TY - THES A1 - Reinhard, Sebastian T1 - Improving Super-Resolution Microscopy Data Reconstruction and Evaluation by Developing Advanced Processing Algorithms and Artifcial Neuronal Networks T1 - Verbesserung von Datenrekonstruktion und -auswertung in der Super-Resolution Mikroskopie durch die Entwicklung von fortgeschrittenen Verarbeitungsalgorithmen und künstlichen neuronalen Netzen N2 - The fusion of methods from several disciplines is a crucial component of scientific development. Artificial Neural Networks, based on the principle of biological neuronal networks, demonstrate how nature provides the best templates for technological advancement. These innovations can then be employed to solve the remaining mysteries of biology, including, in particular, processes that take place on microscopic scales and can only be studied with sophisticated techniques. For instance, direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy combines tools from chemistry, physics, and computer science to visualize biological processes at the molecular level. One of the key components is the computer-aided reconstruction of super-resolved images. Improving the corresponding algorithms increases the quality of the generated data, providing further insights into our biology. It is important, however, to ensure that the heavily processed images are still a reflection of reality and do not originate in random artefacts. Expansion microscopy is expanding the sample by embedding it in a swellable hydrogel. The method can be combined with other super-resolution techniques to gain additional resolution. We tested this approach on microtubules, a well-known filamentous reference structure, to evaluate the performance of different protocols and labelling techniques. We developed LineProfiler an objective tool for data collection. Instead of collecting perpendicular profiles in small areas, the software gathers line profiles from filamentous structures of the entire image. This improves data quantity, quality and prevents a biased choice of the evaluated regions. On the basis of the collected data, we deployed theoretical models of the expected intensity distribution across the filaments. This led to the conclusion that post-expansion labelling significantly reduces the labelling error and thus, improves the data quality. The software was further used to determine the expansion factor and arrangement of synaptonemal complex data. Automated Simple Elastix uses state-of-the-art image alignment to compare pre- and post-expansion images. It corrects linear distortions occurring under isotropic expansion, calculates a structural expansion factor and highlights structural mismatches in a distortion map. We used the software to evaluate expanded fungi and NK cells. We found that the expansion factor differs for the two structures and is lower than the overall expansion of the hydrogel. Assessing the fluorescence lifetime of emitters used for direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy can reveal additional information about the molecular environment or distinguish dyes emitting with a similar wavelength. The corresponding measurements require a confocal scanning of the sample in combination with the fluorescent switching of the underlying emitters. This leads to non-linear, interrupted Point Spread Functions. The software ReCSAI targets this problem by combining the classical algorithm of compressed sensing with modern methods of artificial intelligence. We evaluated several different approaches to combine these components and found, that unrolling compressed sensing into the network architecture yields the best performance in terms of reconstruction speed and accuracy. In addition to a deep insight into the functioning and learning of artificial intelligence in combination with classical algorithms, we were able to reconstruct the described non-linearities with significantly improved resolution, in comparison to other state-of-the-art architectures. N2 - Für die Weiterentwicklung der Wissenschaft wird es immer wichtiger, Methoden aus verschiedenen Gebieten zu kombinieren. Die künstliche Intelligenz beruht beispielsweise auf dem Prinzip biologischer neuronaler Netze. Hier wird die Natur als Vorlage für unsere technische Entwicklung genutzt. Diese Innovationen können dazu eingesetzt werden, die verbliebenen Rätsel der Biologie zu lösen. Dazu gehören insbesondere Prozesse, die sich auf mikroskopischer Ebene abspielen und nur mit hochentwickelten Techniken untersucht werden können. Die direkte Stochastisch Optische Rekonstruktionsmikroskopie kombiniert Methoden der Chemie, Physik und Informatik, um biologische Prozesse auf molekularer Ebene sichtbar zu machen. Eine der Schlüsselkomponenten ist die computergestützte Rekonstruktion von hochaufgelösten Bildern. Die Verbesserung der zugrunde liegenden Algorithmen erhöht die Qualität der erzeugten Daten und ermöglicht weitere Einblicke in unsere Biologie. Es muss jedoch sichergestellt werden, dass die künstlich erstellten Bilder immer noch ein Abbild der Realität sind und nicht auf zufälligen Artefakten beruhen. Expansionsmikroskopie vergrößert die Probe durch Einbettung in ein Hydrogel. Die Methode kann mit anderen hochauflösenden Techniken kombiniert werden, um die Auflösung noch weiter zu verbessern. Dieser Ansatz wurde an Mikrotubuli, einer bekannten flamentösen Referenzstruktur, verwendet, um verschiedene Protokolle und Markierungstechniken zu testen. Mit LineProfiler wurde ein objektives Werkzeug zur Datenerfassung entwickelt. Anstatt Linienprofle in kleinen Bereichen zu erfassen, wertet die Software das gesamte Bild aus. Dies verbessert die Datenmenge und Datenqualität und verhindert eine voreingenommene Auswahl der ausgewerteten Regionen. Auf Grundlage der gesammelten Daten wurden theoretische Modelle für die erwartete Intensitätsverteilung über die Filamente erstellt. Daraus konnte geschlossen werden, dass die Markierung nach der Expansion den Markierungsfehler erheblich reduziert und somit die Qualität der Daten verbessert. Die Software wurde außerdem zur Bestimmung des Expansionsfaktors und der Anordnung der Daten des synaptonemalen Komplexes verwendet. Automated Simple Elastix verwendet modernste Bildregistrierung, um Bilder vor und nach der Expansion zu vergleichen. Lineare Verzerrungen, die bei isotroper Expansion auftreten, werden korrigiert. Der strukturelle Expansionsfaktor wird berechnet und strukturelle Unstimmigkeiten werden in einer Verzerrungskarte hervorgehoben. Die Software wurde zur Bewertung expandierter Pilze und NK-Zellen eingesetzt. Dabei wurde festgestellt, dass der Expansionsfaktor für die beiden Strukturen unterschiedlich ist und unter der Gesamtexpansion des Hydrogels liegt. Die Auswertung der Fluoreszenzlebensdauer von Emittern, die für die direkte Stochastische Optische Rekonstruktionsmikroskopie eingesetzt werden, kann zusätzliche Informationen über die molekulare Umgebung liefern oder Farbstoffe unterscheiden, die VI eine ähnliche Lichtwellenlänge emittieren. Die entsprechenden Messungen erfordern eine konfokale Abtastung der Probe in Kombination mit dem fluoreszenten Schalten der zugrunde liegenden Emitter. Dies führt zu nichtlinearen, unterbrochenen Punktspreizfunktionen. Die Software ReCSAI löst dieses Problem, indem sie den klassischen Algorithmus des Compressed Sensing mit modernen Methoden der künstlichen Intelligenz kombiniert. Es wurden verschiedene Ansätze zur Kombination der Komponenten ausgewertet und festgestellt, dass die Integration von Compressed Sensing in die Netzwerkarchitektur die beste Performance in Bezug auf Rekonstruktionsgeschwindigkeit und -genauigkeit bringt. Neben einem tiefen Einblick in die Funktionsweise und das Lernen von künstlicher Intelligenz in Kombination mit klassischen Algorithmen konnten die beschriebenen Nichtlinearitäten mit einer deutlich verbesserten Auflösung im Vergleich zu anderen modernen Architekturen rekonstruiert werden. KW - Mikroskopie KW - Künstliche Intelligenz KW - Datenanalyse KW - Bildverarbeitung KW - Compressed Sensing KW - Lifetime Imaging KW - dSTORM Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316959 ER - TY - THES A1 - Stößel, Anna T1 - Auswirkungen zerebellärer Gleichstromstimulation auf das motorische Lernen bei gesunden älteren Probanden T1 - Effects of cerebellar anodal transcranial direct current stimulation on motor learning in healthy older adults N2 - Sowohl neurologische Erkrankungen als auch der natürliche Alterungsprozess gehen regelhaft mit einem Untergang von Neuronen einher und bedingen neurologische Funktionsverluste. Diese mit Hilfe nicht-invasiver Techniken, beispielsweise tDCS, zu reduzieren, stellt ein wichtiges Ziel der neurowissenschaftlichen Forschung dar. Neben Arbeiten, die tDCS-Effekte auf das motorische Lernen bei Stimulation des motorischen Kortex nachweisen konnten, gibt es auch Hinweise für solche Effekte bei Stimulation des Kleinhirns. Allerdings besteht derzeit noch eine hohe Variabilität und damit einhergehend eine schlechte Vergleichbarkeit der Studien bezüglich ihrer Stimulationsbedingungen. Das Ansprechen unterschiedlicher Altersgruppen bleibt unklar. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte zerebellärer a-tDCS auf das motorische Lernen bei gesunden älteren Probanden untersucht. Im Cross-over-Design wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten (vor bzw. nach der motorischen Aufgabe) stimuliert und im 24-Stunden-Verlauf die Langzeitwirkung evaluiert. Gruppe A erhielt vor einer motorischen Übungsaufgabe eine zerebelläre Stimulation, entweder als a-tDCS oder Scheinstimulation, Gruppe B nach der Übungsaufgabe. Zur Überprüfung der Effekte auf das Sequenzlernen diente der Finger-Tapping-Task. Der Lernerfolg wurde anhand der Genauigkeit, der Sequenzdauer und des Skill-Index gemessen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine zerebelläre a-tDCS vor einer Übungsaufgabe zu einer Verbesserung der Konsolidierung der Fähigkeit, eine Zahlenfolge möglichst schnell und gleichzeitig genau einzutippen, führt, während die Stimulation nach einer Übungsaufgabe das motorische Lernen nicht zu beeinflussen scheint. Insgesamt stützen die Ergebnisse zum Teil die bisherigen Hinweise, dass eine zerebellär applizierte a-tDCS das motorische Lernen verbessern kann. Aufgrund einiger Limitationen, besonders der geringen Gruppengröße, verbleibt dieses Ergebnis jedoch vorläufig und bedarf einer Bestätigung in größeren Probandengruppen. Es bleibt von hohem Interesse, die optimalen Bedingungen für die Anwendung von tDCS am Kleinhirn zu definieren, um motorische Lernprozesse positiv zu beeinflussen. Dies ist die Voraussetzung dafür, zerebelläre tDCS mittelfristig auch zu therapeutischen Zwecken anwenden zu können. N2 - Neurological diseases as well as the natural aging process are regularly accompanied by a loss of neurons resulting into a loss of neurological function. Reducing these impactswith the help of non-invasive techniques, such as transcranial direct current stiumulation (tDCS), is an important goal of neuroscientific research. In addition to studies successfully providing evidence that tDCS is impacting motor learning when stimulating the motor cortex, indication of similar effects exist when stimulating the cerebellum. Unfortunately studies today only provide poor comparability given the underlying inconsistency in stimulation conditions and consequentially yielded results. The response of different age groups remains unclear. The following study explores the effects of cerebellar anodal transranial direct current simulation (a-tDSC) on healthy elderly subjects. Using a crossover design, patience were stimulated at different times (before or after the motor task) and long-term effects were evaluated over a 24-hour period. Group A received cerebellar stimulation prior to a motor exercise in form of an actual a-tDCS or sham stimulation, Group B received treatment after the exercise. The finger tapping task was used to verify the effects on sequence learning. Learning success was measured by accuracy, sequence duration, and skill index. The results indicate that cerebellar a-tDCS prior to the exercise task leads to enhanced consolidation of the ability to type a sequence of numbers quickly and accurately at the same time, whereas stimulation after the exercise task does not seem to affect motor learning. Overall, the results partially support previous evidence that cerebellar applied a-tDCS can improve motor learning. Due to some limitations, in particular the small sample size, results are preliminary and require confirmation across a larger population. Defining the optimal conditions for the application of tDCS to the cerebellum to positively influence motor learning processes remains of high interest. It is the prerequisite to enable application of cerebellar tDCS for therapeutic purposes in the medium term. KW - Motorisches Lernen KW - Kleinhirn KW - transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) KW - finger-tapping task (FTT) KW - zerebelläre Gleichstromstimulation KW - motor learning KW - tDCS Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-317930 ER - TY - CHAP A1 - Posthumus, Stephanie T1 - Eco-Animal Assemblages in Contemporary French Thought T2 - Texts, Animals, Environments: Zoopoetics and Ecopoetics N2 - No abstract available. KW - Animal Studies KW - Cultural Animal Studies KW - Cultural Studies KW - Ecocriticism KW - Environmental Humanities KW - Human-Animal Studies KW - Literary Studies Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-177807 UR - https://www.rombach-verlag.de/buecher/suchergebnis/rombach/buch/details/texts-animals-environments.html PB - Rombach Druck- und Verlagshaus CY - Freiburg i. Br. ER - TY - CHAP A1 - Moe, Aaron M. T1 - Holding on to Proteus; or, Toward a Poetics of Gaia T2 - Texts, Animals, Environments: Zoopoetics and Ecopoetics N2 - No abstract available. KW - Animal Studies KW - Cultural Animal Studies KW - Cultural Studies KW - Ecocriticism KW - Environmental Humanities KW - Human-Animal Studies KW - Literary Studies Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-177796 UR - https://www.rombach-verlag.de/buecher/suchergebnis/rombach/buch/details/texts-animals-environments.html PB - Rombach Druck- und Verlagshaus CY - Freiburg i. Br. ER - TY - THES A1 - Ebner, Sebastian Manfred T1 - Antimykotikaresistenzen bei deutschen \(Candida\) \(auris\) Isolaten T1 - Antimycotic resistance in German \(Candida\) \(auris\) isolates N2 - Bei dem 2009 erstbeschriebenen Hefepilz C. auris handelt es sich um einen Keim, welcher aufgrund von nosokomialen Ausbrüchen und hohen Antimykotikaresistenzen Aufmerksamkeit erregte. Ziel dieser Arbeit war es in Deutschland gesammelte Isolate bezüglich vorhandener Resistenzen und Mutationen in Resistenzregionen zu testen und das epidemiologische Geschehen hierzulande mit dem globalen Auftreten des Keims zu vergleichen. Bezüglich der durchgeführten Resistenztestungen wiesen die CLSI-konformen Testarten (YO-Platten und E-Test-Verfahren) meist vergleichbare Ergebnisse auf. Für das EUCAST-konforme Mikrodilutionstestverfahren kann aufgrund eines stark ausgeprägten paradoxen Wachstumseffekts nur Anidulafungin, nicht jedoch Caspofungin, zur Testung empfohlen werden. Insgesamt erwiesen sich 25 % der Isolate als Caspofungin-resistent. Zwei Isolate zeigten eine Resistenz gegenüber allen getesteten Echinocandinen (16,7 %). Die höchsten Resistenzraten wurden gegenüber Fluconazol (92 %) beobachtet. Zwei der Isolate zeigten sich gegenüber Voriconazol resistent (16,7 %). Für Amphotericin B konnte eine Resistenzrate von 33,3 % festgestellt werden. Für die Wirkstoffe Posaconazol und Itraconazol erwiesen sich alle untersuchten Isolate als sensitiv. Dies konnte auch mit Ausnahme eines Isolates für 5-Flucytosin beobachtet werden. Die durch eine Sanger-Sequenzierung erhaltenen Sequenzen der Gene FKS1 und ERG11 wurden auf Mutationen untersucht, welche zu Aminosäuresubstitutionen im Gesamtprotein führten. Hierbei ergaben sich für zwei Isolate (16,7 %) Mutationen im FKS1-Hot Spot 1 (Typ S639F und S639Y). Beide Isolate zeigten sich in den AFST Echinocandin-resistent. Bei allen untersuchten Isolaten lagen Mutationen im ERG11 Gen vor. So fand sich in 8 Fällen eine Mutation des Typen Y132F (66,7 %), in 3 Fällen der Typ K143R (25 %) und in einem Fall der Typ F126L (8,3 %). Im Rahmen eines anderen Projekts wurde mit den hier gewonnenen PCR-Produkten ein WGS durchgeführt, um die Isolate durch SNPs-Vergleich mit Referenzstämmen phylogenetischen Clades zuzuordnen. Dabei konnten 91,7 % der Isolate dem südasiatischen Clade I und ein Isolat dem südafrikanischen Clade III zugeordnet werden. Aufgrund der geringen epidemiologischen Fallzahlen in Deutschland scheint gegenwärtig keine Bedrohung von C. auris auszugehen. Berichte aus anderen Ländern konnten allerdings eine rasche, ausbruchartige Zunahme von C. auris Fällen nachweisen. So kann nur angeraten werden das infektiologische Geschehen in Deutschland weiterhin zu beobachten. N2 - The fungus C. auris was first described in the year 2009. Because of a high number of nosocomial outbrakes and high antimycotic resistance rates the fungus attracted great media attention. The aim of this dissertion was to test German isolates for antimycotic resistance and mutations in resistance genes. Additionally, the epidemiological occurrence in Germany was compared to the global outspread. In this context CLSI-conform methods for resistance testing (YO-Plates and E-Test-Plates) generated comparable results. The testing of EUCAST-conform microdilution plates showed a strong paradoxical growth for Caspofungin. Because of this only Anidulafungin can be recommended for testing. In summary 25 % of the isolates were resistant against Caspofungin. Two isolates showed resistance against all tested Echinocandines (16,7 %). The highest rates were detected for Fluconazol (92 %). Furthermore, two of the isolates (16,7 %) showed resistance against Voriconazol. There was a resistance rate of 33,3 % to Amphotericin B. No isolate showed resistance against Posaconazol or Itraconazol. And only one isolate was resistant against 5-Flucytosin. Sanger-Sequencing was used to detect mutations in resistance genes FKS1 und ERG11, which could lead to a substitution of amino acids in the protein. There were two isolates (16,7 %) with mutations in FKS1-Hot Spot 1 (type S639F and S639Y). Both isolates showed a Echinocandin resistance in AFST. All tested isolates showed a mutation in ERG11. There were eight cases of type Y132F (66,7 %), three cases of K143R (25 %) and in one case type F126L (8,3 %). The PCR products of this study were used in a different project for WSG. This made it possible to group the isolates into phylogenetic clades. In summary 91,7 % of the isolates were related to Clade I (South Asia) and one isolate was related to Clade III (South Africa). Because of low epidemiologic occurence in Germany, there is little threat of servere health care issues at the moment. Reports from diffferent countries all over the world however, showed a quick, outbrake-like increase of C. auris cases. Therefore, further observation of German epidemiology is highly recommended. KW - Candida KW - Resistenz KW - Wirkstoff KW - Behandlung KW - Antimykotikaresistenz KW - Candida auris KW - Resistance mechanism C. auris KW - Mutation FKS Hot Spot 1/ERG11 KW - Nosokomiale Infektion KW - E-Test KW - Mikrodilutionstest KW - Hospitalismus KW - Pilz Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-318068 ER - TY - THES A1 - Rizzo, Giuseppe T1 - Determinants of macrophage and neutrophil heterogeneity in cardiac repair after myocardial infarction T1 - Determinante der Makrophagen- und Neutrophilien-Heterogenität bei der Herzreparatur nach Myokardinfarkt N2 - Current therapeutic strategies efficiently improve survival in patients after myocardial infarction (MI). Nevertheless, long-term consequences such as heart failure development, are still one of the leading causes of death worldwide. Inflammation is critically involved in the cardiac healing process after MI and has a dual role, contributing to both tissue healing and tissue damage. In the last decade, a lot of attention was given to targeting inflammation as a potential therapeutic approach in MI, but the poor understanding of inflammatory cell heterogeneity and function is a limit to the development of immune modulatory strategies. The recent development of tools to profile immune cells with high resolution has provided a unique opportunity to better understand immune cell heterogeneity and dynamics in the ischemic heart. In this thesis, we employed single-cell RNA-sequencing combined with detection of epitopes by sequencing (CITE-seq) to refine our understanding of neutrophils and monocytes/macrophages heterogeneity and dynamic after experimental myocardial infarction. Neutrophils rapidly invade the infarcted heart shortly after ischemic damage and have previously been proposed to display time-dependent functional heterogeneity. At the single-cell level, we observed dynamic transcriptional heterogeneity in neutrophil populations during the acute post-MI phase and defined previously unknown cardiac neutrophil states. In particular, we identified a locally acquired SiglecFhi neutrophil state that displayed higher ROS production and phagocytic ability compared to newly recruited neutrophils, suggesting the acquisition of specific function in the infarcted heart. These findings highlight the importance of the tissue microenvironment in shaping neutrophil response. From the macrophage perspective, we characterized MI-associated monocyte-derived macrophage subsets, two with a pro-inflammatory gene signature (MHCIIhiIl1βhi) and three Trem2hi macrophage populations with a lipid associated macrophage (LAM) signature, also expressing pro-fibrotic and tissue repair genes. Combined analysis of blood monocytes and cardiac monocyte/macrophages indicated that the Trem2hi LAM signature is acquired in the infarcted heart. We furthermore characterized the role of TREM2, a surface protein expressed mainly in macrophages and involved in macrophage survival and function, in the post-MI macrophage response and cardiac repair. Using TREM2 deficient mice, we demonstrate that acquisition of the LAM signature in cardiac macrophages after MI is partially dependent on TREM2. While their cardiac function was not affected, TREM2 deficient mice showed reduced collagen deposition in the heart after MI. Thus, our data in Trem2-deficient mice highlight the role of TREM2 in promoting a macrophage pro-fibrotic phenotype, in line with the pro-fibrotic/tissue repair gene signature of the Trem2hi LAM-signature genes. Overall, our data provide a high-resolution characterization of neutrophils and macrophage heterogeneity and dynamics in the ischemic heart and can be used as a valuable resource to investigate how these cells modulate the healing processes after MI. Furthermore, our work identified TREM2 as a regulator of macrophage phenotype in the infarcted heart N2 - Die derzeitigen therapeutischen Ansätze verbessern die Überlebenschancen von Patienten nach einem Myokardinfarkt wirksam, dennoch sind Langzeitfolgen wie die Entwicklung einer Herzinsuffizienz immer noch eine der häufigsten Todesursachen weltweit. An den Heilungsprozessen nach einem Herzinfarkt sind Entzündungreaktionen beteiligt, die sowohl zur Gewebeheilung als auch zur Gewebeschädigung beitragen. In den letzten zehn Jahren wurde besondere Aufmerksamkeit auf die gezielte Beeinflussung von Entzündungen als potenzieller therapeutischer Ansatz gewidmet, allerdings stellt die Komplexität der Entzündungszellen bezüglich Heterogenität und Funktion eine Herausforderung für die Entwicklung von Strategien zur Immunmodulation dar. Aus diesem Grund ist die Entwicklung von Methoden, mit denen Immunzellen mit hoher Auflösung charakterisiert werden können, für ein besseres Verständnis der Heterogenität und Dynamik von Immunzellen im ischämischen Herzen unerlässlich. In dieser Arbeit haben wir scRNA-seq eingesetzt, um die Heterogenität und Dynamik von Neutrophilen und Monozyten/Makrophagen nach einem experimentell-induzierten Myokardinfarkt zu bestimmen. Neutrophile dringen unmittelbar nach der ischämischen Schädigung in das infarzierte Herz ein wo ihre Zahl innerhalb der ersten Tage abnimmt. Zudem konnten wir eine transkriptionelle Heterogenität in neutrophilen Populationen während der akuten Entzündungsphase beobachten. Insbesondere konnten wir ab dem 3. Tag nach Infarkt einen SiglecFhi-Neutrophilenstatus identifizieren, der sich unseren Daten zufolge im betroffenen Gewebe entwickelt hat. SiglecFhi-Neutrophile zeigten im Vergleich zu neu rekrutierten Neutrophilen eine höhere ROS-Produktion und phagozytische Fähigkeit, was auf den Erwerb einer spezifischen Funktion im infarzierten Herzen hindeutet. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit der unmittelbaren Umgebung des Gewebes für die Reaktion der Neutrophilen. Weiterhin zeigten unsere scRNA-seq-Daten eine erhebliche Heterogenität in der Monozyten-/Makrophagenpopulation. Durch die Kombination der scRNA-seq-Analyse von kardialen und zirkulierenden Leukozyten, konnten wir eine durch ischämische Verletzungen induzierte Monozytenpopulation mit einer "neutrophilenähnlichen" Gensignatur identifizieren. Aus der Makrophagenperspektive beobachteten wir verschiedene MI-assoziierte Makrophagenuntergruppen, zwei mit einer pro-inflammatorischen Gensignatur (MHCIIhiIl1βhi) und drei Trem2hi-Makrophagenpopulationen mit einer Lipid-assoziierten Makrophagensignatur (LAM), welche auch pro-fibrotische/Gewebereparaturgene exprimieren. Darüber hinaus entdeckten wir eine kleine Population von Fn1hiLtc4shi-Makrophagen mit unbekannter Funktion, die mit einigen cRTMs-Markern angereichert sind. CCR2-Depletion und Fate-Mapping-Studien zeigten einen eindeutigen monozytären Ursprung der MI-assoziierten Makrophagen-Untergruppen. TREM2 ist ein Oberflächenprotein, das hauptsächlich in Makrophagen exprimiert wird und an der Makrophagenfunktion beteiligt ist. Die Funktion von TREM2 in Makrophagen wird in verschiedenen Krankheitskontexten (z. B. Alzheimer-Krankheit, Fettleibigkeit, Atherosklerose usw.) eingehend untersucht, und ist für den Erwerb der LAM-Signatur wesentlich. In unserem Herzinfarkt-Mausmodell beobachteten wir die Expression von Genen der LAM-Signatur im infarzierten Herzen und dass TREM2 für diese Hochregulation der LAM-Gene in vivo erforderlich ist. Unsere vorläufigen Daten in Trem2-defizienten Mäusen unterstreichen die Rolle von TREM2 zur Förderung eines pro-fibrotischen Makrophagen-Phänotyps und dementsprechend für die pro-fibrotischen/Gewebereparatur-Gensignatur der Trem2-LAM-Signaturgene. Insgesamt liefern unsere Daten eine hochauflösende Charakterisierung der Heterogenität und Dynamik von Neutrophilen und Makrophagen im ischämischen Herzen und können als wertvolle Grundlage für die Untersuchung der Frage dienen, wie diese Zellen die Heilungsprozesse nach einem Herzinfarkt modulieren. KW - Macrophages KW - Neutrophils KW - Myocardial infarction KW - Makrophage KW - Herzinfarkt Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-310680 ER - TY - THES A1 - Yang, Weiyue T1 - Population Policy and Governance at the Local Level - A Qualitative Research of the Implementation of the Universal Two-Child Policy in China T1 - Bevölkerungspolitik und Governance auf lokaler Ebene – Eine qualitative Untersuchung der Durchführung der Zwei-Kind-Politik in China N2 - The universal two-child policy was introduced by the central government of China in 2016 to respond to the country’s deteriorating population problems, but it was soon replaced by a three-child policy in 2021 given that it failed to continuously boost fertility in Chinese society. This dissertation empirically investigates the implementation of universal two-child policy in three Chinese major cities. Based on the data collected through semi-structured interviews with leaders of local family planning agencies, it finds that local officials are primarily devoted to coping with the discontent of the bereaved single-child parents (shidu families), which is an unexpected consequence of the historical one-child policy, rather than working on the tasks regarding birth encouragement. The dissertation suggests understanding the implementation of China’s population policy within the framework of both historical and rational choice institutionalism. The target responsibility system as an effective tool of the central authority drives local agents to fix their attention at tasks that have larger impact on their career. The shifted focus in the implementation of the universal two-child policy is a result of local officials’ emphasis on the task of maintaining social stability. Shidu families are deemed as a salient threat to social order because their discontent with the state support has incurred continuous petitions at both the national and local level, which would severely undermine local officials’ career advancement. However, in the meantime, stability maintenance is found to have become alienated as reflected by the rising costs and that it replaced birth support to be the focus of local family planning agents in the universal two-child policy era. Since the conflict between the shidu group and the state is unlikely to be resolved, the future population policy design and enforcement will continue to be constrained by the shidu problem. N2 - Die Zwei-Kind-Politik wurde 2016 von der chinesischen Zentralregierung als Reaktion auf die sich verschlechternden Bevölkerungsprobleme des Landes eingeführt, aber 2021 durch eine Drei-Kind-Politik ersetzt, da sie die Fruchtbarkeitsrate der chinesischen Gesellschaft nicht kontinuierlich steigern konnte. Diese Dissertation untersucht empirisch die Durchführung der Zwei-Kind-Politik in drei chinesischen Großstädten. Basierend auf den Daten, die durch halbstrukturierte Interviews mit Leitern lokaler Familienplanungsagenturen gesammelt wurden, stellt es fest, dass lokale Beamte sich in erster Linie der Bewältigung der Unzufriedenheit der hinterbliebenen Ein-Kind-Familien (Shidu-Familien) widmen, anstatt die Aufgaben der Geburtenförderung zu bearbeiten. Diese Dissertation schlägt vor, die Durchführung der chinesischen Bevölkerungspolitik sowohl im Rahmen des historischen als auch des Rational-Choice-Institutionalismus zu verstehen. Das System der Zielverantwortung als wirksames Instrument der zentralen Behörde treibt die lokalen Agenten dazu, ihre Aufmerksamkeit auf Aufgaben zu richten, die einen größeren Einfluss auf ihre Karriere haben. Der verschobene Fokus bei der Durchführung der Zwei-Kind-Politik ist ein Ergebnis der Betonung der Aufrechterhaltung der sozialen Stabilität bei lokalen Beamten. Shidu-Familien sind als eine seriöse Bedrohung für die soziale Stabilität betrachted geworden, da ihre Unzufriedenheit mit der staatlichen Unterstützung nicht nur zu ständigen Petitionen auf nationaler und lokaler Ebene geführt hat, als auch den beruflichen Aufstieg lokaler Beamter ernsthaft untergraben würde. Inzwischen hat sich jedoch herausgestellt, dass die Aufrechterhaltung der sozialen Stabilität, was sich in den steigenden Kosten widerspiegelt, entfremdet wurde und die Geburtsförderung als der Arbeitsschwerpunk lokaler Familienplanungsbehörden in der Ära der Zwei-Kind-Politik ersetzt hat. Da es unwahrscheinlich ist, dass der Konflikt zwischen der Shidu-Gruppe und dem Staat gelöst wird, wird die zukünftige Gestaltung und Durchsetzung der Bevölkerungspolitik weiterhin durch das Shidu-Problem eingeschränkt. KW - Chinese Population Policy KW - Universal Two-Child Policy KW - Policy Implementation in China KW - Stability Maintenance KW - Bereaved Parents Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313052 ER - TY - THES A1 - Crespo Vidal, Can Raphael T1 - Spectroscopic investigation of the three-dimensional topological insulators (MnBi\(_2\)Te\(_4\))(Bi\(_2\)Te\(_3\))\(_n\) and HgTe: band structure, orbital symmetries, and influence of the cation \(d\)-states T1 - Spektroskopische Untersuchung der dreidimensionalen topologischen Isolatoren (MnBi\(_2\)Te\(_4\))(Bi\(_2\)Te\(_3\))\(_n\) und HgTe: Bandstruktur, orbitale Symmetrien und Einfluss der kationischen \(d\)-Zustände N2 - This thesis examines the electronic properties of two materials that promise the realization and observation of novel exotic quantum phenomena. For this purpose, angle-resolved photoemission forms the experimental basis for the investigation of the electronic properties. Furthermore, the magnetic order is investigated utilizing X-ray dichroism measurements. First, the bulk and surface electronic structure of epitaxially grown HgTe in its three-dimensional topological insulator phase is investigated. In this study, synchrotron radiation is used to address the three-dimensional band structure and orbital composition of the bulk states by employing photon-energy-dependent and polarization-dependent measurements, respectively. In addition, the topological surface state is examined on in situ grown samples using a laboratory photon source. The resulting data provide a means to experimentally localize the bulk band inversion in momentum space and to evidence the momentum-dependent change in the orbital character of the inverted bulk states. Furthermore, a rather new series of van der Waals compounds, (MnBi\(_2\)Te\(_4\))(Bi\(_2\)Te\(_3\))\(_n\), is investigated. First, the magnetic properties of the first two members of the series, MnBi\(_2\)Te\(_4\) and MnBi\(_4\)Te\(_7\), are studied via X-ray absorption-based techniques. The topological surface state on the two terminations of MnBi\(_4\)Te\(_7\) is analyzed using circular dichroic, photon-energy-dependent, and spin-resolved photoemission. The topological state on the (MnBi\(_2\)Te\(_4\))-layer termination shows a free-standing Dirac cone with its Dirac point located in the bulk band gap. In contrast, on the (Bi\(_2\)Te\(_3\))-layer termination the surface state hybridizes with the bulk valences states, forming a spectral weight gap, and exhibits a Dirac point that is buried within the bulk continuum. Lastly, the lack of unambiguous evidence in the literature showing a temperature-dependent mass gap opening in these magnetic topological insulators is discussed through MnBi\(_2\)Te\(_4\). N2 - In dieser Arbeit werden die elektronischen Eigenschaften zweier Materialien untersucht, welche die Realisierung und Beobachtung neuartiger exotischer Quantenphänomene versprechen. Hierbei bildet die winkelaufgelöste Photoemission die experimentelle Grundlade für die Untersuchung der elektronischen Eigenschaften. Zudem wird die magnetische Ordnung mittels Röntgendichroismusmessungen untersucht. Zunächst wird die elektronische Volumen- und Oberflächenstruktur von epitaktisch gewachsenem HgTe in der Phase eines dreidimensionalen topologischen Isolators untersucht. In dieser Studie wird Synchrotronstrahlung verwendet, um die dreidimensionale Bandstruktur und die orbitale Zusammensetzung der Volumenzustände durch photonenenergieabhängige bzw. polarisationsabhängige Messungen zu bestimmen. Darüber hinaus wird der topologische Oberflächenzustand an in situ gewachsenen Proben mit einer Laborphotonenquelle untersucht. Die daraus resultierenden Daten ermöglichen eine Lokalisierung der Bandinversion im Impulsraum und den Nachweis der impulsabhängigen Veränderung des Orbitalcharakters der invertierten Volumenzustände. Zusätzlich wird eine relativ neue Reihe von van-der-Waals-Verbindungen, (MnBi\(_2\)Te\(_4\))(Bi\(_2\)Te\(_3\))\(_n\), untersucht. Zunächst werden die magnetischen Eigenschaften der ersten beiden Mitglieder der Reihe, MnBi\(_2\)Te\(_4\) und MnBi\(_4\)Te\(_7\), mittels Röntgenabsorptionsverfahren bestimmt. Der topologische Oberflächenzustand auf den beidem Terminierungen von MnBi\(_4\)Te\(_7\) wird unter der Verwendung von zirkularem Dichroismus, photonenenergieabhängiger sowie spinaufgelöster Photoemission analysiert. Der topologische Zustand auf der (MnBi\(_2\)Te\(_4\)-Terminierung zeigt dabei einen freistehenden Dirac-Zustand mit einem in der Volumenbandlücke liegendem Dirac-Punkt. Im Gegensatz dazu hybridisiert der Oberflächenzustand auf der (Bi\(_2\)Te\(_3\))\(_n\)-Terminierung mit den Volumenzuständen, wodurch eine Lücke im spektralen Gewicht entsteht, und weist einen Dirac-Punkt auf, der vom Volumenkontinuum überlagert ist. Abschließend wird das Fehlen einer eindeutigen Beweislage in der Literatur, die eine temperaturabhängige Öffnung einer Energielücke in diesen Materialien zeigt, anhand von (MnBi\(_2\)Te\(_4\) diskutiert. KW - ARPES KW - Topologischer Isolator KW - Bandstruktur KW - Oberflächenzustand KW - Antiferromagnetismus KW - magnetic topological insulator KW - angle-resolved photoelectron spectroscopy KW - spin-resolved ARPES Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-312931 ER - TY - THES A1 - Frackmann, Kyra T1 - In Vitro Analyse der Glukose- und Methionin-Restriktion im humanen Modellsystem HeLa sowie im Plattenepithelkarzinom HNSCC T1 - In vitro analysis of glucose and methionine restriction in human model system HeLa and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) N2 - Die Krebserkrankung ist bis zum heutigen Zeitpunkt eine große Belastung in unserer Gesellschaft. Obwohl es stets Fortschritte in der Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten gibt, stellt die Behandlung auch in der modernen Medizin eine enorme Herausforderung dar. Darum besteht bis heute ein hoher Bedarf an neuen und weiterentwickelten Behandlungsmöglichkeiten. Um die Proliferation einer neoplastischen Zelle zu beeinflussen, stellen die Biomasse und die Energie einen grundlegenden Ansatz dar. Hier bieten sich vor allem die Aminosäuren als wesentlicher Baustein der Zellmasse und der Energieträger „Glukose“ an, wodurch sich die beiden Ansätze einer Protein- bzw. Aminosäure-Restriktion und einer Glukose-Restriktion ergeben. Ziel ist es durch eine veränderte Stoffwechsellage einen Low-Energy-Metabolismus (LEM) zu induzieren, welcher die Zelle in einen sich selbst regenerierenden, antiproliferativen Zustand versetzt. Zusätzlich sollte untersucht werden, ob sich die beiden Ansätze grundsätzlich als Therapieform gegen das Plattenepithelkarzinom (HNSCC) eignen. Zudem sollte ein Modell einer humanen Zelllinie erstellt werden, mit Hilfe dessen sich ein LEM auf metaboler Ebene charakterisieren lässt. Die Ergebnisse zeigen, dass Zellen unter konstanter Glukose-Restriktion teils sensitiver auf Todesliganden reagieren. Außerdem wirken Kalorien-Restriktions-Mimetika antiproliferativ auf HNSCC Zellen. Hinzu kommt, dass eine Methionin-Restriktion Einfluss auf die Genexpression jener Gene hat, die mit der LEM-Signalkaskade in Zusammenhang stehen. Zuletzt lieferte die massenspektrometrische Analyse von mehr als 150 Metaboliten der humanen Zelllinie HeLa ein detailliertes Bild ihres Metabolismus unter Methionin-Restriktion. Durch die Definition eines charakteristischen Fingerabdrucks nach 72 h und eines kleinen Fußabdrucks aus wenigen Metaboliten, konnte ein humanes Modellsystem etabliert werden, dass zukünftig u.a. die schnelle Analyse von Kalorien-Restriktions-Mimetika ermöglicht. N2 - Cancer continues to be a major burden in our society to this day. Although there is always progress in the development of new treatment options, treatment remains an enormous challenge even in modern medicine. That is why there is a high demand for new and advanced treatment options to this day. To influence the proliferation of a neoplastic cell, biomass and energy represent a fundamental approach. In this context, amino acids as an essential building block of the cell mass and the energy carrier "glucose" are particularly suitable, resulting in the two approaches of protein or amino acid restriction and glucose restriction. The aim is to induce a low-energy metabolism (LEM) by changing the metabolic state, which will put the cell into a self-regenerating, anti-proliferative state. In addition, it should be investigated whether the two approaches are suitable in principle as a form of therapy against head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Furthermore, to establish a model of a human cell line that can be used to characterize LEM at the metabolic level. The results show that cells under constant glucose restriction are partly more sensitive to death ligands. Moreover, caloric restriction mimetics have an antiproliferative effect on HNSCC. In addition, methionine restriction has an impact on gene expression of those genes related to the LEM signaling cascade. Most recently, mass spectrometric analysis of more than 150 metabolites from the human cell line HeLa provided a detailed picture of their metabolism under methionine restriction. By defining a characteristic fingerprint after 72 h and a small footprint consisting of a few metabolites, a human model system could be established that will allow, among other things, the rapid analysis of caloric restriction mimetics in the future. KW - Methionin KW - Glucose KW - Plattenepithelcarcinom KW - HeLa-Zelle KW - Massenspektrometrie KW - Methionin-Restriktion KW - Glukose-Restriktion KW - HNSCC Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-311565 ER - TY - THES A1 - Cetindere, Rojan T1 - Klinische und radiologische Ergebnisse nach offener Schultergelenksstabilisierung mittels Beckenkammspan T1 - Clinical and radiological results after repair of shoulder instability due to major glenoid bone loss with open iliac crest bone block reconstruction N2 - Im Rhön-Klinikum wurden von 2012 bis 2015 49 Patient*innen wegen eines Glenoiddefektes mittels offenem Beckenkammspantransfer mit Kapselshift bei anteriorer Schulterinstabilität behandelt. 27 Patienten konnten in dieser Studie eingeschlossen werden (Einschlusskriterien: Follow-up von mindestens 12 Monaten, kompletter präoperativer 3D-CT-Datensatz / Ausschlusskriterien: traumatische Schulterluxation oder Voroperation der kontralateralen Schulter). Ziel der Studie war es, das kurz- bis mittelfristige klinische Outcome dieser Kohorte zu erfassen, der Vergleich mit Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen und der Vergleich von präoperativ verwendeten Messmethoden (Chuang- bzw. Wambacher-Methode) für den Glenoiddefekt. Bei einem mittleren Follow-up von 27,11 Monaten zeigten sich überwiegend gute bis exzellente kurz- bis mittelfristige OP-Ergebnisse (Rowe-Score: 84,81, Oxford-Shoulder-Score: 20,56, WOSI-Score: 371, Constant-Score: 86,74). Die OP-Methode eignet sich gut für Patient*innen, die mehrfach voroperiert sind, multiple Luxationsereignisse hatten sowie für diejenigen mit relevanter Hyperlaxizität, bei denen eine Latarjet-Operation kontraindiziert ist. Die OP-Methode ist gut anwendbar bei Patient*innen mit subkritischem Glenoidverlust < 20 %, wenn zusätzliche Sekundärfaktoren vorliegen. Eine postoperative Omarthrose ist ein Risikofaktor für ein signifikant schlechteres Outcome. Die Gesamtkomplikationsrate lag bei 25,9%, der Großteil hiervon (18,3%) waren innerhalb kurzer Zeit reversibel. Die Reluxationsrate lag bei 3,7%. Bei allen Studienteilnehmenden kam es zum Span-Remodelling ohne Schraubenlockerung oder Spanbruch. Eine übermäßige Spanresorbtion erfolgt antero-inferior, während um die Osteosyntheseschrauben eine Überkontur persistiert. Die Glenoiddefekte lagen bei 23,39 % (Chuang) bzw. 22,06 % (Wambacher). Es zeigte sich eine gute Übereinstimmung der Messergebnisse beider Methoden, allerdings lagen die Werte nach Chuang signifikant höher. N2 - From 2012 to 2015, 49 patients with anterior shoulder instability and a glenoid defect were treated at Rhön-Klinikum using an open iliac crest bone graft transfer with capsular shift. 27 patients were included in this study (inclusion criteria: minimum follow-up of 12 months, complete preoperative 3D CT dataset/exclusion criteria: traumatic shoulder dislocation or previous operation of the contralateral shoulder). The aim of the study was to evaluate the short- to medium-term clinical outcomes of this cohort, to compare the results with those of other research groups, and to compare preoperative measurement methods (Chuang and Wambacher methods) for the glenoid defect. At a mean follow-up of 27.11 months, predominantly good to excellent short- to medium-term surgical results were observed (Rowe score: 84.81, Oxford Shoulder Score: 20.56, WOSI Score: 371, Constant score: 86.74). The surgical method is suitable for patients who have had multiple previous operations, multiple dislocation events, and those with significant hyperlaxity in whom Latarjet surgery is contraindicated. The surgical method is also applicable to patients with subcritical glenoid loss of < 20% if additional secondary factors are present. Postoperative osteoarthritis is a risk factor for significantly worse outcomes. The overall complication rate was 25.9%, the majority of which (18.3%) were reversible within a short time. The redislocation rate was 3.7%. All study participants experienced graft remodelling without screw loosening or graft breakage. Excessive graft resorption occurred antero-inferiorly, while an overcontour persisted around the osteosynthesis screws. The glenoid defects were 23.39% (Chuang) and 22.06% (Wambacher). There was good agreement between the measurement results of both methods, although the values according to the Chuang method were significantly higher. KW - Orthopädie KW - Beckenkammtransfer KW - Kapselshift KW - iliac crest transfer KW - Schulterinstabilität Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313148 ER - TY - THES A1 - Kreul, Lukas T1 - Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa bei Morbus Fabry T1 - Treatment switch from agalsidase beta to agalsidase alfa for Fabry disease N2 - Die lysosomale Speichererkrankung Morbus Fabry wird X-chromosomal rezessiv vererbt und führt durch eine Mutation des α-Galactosidase A-Gens zu einer fehlerhaften Kodierung des α-Galactosidase A Enzyms. Die folgliche Akkumulation von Glykosphingolipiden, vorwiegend Gb-3 und Lyso-Gb-3 in den Lysosomen der Zellen verschiedener Organe sorgen dort für irreversible Schädigungen. Klinisch werden von klassisch betroffenen Männern, bis zu nicht klassisch und teilweise völlig asymptomatischen Frauen, eine Vielzahl an unterschiedlichen Phänotypen detektiert. Insbesondere die Zellen des Herzens, der Niere, des Gefäßsystems, des Nervensystems und auch der Cornea sind betroffen. Deshalb stellen die Krankheitsbilder der Herzinsuffizienz, fortschreitendes Nierenversagen und cerebrovaskuläre Ereignisse keine Seltenheit dar. Neben der im Jahr 2001 zugelassenen Enzymersatztherapie, besteht seit 2016 die Möglichkeit einer Chaperontherapie mit Migalastat für bestimmte Genotypen. Aktuell sind für die ERT die Produkte Agalsidase alfa (Replagal) mit einer Dosis von 0,2 mg/kg KG und Agalsidase beta (Fabrazyme) mit einer Dosis von 1,0 mg/kg KG beziehungsweise 0,3 mg/kg KG verfügbar. Der perfekte Therapiebeginn und die optimale Dosis sind Gegenstand aktueller Forschung. Nachdem von 2009 bis 2012 ein Agalsidase beta Lieferengpass bestand, mussten viele Patienten unter Agalsidase beta Therapie auf Agalsidase alfa umgestellt werden. Bisherige Studien deuteten bei einem Wechsel zu Agalsidase alfa auf eine Abnahme der eGFR und eine Zunahme Fabry bezogener Schmerzen hin. Außerdem wurde bei einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta ein Sinken der Plasma Lyso-Gb-3 Spiegel beobachtet. Da jedoch die Langzeiteffekte dieser Therapieumstellung noch unbeleuchtet waren, war es nun an der Zeit, mit dieser Arbeit Langzeitfolgen klinischer Stabilität und Sicherheit bei Patienten unter Dosisumstellung von Agalsidase alfa zu Agalsidase beta („switch“) und solchen mit folgendem Zurückwechseln auf Agalsidase beta („re-switch“) zu untersuchen. Von den 89 Studienteilnehmern aus drei verschiedenen Fabry Zentren in Deutschland zu Beginn konnten 78 Patienten am Ende des > 80 monatigen Bobachtungszeitraumes mit einer Baseline und zwei Follow-up Untersuchungen analysiert werden. Die Zuteilung zu den drei Gruppen „re-switch“, „switch“ und „regular Agalsidase beta“ erfolgte je nach individuellem Therapieplan. Der Fokus der Studie lag auf den Langzeitdaten der Nierenfunktion, klinischen Symptomen und Ereignissen und der Plasma Lyso-Gb-3 Entwicklung. Patienten der „re-switch“ Gruppe starteten zur Baseline mit den schlechtesten eGFR Werten. Während die eGFR der Teilnehmer mit regulärer Dosis stabil schien, verzeichnete sich in den „switch“ und „re-switch“ Gruppen eine signifikante Abnahme. Der eGFR-Rückgang war dabei bei den „switch“ Patienten am stärksten. Im Geschlechtervergleich zeigten die Männer aller drei Gruppen jährlich signifikante eGFR Einbußen zum zweiten Follow-up. Unterschiede in ernsthaften klinischen Ereignissen der Gruppen wurden nicht beobachtet. Gastrointestinale Beschwerden und Fabry bezogene Schmerzen verschlimmerten sich in der „re-switch“ Gruppe nach Wechsel zu Agalsidase alfa und konnten durch Zurückwechseln zu Agalsidase beta wieder gebessert werden. Nachdem die Lyso-Gb-3 Spiegel der „switch“ Gruppe konstant am höchsten waren, konnten diese bei den „re-switch“ Patienten nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta signifikant gesenkt werden. Korrespondierend mit den vorherigen Studien konnte bestätigt werden, dass ein Wechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa im Allgemeinen sicher ist. Da aus den Daten nicht geschlussfolgert werden kann, dass Agalsidase beta das bessere Medikament ist, sollte die Wahl des Enzympräparates nach wie vor auf individueller Basis erfolgen. Dennoch suggerieren die Daten eine bessere biochemische Antwort unter höheren Enzymdosen, nach einem Zurückwechseln zu Agalsidase beta. Eine repräsentative Optimierung der Nierenfunktion vor allem bei den Männern gelang nicht. Die Symptomverbesserung war am ehesten auf einen dosisabhängigen Enzymeffekt für die Beseitigung von Gb-3 Einschlüssen zurückzuführen. Obwohl auch für die Reinigung von Gb-3 Einschlüssen der Niere eine solche Wirkung nachgewiesen wurde, deutet der signifikante Verlust der Nierenfunktion der Männer auf einen bereits gestarteten inflammatorischen Prozess hin, welcher auch durch höhere Dosen unbeeinflusst blieb. Eine Lösung könnte eine frühere, noch vor dem Beginn der Inflammation startende ERT-Initiierung sein. Diese Überlegung und mögliche anti-inflammatorische Therapiestrategien sollten mit zukünftigen Studien geklärt werden. N2 - The lysosomal storage disease Fabry disease is inherited in an X-linked recessive manner and is caused by a mutation of the α-galactosidase A gene, which leads to a defective coding of the α-galactosidase A enzyme. The consequent accumulation of glycosphingolipids, predominantly Gb-3 and lyso-Gb-3 in the lysosomes of the cells of various organs cause irreversible damage. Clinically, from classically affected males to non-classically and partly completely asymptomatic women, a variety of different phenotypes are detected. In particular, the cells of the heart, kidney, vascular system, nervous system and also the cornea are affected. Therefore, the clinical pictures of heart failure, progressive kidney failure and cerebrovascular events are not rare. In addition to the enzyme replacement therapy approved in 2001, since 2016, the option of chaperone therapy with migalastat has been available for certain genotypes. Currently, the products approved for ERT are agalsidase alfa (Replagal) at a dose of 0.2 mg/kg bodyweight and agalsidase beta (Fabrazyme) at a dose of 1.0 mg/kg bodyweight and 0.3 mg/kg bodyweight, respectively. The perfect initiation of therapy and the optimal dose are the subject of current research. After a 2009 to 2012 agalsidase beta supply shortage many patients under agalsidase beta therapy had to be switched to agalsidase alfa. Previous studies indicated agalsidase alfa a decrease in eGFR and an increase in Fabry-related pain. In addition, when switching back to Agalsidase beta, a decrease in plasma lyso-Gb-3 levels was observed. However, because the effects of this change in therapy were still unexplored, it was now time to investigate the long-term effects of clinical stability and safety in patients under switch from agalsidase alfa to agalsidase beta ("switch") and those who subsequently switched back to agalsidase beta ("re-switch"). Of the 89 study participants from three different Fabry centers in Germany at baseline, 78 patients were analyzed at the end of the > 80 month follow-up period with a baseline and two follow-up examinations. The allocation to the three groups "re-switch", "switch" and "regular agalsidase beta" was done according to the individual therapy plan. The focus of the study was on long-term data of renal function, clinical symptoms and events, and plasma lyso-Gb-3 development. Patients in the "re-switch" group started at baseline with the worst eGFR values. While the eGFR of the regular dose participants appeared to be stable, there was a significant decrease in the switch and re-switch groups. The eGFR decline was most pronounced in the "switch" patients. In gender comparison, males in all three groups showed significant annual eGFR decreases at the second follow-up. Differences in serious clinical events between the groups were not observed. Gastrointestinal symptoms and Fabry-related pain worsened in the "re-switch" group after switching to agalsidase alfa and were improved by switching back to agalsidase beta. While lyso-Gb-3 levels were consistently highest in the switch group, they were significantly reduced in the re-switch patients after switching back to agalsidase beta. Corresponding to previous studies, it could be confirmed that a switch from agalsidase beta to agalsidase alfa is generally safe. Since it cannot be concluded from the data that agalsidase beta is the better drug. The choice of enzyme preparation should still be made on an individual basis. Nevertheless, the data suggest a better biochemical response under higher doses of enzyme, following a switching back to agalsidase beta. A representative optimization of renal function particularly in men, was not achieved. The symptom improvement was most likely due to a dose-dependent enzyme effect for the removal of Gb-3 inclusions attributable. Although such an effect has also been demonstrated for the clearance of Gb-3 inclusions of the kidney, the significant loss of renal function of the men indicates an inflammatory process that has already started and is unaffected by higher doses. A solution could be an earlier ERT initiation, even before the onset of inflammation. This consideration and possible anti-inflammatory therapeutic strategies should be clarified with future studies. KW - Fabry-Krankheit KW - Lysosomale Speicherkrankheit KW - Niereninsuffizienz KW - Morbus Fabry KW - Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa KW - Treatment switch in fabry disease KW - Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry KW - Lyso-Gb3 KW - Enzymersatztherapie KW - Agalsidase KW - fabry disease Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313113 ER - TY - JOUR A1 - Klein, Igor A1 - Oppelt, Natascha A1 - Kuenzer, Claudia T1 - Application of remote sensing data for locust research and management — a review JF - Insects N2 - Recently, locust outbreaks around the world have destroyed agricultural and natural vegetation and caused massive damage endangering food security. Unusual heavy rainfalls in habitats of the desert locust (Schistocerca gregaria) and lack of monitoring due to political conflicts or inaccessibility of those habitats lead to massive desert locust outbreaks and swarms migrating over the Arabian Peninsula, East Africa, India and Pakistan. At the same time, swarms of the Moroccan locust (Dociostaurus maroccanus) in some Central Asian countries and swarms of the Italian locust (Calliptamus italicus) in Russia and China destroyed crops despite developed and ongoing monitoring and control measurements. These recent events underline that the risk and damage caused by locust pests is as present as ever and affects 100 million of human lives despite technical progress in locust monitoring, prediction and control approaches. Remote sensing has become one of the most important data sources in locust management. Since the 1980s, remote sensing data and applications have accompanied many locust management activities and contributed to an improved and more effective control of locust outbreaks and plagues. Recently, open-access remote sensing data archives as well as progress in cloud computing provide unprecedented opportunity for remote sensing-based locust management and research. Additionally, unmanned aerial vehicle (UAV) systems bring up new prospects for a more effective and faster locust control. Nevertheless, the full capacity of available remote sensing applications and possibilities have not been exploited yet. This review paper provides a comprehensive and quantitative overview of international research articles focusing on remote sensing application for locust management and research. We reviewed 110 articles published over the last four decades, and categorized them into different aspects and main research topics to summarize achievements and gaps for further research and application development. The results reveal a strong focus on three species — the desert locust, the migratory locust (Locusta migratoria), and the Australian plague locust (Chortoicetes terminifera) — and corresponding regions of interest. There is still a lack of international studies for other pest species such as the Italian locust, the Moroccan locust, the Central American locust (Schistocerca piceifrons), the South American locust (Schistocerca cancellata), the brown locust (Locustana pardalina) and the red locust (Nomadacris septemfasciata). In terms of applied sensors, most studies utilized Advanced Very-High-Resolution Radiometer (AVHRR), Satellite Pour l’Observation de la Terre VEGETATION (SPOT-VGT), Moderate-Resolution Imaging Spectroradiometer (MODIS) as well as Landsat data focusing mainly on vegetation monitoring or land cover mapping. Application of geomorphological metrics as well as radar-based soil moisture data is comparably rare despite previous acknowledgement of their importance for locust outbreaks. Despite great advance and usage of available remote sensing resources, we identify several gaps and potential for future research to further improve the understanding and capacities of the use of remote sensing in supporting locust outbreak- research and management. KW - locust monitoring KW - locust outbreak KW - remote sensing KW - locust habitat KW - locust pest Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-234090 SN - 2075-4450 VL - 12 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Blümel, Rabea A1 - Zink, Miriam A1 - Klopocki, Eva A1 - Liedtke, Daniel T1 - On the traces of tcf12: Investigation of the gene expression pattern during development and cranial suture patterning in zebrafish (Danio rerio) JF - PLoS ONE N2 - The transcription factor 12 (tcf12) is a basic Helix-Loop-Helix protein (bHLH) of the E-protein family, proven to play an important role in developmental processes like neurogenesis, mesoderm formation, and cranial vault development. In humans, mutations in TCF12 lead to craniosynostosis, a congenital birth disorder characterized by the premature fusion of one or several of the cranial sutures. Current research has been primarily focused on functional studies of TCF12, hence the cellular expression profile of this gene during embryonic development and early stages of ossification remains poorly understood. Here we present the establishment and detailed analysis of two transgenic tcf12:EGFP fluorescent zebrafish (Danio rerio) reporter lines. Using these transgenic lines, we analyzed the general spatiotemporal expression pattern of tcf12 during different developmental stages and put emphasis on skeletal development and cranial suture patterning. We identified robust tcf12 promoter-driven EGFP expression in the central nervous system (CNS), the heart, the pronephros, and the somites of zebrafish embryos. Additionally, expression was observed inside the muscles and bones of the viscerocranium in juvenile and adult fish. During cranial vault development, the transgenic fish show a high amount of tcf12 expressing cells at the growth fronts of the ossifying frontal and parietal bones and inside the emerging cranial sutures. Subsequently, we tested the transcriptional activity of three evolutionary conserved non-coding elements (CNEs) located in the tcf12 locus by transient transgenic assays and compared their in vivo activity to the expression pattern determined in the transgenic tcf12:EGFP lines. We could validate two of them as tcf12 enhancer elements driving specific gene expression in the CNS during embryogenesis. Our newly established transgenic lines enhance the understanding of tcf12 gene regulation and open up the possibilities for further functional investigation of these novel tcf12 enhancer elements in zebrafish. KW - Zebrafish KW - Neurons KW - Skull KW - Enhancer elements KW - Hindbrain KW - Cranial sutures KW - Embryos KW - Somites Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-201428 VL - 14 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Liedtke, Daniel A1 - Orth, Melanie A1 - Meissler, Michelle A1 - Geuer, Sinje A1 - Knaup, Sabine A1 - Köblitz, Isabell A1 - Klopocki, Eva T1 - ECM alterations in fndc3a (fibronectin domain containing protein 3A) deficient zebrafish cause temporal fin development and regeneration defects JF - Scientific Reports N2 - Fin development and regeneration are complex biological processes that are highly relevant in teleost fish. They share genetic factors, signaling pathways and cellular properties to coordinate formation of regularly shaped extremities. Especially correct tissue structure defined by extracellular matrix (ECM) formation is essential. Gene expression and protein localization studies demonstrated expression of fndc3a (fibronectin domain containing protein 3a) in both developing and regenerating caudal fins of zebrafish (Danio rerio). We established a hypomorphic fndc3a mutant line (fndc3a\(^{wue1/wue1}\)) via CRISPR/Cas9, exhibiting phenotypic malformations and changed gene expression patterns during early stages of median fin fold development. These developmental effects are mostly temporary, but result in a fraction of adults with permanent tail fin deformations. In addition, caudal fin regeneration in adult fndc3a\(^{wue1/wue1}\) mutants is hampered by interference with actinotrichia formation and epidermal cell organization. Investigation of the ECM implies that loss of epidermal tissue structure is a common cause for both of the observed defects. Our results thereby provide a molecular link between these developmental processes and foreshadow Fndc3a as a novel temporal regulator of epidermal cell properties during extremity development and regeneration in zebrafish. KW - Extracellular matrix KW - Limb development KW - Self-renewal Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-202141 VL - 9 ER - TY - THES A1 - Klinnert Vlachopoulou, Cristina Maria T1 - Comparison between Dual-Energy-CT perfusion imaging and perfusion-weighted SElf-gated Non-Contrast-Enhanced FUnctional MR imaging of the lung in patients with pulmonary artery embolism T1 - Vergleich zwischen Perfusionskarten der Lunge des DECT und "SElf-gated Non-Contrast-Enhanced Functional” MRT bei Patienten mit einer Lungenembolie N2 - Pulmonary artery embolism (PE) is a common condition and an even more common clinical suspect. The computed tomography pulmonary angiogram (CTPA) is the main medical imaging tool used to diagnose a suspected case of PE. To gain a better impression of the effects of a PE on the perfusion and hence the gas exchange, a functional imaging method is beneficial. One approach for functional imaging using radiation exposure is the generation of color-coded iodine perfusion maps acquired by Dual-Energy Computed Tomography (DECT), which enable the detection of perfusion defects in the pulmonary parenchyma. In contrast to the existing approach of DECT with iodine color-coded maps, the SElf-gated Non-Contrast-Enhanced FUnctional Lung (SENCEFUL) MRI technique offers the possibility to interpret perfusion maps without any radiation exposure or application of contrast agents. The measurement in SENCEFUL MRI can be performed during conditions of free breathing and without electrocardiogram triggering. The purpose of this study was to determine whether PE can be diagnosed on the basis of visible perfusion defects in the perfusion maps of SENCEFUL MRI and in the iodine-coded maps of DECT and to compare the diagnostic performance of these methods. Both SENCEFUL-MRI and iodine distribution maps from DECT have been compared with the CTPA of ten patients with PE. Additionally, the functional images were compared with each other on a per-patient basis. The iodine perfusion maps of DECT had a sensitivity of 84.2 % and specificity of 65.2 % for the diagnosis of PE. The SENCEFUL technique in MRI showed a sensitivity of 78.9 % and a specificity of 26.1 %. When comparing the whole lung depicted in both series of functional images, the main perfusion defect location matched in four of ten patients (40 %). In conclusion, this work found that DECT iodine maps have higher sensitivity and specificity in the diagnosis of pulmonary embolism compared with SENCEFUL MRI. N2 - Die Lungenembolie (LE) ist eine häufige Erkrankung und eine noch häufigere Verdachtsdiagnose. Die Computertomographie der Pulmonalarterien (CTPA) ist die Bildgebung erster Wahl für die Diagnose einer LE. Für eine bessere Darstellung der Folgen einer LE dienen Perfusionskarten. Eine existierende Bildgebungstechnik mit ionisierender Strahlung sind die Iodkarten der Dual-Energy-Computertomographie (DECT), welche bei einer LE Perfusionsdefekte im Lungenparenchym wiedergeben. Eine weitere strahlungsfreie und kontrastmittelfreie Methode ist die „SElf-gated Non-Contrast-Enhanced FUnctional Lung” (SENCEFUL) Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT). Diese Technik kann ohne Atemhaltemanöver und ohne EKG-Monitoring stattfinden. Ziel der Arbeit war es zu bestimmen, ob eine LE aufgrund eines Perfusionsdefekts in den Iodkarten des DECT und SENCEFUL MRT diagnostiziert werden kann. Beide Bildgebungstechniken wurden mit der CTPA von zehn Patienten mit LE verglichen. Außerdem wurden die Perfusionsbilder untereinander verglichen. Die Iodkarten hatten eine Sensitivität von 84.2 % und eine Spezifizität von 65.2 %. Die SENCEFUL MRT Bilder zeigten eine Sensitivität von 78.9 % und eine Spezifizität von 26.1 %. Der Vergleich beider funktioneller Bildgebungstechniken bezogen auf die gesamte Lunge ergab, dass in vier von zehn Patienten die prädominierende Lokalisation der Minderperfusion übereinstimmte. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit festgestellt werden, dass die Iodkarten des DECTs im Vergleich zum SENCEFUL MRT eine höhere Sensitivität und Spezifizität in der Diagnose einer Lungenembolie aufweisen. KW - Lungenembolie KW - pulmonary embolism KW - perfusion map Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313034 ER - TY - THES A1 - Reischle, Miriam T1 - Forum - man streitet sich. Eine Analyse des (Denkmal-)Diskurses um den Neubau am Unteren Markt in Würzburg T1 - Linguistic studies of the discourse on the reconstruction of the "Petrini House" on the Würzburg market square N2 - 2005 entwickelte sich in Würzburg eine öffentliche Diskussion um die Neubebauung des Unteren Marktes. Konkret ging es um das Grundstück des sog. „Petrini-Hauses“, das 1685 vom barocken Baumeister Antonio Petrini errichtet, im Zweiten Weltkrieg aber zerstört und danach nicht wiederaufgebaut wurde. Gegner der Neubebauung forderten entweder, das Grundstück unbebaut zu belassen, oder eine Rekonstruktion des historischen Baus vorzunehmen. Sie konnten sich aber nicht durchsetzen: 2008 wurde der Neubau als Geschäftshaus der VR-Bank unter dem Namen „Forum“ eröffnet. Diskussionen, die sich kontrovers mit der Rekonstruktion bzw. dem Erhalt von Baudenkmälern auseinandersetzen, sind in Deutschland keine Seltenheit. In der vorliegenden Arbeit werden sie als „Denkmaldiskurse“ klassifiziert. Besonders klar treten diese zutage, wenn das (Bau-)Denkmal in eine sog. Spannungssituation gerät, also dann, wenn als geschichtsträchtig und bedeutsam angesehen Orte und die auf ihnen errichteten Objekte Veränderungen erfahren bzw. erfahren sollen. Das Potential einer diskurslinguistischen Beschäftigung mit Denkmaldiskursen wird in dieser Arbeit am Beispiel des Diskurses um den Neubau auf dem Würzburger Markt ausgelotet. Sie nimmt dabei Forschungsfragen aus den Bereichen der Kunstkommunikation, der Raumlinguistik (Placemaking-Prozesse) und der Politolinguistik auf und kontextualisiert sie im Hinblick auf die sprachliche Identitätsstiftung und den sprachlichen Umgang mit Geschichte. Die Untersuchung basiert auf einem thematisch orientierten Textkorpus, das ca. 100 000 Token aus neun Textsorten und drei Zeitschnitten umfasst. Dies ermöglicht die vergleichende Analyse mehrere Teilkorpora. Nach einem Theorieteil, der in die diskurslinguistischen Methoden einführt, werden zunächst die lexikalische Struktur des Korpus und Schlagwörter des Diskurses erhoben. Anschließend wird anhand eines verkleinerten Textkorpus eine diskursspezifische Metapherntypologie erstellt, die die qualitativ erhobenen Metaphern inhaltlich gruppiert. Ebenso werden (Argumentations-)Topoi auf der Basis von Schlussregeln analysiert. Es wird schließlich gefragt, inwieweit die Ergebnisse generalisierend auf Denkmaldiskurse übertragen werden können. N2 - In 2005, a public discussion about the construction of a new building on the market square in Würzburg emerged. Specifically, the subject of interest was the "House Petrini", as it was built in 1685 by the Baroque architect Antonio Petrini, but destroyed in World War II and never restored. Opponents of the new construction either demanded to leave the property undeveloped or to undertake a reconstruction of the historic building. However, they could not prevail: in 2008, a new commercial building of VR-Bank, named “Forum”, was declared open. Controversial discussions about the reconstruction or conservation of monuments (in particular buildings of historical importance) are not uncommon in Germany. In this paper they are classified as "monument discourses". Especially when historically important places and objects are about to become subject to change, commonly referred to as being in a “tense situation”, monument discourses are particularly apparent. This paper explores the potential of a discourse linguistic study of monument discourses in regard to the example of the discourse about the “Petrini House” on the Würzburg market square. It employs research questions from the fields of art communication, spatial linguistics (placemaking processes), politolinguistics and contextualizes them in relation to linguistic identity creation and the linguistic handling of history. The study is based on a thematically researched text corpus comprising approximately 100,000 tokens of nine text types and three time periods, allowing the comparative analysis of several sub-corpora. Following the theoretical part, introducing the discourse of linguistic methods, the lexical structure of the corpus and the keywords of the discourse are analysed. Subsequently, a discourse-specific typology of metaphors based on of a reduced text corpus is created, dividing the content of the qualitatively collected metaphors into groups. Likewise, (reasoning) topoi on the basis of conclusion rules are analysed. Finally, the question to what extent the results can be generalized to monument discourses, is asked. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 20 KW - Baudenkmal KW - Petrini Antonio KW - Korpus KW - Marktplatz Würzburg (Würzburg) KW - Petrini, Antonio (1621-1701) KW - Rekonstruktion / Wiederaufbau KW - Building of historic importance / architectural monument KW - Corpus (Linguistics) KW - Market square Würzburg KW - Reconstruction Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163096 SN - 978-3-945459-24-9 SN - 1864-9238 ER - TY - JOUR A1 - Schwaab, Bernhard A1 - Bjarnason-Wehrens, Birna A1 - Meng, Karin A1 - Albus, Christian A1 - Salzwedel, Annett A1 - Schmid, Jean-Paul A1 - Benzer, Werner A1 - Metz, Matthes A1 - Jensen, Katrin A1 - Rauch, Bernhard A1 - Bönner, Gerd A1 - Brzoska, Patrick A1 - Buhr-Schinner, Heike A1 - Charrier, Albrecht A1 - Cordes, Carsten A1 - Dörr, Gesine A1 - Eichler, Sarah A1 - Exner, Anne-Kathrin A1 - Fromm, Bernd A1 - Gielen, Stephan A1 - Glatz, Johannes A1 - Gohlke, Helmut A1 - Grilli, Maurizio A1 - Gysan, Detlef A1 - Härtel, Ursula A1 - Hahmann, Harry A1 - Herrmann-Lingen, Christoph A1 - Karger, Gabriele A1 - Karoff, Marthin A1 - Kiwus, Ulrich A1 - Knoglinger, Ernst A1 - Krusch, Christian-Wolfgang A1 - Langheim, Eike A1 - Mann, Johannes A1 - Max, Regina A1 - Metzendorf, Maria-Inti A1 - Nebel, Roland A1 - Niebauer, Josef A1 - Predel, Hans-Georg A1 - Preßler, Axel A1 - Razum, Oliver A1 - Reiss, Nils A1 - Saure, Daniel A1 - von Schacky, Clemens A1 - Schütt, Morten A1 - Schultz, Konrad A1 - Skoda, Eva-Maria A1 - Steube, Diethard A1 - Streibelt, Marco A1 - Stüttgen, Martin A1 - Stüttgen, Michaela A1 - Teufel, Martin A1 - Tschanz, Hansueli A1 - Völler, Heinz A1 - Vogel, Heiner A1 - Westphal, Ronja T1 - Cardiac rehabilitation in German speaking countries of Europe — evidence-based guidelines from Germany, Austria and Switzerland LLKardReha-DACH — part 2 JF - Journal of Clinical Medicine N2 - Background: Scientific guidelines have been developed to update and harmonize exercise based cardiac rehabilitation (ebCR) in German speaking countries. Key recommendations for ebCR indications have recently been published in part 1 of this journal. The present part 2 updates the evidence with respect to contents and delivery of ebCR in clinical practice, focusing on exercise training (ET), psychological interventions (PI), patient education (PE). In addition, special patients' groups and new developments, such as telemedical (Tele) or home-based ebCR, are discussed as well. Methods: Generation of evidence and search of literature have been described in part 1. Results: Well documented evidence confirms the prognostic significance of ET in patients with coronary artery disease. Positive clinical effects of ET are described in patients with congestive heart failure, heart valve surgery or intervention, adults with congenital heart disease, and peripheral arterial disease. Specific recommendations for risk stratification and adequate exercise prescription for continuous-, interval-, and strength training are given in detail. PI when added to ebCR did not show significant positive effects in general. There was a positive trend towards reduction in depressive symptoms for “distress management” and “lifestyle changes”. PE is able to increase patients’ knowledge and motivation, as well as behavior changes, regarding physical activity, dietary habits, and smoking cessation. The evidence for distinct ebCR programs in special patients’ groups is less clear. Studies on Tele-CR predominantly included low-risk patients. Hence, it is questionable, whether clinical results derived from studies in conventional ebCR may be transferred to Tele-CR. Conclusions: ET is the cornerstone of ebCR. Additional PI should be included, adjusted to the needs of the individual patient. PE is able to promote patients self-management, empowerment, and motivation. Diversity-sensitive structures should be established to interact with the needs of special patient groups and gender issues. Tele-CR should be further investigated as a valuable tool to implement ebCR more widely and effectively. KW - cardiac rehabilitation KW - scientific guidelines KW - secondary prevention KW - physical activity KW - exercise training KW - psychological interventions KW - education KW - gender KW - frailty KW - migration KW - old patients KW - young patients KW - tele-medicine KW - home-based-rehabilitation Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-242645 SN - 2077-0383 VL - 10 IS - 14 ER - TY - THES A1 - Gaede, Jonathan T1 - Zur Verwendung astrologischer und alchemistischer Symbole in frühneuhochdeutschen Fachtexten N2 - In zahlreichen Fach- und Wissenschaftstexten der Frühen Neuzeit lassen sich astrologische und alchemistische Symbole finden. Neben den einschlägigen Texten aus den beiden historisch eng verwobenen Sachbereichen lassen sich diese Sonderzeichen noch in einer erstaunlichen Bandbreite weiterer Texte nachweisen, etwa in medizinischen und pharmazeutischen Schriften oder in Anleitungen zum Bergbau und zur Metallurgie. Aus linguistischer Perspektive und insbesondere auch aus Sicht der Fachsprachenforschung ist das Phänomen des astrologisch-alchemistischen Symbolgebrauchs in deutschsprachigen Fachtexten der Frühen Neuzeit allerdings bislang kaum beachtet worden. Die Gründe hierfür liegen zum einen in der linguistischen Klassifikation dieser Zeichen, zum anderen aber auch in den Schwierigkeiten der – analogen wie digitalen – Reproduktion der Zeichen und ihrer Bedeutungen. Die vorliegende Arbeit liefert einen Überblick über die Herkunft, Bedeutung und Verwendung der wichtigsten alchemistischen und astrologischen Symbole und ihrer Abwandlungen und Varianten in unterschiedlichen fachlichen Kontexten. Darüber hinaus wird auch die Rolle der Drucker bei der Reproduktion astrologischer und alchemistischer Schriften beleuchtet, die der Problematik des Sonderzeichengebrauchs mit verschiedenen Improvisationen begegneten, z.B. durch das optische Nachbilden von Zeichen aus weiteren Drucklettern. Keineswegs stehen die Zeichen grundsätzlich isoliert neben dem Text; oft werden sie anstelle ausgeschriebener Worte direkt in diesen integriert und können sogar als Bestandteile von Komposita und Ableitungen auftreten. Gerade in ihrer Einbettung in deutschsprachigen Texten zeigt sich auch, dass diese Symbole weniger als Mittel der Geheimhaltung und vielmehr als Ausdruck der Gruppenzugehörigkeit zu den selbsternannten "wahren Philosophen" verwendet wurden. N2 - Astrological and alchemical Symbols can be found in numerous scientific or otherwise professional early modern age texts. Beneath texts from the relevant subjects, these special characters can occur in an astonishing number of other contexts, for instance in medical or pharmaceutical texts or in manuals for mining and metallurgy. However, for early modern age professional texts in German language, this phenomenon is rarely considered from a linguistic perspective. The reasons for this are rooted in the problematic linguistic classification of these symbols, but also in the ongoing problems of reproducing the characters and their meaning by analogical and digital means. The paper provides an overview for the provenance, meaning and usage of the most relevant alchemistical and astrological symbols in different professional contexts. Furthermore, the role of the historic printers in the reproduction of texts with alchemistical and astrological symbols is illuminated. Confronted with problematic special characters, they often resorted to creative improvisations like the emulation of missing characters by Juxtaposition of other letters. The symbols are by no means strictly separated from the running text; they are frequently used in place of fully written words and word components. The frequent embedding of the symbols in German texts shows that they are used less as means of encryption and more as a way of displaying an affiliation with the self-proclaimed "true philosophers". T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 19 KW - Wissenschaftssprache KW - Alchemie KW - Astronomie KW - Astrologie KW - Historische Sprachwissenschaft KW - academic language KW - alchemy KW - astronomy KW - astrology KW - historical linguistics Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153198 SN - 978-3-945459-19-5 ER - TY - THES A1 - Ulmer, Sabine T1 - Das Paradigma der non-indifference im Konfliktmanagement der Afrikanischen Union - ein hohles Konstrukt? T1 - The paradigm of non-indifference in the African Union’s conflict management – an empty shell? N2 - Im Zuge ihrer Gründung im Jahr 2002 implementierte die Afrikanische Union (AU), Nachfolgerin der Organisation für Afrikanische Einheit (OAU), fundamentale Reformen im Konfliktmanagement. Den Weg hierfür ebnete der Paradigmenwechsel von der Politik der strikten non-interference hin zu non-indifference, also einer nicht gleichgültigen Grundhaltung der Kontinentalorganisation gegenüber Konflikten. Dieser Beitrag untersucht, wie die AU non-indifference als neuen leitenden Grundsatz in der Konfliktbearbeitung auf rechtlicher und institutioneller Ebene ausgestaltet und fragt, ob dieser Rahmen schließlich in der Praxis Anwendung findet. Dafür wird zu Beginn der Wandel von non-interference zu non-indifference anhand des Übergangs von OAU zu AU dargelegt. Mit einem deskriptiven Ansatz werden im Anschluss die rechtlichen und institutionellen Grundlagen des AU-Konfliktmanagements vorgestellt, in denen sich das Paradigma der non-indifference niederschlägt. In einem weiteren Schritt wird analysiert, wie das rechtliche und institutionelle Gerüst in der Praxis angewandt wird. Drei Mitteln zur Konfliktbearbeitung gilt dabei besondere Aufmerksamkeit: Diplomatie, Sanktionierung und die Entsendung von Friedensmissionen. Wie das Paradigma der non-indifference auf praktischer Ebene zum Tragen kommt, wird anhand der Fälle Libyen 2011, Zentralafrikanische Republik 2013/14, Burundi 2015/16 und der African Union Mission in Sudan 2004-2007 gezeigt. N2 - When the African Union (AU), successor to the Organization for African Unity (OAU), emerged in 2002, it implemented fundamental reforms in conflict management. A paradigm shift from the policy of strict non-interference to a policy of non-indifference towards conflicts on the African continent paved the way for this change. This article examines how the AU has been developing the paradigm of non-indifference as the new guiding principle in conflict management on the legal and institutional level and asks whether this framework has been applied in practice. First, the paper presents the shift from non-interference to non-indifference through the transition from OAU to AU. Using a descriptive approach, it then depicts the legal and institutional framework of the AU conflict management while paying particular attention to the non-indifference paradigm. The study then analyses how this framework has been applied in practice. The focus is on three means of conflict management: diplomacy, sanctions and the deployment of peace operations. By taking the cases of Libya 2011, Central African Republic 2013/14, Burundi 2015/16 and the African Union Mission in Sudan 2004-2007, this article examines how the paradigm of non-indifference comes into effect on a practical level. T3 - Schriftenreihe Junges Afrikazentrum (JAZ) - 7 KW - Afrikanische Union KW - Nichteinmischung KW - Sicherheitspolitik KW - Konfliktmanagement KW - Friedensmission KW - non-indifference KW - African Peace and Security Architecture KW - Afrika Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168908 SN - 2199-4315 ER - TY - JOUR A1 - Chilaka, Cynthia Adaku A1 - Obidiegwu, Jude Ejikeme A1 - Chilaka, Augusta Chinenye A1 - Atanda, Olusegun Oladimeji A1 - Mally, Angela T1 - Mycotoxin regulatory status in Africa: a decade of weak institutional efforts JF - Toxins N2 - Food safety problems are a major hindrance to achieving food security, trade, and healthy living in Africa. Fungi and their secondary metabolites, known as mycotoxins, represent an important concern in this regard. Attempts such as agricultural, storage, and processing practices, and creation of awareness to tackle the menace of fungi and mycotoxins have yielded measurable outcomes especially in developed countries, where there are comprehensive mycotoxin legislations and enforcement schemes. Conversely, most African countries do not have mycotoxin regulatory limits and even when available, are only applied for international trade. Factors such as food insecurity, public ignorance, climate change, poor infrastructure, poor research funding, incorrect prioritization of resources, and nonchalant attitudes that exist among governmental organisations and other stakeholders further complicate the situation. In the present review, we discuss the status of mycotoxin regulation in Africa, with emphasis on the impact of weak mycotoxin legislations and enforcement on African trade, agriculture, and health. Furthermore, we discuss the factors limiting the establishment and control of mycotoxins in the region. KW - fungi KW - mycotoxin KW - legislation KW - food safety KW - food security Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-278941 SN - 2072-6651 VL - 14 IS - 7 ER - TY - JOUR A1 - Winkelbeiner, Nicola A1 - Wandt, Viktoria K. A1 - Ebert, Franziska A1 - Lossow, Kristina A1 - Bankoglu, Ezgi E. A1 - Martin, Maximilian A1 - Mangerich, Aswin A1 - Stopper, Helga A1 - Bornhorst, Julia A1 - Kipp, Anna P. A1 - Schwerdtle, Tanja T1 - A multi-endpoint approach to base excision repair incision activity augmented by PARylation and DNA damage levels in mice: impact of sex and age JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - Investigation of processes that contribute to the maintenance of genomic stability is one crucial factor in the attempt to understand mechanisms that facilitate ageing. The DNA damage response (DDR) and DNA repair mechanisms are crucial to safeguard the integrity of DNA and to prevent accumulation of persistent DNA damage. Among them, base excision repair (BER) plays a decisive role. BER is the major repair pathway for small oxidative base modifications and apurinic/apyrimidinic (AP) sites. We established a highly sensitive non-radioactive assay to measure BER incision activity in murine liver samples. Incision activity can be assessed towards the three DNA lesions 8-oxo-2'-deoxyguanosine (8-oxodG), 5-hydroxy-2'-deoxyuracil (5-OHdU), and an AP site analogue. We applied the established assay to murine livers of adult and old mice of both sexes. Furthermore, poly(ADP-ribosyl)ation (PARylation) was assessed, which is an important determinant in DDR and BER. Additionally, DNA damage levels were measured to examine the overall damage levels. No impact of ageing on the investigated endpoints in liver tissue were found. However, animal sex seems to be a significant impact factor, as evident by sex-dependent alterations in all endpoints investigated. Moreover, our results revealed interrelationships between the investigated endpoints indicative for the synergetic mode of action of the cellular DNA integrity maintaining machinery. KW - maintenance of genomic integrity KW - ageing KW - sex KW - DNA damage KW - base excision repair (incision activity) KW - DNA damage response KW - poly(ADP-ribosyl)ation KW - liver Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-285706 SN - 1422-0067 VL - 21 IS - 18 ER - TY - JOUR A1 - Tolstik, Elen A1 - Ali, Nairveen A1 - Guo, Shuxia A1 - Ebersbach, Paul A1 - Möllmann, Dorothe A1 - Arias-Loza, Paula A1 - Dierks, Johann A1 - Schuler, Irina A1 - Freier, Erik A1 - Debus, Jörg A1 - Baba, Hideo A. A1 - Nordbeck, Peter A1 - Bocklitz, Thomas A1 - Lorenz, Kristina T1 - CARS imaging advances early diagnosis of cardiac manifestation of Fabry disease JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - Vibrational spectroscopy can detect characteristic biomolecular signatures and thus has the potential to support diagnostics. Fabry disease (FD) is a lipid disorder disease that leads to accumulations of globotriaosylceramide in different organs, including the heart, which is particularly critical for the patient’s prognosis. Effective treatment options are available if initiated at early disease stages, but many patients are late- or under-diagnosed. Since Coherent anti-Stokes Raman (CARS) imaging has a high sensitivity for lipid/protein shifts, we applied CARS as a diagnostic tool to assess cardiac FD manifestation in an FD mouse model. CARS measurements combined with multivariate data analysis, including image preprocessing followed by image clustering and data-driven modeling, allowed for differentiation between FD and control groups. Indeed, CARS identified shifts of lipid/protein content between the two groups in cardiac tissue visually and by subsequent automated bioinformatic discrimination with a mean sensitivity of 90–96%. Of note, this genotype differentiation was successful at a very early time point during disease development when only kidneys are visibly affected by globotriaosylceramide depositions. Altogether, the sensitivity of CARS combined with multivariate analysis allows reliable diagnostic support of early FD organ manifestation and may thus improve diagnosis, prognosis, and possibly therapeutic monitoring of FD. KW - coherent anti-Stokes Raman scattering (CARS) microscopy KW - Raman micro-spectroscopy KW - cardiovascular diseases KW - Fabry Disease (FD) KW - Gb3 and lyso-Gb3 biomarkers KW - multivariate data analysis KW - immunohistochemistry Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-284427 SN - 1422-0067 VL - 23 IS - 10 ER - TY - JOUR A1 - Mall, David A1 - Larsen, Ashley E. A1 - Martin, Emily A. T1 - Investigating the (mis)match between natural pest control knowledge and the intensity of pesticide use JF - Insects N2 - Transforming modern agriculture towards both higher yields and greater sustainability is critical for preserving biodiversity in an increasingly populous and variable world. However, the intensity of agricultural practices varies strongly between crop systems. Given limited research capacity, it is crucial to focus efforts to increase sustainability in the crop systems that need it most. In this study, we investigate the match (or mismatch) between the intensity of pesticide use and the availability of knowledge on the ecosystem service of natural pest control across various crop systems. Using a systematic literature search on pest control and publicly available pesticide data, we find that pest control literature is not more abundant in crops where insecticide input per hectare is highest. Instead, pest control literature is most abundant, with the highest number of studies published, in crops with comparatively low insecticide input per hectare but with high world harvested area. These results suggest that a major increase of interest in agroecological research towards crops with high insecticide input, particularly cotton and horticultural crops such as citrus and high value-added vegetables, would help meet knowledge needs for a timely ecointensification of agriculture. KW - ecological intensification KW - insecticides KW - agroecology KW - agricultural intensity KW - biological pest control KW - crop KW - study system Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-158977 VL - 9 IS - 1 ER - TY - THES A1 - Pätzold, Simon T1 - Dachbegrünung in Würzburg: GIS-basierte Potentialanalyse als Planungsgrundlage im städtischen Begrünungsinstrumentarium T1 - Green Roofing in Würzburg: GIS-Based Potential Analysis as a Planning Tool for the Communal Implementation of Urban Greening N2 - Nach aktuellem Stand der Forschung ist die Dachbegrünung eine geeignete Klimaanpassungsmaßnahme, mit der die Folgen des rezenten Klimawandels in verdichteten und versiegelten Stadtgebieten abgeschwächt werden können. Vor dem Hintergrund schrumpfender Flächenreserven und wachsender Flächenkonkurrenz können auf Dächern alternative Flächenressourcen zur Expansion urbanen Grüns erschlossen werden. Zudem besitzt diese Begrünungsart vielfältige ökologische und ökonomische Vorteile (Kühlwirkung, Biodiversität, Wasserrückhaltung, Gebäudedämmung und -schutz). Mit Bebauungsplänen und Innenbereichssatzungen sowie Förderprogrammen und indirekter Förderung (gesplittete Abwassergebühren) stehen den Kommunen harte und weiche Instrumente zur Verfügung, um Gebäudeeigentümer für Dachbegrünungsmaßnahmen im Neubau, aber auch im Bestandsbau zu mobilisieren. Für eine Aktivierung bereits bestehender Dachflächen eignet sich besonders die Extensivbegrünung dank ihrer anspruchslosen Vegetation, des minimalen Pflegeaufwands sowie den geringeren statischen und formspezifischen Anforderungen an die Dachkonstruktion gegenüber der Intensivbegrünung. Auf Basis von Untersuchungen mit Fernerkundungsdaten und amtlichen Geodaten konnten für deutsche Groß- und Mittelstädte enorme Flächenpotentiale für die nachträgliche Dachbegrünung festgestellt werden. Zur Stadt Würzburg, in der als Hotspot des Klimawandels eine hohe Dringlichkeit für Klimaanpassungsmaßnahmen besteht, lagen bis dato keine Daten zu diesem Potential vor. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Luftbilder, Höhendaten (LiDAR) und amtliche Gebäudeumriss-Daten in einem Geoinformationssystem (GIS) zu einer dreidimensionalen Dachlandschaft verarbeitet, hinsichtlich relevanter Begrünungskriterien (Neigung, Homogenität, Größe, Funktion) analysiert und in Form von Karten, Bildern und Statistiken ausgegeben. Für das konkrete Untersuchungsgebiet der stadtklimatisch besonders kritischen Stadtbezirke Altstadt und Sanderau konnte eine empirische Grundlage zur Quantifizierung der Potentialfläche geschaffen werden. Rund ein Drittel der über 5.000 untersuchten innerstädtischen Dächer kommen mit einer Fläche von über 300.000 m² für eine nachträgliche Begrünung in Betracht. Zudem wurden Aussagen zur städtebaulichen Qualifizierung (Denkmalschutz) dieser Flächen getroffen und die Aktivierbarkeit mit dem einschlägigen stadtplanerischem Begrünungsinstrumentarium (Förderprogramm, Satzung bzw. Bebauungsplan) bewertet. So konnten die für die Umsetzung der geeigneten Dachflächen nötigen Förderkosten auf Basis der geltenden Förderrichtlinie approximiert werden. Zudem wurde unter Verwendung amtlicher Baustatistik und einschlägiger Bebauungspläne ein zeitlicher Horizont geschätzt, bis zu welchem sich Eigentümer an die Vorgaben einer hypothetischen Dachbegrünungssatzung anpassen würden. Die Arbeit bietet Anreize für die Methodik geoinformatischer Analysen sowie für städteplanerische Analyse- und Handlungsmöglichkeiten. Natürlich kann die fernerkundliche Messung keine bautechnische Begutachtung vor Ort ersetzen, sie kann aber im Vorfeld einen Eindruck der teils versteckten Flächenreserven kostengünstig und flächendeckend verschaffen und zudem die Möglichkeit darauf aufbauender Untersuchungen der ökologischen oder städtebaulichen Wirkung eröffnen. N2 - According to the current state of research, green roofing is an appropriate measure for climat-ic adaptation with which the consequences of recent climate change in condensed and sealed municipal areas can be mitigated. Against the backdrop of shrinking area resources, alterna-tive resources can be developed on rooftops to expand urban green. With legally binding development plans (Bebauungspläne) and communal bylaws (Innenbereichssatzungen) as well as incentive programmes and indirect funding, communes have hard and soft tools at their hands to induce property owners to implement measures of green roofing in new and existing construction. For the activation of already existing rooftop areas, extensive green roofing is suitable thanks to its undemanding vegetation and its – compared to intensive green roofing – minor static constructional requirements. Regarding the city of Würzburg, a hotspot of climate change with an urgent need for taking adaptational climatic measures, up to this date no data was available concerning the potential of subsequent green roofing. In the context of this paper, aerial images, height data (LiDAR) and official building outlines are processed into a three-dimensional rooftop landscape and analysed in terms of pertinent criteria for green roofing. About a third of the more than 5.000 examined rooftops in the municipal areas Altstadt and Sanderau are suitable for subsequent greening, which results in an area of more than 300.000 m2. This paper also examines the compatibility of rooftop greening with monumental protection (Denkmalschutz). Further analysis was carried out concerning the implementation of greening on potential surfaces through the means of fund-ing programmes and binding communal development plans. Through this analysis, an ap-proximation of the required funding costs was calculated. Lastly, an estimation of the timeframe in which the property owners would have to adapt to hypothetical green roofing bylaws was set up by considering municipal building statistics and applicable development plans. The paper offers incentives for analytical geoinformatical methodology as well as for analyses and strategies for taking action in regard to urban planning. KW - Dachbegrünung KW - Architektur KW - Stadtplanung KW - Umweltschutz KW - Geoinformationssystem KW - Gebäudebegrünung KW - urban greening KW - urban planning KW - Geoinformatik KW - geodata Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-210674 ER - TY - THES A1 - Prez, Julia T1 - Immersion als Textfunktion? Sprachliche Praktiken der Spielerlenkung in der Textgrundlage von Computerspielen T1 - Immersion as textual function? Linguistic practices of player guidance in computer games texts T1 - L'immersion comme fonction textuelle? Pratiques linguistiques de l'orientation des joueurs dans la base textuelle des jeux vidéo T1 - Погружение как текстовая функция? Лингвистические практики руководства игроком в текстовой основе компьютерных игр N2 - Die Textfunktion beschreibt den vom Emittenten intendierten Effekt eines Textes auf den Rezipienten. Sachbücher etwa sind in erster Linie informativ, Werbeanzeigen appellativ, Testamente deklarativ, Verträge erfüllen eine Obligationsfunktion und Danksagungen eine Kontaktfunktion. Wie sieht es aber mit Computerspielen aus? Können diese als Texte auf ihre Textfunktion untersucht werden? Laut den Game Studies ist Immersion das erklärte Ziel der Spielentwickler, wobei Aufmerksamkeitslenkung eine bedeutende Rolle einnimmt. Ist denn Immersion auch linguistisch als Textfunktion nachweisbar? Um dies herauszufinden, werden Computerspiele – gemäß dem Textanalyseschema von Brinker, Cölfen und Pappert \(^8\)2014 – zunächst als Texte definiert. Im Rahmen dieser Analyse werden auch Kohärenz und Kohäsion untersucht und sprachliche Mittel werden als Indizien betrachtet, die auf die Funktion hinweisen. Im Fokus stehen dabei Mündlichkeit und Schriftlichkeit, emotionale Sprache, die Kodierung von Regeln und Herausforderungen sowie Referenzen auf das Interface. Im Speziellen werden Adventure und Role Playing Games (im Offline- und Single Player Modus) als Textsorten untersucht, weil diese Spiele üblicherweise viel Text enthalten. Zur Textsortenabgrenzung wird zunächst ein Spiel genauestens mittels AntConc untersucht, um anschließend das gesamte Korpus (23 Spiele, 70.060 Types, 1.183.536 Tokens) unter Verwendung von LancsBox vergleichend zu analysieren. Zusammenfassend kann diese Masterarbeit als eine der ersten Studien eines vernachlässigten, aber gegenwärtigen und an Bedeutung gewinnenden Bereichs linguistischer Forschung betrachtet werden, der Linguistik, Computerspiele und Immersion zu verbinden versucht. Die Hypothese, dass es gewisse sprachliche Praktiken in Computerspiel-Texten gibt, anhand derer der Rezipient beeinflusst und gelenkt wird, um in das Spiel hineinzutauchen, konnte auf Basis des Korpus bestätigt werden. N2 - The textual function describes how the creator of a text wants the recipient to understand it. A non-fiction book, for example, is informative, an advertisement is appellative, a testament is declarative, contracts fulfill an obligation and an acknowledgment establishes contact. How about computer games? Provided that they can be considered texts, can their textual function be described? According to Game Studies, the aim of game developers is for the player to be immersed in a game by controlling attention. Can immersion also be proven linguistically? In order to ascertain this, computer games - according to the text analysis scheme of Brinker, Cölfen and Pappert \(^8\)2014 - are first defined as texts. In the context of this analysis, coherence and cohesion are also examined, and linguistic devices are considered as indications that point to the textual function. The focus is on orality and writtenness, emotional language, the encoding of rules and challenges, and references to the interface. Specifically, Adventure Games and Role Playing Games (offline and single player mode) are examined as text types because these games usually contain a significant amount of text. To delineate text types, one game is examined in detail using AntConc. Subsequently, the entire corpus (23 games, 70,060 types, 1,183,536 tokens) is analyzed comparatively using LancsBox. In summary, this master thesis can be viewed as one of the first studies on a neglected but contemporary area of linguistic research that tries to combine linguistics, computer games and immersion. The hypothesis that there are certain linguistic practices in computer game texts by means of which the recipient is influenced and guided to immerse into the game could be confirmed on the basis of the corpus. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 22 KW - Linguistik KW - Korpus KW - Germanistik KW - Textlinguistik KW - Computerspiel KW - Immersion KW - Textfunktion KW - Textsorte KW - Textanalyse KW - Text KW - video game KW - Corpus (Linguistics) KW - Text (Linguistics) KW - Game Studies KW - ludology Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243775 SN - 978-3-945459-35-5 SN - 1864-9238 ER - TY - THES A1 - Wu, Dong T1 - Aspects of Gender in The Unofficial History of the Scholars T1 - Aspekte des Geschlechts am Roman《Rulin waishi》 N2 - The present study focuses on Rulin waishi 儒林外史 (The Unofficial History of the Scholars), a well-known Qing novel, from the perspective of gender. It attempts to contribute to the discussion about Chinese masculinity by identifying the representation of the scholars' masculinity in Rulin waishi and offer a better understanding of the novel's position regarding femininity and women. This project shows that the novel nevertheless reflects rather than challenges gender ideologies of its time. The ideal manhood showed in the novel comprises real virtues and authentic learning. It goes against the traditional, orthodox Confucian masculinity which advocates that officialdom is the glorious path to fulfill a learned man's masculinity. It is mainly due to Wu Jingzi's own failure in the civil service examinations and official careers. Regarding the relation of masculinity and sexuality, the novel reveals that a masculine man is not tempted by female charm but can enjoy a harmonious and companionate marriage. Besides, scholars show great anxiety about their masculinity since they are in a marginal position in society. Their manliness is challenged by officials, merchants, and even commoners, as well as their colleagues. Through a careful examination of stories of Pinniang, Miss Lu, and Mrs. Wang, it reveals that the novel holds a conventional opinion on women although it criticizes widow suicide and shows an egalitarian husband-wife relationship. It praises Confucian womanly virtues, such as following and serving the husband, managing the household, and keeping chastity. Female sexuality is blamed as an evil temptation to lead men to go astray. Women’s learning gains legitimacy when serving to fulfill domestic responsibilities. It carries the Confucian message that men should take the lead and maintain order in the household and reinforces the rightful patriarchy. In a word, rather than go ahead of its time, Rulin waishi holds a conservative attitude towards gender issues. N2 - Die vorliegende Studie konzentriert sich auf Rulin waishi (Die inoffizielle Geschichte der Gelehrten), einen bekannten Qing-Roman aus der Perspektive des Geschlechts. Es versucht, zur Diskussion über die chinesische Männlichkeit beizutragen, indem es die Repräsentation der Männlichkeit der Gelehrten in Rulin waishi identifiziert und ein besseres Verständnis der Position des Romans in Bezug auf Weiblichkeit und Frauen bietet. Dieses Projekt zeigt, dass der Roman die Geschlechterideologien seiner Zeit widerspiegelt und nicht in Frage stellt. Die im Roman gezeigte ideale Männlichkeit umfasst echte Tugenden und authentisches Lernen. Es widerspricht der traditionellen, orthodoxen konfuzianischen Männlichkeit, die befürwortet, dass das Amt der herrliche Weg ist, um die Männlichkeit eines gelehrten Mannes zu erfüllen. Dies ist hauptsächlich auf Wu Jingzis eigenes Versagen bei den Prüfungen im öffentlichen Dienst und bei offiziellen Karrieren zurückzuführen. In Bezug auf das Verhältnis von Männlichkeit und Sexualität zeigt der Roman, dass ein männlicher Mann nicht vom weiblichen Charme verführt wird, sondern eine harmonische und kameradschaftliche Ehe führen kann. Außerdem zeigen sich Wissenschaftler sehr besorgt über ihre Männlichkeit, da sie in der Gesellschaft eine marginale Position einnehmen. Ihre Männlichkeit wird von Beamten, Kaufleuten und sogar Bürgern sowie ihren Kollegen in Frage gestellt. Durch eine sorgfältige Untersuchung der Geschichten von Pinniang, Miss Lu und Mrs. Wang wird deutlich, dass der Roman eine konventionelle Meinung zu Frauen vertritt, obwohl er den Selbstmord von Witwen kritisiert und eine egalitäre Beziehung zwischen Mann und Frau zeigt. Es lobt konfuzianische weibliche Tugenden, wie dem Ehemann zu folgen und ihm zu dienen, den Haushalt zu führen und die Keuschheit zu bewahren. Weibliche Sexualität wird als böse Versuchung beschuldigt, Männer in die Irre zu führen. Das Lernen von Frauen gewinnt an Legitimität, wenn es dazu dient, häusliche Pflichten zu erfüllen. Es trägt die konfuzianische Botschaft, dass Männer die Führung übernehmen und die Ordnung im Haushalt aufrechterhalten sollten, und stärkt das rechtmäßige Patriarchat. Mit einem Wort, Rulin waishi ist seiner Zeit gegenüber konservativ eingestellt, anstatt seiner Zeit voraus zu sein. KW - Rulin waishi KW - The Unofficial History of the Scholars KW - gender KW - masculinity KW - femininity Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219202 ER - TY - THES A1 - Breul, Andrea T1 - Auf den Spuren des Gelben Sacks – Mülltrennung in Würzburg T1 - Follow the yellow bag – waste separation in Würzburg N2 - Produkte aus Kunststoff gehören heutzutage wie selbstverständlich zu unserem Alltag. Mit dem vermehrten Einsatz von Verpackungen und Wegwerfprodukten aus Plastik wachsen aber auch die Herausforderungen, die mit der Entsorgung dieses Materials verbunden sind. Umweltverschmutzung durch Plastikabfälle, Strategien zur Plastikvermeidung und die Notwendigkeit des Recyclings werden in den Medien in den letzten Jahren verstärkt diskutiert. Schon in den 1990er-Jahren wurde in der Bundesrepublik Deutschland mit der Einführung des Dualen Systems die Schaffung einer umfassenden Infrastruktur zur Sammlung, Sortierung und Wiederverwertung von Verpackungsabfällen in die Wege geleitet. Seitdem sammeln Millionen deutsche Haushalte ihre gebrauchten Verpackungen getrennt vom restlichen Müll in Gelben Säcken. Am Beispiel der Stadt Würzburg gibt die vorliegende Arbeit Einblicke in die Funktionsweise des Dualen Systems und zeigt die Verknüpfungen zwischen den einzelnen beteiligten Akteur*innen auf. Zudem wird untersucht, inwiefern der Gelbe Sack den Umgang mit Verpackungsabfällen im alltäglichen Leben mitbestimmt und welche Rolle seine eigene Materialität hierbei spielt. N2 - Plastic products are a matter of course in our everyday lives. With the increased use of plastic packaging and disposable products, the challenges associated with the disposal of this material are also growing. Plastic pollution, strategies for the reduction of plastic consumption and the importance of recycling have been increasingly discussed in the media in recent years. In the 1990s, the set up of the dual system of waste collection in Germany initiated the development of a comprehensive infrastructure for the collection, sorting and recycling of packaging waste. Since then, millions of German households have been collecting their used packaging separately from other types of waste in special yellow bags (Gelbe Säcke). Using the example of the city of Würzburg, this thesis provides insights into the functioning of the dual system and shows the links between the different actors involved in this system. Furthermore, it is examined in what ways the yellow bag and its own material influences the handling of packaging waste in everyday life. T3 - Würzburger Studien zur Europäischen Ethnologie - 6 KW - Alltagskultur KW - Kunststoffabfall KW - Abfallbeseitigung KW - Getrennte Sammlung KW - Kulturanthropologie KW - Gelber Sack KW - Plastic Waste KW - Material Culture KW - Multisited Ethnography KW - Rubbish Theory KW - Eigensinn der Dinge Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-203302 SN - 2511-9486 ER - TY - THES A1 - Hammer, Alexandra T1 - Doing Childhoods – Doing Futures? Ethnografische Perspektiven auf das gemeinsame Werden von Kindern und Eltern T1 - Doing Childhoods – Doing Futures? Ethnographic Perspectives on the becoming-with of Children and Parents N2 - Dass Kinder unsere Zukunft sind, ist ein Allgemeinplatz. Diese vermeintliche Selbstverständlichkeit nimmt die vorliegende Arbeit zum Anlass, um danach zu fragen, wo und wie Zukünftiges tatsächlich eine Rolle für kindliche und elterliche Alltage spielt. So geht diese ethnografische Studie zweier Krabbelgruppen der Frage nach, wie sowohl Kindheiten als auch Zukünfte innerhalb konkreter Praktiken erst als solche hervorgebracht werden, und zeichnet hierfür unterschiedliche Relationen zwischen diesen beiden Phänomenen nach. Welchen Anteil haben neben den elterlichen auch die kindlichen Akteur*innen sowie nicht-menschliche Andere an diesen Prozessen? Wann und wie werden in der Auseinandersetzung mit Kindheiten neben Zukünften auch Vergangenheiten und Gegenwarten (relevant) gemacht – wann von wem wie Zeitlichkeit hervorgebracht? Ein Zusammendenken von praxistheoretischen Perspektiven der Future Studies mit Konzepten der NaturenKulturenforschung und der Neuen Kindheitsforschung erlaubt es Alexandra Hammer, kleinkindliche Entwicklung als immer auch non-lineares, lebendiges und situatives Unterfangen sichtbar zu machen und zugleich die produktive Rolle dieser jungen Akteur*innen und nichtmenschlicher Anderer aufzuzeigen. N2 - Children are our future. Taking that notion as a starting point, this thesis asks how and when future/s are in fact relevant for the everyday lives of toddlers and their parents. Based on the ethnographic study of two parents‘ and toddler’s groups, it explores the tangible practices through which childhoods and futures are brought to life. What role do the parents, children, and non-human others play in these practices? When and how are not only futures but also pasts and presents made relevant while addressing childhoods – how is time enacted in these situations? This study combines more-than-human or posthumanist perspectives, new childhood studies, and a practice-theoretical approach to future studies, which allows Alexandra Hammer to narrate children’s becomings as non-linear, situated, and vital ventures. Moreover, this study visualizes the productive role of children and non-human others in these processes of making time in particular and worlding in general. T3 - Würzburger Studien zur Europäischen Ethnologie - 7 KW - Kulturanthropologie KW - Zeit KW - Posthumanismus KW - Kleinkind KW - Ethnografie KW - future studies KW - more-than-human KW - cultural anthropology KW - NaturenKulturen KW - Krabbelgruppe KW - Alltagskultur KW - Praxistheorie Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211131 SN - 2511-9486 ER - TY - THES A1 - Kessie, David Komla T1 - Characterisation of Bordetella pertussis virulence mechanisms using engineered human airway tissue models T1 - Charakterisierung der Virulenzmechanismen von Bordetella pertussis mit humanen Gewebemodellen der Atemwege N2 - Pertussis is a highly contagious acute respiratory disease of humans which is mainly caused by the gram-negative obligate human pathogen Bordetella pertussis. Despite the availability and extensive use of vaccines, the disease persists and has shown periodic re-emergence resulting in an estimated 640,000 deaths worldwide in 2014. The pathogen expresses various virulence factors that enable it to modulate the host immune response, allowing it to colonise the ciliated airway mucosa. Many of these factors also directly interfere with host signal transduction systems, causing damage to the ciliated airway mucosa and increase mucous production. Of the many virulence factors of B. pertussis, only the tracheal cytotoxin (TCT) is able to recapitulate the pathophysiology of ciliated cell extrusion and blebbing in animal models and in human nasal biopsies. Furthermore, due to the lack of appropriate human models and donor materials, the role of bacterial virulence factors has been extrapolated from studies using animal models infected with either B. pertussis or with the closely related species B. bronchiseptica which naturally causes respiratory infections in these animals and produces many similar virulence factors. Thus, in the present work, in vitro airway mucosa models developed by co-culturing human airway epithelia cells and fibroblasts from the conduction zone of the respiratory tract on a decellularized porcine small intestine submucosa scaffold (SISser®) were used, since these models have a high correlation to native human conducting zone respiratory epithelia. The major aim was to use the engineered airway mucosa models to elucidate the contribution of B. pertussis TCT in the pathophysiology of the disease as well as the virulence mechanism of B. pertussis in general. TCT and lipopolysaccharide (LPS) either alone or in combination were observed to induce epithelial cell blebbing and necrosis in the in vitro airway mucosa model. Additionally, the toxins induced viscous hyper-mucous secretion and significantly disrupted barrier properties of the in vitro airway mucosa models. This work also sought to assess the invasion and intracellular survival of B. pertussis in the polarised epithelia, which has been critically discussed for many years in the literature. Infection of the models with B. pertussis showed that the bacteria can adhere to the models and invade the epithelial cells as early as 6 hours post inoculation. Invasion and intracellular survival assays indicated the bacteria could invade and persist intracellularly in the epithelial cells for up to 3 days. Due to the novelty of the in vitro airway mucosa models, this work also intended to establish a method for isolating individual cells for scRNA-seq after infection with B. pertussis. Cold dissociation with Bacillus licheniformis subtilisin A was found to be capable of dissociating the cells without inducing a strong fragmentation, a problem which occurs when collagenase and trypsin/EDTA are used. In summary, the present work showed that TCT acts possibly in conjunction with LPS to disrupt the human airway mucosa much like previously shown in the hamster tracheal ring models and thus appears to play an important role during the natural B. pertussis infection. Furthermore, we established a method for infecting and isolating infected cells from the airway mucosa models in order to further investigate the effect of B. pertussis infection on the different cell populations in the airway by single cell analytics in the future. N2 - Pertussis ist eine hoch ansteckende akute Atemwegserkrankung des Menschen, die durch das gramnegative obligat humanpathogene Bakterium Bordetella pertussis verursacht wird. Obwohl seit langer Zeit effektive Impfstoffe verfügbar sind und weltweit eingesetzt werden, stellt die Krankheit nach wie vor ein großes Problem dar und tritt seit einiger Zeit auch in Ländern mit guten Impfraten wieder vermehrt auf. Allein in den letzten 10 Jahren wurden weltweit etwa 24 Millionen Neuinfektionen mit 640,000 Todesfällen pro Jahr gezählt. Die Bakterien exprimieren verschiedene Virulenzfaktoren, die es ihnen ermöglichen, die Immunantwort des Wirts zu modulieren, wodurch sie die Schleimhaut der oberen Atemwege besiedeln können. Viele dieser Faktoren stören auch direkt die Signaltransduktionssysteme des Zellen der oberen Atemwege, was zu einer Schädigung des Flimmerepithels der Atemwege und zu einer starken Erhöhung der Schleimproduktion führt. Von den vielen bekannten Virulenzfaktoren von B. pertussis kann soweit bekannt nur das Tracheale Cytotoxin (TCT) die typische Pathophysiologie des Flimmerepithels verursachen, die durch massive Gewebszerstörung gekennzeichnet ist und z.B. das Herauslösen von Epithelzellen aus der Epithelschicht oder die Ausbildung von bläschenförmigen Epithelzellen beinhaltet. Aufgrund des Mangels an geeigneten menschlichen Modellsystemen bzw. an Spendermaterialien wurden die Virulenzeigenschaften des Erregers entweder mit Hilfe von einfachen Zellkultursystemen oder in Tiermodellen untersucht, die keine natürlichen Wirte für B. pertussis darstellen. Alternativ hierzu wurden auch Daten, die mit dem eng verwandten tierpathogenen Bakterium B. bronchiseptica, das viele aus B. pertussis bekannte Virulenzfaktoren produziert, in entsprechenden Tiermodellen erhoben wurden, genutzt, um auf die Virulenzeigenschaften von B. pertussis zu schließen. Die vorliegende Arbeit verwendet In-vitro-Atemwegsschleimhautmodelle, die durch Co-Kultivierung von menschlichen Atemwegsepithelzellen und Fibroblasten auf einem dezellularisierten Schweine-Dünndarm-Submukosa-Gerüst (SISser®) entwickelt wurden. Die in-vitro-Atemwegsschleimhautmodelle weisen eine hohe Korrelation mit nativen menschlichen Epithelien der oberen Atemwege auf. Mithilfe dieser neuartigen Atemwegsschleimhautmodelle sollte der Beitrag von B. pertussis TCT zur Pathophysiologie der Krankheit und die Bedeutung von TCT als relevanter Virulenzfaktor aufgeklärt werden. Es wurde beobachtet, dass TCT und das bakterielle Lipopolysaccharid (LPS) entweder alleine oder in Kombination die Bildung von Epithelzellbläschen und Nekrose in diesen in-vitro-Atemwegsschleimhautmodellen induzieren. Zusätzlich induzierten diese Toxine eine viskose Hyperschleimsekretion und störten die Barriereeigenschaften der in-vitro-Atemwegsschleimhautmodelle signifikant. Zudem wurde in dieser Arbeit versucht, die Invasion und das intrazelluläre Überleben von B. pertussis in den polarisierten Epithelien zu bewerten, das in der einschlägigen Fachliteratur kritisch diskutiert wird. Die Infektion der Modelle mit B. pertussis zeigte, dass die Bakterien bereits 6 Stunden nach der Inokulation an den Modellen adhärieren und in diese eindringen können. Invasions- und intrazelluläre Überlebenstests zeigten, dass die Bakterien bis zu 3 Tage intrazellulär in die Epithelzellen überleben können. Aufgrund der Neuheit der in dieser Arbeit entwickelten in-vitro-Atemwegsschleimhautmodelle sollte auch eine Methode zur Isolierung einzelner Zellen für scRNA-seq Analysen nach Infektion mit B. pertussis etabliert werden. Dabei wurde festgestellt, dass die Inkubation der Modelle mit Subtilisin A von Bacillus licheniformis in der Kälte eine sehr gute Methode darstellt, um die Zellen zu dissoziieren, ohne eine starke Fragmentierung zu induzieren, wie sie unter Verwendung von Kollagenase und Trypsin / EDTA auftritt. Zusammenfassend wird in der vorliegenden Arbeit gezeigt, dass TCT gemeinsam mit LPS eine extrem destruktive Wirkung auf die menschliche Atemwegsschleimhaut besitzt, die der früher gezeigten Wirkung in Tiermodellen stark ähnelt. TCT sollte deshalb tatsächlich als ein wichtiger Virulenzfaktor von B. pertussis eingeschätzt werden. Darüber hinaus wurden Methoden zur Infektion und Isolierung von infizierten Zellen aus den Atemwegsschleimhautmodellen entwickelt, um künftig die Auswirkung einer B. pertussis Infektion auf die verschiedenen Zellpopulationen in den Atemwegen durch Einzelzellanalytik noch besser erforschen zu können. KW - Tissue engineering KW - Pertussis KW - Airway epithelia KW - Bordetella KW - tracheal cytotoxin KW - 3D models Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235717 ER - TY - THES A1 - Stegmann, Yannik T1 - Electrocortical mechanisms of sustained attention during the acquisition and interaction of conditioned fear and anxiety T1 - Elektrokortikale Mechanismen der Aufmerksamkeit während der Akquisition und Interaktion konditionierter Furcht und Angst N2 - Adapting defensive behavior to the characteristics of a threatening situation is a fundamental function of the brain. Particularly, threat imminence plays a major role for the organization of defensive responses. Acute threat prompts phasic physiological responses, which are usually associated with an intense feeling of fear. In contrast, diffuse and potentially threatening situations elicit a sustained state of anxious apprehension. Detection of the threatening stimulus defines the key event in this framework, initiating the transition from potential to acute threat. Consequently, attention to threat is crucial for supporting defensive behavior. The functions of attention are finely tuned to the characteristics of a threatening situation. Potential threat is associated with hypervigilance, in order to facilitate threat detection. Once a threatening stimulus has been identified, attention is selectively focused on the source of danger. Even though the concepts of selective attention and hypervigilance to threat are well established, evidence for their neural correlates remain scarce. Therefore, a major goal of this thesis is to elucidate the neural correlates of selective attention to acute threat and hypervigilance during potential threat. A second aim of this thesis is to provide a mechanistic account for the interaction of fear and anxiety. While contemporary models view fear and anxiety as mutually exclusive, recent findings for the neural networks of fear and anxiety suggest potential interactions. In four studies, aversive cue conditioning was used to induce acute threat, while context conditioning served as a laboratory model of potential threat. To quantify neural correlates of selective attention and hypervigilance, steady-state visual evoked potentials (ssVEPs) were measured as an index of visuocortical responding. Study 1 compared visuocortical responses to acute and potential threat for high versus low trait-anxious individuals. All individuals demonstrated enhanced electrocortical responses to the central cue in the acute threat condition, suggesting evidence for the neural correlate of selective attention. However, only low anxious individuals revealed facilitated processing of the contexts in the potential threat condition, reflecting a neural correlate of hypervigilance. High anxious individuals did not discriminate among contexts. These findings contribute to the notion of aberrational processing of potential threat for high anxious individuals. Study 2 and 3 realized orthogonal combinations of cue and context conditioning to investigate potential interactions of fear and anxiety. In contrast to Study 1 and 2, Study 3 used verbal instructions to induce potentially threatening contexts. Besides ssVEPs, threat ratings and skin conductance responses (SCRs) were recorded as efferent indices of defensive responding. None of these studies found further evidence for the neural correlates of hypervigilance and selective attention. However, results for ratings and SCRs revealed additive effects of fear and anxiety, suggesting that fear and anxiety are not mutually exclusive, but interact linearly to organize and facilitate defensive behavior. Study 4 tested ssVEPs to more ecologically valid forms of context conditioning, using flickering video stimuli of virtual offices to establish context representations. Contrary to expectations, results revealed decreased visuocortical responses during sustained presentations of anxiety compared to neutral contexts. A disruption of ssVEP signals eventually suggests interferences by continuously changing video streams which are enhanced as a function of motivational relevance. In summary, this thesis provided evidence for the neural correlates of attention only for isolated forms of fear and anxiety, but not for their interaction. In contrast, an additive interaction model of fear and anxiety for measures of defensive responding offers a new perspective on the topography of defensive behavior. N2 - ZusammenfassungDie Anpassung defensiver Verhaltensweisen an die Anforderungen bedrohlicher Sit-uationen ist eine fundamentale Funktion des Gehirns. Akute Bedrohung führt in der Regel zu kurz-anhaltenden, physiologischen Reaktionen, die mit einem Gefühlintensiver Furcht einhergehen, während Situationen potenzieller Bedrohung zu einem anhaltenden Zustand erhöhter Angst führen. Dabei spielt das Erkennen der Gefahr eine besondere Rolle, da sie den Übergang von potenzieller zu akuter Bedrohung initiiert. Demnach kommt der Aufmerksamkeit eine wichtige Funktion bei der Unterstützung defensiver Verhaltensweisen zu. Mechanismen der Aufmerksamkeit sind dabei präzise auf die jeweilige Situation abgestimmt. Potenzielle Bedrohung führt zu Hypervigilanz, um bedrohliche Reize schneller zu entdecken ... KW - Furcht KW - Angst KW - Aufmerksamkeit KW - ssVEP KW - EEG KW - Conditioning KW - Visuelle Aufmerksamkeit Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237700 ER - TY - THES A1 - Klabouch [geb. Kleinbach], Stefanie T1 - Prädiktoren für die postinterventionelle Leberfunktion nach transarterieller Chemotherapie bei Patienten und Patientinnen mit hepatozellulärem Karzinom T1 - Predictors of postinterventional liver function after transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma N2 - Hintergrund: Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) stellt eine Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem HCC im intermediären Stadium (BCLC B) dar. TACE induziert einen zytotoxischen und ischämischen Gewebeeffekt, der möglicherweise zu einer Leberfunktionsstörung führt. Der 13C-Methacetin-Atemtest (MBT) ist ein nichtinvasiver CYP1A2-Funktionstest zur Beurteilung der funktionellen Leberzellmasse. Ziel dieser prospektiven Studie war es, die Auswirkung der konventionellen TACE auf die hepatozelluläre Reserve, gemessen mittels 13C-MBT, statischen Leberfunktionstests und entzündlichen Parametern bewerten zu können. Methoden & Ergebnisse: 27 Patient*innen mit nicht resezierbarem HCC (BCLC B, Child Pugh A) erhielten vor (d0), 24 Stunden (d1) und 72 Stunden (d3) nach 41 cTACE-Verfahren einen MBT. Das hepatische Lipiodol®-Verteilungsvolumen wurde aus CT-Daten berechnet. Statische Leberfunktionstests, entzündliche Parameter und klinische Ereignisse wurden an d0-3 analysiert. Es zeigte sich eine deutliche Verringerung der CYP1A2-Funktion nach cTACE an d1 und d3, was hauptsächlich durch die Entzündungsreaktion (CRP) und hepatozelluläre Schadensmarker (AST) und nur in geringem Maße durch das embolisierte Lebervolumen zu erklären ist. Schlussfolgerung: Der MBT kann die kurzfristige Verringerung der Leberfunktionsreserve sensitiv abbilden und korreliert mit klinischen Komplikationen nach cTACE. Der MBT kann Anwendung in der frühen Identifizierung einer hepatischen Dysfunktion finden. N2 - Background: Transarterial Chemoembolization (TACE) is a standard therapy for unresectable HCC and is suggested as first line-therapy for intermediate stages (BCLC B). TACE induces a cytotoxic and ischemic tissue effect potentially leading to hepatic dysfunction. 13C-methacetin breath test (MBT) is a noninvasive CYP1A2 function test for the assessment of hepatic functional reserve. We aimed to assess by MBT the effect of conventional TACE on hepatic functional reserve, static functional and inflammatory parameters. Methods & Results: 27 patients with unresectable HCC (BCLC B, Child Pugh A) underwent MBT before (d0), 24h (d1) and 72h (d3) after 41 cTACE procedures. Hepatic Lipiodol® distribution volumes were calculated from CT data. Static liver function, inflammatory markers and clinical events were assessed at d0-3. A rapid and marked reduction of CYP1A2 function occurred on d1 and d3, mainly explained by the inflammatory response (CRP) and hepatocellular damage markers (AST) but to a minor extent by hepatic embolization volumes. Conclusion: MBT can sensitively monitor short-term reduction in hepatic functional reserve and correlates with clinical complications after cTACE. MBT might be useful in the early identification of patients with hepatic dysfunction. KW - Leberfunktion KW - Leberzellkrebs KW - Kohlenstoff-13-Exhalationstest KW - Leberzirrhose KW - Leberversagen KW - Transarterielle Chemoembolisation KW - 13C-Methacetin-Atemtest KW - Hepatozelluläres Karzinom KW - Mikrosomale Leberfunktion Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237070 ER - TY - THES A1 - Hafner, Julia Alexandra T1 - Prospektives Biomarker Screening zur Diagnose der Invasiven Aspergillose bei pädiatrischen Hochrisikopatienten T1 - Prospective Biomarker Screening for the diagnosis of Invasive Aspergillosis in high-risk pediatric patients N2 - Die Invasive Aspergillose (IA) stellt eine Hauptursache der infektassoziierten Morbidität und Mortalität bei pädiatrischen Patienten mit hämato-onkologischer Grunderkrankung und/oder allogener Stammzelltransplantation dar. Die sichere und frühzeitige Diagnose ist bei Kindern aufgrund spärlicher pädiatrischer Daten weiterhin eine klinische Herausforderung. Die Kombination der Biomarker Galactomannanantigen und Aspergillus DNA hat sich in Erwachsenenstudien als vorteilhaft in der Diagnose der IA erwiesen. Ziel der durchgeführten Studie war daher, die diagnostische Güte des kombinierten Biomarkerscreenings in einer pädiatrischen Hochrisikokohorte zu ermitteln. Hierfür wurden 39 pädiatrische Patienten, die während eines Zeitraumes von drei Jahren aufgrund einer hämato-onkologischen Grunderkrankung und Notwendigkeit einer Stammzelltransplantation in der Würzburger Kinderklinik behandelt wurden, einem hochstandardisierten, zweimal wöchentlichen Screening auf Galactomannanantigen und fungaler DNA zugeführt. Zusätzlich wurde für jeden Patienten ein breites Spektrum an klinischen Daten sowie mikrobiologischen und radiologischen Ergebnissen erfasst und die IA-Klassifikation nach den EORTC/MSG-Kriterien durchgeführt. Unsere Daten zeigten eine IA-Inzidenz (probable IA) von 10%, was per definitionem einer Hochrisikokohorte entspricht. Das kombinierte Monitoring der Biomarker Galactomannanantigen und Aspergillus-DNA wies eine hohe diagnostische Genauigkeit mit einer Sensitivität/Spezifität/PPV/NPV von 1.00 und gute Eignung als Screeningtest auf. Die antifungale Prophylaxe zeigte keinen negativen Einfluss auf die diagnostischen Gütekriterien der beiden Biomarker, wie in anderen Studien postuliert. Der Galactomannanindex erwies sich als vielversprechender Surrogatmarker für das Outcome und das Therapieansprechen. Weiterführende Studien sind notwendig, um festzulegen, ob die Biomarkerkombination eine Detektion asymptomatischer subklinischer Infektionen als eine Art „Frühwarnsystem“ ermöglicht und somit eine Reduktion der Mortalität bedingen kann. N2 - Invasive aspergillosis (IA) is a major cause of infection-associated morbidity and mortality in pediatric patients with underlying hemato-oncologic disease and/or allogeneic stem cell transplantation. Reliable and early diagnosis remains a clinical challenge in children due to sparse pediatric data. The combination of the biomarkers galactomannan antigen and Aspergillus DNA has been shown to be beneficial in the diagnosis of IA in adult studies. Therefore, the aim of the conducted study was to determine the diagnostic performance of the combined biomarker screening in a pediatric high-risk cohort. For this purpose, 39 pediatric patients who were treated at the Würzburg Children's Hospital during a period of three years due to an underlying hemato-oncological disease and the need for stem cell transplantation were subjected to a highly standardized, twice weekly screening for galactomannan antigen and fungal DNA. In addition, a wide range of clinical data as well as microbiological and radiological results were recorded for each patient and IA classification was performed according to the EORTC/MSG criteria. Our data showed an IA incidence (probable IA) of 10%, which by definition corresponds to a high-risk cohort. Combined monitoring of the biomarkers galactomannan antigen and Aspergillus DNA showed high diagnostic accuracy with a sensitivity/specificity/PPV/NPV of 1.00 and good suitability as a screening test. Antifungal prophylaxis showed no negative effect on the diagnostic accuracy criteria of either biomarker, as postulated in other studies. The galactomannan index proved to be a promising surrogate marker for outcome and treatment response. Further studies are necessary to determine whether the biomarker combination allows detection of asymptomatic subclinical infections as a kind of "early warning system" and thus may condition a reduction in mortality. KW - Aspergillose KW - Biomarker KW - Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion KW - Akute Leukämie KW - Invasive Aspergillose KW - Invasive Pilzinfektionen KW - Galactomannanantigen KW - Allogene Stammzelltransplantation KW - Pädiatrie Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237226 ER - TY - THES A1 - Mortimer, Niall Patrick T1 - ADHD Genetics in Mouse and Man T1 - ADHS Genetik bei Maus und Mensch T1 - Genética del TDAH en ratón y hombre N2 - Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder with an estimated heritability of around 70%. In order to fully understand ADHD biology it is necessary to incorporate multiple different types of research. In this thesis, both human and animal model research is described as both lines of research are required to elucidate the aetiology of ADHD and development new treatments. The role of a single gene, Adhesion G protein-coupled receptor L3 (ADGRL3) was investigated using a knockout mouse model. ADGRL3 has putative roles in neuronal migration and synapse function. Various polymorphisms in ADGRL3 have been linked with an increased risk of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in human studies. Adgrl3-deficient mice were examined across multiple behavioural domains related to ADHD: locomotive activity, visuospatial and recognition memory, gait impulsivity, aggression, sociability and anxiety-like behaviour. The transcriptomic alterations caused by Adgrl3-depletion were analysed by RNA-sequencing of three ADHD-relevant brain regions: prefrontal cortex (PFC), hippocampus and striatum. Increased locomotive activity in Adgrl3-/- mice was observed across all tests with the specific gait analysis revealing subtle gait abnormalities. Spatial memory and learning domains were also impaired in these mice. Increased levels of impulsivity and sociability accompanying decreased aggression were also detected. None of these alterations were observed in Adgrl3+/- mice. The numbers of genes found to exhibit differential expression was relatively small in all brain regions sequenced. The absence of large scale gene expression dysregulation indicates a specific pathway of action, rather than a broad neurobiological perturbation. The PFC had the greatest number of differentially expressed genes and gene-set analysis of differential expression in this brain region detected a number of ADHD-relevant pathways including dopaminergic synapses as well as cocaine and amphetamine addiction. The most dysregulated gene in the PFC was Slc6a3 which codes for the dopamine transporter, a molecule vital to current pharmacological treatment of ADHD. The behavioural and transcriptomic results described in this thesis further validate Adgrl3 constitutive knockout mice as an experimental model of ADHD and provide neuroanatomical targets for future studies involving ADGRL3 modified animal models. The study of ADHD risk genes such as ADGRL3 requires the gene to be first identified using human studies. These studies may be genome based such as genome wide association studies (GWAS) or transcriptome based using microarray or RNA sequencing technology. To explore ADHD biology in humans the research described in this thesis includes both GWAS and trancriptomic data. A two-step transcriptome profiling was performed in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of 143 ADHD subjects and 169 healthy controls. We combined GWAS and expression data in an expression-based Polygenic Risk Score (PRS) analysis in a total sample of 879 ADHD cases and 1919 controls from three different datasets. Through this exploratory study we found eight differentially expressed genes in ADHD and no support for the genetic background of the disorder playing a role in the aberrant expression levels identified. These results highlight promising candidate genes and gene pathways for ADHD and support the use of peripheral tissues to assess gene expression signatures for ADHD. This thesis illustrates how both human and animal model research is required to increase our understanding of ADHD. The animal models provide biological insight into the targets identified in human studies and may themselves provide further relevant gene targets. Only by combining research from disparate sources can we develop the thorough understanding on ADHD biology required for treatment development, which is the ultimate goal of translational science research. N2 - Die Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine neurologische Entwicklungsstörung mit einer geschätzten Erblichkeit von etwa 70%. Um die ADHS-Biologie vollständig verstehen zu können, müssen verschiedene Forschungsansätze verfolgt werden. In dieser Dissertation werden sowohl Forschungsansätze am Menschen als auch im Tiermodell beschrieben, da beide Forschungsansätze erforderlich sind, um die Ätiologie von ADHS aufzuklären und neue Therapien zu entwickeln. Die Rolle eines einzelnen Gens, des Adhesion G-Protein-gekoppelten Rezeptors L3 (ADGRL3), wurde unter Verwendung eines Knockout-Mausmodells untersucht. ADGRL3 spielt eine mutmaßliche Rolle bei der neuronalen Migration und der Synapsenfunktion. Verschiedene Polymorphismen in ADGRL3 wurden in Studien an Menschen mit einem erhöhten Risiko für Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) in Verbindung gebracht. Adgrl3-defiziente Mäuse wurden in mehreren Verhaltensbereichen im Zusammenhang mit ADHS untersucht: Bewegungsaktivität, visuelles und Erkennungsgedächtnis, Gangimpulsivität, Aggression, Umgänglichkeit und angstartiges Verhalten. Die durch Adgrl3-Depletion verursachten transkriptomischen Veränderungen wurden durch RNA-Sequenzierung von drei ADHS-relevanten Hirnregionen analysiert: präfrontaler Cortex (PFC), Hippocampus und Striatum. Bei allen Tests wurde eine erhöhte Aktivität der Lokomotive bei Adgrl3 - / - Mäusen beobachtet, wobei die spezifische Ganganalyse subtile Gangstörungen aufdeckte. Das räumliche Gedächtnis und die Lerndomänen waren bei diesen Mäusen ebenfalls beeinträchtigt. Es wurde auch ein erhöhtes Maß an Impulsivität und Umgänglichkeit festgestellt, begleitet von verminderter Aggression. Keine dieser Veränderungen wurde bei Adgrl3 +/- Mäusen beobachtet. Die Anzahl der Gene, bei denen eine unterschiedliche Expression festgestellt wurde, war in allen sequenzierten Hirnregionen relativ gering. Das Fehlen einer Dysregulation der Genexpression in großem Maßstab weist eher auf einen spezifischen Wirkmechanismus als auf eine breite neurobiologische Störung hin. Die PFC hatte die größte Anzahl differentiell exprimierter Gene, und eine Gen-Set-Analyse der differentiellen Expression in dieser Hirnregion ergab eine Reihe von ADHS-relevanten Signalwegen, einschließlich dopaminerger Synapsen sowie Kokain- und Amphetaminsucht. Das am stärksten dysregulierte Gen in der PFC war Slc6a3, das für den Dopamintransporter kodiert.Dieses Gen ist bei der derzeitigen pharmakologischen Behandlung von ADHS von entscheidender Bedeutung. Die in dieser Arbeit beschriebenen Verhaltens- und Transkriptomergebnisse bestätigen die konstitutiven Adgrl3-Knockout-Mäuse als experimentelles Modell für ADHS und liefern neuroanatomische Zielstrukturen für zukünftige Studien mit ADGRL3-modifizierten Tiermodellen. Die Untersuchung von ADHS-Risikogenen wie ADGRL3 erfordert zunächst, dass das Gen in Studien im Menschen identifiziert wird. Diese Studien können genombasiert sein, z.B. wie genomweite Assoziationsstudie (GWAS), oder transkriptombasiert unter Verwendung von Microarray- oder RNA-Sequenzierungstechnologie. Um die ADHS-Biologie beim Menschen zu erforschen, umfassen die in dieser Arbeit beschriebenen Forschungsansätze sowohl GWAS- als auch trankriptomische Daten. Ein zweistufiges Transkriptom-Profiling wurde in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) von 143 ADHS-Patienten und 169 gesunden Kontrollpersonen durchgeführt. Wir kombinierten GWAS- und Expressionsdaten in einer Expressions-basierten PRS-Analyse (Polygenic Risk Score) in einer Gesamtstichprobe von 879 ADHS-Fällen und 1919 Kontrollen aus drei verschiedenen Datensätzen. Durch diese Untersuchungen fanden wir acht differentiell exprimierte Gene bei ADHS und keinen Hinweis darauf, dass der genetische Hintergrund der Störung eine Rolle bei den identifizierten aberranten Expressionsniveaus spielt. Diese Ergebnisse weisen auf vielversprechende Kandidatengene und Genwege für ADHS hin und unterstützen die Verwendung peripherer Gewebe zur Beurteilung der Genexpressionssignaturen für ADHS. Diese Arbeit zeigt, dass sowohl Forschungsansätze am Menschen als auch Tiermodelle erforderlich sind, um unser Verständnis von ADHS zu verbessern. Die Tiermodelle bieten biologische Einblicke in die in Studien an Menschen identifizierten Ziele und können selbst weitere relevante Genziele liefern. Nur durch die Kombination von Forschungsansätzen aus unterschiedlichen Quellen können wir ein tiefes Verständnis der ADHS-Biologie entwickeln, das für die Entwicklung von Behandlungsstrategien erforderlich ist. Dies ist das ultimative Ziel der translationalen wissenschaftlichen Forschung. N2 - El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es un trastorno del desarrollo neural con una heredabilidad estimada de alrededor de un 70%. Para poder comprender plenamente la biología del TDAH, es necesario incorporar diversos tipos de investigación. En esta tesis, se describe la investigación en modelos tanto humanos como animales, ya que se requieren ambas líneas de investigación para aclarar la etiología del TDAH y poder desarrollar nuevos tratamientos. El papel de un solo gen, el receptor L3 acoplado a la proteína de adhesión G (ADGRL3) se ha investigado utilizando un modelo de ratón knock-out. El ADGRL3 tiene efectos putativos en la migración neuronal y en la función de la sinapsis. Varios polimorfismos en ADGRL3 se han relacionado con un mayor riesgo de trastorno por déficit de atención/ hiperactividad (TDAH) en estudios en humanos. Adicionalmente se han examinado ratones deficientes en ADGRL3 en varios ámbitos conductuales relacionados con el TDAH tales como la actividad locomotriz, la memoria visoespacial y de reconocimiento, la impulsividad de la marcha, la agresividad, la sociabilidad y los comportamientos similares a la ansiedad. Las modificaciones trabscriptómicas causadas por el agotamiento de ADGRL3 se han analizado por secuenciación del ARN de tres regiones del cerebro relevantes al TDAH: la corteza prefrontal (CPF), el hipocampo, y el estriado. Se ha observado una mayor actividad locomotriz en ratones ADGRL3 -/- en todas las pruebas con el análisis específico de la marcha que revela anomalías sutiles de la marcha. La memoria espacial y los dominios de aprendizaje también se han visto afectados en estos mismos ratones. También se detectaron niveles aumentados de impulsividad y sociabilidad que acompañan a la disminución de la agresividad. Ninguno de estos cambios se han observado en ratones ADGRL3 +/-. El número de genes encontrados que exhibieron una expresión diferencial ha sido relativamente bajo en todas las regiones del cerebro secuenciadas. La ausencia de desregulación de expresión génica a gran escala indica una vía de acción específica, en vez de una perturbación neurobiológica amplia. La corteza prefrontal tenía el mayor número de genes expresados diferencialmente y el análisis de conjuntos de genes de expresión diferencial en esta región del cerebro ha mostrado una serie de vías relevantes para el TDAH, incluyendo las sinapsis dopaminérgicas así como la adicción a la cocaína y a las anfetaminas. El gen más desregulado en la corteza prefrontal fue el Slc6a3, que codifica para el transportador de dopamina, una molécula esencial para el tratamiento farmacológico actual del TDAH. Los resultados conductuales y transcriptómicos descritos en esta tesis dan aún más validez a los ratones knock-out constitutivos de Adgrl3 como modelo experimental de TDAH y ofrecen objetivos neuroanatómicos para estudios futuros con modelos animales modificados con ADGRL3. El estudio de genes de riesgo de TDAH como el ADGRL3 requiere que el gen se identifique primero mediante estudios en humanos. Estos estudios pueden basarse en el genoma, como GWAS (estudio extenso de asociación en todo el genoma) o en transcriptoma, usando microarrays o tecnología de secuenciación de ARN. Para explorar la biología del TDAH en humanos, la investigación descrita en esta tesis incluye datos GWAS y trancriptómicos. Se ha realizado un perfil de transcriptoma de dos fases en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de 143 sujetos con TDAH y 169 controles sanos. Hemos combinado GWAS y datos de expresión en un análisis de puntuación de riesgo poligénico con sede en expression genica en una muestra total de 879 casos de TDAH y 1919 controles de tres conjuntos de datos distintos. A través de este estudio exploratorio, hemos encontrado ocho genes expresados diferencialmente en el TDAH y además que no existe indicio de que el fondo genético del trastorno tiene un papel en los niveles de expresión aberrantes identificados. Estos resultados subrayan genes candidatos prometedores y vías genéticas para el TDAH y además apoyan el uso de tejidos periféricos para evaluar las firmas de expresión génica para el TDAH Esta tesis muestra cómo se requiere la investigación en modelos humanos y animales para aumentar nuestra comprensión del TDAH. Los modelos animales proporcionan información biológica sobre los objetivos identificados en estudios en humanos y pueden proporcionar objetivos genéticos relevantes adicionales. Solo mediante la combinación de las investigaciones de fuentes dispares podemos desarrollar la comprensión exhaustiva de la biología del TDAH necesaria para el desarrollo del tratamiento, lo que es el objetivo principal de la investigación científica traslacional. KW - ADGRL3 KW - Neuroscience KW - Genetics KW - ADHD KW - Mouse Model KW - Human Transcriptome Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-236265 ER - TY - THES A1 - Wagenbrenner, Mike Helmut T1 - In vitro-Charakterisierung mesenchymaler Stromazellen aus dem menschlichen Hüftgelenk T1 - In vitro characterization of mesenchymal stromal cells from the human hip joint N2 - In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass plastik-adhärent wachsende, multipotente Vorläuferzellen, die eine für MSCs charakteristische Kombination von Oberflächenantigenen tragen, aus allen vier untersuchten Geweben des arthrotischen Hüftgelenks isoliert werden konnten. MSC-ähnliche Zellen können somit nicht nur in der Spongiosa und im Gelenkknorpel, sondern auch in der anterioren Gelenkkapsel und dem Ligamentum capitis femoris (LCF) des arthrotisch veränderten menschlichen Hüftgelenks nachgewiesen werden. Die FACS Analyse der Oberflächenantigene auf Zellen, die aus den vier unterschiedlichen Geweben eines beispielhaft gewählten Spenders isoliert wurden, zeigte eine deutliche Expression der Antigene CD44, CD73, CD90 und CD105. Unabhängig vom Nativgewebe zeigten somit alle untersuchten Zellen ein für MSCs charakteristisches, aber nicht spezifisches Profil an Antigenen auf ihrer Oberfläche. Eine Übereinstimmung mit den ISCT Kriterien für MSCs war aufgrund der fehlenden Kontrolle hämatopoetischer Marker nicht möglich. Die multipotente Differenzierung der isolierten Zellen erfolgte mithilfe spezifischer Differenzierungsmedien in Monolayer-Kulturen oder für die chondrogene Differenzierung in dreidimensionalen Pellet-Kulturen. Nach 21 Tagen konnten in allen differenzierten Kulturen histologisch und immunhistochemisch klare Zeichen der Osteo- und Adipogenese detektiert werden, während die Auswertung spezifischer Markergene eine klare Steigerung der Expression dieser im Vergleich zu den Negativkontrollen zeigte. Histologische und immunhistochemische Auswertungen bestätigten auch eine erfolgreiche chondrogene Differenzierung der Zell-Pellets aus Spongiosa, Knorpel und Kapsel. Lediglich in den chondrogen differenzierten Zell-Pellets aus dem LCF konnte immunhistochemisch keine Bildung des knorpelspezifischen Matrixproteins Col II nachgewiesen werden. Mikroskopisch zeigten vor allem die differenzierten MSC-Pellets aus Spongiosa und Knorpel morphologisch eine starke Ähnlichkeit zu hyalinem Knorpelgewebe. Trotz dieser Abstufungen zeigten sich für die relative Expression der chondrogenen Markergene AGG, Col II und Sox-9 keine signifikanten Unterschiede zwischen den differenzierten MSC-Kulturen der vier unterschiedlichen Nativgewebe. Ein positiver Nachweis des Markers Col X wies nach 27 Tagen sowohl in differenzierten als auch in undifferenzierten Pellet-Kulturen auf eine leichte chondrogene Hypertrophie hin. Zusammenfassend zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf das osteogene und adipogene Differenzierungspotential aller untersuchten Zellen. Während das chondrogene Differenzierungspotential der Zellen aus Spongiosa, Knorpel und Kapsel sich aus histologischer und immunhistochemischer Sicht ähnelte, zeigten Pellets aus dem LCF ein schwächeres chondrogenes Differenzierungspotential in vitro. Obwohl somit erstmals MSC-ähnliche Zellen aus dem LCF und Gewebsproben, die neben dem Stratum synoviale auch das Stratum fibrosum der Hüftgelenkskapsel beinhalteten, charakterisiert wurden, sind weitere wissenschaftliche Arbeiten notwendig, um das multipotente Differenzierungspotential dieser Zellen zu optimieren. N2 - This study showed for the first time that plastic-adherent growing multipotent progenitor cells carrying a combination of surface antigens characteristic of MSCs could be isolated from four tissues of the arthritic hip joint.MSC-like cells can thus be detected not only in cancellous bone and articular cartilage, but also in the anterior joint capsule and ligamentum capitis femoris (LCF) of the osteoarthritic human hip joint. FACS analysis of surface antigens on cells isolated from the four different tissues of an exemplarily selected donor showed a clear expression of the antigens CD44, CD73, CD90 and CD105. Thus, irrespective of the native tissue, all cells examined showed a profile of antigens on their surface that is characteristic but not specific for MSCs. However, cells did not meet the ISCT criteria since hematopoietic markers were not analyzed. Multipotent differentiation of the isolated cells was performed using specific differentiation media in monolayer cultures or three-dimensional pellet cultures for chondrogenic differentiation. After 21 days, clear signs of osteo- and adipogenesis could be detected histologically and immunohistochemically in all differentiated cultures, while evaluation of specific marker genes showed a clear increase in the expression of these compared with negative controls. Histological and immunohistochemical evaluations also confirmed successful chondrogenic differentiation of cell pellets from cancellous bone, cartilage, and capsule. Chondrogenically differentiated cell pellets from the LCF showed no formation of cartilage-specific matrix protein Col II. Microscopically the differentiated MSC pellets from cancellous bone and cartilage showed strong morphological similarity to hyaline cartilage tissue. Despite these gradations, there were no significant differences between the differentiated MSC cultures of the four different native tissues for the relative expression of the chondrogenic marker genes AGG, Col II, and Sox-9. Positive detection of the marker Col X indicated mild chondrogenic hypertrophy after 27 days in both differentiated and undifferentiated pellet cultures. In conclusion, there were no significant differences in osteogenic and adipogenic differentiation potential of all cells examined. While chondrogenic differentiation potential of progenitor cells isolated from cancellous bone, cartilage, and capsule was similar from a histological and immunohistochemical point of view, pellets from LCF showed a weaker chondrogenic differentiation potential in vitro. Although our current research proved the presence of MSC-like cells in the LCF and full-thickness tissue samples of the hip joint capsule further scientific work is required to evaluate the differentiation of the chondrogenic cells in the LCF. Histological and immunohistochemical evaluations also confirmed successful chondrogenic differentiation of cell pellets from cancellous bone, cartilage, and capsule. Only in the chondrogenically differentiated cell pellets from the LCF could no formation of the cartilage-specific matrix protein Col II be detected by immunohistochemistry. Microscopically, especially the differentiated MSC pellets from cancellous bone and cartilage showed strong morphological similarity to hyaline cartilage tissue. Despite these gradations, there were no significant differences between the differentiated MSC cultures of the four different native tissues for the relative expression of the chondrogenic marker genes AGG, Col II, and Sox-9. Positive detection of the marker Col X indicated mild chondrogenic hypertrophy after 27 days in both differentiated and undifferentiated pellet cultures. In conclusion, there were no significant differences in osteogenic and adipogenic differentiation potential of all cells examined. While the chondrogenic differentiation potential of cells from cancellous bone, cartilage, and capsule were similar from a histological and immunohistochemical point of view, pellets from LCF showed a weaker chondrogenic differentiation potential in vitro. Although our current research proved the presence of MSC-like cells in the LCF and full-thickness tissue samples of the human hip joint capsule further scientific work is required to optimize the multipotent differentiation potential of these cells. KW - Hüftgelenk KW - Arthrose KW - Mesenchymzelle KW - Knorpel KW - MSCs KW - tissue engineering KW - Hüfte KW - Arthrose KW - Regenerative Medizin KW - hip KW - Osteoarthritis Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237110 ER - TY - THES A1 - Breyer, Charles Pierre Paul T1 - Putative Eisenregulation von Fractalkin (CX3CL1), pathophysiologische Rolle von CX3CL1 in Plättchenmodellen und Eisenhaushalt in der Megakaryopoese T1 - Putative iron regulation of fractalkine (CX3CL1), pathophysiological role of CX3CL1 in platelet models and iron homeostasis in megakaryopoesis N2 - In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Fractalkin (CX3L1) keine Eisenregulation im Sinne des klassischen IRE/IRP-Systems aufweist. Zusätzlich wird die pathophysiologische Rolle der CX3CL1/CX3CR1-Achse in Megakaryozyten untersucht. Ferner wird die Eisenhomöostase während der megakaryopetischen Differenzierung erforscht. N2 - In this thesis we showed that fractalkine (CX3CL1) is not an iron regulated gene following the classical IRE/IRP-system. Furthermore, we analysed the pathophysiological role of the CX3CL1/CX3CR1-axis in megakaryocytes. Finally, iron homeostasis during megakaryopoetic differentiation is analysed. KW - Fractalkin KW - iron responisve element KW - Megakaryopoese KW - Eisenhomöostase Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237929 ER - TY - THES A1 - Haack, Stephanie T1 - A novel mouse model for systemic cytokine release upon treatment with a superagonistic anti-CD28 antibody T1 - Ein neues Mausmodell zur Untersuchung der Zytokinfreisetzung nach Behandlung mit einem superagonistischen anti-CD28 Antikörper N2 - The adaptive immune system is known to provide highly specific and effective immunity against a broad variety of pathogens due to different effector cells. The most prominent are CD4+ T-cells which differentiate after activation into distinct subsets of effector and memory cells, amongst others T helper 1 (Th1) cells. We have recently shown that mouse as well as human Th1 cells depend on T cell receptor (TCR) signals concomitant with CD28 costimulation in order to secrete interferon  (IFN) which is considered as their main effector function. Moreover, there is a class of anti-CD28 monoclonal antibodies that is able to induce T cell (re-)activation without concomitant TCR ligation. These so-called CD28-superagonists (CD28-SA) have been shown to preferentially activate and expand CD4+ Foxp3+ regulatory T (Treg) cells and thereby efficaciously conferring protection e.g. against autoimmune responses in rodents and non-human primates. Considering this beneficial effect, CD28-SA were thought to be of great impact for immunotherapeutic approaches and a humanized CD28-SA was subjected to clinical testing starting with a first-in-man trial in London in 2006. Unexpectedly, the volunteers experienced life-threatening side effects due to a cytokine release syndrome (CRS) that was unpredicted by the preclinical studies prior to the trial. Retrospectively, CD4+ memory T cells within the tissues were identified as source of pro-inflammatory cytokines released upon CD28-SA administration. This was not predicted by the preclinical testing indicating a need for more reliable and predictive animal models. Whether mouse CD4+ T cells are generally irresponsive to CD28-SA stimulation or rather the lack of a bona fide memory T cell compartment in cleanly housed specific-pathogen-free (SPF) mice is the reason why the rodent models failed to predict the risk for a CRS remained unclear. To provide SPF mice with a true pool of memory/effector T cells, we transferred in vitro differentiated TCR-transgenic OT-II Th1 cells into untreated recipient mice. Given that Treg cells suppress T cell activation after CD28- SA injection in vivo, recipients were either Treg-competent or Treg-deficient, wild type or DEREG mice, respectively. Subsequent CD28-SA administration resulted in induction of systemic pro-inflammatory cytokine release, dominated by IFN, that was observed to be much more pronounced and robust in Treg-deficient recipients. Employing a newly established in vitro system mirroring the in vivo responses to CD28-SA stimulation of Th1 cells revealed that antigen-presenting cells (APCs) amplify CD28-SAinduced IFN release by Th1 cells due to CD40/CD40L-interactions. Thus, these data are the first to show that mouse Th1 cells are indeed sensitive to CD28-SA stimulation in vivo and in vitro responding with strong IFN release accompanied by secretion of further pro-inflammatory cytokines, which is compatible with a CRS. In conclusion, this study will facilitate preclinical testing of immunomodulatory agents providing a mouse model constituting more “human-like” conditions allowing a higher degree of reliability and translationability. N2 - Das adaptive Immunsystem ermöglicht mittels hocheffektiver, antigen-spezifischer Mechanismen und unterschiedlicher Effektorzellen den Schutz vor einer nahezu unbegrenzten Vielfalt von Pathogenen. Die Hauptakteure stellen hierbei CD4+ T-Zellen dar, welche nach Aktivierung distinkte Effektorpopulationen, unter anderem Th1 Zellen, bilden. Wir zeigten kürzlich, dass sowohl für Maus- als auch humane Th1-Zellen CD28-Kostimulation mit zeitgleicher T-Zellrezeptor (TZR)-Aktivierung essentiell für die Sekretion von Interferon  (IFN), deren Haupteffektorfunktion, ist. Allerdings sind monoklonale anti-CD28 Anti-körper bekannt, die auch ohne TZR-Signal T-Zellen aktivieren können. Diese sogenannten CD28 Supera-gonisten (CD28-SA) aktivieren und expandieren vorrangig CD4+ Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Treg) und vermitteln wirksamen Schutz vor z.B. Autoimmunreaktionen in Nagern und Primaten. Um diesen erfolgversprechenden Effekt für immuntherapeutische Ansätze nutzen zu können, wurde 2006 in Lon-don eine erste klinische Erprobung eines humanisierten CD28-SA begonnen. Unerwarteterweise zeigten sich bei den Probanden lebensbedrohliche Nebenwirkungen, die Ausdruck eines Zytokin-Ausschüttungs-Syndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) waren, welches durch die vorangegangenen präklinischen Studien nicht vorhersagbar war. Rückblickend konnte die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine auf CD4+ Gedächtnis-T-Zellen im Gewebe zurückgeführt werden, die so auf die Gabe des CD28-SA reagier-ten. Die unvorhersehbare Reaktion im Menschen zeigt deutlich, dass verlässlichere und prädiktivere Tiermodelle unverzichtbar sind. Ob Maus CD4+-T-Zellen möglicherweise nicht durch CD28-SA stimulier-bar sind oder dieser fehlgeleiteten Einschätzung über das mögliche Risiko eines CRS eher das Fehlen eines echten CD4+ Gedächtnis-T-Zellen-Kompartiments in sauber gehaltenen spezifischen-Pathogen-freien (SPF) Mäusen zugrunde liegt, ist bisher ungeklärt. Um in SPF-Mäusen ein Gedächtnis-T-Zell-Kompartiment zu etablieren, wurden in vitro-differenzierte Th1 Zellen, die TZR-transgenen OT-II-Mäusen entstammen, in unbehandelte Empfängermäuse transferiert. Da bekannt ist, dass Treg-Zellen die Aktivierung von T-Zellen nach Anwendung von CD28-SA in vivo supprimieren, wurden Treg-kompetente (wildtypische) oder -defiziente (DEREG) Empfänger verwendet. Die anschließend erfolgte Injektion von CD28-SA löste die systemische Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine aus, wobei eine stark erhöhter IFN-Konzentration im Serum zu beobachten war, welche deutlich ausgeprägter und robuster bei den Treg-defizienten Empfängern ausfiel. Ein neu etabliertes in vitro-System, welches die in vivo Antwort der Th1-Zellen auf CD28-SA-Stimulation widerspiegelt, identifizierte Antigen-präsentierende Zellen (APZs) als essentiellen Faktor für die erhöhte IFN-Sekretion der Th1-Zellen nach CD28-SA-Stimulation in Abhängigkeit von CD40/CD40L-Interaktionen. Zusammenfassend zeigt diese Thesis zum ersten Mal, dass Maus Th1 Zellen sowohl in vivo als auch in vitro durch CD28 SA stimulierbar sind, wodurch eine starke IFN-Sekretion induziert wird, die von der gesteigerten Ausschüttung anderer pro-inflammatorischer Zytokine begleitet wird und in Abwesenheit von Treg einem CRS gleicht. Folglich kann diese Erkenntnis die präklinische Forschung bei der Erprobung neuer immuntherapeutischer Ansät-ze durch ein neues Mausmodell voranbringen, das dem menschlichen erfahreneren Immunsystem mehr als bisherige Modelle entspricht und somit verlässlichere Vorhersagen erlaubt und eine verbesserte Übertragbarkeit von Maus zu Mensch ermöglicht. KW - CD28 KW - CD28-SA KW - cytokine release syndrome Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237757 ER - TY - THES A1 - Behr, Greta T1 - Die „Malen nach Zahlen“ Methode zur Lehre der Präparation einer einflügeligen Adhäsivbrücke aus Zirkoniumdioxidkeramik T1 - The “Painting by Numbers Method” for Education of Students in Adhesive Bridge Preparation N2 - Einleitung: Das Erlernen neuer Präparationsarten ist nicht einfach, insbesondere bei Präparationen, die hohe technische Anforderungen stellen und deren Form sich von konventionellen Vollkronen unterscheidet, wie z. B. die Präparation einer Klebebrücke. Um das spätere Therapiespektrum angehender Zahnärzte zu erweitern, sollten diese eine große Anzahl verschiedener Präparationen im Studium erlernen. Im Studentenalltag bleibt oft keine Zeit für lange Erklärungen und exemplarische Präparationen. Deshalb wurde die "Malen-nach-Zahlen-Methode" entwickelt, um den Studenten das Erlernen neuer Präparationen zu erleichtern. Materialien und Methoden: Nach der Erstellung der Druckdatei für den Übungszahn wurden diese mit einem Stereolithographie-Drucker hergestellt. Der Übungszahn bestand aus zwei unterschiedlich farbigen Schichten mit einer integrierten Präparation. Die Schicht, die zum Erreichen der Zielpräparation entfernt werden musste, war schwarz und sollte den Studenten das Ausmaß und die Dicke der Präparation zeigen. 42 Zahnmedizinstudenten ab dem vierten Studienjahr nahmen an einem freiwilligen Praktikum teil. Die Studenten wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei gleich große Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe übte mit den "Malen nach Zahlen" Zähnen, die andere mit Standardmodellzähnen. Trotzdem hatte jeder Student die Möglichkeit, die neuen gedruckten Zähne zu testen. Die Studenten hatten bereits Erfahrung mit anderen Standardmodell- und echten Zähnen. Die gedruckten Zähne wurden mit einem Fragebogen mit Schulnoten von 1 bis 6 bewertet. In einem zweiten Teil wurden die präparierten Zähne der Schüler eingescannt und mit Hilfe einer 3D-Auswertungssoftware mit dem idealen präparierten Zahn verglichen. So konnte die "Malen-nach-Zahlen-Methode" mit herkömmlichen Unterrichtsmethoden verglichen werden. Ergebnisse: Die Herstellung der Zähne zum Erlernen der Präparation einer Klebebrücke war einfach und kostengünstig. Insgesamt bewerteten die Studenten die Zähne mit 1,9 und die Lehrmethode als positiv. Das Zahnmodell wurde insgesamt mit 1,9 bewertet. Es unterstützte die Studierenden dabei, die Zielpräparation zu visualisieren und durch die Kontrolle mit der eigenen Arbeit eine Selbsteinschätzung zu entwickeln. Auch wenn die Studierenden ihren Lernerfolg und Lernprozess mit den 3D-gedruckten Zähnen als besser einschätzten, konnte kein signifikanter Unterschied bei der späteren Auswertung der Zähne festgestellt werden. Die Studenten wünschten sich eine stärkere Integration der gedruckten Zähne in den Präparationsunterricht und äußerten in den Freitextfragen, dass sie Vorteile in Bezug auf Unabhängigkeit, Kosten und Individualisierung der zahnmedizinischen Ausbildung sehen. Schlussfolgerungen: Es hat sich gezeigt, dass die Methode "Malen nach Zahlen" geeignet ist, neue Präparationen wie eine Klebebrücke zu lehren. Die farbkodierte integrierte Präparation in den gedruckten Zähnen und das gedruckte Zahnmodell ermöglichten es den Studenten, die Präparation einer Adhäsivbrücke selbstständig und mit geringem Aufwand zu erlernen. N2 - Introduction: Learning new types of preparation is not easy, especially preparations that have high technical requirements and the shape of which differs from conventional full crowns, such as the preparation of an adhesive bridge. In order to expand the later therapy spectrum of prospective dentists, a large number of different preparations should be learned in universitiy. In everyday student life, there is often no time for long explanations and exemplary preparations. Therefore, the “Painting by Numbers Method” was designed to help students to facilitate the learning of new preparations. Materials and methods: After the design of the print file for the practice tooth, these were produced with a stereolithographic printer. The training tooth consisted of two differently colored layers with an integrated adhesive bridge preparation. The layer to be removed to achieve the target preparation was black and should show the students the extent and thickness of the preparation. 42 dental students from the fourth year of study onwards took part in a voluntary practical course. The students were randomly divided into two groups of equal size. One group practiced with the “Painting by Numbers” teeth, the other one with standard model teeth. Nevertheless each student had the opportunity to test the new printed teeth. The students already had experience with other standard model and real teeth. The printed teeth were evaluated with a questionnaire using German school grades from 1 to 6. In a second part, the prepared teeth of the students were scanned and compared with the ideal prepared tooth using a 3D evaluation software. The “Painting by Numbers Method” could thus be compared with conventional teaching methods. Results: The production of teeth for learning the preparation of an adhesive bridge was simple and inexpensive. Overall, the students rated the teeth with 1.9 and evaluated the teaching method positively. The tooth model was rated overall with 1.9. It supported the students to visualize the target preparation and to develop a self-assessment through the control with their own work. Even though the students considered their learning success and learning process to be better with the 3D-printed teeth, no significant difference could be found when comparing the evaluation of the teeth. The students wished to integrate printed teeth more into the teaching of preparations and expressed in the free text questions to see advantages in terms of independence, cost and individualization of dental education. Conclusions: It has been shown that the "painting by numbers" method is suitable for teaching new preparations such as an adhesive bridge. The colour-coded integrated preparation in the printed teeth and the printed tooth model enabled the students to learn how to prepare an adhesive bridge independently and at low cost. KW - 3D-Druck KW - Präparation KW - Zirkoniumdioxid KW - Brücke KW - Stereolithographie KW - Adhäsivbrücke KW - Präparationslehre KW - 3D-Druckzähne Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-237186 ER - TY - THES A1 - Auth, Charlotte Sophie T1 - Die Auswirkungen von Tph2-Defizienz und negativen frühen Umwelterfahrungen auf Angstverhalten in weiblichen Mäusen T1 - Differential anxiety-related behaviour and brain activation in Tph2-deficient female mice exposed to adverse early environment N2 - Angsterkrankungen gehören zu den am weitesten verbreiteten psychischen Erkrankungen und stellen eine beträchtliche soziale und wirtschaftliche Herausforderung für unsere Gesellschaft dar. Aversive frühe Erfahrungen sind ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung verschiedener psychischer Erkrankungen, insbesondere Angststörungen. Während der frühen Entwicklung findet die Programmierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- (HHN)-Achse, die die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol in Menschen bzw. Corticosteron in Mäusen steuert, statt. Wenn Individuen in dieser kritischen Phase Stress ausgesetzt sind, wird die regelrechte Ausbildung der HHN-Achse gestört, was zu dysregulierten Verhaltensantworten auf Stressreize im späteren Leben führen kann. Das Serotonin (5-HT)-System als eines der ausgedehntesten Neurotransmittersysteme ist an der Vermittlung der Effekte von früher Stressexposition auf angstähnliche Verhaltensweisen beteiligt. Das Ziel dieser Studie ist es, die Interaktion zwischen genetischer Prädisposition und negativen Einflüssen in frühen Entwicklungsstadien auf die Ausbildung von Angstverhalten im Erwachsenenalter näher zu beleuchten. In dieser Studie wurden Tryptophanhydroxylase 2 (Tph2)-defiziente weibliche Mäuse als Modell für ein lebenslanges konstitutives 5-HT Synthesedefizit im zentralen Nervensystem verwendet. Nachkommen dieser Mauslinie wurden im frühen Lebensalter Maternaler Separation (MS), d.h. einem mütterlichen Trennungsparadigma, unterzogen und im Erwachsenenalter im „Open field“ (OF) oder in der „Dark-light box“ (DLB) getestet. Im Anschluss an die Verhaltensexperimente wurde die neuronale Aktivierung immunhistochemisch durch Darstellung des frühzeitig auftretenden Genprodukts c-Fos bestimmt. In der DLB zeigten homozygot Tph2-defiziente Mäuse eine verringerte motorische Aktivität im hellen Kompartiment, und dieser Effekt konnte durch MS normalisiert werden. Zusätzlich verstärkte MS bei diesem Genotyp das Auftreten von fluchtartigen Sprüngen. Im OF hat MS fluchtartige Verhaltensweisen in homo- und heterozygoten Tph2-defizienten Mäusen befördert. Beide Verhaltenstests führten zu spezifischen neuronalen Aktivierungsmustern, die mithilfe von c-Fos- Immunhistochemie ausgewertet wurden. Die Durchführung des DLB-Tests führte in Abhängigkeit vom Vorhandensein von Tph2 zur Aktivierung des paraventrikulären Kerns des Hypothalamus (PVN) und der basolateralen Amygdala (BL), wohingegen die Exposition gegenüber dem OF-Test zu einer Aktivierung der lateralen Amygdala (La) in Tieren, die einem mütterlichen Trennungsparadigma unterzogen wurden, sowie einer Aktivierung des ventrolateralen (VLPAG) und dorsolateralen (DLPAG) periaquäduktalen Höhlengraus in Abhängigkeit von Tph2 und MS führte. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass MS aktive Verhaltensantworten auf aversive Reize in Abhängigkeit vom Vorhandensein von 5-HT im Gehirn fördert. Diese Effekte könnten durch die spezifische Aktivierung von mit Angstverhalten in Zusammenhang stehenden Gehirnregionen während der Verhaltensexperimente vermittelt werden. N2 - In a previous phase 1 study, it was observed that CBF can be increased by intermittent controlled hypercapnia in the days after aneurysm rupture in patients with poor to very poor SAB. After resetting mechanical ventilation to baseline parameters, CBF showed a slow and asymptotic return to baseline values without a negative rebound effect. This observation suggests that a longer duration of hypercapnia may prolong the CBF-increasing effect. This study was designed as a dose-optimization study to identify the time point at which CBF reaches a maximum and under the assumption that after this maximum, buffering mechanisms in blood and CSF could lead to adaptation mechanisms that result in a negative rebound effect after cessation of the hypercapnic challenge. An optimal duration of hypercapnia of 45 minutes was noted. KW - Angst KW - Maus KW - Serotonin KW - Stress KW - Entwicklung KW - Angstverhalten KW - Early-Life Stress KW - Mausmodell KW - Serotonindefizienz Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-239488 ER - TY - THES A1 - Reusch, Engelbert T1 - Photoionisation von Biradikalen mit Synchrotronstrahlung T1 - Photoionization of Biradicals with Synchrotron Radiation N2 - Die vorliegenden Arbeit behandelt VUV Valenz-Photoionisations-Experimente in der Gasphase. Zunächst wird die Photoionisation von stickstoffhaltigen Radikalen und deren Pyrolyseprodukten untersucht. Im Anschluss werden molekulare Biradikale betrachtet. Da in der Literatur bislang nur wenige solcher Biradikale als Intermediate experimentell zugänglich waren, war es das Ziel dieser Arbeit, neue reaktive Spezies dieser Substanzklassen in der Gasphase zu isolieren und deren Struktur, Eigenschaften und Reaktivität besser zu verstehen. Im Mittelpunkt stehen dabei Intermediate, die als echte Biradikale, Biradikaloide oder Triplett Carbene auftreten. Zu letzteren zählen das Methylbismut sowie die Pentadiinylidene. Biradikale bilden in Verbrennungsprozessen sehr effizient Ruß(vorläufer), was anhand des ortho-Benz-ins dargelegt wurde, indem dessen Pyrolyseprodukte charakterisiert und mögliche PAH-Bildungswege aufgezeigt wurden. Vakuum Flash Pyrolyse wurde verwendet, um in situ aus den geeigneten Vorläufermolekülen die radikalischen und biradikalischen Intermediate zu erzeugen. Während für biradikalische Zwischenstufen meist spezielle Verbindungen als Vorläufer synthetisiert werden müssen, waren die verwendeten Vorläufer für die stickstoffhaltigen Radikale kommerziell erhältlich. Die reaktiven Spezies wurden alle mittels monochromatischer VUV Synchrotronstrahlung an der Swiss Light Source in Villigen/ Schweiz ionisiert. Die Ionisationsereignisse wurden mit der Schwellenphotoelektronen-Photoionen-Koinzidenz (TPEPICO) Technik detektiert und ausgewertet. Anhand der resultierenden massenselektiven Schwellenphotoelektronenspektren wurden die Ionisierungsenergien der (Bi)radikale bestimmt und die Schwingungsstruktur der jeweiligen Kationen analysiert. Die erhaltenen Spektren und Daten wurden in Zusammenarbeit mit der theoretischen Chemie interpretiert. Wichtige Erkenntnisse • Es wurde die Ionisierungsenergie der 2-, 3- und 4-Picolylradikale auf 7.70\pm 0.02 eV, 7.59\pm 0.01 eV und 8.01\pm 0.01 eV bestimmt. Diese wurden in der Pyrolyse selektiv aus ihren zugehörigen Picolylaminen erzeugt. Zudem wurde analog zum Benzyl-Radikal für alle drei Radikale eine ausgeprägte Schwingungsprogression ermittelt, die der totalsymmetrischen Deformationsmode des aromatischen Rings entspricht. • Die Picolyl-Radikale dissoziieren in der Pyrolyse thermisch zu weiteren Produkten. Die Fragmentierung verläuft dabei isomerenunabhängig über ein stickstoffhaltiges Siebenringintermediat, dem Azepinyl-Radikal. Der Fragmentierungsmechanismus wurde mit dem von Benzyl verglichen. Die gewonnenen Erkenntnisse haben Relevanz für Verbrennungsprozesse, beispielsweise von Biokraftstoffen.Im ersten Schritt entstehen vier Isomere, das Cyclopenta-1,4-dien-1-carbonitril, das Cyclopenta-1,3-dien-1-carbonitril, das 2-Ethynyl-1H-pyrrol und das3-Ethynyl-1H-pyrrol mit den zugehörigen Ionisierungsenergien von 9.25\pm 0.02 eV, 9.14\pm 0.02 eV, 7.99\pm 0.02 eV und 8.12\pm 0.02 eV. Durch einen zweiten H-Verlust konnte das Cyanocyclopentadienyl-Radikal mit einer Ionisierungsenergie für die zwei niedrigsten Zustände im Kation mit 9.07\pm 0.02 eV (T0) und 9.21\pm 0.02 eV (S1) untersucht werden. Weitere Pyrolyseprodukte, deren Ionisierungsenergien bereits literaturbekannt sind und die bestätigt wurden, sind das Cyclopentadienyl-Radikal, das Cyclopenta-1,3-dien, das Propargyl-Radikal, das Penta-1,3-diin und das Cyanopropenyl. • Das ortho-Benz-in wurde pyrolytisch aus dem selbst synthetisierten Benzocyclobutendion erzeugt und ein Schwellenphotoelektronenspektrum frei von Störsignalen konnte aufgenommen werden. Mit Hilfe von Rechnungen aufCASPT2(11,14) Niveau, die neben dem elektronischen Übergang in den kationischen Grundzustand noch die Übergänge in zwei weitere angeregte kationische Zustände beinhalten, wurde die Ionisierungsenergie im Vergleich zu früheren Experimenten auf 9.51 eV revidiert. Eine verdrillte Geometrie für den kationischen Grundzustand konnte erstmals nachgewiesen werden. Zusätzlich wurden die offenkettigen Isomere cis- und trans-Hexa-1,5-diin-3-en im Spektrum detektiert und zugeordnet. • Die Auftrittsenergien aus der DPI des Vorläufermoleküls Benzocyclobutendion betragen für den ersten CO-Verlust 9.62\pm 0.05 eV und für den zweiten CO-Verlust 12.14\pm 0.10 eV. Damit konnte über einen thermochemischen Kreisprozess eine Bindungsdissoziationsenergie für die Ph-CO Bindung im Benzoylkation von 2.52 eV berechnet werden. • Verschiedenen Pyrolyseprodukte des ortho-Benz-ins, wie Ethin, Buta-1,3-diin, Benzol, Biphenylen und 2-Ethinylnaphthalin, werden entweder in bimolekularen Reaktionen gebildet oder ortho-Benz-in fragmentiert unimolekular zu diesen. Die beiden kompetitiven Reaktionspfade tragen zur PAH-Bildung des ortho-Benz-ins bei. • Die Triplett-Carbene Pentadiinyliden, Methylpentadiinyliden und Dimethylpentadiinyliden wurden als Pyrolyseprodukt aus ihren zugehörigen Diazovorläufern identifiziert und die Ionisierungsenergien mit 8.36\pm 0.03 eV, 7.77\pm 0.04 eV und 7.27\pm 0.06 eV bestimmt. Jede Methylierung stabilisiert folglich das Carben. Zusätzlich konnte ein weiteres C5H2 Isomer, das 3-(Didehydrovinyliden)cyclopropen, mit einer Ionisierungsenergie von 8.60\pm 0.03 eV charakterisiert werden. • Zwei bismuthaltige, reaktive Spezies, das Dimethylbismut-Radikal\cdot BiMe2 (IE = 7.27\pm 0.04 eV) und das Methylbismut-Carben :BiMe(IE = 7.88\pm 0.02 eV) wurden als Pyrolyseprodukte aus dem BiMe3 identifiziert. Beide Verbindungen zeigen eine ausgeprägte Schwingungsstruktur, die der Bi-C Streckschwingung zugeordnet wurde. Weiterhin wurden elementares Bismut Bi und das Bismut-Dimer Bi2 nachgewiesen. • Die homolytische Dissoziation der ersten Me2Bi-CH3 Bindung im BiMe3 wurde untersucht und eine BDE von 210\pm 7 kJ/ mol bestimmt. Sie liegt um +15 % bzw. +28 kJ/ mol über dem aus der Literatur abgeschätzten Wert. N2 - The present thesis includes VUV valence shell photoionzation experiments in the gas phase. First, the photoionization of nitrogen containing radicals and their pyrolysis products was investigated. Afterwards, the focus was directed on molecular birad- icals. Since in literature so far only little experimental information exists on this class of compounds as reactive intermediates in gas phase, it was the intention of this work to understand the structure, the properties and the reactivity of them. In additon to the " true\ biradicals, intermediates like biradicaloids or triplet carbenes can be assigned to this class of compounds, the latter including the organometallic bismuthinidene :BiMe, pentadiynylidene and its methyl-substituted derivates. In combustion processes biradicals tend to form soot, a major environmental concern. In this context ortho-benzyne and its pyrolysis products were characterized and a possible PAH formation was shown. Vacuum ash pyrolysis was used to generate radicals and biradicals in situ from suitable precursors. While for the biradicals the precursors were compounds that had to be synthesized, for the nitrogen containing intermediates they were commercially available. The reactive species were ionized in photoionization experiments by monochromatic VUV synchrotron radiation at the Swiss Light Source in Villigen/ Switzerland. The ionization events were analyzed by using the threshold photoelectron photoion coincidence technique (TPEPICO). Based on the recorded ms-TPE spectra, ionization energies of the (bi)radicals were determined and the vibrational progression of the corresponding cations was charac- terized. Furthermore, in cooperation with the quantum chemistry the experimental spectra and results were interpreted and compared with calculated data sets. KW - Biradikal KW - Fotoionisation KW - Synchrotronstrahlung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240098 ER - TY - THES A1 - Notz, Pascal Markus T1 - Prescriptive Analytics for Data-driven Capacity Management T1 - Prescriptive Analytics für datengetriebenes Kapazitätsmanagement N2 - Digitization and artificial intelligence are radically changing virtually all areas across business and society. These developments are mainly driven by the technology of machine learning (ML), which is enabled by the coming together of large amounts of training data, statistical learning theory, and sufficient computational power. This technology forms the basis for the development of new approaches to solve classical planning problems of Operations Research (OR): prescriptive analytics approaches integrate ML prediction and OR optimization into a single prescription step, so they learn from historical observations of demand and a set of features (co-variates) and provide a model that directly prescribes future decisions. These novel approaches provide enormous potential to improve planning decisions, as first case reports showed, and, consequently, constitute a new field of research in Operations Management (OM). First works in this new field of research have studied approaches to solving comparatively simple planning problems in the area of inventory management. However, common OM planning problems often have a more complex structure, and many of these complex planning problems are within the domain of capacity planning. Therefore, this dissertation focuses on developing new prescriptive analytics approaches for complex capacity management problems. This dissertation consists of three independent articles that develop new prescriptive approaches and use these to solve realistic capacity planning problems. The first article, “Prescriptive Analytics for Flexible Capacity Management”, develops two prescriptive analytics approaches, weighted sample average approximation (wSAA) and kernelized empirical risk minimization (kERM), to solve a complex two-stage capacity planning problem that has been studied extensively in the literature: a logistics service provider sorts daily incoming mail items on three service lines that must be staffed on a weekly basis. This article is the first to develop a kERM approach to solve a complex two-stage stochastic capacity planning problem with matrix-valued observations of demand and vector-valued decisions. The article develops out-of-sample performance guarantees for kERM and various kernels, and shows the universal approximation property when using a universal kernel. The results of the numerical study suggest that prescriptive analytics approaches may lead to significant improvements in performance compared to traditional two-step approaches or SAA and that their performance is more robust to variations in the exogenous cost parameters. The second article, “Prescriptive Analytics for a Multi-Shift Staffing Problem”, uses prescriptive analytics approaches to solve the (queuing-type) multi-shift staffing problem (MSSP) of an aviation maintenance provider that receives customer requests of uncertain number and at uncertain arrival times throughout each day and plans staff capacity for two shifts. This planning problem is particularly complex because the order inflow and processing are modelled as a queuing system, and the demand in each day is non-stationary. The article addresses this complexity by deriving an approximation of the MSSP that enables the planning problem to be solved using wSAA, kERM, and a novel Optimization Prediction approach. A numerical evaluation shows that wSAA leads to the best performance in this particular case. The solution method developed in this article builds a foundation for solving queuing-type planning problems using prescriptive analytics approaches, so it bridges the “worlds” of queuing theory and prescriptive analytics. The third article, “Explainable Subgradient Tree Boosting for Prescriptive Analytics in Operations Management” proposes a novel prescriptive analytics approach to solve the two capacity planning problems studied in the first and second articles that allows decision-makers to derive explanations for prescribed decisions: Subgradient Tree Boosting (STB). STB combines the machine learning method Gradient Boosting with SAA and relies on subgradients because the cost function of OR planning problems often cannot be differentiated. A comprehensive numerical analysis suggests that STB can lead to a prescription performance that is comparable to that of wSAA and kERM. The explainability of STB prescriptions is demonstrated by breaking exemplary decisions down into the impacts of individual features. The novel STB approach is an attractive choice not only because of its prescription performance, but also because of the explainability that helps decision-makers understand the causality behind the prescriptions. The results presented in these three articles demonstrate that using prescriptive analytics approaches, such as wSAA, kERM, and STB, to solve complex planning problems can lead to significantly better decisions compared to traditional approaches that neglect feature data or rely on a parametric distribution estimation. N2 - Digitalisierung und künstliche Intelligenz führen zu enormen Veränderungen in nahezu allen Bereichen von Wirtschaft und Gesellschaft. Grundlegend für diese Veränderungen ist die Technologie des maschinellen Lernens (ML), ermöglicht durch ein Zusammenspiel großer Datenmengen, geeigneter Algorithmen und ausreichender Rechenleistung. Diese Technologie bildet die Basis für die Entwicklung neuartiger Ansätze zur Lösung klassischer Planungsprobleme des Operations Research (OR): Präskriptive Ansätze integrieren Methoden des ML und Optimierungsverfahren des OR mit dem Ziel, Lösungen für Planungsprobleme direkt aus historischen Observationen von Nachfrage und Features (erklärenden Variablen) abzuleiten. Diese neuartigen Lösungsansätze bieten ein enormes Potential zur Verbesserung von Planungsentscheidungen, wie erste numerische Analysen mit historischen Daten gezeigt haben, und begründen damit ein neues Forschungsfeld innerhalb des OR. In ersten Beiträgen zu diesem neuen Forschungsfeld wurden präskriptive Verfahren für verhältnismäßig einfache Planungsprobleme aus dem Bereich des Lagerbestandsmanagements entwickelt. Häufig weisen Planungsprobleme aber eine deutlich höhere Komplexität auf, und viele dieser komplexen Planungsprobleme gehören zum Bereich der Kapazitätsplanung. Daher ist die Entwicklung präskriptiver Ansätze zur Lösung komplexer Probleme im Kapazitätsmanagement das Ziel dieser Dissertation. In drei inhaltlich abgeschlossenen Teilen werden neuartige präskriptive Ansätze konzipiert und auf realistische Kapazitätsplanungsprobleme angewendet. Im ersten Artikel, „Prescriptive Analytics for Flexible Capacity Management”, werden zwei präskriptive Verfahren entwickelt, und zwar weighted Sample Average Approximation (wSAA) und kernelized Empirical Risk Minimization (kERM), um ein komplexes, zweistufiges stochastisches Kapazitätsplanungsproblem zu lösen: Ein Logistikdienstleister sortiert täglich eintreffende Sendungen auf drei Sortierlinien, für die die wöchentliche Mitarbeiterkapazität geplant werden muss. Dieser Artikel ist der erste Beitrag, in dem ein kERM-Verfahren zur direkten Lösung eines komplexen Planungsproblems mit matrixwertiger Nachfrage und vektorwertiger Entscheidung entwickelt, eine Obergrenze für die erwarteten Kosten für nichtlineare, kernelbasierte Funktionen abgeleitet und die Universal Approximation Property bei Nutzung spezieller Kernelfunktionen gezeigt wird. Die Ergebnisse der numerischen Studie demonstrieren, dass präskriptive Verfahren im Vergleich mit klassischen Lösungsverfahren zu signifikant besseren Entscheidungen führen können und ihre Entscheidungsqualität bei Variation der exogenen Kostenparameter deutlich robuster ist. Im zweiten Artikel, „Prescriptive Analytics for a Multi-Shift Staffing Problem”, werden wSAA und kERM auf ein Planungsproblem der klassischen Warteschlangentheorie angewendet: Ein Dienstleister erhält über den Tag verteilt Aufträge, deren Anzahl und Zeitpunkt des Eintreffens unsicher sind, und muss die Mitarbeiterkapazität für zwei Schichten planen. Dieses Planungsproblem ist komplexer als die bisher mit präskriptiven Ansätzen gelösten Probleme: Auftragseingang und Bearbeitung werden als Wartesystem modelliert und die Nachfrage innerhalb einer Schicht folgt einem nicht stationären Prozess. Diese Komplexität wird mit zwei Näherungsmethoden bewältigt, sodass das Planungsproblem mit wSAA und kERM sowie dem neu entwickelten Optimization-Prediction-Verfahren gelöst werden kann. Die in diesem Artikel entwickelte Methode legt den Grundstein zur Lösung komplexer Warteschlangenmodelle mit präskriptiven Verfahren und schafft damit eine Verbindung zwischen den „Welten“ der Warteschlangentheorie und der präskriptiven Verfahren. Im dritten Artikel, „Explainable Subgradient Tree Boosting for Prescriptive Analytics in Operations Management”, wird ein neues präskriptives Verfahren zur Lösung der Planungsprobleme der ersten beiden Artikel entwickelt, das insbesondere durch die Erklärbarkeit der Entscheidungen attraktiv ist: Subgradient Tree Boosting (STB). Es kombiniert das erfolgreiche Gradient-Boosting-Verfahren aus dem ML mit SAA und verwendet Subgradienten, da die Zielfunktion von OR-Planungsproblemen häufig nicht differenzierbar ist. Die numerische Analyse zeigt, dass STB zu einer vergleichbaren Entscheidungsqualität wie wSAA und kERM führen kann, und dass die Kapazitätsentscheidungen in Beiträge einzelner Features zerlegt und damit erklärt werden können. Das STB-Verfahren ist damit nicht nur aufgrund seiner Entscheidungsqualität attraktiv für Entscheidungsträger, sondern insbesondere auch durch die inhärente Erklärbarkeit. Die in diesen drei Artikeln präsentierten Ergebnisse zeigen, dass die Nutzung präskriptiver Verfahren, wie wSAA, kERM und STB, bei der Lösung komplexer Planungsprobleme zu deutlich besseren Ergebnissen führen kann als der Einsatz klassischer Methoden, die Feature-Daten vernachlässigen oder auf einer parametrischen Verteilungsschätzung basieren. KW - Maschinelles Lernen KW - Operations Management KW - Entscheidungsunterstützung KW - Kapazitätsplanung KW - Prescriptive Analytics KW - Machine Learning KW - Explainability KW - Data-driven Operations Management KW - Capacity Management KW - Operations Management KW - Entscheidungsunterstützung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240423 ER - TY - THES A1 - Blättler, Regine T1 - Rezente fluviale Morphodynamik im Stubaital, Tirol N2 - Andauernde Starkniederschläge führten 1987 in zahlreichen Alpentälem zu schweren Hochwasser- und Murkatastrophen. Auch das von der Ruetz entwässerte Tiroler Stubaital südwestlich Innsbruck zählte zu den betroffenen Tälern. Im Abstand von nur sechs Wochen verursachten hier zwei Hochwasserereignisse ähnlichen Ausmaßes schwere Verwüstungen und Landschaftsschäden. Die Auswirkungen beider Hochwässer bildeten die Ansatzpunkte der als Teilprojekt Stubai von Mitte 1988 bis Ende 1991 im Stubaital und einem seiner Seitentäler laufenden Forschungsarbeit. Das Hauptinteresse galt dabei, nach Abschluß einer ausführlichen Schadenskartierung und Photodokumentation, den Ursachen, Zusammenhängen und Auswirkungen einzelner morphodynamisch wirksamer Prozesse. Verschiedene Felduntersuchungen in einem Seitental des Stubaitales gaben hinsichtlich des Zusammenspiels von Abfluß, Niederschlag, Hangabtrag und Vegetation Aufschluß darüber, wann, wie und in welchem Zeitraum einzelne morphodynamisch wirksame Prozesse im Bachbett bzw. im Kontaktbereich Hang/Bach ablaufen. Um Aussagen darüber machen zu können, inwieweit das Hochwassersedimentationsverhalten der Ruetz innerhalb der letzten Jahrhunderte klimatisch beeinflußt wurde, und ob die touristische Erschließung des hinteren Stubaitales das Hochwasserabflußgeschehen der Ruetz in Bezug auf Häufigkeit und Intensität in den letzten Jahren erkennbar beeinflußte, wurden im Auebereich der Ruetz mehrere Schlitzsonden- und Kernbohrungen abgeteuft. Die Auswertung der Bohrkeme und verschiedene Laboranalysen des gewonnenen Probenmaterials gaben einerseits Auskunft über Zusammensetzung, Mächtigkeit und Herkunft einzelner Hochwasserablagerungen, andererseits konnten anhand dieser Aussagen das frühere Akkumulationsverhalten und verschiedene Laufverlagerungen der Ruetz für diesen Auebereich rekonstruiert werden. Ebenso konnte der direkte Einfluß des Menschen auf das Hochwassersed imentationsgeschehen und somit die anthropogene Beeinflussung der Hochflut-/Auedynamik bereits für historische Zeit festgestellt und belegt werden. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 90 KW - Stubai KW - Fluss KW - Dynamische Geomorphologie Y1 - 1995 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-239248 ER - TY - BOOK A1 - Halder, Partho T1 - Identification and characterization of synaptic proteins of Drosophila melanogaster using monoclonal antibodies of the Wuerzburg Hybridoma Library T1 - Identifikation und Charakterisierung von synaptischen Proteinen von Drosophila melanogaster mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern der Würzburger Hybridoma-Bibliothek N2 - For a large fraction of the proteins expressed in the human brain only the primary structure is known from the genome project. Proteins conserved in evolution can be studied in genetic models such as Drosophila. In this doctoral thesis monoclonal antibodies (mAbs) from the Wuerzburg Hybridoma library are produced and characterized with the aim to identify the target antigen. The mAb ab52 was found to be an IgM which recognized a cytosolic protein of Mr ~110 kDa on Western blots. The antigen was resolved by two-dimensional gel electrophoresis (2DE) as a single distinct spot. Mass spectrometric analysis of this spot revealed EPS-15 (epidermal growth factor receptor pathway substrate clone 15) to be a strong candidate. Another mAb from the library, aa2, was already found to recognize EPS-15, and comparison of the signal of both mAbs on Western blots of 1D and 2D electrophoretic separations revealed similar patterns, hence indicating that both antigens could represent the same protein. Finally absence of the wild-type signal in homozygous Eps15 mutants in a Western blot with ab52 confirmed the ab52 antigen to be EPS-15. Thus both the mAbs aa2 and ab52 recognize the Drosophila homologue of EPS-15. The mAb aa2, being an IgG, is more suitable for applications like immunoprecipitation (IP). It has already been submitted to the Developmental Studies Hybridoma Bank (DSHB) to be easily available for the entire research community. The mAb na21 was also found to be an IgM. It recognizes a membrane associated antigen of Mr ~10 kDa on Western blots. Due to the membrane associated nature of the protein, it was not possible to resolve it by 2DE and due to the IgM nature of the mAb it was not possible to enrich the antigen by IP. Preliminary attempts to biochemically purify the endogenously expressed protein from the tissue, gave 99 promising results but could not be completed due to lack of time. Thus biochemical purification of the protein seems possible in order to facilitate its identification by mass spectrometry. Several other mAbs were studied for their staining pattern on cryosections and whole mounts of Drosophila brains. However, many of these mAbs stained very few structures in the brain, which indicated that only a very limited amount of protein would be available as starting material. Because these antibodies did not produce signals on Western blots, which made it impossible to enrich the antigens by electrophoretic methods, we did not attempt their purification. However, the specific localization of these proteins makes them highly interesting and calls for their further characterization, as they may play a highly specialized role in the development and/or function of the neural circuits they are present in. The purification and identification of such low expression proteins would need novel methods of enrichment of the stained structures. N2 - Für einen Großteil der Proteine, die im menschlichen Gehirn exprimiert werden, ist lediglich die Primärstruktur aus dem Genomprojekt bekannt. Proteine, die in der Evolution konserviert wurden, können in genetischen Modellsystemen wie Drosophila untersucht werden. In dieser Doktorarbeit werden monoklonale Antikörper (mAk) aus der Würzburger Hybridoma Bibliothek produziert und charakterisiert, mit dem Ziel, die erkannten Proteine zu identifizieren. Der mAk ab52 wurde als IgM typisiert, das auf Western Blots ein zytosolisches Protein von Mr ~110 kDa erkennt. Das Antigen wurde durch zwei-dimensionale Gelelektrophorese (2DE) als einzelner Fleck aufgelöst. Massenspektrometrische Analyse dieses Flecks identifizierte dass EPS-15 (epidermal growth factor receptor pathway substrate clone 15) als viel versprechenden Kandidaten. Da für einen anderen mAk aus der Bibliothek, aa2, bereits bekannt war, dass er EPS-15 erkennt, wurden die Western-Blot-Signale der beiden Antikörper nach 1D und 2D Trennungen von Kopfhomogenat verglichen. Die Ähnlichkeit der beiden Muster deuteten darauf hin, dass beide Antigene dasselbe Protein erkennen. Das Fehlen des Wildtyp-Signals in homozygoten Eps15 Mutanten in einem Western Blot mit mAk ab52 bestätigten schließlich, dass EPS-15 das Antigen zu mAk ab52 darstellt. Demnach erkennen beide mAk, aa2 und ab52, das Drosophila Homolog zu EPS- 15. Da mAk aa2 ein IgG ist, dürfte er für Anwendungen wie Immunpräzipitation (IP) besser geeignet sein. Er wurde daher bereits bei der Developmental Studies Hybridoma Bank (DSHB) eingereicht, um ihn der ganzen Forschergemeinde leicht zugänglich zu machen. Der mAk na21 wurde ebenfalls als IgM typisiert. Er erkennt ein Membran assoziiertes Antigen von Mr ~10 kDa auf Western Blots. Aufgrund der Membranassoziierung des Proteins war es nicht möglich, es in 2DE aufzulösen und 101 da es sich um ein IgM handelt, war eine Anreicherung des Antigens mittels IP nicht erfolgreich. Vorversuche zur biochemischen Reinigung des endogenen Proteins aus Gewebe waren Erfolg versprechend, konnten aber aus Zeitmangel nicht abgeschlossen werden. Daher erscheint eine biochemische Reinigung des Proteins für eine Identifikation durch Massenspektrometrie möglich. Eine Reihe weiterer mAk wurden hinsichtlich ihrer Färbemuster auf Gefrierschnitten und in Ganzpräparaten von Drosophila Gehirnen untersucht. Allerdings färbten viele dieser mAk sehr wenige Strukturen im Gehirn, so dass nur eine sehr begrenzte Menge an Protein als Startmaterial verfügbar wäre. Da diese Antikörper keine Signale auf Western Blots produzierten und daher eine Anreicherung des Antigens durch elektrophoretische Methoden ausschlossen, wurde keine Reinigung versucht. Andererseits macht die spezifische Lokalisation dieser Proteine sie hoch interessant für eine weitere Charakterisierung, da sie eine besonders spezialisierte Rolle in der Entwicklung oder für die Funktion von neuralen Schaltkreisen, in denen sie vorkommen, spielen könnten. Die Reinigung und Identifikation solcher Proteine mit niedrigem Expressionsniveau würde neue Methoden der Anreicherung der gefärbten Strukturen erfordern. KW - synaptic proteins KW - Taufliege KW - Synapse KW - Proteine KW - Monoklonaler Antikörper KW - synaptische Proteine KW - monoklonale Antikörper KW - Drosophila melanogaster KW - monoclonal antibodies Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-270205 N1 - ursprüngliche Originalausgabe der Dissertation erschienen am 19.01.2012 unter: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-67325 ER - TY - THES A1 - Grabenbauer, Felix T1 - Radiosensibilisierung humaner Tumorzelllinien unterschiedlicher Entitäten durch den MEK-Inhibitor PD184352 allein oder in Kombination mit dem HSP90-Inhibitor NVP-AUY922: Einfluss der Behandlungsschemas T1 - Radiosensitization of human tumor cell lines of different entities by the MEK inhibitor PD184352 alone or in combination with the HSP90 inhibitor NVP-AUY922: Influence of the treatment regimen N2 - Das Targeting des MEK-Proteins in Krebszellen führt in der Regel zu einer erworbenen Resistenz gegen MEK-Inhibitoren und zur Aktivierung des überlebenswichtigen Proteins Akt. Da sowohl MEK als auch Akt Clienten des Hsp90-Chaperonsystems sind, untersucht die vorliegende Arbeit die Reaktionen von bestrahlten Lungenkarzinom- (A549) und Glioblastom- (SNB19) Zelllinien auf eine kombinierte MEK- und Hsp90-Hemmung. Unerwarteterweise verbesserte der 24 h vor der Bestrahlung verabreichte MEK-Inhibitor PD184352 das Zellüberleben durch Hochregulation von MEK und Erk1/2, aber auch von Akt. Im Gegensatz dazu reduzierte PD184352, das 1 h vor der Bestrahlung zugegeben wurde, die Expression von Erk stark und regulierte Akt in beiden Zelllinien nicht hoch. Als Ergebnis verstärkte der MEK-Inhibitor die radiosensibilisierende Wirkung des Hsp90-Inhibitors NVP-AUY922 in Glioblastomzellen (SNB19). N2 - Targeting MEK protein in cancer cells usually leads to acquired resistance to MEK inhibitors and activation of the prosurvival protein Akt. Since both MEK and Akt are clients of the Hsp90 chaperone system, the present study explores the responses of irradiated lung carcinoma A549 and glioblastoma SNB19 cell lines to combined MEK and Hsp90 inhibition. Unexpectedly, the MEK inhibitor PD184352 administered 24 h prior to irradiation, enhanced cell survival through upregulation of not only MEK and Erk1/2 but also of Akt. In contrast, PD184352 added 1 h before irradiation strongly reduced the expression of Erk and did not upregulate Akt in both cell lines. As a result, the MEK inhibitor increased the radiosensitizing effect of the Hsp90 inhibitor NVP-AUY922 in glioblastoma SNB19 cells. KW - Strahlenbiologie KW - A549 KW - Zellforschung KW - Radiosensibilisierung KW - Humane Tumorzelllinien KW - SNB19 KW - MEK-Inhibition KW - PD184352 KW - CI-1040 KW - HSP90-Inhibition KW - NVP-AUY922 KW - AUY-922 KW - Luminespib Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-239790 ER - TY - JOUR A1 - Chifu, Irina A1 - Heinze, Britta A1 - Fuss, Carmina T. A1 - Lang, Katharina A1 - Kroiss, Matthias A1 - Kircher, Stefan A1 - Ronchi, Cristina L. A1 - Altieri, Barbara A1 - Schirbel, Andreas A1 - Fassnacht, Martin A1 - Hahner, Stefanie T1 - Impact of the Chemokine Receptors CXCR4 and CXCR7 on Clinical Outcome in Adrenocortical Carcinoma JF - Frontiers in Endocrinology N2 - Chemokine receptors have a negative impact on tumor progression in several human cancers and have therefore been of interest for molecular imaging and targeted therapy. However, their clinical and prognostic significance in adrenocortical carcinoma (ACC) is unknown. The aim of this study was to evaluate the chemokine receptor profile in ACC and to analyse its association with clinicopathological characteristics and clinical outcome. A chemokine receptor profile was initially evaluated by quantitative PCR in 4 normal adrenals, 18 ACC samples and human ACC cell line NCI-H295. High expression of CXCR4 and CXCR7 in both healthy and malignant adrenal tissue and ACC cells was confirmed. In the next step, we analyzed the expression and cellular localization of CXCR4 and CXCR7 in ACC by immunohistochemistry in 187 and 84 samples, respectively. These results were correlated with clinicopathological parameters and survival outcome. We detected strong membrane expression of CXCR4 and CXCR7 in 50% of ACC samples. Strong cytoplasmic CXCR4 staining was more frequent among samples derived from metastases compared to primaries (p=0.01) and local recurrences (p=0.04). CXCR4 membrane staining positively correlated with proliferation index Ki67 (r=0.17, p=0.028). CXCR7 membrane staining negatively correlated with Ki67 (r=−0.254, p=0.03) but positively with tumor size (r=0.3, p=0.02). No differences in progression-free or overall survival were observed between patients with strong and weak staining intensities for CXCR4 or CXCR7. Taken together, high expression of CXCR4 and CXCR7 in both local tumors and metastases suggests that some ACC patients might benefit from CXCR4/CXCR7-targeted therapy. KW - chemokine receptor KW - prognosis KW - adrenocortical carcinoma KW - CXCR4 KW - CXCR7 Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216494 SN - 1664-2392 VL - 11 ER - TY - JOUR A1 - Kirsch, Wladimir A1 - Kunde, Wilfried A1 - Herbort, Oliver T1 - Impact of proprioception on the perceived size and distance of external objects in a virtual action task JF - Psychonomic Bulletin & Review N2 - Previous research has revealed changes in the perception of objects due to changes of object-oriented actions. In present study, we varied the arm and finger postures in the context of a virtual reaching and grasping task and tested whether this manipulation can simultaneously affect the perceived size and distance of external objects. Participants manually controlled visual cursors, aiming at reaching and enclosing a distant target object, and judged the size and distance of this object. We observed that a visual-proprioceptive discrepancy introduced during the reaching part of the action simultaneously affected the judgments of target distance and of target size (Experiment 1). A related variation applied to the grasping part of the action affected the judgments of size, but not of distance of the target (Experiment 2). These results indicate that perceptual effects observed in the context of actions can directly arise through sensory integration of multimodal redundant signals and indirectly through perceptual constancy mechanisms. KW - visual perception KW - motor control KW - object-oriented actions Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-273235 SN - 1531-5320 VL - 28 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Grebe, Sören Jendrik A1 - Malzahn, Uwe A1 - Donhauser, Julian A1 - Liu, Dan A1 - Wanner, Christoph A1 - Krane, Vera A1 - Hammer, Fabian T1 - Quantification of left ventricular mass by echocardiography compared to cardiac magnet resonance imaging in hemodialysis patients JF - Cardiovascular Ultrasound N2 - Background: Left ventricular hypertrophy (LVH), defined by the left ventricular mass index (LVMI), is highly prevalent in hemodialysis patients and a strong independent predictor of cardiovascular events. Compared to cardiac magnetic resonance imaging (CMR), echocardiography tends to overestimate the LVMI. Here, we evaluate the diagnostic performance of transthoracic echocardiography (TTE) compared to CMR regarding the assessment of LVMI in hemodialysis patients. Methods: TTR and CMR data for 95 hemodialysis patients who participated in the MiREnDa trial were analyzed. The LVMI was calculated by two-dimensional (2D) TTE-guided M-mode measurements employing the American Society of Echocardiography (ASE) and Teichholz (Th) formulas, which were compared to the reference method, CMR. Results: LVH was present in 44% of patients based on LVMI measured by CMR. LVMI measured by echocardiography correlated moderately with CMR, ASE: r = 0.44 (0.34-0.62); Th: r = 0.44 (0.32-0.62). Compared to CMR, both echocardiographic formulas overestimated LVMI (mean increment LVMI (ASE-CMR): 19.5 +/- 19.48 g/m(2),p < 0.001; mean increment LVMI (Th-CMR): 15.9 +/- 15.89 g/m(2),p < 0.001). We found greater LVMI overestimation in patients with LVH using the ASE formula compared to the Th formula. Stratification of patients into CMR LVMI quartiles showed a continuous decrease in increment LVMI with increasing CMR LVMI quartiles for the Th formula (p < 0.001) but not for the ASE formula (p = 0.772). Bland-Altman analysis showed that the Th formula had a constant bias independent of LVMI. Both methods had good discrimination ability for the detection of LVH (ROC-AUC: 0.819 (0.737-0.901) and 0.808 (0.723-0.892) for Th and ASE, respectively). Conclusions: The ASE and Th formulas overestimate LVMI in hemodialysis patients. However, the overestimation is less with the Th formula, particularly with increasing LVMI. The results suggest that the Th formula should be preferred for measurement of LVMI in chronic hemodialysis patients. KW - Teichholz formula KW - ASE formula KW - echocardiography KW - left ventricular hypertrophy KW - left ventricular mass index KW - hemodialysis Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-229282 VL - 18 ER - TY - THES A1 - Gunesch, Sandra T1 - Molecular Mode of Action of Flavonoids: From Neuroprotective Hybrids to Molecular Probes for Chemical Proteomics T1 - Wirkmechanismen von Flavonoiden: Von neuroprotektiven Hybriden zu Sonden für chemische Proteomik N2 - Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia, and currently, there is no treatment to cure or halt disease progression. Because the one-target strategy focusing on amyloid-β has failed to generate successful pharmaceutical treatment, this work studies natural products with pleiotropic effects focusing on oxidative stress and neuroinflammation as key drivers of disease progression. The central part of this work focused on flavonoids as neuroprotectants. 7-O-Esters of taxifolin and cinnamic or ferulic acid were synthesized and investigated towards their neuroprotective potential addressing aging and disease. 7-O-Feruloyl- and 7-O-cinnamoyltaxifolin showed overadditive effects in oxidative stress-induced assays in the mouse neuronal cell line HT22 and proved to be protective against neuroinflammation in microglial BV-2 cells. The overadditive effect translated to animals using an Aβ25-35-induced memory-impaired AD mouse model where the compounds were able to ameliorate short-term memory defects. While the disease-modifying effects in vivo were observed, the detailed mechanisms of action and intracellular targets of the compounds remained unclear. Hence, a chemical probe of the neuroprotective flavonoid ester 7-O-cinnamoyltaxifolin was developed and applied in an activity-based protein profiling approach. SERCA and ANT-1 were identified as potential targets. Further, chemical modifications on the flavonoids taxifolin, quercetin, and fisetin were performed. The achievements of this work are an important contribution to the use of secondary plant metabolites as neuroprotectants. Chemical modifications increased the neuroprotective effect of the natural products, and distinct intracellular pathways involved in the neuroprotective mechanisms were identified. The results of this work support the use of secondary plant metabolites as potential therapeutics and hint towards new pharmacological targets for the treatment of neurodegenerative disorders. N2 - Morbus Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz und derzeit unheilbar. Die auf das Amyloidprotein fokussierte Medikamentenforschung konnte nicht zu einer erfolgreichen Therapie führen. In dieser Arbeit wurden Naturstoffe mit pleiotropischer Wirkung untersucht, die oxidativen Stress und Neuroinflammation als Schlüsselrollen für den Fortschritt der Krankheit adressieren. Das Flavonoid Taxifolin wurde in Position 7 mit Ferula- oder Zimtsäure verestert und hinsichtlich der neuroprotektiven Eigenschaften untersucht. Die Substanzen zeigten in Untersuchungen zu oxidativem Stress in der hippocampalen Mauszelllinie HT22 und in Untersuchungen neuronaler Entzündungsprozesse in BV-2 Mikroglia Zellen überadditive protektive Wirkung. Diese ließ sich auch auf ein Tiermodell übertragen. In einem Alzheimer Mausmodell konnten Beeinträchtigungen des Kurzzeitgedächtnisses durch die Verabreichung der Taxifolin-Zimtsäure- und -Ferulasäureester behoben werden. Trotz des krankheitsmodifizierenden Effekts in vivo sind die molekularen Mechanismen der Wirkung und die intrazellulären Zielstrukturen der Substanzen weitgehend unbekannt. Um dieses Problem zu adressieren, wurde eine chemische Sonde des Taxifolin-Zimtsäureesters entwickelt und synthetisiert, um Interaktionen der Substanz mit intrazellulären Proteinen mittels der sogenannten Activity Based Protein Profiling Methode aufzuklären. Hierbei konnten SERCA und ANT-1 als potenzielle Interaktionspartner identifiziert werden. Des Weiteren wurden chemische Modifikationen an den Flavonoiden Taxifolin, Quercetin und Fisetin durchgeführt. Die Erkenntnisse dieser Arbeit leisten einen wichtigen Beitrag zu der Verwendung von pflanzlichen Sekundärmetaboliten als Substanzen mit neuroprotektiven Eigenschaften. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Entwicklung naturstoffbasierter Therapeutika, die dringend benötigt werden, um neue Strategien für die Behandlung komplexer, neurodegenerativer Erkrankungen hervorzubringen. KW - Flavonoide KW - Morbus Alzheimer KW - Alzheimerkrankheit KW - Flavonoide KW - Neuroprotektivum Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-239360 ER - TY - THES A1 - Merz, Viktor T1 - Funktionalisierung und Untersuchung von Nanodiamanten für biomedizinische und sensorische Anwendungen T1 - Functionalization and Investigation of Nanodiamonds for Biomedical and Sensor Applications N2 - Nanodiamant (ND) ist ein vielseitiges und vielversprechendes Material für Bio-Anwendungen. Trotz vieler Bemühungen bleibt die Agglomeration von Nanodiamant und die unspezifische Adsorption von Proteinen an der ND-Oberfläche bei Kontakt mit Bioflüssigkeiten ein großes Hindernis für biomedizinische Anwendungen. Eine Auswahl verzweigter und linearer Moleküle mit überlegener Fähigkeit zur kolloidalen Stabilisierung von Nanopartikeln in Salz- und Zellmedienumgebung, für bis zu 30 Tage, wurde an die ND-Oberfläche angebracht. Das Baukastensystem mit Azid als Außengruppen bietet eine große Vielfalt an Bindungen mit vielen Molekülen, wie z. B. Medikamenten, Farbstoffen oder Targeting-Molekülen. Das Anhängen von z. B. Zwitterionen an die Kette schützt die ND-Oberfläche vor der Bildung einer Proteinkorona, wenn die Partikel mit proteinhaltigen Bioflüssigkeiten in Kontakt kommen. Die Ergebnisse der thermogravimetrischen Analyse der Beladung der ND-Oberfläche zeigen eine signifikante Verhinderung der Proteinadsorption von bis zu 98 % im Vergleich zu NDs ohne zwitterionische Kopfgruppen und eine lange kolloidale Stabilität, wenn Tetraethylenglykol (TEG) an die Oberfläche gebunden wird. Die Vielseitigkeit des modularen Systems, um nicht nur zwitterionische Ketten, sondern auch klickbare funktionelle Moleküle an fluoreszierende Nanodiamanten (fNDs) zu binden, zeigt das Potenzial des Systems am Nanodiamanten. Unter Verwendung von Defektstrukturen, wie Stickstoff-Vakanz-Zentren (NV), können Diamantpartikel aufgrund ihres weitgehend ungiftigen Verhaltens als fluoreszierende Nanodiamanten (fNDs) für photostabile Markierung, Bioimaging und nanoskalige Sensorik in lebenden Zellen und Organismen verwendet werden. Um die fND-Oberfläche zu funktionalisieren, wurde eine neuartige Mahltechnik mit Diazoniumsalzen etabliert, um ein Pfropfen auf wenig reaktive HPHT-fNDs durchzuführen, was zu einer hohen Oberflächenbeladung und einem hohen negativen Zetapotenzial führt. Die Kombination der Vorteile von TEG und zwitterionhaltigen Gruppen mit der Fähigkeit zum Targeting von Antikörpern auf fND bestätigt zum ersten Mal die verbesserte kolloidale Stabilität in Experimenten mit lebenden Zellen. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse auf eine verbesserte Corona-Abstoßung im Vergleich zu fND ohne zwitterionhaltige Kopfgruppen hin. Infolgedessen wurden die Zirkulationszeiten von 4 (fND ohne Zwitterionenkette, aber mit Antikörper) auf 17 (mit Antikörper und Zwitterionenketten) Stunden vergrößert. In nicht-biomedizinischen Anwendungen kann das modulare System als Sonde für Schwermetalle durch die Anbindung von Farbstoffen verwendet werden. Die Detektion von Metallen in verschiedenen Umgebungen mit hoher Selektivität und Spezifität ist eine der Voraussetzungen für den Kampf gegen die Umweltverschmutzung mit diesen Elementen. Pyrene sind gut geeignet und weit bekannt für die Fluoreszenzsensorik in verschiedenen Medien. Das angewandte Sensorprinzip beruht typischerweise auf der Bildung von intra- und intermolekularen Excimeren, was jedoch den Empfindlichkeitsbereich aufgrund der Maskierung von z.B. Quenching-Effekten durch die Excimer-Emission einschränkt. Diese Studie zeigt einen hochselektiven, strukturstabilen chemischen Sensor, der auf der monomeren Fluoreszenz von Pyrenanteilen mit Triazolgruppen basiert. Dieser Sensor kann Cu2+, Pb2+ und Hg2+ in organischen Lösungsmitteln über einen weiten Konzentrationsbereich quantitativ nachweisen, auch in Gegenwart von ubiquitären Ionen wie Na+, K+, Ca2+ und Mg2+. Die stark emittierende Fluoreszenz des Sensors mit einer langen Lebensdauer von 165 ns wird durch eine 1:1-Komplexbildung bei Zugabe von Metallionen in Acetonitril gelöscht. Bei Zugabe eines zehnfachen Überschusses des Metallions zum Sensor bilden sich Agglomerate mit einem Durchmesser von etwa 3 nm. Aufgrund der komplexen Wechselwirkungen im System werden konventionelle lineare Korrelationen nicht für alle Konzentrationen beobachtet. Daher wird ein kritischer Vergleich zwischen der konventionellen Job-Plot-Interpretation, der Methode von Benesi-Hildebrand und einem nicht-linearen Fit vorgestellt. Das vorgestellte System ermöglicht die spezifische und robuste Erfassung von medizinisch und ökologisch relevanten Ionen im gesundheitsrelevanten nM-Bereich und könnte z. B. zur Überwachung der entsprechenden Ionen in Abfallströmen eingesetzt werden. Doch häufig landen diese Abfallströme in empfindlichen Aquakulturen, wo eine solche Sensortechnik nur funktioniert, wenn die Sonde wasserlöslich ist, um die Ausbreitung und Bildung von Umweltschäden durch Schwermetalle zu überwachen. Viele Chemosensoren arbeiten nur in bestimmten Lösungsmitteln und unter hochreinen Bedingungen quantitativ. In dieser Arbeit wird eine Methode zur Stabilisierung von wasserunlöslichen Chemosensoren auf Nanodiamanten in salzhaltigem Wasser unter Beibehaltung der Sensoreffektivität und -spezifität sowie der kolloidalen Stabilität vorgestellt. Zusätzlich wird die Sensorfähigkeit in organischen Lösungsmitteln beibehalten. Diese Studie gibt Einblick in die Absorptionsfähigkeit von Pyren-Derivaten an der Nanodiamant-Oberfläche und einen Weg, diese reversibel zu desorbieren. Außerdem beweist das System, dass in Anwesenheit von 95 % Sauerstoffatmosphäre bei der Fluoreszenzmessung die Ergebnisse nicht von denen in Argonatmosphäre abweichen. Darüber hinaus stört das Vorhandensein gängiger Ionen im Wasser die kolloidale Stabilität der NDs nicht und hat auch keinen Einfluss auf die Sensorfunktionalität und ist somit ein vielversprechender Kandidat für Messungen ohne aufwändige Präparationsschritte. N2 - Nanodiamond (ND) is a versatile and promising material for bio-applications. Despite many efforts, agglomeration of nanodiamond and the non-specific adsorption of proteins on the ND surface when exposed to bio-fluids remains a major obstacle for biomedical applications. An assortment of branched and linear molecules with superior ability to colloidally stabilize nanoparticles in salt and cell media environment, for up to 30 days, was attached to the ND’s surface. The building box system with azide as external groups offers a huge variety of binding with many molecules, such as drugs, dyes or targeting molecules, is possible. Clicking, for instance, zwitterions moieties to the chain protects ND surface from protein corona forming when the particles get in contact with biofluids containing proteins. Thermogravimetric analysis results of the ND surface loading show a significant prevention of up to 98 % of the protein adsorption compared with NDs without zwitterionic headgroups and long colloidal stability when tetraethylene glycol (TEG) are attached to the surface. The versatility of the modular system to bind not only zwitterionic chains but also clickable functional molecules to fluorescent nanodiamonds (fNDs) demonstrates the potential of the system at the nanodiamond. Using defect structures, such as nitrogen-vacancy (NV) centers, diamond particles, due to their widely non-toxic behavior, can be used as fNDs for photostable labeling, bioimaging and nanoscale sensing in living cells and organisms. To functionalize the fND surface a novel milling technique with diazonium salts was established to perform grafting on poorly reactive HPHT fNDs yielding in high surface loading and high negative zeta potential. Combining the benefits of TEG and zwitterion containing groups with antibody enabled nucleus targeting ability on fND confirms the enhanced colloidal stability in living cells experiments for the first time. Furthermore, the results indicate an improved corona repulsion compared with fND without zwitterion containing headgroups. As a result, the circulation times were enlarged from 4 (fND without zwitterion chain but with antibody) to 17 (with antibody and zwitterion chains) hours. In non-biomedical applications, the modular system can be used as a probe for heavy metals by binding it to dyes. Detection of metals in different environments with high selectivity and specificity is one of the prerequisites of the fight against environmental pollution with these elements. Pyrenes are well suited and known for fluorescence sensing in different media. The applied sensing principle typically relies on the formation of intra- and intermolecular excimers, which is however limiting the sensitivity range due to masking of e.g. quenching effects by the excimer emission. This study shows a highly selective, structurally rigid chemical sensor based on the monomer fluorescence of pyrene moieties bearing triazole groups. This probe can quantitatively detect Cu2+, Pb2+ and Hg2+ in organic solvents over a broad concentration range, even in the presence of ubiquitous ions such as Na+, K+, Ca2+ and Mg2+. The strongly emissive sensor’s fluorescence with a long lifetime of 165 ns is quenched by a 1:1 complex formation upon addition of metal ions in acetonitrile. Upon addition of a tenfold excess of the metal ion to the sensor, agglomerates with a diameter of about 3 nm are formed. Due to complex interactions in the system, conventional linear correlations are not observed for all concentrations. Therefore, a critical comparison between the conventional Job plot interpretation, the method of Benesi-Hildebrand, and a non-linear fit is presented. The reported system enables the specific and robust sensing of medically and environmentally relevant ions in the health-relevant nM range and could be used e.g. for the monitoring of the respective ions in waste streams. Nonetheless, often these waste streams end up in sensitive aquacultures, where such sensor technology only works if the probe is water-soluble to monitor the spread and formation of environmental damage from heavy metals. Many chemosensors only work quantitatively in specific solvents and under highly pure conditions. In this thesis a method to stabilize water-insoluble chemosensors on nanodiamonds in saline water while maintaining the sensor efficacy and specificityas as well as colloidal stability is presented. Additionally, the sensor capability is retained in organic solvents. This study provides insight into the absorptivity of pyrene derivatives to the nanodiamond surface and a way to reversibly desorb them. Moreover, the system proves that in presence of 95 % oxygen atmosphere while the fluoresce measurement the results of the do not vary from the one in argon atmosphere. Furthermore, the presence of common ions in water do not disturb the colloidal stability of the NDs and also no influence the sensor functionality and thus is highly promising candidate for measurement without cumbersome preparation steps. KW - Chemosensor KW - Nanodiamant KW - Kolloidalstabilität KW - Protein Corona KW - Targeting Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-245888 ER - TY - THES A1 - Gamache [geb. Rupp], Mira Theresa T1 - Ligand Design for Ru(II) Photosensitizers in Photocatalytic Hydrogen Evolution T1 - Ligandendesign für Ru(II)-Photosensibilisatoren in der photokatalytischen Wasserstoffentwicklung T1 - Conception de ligands pour les photosensibilisateurs de Ru(II) dans l'évolution photocatalytique de l'hydrogène N2 - This thesis investigates different ligand designs for Ru(II) complexes and the activity of the complexes as photosensitizer (PS) in photocatalytic hydrogen evolution. The catalytic system typically contains a catalyst, a sacrificial electron donor (SED) and a PS, which needs to exhibit strong absorption and luminescence, as well as reversible redox behavior. Electron-withdrawing pyridine substituents on the terpyridine metal ion receptor result in an increase of excited-state lifetime and quantum yield (Φ = 74*10-5; τ = 3.8 ns) and lead to complex III-C1 exhibiting activity as PS. While the turn-over frequency (TOFmax) and turn-over number (TON) are relatively low (TOFmax = 57 mmolH2 molPS-1 min-1; TON(44 h) = 134 mmolH2 molPS-1), the catalytic system is long-lived, losing only 20% of its activity over the course of 12 days. Interestingly, the heteroleptic design in III-C1 proves to be beneficial for the performance as PS, despite III-C1 having comparable photophysical and electrochemical properties as the homoleptic complex IV-C2 (TOFmax = 35 mmolH2 molPS-1 min-1; TON(24 h) = 14 mmolH2 molPS-1). Reductive quenching of the excited PS by the SED is identified as rate-limiting step in both cases. Hence, the ligands are designed to be more electron-accepting either via N-methylation of the peripheral pyridine substituents or introduction of a pyrimidine ring in the metal ion receptor, leading to increased excited-state lifetimes (τ = 9–40 ns) and luminescence quantum yields (Φ = 40–400*10-5). However, the more electron-accepting character of the ligands also results in anodically shifted reduction potentials, leading to a lack of driving force for the electron transfer from the reduced PS to the catalyst. Hence, this electron transfer step is found to be a limiting factor to the overall performance of the PS. While higher TOFmax in hydrogen evolution experiments are observed for pyrimidine-containing PS (TOFmax = 300–715 mmolH2 molPS-1 min-1), the longevity for these systems is reduced with half-life times of 2–6 h. Expansion of the pyrimidine-containing ligands to dinuclear complexes yields a stronger absorptivity (ε = 100–135*103 L mol-1 cm-1), increased luminescence (τ = 90–125 ns, Φ = 210–350*10-5) and can also result in higher TOFmax given sufficient driving force for electron transfer to the catalyst (TOFmax = 1500 mmolH2 molPS-1 min-1). When comparing complexes with similar driving forces, stronger luminescence is reflected in a higher TOFmax. Besides thermodynamic considerations, kinetic effects and electron transfer efficiency are assumed to impact the observed activity in hydrogen evolution. In summary, this work shows that targeted ligand design can make the previously disregarded group of Ru(II) complexes with tridentate ligands attractive candidates for use as PS in photocatalytic hydrogen evolution. N2 - In dieser Arbeit werden verschiedene Liganden für Ru(II)-Komplexe und die Aktivität der Komplexe als Photosensibilisatoren (PS) in der photokatalytischen Wasserstoffentwicklung untersucht. Das katalytische System besteht typischerweise aus einem Katalysator, einem Opferelektronendonator (SED) und einem PS, welcher eine starke Absorption und Lumineszenz sowie ein reversibles Redoxverhalten aufweisen sollte. Elektronenziehende Pyridin-Substituenten am Terpyridin-Metallionenrezeptor resultieren in einer Erhöhung der Lebensdauer des angeregten Zustands sowie der Quantenausbeute (Φ = 74*10-5; τ = 3.8 ns), was dazu führt, dass Komplex III-C1 als PS aktiv ist. Während die Wechselzahl (TOFmax) und der Umsatz (TON) relativ niedrig sind (TOFmax = 57 mmolH2 molPS-1 min-1; TON(44 h) = 134 mmolH2 molPS 1), ist das katalytische System langlebig und verliert im Laufe von 12 Tagen nur 20% seiner Aktivität. Das heteroleptische Design in III-C1 erweist sich als vorteilhaft für die Leistung als PS, obwohl III-C1 vergleichbare photophysikalische und elektrochemische Eigenschaften besitzt wie der homoleptische Komplex IV-C2 (TOFmax = 35 mmolH2 molPS-1 min-1; TON(24 h) = 14 mmolH2 molPS-1). In beiden Fällen erweist sich das reduktive Lumineszenzlöschen des angeregten PS durch den SED als geschwindigkeitsbestimmender Schritt. Daher werden die Liganden entweder durch N-Methylierung der peripheren Pyridin-Substituenten oder durch Einführung eines Pyrimidinrings in den Metallionenrezeptor elektronenziehender gestaltet, was zu erhöhten Lebensdauern des angeregten Zustands (τ = 9–40 ns) und Lumineszenzquantenausbeuten (Φ = 40–400*10-5) führt. Der stärker elektronenziehende Charakter der Liganden führt allerdings auch zu anodisch verschobenen Reduktionspotentialen, wodurch die treibende Kraft für den Elektronentransfer vom reduzierten PS zum Katalysator reduziert wird. Daher erweist sich dieser Elektronentransferschritt als ein limitierender Faktor für die Gesamtleistung des PS. Während höhere TOFmax in Wasserstoffproduktionsexperimenten für Pyrimidin-haltige PS beobachtet werden (TOFmax = 300–715 mmolH2 molPS-1 min-1), ist die Langlebigkeit für diese Systeme mit Halbwertszeiten von 2–6 h deutlich reduziert. Die Erweiterung der Pyrimidin-haltigen Liganden zu zweikernigen Komplexen führt zu einem stärkeren Absorptionsvermögen (ε = 100–135*103 L mol-1 cm-1), erhöhter Lumineszenz (τ = 90–125 ns, Φ = 210–350*10-5) und kann bei ausreichender treibender Kraft für den Elektronentransfer zum Katalysator auch zu einer höheren TOFmax führen (TOFmax = 1500 mmolH2 molPS-1 min-1). Beim Vergleich von Komplexen mit ähnlichen treibenden Kräften spiegelt sich die stärkere Lumineszenz in einem höheren TOFmax wider. Es wird angenommen, dass neben thermodynamischen Faktoren auch kinetische Effekte und die Effizienz des Elektronentransfers die beobachtete Aktivität bei der Wasserstoffentwicklung beeinflussen. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass gezieltes Ligandendesign die bisher vernachlässigte Gruppe der Ru(II)-Komplexe mit tridentaten Liganden zu attraktiven Kandidaten für den Einsatz als PS in der photokatalytischen Wasserstoffentwicklung machen kann. N2 - Cette thèse étudie la conception de différentes ligands pour les complexes de Ru(II) et leur activité comme photosensibilisateur (PS) dans l'évolution photocatalytique de l'hydrogène. Le système catalytique contient généralement un catalyseur, un donneur d'électron sacrificiel (SED) et un PS, qui doit présenter une forte absorption et luminescence et un comportement redox réversible. Les substituants pyridine attracteurs d'électrons sur le récepteur d'ions métalliques terpyridine entraînent une augmentation de la durée de vie de l'état excité et du rendement quantique (Φ = 74*10-5; τ = 3.8 ns) et permettent au complexe III-C1 de présenter une activité en tant que PS. Bien que la fréquence (TOFmax) et le nombre de cycle catalytique (TON) soient relativement faibles (TOFmax = 57 mmolH2 molPS-1 min 1; TON(44 h) = 134 mmolH2 molPS-1), le système catalytique a une longue durée de vie, ne perdant que 20% de son activité au cours de 12 jours. De manière intéressante, la conception hétérolytique dans III-C1 s'avère être bénéfique pour la performance en tant que PS, malgré des propriétés photophysiques et électrochimiques comparables à celles du complexe homoleptique IV-C2 (TOFmax = 35 mmolH2 molPS-1 min-1; TON(24 h) = 14 mmolH2 molPS-1). L'extinction réductive de la PS excitée par le SED est identifiée comme l'étape limitant la vitesse dans les deux cas. Par conséquent, les ligands sont modifiés pour être plus accepteurs d'électrons, soit par N-méthylation des substituants pyridine périphériques, soit par introduction d'un cycle pyrimidine dans le récepteur d'ion métallique, ce qui conduit à une augmentation des durées de vie des états excités (τ = 9–40 ns) et des rendements quantiques de luminescence (Φ = 40–400*10-5). Cependant, le caractère plus accepteur d'électrons des ligands entraîne également des potentiels de réduction décalés anodiquement, ce qui conduit à un manque de force motrice pour le transfert d'électrons du PS réduit au catalyseur. Ainsi, cette étape de transfert d'électrons s'avère être un facteur limitant de la performance globale du PS. Alors que des TOFmax plus élevés dans les expériences d'évolution de l'hydrogène sont observés pour les PS contenant le motif pyrimidine (TOFmax = 300–715 mmolH2 molPS-1 min-1), la longévité de ces systèmes est réduite avec des temps de demi-vie de 2–6 h. L'expansion des ligands contenant le motif pyrimidine en complexes dinucléaires conduit à une absorptivité plus forte (ε = 100–135*103 L mol-1 cm-1), une luminescence accrue (τ = 90–125 ns, Φ = 210–350*10-5) et peut également entraîner un TOFmax plus élevé si la force motrice est suffisante pour le transfert d'électrons vers le catalyseur (1500 mmolH2 molPS-1 min-1). En comparant des complexes avec des forces motrices similaires, une luminescence plus forte se traduit par un TOFmax plus élevé. Outre les considérations thermodynamiques, les effets cinétiques et l'efficacité du transfert d'électrons sont supposés avoir un impact sur l'activité observée dans l'évolution de l'hydrogène. En résumé, ce travail montre que la conception ciblée de ligands peut faire du groupe précédemment négligé des complexes de Ru(II) avec des ligands tridentés des candidats attrayants pour une utilisation comme PS dans l'évolution photocatalytique de l'hydrogène. KW - Fotokatalyse KW - Wasserstofferzeugung KW - Rutheniumkomplexe KW - Photosensibilisator KW - Artificial photosynthesis KW - Ligand design Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-246766 N1 - This thesis was conducted as cotutelle-de-thèse between the Universität Würzburg and the Université de Montréal (Canada). ER - TY - THES A1 - Meyer, Michael T1 - Practical isogeny-based cryptography T1 - Praktische Isogenie-basierte Kryptographie N2 - This thesis aims at providing efficient and side-channel protected implementations of isogeny-based primitives, and at their application in threshold protocols. It is based on a sequence of academic papers. Chapter 3 reviews the original variable-time implementation of CSIDH and introduces several optimizations, e.g. a significant improvement of isogeny computations by using both Montgomery and Edwards curves. In total, our improvements yield a speedup of 25% compared to the original implementation. Chapter 4 presents the first practical constant-time implementation of CSIDH. We describe how variable-time implementations of CSIDH leak information on private keys, and describe ways to mitigate this. Further, we present several techniques to speed up the implementation. In total, our constant-time implementation achieves a rather small slowdown by a factor of 3.03. Chapter 5 reviews practical fault injection attacks on CSIDH and presents countermeasures. We evaluate different attack models theoretically and practically, using low-budget equipment. Moreover, we present countermeasures that mitigate the proposed fault injection attacks, only leading to a small performance overhead of 7%. Chapter 6 initiates the study of threshold schemes based on the Hard Homogeneous Spaces (HHS) framework of Couveignes. Using the HHS equivalent of Shamir’s secret sharing in the exponents, we adapt isogeny based schemes to the threshold setting. In particular, we present threshold versions of the CSIDH public key encryption and the CSI-FiSh signature scheme. Chapter 7 gives a sieving algorithm for finding pairs of consecutive smooth numbers that utilizes solutions to the Prouhet-Tarry-Escott (PTE) problem. Recent compact isogeny-based protocols, namely B-SIDH and SQISign, both require large primes that lie between two smooth integers. Finding such a prime can be seen as a special case of finding twin smooth integers under the additional stipulation that their sum is a prime. N2 - Die vorliegende Dissertation stellt effiziente und Seitenkanal-geschützte Implementierungen Isogenie-basierter Verfahren bereit, und behandelt deren Verwendung in Threshold-Protokollen. Sie basiert auf einer Reihe von Veröffentlichungen. Kapitel 3 untersucht die originale variable-time Implementierung von CSIDH und beschreibt einige Optimierungen, wie etwa die effizientere Berechnung von Isogenien durch die Verwendung von Montgomery- und Edwards-Kurven. Insgesamt erreichen die Optimierungen eine Beschleuningung von 25% gegenüber der Referenzimplementierung. Kapitel 4 enthält die erste effiziente constant-time Implementierung von CSIDH. Es beschreibt inwiefern variable-time Implementierungen Informationen über private Schlüssel liefern, und entsprechende Gegenmaßnahmen. Des Weiteren werden einige Techniken zur Optimierung der Implementierung beschrieben. Insgesamt ist die constant-time Implementierung nur etwa 3x langsamer. Kapitel 5 untersucht praktische Fault-injection Attacken auf CSIDH und beschreibt Gegenmaßnahmen. Es betrachtet verschiedene Angriffsmodelle theoretisch und praktisch unter der Verwendung von low-budget Equipment. Die Gegenmaßnahmen führen zu einer sehr kleinen Performance-Verschlechterung von 7%. Kapitel 6 initiiert die Untersuchung von Threshold-Verfahren basierend auf Hard Homogeneous Spaces (HHS). Unter Verwendung der HHS-Version von Shamir Secret Sharing im Exponenten, werden Threshold-Varianten der CSIDH Verschlüsselung und des CSI-FiSh Signaturschemas definiert. Kapitel 7 enthält einen Sieb-Algorithmus zur Suche nach Paaren von aufeinanderfolgenden glatten Zahlen, unter Verwendung von Lösungen des Prouhet-Tarry-Escott-Problems. Die kürzlich veröffentlichten Isogenie-Verfahren B-SIDH und SQISign benötigen große Primzahlen, die zwischen zwei glatten ganzen Zahlen liegen. Die Suche nach solchen Primzahlen ist ein Spezialfall der Suche nach glatten benachbarten Zahlen, unter der zusätzlichen Bedingung dass deren Summe prim ist. KW - Kryptologie KW - Post-Quantum-Kryptografie KW - isogeny-based cryptography KW - CSIDH KW - elliptic curves KW - Elliptische Kurve Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-246821 ER - TY - THES A1 - Djaković, Lara T1 - The HSV-1 ICP22 protein selectively impairs histone repositioning upon Pol II transcription downstream of genes T1 - Das HSV-1 ICP22 Protein stört selektiv die Repositionierung von Histonen bei der Transkription durch Pol-II unterhalb von Genen N2 - Herpes Simplex Virus type 1 (HSV-1) is an ubiquitous neurotropic human pathogen that infects a large majority of the world’s population. It is the causative agent of the common cold sore but also responsible for life-threatening infections (e.g., encephalitis), particularly in immunocompromised individuals and neonates. Like other herpesviruses, HSV-1 takes over the cellular RNA machinery to facilitate productive infection while efficiently shutting down host gene expression by targeting multiple steps of RNA metabolism. The two viral proteins, vhs and ICP27, play a crucial role in this process. Delivered by the tegument of the incoming virus, the virion host shut-off (vhs) endonuclease rapidly starts cleaving both cellular and viral mRNAs. With the onset of viral gene expression, the HSV-1 immediate-early protein ICP27 promotes the expression of viral early and late genes through various mechanisms, including mRNA processing, export, and translation. Prior research by the Dölken lab demonstrated that lytic HSV-1 infection results in the disruption of transcription termination (DoTT) of most cellular genes by the viral ICP27 protein. This significantly contributes to HSV-1 induced host shut-off. DoTT results in transcription for tens of thousands of nucleotides beyond poly(A) sites and into downstream genes. Interestingly, this was found to be accompanied by a dramatic increase in chromatin accessibility downstream of the affected poly(A) sites. This is consistent with the formation of extensive downstream open chromatin regions (dOCR) and indicative of impaired histone repositioning in the wake of RNA polymerase II (Pol II) downstream of the affected poly(A) sites. In my PhD thesis, I demonstrate that dOCR formation is dependent on the viral ICP22 protein when poly(A) read-through transcription is triggered by the ectopic expression of ICP27 or salt stress. I show that dOCR formation occurs when a high level of transcriptional activity arises downstream of genes due to the HSV-1-induced DoTT. To investigate whether histone composition is affected downstream of genes, I established the ChIPmentation approach to study associated changes and the influence of DoTT and dOCR formation on major histone modification marks. In HSV-1 WT infection, dOCR formation was reflected in alterations of canonical H1 histone downstream of affected genes, which was absent in ICP22 infection. To elucidate the underlying molecular mechanism, two major histone chaperones SPT6 and FACT (SPT16 and SSRP1), which govern histone repositioning and may thus play a role in H1 homeostasis, were extensively studied. Both histone chaperones have been recently shown to be recruited to the viral genome by interactions with ICP22 protein. To investigate whether the depletion of SSRP1 or SPT6 would complement the loss of ICP22 to induce dOCR, T-HF cells with doxycycline-inducible knock-down of either of the two factors were generated. ATAC-seq analysis revealed that the interaction between the two histone chaperones and ICP22 is not involved in HSV-1-induced dOCR formation, suggesting the involvement of other proteins. In summary, this work sheds new light on a fundamental molecular mechanism of the cellular transcriptional machinery that is manipulated by the concerted actions of the two HSV-1 immediate-early proteins ICP22 and ICP27. N2 - HSV-1 ist ein weit verbreitetes, neurotropisches Virus, mit welchem ein Großteil der Weltbevölkerung infiziert ist. Es verursacht milde Infektionen wie Herpes labialis, aber kann auch lebensbedrohliche Infektionen des Nervensystems (z. B. Enzephalitis) in immunsupprimierten Menschen und Neugeborenen auslösen. Um sich lytisch zu vermehren, programmiert HSV-1 die Transkriptions- und Translationsmaschinerie der Zelle effizient um und hemmt gleichzeitig an mehreren Punkten zelluläre Genexpression. Zwei virale Proteine, vhs und ICP27, spielen dabei eine entscheidende Rolle. Vhs wird im Tegument des Virions mit dem Inokulum in die Zelle geliefert und baut so zelluläre Transkripte ab noch bevor virale Genexpression startet. ICP27 wird also sogenanntes „immediate-early“ Gen als eines der ersten viralen Proteine exprimiert und kann unterstützt auf mehreren Ebenen (RNA Prozessierung, Export und Translation) die Expression der viralen „early“ und „late“ Gene. Unsere Gruppe hat diesbezüglich gezeigt, dass die Terminierung der Transkription (sogenanntes „DoTT“) durch das virale Protein ICP27 in der lytischen Infektion gestört wird. Dies trägt maßgeblich zur Abschaltung der zellulären Genexpression bei. Die Störung der Terminierung führt dazu, dass RNA Polymerase II bis zu >100 Kilobasen nach dem Polyadenylierungssignal weiter transkribiert. Durch die Aktivität der RNA Polymerase II wird in den 3‘ Regionen der betroffenen Gene das Chromatin gelockert (sogenanntes „dOCR“). Dies steht im Einklang mit einer Öffnung des Chromatins durch gehemmte Histon-Neupositionierung, verursacht durch die Transkription der betroffenen Genomregionen. Im Rahmen meiner Doktorarbeit konnte ich mittels Hochdurchsatzsequenzieranalyse von Transposon-zugänglichem Chromatin (ATAC-seq) zeigen, dass offenes Chromatin durch das virale Protein ICP22 verursacht wird. Dieser Effekt konnte unterdessen nur beobachtet werden, wenn die Terminierung der Transkription, entweder durch die gleichzeitige Expression von ICP27 oder stressinduziert z.B. durch hypertonen Lösungen, gestört wurde. Das Ausmaß an offenem Chromatin korrelierte dabei mit der Transkriptionsaktivität der entsprechenden Genomregionen. Durch bioinformatische Analysen von Hochdurchsatzsequenzierungen von Wildtyp Virus und ICP22-defizitären Mutanten infizierten Zellen konnte ich einen Cluster von stark exprimierten Genen mit ausgeprägter DoTT identifizieren, der besonders stark von der Chromatinöffnung betroffen war. Um zu testen, ob die Histone in den betroffenen Regionen durch die Induktion von dOCR verändert wurden, habe ich ein neues Chromatin-Immunpräzipitations Verfahren namens ChIPmentation etabliert und hiermit die mit der Induktion von dOCR assoziierten Histonvarianten untersucht. Dabei fiel auf, dass das H1 Histon gezielt in von dOCR betroffenen Regionen verloren ging. Um den zu Grunde liegenden Mechanismus zu untersuchen, habe ich die Rolle der beiden Histonchaperonen SPT6 und FACT (SPT16 und SSRP1) ausgiebig charakterisiert. Diese regulieren normalerweise die Repositionierung von Histonen im Zuge der Pol II Transkription. Beide Faktoren werden zudem durch ICP22 in die viralen DNA Replikationzentren im Nukleus rekrutiert, was den Positionierungsdefekt von H1 hervorrufen könnte. Um diese Hypothese zu testen, wurden beide Proteine durch induzierbare shRNA Knockdowns depletiert und mittels ATAC-seq untersucht, ob dies in der Infektion mit ICP22-defizitären Mutanten zur Öffnung des Chromatin führt. Hierbei zeigte sich allerdings, dass die Depletion dieser beider Histonchaperone kein offenes Chromatin bei Infektion mit der ICP22 Knockout Mutante erzeugt. Zudem fiel auf, dass SSRP1 selektiv dazu beitrug, Chromatin in transkribierten Regionen geschlossen zu halten. Offensichtlich spielen daher die beiden Histonchaperonen keine Rolle bei der ICP22-induzierten Öffnung des zellulären Chromatins unterhalb von Genen. KW - HSV-1 KW - Open chromatin KW - ICP22 KW - Read-through transcription Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-246709 ER - TY - THES A1 - Calà Campana, Francesca T1 - Numerical methods for solving open-loop non zero-sum differential Nash games T1 - Numerische Methoden zur Lösung von Open-Loop-Nicht-Nullsummen-Differential-Nash-Spielen N2 - This thesis is devoted to a theoretical and numerical investigation of methods to solve open-loop non zero-sum differential Nash games. These problems arise in many applications, e.g., biology, economics, physics, where competition between different agents appears. In this case, the goal of each agent is in contrast with those of the others, and a competition game can be interpreted as a coupled optimization problem for which, in general, an optimal solution does not exist. In fact, an optimal strategy for one player may be unsatisfactory for the others. For this reason, a solution of a game is sought as an equilibrium and among the solutions concepts proposed in the literature, that of Nash equilibrium (NE) is the focus of this thesis. The building blocks of the resulting differential Nash games are a dynamical model with different control functions associated with different players that pursue non-cooperative objectives. In particular, the aim of this thesis is on differential models having linear or bilinear state-strategy structures. In this framework, in the first chapter, some well-known results are recalled, especially for non-cooperative linear-quadratic differential Nash games. Then, a bilinear Nash game is formulated and analysed. The main achievement in this chapter is Theorem 1.4.2 concerning existence of Nash equilibria for non-cooperative differential bilinear games. This result is obtained assuming a sufficiently small time horizon T, and an estimate of T is provided in Lemma 1.4.8 using specific properties of the regularized Nikaido-Isoda function. In Chapter 2, in order to solve a bilinear Nash game, a semi-smooth Newton (SSN) scheme combined with a relaxation method is investigated, where the choice of a SSN scheme is motivated by the presence of constraints on the players’ actions that make the problem non-smooth. The resulting method is proved to be locally convergent in Theorem 2.1, and an estimate on the relaxation parameter is also obtained that relates the relaxation factor to the time horizon of a Nash equilibrium and to the other parameters of the game. For the bilinear Nash game, a Nash bargaining problem is also introduced and discussed, aiming at determining an improvement of all players’ objectives with respect to the Nash equilibrium. A characterization of a bargaining solution is given in Theorem 2.2.1 and a numerical scheme based on this result is presented that allows to compute this solution on the Pareto frontier. Results of numerical experiments based on a quantum model of two spin-particles and on a population dynamics model with two competing species are presented that successfully validate the proposed algorithms. In Chapter 3 a functional formulation of the classical homicidal chauffeur (HC) Nash game is introduced and a new numerical framework for its solution in a time-optimal formulation is discussed. This methodology combines a Hamiltonian based scheme, with proximal penalty to determine the time horizon where the game takes place, with a Lagrangian optimal control approach and relaxation to solve the Nash game at a fixed end-time. The resulting numerical optimization scheme has a bilevel structure, which aims at decoupling the computation of the end-time from the solution of the pursuit-evader game. Several numerical experiments are performed to show the ability of the proposed algorithm to solve the HC game. Focusing on the case where a collision may occur, the time for this event is determined. The last part of this thesis deals with the analysis of a novel sequential quadratic Hamiltonian (SQH) scheme for solving open-loop differential Nash games. This method is formulated in the framework of Pontryagin’s maximum principle and represents an efficient and robust extension of the successive approximations strategy in the realm of Nash games. In the SQH method, the Hamilton-Pontryagin functions are augmented by a quadratic penalty term and the Nikaido-Isoda function is used as a selection criterion. Based on this fact, the key idea of this SQH scheme is that the PMP characterization of Nash games leads to a finite-dimensional Nash game for any fixed time. A class of problems for which this finite-dimensional game admits a unique solution is identified and for this class of games theoretical results are presented that prove the well-posedness of the proposed scheme. In particular, Proposition 4.2.1 is proved to show that the selection criterion on the Nikaido-Isoda function is fulfilled. A comparison of the computational performances of the SQH scheme and the SSN-relaxation method previously discussed is shown. Applications to linear-quadratic Nash games and variants with control constraints, weighted L1 costs of the players’ actions and tracking objectives are presented that corroborate the theoretical statements. N2 - Diese Dissertation handelt von eine theoretischen und numerischen Untersuchung von Methoden zur Lösung von Open-Loop-Nicht-Nullsummen-Differential-Nash-Spielen. Diese Probleme treten in vielen Anwendungen auf, z.B., Biologie, Wirtschaft, Physik, in denen die Konkurrenz zwischen verschiedenen Wirkstoffen bzw. Agenten auftritt. In diesem Fall steht das Ziel jedes Agenten im Gegensatz zu dem der anderen und ein Wettbewerbsspiel kann als gekoppeltes Optimierungsproblem interpretiert werden. Im Allgemeinen gibt es keine optimale Lösung für ein solches Spiel. Tatsächlich kann eine optimale Strategie für einen Spieler für den anderen unbefriedigend sein. Aus diesem Grund wird ein Gle- ichgewicht eines Spiels als Lösung gesucht, und unter den in der Literatur vorgeschlagenen Lösungskonzepten steht das Nash-Gleichgewicht (NE) im Mittelpunkt dieser Arbeit. ... KW - Differential Games KW - Bilinear differential games KW - Homicidal Chauffeur game KW - Sequential Quadratic Hamiltonian scheme KW - Pontryagin maximum principle KW - Relaxation method Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-245900 ER - TY - THES A1 - Swirski, Thorben T1 - Studies on the Effect of Gas Contaminations in Micromegas Detectors and Production of Micromegas Detectors for the New Small Wheel of the ATLAS Detector T1 - Untersuchung des Einflusses von Gasverunreinigungen auf Micromegas Detektoren und Produktion von Micromegas Detektoren für das New Small Wheel des ATLAS Detektors N2 - This work consists of two parts. On the one hand, it describes simulation and measurement of the effect of contaminations of the detector gas on the performance of particle detectors, with special focus on Micromegas detectors. On the other hand, it includes the setup of a production site for the finalization of drift panels which are going to be used in the ATLAS NSW. The first part augments these two parts to give an introduction into the theoretical foundations of gaseous particle detectors. N2 - Diese Arbeit beinhaltet zwei Teile. Zum einen behandelt sie die Simulation und die Messung des Effekts von Verunreinigungen des Detektorgases auf Teilchen- detektoren, im speziellen vom Typ Micromegas. Zum anderen beinhaltet sie den Aufbau einer Produktionsstätte zur Vollendung von Driftpaneelen, die im ATLAS NSW Einsatz finden werden. Der erste Teil dieser Arbeit nimmt die Rolle eines Einführungsteiles ein, der die theoretischen Grundlagen von gasgefüllten Detekto- ren bespricht. KW - Gasionisationsdetektor KW - ATLAS KW - Micromegas KW - MPGD Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-246405 ER - TY - THES A1 - Schug, Benedikt T1 - Untersuchungen zur Ursache und Beeinflussung des Kriechverhaltens von Gips T1 - Investigations into the origin and the influencing of the creep behavior of gypsum N2 - In dieser Arbeit konnte ein weiterer und möglicherweise entscheidender Schritt zur Aufklärung des Kriechmechanismus von Gips gemacht und darauf aufbauend Kriterien, Wege und Strategien aufgezeigt werden, um neue Antikriechmittelsubstanzen zu identifizieren oder vorhandene Kriechmittel gezielt zu verbessern. Die Gültigkeit und Praxistauglichkeit der Kriterien wurde exemplarisch nachgewiesen. Die Basis der Untersuchungen wurde gelegt mit der Errichtung standardisierter Messaufbauten und Verfahren sowie Parameterauswahl für eine beschleunigte und reproduzierbare Darstellung des Kriechphänomens, wobei zunächst im Abgleich sichergestellt wurde, dass das beschleunigte Phänomen mit dem langsam über einen Zeitraum von Jahren erzeugten Phänomen deckungsgleich ist. Darauf aufbauend wurden innovative Untersuchungsmethoden entwickelt, um das Kriechverhalten zu charakterisieren und qualitativ sowie quantitativ zu analysieren. Hierzu wurde zunächst ein Aufbau und eine Messroutine entwickelt und eingeführt, um morphologische Veränderungen während des Kriechvorgangs im Rasterelektronenmikroskop nachzuverfolgen. Im Weiteren wurden Versuchsaufbauten für statische 3-Punkt-Biegeversuche in verschiedenen Lösungen realisiert und diese ergebnisabhängig optimiert. Hierdurch konnte der Einfluss der Löslichkeit von Gips in den entsprechenden Medien auf das Kriechverhalten untersuchen werden. Mittels Laserscanning-Mikroskop wurden wiederum diese Ergebnisse untermauert. Als vorherrschender Kriechmechanismus von Gips wurde damit das Abgleiten einzelner Gipskristalle bedingt durch einen Lösungs-Abscheide-Mechanismus an Orten hoher mechanischer Belastung identifiziert und bestätigt. N2 - In this work, a further and possibly decisive step could be taken towards clarifying the creep mechanism of gypsum and, based on this, ways and strategies could be identified in order to identify new anti-creep agents or to specifically improve existing anti-creep agents. The validity and practicability of the selection criteria for new anti-creep agents was demonstrated by several examples of selections of chemical moieties, to date unknown with respect to their activity as anti-creep agent for gypsum. The fundament of the investigations was laid with the establishment of standardised measurement setups and procedures as well as with the selection of parameters for an accelerated and reproducible representation of the creep phenomenon, whereby it was ensured that the accelerated creep is comparable to natural, slow creep which usually takes up to several years in gypsum materials. On this basis, innovative investigation methods were developed to characterise the creep behaviour and to analyse it qualitatively and quantitatively. Firstly, a setup and a measuring routine were developed and introduced to track morphological changes during the creep process via scanning electron microscopy. Secondly, test setups for static 3-point bending tests were realized in different solutions and optimized. This enabled the investigation of the correlation between the solubility of gypsum in different media and the resulting creep behaviour. These results were substantiated further by means of laser scanning microscopy. Using these methods, it was possible to identify and confirm the slippage of individual gypsum crystals due to a solution deposition mechanism at locations of high mechanical stress as the predominant creep mechanism of gypsum. The creep of gypsum is thus decisively determined by an increased humidity in the pores of gypsum, which results in an enlargement of the water layer in the space between the gypsum crystals in the polycrystalline structure. Thus, gypsum crystals can slide more easily against each other under load via the mechanism of the so-called "pressure solution creep". This mechanism could be confirmed by creep tests with different large gypsum crystals in the polycrystalline gypsum body. Thus, the creep velocity results primarily from the number and size of the contact points of the gypsum crystal as well as the solubility of the crystals at these interfaces in the pore liquid. Particulate, hydraulic and surface-active additives were tested to influence the creep behaviour of gypsum. In particular, the industrial anti-creep agent sodium trimetaphosphate (STMP) was investigated in detail. The mode of action of STMP as a state-of-the-art creeping agent was demonstrated by EDX mappings and transmission electron micrsocopy. The decisive influencing variables for anti-creep agents were identified to be the following ones: • A good solubility in water, which makes it possible to employ the anti-creep agent of choice in the mixing water used to form the gypsum material. • A moderate complex formation with calcium ions in the size range around log (KB) = 2.5. This moderate complex stability does significantly not hinder the crystal formation of the gypsum crystals on the one hand, but on the other hand enables a complex formation on the gypsum crystal surfaces. The surface coating which is thereby obtained, reduces the dissolution rate of gypsum in water. This is achieved by a surface coating on only certain crystal surfaces. In this thesis, the (100) and (001) planes were identified to be most preferentially complexed / coated with anti-creep agent. • A reinforcement of the gypsum matrix by "sticking" the crystals, as observed in-situ via transmission electron microscopy, also plays a role. This reinforcement may ultimately also be a reason for the increased dimensional stability. Based on these mechanisms which were identified for the state-of-the-art anti-creep agent STMP, novel chemical moieties as potential anti-creep agent candidates were selected. Surface-active additives such as poly(acrylic acid-co-maleic acid) (PAMA) were identified as a promising alternative to STMP. They are water-soluble, contain complexing centres for calcium ions with the same complexing constant as STMP and are toxicologically harmless. Ultimately, in the laboratory, these polymers, based on experiments with pure FGD gypsum, could well compete with the performance of STMP with regard to hinder creep of gypsum. KW - Rauchgasgips KW - Kriechen KW - Bassanit KW - Kriechverhalten Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-246503 ER - TY - THES A1 - Molina Galindo, Lara Sophia T1 - Glaukomtherapie: Intraindividueller Vergleich zwischen der konventionellen Trabekulektomie und der filtrierenden Trabekulotomie T1 - Glaucoma therapy: Intraindividual comparison of the conventional trabeculectomy and the filtering trabeculotomy N2 - Hintergrund: Die konventionelle Trabekulektomie (TET) stellt trotz einem eher ungünstigen Komplikationsprofil weiterhin den Goldstandard der operativen Glaukomtherapie dar, da sie eine effektivere langfristige Drucksenkung als neuere Operationsverfahren aufweist. Fragestellung: Vergleich der Erfolgsquote und des Risikoprofils der TET mit einer durch Schaffen einer zweiten Filtrationsebene sowie Vermeiden einer peripheren Iridektomie modifizierten Trabekulektomie („Filtrierende Trabekulotomie“ (FTO)). Material und Methode: Retrospektiv durchgeführter intraindividueller Vergleich über 36 Monate an 20 Patienten mit Offenwinkelglaukom nach TET an einem Auge und FTO am anderen Auge an der Augenklinik der Universität Würzburg. Primärer Endpunkt war das Erreichen des absoluten/Teilerfolgs (IOD ≤18 mmHg und ≥ 20 % Druckreduktion ohne/mit Medikation). Als sekundäre Endpunkte wurden das Auftreten von Komplikationen sowie der Verlauf von Augeninnendruck, Visus und lokaler Pharmakotherapie analysiert. Ergebnisse: Beide Operationsverfahren führten zu einer signifikanten Reduktion des Augeninnendrucks zu jedem postoperativen Zeitpunkt. Nach 36 Monaten zeigte sich ein absoluter Erfolg bei 50 % der Augen in der TET-Gruppe und 20 % der FTO-Gruppe sowie ein Teilerfolg bei 71,4 % gegenüber 33,3 %. Zu Komplikationen kam es mit Ausnahme des häufigeren Auftretens eines Hyphämas in der FTO-Gruppe in vergleichbarem Ausmaß in beiden Gruppen. Der Visus und postoperative Medikamentenscore unterschieden sich nicht signifikant voneinander. Schlussfolgerung: Die TET war der FTO in Hinblick auf Erfolg und Komplikationsrisiko überlegen. Die möglichen Vorteile der Operation durch die genannten Modifikationen konnten nicht bestätigt werden. N2 - Background: Despite its numerous short- and long-term complications Trabeculectomy (TET) remains the gold standard of surgical management of glaucoma. It offers more effective IOP control than minimal invasive glaucoma surgery. Objectives: Comparison of the outcome of the TET and a modified trabeculectomy with a second outflow-resistance level of the aqueous humor and without iridectomy (“Filtering Trabeculotomy” (FTO)). Methods: Intraindividual comparison of 20 patients with open-angle glaucoma after TET on the first eye and FTO of the other eye in a retrospective design over a follow-up period of 36 month. Primary outcome measure was the rate of complete and qualified success (IOP ≤18 mmHg and ≥ 20 % reduction without/with medication). Secondary outcome measures were the development of IOP, visual acuity, anti-glaucoma medication and complications. Results: Both surgical procedures reduced the IOP significantly. After 36 month of follow-up 50 % of the patients in the TET-group and 20 % in the FTO-group had a complete success. For qualified success there were lower rates with 71,4 % and 33,3 %, respectively. Complications were comparable in both groups with the exception of hyphema, which was seen more frequently in the FTO-group. Visual acuity and anti-glaucoma medication did not differ significantly. Conclusions: TET was superior to the FTO regarding success rates and complications. Potential benefits of the modifications of the surgical procedure could not be proved. KW - Offenwinkelglaukom KW - Trabekulotomie KW - Iridektomie Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-246412 ER - TY - JOUR A1 - Breitenbach, Tim A1 - Borzì, Alfio T1 - The Pontryagin maximum principle for solving Fokker–Planck optimal control problems JF - Computational Optimization and Applications N2 - The characterization and numerical solution of two non-smooth optimal control problems governed by a Fokker–Planck (FP) equation are investigated in the framework of the Pontryagin maximum principle (PMP). The two FP control problems are related to the problem of determining open- and closed-loop controls for a stochastic process whose probability density function is modelled by the FP equation. In both cases, existence and PMP characterisation of optimal controls are proved, and PMP-based numerical optimization schemes are implemented that solve the PMP optimality conditions to determine the controls sought. Results of experiments are presented that successfully validate the proposed computational framework and allow to compare the two control strategies. KW - Fokker–Planck equation KW - Pontryagin maximum principle KW - non-smooth optimal control problems KW - stochastic processes Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-232665 SN - 0926-6003 VL - 76 ER - TY - CHAP A1 - Ackermann, Zeno A1 - Snyder-Körber, MaryAnn ED - Jetter, Tobias T1 - Series Foreword : JMU Cultural Studies – Strategies for Struggling with the Obvious T2 - Global Cultural Studies? Engaged Scholarship between National and Transnational Frames N2 - No abstract available. KW - Kulturwissenschaften KW - Hall, Stuart KW - Globalisierung KW - Kulturwissenschaft KW - cultural studies KW - Nationale Traditionen KW - national traditions KW - Transnationalismus KW - transnationalism Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-305801 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Mottl, Christian T1 - Konzeptionelle Perspektiven des Systems der UN-Menschenrechtsüberwachung T1 - Conceptual Perspectives of Human Rights Monitoring Mechanisms in the UN System N2 - Die Arbeit greift die seit mehreren Jahrzehnten bestehenden Reformbestrebungen im Bereich des Systems der UN-Menschenrechtsüberwachung auf und setzt sich unter Einbeziehung vergangener und aktueller Entwicklungen mit den Perspektiven des Systems auseinander. Dabei wird nicht nur das System der vertraglichen UN-Menschenrechtsüberwachung einer kritischen Analyse unterzogen, sondern in einem größeren Kontext auch die Menschenrechtsüberwachung durch spezifische UN-Organe wie den Menschenrechtsrat sowie die Wechselwirkung mit bereits bestehenden justiziellen Mechanismen wie dem Internationalen Gerichtshof und dem Internationalen Strafgerichtshof. Nach einer ausführlichen Bestandsaufnahme des Systems, in welcher die Ursachen für die seit Langem bestehenden Defizite herausgearbeitet werden, folgt eine detaillierte Auseinandersetzung mit möglichen Reformansätzen. Diese reichen von strukturell-prozeduralen Anpassungen bis hin zu grundlegenden Umstrukturierungen und der Schaffung neuer (justizieller) Überwachungsorgane wie einem ständigen einheitlichen Vertragsorgan oder einem Internationalen Gerichtshof für Menschenrechte. Im Anschluss daran wird die Frage der Reformierung des bestehenden Systems aus dogmatischer Sicht beleuchtet und ein dogmatisches Konzept erarbeitet, welches zu einer Stärkung der Reformbestrebungen und des UN-Menschenrechtsschutzes als solches beitragen kann. Zugleich erhebt die Arbeit den Anspruch, auch unabhängig von einem dogmatischen Grundkonzept einen nachhaltigen Beitrag zur kritischen Bestandsaufnahme und umsichtigen Weiterentwicklung des Systems der UN-Menschenrechtsüberwachung zu leisten. N2 - This thesis picks up on the reform efforts in the area of UN human rights monitoring mechanisms, which have grown for several decades now, and takes into account past and current developments concerning the system‘s future development. Not only is the UN human rights treaty body system subjected to a critical analysis, but also, in a larger context, human rights monitoring by specific UN bodies such as the Human Rights Council and the interaction with existing judicial mechanisms, such as the International Court of Justice and the International Criminal Court, will be considered. After a detailed inventory of the system, in which the causes of the long-standing deficits will be worked out, an in-depth discussion of possible reform ideas follows. These range from structural and procedural adjustments to fundamental restructuring and the creation of new (judicial) monitoring bodies, such as an Unified Standing Treaty Body or an International Court of Human Rights. Following this, the question of reforming the existing system will be examined from a dogmatic point of view and a dogmatic concept will be developed which can contribute to strengthening reform efforts and the UN human rights protection as such. Nevertheless, independently of a dogmatic basic concept, this treatise shall serve as a critical inventory of the system of UN human rights monitoring mechanisms and as a prudent contribution to its further development. KW - Menschenrecht KW - Internationales Recht KW - Völkerrecht KW - Vereinte Nationen KW - United Nations KW - UN human rights treaty bodies KW - Concluding Observations KW - General Comments KW - ICCPR KW - ICESCR KW - Staatenberichtsverfahren KW - Individualbeschwerde KW - Souveränität KW - ius cogens KW - Monitoring Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240532 ER - TY - THES A1 - Ochs, Maximilian Thomas T1 - Electrically Connected Nano-Optical Systems: From Refined Nanoscale Geometries to Selective Molecular Assembly T1 - Elektrisch Kontaktierte Nano-Optische Systeme: Von Komplexen Geometrien bis zur Gezielten Oberflächenmodifikation N2 - Metallic nano-optical systems allow to confine and guide light at the nanoscale, a fascinating ability which has motivated a wide range of fundamental as well as applied research over the last two decades. While optical antennas provide a link between visible radiation and localized energy, plasmonic waveguides route light in predefined pathways. So far, however, most experimental demonstrations are limited to purely optical excitations, i.e. isolated structures are illuminated by external lasers. Driving such systems electrically and generating light at the nanoscale, would greatly reduce the device footprint and pave the road for integrated optical nanocircuitry. Yet, the light emission mechanism as well as connecting delicate nanostructures to external electrodes pose key challenges and require sophisticated fabrication techniques. This work presents various electrically connected nano-optical systems and outlines a comprehensive production line, thus significantly advancing the state of the art. Importantly, the electrical connection is not just used to generate light, but also offers new strategies for device assembly. In a first example, nanoelectrodes are selectively functionalized with self-assembled monolayers by charging a specific electrode. This allows to tailor the surface properties of nanoscale objects, introducing an additional degree of freedom to the development of metal-organic nanodevices. In addition, the electrical connection enables the bottom-up fabrication of tunnel junctions by feedback-controlled dielectrophoresis. The resulting tunnel barriers are then used to generate light in different nano-optical systems via inelastic electron tunneling. Two structures are discussed in particular: optical Yagi-Uda antennas and plasmonic waveguides. Their refined geometries, accurately fabricated via focused ion beam milling of single-crystalline gold platelets, determine the properties of the emitted light. It is shown experimentally, that Yagi-Uda antennas radiate light in a specific direction with unprecedented directionality, while plasmonic waveguides allow to switch between the excitation of two propagating modes with orthogonal near-field symmetry. The presented devices nicely demonstrate the potential of electrically connected nano-optical systems, and the fabrication scheme including dielectrophoresis as well as site-selective functionalization will inspire more research in the field of nano-optoelectronics. In this context, different future experiments are discussed, ranging from the control of molecular machinery to optical antenna communication. N2 - Nano-optische Systeme ermöglichen es, Licht auf der Nanoskala zu fokussieren und zu leiten - eine faszinierende Fähigkeit, die in den letzten zwei Jahrzehnten ein breites Spektrum an Grundlagen- und angewandter Forschung motiviert hat. Während optische Antennen lokalisierte Energie mit sichtbarer Strahlung verknüpfen, leiten plasmonische Wellenleiter das Licht in vordefinierte Bahnen. Bislang jedoch beschränken sich die meisten Experimente auf isolierte Strukturen, die durch externe Lichtquellen angeregt werden. Die elektrisch getriebene Lichterzeugung auf der Nanoskala reduziert den Platzbedarf dieser Systeme erheblich und ebnet so den Weg für optische Nano-Schaltkreise. Allerdings stellen sowohl die Lichtemission als auch die Kontaktierung der Nanostrukturen erhebliche Herausforderungen dar. In dieser Arbeit werden verschiedene elektrisch kontaktierte nano-optische Systeme vorgestellt. Eine zentrale Rolle spielt dabei die Kontaktierung - nicht nur für die Lichterzeugung, sondern auch für die Fabrikation der jeweiligen Strukturen. In einem ersten Beispiel werden Nanoelektroden durch Anlegen einer Spannung selektiv mit molekularen Monolagen beschichtet. Dadurch können die chemischen und elektronischen Oberflächeneigenschaften von Nanoobjekten maßgeschneidert werden, was einen zusätzlichen Freiheitsgrad bei der Entwicklung von optoelektronischen Nanosystemen darstellt. Darüber hinaus ermöglicht die elektrische Kontaktierung die Herstellung von Tunnelbarrieren mittels Dielektrophorese, was die Lichterzeugung in verschiedenen nano-optischen Systemen durch inelastisches Elektronentunneln ermöglicht. Hier werden zwei Strukturen diskutiert: optische Yagi-Uda-Antennen und plasmonische Wellenleiter. Ihre ausgeklügelten Geometrien, hergestellt aus einkristallinen Goldflocken mittels fokussiertem Ionenstrahl, bestimmen die Eigenschaften des emittierten Lichts. Es wird gezeigt, dass Yagi-Uda-Antennen das Licht gezielt in eine bestimmte Richtung abstrahlen, während plasmonische Wellenleiter das Schalten zwischen zwei propagierenden Moden ermöglichen. Damit demonstriert diese Arbeit das Potenzial von elektrisch kontaktierten nano-optischen Systemen und wird - in Kombination mit Dielektrophorese und selektiver Funktionalisierung - weitere Forschungen auf dem Gebiet der Nano-Optoelektronik anregen. In diesem Zusammenhang werden verschiedene zukünftige Experimente, von der Steuerung molekularer Maschinen bis zur optischen Antennenkommunikation, diskutiert. KW - Nanooptik KW - Antenne KW - Nanometerbereich KW - Wellenleiter KW - Optischer Richtfunk KW - Nanoantenne KW - Nanoantenna KW - Self-assembled Monolayer KW - Nanoscale KW - Optical Antenna KW - Plasmonic Waveguide KW - Optische Antenne KW - Plasmonischer Wellenleiter Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291140 ER - TY - THES A1 - Raharja, Andreas Budi T1 - Optimisation Problems with Sparsity Terms: Theory and Algorithms T1 - Optimierungsprobleme mit Dünnbesetzten Termen: Theorie und Algorithmen N2 - The present thesis deals with optimisation problems with sparsity terms, either in the constraints which lead to cardinality-constrained problems or in the objective function which in turn lead to sparse optimisation problems. One of the primary aims of this work is to extend the so-called sequential optimality conditions to these two classes of problems. In recent years sequential optimality conditions have become increasingly popular in the realm of standard nonlinear programming. In contrast to the more well-known Karush-Kuhn-Tucker condition, they are genuine optimality conditions in the sense that every local minimiser satisfies these conditions without any further assumption. Lately they have also been extended to mathematical programmes with complementarity constraints. At around the same time it was also shown that optimisation problems with sparsity terms can be reformulated into problems which possess similar structures to mathematical programmes with complementarity constraints. These recent developments have become the impetus of the present work. But rather than working with the aforementioned reformulations which involve an artifical variable we shall first directly look at the problems themselves and derive sequential optimality conditions which are independent of any artificial variable. Afterwards we shall derive the weakest constraint qualifications associated with these conditions which relate them to the Karush-Kuhn-Tucker-type conditions. Another equally important aim of this work is to then consider the practicability of the derived sequential optimality conditions. The previously mentioned reformulations open up the possibilities to adapt methods which have been proven successful to handle mathematical programmes with complementarity constraints. We will show that the safeguarded augmented Lagrangian method and some regularisation methods may generate a point satisfying the derived conditions. N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Optimierungsproblemen mit dünnbesetzten Termen, und zwar entweder in der Restriktionsmenge, was zu kardinalitätsrestringierten Problemen führen, oder in der Zielfunktion, was zu Optimierungsproblemen mit dünnbesetzten Lösungen führen. Die Herleitung der sogenannten sequentiellen Optimalitätsbedingungen für diese Problemklassen ist eines der Hauptziele dieser Arbeit. Im Bereich der nichtlinearen Optimierung gibt es in jüngster Zeit immer mehr Interesse an diesen Bedingungen. Im Gegensatz zu der mehr bekannten Karush-Kuhn-Tucker Bedingung sind diese Bedingungen echte Optimalitätsbedingungen. Sie sind also in jedem lokalen Minimum ohne weitere Voraussetzung erfüllt. Vor Kurzem wurden solche Bedingungen auch für mathematische Programme mit Komplementaritätsbedingungen hergeleitet. Zum gleichen Zeitpunkt wurde es auch gezeigt, dass Optimierungsproblemen mit dünnbesetzten Termen sich als Problemen, die ähnliche Strukturen wie mathematische Programme mit Komplementaritätsbedingungen besitzen, umformulieren lassen. Diese jüngsten Entwicklungen motivieren die vorliegende Arbeit. Hier werden wir zunächst die ursprunglichen Problemen direkt betrachten anstatt mit den Umformulierungen, die eine künstliche Variable enthalten, zu arbeiten. Dies ermöglicht uns, um Optimalitätsbedingungen, die von künstlichen Variablen unabhängig sind, zu gewinnen. Danach werden wir die entsprechenden schwächsten Constraint Qualifikationen, die diese Bedingungen mit Karush-Kuhn-Tucker-ähnlichen Bedingungen verknüpfen, herleiten. Als ein weiteres Hauptziel der Arbeit werden wir dann untersuchen, ob die gerade hergeleiteten Bedingungen eine praktische Bedeutung haben. Die vor Kurzem eingeführten Umformulierungen bieten die Möglichkeiten, um die für mathematische Programme mit Komplementaritätsbedingungen gut funktionierenden Methoden hier auch anzuwenden. Wir werden zeigen, dass das safeguarded augmented Lagrangian Method und einige Regularisierungsmethoden theoretisch in der Lage sind, um einen Punkt, der den hergeleiteten Bedingungen genügt, zu generieren. KW - Optimierungsproblem KW - Regularisierungsverfahren KW - Cardinality Constraints KW - Augmented Lagrangian KW - Regularisation Methods Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-241955 ER - TY - THES A1 - Mayer, Stefanie T1 - Differenzierte β-Arrestin2 Rekrutierung am μ-Opioid Rezeptor durch klinisch eingesetzte Opioide T1 - Differential Opioid-induced β-Arrestin2 Recruitment at the μ-Opioid Receptor Using Clinically Relevant Opioids N2 - Opioide gehören zu den potentesten Analgetika für die Behandlung akuter und chronischer Schmerzen, werden jedoch in ihrer Anwendung durch analgetische Toleranz aber auch Nebenwirkungen wie Abhängigkeit, Atemdepression und Obstipation limitiert. Opioid-Analgetika vermitteln dabei nahezu alle klinisch relevanten Wirkungen durch Stimulation des μ-Opioidrezeptors, einem G- Protein-gekoppelten Rezeptor. Die „klassische“ Signaltransduktion durch Aktivierung inhibitorischer Gi/0-Proteine kann durch G-Protein gekoppelte Rezeptorkinasen (GRKs) und β-Arrestine negativ reguliert werden. Zusätzlich können durch β-Arrestin-Bindung an den Rezeptor G-Protein-unabhängige Signalwege aktiviert werden. Die genauen Mechanismen wie β-Arrestin- assoziierte Rezeptordesensibilisierung, -internalisierung und G-Protein- unabhängige Signalwege an der physiologischen Antwort und insbesondere an Toleranzentwicklung und Abhängigkeit von Opioid-Analgetika beteiligt sind, können bislang nicht ausreichend erklärt werden. In dieser Arbeit konnte in HEK293-Zellen mit Lebendzell-Konfokalmikroskopie und Luciferase-Komplementierung für 17 Opioide eine differenzierte β-Arrestin2- Rekrutierung zum μ-Opioidrezeptor gezeigt werden. Von den untersuchten Opioiden sind 13 häufig eingesetzte Opioid-Analgetika. Durch die Erstellung detaillierter pharmakologischer Profile ließen sich die Opioide bezüglich ihres β- Arrestin2-Rekrutierungsvermögens in Voll-, Partial und Antagonisten eingruppieren. Bemerkenswert war die fehlende β-Arrestin2-Rekrutierung für Buprenorphin, Tramadol und Tilidin, sodass diese interessante Substanzen für weitere Untersuchungen in physiologischerem Kontext sind. Durch Überexpression von GRK2 konnte die β-Arrestin2-Rekrutierung insbesondere für Partialagonisten gesteigert werden, was die Abhängigkeit der β-Arrestin- Rekrutierung vom GRK-Expressionslevel, das in verschiedenen Assays und Gewebetypen variieren kann, zeigt. Außerdem konnte ein heterogenes Bild der Rezeptorregulierung demonstriert werden, welches indirekt durch Endozytosehemmung unter Verwendung von Dynamin-Inhibitoren erfasst wurde. Die erhobenen Daten dienen als Anknüpfungspunkt für weiteren Arbeiten auf dem Gebiet der μ-Opioidrezeptorregulation. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen ist nötig, um sichere und nebenwirkungsärmere Opioid-Analgetika entwickeln zu können. N2 - Opioids remain among the most effective analgesics for the treatment of acute and chronic pain, but their clinical use is limited by analgesic tolerance and other side effects including dependence, respiratory depression and obstipation. Opioid analgesics exert nearly all their clinically relevant actions through stimulation of µ-opioid receptors, which belong to the family of G Protein-coupled receptors. “Classical” signaling through activation of inhibitory Gi/o Proteins can be negatively regulated via G Protein-coupled receptor kinases and β-Arrestins. Additionally, recruitment of β-Arrestins to the µ-opioid receptor can transduce G Protein independent signals. The detailed mechanisms how β-Arrestin-induced receptor desensitization, internalization and G Protein independent signaling mediate physiological effects including tolerance and dependence remains unclear. In this study using confocal live-cell imaging and split luciferase complementation in HEK293 cells 17 opioids showed differential β-Arrestin2 recruitment to the µ-opioid receptor. Of the opioids under investigation, 13 are frequently administered opioid analgesics. Detailed pharmacologic profiles of these opioids allowed for grouping into full agonists, partial agonist and antagonists in regards to β-Arrestin2 recruitment. Surprisingly, β-Arrestin2 recruitment was not detected for Buprenorphin, Tramadol and Tilidin, making these substances interesting candidates for further investigations in a more physiological setting. Overexpression of GRK2 led to increased β-Arrestin2 recruitment especially for partial agonists. This demonstrates the dependence on GRK expression level for β-Arrestin recruitment, which can vary between assays or cell types. Furthermore different opioids showed a heterogenous receptor regulation, assessed by inhibition of receptor endocytosis using dynamin inhibitors. The collected data serve as basis for further research on µ-receptor regulation. Better understanding of the molecular mechanisms is necessary for the development of safer opioid analgesics with fewer side effects. KW - Opiatrezeptor KW - µ-Opioid Rezeptor KW - Opioide KW - G-Protein gekoppelte Rezeptoren KW - Arrestine KW - beta-Arrestin2 Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240949 ER - TY - THES A1 - Nehen, Mathias Julius T1 - Modulation der Schrankenfunktion primärer humaner zerebraler Endothelzellen durch Fumarsäureester unter inflammatorischen und nicht-inflammatorischen Bedingungen T1 - Fumaracids modulation on the barrier of primary human cerebral endothelia cells in inflammatory and non-imflammatory conditions N2 - Die Multiple Sklerose ist eine bisher nicht heilbare, chronisch-inflammatorische demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems. Trotz intensiver Forschungsbemühungen ist der exakte Pathomechanismus nicht vollkommen verstanden. Klar ist jedoch, dass der Blut-Hirn-Schranke eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese zukommt. Seit Februar 2014 ist mit Dimethylfumarat ein neues orales Medikament für die schubförmige Multiple Sklerose zugelassen. Die Wirkungen von Fumarsäureestern auf humane zerebrale Endothelzellen als Grundsteine der Blut-Hirn-Schranke sind allerdings nur unzureichend untersucht. Mehrere Forschungsgruppen demonstrierten an humanem Nabelschnurvenenendothel einen hemmenden Effekt von Fumarsäureestern auf die Adhäsion von Leukozyten und beschrieben eine Inhibition der Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NFB in den Endothelzellen. Aufgrund der charakteristischen Eigenschaften zerebralen Endothels ist eine Übertragung dieser Beobachtungen auf die Blut-Hirn-Schranke allerdings nicht ohne weiteres möglich. Daher galt es potentielle Effekte von Fumarsäureestern auf primäre humane zerebrale Endothelzellen als in vitro Modell der Blut-Hirn-Schranke zu überprüfen. Dabei wurden die Zellen nicht nur unter ruhenden Bedingungen, sondern auch unter inflammatorischer Stimulation mit TNF-α, IL-1 und IFN untersucht, einem Milieu, wie es in inflammatorischen MS Läsionen zu finden ist. In Leukozyten-Adhäsionsassays konnte durch Inkubation mit Monomethylfumarat und Dimethylfumarat keine funktionale Beeinflussung der Adhäsion von T-Lymphozyten an den verwendeten zerebralen Endothelzellen verzeichnet werden. Kongruent dazu fand sich in durchflusszytometrischen Analysen keine Hemmung der inflammatorisch vermittelten Expression des Adhäsionsmoleküls ICAM-1, welches eine tragende Rolle bei der Leukozytenmigration spielt. Inflammatorische intrazelluläre Signalwege, wie die NFB-Kerntranslokation oder die Phosphorylierung von p38 wurden in HECE im Gegensatz zu HUVEC durch Fumarsäureester ebenso wenig beeinflusst. Diese in sich konsistenten Ergebnisse führen zu der Schlussfolgerung, dass im Gegensatz zu anderen Gefäßbetten weder Dimethylfumarat noch Monomethylfumarat direkt am zerebralen Endothel anti-inflammatorisch wirken. N2 - Dimethyl fumarate (DMF) is approved for disease-modifying treatment of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Animal experiments suggested that part of its therapeutic effect is due to a reduction of T-cell infiltration of the central nervous system (CNS) by uncertain mechanisms. Here we evaluated whether DMF and its primary metabolite monomethyl fumarate (MMF) modulate pro-inflammatory intracellular signaling and T-cell adhesiveness of nonimmortalized single donor human brain microvascular endothelial cells at low passages. Neither DMF nor MMF at concentrations of 10 or 50 μM blocked the IL-1β-induced nuclear translocation of NF-κB/p65, whereas the higher concentration of DMF inhibited the nuclear entry of p65 in human umbilical vein endothelium cultured in parallel. DMF and MMF also did not alter the IL-1β-stimulated activation of p38 MAPK in brain endothelium. Furthermore, neither DMF nor MMF reduced the basal or IL-1β-inducible expression of ICAM-1. In accordance, both fumaric acid esters did not reduce the adhesion of activated Jurkat T cells to brain endothelium under basal or inflammatory conditions. Therefore, brain endothelial cells probably do not directly mediate a potential blocking effect of fumaric acid esters on the inflammatory infiltration of the CNS by T cells. KW - Multiple Sklerose KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Dimethylfumarat Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240925 ER - TY - THES A1 - Soda, Hassan T1 - Interdisziplinäres Schlaganfallmanagement anhand des Stroke Manager Programms – Studiendaten und Perspektiven für die Schlaganfallversorgung T1 - Interdisciplinary stroke management using the Stroke Manager program – study data and perspectives for stroke care N2 - Die Schlaganfallnachsorge in Deutschland wird von verschiedenen Leistungserbringern geprägt, die teilweise komplementäre und komplexe Dienstleistungen erbringen und sektorenübergreifend arbeiten. In Bad Neustadt wurde in Kooperation mit der Universität Würzburg und dem Zentrum für Telemedizin Bad Kissingen das Stroke Manager Programm entwickelt und evaluiert. Das strukturierte Nachsorgeprogramm Stroke Manager basiert auf einer standardisierten Informations- und Software Unterstützung von der Akutversorgung bis drei Monate nach Entlassung aus der stationären Versorgung. Anhand der Ergebnisse des Stroke Manager Programms konnte eine vergleichsweise hohe Persistenz bzgl. der stationär verordneten medikamentösen Sekundärprävention über einen Zeitraum von drei Monaten festgestellt werden, ebenso konnten wir nachweisen, dass sich das Programm positiv auf die Versorgungsqualität sowie die Patientenzufriedenheit nach Schlaganfall auswirken kann. Die im Stroke Manager-Programm betreuten Schlaganfallpatienten wiesen im Vergleich signifikante Unterschiede bei den Faktoren Rauchverhalten, Schlaganfallschweregrad und subjektive, globale Lebensqualität auf. N2 - Stroke aftercare in Germany is shaped by different service providers, some of whom provide complementary and complex services and work across sectors. In Bad Neustadt, the Stroke Manager Program was developed and evaluated in cooperation with the University of Würzburg and the Centre for Telemedicine Bad Kissingen. The structured aftercare program Stroke Manager is based on standardized information and software support from acute care up to three months after discharge from inpatient care. Based on the results of the Stroke Manager program, a comparatively high persistence of inpatient secondary drug prevention was observed over a period of three months, and we were able to demonstrate that the program can have a positive impact on the quality of care and patient satisfaction after stroke. The stroke patients treated in the Stroke Manager program showed significant differences in smoking behaviour, stroke severity and subjective, global quality of life. KW - Stroke Manager KW - medikamentöse Sekundärprävention bei stroke KW - Lebensqualität nach stroke Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-242061 ER - TY - THES A1 - Seidensticker, Katharina T1 - Aufbau eines humanen 3D-Atemwegsmodells zur Modellierung der Atemwegsinfektion mit Bordetella pertussis T1 - Investigations of pertussis toxins in a 3D in vitro model of the human respiratory mucosa N2 - Mittels Tissue Engineering hergestellte humane 3D in vitro-Testsysteme sind ein neuer Ansatz, um u.a. Erkrankungen der Atemwege zu simulieren und zu untersuchen. Obwohl gegen B. pertussis, den Erreger des Keuchhustens, Impfstoffe zur Verfügung stehen, nimmt die Erkrankungs-Inzidenz in den letzten Jahren deutlich zu. Da B. pertussis zu den obligat humanpathogenen Erregern zählt, sind die aus Tierversuchen stammenden Daten nur unzureichend auf den Menschen übertragbar. Die genauen Pathomechanismen der Infektion sind bisher nicht geklärt. Auf einer biologischen Kollagenmatrix wurde eine Ko-Kultur aus humanen tracheobronchialen Fibroblasten und humanen tracheobronchialen Epithelzellen (hTEC) angesiedelt und 3 Wochen unter apikaler Belüftung kultiviert. Die ausdifferenzierten 3D Testsysteme wurden mit Überständen von Bordetella pertussis-Kulturen inkubiert und auf licht- und elektronenmikroskopischer Ebene analysiert. Weiterhin wurden 2D Kulturen der hTEC mit Hilfe der Ramanspektroskopie nicht-invasiv auf intrazelluläre Veränderungen nach der Inkubation mit den bakteriellen Überständen untersucht. Das 3D Testsystem der humanen Atemwegschleimhaut zeigte auf lichtmikroskopischer und ultrastruktureller Ebene eine hohe in vitro – in vivo-Korrelation. Die elektronenmikroskopische Analyse zeigte morphologische Veränderungen nach der Inkubation mit den B. pertussis Überständen, die mit vorbeschrieben Effekten einer B. pertussis Infektion korrelieren. Mittels der Ramanspektroskopie ließen sich Gruppen von unbehandelten Zellen von Gruppen, die zuvor mit Bakterienüberständen inkubiert wurden, trennen. Somit zeigte sich die Ramanspektroskopie sensitiv für intrazelluläre Infektionsfolgen. Zusammenfassend wurde belegt, dass das 3D-Modell der humanen Atemwegschleimhaut zur Untersuchung obligat humanpathogener Infektionserreger geeignet ist und dass die Ramanspektroskopie eine nicht-invasive Methode ist, um durch Infektionen hervorgerufene intrazellulären Pathologien zu analysieren. N2 - Three dimensional (3D) tissue-engineered human tissue models are of high relevance, e.g. to investigate virulence mechanisms of human obligate pathogens in vitro. One major obligate agent causing acute respiratory diseases is Bordetella pertussis (Bp), the agent of whooping cough. The progress towards elimination Bp has stalled which is mainly caused due to an absence of suitable models to gain more knowledge about its pathomechanism. On a biological collagen matrix (SISser) a co-culture of human fibroblasts and human airway epithelial cells (hTEC) was seeded and cultured under airlift conditions. The completely differentiated test systems were treated with sterile-filtrated supernatants of Bp and afterwards analyzed with light and transmission electron microscopy. 2D cultures of hTEC were also infected and analyzed with Raman spectroscopy. The 3D test system of the human airway mucosa shows high in vitro - in vivo - correlation on both structural and ultrastructural level. Preliminary morphological analysis after infection with Bp supernatant reveals considerable ultrastructural changes which were not observed in control samples and correlate to effects knows from Bp infections in vivo. In 2D cultivation conditions the Raman spectra of infected hTEC clearly differ from spectra of the control. It is shown that the 3D airway mucosa model represents pathological effects of Bp toxins and offers an opportunity to further examine their pathomechanisms. Raman spectroscopy appears to be a practical method to show intracellular changes on living cells non-invasively. KW - Bordetella pertussis KW - Tissue Engineering KW - Raman-Spektroskopie KW - 3D-Gewebemodell KW - Keuchhusten KW - Konfokale Ramanspektroskopie KW - Airlift-Kultur Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-242092 ER - TY - THES A1 - Kodandaraman, Geema T1 - Influence of insulin-induced oxidative stress in genotoxicity and disease T1 - Einfluss von insulininduziertem oxidativem Stress auf Genotoxitität und Krankheit N2 - Hormones are essential components in the body and their imbalance leads to pathological consequences. T2DM, insulin resistance and obesity are the most commonly occurring lifestyle diseases in the past decade. Also, an increased cancer incidence has been strongly associated with obese and T2DM patients. Therefore, our aim was to study the influence of high insulin levels in accumulating DNA damage in in vitro models and patients, through the induction of oxidative stress. The primary goal of this study was to analyze the genotoxicity induced by the combined action of two endogenous hormones (insulin and adrenaline) with in vitro models, through the induction of micronuclei and to see if they cause an additive increase in genomic damage. This is important for multifactorial diseases having high levels of more than one hormone, such as metabolic syndrome and conditions with multiple pathologies (e.g., T2DM along with high stress levels). Furthermore, the combination of insulin and the pharmacological inhibition of the tumor suppressor gene: PTEN, was to be tested in in vitro models for their genotoxic effect and oxidative stress inducing potential. As the tumor suppressor gene: PTEN is downregulated in PTEN associated syndromes and when presented along with T2DM and insulin resistance, this may increase the potential to accumulate genomic damage. The consequences of insulin action were to be further elucidated by following GFP-expressing cells in live cell-imaging to observe the ability of insulin, to induce micronuclei and replicative stress. Finally, the detrimental potential of high insulin levels in obese patients with hyperinsulinemia and pre-diabetes was to be studied by analyzing markers of oxidative stress and genomic damage. In summary, the intention of this work was to understand the effects of high insulin levels in in vitro and in patients to understand its relevance for the development of genomic instability and thus an elevated cancer risk. N2 - In-vitro-Genotoxizitätsstudien mit hohen Konzentrationen von Insulin und die Kombination mit Adrenalin zeigten keinen additiven Anstieg der Mikrokernzahl. Der Insulinrezeptor und der AKT-Signalweg waren in den insulinvermittelten Genomschaden involviert. Die endogenen ROS-Quellen, Mitochondrien und NOX, waren an dem insulinvermittelten DNA-Schaden beteiligt. Hohe Konzentrationen von mitochondrialen ROS alleine, verursacht durch einen Komplex III Mitochondrien-Inhibitor, führten zu Zytotoxizität, aber nicht zu einer Zunahme des Genomschadens. Daher ist die durch das NOX-Enzym vermittelte ROS-Produktion wahrscheinlich der gemeinsame Faktor des genotoxischen Signalweges von Insulin und Adrenalin. Die Überstimulation des NOX-Enzyms führte zu einer Sättigung der zellulären biologischen Effekte und fehlender Additivität bei der Induktion von Genomschaden. Dies könnte jedoch unter physiologischen Bedingungen anders sein, da die Hormonspiegel niedriger sind und die ROS-Quellen nicht durch jedes einzelne der Hormone bereits maximal genutzt und daher erschöpft werden. Damit könnte die Möglichkeit eines additiven Genomschadens in vivo bestehen. Die Rolle des AKT-Signalwegs bei der Insulin-vermittelten genomischen Schädigung ist bereits etabliert und hier wurde nun die Funktion des negativen Regulatorproteins PTEN untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die PTEN Inhibierung nicht nur zu einer erhöhten Genotoxizität durch MN-Induktion führte, sondern auch zur Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion. Obwohl kein Anstieg von ROS nach PTEN-Inhibierung beobachtet wurde, könnte die mitochondriale Dysfunktion zur metabolischen Imbalance sowie zur Zunahme des Genomschadens führen. Dies könnte insbesondere bei Patienten mit bestimmten PTEN-assoziierten Syndromen und Krebserkrankungen, die eine defekte PTEN-vermittelte Tumorsuppressorfunktion, DNA-Reparaturdefekte und kompromittierte antioxidative Abwehrmechanismen aufweisen, eine wichtige Rolle spielen. Wenn diese Patienten zusätzlich von Hyperinsulinämie betroffen sind, könnte eine Akkumulation von Genomschaden erfolgen und das Risiko zur Krebsentstehung wäre erhöht. Der Mechanismus der Genomschadensinduktion durch Insulin wurde bisher mit einer ROS-vermittelten DNA-Oxidation in Verbindung gebracht, aber noch nicht mit der mitogenen Signalgebung. Bei dieser beschleunigte das mitogene Potential des Insulins die Zellteilung und verursachte einen leichten replikativen Stress. Der milde replikative Stress könnte der Kontrolle durch die mitotischen Checkpoint-Proteine entgehen und zu Chromosomen-Fehlverteilungen und Chromosomenbrüchen führen. Dieser Effekt wurde in der Krebszelllinie Hela in Form von multipolaren Spindeln und Mikronuklei beobachtet und es ist nicht klar ob normale Zellen mit effizienterer Kontrolle dies verhindern könnten. Insgesamt könnte ein durch hohe Insulinspiegel vermittelter Schaden im Kontext anderer Komorbiditäten wie etwa PTEN Syndromen, metabolischem Syndrom oder Adipositas zu einer Akkumulation von DNA-Schäden führen. Schließlich zeigte die Analyse von Proben adipöser Patienten eine Zunahme von DNA-Schaden und oxidativem Stress im Vergleich zu den gesunden Kontrollen. Der Anstieg des DNA-Schadens war am höchsten in der Untergruppe der Patienten mit Insulinresistenz. Hoher Insulinspiegel bedeutet somit ein Risiko vom erhöhten oxidativen Stress und Genomschaden, insbesondere in Kombination mit Komorbiditäten. Erschwert wird das Verständnis dieser multifaktoriellen Zusammenhänge durch das komplexe Zusammenspiel von oxidativem Stress und seiner zellulären Regulation in vielen physiologischen sowie pathophysiologischen Prozessen. Daneben ist es eine Herausforderung, Genomschäden bei den geringen Wirkspiegeln hormoneller Effekte zu detektieren. Weitere Untersuchungen der komplexen Insulin-vermittelten Genomschadenswege werden notwendig sein, um mögliche Risiken der Hyperinsulinämie bei Erkrankungen wie Stoffwechselkrankheiten, Diabetes Typ 2 und Adipositas besser zu charakterisieren. KW - Insulin KW - Genotoxicity KW - Micronucleus Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-242005 ER - TY - JOUR A1 - Ullmann, Tobias A1 - Banks, Sarah N. A1 - Schmitt, Andreas A1 - Jagdhuber, Thomas T1 - Scattering characteristics of X-, C- and L-Band PolSAR data examined for the tundra environment of the Tuktoyaktuk Peninsula, Canada JF - Applied Sciences N2 - In this study, polarimetric Synthetic Aperture Radar (PolSAR) data at X-, C- and L-Bands, acquired by the satellites: TerraSAR-X (2011), Radarsat-2 (2011), ALOS (2010) and ALOS-2 (2016), were used to characterize the tundra land cover of a test site located close to the town of Tuktoyaktuk, NWT, Canada. Using available in situ ground data collected in 2010 and 2012, we investigate PolSAR scattering characteristics of common tundra land cover classes at X-, C- and L-Bands. Several decomposition features of quad-, co-, and cross-polarized data were compared, the correlation between them was investigated, and the class separability offered by their different feature spaces was analyzed. Certain PolSAR features at each wavelength were sensitive to the land cover and exhibited distinct scattering characteristics. Use of shorter wavelength imagery (X and C) was beneficial for the characterization of wetland and tundra vegetation, while L-Band data highlighted differences of the bare ground classes better. The Kennaugh Matrix decomposition applied in this study provided a unified framework to store, process, and analyze all data consistently, and the matrix offered a favorable feature space for class separation. Of all elements of the quad-polarized Kennaugh Matrix, the intensity based elements K0, K1, K2, K3 and K4 were found to be most valuable for class discrimination. These elements contributed to better class separation as indicated by an increase of the separability metrics squared Jefferys Matusita Distance and Transformed Divergence. The increase in separability was up to 57% for Radarsat-2 and up to 18% for ALOS-2 data. KW - decomposition KW - arctic KW - PolSAR KW - dual polarimetry KW - quad polarimetry KW - TerraSAR-X KW - Radarsat-2 KW - ALOS KW - ALOS-2 KW - tundra Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-158362 VL - 7 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Schulte, Annemarie A1 - Blum, Robert T1 - Shaped by leaky ER: Homeostatic Ca\(^{2+}\) fluxes JF - Frontiers in Physiology N2 - At any moment in time, cells coordinate and balance their calcium ion (Ca\(^{2+}\)) fluxes. The term ‘Ca\(^{2+}\) homeostasis’ suggests that balancing resting Ca2+ levels is a rather static process. However, direct ER Ca\(^{2+}\) imaging shows that resting Ca\(^{2+}\) levels are maintained by surprisingly dynamic Ca\(^{2+}\) fluxes between the ER Ca\(^{2+}\) store, the cytosol, and the extracellular space. The data show that the ER Ca\(^{2+}\) leak, continuously fed by the high-energy consuming SERCA, is a fundamental driver of resting Ca\(^{2+}\) dynamics. Based on simplistic Ca\(^{2+}\) toolkit models, we discuss how the ER Ca\(^{2+}\) leak could contribute to evolutionarily conserved Ca\(^{2+}\) phenomena such as Ca\(^{2+}\) entry, ER Ca\(^{2+}\) release, and Ca\(^{2+}\) oscillations. KW - Ca2+ homeostasis KW - Ca2+ ion analysis KW - ER Ca2+ store KW - ER Ca2+ imaging KW - SERCA KW - store-operated Ca2+ entry KW - Ca2+ leak KW - Ca2+ oscillation Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-287102 SN - 1664-042X VL - 13 ER - TY - THES A1 - Roos, Markus T1 - Synthesis, Photophysics and Photocatalysis of [FeFe] Complex Containing Dyads and Bimolecular Systems T1 - Synthese, Photophysik und Photokatalyse von [FeFe]-Komplex enthaltenden Dyaden und bimolekularen Systemen N2 - In the course of this work, a total of three photocatalytically active dyads for proton reduction could be synthesized together with the associated individual components. Two of them, D1 and D2, comprised a [Ru(bpy)3]2+ photosensitizer and D3 an [Ir(ppy)2bpy]+ photosensitizer. A Ppyr3-substituted propyldithiolate [FeFe] complex was used as catalyst in all systems. The absorption spectroscopic and electrochemical investigations showed that an inner-dyadic electronic coupling is effectively prevented in the dyads due to conjugation blockers within the bridging units used. The photocatalytic investigations exhibited that all dyad containing two-component systems (2CS) showed a significantly worse performance than the corresponding bimolecular three-component systems (3CS). Transient absorption spectroscopy showed that the 2CS behave very similarly to the associated multicomponent systems during photocatalysis. The electron that was intended for the intramolecular transfer from the photosensitizer unit to the catalyst unit within the dyads remains at the photosensitizer for a relatively long time, analogous to the 3CS and despite the covalently bound catalyst. It is therefore assumed that this intramolecular electron transfer is likely to be hindered as a result of the weak electronic coupling caused by the bridge units used. Instead, the system bypasses this through an intermolecular transfer to other dyad molecules in the immediate vicinity. In addition, with the help of emission quenching experiments and electrochemical investigations, it could be clearly concluded that all investigated systems proceed via the reductive quenching mechanism during photocatalysis. N2 - Im Rahmen dieser Arbeit konnten insgesamt drei photokatalytisch aktive Dyaden zur Protonenreduktion zusammen mit den zugehörigen Einzelkomponenten synthetisiert werden. Zwei von ihnen, D1 und D2, umfassten einen [Ru(bpy)3]2+-Photosensibilisator und D3 einen [Ir(ppy)2bpy]+-Photosensibilisator. Als Katalysator wurde in allen Systemen ein Ppyr3-substituierter Propyldithiolat-[FeFe]-Komplex verwendet. Die absorptionsspektroskopischen und elektrochemischen Untersuchungen zeigten, dass eine innerdyadische elektronische Kopplung aufgrund von Konjugationsblockern innerhalb der verwendeten Brückeneinheiten wirksam verhindert wird. Die photokatalytischen Untersuchungen zeigten, dass alle dyadenhaltigen Zweikomponentensysteme (2CS) eine signifikant schlechtere Leistung zeigten als die entsprechenden bimolekularen Dreikomponentensysteme (3CS). Mithilfe der transienten Absorptionsspektroskopie konnte gezeigt werden, dass sich die 2CS während der Photokatalyse sehr ähnlich wie die zugehörigen Mehrkomponentensysteme verhalten. Das Elektron, das für den intramolekularen Transfer von der Photosensibilisatoreinheit zur Katalysatoreinheit innerhalb der Dyaden vorgesehen war, verbleibt analog zu den 3CS und trotz des kovalent gebundenen Katalysators relativ lange am Photosensibilisator. Es wird daher angenommen, dass dieser intramolekulare Elektronentransfer wahrscheinlich aufgrund der schwachen elektronischen Kopplung, die durch die verwendeten Brückeneinheiten verursacht wird, behindert wird. Stattdessen umgeht das System dies durch einen intermolekularen Transfer zu anderen Dyadenmolekülen in unmittelbarer Nähe. Darüber hinaus konnte mithilfe von Emissionslöschungsexperimenten und elektrochemischen Untersuchungen eindeutig darauf geschlossen werden, dass alle untersuchten Systeme während der Photokatalyse über den reduktiven Löschmechanismus ablaufen. KW - Fotokatalyse KW - Elektronentransfer KW - proton reduction KW - [FeFe] hydrogenase mimic KW - dyad KW - ruthenium photosensitizer KW - iridium photosensitizer KW - Protonenreduktion KW - [FeFe]-Hydrogenase Imitator KW - Dyade KW - Ruthenium-Photosensibilisator KW - Iridium-Photosensibilisator Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-234537 ER - TY - THES A1 - Schmidt, Uwe T1 - Sandwich- und Halbsandwich-substituierte Diborene – Synthese, Eigenschaften und Reaktivität T1 - Sandwich- and half sandwich-substituted diborenes – synthesis, properties and reactivity N2 - Innerhalb der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, durch das Einführen von Cymantrenylresten neue Diborene darzustellen, welche Halbsandwich-Substituenten tragen und somit das Substitutionsmuster von basenstabilisierten Diborenen um eine weitere Verbindungsklasse zu erweitern. Neben Cymantrenylresten gelang es auch, Ferrocenylreste als weitere Substituenten in entsprechende Diborensysteme einzuführen. Über die Darstellung neuer Diborensysteme hinaus, waren Reaktivitätsstudien am Diboraferrocenophan 29 ebenso ein wesentlicher Bestandteil der vorliegenden Arbeit. Es konnte gezeigt werden, dass 29 mit kleinen Lewis-Basen, Element-Wasserstoff-Verbindungen und Hydrierungsreagenzien zur Reaktion gebracht werden kann. N2 - The work in this project resulted in the synthesis of new diborenes with cymantrenyl substituents. With these half-sandwich substituents it was possible to expand the substitution pattern of base-stabilized diborenes by further examples. In addition to cymantrenyl substituents, ferrocenyl substituents were introduced into the corresponding diborene systems. In addition to the synthesis of new diborene systems, reactivity studies on the diboraferrocenophane 29 constituted another major component of the present work. It was shown that 29 reacts with small Lewis-bases, element-hydrogen compounds, and hydrogenation reagents. KW - Diborene KW - Mehrfachbindung KW - Cymantren KW - Ferrocen Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-234601 ER - TY - THES A1 - Herget, Ann-Kristin T1 - Emotionsquelle, Bedeutungsträger, Taktgeber? Zur Wirksamkeit von Hintergrundmusik in audiovisuellen Medienformaten T1 - Source of emotion, meaning, and structure? On the effectiveness of background music in audio-visual media formats N2 - Hintergrundmusik wird in verschiedenen audiovisuellen Medienformaten häufig und meist mit einer ganz bestimmten Intention eingesetzt. Ziel dieser Dissertation war es, durch eine umfangreiche Aufarbeitung bisheriger Forschung Faktoren zu ermitteln und empirisch zu testen, die beeinflussen, dass Hintergrundmusik in audiovisuellen Medienformaten prognostizierbar die ihr zugesprochenen Funktionen erfüllt. Als interdisziplinärer Forschungsgegenstand bedarf Hintergrundmusik eines möglichst ausgewogenen Blickwinkels, der Musik- und Medienkontext-Spezifika (und deren potentielle Interaktionen) gleichermaßen berücksichtigt. Um Hintergrundmusik als komplexem audiovisuellen Stimulus in empirischer Forschung gerecht zu werden, spielen zudem auch praktische Implikationen eine große Rolle. Diese Herausforderungen berücksichtigend wurde die Wirksamkeit von Hintergrundmusik in fünf Studien im Kontext von drei verschiedenen Medienformaten untersucht. Da Werbung, Film und informationsvermittelnde Medienformate (wie Dokumentationen und TV-Magazine) die drei Kernfunktionen von Medien – Persuasion, Unterhaltung und Information – repräsentieren, sollte auf Grundlage dieses Dreiklangs die Bandbreite potenzieller Wirkungen von effektiv eingesetzter Musik und von Faktoren, die ihre Wirkung beeinflussen, möglichst umfassend (wenn auch sicher nicht vollständig) abgebildet werden. Über alle Medienformate hinweg kann als wichtiger, die Wirksamkeit von Hintergrundmusik verstärkender Einflussfaktor eine Kongruenz, d.h. eine intuitiv wahrgenommene Passung von Musik und Medienkontext ausgemacht werden, die durch eine sorgfältige Abstimmung der Spezifika von Musik und Medienformat auf emotionaler, auf assoziativer und auf struktureller Ebene erreicht werden kann. Findet diese Anwendung, kann Musik systematisch die Wirksamkeit von Werbespots steigern (Studie 1 und 2), gezielt Bedeutung vermitteln und dadurch die Wahrnehmung und Interpretation von (deutungsoffenen) Filmszenen prägen (Studie 3 und 4) oder unter bestimmten Bedingungen das persuasive Potenzial eines informationsvermittelnden Medienformats steigern und so die Meinungsbildung der Rezipierenden (zumindest kurzfristig) beeinflussen (Studie 5). Die Arbeit verdeutlicht, wie mittels interdisziplinärer Perspektivierung und der Beachtung praktischer Implikationen bereits etabliertes Wissen verstetigt und neue Erkenntnisse zur Verwendung und Wirkung von Hintergrundmusik für Wissenschaft und Medienpraxis abgeleitet werden können – inklusive eines Ausblicks auf daraus resultierende Potenziale für zukünftige Forschung. N2 - Although it is frequently used and is highly valued in practice, background music in different audio-visual media formats has shown a broad spectrum of ambiguous results in previous empirical research. This research project aimed to identify and empirically test factors that are relevant for predicting music’s effects in audio-visual media formats. Background music used in different media formats should be handled as an interdisciplinary and complex research object. Accordingly, specifics of music and media context (and their potential interactions) should be equally considered. Moreover, when dealing with a complex audio-visual stimulus in empirical research, external validity and practical implications are crucial. Considering these challenges, the effectiveness of background music was investigated in five studies in the context of three different media formats. Advertising, film, and non-fictional media formats (such as documentaries and TV magazines) represent the three core functions of media—persuasion, entertainment, and information. Therefore, a broad range of background music’s potential effects and factors influencing its impact should be displayed in these diverse media formats. The most important influencing factor enhancing background music’s effectiveness is the intuitively perceived congruence of music and media context. It can be achieved by carefully matching the specifics of music and media format on an emotional, semantic, and structural level. Music that can be considered congruent on these levels can systematically increase TV commercials’ effectiveness (Studies 1 and 2). It can convey specific meaning and shape the perception and interpretation of an ambiguous film scene (Studies 3 and 4). Under certain conditions, congruent background music also increases the persuasive potential of a non-fictional media format and can influence the recipients’ opinions (study 5). This research project illustrates how already established knowledge can be strengthened, and new insights into the use and effects of background music can be derived for science as well as media practice when background music—an interdisciplinary and complex research object—is handled competently. KW - Background KW - Filmmusik KW - Werbung KW - Massenmedien KW - Hintergrundmusik KW - Filmmusik KW - Einsatz und Wirkung KW - Musikalische Kongruenz KW - Interdisziplinäre Forschung KW - Background Music KW - Musical Fit KW - Massenmedien / Wirkung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-232121 ER - TY - THES A1 - Liang, Raimunde T1 - Identification of new drug targets in adrenocortical carcinoma through targeted mRNA analysis T1 - Identifikation neuer Drug Targets im Nebennierenrindenkarzinom durch gezielte mRNA-Analyse N2 - Adrenocortical carcinomas (ACC) are aggressive tumors associated with a heterogeneous but generally poor prognosis and limited treatment options for advanced stages. Despite promising molecular insights and improved understanding of ACC biology, efficient targeted therapies have not been identified yet. Thus, this study aims to identify potential new drug targets for a future personalized therapeutic approach. RNA was isolated from 104 formalin-fixed paraffin-embedded tumor samples from ACC patients, 40 of those 104 cases proved to be suitable for further mRNA analyses according to the quality check of the extracted RNA. Gene expression of 84 known cancer drug targets was evaluated by quantitative real-time PCR using 5 normal adrenal glands as reference. Protein expression was investigated for selected candidate drug targets by immunohistochemistry in 104 ACC samples, 11 adenomas and 6 normal adrenal glands. Efficacy of an available inhibitor of the most promising candidate was tested by functional in vitro experiments in two ACC cell lines (NCI-H295R and MUC1) alone or in combination with other drugs. Most frequently overexpressed genes were TOP2A, IGF2, CDK1, CDK4, PLK4 and PLK1. Nuclear immunostaining of CDK1, CDK4 and PLK1 significantly correlated with the respective mRNA expression. CDK4 was chosen as the most promising candidate for functional validation as it is actionable by FDA-approved CDK4/6 inhibitors. ACC samples with copy number gains at CDK4 locus presented significantly higher CDK4 expression levels. The CDK4/6 inhibitor palbociclib showed a concentration- and time- dependent reduction of cell viability in vitro, which was more pronounced in NCI-H295R than in MUC1 cells. This was in line with higher CDK4 expression at western blot analysis in NCI-H295R cells. Furthermore, palbociclib was applied in combination with dual IGFR/IR inhibitor linsitinib showing a synergistic effect on reducing cell viability. In conclusion, this proof-of-principle study confirmed RNA profiling to be useful to discover potential drug targets. Detected drug targets are suitable to be investigated by immunohistochemistry in the clinical setting. Moreover, CDK4/6 inhibitors are promising candidates for treatment of a subset of patients with tumors presenting CDK4 copy number gains and/or overexpression, while linsitinib might be an interesting combination partner in patients with both IGF2 and IGF1R overexpression. These results are intended as a basis for a validation study in a prospective cohort, further evaluation in vivo in suitable mouse models or testing in patients with ACC in clinical trials are needed and might improve the future management of patients with ACC in terms of precision medicine. N2 - Nebennierenrindenkarzinome (ACC) sind aggressive Tumore, die mit einer heterogenen, aber insgesamt ungünstigen Prognose sowie limitierten therapeutischen Optionen für fortgeschrittene Stadien assoziiert sind. Trotz hoffnungsvoll stimmenden molekularen Einblicken und verbessertem Verständnis für die Biologie des ACC wurden bisher keine effektiven Targeted Therapies (zielgerichtete Therapien) identifiziert. Daher strebt diese Studie die Identifikation potentieller neuer Drug Targets (Arzneimittelzielpunkte) im Rahmen einer zukünftigen personalisierten Therapie an. RNA wurde von 104 formalinfixierten und paraffineingebetteten Tumorproben von ACC Patienten isoliert, 40 der 104 Fälle zeigten sich nach der Qualitätsprüfung der extrahierten RNA geeignet für weiterführende mRNA-Analysen. Genexpression von 84 bekannten Karzinom-Drug Targets wurden durch quantitative Real-Time PCR unter Nutzung von 5 normalen Nebennieren als Referenz evaluiert. Proteinexpression wurde in selektierten Kandidaten-Drug Targets durch Immunhistochemie in 104 ACC-Proben, 11 Adenomen und 6 normalen Nebennieren untersucht. Das Potential eines verfügbaren Inhibitors gegen das vielversprechendste Kandidatengen wurde in funktionalen in vitro Experimenten mit zwei ACC-Zelllinien (NCI-H295R und MUC1) allein und in Kombination mit einem anderen Medikament getestet. Die am häufigsten überexprimierten Gene stellten TOP2A, IGF2, CDK1, CDK4, PLK4 und PLK1 dar. Die immunhistologische Kernfärbung für CDK1, CDK4 und PLK1 korrelierten signifikant mit der jeweiligen mRNA-Expression. CDK4 wurde als erfolgversprechendster Kandidat für weitere funktionale Validierung ausgewählt, da es durch FDA-genehmigte CDK4/6-Inhibitoren angreifbar ist. ACC-Proben mit Copy Number Gains des CDK4 Genlocus zeigten signifikant höhere CDK4 Expressionslevel. Der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib wies eine zeit- und konzentrationsabhängige Reduktion der Zellviabilität in vitro auf, welche ausgeprägter in NCI-H295R- als in MUC1-Zellen war. Dies war in Einklang mit stärkerer CDK4 Expression in den NCI-H295R-Zellen in der Western Blot Analyse. Weiterhin wurde Palbociclib in Kombination mit dem dualen IGFR/IR-Inhibitor Linsitinib eingesetzt, dies zeigte einen synergistischen Effekt auf die Reduktion der Zellviabilität. Zusammenfassend bestätigte diese Proof-of-Principle den Nutzen von RNA Profiling zur Erfassung potentieller Drug Targets. Die ermittelten Drug Targets sind geeignet für immunhistochemische Untersuchungen im klinischen Setting. Darüber hinaus sind CDK4/6-Inhibitoren vielversprechende Kandidaten für die Behandlung einer Teilgruppe von Patienten mit Tumoren, die CDK4-Copy Number Gains und/oder -Überexpression aufweisen, während Linsitinib ein interessanter Kombinationspartner in Patienten mit sowohl IGF2- wie auch IGF1R-Überexpression darstellen könnte. Diese Resultate sollen als Basis für eine Validationsstudie in einer prospektiven Kohorte dienen, weitere Evaluation in vivo in geeigneten Mausmodellen oder Untersuchung in ACC-Patienten in klinischen Studien sind erforderlich und könnten das zukünftige Management von ACC-Patienten verbessern im Rahmen der Präzisionsmedizin. KW - Adrenokortikales Karzinom KW - CDK4 Inhibitor KW - Präzisionsmedizin KW - gezielte Therapie KW - Palbociclib KW - adrenocortical carcinoma KW - precision medicine KW - CDK4 inhibitor KW - ACC KW - targeted therapy Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235545 ER - TY - THES A1 - Qureischi, Musga T1 - Selective modulation of alloreactive T cells in preclinical models of acute Graft-versus-Host Disease T1 - Selektive Modulation von alloreaktiven T-Zellen in präklinischen Modellen der akuten Graft-versus-Host Erkrankung N2 - Hematopoietic cell transplantation (HCT) is a curative therapy for the treatment of malignant and non-malignant bone marrow diseases. The major complication of this treatment is a highly inflammatory reaction called Graft-versus-Host Disease (GvHD). Here, transplanted donor T cells cause massive tissue destruction and inflammation in the main target organs liver, skin and the intestine. Currently, this inflammatory reaction can be treated successfully using strong immunosuppressive agents. One efficient group of immunosuppressants are calcineurin inhibitors such as Cyclosporin A (CsA) and Tacrolimus (FK506). These treatment strategies target all T lymphocytes subsets equally and do not separate GvH from the desirable Graft-versus-Leukemia (GvL) effect. Therefore, we aimed to find immunological targets on alloreactive T cells in order to develop novel treatment strategies, which selectively modulates alloreactive T cells without impairing the GvL effect or hematopoietic immune reconstitution. The aim of this thesis was to develop a predictive marker panel to track alloreactive T cells in the peripheral blood (PB) of murine allo-HCT recipients. In clinically relevant model of aGvHD we demonstrated that alloreactive T cells have a distinct surface marker expression profile and can be detected in the PB before aGvHD manifestation. Based on our data, we propose a combinatory panel consisting of 4 surface markers (a4b7 integrin, CD162E, CD162P und CD62L) on circulating CD8+ T cells to identify the risk of aGvHD after allo-HCT. Since tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFR SF) members are involved in several immunological processes, we did extensive surface marker expression analysis of several TNFR superfamily members and other immunomodulatory molecules on conventional and regulatory T cells (Tcons vs. Tregs) on different time points during aGvHD progression. The aim of this study was to find subset-specific immunomodulatory molecules on recently activated Tcons and Tregs. We found that GITR, 4-1BB and CD27 were highly expressed on alloreactive and naïve Tregs. In contrast, PD1 expression was highly upregulated on recently activated alloreactive Tcons. The data of this study serves as basis for future approaches, which aim to develop T cell subset specific therapeutic antibody fusion proteins. a4b7 integrin and CD162P (P-Selectin ligand) are highly upregulated on alloreactive T cells and mediate the infiltration of these cells into GvHD target organs. We developed recombinant (antibody) fusion proteins to target these two homing molecules and could show that antibody-based fusion proteins are superior to ligand-based fusion proteins regarding production efficiency and binding affinity. Therefore, we propose for future studies to focus on the described antibody-based fusion proteins for the selective targeting of T cells. Since the widely used calcineurin inhibitors are impairing the desirable GvL effect, we investigated if selective NFATc1 inhibition might be a novel strategy to prevent or reduce alloreactivity, while hopefully maintaining the GvL effect. In particular, we addressed the role of the isoform NFATc1 and inhibited its posttranslational modification by SUMO (Small Ubiquitin-related Modifier). Indeed, inhibition of NFATc1 SUMOylation resulted in reduced inflammation and increased Treg frequencies in a murine MHC major mismatch aGvHD model. Conclusively, we showed that alloreactive T cells can be identified by their surface profile in the PB of allo-HCT recipients before aGvHD symptoms appeared. Furthermore, we introduced a approach to selectively target alloreactive T cells by antibody fusion proteins, which might serve as a novel strategy to separate GvH from GvL. Additionally, we demonstrated that averted posttranslational modification of NFATc1 by SUMOylation serves as potential target to reduce alloreactivity of T cells. N2 - Die hämatopoetische Stammzelltransplantation ist eine weltweite Therapiemaßnahme für die Behandlung von malignen und nicht-malignen Knochenmarkserkrankungen(z. B. Leukämien). Eine schwerwiegende Komplikation dieser Therapieform ist die Transplantat-gegen-Wirt Erkrankung (engl. Graft-versus-Host Disease, GvHD). Hierbei greifen Spender-T-Lymphozyten den Körper des Empfängers an und verursachen massive Entzündungsreaktionenin den GvHD Zielorganen Leber, Haut und Darm. Diese überschießende Immunreaktion kann klinisch behandelt werden, indem starkimmunsuppressive Medikamente wie Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus (FK506) eingesetzt werden. Jedoch greifen diese Medikamente alle T-Zellen gleichermaßen an und vermindern ebenfalls die gewünschte anti-Tumorantwort der Spender-T-Lymphozyten(engl. Graft-versus-Leukemiaeffect, GvL effect). Ein Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung eines prädiktiven FACS Tests, um T-Zellen im peripheren Blut (PB) von Stammzellenempfängern anhand ihrer Oberflächenmoleküle zu identifizieren. Dazu haben wir ein klinisch relevantes Mausmodell für aGvHD herangezogen und konnten zeigen, dass eine Kombination von Migrations- und Aktivierungsmolekülen (a4b7-Integrin, CD162E, CD162P und CD62L) alloreaktive T-Zellen im Blut eindeutig identifizieren konnten,bevor aGvHD Symptome entstanden. Einige Proteine der TNFR Superfamilie sind auf Immunzellen exprimiert und regulieren diverseimmunologische Prozesse. Wir haben konventionelle T-Zellen (Tcons) und regulatorische T-Zellen (Treg) an unterschiedlichen Zeitpunkten aus transplantierten Mäusenisoliert und die Expression von Proteinen der TNFR Superfamilie untersucht, um potenzielletherapeutische Zielstrukturen auf Spender-Lymphozytenzu identifizieren. Wir konnten zeigen, dass GITR,4-1BB und CD27 auf aktivierten, alloreaktiven wie auch auf naiven Tregs exprimiert wurde. Wohingegen, die PD1 Expression vor allem auf aktivierten Tcons induziert wurde. Die Daten dieser Studie dienen als Grundlage für künftige Strategien um T-Zellen mit Hilfe von Antikörper Fusionsproteinen selektiv zu modulieren. Unsere Daten zeigten, dass die Expression von 4 7-Integrin und CD162P auf alloreaktiven T Zellen im Zuge der aGvHD-Pathogenese induziert wird. Weiterhin erstellten wir rekombinante therapeutische Antikörper Fusionsproteinegegen dieoben genannten Migrationsmoleküle. Wir zeigten hier, dass Produktionseffizienz und Bindungsaffinität von Antikörperformaten besser waren als von Liganden-basierten Fusionsproteinen. Demnachempfehlen wir für künftige Studien Antikörperformate heranzuziehen und die hier aufgeführten Antikörper Konstrukteweiter zu entwickeln.Calcineurin Inhibitoren sind potente Immunsupressiva, die zur Behandlung von aGvHD eingesetzt werden. Diese Immunsuppressiva beeinträchtigen jedoch den GvL Effektsignifikant. Da Calcineurin Inhibitoren indirekt den NFAT Signalweg hemmen, haben wir hier dieselektive Inhibition von NFATin alloreaktiven T-Zellen untersucht. Wir zeigten, dass eine fehlende posttranslationale Modifikation von NFATc1 über SUMOylierung (Small Ubiquitin-related MOdifier) zu einer verminderten Alloreaktivität von T-Zellen führte. Diese Spender-T-Zellen zeigten eine verringerte Effektorfunktion, wobei die protektiven Tregs durch die fehlende SUMOylierung nicht beeinflusst wurden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass alloreaktive T-Zellen über ihr spezifisches Oberflächenmarkerprofil im Blut identifiziertwerden konnten bevor aGvHD Symptome entstanden. Weiterhin beschreiben wir eine neue Strategie, um alloreaktive T-Zellen mittels Antikörper-basierten Fusionsproteinen spezifisch zu modulieren. Darüber hinaus zeigten wir, dass eine Verhinderung der NFATc1 SUMOylierung die Alloreaktivität von T-Zellen deutlich reduzierte, ohne den protektiven Effekt von Tregs zu vermindern. KW - GvHD Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-236031 ER - TY - THES A1 - Mrestani, Achmed T1 - Strukturelle Differenzierung und Plastizität präsynaptischer Aktiver Zonen T1 - Structural differentiation and plasticity of presynaptic active zones N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit war die nanoskopische Analyse struktureller Differenzierung und Plastizität präsynaptischer aktiver Zonen (AZs) an der NMJ von Drosophila melanogaster mittels hochauflösender, lichtmikroskopischer Bildgebung von Bruchpilot (Brp). In erster Linie wurde das lokalisationsmikroskopische Verfahren dSTORM angewendet. Es wurden neue Analyse-Algorithmen auf der Basis von HDBSCAN entwickelt, um eine objektive, in weiten Teilen automatisierte Quantifizierung bis auf Ebene der Substruktur der AZ zu ermöglichen. Die Differenzierung wurde am Beispiel phasischer und tonischer Synapsen, die an dieser NMJ durch Is- und Ib-Neurone gebildet werden, untersucht. Phasische Is-Synapsen mit hoher Freisetzungswahrscheinlichkeit zeigten kleinere, kompaktere AZs mit weniger Molekülen und höherer molekularer Dichte mit ebenfalls kleineren, kompakteren Brp-Subclustern. Akute strukturelle Plastizität wurde am Beispiel präsynaptischer Homöostase, bei der es zu einer kompensatorisch erhöhten Neurotransmitterfreisetzung kommt, analysiert. Interessanterweise zeigte sich hier ebenfalls eine kompaktere Konfiguration der AZ, die sich auch auf Ebene der Subcluster widerspiegelte, ohne Rekrutierung von Molekülen. Es konnte demonstriert werden, dass sich eine höhere Moleküldichte in der Lokalisationsmikroskopie in eine höhere Intensität und größere Fläche in der konfokalen Mikroskopie übersetzt, und damit der Zusammenhang zu scheinbar gegensätzlichen Vorbefunden hergestellt werden. Die Verdichtung bzw. Kompaktierung erscheint im Zusammenhang mit der Kopplungsdistanz zwischen VGCCs und präsynaptischen Vesikeln als plausibles Muster der effizienten Anordnung molekularer Komponenten der AZ. Die hier eingeführten Analysewerkzeuge und molekularbiologischen Strategien, basierend auf dem CRISPR/Cas9-System, zur Markierung von AZ-Komponenten können zukünftig zur weiteren Klärung der Bedeutung der molekularen Verdichtung als allgemeines Konzept der AZ-Differenzierung beitragen. N2 - The aim of this work was a nanoscopic analysis of structural differentiation and plasticity of presynaptic active zones (AZs) at the NMJ of Drosophila melanogaster using super-resolution light microscopy of Bruchpilot (Brp). The localization microscopy technique dSTORM was primarily used. New analysis algorithms based on HDBSCAN were developed to ensure objective and largely automatized quantification including the substructure of the AZ. Differentiation was assessed using the model of phasic and tonic neurons that are represented by type Is and type Ib neurons at this NMJ. Phasic Is synapses with higher release probability displayed smaller, more compact AZs with less molecules and an enhanced molecular density with smaller, more compact Brp subclusters. For acute structural plasticity the model of presynaptic homeostasis, which is accompanied by a compensatory increase of neurotransmitter release, was used. Interestingly, this again showed a more compact arrangement of the AZ, that was also found in Brp subclusters, without addition of molecules. It could be demonstrated that a higher molecular density in localization microscopy translates into a higher intensity and area in confocal microscopy and, thus, the apparent discrepancy to earlier studies could be explained. With respect to the coupling distance between VGCCs and presynaptic vesicles compaction appears to be a plausible mechanism for an efficient remodeling of AZ components. The analysis tools and molecular biology strategies, based on the CRISPR/Cas9-System, introduced here will be useful to further clarify the importance of molecular compaction as a general concept of AZ differentiation. KW - Synapse KW - Neuronale Plastizität KW - Taufliege KW - Immunfluoreszenz KW - CRISPR/Cas-Methode KW - Hochauflösende Lichtmikroskopie KW - HDBSCAN KW - Bruchpilot Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235787 ER - TY - THES A1 - Balles, Andreas T1 - In-line phase contrast and grating interferometry at a liquid-metal-jet source with micrometer resolution T1 - In-line Phasenkontrast und Gitterinterferometrie an einer Flüssigmetallanodenröhre mit Mikrometerauflösung N2 - As a non-destructive testing method, X-ray imaging has proved to be suitable for the examination of a variety of objects. The measurement principle is based on the attenuation of X-rays caused by these objects. This attenuation can be recorded as shades of intensity using X-ray detectors and thus contains information about the inner structure of the investigated object. Since X-rays are electromagnetic waves, they also experience a change of phase in addition to their attenuation while penetrating an object. In general, imaging methods based on this effect are referred to as phase contrast imaging techniques. In the laboratory, the two mainly used methods are the propagation based phase contrast or in-line phase contrast and the grating interferometry. While in-line phase contrast - under certain conditions - shows edge enhancement at interfaces due to interference, phase contrast in the grating interferometry is only indirectly measurable by the use of several gratings. In addition to phase contrast, grating interferometry provides access to the so-called dark-field imaging contrast, which measures the scattering of X-rays caused by an object. These two imaging techniques, together with a novel concept of laboratory X-ray sources, the liquid-metal-jet, form the main part of this work. Compared to conventional X-ray sources, the liquid-metal-jet source offers higher brightness. The term brightness is defined by the number of X-ray photons per second, emitting area (area of the X-ray spot) and solid angle at which they are emitted. On the basis of this source, a high resolution in-line phase contrast setup was partially developed in the scope of this work. Several computed tomographies show the feasibility of in-line phase contrast and the improvement of image quality by applying phase retrieval algorithms. Moreover, the determination of optimized sample positions for in-line phase contrast imaging is treated at which the edge enhancement is maximized. Based on primitive fiber objects, this optimization has proven to be a good approximation. With its high brightness in combination with a high spatial coherence, the liquid-metal-jet source is also interesting for grating interferometry. The development of such a setup is also part of this work. The overall concept and the characterization of the setup is presented as well as the applicability and its limits for the investigation of various objects. Due to the very unique concept of this grating interferometer it was possible to realize a modified interferometer system by using a single grating only. Its concept and results are also presented in this work. Furthermore, a grating interferometer based on a microfocus X-ray tube was tested regarding its performance. Thereby, parameters like the anode material, acquisition geometry and gratings were altered in order to find the advantages and disadvantages of each configuration. N2 - Als zerstörungsfreie Prüfmethode hat sich die Röntgenbildgebung zur Untersuchung unterschiedlichster Prüfobjekte bewährt. Das Messprinzip beruht dabei auf der durch das Prüfobjekt verursachten Schwächung der Röntgenstrahlung. Diese Schwächung kann als Helligkeitsschattierungen mittels eines Detektors aufgenommen werden und beinhaltet somit Informationen über das Innere des untersuchten Objekts. Da Röntgenstrahlen elektromagnetische Wellen sind, erfahren sie beim Durchdringen eines Objekts neben der Schwächung auch eine Veränderung ihrer Phase. Bildgebungsmethoden auf Grundlage dieses Effekts werden allgemein als Phasenkontrastbildgebungsverfahren zusammengefasst. Im Bereich von Laboraufbauten sind die zwei hauptsächlich genutzten Methoden der propagationsbasierte Phasenkontrast, auch In-line Phasenkontrast genannt, und die Gitterinterferometrie. Während sich beim In-line Phasenkontrast – unter gewissen Umständen – Kontrastüber-höhungen an Grenzflächen auf Grund von Interferenzen ausprägen, ist der Phasenkontrastbei der Gitterinterferometrie nur indirekt durch Verwendung mehrerer Gitter messbar. Neben dem Phasenkontrast ermöglicht die Gitterinterferometrie den Zugang zu einem weiteren Kontrastmodus, dem sogenannten Dunkelfeldkontrast, welcher ein Maß für die Streuung von Röntgenstrahlen an einer Probe darstellt. Diese beiden Bildgebungsmethoden im Zusammenhang mit einem neuartigen Konzept vonLaborröntgenquellen, der Flüssigmetallanodenröhre, bilden den Kern dieser Arbeit. Im Vergleich zu herkömmlichen Röntgenquellen bietet die Flüssigmetallanodenröhre eine höhere Brillanz. Der Begriff der Brillanz ist definiert durch die Anzahl von Röntgenphotonen pro Sekunde, emittierender Fläche (Fläche des Röntgenbrennflecks) und Raumwinkel, unter dem diese abgestrahlt werden. Auf Basis einer solchen Quelle wurde im Rahmen dieser Arbeit ein hochauflösender propagationsbasierter Phasenkontrastaufbau mitentwickelt. Ausgewählte Anwendungsbeispiele zeigen die Machbarkeit dieser Bildgebungsmethode und die Verbesserung der Bildqualität durch Anwendung von Phasenrückgewinnungsalgorithmen. Des Weiteren wird die Entwicklung einer Optimierung der Probenposition für den In-line Phasenkontrast behandelt, mit dem Ziel, die Kontrastüberhöhungen zu maximieren. Anhand experimenteller Überprüfung an Fasern erwies sich diese Optimierung als gute Näherung. Mit ihrer hohen Brillanz und räumlichen Kohärenz ist die Flüssigmetallanodenröhre eine vielversprechende Röntgenquelle für den Einsatz an einem Gitterinterferometer, weshalb auch die Entwicklung eines solchen Aufbaus im Fokus der Arbeit stand. Neben der Präsentation des Gesamtkonzepts und der Charakterisierung des Systems konnten die Anwendbarkeit aber auch die Grenzen dieses Aufbaus zur Untersuchung verschiedenster Materialiengezeigt werden. Auf Grund des sehr speziellen Gesamtkonzepts des Gitterinterferometers gelang es, ein abgewandeltes Interferometersystem mit nur einem Gitter zu realisieren. Dessen Konzeption und Ergebnisse werden im Rahmen dieser Arbeit ebenfalls dargestellt. Des Weiteren wurde ein Gitterinterferometer unter Verwendung einer Mikrofokusröntgenquelle hinsichtlich seiner Eigenschaften erprobt. Dabei wurden Systemparameter wie Anodenmaterial, Aufnahmegeometrie und Gitter variiert, um sowohl Vor- als auch Nachteile einer jeden Konfiguration zu finden. KW - Phasenkontrastverfahren KW - Röntgenmikroskopie KW - coherent imaging KW - grating interferometry KW - liquid-metal-jet KW - in-line phase contrast Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235917 ER - TY - THES A1 - Paul, Rebecca Theodora T1 - Subjektive Krankheitswahrnehmung, Therapieadhärenz und Zufriedenheit mit erhaltenen Informationen bei Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz – Zusammenhang mit der Teilnahme an einer standardisierten Patientenschulung T1 - Beliefs about glucocorticoid replacement therapy, medication adherence and satisfaction with information in patients with adrenal insufficiency – relation with a participation in the standardised education programme N2 - Rezente Studien mit kleineren Fallzahlen offenbaren bei Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz eine sehr negative Krankheitswahrnehmung, große Ängste und Sorgen hinsichtlich der Substitutionstherapie mit Glucocorticoiden sowie eine geringe Therapieadhärenz. Ziel der vorliegenden Beobachtungsstudie war es daher im Rahmen einer monozentrischen Querschnittstudie nebenniereninsuffiziente Patienten zu Therapieadhärenz, subjektiver Krankheits- und Glucocorticoidwahrnehmung und Zufriedenheit mit erhaltenen Informationen zu befragen. Zudem wurden erstmalig die Zusammenhänge zwischen der Teilnahme an einer standardisierten NNI-Schulung und oben genannten Aspekten im Rahmen einer multizentrischen Längschnittstudie untersucht. Die Ergebnisse der Querschnittstudie zeichnen insgesamt ein deutlich positiveres Bild von der subjektiven Krankheits- und Therapiewahrnehmung als bisher in der Literatur beschrieben. Die subjektive Therapieadhärenz war hoch. Zudem waren Sorgen und Ängste hinsichtlich der Glucocorticoid-Substitution geringer ausgeprägt als erwartet. Nichtsdestotrotz ließ sich konkordant zu früheren Publikationen eine zum Teil sehr große Unzufriedenheit mit erhaltenen Informationen zu möglichen Problemen der Glucocorticoid-Substitution feststellen. Die Ergebnisse der Längschnittstudie deuten darauf hin, dass die standardisierte Patientenschulung ein geeignetes Instrument sein könnte, um die Zufriedenheit von Patienten mit NNI zu steigern, das Selbstmanagement zu stärken und gleichzeitig positiven Einfluss auf die Wahrnehmung der Substitutionstherapie nehmen könnte. N2 - Recent studies in patients with chronic adrenal insufficiency revealed negative illness perceptions, strong concerns regarding glucocorticoid replacement and low medication adherence. In order to further evaluate subjective medication adherence, illness and glucocorticoids perception and satisfaction with information, we conducted a cross-sectional study comprising a larger German sample size. Furthermore, as part of a longitudinal study we aimed at evaluating the relation between the above-mentioned aspects and participation in a standardised education programme. The findings of the cross-sectional study show a more positive perception of adrenal insufficiency and glucocorticoid replacement as than previously described in literature. Self-reported medication adherence was high in this sample. Therapy-related concerns were considerably lower than previously described. Participants reported low satisfaction with the information they received about potential problems of glucocorticoid intake. The results of the longitudinal study indicate that the standardised education programme may be an adequate tool to enhance satisfaction with information, to strengthen the patients` self-management of adrenal insufficiency and to improve the patients` perception of glucocorticoid replacement KW - Nebennierenrindeninsuffizienz KW - Hypoadrenalismus KW - Patientenschulungen KW - Subjektive Krankheitswahrnehmung KW - Therapieadhärenz KW - Patientenzufriedenheit Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235522 ER - TY - JOUR A1 - Bergfeld, Arne A1 - Dasari, Prasad A1 - Werner, Sandra A1 - Hughes, Timothy R. A1 - Song, Wen-Chao A1 - Hortschansky, Peter A1 - Brakhage, Axel A. A1 - Hünig, Thomas A1 - Zipfel, Peter F. A1 - Beyersdorf, Niklas T1 - Direct binding of the pH-regulated Protein 1 (Pra1) from Candida albicans inhibits cytokine secretion by mouse CD4\(^{+}\) T cells JF - Frontiers in Microbiology N2 - Opportunistic infections with the saprophytic yeast Candida albicans are a major cause of morbidity in immunocompromised patients. While the interaction of cells and molecules of innate immunity with C. albicans has been studied to great depth, comparatively little is known about the modulation of adaptive immunity by C. albicans. In particular, direct interaction of proteins secreted by C. albicans with CD4\(^{+}\) T cells has not been studied in detail. In a first screening approach, we identified the pH-regulated antigen 1 (Pra1) as a molecule capable of directly binding to mouse CD4\(^{+}\) T cells in vitro. Binding of Pra1 to the T cell surface was enhanced by extracellular Zn\(^{2+}\) ions which Pra1 is known to scavenge from the host in order to supply the fungus with Zn\(^{2+}\). In vitro stimulation assays using highly purified mouse CD4\(^{+}\) T cells showed that Pra1 increased proliferation of CD4\(^{+}\) T cells in the presence of plate-bound anti-CD3 monoclonal antibody. In contrast, secretion of effector cytokines such as IFNγ and TNF by CD4\(^{+}\) T cells upon anti-CD3/ anti-CD28 mAb as well as cognate antigen stimulation was reduced in the presence of Pra1. By secreting Pra1 C. albicans, thus, directly modulates and partially controls CD4\(^{+}\) T cell responses as shown in our in vitro assays. KW - Candida albicans KW - pH-regulated antigen 1 (Pra1) KW - CD4\(^{+}\) T cells KW - immune evasion KW - cytokine secretion Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-158274 VL - 8 IS - 844 ER - TY - THES A1 - Roth, Nicolas Mériadec Max André T1 - Temporal development of communities with a focus on insects, in time series of one to four decades T1 - Entwicklung von Artengemeinschaften in der Zeit mit einem Fokus auf Insekten in Zeitreihen von einer bis vier Dekaden N2 - Changes and development are fundamental principles in biocenoses and can affect a multitude of ecological processes. In insect communities phenological and density changes, changes in species richness and community composition, as well as interactions between those changes, are the most important macro processes. However, climate change and other factors like habitat degradation and loss alter these processes leading to shifts and general biodiversity declines. Even though knowledge about insect decline in central Europe increased during the last decades, there are significant knowledge gaps about the development of insect communities in certain habitats and taxa. For example, insect communities in small lentic as well as in forested habitats are under-sampled and reported to be less endangered than communities in other habitats. Furthermore, the changes within habitats and taxa are additionally influenced by certain traits, like host or feeding specialization. To disentangle these influences and to increase the knowledge about the general long-term development of insect communities, comprehensive long-term monitoring studies are needed. In addition, long-term effects of conservation strategies should also be evaluated on large time scales in order to be able to decide on a scientific base which strategies are effective in promoting possibly declining taxa. Hence, this thesis also tackles the effects of an integrative conservation strategy on wood dependent beetle and fungi, beside the development of water beetle and macro moth communities over multiple decades. In Chapter 2 I present a study on the development of water beetle communities (Dytiscidae, Haliplidae, Noteridae) in 33 water bodies in Southern Germany from 1991 to 2018. Time-standardized capture per waterbody was used during three periods: between 1991 and 1995, 2007 and 2008, and 2017 and 2018. Results showed annual declines in both species number (ca. -1%) and abundance (ca. -2%). In addition, community composition shifted over time in part due to changing pH values. Hence, the recorded changes during the 28-year study period partly reflect natural succession processes. However, since also moor-related beetle species decreased significantly, it is likely that water beetles in southern Germany are also threatened by non-successional factors, including desiccation, increased nitrogen input and/or mineralization, as well as the loss of specific habitats. The results suggest, that in small to midsize lentic waterbodies, current development should aim for constant creation of new water bodies and protection of moor waterbodies in order to protect water beetle communities on a landscape scale. In Chapter 3 I present an analysis of the development of nocturnal macro moth species richness, abundance and biomass over four decades in forests of southern Germany. Two local scale data sets featuring a coppiced oak forest as well as an oak high forest were analysed separately from a regional data set representing all forest types in the temperate zone of Central Europe. At the regional scale species richness, abundance and biomass showed annual declines of ca. 1 %, 1.3 % and 1.4 %, respectively. These declines were more pronounced in plant host specialists and in dark coloured species. In contrast, species richness increased by ca. 1.5 % annually in the coppiced forest, while no significant trends were found in the high forest. In contrast to past assumptions, insect decline apparently affects also hyper diverse insect groups in forests. Since host specialists and dark coloured species were affected more heavily by the decline than other groups, habitat loss and climate change seem to be potential drivers of the observed trends. However, the positive development of species richness in the coppiced oak forest indicates that maintaining complex and diverse forest ecosystems through active management might compensate for negative trends in biodiversity. Chapter 4 features a study specifically aiming to investigate the long-term effect of deadwood enrichment as an integrative conservation strategy on saproxylic beetles and fungi in a central European beech forest at a landscape scale. A before–after control–impact design, was used to compare assemblages and gamma diversities of saproxylic organisms (beetles and fungi) in strictly protected old-growth forest areas (reserves) and previously moderately and intensively managed forest areas. Forests were sampled one year before and a decade after starting a landscape-wide strategy of dead-wood enrichment. Ten years after the start of the dead-wood enrichment, neither gamma diversities of saproxylic organisms nor species composition of beetles did reflect the previous management types anymore. However, fungal species composition still mirrored the previous management gradient. The results demonstrated that intentional enrichment of dead wood at the landscape scale can effectively restore communities of saproxylic organisms and may thus be a suitable strategy in addition to permanent strict reserves in order to protect wood dependent organisms in Europe. In this thesis I showed, that in contrast to what was assumed and partly reported so far, also water beetles in lentic water bodies and macro moths in forests decreased in species richness, abundance and biomass during the last three to four decades. In line with earlier studies, especially dark coloured species and specialists decreased more than light-coloured species and generalists. The reasons for these declines could partly be attributed to natural processes and pollution and possibly to climate change. However, further studies, especially experimental ones, will be needed to achieve a better understanding of the reasons for insect decline. Furthermore, analyses of time series data should be interpreted cautiously especially if the number of sampling years is smaller than ten years. In addition, validation techniques such as left- and right- censoring and cross validation should be used in order to proof the robustness of the analyses. However, the lack of knowledge, we are still facing today, should not prevent scientists and practitioners from applying conservation measures. In order to prove the effectiveness of such measures, long-term monitoring is crucial. Such control of success is essential for evidence based and thus adapted conservation strategies of threatened organisms. N2 - Veränderungen und Entwicklung sind grundlegende Prinzipien in Biozönosen und können eine Vielzahl von ökologischen Prozessen beeinflussen. In Insektengemeinschaften stellen Veränderungen in der Phänologie und Dichte, Veränderungen des Artenreichtums und der Artenzusammensetzung sowie die Wechselwirkungen zwischen diesen, die wichtigsten Makroprozesse dar. Klimawandel und andere Faktoren wie der Verlust von Lebensräumen oder deren Qualitätsverschlechterung beeinflussen diese Prozesse jedoch und führen zu Veränderungen und allgemeinen Rückgängen der Biodiversität. Auch wenn die Erkenntnisse zum „Insektensterben“ in Mitteleuropa in den letzten Jahrzehnten zugenommen haben, gibt es erhebliche Wissenslücken über die Entwicklung von Insektengemeinschaften in bestimmten Lebensräumen und Taxa. Beispielsweise ist die Entwicklung von Insektengemeinschaften in kleinen, stehenden Gewässern und in Wäldern wenig erforscht. Darüber hinaus werden die Veränderungen innerhalb von Habitaten und Taxa zusätzlich durch bestimmte Merkmale, wie Wirts- oder Nahrungsspezialisierung, beeinflusst. Um diese verschiedenen Einflüsse auseinanderhalten zu können und das Wissen über die allgemeine Langzeitentwicklung von Insektengemeinschaften zu vergrößern, sind umfassende Langzeitstudien erforderlich. Darüber hinaus sollten auch die langfristigen Auswirkungen von Naturschutzstrategien über lange Zeiträume evaluiert werden, um auf wissenschaftlicher Grundlage entscheiden zu können, welche Strategien zur Förderung bedrohter Taxa wirksam sind. Daher befasst sich diese Arbeit neben der Entwicklung von Wasserkäfer- und Großschmetterlingsgemeinschaften über mehrere Jahrzehnte auch mit den Auswirkungen einer integrativen Naturschutzmaßnahme auf xylobionte Käfer und Pilze. In Kapitel 2 stelle ich eine Studie über die Entwicklung von Wasserkäfergemeinschaften (Dytiscidae, Haliplidae, Noteridae) in 33 Gewässern Süddeutschlands von 1991 bis 2018 vor. Die zeitstandardisierte Erfassung pro Wasserkörper erfolgte in drei Zeiträumen: zwischen 1991 und 1995, 2007 und 2008 sowie 2017 und 2018. Die Ergebnisse zeigten einen jährlichen Rückgang sowohl der Artenzahl (ca. -1%) als auch der Abundanz (ca. -2%). Darüber hinaus verschob sich die Artenzusammensetzung im Laufe der Zeit zum Teil aufgrund sich ändernder pH-Werte. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass die erfassten Veränderungen während des 28- jährigen Untersuchungszeitraums teilweise natürliche Sukzessionsprozesse widerspiegeln. Da aber auch an moorige Gewässer gebundene Käferarten deutlich abgenommen haben, ist es wahrscheinlich, dass die Wasserkäfer Süddeutschlands auch durch Faktoren wie Austrocknung, erhöhten Stickstoffeintrag und/oder Mineralisierung sowie durch den Verlust spezifischer Lebensräume bedroht sind. Aufgrund dieser Entwicklungen ist es empfehlenswert, auf Landschaftsebene auf die ständige Schaffung neuer Gewässer und den besonderen Schutz von Moorgewässern zu setzen, um Wasserkäfergemeinschaften erfolgreich schützen zu können. In Kapitel 3 präsentiere ich eine Analyse der Diversitäts-, Abundanz- und Biomassenentwicklung von nachtaktiven Großschmetterlingen über vier Jahrzehnte in Wäldern Süddeutschlands. Neben einem bayernweiten Datensatz, der alle typischen Waldtypen der gemäßigten Zone Mitteleuropas beinhaltet, wurden zwei lokale, besonders regelmäßig besammelte Gebiete getrennt analysiert. In diesen Gebieten werden die Eichenwälder als Hoch- bzw. als Mittelwald bewirtschaftet. Bayernweit wiesen Artenreichtum, Abundanz und Biomasse jährliche Rückgänge von ca. 1 %, 1,3 % bzw. 1,4 % auf. Diese Rückgänge waren bei Wirtspflanzenspezialisten und bei dunkel gefärbten Arten besonders stark ausgeprägt. Im Gegensatz dazu nahm der Artenreichtum im Mittelwald jährlich um ca. 1,5 % zu, während im Hochwald keine signifikanten Trends festgestellt werden konnten. Im Gegensatz zu früheren Annahmen betrifft der Insektenrückgang offenbar auch hyperdiverse Insektengruppen im Wald. Da Wirtspflanzenspezialisten und dunkel gefärbte Arten vom Rückgang stärker betroffen waren als andere, scheinen Lebensraumverlust und Klimawandel potentielle Treiber der beobachteten Trends zu sein. Die positive Entwicklung des Artenreichtums im Mittelwald zeigt jedoch, dass der Erhalt komplexer und vielfältiger Waldökosysteme durch aktives Management, negative Biodiversitätstrends zum Teil kompensieren könnte. Kapitel 4 enthält eine Studie, die die Langzeitwirkung von Totholzanreicherung als integrative Naturschutzmaßnahme auf xylobionte Käfer und Pilze in einem mitteleuropäischen Buchenwald auf der Landschaftsebene untersucht. Dabei wurde die Gamma-Diversität und die Artenzusammensetzung dieser beiden Gruppen anhand einer Vorher-Nachher Untersuchung mit Kontrollflächen (Naturwaldreservate) untersucht. Die bewirtschafteten Flächen wurden weiterhin in zuvor mäßig und intensiv bewirtschaftete Flächen eingeteilt. Die Wälder wurden ein Jahr vor und ein Jahrzehnt nach Beginn einer Totholzanreicherungsstrategie auf Landschaftsebene beprobt. Zehn Jahre nach Beginn der Totholzanreicherung spiegelten weder die Gamma-Diversität der xylobionten Organismen noch die Artenzusammensetzung der Käfer die früheren Bewirtschaftungstypen wider, und wiesen keine Unterschiede mehr zu den Naturwaldreservaten auf. Die Pilzartenzusammensetzung spiegelte jedoch noch immer den früheren Bewirtschaftungsgradienten wider. Die Ergebnisse zeigen, dass Totholzanreicherung auf Landschaftsebene positive Effekte auf xylobionte Artengemeinschaften haben kann. Somit stellt Totholzanreicherung eine Naturschutzmaßnahme dar, die zusätzlich zu permanenten Schutzgebieten, eine Grundlage schaffen kann, um holzabhängige Organismen in Europa zu schützen. In dieser Arbeit habe ich gezeigt, dass im Gegensatz zu dem, was bisher angenommen und zum Teil berichtet wurde, auch Wasserkäfer in stehenden Gewässern und nachtaktive Großschmetterlingen in Wäldern in den letzten drei bis vier Jahrzehnten an Artenreichtum, Abundanz und Biomasse abgenommen haben. In Übereinstimmung mit anderen Studien nahmen vor allem dunkel gefärbte Arten und Spezialisten stärker ab als hell gefärbte Arten und Generalisten. Die Gründe für diese Rückgänge konnten zum Teil auf natürliche Prozesse, Umweltverschmutzung und möglicherweise auf den Klimawandel zurückgeführt werden. Es sind jedoch weitere Studien, insbesondere experimentelle, erforderlich, um die Gründe für das „Insektensterben“ besser zu verstehen. Darüber hinaus sollten Zeitreihendaten mit Vorsicht interpretiert werden, insbesondere wenn die Anzahl der besammelten Jahre kleiner als zehn Jahre ist. Darüber hinaus sollten Validierungstechniken wie Links- und Rechts-Zensierung und Kreuzvalidierung eingesetzt werden, um die Robustheit der Analysen nachzuweisen. Der Mangel an Wissen, mit dem wir heute noch konfrontiert sind, sollte Wissenschaftler und Praktiker jedoch nicht davon abhalten, Naturschutzmaßnahmen anzuwenden. Um die Wirksamkeit solcher Maßnahmen nachzuweisen, ist eine langfristige Überprüfung von entscheidender Bedeutung. Solche Erfolgskontrollen sind für evidenzbasierte und damit angepasste Erhaltungsstrategien bedrohter Organismen unerlässlich. KW - climate change KW - insects KW - temporal development KW - nature conservation KW - entomology Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235499 ER - TY - THES A1 - Gräb, Patrick T1 - Physikalisch-chemische Methoden und Experimente für Unterricht und Lehramtsstudium T1 - Physico-chemical Methods and Experiments in the Context of Chemical Education N2 - Die Lehre von physikalisch-chemischen Inhalten in der universitären Lehramtsausbildung und im gymnasialen Chemieunterricht ist herausfordernd. Mögliche Ursachen hierfür sind das teils hohe Abstraktionsniveau und fehlende Messgeräte. Im Rahmen dieser Arbeit wurden kostengünstige Messgeräte entwickelt, mit denen Lernende in typische physikochemische Methoden und deren Anwendungen experimentell eingeführt werden können. Durch offen gestaltete und kontextbezogene Experimente zu Themenfeldern der Spektroskopie, Thermodynamik und Kinetik sollen Lernende einen phänomenologischen Zugang zur physikalischen Chemie finden. Durch eine entsprechende didaktische und experimentelle Aufarbeitung der Konzepte sollen insbesondere Schülerinnen und Schüler ohne größeres Vorwissen für physikalisch-chemische Inhalte im Sinne eines modernen und experimentell orientierten Chemieunterrichts begeistert werden. N2 - Creating an understanding for physical chemistry is one of the most demanding challenges in chemical education on university and secondary school level. Possible causes are the high level of abstraction and the lack of measuring devices. In this contribution, inexpensive measuring devices were designed and developed with which learners can be introduced to typical physico-chemical methods and their applications. Openly designed and context-related experiments on the topics of spectroscopy, thermodynamics, and kinetics allow learners to get a phenomenological approach to physical chemistry. Appropriate didactic and experimental processing of the concepts is intended to inspire especially secondary school students with no prior knowledge of physical chemistry in the sense of modern and experimental chemistry lessons. KW - Hochschule KW - Chemieunterricht KW - Physikalische Chemie KW - Messwerterfassung KW - Lehre KW - low-cost Sensoren KW - kontextorientierte Experimente KW - Lebensweltbezug KW - Mikrocontroller KW - Einplatinencomputer KW - Spektroskopie KW - Thermodynamik KW - Kinetik KW - Chemiedidaktik KW - Hochschullehre Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247636 ER - TY - THES A1 - Venturini, Elisa T1 - Small proteins in \(Salmonella\): an updated annotation and a global analysis to find new regulators of virulence T1 - Kleine Proteine in \(Salmonella\): Eine aktualisierte Annotation und eine globale Analyse, um neue Regulatoren der Virulenz zu finden N2 - Small proteins, often defined as shorter than 50 amino acids, have been implicated in fundamental cellular processes. Despite this, they have been largely understudied throughout all domains of life, since their size often makes their identification and characterization challenging. This work addressed the knowledge gap surrounding small proteins with a focus on the model bacterial pathogen Salmonella Typhimurium. In a first step, new small proteins were identified with a combination of computational and experimental approaches. Infection-relevant datasets were then investigated with the updated Salmonella annotation to prioritize promising candidates involved in virulence. To implement the annotation of new small proteins, predictions from the algorithm sPepFinder were merged with those derived from Ribo-seq. These were added to the Salmonella annotation and used to (re)analyse different datasets. Information regarding expression during infection (dual RNA-seq) and requirement for virulence (TraDIS) was collected for each given coding sequence. In parallel, Grad-seq data were mined to identify small proteins engaged in intermolecular interactions. The combination of dual RNA-seq and TraDIS lead to the identification of small proteins with features of virulence factors, namely high intracellular induction and a virulence phenotype upon transposon insertion. As a proof of principle of the power of this approach in highlighting high confidence candidates, two small proteins were characterized in the context of Salmonella infection. MgrB, a known regulator of the PhoPQ two-component system, was shown to be essential for the infection of epithelial cells and macrophages, possibly via its stabilizing effect on flagella or by interacting with other sensor kinases of twocomponent systems. YjiS, so far uncharacterized in Salmonella, had an opposite role in infection, with its deletion rendering Salmonella hypervirulent. The mechanism underlying this, though still obscure, likely relies on the interaction with inner-membrane proteins. Overall, this work provides a global description of Salmonella small proteins in the context of infection with a combinatorial approach that expedites the identification of interesting candidates. Different high-throughput datasets available for a broad range of organisms can be analysed in a similar manner with a focus on small proteins. This will lead to the identification of key factors in the regulation of various processes, thus for example providing targets for the treatment of bacterial infections or, in the case of commensal bacteria, for the modulation of the microbiota composition. N2 - Kleine Proteine, oft definiert als kürzer als 50 Aminosäuren, sind in fundamentale zelluläre Prozesse involviert. Trotzdem sind sie in allen Domänen des Lebens noch weitgehend unerforscht, da ihre Größe ihre Identifizierung und Charakterisierung oft schwierig macht. Diese Arbeit adressiert die Wissenslücke um kleine Proteine mit einem Fokus auf das bakterielle Modellpathogen Salmonella Typhimurium. In einem ersten Schritt wurden neue kleine Proteine mit einer Kombination aus bioinformatischen und experimentellen Ansätzen identifiziert. Anschließend wurden infektionsrelevante Datensätze mit der aktualisierten Salmonella-Annotation untersucht, um vielversprechende Kandidaten zu priorisieren, die an der Virulenz beteiligt sind. Um die Annotation neuer kleiner Proteine zu implementieren, wurden die Vorhersagen aus dem Algorithmus sPepFinder mit denen aus Ribo-seq kombiniert. Diese wurden der Salmonella-Annotation hinzugefügt und zur (Re-)Analyse verschiedener Datensätze verwendet. Für jede gegebene kodierende Sequenz wurden Informationen zur Expression während der Infektion (duale RNA-seq) und zum Beitrag zur Virulenz (TraDIS) gesammelt. Parallel dazu wurden Grad-seq-Daten ausgewertet, um kleine Proteine zu identifizieren, die an intermolekularen Interaktionen beteiligt sind. Die Kombination von dualer RNA-seq und TraDIS führte zur Identifizierung von kleinen Proteinen mit Merkmalen von Virulenzfaktoren, nämlich einer hohen intrazellulären Induktion und einem Virulenz-Phänotyp nach Transposon- Insertion. Als Beweis für die Leistungsfähigkeit dieses Ansatzes Identifikation von vielversprechenden Kandidaten wurden zwei kleine Proteine im Kontext einer Salmonella-Infektion charakterisiert. MgrB, ein bekannter Regulator des PhoPQ-Zweikomponentensystems, erwies sich als ein für die Infektion von Epithelzellen und Makrophagen essentielles Protein, möglicherweise über seine stabilisierende Wirkung von Flagellen oder durch Interaktion mit Sensorkinasen von Zweikomponentensystemen. YjiS, das in Salmonella bisher nicht charakterisiert wurde, hatte eine entgegengesetzte Rolle bei der Infektion, wobei seine Deletion Salmonella hypervirulent macht. Der Mechanismus, der dem zugrunde liegt, ist zwar noch unklar, beruht aber wahrscheinlich auf der Interaktion mit inneneren Membranproteinen. Insgesamt liefert diese Arbeit eine globale Beschreibung der kleinen Salmonella- Proteine im Kontext der Infektion mit einem kombinatorischen Ansatz, der die Identifizierung interessanter Kandidaten beschleunigt. Verschiedene Hochdurchsatz- Datensätze, die für ein breites Spektrum von Organismen verfügbar sind, können auf ähnliche Weise mit einem Fokus auf kleine Proteine analysiert werden. Dies wird zur Identifizierung von Schlüsselfaktoren in der Regulation verschiedener Prozesse führen und damit z. B. Targets für die Behandlung bakterieller Infektionen oder, im Falle kommensaler Bakterien, für die Modulation der Mikrobiota- Zusammensetzung liefern. KW - Salmonella Typhimurium KW - Kleine Proteine KW - small proteins KW - dual RNA-seq KW - TraDIS KW - MgrB Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247029 ER - TY - THES A1 - Hrynevich, Andrei T1 - Enhancement of geometric complexity and predictability of melt electrowriting for biomedical applications T1 - Fortentwicklung von geometrischer Komplexität und Kalkulierbarkeit des Melt Electrowriting für biomedizinische Anwendungen N2 - This thesis encompasses the development of the additive manufacturing technology melt electrowriting, in order to achieve the improved applicability in biomedical applications and design of scaffolds. Melt electrowriting is a process capable of producing highly resolved structures from microscale fibres. Nevertheless, there are parameters influencing the process and it has not been clear how they affect the printing result. In this thesis the influence of the processing and environmental parameters is investigated with the impact on their effect on the jet speed, fibre diameter and scaffold morphology, which has not been reported in the literature to date and significantly influences the printing quality. It was demonstrated that at higher ambient printing temperatures the fibres can be hampered to the extent that the individual fibres are completely molten together and increased air humidity intensifies this effect. It was also shown how such parameters as applied voltage, collector distance, feed pressure and polymer temperature influence the fibre diameter and critical translation speed. Based on these results, a detailed investigation of the fibre diameter control and printing of scaffolds with novel architectures was made. As an example, a 20-fold diameter ratio is obtained within one scaffold by changing the collector speed and the feed pressure during the printing process. Although the pressure change caused fibre diameter oscillations, different diameter fibres were successfully integrated into two scaffold designs, which were tested for mesenchymal stromal cell suspension and adipose tissue spheroid seeding. Further design and manufacturing aspects are discussed while jet attraction to the printed structures is illuminated in connection with the fibre positioning control of the multilayer scaffolds. The artefacts that appear with the increasing scaffold height of sinusoidal laydown patterns are counteracted by layer-by-layer path adjustment. For the prediction of a printing error of the first deposited layer, an algorithm is developed, that utilizes an empirical jet lag equation and the speed of fibre deposition. This model was able to predict the position of the printing fibre with up to ten times smaller error than the of the programmed path. The same model allows to qualitatively assess the fibre diameter change along the nonlinear pattern as well as to indicate the areas of the greatest pattern deformation with the growing scaffold height. Those results will be used in the later chapters for printing of the novel MEW structures for biomedical applications. In the final chapter the concept of multimodal scaffold was combined with the suspended fibre printing, for the manufacturing of the MEW scaffolds with controlled pore interconnectivity in three dimensions. Those scaffolds were proven to be a promising substate for the control of the neurite spreading of the chick DRG neurons. N2 - Diese Arbeit umfasst die Entwicklung der additiven Fertigungstechnologie Schmelzelektroschreiben, um die verbesserte Anwendbarkeit in biomedizinischen Anwendungen und die Konstruktion von Gerüsten zu erreichen. Schmelzelektroschreiben ist ein Verfahren, das in der Lage ist, hochaufgelöste Strukturen aus mikroskaligen Fasern zu erzeugen. Dennoch gibt es Parameter, die den Prozess beeinflussen, und es ist nicht klar, wie sie sich auf das Druckergebnis auswirken. In dieser Arbeit wird der Einfluss der Verarbeitungs- und Umweltparameter mit der Auswirkung auf deren Einfluss auf die Polymerstrahlgeschwindigkeit, den Faserdurchmesser und die Gerüstmorphologie untersucht, was bisher in der Literatur nicht berichtet wurde und die Druckqualität wesentlich beeinflusst. Es konnte gezeigt werden, dass bei höheren Umgebungstemperaturen die Entstehung von zylindrischen Fasern soweit behindert werden können, dass die einzelnen Fasern vollständig zusammengeschmolzen werden und eine erhöhte Luftfeuchtigkeit diesen Effekt verstärkt. Es wurde auch gezeigt, wie solche Parameter wie angelegte Spannung, Kollektorabstand, Vorschubdruck und Polymertemperatur den Faserdurchmesser und die kritische Translationsgeschwindigkeit beeinflussen. Basierend auf diesen Ergebnissen, wurde eine detaillierte Untersuchung der Faserdurchmessersteuerung durchgeführt und Gerüsten mit neuartigen Architekturen wurden gedruckt. Als Beispiel wird ein 20-fach Durchmesserverhältnis innerhalb eines Gerüstes durch die Änderung der Kollektorgeschwindigkeit und des Vorschubdrucks während eines Druckvorgangs erreicht. Obwohl die Vorschubdruckveränderung spürbare Oszillationen des Faserdurchmessers verursachte, wurden Fasern mit unterschiedlichen Durchmessern erfolgreich in zwei Scaffoldmuster integriert, die für mesenchymale Stromazell und L929 Zellsuspension und die Aussaat von Fettgewebe-Sphäroiden getestet wurden. Weitere Design- und Herstellungsaspekte werden diskutiert, während die Polymerstrahlanziehung auf die gedruckten Strukturen in Verbindung mit der Faserpositionierungssteuerung der mehrschichtigen Scaffolds beleuchtet wird. Den Artefakten, die mit zunehmender Gerüsthöhe sinusförmiger Ablagemuster auftreten, wird durch schichtweise Anpassung von Verfahrweg des Kollektors entgegengewirkt. Für die Vorhersage eines Druckfehlers der ersten abgelegten Schicht wurde ein Algorithmus entwickelt, der die empirischen Zusammenhänge zwischen Kollektorgeschwindigkeit, Nachlauf, und die Geschwindigkeit der Faserablage verwendet. Dieses Modell war in der Lage die Position der gedruckten Faser mit einem bis zu zehnmal kleinerem Fehler als die Position auf dem programmierten Pfad vorherzusagen. Dasselbe Modell erlaubt es, die Änderung des Faserdurchmessers entlang des nichtlinearen Musters qualitativ zu bewerten und die Bereiche mit der größten Musterdeformation mit zunehmender Gerüsthöhe anzuzeigen. Diese Ergebnisse werden in anderen Kapiteln für den Druck der neuartigen MEW-Strukturen für biomedizinische Anwendungen verwendet. Im letzten Kapitel wurde das Konzept des multimodalen Gerüstes mit dem Druck von hängenden Fasern kombiniert, um MEW-Gerüste mit kontrollierter Porenvernetzung in drei Dimensionen herzustellen. Diese Gerüste erwiesen sich als vielversprechendes Substrat für die Kontrolle der Neuritenausbreitung der Nervenzellen aus Spinalganglien. KW - Elektrospinnen KW - 3D-druck KW - Tissue Engineering KW - Melt electrowriting Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247642 ER - TY - THES A1 - Solger, Franziska T1 - Central role of sphingolipids on the intracellular survival of \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) in epithelial cells T1 - Die zentrale Rolle von Sphingolipiden auf das intrazelluläre Überleben von \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) in Epithelzellen N2 - Neisseria gonorrhoeae are Gram-negative bacteria with diplococcal shape. As an obligate human pathogen, it is the causative agent of gonorrhoea, a sexually transmitted disease. Gonococci colonize a variety of mucosal tissues, mainly the urogenital tract in men and women. Occasionally N. gonorrhoeae invades the bloodstream, leading to disseminated gonococcal infection. These bacteria possess a repertoire of virulence factors, which expression patterns can be adapted to the environmental conditions of the host. Through the accumulation of antibiotic resistances and in absence of vaccines, some neisserial strains have the potential to spread globally and represent a major public health threat. Therefore, it is necessary to understand the exact molecular mechanisms underlying the successful infection and progression of gonococci within their host. This deeper understanding of neisserial infection and survival mechanisms is needed for the development of new therapeutic agents. In this work, the role of host-cell sphingolipids on the intracellular survival of N. gonorrhoeae was investigated. It was shown that different classes of sphingolipids strongly interact with invasive gonococci in epithelial cells. Therefore, novel and highly specific clickable sphingolipid analogues were applied to study these interactions with this pathogen. The formation of intra- and extracellular sphingosine vesicles, which were able to target gonococci, was observed. This direct interaction led to the uptake and incorporation of sphingosine into the neisserial membrane. Together with in vitro results, sphingosine was identified as a potential bactericidal reagent as part of the host cell defence. By using different classes of sphingolipids and their clickable analogues, essential structural features, which seem to trigger the bacterial uptake, were detected. Furthermore, effects of key enzymes of the sphingolipid signalling pathway were tested in a neutrophil infection model. In conclusion, the combination of click chemistry and infection biology made it possible to shed some light on the dynamic interplay between cellular sphingosine and N. gonorrhoeae. Thereby, a possible “catch-and-kill” mechanism could have been observed. N2 - Neisseria gonorrhoeae ist ein Gram-negatives Bakterium, welches als Diplokokke vorkommt. Als ein ausschließliches Humanpathogen sind Neisserien der Erreger für die sexuell übertragbare Infektionskrankheit Gonorrhö. Gonokokken besiedeln eine Vielzahl von Schleimhäuten, jedoch hauptsächlich den Urogenitaltrakt bei Männern und Frauen. Gelegentlich kann N. gonorrhoeae in die Blutbahn invadieren, was zu einer disseminierten Infektion führen kann. Diese Bakterien verfügen über ein Repertoire an Virulenzfaktoren, deren Expressionskombination den Umgebungsbedingungen des Wirts angepasst werden können. Durch die Anhäufung von Antibiotikaresistenzen und durch das Fehlen eines Impfstoffes, besteht die Gefahr, dass spezielle Neisserienstämme sich weltweit verbreiten und daher eine ernstzunehmende Bedrohung des Menschen sind. Daher ist es notwendig die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der erfolgreichen Infektion und Ausbreitung der Gonokokken im Wirt genauestens zu verstehen. Das detaillierte Wissen über die Neisserieninfektion und Überlebensmechanismen ist nötig für die Entwicklung neuer Therapieansätze. In dieser Arbeit wurde der Effekt von Sphingolipiden der Wirtszelle auf das intrazelluläre Überleben von N. gonorrhoeae untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass unterschiedliche Klassen von Sphingolipiden stark mit invasiven Gonokokken in Epithelzellen interagieren. Um dies zu tun, wurden neue und hochspezifische clickbare Sphingolipidanaloge eingesetzt, um deren Interaktionen mit diesem Pathogen zu studieren. Die Formation von intra- als auch extrazellulären Sphingosinvesikeln, welche Gonokokken gezielt erreichten, konnte beobachtet werden. Diese direkte Interaktion führte zu einer Aufnahme und Einbau des Sphingosins in die Neisserienmembran. Zusammen mit in vitro Ergebnissen, konnte Sphingosin als potenzieller und antibakterieller Bestandteil des zellulären Abwehrsystems identifiziert werden. Weiterhin wurde durch die Verwendung unterschiedlicher Sphingolipidklassen und deren clickbaren Analoge wichtige Strukturen erkannt, die die bakterielle Aufnahme auslösen. Des Weiteren wurden die Auswirkungen von Schlüsselenzymen des Sphingolipidsignalwegs in einem Infektionsmodell mit Neutrophilen getestet. Abschließend ist zu sagen, dass die Kombination aus Click Chemie und Infektionsbiologie es ermöglicht hat, die dynamischen Wechselwirkungen zwischen zellulären Sphingosin und N. gonorrhoeae zu beleuchten. Dadurch konnte ein möglicher „catch-and-kill”-Mechanismus entdeckt werden. KW - Neisseria gonorrhoeae KW - Sphingosinkinase KW - Sphingosinanaloga KW - Click-Chemie KW - sphingosine KW - sphingolipids KW - Neisseria KW - intracellular KW - vesicles Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247534 ER - TY - THES A1 - Süß, Jasmin T1 - Theoretische Untersuchungen an molekularen Aggregaten: 2D-Spektroskopie und Exzitonendynamik T1 - Theoretical studies on molecular aggregates: 2D spectroscopy and exciton dynamics N2 - Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Exzitonendynamik molekularer Aggregate, die nach Mehrphotonen-Anregung auf ultrakurzer Zeitskala stattfindet. Hierbei liegt der Fokus auf der Charakterisierung der Exziton-Exziton-Annihilierung (EEA) mithilfe von zweidimensionaler optischer Spektroskopie fünfter Ordnung. Dazu werden zwei verschiedene Modellsysteme implementiert: Das elektronische Homodimer und das elektronische Homotrimer-Modell, wobei Letzteres eine Erweiterung des Dimer-Modells darstellt. Die Kopplung des quantenmechanischen Systems an die Umgebung wird mithilfe des Quantum-Jump-Ansatzes umgesetzt. Besonderes Interesse kommt der Analyse des Signals fünfter Ordnung in Abhängigkeit der Populationszeit T zu. Anhand des Dimer-Modells als kleinstmögliches Aggregat lassen sich bereits gute Vorhersagen auch über das Verhalten größerer molekularer Aggregate treffen. Der Zerfall des oszillierenden Signals für lange Populationszeiten korreliert mit der EEA. Dies zeigt, dass die zweidimensionale optische Spektroskopie genutzt werden kann, um den Annihilierungsprozess zu charakterisieren. Innerhalb des Modells des Dimers wird weiterhin der Einfluss der Intraband-Relaxation untersucht. Zunehmende Intraband-Relaxation verhindert den Austausch zwischen den lokalen Zuständen, der essentiell für den Annihilierungsprozess ist, und die EEA wird blockiert. Das elektronische Trimer-Modell erweitert das Dimer-Modell um eine Monomereinheit. Somit befinden sich die Exzitonen im Anschluss an die Anregung nicht mehr unvermeidlich nebeneinander. Es gibt somit eine Konfiguration, bei der sich die Exzitonen zunächst zueinander bewegen müssen, bevor die Startbedingung des Annihilierungsprozesses gegeben ist. Dieser zusätzliche Schritt wird auch Exzitonendiffusion genannt. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass das erwartete Verhalten nur zu sehr kurzen Zeiten im Femtosekundenbereich auftritt und somit die Zeitskala der Exzitonendiffusion im Falle des Trimers nicht sichtbar wird. Es bedarf demnach eines größeren Modellsystems, bei dem sich der Effekt der zeitverzögert eintretenden EEA deutlich in der Zerfallsdynamik manifestieren kann. N2 - This work addresses the exciton dynamics of molecular aggregates which occur after femtosecond multi-photon laser excitation. Thereby, the focus is on the characterization of exciton-exciton annihilation (EEA) via fifth order two dimensional optical spectroscopy. Two model systems are employed: the electronic homodimer model and the electronic homotrimer model, where the latter one is an extension of the dimer system. The systems are coupled to the surrounding. In the numerical calculation, the system-bath interaction is realized via the quantum jump approach. Particular attention is payed to energy-integrated spectra as a function of the population time T. The dimer is the smallest molecular aggregate, but it is a good reference system if larger aggregates are supposed to be understood. The decay of the oscillating fifth-order signal corresponds to the EEA. This indicates that two dimensional optical spectroscopy can be used to monitor the annihilation process. Furthermore, the effect of intraband relaxation is studied within the dimer model. The results display that increasing the intraband relaxation inhibits the population transfer between the localized states of the system. This blocks the EEA. In extending the dimer model system by one monomer unit, one obtains the electronic trimer model system. Within this model, the situation after excitation differs from the one in the dimer model. The excitons do not exclusively reside next to each other so that EEA is immediately possible. In that case, the excitons have to diffuse to each other before they eventually meet and the annihilation process starts. The results suggest that the expected properties are merely correct at very short times around a few femtoseconds. Within the trimer model, the additional time scale for the exciton diffusion doesn't show in the results. In particular, it requires a larger model system for the effect of the delayed EEA to be seen in the regarded signal. KW - Molekulardynamik KW - Quantenmechanik KW - Spektroskopie KW - Exziton KW - Exziton-Exziton-Annihilierung KW - Quantum-Jump-Ansatz KW - Wellenpaketdynamik Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247136 ER - TY - GEN A1 - Neidinger, Rico T1 - Europa- und verfassungsrechtliche Rahmenbedingungen der Netzneutralität N2 - Die Dynamik technischer Entwicklungen ist mannigfaltig und stellt das Recht vor immer neue Herausforderungen. Neben der rechtlichen Einhegung neuer Möglichkeiten müssen häufig grundlegende Wertentscheidungen getroffen werden. Dies betrifft auch die Funktionsweise des Internets. Ursprünglich gewährleistet das „Best-Effort-Prinzip“ eine gleichmäßige Behandlung des Datenverkehrs im Netz. Neue technische Entwicklungen eröffnen Internetzugangsanbietern nun Möglichkeiten zur Beeinflussung der Datenübertragung. Durch diese Entwicklung ist das Thema Netzneutralität in den rechtswissenschaftlichen Fokus gerückt und der Ruf nach Regulierung laut geworden. Mit der Aufgabe des „Best-Effort-Prinzips“ wurde nicht weniger als der Untergang des „Internet-Abendlandes“ prophezeit. Die den Internetzugangsanbietern mögliche Beeinflussung der Meinungsfreiheit der Internetnutzer beschworen einige als ernsthafte Gefahr für die Demokratie. Zugleich pochten die Internetprovider auf ihre unternehmerischen Freiheiten und priesen die neuen Innovationen, welche mit den technischen Möglichkeiten einhergingen. Nach einer intensiven Diskussion einigte sich der europäische Gesetzgeber mit der Verordnung (EU) 2015/2120 über Maßnahmen zum Zugang zum offenen Internet auf eine Regelung zu diesem Thema, ohne freilich das Wort Netzneutralität zu verwenden. Die offene Formulierung der EUNNVO stößt in der rechtswissenschaftlichen Literatur auf Kritik. Zu unbestimmt seien die Anforderungen, die die Verordnung – gerade mit Blick auf den grundrechtssensiblen Bereich – aufstellt. Tatsächlich sind die europa- und verfassungsrechtlichen Anforderungen an eine solche Regelung weit weniger eindeutig als erwartet. Grundrechte, Grundfreiheiten, Anforderungen an die Wirtschaftsverfassung schaffen, zumal in Kombination mit den Herausforderungen des Mehrebenensystems, eine komplexe rechtliche Ausgangslage. T3 - Würzburger Online-Schriften zum Europarecht - 10 KW - Netzneutralität KW - Europarecht KW - Verfassungsrecht KW - EUNNVO KW - VO (EU) 2015/2120 KW - Best-Effort-Prinzip Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-198293 SN - 2199-790X ER - TY - RPRT A1 - Müller-Brandeck-Bocquet, Gisela A1 - Pietzko, Manuel A1 - Zürn, Anja T1 - Die Zukunft der Europäischen Union: Potenziale besser nutzen T2 - Würzburger Jean-Monnet-Papers N2 - Die EU als ein Integrationsprojekt sui generis mit ihrem trans- bzw. postnationalen Ver-ständnis von Souveränität und Staatlichkeit ist Garantin für den Frieden, für die Schaf-fung und den Erhalt von Wohlstand in Europa. Darüber hinaus ist sie zu einer wichti-gen Akteurin in den internationalen Beziehungen geworden, die die Weltordnung im Geiste von Multilateralität und Multipolarität mitgestaltet. Zahlreiche interne Krisen haben die EU im letzten Jahrzehnt jedoch spürbar belastet und mehrere interne Spannungen oder gar Bruchlinien sichtbar werden lassen, die ihre Handlungsfähigkeit in Frage stellten. Der internationale Kontext mit neuen Sicher-heitsgefährdungen, der neue, sich im Slogan „America First“ ausdrückende US-Unilateralismus sowie der anstehende Brexit zwingen die EU nun, ihre zahlreichen Po-tenziale besser auszunutzen und einzusetzen. Als Potenzialthemen der EU identifiziert vorliegender Beitrag: (1) die Vertiefung und Intensivierung der Gemeinsamen Außen-, Sicherheit-, und Verteidigungspolitik, (2) die EU-Klimapolitik und die Übernahme einer Vorreiterrolle sowie (3) die Zusammenarbeit mit aufstrebenden Mächten/emerging powers. Das erste Würzburger Jean-Monnet-Paper leuchtet die drei Potenzialthemen aus und fragt insbesondere nach den erforderlichen Weichenstellungen, um sie in Zukunft bes-ser nutzen zu können. T3 - Würzburger Jean-Monnet-Papers - 1 KW - Europäische Union KW - Gemeinsame Außen- und Sicherheitspolitik KW - Gemeinsame Sicherheits- und Verteidigungspolitik KW - Klimapolitik KW - Emerging Powers KW - Europäische Union KW - Potenzial der Europäischen Union KW - EU Global Strategy KW - EU Klimapolitik KW - EU Beziehungen zu Emerging Powers Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-165590 SN - 2625-6193 ET - 1. Auflage ER - TY - GEN A1 - Zentgraf, Patricia T1 - Die Entwicklung des Umwelt-Rechtsbehelfsgesetzes unter dem Einfluss des Europarechts N2 - Als „ewiger Patient“ des deutschen Gesetzgebers steht die Umweltverbandsklage seit über vierzig Jahren in der rechtswissenschaftlichen Diskussion. Neuen Schwung erlangte die Debatte durch die völkerrechtlichen Vorgaben der im Jahr 1998 beschlossenen Aarhus-Konvention sowie deren unionsrechtliche Umsetzung in der Öffentlichkeitsbeteiligungsrichtlinie (RL 2003/35/EG). Für den deutschen Gesetzgeber entstand dadurch erheblicher Anpassungsbedarf des nationalen Rechts, dem er zuerst im Jahr 2006 mit dem Erlass des Umwelt-Rechtsbehelfsgesetzes (UmwRG) nachkam. Dieses warf allerdings von Beginn an Fragen im Hinblick auf die Beachtung der völker- und unionsrechtlichen Vorgaben auf und wurde schließlich im Jahr 2011 vom EuGH für partiell unionswidrig erklärt. Der deutsche Gesetzgeber hat daraufhin mehrere Novellierungsversuche unternommen, die alle nicht frei von Kritik blieben. Daher folgten wenig überraschend im Jahr 2013 sowie 2015 erneute Rügen durch den EuGH. Im April 2016 startete der Gesetzgeber schließlich einen erneuten Vorstoß zur Schaffung eines völker- und unionsrechtskonformen UmwRG, welcher in die bislang umfassendste und grundlegendste Novelle des UmwRG vom 02.06.2017 mündete. T3 - Würzburger Online-Schriften zum Europarecht - 8 KW - Europarecht KW - Umweltrecht KW - Verbandsklage KW - Umwelt-Rechtsbehelfsgesetz KW - Aarhus-Konvention KW - Materielle Präklusion KW - Verfahrensfehler Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-177936 ER - TY - RPRT A1 - Greubel, Johannes T1 - Towards a Profound European Asylum System? On EU Governance during the Refugee Crisis N2 - The refugee crisis has developed as one of the major challenges for EU governance in recent years. From 2013 onwards, the crisis determined the political agenda and public discourse within European politics. During that time, the numbers of asylum seekers reaching Europe increased dramatically, with more than one million people applying for asylum at the crisis peak in 2015. This paper deals with the efforts taken by the EU and its member states to mitigate and overcome the refugee crisis. How exactly has the EU reacted to the refugee crisis and how and to what extend have the EU and its governance changed throughout the crisis? These research questions are approached through a reconstructive analysis of the whole period of crisis. This approach provides for a comprehensive examination of the refugee crisis that includes all issues, measures and processes of the EU’s policy reaction at the same time. It will be argued that due to severe shortcomings of the Dublin regulation and the Common European Asylum System, a crisis in the EU’s refugee policy was already predestined. This was the case from 2013 onwards. The EU approached the crisis in three stages – neglect and non-solidarity leading to unilateral approaches by affected states, supranational short-term emergency measures during the peak of crisis and enhanced cooperation with third countries, especially with Turkey, the Western Balkans states and African states – until the crisis lost traction in 2017. Yet, the asylum system’s shortcomings are still not eliminated as the lasting measures of the EU’s crisis management between 2013 and 2018 mainly focused on border security and externalisation. EU governance changed towards more intergovernmental, informal and regional action. Further, the crisis led to serious rows between member states, leading to the fragmentation of the EU into two blocs. With decreasing numbers of asylum seeker in the last few years, what remains is an incomplete asylum system and a political crisis among member states. T3 - Würzburger Jean-Monnet-Papers - 2 KW - Europäische Union KW - Flüchtlingskrise KW - Asylpolitik KW - Governance KW - European Union KW - European Asylum System KW - EU Governance KW - Refugee Crisis Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168797 SN - 2625-6193 ET - 1. Auflage ER - TY - INPR A1 - Titov, Evgenii A1 - Humeniuk, Alexander A1 - Mitric, Roland T1 - Comparison of moving and fixed basis sets for nonadiabatic quantum dynamics at conical intersections T2 - Chemical Physics N2 - We assess the performance of two different types of basis sets for nonadiabatic quantum dynamics at conical intersections. The basis sets of both types are generated using Ehrenfest trajectories of nuclear coherent states. These trajectories can either serve as a moving (time-dependent) basis or be employed to sample a fixed (time-independent) basis. We demonstrate on the example of two-state two-dimensional and three-state five-dimensional models that both basis set types can yield highly accurate results for population transfer at intersections, as compared with reference quantum dynamics. The details of wave packet evolutions are discussed for the case of the two-dimensional model. The fixed basis is found to be superior to the moving one in reproducing true nonlocal spreading and maintaining correct shape of the wave packet upon time evolution. Moreover, for the models considered, the fixed basis set outperforms the moving one in terms of computational efficiency. KW - Nonadiabatic quantum dynamics Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-198699 UR - https://doi.org/10.1016/j.chemphys.2019.110526 N1 - Accepted manuscript ER - TY - JOUR A1 - Vogel, Sebastian A1 - Gossner, Martin M. A1 - Mergner, Ulrich A1 - Müller, Jörg A1 - Thorn, Simon T1 - Optimizing enrichment of deadwood for biodiversity by varying sun exposure and tree species: An experimental approach JF - Journal of Applied Ecology N2 - The enrichment of deadwood is essential for the conservation of saproxylic biodiversity in managed forests. However, existing strategies focus on a cost‐intensive increase of deadwood amount, while largely neglecting increasing deadwood diversity. Deadwood objects, that is logs and branches, from six tree species were experimentally sun exposed, canopy shaded and artificially shaded for 4 years, after which the alpha‐, beta‐ and gamma‐diversity of saproxylic beetles, wood‐inhabiting fungi and spiders were analysed. Analyses of beta‐diversity included the spatial distance between exposed deadwood objects. A random‐drawing procedure was used to identify the combination of tree species and sun exposure that yielded the highest gamma‐diversity at a minimum of exposed deadwood amount. In sun‐exposed plots, species numbers in logs were higher than in shaded plots for all taxa, while in branches we observed the opposite for saproxylic beetles. Tree species affected the species numbers only of saproxylic beetles and wood‐inhabiting fungi. The beta‐diversity of saproxylic beetles and wood‐inhabiting fungi among logs was influenced by sun exposure and tree species, but beta‐diversity of spiders by sun exposure only. For all saproxylic taxa recorded in logs, differences between communities increased with increasing spatial distance. A combination of canopy‐shaded Carpinus logs and sun‐exposed Populus logs resulted in the highest species numbers of all investigated saproxylic taxa among all possible combinations of tree species and sun‐exposure treatments. Synthesis and applications. We recommend incorporating the enrichment of different tree species and particularly the variation in sun exposure into existing strategies of deadwood enrichment. Based on the results of our study, we suggest to combine the logs of softwood broadleaf tree species (e.g. Carpinus, Populus), hardwood broadleaf tree species (e.g. Quercus) and coniferous tree species (e.g. Pinus) under different conditions of sun exposure and distribute them spatially in a landscape to maximize the beneficial effects on overall diversity. KW - broadleaf tree species KW - deadwood enrichment KW - forest conservation KW - forest management KW - saproxylic beetles KW - spiders KW - sun exposure KW - wood‐inhabiting fungi Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214614 VL - 57 IS - 10 SP - 2075 EP - 2085 ER - TY - JOUR A1 - Roeding, Sebastian A1 - Brixner, Tobias T1 - Coherent two-dimensional electronic mass spectrometry JF - Nature Communications N2 - Coherent two-dimensional (2D) optical spectroscopy has revolutionized our ability to probe many types of couplings and ultrafast dynamics in complex quantum systems. The dynamics and function of any quantum system strongly depend on couplings to the environment. Thus, studying coherent interactions for different environments remains a topic of tremendous interest. Here we introduce coherent 2D electronic mass spectrometry that allows 2D measurements on effusive molecular beams and thus on quantum systems with minimum system-bath interaction and employ this to identify the major ionization pathway of 3d Rydberg states in NO2. Furthermore, we present 2D spectra of multiphoton ionization, disclosing distinct differences in the nonlinear response functions leading to the ionization products. We also realize the equivalent of spectrally resolved transient-absorption measurements without the necessity for acquiring weak absorption changes. Using time-of-flight detection introduces cations as an observable, enabling the 2D spectroscopic study on isolated systems of photophysical and photochemical reactions. KW - Atomic and molecular interactions with photons KW - Excited states KW - Reaction kinetics and dynamics KW - Optical spectroscopy Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-226458 VL - 9 IS - 2519 ER - TY - RPRT A1 - Fuchs, Florian T1 - „Disney Dreams!“ – Eine Abendshow im Spannungsfeld von Masse, Gemeinschaft, Emotionen und Religion N2 - Der Text beschäftigt sich mit der Abendshow des Disneyland Paris "Disney Dreams!" aus den Perspektiven Masse, Gemeinschaft, Religion und Emotionen. Es wird versucht, diese popkulturelle Show soziologisch und theologisch zu erschließen. N2 - The text deals with the nighttime spectacular of Disneyland Paris´ "Disney Dreams!" from the perspectives of mass, community, religion and emotions. It tries to open up this pop cultural show sociologically and theologically. KW - Theologie KW - Praktische Theologie KW - Soziologie KW - Phänomenologische Soziologie KW - Ritual KW - Disney KW - Themenpark KW - Event KW - Masse KW - Emotion KW - Disney KW - mass KW - theme park KW - emotion KW - event Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159931 N1 - Die englische Fassung dieses Working Papers ist unter folgendem Link verfügbar: nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159949 ER - TY - RPRT A1 - Fuchs, Florian T1 - “Disney Dreams!“ – A Nighttime Spectacular in the Tension Field of Crowds, Communion, Emotion, and Religion N2 - The text deals with the nighttime spectacular of Disneyland Paris´ "Disney Dreams!" from the perspectives of mass, community, religion and emotions. It tries to open up this pop cultural show sociologically and theologically. N2 - Der Text beschäftigt sich mit der Abendshow des Disneyland Paris "Disney Dreams!" aus den Perspektiven Masse, Gemeinschaft, Religion und Emotionen. Es wird versucht, diese popkulturelle Show soziologisch und theologisch zu erschließen. KW - Soziologie KW - Phänomenologische Soziologie KW - Theologie KW - Disney KW - mass KW - emotion KW - theme park KW - event KW - Praktische Theologie KW - Ritual KW - Disney KW - Emotion KW - Event KW - Masse KW - Themenpark Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159949 N1 - Die englische Fassung dieses Working Papers ist unter folgendem Link verfügbar: nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159931 ER - TY - JOUR A1 - Schröder, Lina T1 - Schmied, Doris/Wüstenrot Stiftung (Hrsg.): Große Dörfer – Kleine Städte (RURAL, Bd. 9), 148 S., Cuvillier, Göttingen 2018 JF - Neue Politische Literatur N2 - Keine Zusammenfassung vorhanden. KW - Rezension KW - Schmied, Doris/Wüstenrot Stiftung (Hrsg.): Große Dörfer – Kleine Städte Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-234913 SN - 0028-3320 VL - 65 ER - TY - JOUR A1 - Kern, Florian A1 - Kullmann, Peter A1 - Ganal, Elisabeth A1 - Korwisi, Kristof A1 - Stingl, René A1 - Niebling, Florian A1 - Latoschik, Marc Erich T1 - Off-The-Shelf Stylus: Using XR Devices for Handwriting and Sketching on Physically Aligned Virtual Surfaces JF - Frontiers in Virtual Reality N2 - This article introduces the Off-The-Shelf Stylus (OTSS), a framework for 2D interaction (in 3D) as well as for handwriting and sketching with digital pen, ink, and paper on physically aligned virtual surfaces in Virtual, Augmented, and Mixed Reality (VR, AR, MR: XR for short). OTSS supports self-made XR styluses based on consumer-grade six-degrees-of-freedom XR controllers and commercially available styluses. The framework provides separate modules for three basic but vital features: 1) The stylus module provides stylus construction and calibration features. 2) The surface module provides surface calibration and visual feedback features for virtual-physical 2D surface alignment using our so-called 3ViSuAl procedure, and surface interaction features. 3) The evaluation suite provides a comprehensive test bed combining technical measurements for precision, accuracy, and latency with extensive usability evaluations including handwriting and sketching tasks based on established visuomotor, graphomotor, and handwriting research. The framework’s development is accompanied by an extensive open source reference implementation targeting the Unity game engine using an Oculus Rift S headset and Oculus Touch controllers. The development compares three low-cost and low-tech options to equip controllers with a tip and includes a web browser-based surface providing support for interacting, handwriting, and sketching. The evaluation of the reference implementation based on the OTSS framework identified an average stylus precision of 0.98 mm (SD = 0.54 mm) and an average surface accuracy of 0.60 mm (SD = 0.32 mm) in a seated VR environment. The time for displaying the stylus movement as digital ink on the web browser surface in VR was 79.40 ms on average (SD = 23.26 ms), including the physical controller’s motion-to-photon latency visualized by its virtual representation (M = 42.57 ms, SD = 15.70 ms). The usability evaluation (N = 10) revealed a low task load, high usability, and high user experience. Participants successfully reproduced given shapes and created legible handwriting, indicating that the OTSS and it’s reference implementation is ready for everyday use. We provide source code access to our implementation, including stylus and surface calibration and surface interaction features, making it easy to reuse, extend, adapt and/or replicate previous results (https://go.uniwue.de/hci-otss). KW - virtual reality KW - augmented reality KW - handwriting KW - sketching KW - stylus KW - user interaction KW - usability evaluation KW - passive haptic feedback Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-260219 VL - 2 ER - TY - JOUR A1 - Bartl, Andrea A1 - Wenninger, Stephan A1 - Wolf, Erik A1 - Botsch, Mario A1 - Latoschik, Marc Erich T1 - Affordable but not cheap: a case study of the effects of two 3D-reconstruction methods of virtual humans JF - Frontiers in Virtual Reality N2 - Realistic and lifelike 3D-reconstruction of virtual humans has various exciting and important use cases. Our and others’ appearances have notable effects on ourselves and our interaction partners in virtual environments, e.g., on acceptance, preference, trust, believability, behavior (the Proteus effect), and more. Today, multiple approaches for the 3D-reconstruction of virtual humans exist. They significantly vary in terms of the degree of achievable realism, the technical complexities, and finally, the overall reconstruction costs involved. This article compares two 3D-reconstruction approaches with very different hardware requirements. The high-cost solution uses a typical complex and elaborated camera rig consisting of 94 digital single-lens reflex (DSLR) cameras. The recently developed low-cost solution uses a smartphone camera to create videos that capture multiple views of a person. Both methods use photogrammetric reconstruction and template fitting with the same template model and differ in their adaptation to the method-specific input material. Each method generates high-quality virtual humans ready to be processed, animated, and rendered by standard XR simulation and game engines such as Unreal or Unity. We compare the results of the two 3D-reconstruction methods in an immersive virtual environment against each other in a user study. Our results indicate that the virtual humans from the low-cost approach are perceived similarly to those from the high-cost approach regarding the perceived similarity to the original, human-likeness, beauty, and uncanniness, despite significant differences in the objectively measured quality. The perceived feeling of change of the own body was higher for the low-cost virtual humans. Quality differences were perceived more strongly for one’s own body than for other virtual humans. KW - virtual humans KW - 3D-reconstruction methods KW - avatars KW - agents KW - user study Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-260492 VL - 2 ER - TY - JOUR A1 - Wienrich, Carolin A1 - Latoschik, Marc Erich T1 - eXtended Artificial Intelligence: New Prospects of Human-AI Interaction Research JF - Frontiers in Virtual Reality N2 - Artificial Intelligence (AI) covers a broad spectrum of computational problems and use cases. Many of those implicate profound and sometimes intricate questions of how humans interact or should interact with AIs. Moreover, many users or future users do have abstract ideas of what AI is, significantly depending on the specific embodiment of AI applications. Human-centered-design approaches would suggest evaluating the impact of different embodiments on human perception of and interaction with AI. An approach that is difficult to realize due to the sheer complexity of application fields and embodiments in reality. However, here XR opens new possibilities to research human-AI interactions. The article’s contribution is twofold: First, it provides a theoretical treatment and model of human-AI interaction based on an XR-AI continuum as a framework for and a perspective of different approaches of XR-AI combinations. It motivates XR-AI combinations as a method to learn about the effects of prospective human-AI interfaces and shows why the combination of XR and AI fruitfully contributes to a valid and systematic investigation of human-AI interactions and interfaces. Second, the article provides two exemplary experiments investigating the aforementioned approach for two distinct AI-systems. The first experiment reveals an interesting gender effect in human-robot interaction, while the second experiment reveals an Eliza effect of a recommender system. Here the article introduces two paradigmatic implementations of the proposed XR testbed for human-AI interactions and interfaces and shows how a valid and systematic investigation can be conducted. In sum, the article opens new perspectives on how XR benefits human-centered AI design and development. KW - human-artificial intelligence interface KW - human-artificial intelligence interaction KW - XR-artificial intelligence continuum KW - XR-artificial intelligence combination KW - research methods KW - human-centered, human-robot KW - recommender system Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-260296 VL - 2 ER - TY - JOUR A1 - Wienrich, Carolin A1 - Carolus, Astrid T1 - Development of an Instrument to Measure Conceptualizations and Competencies About Conversational Agents on the Example of Smart Speakers JF - Frontiers in Computer Science N2 - The concept of digital literacy has been introduced as a new cultural technique, which is regarded as essential for successful participation in a (future) digitized world. Regarding the increasing importance of AI, literacy concepts need to be extended to account for AI-related specifics. The easy handling of the systems results in increased usage, contrasting limited conceptualizations (e.g., imagination of future importance) and competencies (e.g., knowledge about functional principles). In reference to voice-based conversational agents as a concrete application of AI, the present paper aims for the development of a measurement to assess the conceptualizations and competencies about conversational agents. In a first step, a theoretical framework of “AI literacy” is transferred to the context of conversational agent literacy. Second, the “conversational agent literacy scale” (short CALS) is developed, constituting the first attempt to measure interindividual differences in the “(il) literate” usage of conversational agents. 29 items were derived, of which 170 participants answered. An explanatory factor analysis identified five factors leading to five subscales to assess CAL: storage and transfer of the smart speaker’s data input; smart speaker’s functional principles; smart speaker’s intelligent functions, learning abilities; smart speaker’s reach and potential; smart speaker’s technological (surrounding) infrastructure. Preliminary insights into construct validity and reliability of CALS showed satisfying results. Third, using the newly developed instrument, a student sample’s CAL was assessed, revealing intermediated values. Remarkably, owning a smart speaker did not lead to higher CAL scores, confirming our basic assumption that usage of systems does not guarantee enlightened conceptualizations and competencies. In sum, the paper contributes to the first insights into the operationalization and understanding of CAL as a specific subdomain of AI-related competencies. KW - artificial intelligence literacy KW - artificial intelligence education KW - voice-based artificial intelligence KW - conversational agents KW - measurement Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-260198 VL - 3 ER - TY - JOUR A1 - Wienrich, Carolin A1 - Reitelbach, Clemens A1 - Carolus, Astrid T1 - The Trustworthiness of Voice Assistants in the Context of Healthcare Investigating the Effect of Perceived Expertise on the Trustworthiness of Voice Assistants, Providers, Data Receivers, and Automatic Speech Recognition JF - Frontiers in Computer Science N2 - As an emerging market for voice assistants (VA), the healthcare sector imposes increasing requirements on the users’ trust in the technological system. To encourage patients to reveal sensitive data requires patients to trust in the technological counterpart. In an experimental laboratory study, participants were presented a VA, which was introduced as either a “specialist” or a “generalist” tool for sexual health. In both conditions, the VA asked the exact same health-related questions. Afterwards, participants assessed the trustworthiness of the tool and further source layers (provider, platform provider, automatic speech recognition in general, data receiver) and reported individual characteristics (disposition to trust and disclose sexual information). Results revealed that perceiving the VA as a specialist resulted in higher trustworthiness of the VA and of the provider, the platform provider and automatic speech recognition in general. Furthermore, the provider’s trustworthiness affected the perceived trustworthiness of the VA. Presenting both a theoretical line of reasoning and empirical data, the study points out the importance of the users’ perspective on the assistant. In sum, this paper argues for further analyses of trustworthiness in voice-based systems and its effects on the usage behavior as well as the impact on responsible design of future technology. KW - voice assistant KW - trustworthiness KW - trust KW - anamnesis tool KW - expertise framing (Min5-Max 8) Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-260209 VL - 3 ER - TY - JOUR A1 - Donnermann, Melissa A1 - Schaper, Philipp A1 - Lugrin, Birgit T1 - Social robots in applied settings: a long-term study on adaptive robotic tutors in higher education JF - Frontiers in Robotics and AI N2 - Learning in higher education scenarios requires self-directed learning and the challenging task of self-motivation while individual support is rare. The integration of social robots to support learners has already shown promise to benefit the learning process in this area. In this paper, we focus on the applicability of an adaptive robotic tutor in a university setting. To this end, we conducted a long-term field study implementing an adaptive robotic tutor to support students with exam preparation over three sessions during one semester. In a mixed design, we compared the effect of an adaptive tutor to a control condition across all learning sessions. With the aim to benefit not only motivation but also academic success and the learning experience in general, we draw from research in adaptive tutoring, social robots in education, as well as our own prior work in this field. Our results show that opting in for the robotic tutoring is beneficial for students. We found significant subjective knowledge gain and increases in intrinsic motivation regarding the content of the course in general. Finally, participation resulted in a significantly better exam grade compared to students not participating. However, the extended adaptivity of the robotic tutor in the experimental condition did not seem to enhance learning, as we found no significant differences compared to a non-adaptive version of the robot. KW - human-robot interaction KW - adaptive tutoring KW - higher education KW - robot-supported training KW - technology-supported education KW - robotic tutor Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-266012 SN - 2296-9144 VL - 9 ER - TY - JOUR A1 - Wienrich, Carolin A1 - Komma, Philipp A1 - Vogt, Stephanie A1 - Latoschik, Marc E. T1 - Spatial Presence in Mixed Realities – Considerations About the Concept, Measures, Design, and Experiments JF - Frontiers in Virtual Reality N2 - Plenty of theories, models, measures, and investigations target the understanding of virtual presence, i.e., the sense of presence in immersive Virtual Reality (VR). Other varieties of the so-called eXtended Realities (XR), e.g., Augmented and Mixed Reality (AR and MR) incorporate immersive features to a lesser degree and continuously combine spatial cues from the real physical space and the simulated virtual space. This blurred separation questions the applicability of the accumulated knowledge about the similarities of virtual presence and presence occurring in other varieties of XR, and corresponding outcomes. The present work bridges this gap by analyzing the construct of presence in mixed realities (MR). To achieve this, the following presents (1) a short review of definitions, dimensions, and measurements of presence in VR, and (2) the state of the art views on MR. Additionally, we (3) derived a working definition of MR, extending the Milgram continuum. This definition is based on entities reaching from real to virtual manifestations at one time point. Entities possess different degrees of referential power, determining the selection of the frame of reference. Furthermore, we (4) identified three research desiderata, including research questions about the frame of reference, the corresponding dimension of transportation, and the dimension of realism in MR. Mainly the relationship between the main aspects of virtual presence of immersive VR, i.e., the place-illusion, and the plausibility-illusion, and of the referential power of MR entities are discussed regarding the concept, measures, and design of presence in MR. Finally, (5) we suggested an experimental setup to reveal the research heuristic behind experiments investigating presence in MR. The present work contributes to the theories and the meaning of and approaches to simulate and measure presence in MR. We hypothesize that research about essential underlying factors determining user experience (UX) in MR simulations and experiences is still in its infancy and hopes this article provides an encouraging starting point to tackle related questions. KW - mixed reality KW - virtual-reality-continuum KW - spatial presence KW - place-illusion KW - plausibility-illusion KW - transportation KW - realism Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-260328 VL - 2 ER - TY - JOUR A1 - Glémarec, Yann A1 - Lugrin, Jean-Luc A1 - Bosser, Anne-Gwenn A1 - Collins Jackson, Aryana A1 - Buche, Cédric A1 - Latoschik, Marc Erich T1 - Indifferent or Enthusiastic? Virtual Audiences Animation and Perception in Virtual Reality JF - Frontiers in Virtual Reality N2 - In this paper, we present a virtual audience simulation system for Virtual Reality (VR). The system implements an audience perception model controlling the nonverbal behaviors of virtual spectators, such as facial expressions or postures. Groups of virtual spectators are animated by a set of nonverbal behavior rules representing a particular audience attitude (e.g., indifferent or enthusiastic). Each rule specifies a nonverbal behavior category: posture, head movement, facial expression and gaze direction as well as three parameters: type, frequency and proportion. In a first user-study, we asked participants to pretend to be a speaker in VR and then create sets of nonverbal behaviour parameters to simulate different attitudes. Participants manipulated the nonverbal behaviours of single virtual spectator to match a specific levels of engagement and opinion toward them. In a second user-study, we used these parameters to design different types of virtual audiences with our nonverbal behavior rules and evaluated their perceptions. Our results demonstrate our system’s ability to create virtual audiences with three types of different perceived attitudes: indifferent, critical, enthusiastic. The analysis of the results also lead to a set of recommendations and guidelines regarding attitudes and expressions for future design of audiences for VR therapy and training applications. KW - virtual reality KW - perception KW - nonverbal behavior KW - interaction KW - virtual agent KW - virtual audience Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-259328 VL - 2 ER -