TY - THES A1 - Reifenrath, Kerstin T1 - Effects of variable host plant quality on the oligophagous leaf beetle Phaedon cochleariae: Performance, host plant recognition and feeding stimulation T1 - Auswirkung variabler Wirtspflanzenqualität auf den oligophagen Blattkäfer Phaedon cochleariae: Entwicklung, Wirtspflanzenfindung und Fraßstimulation N2 - Abiotic environmental stress, as evoked by short-term exposure of greenhousegrown plants to ambient ultraviolet radiation (UV), induces chemical and morphological adaptations of plants. Responses depend on the strength of stress and differ between species and tissues of variable age. In two Brassicaceae, Sinapis alba and Nasturtium officinale, stress responses towards short-term exposure to ambient radiation including or excluding UV reveal a high phenotypic plasticity, with strong differences their chemical composition compared to plants that remained in the greenhouse. The most pronounced defensive response against UV, the accumulation of flavonoid pigments, was strongest in young UV-exposed leaves, with an increase of the more effectice flavonol quercetin on the expense of less effectice kaempferol. Glucosinolates and myrosinase enzymes showed highly species-specific responses to UV-stress. Feeding behaviour and larval performance of the oligophagous Brassicaceae specialist, Phaedon cochleariae (Chrysomelidae; Coleoptera) were poorly affected by these differently UV-exposed host plants. Effects of plant stress on larval development were restricted to a minor variation in body mass due to variable food conversion of certain larval instars, which were compensated until pupation. Moreover, larval developmental times were unaffected by UV-exposure, but varied between species and leaves of different age. For P. cochleariae, this lack of variation in larval and pupal development towards UV-altered phytochemistry may suggest a strong genetic fixation of life history traits. In combination, the high plasticity towards variable food quality may correspond to the beetles’s specialisation on a narrow range of chemically highly variable host plants. Apart from being involved in plant defence against generalist herbivores, glucosinolates may also act as recognition cues and feeding stimulants for specialist insects. In earlier studies, glucosinolates were assumed to stimulate feeding by P. cochleariae, and they were suggested to be present on outermost leaf surfaces. However, since these findings were based on crude extraction methods, the presence of feeding stimulants in epicuticular waxes of Brassicaceae was re-investigated. In our study, glucosinolates were not detectable in mechanically removed waxes in Brassica napus and N. officinale, whereas substrate concentrations in solvent leaf extracts corresponded to densities and closure of leaf surface stomata. Therefore, glucosinolates that originate from the mesophyll may have been washed out through open stomata. Neither leaf waxes, nor leaf waxes combined with sinigrin or pure sinigrin evoked feeding. Moreover, in choice tests, these leaf beetles clearly preferred to feed on de-waxed surfaces. Finally, the presence of feeding stimulants in epicuticular waxes is highly unlikely considering the physico-chemical properties of the plant cuticle. The lack of stimulants on the outermost surface corresponds to the plant’s perspective, which should avoid easily accessible feeding stimulants. Nevertheless, the role of glucosinolates for feeding stimulation of P. cochleariae remained unclear. Therefore, S. alba leaf extracts of different polarities were tested in bioassays in order to identify which chemical leaf compounds act as stimulants. In bioassay-guided fractionations of methanol extracts by semi-preparative HPLC, two distinct fractions with stimulating activity were detected, whereas other fractions were not effective. Flavonoids were identified as main component in one stimulating fractions, the second fraction mainly contained glucosinolates, including sinalbin. The combination of both fractions was significantly more stimulating than each individual fraction, indicating additive effects of at least one compound of each fraction. However, since the combined fractions were less effective compared to the original extracts, other compounds may additionally be involved in the complex composition of leaf compounds acting as feeding stimulants for P. cochleariae. Finally, fractionated extracts of UV altered plants were used to test whether the strength of feeding responses depend on different ratios of glucosinolates and flavonoids. However, since the feeding behavior of this leaf beetle was not affected, such quantitative variations were concluded to be less important. The initiation of feeding behaviour may solely depend on the presence of stimulating compounds. N2 - Abiotische Umwelteinflüsse induzieren chemische und morphologische Adaptionen in Pflanzen. Nachdem Pflanzen im Gewächshaus in Lichtverhältnissen ohne ultraviolette Strahlung (UV) aufgezogen wurden, zeigten diese bei Einwirkung von UV zeigen artspezifische Veränderungen, die sich außerdem zwischen Blättern unterschiedlichen Alters unterschieden. Sinapis alba und Nasturtium officinale, zwei Vertreter der Brassicaceae zeigten dabei eine ausgeprägte phänotypische Plastizität. Die Akkumulation von Flavonoiden in der Epidermis stellt die wirksamste pflanzliche Schutzreaktion gegen UV dar. Die höchste Flavonoidkonzentration lag in jungen UV-exponierten Blättern vor, verbunden mit einem Anstieg hochwirksamer Quercetine auf Kosten der weniger wirksamen Kämpferole. Weiterhin wurden artspezifische Veränderungen der Konzentration von Glukosinolaten und Myrosinase-Enzymen festgestellt. Die Larvalentwicklung von Phaedon cochleariae (Chrysomelidae; Coleoptera), einem oligophagen Spezialisten auf Brassicaceae, wurde kaum von der veränderten Qualität der unterschiedlich exponierten Pflanzen beeinflusst. Auswirkungen von Pflanzenstress auf die Larvalentwicklung des Blattkäfers beschränkten sich auf geringe Gewichtsveränderungen durch unterschiedliche Futterverwertung bei bestimmten Larvenstadien, die aber noch vor der Verpuppung kompensiert wurden. Die Dauer der Larvalentwicklung unterschied sich zwischen Pflanzenarten und bei unterschiedlichem Blattalter, nicht aber in Folge der UV-Behandlung des Pflanzenmaterials. Dass die Entwicklung von Larven und Puppen trotz der durch UV hervorgerufenen Unterschiede der Wirtpflanzenchemie nicht beeinflusst wurde, könnte in der strengen genetischen Festlegung der Wachstumsparameter des Käfers begründet sein. Die hohe phänotypische Plastizität des Blattkäfers in Bezug auf unterschiedliche Futterqualität, könnte mit seiner starken Spezialisierung auf wenige Wirtspflanzen zusammenhängen. Neben ihrer Funktion im Abwehrsystem gegen generalistische Herbivore nehmen Glukosinolate außerdem eine wichtige Rolle bei der Wirtspflanzenerkennung und Fraßstimulanz von Spezialisten ein. In früheren Studien wurde angenommen, dass Glukosinolate auf P. cochleariae fraßstimulierend wirken und auf Blattoberflächen vorhanden sind. Die in diesen Studien angewandte Methode zur Extraktion von Blattoberflächen scheint jedoch ungeeignet und wurde in unserer Studie modifiziert. In mechanisch abgelösten Blattwachsen von Brassica napus und N. officinale (Brassicaceae) konnten keine Glukosinolate nachgewiesen werden. In Lösungsmittelextrakten hingegen stieg die Glukosinolatkonzentration mit dem Öffnungszustand und der Anzahl der Stomata deutlich an. Offenbar werden demnach Glukosinolate aus dem Mesophyll durch geöffnete Stomata extrahiert. In Biotests konnte P. cochleariae weder durch Blattwachse, noch durch ein Gemisch aus Wachsen und Sinigrin oder reines Sinigrin stimuliert werden. Darüber hinaus präferierten sie entwachste Blätter gegenüber bewachsten Blättern. Schließlich sprechen auch physikochemische Eigenschaften von Glukosinolaten und pflanzlicher Kutikula gegen das Vorkommen von Glukosinolaten in epikutikulären Wachsen. Somit blieb die Rolle von Glukosinolaten für die Fraßstimulation von P. cochleariae unklar. Um fraßstimulierende Komponenten zu identifizieren, wurde die Wirkung von S. alba Blattextrakten unterschiedlicher Polarität auf das Verhalten der Käfer untersucht. Durch Fraktionierungen mittels HPLC, begleitet durch Biotests, wurden zwei stimulierende Fraktionen aus stimulierenden Methanol-Extrakten isoliert, während die übrigen Fraktionen unwirksam waren. Eine der aktiven Fraktionen enthielt hauptsächlich Flavonoide, die zweite Glukosinolate, darunter Sinalbin. Die Kombination dieser beiden Fraktionen wirkte signifikant stimulierender als die Einzelfraktionen, sodass auf eine additive Wirkung mindestens zweier Komponenten jeder Fraktion geschlossen werden kann. Da die Aktivität dieser kombinierten Fraktionen jedoch geringer war als die der Ausgangsextrakte, könnten weitere Komponenten in das komplexe Zusammenwirken von Blattinhaltsstoffen zur Fraßstimulantion von P. cochleariae involviert sein. Extrakte unterschiedlich UV exponierter Pflanzen wurden getestet, um festzustellen, ob die Stärke der Fraßreaktion durch das Verhältnis von Glukosinolaten und Flavonoiden bestimmt wird. Das Verhalten von P. cochleariae wurde jedoch nicht beeinflusst, sodass die Quantität der involvierten Komponenten von geringer Bedeutung sein könnte. Zur Initiierung des Fraßverhaltens könnte allein die Anwesenheit von Stimulantien genügen. KW - Meerrettichkäfer KW - Pflanzenfressende Insekten KW - Phytochemie KW - Herbivorie KW - Phytochemie KW - Blattkäfer KW - Insekten-Pflanzen-Interaktionen KW - herbivory KW - phytochemistry KW - leaf beetle KW - insect-plant-interaction Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23459 ER - TY - THES A1 - Pappert, Katrin T1 - Anisotropies in (Ga,Mn)As - Measurement, Control and Application in Novel Devices T1 - Anisotropien in (Ga,Mn)As - Messung, Kontrolle und Anwendung in neuartigen Bauelementen N2 - Ferromagnetic semiconductors (FS) promise the integration of magnetic memory functionalities and semiconductor information processing into the same material system. The prototypical FS (Ga,Mn)As has become the focus of semiconductor spintronics research over the past years. The spin-orbit mediated coupling of magnetic and semiconductor properties in this material gives rise to many novel transport-related phenomena which can be harnessed for device applications. In this thesis we address challenges faced in the development of an all-semiconductor memory architecture. A starting point for information storage in FS is the knowledge of their detailed magnetic anisotropy. The first part of this thesis concentrates on the investigation of the magnetization behaviour in compressively strained (Ga,Mn)As by electrical means. The angle between current and magnetization is monitored in magnetoresistance(MR) measurements along many in-plane directions using the Anisotropic MR(AMR) or Planar Hall effect(PHE). It is shown, that a full angular set of such measurements displayed in a color coded resistance polar plot can be used to identify and quantitatively determine the symmetry components of the magnetic anisotropy of (Ga,Mn)As at 4 K. We compile such "anisotropy fingerprints" for many (Ga,Mn)As layers from Wuerzburg and other laboratories and find the presence of three symmetry terms in all layers. The biaxial anisotropy term with easy axes along the [100] and [010] crystal direction dominates the magnetic behaviour. An additional uniaxial term with an anisotropy constant of ~10% of the biaxial one has its easy axis along either of the two <110> directions. A second contribution of uniaxial symmetry with easy axis along one of the biaxial easy axes has a strength of only ~1% of the biaxial anisotropy and is therefore barely visible in standard SQUID measurements. An all-electrical writing scheme would be desirable for commercialization. We report on a current assisted magnetization manipulation experiment in a lateral (Ga,Mn)As nanodevice at 4 K (far below Tc). Reading out the large resistance signal from DW that are confined in nanoconstrictions, we demonstrate the current assisted magnetization switching of a small central island through a hole mediated spin transfer from the adjacent leads. One possible non-perturbative read-out scheme for FS memory devices could be the recently discovered Tunneling Anisotropic MagnetoResistance (TAMR) effect. Here we clarify the origin of the large amplification of the TAMR amplitude in a device with an epitaxial GaAs tunnel barrier at low temperatures. We prove with the help of density of states spectroscopy that a thin (Ga,Mn)As injector layer undergoes a metal insulator transition upon a change of the magnetization direction in the layer plane. The two states can be distinguished by their typical power law behaviour in the measured conductance vs voltage tunneling spectra. While all hereto demonstrated (Ga,Mn)As devices inherited their anisotropic magnetic properties from their parent FS layer, more sophisticated FS architectures will require locally defined FS elements of different magnetic anisotropy on the same wafer. We show that shape anisotropy is not applicable in FS because of their low volume magnetization. We present a method to lithographically engineer the magnetic anisotropy of (Ga,Mn)As by submicron patterning. Anisotropic strain relaxation in submicron bar structures (nanobars) and the related deformation of the crystal lattice introduce a new uniaxial anisotropy term in the energy equation. We demonstrate by both SQUID and transport investigations that this lithographically induced uniaxial anisotropy overwrites the intrinsic biaxial anisotropy at all temperatures up to Tc. The final section of the thesis combines all the above into a novel device scheme. We use anisotropy engineering to fabricate two orthogonal, magnetically uniaxial, nanobars which are electrically connected through a constriction. We find that the constriction resistance depends on the relative orientation of the nanobar magnetizations, which can be written by an in-plane magnetic field. This effect can be explained with the AMR effect in connection with the field line patterns in the respective states. The device offers a novel non-volatile information storage scheme and a corresponding non-perturbative read-out method. The read out signal is shown to increase drastically in samples with partly depleted constriction region. This could be shown to originate in a magnetization direction driven metal insulator transition of the material in the constriction region. N2 - Ferromagnetische Halbleiter (FS) versprechen die Integration von magnetischen Eigenschaften für Speicheranwendungen und halbleitenden Eigenschaften zur Informationsverarbeitung innerhalb des selben Materialsystems. (Ga,Mn)As ist als Modellsystem in den letzten Jahren in den Fokus der Halbleiterspintronik gerückt. Die Kopplung der magnetischen und elektrischen Eigenschaften über die Spin-Bahn-Wechselwirkung ist die Ursache vieler neuer Transportphänomene. Sie sind Grundlage neuartiger Anwendungen und Bauteildesigns. In dieser Arbeit beschäftigen wir uns mit den Herausforderungen, die die Entwicklung einer halbleitenden Speicherarchitektur mit sich bringt. Die Kenntnis der magnetischen Anisotropie ist die Grundlage für die magnetische Informationsspeicherung. Der erste Teil der Arbeit beschäftigt sich deshalb mit der Untersuchung des Verhaltens der Magnetisierung in kompressiv verspannten (Ga,Mn)As Schichten durch elektrische Messungen. Bei Magnetfeld-Scans entlang vieler Richtungen in der Schichtebene wird der von Strom und Magnetisierung eingeschlossene Winkel mittels des Anisotropen Magnetowiderstandseffektes(AMR) oder des Planaren Hall Effektes(PHE) beobachtet. Eine winkelabhängige Reihe solcher Messungen, dargestellt in einem farbkodierten Widerstandspolardiagramm, wird zur Identifizierung und quantitativen Bestimmung der Symmetriekomponenten der magnetischen Anisotropie bei 4 K verwendet. Solche „Anisotropiefingerabdrücke" von vielen (Ga,Mn)As Schichten aus Würzburg und anderen Laboratorien bestätigen das Vorhandensein von drei Anisotropiekomponenten bei 4 K. Der vierzählige Anteil mit weichen Achsen entlang der [100] und [010] Kristallrichtung dominiert die magnetischen Eigenschaften. Ein weiterer Anteil, mit zweizähliger Symmetrie, typische Anisotropiekonstante ~10% der vierzähligen, hat seine weiche Achse entlang einer <110> Richtungen. Eine zweite zweizählige Komponente mit weicher Achse entlang [100] oder [010] wird wegen seiner kleinen Anisotropiekonstante (1% der vierzähligen) in SQUID Messungen oft übersehen. Elektrisches Schreiben wäre für kommerzielle Anwendungen interessant. Wir demonstrieren strominduziertes Magnetisierungsschalten in einer lateralen (Ga,Mn)As Struktur bei 4 K. Wir lesen den großen Widerstand aus, der durch das geometrische Confinement von Domänenwänden in Verengungen entsteht. Das stromunterstützte Umschalten der Magnetisierung einer kleinen Insel durch ladungsträger-übermittelten Spin-Transfer von den größeren Zuleitungen kann nachgewiesen werden. Eine Moeglichkeit zur nichtzerstörenden Messung des Magnetisierungszustandes eines Halbleiterspeicherelementes ist die Nutzung des Anisotropen Tunnelmagnetowiderstandseffekts (TAMR). Hier wird der Ursprung der großen Verstärkung des Effektes in einer Struktur mit epitaktisch gewachsenener Tunnelbarriere bei niedrigen Temperaturen untersucht und erklärt. Es wird gezeigt, dass eine dünne (Ga,Mn)As Injektorschicht vom metallischen in den isolierenden Zustand übergeht, wenn die Magnetisierungsrichtung in der Schichtebene gedreht wird. Zustände auf der metallischen Seite des MIT können leicht von Zuständen auf der isolierenden Seite am Anstieg der Tunnelleitfähigkeitskennlinie unterschieden werden. Um den Anforderungen von komplexeren Architekturen und Designs gerecht zu werden, wird hier eine Methode eingeführt, um erstmals die magnetische Anisotropie in (Ga,Mn)As lokal zu kontrollieren. Typische (Ga,Mn)As Strukturen habe eine vernachlässigbar kleine Formanisotropie. Die neuartige Methode zur lokalen Einstellung der magnetischen Anisotropie, beruht auf der Mikrostrukturierung und der damit verbundenen anisotropen Relaxation des Kristallgitters. SQUID- und Transportmessungen demonstrieren die uniaxiale magnetische Anisotropie der lithographisch definierten Submikrometer-Streifen (Nanobars), die im gesamten Temperaturbereich von 4 K bis zu Tc die magnetischen Eigenschaften der Strukturen bestimmt. Im letzten Teil der Arbeit nutzen wir die Anisotropiekontrolle zum Design eines nicht-flüchtigen ferromagnetischen Halbleiter-Speicherelementes. Zwei senkrecht zueinander angeordnete, magnetisch uniaxiale Nanobars sind an einer Ecke über eine Verengung elektrisch verbunden. Die relative Orientierung ihrer Magnetisierungsvektoren wird durch ein Magnetfeld eingestellt. Der geschriebene Magnetisierungszustand bleibt bei ausgeschaltetem Feld erhalten und ist durch die Messung des elektrischen Widerstandes der Verengung auslesbar. Feldlinienbilder der verschiedenen magnetischen Zustände in Kombination mit dem AMR Effekt können dieses Verhalten erklären. Das Auslesesignal, also der Widerstandsunterschied zwischen den Zuständen, kann bedeutend verstärkt werden, indem eine Struktur mit teilweise verarmter Verengung verwendet wird. Wie in der TAMR Struktur, ist die Verstärkung auf einen Metall-Isolator-Uebergang beim Drehen der Magnetisierung zurückzuführen. KW - Anisotropie KW - Magnetoelektronik KW - Ferromagnetikum KW - Halbleiter KW - Spintronik KW - "(Ga KW - Mn)As" KW - Anisotropie KW - Bauelemente KW - Datenspeicher KW - Spintronics KW - "(Ga KW - Mn)As" KW - Anisotropy KW - devices KW - memory Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23370 ER - TY - THES A1 - Höhn, Karsten P. T1 - Funktionsanalyse des murinen Replikationsfaktors ORC2 T1 - FUNCTIONAL ANALYSIS OF THE MURINE REPLICATIONFACTOR ORC2 N2 - Für Studien an murinen Initiationsfaktoren wurden in dieser Arbeit die Gene mcm2, orc3, cdc6, cdc7, dbf4 sowie das Gen ttf1 in ihrem chromosomalen Kontext mit Hilfe einer genomischen Bibliothek identifiziert und isoliert. Diese Gene sollen als Ausgang für Zielvektoren von transgenen Mäusen dienen oder für chromosomale Lokalisationsstudien verwendet werden. Weiterhin wurde in dieser Arbeit ein Zielvektor für eine orc2-„knock out“-Maus konstruiert. Für den „knock out“ wurde eine konditionale Strategie mit dem Cre/loxP-System gewählt, wobei Exon 2-5 von loxP-Stellen flankiert sein sollten. Als Ausgangsmaterial stand ein BAC-Vektor mit einem ca. 200 kb großen genomischen Insert, der das orc2-Gen enthält, zur Verfügung. Die erforderlichen Subklonierungen wurden durch die Größe des Inserts bzw. der daraus gewonnenen orc2-Subfragmente und durch die unbekannten Intronsequenzen negativ beeinträchtigt, da sich dadurch die Anzahl an verwendbaren Schnittstellen erheblich reduzierte. Nachdem es letztendlich nicht möglich war den vorletzten Schritt der Klonierung abzuschließen, wurde das Projekt aus Zeitgründen eingestellt. Ein weiterer Teil diese Arbeit beschäftigte sich mit der Lokalisation des murinen Orc2-Proteins am Centrosom. Bei Studien mit EGFP-gekoppelten murinen Replikationsproteinen zeigten Mcm4p-7p und Orc2p-5p eine Lokalisation am Centrosom. Für endogenes Orc2p sollte diese ebenfalls überprüft werden. Über Immunfluoreszenz-Doppelfärbungen mit Antikörpern sowohl gegen Orc2p als auch gegen das centrosomale Protein γ-Tubulin konnte in NIH/3T3-Zellen eine centrosomale Orc2p-Lokalisation bestätigt werden. Diese trat sowohl in Interphase- als auch in Mitose-Zellen auf. Darüber hinaus wurde von anti-Orc2-Antikörpern in Telophase-Zellen eine punktförmige Struktur in der äquatorialen Ringfurche angefärbt. Diese Region entspricht vermutlich der des „midbodys“. Zusätzlich zu den Immunfluoreszenz-Analysen wurden Immunpräzipitationen durchgeführt. Durch diese konnte gezeigt werden, dass Orc2p durch γ-Tubulin präzipitierbar ist. Solch eine Lokalisation und Interaktion von Orc2p am Centrosom legt eine von der Replikation unabhängige Funktion nahe, wie sie bereits für andere Initiationsfaktoren beschrieben wurde. Um die Funktion von Orc2p genauer untersuchen zu können, wurden in einem weiteren Teil dieser Arbeit die Auswirkungen eines Orc2p-“knock downs“ auf NIH/3T3-Zellen untersucht. Das dabei verwendete RNAi-System basiert auf einem induzierbaren Expressionssystem, wobei die Orc2-siRNA aus der exprimierten „small hairpin RNA“ prozessiert wird. Um eine zeitliche Regulation zu ermöglichen, wurde das Tet-on-System verwendet. Auf Basis dieser beiden Systeme wurde eine stabile NIH/3T3-TetOn-Orc2siRNA-Zelllinie hergestellt. Zur Vereinfachung zukünftiger Arbeiten mit regulierbaren Expressionssystemen, wurde parallel dazu eine NIH/3T3-Tet-on-Zelllinie, mit Neomycin als Selektionsmarker, hergestellt, in die nur noch der gewünschte shRNA-Expressionsvektor transfiziert werden muss. Durch Zugabe von Doxycyclin zum Nährmedium wird in den NIH/3T3-TetOn-Orc2siRNA-Zellen die Expression der Orc2-shRNA induziert. Dies löst anschließend den RNAi-Mechanismus aus. Es konnte bei diesen Zellen unter Einfluss von Doxycyclin eine deutliche Abnahme der Orc2-Proteinmenge festgestellt werden. Eine Analyse der Proliferationsrate von Zellen unter Doxycyclin-Einfluss ergab schon nach zwei Tagen eine deutliche Verlangsamung der Wachstumsrate. In Dox-behandelten Zellen führte die Orc2-shRNA-Expression zu einer veränderten Verteilung der Zellen auf die Zellzyklus-Phasen. Es konnte nach sieben Tagen eine Akkumulation der Zellen in der G2/M-Phase, nach 14 Tagen aber in der G1-Phase gezeigt werden. Diese Auswirkungen des Orc2p“knock downs“ stehen im Einklang mit dessen Funktion als Initiationsprotein. Weiterhin konnten während der Doxycyclin-Behandlung von NIH/3T3-TetOn-Orc2siRNA-Zellen auffällig viele multinukleäre Zellen, bzw. Zellen die über Zytoplasmabrücken verbunden waren, beobachtet werden. Dies deutet darauf hin, dass bei Zellen mit einer reduzierten Orc2-Proteinmenge die Cytokinese beeinträchtigt ist. Des weiteren zeigten sich auch Zellen mit einer ungeraden Anzahl von Kernen sowie Kerne verschiedener Größe. Eine Färbung dieser Zellen mit Propidiumiodid ergab, dass alle Tochterkerne Nukleinsäuren enthalten. Dies deutet darauf hin, dass nicht in allen Zellen die DNA in gleichen Teilen auf die Tochterkerne verteilt wird. Eine ungerade Anzahl an Kernen weist darauf hin, dass diese sich in unterschiedlichen Zellzyklus-Phasen befinden können. Da vielkernige Zellen auch bei Beeinträchtigung des Spindelfaserapparates auftreten können, wurden bei Doxycyclin-behandelten NIH/3T3-TetOn-Orc2siRNA-Zellen Immunfluoreszenzfärbungen mit anti-β-Tubulin-Antikörpern durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass Zellen, die Orc2-siRNA exprimieren, diffus verteilte, unregelmäßig organisierte Mikrotubuli aufweisen. Dies spricht dafür, dass Orc2p neben seiner Funktion als Replikationsprotein noch weitere Aufgaben in der Mitose bzw. Cytokinese besitzt. N2 - To study the function of murine initiation factors of DNA replication one part of this work was dedicated to the identification and isolation of genes in their chromosomal context. A genomic mouse library was screened for the mcm2, orc3, cdc6, cdc7, dbf4 and ttf1 genes. Genes in their exon-intron structure can serve as an origin of targeting vectors for transgene mice or chromosomal localisation experiments, respectively. A further part of this work was the construction of a targeting vector for an orc2 knock out mouse. A conditional strategy based on the cre/loxP system was chosen for this purpose. In the targeting vector exons 2-5 of the orc2 gene should be flanked by loxP sites. The source for the orc2 gene was a BAC vector with an approximately 200 kb genomic insert. The size of this insert and the resulting orc2 fragments, respectively, limited considerably the number of useful restriction sites. As the steps of the cloning strategy were greatly time consuming and the penultimate step could not be finished, it was decided to discontinue this project. Furthermore, the function of Orc2p was examined via localisation analyses and knock down strategies. Studies with EGFP tagged components of the pre-replicative complex showed that Mcm4p-7p and Orc2p-5p were localised at the centrosome. Therefore, the centrosomal localisation of the endogenous murine Orc2 protein was examined. By immunofluorescence staining of NIH/3T3 cells against Orc2p and the well known centrosomal protein γ-tubulin, respectively, a co-localisation at the centrosome of both proteins was shown. This co-localisation could be shown in interphase as well as mitotic cells. Additionally, between separating cells a dot-shaped struc-ture was also stained by Orc2p antibodies, which likely represents the midbody region. Furthermore, the association of Orc2p with γ-tubulin was demonstrated by immunoprecipitation. The localisation at the centrosome and the interaction with γ-tubulin suggests that Orc2p is involved in functions beyound the initiation of DNA replication. A further aspect of this work was an approach to knock down Orc2p in NIH/3T3 cells. The knock down was induced by the expression of small hairpin RNA directed against Orc2. A temporal regulation of the shRNA expression was achieved by the use of the Tet-on system. Both systems were combined in a stable NIH/3T3-TetOn-Orc2siRNA cell line. To facilitate further work with Tet-on regulated expression systems, a stable NIH/3T3 cell line with a Tet-on system was created. This cell line only has to be transfected with the desired shRNA expression vector. In NIH/3T3-TetOn-Orc2siRNA cells the Orc2 shRNA expression was induced by application doxycycline to the media. This resulted in a down regulation of Orc2 protein via a RNAi mechanism. Also the proliferation rate of NIH/3T3-TetOn-Orc2siRNA cells decreased upon doxycycline treatment. Analysis of the cell cycle distribution of Orc2 shRNA-expressing cells by FACS analysis showed an accumulation in G2/M after seven days but in G1 after 14 days. These effects of the Orc2p knock down correspond with its function in the initiation process. Interestingly, the doxycycline treatment also resulted in cells with more than one nuclus as well as cells connected by cytoplasma bridges. This suggests that a reduced Orc2p level can lead to an impaired cytokinesis. Furthermore, several cells showed an odd number of nuclei and nuclei of different sizes, all containing DNA, which was sown by propidium iodide staining. This indicates that in cells with a reduced Orc2p level the distribution of the chromosomes is impaired. An odd number of nuclei suggests that not all nuclei are in the same cell cycle phase. Multinucleated cells also arise from defects in the spindle apparatus. Thus, microtubuli of doxycycline treated NIH/3T3-TetOn-Orc2siRNA cells were analysed. Immunofluorescence staining against β-tubulin showed insufficiently organized microtubuli which are deficiently bound to the cell periphery. These results indicate the possibility that Orc2p is also involved in functions in mitosis and cytokinesis, respectively. KW - DNA-Replikation KW - Initiation KW - ORC KW - Orc2 KW - DNA-Replication KW - Initiation KW - ORC KW - Orc2 Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23488 ER - TY - THES A1 - Eichler, Thorsten T1 - Analyse struktureller und numerischer Aberrationen peripherer T-Zell-Lymphome (PTCL NOS) und Enteropathie-assozierter T-Zell-Lymphome (EATCL) mittels Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung T1 - Analysis of structural and numeric chromosomal aberrations of peripheral T-cell lymphoma (PTCL NOS) and enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATCL) with Fluorescence-In-Situ-Hybridisation N2 - Bei T-Zell-Lymphomen sind im Gegensatz zu B-Zell-Lymphomen wenige spezifische genetische Aberrationen bekannt. In dieser Arbeit wurden 39 periphere T-Zell-Lymphome (30 PTCL NOS und 9 EATCL) mit der Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung untersucht. Es wurde ein Screening auf Aberrationen vorgenommen, die zu einem Teil bei B-Zell-Lymphomen eine Rolle spielen, zum anderen bereits für T-Zell-Lymphome beschrieben wurden. Alle untersuchten EATCL wiesen Zugewinne in 9q34 auf. Diese waren signifikant häufiger bei EATCL als bei PTCL NOS. Diese Ergebnisse decken sich mit den CGH-Untersuchungen von Zettl et al.(2002,2004). Ein Vergleich mit Daten aus der Literatur zeigt, daß diese Zugewinne unter peripheren T-Zell-Lymphomen gegenwärtig als spezifisch für EATCL anzusehen sind. Dies ist die erste beschriebene spezifische Aberration bei EATCL. Das Philadelphiachromosom mit der Translokation t(9;22)(q34;q11), das bei der chronisch myeloischen Leukämie gefunden wird, wurde bei EATCL nicht nachgewiesen. Welches das relevante Gen in der Region 9q34 ist, ist noch nicht geklärt. Inwiefern Amplifikationen des NOTCH1-Gen für die Pathogenese der EATCL eine Rolle spielen, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Bei PTCL NOS fand sich in 30% der Fälle eine Deletion im langen Arm von Chromosom 5. Dabei war in jedem Fall die Bande 5q21/22 betroffen. Es zeigte sich eine Tendenz zu häufigeren Deletionen von 81c5 als vom proximal gelegenen APC-Gen und in 5q31. Bei den diploiden Fällen war dieser Unterschied statistisch signifikant. Es ist somit anzunehmen, daß der Genlocus distal des APC-Gens und proximal von 5q31 in der Nähe von 81c5 liegt. Verluste in 5q21/22 sind bislang bei T-Zell-Lymphomen nur im Rahmen einer CGH-Studie für PTCL NOS beschrieben worden. Nach unseren Daten scheinen sie bei EATCL keine Rolle zu spielen. Deletionen in 6q21 und von TP53 spielen als sekundäre Aberrationen sowohl bei PTCL NOS als auch bei EATCL eine Rolle. Bei PTCL NOS waren sie signifikant häufiger bei den tetraploiden Fällen zu finden. So waren Deletionen von TP53 bei allen tetraploiden Fällen nachzuweisen. Ein Zusammenhang mit der Progression der Tumoren kann vermuten werden. Dieser Unterschied zwischen diploiden und tetraploiden Fällen fand sich bei EATCL nicht. Aberrationen von ATM, die bei B-Zell-Lymphomen beschrieben wurden, haben bei PTCL NOS und EATCL nach den vorliegenden Daten keine Bedeutung. Bezüglich Deletionen von ATM unterscheiden sich PTCL NOS und EATCL signifikant von T-PLL, bei denen Deletionen von ATM beschrieben wurden. Deletionen von D13S25 wurden zwar sowohl bei PTCL NOS als auch bei EATCL gefunden. Allerdings zeigt ein Vergleich mit der Literatur, dass die minimale überlappende Region der Deletionen eher distal in Bande 13q21 zu suchen ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnten erstmals mit der Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung spezifische Aberrationen bei PTCL NOS und EATCL beschrieben werden. Zudem konnten weitere Aberrationen nachgewiesen werden, die bei diesen Entitäten eine Rolle in der Pathogenese zu spielen scheinen. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um ihre Bedeutung in der Diagnostik und Therapie der Malignome zu klären. N2 - In contrast to B-cell lymphoma little is known about specific genetic aberrations in T-cell lymphoma. This work investigates 39 peripheral T-cell lymphoma (30 PTCL NOS and 9 EATCL) with Fluorescence-In-Situ-Hybridisation. A screening was performed for aberrations, which are known in B-cell lymphoma or have been described in T-cell lymphoma. All investigated EATCL had gains in 9q34. The frequency was significantly higher in EATCL than in PTCL NOS. The results match with CGH data from Zettl et al. (2002,2004). A comparision with literature shows that these gains currently have to be considered specific for EATCL. The Philadelphia chromosome with the translocation t(9;22)(q34;q11), known in chronic myeloic leucemia, has not been found in EATCL. The target gene in 9q34 has not been found, yet. The importance of amplifications of NOTCH1 warrants further investigations. In PTCL NOS 30% of cases exhibit a deletion of the long arm of chromosome 5. 5 q21/22 was deleted in each of these cases. There was a tendency to more frequent deletions of 81c5 than of the APC gene or 5q31. In the diploid cases the difference was statistically significant. Therefore the target gene is likely to be distal of the APC gene and proximal to 5q31 in approxity to 81c5. Deletions in 5q21/22 so far have been described in just one CGH study of PTCL NOS. From our data they do not have a role in EATCL. Deletions in 6q21 and of TP53 have to be considered secundary aberrations in PTCL NOS and EATCL. In PTCL NOS they were found significantly more often in tetraploid cases. All tetraploid PTCL NOS exhibited deletions in TP53. An association with progression is likely. EATCL did not show a difference between diploid and tetraploid cases in regard to deletions of TP53. Aberrations of ATM, known in B-cell lymphoma, are of no importance in PTCL NOS or EATCL in contrast to T-PLL. Deletions of D13S25 were found in PTCL NOS and EATCL. The literature shows that the minimal overlapping region is most likely to be distal in 13q21. This study describes specific aberrations in PTCL NOS and EATCL found with Fluorescence-In-Situ-Hybridisation for the first time. Also other aberrations are shown which seem to have a role in the pathogenesis. Further work is needed to examine their importance for diagnostic and therapie. KW - T-Zell-Lymphome KW - Aberrationen KW - FISH KW - PTCL NOS KW - EATCL KW - T-cell lymphoma KW - aberrations KW - FISH KW - PTCL NOS KW - EATCL Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23476 ER - TY - THES A1 - Grebovic, Selma T1 - Kurzwörter in Pressetexten T1 - Short words in press releases N2 - Obwohl von der Sprachpflege lange Zeit heftig kritisiert und von der Sprachwissenschaft relativ wenig beachtet, eröffneten Kurzwörter im vorigen Jahrhundert ein neues Kapitel in der deutschen Wortbildung - sie drangen in den Sprachgebrauch zahlreicher Lebensbereiche ein, entwickelten sich zu einem eigenständigen Wortbildungstyp und sind heute in der Sprache nicht mehr wegzudenken. Dieses Phänomen macht sich besonders in der Presse bemerkbar - in Zeitungen findet man kaum noch Artikel ohne Kurzwörter. Wenn man von terminologischen Differenzen absieht, sind sich die Sprachwissenschaftler heute weitgehend darüber einig, wie das Kurzwort zu definieren ist und welche Kurzworttypen es im Deutschen gibt. Dabei wird immer wieder betont, dass Kurzwörter vor allem aus sprachökonomischen Gründen entstehen, weil sie sich von den Vollformen nur ausdrucksseitig unterscheiden. Eine systematische Analyse der Textfunktionen der Kurzwörter liegt aber immer noch nicht vor. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit die Textfunktionen der Kurzwörter in Pressetexten anhand eines Korpus untersucht. Es ist bekannt, dass alle Kurzwörter Substantive sind, aber in dieser Arbeit wurde zum ersten Mal eine Einteilung der Kurzwörter nach Zeichenklassen vorgenommen, wobei sich herausstellte, dass Kurzwörter zu den Begriffszeichen und Namenzeichen gerechnet werden können, also dass sie sowohl Appellative als auch Namen sind. Dabei wurde eine "Zwischenkategorie" der Kurzwörter festgestellt, nämlich Fachwörter, die als Sondergruppe zu den Appellativen gerechnet werden. Es wurde gezeigt, dass Kurzwörter neben der sprachökonomischen Funktion zahlreiche weitere Funktionen in Texten haben können und dass ihre Verwendung von (journalistischen) Textsorten abhängt. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 2 KW - Wortbildung KW - Abkürzung KW - Kurzwort KW - word formation KW - abbreviation KW - short word Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23567 ER - TY - THES A1 - Brookman-Amissah, Dominic T1 - Einfluss des Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Valsartan auf die chronische Nierentransplantat-Insuffizienz der Ratte T1 - Influence of angiotensin-II-receptor blockade with Valsartan on chronic allograft nephropathy in rats N2 - In der vorliegenden Untersuchung wurde der Einfluss des AT1-R -Antagonisten Valsartan auf die Nierenfunktion bei nierentransplantierten Ratten mit der Fragestellung analysiert, ob eine Langzeittherapie mit diesem Wirkstoff einen positiven Effekt auf die Nierenfunktion entfaltet und sich somit sein Einsatz gegen die Entwicklung einer chronischen Transplantatnephropathie empfiehlt. Die über den gesamten Versuchszeitraum gegenüber der allogenen Kontrollgruppe signifikant erhöhten Urinvolumina stellen allein kein Indiz für eine bessere Nierenfunktion unter Therapie mit Valsartan dar. Dieses Ergebnis ist am ehesten durch Veränderungen der glomerulären Hämodynamik post transplantationem zu erklären. Wie nunmehr in mehreren tierexperimentellen Untersuchungen und klinischen Patientenstudien nachgewiesen worden ist, zeigt sich auch in der Synopsis der eigenen Befunde ein signifikant günstigerer Verlauf des Serumkreatinins, des Serum-BUN, der Kreatinin-Clearance sowie der Proteinurie unter Blutdrucksenkung mit dem AT1-R-Antagonisten Valsartan. An einigen Zeitpunkten der Studie waren die Ergebnisse allerdings statistisch nicht signifikant. Eine positive Wirkung auf die Transplantatfunktion und auf das Langzeitüberleben der Versuchstiere ist anzunehmen, ist aber in dieser Studie nicht weiter verfolgt worden. Eine Untersuchung mit einer größeren Anzahl von Versuchstieren und über einem längeren Versuchzeitraum hin scheint sinnvoll, um signifikante Unterschiede zwischen den Kontrollgruppen und der Versuchgruppe unter Valsartan zu belegen. Die im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringere Entwicklung des Körpergewichts hatte bei der o.g. Fragestellung keine Relevanz. Wie in zahlreichen klinischen Studien für die Progredienz des chronischen Nierenversagens seit längerem eindrucksvoll belegt ist, scheint eine pharmakologische Blockade des RAAS auch einen protektiven Effekt auf die Entstehung einer chronischen Transplantatnephropathie zu entfalten. Die eigene Untersuchung liefert hinreichend Belege für diese Vermutung. Auch wenn in einzelnen Studien über negative Auswirkungen einer Blockade des RAAS auf die Transplantatfunktion berichtet worden ist, gibt es genügend Anhaltspunkte für einen günstigeren Verlauf nach Transplantation sowohl in Tierversuchen als auch für den transplantierten Patienten. Das allmähliche Fortschreiten der chronischen Transplantatnephropathie kann damit allerdings nicht ganz aufgehalten werden. Somit bleibt trotz dieser erfolgversprechenden experimentellen Ergebnisse nach Organtransplantation durch diese neuen Therapieansätze (Immunsuppressiva, RAAS-Blockade, Plasmapherese u.a.) die chronische Transplantat-Abstoßung immer noch ein therapeutisch fortbestehendes Problem. Weitere Untersuchungen über die Zusammenhänge immunologischer sowie nicht-immunologischer Ursachen einer chronischen Transplantatnephropathie und eine Optimierung der Immunsuppression sind deshalb auch weiterhin dringend erforderlich. N2 - In spite of the new immunosuppressive drug therapies used in renal transplants, chronic rejection continues to be a major cause of graft dysfunction after the first posttransplant year. This so called chronic allograft nephropathy is characterized by a slow but variable decrease in renal function appearing months or years after transplantation, is often accompanied or proceded by proteinuria ans hypertension and does not respond to immunosuppressive therapy. In our study we could show that posttransplant therapy with the angiotensin-II-receptor antagonist Valsartan improves chronic renal allograft nephropathy in Lewis rats. A similar effect on long-term survival of human kidney transplants can be supposed. Nevertheless further investigations have to be done in oder to understand all immunologigal and non immunological mechanisms of renal chronic rejection and to improve therapies. KW - Renin-Angiotensin-System KW - ACE KW - Angiotensin I KW - Angiotensin II KW - Angiotensin-II-Blocker KW - Nierentransplantat-Insuffizienz KW - Valsartan KW - Proteinurie KW - Chronic allograft nephropathy KW - TGF-beta KW - angiotensine KW - renin-angiotensine-aldosterone-system KW - proteinuria Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24263 ER - TY - THES A1 - Brink, Andreas T1 - The biological significance of chemically-induced DNA adducts in relation to background DNA damage T1 - Die biologische Bedeutung von chemisch induzierten DNA-Addukten in Relation zum Hintergrund-DNA-Schaden N2 - No abstract available KW - DNS-Schädigung KW - DNS-Strangbruch KW - HPLC-MS KW - API-Massenspektrometrie KW - LC-MS KW - Gentoxikologie KW - Mutagenitätstest KW - Dosis-Wirkungs-Beziehung KW - DNA-Addukte KW - Dosis-Wirkungs-Beziehung KW - Hintergrund-DNA-Schaden KW - Comet assay KW - DNA adducts KW - Dose response relationships KW - Background DNA damage Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23850 ER - TY - THES A1 - Liu, Jiming T1 - Transcription mechanisms and functions of NFATc1 in T lymphocytes T1 - TRANSKRIPTIONSMECHANISMEN UND FUNKTIONEN VON NFATC1 IN LYMPHOZYTEN N2 - The Nuclear Factors of Activated T cells (NFATs) are critical transcription factors that direct gene expression in immune and non-immune cells. Interaction of T cells with Ag-presenting cells results in the clustering of T-cell antigen receptor (TCR), co-receptors and integrins. Subsequent signal transduction resulting in NFAT activation leads to cytokine gene expression. Among the NFATs expressed in T cells, NFATc1 shows a unique induction property, which is essential for T cell differentiation and activation. It was revealed before that 3 major isoforms of NFATc1 are generated in activated T cells – the inducible short NFATc1/A, and the longer isoforms NFATc1/B and C. However, due to alternative splicing events and the existence of two different promoters and two alternative polyadenylation, we show here that 6 isoforms are synthesized in T cells which differ in their N-terminal and C-terminal peptides. In these experiments, we have identified these 6 isoforms by semi-quantitative long distance RT-PCR in several T cells subsets, and the inducible properties of 6 isoforms were investigated in those cells. The short NFATc1/A which is under control of the P1 promoter and the proximal pA1 polyadenylation site was the most prominent and inducible isoform in T effector cells. The transcription of the longer NFATc1/B and C isoforms is constitutive and even reduced in activated T lymphocytes. In addition to NFATc1 autoregulation, we tried to understand the NFATc1 gene regulation under the control of PKC pathways by microarray analysis. Compared to treatment of T cells with ionomycin alone (which enhances Ca++ flux), treatment of cells with the phorbolester TPA (leading to PKC activation) enhanced the induction of NFATc1. Microarray analysis revealed that PKC activation increased the transcription of NF-B1, Fos and JunB, which are important transcription factors binding to the regulatory regions of the NFATc1 gene. Besides the promoting effect of these transcription factors, we provided evidence that p53 and its targeting gene, Gadd45, exerted a negative effect on NFATc1 gene transcription. Summarizing all these results, we drew novel conclusions on NFATc1 expression, which provide a more detailed view on the regulatory mechanisms of NFATc1 transcription. Considering the high transcription and strong expression of NFATc1 in various human lymphomas, we propose that similar to NF-B, NFATc1/A plays a pivotal role in lymphomagenesis. N2 - NFATs (Nuclear Factors of Activated T cells) sind entscheidende Transkriptionsfaktoren für die Genexpression in Immun- und Nichtimmunzellen. Die Interaktion von T-Zellen mit Antigen-präsentierenden Zellen hat eine Klusterbildung von T-Zellrezeptoren, Korezeptoren und Integrinen zur Folge. Die nachfolgende Signaltransduktion führt zur NFAT-Aktivierung und dies wiederum zur spezifischen Zytokin-Genexpression. Von den in T-Zellen exprimierten NFATs weist NFATc1 eine besondere Regulation auf. Diese ist wichtig für die T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung. Frühere Daten zeigten, dass drei Isoformen von NFATc1 in aktivierten T-Zellen gebildet werden: die induzierbare kurze Isoform NFATc1/A und die längeren Isoformen NFATc1/B und C. In dieser Arbeit wird nachgewiesen, dass in aktivierten T-Zellen sechs Isoformen exprimiert werden. Diese Isoformen unterscheiden sich N- und C-terminal infolge der Aktivität von zwei verschiedenen Promotoren, dem Vorhandensein von zwei unterschiedlichen Polyadenylierungsstellen sowie alternativer Spleißereignisse. Die Identifikation der sechs Isoformen erfolgte mittels semi-quantitativer “long distance” RT-PCR. Ferner konnte mit dieser Methode die induzierbaren Eigenschaften der Isoformen untersucht werden. Die prominenteste und am stärksten induzierbare Isoform in T-Effektorzellen ist NFATc1/A. NFATc1/A wird unter Kontrolle des P1-Promoters und der proximalen pA1-Polyadenylierungsstelle gebildet. Die Transkription von NFATc1/B und C erfolgt hingegen konstitutiv, wobei eine Reduktion ihrer Synthese in aktivierten T-Lymphozyten zu beobachten ist. Neben der NFATc1-Autoregulation interessierte uns die NFATc1-Genregulation unter der Kontrolle des PKC-Weges. Durchgeführte Microarray-Analysen zeigten, dass T-Zellen, die mit dem Phorbolester TPA stimuliert wurden, eine stärkere Induktion von NFATc1 aufweisen als Zellen, die nur mit Ionomycin stimuliert wurde. Es ist bekannt, dass TPA die Aktivierung von PKC stimuliert, und wir beobachteten eine verstärkte Transkription von NF-B1, Fos und JunB, die an die regulatorischen Region von NFATc1 binden können. Für p53 und seinem Zielgen Gadd45 zeigen wir unterstützende Beweise für einen negativen Einfluß auf die NFATc1-Transkription. Zusammenfassend erlauben die Resultate neue Schlussfolgerungen für die NFATc1-Genexpression und ermöglichen damit eine detailiertere Sicht auf den Regulationsmechanismus der NFATc1-Transkription. Bezug nehmend auf die hohe Expressionsrate von NFATc1 in verschiedenen humanen Lymphomen vermuten wir, dass - ähnlich NF-B - NFATc1/A eine entscheidende Rolle bei der Lymphomagenese spielt. KW - NFATs KW - Tlymphozyten KW - Microarray KW - NFATs KW - T lymphocyte KW - Microarray Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24270 ER - TY - THES A1 - Schilling, Tatjana T1 - Transdifferentiation of Human Mesenchymal Stem Cells T1 - Transdifferenzierung humaner Mesenchymaler Stammzellen N2 - With ageing, the loss of bone mass correlates with the expansion of adipose tissue in human bone marrow thus facilitating bone-related diseases like osteopenia and osteoporosis. The molecular mechanisms underlying these events are still largely unknown. Reduced osteogenesis and concurrently enhanced adipogenesis might not only occur due to the impairment of conventional osteogenic differentiation originating from mesenchymal stem cells (MSCs). Additionally, transdifferentiation of (pre-)osteoblasts into adipocytes could contribute to the fatty conversion. Therefore, the aim of the present study was to prove the existence of transdifferentiation between the adipogenic and osteogenic lineage and to elucidate molecular mechanisms underlying this phenomenon. At first, a cell culture system of primary human MSCs was established that allowed for differentiation into the adipogenic and osteogenic lineage and proved that the MSC-derived adipocytes and pre-osteoblasts were capable of transdifferentiation (reprogramming) from one into the other lineage. Thereby, lineage-specific markers were completely reversed after reprogramming of pre-osteoblasts into adipocytes. The osteogenic transdifferentiation of adipocytes was slightly less efficient since osteogenic markers were present but the adipogenic ones partly persisted. Hence, plasticity also reached into the differentiation pathways of both lineages and the better performance of adipogenic reprogramming further supported the assumption of its occurrence in vivo. The subsequent examination of gene expression changes by microarray analyses that compared transdifferentiated cells with conventionally differentiated ones revealed high numbers of reproducibly regulated genes shortly after initiation of adipogenic and osteogenic reprogramming. Thereof, many genes were correlated with metabolism, transcription, and signal transduction as FGF, IGF, and Wnt signalling, but only few of the established adipogenesis- and none of the osteogenesis-associated marker genes were detected within 24 h after initiation of transdifferentiation. To find possible key control factors of transdifferentiation amongst the huge amount of regulated genes, a novel bioinformatic scoring scheme was developed that ranked genes due to their potential relevance for reprogramming. Besides the reproducibility and level of their regulation, also the possible reciprocity between the adipogenic and osteogenic transdifferentiation pathway was taken into account. Fibroblast growth factor 1 (FGF1) that ranked as one of the leading candidates to govern reprogramming was proven to inhibit adipogenic differentiation as well as adipogenic transdifferentiation in our cell culture system. Further examination of the FGF signalling pathway and other highly ranked genes could help to better understand the age-related fatty degeneration at the molecular level and therefore provide target molecules for therapeutic modulation of the plasticity of both lineages in order to inhibit adipogenic degeneration and to enhance osteogenesis. N2 - Der Verlust an Knochenmasse im Alter ist mit der Ausbreitung von Fettgewebe im menschlichen Knochenmark assoziiert und fördert daher auch knochenspezifische Erkrankungen wie Osteopenie und Osteoporose. Die diesen Ereignissen zu Grunde liegenden Mechanismen sind immer noch weitgehend unbekannt. Die abnehmende Osteogenese und die gleichzeitig zunehmende Adipogenese treten wahrscheinlich nicht nur wegen der Beeinträchtigung der konventionellen osteogenen Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen (MSZ) auf. Zusätzlich könnte auch die Transdifferenzierung (Reprogrammierung) von Osteoblasten(vorläufern) zu Adipozyten zur fettigen Umwandlung beitragen. Das Ziel der vorliegenden Studie war es daher, die Existenz der Transdifferenzierung zwischen dem adipogenen und osteogenen Differenzierungsweg nachzuweisen und die molekularen Mechanismen aufzuklären, die diesem Phänomen zu Grunde liegen. Zunächst wurde ein Zellkultursystem primärer mesenchymaler Stammzellen etabliert, in dem eine Differenzierung zu Adipozyten und Osteoblasten durchgeführt werden konnte, und nachgewiesen, dass aus MSZ erhaltene Adipozyten und Osteoblastenvorläufer von einer zur anderen Zelllinie transdifferenziert (reprogrammiert) werden können. Dabei wurden die zelllinienspezifischen Marker nach der Reprogrammierung von Osteoblastenvorläufern zu Adipozyten vollständig umgekehrt. Die osteogene Transdifferenzierung von Adipozyten war etwas weniger effizient, da die osteogenen Marker zwar vorhanden waren, aber auch die adipogenen Marker weiterhin auftraten. Die Plastizität erstreckte sich also auch auf die Differenzierungswege der beiden Zellpopulationen, wobei das bessere Ergebnis bezüglich der adipogenen Reprogrammierung die Annahme ihres Auftretens in vivo weiter unterstützte. Die nachfolgende Untersuchung von Genexpressionsänderungen mittels Mikroarray-Analysen, die transdifferenzierte mit konventionell differenzierten Zellen verglichen, führte kurz nach Initiation der adipogenen und osteogenen Transdifferenzierung zum Auffinden zahlreicher, reproduzierbar regulierter Gene. Viele dieser Gene standen mit Metabolismus, Transkription und Signaltransduktion wie dem FGF-, IGF- und Wnt-Signalweg in Zusammenhang, es wurden allerdings nur einige Adipogenese- und keinerlei Osteogenese-assoziierte Markergene innerhalb 24 h nach Initiation der Transdifferenzierung detektiert. Um unter der großen Zahl an regulierten Genen mögliche Schlüsselkontrollfaktoren der Transdifferenzierung zu finden, wurde ein neuartiges, bioinformatisches Punktesystem entwickelt, das Gene entsprechend ihrer potenziellen Relevanz für die Reprogrammierung auflistete. Dabei wurde neben der Reproduzierbarkeit und dem Ausmaß ihrer Regulation auch eine mögliche Reziprozität der Regulation zwischen dem adipogenen und osteogenen Transdifferenzierungsweg berücksichtigt. Es konnte nachgewiesen werden, dass der Fibroblastenwachstumsfaktor 1 (FGF1), der als einer der Hauptkandidaten für die Steuerung der Reprogrammierung eingeordnet worden war, in unserem Zellkultursystem sowohl die adipogene Differenzierung als auch die adipogene Transdifferenzierung hemmt. Die weitere Untersuchung des FGF-Signalwegs und anderer, hoch gelisteter Gene könnte zum besseren Verständnis der altersbezogenen fettigen Degeneration auf molekularer Ebene beitragen und daher Zielmoleküle liefern, die eine therapeutische Beeinflussung der Plastizität zwischen beiden Zelllinien zur Verhinderung der fettigen Degeneration und zur Förderung der Osteogenese erlauben. KW - Zelldifferenzierung KW - Metaplasie KW - Mesenchymale Stammzellen KW - Transdifferenzierung KW - Osteoblasten KW - Adipozyten KW - Mesenchymal Stem Cells KW - transdifferentiation KW - osteoblasts KW - adipocytes Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24299 ER - TY - THES A1 - Müller, Philip Alexander T1 - Therapeutisches Drug Monitoring bei Hämodialysepatienten? T1 - Therapeutic drug monitoring in patients on chronic hemodialysis? N2 - Ziel der vorgelegten Untersuchung war die Klärung der Frage, ob Patienten die dauerhaft auf eine Nierenersatztherapie angewiesen sind und Pschopharmaka einnehmen, im besonderen Maße von regelmäßigen Spiegelmessungen der Psychopharmaka zur Therapieoptimierung profitieren können. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass dies der Fall ist, aufgrund der zahlreichen Komorbiditäten, der hohen Komedikation sowie der gemessenen Blutspiegel. Ferner sollte versucht werden die Frage zu klären, ob der Hämodialyseprozess relevant Psychopharmaka aus dem Blut eliminiert. Hierfür findet sích in unserer Untersuchung kein Hinweis. N2 - We intended to answer the question if patients who are on chronic hemodialysis and psychoaktive drug due to a psychiatric reason need continously measurements of drug concentrations in blood samples, to make their psychiatric treatment more effective. On the other hand we intended to find out, if there is a hint that the hemodialysing process reduces the blood concentration of these drugs seriously. The Results were, that because of the high comedikation and comorbidity and our measuremnets, we think that continously blood measurements are needed. We didnt find any hint, that teh hemodialysis process reduces the blood conentrations of psychoaktive drugs more than expected. KW - Arzneimittelüberwachung KW - Hämodialyse KW - Pharmakotherapie KW - Psychopharmakatherapie KW - Antidepressiva KW - Neuroleptika KW - drug monitoring KW - chronic hemodialysis Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24148 ER - TY - THES A1 - Nhan, Pham Phuoc T1 - Accumulation and biological activity of oxidized lipids in Anabaena PCC 7120 T1 - Akkumulation und biologische Aktivität von oxidierten Fettsäuren in Anabaena PCC 7120 N2 - Oxylipine sind wichtige biologisch aktive Verbindungen, die entscheidende Rollen in der Abwehr, dem Wachstum, der Entwicklung und der Reproduktion von Pflanzen und Tieren spielen. Oxylipine können entweder über enzymatische Wege oder eine Radikal-katalysierte Reaktion gebildet werden. Enzymatische und nicht-enzymatische Oxidationsprodukte der Arachidonsäure (C20:4) in Tieren sind Prostaglandine und Isoprostane. In Pflanzen werden ausgehend von der -Linolensäure (C18:3) über einen enzymatischen Weg OPDA und Jasmonsäure und durch Radikal-katalysierte Reaktion Phytoprostane gebildet. Die Membranen von Cyanobakterien enthalten, ähnlich denen von Pflanzen, einen großen Anteil an mehrfach ungesättigten Fettsäuren, ca. 25% der gesamten Fettsäuren. Biosynthese und Funktionen der Oxylipine wurden an zwei Modell-Cyanobakterien, Anabaena PCC 7120 und Synechocystis PCC 6803 untersucht: 1. Das fadenförmige Cyanobakterium Anabaena PCC 7120 kann Phytoprostane Typ I und II sowie Hydroxyfettsäuren ähnlich wie Pflanzen produzieren aber die enzymatische Ausstattung zur Bildung von Jasmonaten (12-oxo-Phytodiensäure und Jasmonsäure) und Prostaglandinen ist nicht vorhanden. Die erhaltenen Daten stellen den ersten Nachweis für das Vorkommen von Phytoprostanen in Cyanobakterien bzw. bei Prokaryonten dar. 2. Durch GC-MS Analyse wurden E1- and F1-Phytoprostane in Anabaena PCC 7120 in freier und veresterter Form detektiert. Die Spiegel sind vergleichbar mit denen in Pflanzen und lagen im Bereich von ng/g TG. PPF1 ließen sich nicht in einwöchigen Kulturen nachweisen, die Spiegel in sechswöchigen Kulturen lagen bei 142 ng/l. Die Spiegel von PPE1 waren hingegen in ein- und sechswöchigen Kulturen ähnlich und lagen bei ca. 20 ng/g TG. Die Mengen an freien PPE1 in den Zellen waren mit 80.5  23.6 etwa viermal höher als die von PPF1 mit 24.1  10.9 ng/g TG. Allerdings gab es keine signifikanten Unterschiede in den Spiegeln an gesamten PPF1 und PPE1 in den Zellen, sie lagen im Bereich von 150 bis zu ca. 200 ng/g TG. 3. Die Akkumulation von Phytoprostanen in Anabaena ist induzierbar. Nach der Kombination von oxidativem Stress (200 µM H2O2 oder 10 µM CuSO4) und hoher Lichtintensität (330 µE.m-2.s-1) für 8 h stiegen die Spiegel an gesamten PPE1 und PPF1 um den Faktor 2 bis 4 an. Interessanterweise führte im Gegensatz zu höheren Pflanzen die Applikation von oxidativem Stress oder hoher Lichtintensität alleine nicht zur Induktion der Phytoprostanakkumulation in diesen Cyanobakterien. 4. Eine Vorbehandlung von Anabaena Zellen mit exogenen Phytoprostanen führte zu einer erhöhten Toleranz gegenüber oxidativem Stress. Alle Phytoprostane außer PPE1 zeigten einen Schutzeffekt. Eine Mischung von PPA1 Typ I und II ergab den höchsten Schutzeffekt. Eine Vorinkubation von Anabena Zellen mit 100 µM PPA1–type I/II für 16 h schützte 84.2% beziehungsweise 77.5% der Zellen vor einer anschießenden lethalen Applikation von 1 mM H2O2 beziehungsweise 50 µM CuSO4 für 5 h. Ohne eine Oxylipin-Vorinkubation starben etwa 98% der Zellen. Überraschenderweise ergab auch die Vorbehandlung mit anderen, enzymatisch gebildeten Oxylipinen aus Tieren und Pflanzen einen Schutzeffekt, der allerdings nur 10 bis 30% betrug. Dagegen schützte eine Phytoprostan-Vorbehandlung nicht Pseudomonas syringae und Escherichia coli gegen toxische Mengen von Wasserstoffperoxid. Allerdings fehlen in den Membranen dieser Bakterien mehrfach ungesättigte Fettsäuren und deshalb endogen oxydierte Lipide. 5. Eine exogene Applikation von 100 µM PPF1 oder 1,5 mM H2O2 führte in Anabaena nicht zu einer Induktion der Expression des isiA Gens. Oxylipin-Behandlungen zeigten auch keine Wirkung auf Shinorin- und Tocopherol-Spiegel in Anabaena. Die Applikation von 100 µM PPF1 für 6 h führte aber zu Änderungen im Proteinmuster in Anabaena. Der größte Teil der differentiellen Proteine wurde durch PPF1 herunterreguliert. Bei vielen dieser Proteine handelt es sich um photosynthetische Proteine. Da ein oxidativer Stress nur in der Kombination mit hoher Lichtintensität die Lipidperoxidation erhöht, könnte die negative Regulation der Photosynthese nach Erkennung von oxydierten Lipiden (Phytoprostanen) eine Überlebens-Strategie sein um Schäden durch peroxidierte Lipide zu vermeiden. 6. Tote Pflanzen könnten eine hauptsächliche Quelle der exogenen Phytoprostane in der natürlichen Umgebung von Anabaena sein. Trockenes Heu gibt PPE1 und PPF1 (11 µg/g TG) an die wässerige Umgebung ab. Anabaena ist ein typisches Cyanobakterium in Reisfeldern. Nach der Ernte bleiben meist die nicht genutzten Teile der Reispflanzen auf dem Feld. Diese könnten Phytoprostane abgeben, die wiederum einen Einfluß auf die Cyanobakterien im Reis-Ökosystem haben könnten. 7. Eine neue Kategorie von Oxylipinen, die Phytoprostane Typ III und IV, wurden in vitro identifiziert und quantifiziert. Die beiden Haupt-Phytoprostane, PPE1 und PPF1 (Typ III und IV), können durch die Autoxidation der -Linolensäure oder des Borretschsamenöls (enthält 25% der -Linolensäure) gewonnen werden. Nach 12 Tagen Autoxidation und anschließender Hydrolyse wurden aus 1 g Borretschsamenöl 112,71 ± 1,93 µg PPF1 und 3,80 ± 0,14 mg PPE1 isoliert. PPB1 und PPA1 (Typ III und IV) wurden durch Isomerisierung und Dehydratisierung von PPE1 hergestellt. Die Ausbeute von PPB1 lag bei 1,71 ± 0,04 mg/g Öl (Typ III) und 2,09 ± 0,12 mg/g Öl (Typ IV), die von PPA1 lag bei 8,38 ± 0,35 µg/g und 10,18 ± 0,30 µg/g Öl. 8. Es wurde eine schnelle HPLC-MS/MS Methode für die Analytik der Phytoprostane und Phytohormone entwickelt. Diese Methode wurde für die Quantifizierung von freien und veresterten E1- and F1-Phytoprostane Typ III und IV in Synechocystis PCC 6803 angewendet. Die Phytoprostane Typ III und IV sind in vivo in freier und veresterter Form vorhanden. Die Spiegel der gesamten PPE1 Typ III und IV in Synechocystis sind mindestens doppelt so hoch wie die von PPF1. Im Gegensatz zu Anabaena, waren PPE1 und PPF1 in ein- und sechswöchigen Kulturen von Synechocystis detektierbar. Die Spiegel an freien PPF1 im Medium (231,8 ± 36,2 ng/l) und in den Zellen (164,9 ± 15,2 ng/g TG) waren niedriger als die von PPE1 (1003,3 ± 365,2 ng/l und 2331,0 ± 87,7 ng/g TG). N2 - Oxylipins are important biological active compounds that play essential roles in defense, growth, development, and reproduction of plants and animals. Oxylipins are formed either by enzymatic pathways or radical catalyzed reaction from polyunsaturated fatty acids. Products of oxidation of arachidonic acid (C20:4) in animals by enzymatic and non-enzymatic pathways are prostaglandins and isoprostanes, respectively. In plants, radical catalyzed reaction of -linolenic acid (C18:3) forms phytoprostanes and enzymatic oxidation of this fatty acid produces OPDA and jasmonic acid. Like plants, cyanobacterial membranes contain a high ratio of polyunsaturated fatty acid, about 25% of total fatty acids. Oxylipin biosynthesis and function was studied in two model cyanobacteria, Anabaena PCC 7120 and Synechocystis PCC 6803, for the first time: 1. The filamentous cyanobaterium Anabaena PCC 7120 can naturally produce phytoprostanes type I and II as well as hydroxy fatty acids like in plants but lacks the enzymatic capacity to form jasmonates (12-oxo-phytodienoic acid and jasmonic acid) and prostaglandins. Data obtained provide the first evidence for the occurence of phytoprostanes in cyanobacteria as well as in the baterial kingdom. 2. By GC-MS analysis, the E1- and F1-phytoprostanes in Anabaena PCC 7120 were detected both in free and esterified form. Their levels are comparable with those in plants, in the range of ng/g DW. In one week old cultures, there was no evidence of PPF1 in the medium but its level accumulated up to 142 ng/l in six weeks old cultures. In contrast, PPE1 was stable over time, about 20 ng/g DW. Free cellular PPE1 was found about 4 times higher than that of PPF1, 80.5  23.6 and 24.1  10.9 ng/g DW, respectively. However, there was no significant difference in the total cellular levels of PPF1 and PPE1, ranging from 150 to about 200 ng/g DW. 3. Phytoprostanes are inducible in Anabaena. In the combination of oxidative stress (200 µM H2O2 or 10 µM CuSO4) with high light intensity (330 µE.m-2.s-1) for 8 h, levels of total cellular PPE1 and PPF1 were increased about 2 to 4 times. Interestingly, unlike in higher plants, application of oxidative stress or high light intensity alone showed no phytoprostaneous induction in this cyanobacterium. 4. When Anabaena cells were treated with phytoprostanes, Anabaena cells became remarkably resistant against subsequently applied – otherwise lethal – oxidative stress. All phytoprostanes displayed a high protective effect except for PPE1. The highest protection level was contributed by a mixture of PPA1 type I and II. After preincubation of Anabena cells with 100 µM PPA1–type I/II for 16 h followed by application of 1 mM H2O2 or 50 µM CuSO4 for 5 h, A1-phytoprostane pre-treatment protected 84.2% and 77.5% of the cells from cell death, respectively. Without oxylipins pre-treatment, about 98% of the cells were dead. Surprisingly, preincubation of Anabaena with other oxylipins derived from enzymatic pathway in plants and animals showed also an effect, however, the protection effect was low and ranged from 10 to 30%. In contrast, phytoprostanes did not protect Pseudomonas syringae and Escherichia coli from the toxicity of hydrogen peroxide. However, these bacteria do not synthesize polyunsaturated fatty acids and are therefore devoid of and not exposed to endogenously formed oxidized lipids. 5. Exogenous application of 100 µM PPF1 or 1.5 mM H2O2 for 90 min did not activate the expression of isiA in Anabaena. Oxylipins also displayed no effect on shinorine and tocopherol levels in Anabaena. However, application of 100 µM PPF1 for 6 h altered the protein expression in Anabaena. Most PPF1-modulated proteins are down-regulated and related to photosynthesis. Since oxidative stress only in combination with high light intensity increased lipid peroxidation, down-regulation of photosynthesis after recognition of oxidised lipids (phytoprostanes) may be a survival strategy of Anabaena to avoid damage by peroxidized lipids. 6. Dead plants may be the main source of (exogenous) phytoprostanes in the natural environment of Anabaena. Dry hay releases PPE1 and PPF1 (11 µg/g DW) into an aqueous environment. Anabaena is the typical cyanobacterium in paddy rice fields. After harvesting, most of uneconomical parts of rice plants are abundant on the field, which may release phytoprostanes that in turn might have an impact on cyanobacteria in the rice ecosystems. However, field research is needed to clarify this suspection. 7. A new class of oxylipins, phytoprostanes type III and IV, was identified and quantified in vitro. The two main phytoprostanes, PPE1 and PPF1 (type III and IV), can be obtained by autoxidation of -linolenic acid or Borage oil (containing 25% esterified -linolenic acid). After 12 days of autoxidation and subsequent hydrolysis, 1 g of Borage oil yielded 112.71 ± 1.93 µg of PPF1 and 3.80 ± 0.14 mg of PPE1. PPB1 and PPA1 (type III and IV) were prepared by isomerization and dehydration of PPE1 (type III and IV). The overall yield of PPB1 was 1.71 ± 0.04 mg/g oil (type III) and 2.09 ± 0.12 mg/g oil (type IV). Those of PPA1 were 8.38 ± 0.35 µg/g and 10.18 ± 0.30 µg/oil, respectively. 8. A rapid HPLC-MS/MS method for phytoprostane and phytohormone analysis has been developed. This method was applied to quantify free and esterified E1- and F1-phytoprostanes type III and IV in Synechocystis PCC 6803. The in vivo phytoprostanes type III and IV are present both in free and esterified form. The total cellular level of PPE1 type III and IV in Synechocystis is at least 2 times higher than that of PPF1. Unlike Anabaena, PPE1 and PPF1 were detectable in the medium of one week old Synechocystis cultures. Free levels of PPF1 in the medium (231.8 ± 36.2 ng/l) and in the cells (164.9 ± 15.2 ng/g DW) are lower than those of PPE1 (1003.3 ± 365.2 ng/l and 2331.0 ± 87.7 ng/g DW). KW - Oxidativer Stress KW - oxidative stress KW - phytoprostane KW - oxidized lipids Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24347 ER - TY - THES A1 - Alboteanu, Ana Maria T1 - The Noncommutative Standard Model : Construction Beyond Leading Order in Theta and Collider Phenomenology T1 - Das Nichtkommutative StandardmodellKonstruktion jenseits der führenden Ordnung in Theta und Phänomenologie an Teilchenbeschleunigern N2 - Trotz seiner präzisen Übereinstimmung mit dem Experiment ist die Gültigkeit des Standardmodells (SM) der Elementarteilchenphysik bislang nur bis zu einer Energieskala von einigen hundert GeV gesichert. Abgesehen davon erweist sich schon das Einbinden der Gravitation in einer einheitlichen Beschreibung aller fundamentalen Wechselwirkungen als ein durch gewöhnliche Quantenfeldtheorie nicht zu lösendes Problem. Das Interesse an Quantenfeldtheorien auf einer nichtkommutativen Raumzeit wurde durch deren Vorhersage als niederenergetischer Limes von Stringtheorien erweckt. Unabhängig davon, kann die Nichtlokalität einer solchen Theorie den Rahmen zur Einbeziehung der Gravitation in eine vereinheitlichende Theorie liefern. Die Hoffnung besteht, dass die Energieskala Lambda_NC, ab der solche Effekte sichtbar werden können und für die es einerlei theoretischen Vorhersagen gibt, schon bei der nächsten Generation von Beschleunigern erreicht wird. Auf dieser Annahme beruht auch die vorliegende Arbeit, im Rahmen deren eine mögliche Realisierung von Quantenfeldtheorien auf nichtkommutativer Raumzeit auf ihre phänomenologischen Konsequenzen hin untersucht wurde. Diese Arbeit ist durch fehlende LHC (Large Hadron Collider) Studien für nichkommutative Quantenfeldtheorien motiviert. Im ersten Teil des Vorhabens wurde der hadronische Prozess pp-> Z gamma -> l+l- gamma am LHC sowie die Elektron-Positron Paarvernichtung in ein Z-Boson und ein Photon am ILC (International Linear Collider) auf nichtkommutative Signale hin untersucht. Die phänomenlogischen Untersuchungen wurden im Rahmen dieses Modells in erster Ordnung des nichtkommutativen Parameters Theta durchgeführt. Eine nichtkommutative Raumzeit führt zur Brechung der Rotationsinvarianz bezüglich der Strahlrichtung der einlaufenden Teilchen. Im differentiellen Wirkungsquerschnitt für Streuprozesse äussert sich dieses als eine azimuthale Abhängigkeit, die weder im SM noch in anderen Modellen jenseits des SM auftritt. Diese klare, f\"ur nichtkommutative Theorien typische Signatur kann benutzt werden, um nichtkommutative Modelle von anderen Modellen, die neue Physik beschreiben, zu unterscheiden. Auch hat es sich erwiesen, dass die azimuthale Abhängigkeit des Wirkungsquerschnittes am besten daf\"ur geeignet ist, um die Sensitivität des LHC und des ILC auf der nichtkommutativen Skala $\Lnc$ zu bestimmen. Im phänomenologischen Teil der Arbeit wurde herausgefunden, dass Messungen am LHC für den Prozess pp-> Z gamma-> l+l- gamma nur in bestimmten Fällen auf nichtkommutative Effekte sensitiv sind. Für diese Fälle wurde für die nichtkommutative Energieskala Lambda_NC eine Grenze von Lambda_NC > 1.2 TeV bestimmt. Diese ist um eine Größenordnung höher als die Grenzen, die von bisherigen Beschleunigerexperimenten hergeleitet wurden. Bei einem zukünftigen Linearbeschleuniger, dem ILC, wird die Grenze auf Lambda_NC im Prozess e^+e^- -> Z gamma -> l^+ l^- gamma wesentlich erhöht (bis zu 6 TeV). Abgesehen davon ist dem ILC gerade der für den LHC kaum zugängliche Parameterbereich der nichtkommutativen Theorie erschlossen, was die Komplementarität der beiden Beschleunigerexperimente hinsichtlich der nichtkommutativen Parameter zeigt. Der zweite Teil der Arbeit entwickelte sich aus der Notwendigkeit heraus, den Gültigkeitsbereich der Theorie zu höheren Energien hin zu erweitern. Dafür haben wir den neutralen Sektor des nichtkommutativen SM um die nächste Ordnung in Theta ergänzt. Es stellte sich wider Erwarten heraus, dass die Theorie dabei um einige freie Parameter erweitert werden muss. Die zusätzlichen Parameter sind durch die homogenen Lösungen der Eichäquivalenzbedingungen gegeben, welche Ambiguit\"aten der Seiberg-Witten Abbildungen darstellen. Die allgemeine Erwartung war, dass die Ambiguitäten Feldredefinitionen entsprechen und daher in den Streumatrixelementen verschwinden m\"ussen. In dieser Arbeit wurde jedoch gezeigt, dass dies ab der zweiten Ordnung in Theta nicht der Fall ist und dass die Nichteindeutigkeit der Seiberg-Witten Abbildungen sich durchaus in Observablen niederschlägt. Die Vermutung besteht, dass jede neue Ordnung in Theta neue Parameter in die Theorie einführt. Wie weit und in welche Richtung die Theorie auf nichtkommutativer Raumzeit entwickelt werden muss, kann jedoch nur das Experiment entscheiden. N2 - Despite its precise agreement with the experiment, the validity of the standard model (SM) of elementary particle physics is ensured only up to a scale of several hundred GeV so far. Even more, the inclusion of gravity into an unifying theory poses a problem which cannot be solved by ordinary quantum field theory (QFT). String theory, which is the most popular ansatz for a unified theory, predicts QFT on noncommutative space-time as a low energy limit. Nevertheless, independently of the motivation given by string theory, the nonlocality inherent to noncommutative QFT opens up the possibility for the inclusion of gravity. There are no theoretical predictions for the energy scale Lambda_NC at which noncommutative effects arise and it can be assumed to lie in the TeV range, which is the energy range probed by the next generation of colliders. Within this work we study the phenomenological consequences of a possible realization of QFT on noncommutative space-time relying on this assumption. The motivation for this thesis was given by the gap in the range of phenomenological studies of noncommutative effects in collider experiments, due to the absence in the literature of Large Hadron Collider (LHC) studies regarding noncommutative QFTs. In the first part we thus performed a phenomenological analysis of the hadronic process pp -> Z gamma -> l^+l^- gamma at the LHC and of electron-positron pair annihilation into a Z boson and a photon at the International Linear Collider (ILC). The noncommutative extension of the SM considered within this work relies on two building blocks: the Moyal-Weyl star-product of functions on ordinary space-time and the Seiberg-Witten maps. The latter relate the ordinary fields and parameters to their noncommutative counterparts such that ordinary gauge transformations induce noncommutative gauge transformations. This requirement is expressed by a set of inhomogeneous differential equations (the gauge equivalence equations) which are solved by the Seiberg-Witten maps order by order in the noncommutative parameter Theta. Thus, by means of the Moyal-Weyl star-product and the Seiberg-Witten maps a noncommutative extension of the SM as an effective theory as expansion in powers of Theta can be achieved, providing the framework of our phenomenological studies. A consequence of the noncommutativity of space-time is the violation of rotational invariance with respect to the beam axis. This effect shows up in the azimuthal dependence of cross sections, which is absent in the SM as well as in other models beyond the SM. Thus, the azimuthal dependence of the cross section is a typical signature of noncommutativity and can be used in order to discriminate it against other new physics effects. We have found this dependence to be best suited for deriving the sensitivity bounds on the noncommutative scale Lambda_NC. By studying pp -> Z gamma -> l^+l^- gamma to first order in the noncommutative parameter Theta, we show in the first part of this work that measurements at the LHC are sensitive to noncommutative effects only in certain cases, giving bounds on the noncommutative scale of Lambda_NC > 1.2 TeV. Our result improved the bounds present in the literature coming from past and present collider experiments by one order of magnitude. In order to explore the whole parameter range of the noncommutativity, ILC studies are required. By means of e^+e^- -> Z gamma -> l^+l^- gamma to first order in Theta we have shown that ILC measurements are complementary to LHC measurements of the noncommutative parameters. In addition, the bounds on Lambda_NC derived from the ILC are significantly higher and reach Lambda_NC > 6 TeV. The second part of this work arose from the necessity to enlarge the range of validity of our model towards higher energies. Thus, we expand the neutral current sector of the noncommutative SM to second order in $\theta$. We found that, against the general expectation, the theory must be enlarged by additional parameters. The new parameters enter the theory as ambiguities of the Seiberg-Witten maps. The latter are not uniquely determined and differ by homogeneous solutions of the gauge equivalence equations. The expectation was that the ambiguities correspond to field redefinitions and therefore should vanish in scattering matrix elements. However, we proved that this is not the case, and the ambiguities do affect physical observables. Our conjecture is, that every order in Theta will introduce new parameters to the theory. However, only the experiment can decide to what extent efforts with still higher orders in Theta are reasonable and will also give directions for the development of theoretical models of noncommutative QFTs. KW - Feldtheorie KW - Proton-Proton-Streuung KW - Elektron-Positron-Streuung KW - Teilchenbeschleuniger KW - Feynman-Graph KW - Effektive Theorie KW - Monte-Carlo-Simulation KW - Seiberg-Witten Abbildung KW - nichtkommutative Raumzeit KW - Seiberg-Witten map KW - noncommutative space-time Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24334 ER - TY - THES A1 - Wawrowsky, Kolja Alexander T1 - Analysis and Visualization in Multidimensional Microscopy T1 - Analyse und Visualisierung in der multidimensionalen Mikroskopie N2 - The live sciences currently undergo a paradigm shift to computer aided discoveries. Discoveries in the live sciences were historically made by either direct observation or as a result of chemical assays. Today we see a growing shift toward computer aided analysis and visualization. This gradual process happens in microscopy. Multidimensional laser scanning microscopy can acquire very complex multichannel data from fixed or live specimen. New probes such as visible fluorescent proteins let us observe the expression of genes and track protein localization. Ion sensitive dyes change intensity with the concentration of ions in the cell. The laser scanning confocal allows us to record these processes in three dimensions over time. This work demonstrates the application of software analysis to multidimensional microscopy data. We introduce methods for volume investigation, ion flux analysis and molecular modeling. The visualization methods are based on a multidimensional data model to accommodate complex datasets. The software uses vector processing and multiple processors to accelerate volume rendering and achieve interactive rendering. The algorithms are based on human visual perception and allow the observer a wide range of mixed render modes. The software was used to reconstruct the pituitary development in zebrafish and observe the degeneration of neurons after injury in a mouse model. Calicum indicator dyes have long been used to study calcium fluxes. We optimized the imaging method to minimize impact on the cell. Live cells were imaged continuously for 45 minutes and subjected to increasing does of a drug. We correlated the amplitude of calcium oscillations to increasing doses of a drug and obtain single cell dose response curves. Because this method is very sensitive and measures single cell responses it has potential in drug discovery and characterization. Microtubules form a dynamic cytoskeleton, which is responsible for cell shape, intracellular transport and has an integral role in mitosis. A hallmark of microtubule organization is lateral interactions. Microtubules are bundles by proteins into dense structures. To estimate the contribution of this bundling process, we created a fractal model of microtubule organization. This model demonstrates that morphology of complex microtubule arrays can be explained by bundling alone. In summary we showed that advances in software for visualization, data analysis and modeling lead to new discoveries. N2 - Die biologische Forschung befindet sich in einem Paradigmenwandel, in dem Endeckungen immer mehr von Computeranalyse ermöglicht werden. Entdeckungen in der biologischen Forschung wurden historisch gesehen durch direkte Beobachtung and mit Hilfe chemischer Analysemethoden gemacht. Heute sehen wir einen wachsenden Trend zur computerunterstützten Analyse und Visualisierung. Dieser graduelle Umschwung spielt sich auch in der Mikroskopie ab. Multidimensionale Laser Scanning Mikroskopie kann sehr komplexe Multikanalbilder von fixierten oder lebenden Präparaten aufnehmen. Neue Methoden (wie z.B. fluoreszierende Proteine) erlauben es, Genexpression und Proteinlokalisierung direkt sichtbar zu machen. Ionensensitive Farbstoffe ändern ihre Helligkeit mit der Konzentration der Ionen in der Zelle. Die konfokale Mikroskopie erlaubt es, diese Änderungen dreidimensional über die Zeit aufzunehmen. Die hier vorgestellte Arbeit demonstriert die Anwendung speziell entwickelter Software für die Analyse multidimensionaler Daten. Die hierbei entwickelten Methoden wurden für Volumendarstellung, Ionenfluxanalyse und zur molekularen Modellierung eingesetzt. Die Visualisierungsmethoden basieren auf einem multidimensionalen Datenmodel, um auch komplexe Daten verarbeiten zu können. Die Software benutzt Vektorverarbeitung und Multiprozessorunterstützung um Volumendarstellung schneller und interaktiv zu machen. Die Algorithmen beruhen auf Erkenntnissen der Wahrnehmungsforschung und erlauben es dem Anwender, eine Reihe von verschiedenen Darstellungsmodi zu kombinieren. Die Software wurde erstmals verwendet, um einerseits die Entwicklung der Hypophyse im Zebrafisch zu rekonstruieren, und andererseits die Degenerierung von Neuronen im Mausmodell bildlich zu verfolgen. Kalziumfarbstoffe wurden schon länger zum Studium von Kalziumoszillationen in Zellen eingesetzt. Wir optimierten die Bildaufnahmemethode um Schädigungen der Zelle zu minimieren. Zellen wurden kontinuierlich in 45 Minuten Zeitintervallen aufgenommen und dabei wachsenden Dosen der zu untersuchenden Substanz ausgesetzt. Durch Korrelation von Dosis und Oszillationsamplitude konnten pharmakologische Wirkungskurven für jede einzelne Zelle ermittelt werden. Diese Methode hat wegen der hohen Sensitivität und Auflösung bis zur einzelnen Zelle Potential für pharmakologische Untersuchungen. Mikrotubuli formen ein dynamisches Zytoskelett, das für Zellform und intrazellularen Transport zuständig ist und eine integrale Rolle bei der Mitose spielt. Eine besondere Eigenschaft der Mikrotubuli ist die laterale Interaktion. Mikrotubuli werden von Motorproteinen zu dichten Strukturen gebündelt. Um den möglichen Einfluß dieses Vorgangs auf die Organisation der Mikotubuli zu testen, wurde ein fraktales Model erstellt. Dieses Modell demonstriert, daß die komplexe Organisation der Mikrotubuli in einigen Fällen allein mit dem Bündelungsprozess erklärt werden kann. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit demonstriert werden, daß der Einsatz speziell entwickelter Software für Visualisierung, Datenanalyse und Modellierung zu neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen führen kann. KW - Konfokale Mikroskopie KW - Laser-Rastermikroskopie KW - Leica-Mikroskopie und -Systeme GmbH KW - Mikroskopie KW - Visualisierung KW - Bildverarbeitung KW - Mikrotubuli KW - Visualization KW - Image Processing KW - Microtubules Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23867 ER - TY - THES A1 - Bese, Sandra T1 - Langzeitergebnisse nach Therapie von N0-Karzinomen der Mundhöhle T1 - Long-time results after the therapy of N0- Carcinoma of oral cavity N2 - Ziel der vorliegenden retrospektiven Studie war die Nachuntersuchung der 239 klinisch und histologisch gesicherten N0-Karzinome der Mundhöhle in Abhängigkeit vom OP-Regime des Patientenguts. Alle 239 Fälle waren in der Klinik und Poliklinik für Mund-Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg zwischen 1981 und 1997 operiert worden. Es wurden unterschiedliche Therapiekonzepte miteinander verglichen. Ermittelt werden sollte, in welcher Radikalität bei Patienten mit klinisch-radiologischem N0-Befund vorzugehen ist. Zusammenfassend lässt sich aus den Ergebnissen folgern, dass unter kurativem Gesichtspunkt bei N0-Karzinomen der Mundhöhle eine konservierende Neck dissection der ipsilateralen und gegebenenfalls eine suprahyoidale Ausräumung der kontralateralen Seite als indiziert angesehen werden muss. N2 - Objective of this retrospective review was the follow up examination of the 239 records of cases of mouth cancer with clinical and histological firmed negative (N0) necks of the oral cavity depending on the regime of surgery. All 239 cases were operated at the surgery clinic and policlinic of the University Würzburg between 1981 and 1997. A variety of therapies were compared in order to ascertain the depth of radicalness necessary for therapy of patients with clinical and histological N0 necks. In summary, it can be concluded that under a curative aspect for N0-Carcinoma of oral cavity a conservative neck dissection ipsilateral and, if applicable, a suprahyoidal type kontralateral is induced. KW - N0- Karzinom KW - Mundhöhlenkarzinom KW - Lymphknotenausräumung KW - TNM- Klassifikation KW - N0- Carcinoma KW - Carcinoma of oral cavity KW - Neck dissection KW - TNM- Classification Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23844 ER - TY - THES A1 - Roloff, Regina E., geb. Rugel T1 - Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei Schwangeren und ihr geburtshilfliches Ergebnis zwischen 1980 und 2005 im Vergleich an der Universitäts-Frauenklinik Würzburg T1 - The prevalence of overweight and obesity in pregnant women and their fetal outcome between 1980 and 2005 in the comparison at the university gynecological hospital Wuerzburg N2 - Fragestellung: Vor dem Hintergrund eines generell starken Anstieges der Adipositasprävalenz in den Industrienationen sehen sich auch die Geburtshelfer vor neue Herausforderungen gestellt. Untersuchungen zur Prävalenz von Übergewicht und Adipositas unter Schwangeren, insbesondere in Deutschland, gibt es wenige. Ziel war es festzustellen, wie stark die Adipositas am Kollektiv der Schwangeren in den letzten 25 Jahren an der Universitäts-Frauenklinik Würzburg angestiegen ist und ob oder wie sich das geburtshilfliche Ergebnis verändert hat. Methodik: Es wurden retrospektiv alle Geburten der Universitäts-Frauenklinik Würzburg aus dem Jahr 1980 (n=1359) und 2005 (n=1351) ausgewertet. Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass innerhalb eines Vierteljahrhunderts (von 1980 bis 2005) Alter, Größe, Gewicht und BMI im untersuchten Kollektiv jeweils hoch signifikant angestiegen sind. Es war eine Zunahme von Übergewicht und Adipositas um den Faktor 3 von 10,94% auf 29,78% festzustellen. Fast jede dritte Schwangere ist heutzutage übergewichtig oder adipös. Der Anstieg ist statistisch hoch signifikant (p<0,0001). Höhergradige Adipositas hat überproportional stark zugenommen, insbesondere bei jüngeren Frauen. Entsprechend dem allgemeinen Trend sind Gravidität, Parität und Terminüberschreitungen gesunken, während Fehlbildungen, Frühgeburten, Mehrlinge und Diabetes signifikant angestiegen sind. Hypertonie und Präeklampsie wurden erstaunlicherweise seltener dokumentiert. Spontangeburten sind seltener geworden, dafür stiegen primäre Kaiserschnitte hoch signifikant an. Sekundäre Sektiones blieben etwa gleich häufig, die Anzahl vaginal operativer Geburten hat abgenommen. Geburtsverletzungen, insbesondere Episiotomien sind dramatisch zurückgegangen. Trotz Zunahme der PDA hat sich die Geburtendauer nicht verlängert. Es haben sich weder die Kindsmaße, noch die kindliche Morbidität im Kollektiv der Übergewichtigen und Adipösen signifikant verändert. Bei der Zunahme höhergradiger Adipositas überraschte insbesondere der fehlende Anstieg der Makrosomie. Erfreulicherweise konnte ein signifikanter Rückgang der Schulterdystokie gezeigt werden. Es erweist sich somit, dass Gegensteuerungsmaßnahmen im Rahmen der Schwangerenvorsorge (Diabeteseinstellung, etc.) greifen und eine Risikoselektion stattfindet (Patientinnen mit schlechter Prognose für eine Spontangeburt werden primär sektioniert). Der Geburtshelfer stellt sich auf die veränderte geburtshilfliche Situation ein. Schlussfolgerung: Aufgrund der starken Zunahme von Übergewicht und Adipositas bei Schwangeren sollten vermehrt Präventivmaßnahmen erfolgen. Dazu gehören z.B. die Aufklärung über die Risiken der Adipositas, konkrete Angebote zur präkonzeptionellen Gewichtsreduktion, die Einführung eines Screenings auf Gestationsdiabetes uvm. Auch über ein geändertes intrapartales geburtshilfliches Management in diesem Kollektiv muss nachgedacht werden– zumal die Anzahl an Übergewichtigen und Adipösen nach neuesten Erkenntnissen der IASO hierzulande derzeit europaweit am höchsten ist. N2 - Objective: At the background of a generally strong increase of the prevalence of obesity in industrialized countries also the obstetricians are confronted with new challenges. There are only a few studies, who examine the prevalance of overweight and obesity of pregnant woman in Germany. The aim of this study was to examine the gain of overweight and obesity in this collective during the past 25 years (1980-2005) at the university gynecological hospital Wuerzburg and whether or how the fetal outcome has changed. Methods: All births of the university gynecological hospital Wuerzburg were examined retrospectively from the years 1980 (n=1359) and 2005 (n=1351). Results: It could be shown that during this time age, size, weight and BMI have rised significantly in the examined collective, respectively. There was an increase of overweight and obesity around the factor 3 from 10.94% to 29.78%. The increase is statistically highly significant (p<0.0001). It is worrying, that especially in younger age there is a higher grade of obesity. According to the gereral trend, gravidity, parity and overterme delivery have sunk, while fetal malformations, preterme delivery, multiple pregnancy and diabetes have risen significantly. Hypertension and preeclampsia were amazingly more seldom documented. Spontaneous deliveries have become rarer, primary cesaerean sections rose highly significantly. Secondary cesaerean sections remained approximately just frequent, the number of assisted vaginal deliveries decreased. Birth injuries, particularly episiotomia have gone back dramatically. The duration of delivery hasn't grown despite increase of PDA-rate. Neither the child measures nor the childlike morbidity has changed significantly in the collective of the overweight and obese. At the increase of morbidly obesity particularly the missing increase of fetal macrosomia surprised. Happily there was a significant fall in numbers of shoulderdystocias. It therefore proves that counter-control measures are effective in the context of pregnancy precaution (diabetes-screening, etc) and a risk selection takes place (patients with a bad forecast for a spontaneous delivery become a primary cesaerean section). The obstetrician prepares for the changed intrapartual management. Conclusion: Because of the increase of obesity we demand preliminaries. As such as clarification about the risks of obesity, concrete offering to do preconceptional weight restriction, screening for gestational diabetes and so on. Even about changes in intrapartual management has to be discussed. KW - Prävalenz KW - Adipositas KW - Schwangerschaft KW - geburtshilfliches Ergebnis KW - Gestationsdiabetes KW - Prevalence KW - obesity KW - pregnancy KW - fetal outcome KW - gestational diabetes Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23822 ER - TY - THES A1 - Schlauß, Britta T1 - Darmsonographie bei Kindern - Vergleich von fundamentaler und harmonischer Bildgebung T1 - Bowel Sonography in Children – Comparison between fundamental and harmonic imaging N2 - Darmsonographie bei Kindern – Vergleich von fundamentaler und harmonischer Bildgebung. Ziel: Die harmonische Bildgebung (Harmonic Imaging, HI) wurde eingeführt, um für übergewichtige Erwachsene die Ultraschall-Untersuchung zu verbessern. Inwiefern sie auch für Kinder von Vorteil ist, die aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften bessere Untersuchungsbedingungen als Erwachsene bieten, ist bisher nur wenig untersucht worden. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob mit HI bei der Darmsonographie von Kindern eine Verbesserung gegenüber Fundamental Imaging (FI) eintritt. Material und Methode: Bei 90 Kindern (w:m=46:44) wurden mit einem linearen 7,5MHz- Schallkopf jeweils vier Bildpaare des Darms in fundamentaler und harmonischer Bildgebung (THI- Sonoline Elegra®, Siemens) angefertigt. Die Bilder wurden anhand einer zehnstufigen Skala evaluiert. Zudem wurde der Einfluss von Alter, Geschlecht und BMI-FAP auf die Darstellbarkeit des Darms untersucht und darauf geachtet, ob Darmpathologien wie Wandverdickung und Dilatation vorliegen. Ergebnisse: Bei 17 Patienten wurde jeweils ein Bildpaar ausgeschlossen. Die harmonische Bildgebung war der fundamentalen Bildgebung in allen untersuchten Parametern signifikant überlegen (p<0,001). HI war bei 90 Patienten bei der Wand des Darms 81-mal, beim Lumen des Darms 85-mal und bei der Bildqualität 85-mal FI überlegen. Bei 19 der Kinder wurden Darmpathologien detektiert (15x Dilatation, 2x Wandverdickung und 2x Dilatation+Wandverdickung). Es besteht eine inverse Korrelation zwischen dem BMI-FAP und der Darstellbarkeit des Lumens bzw. der Bildqualität, unabhängig von der verwendeten Methode. Schlussfolgerungen: Bei der Sonographie des Darms im Kindesalter zeigt sich die harmonische Bildgebung der fundamentalen Bildgebung signifikant überlegen. Es sollte daher bei Fragestellungen, die den Darm betreffen, auch in der Pädiatrie bevorzugt Harmonic Imaging angewendet werden. N2 - Bowel Sonography in Children – Comparison between fundamental and harmonic Imaging. Purpose: Harmonic Imaging (HI) was introduced to further ultrasonic scans for obese adults. It has hardly been investigated if the same method would present an advantage for children who due to their physical nature have better conditions for scanning. The following essay deals with the questions if HI presents an advantage towards FI for bowel sonography in children. Material and Methods: Four pairs of images have been taken of 90 children (f:m=46:44) with a linear 7.5MHz linear transducer both with HI and FI. Those images have been evaluated according to a ten-step scale. The effect of age, gender and BMI-FAP on the imaging of the bowel has been additionally investigated. It was also observed if pathology of the bowel like bowel wall thickening and dilatation were present. Results: With 17 of the patients a pair of images each had to be excluded. The HI was significantly superior to the FI in all the investigated parameters (p<0,001). The HI was 81 times superior to the FI with bowel wall, 85 times with bowel lumen and 85 times with the image quality. In 19 children bowel pathologies were detected (15 times dilatation, 2 times bowel thickening and 2 times dilatation + bowel thickening). There is a inverse co-relation between the BMI-FAP and the imaging of the lumen the image quality respectively independent from the used method. Conclusion: When dealing with bowel sonography in childhood the HI is significantly superior to the FI. It is therefore advisable when concerning the bowel to prefer the HI towards the FI even in paediatric. KW - Darmsonographie KW - Kinder KW - harmonische Bildgebung KW - BMI KW - bowel sonography KW - children KW - harmonic imaging KW - BMI Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22964 ER - TY - THES A1 - Lageman, Christian T1 - Convergence of gradient-like dynamical systems and optimization algorithms T1 - Konvergenz gradientenähnlicher dynamischer Systeme und Optimierungsalgorithmen N2 - This work studies the convergence of trajectories of gradient-like systems. In the first part of this work continuous-time gradient-like systems are examined. Results on the convergence of integral curves of gradient systems to single points of Lojasiewicz and Kurdyka are extended to a class of gradient-like vector fields and gradient-like differential inclusions. In the second part of this work discrete-time gradient-like optimization methods on manifolds are studied. Methods for smooth and for nonsmooth optimization problems are considered. For these methods some convergence results are proven. Additionally the optimization methods for nonsmooth cost functions are applied to sphere packing problems on adjoint orbits. N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Konvergenz von Trajektorien gradientenähnlicher Systeme. Im ersten Teil der Arbeit werden zeit-kontinuierliche, gradientenähnliche Systeme betrachtet. Resultate zur Konvergenz der Trajektorien gegen einen Punkt von Lojasiewicz und Kurdyka für Gradientensysteme werden auf eine Klasse gradientenähnlicher Vektorfelder und gradientenähnliche Differentialinklusionen verallgemeinert. Im zweiten Teil der Arbeit werden zeit-diskrete, gradientenähnliche Optimierungsverfahren auf Mannigfaltigkeiten untersucht. Es werden Algorithmen sowohl für glatte als auch nicht-glatte Optimierungsprobleme betrachtet. Für diese Verfahren werden einige Konvergenzresultate bewiesen. Zusätzlich werden die Optimierungsverfahren für nichtglatte Kostenfunktionen auf Kugelpackungsprobleme in adjungierten Bahnen angewendet. KW - Dynamisches System KW - Konvergenz KW - Nichtlineare Optimierung KW - gradientenähnliche Systeme KW - Konvergenz KW - Optimierung auf Mannigfaltigkeiten KW - nichtlineare Optimierung KW - gradient-like systems KW - convergence KW - optimization on manifolds KW - nonlinear optimization Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23948 ER - TY - THES A1 - Selig, Christian T1 - The ITS2 Database - Application and Extension N2 - Der internal transcribed spacer 2 (ITS2) des ribosomalen Genrepeats ist ein zunehmend wichtiger phylogenetischer Marker, dessen RNA-Sekundärstruktur innerhalb vieler eukaryontischer Organismen konserviert ist. Die ITS2-Datenbank hat zum Ziel, eine umfangreiche Ressource für ITS2-Sequenzen und -Sekundärstrukturen auf Basis direkter thermodynamischer als auch homologiemodellierter RNA-Faltung zu sein. Ergebnisse: (a) Eine komplette Neufassung der ursprünglichen die ITS2-Datenbank generierenden Skripte, angewandt auf einen aktuellen NCBI-Datensatz, deckte mehr als 65.000 ITS2-Strukturen auf. Dies verdoppelt den Inhalt der ursprünglichen Datenbank und verdreifacht ihn, wenn partielle Strukturen mit einbezogen werden. (b) Die Endbenutzer-Schnittstelle wurde neu geschrieben, erweitert und ist jetzt in der Lage, benutzerdefinierte Homologiemodellierungen durchzuführen. (c) Andere möglichen RNA-Strukturaufklärungsmethoden (suboptimales und formenbasiertes Falten) sind hilfreich, können aber Homologiemodellierung nicht ersetzen. (d) Ein Anwendungsfall der ITS2-Datenbank in Zusammenhang mit anderen am Lehrstuhl entwickelten Werkzeugen gab Einblick in die Verwendung von ITS2 für molekulare Phylogenie. N2 - The internal transcribed spacer 2 (ITS2) of the ribosomal gene repeat is an increasingly important phylogenetic marker whose RNA secondary structure is widely conserved across eukaryotic organisms. The ITS2 database aims to be a comprehensive resource on ITS2 sequence and secondary structure, based on direct thermodynamic as well as homology modelled RNA folds. Results: (a) A rebuild of the original ITS2 database generation scripts applied to a current NCBI dataset reveal more than 60,000 ITS2 structures. This more than doubles the contents of the original database and triples it when including partial structures. (b) The end-user interface was rewritten, extended and now features user-defined homology modelling. (c) Other possible RNA structure discovery methods (namely suboptimal and shape folding) prove helpful but are not able to replace homology modelling. (d) A use case of the ITS2 database in conjunction with other tools developed at the department gave insight into molecular phylogenetic analysis with ITS2. KW - Phylogenie KW - Bioinformatik KW - Würzburg / Universität / Lehrstuhl für Bioinformatik KW - Datenbank KW - Perl KW - SQL KW - Trichoplax adhaerens KW - Placozoa KW - RNS KW - S KW - internal transcribed spacer 2 KW - ITS-2 KW - ITS2 KW - Phylogeny KW - Database KW - Perl KW - SQL KW - Placozoa Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23895 ER - TY - THES A1 - Karatas-Wulf, Emine Ufuk T1 - Proteinkinase C (PKC) vermittelte Oberflächenexpression von Glutamattransportern in kultivierten zerebellären Körnerzellen der Maus T1 - Protein kinase C-dependent trafficking of glutamate transporters GLT1v (EAAT2b) and EAAC1 in cultured cerebellar granule cells depends on their electrophysiologic state N2 - Der Glutamattransporter GLT1v, eine Spleißvariante von GLT1, kommt hauptsächlich im Zytoplasma von Neuronen vor. Es wurde gezeigt, dass GLT1v ein putatives PDZDomänen- Bindungsmotiv am C-Terminus enthält und mit PICK1, ein mit PKC interagierendes Protein, interagiert. Es ist daher denkbar, dass durch Interaktion zwischen GLT1v und PICK1 die GLT1v-Translokation über eine PKC-abhängigen Phosphorylierung reguliert wird. In der vorliegenden Untersuchung wurden kultivierte zerebelläre Körnerzellen aus der Maus benutzt, um mittels Immunzytochemie und Biotinilierung/Westernblot zu zeigen, ob eine GLT1v-Translokation über einen PKC-abhängigen Signalweg reguliert wird und sollte dies der Fall sein, ob diese Regulation vom elektrophysiologischen Status der zerebellären Körnerzellen abhängt. Vergleichstudien wurden mit EAAC1 durchgeführt. Die Körnerzellen wurden in einem Medium mit 27 mM KCl (chronisch depolarisierte Körnerzellen) und mit 5 mM KCl (ruhende Körnerzellen) kultiviert. Eine 30 minütige PKC-Aktivierung durch Phorbol-Myristat-Acetat (PMA) ergab in ruhenden Körnerzellen eine 41 % bzw. 31 % (signifikante) Zunahme in der Zelloberflächenexposition von GLT1v bzw. EAAC1 im Vergleich zur Kontrolle. Vergleicht man Körnerzellen nach PMA- mit solchen nach 30 minütiger Staurosporinbehandlung (PKC-Inhibitor), so beträgt die Oberflächenzunahme nach der PMA-Behandlung bei GLT1v bzw. EAAC1 115% bzw. 69%. Zerebelläre Körnerzellen, die mit 27 mM KCl kultiviert wurden (chronische Depolarisation), ergaben demgegenüber keine signifikanten Änderungen in der Oberflächenexpression von GLT1v und EAAC1, beim Vergleich der verschiedenen experimentellen Bedingungen (PMA, Staurosporin). Die immunzytochemischen Untersuchungen ergaben, dass bei ruhenden Körnerzellen (5mM KCl) nach PKC-Aktivierung mittels PMA zahlreiche, große Varikositäten (präsynaptische Elemente der Neuriten) auftreten, die eine intensive Immunreaktivität für GLT1v und EAAC1 zeigen. Wir konnten auch nachweisen, dass beide Transporter in getrennten Vesikelpopulationen vorkommen. Die Immunelektronenmikroskopie am Kleinhirn der adulten Maus hat ergeben, dass GLT1v und EAAC1 in Varikositäten der Parallelfasern von Körnerzellen lokalisiert sind. Dieses in situ Ergebnis stimmt somit mit den kultivierten Körnerzellen überein. Insgesamt lassen die Untersuchungen den Schluss zu, dass die Oberflächenexpression von GLT1v und EAAC1 (1) ähnlich reguliert zu werden scheint, (2) in Varikositäten von glutamatergen Körnerzellen stattfindet, aus denen Glutamat freigesetzt wird, und (3) vom elektrophysiologischen Status der zerebellären Körnerzellen abhängt. N2 - The glutamate transporter GLT1v, a splice variant of GLT1, is present mainly in the cytoplasm of neurons. It is shown that GLT1v contains a putative PDZ domain binding motif and interacts with PICK1, a protein kinase C (PKC) interacting protein. The interaction between GLT1v and PICK1 could regulate trafficking of GLT1v via PKC dependent phosphorylation. In the present study we used cultured cerebellar granule cells (CGCs) from mice to demonstrate, applying immunocytochemistry and biotinylation/ Western blotting, whether GLT1v trafficking is regulated by PKC and if so, whether this depends on the electrophysiologic state of CGCs. Comparative studies were performed with EAAC1. The CGCs were cultured in high-potassium medium (chronic depolarization of CGCs) and in low-potassium medium (resting CGCs). Stimulation of PKC by phorbolester resulted in resting CGCs in a 41% and 31% (significant) increase of cell surface localization of GLT1v and EAAC1, respectively, compared to controls, and a 115% and 69% increase, respectively, compared to staurosporine inhibition. No significant changes were observed in chronically depolarizing CGCs. In resting CGCs stimulation of PKC enhanced the formation of large varicosities in neurites showing intense immunoreactivity for GLT1v and EAAC1. We showed also that both transporters were contained in different vesicle populations, and were localized in situ in varicosities of CGC parallel fibres. These findings provide evidence that the surface exposition of GLT1v and EAAC1 (1) seems to be similarly regulated, (2) takes place in varicosities of glutamatergic CGCs, where glutamate is thought to be released, and (3) depends on the electrophysiologic state of CGCs. KW - GLT1v KW - EAAC1 KW - PKC KW - zerebelläre Körnerzellen KW - GLT1v KW - EAAC1 KW - PKC KW - zerebelläre Körnerzellen KW - GLT1v KW - EAAC1 KW - PKC KW - cerebellar granule cells Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23993 ER - TY - THES A1 - Doerck, Sebastian T1 - In vivo-Expression der endothelialen Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 bei der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis: Untersuchungen mit target-spezifischen Ultraschallkontrastmitteln T1 - In vivo expression of endothelial adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 in experimental autoimmune encephalomyelitis: investigations using target-specific ultrasound contrast agent N2 - Der adoptive Transfer myelinspezifischer, enzephalithogener T-Lymphozyten führt bei Lewis-Ratten zu einer monophasisch verlaufenden Enzephalomyelitis (AT-EAE). Das Tiermodell AT-EAE ist gut geeignet, um die Transmigration von Lymphozyten über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ins Hirngewebe zu untersuchen. Der Einwanderung aktivierter Lymphozyten in das ZNS-Parenchym geht eine komplexe Kaskade von Zell-Zell-Interaktionen zwischen Lymphozyten und Endothel der BHS voraus. Die endothelialen Adhäsionsmoleküle Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) und Vascular Adhesion Molecule 1 (VCAM-1) sind entscheidend an diesem Prozess beteiligt. Mit einer kürzlich entwickelten, ultraschallbasierte molekularen Bildgebung und Quantifizierung ist die sequentielle Messung der Moleküle ICAM-1 und VCAM-1 im Verlauf der AT-EAE am lebenden Tier möglich. Schon vor dem Einsetzen der ersten klinischen Symptomatik zeigte sich bei den Versuchstieren ein Anstieg der Expression der Zelladhäsionsmoleküle ICAM-1- und VCAM-1.Diese Expression persistierte unerwartet über das Maximum der klinischen Symptomatik hinaus und bis in die Phasen der frühen Remission. Immunhistochemische Färbungen von Gehirn und Rückenmark bestätigten diese Expressionskinetik in situ. Darüber hinaus konnte histologisch und durchflusszytometrisch eine Persistenz CD4-positiver Lymphozyten in der frühen Remissionphase nachgewiesen werden. Hier war vor allem ein Anstieg der CD4- und FoxP3- positiven regulatorischen T-Zellen in der CD4 Subpopulation festzustellen. Diesen Zellen wird eine wichtige regulatorische Bedeutung für die Beendigung von Entzündungsreaktionen zugeschrieben. Ein experimentellen Beleg dafür, dass regulatorische Zellen in den Phasen der Remission die selben Migrationswege wie proinflammatorische Zellen nutzen, ergab sich durch die Blockade von ICAM-1 mit hohen Dosen eines monoklonalen Antikörpers. Wurde dieser AK in der Progressionsphase der Erkrankung gegeben, resultierte dies in einer signifikanten Reduktion der klinischen Symptomatik. Im Gegensatz dazu führte die spätere Gabe des Antikörpers in der frühen Remission zu einer signifikanten Verschlechterung des Krankheitverlaufes. In Zusammenschau legen diese Ergebnisse die Hypothese nahe, dass Adhäsionsmoleküle wie ICAM-1 nicht nur an der Einwanderung pathogener proinflammatorischer Zellen entscheidend beteiligt sind, sondern dass sie auch die Einwanderung antiinflammorischer und regulatorischer Zellen in das ZNS ermöglichen, die für eine Abschwächung der Gewebsentzündung und Zerstörung wichtig sind. Therapeutische Intervention an der BHS sind auf dem Boden dieser Erkenntnisse wahrscheinlich stadienabhängig wirksam und könnten bei falschem Einsatz mehr schaden als nutzen. Molekulare Bildgebungstechniken, wie hier paradigmatisch für die. ultraschallbasierten SPAQ-Technologie gezeigt, werden deshalb in Zukunft für die Bestimmung der geeigneten Phase einer entzündlichen ZNS Erkrankung und damit den geeigneten Zeitpunkt für eine therapeutische Intervention großes Potential erlangen. N2 - Inflammatory cells enter the central nervous system (CNS) by using a cascade of cell adhesion molecules. In recent years the blockade of adhesion molecules has become a promising therapeutic concept to treat multiple sclerosis and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Despite impressive therapeutic achievements there are conflicting results and unexpected side effects when blocking adhesion molecules. To gain a better understanding of the processes at the blood brain barrier we performed ultrasound-based molecular imaging of the kinetics of adhesion molecule expression together with an analysis of the composition of cellular infiltrates. We applied the new ultrasound-based quantification system SPAQ in adoptive transfer EAE, a suitable model for the analysis of cell migration. By using targeted microparticles specific for ICAM-1 and VCAM-1 we performed sequential imaging of ICAM-1 and VCAM-1 in adoptive transfer EAE. Repetitive ultrasound scans of ICAM-MP and VCAM-MP over the course of AT MBP-EAE revealed a significant up-regulation of adhesion molecules before the clinical onset of disease. In addition we found a persistent up-regulation of cell adhesion molecules beyond the disease maximum which was extended into the phase of clinical remission. Immunohistological analysis of the inflammatory lesions revealed high numbers of CD4+ and CD8+ cells within the CNS being detected in the phase of disease progression but also in the stage of early clinical remission. This qualitative impression could be confirmed by serial quantitative FACS-Analysis of T-cell subsets from homogenized CNS. Interestingly, the composition of CNS infiltrating lymphocytes changed over time: in the phase of clinical remission increased numbers of Fox-p3-positive regulatory T-cells were noted, suggesting that adhesion molecules might not only mediate the influx of inflammatory cells but also allow regulatory T-cells to enter the CNS. To proof this hypothesis we treated AT MBP-EAE animals with high dose of purified monoclonal antibodies to ICAM-1 either in the phase of disease progression or in early clinical remission. Administration of anti-ICAM-1 in the phase of disease progression suppressed EAE whereas treatment during clinical remission leads to an aggravation of clinical symptoms. Our data demonstrates that ultrasound based molecular imaging at the blood brain barrier is a suitable and useful tool for serial monitoring of molecular interactions pertinent to CNS inflammation. Our results suggest that adhesion molecules are not only important for capture and migration of pro-inflammatory cells into the CNS but may also be mandatory for the transmigration of regulatory T-cells. Therefore it is likely to assume that intervention at the blood brain barrier is time dependent and could result in different therapeutic outcomes depending on the phase of lesion development. This advocates the need for reliable molecular imaging methods helping to determine the exact time point for therapeutic intervention, such as ultrasound based molecular imaging techniques. KW - ICAM-1 KW - VCAM-1 KW - EAE KW - Ultraschall KW - SPAQ KW - ICAM-1 KW - VCAM-1 KW - EAE KW - ultrasound KW - SPAQ Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23390 ER - TY - THES A1 - Hallhuber, Matthias T1 - Inhibition of Nuclear Import of Calcineurin Prevents the Development of Myocardial Hypertrophy T1 - Inhibition des nukleären Imports von Calcineurin verhindert die Entwicklung myokardialer Hypertrophie N2 - The Calcineurin/NFAT signaling cascade is a crucial transducer of cellular function. It has recently been emerged that in addition to the transcription factor NFAT, the phosphatase Calcineurin is also translocated to the nucleus. Our traditional understanding of Calcineurin activation via sustained high Ca2+-levels was also advanced by recent findings from this working group (AG Ritter), which showed that Calcineurin is activated by proteolysis of the C-terminal autoinhibitory domain. This leads to the constitutive activation and nuclear translocation of Calcineurin. Therefore, Calcineurin is not only responsible for dephosphorylating of NFAT in the cytosol thus enabling its nuclear import, its presence in the nucleus is also significant in ensuring the full transcriptional activity of NFAT. Formation of complexes between transcription factors and DNA regulates the transcriptional process. Therefore, the time that transcription factors remain nuclear is a major determinant of transcriptional activity. The movement of proteins over ~40 kDa into and out of the nucleus is governed by the nuclear pore complex (NPC). Transcription factors and enzymes that regulate the activity of these proteins are shuttled across the nuclear envelope by proteins that recognize nuclear localization signals (NLS) and nuclear export signals (NES) within the amino acid sequence of these transcription factors. In this study, the precise mechanisms of Calcineurin nuclear import and export were identified. Additionally to the nuclear localization sequence (NLS) and the nuclear export sequence (NES) within the sequence of Calcineurin, the respective nuclear cargo proteins, responsible for nuclear import, Importinβ1, and for nuclear export, CRM1, were identified. Inhibition of the Calcineurin/importin interaction by a competitive peptide, called Import Blocking Peptide (IBP), which mimicked the Calcineurin NLS, prevented nuclear entry of Calcineurin. A non-inhibitory control peptide showed no effect. Using this approach, it was able to prevent the development of myocardial hypertrophy. In Angiotensin II stimulated cardiomyocytes, both the transcriptional and the translational level was suppressed. Additionally, cell size and expression of Brain natriuretic peptide (as molecular marker for hypertrophy) were significantly reduced compared untreated controls. IBP worked dose-dependent, but did not affect the Calcineurin phosphatase activity. In conclusion, Calcineurin is not only capable of dephosphorylating NFAT, thus enabling its nuclear import, its presence in the nucleus is also important for full NFAT transcriptional activity. Using IBP to prevent the nuclear import of Calcineurin is a completely new approach to prevent the development of myocardial hypertrophy. N2 - Die Calcineurin/NFAT – Signalkaskade spielt eine wichtige Rolle innerhalb der zellulären Funkionalität. Es wurde bereits gezeigt, dass neben NFAT auch die Phosphatase Calcineurin in den Zellkern transportiert wird. Die bisherigen Vorstellungen zur Aktivierung von Calcineurin durch erhöhte intrazelluläre Ca2+-Konzentrationen wurden durch aktuellste Ergebnisse dieser Arbeitsgruppe (AG Ritter) neu diskutiert. Es wurde gezeigt, dass Calcineurin durch gezielte Proteolyse der autoinhibitorischen Domäne konstitutiv aktiviert werden kann und in den Zellkern transportiert wird. Calcineurin ist daher nicht nur verantwortlich für die im Zytosol stattfindende Dephosphorylierung von NFAT, sondern übernimmt auch eine wichtige Funktion im Zellkern. Die nukleäre Lokalisation von Calcineurin ist essentiell für die vollständige transkriptionelle Aktivität von NFAT. Die Komplexbildung zwischen Transkriptionsfaktoren und DNA reguliert die Transkription. Aus diesem Grund spielt die nukleäre Verweildauer diverser Transkriptionsfaktoren eine tragende Rolle. Der Transport von Proteinen (> 40 kDa) in den und aus dem Zellkern erfolgt über nukleäre Porenkomplexe, wobei die zu transportierenden Proteine mittels nukleärer Lokalisationssequenzen (NLS) / nukleärer Exportsequencen (NES) durch die entsprechenden Transportportproteine (Karyopherine) erkannt werden. In dieser Arbeit wurden die genauen Mechanismen des Imports und des Exports von Calcineurin identifiziert. Zusätzlich konnten die NLS/NES von Calcineurin und die entsprechenden Karyopherine, Importinβ1 für den Import bzw. CRM1 für den Export, ermittelt werden. Die Inhibition der Calcineurin/Importin Interaktion durch ein kompetitives Peptid, welches als Import Blocking Peptide (IBP) bezeichnet wurde und der NLS von Calcineurin entspricht, verhinderte den nukleären Import von Calcineurin. Durch diesen Mechanismus war es möglich, die Entwicklung kardialer Hypertrophie zu verhindern. In Angiotensin II stimulierten Kardiomyozyten konnten sowohl die transkriptionelle, als auch die translationelle Aktivität reduziert werden. Des Weiteren wurden das Zellwachstum und die Expression von BNP unterdrückt. Das Blockpeptid wirkte konzentrationsabhängig, beeinflusste aber die Phosphatase-Eigenschaft von Calcineurin nicht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Calcineurin, nicht nur verantwortlich für die Dephosphorylierung von NFAT ist, sondern die nukleäre Lokalisierung ebenfalls eine entscheidende Rolle für die volle transkriptionelle Aktivität von NFAT spielt. Die Verwendung von IBP, um den nukleären Import von Calcineurin zu verhindern, stellt ein völlig neues Konzept dar, die Entwicklung kardialer Hypertrophie zu unterdrücken. KW - Calcineurin KW - Inhibition KW - Blockpeptid KW - myokardiale Hypertrophie KW - Calcineurin KW - Inhibition KW - Blocking Peptide KW - Myocardial Hypertrophy Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23536 ER - TY - THES A1 - Lim, Hee-Young T1 - Functional studies of GR and MR function by RNA interference T1 - Funktionelle Studien von GR und MR mittels RNA Interferenz N2 - Die Steroidhormone Corticosteron/Cortisol und Aldosteron werden in Folge von Stress oder eines veränderten Salz-Wasser-Haushalt durch die Nebenniere synthetisiert und sezerniert. Dies wird durch negative Rückkopplungsmechanismen kontrolliert, die als HPA-Achse und RAAS bezeichnet werden. Die Aktivität dieser Steroidhormone wird durch den Glukokortikoid Rezeptor (GR) und den Mineralokortikoid-Rezeptor (MR) vermittelt, die im Zytosol als Komplex mit Hitze-Schock-Proteinen vorliegen. Sowohl der GR als auch der MR gehören zur Kern-Rezeptor Superfamilie und besitzen eine gemeinsame Proteinstruktur die aus drei verschiedenen Domänen besteht. Trotzdem haben sie verschiedene Affinitäten für ihre Liganden, ihre Aktivität hängt von der Hormonkonzentration ab, sie werden durch Prä-Rezeptor-Mechansimen wie der 11b-HSD2 reguliert und ihre Gewebeverteilung ist unterschiedlich. Aldosteron wirkt in epithelialen und nicht-epithelialen Zellen über den MR und reguliert den Salz-Wasser-Haushalt, die Herzfunktion, die neuronale Erregbarkeit und die Adipozyten-Differenzierung. Bislang war die Analyse der Geninaktivierung in vivo auf Mäuse beschränkt, obwohl Krankheitsmodelle in der Ratte die Verhältnisse im Menschen manchmal besser widerspiegeln. Da embryonale Stammzellen und damit die gezielte Genmanipulation in Ratten nicht verfügbar sind, haben wir MR knock-down Ratten mittels lentiviral eingeführter shRNAs hergestellt. Die F1 Nachkommen der Gründer-Ratten zeigten unterschiedlich stark reduzierte MR mRNA und Protein Niveaus in Niere und Hippocampus, den Hauptexpressions-Regionen des MR. Im Gegensatz dazu war die Expression des GR unverändert, was die Spezifität der Geninaktivierung belegt. Die zwei MR Zielgene Sgk1 und ENaC waren hochreguliert während die mRNA Spiegel anderer Gene wie IK1 und SCD2 erniedrigt waren. Ähnlich wie in den knock-out Mäusen und Patienten zeigten die knock-down Ratten die typischen Merkmale des Pseudohypoaldosteronismus Typ I wie erhöhte Serumspiegel von Aldosteron und Renin sowie Wachstumsretardation. Weiterhin fanden wir einen linearen Zusammenhang zwischen der MR Expression in der Niere, den Serum Aldosteron-Werten und dem Körpergewicht. Zusammengefasst sind unsere MR knock-down Ratten unter den ersten Beispielen für RNAi in vivo und belegen, dass diese Technik es erlaubt, abgestufte Ausprägugen der Geninktivierung wie in humanen genetischen Erkrankungen zu erreichen. Weiterhin haben wir die Rolle des GR und des MR für die immunmodulatorische Aktivität der Glukokortikoide in peritonealen Makrophagen untersucht. GCs sind an der Kontrolle der Makrophagenfunktion beteiligt und regulieren so die Reaktion gegenüber Pathogenen. Aus diesem Grund werden GCs weitverbreitet zur Behandlung von Enzündungen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Allerdings ist bezüglich dieser GC Aktivitäten weder bekannt welche Kontrolle die Hormonkonzentration spielt noch kennt man den differentiellen Beitrag des GR und des MR. Zuerst bestätigten wir die Expression beider Rezeptoren in peritonealen Makrophagen während die 11b-HSD2 nicht exprimiert war. Anschließend zeigten wir, dass niedrigte Corticosteron-Level die NO Produktion sowie die mRNA Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Enzymen die für die Mediator-Synthesee benötigt werden erhöhen. Im Gegensatz dazu war die Makrophagen Funktion bei hohen Corticosteron-Konzentrationen stark reprimiert. Eine wichtige Beobachtung war, dass die Inaktivierung des GR durch lentiviral eingeführte siRNAs sowohl die immunstimulatorischen als auch die immunsuppressiven GR Aktivitäten aufhob während die Inaktivierung des MR keine Konsequenzen hatte. Weiterhin führte der Verlust endogenener GCs nach Adrenalektomie in vivo zu einem prä-aktivierten Zustand der Makrophagen, welcher durch Corticosteron moduliert werden konnte. Wir schließen hieraus, dass GCs in Abhängigkeit von ihrer Konzentration unterschiedliche Effekte auf die Makrophagen Funktion haben und dass diese durch den GR vermittelt werden, obwohl der MR ebenfalls exprimiert ist. Zusammengefasst bestätigen unsere Ergebnisse dass die lenivirale Transduktion von shRNAs eine effiziente Methode zur Geninaktivierung in primären Zellen und transgenen Ratten darstellt und es so erlaubt, funktionelle Studien durchzuführen die zuvor auf Mäuse beschränkt waren. N2 - The steroid hormones corticosterone/cortisol and aldosterone are synthesized and secreted by the adrenal gland in response to stress or an altered salt-water balance. This is controlled by a negative feedback mechanism referred to as the HPA axis and the RAAS. Actions of these steroid hormones are mediated by the glucocorticoid receptor (GR) and the mineralocorticoid receptor (MR), which reside in the cytoplasm in a complex with heat-shock proteins. Both, the GR and the MR belong to the nuclear receptor superfamily and share a common protein structure consisting of three separate domains. However, they have different affinities for various ligands, their actions depend on hormone concentration, they are modulated by pre-receptor mechanisms such as the 11β-HSD2 and they are differently distributed in several tissues. Aldosterone acts via the MR in epithelial and in non-epithelial cells and regulates sodium-water homeostasis, cardiovascular function, neuronal excitability and adipocyte differentiation. So far the analysis of gene inactivation in vivo was limited to mice, but disease models in rats sometimes more closely reflect the situation encountered in humans. Since embryonic stem cells and thus gene targeting in rats is not available, we generated MR knock-down transgenic rats by lentiviral delivery of a shRNA. The F1 progeny of the founder rats showed a wide range of reduced MR mRNA and protein levels in kidney and hippocampus, the two major sites of MR expression. In contrast, expression of the highly homologous GR was unaltered, indicating specificity of gene inactivation. The two MR target genes, Sgk1 and ENaC, were up-regulated while the mRNA levels of other genes such as IK1 and SCD2 was reduced. Similar to the knock-out mice and human patients, the knock-down rats displayed typical signs of pseudohypoaldosteronism type I such as increased serum levels of aldosterone and renin as well as growth retardation. Importantly, we found a linear relationship between MR mRNA expression in kidney, serum aldosterone levels and body weight. Thus, our MR knock-down rats are amongst the first examples of RNAi in vivo and confirm that this technique allows to accomplish graded levels of gene inactivation that mimick human genetic diseases. Secondly, we investigated the role of the GR and the MR for the immunomodulatory activities of glucocorticoids (GCs) in peritoneal macrophages. GCs are involved in the modulation of macrophage function and thereby control the host’s immune responses to pathogens. Therefore, GCs are widely used for the treatment of inflammation and autoimmune diseases. However, concerning these GC activities neither the role of hormone concentration nor the differential contribution of the GR and the MR are known. At first we confirmed that both receptors but not 11β-HSD2 are expressed in peritoneal macrophages. Next, we showed that low levels of corticosterone enhance NO production as well as mRNA expression of pro-inflammatory cytokines, chemokines and enzymes required for mediator synthesis. In contrast, at high corticosterone concentrations macrophage function was strongly repressed. Importantly, inactivation of the GR by lentiviral delivery of siRNAs abrogated both the immunostimulatory and the immunosuppressive GC actions whereas inactivation of the MR had no effect. Furthermore, removal of endogenous GCs by adrenalectomy in vivo induced a pre-activated state in macrophages that could be modulated by corticosterone. We conclude that GCs exert distinct effects on macrophage function dependent on their concentration, and that they act through the GR despite concomitant expression of the MR. In summary, our results confirm that lentiviral delivery of shRNAs is an efficient means to down-regulation gene expression in primary cells and transgenic rats and thereby allows to perform functional studies on gene function that were previously limited to mice. KW - Glukokortikoid Rezeptor KW - Mineralokortikoid Rezeptor KW - RNA Interferenz KW - Lentivirus KW - Makrophagen KW - Glucocorticoid receptor KW - Mineralocorticoid receptor KW - RNA interference KW - Lentivirus KW - Macrophage Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23646 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Susanne T1 - Vertical microbial transmission in Caribbean bacteriosponges T1 - Vertikale Weitergabe von Mikroorganismen in karibischen Schwämmen N2 - Bakterienhaltige Schwämme sind durch große Mengen an morphologisch und phylogenetisch unterschiedlichen Mikroorganismen im Mesohyl gekennzeichnet. Diese mikrobiellen Konsortien sind permanent, stabil und hoch-spezifisch mit den Wirts-Schwämmen assoziiert. Über die Entstehung und die Aufrechterhaltung dieser Assoziation ist jedoch wenig bekannt. Es war das erste Ziel dieser Doktorarbeit, Co-Speziation zwischen mediterranen und karibischen Schwämmen der Gattung Aplysina und assoziierten Cyanobakterien zu untersuchen. Die Wirtsphylogenie wurde sowohl mit 18S rDNA als auch mit ITS-2 Sequenzen erstellt. Das Alignment basierte auf der Sekundärstruktur des jeweiligen molekularen Markers und jeder phylogenetische Stammbaum wurde mit 5 verschiedenen Algorithmen berechnet. Die Gattung Aplysina erschien monophyletisch. Die verschiedenen Arten konnten einer Karibik- und einer Mittelmeer-Gruppe zugeordnet werden und der Ursprung der Gattung Aplysina im Urmeer Tethys erscheint möglich. Der Vergleich von Wirts- und Cyanobakterien-Phylogenie, welche auf 16S rDNA Sequenzen beruht, zeigte, dass die Topologie der Stammbäume sich nicht spiegelbildlich gegenübersteht. Es wird daher angenommen, dass keine Co-Speziation zwischen Aplysina Schwämmen und Cyanobakterien und wahrscheinlich auch nicht mit anderen Schwamm-spezifischen Mikroorganismen vorliegt. Das zweite Ziel dieser Doktorarbeit war, die vertikale Weitergabe von Mikroorganismen über Reproduktionsstadien in Schwämmen zu untersuchen. Eine umfangreiche elektronenmikroskopische Studie zeigte eine klare Korrelation, da bakterienhaltige Schwämme immer auch unterschiedliche mikrobielle Morphotypen in den Reproduktionsstadien aufwiesen, wohingegen in den Reproduktionsstadien bakterienarmer Schwämme keine Mikroorganismen gefunden wurden. Aus diesen Ergebnissen wird die Weitergabe des mikrobiellen Konsortiums über Reproduktionsstadien bakterienhaltiger Schwämme geschlossen. Basierend auf den vorherigen Ergebnissen wurde Ircinia felix für eine detaillierte Dokumentation der vertikalen Weitergabe von Mikroorganismen ausgewählt. Elektronenmikroskopische Aufnahmen zeigten, dass die Larven von I. felix im zentralen Bereich große Mengen an extrazellulären Mikroorganismen enthielten während der äußere Bereich nahezu frei von Mikroorganismen war. In I. felix Juvenilschwämmen waren die Mikroorganismen zwischen eng gepackten Schwammzellen lokalisiert. Die mikrobiellen Profile von I. felix Adult, Larven und Juvenilen wurden mittels Denaturierender-Gradienten-Gel-Elektrophorese (DGGE) verglichen. Ähnliche mikrobielle Diversitätsmuster waren im Adultschwamm und den respektiven Larven vorhanden. Dies deutet darauf hin, dass ein großer Anteil des adulten mikrobiellen Konsortiums vertikal weitergegeben wird. Im Gegensatz dazu schienen die mikrobiellen Konsortien von Larven, die von unterschiedlichen Adultindividuen stammten, insgesamt variabler zu sein. Die Bandenmuster der Juvenilschwämme waren eine Mischung aus Schwamm-spezifischen und Seewassermikroorganismen, was auf die Methodik der DNA-Extraktion zurückgeführt werden kann. Allerdings kann gesagt werden, dass mindestens die Hälfte des adulten mikrobiellen Konsortiums in der nächsten Generation vorhanden war. Schließlich wurde eine umfangreiche phylogenetische Analyse mit Sequenzen aus Adultschwämmen und Larven durchgeführt. Die Sequenzen wurden durch Sequenzierung von ausgeschnittenen DGGE-Banden der bakterienhaltigen Schwämme Agelas wiedenmayeri, I. felix und Smenospongia aurea gewonnen. Zusätzlich wurden bislang unveröffentlichte Sequenzen aus den Schwämmen Ectyoplasia ferox und Xestospongia muta verwendet, die im Labor erstellt worden waren. Die Identifizierung von 24 "vertical transmission clusters" in mindestens 8 verschiedenen, eubakteriellen Phyla zeigt, dass ein komplexes, aber einheitliches, mikrobielles Konsortium über die Reproduktionsstadien weitergegeben wird. Der Prozess der vertikalen Weitergabe ist spezifisch, da Mikroorganismen der bakterienhaltigen Schwämme, nicht aber Seewasser-Mikroorganismen weitergegeben werden. Zugleich scheint der Prozess der vertikalen Weitergabe nicht selektiv zu sein, da keine Unterscheidung zwischen einzelnen, Schwamm-spezifischen Mikroorganismen erfolgt. Insgesamt deutet vertikale Weitergabe auf eine mutualistische und seit langem bestehende Assoziation zwischen bakterienhaltigen Schwämmen und komplexen, mikrobiellen Konsortien hin. N2 - Bacteriosponges contain large amounts of morphologically and phylogenetically diverse microorganisms in their mesohyl. The association is permanent, stable and highly specific, however, little is known about the establishment and maintenance of this association. The first aim of this Ph.D. thesis was to examine cospeciation between eight Aplysina species from the Mediterranean and Caribbean and their cyanobacterial associates. Host phylogeny was constructed with 18S rDNA and ITS-2 sequences using an alignment based on the secondary structure of the molecular markers and five different algorithms each. The genus Aplysina appeared as monophyletic. Aplysina sponges could be distinguished into a Caribbean and a Mediterranean cluster and a possible Tethyan origin is suggested. Comparison of the host phylogeny to the 16S rDNA phylogeny of the cyanobacterial strains revealed the lack of a congruent pattern. Therefore it is proposed that Aplysina sponges have not cospeciated with their cyanobacterial phylotypes and probably also not with other sponge specific microbes. The second aim of this Ph.D. thesis was to examine vertical transmission of microorganisms through reproductive stages of sponges. A general transmission electron microscopy (TEM) suvey revealed a clear correlation in that bacteriosponges always contained many microorganisms in their reproductive stages whereas non-bacteriosponges were always devoid of microbes in their reproductive stages. The transmission of the microbial community via sponge reproductive stages is concluded. Based on the previous results Ircinia felix was chosen for a detailed documentation of vertical transmission. I. felix larvae contained large amounts of microorganisms extracellularly in the central region whereas the outer region was almost free of microbes as shown by TEM. In I. felix juveniles microorganisms were located between densely packed sponge cells. The microbial profiles of I. felix adult, larvae, and juveniles were compared using denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE). Similar microbial community patterns were found in adult and the respective larvae indicating that a large subset of the adult microbial community was vertically transmitted. In contrast, microbial communities of larvae pools released by different adult individuals seemed to be more variable. Juvenile banding patterns were a mixture of sponge specific and seawater microbes due to DNA extraction artefacts but demonstrated that at least half of the adult microbial community is present in the next generation. Finally, a comprehensive phylogenetic analysis was conducted by sequencing excised DGGE bands from adult and offspring of the bacteriosponges Agelas wiedenmayeri, I. felix, and Smenospongia aurea and by taking additional 16S rDNA sequences of Ectyoplasia ferox and Xestospongia muta (unpublished data of the laboratory). The identification of 24 vertical transmission clusters in at least 8 eubacterial phyla demonstrates that a complex and uniform microbial community is transferred via sponge reproductive stages. Vertical transmission is specific in that the microorganisms of bacteriosponges, but not those from seawater, are passed on, but unselective in that there appears to be no differentiation between individual sponge-specific lineages. In conclusion, vertical transmission points to a mutualistic and long-term association of bacteriosponges and complex microbial consortia. KW - Schwamm KW - Koevolution KW - mikrobielle Ökologie KW - mikrobielle Diversität KW - Vertikale Weitergabe KW - sponge KW - coevolution KW - microbial ecology KW - microbial diversity KW - vertical transmission Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23621 ER - TY - THES A1 - Schreiber, Fabienne T1 - Kontrastverstärkte sonographische Diagnostik des vesikoureteralen Refluxes mit Einsatz von einer 2. Generation US-Kontrastmittel [SonoVue®] im Vergleich zur Röntgen-Miktionszystourethrographie T1 - Contrast-enhanced sonographic diagnosis of vesicoureteric reflux using a 2nd generation US contrast agent in comparison with the voiding cystourethrography N2 - ZIEL: Die Miktionsurosonographie (MUS) entwickelte sich zu einer alternativen Untersuchungsmethode gegenüber der Miktionszystourethrographie (MCU) in der Diagnostik des vesikoureteralen Refluxes (VUR). Neuentwickelte stabile US-Kontrastmittel führen zu einer Dosis- und Kostenreduktion der MUS, Harmonic Imaging erhöht die Stabilität der US-Kontrastmittel. Diese Studie vergleicht die kontrastverstärkte sonographische Diagnostik des VUR unter Einsatz eines US-Kontrastmittels der 2. Generation [SonoVue®] mit der MCU. Zudem erfolgt ein Vergleich der Ultraschallmodalitäten Fundamental (F), Tissue Harmonic Imaging (THI) und Echo Contrast Imaging (ECI) bezüglich der Darstellbarkeit der Mikrobläschen des US-Kontrastmittels. MATERIAL und METHODEN: Es wurden 40 Patienten mit insgesamt 84 Nieren-Ureter-Einheiten (NUE) untersucht. Zunächst wurde die MUS und anschließend die MCU durchgeführt. Bei der MUS wurde zwischen den 3 Ultraschallmodalitäten F, THI und ECI gewechselt. Der mechanische Index (MI) wurde automatisch jeder Ultraschallmodalität angepasst. Als US-Kontrastmittel wurde SonoVue® eingesetzt, die Dosis betrug 1% des Blasenfüllungsvolumens. MUS und MCU wurden hinsichtlich der Detektionsrate des VUR verglichen. Beim Vergleich von F, THI und ECI wurden ein Ranking und ein Scoring durchgeführt. ERGEBNISSE: Es lag bei 11 Patienten in beiden Untersuchungen ein VUR vor, bei jeweils 3 Patienten konnte nur in einer der beiden Methoden ein Reflux diagnostiziert werden. Beim Vergleich der MUS mit der Standardmethode MCU zeigten sich eine Sensitivität von 85%, eine Spezifität von 92,2%, ein positiver Vorhersagewert (PVW) von 77,3% und ein negativer Vorhersagewert (NVW) von 95,2%. Beim Vergleich von F, THI und ECI zeigte sich ein signifikanter Vorteil von ECI gegenüber F, nicht aber gegenüber THI. Zwischen THI und F gab es keinen signifikanten Unterschied in der Darstellung der Mikrobläschen. SCHLUSSFOLGERUNG: Der Einsatz eines US-Kontrastmittels der 2. Generation (SonoVue®) in der MUS erzielt vergleichbare Ergebnisse in der Diagnostik des VUR wie die MCU. Die Dosisreduktion (1% des Blasenfüllungsvolumens) könnte zu einer Verringerung der Kosten einer MUS führen. Das Harmonic Imaging ermöglicht eine bessere Darstellung der Mikrobläschen im Vergleich zur fundamentalen Bildgebung. N2 - PURPOSE: In diagnosis of vesicoureteric reflux (VUR), voiding urosonography (VUS) has become an alternative examination method to voiding cystourethrography (VCUG). However, US contrast agents are expensive and therefore the costs of a VUS are higher compared to VCUG. A reduction of the contrast agent dose and thus of the costs of a VUS should be achieved with the development of stable US contrast agents. Stability of the US contrast agents could be increased by introducing harmonic imaging. The aim of this study is the comparison of the contrast enhanced diagnosis of VUR using a 2nd generation US contrast agent [SonoVue®] with VCUG. Furthermore, the US modalities fundamental (F), tissue harmonic imaging (THI) and echo contrast imaging (ECI) are compared considering the visualization of the microbubbles of the US contrast agent. MATERIALS and METHODS: 40 patients have been examined for VUR, the number of kidney ureter units (KUU) was 84. All patients underwent VUS first, directly afterwards VCUG was performed. During VUS it was possible for the examiner to change between the three US modalities F, THI and ECI. The mechanical index (MI) was adapted to every US modality automatically. SonoVue® was used as US contrast agent, the dose being used amounted to 1% of the bladder filling volume. For the VCUG the contrast agent Imeron® was used. The evaluation of the results was carried out by using the statistical program SPSS 10.0.7. The two examination methods VUS and VCUG were compared concerning the detection of VUR. In addition, a ranking was used for the comparison of F, THI and ECI. RESULTS: A VUR was found in 11 patients in both examinations. In three patients each, only one of the examination methods could identify a VUR. Comparing the MUS with the standard method VCUG, the sensitivity was 85%, the specifity 92.2%, the positive predictive value (PPV) 77.3% and the negative predictive value (NPV) 95.2%. The Kappa value (0.746) was significant (p<0.001). No significant difference (p=0.114) could be found when examining whether one of both methods tended to rating basically higher reflux grades. There was a significant advantage of ECI versus F in the comparison of F ,THI and ECI, but not of ECI versus THI. No significant difference was found between THI and F considering the visualization of the microbubbles. CONCLUSION: In the diagnosis of VUR, comparable results to the VCUG can be achieved with VUS when using a 2nd generation US contrast agent (SonoVue®). By reducing the contrast agent dose (1% of the bladder volume) the costs of a VUS could be minimized. Harmonic imaging (THI, ECI) enables a better visualisation of the microbubbles in comparison to the fundamental imaging. KW - VUR KW - MUS KW - MCU KW - Harmonic Imaging KW - SonoVue KW - VUR KW - VUS KW - VCUG KW - Harmonic Imaging KW - SonoVue Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23583 ER - TY - THES A1 - Lesch, Steffen T1 - Synthesen mit Benzolvalenzisomeren: Neue Reaktionen von Benzvalenfolgeprodukten und Azidadditionen an Hexamethyl-Dewar-Benzol T1 - Syntheses with benzene valence isomers: New reactions of consecutive products of benzvalene and azide additions to hexamethyl-Dewar-benzene N2 - Ausgehend von Benzvalen wurden zwei an der Doppelbindung difunktionalisierte Bicyclo[2.1.1]hex-2-ene synthetisiert, die in Anlehnung an Literaturmethoden jeweils zu einem Benzolderivat trimerisiert werden sollten. Durch dreifachen Ringschluss in den Anellanden unter Ausbildung von Bicyclobutansystemen sollte daraus dann ein Octahydro-trimetheno-trinden hervorgehen, von dem aufgrund der Spannungsenergie in den anellierten Systemen eine signifikante Bindungslängenalternanz im Benzolring erwartet wurde. Zur Untersuchung der Natur der zentralen Bindung in [1.1.1]Propellanen wurde aus Benzvalen und Adamantanon in Anlehnung an die Literatur ein neues [1.1.1]Propellan dargestellt. Weiterhin wurden verschiedene aromatische Azide in einer 1,3-dipolaren Cycloaddition an Hexamethyl-Dewar-Benzol (HMDB) addiert. Unter Thermolysebedingungen lagerten die resultierenden Produkte in Abhängigkeit vom aromatischen Rest zu unterschiedlichen Verbindungen um. N2 - Starting from benzvalene two bicyclo[2.1.1]hex-2-enes have been prepared that were difunctionalized at the double bond. According to literature these compounds were supposed to be trimerized to a benzene derivative. Afterwards threefold ringclosure to yield bicyclobutane systems should lead to an octahydro-trimetheno-trindene derivative, which was expected to exhibit a significant bondlength alternation in the benzene ring, due to the high strain in the anellated systems. According to the preparation of a related compound in the literature a new [1.1.1]propellane was prepared from benzvalene and adamantanone to examine the nature of the central bond of the [1.1.1]propellane moiety. Furthermore different aromatic azides have been reacted with hexamethyl-Dewar-benzene in a 1,3-dipolar cycloaddition. On conditions of thermolysis the resulting adducts rearranged to various structures, depending on the nature of the aromatic moiety. KW - Benzvalen KW - Bindungslängenalternanz KW - [1.1.1]Propellan KW - Thermolyse KW - benzvalene KW - bondlength alternation KW - [1.1.1]propellane KW - thermolysis Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23572 ER - TY - THES A1 - Lappann, Martin T1 - Morphologische und funktionelle Untersuchungen zur Biofilmbildung bei dem humanen Pathogen Neisseria meningitidis T1 - Morphologic and functional investigations of the biofilm formation by the human pathogen Neisseria meningitidis N2 - 1. Zusammenfassung Neisseria meningitidis ist weltweit ein bedeutender Erreger invasiver Infektionen bei Kindern und Heranwachsenden. Der in vielen Ländern niedrigen Inzidenz stehen hohe Raten asymptomatischer Kolonisation des menschlichen Nasopharynx mit Meningokokken gegenüber. Während die Pathogenese durch Meningokokken ausführlich untersucht ist, wurde dem Trägertum von Meningokokken bisher wenig Aufmerksamkeit geschenkt, nicht zuletzt auch wegen des Fehlens eines geeigneten Tiermodells. Kürzlich publizierte Daten lassen die asymptomatische Persistenz von Meningokokken in einem Biofilm-ähnlichen Stadium auf und innerhalb des Tonsillengewebes vermuten. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Etablierung eines Biofilmmodells für Meningokokken als ein Modell für asymptomatisches Trägertum. Es wurde zudem die Biofilmbildung von Meningokokken unterschiedlichster klonaler Linien mit dem Ziel untersucht, auf molekularer Ebene die Biofilmbildung bei Meningokokken zu verstehen. In statischen Biofilmtests konnte gezeigt werden, dass Biofilmbildung eine ubiquitäre Eigenschaft von Meningokokken ist, solange diese keine Kapsel exprimieren. Hierbei war es unerheblich, ob Trägerisolate oder Isolate aus invasiven Meningokokkenerkrankungen untersucht wurden. Durch die Konstruktion fluoreszierender Meningokokkenstämme und die Etablierung eines Minimalmediums konnte für Meningokokken ein standardisiertes Biofilmmodell unter Flussbedingungen erstellt werden. Das Flussmodell für Meningokokkenbiofilme erwies sich als äußerst robust und reproduzierbar. Es wurde deutlich, dass Meningokokken Biofilme unterschiedlicher Struktur ausbildeten, die teilweise über 120 Stunden in vitalem Zustand gehalten werden konnten. Die Mehrzahl der Stämme bildete heterogene Biofilme mit distinkten Mikrokolonien aus, während andere Stämme homogene Biofilme ohne Mikrokolonien ausbildeten. Diese strukturellen Unterschiede hatten keinen Effekt auf die Antibiotika-Empfindlichkeit der Biofilme. Es konnte gezeigt werden, dass Meningokokkenbiofilme durch Ciprofloxacin und Rifampicin, nicht aber durch Penicillin im Wachstumsmedium abgetötet werden konnten. Diese Ergebnisse passen zu in vivo-Befunden, die zeigen, dass Ciprofloxacin und Rifampicin im Gegensatz zu Penicillin sehr zuverlässig das Trägertum von Meningokokken eradizieren können. Durch die Untersuchung der Biofilmbildung von PilX- und PilE-Mutanten konnte die Bedeutung der Twitching Motility für die Mikrokoloniebildung im Meningokokkenbiofilm aufgezeigt werden. Ausgeprägte Motilität führte zu Mikrokoloniebildung, während weitgehend unbewegliche Stämme flache unstrukturierte Biofilme bildeten. In der vorliegenden Arbeit konnte der Verlust der Mikrokoloniebildung bei der PilX-Mutante durch Reduktion der Piliierung, die zu verminderter Motilität führte, erklärt werden. Autoaggregation der Zellen spielte für die Mikrokoloniebildung keine Rolle, was im Widerspruch zur kürzlich publizierten Rolle von PilX steht. Initiale Schritte der Biofilmbildung bei Meningokokken könnten von extrazellulärer DNA (exDNA) abhängen, da die Zugabe von DNase zur Vorkultur die Biofilmbildung verhinderte, jedoch bestehende reife Biofilme nicht auflöste. Die Funktion, der Mechanismus der Freisetzung, sowie die Menge und Verteilung dieser exDNA in Meningokokkenbiofilmen wird Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein. N2 - 2. Summary Neisseria meningitidis worldwide contributes significantly to childhood and adolescent morbidity and mortality. The low incidence of disease in many countries is in opposition to the high rates of asymptomatic meningococcal colonization of the human nasopharynx. While meningococcal pathogenesis has been studied extensively, only little attention has been paid to meningococcal carriage so far, not least because of the lack of an appropriate animal model. Recently published data lead to the assumption that meningococci persist asymptomatically on top of and within tonsillar tissue in a biofilm-like stage. Therefore, the aim of the present study was the establishment of a biofilm model for meningococci as a model for asymptomatic carriage. Biofilm formation of different clonal lineages was investigated to better understand meningococcal biofilm formation on a molecular level. First experiments using static biofilm assays revealed that biofilm formation is a ubiquitous property of meningococci, as long as no polysaccharide capsule is expressed. In this regard it was irrelevant whether carriage isolates or isolates from invasive meningococcal disease were investigated. By constructing fluorescent meningococcal strains and by establishing a suitable minimal growth medium, a meningococcal biofilm model under standardized flow conditions could be established. The flow model for meningococcal biofilms turned out to be very robust and reproducible. It became apparent that meningococci formed biofilms with different structures, which could partly be maintained in a vital state for more than 120 hours. The majority of strains formed heterogeneous biofilms with distinct microcolonies, while other strains formed homogeneous biofilms without microcolonies. These structural differences had no impact on the antibiotic susceptibility of the biofilms. All meningococcal biofilms were killed by ciprofloxacin and rifampin, but not by penicillin in the growth medium. These results fit to in vivo-findings, where ciprofloxacin and rifampin in contrast to penicillin very reliably eradicated meningococcal carriage. By investigating the biofilm formation of PilX and PilE mutants the impact of twitching motility for microcolony formation could be highlighted. Pronounced motility led to microcolony formation, while almost non-motile strains formed flat unstructured biofilms. In the present work the loss of microcolony formation by reduced motility in the PilX mutant could be explained by a reduction of the piliation status. Autoaggregation had no impact on microcolony formation, which is in conflict to the recently published role of PilX. Early steps of meningococcal biofilm formation might depend on extracellular DNA (exDNA) as a matrix substance, since the addition of DNase prevented biofilm formation, but did not dissolve pre-existing mature biofilms. The function of this exDNA, the mechanism of release, as well as the amount and distribution on meningococcal biofilms will be the subject to further investigations. KW - Neisseria meningitidis KW - Biofilm KW - antibiotische Toleranz KW - PilX KW - Neisseria meníngitidis KW - biofilm KW - antibiotic tolerance KW - PilX Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23546 ER - TY - THES A1 - Horvat, Aleksandra T1 - Untersuchungen zur Signalwahrnehmung der Sensorkinase BvgS des BvgAS-Zwei-Komponentensystems aus Bordetella bronchiseptica und Struktur-Funktionsanalyse des Response Regulator-Proteins BvgA aus Bordetella holmesii T1 - Characterisation of signal perception of the BvgS sensorkinase of Bordetella bronchiseptica and molecular characterisation of the BvgA response regulator of Bordetella holmesii N2 - Die Histidin-Kinase BvgS des BvgAS-Zwei-Komponentensystems gehört zu den unorthodoxen Histidin-Kinasen, die im Gegensatz zu den klassischen Sensorkinasen durch eine komplexere Domänen-Struktur gekennzeichnet ist. Schon seit längerem ist bekannt, dass BvgS durch niedrige Temperaturen oder die Anwesenheit von chemischen Substanzen, wie Sulfationen oder Nikotinsäure inaktiviert wird. Zudem konnte in vitro gezeigt werden, dass die Autophosphorylierungs-Aktivität der BvgS Histidin-Kinase nach Inkubation mit oxidiertem Ubichinon inhibiert wird (Bock & Gross, 2002). Bislang ist weitgehend unklar, welche Bedeutung die zusätzlichen Domänen, wie die periplasmatische-, PAS- bzw. HPt-Domäne für die Signalwahrnehmung besitzen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde deshalb nach Erstellung einer B. bronchiseptica spezifischen Genbank mit Hilfe des GAL4-Yeast Two-Hybrid (YTH) Systems nach Interaktionspartnern der einzelnen BvgS-Domänen gesucht. Nach dem Ausschluss von falsch-positiven Klonen und dem Durchlauf entsprechender Kontrollen konnten im YTH-System für die periplasmatische und die PAS-Domäne von BvgS insgesamt vier Interaktionspartner identifiziert werden. Für die HPt-Domäne konnte mit Hilfe des YTH-Systems kein möglicher Interaktionspartner gefunden werden. Als ein putativer Interaktionspartner der BvgS-PAS-Domäne wurde das BB0602-Protein identifiziert, das ein ATP-Bindeprotein darstellt, welches als Bestandteil eines ABC-Transport-System für den Transport von verzweigten Aminosäuren verantwortlich gemacht wird. Diese Interaktion konnte mittels eines GST-Pulldownassays bestätigt werden. Der biochemische Nachweis der übrigen identifizierten Protein-Interaktionen konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht erbracht werden. Die Ergebnisse des YTH-Screenings deuten darauf hin, dass die Aktivität der BvgS Histidin-Kinase und damit die Virulenzgenexpression durch die An- bzw. Abwesenheit von verzweigten Aminosäuren beeinflusst werden könnte. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Relevanz der Interaktion zwischen der PAS-Domäne und dem ATP-Bindeprotein BB0602 nicht näher charakterisiert werden, so dass in Zukunft unter anderem die Konstruktion einer B. bronschiseptica bb0602-Deletionsmutante geplant ist, um somit mögliche Auswirkungen auf die Expression von bvg-abhängigen Genen zu beobachten. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit lag in der Struktur-Funktionsanalyse des Response Regulators BvgA aus B. holmesii (BvgABH). Kürzlich konnte gezeigt werden, dass trotz der umfangreichen Sequenzkonservierung der BvgA-Proteine aus B. holmesii und B. pertussis, eine B. pertussis bvgA-Mutante nicht durch den bvgA-Lokus aus B. holmesii komplementiert werden konnte (Gerlach et al., 2004). Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein hybrider Response Regulator BvgAfus konstruiert, der aus der Receiver- und Linker-Domäne des BvgABH-Proteins und der Output-Domäne von BvgABP zusammengesetzt ist. Voraussetzung hierfür war die Kenntnis der einzelnen Domänengrenzen und die Sequenz des Linker-Bereiches des Response Regulators BvgA aus B. pertussis (BvgABP), welche durch limitierte Proteolyse und massenspektrometrische Methoden identifiziert wurden (Bantscheff et al., 2000). Im Falle des hybriden Proteins konnte im Gegensatz zu BvgABH eine Bindung an BvgABP-abhängige Promotorsequenzen beobachtet werden. Zudem war BvgAfus in der Lage, die Expression BvgABP-abhängiger Gene in vivo zu induzieren. Allerdings war es in seiner Phosphorylierungseffizienz im Vergleich zum wildtypischen Response Regulator-Protein aus B. holmesii eingeschränkt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die wenigen Abweichungen zwischen den Aminosäuresequenzen der Output-Domänen dafür verantwortlich sind, dass das BvgABH-Protein die Funktion von BvgABP in vivo und in vitro nicht übernehmen kann. So unterscheiden sich die Output-Domänen der Response Regulatoren aus B. pertussis und B. holmesii in zehn Aminosäureaustauschen, wobei davon vier Aminosäuren innerhalb des Helix-Turn-Helix-Motives verändert sind. Um zu untersuchen, ob die unterschiedlichen DNA-Binde- und transkriptionsaktivierenden Eigenschaften von BvgABH im Besonderen auf diese Aminosäureunterschiede zurückzuführen sind, wurden mittels ortspezifischer Mutagenese die Aminosäuresequenz innerhalb des Helix-Turn-Helix-Motives an die Sequenz aus B. pertussis angeglichen. Das resultierende Protein BvgABH* zeigte eine dem wildtypischen BvgABH-Protein ähnliche Phosphorylierungseffizienz, war aber nicht in der Lage, BvgABP-abhängige Zielsequenzen spezifisch zu erkennen bzw. die Funktion des BvgABP-Proteins in vivo zu ersetzen. Dieses Ergebnis lässt vermuten, dass die wenigen Aminosäureunterschiede der Output-Domäne außerhalb der DNA-Binderegion zwar nicht im Zusammenhang mit der Phosphorylierungseffizienz stehen, jedoch die DNA-Bindeeigenschaften beeinflussen. N2 - The BvgS protein of the BvgAS two-component system belongs to the family of unorthodox histidine-kinases, which are characterized by a more complex domain-structure compared to the classical sensor proteins. Since a long time it is known that the activity of BvgS can be modulated by several external stimuli. At low temperature or in the presence of nicotinic acid or sulfate, the protein is inactivated in vivo and therefore the respective system is switched off under these conditions. Moreover, it has been shown that the incubation of BvgS with oxidized ubichinone had an inhibitory effect on the autophosphorylation activity of the kinase (Bock & Gross, 2002). So far, the relevance for the signal perception of the additional BvgS-domains, like the periplasmic, the PAS- or the HPt-domain is still unclear. Therefore in this work a self-constructed Bordetella bronchiseptica specific gene bank was screened with the periplasmic, the PAS- and the HPt-Domain of BvgS for protein-interactions in the GAL4-yeast two-hybrid (YTH) system. All together four putative protein-interactions were found in the case of the periplasmic and the PAS domain after exclusion of false-positive clones and after going through corresponding controls, while on the other hand no protein interaction could be detected for the HPt domain. Among the detected putative protein interactions of the PAS domain the protein BB0602 was identified as an ATP binding protein of an ABC transport system for branched chain amino acids. This interaction could also be verified by GST-pull down assay. The biochemical proof for the other protein interactions still remains to be done. The results of the YTH screening indicate that the activity of BvgS and therefore the virulence gene expression might be influenced by the presence or absence of branched chain amino acids. Among others characterization of a B. bronchiseptica bb0602 deletion mutant with respect to the possible effect on the expression of bvg-dependent genes will further elucidate the relevance of the detected protein interaction between the BvgS-PAS domain and the BB0602 protein. Another aim of this work was the structural and functional characterization of the response regulator BvgA of B. holmesii (BvgABH). Recently, it was shown that despite extensive sequence conservation between the response regulator BvgA of B. holmesii and BvgA of B. pertussis (BvgABP), the BvgABH protein is not able to replace the function of the BvgABP protein in vitro and in vivo (Gerlach et al., 2004). Therefore in this work a hybrid response regulator protein BvgAfus was constructed, which contains the receiver and the linker domain of BvgABH and the output domain of BvgABP. A Prerequisite for this experiment was the knowledge of domain borders and linker sequences of BvgABP, which have been identified by means of limited proteolysis in combination with mass spectrometric methods (Bantscheff et al., 2000). In contrast to the BvgABH protein, the hybrid response regulator BvgAfus showed binding to BvgABP-dependent promoter sequences. Additionally, BvgAfus was able to induce the expression of BvgABP-dependent genes in vivo. But compared to the wild-type protein BvgABH the hybrid response regulator BvgAfus was limited in its phosphorylation efficiency. These results indicate that the inability of BvgABH to complement BvgABP in B. pertussis is due to the small number of sequence variations present in its output domain. The output domains of BvgABH and BvgABP differ in ten amino acids of which four amino acid substitutions are located in the helix-turn-helix motif (HTH). To investigate whether the different binding and transcription activating properties of BvgABH are due to the sequence variations in the HTH, the sequence was adjusted as compared to BvgABP by means of site directed mutagenesis. The resulting protein BvgABH* showed similar phosphorylation efficiency compared to the wild-type protein BvgABH but no specific binding to BvgABP-dependent promoter sequences and was not able to replace BvgABP functionally in vivo. This result indicates that the few additional amino acid differences outside of the HTH present in the output domain of BvgABH which do not interfere much with the phosphorylation efficiency of the protein influence its DNA binding properties. The identification of further BvgABH regulated genes of B. holmesii and the characterization of BvgABH binding sites will help to further clarify the functional differences between the orthologous BvgA proteins of B. holmesii and B. pertussis. KW - Bordetella KW - Genregulation KW - Bordetella KW - Genregulation KW - Bordetella KW - gene regulation Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21991 ER - TY - THES A1 - Jurak Begonja, Antonija T1 - NO/cGMP and ROS Pathways in Regulation of Platelet Function and Megakaryocyte Maturation T1 - NO/cGMP und ROS Singnalwege in Regulation der Plättchen Funktion und Megakaryozyten Entwicklung N2 - Blutplättchen spielen unter physiologischen Bedingungen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Hämostase. So verhindern sie ein andauerndes Bluten von Wunden, indem sie in Blutgefässen zwischen normalen Zellen des Endothels und beschädigten Bereichen unterscheiden und sich dort gezielt anheften können. Das Zusammenspiel der Plättchenagonisten und den dazugehörigen Rezeptoren wird durch intrazelluläre Signalmoleküle kontrolliert, die die Aktivierung der Blutplättchen regulieren. Äusserst wichtige intrazellulare Signalmoleküle stellen dabei die zyklischen Nukleotide cGMP und cAMP dar, die bei der Hemmung der Plättchen beteiligt sind. Die Bildung von cGMP und cAMP in den Blutplättchen wird durch die aus dem Endothel freigesetzten Moleküle NO und Prostacyclin (PGI2) stimuliert, die ihrerseits Blutplättchen hemmen, indem sie Proteinkinase G (PKG) und Proteinkinase A (PKA) aktivieren. Neuerdings wird vorgeschlagen, dass es sich bei ROS („reactive oxygen species“) um einen neuen Modulator bei der Signaltransduktion zwischen verschiedenen Zelltypen handelt. Die hier zusammengefasste Arbeit beschreibt die Rolle der ROS-Produktion bei der Aktivierung von Blutplättchen, die Beziehung zwischen dem NO/cGMP/PKG I Signalweg und der ROS bzw. MAP-Kinase Signaltransduktion, und die Rolle von zyklischen Nukleotiden bei der Entwicklung von Megakaryozyten und Blutplättchen. Werden Blutplättchen durch unterschiedliche Einflüsse aktiviert, so produzieren sie über die Aktivierung von NAD(P)H-Oxidase nur intrazelluläres aber nicht extrazelluläres ROS. Dabei beinflusst das in den Blutplättchen produzierte ROS signifikant die Aktivierung von αIIbβ3 Integrin, nicht jedoch die Sekretion von alpha- bzw. dichten Granula oder die Gestalt der Blutplättchen. Die Thrombin-induzierte Integrin αIIbβ3-Aktivierung ist nach Behandlung der Blutplättchen mit Hemmstoffen der NAD(P)H-Oxidase oder Superoxid-Fängern signifikant reduziert. Diese Inhibitoren reduzieren auch die Aggregation der Blutplättchen bzw. die Thrombusbildung auf Kollagen, wobei diese Effekte unabhängig vom NO/cGMP Signalweg vermittelt werden. Sowohl ADP, das von dichten Granula der Blutplättchen sezerniert wird und zur Aktivierung von P2Y12-Rezeptoren führt, als auch die Freigabe von Thromboxan A2 stellen wichtige, vorgeschaltete Vermittler bei der p38 MAP Kinase-Aktivierung durch Thrombin dar. Jedoch spielt die p38 MAP-Kinase-Aktivierung keine signifikante Rolle bei der Thrombin-induzierten Kalzium-Mobilisierung, P-Selektin Exprimierung, αIIbβ3 Integrin Aktivierung oder Aggregation der Blutplättchen. Abschliessend kann festgestellt werden, dass sich die Aktivierung der PKG insgesamt klar hemmend auf die p38 and ERK MAP-Kinasen in menschlichen Blutplättchen auswirkt. Desweiteren zeigt diese Studie, dass zyklische Nukleotide nicht nur die Blutplättchen hemmen, sondern auch einen Einfluss auf die Entwicklung der Megakaryozyten und Blutplättchen haben, aber auf unterschiedliche Weise. cAMP ist an der Differenzierung von embryonalen hämatopoietischen Zellen zu Megakaryozyten beteiligt, wobei cGMP keine Rolle bei diesem Prozess spielt. Während PKA in embryonalen Zellen schon vertreten ist, steigt beim Reifungsprozess der Megakaryozyten die Expression von Proteinen, die bei der cGMP Signalverbreitung („soluble guanylyl cyclase“, sGC; PKG) mitwirken, stetig an. In der letzten Phase der Reifung von Megakaryozyten, die durch die Freisetzung der Blutplättchen charakterisiert ist, zeigen cGMP und cAMP leicht divergierende Effekte: cGMP verstärkt die Bildung von Blutplättchen, während cAMP dieselbe reduziert. Dies deutet auf einen fein abgestimmten Prozess hin, abhängig von einem Stimulus, der von den benachbarten Zellen des Sinusoid-Endothels stammen könnte. Die Ergebnisse dieser Dissertation tragen zu einen besseren Verständnis der Regulation von Blutplättchen sowie der möglichen molekularen Mechanismen bei, die eine Rolle bei der Reifung von Megakaryozyten im vaskularen Mikroumfeld des Knochenmarks innehaben. N2 - In physiological conditions platelets have a major role in maintaining haemostasis. Platelets prevent bleeding from wounds by distinguishing normal endothelial cells in vasculature from areas with lesions to which they adhere. Interaction of platelet agonists and their receptors is controlled by intracellular signaling molecules that regulate the activation state of platelets. Very important intracellular signaling molecules are cyclic nucleotides (cGMP and cAMP), both involved in inhibition of platelet activation. Formation of cGMP and cAMP in platelets is stimulated by endothelial-derived NO and prostacyclin (PGI2), which then mediate inhibition of platelets by activating protein kinase G (PKG) and protein kinase A (PKA). Recently, it has been suggested that reactive oxygen species (ROS) represent new modulators of cell signaling within different cell types. The work summarized here describes the involvement of platelet ROS production in platelet activation, the relation of NO/cGMP/PKG I pathway to ROS and to mitogen-activated protein kinases (MAP kinase) signaling, and the involvement of cyclic nucleotides in megakaryocyte and platelet development. Platelets activated with different agonists produce intracellular but not extracellular ROS by activation of NAD(P)H oxidase. In addition, ROS produced in platelets significantly affects αIIbβ3 integrin activation but not alpha/dense granule secretion and platelet shape change. Thrombin induced integrin αIIbβ3 activation is significantly decreased after pretreatment of platelets with NAD(P)H oxidase inhibitors and superoxide scavengers. These inhibitors also reduce platelet aggregation and thrombus formation on collagen under high shear and achieve their effects independently of the NO/cGMP pathway. ADP secreted from platelet dense granules with subsequent activation of P2Y12 receptors as well as thromboxane A2 release are found to be important upstream mediators of p38 MAP kinase activation by thrombin. However, p38 MAP kinase activation does not significantly contribute to calcium mobilization, P-selectin expression, αIIbβ3 integrin activation and aggregation of human platelets in response to thrombin. Finally, PKG activation does not stimulate, but rather inhibit, p38 and ERK MAP kinases in human platelets. Further study revealed that cyclic nucleotides not only inhibit platelet activation, but are also involved, albeit differentially, in megakaryocyte and platelet development. cAMP is engaged in haematopoietic stem cell differentiation to megakaryocytes, and cGMP has no impact on this process. While PKA is already present in stem cells, expression of proteins involved in cGMP signaling (soluble guanylyl cyclase, sGC; PKG) increases with maturation of megakaryocytes. In the final step of megakaryocyte maturation that includes release of platelets, cGMP and cAMP have mild but opposing effects: cGMP increases platelet production while cAMP decreases it indicating a finely regulated process that could depend on stimulus coming from adjacent endothelial cells of sinusoids in bone marrow. The results of this thesis contribute to a better understanding of platelet regulation and of the possible molecular mechanisms involved in megakaryocyte maturation in bone marrow vascular microenvironment. KW - Thrombozyt KW - Megakaryozyt KW - Signaltransduktion KW - Stickstoffmonoxid KW - Cyclo-GMP KW - Reaktive Sauerstoffspezies KW - Plättchen KW - NO KW - cGMP KW - ROS KW - Megakaryozyten KW - Platelets KW - NO KW - cGMP KW - ROS KW - Megakaryocytes Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21954 ER - TY - THES A1 - Dembski, Sofia Viktorovna T1 - Synthese und Charakterisierung von II-VI-Halbleiter-Nanopartikeln in unterschiedlicher Umgebung T1 - Synthesis and Characterization of II-VI-Semiconductor Nanoparticles in Selected Environment N2 - Gegenstand dieser Arbeit ist die Synthese und Charakterisierung von II-VI-Halbleiter-Nanopartikeln (NP) in unterschiedlicher Umgebung. Aufgrund des großen Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnisses werden Partikeleigenschaften stark durch ihre Oberfläche und die Wechselwirkung mit der Umgebung beeinflusst. Zuerst wurden strukturierte CdSe und CdSe/ZnS-Kern-Schale Nanopartikel durch eine organometallische Synthese in koordinierenden Lösungsmitteln hergestellt. Die optischen und elektronischen Eigenschaften wurden mittels Absorptions-(UV/VIS)-, Fluoreszenz- und konfokaler Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie (FCS) untersucht. Die Ermittlung der Kristallstruktur erfolgte durch hochauflösende Transmissionselektronenmikroskopie (HRTEM) und Röntgenpulverdiffraktometrie (XRD). Die experimentellen XRD Resultate wurden durch Simulationen mittels der Debye-Formel sowie Berechnung einer Paarverteilungsfunktion (PDF) für die verschiedenen Nanopartikel-Modelle ausgewertet. Somit konnten die Partikelgröße, -form und die Kristallstruktur ermittelt werden. Ramanspektroskopische Untersuchungen ergaben Informationen über die Zusammensetzung des anorganischen Partikelkerns sowie seiner stabilisierenden Ligandenhülle. Aufbauend auf diesen Ergebnissen aus unterschiedlichen spektroskopischen und mikroskopischen Methoden konnte ein Struktur-Modell für die Kern-Schale Nanopartikel entwickelt werden. Dabei ist ein prolater wurtzitischer CdSe-Kern mit einer segmentartigen, lückenhaften ZnS-Schale beschichtet, die eine Zinkblende-Struktur aufweist. Zur Untersuchung der Umgebungseffekte wurden die CdSe- und CdSe/ZnS-Halbleiter-NP mit hydrophilen Liganden funktionalisiert, reversibel mit einer Polymerhülle beschichtet sowie kontrolliert in Silica-Kolloide eingebettet (Multikernpartikel). Somit konnten die Nanopartikel in unterschiedlich polaren und apolaren Lösungsmitteln stabilisiert und charakterisiert werden. Im Hinblick auf die Anwendungen von Halbleiter-NP als Marker in den Lebenswissenschaften wurde die Biokompatibilität und die lichtinduzierte Fluoreszenzverstärkung von Polymer-beschichteten II-VI-Halbleiter-NP und CdSe/ZnS-dotierten Silica-Kolloiden in unterschiedlichen Umgebungen untersucht. Mit Hilfe der erhaltenen Resultate ist ein neues qualitatives Modell für die lichtinduzierten Aktivierungs- und Desaktivierungsprozesse in Multikernpartikeln entwickelt worden. Ein weiterer Aspekt dieser Arbeit war die Untersuchung der lokalen elektronischen Struktur von II-VI-Halbleiter-NP in unterschiedlichen Umgebungen durch elementspezifische Anregung mit weicher Röntgenstrahlung. Dazu wurde ein Verfahren weiterentwickelt, das es erlaubt, einzelne gespeicherte feste und flüssige Nanopartikel substratfrei mit Hilfe von Synchrotronstrahlung zu analysieren. Darüber hinaus wurde die Röntgenabsorptionsfeinstruktur von deponierten CdSe/ZnS-dotierten Silica-Kolloiden durch die Messung der röntgenangeregten optischen Fluoreszenz (XEOL) bzw. durch die Bestimmung der totalen Elektronenausbeute (TEY) untersucht. N2 - Subject of this thesis is the synthesis and characterization of II-VI-semiconductor nanoparticles (quantum dots, QD) in selected environments. Structured CdSe and CdSe/ZnS core-shell nanoparticles have been prepared by syntheses that are based on the high temperature thermolysis of organometallic precursors in the presence of stabilizing agents. The influence of the local environment on the optical properties of the QD is studied by optical absorption (UV/VIS), photoluminescence, and confocal fluorescence correlation spectroscopy (FCS). The crystal structure of the nanoparticles is characterized by high-resolution electron microscopy (HRTEM) and X-ray diffraction (XRD). The diffraction patterns are fitted directly by modeling the nanocrystals using the Debye equation and pair distribution function (PDF), which models the interatomic distances within the sample. These results allowed us to determine fundamental parameters, such as size, shape, and crystal structure. Raman spectroscopy probes the lattice vibrations of the nanocrystals. This approach is applied to investigate the composition of the core-shell particles and especially to study the bonding between the stabilizing ligands and the nanoparticle surface by analyzing the internal vibrational modes. The results of the several characterization methods allowed us to develop a new model for the core-shell particle structure: ZnS with a zincblende structure forms an irregularly shaped shell around the elongated CdSe core which has a wurtzite structure. Further, the particles are subsequently functionalized either by an exchange of their ligands, or by the reversible adsorption of an amphiphilic polymer. Alternatively, they are embedded in silica colloids in a controlled way (multicore particles). As a result, the nanoparticle properties can be studied in various solvents ranging from apolar to polar liquids as well as in solid environments. Moreover, multicore particles have the potential to be used as selective labels for biological studies. Therefore, the cytotoxicity and the light induced enhancement of the luminescence of the multicore particles in various environments are investigated. Based on the present results, a new qualitative model for the mechanism of the photoactivation and -deactivation of CdSe/ZnS dotted silica colloids in various solvents is developed. The local electronic structure of the QD is studied by element-specific excitation using soft X-rays. For this purpose, a recently developed approach has been improved, allowing the investigation of single solid and liquid particles trapped in an electrodynamic particle trap, which are probed by monochromatic synchrotron radiation. In addition, the near edge X-ray absorption fine structure of deposited CdSe/ZnS doped silica colloids is determined by the measurement of the X-ray excited optical luminescence (XEOL) and the total electron yield (TEY). KW - Zwei-Sechs-Halbleiter KW - Nanopartikel KW - II-VI-Halbleiter-Nanopartikel KW - Umgebungseffekte KW - Oberflächenmodifizierung KW - Multikernpartikel KW - Fluoreszenzverstärkung KW - Röntgenabsorptionsfeinstruktur KW - II-VI-semiconductor nanoparticles KW - quantum dots KW - environmental effects KW - surface modifications KW - multicore particles KW - photoactivation KW - NEXAFS Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22066 ER - TY - THES A1 - Hötten, Stefanie Brigitte T1 - Atheroprotektive Effekte der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase in Apolipoprotein-E-Knockout-Mäusen T1 - Atheroprotective effects of neuronal nitric oxide synthase in apolipoprotein-E knockout mice N2 - In dieser Arbeit wurde die Rolle der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase in der spontanen Atheroskleroseentwicklung untersucht. Die Untersuchungen wurden an Apolipoprotein E-Knockout /neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-Knockout-Mäusen und Apolipoprotein E-Knockout-Mäusen durchgeführt, die zuvor 14 bzw. 24 Wochen mit einer ‚western-type’-Diät gefüttert worden sind. Durch eine immunhistochemische Analyse konnte zunächst gezeigt werden, dass neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase in Plaques von Apolipoprotein E-Knockout Mäusen exprimiert wird. Nach 14 Wochen ‚western-type’- Diät zeigten männliche Apolipoprotein E-Knockout/neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-Knockout Tiere eine signifikante Zunahme der %-Läsionsfläche um 66%. Im Gegensatz dazu war die %-Läsionsfläche der weiblichen Apolipoprotein E-Knockout/neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-Knockout Tiere nach 14 Wochen unverändert, zeigte aber nach 24 Wochen eine signifikante Zunahme um 32 %. Aortengesamtfläche, Körpergewicht und Plasmacholesterinspiegel waren zwischen gleichgeschlechtlichen Tieren der verschiedenen Genotypen unverändert. Der mittlere arterielle Blutdruck der weiblichen Apolipoprotein E-Knockout/neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-Knockout Tiere war signifikant reduziert, bei den männlichen Tieren fand sich kein Blutdruckunterschied. Dieser Befund könnte eine mögliche Erklärung für die verzögerte Plaqueentwicklung bei weiblichen Apolipoprotein E-Knockout/neuronale Stickstoffmonoxid-Synthase-Knockout Tieren darstellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass ein Mangel an neuronaler Stickstoffmonoxid-Synthase zu einer deutlichen Zunahme der Atherosklerose führt, so dass ein atheroprotektiver Effekt der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase angenommen werden kann. N2 - To test whether nNOS deficiency affects atherosclerosis, we studied “western-type” diet fed apolipoprotein E-knockout/ neuronal nitric oxide synthase knockout and apolipoprotein E-knockout control animals. Mice were fed a “western type” diet for 14 and 24 weeks respectively. After 14 weeks of diet immunhistochemistry revealed neuronal nitric oxide synthase expression in the neointima and male apolipoprotein E-knockout/ neuronal nitric oxide synthase knockout animals showed a significant 66% increase in % lesion-area. In contrast lesion-area in female apolipoprotein E-knockout/ neuronal nitric oxide synthase knockout animals was unchanged at the 14 weeks time point, but significantly increased by 32% after 24 weeks. Total aortic area, total body weight and total plasma cholesterol did not differ between male animals and female animals of both genotypes. The mean arterial blood pressure was significantly reduced in female apolipoprotein E-knockout/ neuronal nitric oxide synthase knockout animals but was unchanged in male animals. The reduced blood pressure in female apolipoprotein E-knockout/ neuronal nitric oxide synthase knockout animals could be a possible explanation why lesion progression was delayed in this group. This data shows that a genetic deficiency of neuronal nitric oxide synthase increases atherosclerosis development in apolipoprotein E-knockout animals suggesting an atheroprotective effect of the neuronal nitric oxide synthase isoform. KW - Atherosklerose KW - neuronale Stickstoffmonoxidsynthase KW - Stickstoffmonoxid KW - atherosclerosis KW - neuronal nitric oxide synthase KW - nitric oxide Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22093 ER - TY - THES A1 - Wu, Rongxue T1 - Treatment with integrin alpha v inhibitor abolishes compensatory cardiac hypertrophy due to altered signal transduction and ECM gene expression T1 - xxx N2 - Integrine sind Transmembranrezeptoren, welche mechanische Signale von der extrazellulären Matrix (ECM) zum Zytoskelett übermitteln ("outside-in-signaling"). Viele molekulare Defekte in der Verbindung zwischen Zytoskelett und ECM erzeugen bekanntermaßen Kardiomyopathien. alpha v Integrin scheint eine Hauptrolle in verschiedenen Prozessen der kardialen Reorganisation zu spielen, wie z.B. Regulation der Zellproliferation, -migration und -differenzierung. Unsere Hypothese war, dass alpha v -Integrin-vermittelte Signale notwendig für die kompensatorische Hypertrophie nach Aortenkonstriktion sind und assoziiert mit der Modulation der Expression von ECM-Proteinen. Dazu wurden Mäuse mit einem spezifischen alpha v Integrin-Inhibitor behandelt und einer Aortenkonstriktion (AB) unterzogen. Nach zwei Tagen und nach sieben Tagen wurden die Mäuse echokardiographisch untersucht und eingehende hämodynamische Untersuchungen wurden durchgeführt. Die Behandlung mit dem alpha v -Integrin-Inhibitor führte zu einer dilatativen Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz in den AB-Mäusen, gekennzeichnet durch einen dilatierten linken Ventrikel, schlechte linksventrikuläre Funktion und einer Lungenstauung, wohingegen die scheinbehandelten Tiere eine kompensatorische Hypertrophie des linken Ventrikels zeigten. Untersuchungen der beteiligten Signalwege zeigten eine Aktivierung des p38 MAP-Kinase-Signalwegs, von ERK 1 und -2, der Focal Adhesion Kinase FAK und Tyrosin-Phosphorylierung von c-Src in den Kontrollherzen, was in den Inhibitor-behandelten Herzen fehlte. mRNA-Expressionsanalysen für 96 Gene mittels "Micro-Arrays" ermittelten verschiedene genomische Ziele des alpha v -Integrin-aktivierten Signalwegs. 18 für ECM-Proteine codierende Gene wurden mehr als 2-fach hochreguliert, z.B. Kollagen (8,11-fach ± 2,2), Fibronectin (2,32 ± 094), SPARC (3,78 ± 0,12), ADAMTS-1 (3,51 ± 0,81) und TIMP2 (2,23 ± 0,98), wohingegen die Aktivierung dieser Gene in Inhibitor-behandelten Tieren aufgehoben war. Wir folgern daraus, dass Signalwege unterhalb von alpha v -Integrin, mediiert durch MAP-Kinasen, FAK und c-Src, zu einer verstärkten Expression von ECM-Komponenten führt, welche für die kompensatorische Antwort auf Druckbelastung nötig sind. N2 - Integrins are transmembrane receptors transmitting mechanical signals from the extracellular matrix (ECM) to the cytoskeleton (outside-in-signaling). Many molecular defects in the link between cytoskeleton and ECM are known to induce cardiomyopathies. alpha v integrin appears to play a major role in several processes relevant to remodeling, such as binding and activation of matrix metalloproteinases as well as regulation of cell proliferation, migration, and differentiation. We hypothesized that alpha v integrin-mediated signaling is required for the compensatory hypertrophy after aortic banding (AB) and associated with the modulation of ECM protein expression. Mice were treated in vivo with a specific integrin alpha v inhibitor or vehicle via osmotic minipumps starting 1 day prior to aortic banding (AB). At day 2 and day 7 following AB or sham-operation, the mice were examined by echocardiography and hemodynamic analyses were performed. Treatment of alpha v Integrin inhibitor led to a dilated cardiomyopathy and congestive heart failure in AB mice (dilated left ventricle, depressed LV function, and pulmonary congestion), but not to hypertrophy as observed in mice without inhibitor treatment. Investigation of downstream signaling revealed significant activation of the p38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK), the Extracellular signal-Regulated Kinases 1 and 2 (Erk 1/2), Focal Adhesion Kinase (FAK) and tyrosine-phosphorylation of c-Src in mice 7 days after AB. This response was blunted in mice treated with integrin alpha v inhibitor. Microarrays probing for a total of 96 cell adhesion and ECM genes identified various genomic targets of integrin alpha v mediated signalling. 7 days after AB 18 ECM genes were up-regulated more than 2-fold (n=6), e.g. collagen (8.11 ± 2.2), fibronectin (2.32 ± 0.94), secreted protein, acidic and rich in cysteine (SPARC, 3.78 ± 0.12), A disintegrin-like and metalloprotease (reprolysin type) with trombospondin type 1 (Adamts-1, 3.51 ± 0.81) and Tissue inhibitor of metalloproteinase 2 (TIMP2, 2.23 ± 0.98), whereas this up-regulation was abolished in mice that were treatd by integrin alpha v inhibitor via mini pumps. We conclude that signaling downstream of integrin alpha v is mediated by the MAPK, FAK and c-Src pathways leading to an up-regulation of extracelluar matrix components necessary for the compensatory response of the heart under a condition of pressure overload. KW - Antigen KW - integrin alpha v KW - cardiac hypertrophy KW - signal transduction KW - ECM KW - gene expression KW - integrin alpha v KW - cardiac hypertrophy KW - signal transduction KW - ECM KW - gene expression Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21339 ER - TY - THES A1 - Farmand, Frederik T1 - Elektronenmikroskopische Untersuchung der gewebetypischen Ultrastruktur von Dünndarmtransplantaten in der Mundhöhle T1 - Electromicroscop evaluation from the ultrastructure of the free jejunal graft N2 - Elektronenmikroskopische Untersuchung der gewebetypischen Ultrastruktur von Dünndarmtransplantaten in der Mundhöhle N2 - Electromicroscop evaluation from the ultrastructure of the free jejunal graft KW - Dünndarmtransplantat KW - free jejunal graft Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21563 ER - TY - THES A1 - Alius, Jochen Klaus T1 - Freies Jejunumtransplantat in die Mundhöhle : Immunhistochemische Analyse der Grenzstrukturen zwischen Transplantat und Mundschleimhaut mit bis zu 21 Jahren Transplantat-Liegedauer T1 - Free autologous jejunal graft for reconstruction of the oral cavity : Immunohistochemical study N2 - In vorliegender Studie wurde an histologischen Präparaten mittels immunhistochemischen Färbungen der Übergangsbereich zwischen oraler Mukosa und transplantiertem Jejunumsegment untersucht. Mit der Fragestellung ob sich die Strukturen im Übergangsbereich zwischen freiem Jejunumtransplantat und oraler Mukosa funktionell verändern und ob die Dünndarmepithelien einer morphologischen Umwandlung unterliegen. Zu diesem Zweck wurden die Gewebeschnitte nach der LSABC Methode mit verschiedenen Antikörpern markiert die spezifisch das zu bestimmende Epithel anfärbten. Die Differentzierung der Epithelien erfolgte durch für jede Epithelart spezifische Zytokeratine. Nachgewiesen wurde eine Abflachung des Zottenreliefs sowie eine numerische Becherzellatrophie. In unseren histologisch nachuntersuchten Gewebeproben stellte sich die Grenze zwischen transplantiertem Jejunumsegment und mehrschichtigem Plattenepithel exakt und scharf begrenzt dar. Weder Zellcluster von mehrschichtigem Plattenepithel im Bereich des Dünndarms, noch eine Transformationszone, wie sie bei Zellmetaplasie vorkommt konnte nachgewiesen werden. Auch hielten die dünndarmeigenen Gefäße die Grenze zwischen den beiden Geweben strikt ein und verliefen ebenso scharf begrenzt. Subepithelial zeigte sich zwar zu Beginn eine entzündlich bedingte Gefäßproliferation mit schütterem leukozytären Infiltrat, welches aber im Laufe der Zeit durch kollagenfasereiches Bindegewebe narbig ersetzt wurde. Die nachweisbaren CD 4 positiven Entzündungszellen waren nicht über das gewöhnliche Ausmaß vermehrt, es kommt zur Ausbildung einer Gewebsgrenze die von beiden Epithelien respektiert wird unter der Vereinigung des subepithelialen Bindegewebes. Dies alles kann als Bestätigung dafür angesehen werden, dass die Rekonstruktion großer Defekte mittels freiem Jejunumtransplantat auch über einen Zeitraum von mehr als 21 Jahren erfolgreich ist und das Transplantat seinen Anforderungen in der neuen Umgebung standhält. N2 - Immunohistochemical study over 21 cases of free autologous jejunal grafts, for reconstruction the oral cavity. KW - Dünndarmtransplantat KW - Mundschleimhaut KW - free jejunal graft KW - oral cavity Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21548 ER - TY - THES A1 - Lackner, Gabriele T1 - Präventive Gabe von standardisierten Serumeiweißlösungen in der Traumaversorgung - kann die Ressourcenbelastung durch Einsparung von Gerinnungssubstanzen und Erythrozytenkonzentraten reduziert werden? T1 - Preventive infusion of serum protein solution in trauma care - can cost of resources be reduced by saving coagulation factors and red cell concentrate? N2 - Ausgehend davon, dass die in einer standardisierten Eiweißmischpräparation enthaltenen Immunglobuline, Anti-Proteasen und Transportproteine eine verminderte zelluläre und Leukozyten-Aktivierung sowie eine verminderte Gewebsschädigung nach Trauma induzieren sollten, war Ziel der Studie zu klären, ob ihr Einsatz in der Traumaversorgung den Verbrauch von Gerinnungssubstanzen (FFP) und Erythrozytenkonzentraten verringern und die Verweildauer der Patienten auf der Intensivstation verkürzen kann. In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 71 Traumapatienten prospektiv eingeschlossen; davon erhielten 31 Patienten in den ersten 3Tagen die Eiweißmischpräparation Biseko®. Dies senkte den Verbrauch von Fresh Frozen Plasma und Erythrozytenkonzentraten signifikant. Im Bezug auf eine Kosten-Nutzen-Analyse, welche vor allem durch die Dauer des Intensivaufenthalts bestimmt wird, erbrachte die standardisierte Eiweißmischpräparation jedoch keine Vorteile. Die immunologischen Veränderungen durch die enthaltenen Proteine und Proteasen scheinen nicht so ausgeprägt wie erhofft und spiegelten sich in ihrer Auswirkung auf sekundäre, hier betrachtete Outcomeparameter nicht wider. N2 - Starting from the theory that the immunoglobulines, antiproteases and transport proteins contained in a standardized serum protein solution should induce reduced cellular and leukocyte activation in addition to reduced tissue damage, it was the aim of this study to clarify whether its use in trauma care could cause a reduction of fresh frozen plasma and red cell concentrates used, as well as shorten the time spent in intensive care. In this study, 71 trauma patients were included prospectively. 31 of those received the serum protein solution Biseko in the first three days. This reduced the use of fresh frozen plasma and red cell concentrates significantly. There were no advantages however in a cost-benefit analysis predominantly influenced by the time spent in intensive care. The immunological changes caused by proteins and proteases contained are not as distinct as hoped for, and could not be detected in their effect on secondary outcome parameters examined in this study. KW - Trauma KW - Polytrauma KW - Cytoplasmatische Therapie KW - Biseko KW - trauma care KW - human protein solution Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27634 ER - TY - THES A1 - Barth, Norbert Victor T1 - India Book House und die Comic-Serie Amar Chitra Katha (1970-2002), Eine kulturwissenschaftliche Medienanalyse N2 - Die Dissertation India Book House und die Comic-Serie Amar Chitra Katha (1970-2002) ist eine interdisziplinär angelegte Studie. Sie vermittelt Erkenntnisse über einen vernachlässigten Bereich der Mediengeschichte Indiens. Im ersten Teil wird das Modell "Kreislauf der Kultur" auf das Medienprodukt Amar Chitra Katha angewandt. Dabei werden fünf Prozesse berücksichtigt: Repräsentation, Produktion, Identität, Konsum und Regulierung. Im zweiten Teil werden ausgewählte ACK-Ausgaben aus den Kategorien Mythologie und Geschichte formal-inhaltlich analysiert und verglichen. Die jeweiligen Unterschiede in der Bearbeitungsform der ACK-Ausgaben werden auf die Erkenntnisse des ersten Teils bezogen. Dadurch konnten die arbeitsbedingten und verlagspolitischen Motive der Transformationen der ACK-Serie belegt werden. KW - Indien KW - Comics KW - Amar Chitra Katha KW - India Book House KW - Verlag KW - Medienanalyse KW - Classics Illustrated KW - Kreislauf der Kultur KW - India KW - Comics KW - circuit of culture KW - Amar Chitra Katha Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27899 ER - TY - THES A1 - Krieglmeyer, Regina T1 - How to Overcome Frustration? The Influence of Frustration on Motivational Orientation and Motivational Intensity T1 - Wie überwindet man Frustration? Der Einfluss von Frustration auf motivationale Orientierung und motivationale Intensität N2 - Frustration has been investigated since the early beginnings of psychological research. Yet, it is still unclear how frustration influences the two main parameters of motivation, i.e., orientation (approach-avoidance) and intensity. Some theories propose that controllable frustration increases approach motivation, thereby maintaining motivational intensity. In contrast, other theories propose that the perception of obstacles immediately elicits an avoidance orientation because of the negative valence of the perceptual input. Yet, the latter theories can not explain how motivational intensity is maintained upon encountering obstacles. The aim of the present thesis is to integrate previous contradicting assumptions by describing the influence of frustration on motivational orientation and motivational intensity on the basis of a two-system model of behavior. The definition of frustration as an unexpected obstacle blocking the attainment of an anticipated gratification implies that the obstacle is immediately perceived, whereas the goal is only represented in working memory. According to two-system models, these two types of representations influence different levels of behavior regulation. Whereas spontaneous approach-avoidance tendencies are mainly determined by the valence of the perceptual input, decisions to engage effort to reach the goal are based on knowledge about goals and appraisals of controllability of obstacles. Supporting this theorizing, six experiments demonstrated that frustration immediately activates avoidance tendencies. This was true for frustration of approach goals as well as for frustration of avoidance goals. Furthermore, this effect did not depend on the type of frustration feedback, and was found when approach-avoidance tendencies were measured after completion of goal pursuit as well as while overcoming frustration. In addition, approaching obstacles impaired performance in a subsequent task, suggesting that approaching obstacles consumed cognitive resources. This further supports the assumption that obstacles immediately activate avoidance tendencies. Furthermore, dispositional action-state orientation, which has been previously shown to moderate automatic affective reactions, influenced approach-avoidance tendencies, indicating that affect mediates the impact of frustration on behavioral tendencies. Finally, manipulations of controllability of frustration did not influence spontaneous approach-avoidance tendencies, but measures of motivational intensity such as decisions to engage more effort as well as activation of goal-relevant behavioral schemata. In sum, these findings support the assumptions that immediately elicited motivational orientations are mainly a function of the valence of perceptual input, whereas behavior to reach the goal (i.e. motivational intensity) is regulated by working memory representations such as appraisals of goal expectancy. Motivational orientations may serve to prepare organisms for quick reactions to sudden, unexpected occurrences, whereas behavior regulation based on goal appraisals may provide stability and flexibility in long-term goal pursuit. N2 - Frustration wird seit den Anfängen psychologischer Forschung untersucht. Jedoch ist es noch unklar, wie Frustration die beiden Hauptparameter von Motivation, nämlich Orientierung (Annäherung-Vermeidung) und Intensität, beeinflusst. Manche Theorien nehmen an, dass kontrollierbare Frustration zu einer Zunahme von Annäherungsmotivation führt, und dass dadurch motivationale Intensität aufrechterhalten wird. Im Gegensatz dazu folgt aus anderen Theorien, dass die Wahrnehmung von Hindernissen unmittelbar eine Vermeidungsorientierung auslöst, da Hindernisse eine negative Valenz haben. Allerdings können diese Theorien nicht erklären, wie motivationale Intensität bei der Konfrontation mit Hindernissen aufrechterhalten wird. Das Ziel der vorliegenden Dissertation ist bisherige widersprechende Annahmen zu integrieren, indem der Einfluss von Frustration auf motivationale Orientierung und motivationale Intensität auf der Grundlage von Zwei-System-Modellen beschrieben wird. Die Definition von Frustration als ein unerwartetes Hindernis, welches das Erreichen einer antizipierten Belohnung blockiert, impliziert, dass das Hindernis unmittelbar wahrgenommen wird, während das Ziel nur im Arbeitsgedächtnis repräsentiert wird. Nach Zwei-System-Modellen beeinflussen diese beiden Arten von Repräsentationen unterschiedliche Ebenen der Verhaltensregulation. Während spontane Verhaltenstendenzen hauptsächlich von der Valenz des perzeptuellen Inputs determiniert werden, basieren Entscheidungen bzgl. der weiteren Zielverfolgung auf Wissen über Ziele und Einschätzungen der Kontrollierbarkeit von Hindernissen. Als Beleg für diese Annahmen wurde in sechs Experimenten gezeigt, dass Frustration unmittelbar Vermeidungstendenzen aktiviert. Dieser Zusammenhang wurde sowohl bei Frustration von Annäherungszielen, als auch bei Frustration von Vermeidungszielen gefunden. Weiterhin war dieser Effekt unabhängig von der Art des Frustrationsfeedbacks und wurde beobachtet, wenn Verhaltenstendenzen nach der Zielverfolgung erfasst wurden als auch wenn Verhaltenstendenzen während des Überwindens von Hindernissen erfasst wurden. Ferner führte Annäherung an Hindernisse zu einer Verschlechterung der Leistung in einer nachfolgenden Aufgabe. Dies deutet darauf hin, dass Annäherungsreaktionen kognitive Ressourcen verbrauchen, was ein weiterer Beleg ist für die Annahme, dass Hindernisse unmittelbar Vermeidung aktivieren. Außerdem moderierte dispositionelle Handlungs-Lageorientierung spontane Annäherungs-Vermeidungstendenzen. Da frühere Forschung gezeigt hat, dass Handlungs-Lageorientierung automatische affektive Reaktion moderiert, ist dieser Befund ein Hinweis darauf, dass der Einfluss von Frustration auf spontane Annäherungs-Vermeidungstendenzen durch Affekt mediiert wird. Schließlich beeinflussten Manipulationen der Kontrollierbarkeit von Frustration nicht spontane Annäherungs-Vermeidungstendenzen, wohl aber Maße der motivationalen Intensität wie Entscheidungen bzgl. der Zielverfolgung und Aktivierung zielrelevanter Verhaltensschemata. Zusammengefasst belegen diese Befunde die Annahmen, dass unmittelbar ausgelöste motivationale Orientierungen hauptsächlich eine Funktion der Valenz des perzeptuellen Inputs sind, während Verhalten zur Zielerreichung (motivationale Intensität) von Repräsentationen des Arbeitsgedächtnisses wie Einschätzungen der Zielerreichbarkeit reguliert wird. Motivationale Orientierungen haben vermutlich die Funktion, Organismen auf schnelle Reaktionen auf plötzliche, unerwartete Ereignisse vorzubereiten, während Verhaltensregulation basierend auf Zieleinschätzungen Stabilität und Flexibilität in der Zielverfolgung ermöglicht. KW - Sozialpsychologie KW - Motivation KW - Frustration KW - Ärger KW - Social Cognition KW - Motivation KW - Frustration KW - Anger Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27841 ER - TY - THES A1 - Galmbacher, Matthias T1 - Lernen mit dynamisch-ikonischen Repräsentationen aufgezeigt an Inhalten zur Mechanik T1 - Learning from dynamic-iconic representations N2 - Im Physikunterricht wurde lange Zeit die Bedeutung quantitativer Zusammenhänge für das Physiklernen überbewertet, qualitative Zusammenhänge spielten dagegen eine eher untergeordnete Rolle. Dies führte dazu, dass das Wissen der Schüler zumeist ober­fläch­lich blieb und nicht auf neue Situationen angewendet werden konnte. TIMSS und Pisa offenbarten diese Schwierigkeiten. In den Abschlussberichten wurde kritisiert, dass die Schüler kaum in der Lage seien, Lernstoff zu transferieren oder pro­blem­lösend zu denken. Um physikalische Abläufe deuten und entsprechende Probleme lösen zu können, ist qua­litativ-konzeptuelles Wissen nötig. Dieses kann, wie Forschungs­ergebnisse belegen, am besten durch die konstruktivistisch motivierte Gestaltung von Lern­situationen sowie durch die Inte­gration externer Repräsentationen von Versuchs­aussagen in den Schul­unter­richt er­reicht werden. Eine konkrete Umsetzung dieser Bedingungen stellt der Ein­satz rechner­gestützter Experimente dar, der heutzutage ohne allzu großen technischen Aufwand rea­lisiert werden kann. Diese Experimente erleichtern es dem Lernenden, durch den direk­ten Umgang mit realen Abläufen, physikalische Konzepte zu erschließen und somit qua­litative Zusammenhänge zu verstehen. Während man lange Zeit von einer grundsätzlichen Lernwirksamkeit animierter Lern­um­gebungen ausging, zeigen dagegen neuere Untersuchungen eher Gegenteiliges auf. Schüler müssen offensichtlich erst lernen, wie mit multicodierten Re­prä­sentationen zu arbeiten ist. Die vorliegende Arbeit will einen Beitrag dazu leisten, he­raus­zufinden, wie lernwirksam sogenannte dynamisch-ikonische Repräsentationen (DIR) sind, die physikalische Größen vor dem Hintergrund konkreter Versuchsabläufe visuali­sieren. Dazu bearbeiteten im Rahmen einer DFG-Studie insgesamt 110 Schüler jeweils 16 Projekte, in denen mechanische Konzepte (Ort, Geschwindigkeit, Beschleu­nigung und Kraft) aufgegriffen wurden. Es zeigte sich, dass die Probanden mit den ein­ge­setzten DIR nicht erfolgreicher lernen konnten als ver­gleich­bare Schüler, die die gleichen Lerninhalte ohne die Unter­stützung der DIR erarbeiteten. Im Gegen­teil: Schüler mit einem geringen visuellen Vorstellungsvermögen schnitten aufgrund der Darbietung einer zusätzlichen Codierung schlechter ab als ihre Mit­schüler. Andererseits belegen Untersuchungen von Blaschke, dass solche Repräsen­ta­tionen in der Erarbeitungsphase einer neu entwickelten Unter­richts­kon­zep­tion auch und gerade von schwächeren Schülern konstruktiv zum Wissens­erwerb genutzt werden konnten. Es scheint also, dass die Lerner zunächst Hilfe beim Umgang mit neuartigen Re­prä­sen­ta­tions­formen benötigen, bevor sie diese für den weiteren Aufbau adäqua­ter physi­ka­lischer Modelle nutzen können. Eine experimentelle Unter­suchung mit Schü­lern der 10. Jahrgangsstufe bestätigte diese Vermutung. Hier lernten 24 Probanden in zwei Gruppen die mechanischen Konzepte zu Ort, Geschwin­dig­keit und Beschleunigung kennen, bevor sie im Unter­richt behandelt wurden. Während die Teil­nehmer der ersten Gruppe nur die Simulationen von Bewegungsabläufen und die zuge­hörigen Liniendiagramme sahen, wurden für die zweite Gruppe unterstützend DIR eingesetzt, die den Zusammenhang von Bewe­gungs­ablauf und Linien­diagramm veranschaulichen sollten. In beiden Gruppen war es den Probanden möglich, Fragen zu stellen und Hilfe von einem Tutor zu erhalten. Die Ergebnis­se zeigten auf, dass es den Schülern durch diese Maßnahme ermöglicht wurde, die DIR erfolgreich zum Wissens­er­werb einzusetzen und sig­nifikant besser abzuschneiden als die Teilnehmer in der Kon­troll­­gruppe. In einer weiteren Untersuchung wurde abschließend der Frage nachgegangen, ob DIR unter Anleitung eines Tutors eventuell bereits in der Unterstufe sinnvoll eingesetzt werden können. Ausgangspunkt dieser Überlegung war die Tatsache, dass mit der Einführung des neuen bayerischen G8-Lehrplans wesentliche Inhalte, die Bestand­teil der vorherigen Untersuchungen waren, aus dem Physik­unterricht der 11. Jgst. in die 7. Jahrgangsstufe verlegt wurden. So bot es sich an, mit den Inhalten auch die DIR in der Unterstufe ein­zusetzen. Die Un­tersuchungen einer quasiexperimentellen Feldstudie in zwei siebten Klassen belegten, dass die betrachte­ten Repräsentationen beim Aufbau entsprechender Kon­zepte keinesfalls hinderlich, sondern sogar förder­lich sein dürften. Denn die Schüler­gruppe, die mit Hilfe der DIR lernte, schnitt im direkten hypothesenprüfenden Vergleich mit der Kontrollklasse deutlich besser ab. Ein Kurztest, der die Nachhaltigkeit des Gelernten nach etwa einem Jahr überprüfen sollte, zeigte zudem auf, dass die Schüler der DIR-Gruppe die Konzepte, die unter Zuhilfenahme der DIR erarbeitet wurden, im Vergleich zu Schülern der Kontrollklasse und zu Schülern aus 11. Klassen insgesamt überraschend gut verstanden und behalten hatten. N2 - For a long time the significance of quantitative interrelations for the acquisition of physics has been overestimated in physics education while qualitative interrelations have been considered of less importance. This has resulted in the students’ knowledge most often remaining superficial and not suited to be adapted to new situations. TIMSS and Pisa have revealed these difficulties, criticizing the conventional physics education for de­manding too little transfer achievements and not preparing students to solve physical problems on their own by thinking constructively. To be able to solve physical problems and interpret physical processes, qualitative-con­ceptual knowledge is vital. According to results of the latest research this can be achieved most efficiently by creating constructivist learning situations as well as inte­grating external representations of conclusions from experiments. A concrete way to reach these envisaged aims is the application of PC-assisted experiments, which can be put in practise without an exceeding technical effort. These experiments enable the stu­dents - by being directly confronted with a realistic process - to get insight into physical concepts and thus to understand qualitative interrelations. For a long time a basic learning efficiency of animated learning environments was as­sumed, more recent research, however, has rather pointed in the opposite direction. Ob­viously students must first learn how to work with multi-coded representations. This pa­per is intended to contribute to the exploration of the efficiency of the so-called dynamic-iconic representations (DIR), which visualize physical values against the background of concrete test procedures. For this purpose 110 students have covered 16 projects each within a DFG study, in which mechanical concepts (place, velocity, acceleration and force) are dealt with and developed further. As it turned out, students working with the dynamic-iconic represen­tations did not learn more efficiently than those working without the assistance of the dynamic-iconic representations. On the contrary: students with a less distinct visual-spa­tial ability did worse than their fellow-students, obviously due to the presentation of yet another encoding. On the other hand research by Blaschke has proven that such representations can be used constructively to gain knowledge especially by the inefficient students during the acquisition stages of a (newly-developed) teaching conception. Consequently, it seems that students must first receive some sort of assistance with handling novel forms of representation before being able to use them for getting to know about the further construction of physical models. An experimental study with partici­pants from tenth-grade high school classes has confirmed this assumption. Another study dealt with the question as to whether dynamic-iconic representations can already be applied expediently in the lower grade. It was performed because significant contents of the physics year 11 curriculum had been moved to year 7 with the introduc­tion of the new Bavarian G8 (eight-year high school) curriculum. Thus it seemed advis­able to apply the dynamic-iconic representations along with the contents in the lower grade. The research done in a quasi experimental field study has shown that the representations in question are by no means obstructive, but in parts conducive to the students’ ability to develop corresponding conceptions. This can be seen from the fact that the group of stu­dents learning with the assistance of dynamic-iconic representations did indeed con­siderably better than the ‘control group’. With its results this paper is supposed to contribute to a better understanding of the ap­plication of multimedia learning environments. The medium alone cannot induce mea­ningful learning processes – these processes must be well-structured and start as soon as possible, so that they can teach the students to deal with the different encodings sen­sibly. I am convinced that this is the only way the various possibilities our current IT age offers us with its multimedia worlds or multi-coded learning environments can be used efficiently. KW - Multimedia KW - Graphische Darstellung KW - Repräsentation KW - Computerunterstütztes Lernen KW - Computersimulation KW - Computer KW - Physikunterricht KW - Natur und Technik KW - Codierung KW - Mechanik KW - Newton KW - Isaac KW - Kraft KW - Kraftmessung KW - Didaktik KW - Dynamisch-ikonische Repräsentation KW - G8 Bayern KW - Natur und Technikunterricht KW - dynamic-iconic representation KW - learning KW - physics KW - mechanic Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29271 ER - TY - JOUR A1 - Rostás, Michael T1 - The effects of 2,4-dihydroxy-7-methoxy-1,4-benzoxazin-3-one on two species of Spodoptera and the growth of Setosphaeria turcica in vitro N2 - Maize seedlings contain high amounts of glucosidically bound 2,4-dihydroxy-7-methoxy-1,4-benzoxazin-3-one (DIMBOA). The effects of DIMBOA on the feeding behaviour and performance of two noctuids, Spodoptera exigua Hübner and S. frugiperda Smith, were compared. The question was raised whether S. frugiperda, preferring maize and other Poaceae, is better adapted to DIMBOA than S. exigua. In addition, the effects of DIMBOA on the mycelial growth of the plant pathogen Setosphaeria turcica Leonard et Suggs (causal agent of northern corn leaf blight) was assessed in vitro. DIMBOA had an antifeedant effect on S. exigua but stimulated feeding in S. frugiperda in dual-choice experiments. In a no-choice setup, larvae of S. exigua gained less biomass and had a prolonged development when feeding on an artificial diet containing DIMBOA. However, pupal weight was not significantly different between treatments. In contrast, larvae of S. frugiperda were not affected by DIMBOA. Strong detrimental effects of DIMBOA were found on the mycelial growth of the pathogen S. turcica. KW - Eulen KW - Pilzbefall KW - Mais KW - DIMBOA KW - Abwehr KW - DIMBOA KW - Performance KW - Spodoptera KW - Fungus KW - Zea mays Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35079 ER - TY - BOOK A1 - Hogenmüller, Boris T1 - Xenophon, Apologie des Sokrates - Ein Kommentar T1 - Xenophon, Apology of Socrates - A commentary N2 - Der Hauptschwerpunkt dieser Untersuchung liegt auf dem Versuch, die noch immer nicht geklärte Frage nach der chronologischen Einordnung von Xenophons Kleinschrift in Xenophons Œuvre zu beantworten. Gerade der eingehende Vergleich mit verschiedenen sokratischen Schriften (u.a. Platons Apologie, Kriton und Phaidon) liefert hierbei aufschlussreiche Ergebnisse. Im zweiten Teil folgt ein ausführlicher philologisch-literarischer Kommentar der Kleinschrift, woran sich abschließend zwei kleinere Untersuchungen zu Sokrates’ sprichwörtlicher ‚megalegoria’ und der Tradition der sokratischen Apologienschriftstellerei anschließen. N2 - Main theme of this doctor thesis is to answer the still problematic question of the chronological position of Xenophon’s in Xenophon’s œuvre. Some interesting results can be found by the comparison of different so called ‚sokratikoi logoi’ (Plato’s Apology and others). The second part of the thesis contents of a philological and literal commentary of the , followed by two smaller studies of Socrates’ ‚megalegoria’ and the tradition of Socratic apologies. KW - Xenophon KW - Apologie KW - Sokrates KW - Kommentar KW - Xenophon KW - Apology KW - Socrates KW - commentary Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34732 ER - TY - THES A1 - Kirsch, Artur T1 - Klinische Performance und Biokompatibilität der PUREMA® H-Dialysemembran T1 - Clinical performance and biocompatibility of the PUREMA® H dialysis membrane N2 - Im Rahmen einer randomisierten, prospektiven Cross-over-Studie wurden während der Hämodialyse an chronisch dialysepflichtigen Patienten standardisiert Parameter der Dialyseeffektivität und Biokompatibilität einer neuen, mittels einem Polyelektrolytadditiv modifizierten Dialysemembran, PUREMA® H, im Vergleich zu einer Kontrolldialysemembran, Helixone®, gemessen. Im Vergleich zur Kontrollmembran wies die PUREMA® H-Membran eine verbesserte Entfernung kleinmolekulargewichtiger Eiweiße incl. 2-Mikroglobulin und eine insbesondere für die Komplementaktivierung optimierte Biokompatibilität auf. N2 - In a prospective, randomized, cross-over study on maintenance dialysis patients, a new polyelectrolyte modified hemodialysis membrane, PUREMA® H, was compared to a control membrane, Helixone®, during haemodialysis. Parameters of dialysis efficacy and biocompatibility were measured in a standardized manner. Compared to control, PUREMA® H showed a significantly higher removal of low-molecular-weight proteins, including beta 2-microglobulin and an optimized biocompatibility particulary in regard to complement system activation. KW - Hämodialyse KW - Klinisches Experiment KW - Kontrollierte klinische Studie KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Biokompatibilität KW - Performance KW - Dialysatorleistung KW - terminale Niereninsuffizienz KW - haemodialysis KW - biocompatibility KW - dialysis membrane KW - end-stage renal disease KW - performance Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34717 ER - TY - THES A1 - Hench, Franz T1 - Familienuntersuchung bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS): Komorbiditäten und familiäre Belastung T1 - Family-Investigation of Children and Adolescent with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD): Comorbidity and Family History N2 - Die Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gilt heute als eine der häufigsten Erkrankungen, die in der Kinder- und Jugendpsychiatrie bzw. in der Kinder- und Jugendmedizin behandelt werden. Bei diesem Störungsbild spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Erblichkeitsschätzungen liegen bei bis zu 80% und damit höher als bei den meisten kinder- und jugendpsychiatrischen Erkrankungen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Erhebung epidemiologischer und soziodemographischer Daten, komorbider Störungen in Abhängigkeit von vorliegenden Subtypen bei ADHS nach DSM-IV sowie die Untersuchung der Prävalenz für eine ADHS bei Eltern in Familien mit mindestens zwei an ADHS erkrankten Kindern. Methode: Es wurde N = 64 Patienten aus 25 Familien mit mindestens zwei an ADHS erkrankten Kindern untersucht. Die Stichprobe wurde im Rahmen einer multizentrischen Familienuntersuchung zu genetischen Faktoren ADHS (Nationales Genomforschungsnetz) erhoben. Die Diagnose der ADHS und Erhebung komorbider Störungen der betroffenen Kinder erfolgte nach DSM-IV-Kriterien unter Zuhilfenahme des K-SADS-PL. Bei den Eltern wurde die Wender-Utah-Rating-Scale (WURS) verwendet. Ergebnis: Bei Patienten mit kombiniertem Subtyp einer ADHS nach DSM-IV wurden signifikant häufiger externalisierende Störungen diagnostiziert. Betroffene Kinder mit überwiegend unaufmerksamen Subtyp litten häufiger an internalisierenden Störungen und bei ihnen wurde die Diagnose signifikant später gestellt als bei Kindern mit einem anderen Subtyp nach DSM-IV. Im Vergleich mit Studien in denen Familien mit nur einem betroffenen Kind untersucht wurden zeigten sich im wesentlichen keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung der häufigsten komorbiden Störungen bei den betroffenen Kindern. Insgesamt fanden wir, dass 48% der Mütter und 43% der Väter im Kindesalter von einer ADHS betroffen waren. Auf alle Familien verteilt, ergab sich eine mindestens einfache Belastung der Eltern von ca. 78%. N2 - Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most common disorders treated in child and adolescent psychiatry and in paediatrics. Hereditary factors seem to be most important. Heritability is estimated up to 80%. Thus, it is one of the highest rates in whole disorders of child and adolescent psychiatry. It was the aim of this investigation to examine epidemiological and demographic data, comorbidity depending on the very subtype of ADHD and prevalence of ADHD in parents of families with affected siblings. Method: 64 affected siblings in 25 families were examined. All families took part in a genome scan of ADHD (Nationales Genomforschungsnetz). ADHD diagnoses and comorbid disorders were evaluated with K-SADS-PL based on DSM-IV criteria. Parents completed Wender-Utah-Rating-Scale (WURS). Results: The rate of externalizing disorders is significantly higher in affected children with a combined type of ADHD. Inattentive children suffer more often from internalizing disorders and diagnoses were found significantly later. The rates of comorbidities are comparable with results of investigations in families with just one affected child. 48% of the mothers and 43% of the fathers met the criteria for ADHD in their childhood. Among the 25 parents we found at least one parent with ADHD in 78% of all families. KW - ADHS KW - Familienuntersuchung KW - Komorbiditäten KW - ADHS KW - Familienuntersuchung KW - Komorbiditäten KW - ADHD KW - Family-Investigation KW - Comorbidity Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35494 ER - TY - THES A1 - Finkenberger, Patricia T1 - Der Rechtserwerb kraft bona fides in den Summen der Dekretistik, insbesondere bei Huguccio von Pisa T1 - Acquisition of Rights by virtue of bona fides in the Medieval Canon Summae, expecially in the Work of Huguccio of Pisa N2 - Im ersten Kapitel wird unter anderem anhand der Lehren der Kanonisten Gratian, Rufinus von Bologna, Stephanus von Tournai, Huguccio von Pisa die Entwicklung dargelegt, die die Lehre von der Putativehe im Laufe des 12. Jahrhunderts in der Kanonistik nahm. Im zweiten Kapitel erfolgt dieselbe Darstellung für die Ersitzung. Im dritten Kapitel werden die gewonnenen Erkenntnisse auf die Sakramentenspendung durch Häretiker und Simonisten übertragen. N2 - First chapter points out the developement of doctrine of putative marriage in medieval canon law during the 12th century, especially the doctrine of Gratian of Bologna, Rufinus of Bologna, Stefan of Tournay and Huguccio of Pisa. Second Chapter points out equally the development of usucapio. Chapter tree transfers the results on the question of sacraments, given by heretics or simonists. KW - Kanonistik KW - Guter Glaube KW - Kanonistik KW - Huguccio von Pisa KW - guter Glaube KW - bona fides KW - Canon Law KW - Huguccio von Pisa KW - good faith KW - bona fides Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35675 N1 - die Datei wurde aus verwaltungsinternen Gründen ausgetauscht. Das ursprüngliche, für die Promotion relevante, Publikationsdatum war der 22.06.2007 ER - TY - THES A1 - Saar, Matthias T1 - Der Nachweis der muscarinischen Rezeptorsubtypen M2, M3 und M5 im schwangeren und nicht schwangeren humanen Myometrium mittels RT-PCR T1 - Detection of the muscarinic receptors M2, M3 and M5 in pregnant and non pregnant human myometrium via RT-PCR N2 - Da die Kontrolle der Kontraktion am Myometrium in der klinischen Praxis eine bedeutende Rolle spielt, sind Kenntnisse über die Physiologie zur Blockierung der Wehentätigkeit und Vermeidung von Frühgeburtlichkeit unverzichtbar. Der Einfuß des sympathischen Nervensystems mit Alpha und Beta-Rezeptoren ist gut untersucht, weshalb wir in der vorliegenden Arbeit eine Untersuchung zur Verteilung der muscarinischen Rezeptoren M1-M5 im schwangeren und nicht schwangeren Myometrium durchführten. Diese G-Protein gesteuerten parasympathischen Rezeptoren sind beispielsweise an Kontraktionsvorgängen in Blasen-, Magen-Darm- und Bronchialmuskulatur beteiligt und könnten so auch im Myometrium eine Rolle spielen. Mittels RT-PCR wurden 21 Myometriumbiopsien analysiert, wovon 11 Myometriumproben von Patientinnen in der 40. Schwangerschaftswoche, sowie jeweils 3 Proben von Patientinnen in der 32. Schwangerschaftswoche und von Patientinnen in der 25. Schwangerschaftswoche stammten, desweiteren eine Probe einer in der 10. Schwangerschaftswoche durch Hysterektomie abgebrochenen Schwangerschaft. Die drei letzten Proben stammten von nicht schwangeren Patientinnen nach vaginaler Hysterektomie. Dabei konnte gezeigt werden, dass sowohl zu verschiedenen Zeitpunkten in der Schwangerschaft, als auch am nicht schwangeren Myometrium jeweils m-RNA für M2, M3 und M5 muscarinische Rezeptoren existiert. Die durch die hier angewendeten Verfahren zur Gewebepräparation, Gewinnung von RNA und Anwendung der RT-PCR vorliegenden Ergebnisse sollten auf Proteinebene bestätigt werden, die Durchführung funktioneller Studien wäre wünschenswert. N2 - Contraction in human myometrium plays an important role concerning preterm labour. As the influence of sympathetic nervous system with alpha- and beta-receptors is well known, we were searching for muscarinic receptors M1-M5 in pregnant and non pregnant human myometrium. These G-protein coupled parasympathetic receptors induce contraction in tissues like bladder, gastrointestinal and bronchial smooth muscle. Via RT-PCR we analysed 21 tissue biopsies, 11 from 40th week of pregnancy, three probes from 32th and 25th week and one from 11th week. Last 3 tissues were from non pregnant myometrium after vaginal hysterectomy. We were able to show that mRNA for the muscarinic receptors M2, M3 and M5 exists at different points in pregnancy and in the non pregnant myometrium. We hope that your methods for tissue preparation, mRNA isolation and processing RT-PCR and the results will help to prove the existence of muscarinic receptors on protein level and in functional studies. KW - Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion KW - Myometrium KW - Muscarin KW - Muscarinrezeptor KW - Messenger-RNS KW - Reverse transcriptase-polymerase chain reaction; Myometrium; Muscarin; Muscarinic Receptors; Messenger-RNA Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24436 ER - TY - THES A1 - Langner, Bruno T1 - Evangelische Gemäldeepitaphe in Franken. Ein Beitrag zum religiösen Bild in Renaissance und Barock N2 - Gemäldeepitaphe sind eine zu Unrecht vernachlässigte Gattung der Kircheneinrichtung. Die vorliegende Arbeit umfasst 458 gemalte Epitaphe aus Franken, aus der Zeit von 1550 bis 1800. Der Schwerpunkt liegt auf der Darstellung der vielfältigen religiösen Themen der Gemälde. Die Arbeit versteht sich dabei als Beitrag zur Erforschung religiöser Malerei der Renaissance- und Barockzeit. KW - Bild KW - Bildbetrachtung KW - Reformation KW - Reformation KW - Epitaph KW - Epitaph KW - Gemaltes Epitaph KW - Protestantismus KW - Protestantismus KW - Franken KW - Franken KW - Franken KW - Franken KW - Zeitraum 1550-1800 KW - evangelisch KW - religiöses Bild Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35853 ER - TY - THES A1 - Kuhl, Angelika T1 - Epitop-abhängige Pathogenität von PR3-Autoantikörpern und Charakterisierung einer myofibrillären Myopathie mit familiärer arrhythmogener rechtsventrikulärer Dysplasie T1 - Epitope-dependend pathogenicity of PR3-autoantibodies and characterization of a myofibrillar myopathy with arrythmogenic right ventricular cardiomyopathy 7 N2 - Im ersten Teil dieser Arbeit wurden Antikörper-bindende Epitope von humaner Proteinase 3 (hPR3), dem Autoantigen der Wegenerschen Granulomatose (WG), charakterisiert. WG ist eine Autoimmunerkrankung, die durch chronische Entzündung des oberen und unteren respiratorischen Trakts, Vaskulitis und Glomerulonephritis gekennzeichnet ist. WG ist mit Anti-Neutrophilen zytoplasmatischen- Antikörpern (ANCA) assoziiert, die spezifisch gegen konformationelle Epitope auf der Oberfläche der Serinprotease hPR3 aus azurophilen Granula neutrophiler Granulozyten gerichtet sind. Die Charakterisierung von ANCA-bindenden Epitopen ist für ein besseres Krankheitsverständis Unverzichtbar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde nach einem geeigneten PR3-Homolog gesucht, welches sich durch den gezielten Austausch von Oberflächen- Loops für die Kartierung von ANCA-Epitopen eignet. Zunächst wurde die PR3 Aminosäuresequenz der Primaten Pan troglodytes versus (Schimpanse), Macacca mulatta (Makakke) und Hylobates pileatus (Gibbon) analysiert und die Reaktivität gegenüber ANCA mit dem humanen Homolog verglichen. Sowohl Aminosäuresequenz als auch ANCA-Kreuzreaktivität korrelierten mit der phylogenetischen Distanz zu hPR3. Aufgrund der Bindungseigenschaften von Gibbon-PR3 (gibPR3) wurde dieses Homolog für Epitopstudien herangezogen, da die Aminosäuresequenz nur geringfügig von hPR3 abweicht und die Bindung von monoklonalen Anti-hPR3-Antikörpern und WG-Patientenseren im Immunoblot ein deutlich abgeschwächtes Signal lieferte oder keine Reaktivität mehr aufwies. Für die Epitop-Charakterisierung wurden drei hPR3/gibPR3-Mutanten generiert. Die rekombinante Expression von proPR3 erfolgte in Flp-in HEK 293 Zellen und wurde von dort aus dem Zellkultur-Überstand gereinigt und mittels Enterokinase konvertiert. Um das Epitopspektrum genau zu analysieren, wurde ein ELISA entwickelt, bei dem PR3 über den C-terminal gelegenen His6-Tag an Nickel-beschichtete Mikrotiterplatten gebunden wurde. Für den monoklonalen Anti-hPR3-Antikörper MCPR3-2 konnte die Region auf die Aminosäuren Arg60, Gln63A und Leu90 (Chymotrypsinogen-Nummerierung), das für 12.8 auf Met35, Asn38A, Pro38B und Arg74 der N-terminalen PR3-Domäne eingegrenzt werden. Letztere wurde von der Mehrheit der getesteten ANCA der WG-Patienten erkannt und zeigt somit, dass es sich hierbei um ein krankheitsrelevantes Epitop handelt. Diese Region schließt dabei auch den Bindungsbereich von α1-PI ein. Im weiteren konnte gezeigt werden, dass eine Bindung des Antikörpers bei gleichzeitiger Anwesenheit von α1-PI stark von dessen Konzentration abhängig ist. Bereits bei einer α1-PI-Konzentration von 1 mg/ml, konnte eine partielle Antikörperbindung beobachtet werden. Sinkt die Konzentration deutlich, so besitzen Anti-hPR3-Antikörper die Möglichkeit an diese zu binden. Somit konkurrieren Antikörper und Inhibitor um die PR3-Bindungsstellen. Ein ausgewogenes Protease-Inhibitor-Gleichgewicht ist allerdings für eine kontrollierte Protease-Aktivität notwendig. Ist dieses gestört, so kann es zur Bindung von ANCA an hPR3 auf der Membran von Neutrophilen und deren Aktivierung kommen. Dies hat zur Folge, dass vermehrt proteolytische Enzyme freigesetzt werden, welche durch unkontrollierte enzymatische Aktivität Entzündungsreaktionen und Gewebeschädigung hervorrufen. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Charakterisierung einer autosomal-dominant vererbten myofibrillären Myopathie (MFM) in Kombination mit familiärer arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie 7 (ARVD7) einer schwedischen Familie. Durch genomweite Kartierung mittels SNP (single nucleotide polymorphism)-Typisierung (Affymetrix Human Mapping 10K Array) wurde der Locus auf 10q22.3 bestätigt. Die Region wurde anschließend bis auf 4.1 Mbp zwischen den Markern D10S1645 und D10S1786 eingegrenzt. In diesem Intervall befinden sich 18 Kandidatengene. Nachdem die Protein-kodierenden Exons aller Gene im Krankheitsintervall sequenziert und dennoch keine signifikanten Abweichungen zwischen Patient und der Normalpopulation aufgefallen waren, wurde gezielt nach einer intragenische Deletion gesucht. Hierzu wurde von einem der Patienten zwei Maus-Hybridlinien generiert, die jeweils nur eines der beiden 10-er Homologe des Patienten enthalten. Doch auch hier waren die kodierenden Exons der 18 Gene aus beiden Hybridlinien durch PCR mit gleicher Effizienz und Größe amplifizierbar, so dass eine intragenische Deletionen mit großer Sicherheit bei allen Genen ausgeschlossen werden konnte. Des weiteren wurde nach SNPs in der transkribierten Sequenz der Kandidatengene gesucht, und die Expression beider Allele für 10 von 18 Kandidatengenen in Muskel-cDNA nachgewiesen. Kleine Veränderungen in nicht-kodierenden Bereichen, Introns, Promotor-Regionen, genomische Veränderungen oder de novo Insertionen sind mögliche pathogene Mechanismen, die im weiteren untersucht werden müssen. N2 - In the first part of this work we characterised antibody-binding epitopes of human proteinase 3 (hPR3), the autoantigen in Wegeners granulomatosis (WG). WG is an autoimmune disorder characterized by chronic inflammation of the upper and lower respiratory tract, perivascular inflammation and glomerulonephritis. WG is associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), which recognize conformational epitopes on the surface of hPR3 from azurophilic granules of neutrophil granulocytes. To determine, which epitopes are disease specific and pathogenetically relevant, we first identified a humanoid PR3 homolog which was used to map and distinguish the various ANCA-binding epitopes. We analysed the PR3 amino acid sequence of primates Pan troglodytes versus (chimpansee), Macacca mulatta (macaque) and Hylobates pileatus (gibbon) and compared the ANCA-binding pattern of these species to the human homolog. Amino acid differences and ANCA cross-reactivity correlated with the phylogenetic distance to the human homolog. We recognized the most useful PR3 variant was the gibbon equivalent (gibPR3) because it harboured a limited number of amino acid differences and showed an intermediate ANCA binding pattern with binding of some but not all monoclonal anti-hPR3 antibodies and WG patient sera. To determine the epitopes, we generated three PR3-chimera by reverting non-conserved PR3-loops to the respective human amino acids. ProPR3 was expressed in Flp-in 293 cells, purified from cell culture supernatant and activated by enterokinase. For epitope analysis an ELISA was developed, where PR3 was coupled via its C-terminal His6-tag to nickel-coated microtiter plates. The epitope of monoclonal anti-hPR3 antibody MCPR3-2 was mapped to a region defined by amino acids Arg60, Gln63A and Leu90 (chymotrypsinogen numbering), whereas Met35, Asn38A, Pro39B and Arg74 of the N-terminal PR3 domain contributed to the 12.8 epitope. The latter epitope was recognized by the majority of ANCA from Wegener patients tested and seems to be an ANCA-targeted region. The 12.8 epitope overlaps with the α1-PI binding site, too. Therefore antibody and inhibitor directly compete for binding to hPR3. Moreover we showed that antibody binding strongly depends on the concentration of this inhibitor. α1-PI-concentrations of 1 mg/ml allowed partial binding to PR3 and concentrations below shifted the binding towards the antibody. This finding indicates that a protease-inhibitor balance is critical because ANCA-binding to membrane bound PR3 on the surface of neutrophils would lead to activation and release of proteolytic enzymes to the environment and to an uncontrolled proteolytic activity. The second part of this studies were dedictated to the search for the genetic defect in a Swedish family suffering from autosomal dominant myofibrillar myopathy (MFM) in combination with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC7). In a comprehensive follow up study we reexamined the previous linkage data for MFM/ARVC7 by genome wide SNP analyses and confirmed the locus assignment using a high density single nucleotide polymorphism (SNP) marker panel from Affymetrix to 10q22.3. The critical interval was narrowed down to 4.1 Mbp between the two markers D10S1645 and D10S1786. Because no mutation was found in the coding exons of the 18 candidate genes for MFM/ARVC7 we tried to identify small genomic deletions and generated hybrid cell lines carrying only the affected or the normal chromosome 10 homolog. All sequence tagged sites and exons were present on both homologs excluding the possibility of intragenic and submicroscopic deletions. Furthermore, we identified SNPs within the transcribed sequences of 10 candidate genes and showed expression of both alleles in patient muscle cDNA. Subtle alterations in noncoding transcripts, introns, promoter regions or splicing enhancers, genomic inversions or de novo insertions are probably responsible for both disparate syndromes and have to be investigated. KW - Wegenersche Granulomatose KW - Proteinase 3 KW - ANCA KW - konformationelle Epitope KW - Wegeners granulomatosis KW - Proteinase 3 KW - ANCA KW - conformational epitopes Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27028 ER - TY - JOUR A1 - Ewald, Jörg T1 - Ein pflanzensoziologisches Modell der Schattentoleranz von Baumarten in den Bayerischen Alpen T1 - A Phytosociological Model of Shade Tolerance of Tree Species in the Bavarian Alps N2 - The ecological niche, as a summary of the environment in which a tree species can live, is a central concept in vegetation ecology and its application in silviculture. While the fundamental niche focusses on the physiological constraints of survival and growth, the realised niche takes competition in real communities into account. To understand realised niches in a causal fashion requires knowledge of the life cycle of plant species. The concept of regeneration niche is based on the notion that establishment and juvenile growth are particularly sensitive stages. Obviously, silviculturalists must be particularly interested in regeneration niches. The database BERGWALD contains 4,934 phytosociological plots from mountain forests and related vegetation types of the Bavarian Alps. The detailed information on plant species composition (trees, tree regeneration, shrubs, herbs and bryophytes) and cover has so far been used extensively for deriving vegetation units, site types and groups of indicator species. In the present study the database content was analysed with regard to the ecology of tree species in general and their regeneration niche in particular. The availability of light as a crucial resource that changes during forest succession was estimated by calculating average Ellenberg indicator values (mL) based on total field and bryophyte layer composition. The relative frequency of plots across the mL gradient in the total database was juxtaposed to the occurrence of the 16 most common tree species in the tree and in the regeneration layer, respectively. [...] As expected, the realised niches of tree species on the light gradient corresponded broadly to Ellenberg's L-value of tree regeneration. As the regional climax, Abies alba and Fagus sylvatica have coincident optima of tree layer and juvenile occurrences in closed, mature stands. Ulmus glabra and Fraxinus excelsior, as species of lower altitude, exhibit niches most similar to these climax species, followed by Acer pseudoplatanus and Picea abies, two of the most frequent species, that occur from low elevations to the timber line. The intermediate role of these four species is confirmed, as regeneration occurs mostly at light levels higher than those found under adult trees of the same species. Against expectations, Taxus baccata clearly prefers stands with moderate to high light, as do Sorbus aria, Sorbus aucuparia and Alnus incana. While Larix decidua and Pinus cembra occupy very similar overall niches, tree layer and regeneration niches of Larix differ markedly, whereas coincident layer niches in Pinus cembra underpin its status as a climax species at tree line. Pinus sylvestris and Salix eleagnos are typical shade-intolerant pioneers, of which regeneration is practically restricted to non-forest vegetation. Pinus rotundata and Juniperus communis are small trees that are entirely restricted to open stands subject to geomorphological activity. The results demonstrate the potential of phytosociological databases for studying the niches of tree species. To be sure, such analyses are no replacement for physiological and experimental studies. The research community is invited to use this source as a reference framework and an empirical validation for more specialised research. KW - Baumart KW - Bayerische Alpen KW - Ellenberg indicator value for light KW - Niche model KW - Phytosociological database KW - Regeneration niche Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35345 ER - TY - JOUR A1 - Dunkel, Franz G. A1 - Hildel, Werner A1 - Rességuier, Peter T1 - Hieracium fallax Willd. und weitere Hieracium echioides-Zwischenarten im nordwestlichen Bayern T1 - Occurence of Hieracium fallax and other intermediate species of the section Echinina (Nägeli & Peter) Zahn in northwestern Bavaria N2 - Die Grenze des riesigen eurasiatisch-kontinentalen Areals von Hieracium echioides Lumn. verläuft durch Mitteldeutschland, Zwischenarten aus der Hieracium echioides-Verwandtschaft (sect. Echinina) dringen westlich bis in die Oberrheinebene vor, sind aber im übrigen Süden und Südosten Deutschlands sehr selten oder fehlen. In den letzten Jahren wurden im Nordwesten Bayerns neue Wuchsorte von Hieracium auriculoides Láng (MTB 5526.31, 5924.44, 6125.13, 6223.22), H. calodon Tausch ex Peter (6123.21, 6125.13) und H. fallax Willd. (6223.21) nachgewiesen. Dies stellt den zweiten aktuellen Nachweis von H. fallax in Bayern dar, bemerkenswert ist ein Nachweis von H. auriculoides in der Rhön in ca. 700 m Meereshöhe. N2 - The huge geographic area of H. echioides centers in Eastern Europe and Western Asia and extends to Middle Germany, intermediate species (Zwischenarten) of H. echioides reach further western parts of Germany in the Upper Rhine valley. These species occur very rarely in the southern and south eastern parts of Germany, they are lacking in wide parts of southern Bavaria. At Lower Francony, the north western part of Bavaria some populations of Hieracium auriculoides (MTB 5526.31, 5924.44, 6125.13, 6223.22), H. calodon (6123.21, 6125.13) and H. fallax (6223.21) were detected. The finding of H. fallax represents the second actual one in Bavaria. The occurence of H. auriculoides at 700 m above sea level should be mentioned. KW - Habichtskraut KW - Unterfranken KW - Hieracium auriculoides KW - calodon KW - euchaetium KW - fallax KW - Lower Francony KW - Echinina Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35337 ER - TY - THES A1 - Eitel, Ingo T1 - Psychovulnerabilität und Psychoprotektion bei Patienten einer psychotherapeutischen Ambulanz : Vergleich von depressiven und nicht-depressiven Patienten mit einer nicht-klinischen Kontrollgruppe N2 - Die vorliegende Studie sollte klären in welchen Persönlichkeitsdimensionen sich depressive Patienten spezifisch von einer parallelisierten gesunden und klinischen Kontrollgruppe unterscheiden und welchen Einfluss die Persönlichkeit auf die Stimmung bei depressiven Patienten hat. Neben persönlichkeitsbezogenen Gegenwartsskalen wie sie in persönlichkeitspsychologischen Untersuchungen verwendet werden, kamen auch biographiebezogene Vergangenheitsvariablen zur Anwendung. Anhand der biographischen Variablen sollte untersucht werden, in welchem Zusammenhang Persönlichkeitsstrukturen und biographische Faktoren stehen und welchen Einfluss biographische Faktoren auf die Persönlichkeit und Stimmung von depressiven Patienten haben. Die klinische Studie umfasste 165 Versuchspersonen, aufgeteilt in 55 gesunde Probanden, 55 Patienten mit der Diagnose einer „Major Depression“, definiert nach DSM-IV und 55 psychisch kranke, jedoch nicht depressive Patienten (DSM-IV: Anpassungsstörungen, Schlafstörungen, Angststörungen). Die Patienten befanden sich im Zeitraum von 2000-2003 in ambulant psychiatrischer Behandlung. Das Aufnahmekriterium in die Studie war die Diagnose einer „Major depression“ nach DSM-IV. Die Kontrollgruppen wurden entsprechend der Hauptgruppe parallelisiert nach: 1. Geschlecht, 2. Alter (+/- 5 Jahre), 3. Schulbildung oder ausgeübter Beruf. Bei der Datenanalyse des Fragebogen für Psychovulnerabilität und Psychoprotektion (FPVP) mittels unterschiedlichen statistischen Verfahren fiel auf, dass sich die Patienten (depressive und sonstige psychisch kranke Patienten) deutlich von der gesunden Kontrollgruppe unterscheiden. Neurotizismus (NE) ist dabei der Persönlichkeitsfaktor, der bei den Patienten im Unterschied zu den Gesunden besonders ausgeprägt ist. Entgegen der häufig postulierten Unspezifität der Beziehung zwischen Neurotizismus (NE) und psychischer Störung, zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie den Zusammenhang differenzierter, da eine statistisch signifikante Trennung der beiden klinischen Gruppen (depressive und sonstige psychisch kranke Patienten) anhand der Dimension Neurotizismus (NE) möglich war. Neben der Skala Neurotizismus (NE) zeigten sich auch in den Skalen Arbeitsbezogenheit (AB), Zielgerichtetheit (ZG), Desorganisation (DO) und Kindliches Kontaktverhalten (KI) spezifische Skalenwertunterschiede zwischen den depressiven und sonstigen psychisch kranken Patienten. Die Skalen Rigidität (RI) und Idealität (ID) im Sinne des Typus melancholicus, stellten keine spezifischen Persönlichkeitsmerkmale von unipolar depressiven Patienten dar. Wir gehen daher wie Kronmüller et al. (2002a, b) von einer störungstypischen, nicht jedoch störungsspezifischen Persönlichkeitsstruktur im Sinne des Typus melancholicus bei Patienten mit Major Depression aus. Die empirisch aufgefundenen Zusammenhänge zwischen FPVP- und EWL-Skalen bestätigten weitgehend die aufgrund von inhaltlichen Hinweisen entwickelte These von den psychoprotektiven bzw. psychovulnerablen Qualitäten der einzelnen FPVP-Skalen. Darüberhinaus zeigte sich ein Einfluß von Persönlichkeits- bzw. biographischen Variabeln auf Stimmung und Befindlichkeit. Zusammenfassend assoziieren sich negativ zu wertende Persönlichkeitsvariable mit negativ erlebten Befindlichkeitsvariablen und positiv zu wertende Persönlichkeitsvariable mit positiv erlebten Befindlichkeits-variablen, d.h. es besteht eine Verbindung von eher überdauernden Eigenschaften der Persönlichkeit mit eher vergänglichen Erlebensweisen. Weiterhin zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass neben Persönlichkeitsmerkmalen auch die Biographie ein wichtiger Vulnerabilitäts-faktor einer Depression ist. Die Biographie scheint dabei ihre pathogene Wirkung u.a. über die Persönlichkeit zu entfalten. Insbesondere die biographische Skala Primärsozialisation (PS) im Sinne einer ungünstigen Primärsozialisation (PS) zeigt bei den depressiven Patienten starke Zusammenhänge mit den Skalen Neurotizismus (NE) und Zielgerichtetheit (ZG). Auch anhand der Vorhersage der aktuellen Stimmung von Depressiven zeigt sich die Bedeutung der Skala Primärsozialisation (PS), die in der depressiven Gruppe v.a. eine negative Befindlichkeit mit den Aspekten Emotionale Gereiztheit und Angst vorhersagt. Aufgrund unterschiedlicher Meinungen in der Literatur sind weitere empirische Studien zur Objektivierung des Zusammenhangs zwischen Biographie, Persönlichkeit und Stimmung bei Depressiven nötig. N2 - The difference between personality and biography of a random sample of 55 depressives, 55 matched patients (age, sex, education) with other psychic disorders and 55 matched (age, sex, education) nonclinical controls were investigated. Three self-reporting questionnaires were applied (FPVP, EWL, Bf-S). The results show that personality and biography are important factors of vulnerability in the onset and development of depression. In particular, the personality scales neuroticism (NE), workaholism (AB), disorganisation (DO), aim-relatedness (ZG), and infantile contact behaviour (KI) – an aspect of extraversion, differ between depressive patients on the one hand and patients with other psychic disorders as well as nonclinical controls on the other. The depressives showed lower scores in the scale “primary socialisation” (PS), i.e. the depressive patients consider their primary socialisation to be more unfavourable. The consequences of the findings for the treatment of depressives were discussed. KW - Depression KW - Persönlichkeit KW - Biographie KW - Stimmung KW - Neurotizismus KW - depression KW - personality KW - biographie KW - mood KW - neuroticism Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21263 ER - TY - THES A1 - Ott, Sabrina Evelyn T1 - Prädiktoren adulter Kriminalität bei Kindern mit der Diagnose einer Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) T1 - Predictors of adult delinquency in children with the diagnosis of an attention-deficit hyperactivity disorder N2 - Mit der vorliegenden Arbeit soll die Ausprägung der Delinquenz und deren Vorhersagemöglichkeiten bei ehemaligen Patienten der Kinder- und Jugendpsychiatrie Würzburgs mit der Diagnose einer ADHS untersucht werden. Anhand von schrittweisen Diskriminanzanalysen wurden verschiedene Faktoren auf deren Vorhersagekraft für eine spätere Delinquenz untersucht. Dabei konnte mit sechs Variablen bei 74% der Probanden richtig zwíschen später vorhandener oder nicht vorhandener Delinquenz unterschieden werden. Noch bessere Ergebnisse wurden bei dem Versuch erzielt, Vergehen in bestimmten Deliktuntergurppen vorherzusagen. N2 - The current dissertation tried so show if there is a possibility to predict subsequent delinquency in former in- and outpacients with ADHD of the psychiatry for childern and youth of the university of Würzburg. By doing stepwise discriminant analysis several factors were tested for their predictive power on subsequent delinquency. 6 variables were able to differentiate correctly between later existent or not-existent delinquency in 74% of the probands. Better results were obtained by testing predictive power in certain groups of delinquency. KW - Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom KW - Kriminalität KW - Diskriminanzanalyse KW - Prädiktor KW - Methylphenidat KW - Ehescheidung KW - Oppositionelle Störung KW - Diagnostic KW - Störung des Sozialverhaltens KW - WURS KW - ADHD KW - delinquency KW - WURS KW - DSM-IV KW - conduct disorder Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27689 ER - TY - THES A1 - Scheuerlein, Michael T1 - Wertigkeit diagnostischer Marker beim Prostata-Karzinom unter besonderer Berücksichtigung der histologischen Befunde von Stanzbiopsie und Prostatektomiepräparat anhand des Gleason-Systems N2 - Untersuchung der Genauigkeit diagnostischer Parameter beim Prostata-Karzinom anhand eines Kollektivs von über 700 Patienten, die an der Urologischen Klinik der Universität Würzburg prostatektomiert wurden. Besonderes Augenmerk wurde hierbei auf die histopathologische Beurteilung des Prostata-Stanzpräparates vor der Operation und die Histologie des Prostatektomie-Präparates gerichtet. KW - Prostatakrebs KW - Grading KW - Prostatabiopsie KW - Prostata-spezifisches Antigen KW - Retropubische Prostatektomie KW - Gleason-System KW - transrektaler Ultraschall KW - digital-rektale Untersuchung KW - --- Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27671 SN - --- ER - TY - THES A1 - Söllmann, Carsten T1 - Die Wirkung des NMDA-Rezeptorantagonisten Memantine auf die Wahrnehmung von noxischen und nicht-noxischen Temperaturreizen auf der Haut beim Menschen T1 - The Effect of the NMDA-Receptorantagonist Memantine on the Perception of Painful and Non-Painful Thermal Stimuli on Human Skin N2 - In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob der nichtkompetitive NMDA-Rezeptorantagonist Memantine die Wahrnehmung noxischer und nichtnoxischer Temperaturreize beim Menschen signifikant beeinflusst. Dazu wurden bei 40 Probanden, doppelblind und placebokontrolliert die Wahrnehmungsschwellen für Warm-, Kalt- und Hitzeschmerzreize bestimmt. Anschließend wurde ein noxischer Hitzereiz appliziert; die Schmerzintensität wurde aufgezeichnet. Danach wurden Veränderungen der Wahrnehmungsschwellen innerhalb und außerhalb des Reizareals registriert. Die Ausdehnung von Allodynie, sekundärer Hyperalgesie und Flarereaktion wurde vermessen. Bei der Memantinegruppe zeigte sich vor der Applikation noxischer Hitze eine signifikante Reduktion der Sensibilität für Kaltreize. Durch die Verabreichung des Hitzeschmerzreizes von 47°C wurden die Probanden beider Gruppen weniger sensibel gegenüber Warm- und Kaltreizen innerhalb der Hitzereizapplikationsstelle. Die Ausdehnung der Flarefläche und die Perfusion innerhalb des gereizten Areals waren bei Probanden durch die Memantinevorbehandlung deutlich reduziert. Aus diesen Ergebnissen lassen sich folgende Vermutungen ableiten: 1. Durch alleinige Blockade des NMDA-Rezeptors besteht bei chronischen Schmerzzuständen wenig Aussicht auf Schmerzlinderung. 2. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors ist für die Wahrnehmung von Kaltreizen von Bedeutung. 3. Ein Axonreflex löst die Flarereaktion nach Verabreichung eines noxischen Hitzereizes aus. Intensität und Ausdehnung der Flarereaktion werden durch NMDA-Rezeptoren moduliert. N2 - The present study examined the influence of the non-competitive NMDA receptor antagonist Memantine on the perception of painful and non-painful thermal stimuli. Double-blind and placebo-controlled perception thresholds for warm, cold and heat stimuli were taped in 40 healthy human volunteers. Afterwards painful heat was applied; pain intensity was taped. Changes of perception thresholds within and beyond the irritated area were registered. The expansion of Allodynia, secondary Hyperalgesia and Flare response was measured. Memantine produced a significant reduction of cold sensitivity before application of painful heat. After delivery of painful heat both groups became less sensitive to warm and cold stimuli within the irritated area. The expansion of the Flare response and perfusion within the irritated area were clearly reduced by Memantine. The following conclusions can be derived from these results: 1. By sole blockade of the NMDA receptor there is only little chance of pain relief in chronic pain states. 2. Activation of the NMDA receptor influences the perception of cold. 3. An axon-reflex releases the Flare response after delivery of painful heat. Intensity and expansion of the Flare response are modulated by NMDA receptors. KW - Schmerz KW - Schmerzforschung KW - Memantin KW - Hyperalgesie KW - Temperaturreiz KW - pain KW - pain research KW - memantine KW - hyperalgesia KW - thermal threshold Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27709 ER - TY - THES A1 - Pfeiffer, Ute T1 - Untersuchungen zu den Anfängen der päpstlichen Delegationsgerichtsbarkeit im 13. Jahrhundert. Edition und diplomatisch-kanonistische Auswertung zweier Vorläufersammlungen der Vulgataredaktion des Formularium audientie litterarum contradictarum N2 - No abstract available KW - Papsturkunde KW - Römische Kurie KW - Formelbuch KW - Papst KW - Päpstliche Delegationsgerichtsbarkeit Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27753 ER - TY - THES A1 - Strätz, Dorothee Sophie T1 - Analyse der Mutationen im FVIII-Gen und deren Auswirkung auf die Klinik T1 - Mutation analysis in the FVIII-gene and the effects in clinic N2 - Die Hämophilie A ist mit einer Inzidenz von 1:5000-1:10000 bei männlichen Neugeborenen die häufigste genetisch bedingte Form einer schweren Blutungsneigung. In Deutschland leben zur Zeit ca. 6000 Hämophilie-A-Patienten. Das klinische Erscheinungsbild, die verschiedenen Phänotypen dieser Erkrankung werden durch ein defektes oder ein gar nicht vorhandenes FVIII-Protein, kodiert durch das FVIII-Gen, festgelegt. Zielsetzung der Arbeit war ein Mutationsprofil für schwere und nicht schwere Hämophilie zu erstellen. Die ermittelten Daten sollten der internationalen Datenbank HAMSTeRS und der kürzlich erschienenen Arbeit von Dr. J. Schröder gegenübergestellt werden. Zudem sollten wissenschaftlich interessante Zusammenhänge wie Verteilung der Mutation im FVIII-Gen und Mutationshotspots untersucht werden. Kennt man die Ursache der Mutation, kann man sich aufgrund bisheriger Erkenntnisse eine Vorhersage über den Krankheitsverlauf, wie Schweregrade und Hemmkörperentwicklung erlauben. Die Daten wurden mittels Microsoft Access verarbeitet. Diese Studie umfasste 1492 Hämophilie-A-Patienten. Bei 1422 (95,3%) konnte die krankheitsauslösende Mutation gefunden werden. Die häufigste Mutation bezogen auf alle Patienten war die Missensemutation mit 38,4% gefolgt von der Intron-22-Inversion mit 20,7%. Bezüglich der Schweregrade war die Intron-22-Inversion die häufigste Ursache (47,1%) einer schweren Verlaufsform der Hämophilie und die Missensemutation die häufigste Ursache (93%) der leichten Form der Hämophilie. 18,1% der Patienten mit schwerer Hämophilie entwickelten einen Hemmkörper. Es wurden 3 Hotspots gefunden, von denen die Intron-22-Inversion mit 29,7% den grössten Anteil ausmacht, gefolgt von den Mutationen an den CpG-Diknukleotiden mit 16,8% und kleinen Deletionen/Insertionen an Adenin Folgen mit 3,5%. Verglichen mit HAMSTeRS entsprachen unsere Ergebnisse, bis auf die Stopmutationen, relativ gleichmässig denen der internationalen Datenbank. Auch die Korrelation Genotyp-Phänotyp stimmte fast immer zu ca. 90% oder mehr als 90% überein. Wie zu erwarten entsprach unser Mutationsprofil auch dem der Arbeit von Dr. Schröder. Einzig die Intron-1-Inversion trat in unserer Studie häufiger auf, was an der Einführung der Intron-1-PCR als neue Screeningmethode liegt. Die Verteilung der Schweregrade korrelierte auch mit Dr. Schröders Arbeit. Das Aufstellen von Mutationsprofilen hat zum besseren Verständnis der Ätiologie und zum Krankheitsverlauf der Hämophilie A beigetragen. Die systematische Erfassung aller Krankendaten erleichtert dem Gesundheitswesen eine bessere Planung für die Bereitstellung von Mitteln für die Hämophilie. Im Einzelnen betrifft dies: Beratungstermine für schon betroffene Überträgerinnen, wie auch pränatale Diagnostik, allgemeine Konduktorinnendiagnostik, sowie psychische Beratung und Unterstützung. Für die Hämophiliepatienten bedeutet dies eine Verbesserung der Therapie und eine bessere Vorhersage bezüglich der Hemmkörperentwicklung. N2 - In Germany there are living about 6000 people with hemophilia. The reason for this is a defect or a non working FVIII protein. The aim of this study was to create a mutation profile for severe and non severe hemophilia. The raised data should be compared to the international data base HAMSTeRS and the previously published study by Dr. J. Schröder. Scientific interesting correlation should be turned attention to, e.g. mutation hotspots and distribution of the mutation in the FVIII gene. In this study 1492 patients were included. We found a mutation in 1422 patients (95.3%). The most commom mutation was the missense mutation (38.4%), followed by the intron-22-inversion (20.7&). Concerning severity intron-22-inversion was the most common mutation found. 18.1% of the patients with severe hemophilia developed FVIII-inhibitors. Three hotspots were found: the intron-22-inversion, mutations at the CpG dinucleotids and small deletions/insertions in poly-A-stretches. Compared to HAMSTeRS we found rather equal results, there was also a good relation to the study of Dr. Schröder. KW - Hämophilie KW - Hämophilie A KW - hemophilia Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27598 ER - TY - THES A1 - Tamler, Jacques T1 - Die 3-Phasen-Skelettszintigraphie im Kontext der Klinik, Diagnostik und Therapie der Unterkieferosteomyelitis T1 - The 3-phase bone scintigraphy in the context of the clinical application, diagnosis and treatment of the osteomyelitis of the lower jaw N2 - Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Wertigkeit der 3-Phasen-Skelett¬szintigraphie in der Diagnostik und Therapieentscheidung bei der Unterkiefer¬osteomyelitis zu untersuchen. In die Auswertung gingen die Daten von 149 Pa-tienten (81 Frauen, 68 Männer; Durchschnittsalter: 48,3  15,2 Jahre) der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg aus den Jahren 1993 bis 2001 ein, bei denen die gesi-cherte oder Verdachtsdiagnose einer Unterkieferosteomyelitis vorlag und eine Abklärung mittels einer 3-Phasen-Skelettszintigraphie erfolgt war. N2 - The aim of this study was to evaluate the importance of the bone scintigraphy in relation to the diagnosis and the choice of treatment of the osteomyelitis of the lower jaw. 149 patients were examined from the year 1993 until 2001, where a verified or suspected osteoyelitis was diagnosed via bone scintigraphy. KW - Osteomyelitis KW - Skelettszintigraphie KW - Nuklearmedizin KW - Würzburg / Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin KW - Unterkiefer KW - Osteomyelitis KW - bone scintigraphy KW - nuclear medicine KW - mandible Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27863 ER - TY - THES A1 - Meinhardt, Alexander T1 - MRT gesteuerte Punktionen an einem offenen 0,2T Kernspintomographen T1 - MR guided biopsy using a open 0,2T MR Imaging N2 - Es wurden insgesamt 70 Punktionen durchgeführt. Die Patienten waren zwischen 2 und 83 Jahre alt (Durchschnitt 56J.). Das Punktionssystem bestand aus einer Titan-Koaxialnadel und einer ferromagnetischen Punktionsnadel. Der Vorteil dieses Punktionssystems gegenüber einem reinen Titansystem ist die höhere Qualität der Punktionszylinder. Ein Nachteil ist, dass die Punktion außerhalb des MRT-Systems erfolgen muss. Ewa 50% der MRT-gesteuerten Punktionen entfielen auf die Leber. Knochenpunktionen wurden in 21% der Punktionen durchgeführt. Hierzu wurde ein Knochenbiopsieset mit Bohrer benutzt. Die übrigen Punktionen verteilten sich auf Thorax, den Abdominalraum ohne Leber sowie den Kopf/Hals Bereich. Die technische Erfolgsrate lag bei 96%, in drei Fällen war das gewonnene Material nicht repräsentativ, die Sensitivität bestimmte sich mit 88% bei einer Spezifität von 100%. Diese Ergebnisse liegen in der Größenordnung CT- und Ultraschallgesteuerter Punktionen. Berücksichtigt werden muss in diesem Zusammenhang die Tatsache, dass die Indikation zu MRT-gesteuerten Punktionen sich in den meisten Fällen aus der fehlenden Visualisierung der Herdbefunde im CT bzw. der komplexen anatomische Lage ableitete. Hinsichtlich der Komplikationen sind die Ergebnisse vorliegender Studie mit denen CT gesteuerter Punktionen vergleichbar, hier liegt die in der Literatur beschriebene Komplikationsrate CT gesteuerter Punktionen zwischen 1% und 3%. In dem vorliegenden Kollektiv trat lediglich eine konservativ zu beherrschende Blutung bei einer mediastinalen Punktion auf. Vergleicht man die Anzahl richtig positiver Histologien mit denen falsch negativer hinsichtlich der Dauer der Intervention, der Visualisierbarkeit der Läsionen gegeben als der Kontrastunterschied der Läsion zum Umgebungsrauschen (Kontrast/Rausch Verhältnis) sowie hinsichtlich des Kriteriums einer Doppel- oder Einfachangulierung, so zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, was erwartungsgemäß in der geringen Anzahl falsch negativer Befunde begründet ist. Ursächlich für falsch negative Befunde waren vielmehr der geringe Durchmesser der Läsionen (4 Herdbefunde < 3 cm) sowie Punktionen im Randbereich maligner Läsionen (N=2). N2 - There were a total of 70 MR guieded biopsies. The patients were 2 to 83 years old (average 56J.). The punktionsystem consisted of a titanium koaxialneedel and a ferromagnetic needel. The advantage of this system compared to a pure titanium system is the higher quality of punktioncylinder. A disadvantage is that the puncture outside the MRT system is required. 50% of MR guidedbiopsies were in the liver. Bone point ionsBone biopsies were in 21% of the biopsies. The other biopsies distributed to the chest, abdomen without the liver and the head / neck area. The technical success rate was 96%, in three cases the resulting material was not representative, the sensitivity to certain with 88% at a specificity of 100%. These results are in the order CT and Ultrasound guieded biopsies. Consideration will be important in this context that the indication MRI-controlled biopsies in most cases from the lack of visualization of the stove or CT findings of the complex anatomical position derived. Regarding the complications are the results of this study with those of CT controlled comparable point here is described in the literature complication rate CT controlled point of between 1% and 3%. In this group came only to a conservative dominant mediastinal bleeding with a puncture. When comparing the number of positive right histology with false negative for the duration of the intervention, the visialisation lesions than the difference in the contrast of the lesion on ambient noise (contrast / noise ratio) as well as the criterion of being a double or one angulation, showed no significant differences in expected in the low number of false negative findings justified. The reason for false negative findings were rather small diameter of the lesions (4 stove findings <3 cm) and point of the periphery of malignant lesions (N = 2). KW - NMR-Tomographie KW - Punktion KW - MR guided biopsy Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28024 ER - TY - THES A1 - Schmidt, Julia T1 - Text, Sprache, Information und Emotion : Eine Untersuchung zum Zusammenwirken der Sprache und des Bildes sowie deren Aussagekraft in Nachrichtensendungen des deutschen Fernsehens. Am Beispiel der Hauptnachrichtensendungen von ARD, ZDF, RTL, Pro7 und BR T1 - Texts, language, information and emotions. Analysis of the co-operation of language and pictures as well as their expressiveness in german television news shows. Using the main news shows of ARD, ZDF, RTL, Pro7 and BR as an example. N2 - Die Dissertation untersucht anhand der Hauptnachrichtensendungen des deutschen Fernsehens das Zusammenwirken von Sprache und Bild (Schlagzeilen, Filmberichte, Fotos und Bildkompositionen), deren Verständlichkeit und emotionalen Einfluss auf die Zuschauern. Begleitet wird die Untersuchung durch eine statistische Auswertung zur Nachrichtenwahrnehmung und eine Analyse der Sprache der Fernsehnachrichten anhand der Aspekte Kohärenz und Kohäsion. Außerdem werden gemeinsame und trennende Elemente in der Text- und Bildwahrnehmung erörtert. Die Ergebnisse werden auch anhand der Textsorte "Schlagzeile" dargestellt. N2 - The dissertation analyses the co-operation of language and pictures (banner headlines, news films, photos and composings of pictures) as well as the comprehensibility and the emotional influence on the viewers using the main german news shows as an example. The analysis is accompanied by a statistic evaluation concerning the perception of news shows and by an overview of the language on television on the basis of coherence and cohesiveness. Furthermore conjunctive and disjunctive elements of the text and picture perception are discussed. The results are even deepened with the description of banner headlines on TV. KW - Fernsehanalyse KW - Fernsehsprache KW - Nachrichtensendung KW - Nachrichtensprecher KW - Linguistik KW - Sprachverstehen KW - Sprachwahrnehmung KW - Rundfunksprache KW - Sozi KW - Television KW - Language on television KW - news shows KW - news speaker KW - linguistics KW - language perception KW - sociolinguistics KW - spoken language Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28225 ER - TY - THES A1 - Bottez, Nicolai T1 - Veränderungen der Expression kontraktiler Proteine bei der humanen Herzhypertrophie T1 - changes in the expression of contractile myocardial proteins in the hypertrophic human heart N2 - In dieser Arbeit wurden drei verschiedene Gruppen von humanen Myokardproben aus dem interventrikulären Septum mittels elektrophoretischer Verfahren auf Veränderungen in der Zusammensetzung der kontraktilen Proteine untersucht. 6 der insgesamt 38 Proben stammten von gesunden Herzen, die aus technischen Gründen nicht transplantiert werden konnten. 19 der Proben stammten von Patienten, die an einer hypertrophischen-obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) litten und die restlichen 13 Proben von Patienten mit einer valvulären Aortenstenose (AS). Die 32 kranken Herzen befanden sich allesamt im Stadium der kompensierten Hypertrophie, an klinischen Daten waren von diesen Patienten die Ejektionsfraktion (EF), der Durchmesser des interventrikulären Septums (IVS) sowie die linksventrikuläre enddiastolische Füllungsdruck (LVEDP). Die Ejektionsfraktion lag bei allen diesen Patienten mit Werten zwischen 62% und 88% (Mittelwert 73 ± 7%) im Normbereich, zwischen der HOCM- und der Aortenstenosegruppe bestand kein signifikanter Unterschied. Die insgesamt 38 Gewebeproben wurden mittels 3 verschiedener elektrophoretischer Verfahren auf das Vorliegen von 3 verschiedener Veränderungen in der Proteinzusammensetzung untersucht: 1. Mittels 2-dimensionaler Polyacrylamidgel-Elektrophorese (2D-PAGE) wurde der Phosphorylierungsgrad des kardialen Troponin I (cTnI) bestimmt. 2. Mittels 2-dimensionaler Polyacrylamidgel-Elektrophorese (2D-PAGE) wurde eine Analyse der leichten Myosinketten (MLC) durchgeführt, vor allem im Hinblick auf die Frage, ob und inwieweit es zu einer Expression der atrialen leichten Kette vom Typ I (ALC-1) kommt . 3. Mittels Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgel-Elektrophorese (SDS-PAGE) wurde eine Bestimmung der schweren Myosinketten (MHC) vorgenommen, vor allem im Hinblick auf die Frage, ob es im hypertrophierten Myokard zu einer Expression der α-Isoform der schweren Myosinkette (α-MHC) kommt. Für alle dieser drei oben genannten Veränderungen finden sich Hinweise in der Literatur, dass sie möglicherweise eine Rolle bei der Myokardhypertrophie spielen könnten ohne dass bislang eine abschließende Klärung möglich war. In dieser Arbeit wurde zum ersten Mal ein derartig großes, klinisch gut evaluiertes Probenkollektiv von menschlichen Herzen im Stadium der kompensierten Hypertrophie auf das Vorliegen der o.g. Veränderungen untersucht. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist das Vorliegen von zwei verschiedenen Ursachen (Aortenstenose und hypertrophisch-obstruktive Kardiomyopathie) für die Herzhypertrophie im Probenkollektiv dieser Arbeit. In der Zusammensetzung der schweren Myosinketten (MHC) sowie im Phosphorylierungsgrad des kardialen Troponin I (cTnI) konnten in dieser Arbeit keine signifikanten Unterschiede zwischen dem hypertrophiertem und dem gesunden Myokard gefunden werden. Im Bereich der leichten Myosinketten (MLC) konnte jedoch nachgewiesen werden, dass es in den hypertrophierten Herzen zu einer deutlichen, signifikanten Expression der atrialen leichten Myosinkette (ALC-1) in der Größenordnung von 10,8 ± 1,5 % an der Gesamtmenge der leichten Myosinketten vom Typ 1 (MLC-1) gekommen war. Im Gegensatz hierzu konnte die atriale leichte Kette vom Typ 1 (ALC-1) in keinem der gesunden Herzen nachgewiesen werden. Zudem konnte eine statistische hochsignifikante positive Korrelation (Koeffizient 0,56 nach Pearson) zwischen der Höhe der Ejektionsfraktion und dem Anteil der ALC-1 an der Gesamtmenge der leichten Myosinketten ermittelt werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Expression der ALC-1 ein hoher Stellenwert bei der Anpassung an erhöhte hämodynamische Anforderungen zukommt. Die positive Korrelation zwischen der Höhe der ALC-1-Expression und der Ejektionsfraktion weisen daraufhin, dass der ALC-1-Expression zumindest im Rahmen der kompensierten Hypertrophie ein positiver Effekt auf das Myokard zukommt. Dieser Effekt lässt sich anhand von früheren Veröffentlichungen erklären, die z.B. zeigten, dass die ALC-1 über eine Erhöhung der Ablösungsgeschwindigkeit zu einer Beschleunigung des Querbrückenzyklus und zu einer Erhöhung der Verkürzungsgeschwindigkeit und der isometrischen Kraftentwicklung führt. N2 - To assess changes in the composition of contractile proteins we examined human myocardial samples from three different groups by means of electrophoretic analysis. 6 of 38 samples in total have been taken from healthy hearts which could not be transplanted due to technical reasons. 19 of the samples are from patients suffering from hypertophic obstructive cardiomyopathy and the remaining 13 samples from patients with a valvular aortic stenosis. The 32 impaired hearts have all been in the stadium of compensated hypertrophy, the ejection fraction, the diameter of the interventricular septum and the leftventricular enddiastolic pressure were kown. In all patients the ejection fraction was between 62% and 88% (73 ± 7% in the mean), thus in the normal range, there was no significant difference between the hypertrophic obstructive group and the valvular aortic stenosis group. All of the 38 samples have been examined by means of 3 different electrophoretical procedures. 1. 2-dimensional polyacrylamide gelelectrophoresis (2D-PAGE) for assessing the level of phosphorylation of the cardial troponin I(cTnI) 2. 2-dimensional polyacrylamidegelelectrophoresis (2D-PAGE) for analysing the composition of the myosin light chains (MLC)to answer the question whether there is an reexpression of the atrial light chain 1 (ALC-1) and if, to which extent. 3. Sodiumdodecylsulfate polyacrylamide gelelectrophoresis (SDS-PAGE) to assess the composition of the myosin heavy chains to answer the question whether there is an expression of the α-Isoform of the myosin heavy chain (α-MHC)in the hypertrophic myocardium. There are hints in literature that all 3 changes mentioned above could play a role in myocardial hypertrophy but it has not been possible to definitely clarify the role. We have analysed for the first time a great number of clinically well evaluated samples from hypertrophic human hearts in the stadium of compensated hypertrophy regarding those changes. Another important aspect of our work is that in our samples the cause of the hypertrophy have been two pathogenetically different diseases (valvular aortic stenosis and hypertrophic obstructive cardiomyopathy). We could not find any significant differences between the hypertrophic and the nonhypertrophic hearts regarding the level of phosphorylation of the cardial troponin I (cTnI). We proved that in the hypertrophic heart there is a significant expression of the atrial light chain 1 (ALC-1) of about 10,8 ± 1,5 % of the total amount of myosin light chain 1 (MLC-1). In contrast to that there was no atrial light chain 1 (ALC-1) found in the nonhypertrophic hearts. Statistically there is a highly significant correlation (coefficient 0,56 after Pearson) between the level of the ejection fraction and the amount of the atrial light chain 1 (ALC-1) compared to the myosin light chain 1 (MLC-1) in total. These results suggest a highly important role of the ALC-1 expression in the adjustment of the heart to increased hemodynamic demands. The positive correlation between the level of the ALC-1 expression and the level of the ejection fraction suggests a positive effect of the ALC-1 expression on the myocardium during compensated hypertrophy. This effect can be explained by former publications which have shown that the expression of the ALC-1 can lead to an increased speed of displacement hence to an increased shortening velocity and an increased isometric force generation. KW - Hypertrophie KW - Hypertrophische Herzmuskelkrankheit KW - Myosin-light-chain kinase KW - Aortenstenose KW - Herzmuskelkrankheit KW - Troponin KW - Gelelektrophorese KW - atriale leichte Ketten KW - schwere Myosinketten KW - hypertrophy KW - atrial light chain KW - Troponin KW - SDS-PAGE KW - myosin light chain KW - myosin heavy chain Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27967 ER - TY - THES A1 - Brookman-Amissah, Sabine T1 - Untersuchung der Interaktionskinetik naiver humaner T-Zellen und dendritischer Zellen in dreidimensionaler Kollagenmatrix und Erfassung der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation unter Oxidative Mitogenese-Bedingungen T1 - Evaluation of interactions of human naive t-cells with dentritic cells in three-dimensional collagen matrix and assessment of t-cell activation and proliferation under terms of oxidative mitogenesis N2 - Hintergrund:Die Aktivierung naiver T-Zellen ist Folge eines Kontaktes zu Antigen präsentierenden Zellen (APC), die auf ihrer Oberfläche Antigene im MHC-Peptid-Komplex präsentieren. Bisherige Daten zur Kontaktdauer und -dynamik sowie zur nachfolgenden Aktivierung und Proliferation naiver T-Zellen beruhen meist auf Ergebnissen von Experimenten, die in Flüssigkulturmodellen gemacht wurden. Aus diesen resultierte die Beschreibung des sog. statischen Interaktionskonzeptes. Die T-Zell-Aktivierung wird überwiegend als Folge eines einzelnen lang dauernden und statischen Kontaktes zwischen T-Zelle und APC beschrieben (single encounter model), der zu einer kontinuierlichen Stimulation des T-Zell-Rezeptors über mehrere Stunden führt. Dem gegenüber steht das Konzept dynamischer Interaktionen, in dem T-Zell-Aktivierung und -Proliferation als Folge dynamischer, kurz dauernder und sequentieller Kontakte zu einer oder zu verschiedenen DC beschrieben werden (serielles Kontaktmodell). Methode: Da Flüssigkeitskulturen jedoch nicht annähernd das dreidimensionale Netzwerk lymphatischer Organe widerspiegeln, in dem der Kontakt zwischen T-Zellen und APC in vivo stattfindet, sollten in der vorliegenden Arbeit naive T-Zellen und dendritische Zellen (DC) in einer dreidimensionalen (3D) Umgebung kokultiviert und auf Interaktionsdynamik und Mitoseaktivität untersucht werden. Im Verlauf der oxidativen Mitogenese mit autologen DC in einer 3D Kollagenmatrix über 56 Stunden wurden humane naive T-Zellen auf Dauer und Dynamik der Zell-Zell-Interaktionen videomikroskopisch sowie die nachfolgende Aktivierung und Proliferation mittels Durchflusszytometrie untersucht. Ergebnisse: Sowohl während der Oxidativen Mitogenese als auch in nicht stimulierten Kontrollkulturen wurden bei naiven T-Zellen fast ausschließlich kurz dauernde, wenige Minuten anhaltende Kontakte zwischen T-Zellen und DC beobachtet. Die mediane Dauer der Kontakte der Kontroll-T-Zellen zu DC war dagegen während aller Beobachtungsintervalle kürzer als die der naiven T-Zellen unter Oxidative Mitogenese-Bedingungen. Es ergaben sich in der Gesamtpopulation der naiven T-Zellen in allen Beobachtungszeiträumen signifikante Unterschiede bezüglich der medianen Interaktionszeiten unter Oxidative Mitogenese-Bedingungen und Kontrollbedingungen Die mediane Interaktionszeit unter Oxidative Mitogenese-Bedingungen lag in allen Beobachtungszeiträumen bei über fünf bis zehn Minuten, unter Kontrollbedingungen jeweils zwischen drei und sechs Minuten (p jeweils < 0,001). Lediglich in der Gruppe der anfangs DC adhärenten T-Zellen nach 24 – 32 Stunden konnten keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Dauer der Kontakte festgestellt werden (p = 0,461). Sowohl die Oxidative Mitogenese - wie auch die Kontrollkulturen zeigten nahezu ausschließlich dynamische und serielle Kontakte zu DC, multizelluläre Aggregate und statische Kontakte traten dagegen nur sehr selten auf. Infolge der Oxidativen Mitogenese, nicht jedoch in Kontrollkulturen, traten 40 %der T-Zellen in den Zellzyklus und durchliefen bis zu sechs Mitosen innerhalb von 96 h. Ausblick: Die Oxidative Mitogenese ist ein suffizientes Modell der vollständigen Aktivierung humaner peripherer naiver T-Lymphozyten in Kokultivierung mit DC. Passend zu in vivo Befunden sowie in vitro Daten muriner TCR-transgener T-Zellen erfolgt die Aktivierung und nachfolgende Proliferation überwiegend durch dynamische und kurzlebige Interaktionen. Die vorliegende Arbeit bestätigt das serielle Kontaktmodell für die Aktivierung naiver humaner T-Zellen. N2 - The activation of humane naive t-cells is a consequence of a contact to antigen presenting cells (APC)that present molecules in the MHC-peptide-complex. Until now we consider a long-lasting contact lastging over several hours to be essential for activation and proliferation of naive t-cells. Beside this concept (single encounter model) with a continuous signaling between both cell types as a condition for activation there is also one more hypothesis regarding contact and duration of t-cell-APC-interactions, the serial encounter model. We assessed the duration and type of interactions between naive humane t-cells and dendritic cells in a three-dimensional collagen matrix under terms of oxidative mitogenesis and recognized activation and also proliferation of naive t-cells after one single or several contacts to dentritic cells lasting only a few minutes to a few hours. Long-lasting contacts we found very rare. Hence activation and proliferation of naive t-cells can result from short and serial interactions to APC as the serial encounter model predicts. KW - dendritische Zellen KW - oxidative Mitogenese KW - naive T-Zellen KW - Aktivierung KW - Proliferation KW - dendritische Zellen KW - oxidative Mitogenese KW - naive T-Zellen KW - Aktivierung KW - Proliferation KW - dendrtic cells KW - naive t-cells KW - oxidative mitogenesis KW - activation KW - proliferation Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27742 ER - TY - THES A1 - Büttner, Matthias Werner T1 - Synthese neuartiger siliciumorganischer Pharmaka und Riechstoffe sowie siliciumhaltiger Synthesebausteine T1 - Synthesis of New Silicon-based Drugs and Odorants and Silicon-containing Building Blocks N2 - Siliciumhaltige Analoga bekannter Pharmaka sowie Derivate diverser Riechstoffe wurden dargestellt. Darüber hinaus wurden neue siliciumhaltige Synthesebausteine für weitere Wirkstoffsynthesen synthetisiert. N2 - Silicon-containing analogs of well-known drugs and derivatives of several odorants were prepared. Furthermore, new silicon-containing building blocks for the syntheses of drugs and odorants have been synthesized. KW - Silicium KW - Silaanaloga KW - Bioisosterie KW - Silicon KW - C/Si-Bioisosteric Investigations Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24048 ER - TY - THES A1 - Heuer, Stefan Matthias T1 - Der Einfluss proinflammatorischer Cytokine (TNF-alpha und IL-1 beta) auf die Mechanik und Energetik in humanem Myokard T1 - The effect of proinflammatory cytokines TNF-alpha and IL-1 beta on economy of contraction in human myocardium N2 - Die proinflammatorischen Cytokine TNF-alpha und IL-1 beta werden im Myokard bei akuter und chronischer Herzinsuffizienz sezerniert. Ihr negativer Einfluß auf Inotropie und Kontraktionsökonomie des Myokards wurde in zahlreichen In-Vitro und Tiermodellen nachgewiesen. Bisherige Versuche einer therapeutischen Intervention in klinischen Studien waren trotz guter Erfolge in Tiermodellen bislang erfolglos. Um diese Diskrepanz zu untersuchen wurden erstmals Messungen der Kontraktilität und Kontraktionsökonomie an humanem Myokard durchgeführt. Weiterhin wurden Untersuchungen bezüglich der postulierten Signaltransduktion mittels der Sphingomyelinaseaktivität Ergebnisse Sowohl TNF-alpha; als auch IL-1 zeigen übereinstimmend mit In-Vitro Versuchen an nicht-humanem Myokard eine deutlich Minderung der Kontraktilität und Steigerung des kontraktionsabhängigen Sauerstoffverbrauchs. IL-beta führt darüber hinaus zu einer erhöhten diastolischen Kraft. Die Relaxationsgeschwindigkeit wird nicht beeinträchtigt. Glutathion vermindert diese Effekte in 10 molarer Konzentration fast vollständig. Eine Steigerung der Aktivität der neutralen oder sauren Sphingomyelinase kann nicht als Bestandteil der Signaltransduktion bestätigt werden. Schlussfolgerung Alleinig auf TNF-alpha zielende Therapieansätze inhibieren die negativen Einflüsse von Cytokinen im ischämischen und postischämischen Myokard nicht ausreichend. Glutathionapplikation kann TNF-alpha und IL-beta Effekte auf das Myokard inhibieren. N2 - The proinflammatory cytokines TNF-a and IL-1b impair economy of contraction in human myocardium TNF-alpha and IL-1beta impair myocardial function in different animal species and in human myocardium. Prospective clinical trials studying TNF-a antagonists in patients with chronic heart failure failed to show a benefit. Therefore reasons for this possibly species-related discrepancy are to be examined. In the present study TNF-alpha and IL-1beta not only reveal an immediate negative inotropic effect but increase specific oxygen demand in human right atrial myocardium. Enhanced oxygen consumption was not caused by an elevated basal metabolism but an impaired economy of contraction. Furthermore, glutathione is able to inhibit the effect of both cytokines. The results suggest that proinflammatory cytokines have a considerable effect on myocardial mechano-energetic parameters in human myocardium as well. The sole inhibition of TNF-a as it was done in recent clinical trials does not seem prospectful. KW - Tumor-Nekrose-Faktor KW - Interleukin 1-beta KW - Mechanik KW - Energetik KW - Herzmuskel KW - contraction tnf-alpha interleukin-1beta energetic myocardium Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27584 ER - TY - THES A1 - Winkler, Michaela T1 - Einfluss einer fortgesetzten Benfotiamintherapie auf die Konzentration zirkulierender Advanced Glycation Endproducts, proinflammatorischer Zytokine und DNA-Läsionen bei Hämodialysepatienten T1 - Influence of a prolonged therapy with benfotiamine on the concentration of circulating advanced glycation endproducts, proinflammatory cytokines and DNA-lesions at hemodialysis patients N2 - Der Einsatz der Vitamin B 1 Vorstufe Benfotiamin hat sich im Tiermodell durch Verhinderung oder gar Aufhebung typischer diabetischer Folgeschäden wie Ne- phropathie, Retinopathie und Neuropathie ausgezeichnet. Diese Wirkung wird unter anderem der Aktivitätssteigerung des Enzyms Transketolase zugeschrie- ben, welches auch bei Dialysepatienten ohne diabetische Grunderkrankung sup- primiert ist. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Auswirkungen einer ora- len Benfotiaminsubstitution auf den Stoffwechsel von Langzeithämodialysepati- enten zu untersuchen. Die 15 rekrutierten Patienten mit und ohne Diabetes mel- litus erhielten über einen Zeitraum von 2 Monaten eine Dosis von 300 mg/d Benfotiamin, die in den folgenden 2 Monaten bis maximal 450 mg/d gesteigert wurde. Um einen Eindruck über den Verlauf der Entzündungssituation und des oxidativen Stresses zu gewinnen, wurden im Patientenvollblut AGEs und pro- inflammatorische Zytokine gemessen. Außerdem wurden peripheren Lympho- zyten mit Hilfe des alkaline Comet-Assay und des Mikrokerntestes auf DNA- Schädigungen analysiert. In beiden Patientengruppen lässt die Senkung der Mi- krokernraten den Schluss zu, dass Benfotiamin DNA-Schäden und somit eventu- ell das Krebsrisiko reduziert. Dieses vielversprechende Ergebnis korreliert jedoch nicht mit dem Resultat des Comet-Assay. Da hier der relative DNA-Schaden ten- dentiell ansteigt, sollte es Ziel weiterer Studien sein, diesen Sachverhalt an ei- nem größeren Patientenkollektiv mit Kontrollgruppen zu überprüfen. Eventuell ist letzteres Testsystem wegen seiner hohen Sensitivität in diesem Fall nicht op- timal geeignet. Außerdem sollte gezielt auf die beobachtete schnellere und stär- kere Mikrokernsenkung der diabetischen Patienten eingegangen werden, da die- se in der vorliegenden Studie zahlenmäßig unterrepräsentiert waren. Positiv zu bewerten ist der leichte CRP-Abfall sowie der Anstieg des Gesamtproteins und Albumin im Serum, was auf eine Reduktion der Mikroinflammation und oder eine verbesserte Ernährungssituation hinweist. Andererseits spricht der Anstieg des Neopterin- und Interleukin 6-Spiegels gegen die Veränderung des Inflamma- tionsstatus. Entgegen der Erwartung ließ sich in dieser Studie keine Reduktion der zirkulierenden AGEs und AOPPs im Serum erzielen. Um eine Reduktion des oxidativen Stresses besser beurteilen zu können, sollten in Folgestudien direkte und leicht veränderliche Marker wie der Glutathionspiegel verwendet werden. Zusammenfassend reduzierte Benfotiamin bei Hämodialysepatienten mit und ohne Diabetes mellitus DNA-Schäden in peripheren Lymphozyten bei unver- änderter Inflammationssituation und steigerte die Plasmaproteinkonzentration. Dies wurde eventuell durch Reduktion von oxidativem Stress und oder Beein- flussung seiner Ursachen wie Reduktion von Urämietoxinen erreicht.Weitere kli- nische Studien sind notwendig, um dieses vielversprechende Medikament in der täglichen Praxis einsetzen zu können. Besonders vorteilhaft ist seine gute Verträg- lichkeit auch in hoher Dosierung. Darüber hinaus soll das Präparat auch neuro- patische Schmerzen reduzieren, die sich bei Dialysepatienten häufig manifestie- ren, und wirkt somit multikausal. N2 - It has been shown in animal models, that Benfotiamine, a precursor of the vitamine B1, prevents typical complications of diabets, like nephropathy, retinopathy and neuropathy. This effect is attributed to the increased activity of the enzyme trankelotase. The latter is also suppressed in patients of the hemodialysis program who are not diabetic. The goal of this thesis was to show the effects of an oral administration of benfotiamine on longterm hemodialysis patients. Fifteen patients were treated with 300 mg per day of benfotiamine which was increased in the following two months to 450 mg per day. The patient group consisted of a sub-group of diabetic and non-diabetic individuals. Advanced glycation endproducts (AGEs) and proinflammatory cytocines were measured in patients full-blood to show the impact on the inflammation and the oxidative stress situation. The DNA-damage in peripheral lymphocytes was determined using the alkaline comet-assay and the micronucleus-assay. The rate of micronuclei was diminished in both patient groups which could be attributed to the reduction of DNA-damage by benfotiamine and so eventually to a reduced risk of cancer. However, this result does not agree with the comet-assay experiments. The relative DNA-damage increased in the course of the study and so seems to be unaffected by the benfotiamine therapy. This may be attributed to the high sensitivity of the comet-assay technique. Therefore, further investigations with a bigger patient group in a double-blind study are necessary. Additionally, there should be a greater focus on diabetic patients that showed a faster and increased reduction of micronuclei which were underrepresentated in this study. The slight reduction of CRP and the increased protein and serum-albumine concentration correlates to a better nutritional status. On the other hand, the increasing neopterine and interleukine 6 level do not agree to the changes in the inflammatory situation. Against all expectations there was no reduction of AGEs and AOPPs in patients serum. Following studies should focus on rapidly changing direct markers like the glutathione level. In summary, benfotiamine reduces DNA-damage in peripheral lymphocytes in hemodialysis patients with or without diabetes. The plasma protein concentration was increased but unexpectedly the inflammatory situation was stable. These effects may be due to a reduction of oxidative stress or its causes like diminished ureamic toxines. One of Benfotiamines advantages is its good tolerance, even in increased dosages. Furthermore it seems to diminish neuropathic pain which is frequent in hemodialysis patients. However, more clinical studies are neccessary for a use in daily practice. KW - Benfotiamin KW - Advanced glycosylation end products KW - Comet Assay KW - Dialyse KW - Cytokine KW - Mikronukleus-Assay KW - benfotiamine KW - advanced glycosylation end product KW - hemodialysis patients KW - comet-assay Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27563 ER - TY - THES A1 - Schwanzer, Petra T1 - Untersuchung des C(-1019)G 5-HT1A-Promotorpolymorphismus an einer Patientengruppe mit Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV-TR T1 - The C-1019G 5-HT1A promoter polymorphism and personality traits: no evidence for significant association in patients with personality disorders N2 - Hintergrund der Arbeit waren Befunde, dass das humane Gen für den Serotoninrezeptor 1A (5-HT1A) einen funktionalen Polymorphismus in der Kontrollregion (C-1019G) aufweist, der mit angst- und depressionsbezogenen Verhaltensweisen, Panikstörung und affektiven Erkrankungen signifikant assoziiert ist. In der vorliegenden Untersuchung wurde der C-1019G-Polymorphismus auf eine signifikante Assoziation in einer Gruppe von 563 Patienten mit unterschiedlichen Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV-TR im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von 281 Studenten untersucht. Zur psychometrischen Charakterisierung wurde das revidierte NEO-Persönlichkeitsinventar (NEO-PI-R)und der Tridimensional Questionnaire (TPQ) eingesetzt. Ziel der Arbeit war die Überprüfung der Arbeitshypothese einer Assoziation mit Cluster C-Persönlichkeitsstörungen, die ähnliche Merkmale wie bestimmte Angsterkrankungen aufweisen. Die Ergebnisse der Arbeit zeigten weder einen signifikanten Effekt des C-1019G-Polymorphismus bezüglich der Persönlichkeitsdimensionen Neurotizismus und Harm Avoidance noch bezüglich der Cluster C-Persönlichkeitsstörungen. In einer Untergruppe von Patienten mit der Cluster C-Diagnose zwanghafte Persönlichkeitsstörung zeigt sich, dass entsprechende Patienten, die kein G-Allel besitzen signifikant niedrigere Werte in den Faktoren Hartnäckigkeit/Leistungsstreben aufweisen, als Träger des G-Allels. Jedoch ist anzumerken, dass es sich u.a. aufgrund der geringen Stichprobenzahl der Patientensubpopulation mit der Diagnose zwanghafte Persönlichkeitsstörung auch um einen falsch positiven Befund handeln könnte. Zukünftige Studien, die u.a. auch die komplexen Gen-Umweltinteraktionen berücksichtigen, könnten weiteren Aufschluss über diese z.T. widersprüchlichen Befunde bringen. N2 - The C-1019G 5-HT1A promoter polymorphism was reported to be associated with major depression, anxiety- and depression-related personality traits and panic disorder. In the present study, we evaluated the role of the C-1019G 5-HT1A polymorphism in patients with personality disorders. Patients with personality disorders (N = 563) and healthy volunteers (N = 281) were studied with the Revised NEO Personality Inventory (NEO-PI-R) and the Tridimensional Personality Questionnaire (TPQ). No differences in C-1019G 5-HT1A genotyp distribution were detected between patients with personality disorders and comparison subjects. Furthermore, no association was detected between this genetic variant and anxiety- and depression-related personality traits (NEO Neuroticism and TPQ Harm Avoidance). Future research is recommended to clarify this controversial results. The complex interactions between the C-1019G 5-HT1A polymorphism and environmental factors also remain to be investigated. KW - Serotoninrezeptor KW - Serotonin KW - IDCL-P KW - 5-HT1A-Polymorphismus KW - Persönlichkeitsstörungen KW - 5-HT1A-polymorphism KW - personality disorders KW - serotonin receptor Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27373 ER - TY - THES A1 - Blenk, Steffen T1 - Bioinformatical analysis of B-cell lymphomas T1 - Bioinformatische Analyse von B-Zell Lymphomen N2 - Background: The frequency of the most observed cancer, Non Hodgkin Lymphoma (NHL), is further rising. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common of the NHLs. There are two subgroups of DLBCL with different gene expression patterns: ABC (“Activated B-like DLBCL”) and GCB (“Germinal Center B-like DLBCL”). Without therapy the patients often die within a few months, the ABC type exhibits the more aggressive behaviour. A further B-cell lymphoma is the Mantle cell lymphoma (MCL). It is rare and shows very poor prognosis. There is no cure yet. Methods: In this project these B-cell lymphomas were examined with methods from bioinformatics, to find new characteristics or undiscovered events on the molecular level. This would improve understanding and therapy of lymphomas. For this purpose we used survival, gene expression and comparative genomic hybridization (CGH) data. In some clinical studies, you get large data sets, from which one can reveal yet unknown trends. Results (MCL): The published proliferation signature correlates directly with survival. Exploratory analyses of gene expression and CGH data of MCL samples (n=71) revealed a valid grouping according to the median of the proliferation signature values. The second axis of correspondence analysis distinguishes between good and bad prognosis. Statistical testing (moderate t-test, Wilcoxon rank-sum test) showed differences in the cell cycle and delivered a network of kinases, which are responsible for the difference between good and bad prognosis. A set of seven genes (CENPE, CDC20, HPRT1, CDC2, BIRC5, ASPM, IGF2BP3) predicted, similarly well, survival patterns as proliferation signature with 20 genes. Furthermore, some bands could be associated with prognosis in the explorative analysis (chromosome 9: 9p24, 9p23, 9p22, 9p21, 9q33 and 9q34). Results (DLBCL): New normalization of gene expression data of DLBCL patients revealed better separation of risk groups by the 2002 published signature based predictor. We could achieve, similarly well, a separation with six genes. Exploratory analysis of gene expression data could confirm the subgroups ABC and GCB. We recognized a clear difference in early and late cell cycle stages of cell cycle genes, which can separate ABC and GCB. Classical lymphoma and best separating genes form a network, which can classify and explain the ABC and GCB groups. Together with gene sets which identify ABC and GCB we get a network, which can classify and explain the ABC and GCB groups (ASB13, BCL2, BCL6, BCL7A, CCND2, COL3A1, CTGF, FN1, FOXP1, IGHM, IRF4, LMO2, LRMP, MAPK10, MME, MYBL1, NEIL1 and SH3BP5; Altogether these findings are useful for diagnosis, prognosis and therapy (cytostatic drugs). N2 - Hintergrund: Die Häufigkeit von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), den am meisten beobachteten Krebserkrankungen, steigt weiter an. Von den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) macht das “großzellige, diffuse B-Zell-Lymphom” (DLBCL) den größten Anteil aus. Durch Genexpressionsmuster wurden zwei Subtypen definiert: ACB (“Activated B-like DLBCL”) und GCB (“Germinal Center B-like DLBCL”). Die Patienten der Gruppe ABC sterben ohne Therapie oft innerhalb weniger Monate, weil der ABC Typ einen aggressiveren Krankheitsverlauf aufweist. Ein weiteres, von einer malignen Entartung der B-Lymphozyten ausgehendes Lymphom, ist das “Mantelzell Lymphom” (MCL). Es tritt selten auf und ist ebenfalls mit einer schlechten Prognose verbunden. Eine vollständige Heilung nach der Therapie ist sehr selten. Methoden: In diesem Projekt wurden diese B-zell Lymphome mit bioinformatischen Methoden untersucht, um auf molekularer Ebene neue Eigenschaften oder bisher unentdeckte Zusammenhänge zu finden. Das würde das Verständnis und damit auch die Therapie voranbringen. Dafür standen uns Überlebens-, Genexpressions- und chromosomale Aberrationsdaten zur Verfügung. Sie sind die bevorzugte Wahl der Mittel, um genetische Veränderungen in Tumorzellen zu bestimmen. Hierbei fallen oft große Datenmengen an, aus welchen man mit bioinformatischen Methoden vorher unerkannte Trends und Hinweise identifizieren kann. Ergebnisse (MCL): Explorative Analysen sowohl der Genexpressions- (zweite Hauptachse der Korrespondenz Analyse) als auch der chromosomalen Aberrationsdaten des Mantelzell-Lymphom zeigten uns hierbei, daß es trotz der linearen Korrelation zwischen der veröffentlichten Proliferationssignatur und der Überlebenszeit sinnvoll ist, in den Patienten (n=71) zwei Ausprägungen zu betrachten: Patienten mit schlechter und mit guter Prognose. Statistische Tests (moderate t-test, Wilcoxon rank-sum test) dieser beiden Typen zeigten Unterschiede im Zellzyklus und ein Netzwerk von Kinasen auf, welche für den Unterschied zwischen guter und schlechter Prognose verantwortlich sind. Sieben Gene (CENPE, CDC20, HPRT1, CDC2, BIRC5, ASPM, IGF2BP3) konnten gefunden werden, die eine ähnliche gute Prognose für Überlebenszeiten ermöglichen, wie eine früher veröffentlichte Proliferationssignatur mit 20 Genen. Außerdem konnten chromosomale Banden durch eine explorative Analyse mit der Prognose assoziiert werden (Chromosom 9: 9p24, 9p23, 9p22, 9p21, 9q33 and 9q34). Ergebnisse (DLBCL): Durch geeignete Normalisierung der Genexpressionsdaten von 248 DLBCL-Patienten trennte der Signatur basierte Predictor die Risikogruppen nun besser auf. Eine ähnlich gute Auftrennung konnte von uns sogar mit sechs Genen erreicht werden. Die explorative Analyse der Genexpressionsdaten konnte die Subtypen ABC und GCB als valide Gruppen bestätigen. In den Genen, die ABC und GCB unterscheiden, ergab sich eine Häufung in späten und frühen Zellzyklusstadien. Klassische Lymphommarker, neu aufgefundene spezielle Gene und Zellzyklusgene bilden ein Netzwerk, das die ABC und GCB Gruppen klassifizieren und Unterschiede in deren Regulation erklären kann (ASB13, BCL2, BCL6, BCL7A, CCND2, COL3A1, CTGF, FN1, FOXP1, IGHM, IRF4, LMO2, LRMP, MAPK10, MME, MYBL1, NEIL1 and SH3BP5. Dies ist auch für die Diagnose, Prognose und Therapie (Zytostatika) interessant. KW - Bioinformatik KW - Genexpression KW - Auswertung KW - B-Zell-Lymphom KW - Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom KW - Mantelzell-Lymphom KW - Bioinformatics KW - gene expression KW - B-cell lymphoma KW - Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) KW - Mantle cell lymphoma (MCL) Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27421 ER - TY - THES A1 - Gründel, Nicola T1 - Fragmentbefestigung bei Kronenfrakturen - Eine In-vitro-Untersuchung zum Bruchverhalten verschiedener Dentinadhäsivsysteme T1 - Reattachment of crown fragments - An in vitro study about the failure mode of different bonding agents N2 - Kronenfrakturen, insbesondere im Rahmen von Frontzahntraumata, nehmen einen immer größeren Stellenwert bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen ein. Da auch in Zukunft mit einem weiteren Anstieg derartiger Verletzungen zu rechnen ist, muss an minimal-invasiven, ästhetischen und ökonomischen Therapiemöglichkeiten geforscht werden. Die Fragmentbefestigung mit Hilfe von Dentinadhäsiven mit oder ohne zusätzliche Verwendung von fließfähigem Komposit stellt derzeit die Methode der Wahl dar. Da es in den letzten Jahren zu einer Umstellung von Mehrflaschen-Adhäsiven auf Einflaschen-Adhäsive gekommen ist, sollten in der vorliegenden Arbeit Dentinadhäsivsysteme verschiedenen Generationen bezüglich ihres Bruchverhaltens nach Versagen der adhäsiven Befestigung getestet werden. Zudem sollte herausgefunden werden, ob unterschiedliche Frakturverläufe im Schmelz- und Dentinbereich zu beobachten sind. Humane extrahierte Zähne aus einer vorangegangenen Studie zur Bruchfestigkeit von Dentinadhäsiven dienten als In-vitro-Testsystem. Die Dentinadhäsive OptiBond FL®, Syntac®, AdheSE®, Adper® Prompt® L-Pop® sowie die kombinierte Anwendung von OptiBond FL® mit dem fließfähigen Komposit Tetric® Flow wurden anhand von lichtmikroskopischen Bruchflächenanalysen auf ihr Frakturverhalten nach Versagen der Fragmentbefestigung untersucht. Die Adhäsivsysteme untereinander unterschieden sich dabei bezüglich der Frakturverläufe kaum. Abweichungen gab es allerdings zwischen Schmelz- und Dentinbereich. Während es im Schmelzbereich zu einem ausgeglichenen Verhältnis von Kohäsiv- und Adhäsivfrakturen kam, dominierte im Dentinbereich der Anteil an Kohäsivfrakturen innerhalb des Restaurationsmaterials. Lediglich das Adhäsivsystem Syntac® fiel durch einen erhöhten Anteil an Adhäsivfrakturen im Dentinbereich und Adper® Prompt® L-Pop® durch einen hohen Prozentsatz an Adhäsivfrakturen im Schmelzbereich auf. In der Literatur werden Kohäsivfrakturen häufig mit hohen Haftwerten und Adhäsivfrakturen mit niedrigen Verbundfestigkeiten zwischen Zahn und Adhäsiv in Verbindung gebracht. Bei Adper® Prompt® L-Pop® konnte im Rahmen der vorangegangenen Studie eine verminderte Bruchfestigkeit gegenüber den anderen Adhäsivsystemen bestätigt werden. Zur Wiederbefestigung von Kronenfragmenten sind somit die modernen „Einflaschen-Adhäsivsysteme“ derzeit noch nicht zu empfehlen. Gefüllte Dentinadhäsive, wie OptiBond FL®, scheinen hingegen aufgrund ihrer höheren Bruchfestigkeit und ihrer langen klinischen Erfahrung für die Fragmentbefestigung geeignet zu sein. N2 - Crown fractures are becoming more and more important in the dental treatment of children. The therapy of these tooth injuries has to fulfill the demands of a minimal invasive preparation, a pleasant aesthetic outcome as well as economical aspects. Currently, a standard treatment of crown fractures is the reattachment of the fragment with bonding agents. The aim of the present study was to investigate the fracture behaviour of different bonding agents following stress-induced failure of reattached crown fragments. Four kinds of failure modes should be analysed on the complementary interfaces of the crown fragment and tooth base (adhesive fractures to the crown fragment, adhesive fractures to the base, cohesive fractures inside the bonding agent and cohesive fractures inside the tooth material). Furthermore, differences between the failure mode of dentin and enamel ought to be analyzed. Extracted human teeth, which were already used within a previous study concerning the fracture strength of bonding agents, served as an in vitro experimental model. The bonding agents OptiBond FL®, Syntac®, AdheSE®, Adper® Prompt® L-Pop® as well as the combined application of OptiBond FL® with the flowable composite material Tetric® Flow were analyzed referring to the conditions of the fracture interface by optical microscopy. With the assistance of a special CAD-software the failure modes could be quantified. The analysis of the fracture behaviour revealed only scarce distinctions among the bonding agents. However, obvious differences between enamel and dentin areas could be observed. Within the enamel areas a balanced ratio of cohesive and adhesive fractures could be found, whereas the dentin areas presented predominantly cohesive fractures within the restoration material. Solely the bonding agent Syntac® showed a higher percentage of adhesive fractures within the dentin and the material Adper® Prompt® L-Pop® presented increased adhesive fractures within the enamel areas. As adhesive fractures, contrary to cohesive fractures, are often correlated to a minor bond strength between tooth substance and bonding agent, modern all-in-one bonding agents like Adper® Prompt® L-Pop® should currently not be recommended for the reattachment of crown fragments. Filled bonding agents like OptiBond FL® seem to be more advisable, based on their higher fracture strength and existing long-term clinical experience. KW - Bruchverhalten KW - In vitro KW - Kronenfraktur KW - Fragmentbefestigung KW - Adhäsivfraktur KW - Kohäsivfraktur KW - Dentinadhäsivsystem KW - crown fracture KW - fragment reattachment KW - adhesive fracture KW - cohesive fracture KW - bonding agent Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27166 ER - TY - THES A1 - Rumpf, Jost-Julian T1 - Mechanismen der TRAIL-induzierten Signaltransduktion T1 - Mechanisms of TRAIL-induced cell signaling N2 - TRAIL (TNF Related Apoptosis Inducing Ligand), ein Mitglied der TNF-Ligandenfamilie, wurde bislang hauptsächlich hinsichtlich seiner dominanten Funktion als Auslöser des apoptotischen Programms untersucht. In neueren Untersuchungen konnte allerdings gezeigt werden, dass TRAIL unter bestimmten Bedingungen auch eine starke Aktivierung nicht-apoptotischer Signalwege induzieren kann. Um die Mechanismen der TRAIL-induzierten nicht-apoptotischen Signaltransduktion genauer zu untersuchen, wurde in der hier vorliegenden Arbeit besonderes Augenmerk auf die TRAIL-vermittelte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkB und deren Modulation durch Interferon gamma und FLIP gelegt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Interferon gamma, neben einer synergistischen Wirkung hinsichtlich der TRAIL-induzierten Apoptose, unter nicht-apoptotischen Bedingungen, die durch Caspase-Inhibition oder Bcl2-Überexpression geschaffen wurden, auch eine verstärkende Wirkung auf die TRAIL-induzierten NFkB-Aktivierung in KB-Zellen entfaltet. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass FLIP, ein Inhibitor der Caspase-8-Aktivierung, dessen Expression unter anderem durch Interferon gamma reguliert wird, neben einer Apoptose-inhibierenden Wirkung auch die TRAIL-induzierte NFkB-Aktivierung in KB-Zellen inhibiert, was auf eine gemeinsame Regulation beider Mechanismen auf der Ebene des DISC (Death Inducin Signaling Complex) hindeutet. N2 - TRAIL (TNF Related Apoptosis Inducing Ligand) is a member of the TNF superfamily and is primarily known for its strong apoptosis inducing capability. However, it could be shown that besides its strong apoptotic potential, TRAIL can also induce non-apoptotic signaling pathways under certain conditions. In this dissertation it is shown that interferon gamma synergistically enhances the TRAIL induced activation of NFkB under non-apoptotic conditions, which were achieved by inhibition of caspases or stable expression of Bcl2 in KB-cells. Furthermore, FLIP, an inhibitor of caspase-8-activation, which is amongst others regulated by interferon gamma, is shown not only to block TRAIL-induced apoptosis but also to inhibit TRAIL-induced NFkB-activation in KB-cells, indicating that both mechanisms are coregulated at the level of the DISC (Death Inducing Signaling Complex). KW - Interferon KW - Apoptosis KW - Tumor-Nekrose-Faktor KW - Entzündung KW - TRAIL KW - NFkB KW - cFLIP KW - Todesrezeptor KW - TRAIL KW - NFkB KW - cFLIP KW - Death Receptor Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27112 ER - TY - THES A1 - Kiermaier, Andreas T1 - Realitätsfokussierende Berufswahlvorbereitung für junge Menschen mit (Körper-)Behinderung unter Berücksichtigung der Erwartungen und Anforderungen von Personalverantwortlichen in Betrieben N2 - Immer mehr junge Menschen mit Behinderung, insbesondere mit Mehrfachbehinderung, verlassen die Schule ohne eine realistische Perspektive auf eine erfüllende Berufstätigkeit. Zu weit scheinen die intrapersonalen Voraussetzungen der Schüler von den steigenden Qualifikations-, Leistungs- und Flexibilitätsanforderungen auf dem Arbeitsmarkt abzuweichen. Durch die Befragung von Personalverantwortlichen ("Selektionsverantwortlichen") in Betrieben werden konkrete Einstellungen, Anforderungen und Erwartungen potentieller Arbeitgeber festgestellt. In einem weiteren Schritt werden auf Grundlage dieser Daten Zielperspektiven für den berufsvorbereitenden Unterricht an Förderzentren gewonnen, um die Jugendlichen näher an den Arbeitsmarkt heranbringen zu können. KW - Körperbehinderter KW - Behinderung KW - Jugend KW - Berufswahlunterricht KW - Umfrage KW - Qualifikationsanforderung KW - Betriebliche Ausbildung KW - Berufliche Rehabilitation KW - Berufliche Handlungskompetenz Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27183 ER - TY - THES A1 - Mezger, Markus T1 - Interaktion zwischen dem humanen Cytomegalievirus, Aspergillus fumigatus, dendritischen Zellen und neutrophilen Granulozyten T1 - Interaction of the human cytomegalovirus, Aspergillus fumigatus, dendritic cells and polymorphonuclear neutrophils N2 - Immunsupprimierte Patienten besitzen ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen, die hauptsächlich durch das humane Cytomegalievirus (HCMV) und den Schimmelpilz Aspergillus fumigatus verursacht werden. Aufgrund ihrer Lokalisation in den Geweben unterhalb von Lungenepithelien und des Gastrointestinaltraktes werden dendritische Zellen (DCs) als diejenigen Zellen betrachtet, die während der frühen Phase einer Infektion in Kontakt mit HCMV und A. fumigatus kommen und eine Aktivierung von angeborenen und adaptiven Abwehrmechanismen vermitteln. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde die Bedeutung von humanen DCs bei der Bekämpfung von HCMV und A. fumigatus näher untersucht. Um mit dem klinisch relevanten HCMV Stamm TB40E arbeiten zu können, musste zuerst ein geeignetes Zellkultursystem zur Anzucht von HCMV etabliert werden. Die aus Fibroblasten aufgereinigten Viren eigneten sich zur erfolgreichen Infektion von DCs, was durch verschiedene Färbemethoden nachgewiesen werden konnte. Aus diesem Grund war es möglich, in Abhängigkeit der Zeit ein Expressionsprofil von Klasse I Interferonen (IFN-alpha, IFN-beta), ausgesuchten Cytokinen (CXCL10, CXCL11, Rantes) und den wichtigen Immunrezeptoren Toll-like Rezeptor 3 (TLR3) und dendritic cell-specific ICAM3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN) zu erstellen. Nachdem ein RNA Interferenz (RNAi) System zur erfolgreichen Transfektion von DCs mit small interfering RNA (siRNA) etabliert werden konnte, gelang es die Expression von TLR3 signifikant herunterzuregulieren. Stimulationsexperimente mit dem synthetisch hergestellten Polymer poly I:C identifizierten TLR3 als den Rezeptor, der die Expression von IFN-beta vermittelt. Ferner konnte nachgewiesen werden, dass TLR9 bei ex vivo generierten DCs keine Funktion besitzt. Eine direkte Aktivierung von TLR3 durch HCMV konnte mittels siRNA nicht nachgewiesen werden. Durch den Einsatz von genomweiten Microarray-Analysen konnten eine Vielzahl an Genen gefunden werden, die nach Co-Kultivierung von DCs und lebenden A. fumigatus Keimschläuchen (KS) differentiell exprimiert waren. Dabei wurde ein breites Spektrum an Cytokinen (TNF-alpha, IL-6, IL-10, IL-12), Chemokinen (IL-8, CCL20, CXCL10), Co-stimulatorischen Molekülen (CD40, CD80, CD83, CD86), Prostaglandin Synthese Genen (PTGS2) und Immunrezeptoren (PTX-3, TLR2, TLR4) gefunden, deren zeitabhängiges Expressionsprofil mittels qRT-PCR eindeutig bestätigt wurde. Als Wachen des Immunsystems müssen DCs Krankheitserreger zu einem frühen Zeitpunkt der Infektion erkennen. Die Erkennung von Pilzen wird durch die unterschiedlichen Rezeptoren vermittelt, die TLRs, C-Typ Lektine und Pentraxine umfassen, wobei ihre Bedeutung für humane DCs bisher nur unzureichend geklärt ist. Durch den Einsatz von siRNA konnte die Expression von TLR2, TLR4, myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88), DC-SIGN, Pentraxin-3 (PTX-3) und caspase recruitment domain family member 9 (Card-9) signifikant verringert werden. Für TLR2, TLR4, PTX-3 und DC-SIGN konnte durch den Einsatz der RNAi aufgezeigt werden, dass diese Rezeptoren nicht an der Induktion einer pro-inflammatorischen Immunantwort von DCs nach Infektion mit A. fumigatus beteiligt sind. Sowohl die Stimulierung mit den TLR Liganden Zymosan und LPS, als auch mit A. fumigatus, führte zu einer erhöhten Expression von TNF-alpha und IL-12 (Light Cycler), die sich in einer vermehrten Cytokinfreisetzung (ELISA) bemerkbar machte. Im Gegensatz zur TLR4 siRNA Transfektion und LPS-Stimulation war keine Reduktion der Expression von TNF-alpha und IL-12 nach TLR2 und TLR4 siRNA Transfektion und anschließender Pilzinfektion zu beobachten. Auch der Einsatz von gegen TLRs gerichteten Antikörpern konnte eine mögliche Signaltransduktion bei DCs nicht unterbinden. Anstelle von TLR2 und TLR4 wurde Dectin-1 als DC-Immunrezeptor für A. fumigatus KS identifiziert. Mit Hilfe eines spezifischen Antikörpers gegen Dectin-1 war es möglich, die Freisetzung von TNF-alpha und IL-12 nach Pilzinfektion zu blockieren. In einem unabhängigen Experiment mit siRNA wurde Dectin-1 als Rezeptor für A. fumigatus bestätigt. Wie fortführende Experimente mit Candida albicans KS und Zymosan gezeigt haben, handelt es sich bei Dectin-1 auf humanen DCs um einen generellen Rezeptor für Pilze. Die durchgeführten SNP-Analysen (single nucleotide polymorphism) zur Ermittlung eines Zusammenhanges mit einem erhöhten Virus- und Pilzinfektionsrisiko für Patienten nach Stammzelltransplantation erbrachten die Erkenntnis darüber, dass zwei Marker (rs735240, rs2287886) in DC-SIGN mit einer erhöhten Empfänglichkeit für HCMV, und drei Marker (rs1554013, rs3921, rs4257674) in CXCL10 mit einem vergrößerten Riskio für eine invasive Aspergillose assoziiert waren. Ein Screening von Patienten auf das Vorhandensein dieser definierten SNPs könnte helfen, die individuelle Gefahr für HCMV und A. fumigatus nach nach allogener Stammzelltransplantation abzuschätzen. N2 - Patients after allogenic stem cell transplantation (alloSCT) have an increased risk to suffer from viral and fungal infections, which are mainly caused by the human cytomegalovirus (HCMV) and the mold Aspergillus fumigatus. Due to their localization in tissues under lung epithelia and the gastrointestinal tract, dendritic cells (DCs) are considered to be the first cells coming into close contact with HCMV and A. fumigatus for the activation of innate and adaptive immune mechanisms. Within the scope of this dissertation, the role of human monocyte-derived DCs in the abatement of HCMV and A. fumgatus was analyzed. In order to work with HCMV, a cell culture system for effective culturing of the clinical relevant HCMV strain TB40E had to be established first. The viral particles up-cleaned from lung fibroblasts were used for infection of DCs and successful infection was approved by different staining methods. For this reason, it was possible to determine a time-dependent expression profile of class I interferons (IFN-alpha, IFN-beta), selected cytokines (CXCL10, CXCL11, Rantes) and immunoreceptors (TLR3, DC-SIGN). A RNA interference (RNAi) system for human DCs was established to significantly knock-down expression of TLR3 without the induction of an unwanted pro-inflammatory cytokine response. Stimulation experiments with the synthetic polymer poly I:C (which resembles dsRNA of infectious viruses) identified TLR3 as a receptor for triggering expression of IFN-beta. However, whether there is a direct activation of TLR3 through dsRNA intermediates, possibly emerging during replication of HCMV, can not be answered to date definitively, because TLR3 small interfering RNA (siRNA) transfection prior to HCMV infection did not result in minor expression of IFN-beta. Gene expression pattern of DCs after co-cultivation with living A. fumigatus germ tubes was studied by whole genome microarray analysis and real-time PCR, demonstrating an upregulation of a broad spectrum of cytokines (TNF-alpha, IL-6, IL-10, IL-12), chemokines (IL-8, CCL20, CXCL10), co-stimulatory molecules (CD40, CD80, CD83, CD86), prostaglandin synthesis genes (PTGS2), as well as genes involved in fungal recognition (PTX-3, TLR2, TLR4) and cytoskeleton organization / phagocytosis. As the sentries of the immune system, DCs must recognize fungi at an early step of infection. Pathogen detection is mediated by different receptors comprising TLRs, C-type lectins and Pentraxines (PTX), but only little is known about their relevance for DCs. Using specific siRNAs, expression of TLR2, TLR4, myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88), dendritic cell-specific ICAM3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN), Pentraxin-3 (PTX-3) and caspase recruitment domain family member 9 (Card-9) was significantly diminished, respectively. In contrast to control experiments with TLR4 siRNA and LPS stimulation, A. fumigatus induced expression of pro-inflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-12) was not reduced when TLR2 and TLR4 expression was knocked-down by specific siRNAs prior to infection. However, using siRNAs directed against Dectin-1 allowed demonstration of an interaction between Dectin-1 and A. fumigatus germlings, Candida albicans germ tubes and Zymosan. In an independent approach, cytokine secretion could be blocked by anti-Dectin-1 antibody treatement prior to fungal exposure. In conclusion, Dectin-1 was identified as an important fungal receptor on DCs whereas TLR2 and TLR4 seemed to play a negligible role. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in various cellular receptor genes are associated with the susceptibility to and severity of infectious diseases. In this study, genetic polymorphisms in genes encoding for virus entry receptors have been analyzed for their association to HCMV reactivation and disease in patients after allogeneic stem cell transplantation. A comparison of different genotyping methods highlighted the advantages of the Light Cycler system, the cycle-suequencing and the matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry (MALDI-MS) when using small quantities of patients’ DNA. Two markers (rs735240, rs2287886) in the promoter region of DC-SIGN were found to be significantly associated with an increased susceptibility to HCMV. In addition, three SNPs (rs1554013, rs3921, rs4257674) in CXCL10 elevated the risk for the development of invasive aspergillosis. Screening of patients after alloSCT for the presence of these defined genetic polymorphisms may help to predict the individual risk to suffer from HCMV and A. fumigatus after alloSCT. KW - Aspergillus fumigatus KW - Cytomegalie-Virus KW - Dendritische Zelle KW - Granulozyt KW - SNP KW - Microarray KW - Toll-like-Rezeptoren KW - RNS-Interferenz KW - Aspergillus fumigatus KW - human cytomegalovirus KW - dendritic cell KW - polymorphonuclear neutrophil KW - SNP KW - Microarray KW - Toll-like Receptor KW - RNA interference Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27254 ER - TY - THES A1 - Schnaidt, Ulrike T1 - Das Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle. Eine retrospektive Analyse der Therapieergebnisse und Überlebensraten bei neoadjuvanter Behandlung des Würzburger Patientenkollektivs aus den Jahren 1993-2007 T1 - The oropharyngeal squamous cell carcinoma. A retrospective study to evaluate the outcome and survival rates of patients after preoperative combined radiochemotherapy in Wuerzburg from 1993 to 2007 N2 - In einem Zeitraum zwischen 1993 und 2007 wurden an der Klinik für Mund-, Kiefer-, und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg insgesamt 140 Patienten mit einem primären Plattenepithelkarzinom der Oropharynxregion in eine retrospektive Studie einbezogen. Grundvoraussetzung war, dass alle Patienten eine neoadjuvante, präoperative Radiochemotherapie mit einer Gesamtstrahlendosis von 40 Gy über 4 Wochen erhielten. Parallel zu den ersten 5 Bestrahlungstagen wurden den Patienten 60 mg/m² Körperoberfläche Carboplatin verabreicht. Ziel der Studie war, die Ergebnisse und Überlebensraten dieser multimodalen Therapie zu erforschen. Das Durchschnittsalter des Gesamtpatientengutes lag bei 55,6 Jahren, das Verhältnis zwischen Männern und Frauen betrug 4,4:1. Mit 37,9% war die häufigste Tumorlokalisation der Mundboden. In 83,3% der Fälle war das Plattenepithelkarzinom verhornend und zu 72,9% mäßig differenziert (G2). T4 Tumoren traten mit 52,1% am häufigsten auf. Klinisch wurden 62,1% pathologische Lymphknoten diagnostiziert. Nach der neoadjuvanten Radiochemotherapie wurde bei allen Patienten eine Operation durchgeführt. Pathohistologisch konnten 93,6% R0-Resektionen nachgewiesen werden. Im weiteren Krankheitsverlauf erlitten 36,4% der Patienten ein Rezidiv. Die 5-Jahresüberlebensrate der tumorassoziiert Verstorbenen betrug 64,1%. Einen signifikanten Einfluss auf das Überleben zeigten das pT-Stadium (p< 0,01), das pN-Stadium (p< 0,01), das Grading (p= 0,031), die R0-Resektion (p< 0,01) sowie das Auftreten der Rezidive (p< 0,01). Beim Überlebensvergleich mit aktuellen Studien konnte diese signifikante Prognoseverbesserung bestätigt werden. N2 - Between 1993 and 2007 a total number of 140 patients with primary oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC) were included in a retrospective study at the Department of Oral and Maxillofacial Surgery, University Wuerzburg. All patients underwent preoperative combined radiochemotherapy with a target volume dose of 40 Gy over a period of 4 weeks. Simultaneously Carboplatin (60 mg/m²) was given on days 1 to 5 during radiotherapy. The aim of our study was to evaluate the outcome and survival rates for this type of treatment. The mean age of our patients was 55.6 years, the ratio of male and female patients averages 4.4:1. With 37.9% the floor of the mouth was the most frequent location. 83.3% of the tumors were keratinized, while 72.9% had a G2 grading. T4 lesions occurred in 52.1% of the cases. In 62.1% there were found pathological lymph nodes after clinical diagnostics. Preoperative radiochemotherapy was followed by surgery. In 93.6% no tumor cells could be detected microscopically (R0). 36.4% of all patients suffered from recurrence of SCC. The 5 year survival rate was 64.1%. The survival was influenced significantly by pT (p< 0.01), pN (p< 0.01), grading (p= 0.031), R0 resections (p< 0.01) and recurrence of the carcinoma (p< 0.01). In accordance with comparable recent studies significant improvements in prognosis and survival of the SCC as a result of preoperative radiochemotherapy could be confirmed. KW - Plattenepithelcarcinom KW - Mundhöhle KW - Vorbestrahlung KW - Chemotherapie KW - Überleben KW - TNM-System KW - UICC KW - Residualtumor KW - Rezidiv KW - Grading KW - Neck-Dissection KW - oropharyngeal squamous cell carcinoma KW - neoadjuvant KW - UICC KW - radiochemotherapy KW - grading Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28006 ER - TY - THES A1 - Sahmer, Peter T1 - Scannereigene akustische Aktivierung - Eine neue Pulssequenz vereinfacht fMRT des auditiven Kortex T1 - Scannernoise-evoked Activation - A new Pulse Sequence simplifies fMRT of the auditory Cortex N2 - Echo-planar Imaging (EPI) erzeugt durch schnell wechselnde Gradienten beträchtliche Schallemissionen. Dies führt nachgewiesenermaßen bei funktionellen Magnet-Resonanz-Tomographie- (fMRT-) Studien zu einer Aktivierung des auditiven Systems, insofern dieses beim jeweiligen Probanden in der Lage ist zu reagieren. Sowohl für auditive wie auch für nicht-auditive Untersuchungen wurden verschiedenste Anstrengungen unternommen, diese Interferenzen zu minimieren. Anstatt den Lärm des Scanners zu reduzieren oder die Transmission des Schalls zu behindern, war es nun das Ziel, eben diesen Schall zur Aktivierung des auditiven Kortex zu benutzen und diese mit fMRT-Untersuchungen nachzuweisen. Dieses geschieht schlicht durch das Auslassen von Read-Outs aus der Gradientenfolge der Pulssequenz. Diese Pulse sind die Hauptemissionsquellen von Schall des EPI, sie verursachen sowohl den Spitzenschallpegel als auch die Grundfrequenz, welche im umgekehrten Verhältnis zum Echo-Spacing steht. Durch eine Modell-gestützte Analyse wird gezeigt, dass das Auslassen von Read-Outs nach einem vordefinierten Schema verlässlich dazu geeignet ist, eine hämodynamische Blood-Oxygenation-Level-Dependent- (BOLD-) Signalveränderung im auditiven Kortex von normal hörenden Probanden (n=60) zu evozieren. Um den Nutzen der Technik beim auditiven fMRI zu zeigen, werden auf der Ebene der Einzelanalysen das traditionelle Family-Wise-Error-Rate- (FWER-) korrigierte Maximum Height Thresholding mit dem Spatial Mixture Modelling (SMM) verglichen. Mit Letzterem können so in 95 % der Fälle eine adäquate, bilaterale, auditive Aktivierung nachwiesen werden, wohingegen das FWER-basierte Voxel-Thresholding nur in 72 % aller Probanden eine solche Aktivierung zeigt. Um die klinische Anwendbarkeit der Technik unter pathologischen Bedingungen zu demonstrieren, wird ein Fallbericht einer Patientin vorgestellt, die an einem schweren, beidseitigen Sensorineural Hearing Loss (SNHL) aufgrund bilateraler Large Vestibular Aqueducts (LVAs) leidet. Dabei wird eben diese Modifikation benutzt, um präoperativ vor Cochlear Implantation (CI) zu zeigen, dass ein zentrales Resthörvermögen vorhanden ist. Da die Untersuchung völlig unabhängig von der Compliance des Patienten und kein zusätzliches Zubehör zum Scanner vonnöten sind, eignet sie sich hervorragend zu auditiven Untersuchungen, um so schnell das Hörvermögen zu prüfen. Dabei funktioniert die Methode unabhängig von äußerlichen Bedingungen: Bei hörgesunden Probanden ebenso wie bei Hörgeschädigten, bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen aller Altersstufen sowie unabhängig von einer Sedierung während der Untersuchung. Beide benutzten Scanner zeigten unabhängig vom Gradienten oder der verwendeten Spule ein gleiches Ergebnis. N2 - Echo-planar Imaging (EPI) induces considerable sound emissions by steep gradient pulses. This leads evidentially to an activation of the auditory system, as much it is able to response in that particular subject. For auditory as well as non-auditory investigations, various efforts have been undertaken to minimize those interferences. Instead of reducing the scanner noise or cumbering its transmission, the goal was now to utilize it to activate the auditory cortex and detect it later on by functional magnetic resonance imaging (fMRI). This was achieved by simply omitting read-outs from the gradient train of an EPI pulse sequence. Those pulses are the primary noise determinant in EPI, they induce both the peak sound level and the fundamental frequency peak, which relates inversely to the echo spacing. By hypothesis-driven analyses it is demonstrated that withholding read-out gradients in a defined scheme reliably evokes hemodynamic Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) signal modulations in the auditory cortex of normal hearing subjects (n=60). To show the value of this new method, the first level analyses of the single subjects with the traditional Family-Wise-Error-Rate (FWER-) corrected Maximum Height Thresholding are compared with Spatial Mixture Modelling (SMM). This way in 95 % of all subjects an appropriate, bilateral auditory activation was detected with SMM, whereas the FWER-based Voxel-Thresholding revealed such activation in only 72 %. To show the clinical practicability of the new technique under pathological conditions the case report of a patient with severe, binaural Sensoneurinal Hearing Loss (SNHL) due to bilateral Large Vestibular Aqueducts (LVA) is presented. Thereby this modification is used to confirm residual audition prior to cochlear implantation (CI). As the investigation is totally independent of the patient's compliance and no additional equipment other than the scanner is necessary, it is suited well as a quick testing for central audition. At the same time the approach is absolutely independent from other conditions: It works with normal hearing subjects as well as with hearing impaired patients; with children, adolescents as well as adults of all age brackets and regardless of sedation during the test. Both scanners, that were used, showed independent from the gradient or the coil the same results. KW - fMRT KW - auditiver Kortex KW - Read-out KW - BOLD KW - fMRT KW - auditiver Kortex KW - Read-out KW - BOLD KW - fMRT KW - auditory cortex KW - read-outs KW - scannernoise KW - BOLD Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28083 ER - TY - THES A1 - Schmidt, Rainer T1 - Qualitätsmessung des künstlichen Mastoids Tu-1000 der Firma Nobel mittels Impulserzeugung und Schwingungserregung T1 - Pulse measurement and vibration analysis of the artificial mastoid Tu-1000 of the company Nobel N2 - In der Arbeit geht es um die Ausmessung von knochenverankerten Hörgeräten, sogenannten BAHAs und um die Messung eines künstlichen Mastoids. Unter anderem wurden die Geräte auf Resonanzen und Nichtlinearitäten untersucht sowie die wirkenden Kräfte der BAHAs. Ein einfacher Versuchsaufbau für Impulsmessung und Vibrationsmessung wurde eigens hierfür erstellt. Das künstliche Mastoid Tu-1000 zeigte einwandfreie Funktionsweise in den Frequenzen 125 Hz bis 6 kHz, die BAHAs Cordelle 2 und Compact wurden miteinander in den Frequenzen 125 Hz bis 8 kHZ verglichen und die filigranen Kräfte ausgemessen, mit denen die BAHAs arbeiten. N2 - Two bone anchored hearing aids (BAHAs) and an artificial mastoid were measured. Amongst other things the devices were checked for resonance frequencies and non-linearities. An individual test set-up was created and vibration analysis and pulse measurement was applied. The artificial mastoid Tu-1000 worked correctly in the tested frequencies from 125 Hz to 6 kHz. Furthermore the two BAHAs Cordelle 2 and Compact were measured and compared with each other. It could be demonstrated that the hearing devices work with very small forces. KW - Impulsmessung KW - Schwingung KW - Hörgerät KW - Resonanz KW - Impuls KW - Nichtlineares Phänomen KW - Schwingungsmessung KW - künstliches Mastoid KW - knochenverankertes Hörgerät KW - artificial mastoid KW - Baha KW - bone anchored hearing aid KW - vibration analysis KW - pulse measurement Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28219 ER - TY - THES A1 - Weber, Natalia T1 - Psychosoziale Aspekte bei hereditärer Mamma/Ovarial-Ca-Belastung T1 - Psychosocial aspects of hereditary breast/ovarian cancer exposure N2 - Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der psychischen Befindlichkeit und anderer gesundheitsbezogenen Konditionen der Frauen und Männer mit familiären Mamma- und Ovarialkarzinomrisiko sowie die Klärung hinsichtlich der Bewältigung und Auswirkung genetischer Risikoinformation. Es wurden Risikowahrnehmung, Informationsstand, Inanspruchnahme der Beratungsangebote sowie der Früherkennungsmaßnahmen, Einstellung gegenüber genetischer Brustkrebsdiagnostik und familiärer/sozialer Kommunikation untersucht. Die vollständig ausgefüllten Fragebögen von Ratsuchenden und Betroffenen, die an der Beratung und Befragung im Zentrum für „Familiären Brust-/Eierstockkrebs“ teilgenommen haben, wurden von uns ausgewertet. Für die beratenden Institutionen ist das Wissen der vielfältigen psychischen und sozialen Folgen bei den Testsuchenden und deren Familien sehr wichtig. Nur so kann das Betreuungskonzept und das Beratungsangebot verbessert werden. N2 - Goal of this dissertation was to examine the mental state and other health related conditions of women and men with familial breast and ovarian cancer risk and the clarification with regard to coping and impact of genetic risk information. Risk perception, level of information, usage of advisory services and early diagnosis measures, attitude towards genetic breast cancer diagnosis and familial/social communication have been investigated. The completely filled questionnaires of medical advice seeking and concerned persons having participated in the counseling and questioning in the center of familial breast and ovarian cancer have been evaluated by us. For the counseling institutions it is very important to have knowledge about the multifaceted mental and social implications of persons undergoing tests and their families. This is the only way to improve the care concept and the advisory services. KW - Brustkrebs KW - Eierstockkrebs KW - Psychosoziale Situation KW - Psychosoziale Beratung KW - Genetik KW - psychosoziale Aspekte KW - Krebserkrankungen KW - psychosocial aspects KW - cancer Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28330 ER - TY - THES A1 - Rapf, Katrin T1 - Perfusionsuntersuchungen des Herzens nach Myokardinfarkt mittels Magnetresonanztomographie T1 - Examinations of myocardial perfusion after myocardial infarction by MRI N2 - Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit war es, eine genauere Erkenntnis über die derzeitigen Möglichkeiten der quantitativen Messung der myokardiale Perfusion im Hinblick auf die Beschreibung verschiedener myokardialer Infarkte mittels kardialer MRT zu gewinnen. Die Untersuchungen zur Perfusion im Infarktgebiet ergaben, dass ein visuell festgestellter subendokardialer Infarkt an Hand der Bestimmung der absoluten Perfusion nicht immer nachvollzogen werden konnte. Ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines no-reflow im Late Enhancement und der Höhe der absoluten Perfusion im Infarktgebiet konnte nicht gezeigt werden. Die Untersuchungen zur Perfusion im Remote Myokard ergaben keinen Zusammenhang zwischen der Perfusion im Remote Myokard und dem transmuralen Ausmaß des no-reflow-Phänomens in der First Pass Perfusion. Auch korrelierte die Perfusion im Remote Myokard nicht mit dem Auftreten eines no-reflow Phänomens im Late Enhancement. Die Perfusion im Remote Myokard unterschied sich zwischen transmuralen und nicht-transmuralen Infarkten. Eine Hyperperfusion im Remote Myokard konnte erst ab einer Infarktausdehnung von 75% im Late Enhancement beobachtet werden, während eine Hypoperfusion im Remote Myokard bei allen Infarktausdehnungen zwischen 0% und 100% auftrat. Die Untersuchungen zur Perfusion bei Vorliegen eines transmuralen Infarktes“ ergaben eine signifikante Korrelation der Perfusionen in Infarktgebiet und Remote Myokard bei transmuralem Infarkten. Die Ergebnisse zur Messung der Perfusion in Abhängigkeit von der relativen Infarktgröße wiesen keinen Zusammenhang zwischen der Perfusion im Infarktgebiet und der relativen Infarktgröße auf. Ebenso konnte keine Beziehung zwischen der Perfusion im Remote Myokard und der relativen Infarktgröße dargelegt werden. Letztendlich wurde das Verhalten der quantitativen Perfusion im Infarktgebiet und im Remote Myokard in Abhängigkeit von der Zeit nach Infarktereignis untersucht. Dabei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines no-reflow im Late Enhancement und der Entwicklung der Perfusion im Infarktgebiet zwischen der Erst- und der Spätuntersuchung. Ebenso war kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines no-reflow im Late Enhancement und der Entwicklung der Perfusion im Remote Myokard zwischen der Erst- und der Spätuntersuchung erkennbar. Die kardiale MRT ist aufgrund der gleichzeitigen Analyse von morphologischen, funktionellen, quantitativen und metabolischen Parametern in einem Untersuchungsgang ein erfolgversprechendes Bildgebungsverfahren der Zukunft, da sie nicht invasiv ist, ohne Einsatz von Röntgenstrahlung auskommt und dabei eine gute räumliche Auflösung bei hohem Gewebekontrast bietet. Studien zeigen, dass die Kombination von Stress-Perfusion und Late-Technik in einem MRT-Protokoll eine höhere Genauigkeit als die Verwendung der SPECT-Untersuchung in der klinischen Beurteilung von Koronargefäßstenosen und im Nachweis subendokardialer Infarkte aufweist. 62 Allerdings erfährt die in vorliegender Arbeit verwendete Technik der Datenverarbeitung in dieser Form ohne Zweifel noch ihre Limitation im klinischen Alltag. Grundsätzlich ist zu sagen, dass die Messung der absoluten Perfusion im Myokard mit der MRT des Herzens zurzeit sicherlich noch nicht ausgereift ist. Dennoch lassen die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse und die viel versprechende Weiterentwicklung in der magnetresonanztomographischen Bildgebung weit reichende und interessante Möglichkeiten erahnen. N2 - The aim of this work was to provide a more precise knowledge of the current possibilities for the quantitative measurement of myocardial perfusion in terms of the description of various myocardial infarcts using cardiac MRI. The analysis regarding the determination of a subendokardial infarction using the absolute perfusion in this area showed that the location of the infarction could not always been reproduced. A correlation between the occurrence of a no-reflow in Late Enhancement and the level of absolute perfusion in the area of infarction could not be shown. The analysis on the remote myocardial perfusion showed no coherence between myocardial perfusion in remote and the transmural extent of the no-reflow phenomenon in First-pass perfusion. Also the myocardial perfusion in remote myocardium did not correlate with the occurrence of a no-reflow phenomenon in Late Enhancement. The perfusion in remote myocardium differed between transmural and non-transmural infarctions. A hyperperfusion in remote myocardium was only seen with an extent of infarction of 75% and more in Late Enhancement while a hypoperfusion in remote myocardium occured with all infarction extents between 0% and 100%. The analysis regarding the perfusion when there was a transmural infarction showed a significant correlation of the perfusions in the area of infarcation and the remote myocardium. The results for the measurement of perfusion depending on the relative size of the infarction showed no coherence between the perfusion in the area of the infarction and relative size of it. Also there was no way of showing coherence between the myocardial perfusion in remote myocardium and the relative size of the infarction. Finally the behaviour of quantitative perfusion in the area of infarction and in the remote myocardium was investigated. The results showed no coherence between the occurrence of a no-reflow phenomenon in late enhancement and the development of the perfusion in the area of infarction between the first and the late data ascertainment. Also there was no coherence between the occurrence of a no-reflow in late enhancement and the development of the remote myocardium perfusion in between the first and the late data ascertainment. The cardiac MRI is due to the simultaneous analysis of morphological, functional, quantitative and metabolic parameters during one single investigation a promising imaging procedure of the future, because it is not invasive, without the use of X-rays and requires a good spatial resolution with high tissue contrast. Studies show that the combination of stress perfusion and late-MRI technique provide a higher accuracy in the clinical evaluation of coronary stenosis and subendocardial infarctions than the single use of the SPECT- technique. Without doubt the way of processing data used in this work still comes to its limits in everyday work and the technique of receiving data of the myocardial perfusion using cardiac MRI must still be developed. Nevertheless the results presented in this work and the promising progresses in the field of MRI imaging give a hint to the interesting and far reaching possibilities that are to come. KW - Perfusion KW - NMR-Tomographie KW - Herzinfarkt KW - Herzmuskel KW - MRT KW - Perfusion KW - no reflow KW - akuter Myokardinfarkt KW - late enhancement KW - MRI KW - perfusion KW - no reflow KW - acute myocardial infarction KW - late enhancement Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27297 ER - TY - THES A1 - Patiño Gonzalez, Edwin T1 - Functional Studies and X-Ray Structure Analysis of Human Interleukin-5 Receptor Alpha and Human Interleukin-5 Complex N2 - Interleukin-5 (IL-5) is a member of the hematopoietic class I cytokines and is specifically involved in eosinophil activation. IL-5 plays an important role in disease conditions such as allergic asthma and other hypereosinophilias, which are characterized by highly increased levels of eosinophils in peripheral blood and tissues. The IL-5 receptor is a heterodimer consisting of a binding alpha subunit (IL- 5Rα) and a common beta subunit (IL-5Rβ). This IL-5Rβ is shared with the IL-3 and GM-CSF receptors. The IL-5Rα is required for ligand-specific binding, whereas the association of the IL-5Rβ subunit triggers intracellular signal transduction. Previous studies have described the crystallographic structure of human IL-5 (hIL-5), as well as that of the common IL-5Rβ chain (IL-5Rβc) However, no experimental structural data are yet available for the interaction of the high-affinity IL-5 receptor IL-5Rα with its ligand IL-5. Therefore, this thesis had the principle objective to gain new insights into the basis of this important agonist-receptor interaction. In particular, data on the recombinant expression, purification and preparation of the binary complex of hIL-5 bound to the receptor ectodomain of hIL-5Rα are shown, as well as the subsequent crystal structure analysis of the binary ligand-receptor (hIL-5Rα/hIL-5) complex. Both proteins were expressed in an Escherichia coli expression system, purified to homogeneity, and crystallized. However, since the initial analysis of these crystals did not show any X-ray diffraction, each step of the preparation and crystallization procedure had to be stepwise optimized. Several improvements proved to be crucial for obtaining crystals suitable for structure analysis. A free cysteine residue in the N-terminal domain of the hIL-5Rα ectodomain protein was mutated to alanine to remove protein heterogeneity. In addition, hIL-5 affinity chromatography of the receptor protein proved to be absolutely crucial for crystal quality. Additive screening using the initial crystallization condition finally yielded crystals of the binary complex, which diffracted to 2.5Å resolution and were suitable for structure analysis. The preliminary structure data demonstrate a new receptor architecture for the IL-5Rα ligand-binding domain, which has no similarities to other cytokine class I receptor structures known so far. The complex structure demonstrates that the ligand-binding region of human IL-5Rα is dispersed over all three extracellular domains, and adopts a binding topology in which the cytokine recognition motif (CRM) needs the first Fn-III domain of the human IL-5Rα to bind the ligand. In a second project, a prokaryotic expression system for murine IL-5 (mIL-5) was established to allow the production of mIL-5 and mIL-5 antagonist that should facilitate functional studies in mice. Since the expression of mIL-5 in E. coli had never been successful so far, a fusion protein system was generated expressing high yields of mIL-5. Chemical cleavage with cyanogen bromide (CNBr) was used to release mIL-5 monomers, which were subsequently purified and refolded. This technique yielded an active murine IL-5 dimer as confirmed by TF-1 cell proliferation assays. The protein was crystallized and the structure of mIL-5 could be determined at 2.5Å resolution. The molecular structure revealed a symmetrical left-handed four helices bundle dimer similar to human IL-5. Analysis of the structure-/function relationship allowed us to design specific mIL-5 antagonist molecules, which are still under examination. Taken together, these findings provide further insights in the IL-5 and IL-5R interaction which may help to further understand and depict this and other cytokine-receptor interactions of similar architecture, e.g. the IL-13 ligand-receptor system. Ultimately, this may represent another piece of puzzle in the attempts to rationally design and engineer novel IL-5-related pharmacological therapeutics. N2 - Interleukin-5 (IL-5) ist ein Mitglied der Gruppe der hematopoetischen Zytokine der Klasse I und spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung von eosinophilen Granulozyten. IL-5 hat damit ein wichtige pathophysiologische Funktion bei der Entstehung von Krankheiten wie allergischem Asthma und anderen Hypereosinophilien, die alle durch eine stark erhöhte Zahl von Eosinophilen in peripherem Blut und Geweben charakerisiert sind. Der IL-5 Rezeptor ist ein Heterodimer, der aus einer alpha-Untereinheit (IL-5Rα) und einer mit den IL-3 und GM-CSF Rezeptoren gemeinsamen beta-Untereinheit (IL-5Rβ) besteht. Der IL-5Rα ist für die spezifische Liganden-Bindung notwendig, während der mit der IL-5Rβ Untereinheit assozierte Komplex die intrazelluläre Signaltransduktion einleitet. In früheren Studien konnte bereits die Kristallstruktur des menschlichen IL-5 (hIL-5) und der gemeinsamen IL-5Rβ-Kette (IL-5Rβc) aufgeklärt werden. Allerdings liegen bisher noch keine experimentellen Strukturdaten für die Interaktionen des hochaffinen IL-5 Rezeptor IL-5Rα mit seinem Ligand IL-5 vor. Deshalb war es die Hauptzielsetzung dieser Arbeit, neue Einblicke in die molekulare Basis der Interaktion von IL-5 Rezeptor und Agonisten zu gewinnen. Im Einzelnen beschreibe ich in dieser Arbeit die rekombinante Expression, Aufreinigung und Herstellung des binären Komplexes von der hIL-5 Bindung an die extrazellulären Domäne des Rezeptors hIL-5Rα sowie die anschließende kristallographische Strukturanalyse dieses binären Ligand-Rezeptor-Komplexes (hIL-Rα/hIL-5). Beide Proteine wurden in einem Escherichia coli-Expressionssystem rekombinant hergestellt, bis zur Homogenität gereinigt und anschließend kristallisiert. Die Analysen dieser ersten Kristalle zeigten nicht die gewünschte Beugung der Röntgenstrahlung, weshalb in allen anschließenden Schritten eine schrittweise Optimierung der Produktions- und Kristallisationsbedingungen durchgeführt wurde. Als Ergebnis dieser Optimierungsstrategie konnten schließlich Kristalle erhalten werden, die für eine Strukturanalyse geeignet waren. Ein ungepaartes Cystein in der N-terminalen Domäne des extrazellulären hIL-5Rα-Protein wurde durch Alanin ersetzt, um so die Protein-Heterogenität durch Cystein-Oxidationsprodukte zu verringern. Die affinitätschromatographische Aufreinigung des Rezeptorproteins war ebenfalls entscheidend, um eine hohe Kristallqualität zu erreichen. Die Verwendung verschiedener Additivsubstanzen zusätzlich zu der initialen Kristallisationsbedingungen führte letztlich zur Bildung für die Strukturanalyse geeigneter Einzelkristallen des binären Komplexes (hIL-5Rα/hIL-5). Ihre Messung ergab Beugungsdaten mit einer maximalen Auflösung von 2.5Å. Eine erste Strukturanalyse zeigt klar, dass die Liganden-bindende Domäne des IL-5Rα Rezeptors eine bisher unbekannte, neuartige Rezeptor-Architektur aufweist, die keinerlei Ähnlichkeit zu bisher bekannten Zytokinrezeptor-strukturen der Klasse I hat. Die Struktur des Komplexes zeigt zudem, dass das Liganden-bindende Epitop von IL-5Rα über alle drei extrazelluläre Domänen verteilt ist und eine Topologie aufweist, in der zusätzlich zu dem Zytokin-Erkennungsmotiv (CRM) die erste Fn-III Domäne von hIL-5Rα benötigt wird, um den Liganden hochaffin binden zu können. In einem zweiten Projekt wurde ein prokaryotisches Expressionssystem für murines Interleukin-5 (mIL-5) entwickelt, welches die Produktion von mIL-5 und eines mIL-5 Antagonisten für funktionelle Studien in einem Mausmodell ermöglichen sollte. Da eine rekombinante Produktion von mIL-5 in E.coli bisher nicht erfolgreich war, wurde ein Fusionsproteinsystem entwickelt, welches die Produktion großer Mengen von mIL-5 Protein erlaubt. Es wurde eine chemische Spaltung mit Cyanbromid (CNBr) durchgeführt, um das Monomer aus dem Fusionsprotein freizusetzen. Das so erhaltene mIL-5 Monomer wurde gereinigt und renaturiert. Nach Rückfaltung zeigt das dimere Protein in TF-1 Zellen eine mit den Literaturwerten vergleichbare biologische Aktivität. Das so erhaltene mIL-5 Protein wurde kristallisiert und mittels Röntgenbeugung analysiert. Auf diese Weisen konnten Beugungsdaten von mIL-5 Kristallen mit einer maximalen Auflösung von 2.5Å erhalten werden. Die Struktur weist ähnlich wie das humane IL-5 ein symmetrisches Vier-Helix Bündel auf. Die Struktur-/Funktionsanalyse ermöglichte daraufhin, definierte mIL-5-Antagonisten zu entwickeln, die sich derzeit noch in der Untersuchung befinden. Zusammengefasst tragen die hier präsentierten Ergebnisse dazu bei, die molekularen Grundlagen der spezifischen IL-5 und IL-5R Bindung sowie Interaktionen ähnlichen Liganden-Rezeptor-Typen zu verstehen. Letztendlich besteht die Hoffnung, dass diese und ähnliche Arbeiten ein weiteres wichtiges Puzzlestück darstellen bei dem Versuch, neue und innovative pharmakologische Therapieansätze zu entwickeln, die bei dem für die Pathophysiologie von Asthma wichtigen Schlüsselmolekül IL-5 angreifen. KW - Functional Studies KW - Interleukin-5 KW - structure analysis KW - Strukturanalyse KW - Interleukin-5 KW - Functional Studies KW - Interleukin-5 KW - structure analysis Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27319 ER - TY - THES A1 - Hoffmann-Wolz, Alexander T1 - Molekularbiologische Untersuchungen von Escherichia-coli-Stuhl- und Urin-Isolaten von Patientinnen mit chronisch-rezidivierenden Harnwegsinfektionen hinsichtlich ihrer Persistenz und Genomstruktur N2 - Harnwegsinfektionen (HWI) gehören zu den häufigsten bakteriell bedingten Erkrankungen; vor allem Frauen sind sehr häufig betroffen. Harnwegsinfektionen kommt große medizinische und volkswirtschaftliche Bedeutung zu. Bei akuten unkomplizierten Infekten ist allein Escherichia coli in über 70 % der Fälle die Ursache. Auch bei komplizierten chronischen Infektionen spielt Escherichia coli in über 40 % aller Fälle eine große Rolle. E. coli Stämme, die die Nieren und ableitenden Harnwege inklusive Harnblase infizieren, werden als uropathogene E. coli (UPEC) bezeichnet. Sie unterscheiden sich von anderen, apathogenen E. coli Stämmen dadurch, daß sie bestimmte Virulenzfaktoren (VF) und Fitnessfaktoren besitzen, die ihnen besondere Virulenz verleihen. Solche Virulenzfaktoren sind vor allem Kapseln, Adhäsine, Toxine und Eisenaufnahmesysteme. In dieser Arbeit wurden Stuhl- und Urinproben von acht Patientinnen untersucht, die in der nephrologischen Abteilung der Universitätsklinik Jena betreut wurden und alle an chronisch rezidivierenden Harnwegsinfektionen leiden. Die gewonnenen Isolate wurden mittels Multiplex-PCR auf Virulenzfaktoren getestet, die für UPEC typisch sind. Des Weiteren wurden mit Hilfe der „Repetitive Extragenic Palindromic“ (Rep)-PCR und den Ergebnissen aus der Multiplex-PCR-Analyse Klone definiert. Ausgewählte Isolate wurden mittels Pulsfeldgelelektrophorese (PFGE) untersucht. Die Rep-PCR- und PFGE-Ergebnisse aus vorangegangenen Arbeiten (L. Brauchle, 2002 und M. Maibaum, 2003) wurden in diese Arbeit mit integriert und nomenklatorisch angeglichen. Die 167 Stuhl- und 186 Urinisolate dieser Arbeit konnten 81 Stuhl- und 64 Urinklonen zugeordnet werden. In der vorliegenden Studie scheinen die Häufigkeiten UPEC-typischer Virulenzfaktoren nach längerer chronischer Harnwegsinfektion wieder etwas anzusteigen. Insbesondere aber nahmen die Häufigkeiten der Virulenzfaktoren innerhalb der Stuhlstämme zu und entsprachen oftmals nahezu den Häufigkeiten bei Urinstämmen. Kapselgene, die bei Urinstämmen deutlich häufiger gefunden wurden, scheinen bei Chronizität eine Rolle zu spielen. Auch innerhalb der Urinklone häufiger zu finden waren die für Hämolysin, P-Fimbrien, S- bzw. F1C-Fimbrien codierenden Gencluster. Als Erregerreservoir scheint auch bei chronischen Harnwegsinfektionen der Darm festzustehen. Im Gesamtstudienzeitraum von 38 Monaten (1997-2000) koexistierten 18 Stämme in Stuhl und Urin gleichzeitig. Zehn dieser Koexistenzen wurden nochmals zu anderen Zeitpunkten gefunden (Persistenzen). Über den Vergleich der PFGE-Muster von Stuhl- und Urinklonen konnten bei Probandin Pat. 2 (HF) Klone mit dem PFGE-Muster IV und XV identifiziert werden, deren Bandenmuster sich so ähnlich sind (nur ein einziger Bandenshift), daß hier vermutlich eine DNA-Umlagerung stattgefunden hat. Innerhalb von 51 Untersuchungsterminen konnte lediglich vier Mal eine akute Exazerbation erfaßt werden. Tendenziell läßt sich über den gesamten Studienzeitraum ein Rückgang an erneuten Ausbrüchen bei ähnlicher Verteilung des Virulenzfaktorspektrums in den gefundenen Stuhl- und Urinstämmen beobachten. Eine prophylaktische Gabe von L-Methionin (Acimethin®) verminderte die Häufigkeit der untersuchten Virulenzfaktoren innerhalb der Stuhlstämme, kann aber bei chronischen Harnwegsinfektionen eine Exazerbation nicht sicher verhindern, möglicherweise jedoch deren Anzahl verringern. KW - Escherichia coli KW - Harnwegsinfektionen KW - Pathogenitätsfaktoren Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27338 ER - TY - THES A1 - Genning, Kathrin T1 - Retrospektive Analyse von Pulley-Läsionen an einem großen Patientenkollektiv T1 - Arthroscopic prevalence of pulley lesions in 1007 consecutive patients N2 - Schultererkrankungen nehmen in sozioökonomischer Hinsicht einen Spitzenplatz unter den Erkrankungen des Bewegungsapparates ein.58 Die häufigen „klassischen Schultererkrankungen“ wie Schulterinstabilitäten, Rotatorenmanschettenrupturen und Omarthrosen sind schon sehr lange bekannt und durch viele Studien gut untersucht. Demgegenüber stellen Läsionen des Aufhängeapparates der langen Bizepssehne (LBS) eine sehr junge Schulterpathologie dar, über die es noch wenige Daten gibt. Im Jahre 1994 formten Walch et al.62 für diese komplexe intraartikuläre Halteschlinge der LBS den Begriff des „stabilizing pulley“, oder Bizepspulley. Im Folgenden sollen Anatomie, Funktion und Pathologie des Bizepspulleys mit allen wichtigen anatomischen Strukturen kurz erläutert werden. N2 - This study retrospectively analyzed 1007 diagnostic shoulder arthroscopies. The study included 72 patients with an arthroscopically verified pulley lesion as the main pathologic finding. Epidemiologic data and arthroscopic findings were evaluated in all patients, and 53 were clinically examined with the Constant score after a minimum follow-up of 2 years. We observed an incidence of 7.1% for pulley lesions. An isolated rupture of the superior glenohumeral ligament (SGHL) was seen in 53 patients (73.6%) and a combined partial articular-side tear of the rotator cuff adjacent to rotator interval in 19 (26.4%). Thirty-one patients (43%) had a history of trauma, whereas 41 (57%) had none. Overall, the mean postoperative Constant score adjusted for age and gender was 80.1% (range, 47%-135%). Patients with a SGHL lesion only (85.7%) exhibited a significant (P = .047) higher age- and gender-adjusted Constant score compared with patients with a combined partial surface tendon tear (73.1%). Our epidemiologic data accentuate the need for careful evaluation of the superolateral aspect of rotator interval to avoid underdiagnosis of pulley lesions at shoulder arthroscopy. Our findings provide evidence that the clinical outcome of isolated SGHL lesions is better compared with combined partial articular-side rotator cuff tear. With respect to the progressive pathologic process of pulley lesions, we recommend an early surgical treatment. KW - Schultergelenkschmerz KW - Schultergelenk KW - Rotatorenmanschette KW - Arthroskopie KW - Sehnenentzündung KW - Musculus biceps brachii KW - shoulder pain KW - rotator cuff tear KW - arthroscopy KW - pulley lesion Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27204 ER - TY - THES A1 - Backes, Rita T1 - Faktorenstruktur deutschsprachiger biographischer Fragebögen T1 - --- N2 - Wie die vorliegenden und auch früheren Untersuchungen zeigen, können psychometrisch nur wenige, aber für unterschiedliche Fragebögen und unterschiedliche Stichproben sehr stabile Grunddimensionen des Lebensgeschehens erfasst werden, die auch nur einen Teil der Varianz zu erklären vermögen. Das bedeutet, dass psychometrisch nur ein Teil des Le-bensgeschehens erfasst werden kann. Jedoch kann die Möglichkeit, das Lebensgeschehen psychometrisch zu erfassen, durch zwei weitere psychometrische Ansätze ergänzt werden: Erstens durch die psychometrische Erfassung der Persönlichkeit mittels Persönlichkeitsfragebögen. Zweitens wird der Erklä-rungshorizont noch erweitert, wenn außer den Grunddimensionen des Lebensgeschehens und der Persönlichkeit noch bedeutsame Lebensereignisse berücksichtigt werden. Dies geschieht mittels Listen von bedeutsamen Lebensereignissen wie etwa Geburt von Ge-schwistern und später von eigenen Kindern, Tod der Eltern oder einer nahe stehenden Be-zugsperson, Hochzeit, Umzug in eine andere Umgebung, Erwerb von schweren chroni-schen Krankheiten oder beruflicher Erfolg bzw. Misserfolg. Biographische Fragebögen, Persönlichkeitsfragebögen und Listen bedeutsamer Lebens-ereignisse sind gemeinsam in der Lage, psychometrisch eine differenziertere Erklärung dessen zu geben, was sich im Leben ereignet. KW - Faktorenanalyse KW - Biographie KW - Statistik KW - --- Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27489 ER - TY - THES A1 - Brüshaver, Katrin T1 - CARE - Cancer Recording : Ein Datenbanksystem zur standardisierten, strukturierten Dokumentation und wissenschaftlichen Auswertung von malignen Tumoren im Kiefer- und Gesichtsbereich T1 - CARE – Cancer Recording: A database for standardised, structured documentation and scientific evaluation of malignant growth in the oral and maxillofacial region N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde das Datenbanksystem CARE – Cancer Recording zur Tumordokumentation in der Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie - entwickelt. Die Datenbank ermöglicht die Eingabe von prätherapeutischen und therapeutischen Daten, der Pathologie, Nachsorge und Abschlussdaten von Tumorpatienten, die an malignen Kopf-Hals-Tumoren erkrankt sind. Somit kann eine Verwaltung und Auswertung dieser Daten vorgenommen werden, um daraus Schlüsse für die klinische Forschung, die Qualitätssicherung sowie für krebsepidemiologische Forschungsaufgaben zu ziehen. Das Programm basiert auf dem relationalen Datenbankprogramm Microsoft Access und berücksichtigt auch den Aufbau der ADT-Bögen (Version III) mit dessen geforderten Angaben. Die gespeicherten Datenmengen sind somit auch kompatibel mit überregionalen Krebsregistern wie z.B. dem DÖSAK. Es wurde auf höchstmöglichen Bedienkomfort, größtmöglichen Ausschluss von Fehleingaben, einfachen Export von Daten in andere Programme und sofortige Auswertung und Abrufbarkeit von ausgewählten Statistiken geachtet. N2 - This dissertation presents the data base system CARE – Cancer Recording for tumour documentation in maxillofacial surgery. The data base allows to enter pre-therapeutic and therapeutic data, as well as data of pathology, aftercare and conclusion of tumour patients who are diseased with maligned tumours of the maxillofacial region. Thus, these data can be managed and analysed with the purpose of drawing conclusions for clinical research, quality control and tumour-epidemiological research. The program is based on the relational data base program Microsoft Access and takes into account the composition of the ADT-sheets (version III) and the information they require. The recorded amounts of data are therefore compatible with supra-regional tumour indices, e.g. the DÖSAK. Important points were to assure the highest possible ease of use, the greatest possible exclusion of erroneous entering of data, the easy export of data into other programs, instant analysis and the possibility to recall data from selected statistics. KW - Tumorregister KW - Datenbank KW - Tumor KW - Plattenepithelcarcinom KW - Würzburg / Klinik und Poliklinik für Mund- KW - Kiefer- und Gesichtschirurgie KW - CARE KW - Tumordatenbank KW - CARE KW - tumourdatabase Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27408 ER - TY - THES A1 - Karg, Stefan T1 - Calculations of multi-particle processes at the one-loop level: precise predictions for the LHC T1 - Berechnung von Vielteilchenprozessen auf Einschleifenniveau : präzise Vorhersagen für den Large Hadron Collider N2 - The Standard Model (SM) of elementary particle physics provides a uniform framework for the description of three fundamental forces, the electromagnetic and weak forces, describing interactions between quarks and leptons, and the strong force, describing a much stronger interaction between the coloured quarks. Numerous experimental tests have been performed in the last thirty years, showing a spectacular agreement with the theoretical predictions of the Standard Model, even at the per mille level, therefore validating the model at the quantum level. An important cornerstone of the Standard Model is the Higgs mechanism, which provides a possible explanation of electroweak symmetry breaking, responsible for the masses of elementary fermions and the W and Z bosons, the carriers of the weak force. This mechanism predicts a scalar boson, the Higgs boson, which has escaped its discovery so far. If the Higgs mechanism is indeed realised in nature, the upcoming Large Hadron Collider (LHC) at CERN will be able to find the associated Higgs boson. The discovery of a Higgs boson by itself is not sufficient to establish the Higgs mechanism, the basic ingredient being the Higgs potential which predicts trilinear and quartic couplings. These have to be confirmed experimentally by the study of multi-Higgs production. We therefore present a calculation of the loop-induced processes gg to HH and gg to HHH, and investigate the observability of multi-Higgs boson production at the LHC in the Standard Model and beyond. While the SM cross sections are too small to allow observation at the LHC, we demonstrate that physics beyond the SM can lead to amplified, observable cross sections. Furthermore, the applicability of the heavy top quark approximation in two- and three-Higgs boson production is investigated. We conclude that multi-Higgs boson production at the SuperLHC is an interesting probe of Higgs sectors beyond the SM and warrants further study. Despite the great success of the SM, it is widely believed that this model cannot be valid for arbitrarily high energies. The LHC will probe the TeV scale and theoretical arguments indicate the appearance of physics beyond the SM at this scale. The search for new physics requires a precise understanding of the SM. Precise theoretical predictions are needed which match the accuracy of the experiments. For the LHC, most analyses require next-to-leading order (NLO) precision. Only then will we be able to reliably verify or falsify different models. At the LHC, many interesting signatures involve more than two particles in the final state. Precise theoretical predictions for such multi-leg processes are a highly nontrivial task and new efficient methods have to be applied. The calculation of the process PP to VV+jet at NLO is an important background process to Higgs production in association with a jet at the LHC. We compute the virtual corrections to this process which form the "bottleneck" for obtaining a complete NLO prediction. The resulting analytic expressions are generated with highly automated computer routines and translated into a flexible Fortran code, which can be employed in the computation of differential cross sections of phenomenological interest. The obtained results for the virtual corrections indicate that the QCD corrections are sizable and should be taken into account in experimental studies for the LHC. N2 - Das Standardmodell der Teilchenphysik bietet einen einheitlichen Rahmen zur Beschreibung dreier fundamentaler Kräfte. Die elektromagnetische und schwache Kraft beschreibt die Wechselwirkung zwischen Quarks und Leptonen, während die weit stärkere starke Kraft nur auf die farbgeladenen Quarks wirkt. Die zahlreichen experimentellen Tests, die in den vergangenen 30 Jahren durchgeführt wurden, sind in spektakulärer Übereinstimmung mit den theoretischen Vorhersagen des Standardmodells, sogar auf dem pro mille Niveau und bestätigen damit das Modell auf dem Quantenniveau. Ein Grundpfeiler des Standardmodells ist der Higgsmechanismus, der eine mögliche Erklärung für die elektro-schwache Symmetriebrechung liefert, die verantwortlich ist für die beobachteten Massen elementarer Fermionen und der W und Z Bosonen, den Trägern der schwachen Kraft. Dieser Mechanismus sagt ein skalares Boson, das Higgs Boson, voraus, das bisher noch nicht entdeckt wurde. Falls dieser Mechanismus wirklich in der Natur realisiert ist, wird der Large Hadron Collider (LHC) am CERN in der Lage sein, das zugehörige Higgs Boson zu entdecken. Die Entdeckung des Higgs Bosons für sich alleine gestellt reicht nicht aus, um den Higgsmechanismus zu etablieren, dessen zentraler Bestandteil das Higgspotential ist, welches trilineare und quartische Selbstkopplungen vorhersagt. Diese müssen im Experiment durch die Analyse von multipler Higgsproduktion bestätigt werden. Wir präsentieren daher die Berechnung der schleifen-induzierten Prozesse gg nach HH und gg nach HHH und untersuchen die Observierbarkeit von multipler Higgsproduktion am LHC im Rahmen des Standardmodells und darüber hinaus. Da die Standardmodell-Wirkungsquerschnitte zu klein sind, um die Produktion von drei Higgs Bosonen am LHC zu beobachten, zeigen wir, dass Physik jenseits des Standardmodells zu verstärkten und damit beobachtbaren Wirkungsquerschnitten führen kann. Darüber hinaus wird die Anwendbarkeit der Näherung eines schweren top Quarks auf die Produktion von zwei und drei Higgs Bosonen untersucht. Wir kommen zu dem Schluss, dass multiple Higgsproduktion am Super-LHC eine interessante Sonde des Higgs Sektors ist und weitere Untersuchungen rechtfertigt. Trotz des großartigen Erfolgs des Standardmodells wird weithin vermutet, dass dieses Modell seine Gültigkeit nicht bis zu beliebig hohen Energieskalen behält. Theoretische Argumente deuten auf Anzeichen neuer Physik jenseits des Standardmodells auf der TeV Skala hin, die der LHC untersuchen wird. Die Suche nach neuer Physik erfordert ein detailliertes Verständnis des Standardmodells. Präzise theoretische Vorhersagen sind nötig, die der experimentellen Genauigkeit der Experimente entsprechen. Für den LHC sind die meisten Analysen in nächst-führender Ordnung (NLO) erforderlich. Nur dann werden wir verlässlich erweiterte Modelle bestätigen oder falsifizieren können. Am LHC sind viele interessante Signaturen verknüpft mit Endzuständen, die mehr als zwei Teilchen beinhalten. Präzise theoretische Vorhersagen für solche Multiple-Teilchen-Prozesse stellen eine sehr große Herausforderung dar, für die neue und effiziente Methoden verwendet werden müssen. Die Berechnung des Prozesses PP nach VV+jet in nächst-führender Ordnung ist ein wichtiger Hintergrundprozess für die Higgsproduktion in Assoziation mit einem Jet am LHC. Wir berechnen die virtuellen Korrekturen zu diesem Prozess, welche die größte Schwierigkeit darstellt, eine Vorhersage mit NLO Präzision zu erhalten. Die resultierenden analytischen Ausdrücke wurden weitgehend automatisiert erzeugt und in einen flexiblen Fortran Code übersetzt, der für die Berechnung von totalen und differentiellen Wirkungsquerschnitten von phänomenologischem Interesse verwendet werden kann. Die erzielten Ergebnisse für die virtuellen Korrekturen deuten auf große QCD Korrekturen hin, die in experimentellen Studien für den LHC berücksichtigt werden sollten. KW - Higgs-Teilchen KW - LHC KW - Standard Modell KW - MSSM KW - gluon-gluon Wechselwirkung KW - intermediate boson production KW - Higgs bosons KW - standard model KW - gluon-gluon interactions KW - minimal supersymmetric standard model Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27505 ER - TY - THES A1 - Stetter, Christian E. T1 - In vivo Untersuchung des kardialen Stoffwechsels bei Morbus Fabry mittels 31Phosphor-MR-Spektroskopie T1 - Cardiac metabolism in Fabry disease measured in vivo with 31Phosphor Magnetic Resonance Spectroscopy N2 - Der Morbus Fabry ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die auf einem Mangel des Enzyms a-Galaktosidase A beruht. Die Krankheit wird X-chromosomal rezessiv vererbt und entsteht durch Mutation des a-Galaktosidase-Gens auf dem langen Arm des Chromosoms Xq22. Durch die erniedrigte bzw. fehlende Enzymaktivität kommt es zu einer übermäßigen Ablagerung von Glykosphingolipiden in sämtlichen Geweben des menschlichen Körpers, besonders betroffen sind Herz, Nieren, Gefäße und ZNS. Die Krankheit ist durch einen progredienten Verlauf und einer eingeschränkten Lebenserwartung gekennzeichnet. Insbesondere die kardialen Auswirkungen wie Herzrhythmusstörungen, Klappenvitien und linksventrikuläre Hypertrophie führen zur Herzinsuffizienz und fast immer zu einem meist frühzeitigen Tod durch Herzversagen. Seit einiger Zeit steht in der Enzymersatztherapie mit rekombinanter a-Galaktosidase A (Agalsidase) eine kausale Behandlung zur Verfügung. Unter der Therapie mit Agalsidase zeigen sich auch Verbesserungen der kardialen Parameter, insbesondere eine Reduktion der linksventrikulären Masse. Zur Kontrolle und zur Dokumentation der medikamentösen Wirkung an den verschiedenen Organen waren und sind klinische Studien und Untersuchungen der betroffenen Patienten notwendig. Zur Beurteilung der kardialen Funktion steht, neben den bekannten Routineverfahren wie der Echokardiographie und der MR-Bildgebung, mit der 31P-Magnetresonanz-Spektroskopie ein nicht invasives Verfahren zur Beurteilung des myokardialen Stoffwechsels zur Verfügung. Mit Hilfe von speziellen Auswerteprogrammen können die Absolutkonzentrationen von energiereichen Metaboliten, besonders von Phosphokreatin und Adenosintriphosphat, im Herzmuskel in vivo bestimmt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war zunächst einmal die Messung der Konzentrationen der energiereichen Metabolite im Myokard von Patienten mit Morbus Fabry und der Vergleich der Daten mit denen von gesunden Probanden. Des weiteren wurde die Patientengruppe unter Therapie mit Agalsidase b einer frühen und einer späten Kontrolluntersuchung mittels MR-Spektroskopie unterzogen, um Veränderungen im kardialen Metabolismus darzustellen. Die spektroskopischen Daten gaben Aufschluss über Ausmaß der Beeinträchtigung des myokardialen Stoffwechsels aufgrund der Gb3-Ablagerungen und ergänzten die klinischen und bildmorphologischen Untersuchungen. Hierbei konnte eine tendenzieller Anstieg der PCr- und ATP-Konzentrationen unter ERT im Myokard nachgewiesen werden, gleichfalls zeigten sich in dem untersuchten Kollektiv eine Abnahme der linksventrikulären Masse und eine erhöhte Ejektionsfraktion. Ebenso konnte dargelegt werden, dass wie auch bei anderen Herzerkrankungen, wie zum Beispiel der dilatativen Kardiomyopathie oder der koronaren Herzkrankheit, bei einer Stoffwechselerkrankung wie der Fabry-Krankheit deutlich verringerte Konzentrationen energiereicher Phosphate in den Herzmuskelzellen vorliegen. N2 - Fabry disease is a X-linked inborn metabolic defect of the lysosomal enzyme a-galactosidase A. The lack of a-galactosidase A causes an intracellular accumulation of glycosphingolipids, mainly globotriaosylceramide. The signs and symptoms of this disease are various, mainly affected organs are heart, kidneys, vascular endothelium, brain and the nervous system. Cardiac involvement is frequent and leads to progressive heart failure. Beside supportive treatment of the symptoms, a new specific therapy with recombinant enzyme is now available. Examination of the cardiac function of patients undergoing enzyme replacement therapy is necessary and only 31P magnetic resonace spectroscopy allows a non-invasive asessment of high-energy metabolites in the myocardium. KW - NMR-Spektroskopie KW - Fabry-Krankheit KW - NMR-Tomographie KW - Herzstoffwechsel KW - Fabry disease KW - MR-spectroscopy KW - cardiac metabolism KW - cardiac spectroscopy Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27344 ER - TY - THES A1 - Wobbe, Thomas T1 - Beeinflussung der Signaltransduktion des humanen Parathormon (PTH)-2 Rezeptors mittels Einzel- und Kombinationsmutationen T1 - Signaling characteristics of the human type 2 receptor for parathyroid hormone using receptor chimeras N2 - Parathormon (PTH) aktiviert am PTH-1 Rezeptor (P1R) mindestens zwei Signalwege: Über Guanosintriphosphat-bindende Proteine (Gs) kommt es intrazellulär zu einem Anstieg von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und zu einer Aktivierung der Proteinkinase A (PKA). Gq Protein-vermittelt erfolgt eine Aktivierung der Phospholipase C (PLC) und ein intrazellulärer Anstieg des Inositoltriphosphat (IP3). Der verwandte PTH-2 Rezeptor (P2R) wird einerseits durch seinen vermutlich physiologischen Liganden, das tuberoinfundibuläre Peptid (TIP39), und andererseits durch PTH aktiviert. Im Gegensatz zum P1R zeigt der P2R nur eine Ankopplung an den cAMP Signalweg und keine an den PLC Signalweg. Voruntersuchungen hatten gezeigt, dass intrazelluläre Abschnitte der zweiten und dritten Schleife sowie Bereiche des C-Terminus des P1R für die Aktivierung des PLC Signalweges verantwortlich sind. In der vorliegenden Dissertation erfolgte eine stufenweise Angleichung intrazellulärer Abschnitte des P2R an den P1R. Die generierten Hybridrezeptoren wurden hinsichtlich ihres Signaltransduktionsverhaltens untersucht. Mit der Bestimmung der akkumulierten Gesamtinositole und des intrazellulären Calciums [Ca]i konnte gezeigt werden, dass trotz einer 95%-igen Übereinstimmung der intrazellulären Aminosäuresequenzen der P2R-Hybridrezeptoren mit denen des P1R, die Ankopplung an den PLC Signalweg nicht übertragen werden kann. Diese Ergebnisse wurden für Stimulationen mit PTH und TIP39 nachgewiesen. Durch Hemmung der Proteinkinasen A und C konnte, wie erwartet, am P1R ein verstärktes IP3 Signal beobachtet werden. Eine Aktivierbarkeit des PLC Signalweges wurde auch hierbei für die Hybridrezeptoren nicht gesehen. Für die Aktivierung des cAMP Signalweges der Hybridrezeptoren konnte beobachtet werden, dass diese sich weitestgehend in Anlehnung zum P2R verhalten. Außerdem konnte gezeigt werden, dass für eine effiziente Ankopplung an den cAMP Signalweg alle aus dem P1R in den P2R einfügten Teilabschnitte (zweite, dritte Schleife und C-Terminus) zusammenwirken. Der Hybridrezeptor, an dem alle drei Teilabschnitte ausgetauscht wurden, führte zu einer signifikant besseren Ankopplung an den cAMP Signalweg, als die Einzelmutation des C-Terminus. Die Messung zum cAMP Signalweg wurden mit den Liganden TIP39 und PTH durchgeführt. Für die Aktivierung des Gs Protein-vermittelten cAMP Signalweg am P1R oder P2R sind daher vermutlich Interaktionen verschiedener Rezeptorabschnitte verantwortlich. Insgesamt konnten in dieser Arbeit weitere wichtige Erkenntnisse bezüglich unterschiedlicher Aspekte der Signaltransduktion des P1R und des P2R gewonnen werden. N2 - Activation of the phospholipase C (PLC) pathway upon stimulation with PTH is unique to the PTH-1 receptor (P1R) and is virtually absent in the PTH-2 receptor (P2R). The sites of P1R mutations known to reduce PLC signaling may achieve this indirectly by disturbing coupling at other sites. We therefore chose a more stringent approach and attempt to reestablish PLC signaling in the closely (70%) related P2R by gradually adapting the P2Rs cytosolic interface to a P1R-like sequence by engineering hybrid P1R/P2R constructs. Key differing regions of the P1R´s second loop (DT272-273:EK), third loop (IW344-345:LR), and C-terminal tail (T440-end: K-end) were put into the P2R. A fourth chimeric P1R/P2R receptor, combining all these changes, thus had a > 90% sequence identity with the cytosolic interface of the P1R. All mutants were expressed on the cell surface of stably transfected HEK 293 cells, using a radioreceptor assay with [125I]-Nle8,21-Tyr34-rat PTH(1-34), with a similar density of 1.1 to 2.5 mio receptors/cell. Activation of the PLC pathway was assessed by: 1) accumulation of total inositol phosphates in myo[3H]-inositol-prelabeled cells. No increase was detectable in the P2R or any of the receptor chimeras, even after enhancing the possible response by blockade of protein kinases A and C, despite an up to 13-fold increase with the P1R upon PTH stimulation. 2) Similarly, a PTH-induced increase in intracellular calcium (detected by fluo-3) of the wildtype P1R with as little as 1 nM hPTH(1-34) was completely absent in all mutants as well as in the P2R. The PTH-induced max. response of the cyclic AMP pathway was virtually identical for the P1R and P2R. However, the max. response of the mutant with the P1R tail sequence was reduced to only 35% (PTH) and 26% (TIP39) of the P2R response. Surprisingly, this signaling loss could be overcome by introducing more P1R sequence into the second and third cytoplasmic loop of this P1R/P2R hybrid receptor thus regaining a max. cAMP response of 64% (PTH) and 85% (TIP39). Presumably, an interaction of P1R sequences seems to result in a more effective coupling to the cAMP signaling pathway. In conclusion, these results suggest that the activation of the IP / intracellular calcium signaling pathway by the P1R is highly dependent on a P1R-like intracellular contact interface, which can not be mimicked easily even in the presence of > 90% of P1R sequence in the cytosolic interface of the P2R. KW - Parathormon KW - Epithelkörperchen KW - Signaltransduktion KW - Cyclo-AMP KW - Inosittriphosphate KW - Ligand KW - Rezeptor-Kinasen KW - Wirkstoff-Rezep KW - PTH-1 Rezeptor KW - PTH-2 Rezeptor KW - TIP39 KW - Calcium KW - GPCR KW - PTH-1 receptor (P1R) KW - PTH-2 receptor (P2R) KW - PLC signaling KW - cAMP signaling pathway Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27880 ER - TY - THES A1 - Krause, Jacqueline T1 - Aspekte bei der perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG) unter besonderer Berücksichtigung der Frühkomplikationen T1 - Aspects of the percutaneous endoscopic gastrostomy in consideration of the early complications N2 - Die perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) hat sich seit ihrer Erstbeschreibung im Jahre 1980 als einfache Technik zur künstlichen enteralen Langzeiternährung bewährt. Das Vorgehen ist relativ komplikationsarm und die Vorgehensweise weit verbreitet. Dennoch kann die PEG mit ernsthaften Komplikationen behaftet sein und selbst Todesfälle werden in der Literatur beschrieben. In der retrospektiven Studie wurden die Indikationen, Komplikationen und die Mortalitätsraten untersucht. Im Zeitraum 1.1.1999 bis 31.12.2005 wurde bei 439 Patienten erfolgreich eine PEG-Sonde gelegt. 69% der Patienten waren weiblich, 31% männlich mit einem Durchschnittsalter von 81,5 Jahren. Bei den Indikationen waren die neuropsychiatrischen Erkrankungen mit 89,9% führend, danach folgten mit 8,3% maligne Neoplasien und an 3 Stelle mit 1,8% andere Erkrankungen. Während der PEG-Anlage fanden sich Blutungen (5,4%), sowohl endoluminal als auch Nachblutungen aus dem Stichkanal, und eine Magenperforation (0,2%) Als Frühkomplikation fanden sich 6,3% lokale Wundinfektionen, bei 4,3% peristomale Schmerzen, bei 3,6% Pneumonien und bei 2,2% eine Peritonitis. 5 Sonden mussten bei konservativ nicht zu beherrschender Peritonitis entfernt werden. Es starben dennoch 3 Patienten, was einer methodenbedingten Letalität von 0,7% entspricht. Bei 65,1% fand die Anlage unter Antibiotikaschutz statt, bei 34,9% ohne. Bemerkenswert war, dass eine Antibiotikaprophylaxe bzw. eine antibiotische Therapie das Auftreten von Komplikationen wie Wundinfektionen , Peritonitis und Pneumonien nicht positiv beeinflusst hat. Die 30-Tage-Mortalität betrug 16,6%. N2 - Percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG) is a simple technique for the endoscopic placement of a permanent feeding access. The procedure is relatively safe an the technique well established. PEG can, however, be associated with serious complications and death. In our retrospective study was undertaken to evaluate the indications, complications and the mortality rate. Between 1.1.1999 and 31.12.2005 PEG tubes were implanted in 439 patients, 69% female and 31% male. The mean age of the patients was 81,5 years. The most frequent indications were neurological disease (89,9%). 8,3% had a PEG-placement because of malignancies and 1,8% because of other disaeses. During the implantation of the PEG tube there were hemorrhage(5,4%) was observed. One patient had laparotomy because of perforation of the stomach. The most early complication was the local wound infection in 6,3% of the cases, 4,3% peristomal pain, 3,6% pneumonia after aspiration and 2,2% peritonitis. The overall procedure-related mortality was 0,7%. The 30-day mortality rate was 16,6%. KW - Perkutane Gastrostomie KW - Sondenernährung KW - Percutaneous endoscopic gastrostomy KW - Enteral nutrition Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27728 ER - TY - THES A1 - Rosel, Eva Annemarie T1 - Die Rolle der endothelialen Stickstoff-Monoxid-Synthase (eNOS) in der Endothelaktivierung T1 - The role of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in endothelial activation N2 - Im Mittelpunkt der Arbeit stand die Rolle der endothelialen Stickstoff-Monoxid-Synthase (eNOS) für die Endothelaktivierung. Für diese Untersuchungen wurde die MLEC-Zellkulturtechnik (murine lung endothelial cells) und die Gegenüberstellung des Wiltyp- und eNOS-Knockout-Genotyps verwendet. Die MLEC-Kulturen wurden aus dem mikrovaskulären Stromgebiet der Lungen von C57Bl6-Wildtyp-Mäusen (WT) und von eNOS-Knockout-Mäusen (KO) angelegt und immunomagnetisch (Anti-CD102) zweifach selektioniert. Die Reinheit der Kulturen für Endothelzellen nach zwei Selektionen lag bei über 95%. WT-Endothelzellen produzieren eine basale Menge an Stickstoff-Monoxid (NO). Sie steigern ihre NO-Produktion nach Stimulation mit VEGF (vascular endothelium growth factor), mit dem Kalzium-Ionophor Ionomycin sowie unter Scherkraftexposition. Die eNOS-Proteinexpression erhöht sich dementsprechend nach 12 Stunden Scherkraftexposition. WT- und eNOS-KO-Endothelzellen unterscheiden sich unter basalen Bedingungen nicht in ihrer Oberflächenexpression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1, E-Selektin, P-Selektin und VCAM-1. Nach Zytokin-Stimulation erhöhen beide Genotypen ihr Adhäsionsmolekülprofil in gleicher Weise. Sowohl WT- als auch eNOS-KO-Endothelzellen verfügen zudem über einen schnellen Mechanismus, der die Hochregulation der P-Selektin-Oberflächenexpression nach Stimulation mit Thrombin oder Menadion in gleicher Weise ermöglicht. Auf Stimulation mit Thrombin oder Menadion reagieren WT-Zellen mit einem signifikanten Anstieg der Produktion von freien Sauerstoff-Radikalen (ROS, rapid oxygen species). eNOS-KO-Zellen zeigen eine im Vergleich zum WT erhöhte basale ROS-Produktion. Diese lässt sich auch nach Stimulation nicht weiter steigern. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass die MLEC-Zellkulturtechnik ein verlässliches Modell für Untersuchungen an Gefäßendothelzellen darstellt. eNOS-KO-Zellen exprimieren nicht automatisch mehr Adhäsionsmoleküle an der Zelloberfläche als WT-Zellen. Allerdings ist die basale Produktion von ROS in eNOS-KO-Zellen vermehrt. Folglich ist in diesem Modell eNOS nicht für die konstitutive Suppression der endothelialen Aktivierung verantwortlich. Der NO-Effekt kann nicht in einer direkten und kontinuierlichen Unterdrückung der endothelialen Oberflächenaktivierung liegen. Das Fehlen von NO führt vielmehr zu einer Verschiebung des Gleichgewichts zwischen dem Radikalfänger NO und O2- (Superoxid) zugunsten von O2-. Aufgrund dieses Ungleichgewichts ist die basale ROS-Produktion von eNOS-KO-Zellen vermutlich erhöht. Damit wird die Endothelzelle empfindlicher gegenüber zusätzlichem oxidativen Stress. Die eNOS-KO-Zellen können die höhere ROS-Belastung in den durchgeführten Untersuchungen kompensieren. Es ist aber denkbar, dass bei zusätzlichem oxidativen Stress ein erhöhtes Maß an O2- das Startsignal für die Abläufe der endothelialen Aktivierung darstellt. N2 - The objective of this study was the role of the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in endothelial activation. To do this we used MLEC cell cultures (murine lung endothelial cells) and the comparison between wildtype- and eNOS-knockout-genotype. MLECs were generated from microvascular lung tissue from C57Bl6-wildtype-mice (WT) and from eNOS-knockout-mice (KO) by immunomagnetic bead selection (anti-CD102). The endothelial cell cultures purity after twofold selection was > 95%. WT-endothelial cells produced a baseline amount of nitric oxide (NO). After stimulation with VEGF (vascular endothelium growth factor), with the calcium-ionophore ionomycin or after exposure to shear stress, WT-endothelial cells produced significantly higher amounts of NO. Simultaneously eNOS-protein expression was upregulated after 12 hours of shear stress exposure. Resting WT- and eNOS-KO-endothelial cells showed no difference in their surface expression of the adhesion molecules ICAM-1, E-Selektin, P-Selektin- and VCAM-1. Stimulation with cytokines led to an equally strong increase of the adhesion molecule expression in both genotypes. WT- as well as eNOS-KO-endothelial cells show a rapid mechanism to upregulate the surface expression of P-Selektin in a similar way after stimulation with thrombin or menadione. WT-endothelial cells showed a significant increase in the generation of rapid oxygen species (ROS) following stimulation with thrombin or menadione. The baseline level of ROS generation in eNOS-KO-endothelial cells is higher than in WT-cells and cannot even be increased upon stimulation. The results show that the MLEC-cell culture technique is a valid model for experimental research in vascular endothelial cells. eNOS-KO-cells do not automatically express a higher amount of adhesion molecules on their surface. However the baseline generation of ROS in eNOS-KO-cells is increased. Therefore eNOS is not responsible for the constitutive suppression of endothelial activation in this model. eNOS-derived NO is not required for the direct and continuous suppression of endothelial surface activation. The absence of NO leads to an imbalance between the scavenger NO and O2- (superoxide) in favour of O2-. It is probably because of this imbalance that the baseline ROS-generation in eNOS-KO-cells is increased. This causes endothelial cells to be more sensitive to oxidative stress. In our experiments the eNOS-KO-cells can compensate for the higher baseline ROS-level. It is however conceivable that an increased level of O2- as an additive oxidative stress may lead to starting signals for endothelial activation. KW - Stickstoffmonoxid KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Endothel KW - Zellkultur KW - Arteriosklerose KW - eNOS KW - eNOS-knockout KW - Endothelaktivierung KW - Mausmodell KW - endothelial nitric oxide synthase KW - eNOS-knockout KW - endothelial activation KW - nitric oxide KW - mouse model Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27824 ER - TY - THES A1 - Schenk, Rita T1 - Impact of the CCN-proteins CYR61/CCN1 and WISP3/CCN6 on mesenchymal stem cells and endothelial progenitor cells T1 - Einfluss der CCN-Proteine CYR61/CCN1 und WISP3/CCN6 auf mesenchymale Stammzellen und endotheliale Progenitorzellen N2 - CYR61 and WISP3 belong to the family of CCN-proteins. These proteins are characterised by 10% cysteine residues whose positions are strictly conserved. The proteins are extracellular signalling molecules that can be associated with the extracellular matrix. CCN-proteins function in a cell- and tissue specific overlapping yet distinct manner. CCN-proteins are expressed and function in several cells and tissues of the musculoskeletal system. In this study the impact of the angiogenic inducer cysteine-rich protein 61 (CYR61/CCN1) on endothelial progenitor cells (EPCs) and mesenchymal stem cells (MSCs) as well as the wnt1 inducible signalling pathway protein 3 (WISP3/CCN6) on MSCs were elucidated. EPCs are promising cells to induce neovascularisation in ischemic regions as tissue engineered constructs. A major drawback is the small amount of cells that can be obtained from patients; therefore a stimulating factor to induce in vitro propagation of EPCs is urgently needed. In this study, mononuclear cells obtained from peripheral blood were treated with 0.5 µg/ml CYR61, resulting in an up to 7-fold increased cell number within one week compared to untreated control cells. To characterise if EPCs treated with CYR61 display altered or maintained EPC phenotype, the expression of the established markers CD34, CD133 and KDR as well as the uptake of acLDL and concurrent staining for ulex lectin was analysed. Both CYR61 treated and untreated control cells displayed EPCs characteristics, indicating that CYR61 treatment induces EPC number without altering their phenotype. Further studies revealed that the stimulating effect of CYR61 on EPCs is due to enhanced adhesion, rather than improved proliferation. Usage of mutated CYR61-proteins showed that the adhesive effect is mediated, at least partly, by the integrin α6β1, while the integrin αυβ3 has no influence. Endogenous expression of CYR61 was not detectable in EPCs, which indicated that control cells are not influenced by endogenous secretion of CYR61 and also could explain the dose-dependent effect of CYR61 that is measured at a low concentration of 0.05 µg/ml. MSCs were treated with 0.5 µg/ml CYR61, a combination of growth factors including VEGF, both together and compared to untreated control cells. Matrigel angiogenesis assay revealed an induction of angiogenesis, detected by induced sprouting of the cells, after CYR61 treatment of the MSC. Induced sprouting and vessel like structure formation after CYR61 treatment was similar to the results obtained after treatment with growth factors including the established angiogenesis inducer VEGF. This result clearly demonstrates the angiogenic potential of CYR61 on MSCs. Further studies revealed a migrative and proliferative effect of CYR61 on MSCs. Both properties are crucial for the induction of angiogenesis thus further strengthening the view of CYR61 as an angiogenic inducer. MSCs and EPCs are promising cells for tissue engineering applications in bone remodelling and reconstruction. MSCs due to their potential to differentiate into other lineages; EPCs induce neovascularisation within the construct. Both cell types respond to CYR61 treatment. Furthermore EPCs home to sides were CYR61 expression is detectable and both are induced by similar stimulators. Therefore CYR61 is a promising factor for tissue engineered bone reconstruction applications. WISP3 is expressed in cartilage in vivo and in chondrocytes in vitro. Loss of function mutations in the WISP3 gene are associated to the inherited human disease progressive pseudorheumatoid dysplasia (PPD), that is characterised by cartilage loss and bone and joint destruction. Since MSCs also express the protein, the aim of this study was to elucidate if recombinant protein targets MSCs. A migratory effect of WISP3 treatment on MSCs and osteogenic differentiated MSCs has been proven in this study. To elucidate if global gene expression patterns are influenced by WISP3, cells were treated with 0.5 µg/ml WISP3 and compared to untreated control MSCs. Gene expression study by using affymetrix technology revealed an induction of interferon inducible genes including CXCL chemokines and members of the TNFSF family. Reevaluation by RT-PCR on identical RNA and an additional time series confirmed the results. Although no established cartilage associated genes were detected as regulated genes within this 24h treatment, anti-angiogenic and immunosuppressive genes indicate a protective role of WISP3 for the cartilage, which is sensitive to inflammatory processes. Both CCN-proteins CYR61 and WISP3 are valuable for the musculoskeletal system. This and previous studies revealed the role of CYR61 for osteogenesis and angiogenesis of tissue engineered applications. WISP3 is responsible for development, protection and maintenance of cartilage. Therefore further studies with the proteins in the musculoskeletal system are of high relevance. N2 - CYR61 und WISP3 gehören zur Familie der CCN-Protein. Diese Proteine werden durch ihre Cysteinreste charakterisiert die10 % der Proteine ausmachen und hoch konserviert sind. Die Proteine sind extrazelluläre Signalmoleküle und können an die extrazelluläre Matrix gebunden sein. CCN-Proteine wirken Zell- und Gewebeabhängig in einer spezifischen und doch überlappenden Weise. CCN-Proteine werden exprimiert und wirken gleichzeitig in einigen Zellen und Geweben des muskoloskeletalen Systems. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des angiogen wirkenden Cystein-reichen Proteins 61 (CYR61/CCN1) auf endotheliale Progenitorzellen (EPCs) und mesenchymale Stammzellen (MSCs), sowie die Wirkung vom wnt indizierbaren Signalweg Protein 3 (WISP3/CCN6) auf MSCs untersucht. EPCs sind viel versprechende Zellen für die Behandlung und Neovaskularisierung von Ischämien wie zum Beispiel in Konstrukten aus dem Tissue Engineering. Von Nachteil ist die geringe Zellzahl, die von einem Patienten gewonnen werden kann. Aus diesem Grund ist ein Stimulator notwendig, der die in vitro Vermehrung der Zellen induziert. In dieser Studie wurden mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut von Spendern mit 0,5 µg/ml CYR61 behandelt. Die Zellzahl der CYR61 behandelten Zellen nahm innerhalb von einer Woche um das 7-fache im Vergleich zu den unbehandelten Zellen zu. Um die CYR61 behandelten EPCs zu charakterisieren wurde die Expression der etablierten Oberflächenmarker CD34, CD133 und KDR sowie die Aufnahme von acLDL mit der gleichzeitigen Anfärbbarkeit für Ulex lektin untersucht. Sowohl die CYR61 behandelten als auch die unbehandelten Zellen zeigten die charakteristischen Merkmale für EPCs. Somit ist der Nachweis erbracht, dass die EPC Zellzahl durch die CYR61 Behandlung erhöht wird ohne den Phänotyp der Zellen zu ändern. Weitere Studien ergaben dass der beobachtete Effekt eher auf verstärkter Adhäsion an die Zellkulturoberfläche als auf eine Induktion der Proliferationsrate beruht. Die Verwendung von mutierten CYR61 Proteinen zeigte, dass der adhäsive Effekt zumindest zum Teil über das Integrin α6β1 vermittelt wird, während das Integrin αυβ3 keinen Effekt zu haben scheint. Eine endogene Expression von CYR61 in EPCs konnte nicht nachgewiesen werden, was die Ansprechbarkeit der EPCs schon bei niedrigen dosis-abhängigen Konzentrationen von 0,05 µg/ml erklären könnte. MSCs wurden mit 0,5 µg/ml CYR61, einer Kombination von Wachstumsfaktoren inklusive VEGF und beiden zusammen behandelt und mit unbehandelten Kontrollzellen verglichen. Im Matrigel Angiogenese Assay konnte die Induktion von Angiogenese, ermittelt durch die Induktion der Zellsprossung, durch die Behandlung der MSCs mit CYR61 nachgewiesen werden. Die beobachtete Sprossung und Bildung von Gefäß-ähnlichen Strukturen nach der CYR61 Behandlung war dem Effekt nach der Behandlung mit Wachstumsfaktoren inklusive dem etablierten angiogenen Stimulator VEGF ähnlich. Dieses Ergebnis ist der Beweis für das angiogene Potential von CYR61 auf MSCs. Weitere Studien bewiesen einen migrativen und proliferativen Effekt von CYR61 auf MSCs. Beide Eigenschaften sind entscheidend für die Induktion von Angiogenese, wodurch das Bild von CYR61 als angiogener Induktor verstärkt wird. MSCs und EPCs sind viel versprechende Zellen für die Rekonstruktion und den Umbau von Knochen mittels Tissue Engineering. MSCs durch ihr Potential in verschiedene Richtungen zu differenzieren und EPCs durch die Möglichkeit der Neovaskularisierung der besiedelten Konstrukte. Beide Zellarten reagieren auf CYR61 Behandlung. Weiterhin akkumulieren EPCs an ähnlichen Stellen im Körper an denen CYR61 exprimiert wird. Außerdem werden beide durch die gleichen Faktoren stimuliert. Deshalb stellt CYR61 einen viel versprechenden Faktor für Knochenrekonstruktions-Anwendungen mittels Tissue Engineering dar. WISP3 wird in vivo im Knorpel und in vitro in Chondrozyten exprimiert. Außerdem sind Funktionsverlust-Mutationen im WISP3-Gen mit der vererbten Krankheit Progressive Pseudorheumatoide Dysplasie (PPD) assoziiert. Die Krankheit ist durch den Verlust von Knorpel und dem Abbau von Knochen gekennzeichnet. MSCs exprimieren WISP3, aus diesem Grund sollte in der Studie geklärt werden welche Wirkung das rekombinate Protein auf MSCs hat. Ein migratorischer Effekt von WISP3 auf MSCs und osteogen differenzierte MSCs wurde in dieser Studie nachgewiesen. Um den Einfuß der WISP3 Behandlung auf das globale Genexpressionsmuster der MSCs zu ermitteln, wurden diese mit 0,5 µg/ml WISP3 behandelt und mit unbehandelten Zellen verglichen. Genexpressionsstudien mittels Affymetrix Technologie zeigte eine Induktion von interferon stimulierten Genen, unter anderem CXC Chemokine und Mitglieder der TNFSF Familie. Die Ergebnisse wurden durch RT-PCR an identischer RNA und einer zusätzlichen Zeitreihe bestätigt. Obwohl keine eindeutig knorpelrelevanten Gene detektiert wurden, stellen die gefundenen anti-angiogen und immunsupressiv wirkende Gene eine schützende Funktion für den im Zusammenhang mit immuninflamtorischen Prozessen empfindlichen Knorpel dar. Sowohl CYR61 als auch WISP3 sind wichtig für das muskoloskeletale System. Diese und vorherige Studien haben gezeigt das CYR61 einen Einfluss auf die Osteogenese und Angiogenese vom MSCs hat. WISP3 ist verantwortlich für die Entwicklung, den Schutz und Erhalt von Knorpel. Deshalb sollten weitere Studien zur Funktionsaufklärung der Proteine im muskoloskeltalen System durchgeführt werden. KW - Endothel KW - CCN-proteins KW - CYR61 KW - WISP3 KW - mesenchymal stem cells KW - endothelial progenitor cells Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27766 ER - TY - THES A1 - Seibold, Christine T1 - Die Versorgung des Stifters und der Stifterfamilie bei Vermögensübertragung auf eine gemeinnützige Stiftung, Familienstiftung oder Doppelstiftung und deren ertrag- und substanzsteuerlichen Auswirkungen T1 - The provisions for the benefactor and the benefactor’s family when transferring the assets to a non-profit making foundation, family foundation or double foundation and its implications concerning tax on income and the substance of property N2 - Die Motive eine Stiftung zu errichten sind so zahlreich wie ihre Formen und Zwecksetzungen. Im Zusammenhang mit der Vermögensübertragung auf eine Stiftung stellt sich die Frage in wie fern eine Versorgung des Stifters und seiner Familie durch die Stiftung ermöglicht werden kann und welche ertrag- und substanzsteuerliche Folgen diese mit sich bringen. Nach einer allgemeinen Darstellung der für die Stiftung geltenden zivil- und steuerrechtlichen Grundlagen werden anhand der gemeinnützigen Stiftung, Familienstiftung und Doppelstiftung verschiedene Versorgungswege dargestellt und auf Ebene des Stifters und der Stiftung steuerlich gewürdigt. Gegenstand der Betrachtung der Versorgungswege sind neben der Vermögensübertragung gegen Versorgungsleistungen, der Vorbehaltsnießbrauch an Grund- und Kapitalvermögen, sowie klassische Destinatärsbezüge und Arbeitsverhältnisse mit der Stiftung. Die ersten beiden Versorgungswege sind bereits für die Besteuerung der Vermögensübertragung relevant, während Destinatärsbezüge und Arbeitsverhältnisse erst im Rahmen der laufenden Besteuerung Beachtung finden. Für die gemeinnützige Stiftung wird ferner die Versorgung nach § 58 Nr. 5 AO betrachtet. Das im Zusammenhang mit der Vermögensübertragung gegen Versorgungsleistungen und dem Vorbehaltsnießbrauch entstehende Spannungsfeld wird im Hinblick auf die gemeinnützigkeitsrechtlichen Vorschriften aufgezeigt. Weiterhin werden die von privaten Finanzdienstleistern angebotenen Versorgungsmodelle im Zusammenhang mit der gemeinnützigen Stiftung diskutiert. Für die Vermögensübertragung gegen Versorgungsleistungen auf eine Stiftung finden ebenfalls die Grundsätze der vorweggenommenen Erbfolge Anwendung. Im Zusammenhang mit der gemeinnützigen Stiftung ist die Vermögensübertragung gegen Versorgungsleistungen im Hinblick auf die gemeinnützigkeitsrechtlichen Vorschriften problematisch, der Vorbehalt eines Nießbrauchs hingegen nicht. In Betracht der schenkungsteuerlichen Würdigung ist der Vorbehaltsnießbrauch im Zusammenhang mit einer nicht steuerbefreiten Stiftung, im Gegensatz zu den Versorgungsleistungen, nicht sinnvoll. Destinatärsbezüge können jederzeit bei Erfüllung der satzungsmäßigen Vorschriften gewährt werden. Ebenso können Arbeitsverhältnisse eingegangen werden, wobei im Zusammenhang mit einer gemeinnützigen Stiftung die entsprechenden Vorschriften der Abgabenordnung zu beachten sind. Die aufgezeigten und gewürdigten Versorgungswege können unter Beachtung der steuerrechtlichen Grenzen im Zusammenhang mit der Doppelstiftung steuerlich optimal eingesetzt werden. N2 - The motives for establishing a foundation are as numerous as their forms and the determination of aims. In connection with the transfer of assets to a foundation the question is raised to what extent provisions for the benefactor and his family can be made possible through the foundation and which consequences this may have concerning tax on income and the substance of property. After a general presentation of the bases under civil and tax law which apply to the foundation various methods for provisions are presented based on a non-profit making foundation, family foundation and double foundation and assessed in terms of tax on the level of the benefactor and the foundation. The object of the analysis of the methods for provisions besides the transfer of assets against provision payments are the reserved usufruct to basic and capital assets, as well as classical beneficiary payments and employment relationships with the foundation. The first two methods for provisions are relevant for the taxation of the transfer of the assets already, whereas beneficiary payments and employment relationships are only of interest within the framework of the regular taxation. Further the provision according to § 58 No. 5 AO [German Fiscal Code] is analysed for the non-profit making foundation. The field of tension which arises in connection with the transfer of assets against provision payments and the reserved usufruct is demonstrated with regard to the regulations in non-profit making law. Further the provision models offered by private financial service providers are discussed in connection with the non-profit making foundation. The principles of the anticipated order of succession also apply to the transfer of assets to a foundation against provision payments. In connection with the non-profit making foundation the transfer of assets against provision payments is problematic with regard to the regulations in non-profit making law, the reservation of a usufruct on the other hand now. In view of the assessment under gift tax the reserved usufruct is not useful in connection with a foundation which is not exempted from tax, as opposed to the provision payments. Beneficiary payments can be granted at all times when satisfying the regulations according to the statutes. Employment relationships can also be entered into whereby the corresponding regulations of the Fiscal Code are to be complied with in connection with a non-profit making foundation. The presented and assessed methods for provision can be used to an optimum extent under tax law in connection with the double foundation by observing the limits under tax law. KW - Stiftung KW - Steuer KW - Deutschland KW - Versorgung KW - foundation KW - taxation KW - benefactor Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28012 ER - TY - THES A1 - Thudium, Marcus O. T1 - Die Wirkung von Allgemeinanästhetika auf die Prostacyclinproduktion in primären humanen Nabelschnurendothelzellen (HUVEC) T1 - The Effect of General Anesthetics on Prostacyclin Production in Primary Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) N2 - Viele im klinischen Alltag verwendete volatile Anästhetika verursachen während der Narkose eine Vasodilatation. In dieser Hinsicht wäre es interessant, zu Untersuchen, ob volatile Anästhetika die Prostacyclinbildung in Endothelzellen beeinflussen können. Für diese Untersuchungen wurden primäre humane Endothelzellen aus der Nabelschnurvene (HUVEC) isoliert und in Zellkulturen kultiviert. Diese Zellen zeigen nach Zugabe von Histamin eine Dosis- und Zeitabhängige Prostacyclinbildung. Entscheidend für diese Prostacyclinbildung ist die Ca2+-Freisetzung aus intrazellulären Speichern. Die dosisabhängige Untersuchung von Halothan auf die Prostacyclinbildung zeigte eine signifikante Stimulation der Prostacyclinbildung von 33,8% bei einer klinisch relevanten Konzentration von 1 Vol.%. Diese stimulierende Wirkung von Halothan auf die Prostacyclinbildung könnte einen Beitrag zu der in vivo beobachteten vasodilatierenden Wirkung des Anästhetikums leisten. Eine ähnliche stimulierende Wirkung wurde auch für Isofluran beobachtet, obwohl der stimulierende Effekt auf die Prostacyclinbildung keine statistische Relevanz erreichte. Höhere supraklinische Konzentrationen der beiden Anästhetika hemmen allerdings signifikant die Prostacyclinbildung. Die Aktivierung der Proteinkinase C in den HUVEC Zellen hat keinen signifikanten Einfluss auf die Histamin-induzierte Prostacyclinbildung. Dieses Ergebnis macht eine stimulierende Wirkung der volatilen Anästhetika auf die Prostacyclinbildung mittels Proteinkinase C-Aktivierung unwahrscheinlich. Die Stimulation der NO-Signalweges mittels Natrium-Nitroprussid in den HUVEC Zellen verursachte eine signifikante Hemmung der Histamin-induzierten Prostacyclinbildung. Andererseits führte die Hemmung des NO-Signalwegs mit L-NAME nicht zu einer signifikanten Zunahme der Prostacyclinbildung. Eine mögliche Hemmung des NO-Signalwegs durch volatile Anästhetika kann daher in HUVEC Zellen nicht durch vermehrte Prostacyclinbildung kompensiert werden. N2 - Many volatile anesthetics cause vasodilatiation during their clinical use.Theredore it is of interest to investigate the effect of volatile anesthetics on prostacyclin production in endothelial cells. Primary Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) were isolated ans cultivated in cell cultures. A dose and time dependent prostacyclin production was found in these cells. The release of Ca2+ from intracellular stores is essential for prostacyclin production. After application of Halothane a significant stimulation of prostacyclin production of 33.8% was found at clinically relevant concentrations of 1 Vol%. Isoflurane showed similar effects. However, increase of prostacyclin production after incubation with Isoflurane was not statistically relevant. High supraclinical concentrations of both anesthetics result in significant inhibition of prostacyclin production. Activation of protein-kinase-C in HUVECs was found to have no significant effect on histamine-induced prostacyclin production. Therefore, a stimulating effect of volatile anesthetics via protein-kinase-C activation is unlikely. Stimulation of th NO-pathway with sodium-nitroprussid resulted in significant inhibition of histamine-induced prostacyclin production in the HUVECs. Inhibition of the NO-pathway with L-NAME had no significant effect on prostacyclin production. In HUVECs, inhibition of the NO-pathway by volatile anesthetics cannot be compensated by increased prostacyclin production. KW - Prostacyclin KW - Anästhetikum KW - Endothel KW - HUVEC KW - prostacyclin KW - HUVEC KW - endothelium Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27019 ER - TY - THES A1 - Herre, Ulla T1 - Untersuchungen zum Verlauf der CMV-spezifischen Antikörperantwort bei immunkompetenten Patienten mittels eines Aviditäts-Assays T1 - Evaluation of a commercial avidity assay for the diagnosis of primary cytomegalovirus infection in immunocompetent adults N2 - Hintergrund: Für viele klinische Fragestellungen ist es wichtig, zwischen einer frischen Primärinfektion und einer lange zurückliegenden oder einer reaktivierten Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) zu unterscheiden. Ziel: Ziel der Studie war die Evaluierung des LTA-Aviditätsreagenz in Kombination mit Enzygnost Anti-CMV/IgG. Material und Methoden: Die CMV-IgG-Antikörperavidität wurde bestimmt von 115 Serumproben von 37 immunkompetenten Erwachsenen mit gesicherter CMV-Primärinfektion und bekanntem Krankheitsbeginn sowie von 120 Seren von gesunden Blutspendern, welche mindestens zwei Jahre vorher bereits als CMV-Antikörper positiv getestet wurden. Zusätzlich wurden aus diesen Proben auch CMV-IgM-Antikörper mittels Enzygnost Anti-CMV/IgM untersucht. Ergebnisse: Die Ergebnisse des Aviditätsindex für die Bestätigung bzw. den Ausschluss einer CMV-Primärinfektion innerhalb der letzten 100 Tage wurden in die Kategorien niedrig avid (< 20 %), intermediär (20 – 35 %) und hoch avid (> 35 %) eingeteilt. Wenn Proben mit intermediären Aviditätswerten aus der Bewertung ausgeschlossen wurden, errechneten sich eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 98,4 %. Alle untersuchten Infektionsstadien zusammengenommen lagen insgesamt 21,3 % der getesteten Proben im Bereich intermediärer Avidität (20 - 35%). Schlussfolgerung: Der Enzygnost Anti-CMV/IgG Test in Kombination mit dem LTA-Aviditätsreagenz eignet sich zur genaueren Eingrenzung des Zeitpunktes einer CMV-Primärinfektion. Für ca. 20% der Proben ermöglicht die Aviditätsbestimmung keine zusätzliche Aussage über den Infektionszeitpunkt. N2 - Background: Avidity determination is a useful tool for the serological differentiation of primary from non-primary cytomegalovirus (CMV) infections. Objective: To evaluate and optimise a commercial CMV IgG avidity assay based on the Enzygnost Anti-CMV/IgG test kit in combination with the LTA avidity reagent. Study design: CMV avidity was determined of 115 samples from 37 immunocompetent adults with acute or recent CMV primary infection and of 120 samples from 120 healthy blood donors with CMV primary infection in the distant past. Additionally, the clinical usefulness of the Enzygnost Anti-CMV/IgM test kit was assessed with the study samples. Results: Cut-offs of the avidity index for confirmation and exclusion of primary CMV infection within the last 100 days were defined at 20 % and 35 %, respectively. With these cut-offs, the sensitivity was 100 % and the specificity was 98.4 %. For 21.3 % of the samples, the avidity index fell into the indeterminate zone between 20 and 35 %. Conclusion: Distinction between primary and non-primary CMV infections was achieved with high sensitivity and specificity by avidity determination using the combination of the Enzygnost Anti-CMV/IgG and the LTA avidity reagent. However, the results of about one fifth of the samples tested were indeterminate. KW - Cytomegalie-Virus KW - Avidität KW - Cytomegalovirus KW - primary infection KW - avidity testing Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27277 ER - TY - THES A1 - König, Markus T1 - Spin-related transport phenomena in HgTe-based quantum well structures T1 - Spin-bezogene Transportphänomene in HgTe-basierten Quantentrogstrukturen N2 - Within the scope of this thesis, spin related transport phenomena have been investigated in HgTe/HgCdTe quantum well structures. This material exhibits peculiar band structure properties, which result in a strong spin-orbit interaction of the Rashba type. An inverted band structure, i.e., a reversed ordering of the energy states in comparison to common semiconductors, is obtained for quantum well layers above a critical thickness. Furthermore, the band structure properties can be controlled in the experiments by moderate gate voltages. Most prominently, the type of carriers in HgTe quantum wells can be changed from n to p due to the narrow energy gap. Along with the inverted band structure, this unique transition is the basis for the demonstration of the Quantum Spin Hall state, which is characterized by the existence of two one-dimensional spin-polarized edge states propagating in opposite directions, while the Fermi level in the bulk is in the energy gap. Since elastic scattering is suppressed by time reversal symmetry, a quantized conductance for charge and spin transport is predicted. Our experiments provide the first experimental demonstration of the QSH state. For samples with characteristic dimensions below the inelastic mean free path, charge conductance close to the expected value of 2e^2/h has been observed. Strong indication for the edge state transport was found in the experiments as well. For large samples, potential fluctuations lead to the appearance of local n-conducting regions which are considered to be the dominant source of backscattering. When time reversal symmetry is broken in a magnetic field, elastic scattering becomes possible and conductance is significantly suppressed. The suppression relies on a dominant orbital effect in a perpendicular field and a smaller Zeeman-like effect present for any field direction. For large perpendicular fields, a re-entrant quantum Hall state appears. This unique property is directly related to the non-trivial QSH insulator state. While clear evidence for the properties of charge transport was provided, the spin properties could not be addressed. This might be the goal of future experiments. In another set of experiments, the intrinsic spin Hall effect was studied. Its investigation was motivated by the possibility to create and to detect pure spin currents and spin accumulation. A non-local charging attributed to the SHE has been observed in a p-type H-shaped structure with large SO interaction, providing the first purely electrical demonstration of the SHE in a semiconductor system. A possibly more direct way to study the spin Hall effects opens up when the spin properties of the QSH edge states are taken into account. Then, the QSH edge states can be used either as an injector or a detector of spin polarization, depending on the actual configuration of the device. The experimental results indicate the existence of both intrinsic SHE and the inverse SHE independently of each other. If a spin-polarized current is injected from the QSH states into a region with Rashba SO interaction, the precession of the spin can been observed via the SHE. Both the spin injection and precession might be used for the realization of a spin-FET similar to the one proposed by Datta and Das. Another approach for the realization of a spin-based FET relies on a spin-interference device, in which the transmission is controlled via the Aharonov-Casher phase and the Berry phase, both due to the SO interaction. In the presented experiments, ring structures with tuneable SO coupling were studied. A complex interference pattern is observed as a function of external magnetic field and gate voltage. The dependence on the Rashba splitting is attributed to the Aharonov-Casher phase, whereas effects due to the Berry phase remain unresolved. This interpretation is confirmed by theoretical calculations, where multi-channel transport through the device has been assumed in agreement with the experimental results. Thus, our experiments provide the first direct observation of the AC effect in semiconductor structures. In conclusion, HgTe quantum well structures have proven to be an excellent template for studying spin-related transport phenomena: The QSHE relies on the peculiar band structure of the material and the existence of both the SHE and the AC effect is a consequence of the substantial spin-orbit interaction. While convincing results have been obtained for the various effects, several questions can not be fully answered yet. Some of them may be addressed by more extensive studies on devices already available. Other issues, however, ask, e.g., for further advances in sample fabrication or new approaches by different measurements techniques. Thus, future experiments may provide new, compelling insights for both the effects discussed in this thesis and, more generally, other spin-orbit related transport properties. N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden spin-bezogene Transportphänomene in HgTe/HgCdTe-Quantentrogstrukturen untersucht. Dieses Materialsystem weist besondere Bandstruktureigenschaften auf, die u.a. zu einer starken Rashba-Spin-Bahn-Wechselwirkung führen. Eine invertierte Bandstruktur, d.h. eine umgekehrte Anordnung der energetischen Zustände im Vergleich zu üblichen Halbleitern, ergibt sich für Quantentrogschichten oberhalb einer kritischen Dicke. Darüber hinaus können die Bandstruktur-Eigenschaften im Experiment mittels moderater Gatespannungen kontrolliert werden. Hervorzuheben ist, dass die Art der Ladungsträger im HgTe-Quantentrog aufgrund der geringen Bandlücke von n- nach p-Typ geändert werden kann. Dieser einzigartige Übergang bildet zusammen mit der invertierten Bandstruktur die Grundlage für den Nachweis der Quanten-Spin-Hall-Zustands, bei dem sich zwei eindimensionale spinpolarisierte Randkanäle in entgegen gesetzte Richtung ausbreiten, während die Fermi-Energie im Probeninneren in der Bandlücke liegt. Da elastische Streuprozesse aufgrund der Zeitumkehr-Invarianz verboten sind, ist der Leitwert für Ladungs- und Spintransport quantisiert. Unsere Messungen liefern den ersten experimentellen Nachweis des QSH-Zustands. Für Proben mit charakteristischen Abmessungen unterhalb der inelastischen freien Weglänge wurde ein Leitwert nahe des theoretisch erwarteten Wertes von 2e^2/h beobachtet. Die Experimente lieferten außerdem deutliche Anzeichen für den Randkanaltransport. In größeren Proben verursachen Potenzialfluktuationen lokale n-leitende Bereiche, die als Hauptursache für Rückstreuung angesehen werden können. Wird die Zeitumkehr-Invarianz im Magnetfeld gebrochen, können elastische Streuprozesse auftreten und der Leitwert sinkt deutlich. Die Ursache dafür sind ein dominanter orbitaler Effekt für senkrechte Felder sowie ein schwächerer Zeeman-ähnlicher Effekt für beliebige Feldrichtungen. Bei starken senkrechten Feldern kommt es zu einem Wieder-Eintritt in den Quanten-Hall-Zustands, was direkt mit dem nicht-trivialen isolierenden Zustand des QSH-Effekts verknüpft ist. Während die Messungen einige Eigenschaften des Ladungstransports deutlich belegen, können die Spineigenschaften nicht untersucht werden. Dies kann jedoch ein Ziel zukünftiger Messungen sein. Außerdem wurde der intrinsische Spin-Hall-Effekt untersucht, um die Erzeugung von Spinungleichgewichten und reinen Spinströmen nachzuweisen. Eine nicht-lokale Spannung, die auf den SHE zurückzuführen ist, wurde in einer p-leitenden H-förmigen Struktur beobachtet und liefert somit den ersten rein elektrischen Nachweis des SHE in einem Halbleiter-System. Ein direkterer Weg zur Untersuchung von Spin-Hall-Effekten ergibt sich, wenn die Spinpolarisation der QSH-Randkanäle berücksichtigt wird. Dabei können die QSH-Kanäle - abhängig von der Probenkonfiguration - eine Spinpolarisation wahlweise injizieren oder detektieren. Die experimentellen Ergebnisse weisen unabhängig voneinander den intrinsischen SHE und den inversen SHE nach. Wenn durch die QSH-Kanäle ein spin-polarisierter Strom in ein Gebiet mit Rashba-Spin-Bahn-Wechselwirkung injiziert wird, kann die resultierende Spinpräzession mittels des SHE beobachtet werden. Sowohl die Spininjektion als auch die Präzession können zur Umsetzung eines Spin-FETs verwendet werden, wie er von Datta und Das vorgeschlagen wurde. Eine andere Herangehensweise zur Realisierung eines spin-basierten FETs beruht auf einem Spin-Interferenz-Bauteil, in dem die Transmission über Spin-Bahn-abhängige Phasen - die Aharonov-Casher-Phase und die Berry-Phase - gesteuert wird. Bei der Untersuchung von Ringstrukturen mit variabler Spin-Bahn-Wechselwirkung zeigt sich bei einer Variation des Magnetfeld und der Gate-Spannung ein komplexes Interferenzmuster. Die Abhängigkeit von der Rashba-Aufspaltung wird der Aharonov-Casher-Phase zugeschrieben, wohingegen Effekte aufgrund der Berry-Phase nicht nachgewiesen werden können. Diese Interpretation wird durch theoretische Berechnungen bestätigt, in denen Mehr-Kanal-Transport durch den Ring angenommen wurde. Somit liefern unsere Experimente den ersten direkten Nachweis des AC-Effektes in Halbleiterstrukturen. Insgesamt stellen die HgTe-Quantentröge ein als exzellentes System zur Untersuchung von spin-bezogenen Transportphänomenen dar: Der QSHE beruht auf der besonderen Bandstruktur; und sowohl der SHE als auch der AC-Effekt treten aufgrund der deutlichen Spin-Bahn-Wechselwirkung auf. Für alle Effekte wurden überzeugende Ergebnisse erzielt; allerdings konnten einige Fragen noch nicht vollständig beantwortet werden. Einige können möglicherweise mittels umfangreicherer Untersuchungen geklärt werden. Andere jedoch verlangen z.B. nach Fortschritten in der Probenherstellung oder anderen Untersuchungsmethoden. Daher können zukünftige Experimente weitere neue faszinierende Einblicke sowohl in die hier diskutierten Effekte als auch in andere Spin-Bahn-bezogene Transportphänomene bieten. KW - Spin-Bahn-Wechselwirkung KW - Quantenwell KW - Elektronischer Transport KW - Interferenz KW - Quanten-Hall-Effekt KW - Spin KW - Zwei-Sechs-Halbleiter KW - mesoskopischer Transport KW - Quanten-Spin-Hall-Effekt KW - Spin-Hall-Effekt KW - Aharonov-Casher-Effekt KW - mesoscopic transport KW - spin-orbit-interaction KW - narrow-gap semiconductor KW - quantum spin Hall effect KW - spin Hall effect KW - Aharonov-Casher phase Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27301 ER - TY - THES A1 - Stumpner, Jan T1 - Desfluran induziert ein erstes und ein zweites Fenster der Präkonditionierung gegen Myokardinfarkt in vivo T1 - Desflurane induces a first and a second window of preconditioning against myocardial infarction in vivo N2 - Das Phänomen der ischämischen Präkonditionierung beschreibt einen endogenen Schutzmechanismus, der in einer erhöhten Toleranz des Gewebes gegenüber ischämischen Episoden resultiert. Volatile Anästhetika sind in der Lage, diesen Mechanismus zu aktivieren und somit betroffene Gewebe zu präkonditionieren. Die ischämische Präkonditionierung zeigt an Kaninchen ein biphasisches Verlaufsmuster, bestehend aus einem frühen ersten Fenster sowie einem späten zweiten Fenster der Präkonditionierung. Beide Fenster sind durch eine Phase ohne kardioprotektiven Effekt getrennt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, für das volatile Anästhetikum Desfluran ebenfalls dieses biphasische Zeitmuster nachzuweisen sowie die Rolle von Stickstoffmonoxid (NO) in diesem Prozess zu charakterisieren. Wir führten unsere Untersuchungen in einem in vivo-Herzinfarktmodell an Kaninchen durch. Wir konnten zeigen, dass Desfluran ein erstes Fenster der Präkonditionierung induziert, welches bis zu zwei Stunden nach Abflutung des volatilen Agens nachweisbar ist. Weiterhin induzierte Desfluran ein zweites Fenster der Präkonditionierung, dessen kardioprotektiver Effekt nach 24 Stunden einsetzt und bis zu 72 Stunden nach Applikation des Anästhetikums nachweisbar ist. Erstes und zweites Fenster der Präkonditionierung waren durch eine Episode ohne nachweisbaren kardioprotektiven Effekt getrennt. 96 Stunden nach Abflutung des Anästhetikums war keine präkonditionierende Wirkung mehr nachweisbar. Um die Rolle von NO beim zweiten Fenster der Desfluran-induzierten Präkonditionierung zu untersuchen, verabreichten wir den NO-Synthase-Blocker L-omega-Nitro-Arginin (LNA) vor der Koronararterienokklusion. Anhand unserer Ergebnisse konnten wir nachweisen, dass die Desfluran-induzierte Präkonditionierung des Kaninchenmyokards ein der ischämischen Präkonditionierung ähnliches charakteristisches biphasisches Verlaufsmuster aufweist und das endogen synthetisiertes NO als Mediator des zweiten Fensters der Desfluran-induzierten Präkonditionierung wirkt. N2 - The phenomenon of ischemic preconditioning (IPC) describes an endogenous protective mechanism resulting in increased tolerance of tissues against ischemia. Volatile anesthetics are able to activate this mechanism of preconditioning. Ischemic preconditioning shows a characteristic biphasic time course consisting of an early first and a delayed second window of preconditioning separated by a period without cardioprotective effects. The aim of the current study was to investigate wether desflurane-induced preconditioning exhibits a biphasic time pattern similar to IPC, and to characterize the role of nitric oxide (NO) in this process. For this purpose we used an in vivo rabbit model of acute myocardial infarction. Desflurane induced a first window of preconditioning which lasted up to two hours after the cessation of the volatile anesthetic. Furthermore, desflurane induced a second window of preconditioning, which was detectable after 24 hours and lasted up to 72 hours after administration of the volatile anesthetic. Both windows of protection were separated by a period without any cardioprotective effect. No cardioprotection was detectable 96 hours after cessation of desflurane. To determine the role of NO in the second window of preconditioning we administered the NO-synthase inhibitor L-omega-nitro-arginine (LNA) prior to coronary artery occlusion. Our results demonstrate that desflurane-induced preconditioning against myocardial infarction in vivo exhibits a characteristic biphasic time pattern similar to ischemic preconditioning. In addition, we demonstrated that endogenous NO is a mediator of the second window of desflurane-induced preconditioning. KW - Desfluran KW - Myokardprotektion KW - Präkonditionierung KW - volatile Anästhetika KW - perioperative Myokardischämien KW - cardioprotection KW - volatile anesthetics KW - desflurane KW - preconditioning KW - perioperative myocardial ischemia Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27263 ER - TY - THES A1 - Halscheidt, Anja T1 - Das RpoS-Protein aus Vibrio cholerae : Funktionsanalyse und Charakterisierung der Proteolyse-Kaskade T1 - The RpoS protein of Vibrio cholerae : Functional analysis and characterization of the proteolysis cascade N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst die Konservierung bekannter RpoS-assoziierter Funktionen für das V. cholerae Homolog untersucht. Dabei ergab die phänotypische Analyse der rpoS-Deletionsmutante, dass analog zu der Bedeutung als Regulator des Stationärphasen-Wachstums in E. coli, definierte Zelldichte-abhängige Eigenschaften in V. cholerae gleichermaßen der Kontrolle von RpoS unterliegen. In weiterführenden Experimenten konnte daraufhin die Konservierung der entsprechenden Promotorstrukturen über die funktionelle Komplementierung rpoS-abhängiger Gene durch das jeweils speziesfremde Protein aufgedeckt werden. Dahingegen konnte die Bedeutung von RpoS bei der Ausprägung der generellen Stress-Resistenz u. a. in E. coli für das V. cholerae Homolog über den gewählten experimentellen Ansatz nicht belegt werden. So wurden in Survival-Assays für keine der getesteten Stress-Bedingungen signifikante Unterschiede zwischen rpoS-Mutante und Wildtyp ermittelt. Die in E. coli gezeigte intrazelluläre Anreicherung des Sigmafaktors unter diversen Stress-Situationen konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Hinsichtlich der potentiellen Stellung von RpoS als globaler Regulator für Virulenz-assoziierte Gene, unterstützen und ergänzen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die gegenwärtige Theorie, wonach RpoS das Ablösen der V. cholerae Zellen vom Darm-Epithel fördert. Die postulierte Bedeutung des alternativen Sigmafaktors in der letzten Phase der Pathogenese wurde über die RpoS-abhängige Sekretion der Mukin-degradierenden Protease HapA und die hier unabhängig nachgewiesene Transkriptionskontrolle von Chemotaxis-Genen bestätigt. In E. coli gilt als entscheidender Parameter für die dargelegten RpoS-Funktionen die intrazelluläre Konzentration des Masterregulators. Deshalb war ein weiteres zentrales Thema dieser Arbeit die Regulation des RpoS-Levels in V. cholerae. Neben der Identifizierung von Bedingungen, welche die RpoS-Expression beeinflussen, wurde vorrangig der Mechanismus der Proteolyse analysiert. Dabei wurden als RpoS-degradierende Komponenten in V. cholerae die Homologe des Proteolyse-Targetingfaktors RssB und des Protease-Komplexes ClpXP identifiziert. Die weitere Untersuchung der RpoS-Proteolyse ergab außerdem, dass bestimmte Stress-Signale den Abbau stark verzögern. Interessanterweise resultierten die gleichen Signale jedoch nicht in der Akkumulation von RpoS. Als weiterer Unterschied zu der bekannten Proteolysekaskade in E. coli zeigte sich, dass das V. cholerae Homolog der RssB-aktivierenden Kinase ArcB (FexB) an der RpoS-Proteolyse nicht beteiligt ist. Indessen deuten die Ergebnisse weiterführender Experimente auf den Einfluss der Kinasen CheA-1 und CheA-3 des V. cholerae Chemotaxis-Systems auf die RpoS-Degradation. Aus diesem Grund wurde in der vorliegenden Arbeit ein zu E. coli abweichendes Modell der RpoS-Proteolyse postuliert, in welchem die aktiven CheA-Kinasen den Targetingfaktor RssB phosphorylieren und somit den Abbau einleiten. Die Beteiligung von MCP-Rezeptoren an der Kontrolle der intrazellulären RpoS-Konzentration und damit an der Transkription der Chemotaxisgene selbst, beschreibt erstmalig ein Regulationssystem, wonach innerhalb der Chemotaxis-Kaskade die Rezeptoraktivität wahrscheinlich über einen positiven „Feedback-Loop“ mit der eigenen Gen-Expression gekoppelt ist. Darüber hinaus deutete sich die Beteiligung der ATP-abhängigen Protease Lon an der RpoS-Proteolyse-Kaskade in V. cholerae an. Die Inaktivierung der in E. coli unter Hitzeschock-Bedingungen induzierten Protease resultierte in einem extrem beschleunigten RpoS-Abbau. Ein letztes Teilprojekt dieser Arbeit adressierte die Regulationsmechanismen der V. cholerae Osmostress-Adaptation. Während in E. coli der alternative Sigmafaktor dabei eine zentrale Rolle spielt, konnte die Beteiligung des V. cholerae RpoS an der Osmostress-Regulation jedoch nicht aufgedeckt werden. Dafür ergab die Funktionsanalyse eines neu definierten Osmostress-Sensors (OsmRK) die Kontrolle von ompU durch dieses Zwei-Komponentensystems unter hypertonen Bedingungen. Dieses Ergebnis überraschte, da bislang nur der Virulenzfaktor ToxR als Regulator für das Außenmembranporin beschrieben wurde. Die nachgewiesene ompU-Transkriptionskontrolle durch zwei Regulatoren führte zu der Hypothese eines unbekannten regulativen Netzwerkes, welchem mindestens 52 weitere Gene zugeordnet werden konnten. Insgesamt ist festzuhalten, dass die in dieser Arbeit durchgeführte molekulare Charakterisierung der RpoS-Proteolyse in V. cholerae Beweise für eine mögliche Verbindung zwischen der Transkriptionskontrolle für Motilitäts- und Chemotaxisgene mit der Chemotaxis-Reizwahrnehmung erbrachte. Eine derartige intermolekulare Verknüpfung wurde bislang für keinen anderen Organismus beschrieben und stellt somit eine neue Variante der Signaltransduktion innerhalb der Virulenz-assoziierten Genregulation dar. N2 - In the present work conserved function of RpoS in E. coli was approached for its homolog in V. cholerae. Comprehensive phenotypical analysis of rpoS-mutant and wildtype revealed the involvement of RpoS in growth-phase-dependent processes, according to RpoS-function as stationary phase regulator in E. coli. In further experiments the conservation of RpoS-promoters in both species could be shown. To the contrary, the well-known function of E. coli RpoS as general stress-regulator could not be demonstrate for V. cholerae: By testing several stress conditions in survival assays, no significant differences were determined between rpoS mutant and wildtype. Additionally, the intracellular mode of RpoS accumulation in E. coli due to different stress conditions was also not observed in V. cholerae. Regarding the putative role of RpoS as a regulator for virulence-associated genes, the inhere described data support and complement the current theory of RpoS being involved in mucosal detachment of V. cholerae cells. In E. coli the intracellular concentration of RpoS is a decisive parameter for its described function. So far the homologs of the proteolysis targeting factor RssB and the ATP-depending terminal protease complex ClpXP were identified to be involved in V. cholerae RpoS-proteolysis. Further characterization also unravelled, that various stress signals slow down that degradation. But such conditions did not yield in the RpoS accumulation. Based on these differences to the E. coli dynamics of RpoS-degradation additional investigations were performed to gain more insights into the regulatory path of RpoS degradation in V. cholerae. In E. coli the ArcB kinase ist the sensor kinase for regulating the activity of RssB. In this study fexB was identified as arcB homolog in V. cholerae. But by monitoring the RpoS stability in the corresponding knock-out mutant no effect could be observed. Therefore the ArcB-system is not influencing RpoS stability in V. cholerae. Knowing, that RpoS is a major regulator for motility and chemotaxis in V. cholerae, it was investigated next whether other signal-kinases are involved in RpoS proteolysis. Thereby, the known chemotaxis kinases were tested. Knockout mutants of cheAs and subsequent analysis of RpoS half-life revealed, that cheA-1 and cheA-3 did alter RpoS proteolysis to slow down the degradation, whereas cheA-2 mutant did not. Therefore, it can be postulated, that a different mode of RpoS-proteolysis is operating in V. cholerae in which active CheA-1 and CheA-3 may be responsible for RssB phosphorylation, hence leading to RpoS degradation. That kind of interaction may also include the output signalling of the MCP-receptors regulating CheA kinase activity. Since the cheA genes are also under transcriptional control by RpoS a new regulation system can be postulated, where MCP signal output links transcriptional regulation of motility and chemotaxis via RpoS stability in a “positive feedback loop”. Additionally, data are presented, where the ATP depending protease Lon is also involved in RpoS proteolysis in an inverted manner. Lon, which in E. coli is a heat shock induced protease, seems to recognize and degrade substrates in V. cholerae operating in RpoS degradation in the RssB-depending branch. That phenotype was observed as an accelerated RpoS degradation in a lon background. Finally, the complex regulatory pathway of osmo-regulation was characterized. In E. coli RpoS plays a central role. However, in V. cholerae RpoS could not be identified to participate in osmo-regulation, instead a new defined osmostress-sensor (OsmRK) was characterized. In first analysis, it was found that osmRK knockout mutants showed a deregulated ompU expression under hyperosmotic conditions. Considering, that so far only the well known virulence regulator ToxR was identified to act on the ompU promoter, a novel regulatory network was suggested, which regulates at least further 52 genes. In summary, the components of RpoS proteolysis in V. cholerae were unravelled and characterized. Additionally, evidence could be gathered, which indicates a linkage between transcriptional control of motility and chemotaxis genes and the chemotaxis-signalling pathway. So far, such an regulatory pathway has not been described before and would represent a novel branch of signal transduction in bacteria. KW - V. cholerae KW - RpoS KW - Chemotaxis KW - Virulenz KW - V. cholerae KW - RpoS KW - chemotaxis KW - virulence Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27325 ER - TY - THES A1 - Finger, Mathias Johannes T1 - Adulte hippocampale Neurogenese bei psychischen Erkrankungen T1 - Adult hippocampal neurogenesis in psychiatric deseases N2 - Es existiert bereits eine Vielzahl von tierexperimentellen Studien bezüglich Einflussfaktoren auf die adulte Neurogenese. Nachdem die Teilungsfähigkeit von neuralen Stammzellen Ende der 1990er Jahre auch im adulten humanen Gehirn nachgewiesen wurde, war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, adulte Neurogenese bei psychischen Erkrankungen zu quantifizieren bzw. den Ein-fluss medikamentöser Therapien auf die adulte Neurogenese zu untersuchen. Diese Studie stellt dabei die bislang einzige Arbeit dar, die sich mit der humanen adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen beschäftigt. Mittels Doppelfärbungen von Ki67 und BrdU an Mausgewebe wurde zunächst nachgewiesen, dass das Ki67-Antigen ein zuverlässiger Marker für sich teilende Zellen ist, woraufhin die Färbeprozedur problemlos auf Humangewebe übertragen werden konnte. Die Quantifizierung von Ki67 positiven Zellen erfolgte entlang der Körnerzellschicht in einem definierten Abstand in der Einheit Zellen pro Millimeter. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie widersprechen in mehrfacher Hinsicht den Hypothesen, die sich aus tierexperimentellen Studien ergeben. Während die neurale Stammzellproli-feration bei schizophrenen Psychosen signifikant vermindert ist, findet sich kein Unterschied bei affektiven Erkrankungen im Vergleich zu Kontrollen. Weder wird die „Neurogenese-Hypothese“ der Depression bestätigt, noch zeigte sich ein Effekt antidepressiv oder antipsychotisch wirksamer Pharmaka auf die Rate adulter Neurogenese, da eine pharmakologische Therapie jedweder Art keinen Einfluss auf die Zahl Ki67 positiver Zellen hatte. Deshalb scheint eine Steigerung der adulten Neurogenese kein Wirkmechanismus dieser Medikamente zu sein. Ein überraschendes Ergebnis jedoch ist die signifikant reduzierte Rate adulter Neurogenese bei an Schizophrenie erkrankten Patienten. Aufgrund der sehr begrenzten Anzahl untersuchter Patienten ist die vorliegende Studie in ihrer Aussagekraft jedoch eingeschränkt und muss daher an einem größeren Patientenkollektiv wiederholt werden. Eine Vielzahl von Fragen bzgl. des Stellenwerts der adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen bleibt darüber hinaus weiter ungeklärt, was die Durchführung weiterer Studien am adulten humanen Gehirn verlangt. N2 - The phenomenon of adult neurogenesis (AN), that is, the generation of functional neurons from neural stem cells in the dentate gyrus of the hippocampus, has attracted remarkable attention, especially as it was shown that this process is also active in the human brain. Based on animal studies, it has been suggested that reduced AN is implicated in the etiopathology of psychiatric disorders, and that stimulation of AN contributes to the mechanism of action of antidepressant therapies. As data from human post-mortem brain are still lacking, we investigated whether the first step of AN, that is, the level of neural stem cell proliferation (NSP; as quantified by Ki-67 immunohistochemistry), is altered in tissue from the Stanley Foundation Neuropathology Consortium comprising brain specimens from patients with bipolar affective disorder, major depression, schizophrenia as well as control subjects (n = 15 in each group). The hypothesis was that stem cell proliferation is reduced in affective disorders, and that antidepressant treatment increases NSP. Neither age, brain weight or pH, brain hemisphere investigated nor duration of storage had an effect on NSP. Only in bipolar disorder, postmortem interval was a significant intervening variable. In disease, onset of the disorder and its duration likewise did not affect NSP. Also, cumulative lifetime dose of fluphenazine was not correlated with NSP, and presence of antidepressant treatment did not result in an increase of NSP. Concerning the different diagnostic entities, reduced amounts of newly formed cells were found in schizophrenia, but not in major depression. Our findings suggest that reduced NSP may contribute to the pathogenesis of schizophrenia, whereas the rate of NSP does not seem to be critical to the etiopathology of affective disorders, nor is it modified by antidepressant drug treatment. KW - Neurogenese KW - Depression KW - Schizophrenie KW - Hippocampus KW - Manie KW - Bromdesoxyuridin <5-Brom-2-desoxyuridin> KW - Ki-67 KW - bipolar affektive Erkrankung KW - adult neurogenesis KW - hippocampus KW - schizophrenia KW - depression KW - bipolar affective disorder Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27351 ER - TY - THES A1 - Schachameier, Armin T1 - Alkoholismus als biographisches Ereignis am Beispiel chronisch mehrfach beeinträchtigter Abhängigkeitskranker unter besonderer Berücksichtigung der Eigen- und Fremdsicht der Betroffenen N2 - In dieser erziehungswissenschaftlichen Arbeit wurden Lebensläufe chronisch mehrfach beeinträchtigter Abhängigkeitskranker unter besonderer Berücksichtigung der Eigen – und Fremdsicht der Betroffenen untersucht. Der zugrunde liegende pädagogische Gedankengang geht auf Pestalozzi zurück: „Das Leben bildet“ (Pestalozzi) – der Lebensverlauf, wie er vor allem im autobiographischen Rückblick Betroffener versprachlicht vorliegt, kann als Bildungsprozess gesehen werden – als Lebensweg, der den Betroffenen dorthin geführt hat wo er sich heute befindet. Somit kann auch chronischer Alkoholismus in einem wertfreien und deskriptiven Sinne als Bildungsereignis verstanden werden. Forschungsmethodisch wurden 17 qualitative Interviews (Ich - Narrationen) erhoben welche nach dem Konzept der „hermeneutischen Psychologie“ (Bittner) ausgewertet wurden. Zusätzliche Therapeuteninterviews über die Betroffenen haben das Verständnis für das subjektive Erleben der Probanden vertieft. Die qualitative Auswertung betrachtete vor allem den Ich - Bezug zur Suchterkrankung. Meist zeigte sich eine sehr negative, oftmals selbstabwertende Sicht auf den Krankheitsverlauf. Auffällig waren auch die teils starken Divergenzen bezüglich der Fremdperspektive. KW - Alkoholismus KW - Biographieforschung KW - Hermeneutik KW - Bittner KW - Günther KW - Pädagogik KW - Soziotherapie KW - Reha - Zentrum - Oberpfalz KW - CMA KW - chronisch mehrfach beeinträchtigte Abhängigkeitskranke KW - Andragogik Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28906 ER - TY - THES A1 - Gemeinhardt, Katharina Christine T1 - Magnetresonanztomographie und -spektroskopie der Schulter nach Latissimus-dorsi-Transfer unter Berücksichtigung von Sehnenintegrität, Atrophie und fettiger Degeneration der Rotatorenmanschette T1 - Magnetic resonance tomography and spectroscopy of the shoulder N2 - Darstellung des Latissimus-dorsi-Transfers mit Hilfe des MRTs. Quantifizierung der fettigen Degeneration mit Hilfe der semiquantitativen Methode nach Goutailler und der 2D-SPLASH-Sequenz. N2 - Magnetic resonance tomography and spectroscopy of the shoulder, fatty degeneration and atrophy after rotator cuff tear KW - NMR-Tomographie KW - Breiter Rückenmuskel KW - Rotatorenmanschette KW - Atrophie KW - Fett KW - 2D-SPLASH KW - Spektroskopie KW - 2D-SPLASH Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28035 ER - TY - THES A1 - Milkovic, Lilian Maria T1 - Das digitale Zeitalter - Segen oder Fluch für die wissenschaftliche Informationsversorgung? Verfassungsrechtliche und europarechtliche Bewertung der Schrankenbestimmungen § 52a UrhG, sowie §§ 52b und 53a UrhGE N2 - Diese Arbeit widmet sich im Wesentlichen der verfassungs- bzw. europarechtlichen Überprüfung der § 52a UrhG bzw. §§ 52b und 53a UrhGE, wobei alle relevanten Vorgänge im Rahmen der Umsetzung in deutsches Recht, dem sog. „Zweiten Korb“, bis Juni 2007 Berücksichtigung gefunden haben. Im Mittelpunkt dieser Diskussion stehen auf der einen Seite die wirtschaftlichen Interessen wissenschaftlich publizierender Verlage, auf der anderen das Bedürfnis von Bildung, Wissenschaft und Forschung nach einem schnellen und kostengünstigen Informationszugang im digitalen Zeitalter. Diese divergierenden Ansprüche stützen die Parteien vornehmlich einerseits auf den verfassungsrechtlich garantierten Schutz des geistigen Eigentums, andererseits auf dessen ebenfalls im Grundgesetz verankerte Pflicht, zum Allgemeinwohl beizutragen. Im Anschluss an die verfassungsrechtliche Überprüfung werden auch europarechtliche Fragen erörtert, indem die strittigen Normen dem in der Ureberrechtsrichtlinie 2001/29/EG niedergelegten Dreistufentest unterzogen werden. Zur Abrundung des Themas befasst sich die Arbeit abschließend noch mit der alternativen Publikationsform des Open Access. KW - Verfassungsrecht KW - Europarecht KW - Urheberrecht KW - geistiges Eigentum KW - Schrankenbestimmungen KW - Dreistufentest KW - Copyright Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28928 ER - TY - THES A1 - Rosler, Eduard T1 - Allelische Verlustanalyse der chromosomalen Regionen 8p22 und 18q21.1 bei kolorektalen Karzinomen T1 - Analysis of allelic loss of the chromosomal regions 8p22 and 18q21.1 in colorectal carcinomas N2 - In dieser Arbeit wurden 169 kolorektale Karzinome auf das Vorhandensein eines allelischen Verlustes (LOH - "loss of heterozygosity")der Region 8p22 um den Marker D8S254 sowie der Region 18q21.1 um den Marker D18S474 untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass ein allelischer Verlust des Mikrosatellitenmarkers D18S474 signifikant mit einer schlechteren Patientenprognose bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen im Stadium I-IV korreliert ist. Neben der prognostischen Bedeutung könnte ein LOH 18q21.1 auch einen Einfluß auf die Therapie der Patienten haben. Patienten im Stadium II mit LOH D18S474 könnten beispielsweise von einer adjuvanten Chemotherapie eher profitieren als Patienten ohne LOH D18S474. Im Gegensatz zu anderen Arbeitsgruppen konnte keine Korrelation eines allelischen Verlustes des Mikrosatellitenmarkers D8S254 oder einer Kombination von LOH D8S254 und D18S474 bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen im Stadium I-IV mit der Patientenprognose gezeigt werden. Es fanden sich im Rahmen dieser Studie geschlechtsspezifische Unterschiede für die Tumoreigenschaften und die Prognose sowohl für Tumoren mit einem allelischen Verlust im Mikrosatellitenmarker D8S254 und D18S474. Ein LOH des Markers D8S254 bei Frauen scheint signifikant häufiger mit einem Stadium IV-Tumor, bei Männern jedoch signifikant häufiger mit einem Tumor des Stadium II korreliert zu sein. Frauen mit einem LOH des Markers D18S474 weisen signifikant weniger Stadium I-Tumore auf, jedoch signifikant häufiger Stadium IV-Tumore. Bei Männern hingegen zeigt sich kein Zusammenhang. Diese Unterschiede in der Verteilung spiegeln sich auch in der durchschnittlichen Überlebenszeit wieder. Demnach haben Frauen mit einem LOH sowohl der Region 8p22 als auch der Region 18q21.1 und noch deutlicher in Kombination eine signifikant schlechtere Prognose als Patientinnen mit einem kolorektalen Karzinom ohne chromosomalen Verlust einer dieser beiden Regionen. N2 - In this study 169 colorectal Carcinomas were testes for an allelic loss (LOH - "loss of heterozygosity")of the region 8p22 and the marker D8S254 and the region 18q21.1 and the marker D18S474. A LOH of the region 18g21.1 could be correlated with a poor prognosis in every stage. In addition a LOH in this region could have influence on the therapy descision. Patients with stage II Carcinomas and LOH 18q21.1 could benefit from a chemotherapy in opposite to those without this allelic loss. A LOH of the region 8p22 and a combined loss of both chromosomal regions stood in no correlation with a poor survival outcome. But for female patients a loss of heterozygosity of both regions could be found more often in stage IV colorectal ccarcinomas. According to this it could be correlated with a poor outcome especially in a combination of both allelic losses. KW - Kolon KW - Dickdarmkrebs KW - Chromosom 8 KW - Chromosomenanalyse KW - LOH KW - chromosomale Verlustanalyse KW - Allelische Verlustanalyse KW - 8p22 KW - 18q21.1 KW - Loss of heterozygosity KW - colorectal carcinoma Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29361 ER - TY - THES A1 - Riedel, Alexander T1 - Untersuchungen zur endogenen MHC-Klasse-II-restringierten Präsentation nukleärer Antigene T1 - Investigation of the endogenous MHC class II-restricted presentation of nuclear antigens N2 - Die endogene Präsentation von intrazellulären Antigenen auf Major-Histokompatibilitätskomplex Klasse-II (MHC-II) -Molekülen ist von entscheidender Bedeutung für eine Reihe von immunologischen Prozessen. Die mechanistischen Grundlagen dieses Präsentationsweges sind aber noch weitgehend unverstanden. Ziel dieser Arbeit war es, einen Beitrag zum molekularen Verständnis der Abläufe zu leisten, die an der endogenen Präsentation nukleärer Antigene auf MHC-II-Molekülen beteiligt sind. Dazu sollte am Beispiel des nukleär lokalisierten Modellantigens Neomycin-Phosphotransferase II (NucNeoR) sowie des viralen Kernantigens Epstein-Barr-virus nuclear antigen 3C (EBNA3C) und entsprechender antigenspezifischer MHC-II-restringierter CD4+ T-Zellen die verantwortlichen Präsentationswege in professionell und nicht-professionell antigenpräsentierenden Zellen untersucht werden. In beiden Zellsystemen wurde NucNeoR über einen endogenen Präsentationsweg und nicht über die Freisetzung und Wiederaufnahme als exogenes Protein auf MHC-II-Molekülen präsentiert. Durch die Verwendung chemischer Inhibitoren konnte eine Beteiligung der Autophagie an der endogenen Antigenpräsentation nachgewiesen werden. Da Autophagie ausschließlich im Zytoplasma stattfindet, wurde nach möglichen Eintrittspforten für nukleäre Proteine in diesen Abbauweg gesucht. Für die Autophagie-abhängige Präsentation von NucNeoR war weder ein CRM1-vermittelter aktiver Export des Antigens aus dem Kern ins Zytoplasma, noch eine Auflösung der Kernmembran im Rahmen der Zellteilung und der dadurch bedingten Durchmischung nukleärer und zytoplasmatischer Bestandteile notwendig. Mit Hilfe eines konditionalen Antigenexpressionsystems und der Auftrennung antigenexprimierender Zellen nach Zellzyklusphasen konnte eine verstärkte Antigenpräsentation in der G1/0-Phase nachgewiesen werden, die mit fortschreitendem Zellzyklus immer mehr abnahm. Die Antigenpräsentation korrelierte dabei mit der ebenfalls im Laufe des Zellzyklus abnehmenden Transkriptions- bzw. Translationsrate des Antigens, aber nicht mit der absoluten Menge an Antigen in den Zellen. Bei abgeschalteter Antigentranskription dagegen korrelierte die Antigenpräsentation mit der MHC-II-Oberflächenexpression, die von der G1/0- bis hin zur G2/M-Phase kontinuierlich zunahm. Eine ähnliche Korrelation von Antigentranskription/ Antigentranslation und Autophagie-abhängiger Antigenpräsentation wurde auch für EBNA3C und die zytoplasmatisch lokalisierte NeoR-Variante beobachtet. Diese Ergebnisse identifizieren die Autophagie-abhängige Präsentation neusynthetisierter Proteine als den verantwortlichen molekularen Mechanismus für die endogene Präsentation der untersuchten nukleären Antigene auf MHC-II-Molekülen. Durch die Kopplung von Translation und autophagischem Abbau erlangen Proteine unabhängig von ihrer subzellulären Lokalisation Zugang zu diesem Präsentationsweg und erweitern so das Spektrum der intrazellulären Antigene, die einer CD4+ T-Zellüberwachung unterliegen. N2 - The endogenous presentation of intracellular antigens on major histocompatibility complex class II (MHC-II) molecules plays an important role in adaptive immune responses, but the underlying molecular mechanisms are not well understood. The aim of this study was to gain insight into the endogenous presentation pathways for nuclear antigens on MHC-II molecules. By using antigen-specific CD4+ T cell clones, MHC-II presentation of the nuclear antigens neomycin phosphotransferase II (NucNeoR) and Epstein-Barr virus nuclear antigen 3C (EBNA3C) was studied in professional and non-professional antigen presenting cells (APC). Both types of APC presented peptides derived from these nuclear proteins on MHC-II molecules by an endogenous presentation pathway and not by release and reuptake as exogenous protein. Inhibition of autophagy drastically reduced endogenous antigen presentation, indicating that nuclear proteins enter the MHC-II processing and loading compartment through autophagic vesicles. Because autophagocytosis occurs in the cytoplasm, potential entry routes for nuclear proteins into this pathway were investigated. Endogenous presentation of NucNeoR on MHC-II molecules by autophagy did neither involve the CRM1-mediated export of the nuclear protein into the cytoplasm, nor the redistribution of nuclear and cytoplasmic components following the dissolution of the nuclear envelope during mitosis. Conditional antigen expression and cell cycle phase separation of antigen-expressing cells revealed that antigen presentation was maximal in cells in G1/0 and then gradually decreased as cells progressed in the cell cycle. This reduction in antigen presentation correlated with a cell cycle-dependent decrease in antigen transcription/translation, but not with the total amount of antigen present in these cells. By contrast, when antigen expression was turned off, antigen presentation correlated with MHC-II surface expression, which increased from G1/0- to G2/M-phase. A similar correlation between antigen presentation and antigen transcription/translation was also observed for the antigens EBNA3C and the cytosolic variant of neomycin phosphotransferase II (NeoR). These results identify autophagocytosis of newly-synthesized proteins as the molecular mechanism mediating endogenous presentation of nuclear and cytosolic antigens on MHC-II molecules. By coupling protein translation and autophagocytosis, newly-synthesized proteins gain access to the endogenous MHC-II presentation pathway irrespective of their subcellular localisation and thereby broaden the spectrum of intracellular antigens that are presented to CD4+ T cells. KW - Autophagie KW - Antigenpräsentation KW - MHC KW - nukleäre Antigene KW - T-Zellen KW - autophagy KW - antigen presentation KW - MHC KW - nuclear antigen KW - T Lymphocytes Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25183 ER - TY - THES A1 - Hogenmüller, Boris T1 - Xenophon, Apologie des Sokrates : Ein Kommentar T1 - Xenophon, Apology of Socrates : A commentary N2 - Der Hauptschwerpunkt dieser Untersuchung liegt auf dem Versuch, die noch immer nicht geklärte Frage nach der chronologischen Einordnung von Xenophons Kleinschrift in Xenophons Œuvre zu beantworten. Gerade der eingehende Vergleich mit verschiedenen sokratischen Schriften (u.a. , Platons , und ) liefert hierbei aufschlussreiche Ergebnisse. Im zweiten Teil folgt ein ausführlicher philologisch-literarischer Kommentar der Kleinschrift, woran sich abschließend zwei kleinere Untersuchungen zu Sokrates’ sprichwörtlicher ‚megalegoria’ und der Tradition der sokratischen Apologienschriftstellerei anschließen. N2 - Main theme of this doctor thesis is to answer the still problematic question of the chronological position of Xenophon’s in Xenophon’s œuvre. Some interesting results can be found by the comparison of different so called ‚sokratikoi logoi’ (, Plato’s , and ). The second part of the thesis contents of a philological and literal commentary of the , followed by two smaller studies of Socrates’ ‚megalegoria’ and the tradition of Socratic apologies. KW - Xenophon KW - Apologie KW - Sokrates KW - Kommentar KW - Xenophon KW - Apology KW - Socrates KW - commentary Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29530 ER - TY - THES A1 - Endlein, Thomas T1 - Haftung und Fortbewegung: Kontrollmechanismen von Adhäsionskräften bei Ameisen T1 - Locomotion and Adhesion: Control Mechanisms of Attachment in Ants N2 - Natürliche Haftsysteme übertreffen technische Kleber in mehreren Aspekten: Sie haften auf nahezu allen Oberflächen, sind selbstreinigend und sind in ihrer Haftstärke dynamisch kontrollierbar. Für Tiere mit Haftorganen ist deren Kontrolle eine Grundvoraussetzung für effiziente Lokomotion. Wie können Tiere gut an Oberflächen haften und gleichzeitig schnell laufen? Wie werden Haftorgane kontrolliert, um auf rauen oder glatten Oberflächen senkrecht oder kopfüber zu haften und wieder loszulassen? Die vorliegende Arbeit untersucht am Beispiel vonWeberameisen (Oecophylla smaragdina), welche Kontrollmechanismen Insekten verwenden, um den Konflikt zwischen Haftung und Fortbewegung zu bewältigen. Weberameisen besitzen an ihren Füßen zwischen den Krallen ein entfaltbares Haftorgan (Arolium), welches im Vergleich zu anderen Hymenopteren stark vergrößert ist. Ihre enormen Haftkräfte (mehr als das 100-fache ihres Körpergewichtes) werden hauptsächlich eingesetzt, um Blätter für ihren Nestbau in den Baumkronen zusammenzuziehen. Sie sind Meister der Haftung und gute Läufer zugleich und eigneten sich daher sehr gut als Modellsystem. In der Arbeit wurde dieWechselwirkung von Haftung und Bewegung auf mehreren hierarchischen Ebenen untersucht, vom gesamten Körper über die Beine bis zum Haftorgan selbst. Es zeigte sich, dass Kontrollmechanismen auf allen drei Ebenen vorliegen. Im ersten Teil der Arbeit wurde durch Manipulationen an der Krallenziehersehne die komplexe innere Mechanik des Prätarsus aufgeklärt. Es zeigte sich, dass die Bewegungen von Tarsus, Krallen und Arolium in einer koordinierten Reihenfolge erfolgten. Durch Amputationen der Krallenspitzen an lebenden Ameisen konnte bestätigt werden, dass die Entfaltung des Aroliums durch das Verhaken der Krallen auf rauen Oberflächen mechanisch eingeschränkt wird. Der Einsatz des Aroliums war auch abhängig von der Oberflächenorientierung. Weberameisen setzten ihr Haftorgan beim aufrechten Laufen überhaupt nicht ein, beim Kopfüberlaufen auf glatten Oberflächen wurde dagegen nur ein Bruchteil der maximal möglichen Haftkontaktfläche entfaltet. Die Versuche zeigten, dass Ameisen die Entfaltung des Aroliums entweder aktiv, d. h. durch Kontraktion des Krallenziehermuskels, oder passiv durch Zugbewegungen des Tarsus graduell variieren. Beide Mechanismen werden von den Ameisen verwendet, um die ansonsten klein gehaltene Haftkontaktfläche bei Bedarf (z. B. bei Zusatzbeladungen) zu vergrößern. Die passive Entfaltung ist von der neuromuskulären Kontrolle entkoppelt und unterliegt somit nicht den Zeitverzögerungen von Reflexreaktionen. Durch plötzliche laterale Verschiebung der Laufoberfläche durch einen Stoß konnte eine schlagartige Ausfaltung der Arolien ausgelöst werden, die wesentlich schneller ablief als alle bekannten Reflexreaktionen. Dies kann als Sicherheitsmechanismus interpretiert werden, womit sich die Ameisen bei starken Erschütterungen der natürlichen Laufsubstrate (Blätter) durchWindstöße oder Regentropfen festhalten können. Sowohl Kraftmessungen an der Krallenziehersehne, welche die Kontraktion des Krallenziehermuskels nachahmten als auch Reibungskraftmessungen zur passiven Entfaltung des Aroliums zeigten, dassWeberameisen im Vergleich zu einer bodenlebenden Ameise ihre Haftorgane leichter entfalten konnten. Dies erleichtert es ihnen, ihre Haftorgane über lange Zeit im entfalteten Zustand zu halten, wie es beispielsweise beim Nestbau erforderlich ist. Mit Hilfe von dreidimensionalen Kinematikstudien konnte gezeigt werden, dass Weberameisen durch Änderungen des Beinwinkels zur Oberfläche das Schälverhalten der Haftorgane beeinflussen. Ein flacherer Winkel verhinderte das Abschälen der Haftorgane während der Standphase oder beim Tragen von Zusatzlasten; ein steilerer Tarsus hingegen erleichterte das Abschälen während der Ablösephase. Dieses Verhalten wurde mit dem Modell eines Klebebandes verglichen. Allerdings veränderten sich die Haftkräfte in einem bestimmten Winkelbereich deutlich stärker, als die Schältheorie es vorhersagen würde. Die starken Unterschiede in der Haftkraft an dieser Schwelle sind jedoch biologisch sinnvoll und werden wahrscheinlich von den Ameisen verwendet, um schnell zwischen Haften und Lösen zu wechseln. Messungen der Bodenreaktionskräfte zeigten einen weiteren Ablösemechanismus: Während der Ablösephase wird durch distales Schieben des Beines das Haftorgan entlastet und so eine passive Rückfaltung des Aroliums erlaubt. Beide Ablösemechanismen (Schälen und Entlasten) wurden für einzelne Beinpaare im unterschiedlichen Ausmaß von den Ameisen verwendet. Eine Umorientierung zur Schwerkraftrichtung, z. B. beim Kopfüberlaufen, hatte auch Einfluss auf das Laufmuster und die Beinstellung relativ zum Körperschwerpunkt. Die Ameisen passten beim Kopfx überlaufen ihren Gang so an, dass sie mehrere Beine gleichzeitig in Bodenkontakt hielten und langsamere und kürzere Schritte machten. Entstandene Drehmomente beim Tragen von Zusatzlasten wurden durch gezielte Änderungen der Beinpositionen ausgeglichen. Meine Arbeit zeigt, dass Insekten die Oberflächenhaftung auf verschiedenen hierarchischen Ebenen mit Hilfe verschiedener Anpassungen kontrollieren und dabei elegant neuromuskuläre Steuerungen mit rein passiven Mechanismen vereinigen. Die hier für Weberameisen exemplarisch untersuchten Effekte sind von allgemeiner Bedeutung für alle Tiere, die sich mit Hilfe von Haftorganen fortbewegen. Ein Verständnis der Mechanismen, mit denen Insekten Haftung dynamisch kontrollieren, könnte wichtige Anregungen für die Entwicklung von kletterfähigen Laufrobotern liefern. N2 - Natural adhesive pads outperform technical adhesives in many aspects: they can stick to almost every surface, they have self-cleaning capabilities and are highly dynamic and versatile in their adhesive strength. Animals walking with adhesive pads have to vary their adhesion with each step in order to adhere safely yet have to detach their feet quickly and effortlessly. How can these animals control their attachment whilst walking upright or upside down, on different surface roughnesses or when carrying additional loads? Weaver ants (Oecophylla smaragdina) have foldable adhesive pads (arolia) at the tip of their feet, which are relatively large compared to other Hymenoptera. They use their pads to adhere to slippery leaf surfaces when they construct their nests in the tree canopy. Since these ants are both good runners and are capable of generating adhesive forces of more than 100 times their own body weight, they form a good model to study the conflict between locomotion and adhesion. In my thesis I have focused on the control mechanisms of adhesion at several hierarchical levels, from body kinematics to leg posture to the mechanics of the adhesive pad itself. In the first part of my studies, manipulation experiments on the claw flexor tendon revealed the complex inner mechanics of the pretarsus. A pull on the tendon elicited a coordinated sequence of movements where the arolium moved after the flexion of the claws. When ants run on rough surfaces the contraction of the muscle is stopped mechanically by the interlocking of the claws and prevents the unfolding of the arolium. Claw amputation experiments on walking ants confirmed that the mechanical control of the arolium depended on surface roughness. The unfolding of the arolium also varied with the load acting on the ants. When ants walked upright their pads were never engaged. When they walked in an upside down manner they used only a fraction of their possible contact area and increased their pad contact area when they carried additional loads. Ants adapted the pad contact size acitvely by a contraction of the claw flexor muscle and/or passively by a proximal pull on the leg. The passive unfolding mechanism of the pads is decoupled from a neuronal control and therefore can be very fast. In experiments where the substrate were displaced rapidly it caused a sudden unfolding of the arolium. The arboreal Weaver ants may use this as a safety mechanism to cling onto the leaves when heavy raindrops or wind gusts shake the substrate. Despite the large size of the arolium in Weaver ants, both the active and passive unfolding required less force than the measured for the smaller pads of a ground living species. The economical unfolding might help the ants to keep the pads unfolded over longer periods, for instance when they keep prey insects down, carry them or when they hold leaves in place for their nest contruction. Kinematic studies revealed that movements of the legs can influence the attachment and detachment of the pads in normal walking and when they carried loads. Ants prevented peeling of their pads by reducing the angle of the tarsus to the surface. Like peeling off an adhesive tape, the pull-off forces depend on the angle of pulling. However, experiments showed that ants quickly detach from a surface when the angle of their tarsus reaches an upper range of angles. By varying the tarsus angle slightly, ants may switch easily between attachment and detachment. Recording of ground reaction forces revealed another detachment mechanism. Walking ants unloaded their feet by distally pushing the leg in order to allow a passive recoil of the tarsus and the self-elastic arolium. Both mechanisms (peeling and unloading) were used in the three leg pairs to a different extend. Running upside down also changed the walking pattern. Ants kept more feet in simultaneous surface contact and walked more slowly. When ants carried loads upside down they compensated for tipping moments of the body, by varying the footfall positions. In summary,Weaver ants can control their attachment on different hierarchical levels and combine neuronal and passive mechanisms in an elegant way. The results shown here forWeaver ants are exemplary for all animals walking with adhesive pads and may provide insights for equipping climbing robots with artificial pads. KW - Ameisen KW - Laufen KW - Haftung KW - Biomechanik KW - Kontrolle KW - Adhäsion KW - Kontrollmechanismen KW - Biomechanik KW - Weberameisen KW - Oecophylla smaragdina KW - Adhesion KW - controll mechanism KW - biomechanics KW - weaver ants Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28985 ER - TY - THES A1 - Ehrmann, Christian T1 - Outsourcing von medizinischen Daten - strafrechtlich betrachtet - T1 - Outsourcing of medical data - from a criminal law perspective - N2 - Nach der vorliegenden Untersuchung zum Outsourcing medizinischer Daten aus strafrechtlicher Sicht kann folgendes Gesamtergebnis festgehalten werden. Beim Outsourcing medizinischer Daten sind regelmäßig personenbezogene Informationen betroffen. Personenbezogene Information umfasst als Oberbegriff „Geheimnisse“ i.S.v. § 203 StGB sowie personenbezogene Daten im Sinne des Datenschutzrechts. Bei der Bestimmung des Personenbezuges ist es trotz der grundsätzlichen Parallelgeltung von Datenschutzrecht und § 203 StGB zulässig, auf Grundsätze aus dem Datenschutzrecht zurückzugreifen. Für den Outsourcer medizinischer Daten droht eine Strafbarkeit nach § 203 StGB, wenn private IT-Dienstleistungsunternehmen vom schweigepflichtigen Outsourcer zur Erledigung von Aufgaben herangezogen werden und in Kontakt mit den Geheimnissen geraten. Daneben kann sich eine Strafbarkeit im Wege der Teilnahme an einer nach § 203 StGB strafbaren Geheimnisverletzung ergeben. Bei Sachverhalten mit Auslandsbezug kann es dabei zu einer Anwendung deutschen Strafrechts kommen, wenn die Teilnahmehandlung im Inland sich auf ein im Ausland erfolgendes Outsourcing bezieht oder die Teilnahmehandlung im Ausland sich auf ein im Inland erfolgendes Outsourcing bezieht. Bei § 85a SGB X und § 44 BDSG können sich ausländische Outsourcingpartner auch als Mittäter strafbar machen, da es sich bei diesen Delikten nicht um Sonderdelikte handelt. Allerdings lässt sich durch eine entsprechende Gestaltung des Outsourcingvorhabens im Einzelfall, unabhängig davon, ob ein Schweigepflichtiger nach § 203 Abs. 1 oder Abs. 2 StGB betroffen ist, eine Strafbarkeit vermeiden. Ansatz ist dabei die Tatbestandsebene des § 203 StGB, nämlich das Merkmal „Geheimnis“ sowie das Merkmal „Offenbaren“. So kann einerseits durch eine wirksame Verschlüsselung ein „Geheimnis“ i.S.v. § 203 StGB entfallen. Andererseits besteht die Möglichkeit, Mitarbeiter des privaten externen Dienstleistungsunternehmens als Gehilfen in den Kreis der zum Wissen Berufenen zu integrieren. Hierzu muss der Dritte an die Funktion des Schweigepflichtigen so angebunden werden, dass aus objektiv-normativer Sicht von einer tatbestandlichen Verantwortungseinheit gesprochen werden kann. Auf der Ebene der Rechtswidrigkeit lässt sich der Gefahr einer Strafbarkeit nach § 203 StGB durch eine Einwilligung begegnen. Außerhalb des Rechtfertigungsgrundes der Einwilligung bestehen für das Outsourcing von medizinischen Daten regelmäßig keine strafrechtlichen Erlaubnissätze. Allenfalls in unvorhergesehenen Ausnahmesituationen ist eine Rechtfertigung nach § 34 StGB denkbar. Für den Regelfall des Outsourcings ist § 34 StGB nicht als Rechtfertigungsgrund tauglich. Neben einer Strafbarkeit nach § 203 StGB kommt beim Outsourcing medizinischer Daten eine Strafbarkeit nach § 44 BDSG bzw. nach entsprechenden Vorschriften der Landesdatenschutzgesetze sowie eine Strafbarkeit nach § 85a SGB X in Betracht. Die Gefahr einer Strafbarkeit kann ausgeschlossen werden, wenn das Outsourcing datenschutzrechtlich bzw. sozialrechtlich zulässig ist. Neben der Möglichkeit einer Einwilligung, die nur ausdrücklich erfolgen kann, ist die Zulässigkeit eines Outsourcings medizinischer Daten über eine Ausgestaltung als Auftragsdatenverarbeitung erreichbar. Vorschriften zur Auftragsdatenverarbeitung existieren sowohl im Datenschutzrecht als auch im Sozialrecht. Diese Vorschriften ermöglichen, sofern nicht spezielle Vorschriften des sektorspezifischen Datenschutzrechts wie beispielsweise Art. 27 Bayerisches Krankenhausgesetz entgegenstehen, in bestimmten Grenzen ein Outsourcing medizinischer Daten unter Beteiligung privater IT-Dienstleistungsunternehmen. Die Normen der Auftragsdatenverarbeitung ermöglichen nicht eine selbständige und eigenverantwortliche Aufgabenerfüllung durch den Outsourcingnehmer im Sinne einer Funktionsübertragung. Vielmehr muss der Outsourcer nach einer Gesamtbetrachtung das Gesamtgeschehen erkennbar beherrschen und steuern. Die Aufgabe darf nicht durch den Auftraggeber insgesamt aus den Händen gegeben werden. Andere Vorschriften, die eine Funktionsübertragung beim Outsourcing medizinischer Daten ermöglichen würden, bestehen nicht. Die straflose Möglichkeit des Outsourcings medizinischer Daten hängt von der Gestaltung im Einzelfall ab. Dies kann unter dem Aspekt der Rechtssicherheit und Rechtsklarheit beklagt werden. Wünschenswert ist eine bundeseinheitliche Regelung, die das Outsourcing strafrechtlich regelt. Unter den verschiedenen gesetzgeberischen Möglichkeiten ist eine Neuregelung des § 203 StGB zu favorisieren. N2 - Following the present analysis, from a criminal law perspective, on outsourcing medical data, the following overall result can be recorded. When outsourcing medical data, personal information is routinely affected. Under the umbrella term "secrets”, personal data includes personal information in terms of § 203 of the Criminal Code (StGB) as well as personal data in terms of the data protection act. When defining personal reference it is permitted, in spite of the basic parallel validity of the data protection act and § 203 StGB, to refer to principles from the data protection act. For the outsourcer of medical data, there is a risk of culpability pursuant to § 203 StGB if private IT service companies are enlisted by the outsourcer, who is sworn to secrecy, to fulfil tasks and come in contact with secrets. In addition, culpability can result from participating in a breach of secrecy that is punishable pursuant to § 203 StGB. For facts and circumstances involving a foreign element, this can result in German criminal law being applied if the domestic participation deed refers to outsourcing that is taking place abroad, or if the participation deed abroad refers to outsourcing that is taking place inland. For § 85a Social Act X (SGB X) and § 44 Federal Data Protection Act (BDSG), foreign outsourcing partners can also be liable to prosecution as co-perpetrators, as these delicts are not special delicts. However, culpability can be avoided by means of a corresponding configuration of the outsourcing proposal in a given case, regardless of whether a person sworn to secrecy pursuant to § 203 para. 1 or para. 2 StGB is affected. The objective here is the basis of the facts of the case of § 203 StGB, in particular the characteristic "secret" as well as the characteristic "disclosure". Thus, on the one hand, a "secret" in terms of § 203 StGB can be cancelled by effective encryption. On the other hand, there is the option of integrating employees working for the private external service companies into the circle of authorized persons as assistants. For this purpose, the third party must be tied to the function of the person sworn to secrecy such that, from an objective-normative point of view, it can be referred to as a factual responsibility unit. On the level of unlawfulness, the risk of culpability can be met pursuant to § 203 StGB by consent. Outside of the grounds of justification of consent, there are consistently no criminal consent principles for outsourcing medical data. In unforeseen exceptional situations, justification pursuant to § 34 StGB is conceivable, at best. § 34 StGB is not a suitable ground of justification for the typical outsourcing case. Apart from culpability pursuant to § 203 StGB, culpability pursuant to § 44 BDSG resp. pursuant to relevant provisions of the Federal Data Protection Act, as well as culpability pursuant to § 85a SGB X, comes into consideration for outsourcing of medical data. The risk of culpability can be ruled out if outsourcing is permitted by data protection or social legislation. Apart from the possibility of consent which can only be obtained expressly, the admissibility of outsourcing medical data can be achieved by commissioning the data processing. There are regulations on commissioning data processing both in data protection as well as in social legislation. These regulations allow for the outsourcing of medical data up to a certain point, unless they are opposed by specific regulations of the branch-specific data protection law, such as for example Art. 27 of the Bavarian Hospital Law, with the participation of private IT service companies. The norms of commissioned data processing do not allow the outsourcee to independently and autonomously fulfil tasks, in terms of a transfer of functions. Instead, the outsourcer must discernibly be in control of and direct the overall events following an overall inspection. The employer must not let the task slip away completely. There are no other regulations that would facilitate transfer of functions for outsourcing medical data. Outsourcing medical data with impunity depends on the configuration in a given case. This can be criticised in terms of legal security and legal clarity. A uniform federal criminal law regulation that controls outsourcing is desirable. Out of the various legislative options, reorganisation of § 203 StGB should be favoured. KW - Schweigepflicht KW - Strafbarkeit KW - Strafrecht KW - Daten KW - Gehilfe KW - Medizin KW - Outsourcing KW - Outsourcing KW - Data KW - Culpability KW - Protection KW - Assistant Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28917 ER - TY - THES A1 - Krönicher, Julia T1 - Klinische Studie über die psychosoziale Langzeitprognose im Schulalter von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten-Patienten T1 - Clinical study about the psycho-social long-term prediction in school age of patients with cleft lip and palate N2 - Zusammenfassung Trotz erheblicher Verbesserungen in der operativen Behandlung von Patienten mit Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten in den letzten Jahrzehnten stellt die damit einhergehende physische und psychische Belastung für Patienten und Angehörige nach wie vor ein ernstes Problem dar. Abgesehen von all den Schwierigkeiten, die sich durch die häufigen Operationen und die damit verbundenen Krankenhausaufenthalten ergeben, müssen die betroffenen Kinder und Jugendlichen früh lernen, mit Abwertungen und Hänseleien zurecht zu kommen und sich gegenüber ihrer Umwelt zu behaupten. Ziel dieser Arbeit war es, eine Aussage über die Lebensqualität von 28 Kindern mit vollständiger Lippen-Kiefer-Gaumenspalte zu machen, die zwischen 1991 und 1994 an der Universitätsklinik Würzburg operiert und behandelt wurden. Die Befragung der betroffenen Kinder sowie deren Eltern fand mit dem standardisierten KINDL-Fragebogen für acht- bis zwölfjährige und der dazugehörigen Elternversion statt, in dem die sechs Dimensionen „körperliches Wohlbefinden“, „psychisches Wohlbefinden“, „Selbstwert“, „Familie“, „Freunde“ und „Schule“ untersucht wurden. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass die subjektiv empfundene Lebensqualität der Kinder gut ist und in fast allen Bereichen dem Kollektiv der Normalbevölkerung entspricht. Einzig in den Dimensionen „Selbstwert“ und „Schule“ liegen die von uns untersuchten Kinder geringfügig unter dem Vergleichskollektiv. Auch der Grad der sozialen Integration erscheint im Normalbereich. Bestimmte Bereiche wie zum Beispiel die Bewältigung von Abwertungen und Hänseleien, Kommunikationsproblemen innerhalb der Familie oder Entwicklungsphasen die einer besonders intensiven Betreuung bedürfen, werden durch die bisher verwendeten standardisierten Fragebögen nicht erfasst. Deshalb befragten wir zusätzlich 11 Mütter, die sich bereit erklärten, an einem halbstandardisierten Telefoninterview teilzunehmen. Auf diese Weise gelang es, spezifische Probleme, die sich durch die Fehlbildung der Lippen-Kiefer-Gaumenspalte ergeben, herauszuarbeiten, die vor allem im Bereich der sozialen Akzeptanz liegen. Außerdem gelang es, bestimmte Schwachstellen, die sich in der Betreuung der Spaltpatienten ergeben, hervorzuheben und Verbesserungsvorschläge hinsichtlich einer sich mehr an den psychischen Bedürfnissen der Kinder und Jugendlichen, sowie deren Angehörigen, orientierenden Behandlung wie zum Beispiel psychologische Hilfe oder Angebote im interdisziplinären Team, aufzuzeigen. N2 - Abstract In spite of big improvements in the surgical treatment of patients with cleft lip and palate in the last decades, the physical and psychological stress represents a serious problem for the patients and their relatives. Apart from all the difficulties who comes along with the frequent surgerys and stays in hospital, the affected children and youth have to learn early, to cope with depreciationes and teasings and stand up against their environment. Aim of this paper was to make a statement of the quality of life of 28 children with complete cleft lip and palate, who where operated and treated in the university hospital of Würzburg between 1991 and 1994. The questioning of the affected children and their parents took place with the standardiced KINDL-questionaire for eight to twelfe years old children and the appropriate parents-version in which was examined the six dimensions “physical wellness”, “psychological wellness”, “selfesteem”, “family”, “friends” and “school”. The represented results show that the children subjective feeling of wellbeeing is good and is in almost every part equivalent with the collective of the normal population. Only in the dimensions “school” and “selfesteem” the children we examined lie insignificant under the compared collective.Even the extend of social integration appear in a normal area. Special areas like the coping with depreciations and teasings, communication problems between the family or development stages, who need an special intense looking after were not collect in this kind of standardiced questionaire.Therefore we consulted eleven mothers, who agreed to take part of a half standardiced telefon interview. In this way it succeeded to work out special problems, which result from the malformation of cleft lip and palate, which lie mainly in the social acceptance. In addition we managed to underline special weak spots, who result in the looking after of patients with cleft lip and palate and to show some suggestions for improvement concerning a better treatment of children and youth like psychological help or offers in the interdisciplinary team. KW - Lippen-Kiefer-Gaumenspalte KW - cleft lip and palate Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28642 ER - TY - THES A1 - Vershenya, Stanislav T1 - T-cell receptor assay and reticulocyte-micronuclei assay as biological dosimeters for ionizing radiation in humans N2 - In radiation accidents biological methods are used in dosimetry, if the radiation dose could not be measured by physical methods. The knowledge of individual dose is a prerequisite for planning a medical treatment and for health risk evaluations. In the present work two biodosimetrical assays were calibrated in young patients who were treated with radioiodine for thyroid cancer. Patients were from Belarus. They suffered from radiation induced thyroid cancer as a consequence of the Chernobyl reactor accident. In radioiodine therapy (RIT) bone marrow and lymphatic organs are exposed to ionizing radiation at doses of 0.1 to 0.75 Sv within about 2 days. Since several RIT have to be applied with interval between each of them from 6 months up to approximately 1 year, total dose can be up to 2 Sv within 2 to 3 years. The dose for thyroid tissue is approximately 1000 times higher. The dose-response relationship was measured by the T-cell receptor test (TCR test) in T4 lymphocytes with and without in vitro incubation or by the micronucleus assay in transferrin receptor positive reticulocytes (MN-Tf-Ret test). In all these assays, the frequency of radiation-induced mutants of blood cells is measured using flow cytometry. The TCR test is a cumulative biodosimeter, which measures the total radiation dose within the last 5 to 10 years, whereas the result of the MN-Tf-Ret test reflects the radiation dose of approximately 24 hours interval. It takes 8 hours and 3 days to perform TCR and MN-Tf-Ret tests respectively. Calibration curves based on radioiodine treated patients can be used for dose estimation in humans, if the radiation conditions correspond to those in RIT. This limits their applicability to low dose-rate β- and γ-irradiation and to doses per session not higher than about 0.5 Sv. If higher doses or dose-rates as well as the other types of ionizing radiation are involved, calibration curves in animals are indispensable. In the case MN-Tf-Ret test mouse models are established and may be used. The TCR assay was performed in 72 thyroid cancer patients aged between 14 and 25. T-cell mutant frequency (Mf) reaches its maximum only after half a year following the RIT. Then it declines exponentially. This decline could be described by the 3 parameter single exponential decay function. Based on this equation, the radiation dose could be calculated when the Mf and the time interval since exposure are known. Furthermore, the experimentally measured Mf value, which significantly exceeds the corresponding calculated Mf value would indicate an individual with higher radiosensitivity. However, among our patients there were none. The reticulocytes micronuclei test (MN-Tf-Ret) was performed in 46 radioiodine treated patients. When measuring the MN frequency (f(MN-Tf-Ret)) the measured cell fraction should be limited only to the youngest cohort of reticulocytes, because all the micronucleated erythrocytes are quickly removed from the peripheral blood by spleen. Thus, the MN test was performed only in CD71 positive (having transferring receptor) reticulocytes. These reticulocytes just entered the peripheral blood flow from red marrow. The MN frequency was measured before the therapy and then every day after the irradiation until day 7. MN frequency curve has typical shape with latent period for days 0 to 3. Then there is a sharp increase in MN frequency which lasts for 24 hours and could start between days 3 and 4. In the following days the MN frequency is dropping to its base level that equals the one before the treatment. The decay of MN frequency is depending on the half-life of radioiodine in the patient organism. If the half-life is low, then the increased f(MN-Tf-Ret) lasts shorter and vice versa. It was shown that the MN frequency curve could be described by the model where all the micronuclei arise only through the last mitosis of erythroblasts in the red marrow and the MN frequency is proportional to the radiation dose in the last cell cycle. The shape of this curve depends on the cell kinetics of erythropoiesis on one side and the exponential decay of radioiodine activity on the other. To the best of our knowledge, the MN-Tf-Ret test was applied in the present study for the first time in biological dosimetry. KW - T-Lymphozyten-Rezeptor KW - Schilddrüsenkrebs KW - T-cell receptor assay KW - Micronuclei KW - Thyroid cancer KW - Radioiodine KW - Transferrin-positive reticulocytes Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28885 ER -