TY - JOUR T1 - Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Ausgabe 1/2004. Schwerpunktthema: Gehirn und Verhalten: Forscher dringen in den Kopf der Fruchtfliege Drosophila melanogaster vor N2 - Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Neurobiologie, Ökologie und Evolution des Verhaltens - "Unsere Forschungen werden international sehr stark beachtet" - Kleine Gehirne - großer Fortschritt - Fruchtfliegen verhelfen Laufrobotern zu sicherem Tritt - Mehr als eine Nummer aus dem Flohzirkus - DNA-Fingerabdruck weist Sklaverei bei Ameisen nach u. a. KW - Würzburg KW - Universität KW - Zeitschrift KW - Fruchtfliege KW - Gehirn KW - Verhalten KW - Drosophila melanogaster Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-44808 VL - 1/2004 ER - TY - THES A1 - Wiedemann, Katharina T1 - Frühzeitige Informationen über Systemgrenzen beim hochautomatisierten Fahren T1 - Early information about system limits during conditionally automated driving N2 - Fahrzeughersteller haben die Verfügbarkeit sogenannter hochautomatisierter Fahrfunktionen (SAE Level 3; SAE, 2018) in ihren Modellen angekündigt. Hierdurch wird der Fahrer in der Lage sein, sich permanent von der Fahraufgabe abzuwenden und fahrfremden Tätigkeiten nachzugehen. Allerdings muss er immer noch als Rückfallebene zur Verfügung stehen, um im Fall von Systemgrenzen oder -fehlern (siehe Gold, Naujoks, Radlmayr, Bellem & Jarosch, 2017), die Fahrzeugkontrolle zu übernehmen. Das Übernahmeerfordernis wird dem Fahrer durch die Ausgabe einer Übernameaufforderung vermittelt. Die Übernahme der manuellen Fahrzeugführung aus dem hochautomatisierten Fahren stellt aus psychologischer Sicht einen Aufgabenwechsel dar. Bei der Untersuchung von Aufgabenwechseln im Bereich der kognitiven und angewandten Psychologie zeigte sich vielfach, dass Aufgabenwechsel mit verlängerten Reaktionszeiten und erhöhten Fehlerraten assoziiert sind. Für den Anwendungsfall des automatisierten Fahrens liegen ebenfalls eine Reihe empirischer Studien vor, die darauf hinweisen, dass der Wechsel zum manuellen Fahren mit einer Verschlechterung der Fahrleistung gegenüber dem manuellen Fahren verbunden ist. Da Erkenntnisse vorliegen, dass eine Vorbereitung auf den Aufgabenwechsel die zu erwartenden Kosten verringern kann, ist das Ziel dieser Arbeit die Konzeption und empirische Evaluation einer Mensch-Maschine-Schnittstelle, die Nutzer hochautomatisierter Fahrzeuge durch frühzeitige Vorinformationen über Systemgrenzen auf die Kontrollübernahme vorbereitet. Drei Experimente im Fahrsimulator mit Bewegungssystem betrachteten jeweils unterschiedliche Aspekte frühzeitiger Vorinformationen über bevorstehende Übernahmen. Das erste Experiment untersuchte, ob Fahrer überhaupt von frühzeitigen Situationsankündigungen, beispielsweise im Sinne einer verbesserten Übernahmeleistung, profitieren. Das zweite Experiment befasste sich mit der Frage, wie solche Ankündigungen zeitlich und inhaltlich zu gestalten sind (d. h. wann sie präsentiert werden und welche Informationen sie enthalten sollten), und welchen Einfluss deren Gestaltung auf die Aufgabenbearbeitung (insbesondere deren Unterbrechung und spätere Wiederaufnahme) während der automatisierten Fahrt hat. Um herauszufinden, wie ein Anzeigekonzept zur längerfristigen Planung von fahrfremden Tätigkeiten während des automatisierten Fahrens beitragen könnte, fand im dritten Experiment ein Vergleich von Situationsankündigungen, die vor dem Erreichen einer Übernahmesituation ausgegeben wurden, mit kontinuierlich präsentierten Informationen über die verbleibende Distanz zur nächsten Systemgrenze statt. In allen Studien wurde neben den Auswirkungen frühzeitiger Vorinformationen auf die Übernahmeleistung und Bearbeitung von fahrfremden Tätigkeiten auch untersucht, welche Auswirkungen ein erweitertes Übernahmekonzept auf die Fahrerreaktion in Grenz- und Fehlerfällen, in denen Vorinformationen entweder nicht oder fehlerhaft angezeigt wurden, hat. Für die Gestaltung zukünftiger Übernahmekonzepte für hochautomatisierte Fahrzeuge kann basierend auf den Ergebnissen empfohlen werden, frühzeitige Anzeigen von Systemgrenzen zur Ermöglichung eines sicheren und komfortablen Wechsels zwischen dem manuellen und dem automatisierten Fahren in die Mensch-Maschine-Schnittstelle zu integrieren. Basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit liegt der empfohlene Zeitpunkt für diskrete Ankündigungen bei einer Reisegeschwindigkeit von 120 km/h bei etwa 1000 Meter (d. h. ca. 30 Sekunden) vor der Ausgabe der Übernahmeaufforderung. Zudem wird empfohlen zur Abschätzung der verbleibenden Zeit im automatisierten Modus eine Anzeige der Entfernung zur nächsten Systemgrenze in das Konzept zu integrieren, die dem Fahrer eine längerfristige Aufgabenplanung ermöglicht. Neben der reinen Anzeige des Übernahmeerfordernisses sollten dem Fahrer auch Informationen über das erforderliche Fahrmanöver nach der Kontrollübernahme übermittelt werden. N2 - Vehicle manufacturers have announced the availability of so-called conditionally automated driving (SAE Level 3, SAE, 2018) in their upcoming vehicles. As a result, drivers will no longer have to permanently carry out the driving task and are free to pursue non-driving related activities while the vehicle is conditionally automated. However, they still have to be available as a fallback to take over vehicle control in the event of a system limit or error (see Gold, Naujoks, Radlmayr, Bellem & Jarosch, 2017). The requirement to take over driving is communicated via a so-called takeover request. From a psychological point of view, taking over manual vehicle control after driving with the automation represents a task switch. Studies from the field of cognitive and applied psychology have shown that task switches are associated with prolonged reaction times and increased error rates. Regarding the application of these findings to automated driving, there are also a number of empirical studies indicating that switching to manual driving takes considerable time and is associated with a deterioration of driving performance compared to continous manual driving. Since there is evidence that preparation for the task switch can reduce the expected costs, the aim of this work is the conception and empirical evaluation of a human-machine-interface (HMI), which prepares users of conditionally automated vehicles for the takeover by providing them with early information about system limits. Three experiments in a motion-based driving simulator considered different aspects of early information about an upcoming system limit. The first experiment examined whether drivers benefit from early situation announcements compared to imminent takeover requests, for example in terms of improved takeover performance. The second experiment dealt with the question of how such announcements are to be designed in terms of their timing and content (i. e., when they should be presented and what information they should contain), and how they influence the interruption and subsequent resumption of non-driving related tasks that are carried out during the automated drive. To find out how the HMI could contribute to longer-term planning of non-driving related activities during automated driving, a comparison of discrete situation announcements issued before reaching a takeover situation with continuously presented information about the remaining distance to the next system limit took place in the third study. In addition to the effects of early information on takeover performance and engagement in non-driving related tasks, all studies also examined the effects of the extended takeover concept on the driver’s reaction during system failures in which prior information is either not displayed or is displayed incorrectly. Based on the results, it may be recommended to integrate early indications of system limits to enable a safe and comfortable task switch between automated and manual driving. The recommended timing for discrete announcements at a cruising speed of 120 km/h is approximately 1000 meter (i. e., approximately 30 seconds) before issuing an imminent takeover request right before the system limit. It is also recommended to include an indication of the remaining distance to an upcoming system limit in the display concept, which allows for a longer-term planning of non-driving related task during the automated driving. In addition to the mere indication of the takeover requirement, the driver should also be provided with information about the required driving maneuver after the takeover of control. KW - Autonomes Fahrzeug KW - Fahrerverhalten KW - Automatisiertes Fahren KW - Mensch-Maschine-Interaktion KW - Verkehrspsychologie KW - Mensch-Maschine-Schnittstelle KW - Automation Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216581 ER - TY - GEN T1 - BLICK 2018 - Jahrbuch der Julius-Maximilians-Universität Würzburg BT - Wissenschaft für die Gesellschaft N2 - Die Entwicklung der Universität Würzburg im Jahr 2018. N2 - Annual Report of the University of Würzburg, 2018. T3 - Blick : die Jahrbücher der Julius-Maximilians-Universität Würzburg - 2018 KW - Bericht KW - Universität KW - Würzburg KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - annual report KW - university KW - Jahresbericht Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175830 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/presse/jmu/publikationen/ VL - 2018 ER - TY - JOUR T1 - Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Ausgabe 1/1994. Schwerpunktthema: Biomedizinische Grundlagenforschung N2 - Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Die Zelle: Signale, Membranen und Moleküle - Charakterisierung der Durchlässigkeit von Membranfiltern - Kernporen: Transportkanäle für den Kern-Cytoplasma Austausch - Zelltransformation: Verlust der Ordnung - G-Proteine: Zentrale Schaltstellen für Wirkungen von Hormonen und Arzneimitteln - Beteiligung genetischer Faktoren an Tumorprozessen - Wachstum und Anpassung von Pflanzen u.a. KW - Würzburg KW - Universität KW - Zeitschrift KW - Zelle KW - Genetik Y1 - 1994 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-44891 VL - 1/1994 ER - TY - JOUR T1 - Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Ausgabe 1/2009. Schwerpunktthema: Am Anfang war Charles Darwin N2 - Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Leidenschaftlicher Sammler und Beobachter: Charles Darwin und die Entwicklung der Evolutionstheorie - Die Tumorzelle hat den Vorteil: Wo der Krebsforscher Manfred Schartl auf Spuren der Evolution stößt - Brillenträger sind die Zukunft: Der Humangenetiker Holger Höhn ist überzeugt davon, dass die Evolution trotz moderner Medizin noch immer ihr Spiel treibt mit Homo sapiens - Wenn der Putzer zubeißt: Eine Vorlesungsstunde im Biozentrum über Evolution - Die Evolution als Rechenaufgabe: Am Lehrstuhl für Bioinformatik arbeiten Biologen, Mathematiker und Informatiker daran, den Stammbaum des Lebens zu berechnen - Am Anfang war das Wort - oder doch der Urknall?: Religiöse Wahrheit und naturwissenschaftliche Erkenntnis schließen sich gegenseitig nicht aus - Bruch beim grünen Heinrich: Was die Evolutionstheorie bei den Literaten auslöste - Auf Spurensuche im Vatikan: Ein Kirchengeschichtler untersucht die Reaktion der katholischen Kirche auf Darwins Evolutionstheorie u. a. KW - Würzburg KW - Universität KW - Zeitschrift KW - Charles Darwin KW - Evolution KW - Evolutionstheorie Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-40693 VL - 1/2009 ER - TY - THES A1 - Hewera, Judith Maria Johanna T1 - Genpolymorphismen bei Patienten mit Omarthrose T1 - Gene polymorphisms in patients with osteoarthrosis of the shoulder joint N2 - Ziel dieser Studie war einen molekulargenetischen Beitrag zur Entschlüsselung der Arthroseentstehung am Schultergelenk zu leisten. Hierzu erfolgte die Rekrutierung von Patienten mit fortgeschrittener Omarthrose Grad 3 nach Samilson & Prieto aus der Orthopädischen Klinik der Universität Würzburg im Zeitraum von 2004 bis 2005. Die erste Gruppe setzte sich aus Patienten mit primärer Omarthrose, die zweite aus Patienten mit Defektarthropathie und die dritte aus Patienten mit zumeist posttraumatischer Omarthrose als Vergleichsgruppe zusammen. Um mechanische Faktoren näher zu evaluieren, wurde die Einteilung der Gruppe der primären Omarthrose nach dem Glenoidabrieb in der Walch-Klassifikation vorgenommen. Bei 303 dieser Patienten konnten molekulargenetische Analysen hinsichtlich der arthroseassoziierten Polymorphismen MMP-3, TNF α, IL-1 α und β sowie die statistische Auswertung erfolgen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigten hinsichtlich des Vergleichs der drei untersuchten Studiengruppen in der Allelverteilung der untersuchten Polymorphismen keinen signifikanten Unterschied. Diese Polymorphismen scheinen nach den vorliegenden Ergebnissen im Zusammenhang mit der Entstehung der primären und sekundären Omarthrose keine Rolle zu spielen. Beim Vergleich der Walch-Typen mit der Allelverteilung für TNF α konnten zwischen Walch-Typ C (Dysplasie) und A2 bzw. B2 ein signifikanter Unterschied (p=0,049) bei der Allelverteilung von Zustand A und C ermittelt werden. Bei der Gesamtallelverteilung konnten für die Polymorphismen TNF α (p=0,092), IL-1 α (p=0,080) und β (p=0,071) ein Trend zwischen den Walch- Typen A2 und C aufgezeigt werden. Gleiches gilt für IL-1 β (p=0,068) und die Walch-Typen B2 und C. In diesen Fällen ist eine Beteiligung der untersuchten Genpolymorphismen an der Glenoidentstehung denkbar. Eine altersabhängige Entwicklung der Walch-Typen ist in den Untergruppen A sowie B denkbar (p=0,047). N2 - Gene polymorphisms in patients with osteoarthrosis of the shoulder joint KW - Omarthrose KW - Polymorphismen MMP-3 KW - TNF α KW - IL-1 α und β Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-113837 ER - TY - THES A1 - Heß, Michael T1 - Vaccinia virus-encoded bacterial beta-glucuronidase as a diagnostic biomarker for oncolytic virotherapy T1 - Vaccinia Virus-codierte bakterielle Beta-Glucuronidase als diagnostischer Biomarker in der onkolytischen Virotherapie N2 - Oncolytic virotherapy represents a promising approach to revolutionize cancer therapy. Several preclinical and clinical trials display the safety of oncolytic viruses as wells as their efficiency against solid tumors. The development of complementary diagnosis and monitoring concepts as well as the optimization of anti-tumor activity are key points of current virotherapy research. Within the framework of this thesis, the diagnostic and therapeutic prospects of beta-glucuronidase expressed by the oncolytic vaccinia virus strain GLV-1h68 were evaluated. In this regard, a beta-glucuronidase-based, therapy-accompanying biomarker test was established which is currently under clinical validation. By using fluorescent substrates, the activity of virally expressed beta-glucuronidase could be detected and quantified. Thereby conclusions about the replication kinetics of oncolytic viruses in animal models and virus-induced cancer cell lysis could be drawn. These findings finally led to the elaboration and establishment of a versatile biomarker assay which allows statements regarding the replication of oncolytic viruses in mice based on serum samples. Besides the analysis of retrospective conditions, this test is able to serve as therapy-accompanying monitoring tool for virotherapy approaches with beta-glucuronidase-expressing viruses. The newly developed assay also served as complement to routinely used plaque assays as well as reference for virally expressed anti-angiogenic antibodies in additional preclinical studies. Further validation of this biomarker test is currently taking place in the context of clinical trials with GL-ONC1 (clinical grade GLV-1h68) and has already shown promising preliminary results. It was furthermore demonstrated that fluorogenic substrates in combination with beta-glucuronidase expressed by oncolytic viruses facilitated the optical detection of solid tumors in preclinical models. In addition to diagnostic purposes, virus-encoded enzymes could also be combined with prodrugs resulting in an improved therapeutic outcome of oncolytic virotherapy. In further studies, the visualization of virus-induced immune reactions as well as the establishment of innovative concepts to improve the therapeutic outcome of oncolytic virotherapy could be accomplished. In conclusion, the results of this thesis provide crucial findings about the influence of virally expressed beta-glucuronidase on various diagnostic concepts in the context of oncolytic virotherapy. In addition, innovative monitoring and therapeutic strategies could be established. Our preclinical findings have important clinical influence, particularly by the development of a therapy-associated biomarker assay which is currently used in different clinical trials. N2 - Onkolytische Viren stellen einen vielversprechenden Therapieansatz dar, der die Behandlung von Krebserkrankungen revolutionieren könnte. Intensive präklinische und klinische Studien zeigen sowohl die körperliche Verträglichkeit von onkolytischen Viren, als auch deren Wirksamkeit gegenüber soliden Tumoren. Die Entwicklung von therapiebegleitenden Diagnose- und Monitoringkonzepten sowie eine Optimierung der Antitumorwirkung onkolytischer Viren stellen Eckpunkte der aktuellen Forschung auf dem Gebiet der Virotherapie dar. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, welche diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten die virale Expression von beta-Glucuronidase durch den onkolytischen Vaccinia-Virus-Stamm GLV-1h68 eröffnet. In diesem Zusammenhang wurde ein, auf beta-Glucuronidase basierender, therapiebegleitender Biomarkertest entwickelt, dessen klinische Validierung derzeit stattfindet. Mit Hilfe von fluorogenen Substraten konnte die Aktivität viral exprimierter beta-Glucuronidase detektiert und quantifiziert werden. Dies lies direkte Rückschlüsse auf das Replikationsverhalten von onkolytischen Viren im Tiermodell zu und ermöglichte zudem Aussagen über die Zelllyse Virus-infizierter Krebszellen. Diese Erkenntnisse führten letztendlich zur Ausarbeitung und Etablierung eines vielseitig anwendbaren Biomarker-Assays, der es ermöglicht anhand von Blutproben Aussagen über das Replikationsverhalten onkolytischer Viren in Mäusen zu machen. Neben retrospektiven Analysen erlaubt dieser Test auch ein therapiebegleitendes Monitoring der onkolytischen Virotherapie mit beta-Glucuronidase-exprimierenden Viren. In weiteren präklinischen Untersuchungen diente der entwickelte Assay zudem als Ergänzung zum viralen Plaque Assays sowie als Referenz für Virus-exprimierte anti-angiogene Antikörper. Eine fortführende Validierung dieses neuartigen Biomarkertests findet derzeit im Rahmen humaner Studien mit der klinischen Formulierung von GLV-1h68, GL-ONC1, statt und zeigte bereits erste positive Resultate. Weiterhin konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Expression von beta-Glucuronidase durch onkolytische Viren in Verbindung mit fluoreszierenden Substraten eine optische Detektion von Karzinomen im präklinischen Tiermodell ermöglicht. Neben diagnostischen Zwecken, konnten Virus-kodierte Enzyme in Kombination mit Prodrugs genutzt werden, um den Therapieerfolg der onkolytischen Virotherapie zu verbessern. In zusätzlichen Studien konnten zudem Methoden zur Visualisierung der Virus-induzierten Immunantwort sowie neuartige Konzepte zur Therapieverbesserung etabliert werden. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit wichtige Erkenntnisse über den Einfluss Virus-exprimierter beta-Glucuronidase auf unterschiedliche Diagnosekonzepte im Rahmen der onkolytischen Virotherapie. Daneben konnten entscheidende Erkenntnisse über den möglichen Einsatz neuer Monitoring- und Therapieansätze erzielt werden. Insbesondere durch die Entwicklung eines therapiebegleitenden Biomarkertests haben diese Resultate erheblichen Einfluss auf die weitere klinische Anwendung von onkolytischen Vaccinia-Viren. KW - Vaccinia-Virus KW - Glucuronidase KW - Krebs KW - cancer KW - oncolytic virus KW - biomarker KW - beta-glucuronidase Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-86789 ER - TY - THES A1 - Yang, Manli T1 - \(Chlamydia\) \(trachomatis\) metabolism during infection and metatranscriptome analysis in \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) coinfected STD patients T1 - \(Chlamydia\) \(trachomatis\) Metabolismus während der Infektion sowie die Analyse des Metatranskriptoms bei \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) koinfizierten STD-Patienten N2 - Chlamydia trachomatis (Ct) is an obligate intracellular human pathogen. It causes blinding trachoma and sexually transmitted disease such as chlamydia, pelvic inflammatory disease and lymphogranuloma venereum. Ct has a unique biphasic development cycle and replicates in an intracellular vacuole called inclusion. Normally it has two forms: the infectious form, elementary body (EB); and the non-infectious form, reticulate body (RB). Ct is not easily amenable to genetic manipulation. Hence, to understand the infection process, it is crucial to study how the metabolic activity of Ct exactly evolves in the host cell and what roles of EB and RB play differentially in Ct metabolism during infection. In addition, Ct was found regularly coinfected with other pathogens in patients who got sexually transmitted diseases (STDs). A lack of powerful methods to culture Ct outside of the host cell makes the detailed molecular mechanisms of coinfection difficult to study. In this work, a genome-scale metabolic model with 321 metabolites and 277 reactions was first reconstructed by me to study Ct metabolic adaptation in the host cell during infection. This model was calculated to yield 84 extreme pathways, and metabolic flux strength was then modelled regarding 20hpi, 40hpi and later based on a published proteomics dataset. Activities of key enzymes involved in target pathways were further validated by RT-qPCR in both HeLa229 and HUVEC cell lines. This study suggests that Ct's major active pathways involve glycolysis, gluconeogenesis, glycerolphospholipid biosynthesis and pentose phosphate pathway, while Ct's incomplete tricarboxylic acid cycle and fatty acid biosynthesis are less active. EB is more activated in almost all these carbohydrate pathways than RB. Result suggests the survival of Ct generally requires a lot of acetyl-CoA from the host. Besides, both EB and RB can utilize folate biosynthesis to generate NAD(P)H but may use different pathways depending on the demands of ATP. When more ATP is available from both host cell and Ct itself, RB is more activated by utilizing energy providing chemicals generated by enzymes associated in the nucleic acid metabolism. The forming of folate also suggests large glutamate consumption, which is supposed to be converted from glutamine by the glutamine-fructose-6-phosphate transaminase (glmS) and CTP synthase (pyrG). Then, RNA sequencing (RNA-seq) data analysis was performed by me in a coinfection study. Metatranscriptome from patient RNA-seq data provides a realistic overview. Thirteen patient samples were collected and sequenced by our collaborators. Six male samples were obtained by urethral swab, and seven female samples were collected by cervicovaginal lavage. All the samples were Neisseria gonorrhoeae (GC) positive, and half of them had coinfection with Ct. HISAT2 and Stringtie were used for transcriptomic mapping and assembly respectively, and differential expression analysis by DESeq2, Ballgown and Cuffdiff2 are parallelly processed for comparison. Although the measured transcripts were not sufficient to assemble Ct's transcriptome, the differential expression of genes in both the host and GC were analyzed by comparing Ct positive group (Ct+) against Ct-uninfected group. The results show that in the Ct+ group, the host MHC class II immune response was highly induced. Ct infection is associated with the regulation of DNA methylation, DNA double-strand damage and ubiquitination. The analysis also shows Ct infection enhances host fatty acid beta oxidation, thereby inducing mROS, and the host responds to reduce ceramide production and glycolysis. The coinfection upregulates GC's own ion transporters and amino acid uptake, while it downregulates GC's restriction and modification systems. Meanwhile, GC has the nitrosative and oxidative stress response and also increases the ability for ferric uptake especially in the Ct+ group compared to Ct-uninfected group. In conclusion, methods in bioinformatics were used here in analyzing the metabolism of Ct itself, and the responses of the host and GC respectively in a coinfection study with and without Ct. These methods provide metabolic and metatranscriptomic details to study Ct metabolism during infection and Ct associated coinfection in the human microbiota. N2 - Chlamydia trachomatis (Ct) ist ein obligater intrazellulärer Pathogen des Menschen. Er verursacht Trachoma und sexuell übertragbare Krankheiten, wie Chlamydiose, Unterleibsentzündung und Lymphogranuloma venereum. Ct besitzt einen biphasischen Entwicklungszyklus und vermehrt sich in intrazellulären Vakuolen, sogenannten Einschlusskörperchen. Normalerweise können zwei Formen beobachtete werden: Die infektiöse Form, Elementarkörperchen (EK); und die nicht-infektiöse Form, Retikularkörperchen (RK). Ct ist nicht einfach genetisch zu manipulieren. Um den Infektionsablauf besser zu verstehen, ist es wichtig, zu untersuchen, wie sich genau die metabolische Aktivität von Ct in der Wirtszelle entwickelt und welche Rolle EK und RK im Metabolismus von Ct während der Infektion spielen. Zusätzlich wurde Ct häufig bei Patienten mit sexuell übertragbaren Krankheiten (STD) in Co-Infektion mit anderen Erregern gefunden. Ein Mangel an leistungsfähigen Methoden zur Kultivierung von Ct außerhalb der Wirtszelle macht es schwierig die genauen molekularen Mechanismen von Co-Infektionen zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde erstmals ein genomweites metabolisches Model mit 321 Metaboliten und 277 Reaktionen aufgebaut, um die metabolische Adaption von Ct in der Wirtzelle während der Infektion zu untersuchen. Dieses Model wurde erstellt und umfasst 84 „extreme pathways“ (Grenz-Stoffwechselwege). Darauf aufbauend wurde die metabolische Fluss-Stärke berechnet. Die Zeitpunkte 20 hpi (20 Stunden nach der Infektion), 40 hpi und die anschließende Infektionsphase wurden durch Nutzung von Proteom-Daten modelliert. Die Aktivitäten von Schlüsselenzymen, welche in wichtigen Stoffwechselwegen involviert sind, wurden zusätzlich durch RT-qPCR überprüft. Dabei wurden die Ergebnisse sowohl für HeLA229- als auch HUVEC-Zellen nachgemessen. Diese Untersuchungen zeigten, dass Ct’s wichtigste aktive Stoffwechselwege die Glykolyse, die Gluconeogenese und der Pentosephosphatweg sind, während der unvollständige Zitronensäurezyklus und die Fettsäuresynthese weniger aktiv sind. Gegenüber RK sind bei EK fast alle diese Kohlenhydratwege stärker aktiviert. Im Allgemeinen benötigt Ct eine größere Menge an Acetyl-CoA. Außerdem können sowohl EK, als auch RK die Folsäurebiosynthese nutzen, um NAD(P)H zu generieren. Dabei werden möglicherweise unterschiedliche Pathways genutzt, abhängig vom Bedarf an ATP. Sobald mehr ATP sowohl durch die Wirtszellen als auch von der Ct-Zelle selbst zur Verfügung steht, wird die Nutzung von Energieträgern, produziert durch Enzyme des Nukleinsäurestoffwechsels, in RK stärker aktiviert. Die Bildung von Folsäure lässt den Schluss zu, dass große Mengen von Glutamat umgesetzt werden, welches vermutlich aus der Umwandlung von Glutamin durch die Glutamine-fructose-6-phosphate-transaminase (glmS) und CTP-Syntase (pyrG) stammt. Anschließend wurde eine Analyse von RNA-Sequenzierungsdaten (RNA-seq) aus einer Co-Infektions-Studie (Chlamydien und andere Keime, insbesondere Gonokokken (GC)) durchgeführt. Dafür wurden Proben von dreizehn Patienten gesammelt und von Kollaborationspartnern sequenziert. Sechs Proben männlicher Patienten wurden durch Abstrich der Harnröhre und sieben Proben weiblicher Patientinnen durch cervicovaginale Lavage gewonnen. Alle Proben waren Neisseria gonorrhoeae (GC) positiv, wobei die Hälfte eine Co-Infektion mit Ct aufwies. Die Programme HISAT2 and Stringtie wurden zum Abbilden der transgenomischen Reads beziehungsweise zur Assemblierung des Genoms verwendet, und eine Analyse der differentiellen Expression wurde jeweils mit DESeq2, Ballgown und Cuffdiff2 durchgeführt und die Ergebnisse verglichen. Obwohl nicht ausreichend viele Transkripte von Ct gewonnen werden konnten, um das Transkriptom komplett assemblieren zu können, wurde die differentielle Expression der Gene sowohl von Wirt als auch von GC durch den Vergleich zwischen der Gruppe der Ct-positiven (Ct+) der Gruppe der Ct-unifizierten Patienten analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass in der (Ct+)-Gruppe die auf der MHC-Klasse-II basierte Immunantwort stark induziert war. Die Infektion von Ct ist mit der Regulation der DNA-Methylierung, DNA-Doppel-Strang-Schädigung und Ubiquitinierung verbunden. Die Analyse zeigte zusätzlich, dass die Infektion mit Ct die Fettsäure β-Oxidation des Wirts steigert, dadurch mROS induziert, und sowohl die Ceramid-Produktion als auch die Glycolyse reduziert. Die Co-Infektion reguliert GC’s eigene Eisentransporter und Aminosäureaufnahme hoch, während Restriktions- und Modifikationssysteme herunterreguliert werden. Gleichzeitig zeigt GC sowohl eine stickstoffsensitve Stress Antwort als auch eine oxidative. Dies verstärkt zusätzlich die Fähigkeit für die Aufnahme von Eisen, insbesondere in der (Ct+)-Gruppe. Zusammenfassend wurden Methoden der Bioinformatik genutzt, um den Metabolismus von Ct selbst, und die Antwort des Wirtes respektive GC‘s in einer Co-Infektionsstudie mit und ohne Ct zu analysieren. Diese Methoden lieferten wichtige metabolische und metatranskriptomische Details, um den Metabolismus von Ct während der Infektion, aber auch das Mikrobiom während einer Ct assoziierter Co-Infektion zu untersuchen. KW - chlamydia trachomatis KW - Neisseria gonorrhoeae KW - metabolic modelling KW - metatranscriptome KW - STD patients Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-184993 ER - TY - THES A1 - Mottl, Christian T1 - Konzeptionelle Perspektiven des Systems der UN-Menschenrechtsüberwachung T1 - Conceptual Perspectives of Human Rights Monitoring Mechanisms in the UN System N2 - Die Arbeit greift die seit mehreren Jahrzehnten bestehenden Reformbestrebungen im Bereich des Systems der UN-Menschenrechtsüberwachung auf und setzt sich unter Einbeziehung vergangener und aktueller Entwicklungen mit den Perspektiven des Systems auseinander. Dabei wird nicht nur das System der vertraglichen UN-Menschenrechtsüberwachung einer kritischen Analyse unterzogen, sondern in einem größeren Kontext auch die Menschenrechtsüberwachung durch spezifische UN-Organe wie den Menschenrechtsrat sowie die Wechselwirkung mit bereits bestehenden justiziellen Mechanismen wie dem Internationalen Gerichtshof und dem Internationalen Strafgerichtshof. Nach einer ausführlichen Bestandsaufnahme des Systems, in welcher die Ursachen für die seit Langem bestehenden Defizite herausgearbeitet werden, folgt eine detaillierte Auseinandersetzung mit möglichen Reformansätzen. Diese reichen von strukturell-prozeduralen Anpassungen bis hin zu grundlegenden Umstrukturierungen und der Schaffung neuer (justizieller) Überwachungsorgane wie einem ständigen einheitlichen Vertragsorgan oder einem Internationalen Gerichtshof für Menschenrechte. Im Anschluss daran wird die Frage der Reformierung des bestehenden Systems aus dogmatischer Sicht beleuchtet und ein dogmatisches Konzept erarbeitet, welches zu einer Stärkung der Reformbestrebungen und des UN-Menschenrechtsschutzes als solches beitragen kann. Zugleich erhebt die Arbeit den Anspruch, auch unabhängig von einem dogmatischen Grundkonzept einen nachhaltigen Beitrag zur kritischen Bestandsaufnahme und umsichtigen Weiterentwicklung des Systems der UN-Menschenrechtsüberwachung zu leisten. N2 - This thesis picks up on the reform efforts in the area of UN human rights monitoring mechanisms, which have grown for several decades now, and takes into account past and current developments concerning the system‘s future development. Not only is the UN human rights treaty body system subjected to a critical analysis, but also, in a larger context, human rights monitoring by specific UN bodies such as the Human Rights Council and the interaction with existing judicial mechanisms, such as the International Court of Justice and the International Criminal Court, will be considered. After a detailed inventory of the system, in which the causes of the long-standing deficits will be worked out, an in-depth discussion of possible reform ideas follows. These range from structural and procedural adjustments to fundamental restructuring and the creation of new (judicial) monitoring bodies, such as an Unified Standing Treaty Body or an International Court of Human Rights. Following this, the question of reforming the existing system will be examined from a dogmatic point of view and a dogmatic concept will be developed which can contribute to strengthening reform efforts and the UN human rights protection as such. Nevertheless, independently of a dogmatic basic concept, this treatise shall serve as a critical inventory of the system of UN human rights monitoring mechanisms and as a prudent contribution to its further development. KW - Menschenrecht KW - Internationales Recht KW - Völkerrecht KW - Vereinte Nationen KW - United Nations KW - UN human rights treaty bodies KW - Concluding Observations KW - General Comments KW - ICCPR KW - ICESCR KW - Staatenberichtsverfahren KW - Individualbeschwerde KW - Souveränität KW - ius cogens KW - Monitoring Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240532 ER - TY - THES A1 - Kirsch-Pretzl, Constanze Gabriele Lieselotte T1 - Krankheitswahrnehmungen von Krebspatientinnen in autobiographischen Texten aus den 1970er bis 1990er Jahren T1 - How female cancer patients perceived their illnesses on account of autobiographical notes from the 1970’s to 1990’s N2 - Die vorliegende Doktorarbeit widmet sich als Beitrag sowohl zur Körper- bzw. Geschlechtergeschichte als auch zur Selbstzeugnisforschung autobiographischen Texten aus den 70er bis 90er Jahren des 20. Jahrhunderts, in denen gynäkologische Krebserkrankungen eine zentrale Rolle einnahmen. Dabei liegt der Schwerpunkt auf dem Vergleich von Tagebüchern dreier Frauen aus dem Deutschen Tagebucharchiv in Emmendingen – einer Ärztin, einer Lehrerin und einer Sozialpädagogin- sowie publizierten Biographien Hildegard Knefs, Maxie Wanders, Ruth Picardies und Chilly Ants in Hinblick auf Gemeinsamkeiten und Unterschiede in Aufbau, Sprache und vor allem behandelte Themen. Dies erfolgt zunächst unter Behandlung des historischen Kontextes durch Vermittlung medizinischer Hintergründe anhand von Fachbüchern aus dem Zeitraum, politischer Umstände mit dem Schwerpunkt auf die Frauengesundheitsbewegung sowie zuletzt der gesellschaftlich-öffentlichen Situation mit dem Kernpunkt der Tabuisierung des Themas Krebs. Hieran schließt sich der Vergleich der Texte im Bezug auf verschiedene Themen an mit den zentralen Aspekten: zum Einen die Kranke bzw. Patientin als soziale Figur und ihre Beziehung zur sozialen Welt, zum Anderen ihre Sicht auf die Krankheit mit den begleitenden Themen Krankheitsbewältigung, Krankheitsgewinn sowie Gedanken im Bezug auf Sterben und Tod. Hierbei wird auch Bezug genommen auf den Einfluss der Frauengesundheitsbewegung in der Darstellung und Gewichtung der einzelnen Themen. Zuletzt erfolgt eine zusammenfassende Schlussanalyse. N2 - This doctoral thesis is a contribution to body/gender history as well as research of testimonials in the form of autobiographical notes written between the 1970’s and 1990’s where gynaecological cancer diseases played a main part. The emphasis is the comparison of diaries belonging to three women taken from the German Diary Archive in Emmendingen – a doctor, a teacher and a social worker – as well as publicised biographies of Hildegard Knef, Maxie Wander, Ruth Picardie and Chilly Ant regarding similarities and differences in construction, language and above all, the issues examined. The process involved initially examining the historical context by looking at medical backgrounds using specialist literature from that period, political circumstances in particular the women’s health movement as well as finally examining the social public aspect regarding the essential point of cancer being seen as a taboo subject. From this point onwards after comparing the notes with regards to different issues a central aspect could be seen: the patient as a social figure and her relationship with the social world and on the other hand, the way she saw the illness and associated questions like how to beat the illness, gain from illness as well as thoughts regarding dying and ultimately, death. The influence of the women’s health movement is also referred to in the presentation and weighing up of the importance of individual issues. A conclusive final analysis rounds up the thesis. KW - Autobiographie KW - Mammakarzinom KW - Frauengesundheit KW - Kranheitswahrnehmungen KW - Krebspatientinnen KW - female cancer patients KW - Selbstzeugnisse KW - autobiographical notes Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174883 ER - TY - THES A1 - Monova, Asya T1 - Effekte unterschiedlicher Konzentrationen einer kalziumhaltigen Salzhydratschmelze auf das erosive Potential säurehaltiger Getränke T1 - Effects of different concentrations of a calcium-containing salthydratic melt on the erosive potential of acidic drinks N2 - Das Phänomen „dentale Erosionen an Zahnhartsubstanz“ als Folge des erhöhten Konsums von sauren Getränken stand im Mittelpunkt der vorliegenden in-vitro Studie. Das Ziel war, den remineralisierenden Einfluss einer neuartigen calciumhaltigen Salzhydratschmelze auf das erosive Potential handelsüblicher säurehaltigen Getränke wie Coca Cola, Orangensaft, Eistee u. a. zu untersuchen. Unterschiedliche Konzentrationen dieser calciumreichen Salzhydratschmelze (SHS) wurden den Testgetränken in Pulverform beigemischt. Die Experimente wurden an künstlich hergestellten, porösen Hydroxylapatitkörpern durchgeführt, die in ihren wesentlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften dem Zahnschmelz weitgehend entsprachen. Die Veränderungen des Mineralgehaltes der Probekörper während der Exposition von sauren Flüssigkeiten wurden sowohl gravimetrisch als auch mit Hilfe einer hochauflösenden Online-Radiographie mit hoher Genauigkeit reproduzierbar gemessen. Aus den Ergebnissen konnte die Schlussfolgerung gezogen werden, dass es möglich ist, mit Hilfe der getesteten Salzhydratschmelze erosive Getränke so zu modifizieren, dass ihre demineralisierenden Wirkung auf Hydroxylapatit nicht nur gestoppt, sondern im Sinne einer Remineralisation umgekehrt wird. Es wurde stets eine reproduzierbare Mineraleinlagerung bei den Testgetränken beobachtet. Dieser Effekt beruhte auf dem Prinzip der forcierten dynamischen Remineralisation. Mit Hilfe der Salzhydratschmelze scheint es somit zumindest in-vitro möglich zu sein, die durch saure Getränke verursachten dentalen Erosionen zu vermeiden. N2 - The phenomenon „dental erosion of the tooth’s hard tissue" as a result of higher consumption of acidic drinks stood as a central point in the current study in an artificial environment. The aim was to research the remineralization effect of a new type of calcium containing salthydratic melt (SHS) on the erosive potential of commercially traded common drinks such as Coca-Cola, orange juice, ice tea and others. Different concentrations of the calcium rich salthydratic melt were mixed with the tested drinks in powder form. The experiments were conducted on artificially created porous hydroxyapatite experimental bodies, the physical and chemical properties of which corresponded to a large extent to tooth enamel. The changes in the mineral content of the experimental bodies were measured with high precision in a reproducible manner during exposure to acidic liquids not only gravimetrically, but also with the help of high resolution online radiography. From the results it was possible to reach the conclusion that it is possible with the help of the tested salthydrated melt, to modify erosive drinks not only by preventing their remineralization effect on the hydroxyapatite, but in a sense to reverse the remineralization. A reproducible mineral incorporation was continuously observed with regard to the tested drinks. This effect is based on the principle of accelerated dynamic remineralization. It appears that it is possible, at least in an artificial environment, with the help of salthydratic melt to prevent dental erosion resulting from acidic softdrinks. KW - Dentale Erosionen KW - Remineralisation KW - Speichel KW - Softdrinks KW - Salzhydratschmelze KW - Dentale Erosionen KW - Remineralisation KW - Speichel KW - Softdrinks KW - Salzhydratschmelze KW - dental erosions KW - remineralization KW - saliva KW - softdrinks KW - salthydratic melt Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66723 ER - TY - JOUR A1 - Luraghi, Silvia A1 - Inglese, Guglielmo A1 - Kölligan, Daniel T1 - The passive voice in ancient Indo-European languages: inflection, derivation, periphrastic verb forms JF - Folia Linguistica N2 - The IE languages developed different strategies for the encoding of the passive function. In some language branches, the middle voice extended to the passive function to varying extents. In addition, dedicated derivational formations arose in a number of languages, such as the Greek -ē-/-thē- aorist and the Indo-Aryan -ya-presents. Periphrastic formations involving a verbal adjective or a participle are also widely attested, and played an important role in the building of the passive paradigm in e.g. Romance and Germanic languages. As the periphrastic passive is also attested in Hittite alongside passive use of the middle, both strategies seem to be equally ancient. Some minor strategies include lexical passives and the extensive lability of verbs. A survey of possible strategies provides evidence for the rise of a disparate number of morphemes and constructions, and for their ongoing incorporation into the inflectional paradigms (paradigmaticization) of given languages, thus adding to our knowledge about cross-linguistic sources of passive morphology and grammaticalization processes involved. KW - ancient Indo-European languages KW - derivation KW - inflection KW - middle voice KW - passive KW - periphrastic forms Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-247034 SN - 0165-4004 SN - 1614-7308 VL - 55 IS - s42-s2 SP - 339 EP - 391 ER - TY - THES A1 - Heeg, Judith T1 - Peking +10. Auswirkungen internationaler Normsetzung auf die Gleichstellungspolitik der EU und Deutschlands T1 - Beijing +10. Effects of international normsetting on genderpolicy of the European Union and Germany N2 - Entlang der Ergebnisse der UN-Weltfrauenkonferenz in Peking 1995 untersucht die Arbeit Auswirkungen internationaler Normsetzung auf die Gleichstellungspolitik der EU und Deutschlands. Die Bedeutung der Kategorie Norm wird dargelegt und begründet durch Ansätze 1) der Regime-Forschung, der Global Governance-Forschung und des Konstruktivismus sowie 2) der feministischen Theorie internationaler Beziehungen. Die Aktionsplattform von Peking dient dabei als zentraler Bezugspunkt für Gleichstellungsnormen in der EU und in Deutschland. Zunächst werden zentrale rechtliche und institutionelle Stationen innerhalb des UN-Systems, speziell die Vierte Weltfrauenkonferenz, analysiert. Gleichzeitig werden Handlungsstrategien der beteiligten Akteure dargestellt, um anschließend nach den Konsequenzen der Konferenz in den UN selbst, in der EU und der Bundesrepublik zu fragen. In Anlehnung an die strategischen Hauptschwerpunkte der Nationalen Umsetzungsstrategien Deutschlands werden drei Politikfelder der Gleichstellungspolitik fokussiert: 1) Zugang von Frauen zu Entscheidungspositionen, 2) Verbesserung der Situation in der Wirtschaft und auf dem Arbeitsmarkt, 3) Menschenrechte und Beseitigung der Gewalt gegen Frauen. Die den Politikfeldern inhärenten Normbildungs- und -umsetzungsprozesse sind im Sinne eines iterativen Prozesses mit einer Veränderung von Geschlechternormen verbunden, d.h. Normierungen werden ständig neu verhandelt. Parallel kann von einer reziproken Wirkung zwischen Gleichstellungsnormen in den UN, der EU und der BRD ausgegangen werden, so dass ein mehrdimensionales Normennetz entsteht. Die vorgelegte Analyse kommt zu dem Schluss, dass Gleichstellungspolitik einzig in der weiteren Vernetzung der verschiedenen Ebenen erfolgreich sein kann und dass das gleichstellungspolitische Normennetz engmaschiger geknüpft werden muss. KW - Peking / Weltfrauenkonferenz <1995> KW - Gleichberechtigung KW - Frauenpolitik KW - Norm KW - Institutionalisierung KW - Vereinte Nationen KW - Europäische Union KW - Internationale Politik Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-31059 ER - TY - CHAP A1 - Jung, Matthias ED - Jung, Matthias T1 - Konfliktvermeidung und Konfliktbeilegung in Gesellschaften ohne Zentralgewalt. Negative Reziprozität, Konfigurationen des Dritten und die Bedeutung materieller Kultur T2 - Konfliktvermeidung und Konfliktbeilegung in Gesellschaften ohne Zentralgewalt N2 - Dieser Band der „Würzburger Studien zur Vor- und Frühgeschichtlichen Archäologie“ legt zum einen die Ergebnisse des DFG-Projektes „Konfliktvermeidung und Konfliktbeilegung in Gesellschaften ohne Zentralgewalt“ vor, das zwischen dem 1. April 2021 und dem 31. März 2024 am Lehrstuhl für Vor- und Frühgeschichtliche Archäologie des Instituts für Altertumswissenschaften der Julius-Maximilians-Universität Würzburg angesiedelt war und unter der Leitung des Herausgebers durchgeführt wurde. Sein einleitender Beitrag gliedert sich nach den drei Themen, die im Rahmen des Projektes bearbeitet wurden. Das erste zielte auf eine begriffliche Klärung des Phänomens der negativen Reziprozität, die nicht als Derivat oder Verfallserscheinung „eigentlicher“ Reziprozität zu verstehen ist, sondern gleichursprünglich mit der positiven in einer strukturellen Reziprozität gründet. Konkret geht es um die Frage, wie Beziehungen des Austauschs wechselseitiger schädigender Handlungen in Gang gesetzt werden, mittels welcher Mechanismen sie auf Dauer gestellt und wie sie gegebenenfalls beendet werden können. Ein wichtiger empirischer Faktor für den Umgang mit Dynamiken negativer Reziprozität ist die Erweiterung der dyadischen Konstellation zu einer triadischen durch Einbeziehung eines Dritten (oder von etwas Drittem). Die gängigen Konfliktmanagementtypologien beschreiben zumeist rollenförmig agierende, unparteiische, personale und singuläre Dritte, deshalb lag der Fokus im Kontext des Projektes auf Konfigurationen von Dritten, die von diesen Typologien invisibilisiert werden, das heißt auf parteiischen oder kollektiv verfassten Dritten sowie tatsächlich unsichtbaren, also imaginierten, fiktiven, abwesenden oder antizipierten Dritten. Und schließlich wurde untersucht, welche Bedeutungen der materiellen Kultur in Prozessen der Konfliktregelung zukommen, welche Funktionen konkrete Objekte übernehmen können bei der Definition und Einrichtung der Situation, der Symbolisierung von Transformationen und Fortschritten in Konfliktlösungsprozessen sowie der sinnfälligen und dauerhaften Symbolisierung der erzielten Ergebnisse. KW - Konflikt KW - negative Reziprozität KW - Soziologie des Dritten KW - materielle Kultur KW - Gesellschaften ohne Zentralgewalt Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-353061 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Kuhn [geb. Bach], Julia Elisa T1 - Design und Etablierung von Next Generation Sequencing-Methoden zur Diagnostik verschiedener Erbkrankheiten T1 - Design and establishment of next-generation sequencing methods for diagnostics of different hereditary diseases N2 - Innerhalb des letzten Jahrzehnts entstanden zahlreiche neue Anreicherungs- und Sequenzier-technologien der zweiten (und dritten) Generation, die in rasantem Tempo weiterentwickelt und schon jetzt in vielen Bereichen als neuer Goldstandard für molekulargenetische For-schung und Diagnostik angesehen werden. Als Hochdurchsatz-Verfahren ermöglichen diese Next Generation Sequencing-Methoden (NGS) in immer kürzerer Zeit die parallele Analyse zahlreicher Proben und immer größerer Zielregionen bis hin zum ganzen Genom und führten in der Humangenetik dadurch zu Forschungsansätzen in neuen Dimensionen. In dieser Doktorarbeit, die im molekulargenetischen Diagnostik-Labor der Humangenetik Würzburg durchgeführt wurde, wurden in fünf Projekten NGS-Ansätze unterschiedlicher Stufen bzw. Größenordnungen für verschiedene erblich bedingte Erkrankungen konzipiert und etabliert und in Forschungsprojekten sowie der Routinediagnostik eingesetzt. Dabei wurden verschiedene Methoden zur Anreicherung der Zielsequenzen und zur NGS-Sequenzierung erprobt und auf ihre Effizienz beurteilt. Die Ergebnisse des NGS und darauf basierender Nachweis-Experimente wurden in sieben Veröffentlichungen dokumentiert, auf denen diese Dissertation aufbaut. In den drei ersten Projekten wurden das Access Array-System (Fluidigm) zur Anreicherung der Zielsequenzen und der GS Junior (Roche) zur Erzeugung der Sequenzen verwendet. In Projekt 1 wurde COL4A6 als neues Kandidatengen für nicht-syndromale Hörstörungen identifiziert. Um mögliche weitere Mutationsträger zu detektieren, wurde erfolgreich ein kleiner NGS-Ansatz für das zügige Screening dieses Gens bei knapp 100 weiteren Patienten etabliert. Diese und weitere Ergebnisse bestätigten die Kausalität der COL4A6-Mutation eines Index-Patienten mit schwerer, X-chromosomal-rezessiver Hörstörung. Ein geeigneter NGS-Ansatz für die Analyse des großen RYR1-Gens wurde in Projekt 2 ge-sucht. Der erste Ansatz mit Access Array-System und GS Junior führte zwar bei 39 von 87 Patienten mit Maligner Hyperthermie und/oder Central Core Disease zu dem Auffinden einer (potentiell) pathogenen Variante, allerdings mit hohen Ausfallquoten. Mit der zweiten Methode (Anreicherung: SureSelect-System custom design, Agilent; Sequenzierung: HiSeq, Illumina) wurden neben RYR1 noch 63 weitere Gene analysiert, was zu deutlich besseren Ergebnissen und vier Mutationsfunden führte. Projekt 3 beinhaltete die Etablierung zwei kleiner Panels für Muskelkrankheiten. Ein Panel für drei Gene für Gliedergürteldystrophien wurde sogar erfolgreich in die akkreditierte Rou-tinediagnostik übernommen. Mit dem zweiten Panel für acht Kandidatengene myofibrillärer Myopathien (MFM) wurde u.a. eine neue Mutation im BAG3-Gen identifiziert. Das Exom eines MFM-Patienten wurde in Projekt 4 nach Anreicherung mit dem SureSelect-System (Agilent) auf dem HiSeq (Illumina) sequenziert. Nach Auswertung und Beurteilung der identifizierten Varianten wurde ein neuer Erbgang für Myotilinopathien entdeckt. Verschiedene Nachweisexperimente bestätigten die Kausalität der Mutation im Myotilin-Gen. In Projekt 5 wurde die komplette genomische Sequenz des F8-Gens nach tiefen intronischen Mutationen bei Hämophilie-Patienten abgesucht (Anreicherung SureSelect custom design, Agilent; Sequenzierung MiSeq, Illumina). Bei jedem der analysierten Patienten konnte min-destens eine verdächtige Variante identifiziert werden, die zu verändertem Spleißverhalten führen könnte. Drei Mutationen waren schon durch Publikationen bekannt, bei einer weite-ren konnten in vitro-Spleißanalysen die Kausalität bestätigen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die zur Verfügung stehenden Methoden zur An-reicherung von Zielsequenzen aus dem menschlichen Genom und zu deren Sequenzierung je nach Komplexität der Fragestellung, d.h. der Anzahl und Größe der Gene sowie der Anzahl der zu untersuchenden Proben, sinnvoll und effizient kombiniert werden können. Im Verlauf der Arbeit haben sich die NGS-Techniken rasant weiterentwickelt. So sind PCR-basierte Ansätze zur Anreicherung der Zielsequenzen für die meisten Anwendungen von hybridisierungs-basierten Methoden verdrängt worden. Von den ursprünglich drei konkur-rierenden Verfahren zur Hochdurchsatzsequenzierung hat sich die Methode des „sequen-cing-by-synthesis“ (Illumina) weitgehend durchgesetzt. Diese Entwicklung spiegelt sich auch in den während dieser Arbeit erhobenen Daten wider. N2 - Several enrichment and sequencing technologies of the second (and third) generation have been developed in the past decade, were rapidly refined and are already considered as new state of the art method in several fields of molecular genetic research and diagnostics. Con-sidered as high-throughput technologies, these next-generation sequencing methods (NGS) allow the parallel analysis of several samples and regions of interests up to whole genomes in decreasing time and thus permitted research projects with novel dimensions in human genetics. This doctoral thesis was performed at the molecular genetic laboratory at the Department of Human Genetics in Würzburg. In five projects, NGS approaches of variable scale and for different hereditary diseases were designed, established and applied in research and routine diagnostics. Different methods for target enrichment and NGS analysis were tested and evaluated concerning their efficiency. The results of NGS and subsequent verification ex-periments were documented in seven publications forming the basis of this dissertation. In project 1 - 3, the Access Array system (Fluidigm) was used for target enrichment and the GS Junior (Roche) for sequence generation. COL4A6 has been identified as novel candidate gene for non-syndromic hereditary hearing loss in project 1. A small NGS approach was established to screen this gene in approx. 100 patients with hearing loss in order to search for additional carriers of COL4A6 mutations. The results of this and further experiments confirmed the causality of the COL4A6 mutation found in the index patient with severe X-linked hearing loss. Project 2 aimed at finding a convenient NGS method for the analysis of the large RYR1 gene. A first approach with the Access Array system and the GS Junior lead to the identifi-cation of a (potential) pathogenic mutation in 39 out of 87 patients with malignant hyper-thermia and / or central core disease, but with high failure rates. RYR1 and 63 further genes were then analyzed in a second approach (target enrichment with SureSelect custom design, Agilent; sequence analysis on a HiSeq, Illumina) providing considerably improved results and the identification of four mutations in five patients. Two small panels for muscular diseases were established in project 3. A panel for three genes associated with limb-girdle muscular dystrophies were even successfully applied in accredited routine diagnostics. A novel mutation in the BAG3 gene could be identified using the second panel established for eight candidate genes of myofibrillar myopathies (MFMs). The exome of a patient with MFM was analyzed in project 4 after target enrichment with the SureSelect system (Agilent) and sequence analysis on a HiSeq (Illumina). A novel in-heritance pattern of myotilinopathy was identified after analysis and evaluation of the de-tected variants. Several experiments confirmed the causality of the mutation in the myotilin gene. In project 5, the whole genomic sequence of the F8 gene was analyzed for deep intronic mutations in haemophilic patients (target enrichment with SureSelect custom design, Ag-ilent; sequence analysis on a MiSeq, Illumina). In each of the patients at least one conspicu-ous variant was identified probably leading to alternative splicing. Three mutations were known by publications and for another one causality could be proven by an in vitro splicing assay. The results of this doctoral thesis show that the available methods for target enrichment and sequence analysis of specific targets of the human genome can be combined in a reasonable and efficient way considering the number and size of the targeted genes and probes. During the course of this doctoral thesis, NGS technologies have been further developed in a rapid way. For most applications, PCR-based technologies for target enrichment have been dis-placed by hybridization-based methods. Of the originally three competing techniques of high-throughput sequencing the “sequencing-by-synthesis” method (Illumina) has become the widely accepted standard. This development is reflected in the data generated in this doctoral thesis. KW - Diagnostik KW - DNA-Sequenz KW - Erbkrankheit KW - Next Generation Sequencing KW - Mutation KW - Humangenetik Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-116854 ER - TY - THES A1 - Endlein, Martin T1 - Die Würzburger Regeln vom Schreiben, Reden und Versemachen (1772-1880) : Studien zu einer deutschen Grammatik des ausgehenden 18. Jahrhunderts T1 - The 'Würzburger Regeln vom Schreiben, Reden und Versemachen' (1772-1880): A study of a German grammar book written at the end of the 18th century. N2 - Die Arbeit untersucht eine deutsche Grammatik, die 1772 anonym in Würzburg erschienen ist und bis 1800 mehrmals nachgedruckt wurde. Als Autor dieser 'Würzburger Regeln' konnte der 1734 in Fulda geborene Jesuitenpater Johann Baptist Hillenbrand ermittelt werden, der zu seiner deutschen Schulgrammatik auch ein lateinisches Lehrwerk verfasst hatte. Ferner wurde der Frage nachgegangen, welche Vorlagen Hillenbrand für seine deutsche Grammatik verwendete. Im Zuge der Recherchen konnte festgestellt werden, dass zahlreiche Passagen wortgetreu aus den grammatischen Werken Johann Christoph Gottscheds übernommen wurden, das Lehrwerk jedoch insgesamt für den Gebrauch an den Würzburger Schulen zugeschnitten wurde. Dies zeigt sich in zahlreichen Beispielen, Hinweisen auf Würzburg und dessen Umgebung und letztendlich in dem zu den Würzburger Regeln gehörenden umfangreichen orthografischen Wörterbuch. Schließlich wurden in die Untersuchung auch drei Lehrwerke mit aufgenommen, die nach Hillenbrands Regelwerk an den Würzburger Schulen verwendet wurden. Charakteristisch hierbei ist die Abkehr von Gottsched und die Hinwendung zu Johann Christoph Adelungs grammatischen Schriften. N2 - The dissertation analyses a German grammar book which was published anonymously in Würzburg in 1772 and which until 1800 was reprinted several times. These so-called ‘Würzburger Regeln’ were attributed to the Jesuit Johann Baptist Hillenbrand born in Fulda in 1734 and author of another grammar for Latin. When investigating the sources for Hillenbrand’s German grammar however, it is quite clear that he copied most of his grammatical rules from Gottsched’s works, in his attempt to create a tailor made opus for Würzburg’s schools. Proof of this can be found in the many examples taken directly from the spoken dialect of Würzburg and its surroundings, examples present in the grammar itself and in its attached orthographical vocabulary. This analysis will moreover include three (later) textbooks in use in Würzburg’s schools after the ‘Würzburger Regeln’ were abandoned. These textbooks demonstrate the shift away from Gottsched’s work towards that of Adelung. KW - Grammatik KW - Regeln KW - Orthografie KW - Gottsched KW - Grammar KW - Rules KW - Orthography KW - Gottsched Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-15645 ER - TY - THES A1 - Joshi, Hemant Kumar T1 - Function of IRAK2 in macrophages and HECTD1 in B cells T1 - Funktion von IRAK2 in makrophagen und HECTD1 in B zellen N2 - The Immune system exerts its response against invading pathogens via a cumulative, sequential cooperation of immune cells coordinated by their secreted products. Immune cells, such as macrophages and dendritic cells (DCs), express toll-like receptors (TLRs) to sense the presence of pathogens through pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). The interaction of PAMPs with TLRs elicits a cytosolic signaling cascade that enhances the expression of genes to stimulate inflammation. Interleukin 1 receptor-associated kinase 2 (IRAK2) is a component of the TLR signaling pathway. IRAK2 transduces the TLR signal via a direct interaction with TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6) and subsequent enhancement of its ubiquitination. During my PhD thesis, I determined that a 55-amino acid long stretch at the C-terminal end of IRAK2 is important for TLR signaling. Overexpression of C-terminal truncated IRAK2 (IRAK2Δ55) in the murine macrophage cell line RAW 264.7 led to impaired CD40 expression after TLR4 stimulation by Lipopolysaccharide (LPS). I observed attenuated competency of IRAK2Δ55 in restoring a full TLR signaling response i.e. IL-6 secretion, NO production and CD40 expression in IRAK2-deficient RAW cells generated via CRISPR-Cas9 approach. Additionally, diminished TLR4 induced activation of nuclear factor κB (NF-κB) and extracellular signal related kinase (ERK) was observed with IRAK2Δ55 reconstituted RAW cells as compared to cell reconstituted with wildtype IRAK2. IRAK2Δ55 reconstituted RAW cells also exhibited reduced TLR4-induced cell death and phosphorylation of receptor interacting protein kinase 3 (RIP3). Co-immunoprecipitation experiments in HEK 293T cells showed that IRAK2Δ55 was still able to bind to TRAF6 alike IRAK2 but failed to induce ubiquitination of TRAF6. In conclusion, the results suggest that the IRAK2 TRAF6 interaction is not sufficient to sustain full TLR signaling. An C-terminus-dependent unknown molecular mechanism is also involved. Through my PhD work, I also analyzed a B cell lineage-specific HECTD1 knock-out mice. HECTD1 is an E3 ubiquitin ligase for various substrate proteins, such as heat shock protein 90 (HSP90), adenomatous polyposis coli and phosphatidylinositol phosphate kinase type 1 γ. Hsp90 regulates a variety of signaling molecules in NF-κB activation pathways which are essential for an optimal B cell response. HECTD1-deficient pro-B cells developed normally into mature B cells. However, TLR4 stimulated HECTD1-deficient B cells displayed reduced immunoglobulin (Ig) production in in vitro cultures. In addition, mice with HECTD1-deficient B cells showed a diminished Ig response after nitrophenylacetyl-keyhole limpet hemocyanin immunization. Thus, HECTD1 is necessary for efficient Ig secretion. N2 - Auf das Eindringen von Pathogenen in den Körper antwortet das Immunsystem mit einer kumulativen, sequenziellen und wechselseitigen Zusammenarbeit zwischen Immunzellen, ihren Oberflächenrezeptoren sowie den von ihnen sezernierten Mediatoren. Immunzellen, wie Makrophagen und dendritische Zellen (DZ), sind dabei in der Lage mittels Toll-like Rezeptoren (TLRs) das Vorhandensein von Pathogenen über Pathogen-assoziierte molekulare Muster (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) zu detektieren. Die Bindung von PAMPs an TLRs führt über intrazelluläre Signalkaskaden zu einer verstärkten Expression pro-inflammatorischer Gene und damit zur Initiierung einer Immunreaktion. Die Interleukin 1 Rezeptor-assoziierte Kinase 2 (IRAK2) ist einer Komponente der TLR Signalkaskade. IRAK2 bindet direkt an den TNF-Rezeptor-assozierten Faktor 6 (TRAF6), welcher daraufhin verstärkt ubiquitiniert wird. In meiner Promotionsarbeit habe ich einen 55 Aminosäure langen Abschnitt im C-Terminus von IRAK2 identifiziert, der für die Signalleitung von TLRs essentiell ist. Die Überexpression von mutierten IRAK2, dem dieser C-terminale Bereich fehlt (IRAK2∆55), in der murinen Macrophagen Zelllinie RAW 264.7 führte zu einer verminderten Expression von CD40 nach Stimulation des TLR4 durch Lipopolysaccharid (LPS). Wurden IRAK2-defiziente RAW Zellen mit dem mutierten IRAK2∆55 Gen rekonstituiert, zeigten diese Zellen verglichen mit Zellen, die mit dem wildtypischen Gen rekonstituiert wurden, eine verminderte Aktivierung des nuclear factor κB (NF-κB) und der extracellular signal related kinase (ERK) nach Stimulation des TLR4. Ebenso waren die Expression von CD40, die Sekretion von IL-6 und NO gestört. In IRAK2-defizienten und IRAK2∆55 RAW Zellen war eine Reduktion des durch TLR4 induzierten Zelltodes sowie der TLR4-induzierten Phosphorylierung der Rezeptor-interagierenden Proteinkinase 3 (RIP3) zu beobachten. Ko-Immunpräzipitationsexperimente mit HEK 293T Zellen zeigten, dass IRAK2∆55 genauso wie intaktes IRAK2 zwar in der Lage ist, TRAF6 zu binden, aber nicht dessen Ubiquitinylierung zu induzieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Interaktion von IRAK2 mit TRAF6 für ein optimales TLR-Signal nicht ausreichend ist und deshalb ein bisher unbekannter Mechanismus an der Signalweiterleitung beteiligt sein muss. Dieser Mechanismus ist vom C-terminalen Ende von IRAK2 abhängig. In einem zweiten Teil meiner Doktorarbeit analysierte ich B-Zellen von Mäusen, in denen HECTD1-spezifisch in der B-Zellentwicklungslinie deletiert wurde. HECTD1 ist eine E3 Ubiquitin-Ligase für zahlreiche Substratproteine, wie bspw. dem Hitzeschock-Protein (heat-shock-protein, HSP90), dem adenomatösen Polyposis coli Protein oder der Phosphatidylinositol Phosphatkinase Typ 1 γ. HSP90 reguliert eine Vielzahl an Signalmolekülen im NF-κB Signalweg, die für eine optimale B-Zell-Antwort wesentlich sind. HECTD1-defiziente pro-B-Zellen entwickelten sich normal zu reifen B-Zellen. Die Stimulation des TLR4 auf HECTD1-defizienten B-Zellen führte in vitro zu einer im Vergleich zu wildtypischen B-Zellen reduzierten Immunglobulin-Sekretion. Eine reduzierte Immunglobulin-Antwort konnte auch in B-Zell-spezifischen hectd1-/- Mäusen beobachtet werden, wenn diese zuvor mit Schlitzschnecken-Hämocyanin (Keyhole Limpet Hemocyanin, NP-KLH) immunisiert wurden. Die reduzierte Produktion von Antikörpern durch HECTD1-defiziente B-Zellen zeigt, dass dieses Protein für diese zentrale Aufgabe von B-Zellen notwendig ist. KW - Toll-like-Rezeptoren KW - IRAK2 KW - HECTD1 KW - Signaltransduktion KW - TLR signaling Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150846 ER - TY - JOUR T1 - Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Ausgabe 2/2005. Schwerpunktthema: Abhängig vom Nikotin, Alkohol & Co. Suchtforschung an der Uni Würzburg N2 - Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Suchtforschung als Basis der Gesundheitspolitik - Einstiegsdroge Nikotin kickt Gehirn in Sekunden - Betrunkene Fliegen bringen die Suchtforschung voran - Stichwort: Lidschlagreflex - Umweltreize entfachen die Gier nach Zigaretten - Das Suchtgedächtnis messbar machen - ADHS: Psychisches Leiden führt häufig zu Alkoholismus - Die Klinische Forschergruppe ADHS - Jagd nach den Genen für Alkoholabhängigkeit - Hoch chlorierte endogene Alkaloide im Menschen - Alkohol am Arbeitsplatz: Vorgesetzte sind gefordert u.a. KW - Würzburg KW - Universität KW - Zeitschrift KW - Sucht KW - Nikotin KW - Alkohol KW - Suchtforschung Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-44828 VL - 2/2005 ER - TY - THES A1 - Hohm, Michael T1 - Zum Zusammenhang von Sprachbewusstheit, Lesekompetenz und Textverstehen : Historische, fachdidaktische und unterrichtspraktische Aspekte der Problematik N2 - Ziel der Arbeit ist es, den Zusammenhang von Sprachbewusstheit, Lesekompetenz und Textverstehen zu untersuchen und dabei deutlich zu machen, dass ein verbesserter Unterricht im Lernbereich „Sprache untersuchen“ die Sprachbewusstheit der Schüler steigert, dass eine höhere Sprachbewusstheit zu einer größeren Lesekompetenz führt, eine höhere Lesekompetenz das Verstehen von Texten erleichtert und ein besseres Textverstehen wiederum die Voraussetzung für eine höhere Sprachbewusstheit darstellt – mit Einfluss auf Ziele, Inhalte, didaktisch-methodisches Vorgehen und Effektivität des Grammatik- wie auch des Literaturunterrichts. Oder anders formuliert: Lesekompetenz und Textverstehen eines Menschen hängen unmittelbar von dessen Sprachbewusstheit ab. Um diesen Zusammenhang von Sprachbewusstheit, Lesekompetenz und Textverstehen aufzeigen zu können, sollen historische, fachdidaktische und unterrichtspraktische Aspekte der Problematik näher dargestellt werden. KW - Sprachbewusstheit KW - Lesekompetenz KW - Textverstehen KW - Hauptschule Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-19125 ER - TY - JOUR T1 - Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Ausgabe 1/2006. Schwerpunktthema: Die Sprache die das Leben spricht. Neue Antworten auf eine alte Frage. Zukunft und Forschung im Biozentrum N2 - Inhaltsübersicht zum Schwerpunkthema: - Das Biozentrum, eine Erfolgsgeschichte - In der Lehre wird das Maximum herausgeholt - Wenn die Nerven versagen - Wie Pilze Pflanzen erkennen - Auf der Suche nach Wörtern in der Sprache des Lebens - Im Erbgut der Ratte lag die Antwort - Wandernde Zellen hüllen unreife Herzen ein - Fyn lässt Melanom-Zellen wandern und sich teilen - Von der Farbmakierung zum RFID-Chip u. a. KW - Würzburg KW - Universität KW - Zeitschrift KW - Biologie KW - Leben KW - Zelle Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-44794 VL - 1/2006 ER -