TY - THES A1 - Korte, Gabriele T1 - Flavonoid-induzierte Cytotoxizität, Neuroprotektion und Immunmodulation im Zellmodell T1 - Flavonoid-induced cytotoxicity, neuroprotection and immunmodulation in the cell model N2 - Flavonoide sind weitverbreitete sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe. Ihr Beitrag zur Prävention von chronischen Erkrankungen wird zu großen Teilen auf immunmodulatorische und neuroprotektive Effekte zurückgeführt. Eine Voraussetzung für die Nutzung dieser Eigenschaften der Flavonoide stellt die Erfassung cytotoxischer Effekte dar. Mit Ausnahme von Xanthohumol und Quercetin ist für alle im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersuchten Flavonoide, Hispidulin, Baicalein, Scutellarein, Hesperetin, Chrysin, Apigenin, Naringenin, Catechin, Pelargonidinchlorid und EMD 21388, sowohl in T-Zellen (Jurkat) als auch in neuronalen (SK-N-SH)-Zellen nach 24-stündiger Inkubation eine geringgradige Cytotoxizität festzuhalten. Für Xanthohumol bzw. Quercetin wird ein halbmaximaler Verlust der Zellvitalität je nach Modell in Konzentrationen von 33-45 µM bzw. 118-208 µM erreicht. Der weiterführenden Charakterisierung (zVAD, DNA-Laddering) ist zu entnehmen, dass die zellulären Veränderungen substanzabhängig differieren und sowohl nekrotische Mechanismen (Xanthohumol) als auch apoptotische Vorgänge (Quercetin) einschließen. Eine erhöhte Lipidperoxidation im oberen Dosisbereich lässt darüber hinaus auf eine Beteiligung von oxidativem Stress an den von Xanthohumol-induzierten nekrotischen Prozessen schließen. Eine positive Einflussnahme auf die Zellvitalität durch Antioxidantien wie GSH und NAC lässt des Weiteren vermuten, dass die erfassten Flavonoid-induzierten Prozesse jeweils sensitiv zum Redoxzustand der Zelle sind. Während die Effekte von Xanthohumol auch in anderen Zellmodellen (HL-60) nachweisbar bleiben, verhält sich Quercetin nicht durchgehend vitalitätsmindernd. Unterschiede zwischen den Testsubstanzen bestehen auch hinsichtlich antioxidativer Effekte. Das Eliminieren freier Radikale zählt zu den wichtigsten Mechanismen, die bei Flavonoid-vermittelter Neuroprotektion eine Rolle spielen. Insgesamt sind alle diesbezüglich untersuchten Substanzen als starke Superoxidanionen-Radikalfänger einzustufen. Im Co-Inkubationsversuch zeigt Scutellarein den stärksten Effekt, gefolgt von Quercetin, Hispidulin und Xanthohumol. Im Prä-Inkubations-Versuchsmodell liegen in der Reihenfolge ihrer Effektstärken Xanthohumol vor Quercetin, Hispidulin und schließlich Scutellarein. Die modellabhängigen Konstanten können, unter Beteiligung einer passiven Diffusion der hydrophoben Flavonoidaglykone, auf eine substanzgebundene Membranpermeabilität zurückzuführen sein. Das antioxidative Potential der Flavonoide resultiert u.a. aus einer komplexen Einflußnahme auf die Genexpression in der Zelle. In der vorliegenden Arbeit sind anhand von cDNA-Arrays für mehrere Vertreter übereinstimmend Wechselwirkungen mit Genen der zellulären Abwehr dargestellt. Demnach führen Scutellarein, Hispidulin, Quercetin und Xanthohumol zu einer deutlich reduzierten Expressionsstärke von STK4, CHD4, ARHGDIB, IL16, ISG20, PFN1 und SOD2. Unter den Flavonoid-induzierten Veränderungen ragen die Effekte auf ADAR1 heraus, dessen Genexpression von Scutellarein bis auf ein 0,1-faches der Referenzwerte reduziert wird. Gleichsinnige Auswirkungen von Scutellarein auf die Expression von ADAR1-Protein in Western Blots unterstreichen diese Interaktion und legen nahe, dass ADAR-vermittelte enzymatische Deaminierungen durch Flavonoide moduliert werden können. Diese Beobachtung wird ergänzt durch den nachgewiesenen Effekt von Flavonoiden auf die Expression einer Reihe weiterer Gene (ADAR2, APOBEC3B, APOBEC3C, APOBEC3F und APOBEC3G), die analoge posttranskriptionale Mechanismen steuern und gleichermaßen in Immunabwehr und Neuroprotektion eingebunden sind. Zu den wichtigsten Substraten von ADAR zählen Glutamatrezeptoren. Erwartungsgemäß ist nach der Einwirkung von Scutellarein auf humane Zellen, die Glutamatrezeptoren exprimieren, ein Rückgang der Deaminierung im Bereich der Glutamatrezeptoruntereinheit GluR 2 zu verzeichnen (Q/R-Position). Dem entspricht in elektrophysiologischen Modellen eine gesteigerte Ca2+-Permeabilität der jeweiligen Ionenkanäle und eine veränderte neuronale Exzitabilität. Hieraus ergibt sich ein breites Spektrum zusätzlicher Optionen für die Induktion von gesundheitsrelevanten Flavonoidfunktionen in der Zelle. So spielt die Modulation von Deaminierungen zugleich eine entscheidende Rolle im Vermehrungszyklus viraler Erreger. Die Annahme einer möglichen antiviralen Qualität von Scutellarein wird durch ein HBV-Infektionsmodell anhand drei Parameter der Virusreplikation (Virus-DNA-Konzentration, HBs- bzw. HBe-Antigenproduktion) bestätigt. Offen bleibt auch nach ausführlicher Prüfung, ob der deutliche antivirale Effekt als das Produkt von Flavonoid-induzierten Veränderungen der Deaminierungsraten oder als Folge eines Effekts auf die virale Polymerase zu interpretieren ist. Die hier dargestellten Wirkmechanismen leisten einen Beitrag zum Verständnis der Bedeutung von Flavonoiden für neue Anwendungen in Neuroprotektion und Immunabwehr. N2 - Flavonoids are common secondary plant metabolites that confer numerous nutritional health effects. Their role in preventing chronic diseases is attributed to immunmodulatory and neuroprotective effects among others. In order to fully exploit these properties the limitations imposed by the compounds cytotoxic profiles must be addressed. For the majority of compounds investigated, hispidulin, baicalein, scutellarein, hesperetin, chrysin, apigenin, naringenin, catechin, pelargonidinchloride and EMD 21388, the present study confirms minimal cytotoxicity in T-cells (Jurkat) and in neuronal cells (SK-N-SH). As for xanthohumol and quercetin a 50% decline in cell-vitality is observed at concentrations of 33-45 µM and 118-208 µM, respectively. Further characterization using zVAD and DNA-laddering indicate that cell-vitality may be compromised both by necrotic mechanisms (xanthohumol) and by apoptotic effects (quercetin). An increase in lipidperoxidation in the upper dose range suggests that oxidative stress may be involved in xanthohumol toxicity. As this is counteracted by antioxidants such as GSH and NAC, these flavonoids impact on cell-vitality is likely codetermined by the cells redox state. While the effects of xanthohumol extend to other cell models, quercetin toxicity in HL-60 cells is less pronounced. Test compounds are also found to differ with regard to antioxidative profiles. The elimination of free radicals is a key mechanism in flavonoid-induced neuroprotection and is shown to vary with different incubation protocols. In short incubation experiments (5 min; co-incubation) scutellarein is identified as the most powerful scavenger, followed by quercetin, hispidulin and xanthohumol. In prolonged incubations (24 hrs; prä-incubation) xanthohumol and quercetin are followed by hispidulin and scutellarein. Model-specific constants suggest that passive diffusion of the hydrophobic flavonoid-aglyca may occur across cell membranes, alongside with other modes of permeation. Flavonoids antioxidative potential is mediated by complex effects on gene expression. The present work uses data from cDNA-arrays to highlight interactions with genes involved in cellular defense. Specifically, scutellarein, hispidulin, quercetin and xanthohumol downregulate expression for STK4, CHD4, ARHGDIB, IL16, ISG20, PFN1 and SOD2. In addition, flavonoids consistently downregulate ADAR1-expression, which drops to 0,1-fold of reference values and is paralleled by scutellarein-effects on ADAR1-protein-expression. Together, these findings indicate, that ADAR-mediated enzymatic deamination may be modulated by flavonoids. Similar effects are noted on related genes (ADAR2, APOBEC3B, APOBEC3C, APOBEC3F and APOBEC3G), relevant to posttranscriptional processing underlying immune defense and neuroprotection. Glutamate receptors count among the most important neuronal substrates of ADAR. Following exposure to scutellarein a decrease in deamination rates is confirmed with respect to the glutamate receptor subunit GluR 2 (Q/R-site). As a result, an enhanced Ca2+-permeability of the respective ion channels is anticipated, and modified neuronal excitability. Overall, the regulation of enzymatic deamination by flavonoids offers opportunities for multilevel balancing of cell homeostasis. Thus deaminations may interfere with the replication cycle of viral pathogens. Using an ex-vivo HBV-infection model and three parameters of viral replication (viral load, HBs and HBe indices), antiviral properties of scutellarein are illustrated. Despite extensive investigation, it remains to be seen whether these effects can be ascribed to deaminations of viral DNA or to an interaction with other substrates, e.g. the viral polymerase. In summary, the present observations serve to foster our understanding of flavonoids roles in neuroprotection and immune defense. KW - Flavonoide KW - Cytotoxizität KW - Immunmodulation KW - Genexpression KW - Hepatitis-B-Virus KW - Neuroprotektion KW - cDNA-Array KW - Glutamatrezeptoren KW - Exzitotoxizität KW - posttranskriptionale Modifikation KW - neuroprotection KW - cDNA-array KW - glutamate receptors KW - excitotoxicity KW - posttranscriptional modification Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26627 ER - TY - THES A1 - Roth [verh.: Borucki], Isabelle T1 - Der Wandel der Außenkommunikation von Rot-Grün zu Schwarz-Rot : Eine Annäherung T1 - Changing external communications of german coalitions from schroeder to merkel : An approach N2 - Im Mittelpunkt dieser Studie steht die Beziehung zwischen Politik und Medien, welche bereits zu vielfältigen Untersuchungen angeregt hat1. Der diskutierte Strukturwandel der politischen Kommunikation und der Öffentlichkeit dient auch hier als Grundhypothese zur Diskussion über die Kommunikation der Regierung mit den Medien. Zentral sind dabei Fragen zur politischen Regierungskommunikation2 nach außen, die sich bezüglich der veränderten Konstellation in Entscheidungsprozessen der Großen Koalition stellen. Diese Konstellation zeichnet sich dadurch aus, dass die Union und SPD als politische Hauptgegner zusammenarbeiten müssen und eine funktionsfähige Regierungsarbeit zu leisten haben. Dabei handelt es sich um zunehmend komplexer werdende Entscheidungsfelder, die entsprechend kommuniziert und legitimiert werden müssen, um dem Repräsentativmodell des Regierungssystems gerecht zu werden. Wie sich die Regierungskommunikation der Bundesregierung verändert hat und, ob Veränderungen feststellbar sind, ist das Hauptanliegen dieser Arbeit. Wie und ob sich die Regierungskommunikation gewandelt hat, wird vor dem Hintergrund der Erfordernisse der »Medien- und Informationsgesellschaft« und ihrer theoretischen Grundlagen analysiert. Folgerichtig ist die Leitfrage der vorliegenden Arbeit: »Welche Veränderungen in der Außenkommunikation von Rot-Grün zu Schwarz-Rot haben stattgefunden?« Die Bedeutung dieser Fragestellung für die politikwissenschaftliche Forschung im Bereich politischer Kommunikation ergibt sich erstens aus der Frage nach den Kanälen der Vermittlung politischer Inhalte und zweitens aus den Rollen, die die genuin politischen Akteure und politischen Sprecher als ihre Berater und Vermittler gegenüber Journalisten einnehmen3. Der Forschungsstand zur Thematik der Regierungskommunikation indes ist bislang einigermaßen überschaubar (Kamps/Nieland 2006a; Köhler/Schuster 2006; Jun 2004; Ders. 2007a; Pfetsch 2003a; Dies. 2003b; Tenscher 2003). Es gibt kein umfassendes Werk, das sich eingehend ausschließlich mit Regierungskommunikation beschäftigt. Diese Untersuchung wird als Versuch gesehen, die Veränderungen im Bezug auf Regierungskommunikation als Kommunikation über Regierung in einer postmodernen Mediengesellschaft, in den spezifischen Akteursfeldern zu erhellen. Die Leitfrage stützt sich auf die parteipolitische Zusammensetzung der Großen Koalition und die Kommunikation der Regierungsparteien nach der Regierungsbildung. Hiervon ausgehend wird die These aufgestellt, dass Veränderungen zwar stattgefunden haben und immer noch stattfinden, deren Auswirkungen auf Regierungskommunikation aber nicht so gravierend sind, als dass von einer grundsätzlichen Modifikation der Regierungskommunikation gesprochen werden kann. Es sind eher Anpassungsprozesse, bedingt durch die zunehmende Relevanz elektronischer Medien, aber vor allem Anpassungsprozesse, die ihren Ursprung in gesamtgesellschaftlichen Umwälzungen haben, an denen sich zwangsläufig auch Regierungskommunikation orientieren muss, will sie das Bestehen einer Regierung kommunikativ begleiten und so legitimieren. Es scheint gleichzeitig zu derartigen Transformationsprozessen eine Kontinuität des operativen Teils der Regierungskommunikation zu geben, zu dem ein vorsichtigerer Umgang mit Inszenierungen der Persönlichkeit von Spitzenpolitikern (sog. »Personalisierung«; siehe 3.4) und einer Inszenierung der Inszenierung als Metakommunikation über politische Kommunikation gehört. KW - Regierungssprecher KW - Politische Kommunikation KW - Kommunikationssystem KW - Massenmedien KW - Informationsgesellschaft KW - Politische Planung KW - Strategische Pla KW - Medialisierung KW - Kommunikationsmanagement KW - Experteninterviews Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26559 ER - TY - THES A1 - Aichinger, Eric T1 - Risikoberechnung bei der Muskeldystrophie Duchenne und der Muskeldystrophie Becker T1 - Risk estimation in families with Duchenne muscular dystrophy or Becker muscular dystrophy N2 - Risikoberechnung in Familien mit Muskeldystrophie Duchenne oder Muskeldystrophie Becker. Unter Berücksichtigung eines Keimzellmosaiks, heterogener Neumutationsraten und der Möglichkeit homozygot betroffener Frauen. N2 - Risk estimation in families with Duchenne muscular dystrophy or Becker muscular dystrophy. Regarding germline mosaicism, specific mutation rates and homozygote affected women. KW - Risikoberechnung KW - Duchenne KW - Becker KW - Keimzellmosaik KW - Mutationsrate KW - Risk estimation KW - Duchenne KW - Becker KW - germline mosaicism KW - mutation rate Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27000 ER - TY - THES A1 - Giner, Martin T1 - Signalmechanismen der epithelialen Proliferation und DIfferenzierung T1 - Signal mechanisms of Proliferation and Differentiation in Epithelia N2 - Gestörte Proliferations- und Differenzierungsprozesse in Keratinozyten spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese vieler Hauterkrankungen. Intrazelluläre Signalmechanismen, die die korrekte Balance zwischen epidermaler Proliferation und Differenzierung aufrecht halten, sind bis jetzt größtenteils unbekannt. Einer dieser ausschlaggebenden Transkriptionsfaktoren ist der Nukleäre Faktor-kappaB (NF-kB). Uns interessierte der Einfluss des IKK/IkBa/NF-kB-Signalweges auf das intrinsische Differenzierungsprogramm von Keratinozyten. Mittels retroviraler Infektion wurden sowohl in primären Keratinozyten als auch in HaCaT verschieden mutante Formen von Faktoren des NF-kB-Signalweges eingebracht: dominant negative (dn) Formen der IKK1 und IKK2, eine konstitutiv aktive Form der IKK2 (IKK2 EE) und eine nicht-degradierbare Form des Inhibitors IkBa. Zusätzlich wurden auch pharmakologische Inhibitoren von NF-kB (BAY 11-7082 und SC-514) untersucht. Die Funktionalität der Mutanten wurde im Westernblot durch Analyse der IkBa Degradation überprüft. Anschließend wurde die Differenzierung der Keratinozyten durch Erhöhung des extrazellulären Calciums induziert. Der Grad der Differenzierung wurde durch morphologische Studien und Untersuchung der Expression der Differenzierungs-marker p21 und Involucrin untersucht. Im Gegensatz zu Ergebnissen aus Tiermodellen, konnten wir keine Effekte der mutierten IkB Kinasen 1 und 2 auf die Calcium-induzierte in vitro Differenzierung beobachten. Jedoch wurde die Aktivierung inflammatorischer Gene, gemessen an der Induktion von ICAM-1 und IL-8 nach TNF-a Stimulation, vollständig in den IKK2 KD und mut IkBa exprimierenden Zellen inhibiert. In der Zelllinie, welche die entsprechende IKK1 Mutante trug, wurde deren Expression nur teilweise geblockt. Zusammenfassend lässt sich aus unseren Ergebnissen schließen, dass zumindest in vitro IKK1 und IKK2 nicht an der Regulation des Calcium-induzierten intrinsischen Differen-zierungsprozesses von Keratinozyten beteiligt sind, jedoch eine zentrale Rolle in der inflammatorischen Aktivierung dieser Zellen spielen. N2 - Disturbed proliferation and differentiation processes of keratinocytes play a major role in the pathogenesis of many skin diseases. Intracellular signalling mechanisms which regulate the balance between epidermal proliferation and differentiation, however, are thus far largely unknown. Earlier reports suggest a role for the transcription factor nuclear factor–kappaB (NF-kB) in such processes. Here we attempted to analyze the impact of the IKK/IkBa/NF-kB signalling pathway on the intrinsic differentiation process of keratinocytes. Primary human keratinocytes as well as HaCaT cells were retrovirally infected to express different mutant forms of components of the IKK/NF-kB pathway: dominant negative (dn) mutants of NF-kB upstream kinases IKK1 and IKK2, a constitutive active form of IKK2 (IKK2 EE), and a non degradable mutant form of IkBa. In addition, pharmacological inhibitors of the pathway such as BAY 11-7082 and SC-514 were analysed. Proper functionality of the generated mutants was subsequently confirmed by Western blot analysis monitoring induced IkBa degradation. Thereafter, differentiation of keratinocytes was induced by elevation of extracellular calcium levels. The differentiation state of keratinocytes was then assessed by studying morphology and expression of differentiation markers such as p21 as well as involucrin. In contrast to data reported from animal models, we could not detect any effects of mutated IKK1 or IKK2 on the calcium-induced intrinsic differentiation program in keratinocytes. However, inflammatory activation of keratinocytes as measured by TNF-a-mediated up-regulation of ICAM-1 and IL-8 was almost completely inhibited in cells expressing dn IKK2 and the IkBa mutant form whereas it was only partly blocked in IKK1dn cells. In conclusion, our data suggest that, in least in vitro, IKK1 and IKK2 are not involved in the regulation of calcium-induced keratinocyte differentiation while they are pivotal for inflammatory activation of these cells. KW - NF-kappaB KW - Keratinozyten KW - Involucrin KW - Differenzierung KW - Proliferation KW - inflammatorische Antwort KW - NF-kappaB KW - Keratinocytes KW - Involucrin KW - differentiation KW - proliferation KW - inflammatory response Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27069 ER - TY - THES A1 - Galka, Frank T1 - Untersuchungen zum Proteom und zur Funktion von sekretierten Proteinen und äußeren Membranvesikeln von Legionella pneumophila T1 - Proteomic and functional analyses of secreted proteins and outer membrane vesicles of Legionella pneumophila N2 - Das Gram-negative Bakterium Legionella pneumophila ist der Haupterreger der humanen Legionärskrankheit, einer schweren atypischen Pneumonie. Aufgrund mangelnder Diagnostik bleibt L. pneumophila als Krankheitsverursacher jedoch oft unerkannt. Neuesten Schätzungen des Kompetenznetzwerkes für ambulant erworbene Pneumonien (CAPNETZ) zufolge könnten Legionellen in Deutschland für jährlich ca. 21 000 Pneumonien verantwortlich sein, etwa doppelt so viele Fälle wie bisher angenommen. Die Pathologie der humanen Infektion zeichnet sich durch extrazelluläre Effekte aus, für die in den letzten Jahren vielfältige sekretierte Effektormoleküle (SSPs) verantwortlich gemacht wurden. Darüber hinaus tragen spezielle Sekretionsmaschinen wie das Dot/Icm Typ-IV-Sekretionssystem sowie ersten Hinweisen entsprechend Membranvesikel, die von der äußeren Membran der Bakterien abgeschnürt werden (OMVs), zur intrazellulären Pathogenität von L. pneumophila bei. In der vorliegenden Dissertation bildet die umfassende Charakterisierung des Sekretoms von L. pneumophila den Schwerpunkt. Diese ist untergliedert in (i) Untersuchungen zur OMV-Produktion im Lebenszyklus von L. pneumophila, (ii) Proteomcharakterisierung der Sekretomfraktionen SSP und OMV und (iii) funktionale Analyse der Sekretomfraktionen. Für einen Beitrag von OMVs zur L. pneumophila-Pathogenese ist deren Produktion während extra- und intrazellulären Wachstums essentiell. Mit Hilfe verschiedener Mikroskopie-Techniken wird in dieser Dissertation gezeigt, dass die Abschnürung von OMVs sowohl extrazellulär als auch intrazellulär in Legionella-spezifischen Phagosomen stattfindet und von einer intakten Bakterienmembran erfolgt. Des Weiteren werden OMVs nicht nur während der exponentiellen, sondern auch während der stationären Phase produziert. Diese Beobachtung ist bedeutend, weil sich L. pneumophila während der postexponentiellen Phase in die transmissive Form mit voller Virulenz differenziert und sich der Wechsel in die virulente Form folglich auch in der Zusammensetzung der OMVs widerspiegeln könnte. Der zweite Teil beschäftigt sich mit der Proteomanalyse der Sekretomfraktionen. Die Proteinidentifikation ergab 181 nicht-redundante Proteine im L. pneumophila-Sekretom, von denen 107 für die SSP-Fraktion und 33 für die OMV-Fraktion hochspezifisch sind. In beiden Fraktionen sind insgesamt 22 Typ-II-Sekretionssubstrate enthalten, die verschiedene degradierende Enzymaktivitäten aufweisen. Außerdem wurden 38 bisher putative Typ-II-Substrate, 3 Typ-IV-Substrate und 7 Eukaryoten-ähnliche Proteine detektiert. Die Analyse der Verteilung der Proteine zeigt, dass der prozentuale Anteil der „Virulenz-/Pathogenese“-Proteine in der OMV-Fraktion mit 24% gegenüber 11% in der SSP-Fraktion mehr als doppelt so hoch liegt. Acht Faktoren, u. a. das Mip-Protein, einer der Haupt-Virulenzfaktoren von L. pneumophila, sind nur auf OMVs beschränkt. Dies könnte darauf hindeuten, dass OMVs als spezifische Transportmittel für Virulenz-assoziierte Effektoren dienen. In der funktionalen Analyse der SSP- und OMV-Fraktionen wurden anhand verschiedener Techniken Aspekte untersucht, die während des Infektionsprozesses eine Rolle spielen. Dabei zeigt sich, dass SSPs und OMVs proteo- und lipolytische Enzymaktivitäten besitzen, die zur Zerstörung der Alveolaroberfläche, zur Transmigration der Bakterien durch Lungenepithelbarriere und Basallamina und letztendlich zur Ausbreitung von L. pneumophila im Lungengewebe und zur Milz beitragen könnten. Jedoch konnten für OMVs keine naheliegenden zytotoxischen oder zytolytischen Eigenschaften nachgewiesen werden. In Alveolarepithelzellen können sie ein spezifisches Zytokinsekretionsprofil induzieren, was ihre modulierenden Effekte auf Wirtszellen bestätigt. Die gezeigte Bindung von OMVs an Alveolarepithelzellen bildet die Voraussetzung für eine Interaktion mit den Wirtszellen. Ob dabei eine Fusion mit der Zytoplasmamembran und ein möglicher Transfer von Effektoren in die Wirtszelle stattfinden, bleibt zu klären. Abschließend werden diskutierte Funktionen sekretierter OMVs während der L. pneumophila-Infektion in einem Modell zusammengefasst. Diese neuen Ergebnisse zum Proteom des Sekretoms und zur Funktion von L. pneumophila-OMVs tragen zum besseren Verständnis der Interaktion von L. pneumophila mit seiner Umwelt und der Pathogenese bei. Gleichzeitig liefern sie eine wichtige theoretische Grundlage für zukünftige Forschungsarbeiten über Interaktionsprozesse und beteiligter Effektoren, deren tiefgreifendes Verständnis die Vorraussetzung für die Entwicklung neuer Strategien in der Therapie von Legionella-Infektionen bildet. N2 - The Gram negative bacterium Legionella pneumophila is the aetiological agent of Legionnaires’ disease, a severe atypical form of pneumonia. Due to poor diagnostics, in many cases L. pneumophila is not detected as causative organism. According to recent evaluations of the “Kompetenznetzwerkes für ambulant erworbene Pneumonien” (CAPNETZ), Legionella might be responsible for ca. 21.000 pneumonia every year in Germany, which is twice as much as originally estimated. Massive extracellular damages are typical features of the pathology during human infection, for which secreted effector molecules (SSPs) have been made responsible. Moreover, recent studies demonstrated that sophisticated secretion machineries like the Dot/Icm type-IV secretion system as well as membrane vesicles, which are pinched off the outer bacterial membrane (OMVs), can contribute to intracellular pathology of L. pneumophila. The present thesis deals with the comprehensive characterisation of the L. pneumophila secretome and is subdivided in (i) examinations on OMV production during the L. pneumophila life cycle, (ii) proteome characterisation of secretome fractions SSP and OMV, and (iii) functional analysis of the secretome fractions. To contribute to L. pneumophila pathogenesis, the production of OMVs during extra- and intracellular growth is essential. By applying various microscopical techniques it is shown that OMVs are pinched off from an intact bacterial membrane when residing extracellularly as well as intracellularly in Legionella-specific phagosomes. Moreover, OMVs are produced during exponential and stationary phase. This observation is of relevance as L. pneumophila differentiates into the transmissive form, which owns full virulence traits, during the post-exponential phase. Consequently, the transformation into the virulent form might be reflected in the composition of OMVs. The second section deals with the proteome analysis of secretome fractions. The protein identification resulted in 181 non-redundant L. pneumophila secretome proteins, of which 107 are highly specific for the SSP fraction and 33 for OMVs, respectively. Both fractions contain a total of 22 type-II secretion substrates which exhibit various degradative enzyme activities. Furthermore, 38 so far putative type-II substrates, 3 type-IV substrates and 7 eukaryotic-like proteins were detected. The analysis of the distribution of proteins demonstrates that the percentage of virulence-/pathogenicity-involved proteins differs heavily between 24% at the OMV fraction and 11% at the SSP fraction. Eight factors including Mip, which is one of the main virulence factors of L. pneumophila, were unique to OMVs. This suggests that OMVs might serve as specifc carriers for virulence-associated effectors. In the functional analysis of SSP and OMV fractions several techniques were applied to highlight aspects which play a role during the infection process. The results show that SSPs and OMVs possess proteolytic and lipolytic enzyme activities which might contribute to the destruction of the alveolar surface, the transmigration of bacteria through the lung epithelial barrier and the basal lamina, and finally to the dissemination of L. pneumophila in the lung tissue and to the spleen. However, neither cytotoxic nor cytolytic activities were observed for OMVs. In alveolar epithelial cells OMVs are able to induce a specific cytokine secretion profile, confirming their modulatory effects on host cells. The demonstrated bindung of OMVs on alveolar epithelial cells is the precondition for an interaction with host cells. Whether OMVs fuse with cytoplasmic membranes or transfer effector molecules into the host cell remains to be established. Finally, discussed functions of secreted OMVs during L. pneumophila infection are combined in a model. These results on the secretome proteome and the functions of L. pneumophila OMVs contribute to a better understanding of the interaction of L. pneumophila with its environment and of pathogenesis. At the same time the data provide an important theoretical basis for future studies on interaction processes and involved effectors, whose comprehensive understanding is required for the development of novel strategies in the therapy of Legionella infections. KW - Legionärskrankheit KW - äußere Membranvesikel KW - sekretierte Proteine KW - Proteom KW - Sekretom KW - Legionnaires' disease KW - outer membrane vesicles KW - secreted proteins KW - proteome KW - secretome Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27075 ER - TY - THES A1 - Wagner, Jean-Luc T1 - Das Lebendnierenspendeprogramm der Universitätsklinik Würzburg 1992-2003 N2 - Es wurde das Lebendnierenspendeprogramm der Universitätsklinik Würzburg anhand der statistischen Auswertung von 40 Transplantationen im Zeitraum von 1992-2003 untersucht. Dabei werden prä-, intra- und postoperative Verläufe von Spendern und Empfängern beschrieben sowie mit Ergebnissen anderer Transplantationszentren verglichen. Die Ergebnisse sind hierbei als zufriedenstellend zu bezeichnen. KW - Nierentransplantation KW - Lebendspende KW - Würzburg / Medizinische Klinik KW - Würzburg / Transplantationszentrum KW - Empfänger KW - Nierenlebendspende Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26927 ER - TY - THES A1 - Lohr, Doris T1 - Der inferiore Trapeziuslappen zur Weichgewebsrekonstruktion im Mund-, Kiefer- und Gesichtsbereich T1 - The inferior trapezius muculocutaneous flap for soft tissue reconstruction in the jaw and facial region N2 - Von 1995 bis 2006 wurde in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie der Universität Würzburg bei 11 Patienten im Mund-Kiefer-Gesichtsbereich die Rekonstruktion von Defekten mittels des inferioren Trapeziuslappens durchgeführt. Bei allen Patienten lag ein Plattenepithelkarzinom vor. Die Indikation zur Rekonstruktion waren bei allen Patienten Weichgewebsdefekte. Als sein größter Vorteil, im Vergleich zu dem Pectoralis-major-Lappen und dem Latissimus-dorsi-Lappen, ist seine große Reichweite anzusehen, um Defekte im Gesichtsbereich zu versorgen. Insgesamt gesehen ist er aber nicht besser als diese zu bewerten, jedoch stellt er eine wertvolle Ergänzung dar. N2 - Between 1995 and 2006, a reconstruction of defects in the mouth, jaw and facial region with the help of the inferior trapezius musculocutaneous flap was conducted on 11 patients in the Clinic and Polyclinic for Oral and Facial Surgery of the University of Würzburg. The primary diagnosis for all patients was a squamous cell carcinoma. The indication for reconstruction for all patients was a soft tissue defect. Its greatest advantage compared to the pectoralis major myocutaneous flap and the latissimus dorsi myocutaneous flap is to be seen in its wide range of application in the treatment of defects in the facial region. On the whole, however, it is not to be evaluated as better than these, but it still constitutes a valuable additional option. KW - Mundhöhlentumor KW - Krebs KW - Transplantatabstoßung KW - Transplantatentnahme KW - inferiore Trapeziuslappen KW - Trapezius-Osteomuskulokutaneous-Lappen KW - superiore Trapeziuslappen KW - mittlere Trapeziuslappen KW - gefäßgestieltes Transplantat KW - axial pattern flap KW - inferior trapezius musculocutaneous flap Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27093 ER - TY - THES A1 - Travers, Stephen T1 - Structural Properties of NP-Hard Sets and Uniform Characterisations of Complexity Classes T1 - Strukturelle Eigenschaften NP-harter Mengen und uniforme Charakterisierungen von Komplexitätsklassen N2 - This thesis is devoted to the study of computational complexity theory, a branch of theoretical computer science. Computational complexity theory investigates the inherent difficulty in designing efficient algorithms for computational problems. By doing so, it analyses the scalability of computational problems and algorithms and places practical limits on what computers can actually accomplish. Computational problems are categorised into complexity classes. Among the most important complexity classes are the class NP and the subclass of NP-complete problems, which comprises many important optimisation problems in the field of operations research. Moreover, with the P-NP-problem, the class NP represents the most important unsolved question in computer science. The first part of this thesis is devoted to the study of NP-complete-, and more generally, NP-hard problems. It aims at improving our understanding of this important complexity class by systematically studying how altering NP-hard sets affects their NP-hardness. This research is related to longstanding open questions concerning the complexity of unions of disjoint NP-complete sets, and the existence of sparse NP-hard sets. The second part of the thesis is also dedicated to complexity classes but takes a different perspective: In a sense, after investigating the interior of complexity classes in the first part, the focus shifts to the description of complexity classes and thereby to the exterior in the second part. It deals with the description of complexity classes through leaf languages, a uniform framework which allows us to characterise a great variety of important complexity classes. The known concepts are complemented by a new leaf-language model. To a certain extent, this new approach combines the advantages of the known models. The presented results give evidence that the connection between the theory of formal languages and computational complexity theory might be closer than formerly known. N2 - Diese Dissertation behandelt die Komplexitätstheorie, ein zentrales Teilgebiet der Theoretischen Informatik. Die Komplexitätstheorie untersucht die inhärente Schwierigkeit, effiziente Algorithmen für Berechnungsprobleme zu entwerfen. Sie analysiert die Skalierbarkeit von Berechnungsproblemen und Algorithmen und stellt grundsätzliche Grenzen für die Leistungsfähigkeit von Computern auf. Berechnungsprobleme werden in Komplexitätsklassen kategorisiert. Dabei spielen die Klasse NP und die in ihr enthaltene Klasse der NP-vollständigen Probleme eine wichtige Rolle. Letztere umfasst zahlreiche in der Praxis bedeutsame Probleme aus dem Bereich Operations Research. Darüber hinaus repräsentiert die Klasse NP mit dem P-NP Problem gleichfalls das wichtigste ungelöste Problem in der Informatik. Der erste Teil dieser Dissertation ist der Untersuchung NP-vollständiger und noch allgemeiner, NP-harter Mengen gewidmet. Durch eine systematische Untersuchung der Frage, wie sich partielle Modifikationen von Mengen auf deren NP-Härte auswirken, soll das Verständnis dieser wichtigen Komplexitätsklasse verbessert werden. Die Untersuchungen in diesem Bereich stehen in enger Verbindung zu wichtigen ungelösten Fragen, wie beispielsweise der Frage nach der Komplexität von Vereinigungen disjunkter NP-vollständiger Mengen und darüber hinaus der Frage nach der Existenz dünner, NP-harter Mengen. Der zweite Teil der Dissertation beschäftigt sich ebenfalls mit der Komplexitätstheorie, nimmt dabei aber eine andere Perspektive ein: Während im ersten Teil mit der Untersuchung struktureller Eigenschaften innere Aspekte von Komplexitätsklassen im Vordergrund stehen dreht es sich im zweiten Teil um die Beschreibung von Komplexitätsklassen. Dabei werden so genannte Blattsprachen verwendet, welche einen uniformen Beschreibungsmechanismus für Komplexitätsklassen darstellen. Die bestehenden Blattsprachen-Konzepte werden durch einen neuen Ansatz ergänzt, der in einem gewissen Sinne die Vorteile der bekannten Ansätze vereint. Die erzielten Ergebnisse sind Evidenz dafür, dass die Verbindung zwischen der Theorie der formalen Sprachen und der Komplexitätstheorie noch enger ist als bislang vermutet. KW - Berechnungskomplexität KW - Komplexität KW - Theoretische Informatik KW - NP-Vollständigkeit KW - Strukturelle Komplexität KW - NP-complete sets KW - structural complexity Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27124 ER - TY - THES A1 - Ahn, Young-Cheul T1 - Umweltverschmutzung als länderübergreifendes Problem am Beispiel der globalen Erwärmung T1 - xxx N2 - Diese Arbeit versucht, die wirtschaftliche Bedeutung der globalen Erwärmung zu erklären und die Lösung dieses Problems zu finden. Die globale Erwärmung als länderübergreifendes Problems kann durch das marktwirtschaftliche Preissystem gelöst werden, besonders durch den internationalen Handel der Schadstoffemission. Hierbei wird die dezentrale Lösungsprinzip betont. Die globale Erwärmung und Politik für die Lösung dieses Problem sind dauerhaft. Daher wird das intertemporale Wachstumsmodell zur Berechnung des Gewinns und der Kosten der Politik verlangt. Dabei wird ein Prinzip besagt, dass jede Generation verantwortlich auf ihre Generation ist. In dieser Arbeit wird versucht, die optimale Handelspolitik und die Kyoto-Politik zu vergleichen. KW - Umweltverschmutzung KW - Externalität KW - Internationaler Handel KW - Pollution KW - Externality KW - International Trade Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22860 ER - TY - BOOK A1 - Wolf, Norbert Richard T1 - Deverbale Substantive : Bestand und textuelle Funktion ; am Beispiel der -ung-Abstrakta T1 - Deverbal nouns: stock and textual function ; Abstract nouns ending -ung as an example N2 - Der Beitrag untersucht die 'nomina actionis' in zwei deutschen Texten und zwei Übersetzungen aus dem Finnischen: Zunächst werden die vorgefundenen Bildungen aufgelistet, dann werden deren (Kon-)Textfunktionen analysiert und klassifiziert. Als ein wesentliches Ergebnis wird festgehalten, dass die Wortbildung primär Aufgaben im Text hat, dass also Nominationseinheiten in erster Linie für bestimmte Textfunktionen erzeugt werden. T3 - FinDe. Arbeiten mit dem finnisch-deutschen Kontrastkorpus - 2 KW - Deutsch KW - Substantiv KW - Benennung KW - Wortbildung KW - Parallelkorpus KW - Paralleltext KW - wordformation KW - parallel texts KW - parallel text corpus Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22792 SN - 978-3-923959-35-8 ER -