. Darüber hinaus mildert das TME-Zerfallsprofil von MPL die potenziellen zytotoxischen Effekte der Antikörper, wodurch die damit verbundenen negativen Nebenwirkungen umgangen werden. Diese Studie zeigt nicht nur das Potenzial von Nanopartikel-Formulierungen in der gezielten Therapie auf, sondern bietet auch eine solide Grundlage für weitere Untersuchungen zu ihrer klinischen Anwendung im Kontext der Zielrichtung auf Kategorie-II-TNFRSF-Rezeptoren mit Antikörpern oder Liganden. KW - Immuntherapie KW - Immunotherapy Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-358650 ER -