TY - THES A1 - Berger, Sarina Maria T1 - Influence of Charge and Its Distribution on Biological Applications of Bis-Triarylboranes and Preliminary Investigations on H\(_2\)O\(_2\)-Cleavable Aryl Boronate Esters T1 - Einfluss der Ladung und ihrer Verteilung auf biologische Anwendungen von bis-Triarylboranen und vorläufige Untersuchungen von mit H\(_2\)O\(_2\) spaltbaren Arlyborsäureestern N2 - This dissertation describes the synthesis of an unsymmetrically-substituted triarylborane. This term describes a three-coordinate boron atom that is bound to three different aromatic systems, namely 2,6-dimethylphenyl, mesityl, and 4-(N,N-dimethylamino)-2,6-dimethylphenyl. It is also demonstrated that the amine functionality can be converted with methyl triflate into an ammonium moiety. The investigation of photophysical and electrochemical properties of this compound in comparison with the non-aminated and di-aminated analogues of the triarylborane is described besides other investigations of e. g. singlet oxygen sensitization, rotational barriers, and fundamental DFT calculations. Based on these investigations, selectively mono-, bis- and tris-dimethylamino- and trimethylammonium-substituted bis-triarylborane bithiophene chromophores were synthesized and their photophysical, and electrochemical properties were investigated together with the water solubility and singlet oxygen sensitizing efficiency of the cationic compounds Cat1+, Cat2+, Cat(i)2+, and Cat3+. Comparing these properties with the results obtained for the mono-triarylboranes reveals a large influence of the bridging unit on the investigated properties of the bis-triarylboranes. In addition, the interaction of the cationic bis-triarylboranes with different polynucleotides were investigated in buffered solutions as well as the ability of these selectively charged compounds to enter and localize within organelles of human lung carcinoma and normal lung cells. All these investigations demonstrate that the number of charges and their distribution influences the interactions and staining properties as well as most of the other properties investigated. In addition, preliminary investigations on H2O2-cleavable boronate esters in the presence of stochiometric amounts of H2O2 are described for three different aryl boronate esters. N2 - In dieser Doktorarbeit wird die Synthese eines unsymmetrisch subsitutierten Triarylborans beschrieben. Dieser Ausdruck beschreibt ein dreifach koordiniertes Boratom, das an drei unterschiedliche Aromaten, hier 2,6-Dimethylphenyl, Mesityl, and 4-(N,N-Dimethylamino)-2,6-dimethylphenyl, gebunden ist. Es wird gezeigt, dass die Aminofunktionalität durch Methyltriflat in eine Amminoeinheit überführt werden kann. Die Untersuchung der photophysikalischen und elektrochemischen Eigenschaften dieser Verbindung im Vergleich zu den nicht-aminierten und di-aminierten Analoga des Triarylborans ist beschrieben ebenso wie beispielsweise die Untersuchungen der Bildung von Singulet Sauerstoff, der Rotationsbarrieren und fundamentale DFT Berechnungen. Basierend auf diesen Untersuchungen wurden genau einfach, zweifach und dreifach Dimethylamino- und Trimethylammonium-substituierte Chromophore hergestellt und deren photophysikalische und elektrochemische Eigenschaften untersucht, zusammen mit der Wasserlöslichkeit und der Bildung von Singulet Sauerstoff der kationischen Verbindungen Cat1+, Cat2+, Cat(i)2+ und Cat3+. Der Vergleich dieser Eigenschaften mit den Ergebnissen der mono-Triarylborane zeigt den großen Einfluss der Brücke auf die untersuchten Eigenschaften der bis-Triarylborane. Zusätzlich wurden die Wechselwirkungen der kationischen bis-Triarlyborane mit unterschiedlichen Polynukeotiden in Pufferlösungen zusammen mit deren Fähigkeit in Lungenkrebs- und Lungenzellen zu gelangen und sich in bestimmten Organellen darin anzulagern. Diese Untersuchungen zeigen, dass die Anzahl und Verteilung der Ladungen nicht nur die Wechselwirkungen und intrazelluläre Lokalisation beeinflussen, sondern auch fast alle übrigen untersuchten Eigenschaften. Zusätzlich sind erste Untersuchungen von drei H2O2-spaltbaren Borsäureestern in der Gegenwart von stöchiometrischen Mengen Wasserstoffperoxid gezeigt. KW - Triarylborane KW - Polynucleotide KW - Borsäureester KW - Wasserstoffperoxid KW - Singlet Oxygen KW - Luminescence Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243147 ER - TY - GEN T1 - RückBLICK - Der Jahresbericht 2012 der Julius-Maximilians-Universität Würzburg N2 - Die Entwicklung der Universität Würzburg im Jahr 2012. N2 - Annual Report of the University of Würzburg, 2012. T3 - Blick : die Jahrbücher der Julius-Maximilians-Universität Würzburg - 2012 KW - Würzburg KW - Universität KW - Bericht KW - Jahresbericht KW - annual report KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76762 VL - 2012 ER - TY - THES A1 - Zehner, Bettina T1 - Deutsche Frauen- und Männerzeitschriften : Kommunikation von Unterhaltung, Information, Beratung ... oder einer Märchenwelt? T1 - Women´s and Men´s Magazines in Germany : Communication of Entertainment, Information, Advice ... or a Fairytale N2 - Dargestellt werden sprachliche und visuelle Mittel der Kommunikation in Deutschen Frauen- und Männerzeitschriften. N2 - Linguistic and visual instruments of communication in German Women´s and Men´s magazine are presented. KW - Deutschland KW - Frauenzeitschrift KW - Herrenmagazin KW - Kommunikation KW - magazine KW - periodical KW - communication Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73532 ER - TY - THES A1 - Fraas, Isabel T1 - Unverhüllte Zeichen - Inszenierungen von Nacktheit in der deutschen Literatur um 1900 T1 - Unveiled signs - staging of nudity in german turn-of-the-century literature N2 - Nacktheit fungiert in der Literatur der Jahrhundertwende als ein prominentes und häufig anzutreffendes Bild im Text. Stets sind diese Präsentationen von nackten Körpern Blickfänger und mit einem hohen Affektwert geladen: sie irritieren und schockieren den Leser und imaginären Betrachter im gleichen Maße wie sie skandalisieren und erregen. Nacktheit als Sinn- und Suchbild des Menschseins erscheint dabei in der Moderne in Form vielfältiger und komplexer Sinnfigurationen und Darstellungsweisen. Die Studie beleuchtet diese Inszenierungen bedeutungsvoller Nacktheit anhand prominenter und weniger prominenter Texte der Jahrhundertwende: neben kanonischen Autoren wie Robert Musil, Franz Kafka oder Artur Schnitzler werden ebenso Texte literarisch randständiger Autoren (Oskar Panizza, Helene Böhlau) oder Genres wie der zeitgenössischen Pornographie (Josefine Mutzenbacher) einer gezielten Lesart unterzogen – und im Kontext zeitgenössischer Diskurse in Ästhetik, Psychologie, Anthropologie, Kunstwissenschaft etc. erläutert. N2 - Nudity is a common sight in turn-of-the-century literature. Presentations of naked bodies intend to irritate and shock readers while causing scandal and arousal. This study employs contemporary discourses in aesthetics, psychology, anthropology, arts, etc. when interpreting texts by canonical authors such as Robert Musil, Franz Kafka or Artur Schnitzler as well as marginal authors like Oskar Panizza or Helen Böhlau, and even pornographic texts like Josephine Mutzenbachers’. KW - Nacktheit KW - Aktdarstellung KW - Jahrhundertwendeliteratur KW - Literatur KW - Motiv KW - Jahrhundertwende Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138186 ER - TY - THES A1 - Weis, Michael T1 - Rassismuskritische Fortbildung von Lehrerinnen und Lehrern T1 - Anti-racist teacher training N2 - Rassismus wirkt in der Schule auf individueller, unterrichtlicher und institutioneller Ebene – häufig in subtilen und versteckten Formen. Zwar besitzt das Phänomen einen spezifischen historischen Ausgangspunkt und ist dadurch in seinen Wirkungsweisen (gerade auch in pädagogischen Kontexten) gut zu analysieren und somit folglich auch zu dekonstruieren, allerdings stößt die für eine pädagogische Auseinandersetzung zentrale Voraussetzung einer selbst- und machtreflexiven Herangehensweise bei Pädagoginnen häufig auf Widerstände und Ablehnung. Auch aufgrund der langjährigen Tabuisierung des Begriffs fand eine intensivere Auseinandersetzung mit Rassismus im deutschsprachigen Raum sowohl in der erziehungswissenschaftlichen Theorie wie auch in der pädagogischen Praxis erst ab den 1990er-Jahren statt. Bis heute besteht allerdings ein virulenter Forschungsbedarf für dieses Praxis- und Forschungsfeld in der spezifischen Schnittmenge der Gegenstandsbereiche Lehrerinnenfortbildung und Rassismus. Die hier vorgelegte explorative Studie hatte zum Ziel, dieses Forschungsdefizit aufzuholen und beschäftigte sich deshalb mit der aktuellen Praxis der rassismusrelevanten Lehrerinnen- und Lehrerfortbildung in Deutschland, d.h. mit jenen Konzepten und Angeboten der sogenannten Dritten Phase, in welchen das Thema ‚Rassismus‘ eine explizite wie implizite inhaltliche Relevanz besitzt. Eine empirische Datenbasis konnte auf Grundlage von qualitativen Interviews mit Expertinnen, die für die Konzeption und/oder Durchführung solcher Fortbildungen verantwortlich sind, erhoben und mit Hilfe der Qualitativen Inhaltsanalyse ausgewertet werden. Durch eine Verdichtung des analysierten Materials konnten am Ende des Auswertungsprozesses fünf Kernhypothesen formuliert werden, welche belastbare Aussagen zur aktuellen Praxis der rassismusspezifischen Lehrerinnenfortbildung – also jener Seminare, in denen Rassismus explizit thematisiert wird – darstellen und somit Anknüpfungspunkte für möglichen Folgestudien bieten. N2 - Racism affects schools on an individual, instructional and institutional level – often in a subtle and hidden way. The phenomenon has a specific historical origin and its mechanisms are therefore easy to analyze and, consequently, to deconstruct (especially in an educational context). But since self- and power-reflecting strategies are necessary for an educational confrontation with racism, teachers show often resistant and refusing behavior. Furthermore, it was not until the 1990s that a growing debate on racism in both educational science and practice has begun in German-speaking areas, mostly due to the deep-rooted taboo of the term. Until today there has been a significant need for research, covering both the specific field of action and the specific field of science in the overlapping areas of teacher training and racism. The present thesis wanted to close this gap in research by analyzing the current practice of anti-racist teacher training in Germany in an explorative study. The research included concepts and training offers in which racism is substantially relevant either in an implicit or explicit way. The empirical database was obtained by qualitative interviews with experts who are responsible for either the design or the conduction of this specific kind of teacher trainings. The evaluation was executed with the help of the method of qualitative content analysis. Thanks to the consolidation of the reviewed data it was possible to formulate five major hypotheses at the end of the evaluation process. Those presumptions on the current practice of anti-racist teacher training in Germany provide a reliable foundation for possible follow-up studies. KW - Rassismus KW - Lehrerbildung KW - Lehrerfortbildung KW - Interkulturelle Erziehung KW - Interkulturelle Pädagogik KW - Rassismuskritische Pädagogik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153527 SN - 978-3-95826-068-9 (Print) SN - 978-3-95826-069-6 (Online) N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-068-9, 27,80 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Ezeani, Innocent Emezie T1 - The Apologetic revisited: Exonerating Luke from an Ancestral Exegetical and Theological Burden T1 - Die Apologetik hinterfragt: Der Versuch einer Befreiung Lukas von exegetischer und theologischer Last N2 - The trend in the scholarship of Luke has been that of presenting Luke as a theologian interested in the survival of Christianity in the Roman world. Becuase of this aim, he seems to overlook the wrongdoings of the Powerful in his time inorder not to endanger the peace of Christianity. However, the intention of this work is to show the defiance and fearlessness of Luke in his dealings with the Rich and the Powerful. He never compromised with the basic teachings of Christianity. A second proper look opens the critical dynamics of his Gospel and the acts, beginning with the Magnificat running through the angelic annunciation scene and the temptation and ending with the punishment of Herod Agrippa in the Acts. The reader beholds a hitherto unknown Luke, who operates within a particular critical stance to the Powerful. N2 - Die bisherige Beschäftigung mit den Schriften des Evangelisten Lukas folgt einem gewissen Trend, der darauf hinaus läuft, dass Lukas eine Apologetik betrieben hatte, um dem Christentum ein Überleben in der damaligen Römischen Welt zu sichern. Da drückt er hin und wieder ein Auge zu, wenn es darum geht, das Vergehen der Regierenden zu dokumentieren. Die Dissertation geht einen anderen Weg: Lukas betreibt nicht unbedingt eine Politik der Appeasement, sondern findet immer wieder deutliche Worte in seinen Schriften, die ihn eigentlich gefährdet, angefangen in dem Magnificat durch die Ankündigung der Geburt Jesu durch den Engel, dessen Höhepunkt in der göttlichen Bestrafung des Herodes (Agrippa)ersichtlich wird. Der Leser staunt und fängt langsam an, sich selbst ein Bild von diesem Evangelisten zu machen, der bis jetzt zu Unrecht nur im Rahmen der Apologetik betrachtet wurde. KW - Apologetik KW - Lukasevangelium KW - Herrschaft KW - Kritik KW - Herrschaftskritik KW - Macht KW - Ausbeutung KW - Theologie des Appeasement KW - Dienst KW - Diener KW - Apologetic KW - Criticism of Power KW - Power KW - Extortion Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57476 ER - TY - THES A1 - Jurkutat, Anne T1 - Sprachentwicklungsstörungen bei Kindern mit orofazialen Spalten T1 - Developmental Language Disorders in Children with Orofacial Clefts N2 - Abstrakt Hintergrund Bei Kindern mit angeborenen orofazialen Spalten ist ein Kausalzusammenhang zwischen peripher-organischem Defekt und resultierenden Sprechstörungen offensichtlich. Umstritten ist, ob darüber hinaus sprachsystematische Entwicklungsabweichungen vorliegen. Als Ursachenfaktoren werden begleitende Schallleitungsschwerhörigkeiten, persistierende phonetische Störungen und psychosoziale Aspekte in Betracht gezogen. Material und Methode Der Querschnittsstudie lag ein quasi-experimentelles Design zugrunde. Eine Gruppe vierjähriger Kinder (N=10) mit isolierter Gaumenspalte und Lippen-Kiefer-Gaumenspalte wurde hinsichtlich ihrer sprachlichen Kompetenzen mit einer Kontrollgruppe (N=10) verglichen. Die Sprachstandserhebung umfasste die Überprüfung phonetischer Fähigkeiten, expressiver/rezeptiver phonologischer, semantisch-lexikalischer und morphologisch-syntaktischer Leistungen sowie Aspekten der phonologischen Bewusstheit und des Arbeitsgedächtnisses anhand standardisierter und informeller Testverfahren. Neben der quantitativen Auswertung mittels U-Test von Mann-Whitney wurden qualitative Analysen vorgenommen. Ergebnisse Verglichen mit der Kontrollgruppe zeigten die Spaltkinder eine tendenziell signifikant größere Anzahl pathologischer phonologischer Prozesse in Form von Rückverlagerungen (p = .06). Hinsichtlich der sprachlichen Dimensionen wurden weder quantitativ noch qualitativ Gruppenunterschiede ermittelt. Hingegen wies die Spaltgruppe tendenziell signifikant schwächere metaphonologische Kompetenzen (Reime erkennen, p = .09) sowie ein signifikant schlechteres Leistungsvermögen bezüglich des Arbeitsgedächtnisses (p = .02) auf. Diskussion Ein physiologischer Erwerb linguistischer Kompetenzen ist auch bei spaltbedingten artikulatorischen Einschränkungen sowie wiederholten Schallleitungsschwerhörigkeiten möglich. Nicht auszuschließen sind jedoch subtile Auffälligkeiten auf metaphonologischer Ebene und bezüglich des Arbeitsgedächtnisses. Ob diese Defizite auf Phasen peripherer Hörbeeinträchtigungen zurückgeführt werden können und inwieweit ein Zusammenhang zwischen Hörvermögen, Artikulation und Arbeitsgedächtnis besteht, bedarf weiterer longitudinaler Forschungsbemühungen. N2 - Abstract Background Children with orofacial clefts are at risk for resonance and articulation problems directly related to the structural defects. Research exploring the language abilities in these children continues to be a controversial issue. Conductive hearing loss, articulatory deficits and psychosocial aspects are considered to be major etiological factors influencing the language development of individuals with cleft lip and palate. Objective To compare a group of children with nonsyndromic orofacial clefts with a group of noncleft, matched control children on measures of speech and language abilities, phonological awareness and verbal short-term memory at age 4. Methods and Procedures Using a quasi-experimental design, the speech and language performance of 10 children aged 4 years with cleft lip and palate (CLP) and cleft palate only (CP) and of 10 children of the same age without clefts were assessed. Assessment included speech production, expressive/ receptive phonological and morpho-syntactic abilities, receptive/ expressive lexical-semantic skills, aspects of phonological awareness and working memory. Non-parametric quantitative analysis based on Mann-Whitney U test was applied to identify statistical differences between groups. Additionally qualitative methods were used. Results Qualitative and quantitative data analysis revealed no differences between the cleft group and their noncleft peers in all levels of language abilities. Moderate significant group differences were found on expressive pathological phonological process usage (p = .06). The main phonological process backing was noted more frequently in the speech of children with clefts. Children in the cleftgroup performed moderate significantly below the children in the control group on phonological awareness tasks (rhyme judgement, p = .09) and significantly below the control group on verbal short-term memory (digit span, p = .02). Discussion Despite of expressive phonological delay and conductive hearing loss children with CLP/CP demonstrate normal language competence at age 4. However, the results of this study suggest that children with CLP/CP have subtle impairments at the level of perceptual-phonological analysis and working memory. Whether these deficits arise from fluctuant hearing loss and/or delays in speech development remains an open question. Further research is needed to understand the nature of the relationship among the three variables articulation, conductive hearing loss and working memory. KW - Lippen-Kiefer-Gaumenspalte KW - Sprachentwicklung KW - Phonologische Bewusstheit KW - Lippen-Kiefer-Gaumenspalten KW - Sprechentwicklung KW - Arbeitsgedächtnis KW - cleft lip and palate KW - speech and language development KW - phonological awareness KW - verbal short-term memory Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54087 ER - TY - THES A1 - von Rotenhan, Juliane T1 - Frankfurter Testamentsstreitigkeiten am Reichskammergericht: Eine Untersuchung anhand der Gerichtsakten der höchstrichterlichen Spruchpraxis (1495-1806) T1 - Inheritance disputes at Imperial Chamber Court (Reichskammergericht) N2 - Die Arbeit befasst sich mit Erbrechtsprozessen, speziell Testamentsrechtsverfahren, die aus dem Gerichtssprengel Frankfurt am Main an das Reichskammergericht gelangt sind. Die Untersuchung umfasst die gesamte Wirkungszeit des Reichskammergerichts von 1495 bis 1806. Die Verfahrensakten sind unter den Aspekten der Rechtsanwendung des "Frankfurter Testamentsrechts", der Besonderheiten von testamentsrechtlichen Prozessen, der Inhalte der zum richterlichen Spruch gestellten Auseinandersetzungen sowie der Beweggründe der streitenden Prozessparteien untersucht worden. N2 - The thesis analyses inheritance disputes, in particular probate action presented to the Reichskammergericht (Imperial Chamber Court) from the jurisdiction of Frankfurt am Main. It examines the entire era of the Reichskammergericht from 1495 until 1806. The court records were reviewed with regard to various aspects in the application of Frankfurt’s probate law, the particularities of probate proceedings, the subject matter to be adjudicated as well as the motives of the litigants. KW - Testament KW - Heiliges Römisches Reich KW - Frankfurt am Main KW - Geschichte 1495-1806 KW - Testamentsrecht KW - frühe Neuzeit KW - Testamentsstreitigkeiten KW - Erbrecht Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122950 ER - TY - THES A1 - Kervarrec, Thibault T1 - Histogenesis of Merkel cell carcinoma T1 - Histogenese des Merkelzellkarzinoms N2 - Merkel cell carcinoma (MCC) is a rare and aggressive skin cancer. In approximately 80% of cases, genomic integration of the Merkel cell polyomavirus (MCPyV) is observed and overexpression of the two MCPyV T antigens (TAgs) is regarded as the main oncogenic determinant of MCPyV-positive MCC cases. However, the nature of the cells from which MCC arises is unknown. Therefore, the goal of the present work was to determine the cell of origin of MCC. First, we characterized MCC patients’ tumors and demonstrated a high similarity of MCPyV- negative MCC with extracutaneous neuroendocrine carcinoma while MCPyV-positive MCC differs from these two groups with respect to morphology, immunohistochemical profile, genetics, origin and behavior. Based on the analysis of a trichoblastoma/MCC combined tumor, we demonstrated that a MCPyV-positive MCC can arise following MCPyV integration in an epithelial cell. In addition, the high similarity between trichoblastoma cells and Merkel cell (MC) progenitors of the hair follicle suggests that these hair follicle cells may represent a general start point for the development of MCPyV-positive MCC. A contribution of the viral TAgs to the development of the characteristic Merkel cell-like MCC phenotype is suggested by experiments demonstrating induction of Merkel cell markers upon TAg expression in human primary keratinocytes or hair follicle cells. As potential mechanisms mediating these phenotypic changes, we identified the capability of MCPyV LT to repress degradation of master regulator of MC development, i.e. the transcription factor ATOH1. To conclude, our work suggests that MCPyV integration in epithelial cells of the hair follicle may represent an important path for MCC development. N2 - Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener und aggressiver Hautkrebs. In etwa 80% der Fälle wird die genomische Integration des Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) beobachtet und die Überexpression der beiden MCPyV-T-Antigene (TAgs) gilt als die wichtigste onkogene Determinante der MCPyV-positiven MCC-Fälle. Die Ursprungszelle des MCC ist jedoch bisher unbekannt. Daher war das Ziel der vorliegenden Arbeit, die Hinweise auf die Herkunftszelle zu generieren. ... KW - Merkel-Zellkarzinom KW - Merkel cell carcinoma KW - Histogenesis KW - Hair follicle KW - Polyomavirus KW - Histogenese Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199750 ER - TY - RPRT A1 - Winkelmann, Axel ED - Winkelmann, Axel T1 - Proceedings of the Doctoral Consortium WI 2015 T1 - Tagungsband zum Doctoral Consortium der WI 2015 N2 - Bereits seit Anfang der 1990er Jahre wird jungen Wissenschaftlern im Vorfeld der Tagung "Wirtschaftsinformatik" ein Doctoral Consortium als unterstützendes Forum angeboten. Diese Einrichtung wurde auch zur größten Internationalen Konferenz der Wirtschaftsinformatik, der WI 2015 in Osnabrück fortgeführt. Dieser Band fasst die zum Vortag ausgewählten Beiträge zusammen. T3 - Working Paper Series of the Institute of Business Management - 4 KW - Wirtschaftsinformatik KW - Doctorial Consortium, WI 2015 KW - Tagung KW - 2015 KW - Osnabrück Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-111715 SN - 2199-0328 ER - TY - THES A1 - Vogel, Cassandra Ezra T1 - The effects of land-use and agroecological practices on biodiversity and ecosystem services in tropical smallholder farms T1 - Die Effekte von Landnutzung und Agroökologie auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen in der tropischen Subsistenzlandwirtschaft N2 - Biodiversity is in rapid decline worldwide. These declines are more pronounced in areas that are currently biodiversity rich, but economically poor – essentially describing many tropical regions in the Global South where landscapes are dominated by smallholder agriculture. Agriculture is an important driver of biodiversity decline, through habitat destruction and unsustainable practices. Ironically, agriculture itself is dependent on a range of ecosystem services, such as pollination and pest control, provided by biodiversity. Biodiversity on fields and the delivery of ecosystem services to crops is often closely tied to the composition of the surrounding landscape – complex landscapes with a higher proportion of (semi-)natural habitats tend to support a high abundances and biodiversity of pollinators and natural enemies that are beneficial to crop production. However, past landscape scale studies have focused primarily on industrialized agricultural landscapes in the Global North, and context dependent differences between regions and agricultural systems are understudied. Smallholder agriculture supports 2 billion people worldwide and contributes to over half the world’s food supply. Yet smallholders, particularly in sub-Saharan Africa, are underrepresented in research investigating the consequences of landscape change and agricultural practices. Where research in smallholder agriculture is conducted, the focus is often on commodity crops, such as cacao, and less on crops that are directly consumed by smallholder households, though the loss of services to these crops could potentially impact the most vulnerable farmers the hardest. Agroecology – a holistic and nature-based approach to agriculture, provides an alternative to unsustainable input-intensive agriculture. Agroecology has been found to benefit smallholders through improved agronomical and food-security outcomes. Co-benefits of agroecological practices with biodiversity and ecosystem services are assumed, but not often empirically tested. In addition, the local and landscape effects on biodiversity and ecosystem services are more commonly studied in isolation, but their potentially interactive effects are so far little explored. Our study region in northern Malawi exemplifies many challenges experienced by smallholder farmers throughout sub-Saharan Africa and more generally in the Global South. Malawi is located in a global biodiversity hotspot, but biodiversity is threatened by rapid habitat loss and a push for input-intensive agriculture by government and other stakeholders. In contrast, agroecology has been effectively promoted and implemented in the study region. We investigated how land-use differences and the agroecological practices affects biodiversity and ecosystem services of multiple taxa in a maize-bean intercropping system (Chapter 2), and pollination of pumpkin (Chapter 3) and pigeon pea (Chapter 4). Additionally, the effects of local and landscape scale shrub- to farmland habitat conversion was investigated on butterfly communities, as well as the potential for agroecology to mitigate these effects (Chapter 5). N2 - Die globale Biodiversität nimmt rapide ab. Dieser Biodiversitätsverlust ist in Regionen die reich an Biodiversität aber wirtschaftlich arm sind besonders stark ausgeprägt, insbesondere in vielen tropischen Regionen, die durch Subsistenzlandwirtschaft geprägt sind. Durch die Zerstörung natürlicher Lebensräume und nicht nachhaltige Land Nutzung ist Landwirtschaft eine der Hauptursachen dieses Biodiversitätsrückgangs. Dabei ist gerade landwirtschaftliche Produktion abhängig von Biodiversität, da Biodiversität Ökosystemdienstleistungen wie Bestäubung und natürliche Schädlingskontrolle bereitstellt. Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen auf Feldern werden stark durch die umliegende Landschaft beeinflusst - komplexe Landschaften mit einen großen Anteil (halb-)natürlicher haben in der Regel höhere Abudanzen und eine größere Biodiversität von Bestäubern und natürlichen Feinden die vorteilhaft für die landwirtschaftliche Produktion sind. Forschung auf Landschaftebene hat bisher jedoch vorrangig auf die industrialisierte Landwirtschaft in z.B. Europa oder die USA fokussiert und kontextabhängige Unterschiede zwischen Regionen und landwirtschaftlichen Systemen sind nicht ausreichend studiert..Weltweit sind etwa 2 Milliarden Menschen von Subsistenzlandwirtschaft abhängig. Jedoch sind diese Kleinbauern, in der Forschung über die Konsequenzen von Landnutzung und landwirtschaftlichen Managements auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen unterrepräsentiert, insbesondere Kleinbauern aus Subsahara-Afrika. Die wenigen verfügbaren Studien legend den Fokus oft auf wirtschaftlich wichtige Kulturpflanzen, wie etwa Kakao, und selten auf Kulturpflanzen, die für Ernährungssicherheit der Kleinbauern wichtig sind, obwohl der Verlust der Ökosystemdienstleistungen diese möglicherweise am härtesten trifft. Agroökologie ist eine nachhaltigere Form des landwirtschaftlichen Managements als die konventionelle Landwirtschaft, und will den Einsatz von Agrochemie zu reduzieren und eine holistische Landwirtschaft fördern. Agroökologie steigert die Ernährungssicherheit von Kleinbauern, insbesondere wenn die Bauern viele verschiedene agroökologische Verfahren nutzen. Vorteile der Agroökologie für Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen werden oft vermutet, wurden bislang jedoch selten empirisch getestet. Zusätzlich wurden Effekte auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen vorrangig getrennt zwischen der lokalen und der Landschaftsebene betrachtet, was das Erkennen potentieller Interaktionen erschwert. Unsere Studienregion in Nord Malawi spiegelt die viele Herausforderungen der afrikanischen Zusammenfassung Subsistenzlandwirtschaft wider. Malawi liegt in einem Biodiversitäts-Hotspot, jedoch ist diese Biodiversität durch einen schnellen Rückgang natürlicher Lebensräume und durch die Intensivierung der Landwirtschaft stark gefährdet. Dem gegenüber stehen erfolgreicher Ausbau und Umsetzung von Agroökologie in der Region. Das gab mir die Möglichkeit, die Effekte von Landnutzung und Agroökologie auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen in Malawi zu untersuchen. Dafür habe ich in Mais und Bohnen in Einzel- und Mischkultur 7 taxonomische Gruppen die verschiedene Ökosystemdienstleistungen erbringen erfasst (Kapitel 2) sowie Bestäuber und Bestäubung auf Kürbis (Kapitel 3) und Straucherbsen studiert (Kapitel 4). Zusätzlich habe ich an Schmetterlingen die Effekte von Lebensraumverlust auf der lokalen und auf Landschaftsebene studiert, und untersucht, ob Agroökologie potenziell negative Effekte mindern kann (Kapitel 5). KW - biodiversity KW - ecosystem services KW - landscape ecology KW - smallholder agriculture KW - pollination KW - pest control KW - agroecology KW - tropical ecology Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290661 ER - TY - JOUR ED - Bobineau, Julien ED - Callsen, Berit ED - Gold, Martina ED - Goldmann, Julius ED - Hesselbach, Robert ED - Hornung, Christoph ED - Meisnitzer, Benjamin ED - Ravasio, Paola T1 - promptus - Würzburger Beiträge zur Romanistik. Band 2 T2 - promptus - Würzburger Beiträge zur Romanistik N2 - Die Zeitschrift promptus – Würzburger Beiträge zur Romanistik richtet sich an alle NachwuchswissenschaftlerInnen im Bereich der romanistischen Sprach- und Literaturwissenschaft sowie der Fachdidaktik. Das Ziel der Zeitschrift ist die Förderung der romanistischen Forschung im Allgemeinen und des wissenschaftlichen Nachwuchses der Romanistik im Besonderen. Sie versteht sich damit als Impulsgeber für junge romanistische Forschung, ohne sich dabei thematisch zu beschränken. KW - Romanistik KW - Literaturwissenschaft KW - Sprachwissenschaft KW - wissenschaftlicher Nachwuchs KW - Zeitschrift Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161247 SN - 978-3-946101-01-7 SN - 2364-6705 SN - 2510-2613 VL - 2/2016 ER - TY - THES A1 - Semeniak, Daniela T1 - Role of bone marrow extracellular matrix proteins on platelet biogenesis and function T1 - Die Rolle der extrazellulären Matrixproteine des Knochenmarks auf die Thrombozytenbiogenes und -funktion N2 - Platelets, small anucleated blood cells responsible for hemostasis, interact at sights of injury with several exposed extracellular matrix (ECM) proteins through specific receptors. Ligand binding leads to activation, adhesion and aggregation of platelets. Already megakaryocytes (MKs), the immediate precursor cells in bone marrow (BM), are in constant contact to these ECM proteins (ECMP). The interaction of ECMP with MKs is, in contrast to platelets, less well understood. It is therefore important to study how MKs interact with sinusoids via the underlying ECMP. This thesis addresses three major topics to elucidate these interactions and their role in platelet biogenesis. First, we studied the topology of ECMP within BM and their impact on proplatelet formation (PPF) in vitro. By establishing a four-color immunofluorescence microscopy we localized collagens and other ECMP and determined their degree of contact towards vessels and megakaryocytes (MKs). In in vitro assays we could demonstrate that Col I mediates increased MK adhesion, but inhibits PPF by collagen receptor GPVI. By immunoblot analyses we identified that the signaling events underyling this inhibition are different from those in platelet activation at the Src family kinase level. Second, we determined the degree of MK-ECM interaction in situ using confocal laser scanning microscopy of four-color IF-stained femora and spleen sections. In transgenic mouse models lacking either of the two major collagen receptors we could show that these mice have an impaired association of MKs to collagens in the BM, while the MK count in spleen increased threefold. This might contribute to the overall unaltered platelet counts in collagen receptor-deficient mice. In a third approach, we studied how the equilibrium of ECMP within BM is altered after irradiation. Collagen type IV and laminin-α5 subunits were selectively degraded at the sinusoids, while the matrix degrading protease MMP9 was upregulated in MKs. Platelet numbers decreased and platelets became hyporesponsive towards agonists, especially those for GPVI activation. Taken together, the results indicate that MK-ECM interaction differs substantially from the well-known platelet-ECM signaling. Future work should further elucidate how ECMP can be targeted to ameliorate the platelet production and function defects, especially in patients after BM irradiation. N2 - Thrombozyten, kleine kernlose Zellen, die für die Hämostase verantwortlich sind, interagieren an verletzten Gefäßwänden mit exponierten extrazellulären Matrixproteinen (EZMP) durch Oberflächenrezeptoren. Durch die Ligandenbindung werden die Thrombozyten aktiviert, adhärieren und aggregieren schlussendlich. Schon Megakaryozyten (MKs), die unmittelbaren Vorläuferzellen im Knochenmark (KM), stehen ebenfalls mit EZMP im ständigen Kontakt. Im Gegensatz zur Thrombozyteninteraktion ist die Interaktion der MKs mit EZMP jedoch nicht sehr gut untersucht. Aus diesem Grund ist es wichtig zu verstehen wie MKs mit Sinusoiden durch die darunterliegenden EZMP interagieren. Diese Doktorarbeit beleuchtet dazu drei Hauptthemen, die zu einem besseren Verständnis dieser Interaktion und dessen Rolle in der Thrombozytenbildung beitragen. In einem ersten Themenblock klärten wir die Topologie verschiedener EZMP des Knochenmarks und deren Rolle bei der Proplättchenbildung auf. Durch die Etablierung einer Vierfarben-Immunfluoreszenzmikroskopie, lokalisierten wir verschiedene Kollagene und andere EZMP im KM und bestimmten deren Kontakt zu Gefäßen und MKs. In in vitro-Ansätzen konnten wir demonstrieren, dass Kollagen Typ I eine erhöhte Adhäsion von MKs vermittelt, aber die Proplättchenbildung durch den Kollagenrezeptor GPVI inhibiert. Mittels Immunoblotanalysen identifizierten wir eine Signalkaskade, die von der Thrombozytenaktivierung auf der Ebene der Src family Kinasen abweicht. In einem zweiten Themenkomplex bestimmten wir in situ den Grad an Interaktion von MKs mit EZMP mittels konfokaler Laserscanning-Mikroskopie von vierfach immunfluoreszenzgefärbten Femora- und Milzschnitten. In transgenen Mäusen, denen einer der zwei Hauptkollagenrezeptoren fehlen, konnten wir zeigen, dass MKs dieser Mäuse eine veränderte Assoziation zu Kollagenen im Knochenmark aufweisen, während die MK-Anzahl in der Milz um das Dreifache anstieg. Dies könnte insgesamt zur unbeeinflussten Thrombozytenzahl in diesen Mäusen beitragen. In einem dritten Themenkomplex untersuchten wir wie das Gleichgewicht im Knochenmark nach Bestrahlung beeinflusst ist. Spezifisch Kollagen Typ IV und laminin-α5 waren an den Sinusoiden degradiert, während die Expression der matrixabbauenden Protease MMP-9 in MKs hochreguliert war. Die Thrombozytenzahl sank und sie wurden hyporesponsiv auf Agonisten, speziell auf diejenigen für die GPVI-Aktivierung. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass die Interaktion von MKs mit EZMP sich substantiell von der Thrombozyten-EZMP vermittelten Signaltransduktion unterscheidet. Zukünftige Untersuchungen sollen weiter beleuchten wie EZMP gezielt beeinflusst werden können um Defekte in der Thrombozytenproduktion und –funktion abzumildern, besonders in Patienten nach Bestrahlung. KW - Knochenmark KW - Thrombozyt KW - Extracellular matrix proteins KW - platelet biogenesis KW - Extrazelluläre Matrix KW - Megakaryocytes KW - platelets Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155857 ER - TY - THES A1 - Joschinski, Jens T1 - Is the phenology of pea aphids (\(Acyrthosiphon\) \(pisum\)) constrained by diurnal rhythms? T1 - Wird die Phänologie der Erbsenblattlaus (\(Acyrthosiphon\) \(pisum\)) durch Tag-/Nachtrhythmik limitiert? N2 - The rotation of the earth leads to a cyclic change of night and day. Numerous strategies evolved to cope with diurnal change, as it is generally advantageous to be synchronous to the cyclic change in abiotic conditions. Diurnal rhythms are regulated by the circadian clock, a molecular feedback loop of RNA and protein levels with a period of circa 24 hours. Despite its importance for individuals as well as for species interactions, our knowledge of circadian clocks is mostly confined to few model organisms. While the structuring of activity is generally adaptive, a rigid temporal organization also has its drawbacks. For example, the specialization to a diurnal pattern limits the breadth of the temporal niche. Organisms that are adapted to a diurnal life style are often poor predators or foragers during night time, constraining the time budget to only diurnal parts of the day/night cycle. Climate change causes shifts in phenology (seasonal timing) and northward range expansions, and changes in season or in latitude are associated with novel day length – temperature correlations. Thus, seasonal organisms will have some life history stages exposed to novel day lengths, and I hypothesized that the diurnal niche determines whether the day length changes are beneficial or harmful for the organism. I thus studied the effects of day length on life-history traits in a multi-trophic system consisting of the pea aphid Acyrthosiphon pisum and predatory larvae of Chrysoperla carnea (common green lacewing) and Episyrphus balteatus (marmalade hoverfly). In order to identify the mechanisms for phenological constraints I then focused on diurnal rhythms and the circadian clock of the pea aphid. Aphids reacted to shorter days with a reduced fecundity and shorter reproductive period. Short days did however not impact population growth, because the fitness constraints only became apparent late in the individual’s life. In contrast, E. balteatus grew 13% faster in the shorter day treatment and preyed on significantly more aphids, whereas C. carnea grew 13% faster under longer days and the elevation of predation rates was marginally significant. These results show that day length affects vital life-history traits, but that the direction and effect size depends on species. I hypothesized that the constraints or fitness benefits are caused by a constricted or expanded time budget, and hence depend on the temporal niche. E. balteatus is indeed night-active and C. carnea appears to be crepuscular, but very little data exists for A. pisum. Hence, I reared the pea aphid on an artificial diet and recorded survival, moulting and honeydew excretion. The activity patterns were clearly rhythmic and molting and honeydew excretion were elevated during day-time. Thus, the diurnal niche could explain the observed, but weak, day length constraints of aphids. The diurnal niche of some organisms is remarkably flexible, and a flexible diurnal niche may explain why the day length constrains were relatively low in A. pisum. I thus studied its circadian clock, the mechanism that regulates diurnal rhythms. First, I improved an artificial diet for A. pisum, and added the food colorant Brilliant Blue FCF. This food colorant stained gut and honeydew in low concentration without causing mortalities, and thus made honeydew excretion visible under dim red light. I then used the blue diet to raise individual aphids in 16:08 LD and constant darkness (DD), and recorded honeydew excretion and molting under red light every three hours. In addition, we used a novel monitoring setup to track locomotor activity continuously in LD and DD. Both the locomotor rhythm and honeydew excretion of A. pisum appeared to be bimodal, peaking in early morning and in the afternoon in LD. Both metabolic and locomotor rhythm persisted also for some time under constant darkness, indicating that the rhythms are driven by a functional circadian clock. However, the metabolic rhythm damped within three to four days, whereas locomotor rhythmicity persisted with a complex distribution of several free-running periods. These results fit to a damped circadian clock that is driven by multiple oscillator populations, a model that has been proposed to link circadian clocks and photoperiodism, but never empirically tested. Overall, my studies integrate constraints in phenological adaptation with a mechanistic explanation. I showed that a shorter day length can constrain some species of a trophic network while being beneficial for others, and linked the differences to the diurnal niche of the species. I further demonstrated that a flexible circadian clock may alleviate the constraints, potentially by increasing the plasticity of the diurnal niche. N2 - Die Rotation der Erde bedingt den zyklischen Wechsel von Tag und Nacht. Verschiedene Anpassungen an den täglichen Wechsel evolvierten, da es generell von Vorteil ist, mit der abiotischen Umwelt synchron zu sein. Die Tagesrhythmik wird von der circadianen Uhr reguliert, einem molekularen Rückkopplungsmechanismus auf RNA- und Protein- Ebene mit einer Periode von etwa 24 Stunden. Trotz der Bedeutung der circadianen Uhr, sowohl für Individuen als auch für Wechselwirkungen mit anderen Arten, ist unser Wissen auf wenige Modellorganismen beschränkt. Während die Strukturierung von Aktivitätsmustern im Wesentlichen adaptiv ist, kann eine strenge zeitliche Organisation auch Nachteile mit sich bringen. Zum Beispiel limitiert die Spezialisierung auf ein Aktivitätsmuster die Breite der zeitlichen Nische. So können tagaktive Organismen häufig nur schlecht in Dunkelheit Nahrung finden, so dass das Zeitbudget von der Tageszeit begrenzt wird. Der Klimawandel führt zu Veränderungen der Phänologie (saisonales Timing) und zur Ausbreitung der Arten Richtung Norden, und Veränderungen in der Phänologie oder im Breitengrad sind mit neuen Korrelationen von Tageslänge und Temperatur verknüpft. Daher werden einige Stadien im Lebenszyklus saisonaler Organismen neuen Tageslängen ausgesetzt. Ich habe die Hypothese aufgestellt, dass die zeitliche Nische bestimmt, ob Veränderungen in der Tageslänge für den Organismus von Vorteil oder von Nachteil sind. Daher untersuchte ich die Effekte von Tageslängen auf den Lebenszyklus von Arten in einem multi-trophischen System, bestehend aus der Erbsenblattlaus, Acyrthosiphon pisum und räuberisch lebenden Larven von Chrysoperla carnea (Gemeine Florfliege) und Episyrphus balteatus (Hainschwebfliege). Um die Mechanismen der Einschränkungen in der Phänologie zu verstehen, untersuchte ich anschließend die Tagesrhythmik und die circadiane Uhr der Erbsenblattlaus. Die Blattläuse haben auf Kurztagbedingungen mit einer niedrigeren Fruchtbarkeit und kürzerer Reproduktionsspanne reagiert. Kurze Tage haben jedoch nicht das Populationswachstum beeinflusst, da die Leistungseinbußen erst spät im Leben des Individuums in Erscheinung traten. Im Gegensatz zur Erbsenblattlaus entwickelte sich E. balteatus 13 % schneller unter Kurztagbedingungen und erbeutete signifikant mehr Blattläuse, während C. carnea sich 13% schneller unter Langtagbedingungen entwickelte und marginal höhere Prädationsraten erreichte. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass die Tageslänge wichtige Aspekte der Biologie von Organismen beeinflusst, aber dass die Richtung und Bedeutung von Art zu Art unterschiedlich ist. Ich nahm an, dass die Einschränkungen oder Vorteile durch ein verkleinertes oder vergrößertes Zeitbudget bestimmt werden und daher von der zeitlichen Nische abhängen. E. balteatus ist tatsächlich nachtaktiv, während C. carnea dämmerungsaktiv zu sein scheint. Für A. pisum existieren hingegen nur unzureichende Daten. Daher züchtete ich A. pisum auf künstlichem Futter und nahm Überlebensraten, Häutung und Honigtau-Exkretion auf. Die Aktivitätsmuster waren deutlich rhythmisch, und Häutung und Honigtau-Exkretion waren tagsüber erhöht. Daher kann die Einnischung auf Tagaktivität die beobachteten (aber schwachen) Nachteile kurzer Tage erklären. Die zeitliche Nische einiger Organismen ist überraschend flexibel, und eine flexible zeitliche Nische könnte erklären warum der Effekt der Tageslänge relativ niedrig in A. pisum war. Daher untersuchte ich die circadiane Uhr der Erbsenblattlaus, da dieser Mechanismus die Aktivitätsmuster reguliert. Zunächst verbesserte ich das künstliche Futter von A. pisum, und fügte den Lebensmittelfarbstoff Brilliant Blue FCF hinzu. Dieser Farbstoff färbte sowohl Magen als auch Honigtau in niedriger Konzentration ohne die Mortalität zu erhöhen, und machte dadurch die Exkretion von Honigtau unter schwachem Rotlicht sichtbar. Ich nutzte anschließend das blaue Futter, um Blattläuse einzeln in 16:08 LD und konstanter Dunkelheit (DD) aufzuziehen und dabei Honigtau-Exkretion und Häutungen alle drei Stunden zu notieren. Zusätzlichen nutzten wir ein neues Überwachungssystem um Aktivitätsmuster in Lokomotion kontinuierlich in LD und DD aufzuzeichnen. Sowohl Lokomotionsrhythmik als auch Honigtau-Exkretion von A. pisum schienen bimodal zu sein und erreichten früh morgens und nachmittags ihre Maximalwerte in LD. Beide Rhythmen bestanden auch unter konstanter Dunkelheit einige Zeit fort, was aufzeigt, dass die Rhythmen von einer funktionierenden inneren Uhr gesteuert werden. Die Rhythmik im Metabolismus dämpfte jedoch innerhalb von drei bis vier Tagen aus, während die Lokomotionsrhythmik mit einer komplexen Verteilung verschiedener free-running-Perioden fortbestand. Diese Ergebnisse passen zu einer gedämpften circadianen Uhr, die aus mehreren Oszillatorgruppen besteht. Ein solches Modell wurde vorgeschlagen, um circadiane Uhren mit Messungen der Photoperiode zu verknüpfen, aber nie empirisch überprüft. Insgesamt verbinden meine Versuche die Einschränkungen phänologischer Anpassung mit einer mechanistischen Erklärung. Ich zeigte, dass kürzere Tage einigen Arten eines trophischen Netzwerks Vorteile, anderen jedoch Nachteile verschafften, und habe diese Unterschiede auf die zeitliche Nische der Arten zurückgeführt. Ich habe weiterhin gezeigt, dass eine flexible circadiane Uhr die Nachteile lindern kann, möglicherweise weil sie die Plastizität der zeitlichen Nische erhöht. KW - Tagesrhythmus KW - Phänologie KW - pea aphid KW - artificial diet KW - Acyrthosiphon pisum Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148099 ER - TY - THES A1 - Krüger, Alice T1 - Die Entwicklung regenerativer Implantatmatrices auf der Basis von Kollagen Typ I zur Anwendung bei degenerativen Bandscheibenerkrankungen T1 - The development of regenerative implantatmatrices based on Collagen type 1 for retreatment of degenerative disc deseases N2 - Degenerative Bandscheibenerkrankungen wie Protrusionen oder vorgefallenes Nukle-usgewebe führen häufig zu chronischen Schmerzen und schränken die Bewegungsmo-bilität sehr ein. Operative Behandlungsmöglichkeiten wie die Nukleotomie oder die Fusion von Wirbelkörpern stellen traumatische Eingriffe in das komplexe System der Wirbelsäule dar. Biologische Verfahren, durch die eine Regeneration des geschädigten Gewebes erzielt werden kann, sind klinisch bisher nicht etabliert. Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung, Herstellung und Testung regenerativer azellulä-rer Implantatmatrices auf der Basis von Kollagen Typ I, die den degenerierten Nukleus pulposus ersetzen sollen. Insbesondere eine Höhenminderung der Bandscheibe kann zu Anschlussdegenerationen benachbarter Segmente führen. Dies soll durch die Implan-tatmatrix ausgeglichen werden. Nach der Konstruktion und dem Bau eines Reaktors aus dem Hochleistungskunststoff Polytetrafluorethylen (PTFE), der allen Anforderungen eines CE-Konformitätsbewertungsverfahrens entspricht, wird eine hoch verdichtete Kollagen Typ I Matrix mit einer Stärke von 1 mm hergestellt. Diese kann über den Pro-zess der Lyophilisation auf 0,6 mm weiter reduziert werden. Es gelingt, die Matrix in einer Edelstahlhülse zu platzieren, über die mit Hilfe eines passgenauen Führungssta-bes die endoskopische Implantation in die Nukleuskavität erfolgen soll. Im Rahmen der Interkorporellen Fusionstage des Diakonie Klinikums Stuttgart wird das operative Handling an einem humanem Präparat simuliert. Die Implantation erfolgt offen über einen transforaminalen Zugang in zwei nukleotomierte Segmente der lumbalen Wir-belsäule. Die anwesenden Wirbelsäulenchirurgen beurteilen die Möglichkeit der endo-skopischen Applikation als positiv und machbar. Durch den Zusatz des Polysaccharids Hyaluronsäure gelingt es, die Quelleigenschaften der hoch verdichteten Matrix zu steigern, so dass diese wie natives Nukleusgewebe in der Lage ist, Flüssigkeit in Ruhe wieder aufzunehmen. Das Quellpotential und die da-mit einhergehende Volumenzunahme nach Kompression sind für ein Nukleusersatzma-terial essentiell. Die hier verwendete Hyaluronsäure geht jedoch im offenen System der in vitro Inkubation innerhalb von 11 Tagen verloren. Dennoch zeigen sich weitere Vorteile gegenüber der Matrix ohne Hyaluronsäure-Zusatz innerhalb der Testungen heraus. Diese sind neben dem erhöhten Quellpotential z. B. eine gesteigerte Rate der Zellproliferation der verwendeten bovinen und humanen Bandscheibenzellen (bBSZ und hBSZ) sowie humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSC), die über die Be-stimmung der Zellzahl und Viabilität ermittelt wird. Zudem zeigt sich eine gesteigerte mechanische Stabilität, die über die Spannungs-Kompressions-Messungen evaluiert wird. Über Lebend-/ Totfärbungen und Zytotoxizitätstests an Monolayerkulturen kann zudem nachgewiesen werden, dass die notwendige Endsterilisation durch γ-Bestrahlung zu keinen zytotoxischen Veränderungen der Matrix führt. Da die verdich-tete Implantatmatrix azellulär als Medizinprodukt der Klasse III eingesetzt werden soll, wird als ergänzende Matrix zur Füllung kleinster Hohlräume die zunächst flüssige ChondroFillerliquid Matrix (ein Knorpelersatzmaterial der Firma Amedrix GmbH, Esslin-gen) durch den Zusatz von Hyaluronsäure modifiziert und in der Zellkultur getestet. Da es sich hierbei um ein Zweikammerspritzensystem handelt, ist die Verwendung von Additiva wie z. B. Stammzellen technisch möglich. Die Ermittlung der maximalen Inku-bationszeit von Zellen in verschieden konzentrierten hyperosmotischen Neutralisations-lösungen ergibt eine Dauer von 5 min, bis irreversible Zellschäden auftreten. In Migra-tionsversuchen kann gezeigt werden, dass die ChondroFillerliquid Matrix als Konektiv zwischen nativem Nukleusgewebe und verdichteter Implantatmatrix fungiert. Des Wei-teren synthetisieren bBSZ, hBSZ und hMSC sulfatierte Glykosaminoglykane und behal-ten dabei ihr charakteristisches Genexpressionsprofil. Die chondrogene Differenzie-rung durch die Verwendung eines chondrogenen Differenzierungsmediums gelingt bei den hMSC bereits nach einer Kultivierungsdauer von 14 d. Die Zellverteilung in den Implantatmatrices und deren Morphologie entspricht dem nativen Nukleusgewebe. Die biomechanische Testung an einem international anerkannten Modellsystem für humane Wirbelsäulen – der Kalbswirbelsäule – ergibt, dass die Nukleotomie zu einer Erhöhung des Range of Motion (RoM) in alle Richtungen nach Flexion/Extension, Seit-neigung rechts/links und axiale Rotation rechts/links sowie zu einer Höhenreduktion des Segments im Vergleich zum Intaktzustand führt. Nach der Implantation der ver-dichteten Implantatmatrix wird der RoM deutlich reduziert. Das Segment weist dadurch eine hohe Steifigkeit ähnlich dem Intaktzustand auf. Die Höhenreduktion kann durch die Implantation beinahe vollständig wieder ausgeglichen werden. Im Rahmen der zyklischen Dauerbelastungen treten jedoch Implantatextrusionen auf. Zudem nimmt die Steifigkeit deutlich ab, der RoM hingegen wieder zu. Da das bovine Modell jedoch nicht der in vivo Situation entspricht und beispielsweise eine zunehmende In-tegration des Implantats durch Einwachsen nicht ermöglicht, ist die hohe Extrusionsra-te als nicht realistisch zu werten. Klinische Studien am Tier und Mensch müssen zeigen, inwieweit derartige Extrusionen ohne die Verwendung eines Anulusverschlußsystems auftreten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, einen geeigneten Reaktor zu ent-wickeln und mit diesem eine biokompatible, stabile und quellfähige Matrix herzustel-len, die den Höhenverlust nach einer Nukleotomie auszugleichen vermag. Die modifi-zierte ChondroFillerliquid Matrix stellt eine ideale Ergänzung dar, da über diese Zellen oder andere Additiva verabreicht werden können und deren konektive Wirkung die Zellbesiedlung der azellulären Matrix begünstigt. N2 - Degenerative disc deseases like the protrusion or slipped disc tissue of the nucleus fre-quently cause chronic pain and restrict the freedom of movement. Surgical therapies like the nucleotomy or spinal fusion are traumatic procedures for the complex system of the spine. Biologic therapies which can lead to a regeneration of the damaged tis-sue were not clinically established until now. The aim of this work is the development, fabrication and testing of regenerative acel-lular implant matrices based on collagen type I, which should replace the degenerated nucleus pulposus. Especially a reduction of the disc height can cause degenerations of the adjacent segments. This should be balanced by the implant matrix. After the reac-tor construction and its fabrication made of a high-performance plastic polytetrafluo-rethylene (PTFE), which corresponds to the requirements of a CE-conformity assess-ment procedure, a highly condensed collagen type I matrix with a thickness of 1 mm is fabricated. Through lyophilisation this thickness can be reduced to 0.6 mm. It succeeds to place the matrix inside a stainless steel sleeve which should permit the endoscopic implantation into the nucleus cavity with the help of custom-fit leading-bar. During the intercorporelle spinal fusion days of the Diakonie Klinikum Stuttgart the surgical han-dling is simulated on a human speciment. The implantation occurs in an open trans-foraminal access into two nucleotomised segments of the lumbar spine. The participat-ing spinal surgeons evaluate the possibility of the endoscopic application as positive and feasible. The addition of polysaccharide hyaluronic acid leads to an increasement of the swell-ing capacities of the highly condensed matrix. At rest, the matrix was subsequently able to absorb fluids the same way as native nucleus tissue. The increased swelling potential and the accompanied increase of volume after compression are essential for a nucleus replacement material. However within 11 days the used hyaluronic acid gets lost in the open system of the in vitro incubation. Nevertheless there are further ad-vantages of this matrix shown in the scope of testing compared to the matrix without the addition of hyaluronic acid. Besides the swelling potential these advantages are e.g. an increased rate of cell proliferation of the used bovine and human disc cells (bBSZ and hBSZ) and human mesenchymal stem cells (hMSC), identified by the num-ber and viability of these cells as well as an increased mechanical stability of the ma-trix, which is shown by tension-compression-measurements. Live/dead staining and cytotoxicity tests on monolayer cultures showed that the required final sterilization through γ-irradiation does not lead to cytotoxic changes of the matrix. Because the condensed matrix should be used as an acellular medical device of classification III the preliminary liquid ChondroFillerliquid matrix (a cartilage replacement material of the company Amedrix GmbH, Esslingen), which is able to fill smallest cavities, is modified by the addition of hyaluronic acid and tested in cell culture experiments. As this matrix comes in a two chamber syringe system the substitution of additives e.g. stem cells is technically feasible. The determination of the maximum cell incubation time in differ-ent concentrated hyperosmotic neutralization solutions showed a maximum incubation time of five min before irreversible cell damages occur. Migration experiments can show that the ChondroFillerliquid matrix acts as a connection between the native nucleus tissue and the condensed implant matrix. Furthermore bBSZ, hBSZ and hMSC synthe-size sulfated glycosaminoglycanes and maintain their characteristic gene expression profile. Also a chondrogenic differentiation of the hMSC takes place followed by the use of a chondrogenic differentiation medium after a cultivation period of 14 d. The cell distribution and their morphology were similar to native nucleus tissue. The bio-mechanical testing which was done in an international accepted model system of the human spine – the calf spine – showed that the nucleotomy leads to an increased range of motion (RoM) of the segment in all directions to flexion/extension, lateral bending right/left and axial rotation left/right as well as a reduction of the height of the segment compared to the intact condition. Subsequently to the implantation of the condensed implant matrix the RoM is clearly reduced. The segment exhibits a high stiffness similar to the intact condition. The height reduction can be corrected almost completely by the implant matrix. During the cyclic compression however implant ex-trusions appear. Moreover the stiffness of the segment decreases clearly while the RoM increases. As the bovine model might not be applicable completely to the in vivo situation e.g it does not facilitate an increasing integration through the ingrowth of the implant, the high extrusion rate is assessed as unrealistic. Clinical studies on animals and humans have to show in which extent extrusions appear without the use of an anu-lar closure device system. Within the scope of this work it succeeds to develop an eligible reactor with which the fabrication of a biocompatible, dimensionally stable and swellable matrix which in turn is able to restore the disc height after a nucleotomy. The modified ChondroFillerliquid matrix represents an ideal supplement to the condensed matrix as it offers the possi-bility to apply cells and other additives and furthermore favours the cell seeding of the acellular condensed matrix by its connective effect. KW - Bandscheibenkrankheit KW - Bandscheibenerkrankung KW - Implantat KW - disc deseases KW - Kollagen KW - Implantatmatrices Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-106504 ER - TY - THES A1 - Schecklmann, Martin T1 - Behavioraler und hirnphysiologischer Zusammenhang von Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei adulter Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung T1 - Behavioural and brain physiological association of working memory and response inhibition in adult Attention Deficit-/Hyperactivity Disorder N2 - Hintergrund: Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) umfasst die klinischen Symptome Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit und besitzt eine große erbliche Komponente. Veränderungen des Dopaminstoffwechsels und des präfrontalen Kortex scheinen mit der Erkrankung assoziiert zu sein. Bekannt sind auch Defizite in exekutiven Funktionen wie Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung, welche gemeinsam als ein Endophänotyp der ADHS betrachtet werden. Solche sogenannten intermediären Phänotypen bilden möglicherweise ätiopathogenetisch sinnvollere Untergruppen von Krankheitsbildern als die Unterteilung nach den klassischen Diagnosesystemen. Zahlreiche Untersuchungen zu Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei ADHS finden Mittelwertsunterschiede im Vergleich zu gesunden Stichproben in behavioralen und hirnphysiologischen Maßen. Ein genetischer Polymorphismus (Val158Met) mit Einfluss auf die Synthese der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) moduliert Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei Gesunden und Patienten mit ADHS. COMT ist ein Enzym, das den Abbau von präfrontalem Dopamin katalysiert. Das Valin(Val)-Allel ist mit einer geringeren, das Methionin(Met)-Allel mit einer höheren Verfügbarkeit von Dopamin in kortikalen Arealen assoziiert. Letzteres scheint die Funktion präfrontaler Hirnareale zu optimieren. Ziel: Es ist unklar, ob die beiden Prozesse Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung miteinander in Verbindung stehen, also einen gemeinsamen Endophänotypen bezeichnen, und ob ein möglicher Zusammenhang dieser beiden Funktionen durch Dopamin moduliert wird. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist, (1) die bekannten Mittelwertsunterschiede zwischen Patienten mit ADHS und gesunden Kontrollpersonen zu replizieren, (2) den Zusammenhang von Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung mit Korrelationsanalysen zu überprüfen, (3) den Einfluss des COMT-Polymorphismus auf Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung zu untersuchen und (4) festzustellen, ob der COMT-Polymorphismus die Stärke der Korrelationen beeinflusst. Die Fragestellungen 3 und 4 sind aufgrund der kleinen Stichproben als explorativ zu bewerten. Methoden: In die Auswertung aufgenommen wurden 45 erwachsene Patienten mit ADHS und 41 nach Alter, Geschlecht, Händigkeit, Intelligenz, Bildungsniveau und Kopfumfang vergleichbare Kontrollen. Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung wurden durch eine N-Back- bzw. eine Stoppsignal-Aufgabe operationalisiert. Als abhängige Variablen dienten als behaviorale Maße die Anzahl richtiger Antworten, Reaktionszeiten und Effizienz und als hirnphysiologische Parameter Konzentrationsveränderungen von oxygeniertem (O2Hb) und deoxygeniertem Hämoglobin (HHb) in präfrontalen Arealen, die mittels funktioneller Nah-Infrarot Spektroskopie gemessen wurden. Korrelationen wurden zwischen den Kontrollbedingungen (1-Back und Go-Trials) und zwischen den eigentlichen Bedingungen der Arbeitsgedächtnis- und Stoppsignal-Aufgabe (2-Back und Stopperfolge) berechnet. Ergebnisse: Kontrollen und Patienten zeigten hirnphysiologisch aufgabentypische signifikante Aktivierungsmuster, für das Arbeitsgedächtnis mehr ausgeprägt über dem dorso-lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), für die Antworthemmung mehr über dem inferioren frontalen Kortex (IFC). Fragestellung 1: Patienten zeigten im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen signifikante Defizite in allen erhobenen behavioralen Maßen. Sie zeigten auch signifikant reduzierte Anstiege von O2Hb über dem linken und rechten IFC für Stopperfolge und eine statistisch tendenziell verringerte O2Hb-Konzentration im linken DLPFC für die 2-Back-Bedingung. Es fanden sich jedoch auch Defizite in den einfachen Kontrollaufgaben (behaviorale Maße und O2Hb während 1-Back). Nach einer Anpassung der Gruppen für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben blieben die Gruppenunterschiede in den Aufgaben für Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bestehen. Fragestellung 2: Nur bei den Patienten und nur für die behavioralen Maße zeigten sich signifikante positive Assoziationen. Die Effizienz während 1-Back korrelierte mit der Reaktionszeit während der Go-Trials, und die Effizienz während 2-Back korrelierte mit der Stoppsignal-Reaktionszeit. Diese beiden Korrelationen unterschieden sich statistisch nicht in ihrer Stärke. In den für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben angepassten Gruppen blieb nur die Korrelation der Kontrollaufgaben tendenziell signifikant, die Korrelation von Effizienz während 2-Back und Stoppsignal-Reaktionszeit verschwand. Die Patienten zeigten erhöhte Impulsivität (erhoben mit einem Fragebogen), die positiv mit behavioralen Maßen der beiden untersuchten Prozesse korrelierte. Fragestellung 3: Für 1-Back (O2Hb in rechter Hemisphäre) und 2-Back (O2Hb in linker Hemisphäre) wurden statistisch tendenzielle COMT x Gruppe Interaktionen gefunden. Für 1-Back zeigten die Kontrollen mit dem Val/Val-Genoytp sowohl im Vergleich zu Kontrollen mit dem Met/Met-Genotyp als auch im Vergleich zu Patienten mit zwei Val-Allelen eine signifikant höhere O2Hb-Konzentration. Gleichzeitig wies die Analyse der Verhaltensdaten auf eine höhere Effizienz der Kontrollen mit Met-Allelen im Vergleich zu Patienten mit Met-Allelen hin. Für 2-Back zeigte der Val/Val-Genotyp der Kontrollen eine höhere O2Hb-Konzentration als der Val/Val-Genotyp der Patienten. Zusätzlich wies der Met/Met-Genotyp in der ADHS-Gruppe einen stärkeren Anstieg von O2Hb im Vergleich zu dem Val/Val-Genotyp in der ADHS-Gruppe auf. Die Analyse der Verhaltensdaten zeigte eine höhere Effizienz der Kontrollen im Vergleich zu den Patienten für die Gruppen mit einem oder zwei Val-Allelen. Für Stopperfolge zeigten sich signifikante COMT x Gruppe Interaktionen für O2Hb in beiden Hemisphären. Die Kontrollen mit Val/Met-Genotyp hatten höhere O2Hb-Konzentrationen als Kontrollen mit Val/Val- oder Met/Met-Genotyp und als Patienten mit Val/Met-Genotyp. Patienten mit Val/Met-Genotyp hatten langsamere Stoppsignal-Reaktionszeiten im Vergleich zu den Kontrollen mit Val/Met-Genotyp. Fragestellung 4: Die Korrelationen in Abhängigkeit der Stichproben und COMT-Gruppen zeigten unterschiedlich hohe und unterschiedlich gerichtete Korrelationskoeffizienten. Nur in der Gruppe der Patienten und nur für die Verhaltensdaten wurden positive Assoziationen für alle COMT-Gruppen gefunden, vergleichbar mit den Ergebnissen aus Fragestellung 2. Diskussion: Die behavioralen und hirnphysiologischen Unterschiede in den Aufgaben zum Arbeitsgedächtnis und zur Antworthemmung zwischen Patienten mit ADHS und Kontrollen replizieren gut die Ergebnisse früherer Arbeiten. Ausgehend von den Gruppenunterschieden in den einfachen Kontrollaufgaben muss aber überlegt werden, inwieweit Patienten mit ADHS auch in einfachen psychomotorischen Aufgaben bereits Defizite zeigen. Die Korrelation behavioraler Maße der eigentlichen Arbeitsgedächtnis- und Inhibitionsaufgabe in der Gruppe der Patienten, die allerdings die Assoziation der Kontrollaufgaben nicht überschritt, und die mit dem Anpassen für Unterschiede in den Kontrollenaufgaben verschwand, lässt Zweifel an dem spezifischen Zusammenhang der beiden Prozesse bei ADHS aufkommen. Zudem werfen die positiven Assoziationen dieser Prozesse (behaviorale Maße) mit der Impulsivität (Fragebogen) die Frage auf, ob es sich um die Operationalisierung des gleichen Konstrukts handelt bzw. ob Impulsivität in Form behavioraler Tests das Gleiche misst wie Impulsivität auf symptomatischer Ebene. Ein Faktor, der möglicherweise Einfluss auf die Korrelationen zwischen den Aufgaben hat, könnte der Dopamingehalt sein, wie er in der vorliegenden Arbeit durch den COMT Polymorphismus operationalisiert wurde. Die Ergebnisse der COMT x Gruppe Interaktionen zeigten eine erhöhte O2Hb-Konzentration der Val-Allelträger der Kontrollen für die N-Back-Aufgaben bei teilweise besserer Effizienz und eine erhöhte O2Hb-Konzentration und teilweise schnellere Stoppsignal-Reaktionszeit der Val/Met-Allelträger der Kontrollen bei Stopperfolgen. Unsere Ergebnisse entsprechen nicht unbedingt den Annahmen aus der Literatur, dass das Met-Allel das günstige Allel in Bezug auf gute präfrontale Hirnfunktion sei. Diese Unterschiede in den COMT x Gruppe Interaktionen legen eine Abhängigkeit präfrontaler Hirnfunktionen vom allgemeinen dopaminergen Gehalt (Patienten vs. Kontrollen), vom präfrontalen dopaminergen Niveau (COMT-Genotyp) und von der Aufgabenart (Arbeitsgedächtnis vs. Antworthemmung) nahe. Diese Hypothese wird unterstützt durch die Unterschiede in den Korrelationskoeffizienten der beiden Prozesse in Abhängigkeit der Stichproben und Genotyp-Gruppen. Schlussfolgerung: Die Befunde stützen nicht die Annahme, dass es sich bei Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung um zusammenhängende Funktionen bei ADHS oder Gesunden handelt, oder dass der exekutive Endophänotyp einen einheitlichen Subtyp der ADHS darstellt. Zudem scheint eine mögliche Assoziation der beiden Prozesse von mehreren Faktoren wie z. B. der Dopamin-Konzentration moduliert zu werden. Zukünftige Arbeiten sollten die Fragestellungen bearbeiten, welche Faktoren den Zusammenhang dieser Prozesse beeinflussen und welche Kombination solcher Faktoren eine Subgruppe von Patienten mit ADHS mit einem gemeinsamen exekutiven Endophänotyp darstellen könnten. N2 - Objective: The highly heritable psychiatric disease Attention Deficit-/Hyperactivity Disorder (ADHD) is characterized by symptoms of hyperactivity, impulsivity, and inattention. The pathophysiology seems to involve alterations in the dopaminergic neurotransmitter system as well as changes in the prefrontal cortex. Working memory and response inhibition are two executive functions that have repeatedly been found to be deficient in ADHD patients, and have therefore been proposed as potential endophenotypes of the disease. Such so called intermediate phenotypes are thought to be more closely related to aetiopathogenetic factors than subtypes defined according to the classical diagnostic systems. Many studies have shown mean group differences for working memory and response inhibition in ADHD samples as compared to healthy control groups, both with respect to behavioural and brain imaging variables. A genetic polymorphism (Val158Met) in the gene coding for the enzyme catechol O methyltransferase (COMT) modulates working memory and response inhibition functions in controls and patients with ADHD. COMT catalyzes the degradation of prefrontal dopamine. The valine(val-)allele is associated with a low, the methionine(met-)allele with a high level of dopamine in cortical areas. The met-allele seems to be beneficial for prefrontal functions. Aim: It is an open question, if the two processes of working memory and response inhibition are associated, i. e. if they characterize the same endophenotype, and if a possible association of these processes is modulated by dopamine. The present work aims at (1) replicating previously shown mean group differences, (2) analyzing the association of working memory and response inhibition in a correlational analyses, (3) investigating the influence of COMT on working memory and response inhibition, and (4) measuring the influence of COMT on the strength of the correlations between the two processes of working memory and response inhibition. Questions 3 and 4 are indicated as exploratory analyses due to small sample sizes. Methods: 45 adult patients with ADHD und 41 healthy controls were included in the analyses. The two groups were comparable for age, gender, handedness, intelligence, education level, and head perimeter. Working memory and response inhibition were operationalized by an n-back and a stop signal task. Behavioural dependent variables were the number of correct answers, reaction times, and efficiency. Dependent physiological parameters were concentration changes of oxygenated (O2Hb) and deoxygenated haemoglobin (HHb) in prefrontal cortical areas as assessed by functional near-infrared spectroscopy. Correlations were calculated between control conditions (1-back und go-trials) and between the active conditions of the working memory and response inhibition tasks (2-back und successful stop signals). Results: Controls and patients showed task-specific significant activation patterns, for working memory over dorso-lateral prefrontal cortex (DLPFC) and for response inhibition over inferior frontal cortex (IFC). Question 1: Compared to the control sample, patients had deficits in all behavioural parameters. They also showed significantly reduced increases in O2Hb in bilateral IFC for successful stop trials, and a statistical trend for a reduced increase in the left DLPFC for the 2-back condition. Furthermore, deficits were found in the simple control tasks (behavioural parameters and O2Hb during 1-back). After matching of the groups for differences in control tasks, group differences remained significant for tasks of working memory and response inhibition. Question 2: Significant positive associations were found only for the patients and only for behavioural variables. Efficiency during 1-back correlated with reaction time during go-trials, and efficiency during 2-back correlated with stop signal reaction time, with no statistical difference between the strength of these correlations. Only the correlation of the control tasks remained significant as a trend after matching of the groups for differences in the control tasks. The significant correlation of efficiency during 2-back und stop signal reaction time disappeared. Patients showed an elevated impulsivity (assessed by a questionnaire) correlating positively with behavioural measures of both tasks. Question 3: For the 1-back (O2Hb and right hemisphere) and 2-back condition (O2Hb and left hemisphere) COMT x group interactions were found as a statistical trend. For 1-back, controls with the val/val-genotype had higher oxygenation levels than controls with the met/met-genotype. Controls with val-alleles had higher O2Hb concentration changes than patients with val-alleles. Analysis of the behavioural data revealed higher efficiency for controls with met-alleles in contrast to patients with met-alleles. For 2-back, controls with the val/val-genotype showed higher oxygenation than val/val-allele carriers within the group of patients. Additionally, the met/met-genotype in the ADHD group had higher O2Hb changes than the val/val-genotype in the ADHD group. Behavioural analyses indicated higher efficiency in controls compared to patients for the groups with one or two val-alleles. For successful stop signals, significant COMT x group interactions were found for O2Hb in both hemispheres. Controls with the val/met-genotype had higher oxygenation than controls with the val/val- or met/met-genotype, and than patients with the val/met-genotype. Patients with the val/met-genotype had slower stop signal reaction times as compared to controls with the val/met-genotype. Question 4: Correlations showed differences in strength and direction depending on samples and COMT groups. Only for the patients and only for behavioral variables significant positive associations were found for all COMT groups, comparable to the results of question 2. Discussion: The behavioural and physiological differences observed between patients with ADHD and controls replicate previous findings. Considering differences in control tasks, it is an important issue for future research to investigate group differences in simple psychomotor tasks. The correlation for behavioural measures of working memory and response inhibition in the group of patients, which did not exceed the association of behavioural measures for the control tasks, and which disappeared after matching of groups for differences in control tasks, raises doubts regarding the hypothesis of a specific association of these two processes in ADHD. Considering the correlation of these processes (behavioural measures) with impulsivity (questionnaire), the question arises, whether impulsivity in terms of behavioural task measures reflects the same construct as impulsivity at a symptomatic level. One factor that might potentially influence correlations between tasks could be the level of extracellular prefrontal dopamine, as indicated by the COMT polymorphism in the present investigation. Results of the COMT x group interactions revealed an increased oxygenation and to some extent increased efficiency of the controls with val-allels for the n-back tasks and an increased oxygenation and to some extent a fastened stop signal reaction time of the controls with val/met-genotype. Our results do not correspond to the assumptions from literature indicating an association of the met allele with beneficial prefrontal functions. Differences in COMT x group interactions suggest that prefrontal functions depend on general dopaminergic level (patients vs. controls), on prefrontal dopaminergic level (COMT genotype), and on task type (working memory vs. response inhibition). This hypothesis is supported by the differences in correlations of both processes in dependence of sample and genotype group. Conclusion: Our findings do not directly support the assumption, that working memory and response inhibition are associated functions in patients with ADHD or controls, or that the executive phenotype is one integrative subtype of ADHD. Furthermore, a possible association of both functions seems to depend on several factors, e. g. dopaminergic level as shown in the current investigation. Future investigations should address the open questions as to which factors influence this association and what combinations of such factors might constitute a subgroup of patients with ADHD with an integrative executive endophenotype. KW - ADHS KW - fNIRS KW - Endophänotyp KW - exekutive Funktionen KW - präfrontaler Kortex KW - ADHS KW - fNIRS KW - Endophänotyp KW - exekutive Funktionen KW - präfrontaler Kortex KW - ADHD KW - fNIRS KW - endophenotype KW - executive functions KW - prefrontal Cortex Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36466 ER - TY - THES A1 - Reuter, Dajana T1 - Einfluss der Immunkompetenz auf die Etablierung und den Verlauf persistierender viraler Infektionen des zentralen Nervensystems (im Tiermodell Maus/Masernvirus) T1 - Influence of the immune competence on the establishment of persistent viral infections of the central nervous system N2 - Zu den gefährlichen Komplikationen der Masern gehört die selten vorkommende ZNS-Erkrankung subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE), die erst mehrere Jahre nach einer akuten Masernvirusinfektion auftritt. Die SSPE verläuft immer tödlich und bis heute gibt es keine spezifische Therapie gegen diese Erkrankung. Unsere Arbeitsgruppe hat ein Modell für eine persistierende, virale ZNS-Infektion entwickelt, in dem 2-Wochen-alte, immunologisch normale C57BL/6-Mäuse mit einem rekombinanten, neurotropen Masernvirus (MV), das das Hämagglutinin eines an Nagern angepassten MV-Stammes enthält, intrazerebral (i.c.) infiziert werden. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde die Rolle regulatorischer CD4+ CD25+ Foxp3+ T-Zellen (Treg) in diesem Mausmodell analysiert und untersucht, ob die persistierende ZNS-Infektion durch Manipulation peripherer Treg beeinflusst werden kann. Außerdem wurde ein IFN-y-ELISPOT-Assay etabliert, der CD8+ zytotoxische T-Zellen (CTL) identifiziert, die spezifisch für die MV-Hämagglutinin-Epitope MV-H22-30 (RIVINREHL) bzw. MVH446-454 (SNHNNVYWL) sind. In Bezug auf das erstgenannte Epitop wurde desweiteren eine Pentamer-Färbung etabliert, um CTLs mit Hilfe der Durchflusszytometrie zu identifizieren, die H-2Db-gekoppelte MV-H22-30-Epitope erkennen. Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit zeigen, dass sich trotz eines hohen Anteils Masern-spezifischer CTLs und nur sehr wenigen Treg im Gehirn eine persistierende ZNSInfektion ausbildet. Periphere Treg wurden während der persistierenden Phase der ZNS-Infektion expandiert bzw. depletiert und die Konsequenzen für die Virus-spezifische Immunantwort sowie das Ausmaß der persistierenden Infektion wurden analysiert. Die Expansion von Treg mit Hilfe des superagonistischen anti-Maus CD28 Antikörpers D665 verursachte eine transiente Immunsuppression, die die Virus-Replikation sowie -Ausbreitung im Gehirn verstärkte. Im Gegensatz dazu führte die Depletion von Treg in DEREG-Mäusen mittels Diphtherietoxin zu einem erhöhten Anteil Virus-spezifischer CTLs im Gehirn sowie zu einer Reduktion der persistierenden ZNS-Infektion. Diese Daten zeigen, dass Treg die Fähigkeit besitzen, die Persistenz von MV im Gehirn zu kontrollieren und somit möglicherweise Teil eines Therapiekonzeptes gegen ZNS-Infektionen mit dem Masernvirus sein können. Frühere Studien unserer Arbeitsgruppe haben außerdem gezeigt, dass das durch IFN-y induzierbare Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) antivirale Aktivitäten gegen MV aufweist. Dies wurde in dieser Doktorarbeit in vivo in unserem Mausmodell anhand von IDOk.o.-Tieren bestätigt, die nach i.c. Infektion nicht nur eine erhöhte Mortalitätsrate aufwiesen sondern auch in den überlebenden Tieren eine verstärkte persistierende ZNS-Infektion zeigten. N2 - Among the serious complications following a measles virus infection is the CNS disease subacute sclerosing panencephalitis (SSPE), which occurs very late after acute measles and always leads to death within a few years. Unfortunately, there is no specific therapy available till today. Our group earlier established a model of a persistent viral CNS infection using two week old immunologically normal mice and a recombinant neurotropic MV expressing the hemagglutinin of the rodent brain-adapted MV strain CAM/RB. Using this model infection we investigated the role of regulatory CD4+CD25+ Foxp3+ T cells (Treg) as regulators of the immune response in the brain, and assessed whether the persistent CNS infection can be modulated by manipulation of Treg in the periphery. We also established an IFN-y-ELISPOT assay to identify CD8+ cytotoxic T cells (CTLs) specific for the MV hemagglutinin epitopes MV-H22-30 (RIVINREHL) and MV-H446-454 (SNHNNVYWL). With respect to the first epitope (MV-H22-30) we also established pentamer staining identifying CTLs recognising this epitope linked to H-2Db molecules via FACS analyses. Our results show that in spite of a high number of MV-specific CTLs and only a few Treg in the brain a persistent infection is established. Treg were expanded or depleted during the persistent phase of the CNS infection, and the consequences for the virus-specific immune response and the extent of persistent infection were analyzed. Expansion of Treg after intraperitoneal application of the superagonistic mouse anti-mouse CD28 monoclonal antibody D665 inducing transient immunosuppression caused increased virus replication and spread in the CNS. In contrast, depletion of Treg using diphtheria toxin (DT) in DEREG (depletion of regulatory T cells)-mice induced an increase of virus-specific CTLs in the brain and caused a reduction of the persistent infection. These data indicate that Treg have the capacity to control MV persistence in the CNS which recommend them to be considered as a strategy to combat human MV CNS diseases. Previous studies in our group also showed an anti-MV activity of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), an IFN-y inducible enzyme, which was confirmed in this work using IDO knock-out mice resulting in increased decease after intracerebral infection and enhanced persistent CNS infection in surviving animals compared to wild type mice. KW - Masernvirus KW - Zentralnervensystem KW - Maus KW - Subakute Krankheit KW - T-Lymphozyt KW - regulatorische T-Zellen KW - Foxp3 KW - regulatory T cells KW - Foxp3 Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71437 ER - TY - THES A1 - Domene Moreno, Christina T1 - Beyond transfer? The acquisition of an L3 phonology by Turkish-German bilinguals T1 - Der Phonologieerwerb im Englischen als Drittsprache durch türkisch-deutsch bilinguale Sprecher N2 - Der Erwerb des phonologischen Systems einer Drittsprache wurde bisher vor allem vor dem Hintergrund zweier Fragen betrachtet: (a) Welche Sprache oder Sprachen werden in die Zielsprache transferiert und (b) welche Rolle spielen inner- und außersprachliche Faktoren dabei? Hier sind grundsätzlich drei Szenarien denkbar, welche sich auch in den im Forschungsfeld vorherrschenden theoretischen Ansätzen wiederfinden. Bei einem bilingualen Sprecher, also einem Sprecher mit zwei Hintergrundsprachen, ist erstens der ausschließliche Transfer einer der Hintergrundsprachen möglich, wobei für die Vorhersage der Sprache, die am wahrscheinlichsten transferiert wird, verschiedene Parameter vorgeschlagen wurden, wie beispielsweise das typologische Verhältnis der Hintergrund- und Zielsprachen untereinander oder der Status einer der beiden Hintergrundsprachen als Erst- bzw. Zweitsprache. Weiterhin ist Transfer aus beiden Sprachen denkbar, bei dem ausschließlich „nützliche“, das heißt den Zielspracherwerb unterstützende Strukturen transferiert werden. Drittens kann gemischter Transfer, also der Transfer verschiedener Strukturen, aus beiden Hintergrundsprachen angenommen werden, der allerdings nicht unbedingt positiv ist, sondern stattdessen von vielfältigen Faktoren konditioniert wird. In anderen Worten wird hier die Möglichkeit angenommen, Strukturen aus beiden Hintergrundsprachen in die Zielsprache zu transferieren. Dieser letzte Ansatz entspricht am besten den bisherigen Forschungsergebnissen des Felds: Während sich bei Betrachtung verschiedener Sprachkombinationen und verschiedener (und verschiedenartiger) phonologischer Strukturen für sich genommen kein einheitliches Muster erkennen lässt, wird deutlich, dass gemischter Transfer möglich ist – dies kommt vor allem bei Studien zu graduellen phonetischen Phänomenen wie konkreter Vokalqualität oder Voice Onset Time zum Ausdruck. Bisherige Studien haben sich auf einzelne phonologische oder phonetische Phänomene beschränkt, anhand derer die entsprechenden Ansätze überprüft wurden. Bisher gibt es keine systematischen Untersuchungen mehrerer verschiedener Phänomene an denselben Sprechern. Da allerdings davon ausgegangen werden kann, dass phonologische Phänomene unterschiedliche strukturelle Eigenschaften haben, ist genau dies nötig. Um also die Mechanismen des gleichzeitigen Transfers mehrerer Sprachen auf eine Zielsprache, und somit auch die Interaktion der Hintergrundsprachen in Multilingualen besser zu verstehen, müssen mehrere phonologische Strukturen an denselben Sprechergruppen und mit denselben Methoden untersucht werden. Diese Forschungslücke will die vorliegende Arbeit schließen. Hierfür wurde der Erwerb des Lautsystems der Drittsprache Englisch durch türkisch-deutsch bilinguale Lerner untersucht. Es wurden phonologische Strukturen des Englischen zur Untersuchung ausgewählt, die entweder im Deutschen (aber nicht im Türkischen), im Türkischen (aber nicht im Deutschen), oder in keiner der beiden Hintergrundsprachen vorkommen. Diese Unterteilung sollte dazu dienen den potentiellen Einfluss der jeweiligen Hintergrundsprache auf die Zielsprache identifizieren zu können. In zwei Studien wurden jeweils die Perzeption und die Produktion der obengenannten Strukturen an türkisch-deutsch Bilingualen sowie an einer monolingual deutschen Kontrollgruppe getestet. Studie 1 testete junge Lerner des Englischen in den ersten Lernjahren, während Studie 2 Studierende der Englischen Sprach- und Literaturwissenschaft testete. Zusätzlich wurden extralinguistische Faktoren und biographische Details erhoben. In den beiden Studien sollte beantwortet werden, ob sich bilinguale und monolinguale Testpersonen in der Perzeption und/oder der Produktion der Zielstrukturen unterscheiden, ob diese Unterschiede durch Transfer aus den Hintergrundsprachen zu erklären sind und, falls dies nicht durchgehend der Fall ist, welche anderen strukturellen oder extralinguistischen Faktoren herangezogen werden können, um die Ergebnisse zu erklären. Zudem sollte geprüft werden, inwieweit Perzeption und Produktion zusammenhängen und welchen Effekt fortschreitender Spracherwerb hat. Die Ergebnisse der beiden Studien dieser Arbeit bestätigen die Vermutung, die anhand der Kombination aus verschiedenen vorausgehenden Studien getroffen wurden: Transfer findet ausgehend von beiden Hintergrundsprachen statt, er kann positiv und negativ sein, und er wird von strukturellen Faktoren konditioniert. So zeigte sich im Vergleich ein deutlicher Einfluss – sowohl positiv wie auch negativ – des Türkischen auf die Perzeption und Produktion des Englischen bei den bilingualen Sprechern, aber ebenso ein Einfluss des Deutschen. Weiterhin konnte der gleichzeitige Einfluss beider Hintergrundsprachen auf einzelne Strukturen belegt werden. Perzeption und Produktion stehen bei keiner der Sprechergruppen in einer direkten Korrelation, allerdings kann anhand der Ergebnisse Perzeption als einer der Faktoren angenommen werden, der einen Einfluss auf die Produktion der zielsprachlichen Struktur hat. Als weitere Faktoren konnten der Grad der Markiertheit der Struktur, ihre artikulatorische Komplexität sowie das Fehlen eines artikulatorischen Ankers identifiziert werden. Eine Verschiebung der Transferquellen fand zwischen den beiden Studien, also bedingt durch fortgeschrittenen Erwerb, nicht statt. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass Nachteile, die aufgrund der Hintergrundsprachen den Sprechergruppen entstanden, in der älteren Gruppe häufig ausgeglichen werden konnten. Die Erklärungsansätze für das Autreten von CLI-Effekten waren abhängig von den Eigenschaften der einzelnen abgeprüften Strukturen und konnten nicht systematisch verallgemeinert werden. Dies bestätigte die wenig einheitlichen Einzelergebnisse vorhergehender Studien für die Perzeption und Produktion mehrerer verschiedener phonologischer Strukturen durch dieselben Sprechergruppen. So konnten methodische oder gruppeninterne Gründe für die sich widersprechenden Ergebnisse erstmals ausgeschlossen werden. Im vorletzten Kapitel dieser Arbeit werden darauf aufbauend alternative Gründe für die Ergebnisse erarbeitet. Hierfür wird das Konzept des komplexen verschachtelten (complex interlaced) eingeführt, das chaostheoretische Ansätze mit der Annahme einer hierarchischen Bit-Struktur verbindet. Die vorliegende Arbeit trägt zu aktuellen Debatten im Bereich der Drittsprachforschung insofern bei, als dass sie als erste mehrere phonologische „Einheiten“ (bits), also Phoneme, Allophone, Prozesse etc., an den gleichen Sprechern testet. Dadurch wurde deutlich, dass die konkrete Struktur phonologischer Systeme in den Mittelpunkt der Forschung zum Drittspracherwerb rücken muss, damit vorhandene Muster erkennbar werden können. Zudem wird vorgeschlagen, verstärkt auf Forschungsergebnisse und Theorien aus anderen Bereichen, wie beispielsweise dem Sprachwandel, der Varietätenlinguistik und der Kontaktlinguistik zurückzugreifen, um letztendlich Forschung am Drittspracherwerb für den theoretischen Erkenntnisgewinn nutzbar zu machen. N2 - Within the relatively new area of research on Third Language (L3) Acquisition, the subfield of phonology is growing, but still relatively understudied. Testing the current L3 models adopted from research on L3 syntax (see Rothman 2010, Bardel & Falk 2012, Flynn et al. 2004), the studies conducted in the area have mostly focused on the source and directionality of language transfer – both into the L3 and into the respective background languages – with some recent excursions into the role of extra-linguistic factors for multilingual learners (e.g., Wrembel 2015). The findings so far (mostly on production, with perception lagging behind) have been very diverse and, depending on the concrete study, can often be taken to give evidence for any of the prevalent models. This can be attributed to the wide range of different speaker and learner biographies as well as their language combinations and state of acquisition, but crucially the dilemma seems to be inherent in the (phonological) system in and of itself since viewing phonological interlanguage transfer as a one-dimensional and immediately transparent process based on direct correspondences between language systems does not seem to capture the complex nature of the phenomenon. In this doctoral thesis I investigate the acquisition of an additional phonological system by child and adult German heritage speakers of Turkish. Specifically, I explore how the learners deal with diverse phonological contrasts that promote positive contra negative transfer from their HL (Turkish) and their L2 (German), and how their perception and production is modulated by cognitive and affective variables. Moreover, I test contrasts that can be found neither in the HL nor in the L2 phonological system. The studies will shed light both on the question of how a new language is shaped and affected by different existing systems and on how two or more phonological grammars co-exist and/or interact in a speaker’s mind. I will argue that, rather than being regarded as simple full projection of language-specific property sets onto the target language, phonological transfer in multilinguals needs to be considered as a process of complex interactions and layers that are established on the level of individual phonological properties and abstract (typological) associations. KW - Englisch KW - Phonologie KW - Zweite Fremdsprache KW - Bilingualism KW - L3 acquisition KW - Zweisprachigkeit KW - Spracherwerb KW - Mehrsprachigkeit Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-231411 ER - TY - THES A1 - Brütsch, Martin T1 - Die schenkungsteuerlichen und ertragsteuerlichen Auswirkungen grenzüberschreitender Unternehmensübertragungen im Rahmen der vorweggenommenen Erbfolge im Verhältnis zu Österreich und der Schweiz T1 - The effects on capital transfer tax and income tax by cross border transfer of business in the case of anticipated succession compared to Austria and Switzerland N2 - Nach der Einleitung werden im zweiten Kapitel die zivilrechtlichen, ertrag- und schenkungsteuerrechtlichen Definitionen der Begriffe “Schenkung unter Lebenden” sowie „vorweggenommene Erbfolge“ nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Recht sowie das Rechtsinstitut des Nießbrauchs nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Zivil- und Gesellschaftsrecht gegenübergestellt. Im dritten Kapitel erfolgt die schenkungsteuerliche Beurteilung der Vermögensübertragung nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Schenkungsteuerrecht. Die ertragsteuerliche Beurteilung der Vermögensübertragung nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Ertragsteuerrecht erfolgt im vierten Kapitel. Nach den zivilrechtlichen Grundlagen bei grenzüberschreitenden Vermögensübertragungen werden im sechsten Kapitel die schenkungsteuerliche und ertragsteuerliche internationale Doppelbesteuerung in Bezug auf die Länder Österreich und die Schweiz ausführlich erläutert. Im Mittelpunkt der Betrachtung stehen ausschließlich unentgeltliche bzw. teilentgeltliche Vermögensübertragungen im Rahmen der Schenkung unter Lebenden. N2 - After the introduction the definition of anticipated succession according to German, Austrian and Swiss civil law, income tax law and capital transfer tax law will be compared as well as the usufruct according to German, Austrian and Swiss civil law and company law. In the third chapter the effects by transfer of business on capital transfer tax according to Germany, Austria and Switzerland are described. The effects on income tax compared to Germany, Austria and Switzerland are presented in the fourth chapter. After the description of the basics of civil law concerning cross border transfers the effects and reasons for international double taxation with Austria and Switzerland on capital transfer tax as well as on income tax are presented in the sixth chapter. KW - Deutschland KW - Betriebsübergang KW - Vorweggenommene Erbfolge KW - Internationales Steuerrecht KW - grenzüberschreitende Vermögensnachfolge KW - Schenkungsteuerrecht KW - Ertragsteuerrecht KW - Doppelbesteuerung KW - Unternehmernachfolge KW - capital transfer tax KW - transfer of business KW - anticipated succession KW - double taxation KW - income tax Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48798 ER - TY - THES A1 - Krahfuß, Mirjam Julia T1 - N-Heterocyclic Silylenes as ambiphilic Reagents in Main Group Chemistry and as Ligands in Transition Metal Chemistry T1 - N-Heterocyclische Silylene als ambiphile Reagenzien in der Hauptgruppenchemie und als Liganden in der Übergangsmetallchemie N2 - This thesis reports on the applications of a particular N-heterocyclic silylene, Dipp2NHSi (1), as an ambiphilic reagent in main group chemistry and as a ligand in transition metal chemistry. One focus of the work lies in the evaluation of the differences in the reactivity of N-heterocyclic silylenes in main group element and transition metal chemistry in comparison with the in these areas nowadays ubiquitous N-heterocyclic carbenes. The first chapter gives an insight into the reactivity of Dipp2NHSi with respect to different types of main group element compounds. Silylene 1 was reacted with group 13 compounds. Adduct formation was observed with AlI3, Al(C6F5)3 and B(C6F5)3 which led to isolation of Dipp2NHSi·AlI3 (2), Dipp2NHSi·Al(C6F5)3 (3) and Dipp2NHSi·B(C6F5)3 (4). Furthermore, the reactivity of Dipp2NHSi (1) with respect to different elementhalide bonds was investigated. The reaction with elemental bromine and iodine leads to the dihalosilanes Dipp2NHSiBr2 (5) and Dipp2NHSiI2 (6). Utilizing methyl iodide, benzyl chloride and benzyl bromide, the insertion products Dipp2NHSi(I)(Me) (10), Dipp2NHSi(Cl)(benzyl) (11) and Dipp2NHSi(Br)(benzyl) (12) are obtained. Thus, insertion is preferred to reductive coupling with formation of RH2C–CH2R (R = H, Ph) and the corresponding dihalosilane. The reaction of 1 with Me3SnCl leads to the diazabutene {(Me3Sn)N(Dipp)CH}2 (9). The reaction of 1 with Ph2SnCl2 gives exclusively Dipp2NHSiCl2 (8) and cyclic polystannanes (Ph2Sn)n. The reactivity of 1 towards selected 1,3-dipolar compounds was also examined and Dipp2NHSi was reacted with azides of different size. The reaction with adamantyl azide led to the formation of the tetrazoline 13. For the reaction with the sterically less demanding trimethylsilyl azide the azido silane Dipp2NHSi(N(SiMe3)2)(N3) (14) and the degradation product 14* was isolated. The cyclosilamine 15 was formed from the reaction of 1 with 2,6-(diphenyl)phenyl azide. The bonding situation and ligation properties of Dipp2NHSi in transition metal complexes was assessed in the second part of the thesis by means of theoretical calculations and experimental investigations. Calculations on the main electronic features of Me2Im/Me2NHSi and Dipp2NHSi/Dipp2Im revealed significant differences in the frontier orbital region of these compounds, which affect the ligation properties of NHSis in general. It was demonstrated that NHSis show significantly different behaviour concerning their coordination chemistry. In particular, one energetically low lying π-acceptor orbital seems to determine the coordination chemistry of these ligands. To provide experimental support for these calculations, the silylene complexes [M(CO)5(Dipp2NHSi)] (M = Cr 16, Mo 17, W 18) were synthesized from Dipp2NHSi and [M(CO)6] (M = Cr, Mo, W) and the tungsten NHSi complex 18 was compared to the NHC complexes [W(CO)5(iPr2Im)] (19), [W(CO)5(iPr2ImMe)] (20) and [W(CO)5(Me2ImMe)] (21). The bonding of Me2Im and Me2NHSi (= L) to transition metal complexes has been assessed with DFT calculations for the model systems [Ni(L)], [Ni(CO)3(L)], and [W(CO)5(L)]. These studies revealed some common features in the difference between M–NHSi and M–NHC bonding which largely affect the bonding situation in transition metal complexes. NHSis show a propensity for bridging two metal atoms which was demonstrated on three different examples. Dipp2NHSi reacts with [Ni(CO)4] to form the dinuclear silylene-bridged complex [{Ni(CO)2(μ-Dipp2NHSi)}2] (22) upon CO elimination. The reduction of [Ni(η5-C5H5)2] with lithium naphthalenide in the presence of Dipp2NHSi yielded the NHSi-bridged Ni(I) dimer [{(η5 C5H5)Ni(µ-Dipp2NHSi)}2] (23). The dimeric half-sandwich complex [{(η5-C5H5)Fe(CO)2}2] led upon reaction with Dipp2NHSi to the formation of the dinuclear, NHSi-bridged complex [{(η5-C5H5)Fe(CO)}2(µ-CO)(µ-Dipp2NHSi)] (24). The insertion of Dipp2NHSi into metal halide bonds was investigated in a series of manganese complexes [Mn(CO)5(X)] (X = Cl, Br, I). The reaction of Dipp2NHSi with [Mn(CO)5(I)] led to substitution of two carbonyl ligands with Dipp2NHSi (1) to afford the tricarbonyl complex [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(I)] (25). In 25, the iodide ligand is aligned in the {Mn(CO)3} plane, located between both NHSi silicon atoms. Treatment of [Mn(CO)5(Br)] with two equivalents of Dipp2NHSi afforded the complex [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(Br)] (26), in which the bromide ligand is distorted towards one of the NHSi ligands. The reaction of the silylene ligand with [Mn(CO)5(Cl)] at room temperature afforded a mixture of two products, [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(Cl)] (27*) and the insertion product [Mn(CO)4(Dipp2NHSi)(Dipp2NHSi-Cl)] (27). Complete transfer of a halide to the silylene was achieved for the reaction of Dipp2NHSi with [(η5-C5H5)Ni(PPh3)(Cl)] to yield [Ni(PPh3)(η5-C5H5)(Dipp2NHSi-Cl)] (28). Similarly, the reaction with [(η5-C5H5)Fe(CO)2(I)] led to the formation of [(η5 C5H5)Fe(CO)2(Dipp2NHSi-I)] (29). N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit den Anwendungen des N-heterocyclischen Silylens Dipp2NHSi (1) als ambiphiles Reagenz in der Hauptgruppenchemie und als Ligand in der Übergangsmetallchemie. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Beurteilung der Unterschiede in der Reaktivität von N-heterocyclischen Silylenen in der Hauptgruppen- und Übergangsmetallchemie im Vergleich zu den heutzutage allgegenwärtigen N heterocyclischen Carbenen. Im Verlauf dieser Studie wurde Silylen 1 mit Verbindungen der Gruppe 13 umgesetzt und die Addukte Dipp2NHSi·AlI3 (2), Dipp2NHSi·Al(C6F5)3 (3) und Dipp2NHSi·B(C6F5)3 (4) isoliert. Weiterhin wurde die Reaktivität von Dipp2NHSi (1) in Bezug auf ElementHalogen-Bindungen verschiedener Hauptgruppenelement-Verbindungen untersucht. Die Umsetzung mit elementarem Brom und Iod führt zu den Dihalogensilanen Dipp2NHSiBr2 (5) und Dipp2NHSiI2 (6). Unter Verwendung von Methyliodid, Benzylchlorid und Benzylbromid konnten die Insertionsprodukte Dipp2NHSi(I)(Me) (10), Dipp2NHSi(Cl)(benzyl) (11) und Dipp2NHSi(Br)(benzyl) (12) gebildet werden. Die Insertion ist gegenüber der reduktiven Kupplung unter Ausbildung von RH2C–CH2R (R = H, Ph) und dem Dihalosilan bevorzugt. Die Umsetzung von 1 mit dem Zinnchlorid Me3SnCl führt Bildung des Diazabutens {(Me3Sn)N(Dipp)CH}2 (9). Die Reaktion mit Ph2SnCl2 hingegen ergibt das Dichlorsilan Dipp2NHSiCl2 (8) sowie cyclische Polystannane der Form (Ph2Sn)n. Außerdem wurde Dipp2NHSi mit Aziden unterschiedlichen sterischen Anspruchs umgesetzt. Die Reaktion mit Adamantylazid führt zur Bildung des Tetrazolins 13. Das sterisch weniger anspruchsvolle Trimethylsilylazid reagiert mit Dipp2NHSi unter Bildung des Silylazids Dipp2NHSi(N(SiMe3)2)(N3) (14). Das Cyclosilamin 15 wird durch die Reaktion von 1 mit 2,6-(Diphenyl)phenylazid gebildet. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Bindungssituation und die Ligandeneigenschaften von Dipp2NHSi (1) in Übergangsmetallkomplexen mithilfe von theoretischen Rechnungen und experimentellen Untersuchungen beleuchtet. DFT-Rechnungen zu den grundlegenden elektronischen Eigenschaften von Me2Im/Me2NHSi und Dipp2Im/Dipp2NHSi ergaben signifikante Unterschiede im Bereich der Grenzorbitale, welche die Bindungssituation von NHSis im Allgemeinen beeinflussen. Insbesondere ein energetisch tiefliegendes π-Orbital scheint die Koordinationschemie dieser Liganden zu bestimmen. Zur Unterstützung der theoretischen Befunde wurden die Silylen-Komplexe M(CO)5(Dipp2NHSi)] (M = Cr 16, Mo 17, W 18) durch Umsetzung von Dipp2NHSi und [M(CO)6] (M= Cr, Mo, W) dargestellt und der Wolframkomplex 18 mit den NHC-Komplexen [W(CO)5(iPr2Im)] (19), [W(CO)5(iPr2ImMe)] (20) und [W(CO)5(Me2ImMe)] (21) verglichen. Die Bindung von Me2Im und Me2NHSi (= L) und Übergangsmetallkomplexen wurde für die verschiedenen Modellverbindungen [Ni(L)], [Ni(CO)3(L)] und [W(CO)5(L)] mittels DFT Rechnungen untersucht, wobei einige Unterschiede zwischen den M–NHSi und M–NHC Bindungen festgestellt wurden, welche die Bindungssituation in Übergangsmetallkomplexen stark beeinflussen. Im Unterschied zu NHCs zeigen N-heterocyclische Silylene eine Neigung zur Verbrückung zweier Metallzentren und dieses Verhalten konnte anhand dreier Beispielen belegt werden. Dipp2NHSi (1) reagiert mit [Ni(CO)4] zum Silylen-verbrückten Nickelkomplex [{Ni(CO)2(μ-Dipp2NHSi)}2] (22). Die Reduktion von Nickelocen mit Lithiumnaphthalid in der Gegenwart von Dipp2NHSi (1) führt zur Bildung des NHSi verbrückten, Ni(I)-Dimers [(η5-C5H5)Ni(µ-Dipp2NHSi)]2 (23). Ähnlich hierzu reagiert der dimere Komplex {[(η5-C5H5)Fe(CO)2]2} mit Dipp2NHSi zum Silylen-verbrückten dinuklearen Komplex [{(η5 C5H5)Fe(CO)}2(µ-CO)(µ-Dipp2NHSi)] (24). Weiterhin wurde die Insertion von Dipp2NHSi (1) in MetallHalogen-Bindungen anhand einer Reihe von Mangankomplexen der Form [Mn(CO)5(X)] (X = Cl, Br, I) untersucht. Die Reaktion von zwei Äquivalenten des Silylens 1 mit dem Iodokomplex [Mn(CO)5(I)] führt zur Bildung des Tricarbonylkomplexes [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(I)] (25), in dem der Iodidligand symmetrisch zwischen den beiden Siliciumatomen der Silylenliganden in der {Mn(CO)3}-Ebene liegt. Ähnlich hierzu wird der Bis-Silylenkomplex [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(Br)] (26) durch Umsetzung von [Mn(CO)5(Br)] mit 1 erhalten, wobei eine Wechselwirkung des Bromidliganden mit einem Silylenliganden beobachtet wird. Die Reaktion von Dipp2NHSi 1 mit [Mn(CO)5(Cl)] bei Raumtemperatur resultiert in der Bildung zweier Reaktionsprodukte, dem Bis-Silylenkomplex [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(Cl)] (27*) und dem Insertionsprodukt [Mn(CO)4(Dipp2NHSi)(Dipp2NHSi-Cl)] (27). Die vollständige Übertragung des Halogenidoliganden auf das Siliciumatom von 1 kann auch für den Halb-Sandwich-Komplex [(η5-C5H5)Ni(PPh3)(Cl)] beobachtet werden, wobei der Komplex [Ni(PPh3)(η5-C5H5)(Dipp2NHSi-Cl)] (28) isoliert wird. Ähnlich hierzu führt die Reaktion von [(η5-C5H5)Fe(CO)2(I)] mit dem Silylen 1 ebenfalls zur Bildung des Insertionsproduktes [(η5 C5H5)Fe(CO)2(Dipp2NHSi-I)] (29). KW - Silandiylverbindungen KW - Übergangsmetallkomplexe KW - Hauptgruppenelementverbindungen KW - N-heterocyclic silylenes KW - Diaminosilylenes KW - Transition metal silylene complexes Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217246 ER - TY - THES A1 - Wötzel, Dagmar T1 - Wirksame Umsetzung strategischer Entscheidungen in profitorientierten Unternehmen T1 - Adaptive Organizations N2 - Die Logik der bisher erforschten und beschriebenen Management- und Führungstheorien müssen sich im Zeitalter der Digitalisierung weiterentwickeln. Die ursprüngliche Forschungsfrage nach einer wirksamen Implementierung von strategischen Entscheidungen passt nicht mehr zur Realität von disruptiven Veränderungen in der sogenannten VUCA Welt (Volatile, uncertain, complex, ambiguous). Die Arbeit ist mutig und wertvoll, weil sie die Lücke zwischen neuen Entwicklungen in der Praxis und fehlenden umfassenden Theoriekonzepten in den Management-, Führungs- und Organisationswissenschaften offenlegt und zu schließen hilft. Der erste Teil der Arbeit fasst die aktuellen Erkenntnisse rund um strategische Entscheidungsfindung in Unternehmen, globale Megatrends als Rahmenbedingung und Change-Management als Umsetzungshilfe zusammen. Die Schlussfolgerung aus dieser holistischen Betrachtung ist, dass die Forschungsfrage rückwärts gerichtet die Realität des 20. Jahrhunderts adressiert und für das Zeitalter der Digitalisierung keine hilfreiche Antwort bietet. Vielmehr geht es um die weiter entwickelte Forschungsfrage, wie anpassungsfähige Organisationen entwickelt und gepflegt werden können. Solche Organisationen überleben disruptive Veränderungen nicht nur irgendwie, sondern sind so gestaltet, dass sie diese nutzen, um immer wieder neue Antworten auf sich entwickelnde Kundenbedürfnisse und in der internen Organisation zu finden. Diese anpassungsfähige oder adaptive Organisation hat fünf wesentliche Dimensionen, die im zentralen Teil der Arbeit beleuchtet werden. Alle Themen entwickeln sich derzeit laufend weiter, so dass es noch keine letztgültige Antwort gibt welche Methoden sich durchsetzen werden. Im Sinne eines holistischen Transformationsmanagements gibt das letzte Kapitel Hinweise auf die Herangehensweise, um die eigene Organisation in ihrer Anpassungsfähigkeit weiter zu entwickeln. Die gründliche Diskussion einer Fülle von konzeptionellen Ansätzen in Verbindung mit einer bemerkenswerten Erfahrung der Autorin erlaubt es, die auftretende Problemstellung profunder anzugehen als bei einer rein akademischen Herangehensweise. N2 - The logic of researched and described management and leadership theories must evolve in the age of digitalization. The original research question of “implementing strategic decisions in for profit companies efficiently” does not fit the reality of disruptive changes in the VUCA world (volatile, uncertain, complex, ambiguous). The thesis is brave and precious as it helps to reveal and close the gap between new developments in the business world and missing theoretical concepts in the management, leadership and organizational sciences. The first part of the thesis summarizes state of the art insights concerning strategic decision making in companies, global megatrends as framework conditions and change management as implementation support. This holistic view allows the conclusion that the research question at the start is solving a 20th century challenge, which does not provide helpful answers for the age of digitalization. This results in a development of the research question to “How can an adaptive Organization be created and nurtured?” This type of organization is designed to not only survive, but indeed benefit from the disruptive changes. These use the disruption to find new answers to continuously developing customer needs and for the internal organization. Adaptive organizations need to be reflected in 5 core dimensions, which are analyzed and developed in the main part of the thesis. All of those are in a continuous development and it is not yet clear, which methods will sustain. The last chapter provides guidance in the spirit of a holistic transformation management, how to start developing the adaptability of an organization. The thorough discussion of a wealth of concepts and approaches combined with the extensive practical experience of the author allows a more profound approach to the research question than a strictly academic research. KW - Anpassungsfähige Organisation KW - adaptive organisation KW - VUCA world KW - Strategische Entscheidungsfindung KW - Digitalisierung KW - Digitalization KW - Strategisches Management KW - Strategic Management KW - Selbstorganisation KW - Führungsentscheidung KW - Organisation KW - Strategie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-176243 ER - TY - THES A1 - Nolda, Markus T1 - Gender und Moraldidaxe : Zur Konstruktion von Geschlecht im ‚Welschen Gast‘ und den ‚Winsbeckischen Gedichten‘ T1 - Gender in middle high german conduct literature: On the construction of gender in the 'Welsche Gast' and the 'Winsbeckische Gedichte' N2 - Im Zentrum der Arbeit stehen als zwei Werke der hochmittelalterlichen Moraldidaxe: der ‚Welsche Gast‘ sowie die in zeitlicher Nähe entstandenen ‚Winsbeckischen Gedichte‘. Bei aller formalen Unterschiedlichkeit der Texte werden sie dadurch geeint, dass sie sowohl männliches als auch weibliches Verhalten thematisieren, wobei der ‚Welsche Gast‘ in seiner Herren- und Fürstenlehre auch ein älteres Publikum anspricht, während sich die Hofzucht des ‚Welschen Gasts‘ sowie ‚Winsbecke‘ und ‚Winsbeckin‘ auf heranwachsende Adlige beschränken. Ziel ist es, die Konstruktion von Geschlecht aufzudecken, wobei Analysemethoden der modernen sozialphilosophischen Forschung zum Einsatz kommen. Michel Foucault bietet mit seiner Diskursanalyse ein probates Mittel, gesellschaftliche Zustände und die Konstruktion von Identitäten aufzudecken. Die amerikanische Philosophin Judith Butler greift bei ihren Überlegungen zur Konstruktion von Geschlecht unter anderem auf Foucault zurück und zeigt auf, welche Mechanismen bei der Gestaltung geschlechtlicher Identitäten wirksam werden. Die Verknüpfung moderner Theorie mit mittelalterlicher Moraldidaxe erweist sich insofern als fruchtbar und sinnvoll, als gerade mittelalterliche (und – diskursiv tradiert – auch ältere) Vorstellungen von Geschlecht bzw. rollenadäquatem Verhalten ihren Niederschlag noch in moderner Ratgeberliteratur (z. B. Mädchenerziehungsschriften der 1950er Jahre) finden. So kann als Mittel der Analyse auf die von Judith Butler inspirierte Gendertheorie zurückgegriffen werden kann, ohne die Gegebenheiten der mittelalterlichen Literatur und die Restriktionen der Gattung zu vernachlässigen. Zu diesem Zweck werden in der Arbeit – anders als bislang üblich – die Gesamttexte (und nicht nur besonders auffällige ‚Stellen‘ der Didaxen) hinsichtlich der in ihnen enthaltenen Bilder von Weiblichkeit bzw. Männlichkeit formal und inhaltlich untersucht. Beim ‚Welschen Gast werden zudem die zahlreichen Visualisierungen in die Einzelanalysen und bei den ‚Winsbeckischen Gedichten‘ nicht nur der an Männer und der an Frauen gerichtete Teil, sondern auch die Parodie des Winsbecken miteinbezogen. Nach einer ausführlichen Klärung der theoretischen und literaturwissenschaftlichen Voraussetzungen (Gender und Genderforschung, Performativität und Performanz, lehrhafte Dichtung im Mittelalter) wird das Korpus nach den Gesichtspunkten • Redeverhalten • Körperverhalten • Emotionales Verhalten, Tugenden und Laster untersucht und die Ergebnisse in einem Schlußkapitel zusammengefasst. Die Studie knüpft an das Interesse der feministischen Literaturwissenschaft an, berücksichtigt aber das geschlechterübergreifende Genderkonzept und würdigt im Sinne eines close reading explizit den literarischen Charakter der Texte (strukturelle Performativität) sowie den symbolischen der Abbildungen. Im Ergebnis können Spielräume der grundsätzlich an patriarchaler Hierarchie und ständischer Stabilität orientierten Gattung im Hinblick auf die Genderfrage ausgemacht werden, die Ausbrüche aus den vorgegebenen und damit intelligiblen Rahmungen ermöglichen (z.B. bei den verwendeten Metaphern), aber auch ‚Rückschritte’ demonstrierten (z.B. bei der in einzelnen Illustrationen erkennbaren, im begleitenden Text aber nicht nachweisbaren Misogynie). Dennoch wird ein männlicher Blick auf eine Welt deutlich, in der die Frau meist als schmückendes Beiwerk fungiert, deren Handlungsmacht sich auf das ‚Häusliche‘ beschränkt. Raumanmaßung steht nur Männern offen, wobei der Radius der Handelnden von Alter und Stand beschränkt wird. N2 - By using socio-philosophical methods such as Michel Foucault's discourse analysis as well as Judith Butler's investigation of gender as a social construct, my study aims to unveil the mechanisms of the cultural construction of manhood and womanhood present in two high medieval moral didactic texts, Der Welsche Gast and the Winsbeckische Gedichte. The investigation of medieval didactic works on morals through modern theories results in a meaningful tool, as medieval discursively conveyed notions of gender or role-appropriate behaviour still resonate in contemporary literature (e.g., books on girls' education from the 1950s). Judith Butler's gender theory proves to be a fruitful method for analysis without neglecting the realities of medieval literature and the constraints of the literary genre. Furthermore, my study provides a diverging approach since my analysis encompasses the complete works, not a selection of passages with a more explicit didactic character. The study aligns with the interests of feminist literary studies, acknowledging the literary character of the texts (structural performativity) and the symbolism of the illustrations. Consequently, it is crucial to identify the limits of the genre, which is traditionally oriented towards patriarchal hierarchy and feudal stability, which only allows for deviations from prescribed intelligible frameworks, for example, through metaphors. Despite their formal differences in addressees, both texts delve into the same topic of male and female behaviour. Thomasin's Der Welsche Gast is targeted first and foremost to an older audience. Although he addresses young noblemen and noblewomen, his primary aim was to educate the higher nobility of his time. The Winsbecke and Winsbeckin, however, appeal specifically to adolescent nobles. Firstly, I offer extensive theoretical insight into gender, gender studies, performativity and performance, and didactic moral poetry in the Middle Ages. Secondly, the subsequent analysis of the chosen corpus centres on three main categories: 1) Speech behaviour, 2) Physical behaviour, and 3) Emotional behaviour (including virtues and vices). Finally, I provide a summary of my findings in the concluding chapter. KW - Mittelhochdeutsch KW - Gender KW - Moraldidaxe KW - middle high german KW - conduct literature Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359996 ER - TY - THES A1 - Zeiner, Judith T1 - Die Beeinflussung des europäischen Gesetzgebungsprozesses durch Lobbying - Eine empirische Analyse am Beispiel der Unternehmensteuerharmonisierung T1 - The influence of lobbying on legislation in the EU – An empirical analysis of corporate tax harmonization N2 - Aufgrund der gestiegenen Komplexität der Umwelt ist es für den Gesetzgeber unerlässlich, Experten in die Entscheidungsfindungsphase einzubeziehen, um funktionsfähige Regelwerke zu erstellen. Diese Spezialisten sind in der Theorie in Informationslieferanten und Interessensvertreter zu differenzieren. Die Vorgehensweisen "echter" Lobbyisten haben sich im Laufe der Zeit auf eine äußerst diskrete Ebene verschoben, sodass ein Sichtbarmachen nicht legitimierter Handlungen sich als ein äußerst schwieriges Unterfangen darstellt. Die politikwissenschaftlichen Ansätze zum empirischen Nachweis von Lobbyismusaktivitäten im Gesetzgebungsprozess werden daher einerseits auf die Anwendbarkeit im Steuerrecht überprüft und die bestmögliche Methodenkombination auf das europäische Vorhaben einer Gemeinsamen Konsolidierten Körperschaftsteuer-Bemessungsgrundlage (GKKB) angewandt. Es ist hierdurch möglich, eine begrenzte Anzahl von Individuen, Verbänden und Unternehmen aus der Gesamtheit der durch offizielle Dokumente der Europäischen Kommission sichtbaren Akteure herauszufiltern, denen eine erhöhte Beteiligung am Entstehungsprozess des Richtlinienentwurfs nachgesagt wird. N2 - Due to the risen complexity of the environment, it is necessary for the legislator to integrate experts into the discussions to establish executable laws. On paper, these specialists have to be divided into information provider and lobbyists. The course of action of "real" lobbyists has changed over time to a more discreet level. In account of this, the visualization of these actions is a difficult undertaking. Nevertheless, the political science approach to illustrate the existence of lobbying in the legislative process on an empiric basis is proven on communicableness to the taxation law. The specified combination of techniques is executed on the European project of a Common Consolidated Corporate Tax Base (CCCTB). It is possible to carve out a limited group of individuals, associations and corporations, which seem to be highly integrated in the developmental process of the proposal for a council directive. KW - Europäische Union KW - Interessenspolitik KW - Europäischer Gesetzgebungsprozess KW - Unternehmensteuerharmonisierung KW - Gemeinsame Konsolidierte Körperschaftsteuer-Bemessungsgrundlage (GKKB) KW - Common Consolidated Corporate Tax Base (CCCTB) KW - Unternehmen KW - Steuerrecht KW - Gesetzgebungsverfahren KW - Lobbyismus Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118615 ER - TY - THES A1 - Budiman, Yudha Prawira T1 - Applications of Fluorinated Aryl Boronates in Organic Synthesis T1 - Die Anwendungen von fluorinierten Arylboronaten in der organischen Synthese N2 - Fluorinated compounds are an important motif, particularly in pharmaceuticals, as one-third of the top performing drugs have fluorine in their structures. Fluorinated biaryls also have numerous applications in areas such as material science, agriculture, crystal engineering, supramolecular chemistry, etc. Thus, the development of new synthetic routes to fluorinated chemical compounds is an important area of current research. One promising method is the borylation of suitable precursors to generate fluorinated aryl boronates as versatile building blocks for organic synthesis. Chapter 1 In this chapter, the latest developments in the synthesis, stability issues, and applications of fluorinated aryl boronates in organic synthesis are reviewed. The catalytic synthesis of fluorinated aryl boronates using different methods, such as C–H, C–F, and C–X (X = Cl, Br, I, OTf) borylations are discussed. Further studies covering instability issues of the fluorinated boronate derivatives, which are accelerated by ortho-fluorine, have been reported, and the applications of these substrates, therefore, need special treatment. Numerous groups have reported methods to employ highly fluorinated aryl boronates that anticipate the protodeboronation issue; thus, polyfluorinated aryl boronates, especially those containing ortho-fluorine substituents, can be converted into chloride, bromide, iodide, phenol, carboxylic acid, nitro, cyano, methyl esters, and aldehyde analogues. These substrates can be applied in many cross-coupling reactions, such as the Suzuki-Miyaura reaction with aryl halides, the Chan-Evans-Lam C–N reaction with aryl amines or nitrosoarenes, C–C(O) reactions with N-(aryl-carbonyloxy)phthalamides or thiol esters (Liebskind-Srogl cross-coupling), and oxidative coupling reactions with terminal alkynes. Furthermore, the difficult reductive elimination from the highly stable complex [PdL2(2,6-C6F2+nH3-n)2] was the next challenge to be targeted in the homocoupling of 2,6-di-fluoro aryl pinacol boronates, and it has been solved by conducting the reaction in arene solvents that reduce the energy barrier in this step as long as no coordinating solvent or ancillary ligand is employed. Chapter 2 In this chapter, phenanthroline-ligated copper complexes proved to be efficient catalysts for the Suzuki-Miyaura cross-coupling of highly fluorinated aryl boronate esters (ArF–Bpin) with aryl iodides or bromides. This newly developed method is an attractive alternative to the traditional methods as copper is an Earth-abundant metal, less toxic, and cheaper compared to the traditional methods which commonly required palladium catalysts, and silver oxide that is also often required in stoichiometric amounts. A combination of 10 mol% copper iodide and 10 mol% phenanthroline, with CsF as a base, in DMF, at 130 ˚C, for 18 hours is efficient to cross-couple fluorinated aryl pinacol boronates with aryl iodides to generate cross-coupled products in good to excellent yields. This method is also viable for polyfluorophenyl borate salts such as pentafluorophenyl-BF3K. Notably, employing aryl bromides instead of aryl iodides for the coupling with fluorinated aryl–Bpin compounds is also possible; however, increased amounts of CuI/phenanthroline catalyst is necessary, in a mixture of DMF and toluene (1:1). A diverse range of π···π stacking interactions is observed in the cross-coupling products partly perfluorinated biaryl crystals. They range from arene–perfluoroarene interactions (2-(perfluorophenyl)naphthalene and 2,3,4-trifluorobiphenyl) to arene–arene (9-perfluorophenyl)anthracene) and perfluoroarene–perfluoroarene (2,3,4,5,6-pentafluoro-2’methylbiphenyl) interactions. Chapter 3 In this chapter, the efficient Pd-catalyzed homocoupling reaction of aryl pinacol pinacol boronates (ArF–Bpin) that contain two ortho-fluorines is presented. The reaction must be conducted in a “noncoordinating” solvent such as toluene, benzene, or m-xylene and, notably, stronger coordinating solvents or ancillary ligands have to be avoided. Thus, the Pd center becomes more electron deficient and the reductive elimination becomes more favorable. The Pd-catalyzed homocoupling reaction of di-ortho-fluorinated aryl boronate derivatives is difficult in strongly coordinating solvents or in the presence of strong ancillary ligands, as the reaction stops at the [PdL2(2,6-C6F2+nH3-n)2] stage after the transmetalations without the reductive elimination taking place. It is known that the rate of reductive elimination of Ar–Ar from [ML2(Ar)(Ar)] complexes containing group-10 metals decreases in the order Arrich–Arpoor > Arrich–Arrich > Arpoor–Arpoor. Furthermore, reductive elimination of the most electron-poor diaryls, such as C6F5–C6F5, from [PdL2(C6F5)2] complexes is difficult and has been a challenge for 50 years, due to their high stability as the Pd–Caryl bond is strong. Thus, the Pd-catalyzed homocoupling of perfluoro phenyl boronates is found to be rather difficult.   Further investigation showed that stoichiometric reactions of C6F5Bpin, 2,4,6-trifluorophenyl–Bpin, or 2,6-difluorophenyl–Bpin with palladium acetate in MeCN stops at the double transmetalation step, as demonstrated by the isolation of cis-[Pd(MeCN)2(C6F5)2], cis-[Pd(MeCN)2(2,4,6-C6F3H2)2], and cis-[Pd(MeCN)2(2,6-C6F2H3)2] in quantitative yields. Thus, it can be concluded that the reductive elimination from diaryl-palladium complexes containing two ortho-fluorines in both aryl rings, is difficult even in a weakly coordinating solvent such as MeCN. Therefore, even less coordinating solvents are needed to make the Pd center more electron deficient. Reactions using “noncoordinating” arene solvents such as toluene, benzene, or m-xylene were conducted and found to be effective for the catalytic homocoupling of 2,6-C6F2+nH3-nBpin. The scope of the reactions was expanded. Using toluene as the solvent, the palladium-catalyzed homocoupling of ArF–Bpin derivatives containing one, two or no ortho-fluorines gave the coupled products in excellent yields without any difficulties. DFT calculations at the B3LYP-D3/def2-TZVP/6-311+g(2d,p)/IEFPCM // B3LYP-D3/SDD/6-31g**/IEFPCM level of theory predicted an exergonic process and lower barrier (< 21 kcal/mol) for the reductive elimination of Pd(C6F5)2 complexes bearing arene ligands, compared to stronger coordinating solvents (acetonitrile, THF, SMe2, and PMe3), which have high barriers ( > 33.7 kcal/mol). Reductive elimination from [Pd(ηn-Ar)(C6F5)2] complexes have low barriers due to: (i) ring slippage of the arene ligand as a hapticity change from η6 in the reactant to ηn (n ≤ 3) in the transition state and the product, which led to less σ-repulsion; and (ii) more favorable π-back-bonding from Pd(ArF)2 to the arene fragment in the transition state. Chapter 4 In this chapter, the efficient Pd-catalyzed C–Cl borylation of aryl chlorides containing two ortho-fluorines is presented. The reactions are conducted under base-free conditions to prevent the decomposition of the di-ortho-fluorinated aryl boronates, which are unstable in the presence of base. A combination of Pd(dba)2 (dba = dibenzylideneacetone) with SPhos (2-dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl) as a ligand is efficient to catalyze the C–Cl borylation of aryl chlorides containing two ortho-fluorine substituents without base, and the products were isolated in excellent yields. The substrate scope can be expanded to aryl chloride containing one or no ortho-fluorines and the borylated products were isolated in good to very good yield. This method provides a nice alternative to traditional methodologies using lithium or Grignard reagents. N2 - Fluorierte Verbindungen sind insbesondere in der Pharmazie wichtige Bausteine, da ein Drittel der wirksamen Medikamente Fluorsubstituenten beinhalten. Fluorierte Biaryle haben auch zahlreiche Anwendungen in Bereichen wie der Materialwissenschaft, der Landwirtschaft, dem Design molekularer Festkörperstrukturen, der supramolekularen Chemie etc. Daher ist die Entwicklung neuer synthetischer Wege zu fluorierten chemischen Verbindungen sehr gefragt. Eine der vielversprechenden Methoden ist die Borylierung geeigneter Vorstufen zur Erzeugung fluorierter Arylboronate, die als vielseitige Bausteine für die organische Synthese dienen können. ... KW - Chemistry KW - Homogeneous Catalysis KW - borylation KW - boronates KW - fluorine KW - C-C coupling KW - Homogene Katalyse KW - Borylierung KW - Fluorierung Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217579 ER - TY - THES A1 - Reimer, Anastasija T1 - Search for novel antimicrobials against \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) and \(Chlamydia\) \(trachomatis\) T1 - Suche nach neuen Antimikrobiotika gegen \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) und \(Chlamydia\) \(trachomatis\) N2 - The obligate human pathogen Neisseria gonorrhoeae is responsible for the widespread sexually transmitted disease gonorrhoea, which in rare cases also leads to the development of disseminated gonococcal infection (DGI). DGI is mediated by PorBIA-expressing bacteria that invade host cells under low phosphate condition by interaction with the scavenger receptor-1 (SREC-I) expressed on the surface of endothelial cells. The interaction of PorBIA and SREC-I was analysed using different in vitro approaches, including surface plasmon resonance experiments that revealed a direct phosphate-independent high affinity interaction of SREC-I to PorBIA. However, the same binding affinity was also found for the other allele PorBIB, which indicates unspecific binding and suggests that the applied methods were unsuitable for this interaction analysis. Since N. gonorrhoeae was recently classified as a “super-bug” due to a rising number of antibiotic-resistant strains, this study aimed to discover inhibitors against the PorBIA-mediated invasion of N. gonorrhoeae. Additionally, inhibitors were searched against the human pathogen Chlamydia trachomatis, which causes sexually transmitted infections as well as infections of the upper inner eyelid. 68 compounds, including plant-derived small molecules, extracts or pure compounds of marine sponges or sponge-associated bacteria and pipecolic acid derivatives, were screened using an automated microscopy based approach. No active substances against N. gonorrhoeae could be identified, while seven highly antichlamydial compounds were detected. The pipecolic acid derivatives were synthesized as potential inhibitors of the virulence-associated “macrophage infectivity potentiator” (MIP), which exhibits a peptidyl prolyl cis-trans isomerase (PPIase) enzyme activity. This study investigated the role of C. trachomatis and N. gonorrhoeae MIP during infection. The two inhibitors PipN3 and PipN4 decreased the PPIase activity of recombinant chlamydial and neisserial MIP in a dose-dependent manner. Both compounds affected the chlamydial growth and development in epithelial cells. Furthermore, this work demonstrated the contribution of MIP to a prolonged survival of N. gonorrhoeae in the presence of neutrophils, which was significantly reduced in the presence of PipN3 and PipN4. SF2446A2 was one of the compounds that had a severe effect on the growth and development of C. trachomatis. The analysis of the mode of action of SF2446A2 revealed an inhibitory effect of the compound on the mitochondrial respiration and mitochondrial ATP production of the host cell. However, the chlamydial development was independent of proper functional mitochondria, which excluded the connection of the antichlamydial properties of SF2446A2 with its inhibition of the respiratory chain. Only the depletion of cellular ATP by blocking glycolysis and mitochondrial respiratory chain inhibited the chlamydial growth. A direct effect of SF2446A2 on C. trachomatis was assumed, since the growth of the bacteria N. gonorrhoeae and Staphylococcus aureus was also affected by the compound. In summary, this study identified the severe antichlamydial activity of plant-derived naphthoquinones and the compounds derived from marine sponges or sponge-associated bacteria SF2446A2, ageloline A and gelliusterol E. Furthermore, the work points out the importance of the MIP proteins during infection and presents pipecolic acid derivatives as novel antimicrobials against N. gonorrhoeae and C. trachomatis. N2 - Neisseria gonorrhoeae ist ein obligat humanpathogenes Bakterium, das für die weltweit verbreitete sexuell übertragbare Krankheit Gonorrhoe verantwortlich ist. In seltenen Fällen kann es auch zur Ausbildung der Disseminierten Gonokokken-Infektion (DGI) kommen, die mit der Expression des Gonokokken Oberflächenproteins PorBIA assoziiert ist. PorBIA-exprimierende Bakterien invadieren in die Wirtszelle unter phosphatfreien Bedingungen, was durch eine Interaktion mit dem zellulären Oberflächenrezeptor scavenger receptor-1 (SREC-I) vermittelt wird. Die direkte Interaktion zwischen PorBIA und SREC-I wurde mittels verschiedenster Methoden analysiert, einschließlich einer Oberflächenplasmonresonanz-analyse, die eine direkte Bindung von PorBIA zu SREC-I in einem phosphatunabhängigen Schritt aufzeigte. Allerdings wurde dieselbe Affinität auch zu PorBIB gefunden, was auf eine unspezifische Bindung hindeutet und dafür spricht, dass die verwendeten Methoden für diese Interaktionsanalyse ungeeignet sind. N. gonorrheae wurde vor kurzem wegen der stetig steigenden Anzahl antibiotikaresistenter Stämme als „Superkeim“ bezeichnet. Aufgrund dessen wurden Inhibitoren gegen die PorBIA-vermittelte Invasion von N. gonorrhoeae, aber auch gegen Chlamydia trachomatis, den humanpathogenen Erreger von sexuell übertragbaren Infektionen und chronisch-follikulärer Bindehautentzündung, gesucht. 68 niedermolekulare Substanzen wurden mittels eines automatisierten Fluoreszenzmikroskopieverfahrens auf ihre inhibitorische Wirkung hin analysiert. Zu den getesteten Substanzen zählten pflanzenabstammende Stoffe, Isolate aus marinen Schwämmen oder Schwamm-assoziierten Bakterien, sowie Pipecolinsäure-Derivate. Gegen N. gonorrheae konnten keine Substanzen identifiziert werden, während sieben antichlamydiale Inhibitoren detektiert wurden. Pipecolinsäurederivate wurden synthetisiert als potentielle Inhibitoren des virulenz-assoziierten Proteins “macrophage infectivity potentiator” (MIP), das eine Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase Aktivität besitzt. Diese Arbeit untersuchte die Rolle des MIP Proteins von N. gonorrhoeae und C. trachomatis während einer Infektion. Die zwei Inhibitoren PipN3 und PipN4 senkten die PPIase Aktivität des rekombinanten Chlamydien und Neisserien MIPs. Beide Substanzen beeinträchtigten das chlamydiale Wachstum und die Entwicklung in Epithelzellen. Ebenso konnte eine tragende Rolle des N. gonorrhoeae MIPs für das Überleben der Bakterien in Gegenwart von Neutrophilen aufgezeigt werden, das durch PipN3 und PipN4 inhibiert wurde. SF2446A2 war einer der Inhibitoren, der einen erheblichen Effekt auf das Wachstum und die Entwicklung von C. trachomatis aufgewiesen hat. Während der Analyse des Wirkmechanismus von SF2446A2 konnte eine Hemmung der mitochondrialen Atmungskette und eine Abnahme der mitochondrialen ATP Produktion in der Wirtszelle festgestellt werden. Allerdings war die Entwicklung von C. trachomatis unabhängig von der Funktionsfähigkeit der Mitochondrien. Eine Verbindung zwischen der antichlamydialen Wirkung von SF2446A2 und der Inhibierung der Mitochondrienatmungskette konnte damit ausgeschlossen werden. Nur das Reduzieren von zellulärem ATP durch Blockieren der Glykolyse und mitochondrialen Atmungskette verursachte eine Beeinträchtigung des Chlamydienwachstums. Eine direkte Auswirkung von SF2446A2 auf C. trachomatis wurde angenommen, da die Substanz auch das Wachstum von anderen Bakterien wie N. gonorrhoeae und Staphylococcus aureus inhibierte. Zusammengefasst identifizierte diese Studie die antichlamydiale Aktivität pflanzenabstammender Naphthochinone und der Isolate aus marinen Schwämmen oder Schwamm-assoziierten Bakterien SF2446A2, ageloline A und gelliusterol E. Ebenso verdeutlicht die Arbeit die Bedeutung der MIP Proteine während der Infektion und legt Pipecolinsäurederivate als mögliche neue Antibiotika gegen N. gonorrhoeae und C. trachomatis nahe. KW - Neisseria gonorrhoeae KW - antibiotics KW - Chlamydia trachomatis KW - Antimikrobieller Wirkstoff KW - Pipecolinsäurederivate KW - Neisseria KW - Chlamydia Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143168 ER - TY - THES A1 - Ehlis, Ann-Christine T1 - Hirnelektrische Hypofrontalität bei schizophrenen Patienten und ihre Bedeutung für die Auswahl der neuroleptischen Medikation T1 - Hypofrontality in schizophrenic patients and its relevance for the choice of antipsychotic medication N2 - Hintergrund und Ziel der Untersuchung: Patienten mit schizophrenen Erkrankungen zeigen in einer Vielzahl von Untersuchungssituationen eine verminderte Funktion frontaler Hirnregionen (Hypofrontalität), die insbesondere auch den anterioren cingulären Cortex (ACC) betrifft. Verschiedene Arten antipsychotischer Medikation unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Wirkung auf Metabolismus und Funktion des Frontalcortex, wobei es Hinweise darauf gibt, dass atypische Antipsychotika diesen Bereich des Gehirns positiv beeinflussen, während konventionelle Antipsychotika (Typika) hier nur geringe oder sogar negative Effekte zeigen. Hinsichtlich der Auswahl eines Antipsychotikums zu Beginn einer medikamentösen Behandlung gibt es bislang keine etablierten neurophysiologischen/biologischen Marker, die eine Vorhersage der Therapie-Response unter verschiedenen Arten antipsychotischer Medikation erlauben. Ziel der Studie war es daher, die Eignung der NoGo-Anteriorisierung (NGA) als Prädiktor der Therapie-Response schizophrener Patienten unter typischer bzw. atypischer Medikation zu untersuchen. Die NGA ist ein neurophysiologischer Marker, der die Funktion präfrontaler Areale einschließlich des ACC widerspiegeln soll. Unter Zuhilfenahme dieses Parameters wurde an einer Gruppe schizophrener Patienten überprüft, ob das Ausmaß der initialen Hypofrontalität eine Vorhersage der individuellen Therapie-Response erlaubt. Methoden: Es wurden 76 Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis zu jeweils drei Messzeitpunkten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychometrisch getestet. Die Baseline-Messung (t1) fand innerhalb der ersten drei Tage eines stationär-psychiatrischen Aufenthalts, die beiden Folgemessungen (t2, t3) drei bzw. sechs Wochen nach Beginn einer Therapie mit typischen (n=36) oder atypischen Antipsychotika (n=40) statt. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchung führten die Patienten eine Go-NoGo-Aufgabe durch, wobei anhand der durch Go- und NoGo-Stimuli evozierten ereigniskorrelierten Potentiale individuell die NGA ermittelt wurde. Beide Behandlungsgruppen wurden aufgrund der NGA-Werte zu t1 in Patienten mit initial starker vs. schwacher Frontalhirnfunktion unterteilt (Mediansplit). Ergebnisse: Alle Patientengruppen zeigten eine signifikante Besserung der psychotischen Symptomatik im Verlauf des 6-wöchigen Untersuchungszeitraums. Außerdem hatten Atypika hypothesengemäß einen signifikant positiven Einfluss auf die Entwicklung der neuropsychologischen Testleistungen, während Typika oftmals mit einer Verschlechterung entsprechender Maße einhergingen. Atypika hatten zudem eine günstigere Wirkung auf die subjektiv erlebte Lebensqualität der Patienten. Darüber hinaus war die zu t1 erhobene NGA ein signifikanter Prädiktor der Therapie-Response. Niedrige Werte der NGA zu Beginn der Behandlung sagten dabei ein besonders gutes Ansprechen auf atypische Antipsychotika voraus, während hohe Werte der NGA zu t1 mit einer besonders deutlichen klinischen Besserung unter typischer Medikation einhergingen. Die NGA korrelierte zudem signifikant mit den neuropsychologischen Testleistungen, unterlag selbst aber keinen systematischen Veränderungen unter typischer vs. atypischer Medikation. Schlussfolgerung: Der auf der Basis früherer Untersuchungen vermutete Zusammenhang zwischen der NGA und präfrontalen Hirnfunktionen konnte anhand der vorliegenden Befunde bestätigt werden. Außerdem war aufgrund der zu Beginn einer stationär-psychiatrischen Behandlung gemessenen NGA eine signifikante Vorhersage der Therapie-Response unter typischen und atypischen Antipsychotika möglich. Die NGA könnte somit im klinischen Alltag zu einer individualisierten Entscheidungsfindung bei der Auswahl eines antipsychotischen Präparats, unter Berücksichtigung pathophysiologischer Aspekte der Erkrankung, beitragen. N2 - Background and objective: Schizophrenic patients often exhibit functional deficits in frontal cortical areas (hypofrontality), particularly within the anterior cingulate cortex (ACC). Different classes of antipsychotic medication differ with respect to their influence on function and metabolism of the frontal cortex, with a more positive effect of atypical as compared to typical compounds. Regarding the therapeutic choice of a particular antipsychotic substance, previous research efforts have not yet been able to establish neurobiological markers that are able to predict the patients’ clinical response to different kinds of antipsychotic medication. The present study, therefore, aimed at examining the NoGo-Anteriorization (NGA) as a possible predictor of the clinical response to typical and atypical antipsychotic treatment. The NGA is a neurophysiological marker that presumably reflects activation of prefrontal cortical structures, including the ACC. For the present study, a group of schizophrenic patients was examined three times in the course of a psychiatric in-patient treatment, to confirm that prefrontal cortical function is positively influenced by atypical antipsychotics, and to explore whether the amount of hypofrontality at the beginning of treatment (quantified by means of the NGA) allows for a prediction of the clinical response to both kinds of antipsychotic medication. Methods: 76 patients with schizophrenic illnesses were examined three times each, by means of neurophysiological, neuropsychological and psychometric measures. Baseline measurements (t1) were conducted within the first three days of a psychiatric in-patient treatment, follow-up measurements (t2, t3) three and six weeks after the start of a therapy with typical (n=36) or atypical antipsychotics (n=40). For the neurophysiological examination, patients performed a Go-NoGo-task, and the individual NGA was calculated on the basis of the corresponding Go- and NoGo-ERPs (event-related potentials). Moreover, the NGA at baseline was used to subdivide both treatment groups into patients with initially strong vs. weak frontal cortical function (NGA above and below group-median, respectively). Results: On a clinical level, patients in each of the four study groups improved significantly over the course of the study period. In line with previous findings, atypical antipsychotics furthermore positively influenced neuropsychological test performance, whereas typical medication often caused a decline in test scores. Similarly, atypical compounds had a more favourable impact on the patients’ self-reported quality of life. Moreover, baseline values of the NGA significantly predicted the patients’ clinical response: Low values at t1 were associated with a particularly strong improvement under atypical medication, whereas high initial values of the NGA predicted a particularly good response to typical antipsychotics. The NGA furthermore significantly correlated with neuropsychological test scores, but did not systematically change over the course of a treatment with typical vs. atypical antipsychotics. Conclusion: The present findings confirm the putative association between the NGA and prefrontal brain functions. Furthermore, the NGA at the beginning of a psychiatric in-patient treatment significantly predicted the clinical response to typical and atypical antipsychotic treatment. Since the NGA can be easily determined in clinical routine settings, it might be a useful parameter for the development of individualised treatment strategies based on pathophysiological aspects of schizophrenic illnesses. KW - Schizophrenie KW - Präfrontaler Cortex KW - Gyrus cinguli KW - Neuroleptikum KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Inhibition KW - Prädiktor KW - Neuropsychologie KW - NoGo-Anteriorisierung KW - NGA KW - Continuous Performance Test KW - CPT KW - P300 KW - Schizophrenia KW - Anterior cingulate KW - Antipsychotics KW - NoGo-Anteriorisation KW - Event-related potential Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26566 ER - TY - JOUR T1 - Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Ausgabe 2/1993. Schwerpunktthema: Wissensorganisierende und wissensvermittelnde Literatur im Mittelalter N2 - Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Die Vorbereitung der Neuzeit - Gattungen der Wissensliteratur: Allgemeines - Zur mittelhochdeutschen Weltchronistik: Gattungen - Das Publikum spätmittelalterlicher Zeitgeschichtschroniken - Zur Sprache der Wissensliteratur - Das schulgeschichtliche Projekt - Scientia und sapientia u.a. KW - Würzburg KW - Universität KW - Zeitschrift KW - Mittelalter KW - Wissensliteratur Y1 - 1993 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-44884 VL - 2/1993 ER - TY - THES A1 - Busch, Rhoda T1 - Redundancy and indispensability of NFATc1-isoforms in the adaptive and innate immune system T1 - Redundanz und Unentbehrlichkeit der NFATc1-Isoformen im adaptiven und natürlichen Immunsystem N2 - Peritonitis is a common disease in man, frequently caused by fungi, such as Candida albicans; however, in seldom cases opportunistic infections with Saccharomyces cerevisiae are described. Resident peritoneal macrophages (prMΦ) are the major group of phagocytic cells in the peritoneum. They express a broad range of surface pattern recognition receptors (PRR) to recognize invaders. Yeast infections are primarily detected by the Dectin-1 receptor, which triggers activation of NFAT and NF-κB pathways. The transcription of the Nfatc1 gene is directed by the two alternative promoters, inducible P1 and relatively constitutive P2 promoter. While the role of P1-directed NFATc1α-isoforms to promote survival and proliferation of activated lymphocytes is well-established, the relevance of constitutively generated NFATc1β-isoforms, mainly expressed in resting lymphocytes, myeloid and non-lymphoid cells, remains unclear. Moreover, former work at our department indicated different roles for NFATc1α- and NFATc1β-proteins in lymphocytes. Our data revealed the functional role of NFATc1 in peritoneal resident macrophages. We demonstrated that the expression of NFATc1β is required for a proper immune response of prMΦ during fungal infection-induced acute peritonitis. We identified Ccl2, a major chemokine produced in response to fungal infections by prMΦ, as a novel NFATc1 target gene which is cooperatively regulated through the NFAT- and canonical NF-κB pathways. Consequently, we showed that NFATc1β deficiency in prMΦ results in a decreased infiltration of inflammatory monocytes, leading to a delayed clearance of peritoneal fungal infection. We could further show that the expression of NFATc1β-isoforms is irrelevant for homeostasis of myeloid and adaptive immune system cells and that NFATc1α- (but not β-) isoforms are required for a normal development of peritoneal B1a cells. In contrast to the situation in myeloid cells, NFATc1β deficiency is compensated by increased expression of NFATc1α-isoforms in lymphoid cells. As a consequence, NFATc1ß is dispensable for activation of the adaptive immune system. Taken together our results illustrate the redundancy and indispensability of NFATc1-isoforms in the adaptive and innate immune system, indicating a complex regulatory system for Nfatc1 gene expression in different compartments of the immune system and likely beyond that. N2 - Peritonitis ist eine alltägliche Erkrankung des Menschen, die häufig durch Pilze wie Candida albicans verursacht wird. In seltenen Fällen sind opportunistische Infektionen mit Saccharomyces cerevisiae beschrieben. Residente peritoneale Makrophagen (prMΦ) stellen die größte Gruppe phagozytischer Zellen im Peritoneum dar. Sie exprimieren eine Vielzahl an Oberflächenrezeptoren (PRR), mit denen sie Eindringlinge erkennen. Hefeinfektionen werden dabei vorrangig durch den Dectin-1 Rezeptor erkannt, der die Signalkaskaden von NFAT und NF-κB aktiviert. Die Transkription des Nfatc1 Gens wird von zwei Promotoren gelenkt, dem induzierbaren P1-Promotor und dem relativ konstitutiven P2-Promotor. Während die Funktionen der vom P1-Promotor erzeugten NFATc1α-Isoformen beim Überleben und der Proliferation von aktivierten Lymphozyten wohl bekannt sind, blieb die Rolle der NFATc1β-Isoformen, die vor allem in ruhenden lymphoiden, myeloiden und nicht-lymphoiden Zellen exprimiert sind, bisher ungeklärt. Unser Labor konnte zudem zeigen, dass NFATc1α- und NFATc1β- Proteine unterschiedliche Funktionen in Lymphozyten haben. Unsere Daten lassen die Funktion von NFATc1 in peritonealen Makrophagen erkennen. Wir konnten zeigen, dass während einer pilzinduzierten Peritonitis die Expression von NFATc1β für eine vollständige Immunantwort der prMΦ erforderlich ist. Wir haben Ccl2, das am stärksten von prMΦ als Antwort auf Pilzinfektionen produzierte Chemokin, als neues NFATc1 Zielgen identifiziert, welches kooperativ von den NFATc1- und NF-κB-Signalwegen reguliert wird. Folglich konnten wir zeigen, dass das Fehlen von NFATc1β in prMΦ zu einer Abnahme der eindringenden entzündlichen Monozyten führt, was eine verspätete Abwehr von peritonealen Pilzinfektionen zur Folge hat. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass die Expression von NFATc1β-Isoformen irrelevant für die Homöostase von myeloiden und adaptiven Immunzellen ist, und dass NFATc1α- (aber nicht β-) Isoformen für die normale Entwicklung von B1a-Zellen erforderlich sind. In lymphoiden Zellen wird das Fehlen von NFATc1β, im Gegensatz zur Situation in myeloiden Zellen, durch eine erhöhte Expression von NFATc1α kompensiert. Demzufolge ist NFATc1β entbehrlich für die Aktivierung des adaptiven Immunsystems. Zusammengenommen zeigen unsere Ergebnisse die Redundanz und die Unentbehrlichkeit der NFATc1-Isoformen im adaptiven und natürlichen Immunsystem, welche auf ein komplexes regulatorisches System der Genexpression von NFATc1 in den verschiedenen Kompartimenten des Immunsystems und wahrscheinlich darüber hinaus hinweist. KW - Immunsystem KW - NFATc1 KW - fungal infection KW - Ccl2 KW - Bauchfellentzündung KW - Mykose KW - Transkriptionsfaktor Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-91096 ER - TY - THES A1 - Rödel, Michaela T1 - Development of Dual Setting Cement Systems as Composite Biomaterials with Ductile Properties T1 - Entwicklung dual härtender Zemente als Komposit-Biomaterialien mit duktilen Eigenschaften N2 - Synthetic bone replacement materials have their application in non-load bearing defects with the function of (re-)construction or substitution of bone. This tissue itself represents a biological composite material based on mineralized collagen fibrils and combines the mechanical strength of the mineral with the ductility of the organic matrix. By mimicking these outstanding properties with polymer-cement-composites, an imitation of bone is feasible. A promising approach for such replacement materials are dual setting systems, which are generated by dissolution-precipitation reaction with cement setting in parallel to polymerization and gelation of the organic phase forming a coherent hydrogel network. Hereby, the high brittleness of the pure inorganic network was shifted to a more ductile and elastic behavior. The aim of this thesis was focused on the development of different dual setting systems to modify pure calcium phosphate cements’ (CPCs’) mechanical performance by incorporation of a hydrogel matrix. A dual setting system based on hydroxyapatite (HA) and cross-linked 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) via radical polymerization was advanced by homogenous incorporation of a degradable cross-linker composed of poly(ethylene glycol) (PEG) as well as poly(lactic acid) (PLA) with reactive terminal methacrylate functionalities (PEG-PLLA-DMA). By integration of this high molecular weight structure in the HEMA-hydrogel network, a significant increase in energy absorption (toughness) under 4-point bending testing was observed. An addition of only 10 wt% hydrogel precursor (referred to the liquid phase) resulted in a duplication of stress over a period of 8 days. Additionally, the calculated elasticity was positively affected and up to six times higher compared to pure HA. With a constantly applied force during compressive strength testing, a deformation and thus strain levels of about 10 % were reached immediately after preparation. For higher degradability, the system was modified in a second approach regarding organic as well as inorganic phase. The latter component was changed by brushite forming cement that is resorbable in vivo due to solubility processes. This CPC was combined with a hydrogel based on PEG-PLLA-DMA and other dimethacrylated PEGs with different molecular weights and concentrations. Hereby, new reaction conditions were created including a shift to acidic conditions. On this ground, the challenge was to find a new radical initiator system. Suitable candidates were ascorbic acid and hydrogen peroxide. that started the polymerization and successful gelation in this environment. These highly flexible dual set composites showed a very high ductility with an overall low strength compared to HA-based models. After removal of the applied force during compressive strength testing, a complete shape recovery was observed for the samples containing the highest polymeric amount (50 wt%) of PEG-PLLA-DMA. Regarding phase distribution in the constructs, a homogenously incorporated hydrogel network was demonstrated in a decalcifying study with ethylenediaminetetraacetic acid. Intact, coherent hydrogels remained after dissolution of the inorganic phase via calcium ion complexation. In a third approach, the synthetic hydrogel matrix of the previously described system was replaced by the natural biopolymer gelatin. Simultaneously to brushite formation, physical as well as chemical cross-linking by the compound genipin was performed in the dual setting materials. Thanks to the incorporation of gelatin, elasticity increased significantly, in which concentrations up to 10.0 w/v% resulted in a certain cohesion of samples after compressive strength testing. They did not dissociate in little pieces but remained intact cuboid specimens though having cracks or fissures. Furthermore, the drug release of two active pharmaceutical ingredients (vancomycin and rifampicin) was investigated over a time frame of 5 weeks. The release exponent was determined according to Korsmeyer-Peppas with n = 0.5 which corresponds to the drug liberation model of Higuchi. A sustained release was observed for the antibiotic vancomycin encapsulated in composites with a gelatin concentration of 10.0 w/v% and a powder-to-liquid ratio of 2.5 g/mL. With respect to these developments of different dual setting systems, three novel approaches were successfully established by polymerization of monomers and cross-linking of precursors forming an incorporated, homogenous hydrogel matrix in a calcium phosphate network. All studies showed an essential transfer of mechanical performance in direction of flexibility and bendability. N2 - Synthetische Knochenersatzmaterialien finden ihre Anwendung im Bereich nicht lasttragender Defekte zum Wiederaufbau und Ersatz von defekter oder verlorener Knochensubstanz. Diese stellt aufgrund ihres Aufbaus aus mineralisierten Kollagen-Fibrillen selbst ein biologisches Komposit-Material dar, welches die mechanische Festigkeit des Minerals mit der Duktilität der organischen Matrix kombiniert. Eine Nachahmung dieser herausragenden Eigenschaften des Knochens wird im Sinne eines Ersatzmaterials durch geeignete Polymer-Zement-Komposite ermöglicht. Ein vielversprechender Ansatz für solche Komposite sind hierbei dual härtende Systeme, bei denen die Lösungs-Fällungs-Reaktion der Zementbildung parallel zur Polymerisation oder Gelierung der organischen Phase zu einem kohärenten Hydrogelnetzwerk abläuft. Die hohe Sprödigkeit und Bruchanfälligkeit rein anorganischer Netzwerke sollte dabei durch die Integration elastischer Polymerkomponenten hin zu mehr Flexibilität und Elastizität modifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene dual härtende Hybrid-Materialien entwickelt, um etablierte Calciumphosphatzemente durch Einbringen von zusätzlicher Hydrogel-Matrizes bezüglich ihrer mechanischen Eigenschaften zu modifizieren. In ein dual härtendes System aus Hydroxylapatit (HA) und radikalisch vernetztem 2-Hydroxyethlymethacrylat (HEMA), wurde ein abbaubarer Cross-linker aus Polyethylenglykol (PEG) und Polymilchsäure (PLA)-Einheiten homogen inkorporiert, der mittels einer Reaktion der terminalen Methacrylatfunktionen (PEG-PLLA-DMA) zur Ausbildung der Vernetzungen führte und mittels PLLA hydrolytisch labile Esterbindungen ins System integrierte. Durch Einbringen dieser hochmolekularen Polymere in das engmaschige HEMA-Hydrogelnetzwerk kam es zu einer signifikanten Erhöhung der Energieaufnahme des Konstruktes unter 4-Punkt-Biegebelastung im Vergleich zum bereits etablierten System. Durch Zusatz von 10 Gew% hochmolekularem Hydrogel Präkursor (bezogen auf die flüssige Phase) konnte über einen Zeitraum von acht Tagen ein zweifach höherer Bruchwiderstand erhalten werden, verbunden mit einer bis zu sechsfach höheren Elastizität gegenüber reinem HA Zement. Zur Steigerung der Bioabbaubarkeit wurde in einem zweiten Ansatz durch Austausch der anorganischen Komponente mit einem in vivo leichter resorbierbaren Bruschit Zement das dual härtende System modifiziert. Dabei wurden dimethacrylierte PEGs verschiedener Molekulargewichte in unterschiedlichen Konzentrationen mit dem Zementpulver kombiniert. Die Reaktionsbedingungen im sauren Milieu erforderten den Austausch des radikalischen Initiator-Systems, wobei sich eine Kombination aus Ascorbinsäure und Wasserstoffperoxid als geeignet erwies. Die so erhaltenen dual härtenden Komposite zeigten eine sehr hohe Duktilität und Flexibilität bei insgesamt niedriger Festigkeit im Vergleich zu HA-basierenden Systemen. So fand im Druckversuch eine vollständige Relaxation zu den Ausgangsabmessungen des Prüfkörpers bei einem hohen Polymeranteil an PEG-PLLA-DMA (50 Gew%) statt. Die homogene Verteilung der inkorporierten Polymerphase wurde mittels Decalcifizierung durch Ethylendiamintetraessigsäure bewiesen. Hierbei wurden durchgängige Hydrogele nach Herauslösen der anorganischen Phase durch Komplexierung von Calcium-Ionen erhalten. Abschließend wurde die auf synthetischen Polymeren basierende Hydrogel-Matrix durch das natürliche Biopolymer Gelatine ersetzt. Neben der Bruschit-bildenden Zement-Reaktion wurde das Polymernetzwerk sowohl durch eine physikalische Gelierung als auch eine chemische Vernetzung mit Genipin stabilisiert. Durch die zusätzliche organische Phase wurden die Eigenschaften des Zementes hinsichtlich Elastizität erhöht, wobei bei einer Gelatine-Konzentration von 10,0 Gew% eine erneute Kohäsion der Prüfkörper nach mechanischer Druckbelastung beobachtet werden konnte. Diese zerfielen nicht in einzelne Teile, sondern wurden trotz Auftreten von Rissen als weitestgehend intakte Quader zusammengehalten. Weiterhin wurde die Wirkstoff-Freisetzung zweier antibiotisch aktiver Substanzen (Vancomycin und Rifampicin) über einen Zeitraum von fünf Wochen untersucht. Mittels Bestimmung des Freisetzungsexponenten nach Korsmeyer-Peppas konnte eine verzögerte Wirkstoffliberation für das Antibiotikum Vancomycin gemäß Wurzel-t-Kinetik (Higuchi-Modell) mit n = 0,5 für ein Pulverflüssigkeitsverhältnis von 2,5 g/mL bei einer Gelatinekonzentration von 10,0 Gew% erhalten werden. Im Hinblick auf die Entwicklung verschiedener Formulierungen als dual härtende Systeme wurden in der vorliegenden Arbeit drei Varianten etabliert, die durch Polymerisation von Monomeren beziehungsweise Hydrogel-Präkursoren zu einer inkorporierten, homogenen Hydrogel-Matrix im Calciumphosphatnetzwerk führten. Bei allen Ansätzen wurde ein wesentlicher Transfer der mechanischen Eigenschaften in Richtung Flexibilität und Biegsamkeit erzielt. KW - Calciumphosphate KW - Knochenzement KW - Hydrogel KW - Dual setting system KW - Ceramic polymer composite KW - Calciumphosphatzemente Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182776 ER - TY - THES A1 - Fischer, Julia Katrin T1 - Evaluation der Lebensqualität von Patienten mit Multiplem Myelom mittels standardisierter Fragebögen der EORTC T1 - Evaluation of health-related quality of life in patients with multiple myeloma by using standardized questionnaires of the EORTC N2 - Im Rahmen dieser Studie wurde die Lebensqualität (QoL) von Patienten mit Multiplem Myelom zu verschiedenen Therapiezeitpunkten untersucht. Dabei erwies sich die erstmals im Rahmen einer Studie mit Myelompatienten angewandte Kombination aus PHQ-4, EORTC QLQ-C30 und dem spezifischen -MY20 Fragebogen als geeignetes Instrument zur validen Erfassung von Ängstlichkeit/Depressivität und Lebensqualität. Insgesamt schätzten Erstlinienpatienten, Männer und jüngere Patienten vor, während und nach der Therapie ihre Lebensqualität positiver ein, sodass insbesondere Rezidivpatienten, Frauen und ältere Patienten von einer intensivierten therapiebegleitenden supportiven Betreuung profitieren könnten. Es sollte bei der Therapiewahl berücksichtigt werden, dass Erstlinienpatienten zum einen über eine insgesamt bessere allgemeine QoL und geringere Schmerzen als Rezidivpatienten berichteten und zum anderen es durch die systemische Therapie bei diesen zu einer weiteren Verbesserung kommen kann. Unabhängig hiervon korrelierte der ECOG-Status signifikant mit der QoL und sollte daher regelmäßig erhoben werden. Während der Therapie kam es bei Myelompatienten v.a. zu einer negativeren Wahrnehmung des eigenen Körperbilds, einer Abnahme der kognitiven Funktion und einer Zunahme der Therapienebenwirkungen, sodass interdisziplinäre Behandlerteams neben einem optimalen Nebenwirkungsmanagement auch in der klinischen Routine noch nicht so fest etablierte Ressourcen berücksichtigen sollten, wie z.B. psychoedukative Interventionen, Entspannungsverfahren oder auch kognitives Training. Eine der wichtigsten Erkenntnisse der Studie war die signifikant reduzierte Lebensqualität bei Patienten mit vermehrter Ängstlichkeit/Depressivität, die die Notwendigkeit eines regelmäßigen Screenings in der klinischen Routine aufzeigt, um Risikopatienten entsprechend zu identifizieren. Trotz der vermuteten Lebensqualitätsbeeinflussung durch die intensivere, längere Therapie, zeigten sich bei Tandemtransplantierten nicht mehr Lebensqualitätsvariablen signifikant negativ beeinflusst als beim Gesamtkollektiv, sodass diese Beobachtung eine wertvolle Entscheidungshilfe für Patienten sein könnte, die aus Sorge vor einer reduzierten Lebensqualität transplantationsbasierten Konzepten zurückhaltend gegenüberstehen. Unter Berücksichtigung der o.g. Limitationen, konnte zusätzlich eine deutliche positive Beeinflussung der Lebensqualität durch Teilnahme an klinischen Therapiestudien aufgezeigt werden, sodass Patienten evtl. von einer noch intensiveren multiprofessionellen Begleitung wie sie in Studiensettings gegeben ist profitieren könnten. N2 - Background: Multiple myeloma (MM) is an incurable hematologic malignancy with increasing importance and incidence due to an aging population. Currently, it’s the third most common haematological cancer worldwide. A multitude of therapeutic options for the treatment of MM is available. Each has a different range of adverse events and dependent on this, a varying influence on the health-related quality of life (HRQoL). As of yet, little is known about the impact of the different therapeutic options, especially during and after treatment on HRQoL, so this should be investigated. Also, this study aims to show the influences on the HRQoL of some other patient characteristics like anxiety/depression, gender, age etc. Additionally, the influence of participation in a clinical trial on HRQoL should be examined. The aim of this study is to identify patients with MM at a higher risk for decreased HRQoL under therapy to provide a basis for the consideration of those results in clinical decisions. Methods: In this prospective observational study, the HRQoL of MM patients with different therapies (first-line and higher-treatment-lines) was quantified by standardized questionnaires (EORTC QLQ-C30 and -MY20) in the context of individual depressiveness (PHQ-4), sociodemographic data, and a selected number of symptoms and clinical parameters. In case of treatment without stem cell transplantation, there was a baseline assessment before the start of therapy and two following assessments after the end of the treatment. In case of autologous/allogeneic/tandem-stem cell transplantation, in addition to the baseline assessment, there were two or three following assessments to measure the HRQoL during and after treatment. Results: In total, 70 patients were included in the study. Global health status was significantly higher in patients with first-line treatment and with less anxiety/depression. HRQoL decreased significantly after start of chemotherapy in the parameters body image, side effects of treatment and cognitive functioning. There was no impairment in further HRQoL parameters in patients with tandem-stem cell transplantation in comparison to the whole sample. After start of the therapy there was an increasing global health status and a decreasing pain level in patients with first-line, in contrast of both in patients with a treatment of a recurrent disease. In case of treatment as part of clinical trials, most aspects of HRQoL were indicated better, too. HRQoL scales were especially influenced by gender, age, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status and bone symptoms with better assessment of men, younger patients, lower ECOG index and less bone symptoms. Conclusion: Anxiety and depression, male gender, older age, higher ECOG status and bone symptoms can be early indicators for a reduced HRQoL of patients undergoing a therapy for MM. Especially patients with a higher-treatment-line need psycho-oncological support during chemotherapy. Additionally, because of the better HRQoL in most parameters, a treatment as part of clinical trials should be contemplated. However, due to inclusion criteria for clinical trials, it might be difficult to compare them with patients treated within standard therapy concepts. KW - Lebensqualität KW - Plasmozytom KW - Depressivität KW - PHQ-4 KW - Ängstlichkeit/Depressivität KW - Multiples Myelom KW - Prospektive klinische Verlaufsstudie KW - EORTC Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316628 N1 - Teile der Ergebnisse der Diss. sind bereits in einem Zeitschriftenaufsatz veröffentlicht worden (Zeitschrift BMC Cancer): https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-022-10101-9 ER - TY - CHAP ED - Jung, Matthias T1 - Konfliktvermeidung und Konfliktbeilegung in Gesellschaften ohne Zentralgewalt N2 - Einer der neueren Trends in der Vor- und Frühgeschichtlichen Archäologie ist die Beschäftigung mit prähistorischen Konflikten. Zumeist beschränkt sich diese sogenannte Konfliktforschung jedoch auf eine bloße Gewaltforschung unter Vernachlässigung der Frage, was Konflikte als Konflikte eigentlich ausmacht und wie sie vermieden oder geregelt beigelegt werden können. Vor diesem Hintergrund verstehen sich die Beiträge in diesem Band als Theorieangebote an die Archäologie: Aus der Perspektive ihrer jeweiligen Disziplinen – Soziologie, Philosophie, Ethnologie, Archäologie, Geschichts- und Politikwissenschaften – gehen die Autorinnen und Autoren den Fragen nach, wie sich in Gesellschaften ohne (oder mit nur eingeschränkter) Zentralgewalt Dynamiken negativer Reziprozität darstellen und wie sie sich beenden lassen, welche Rolle dritte Parteien oder Instanzen dabei spielen können und welche Bedeutung der materiellen Kultur im Kontext dieser Prozesse zukommt. T3 - Würzburger Studien zur Vor- und Frühgeschichtlichen Archäologie - 9 KW - Konflikt KW - Konfliktvermeidung KW - Reziprozität KW - Sachkultur KW - Zentralgewalt KW - negative Reziprozität KW - Soziologie des Dritten KW - materielle Kultur KW - Gesellschaften ohne Zentralgewalt Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-348086 SN - 978-3-95826-240-9 SN - 978-3-95826-241-6 SN - 2367-0681 SN - 2367-069X N1 - Paralell erschienen als Druckausgabe bei Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-240-9, 51,80 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Fiore, Elisabetta T1 - Global mapping of pseudouridine in the transcriptomes of \(Campylobacter\) \(jejuni\) and \(Helicobacter\) \(pylori\) and functional characterization of pseudouridine synthases T1 - Globale Kartierung von Pseudouridin in den Transkriptomen von \(Campylobacter\) \(jejuni\) und \(Helicobacter\) \(pylori\) und funktionelle Charakterisierung von Pseudouridin-Synthasen N2 - More than 150 different RNA modifications have been detected in all kingdoms of life and 60 are known to decorate bacterial RNA. Among them, pseudouridine is universally conserved and one of the most abundant modifications present in bacterial stable RNAs such as tRNAs and rRNAs. In bacteria, the nucleotide is posttranscriptionally generated by dedicated enzymes called pseudouridine synthases (PUSs). With the advent of sophisticated deep-sequencing technologies, this modification has been identified in different types of RNA classes (tRNAs, rRNAs, mRNAs, snRNAs, and lncRNAs) in diverse eukaryotic organisms. However, these techniques have never been applied to bacteria, generating a knowledge gap about the location of the modified nucleotide in prokaryotic RNAs. Mutations or deletions of specific eukaryotic PUS enzymes are linked to human diseases and therefore their absence is deleterious for the correct function of the cell. However, deletion of tRNA or rRNA PUS enzymes in the bacterial model organism E. coli have not revealed any such drastic phenotypes, suggesting a different role and function of the modification itself and of the enzymes in different kingdoms of life. Since the roles of tRNA PUS enzymes in bacteria is still poorly understood, a functional characterization of these proteins is pursued in the Epsilonproteobacteria Campylobacter jejuni and Helicobacter pylori. While C. jejuni is the leading cause of bacterial foodborne gastroenteritis in humans, infection with H. pylori is associated with the development of gastric cancer. In particular, phenotypes were explored for the tRNA PUS enzymes TruA, TruB, and TruD in C. jejuni as well as TruA and TruD in H. pylori. Upon deletion of truD, a severe growth defect is observed for C. jejuni but not for H. pylori, highlighting a potential difference in function of the enzyme in the two related bacterial pathogens. Moreover, a genome-wide approach called Pseudo-seq is established and applied for RNA of these two pathogens, which allows, for the first time, the global identification of pseudouridine modifications at single-nucleotide resolution in the bacterial transcriptome. Applying Pseudo-seq in RNAs of wildtype and diverse PUS enzyme deletion mutants enabled the identification of the distinct RNA substrates of tRNA PUS enyzmes in C. jejuni and H. pylori. Hereby, the tRNA-Glu was determined to be the major tRNA substrate of TruD in C. jejuni. Interestingly, the tRNA-Glu is expressed as a single copy in the C. jejuni genome. To link the growth defect observed for a C. jejuni ∆truD mutant strain to the pseudouridine modification of the tRNA-Glu, a catalytically inactive TruD complementation was generated. This strain is unable to restore the tRNA-Glu modification but surprisingly, was able to complement the growth defect. The same observation was made for a cross-complementation with a copy of H. pylori TruD. This indicates that there is a potential additional function of the TruD PUS enzyme in C. jejuni that is independent of the pseudouridine modification. Using a combination of deep-sequencing technologies (RIP-seq, RNA-seq, Ribo-seq, and CLIP-seq), the dual function of TruD is investigated. Overall, this study provides the first in-depth investigation into pseudouridylation of bacteria in general and the bacterial pathogens C. jejuni and H. pylori in particular. The work presented in this thesis reveals not only a global map of pseudouridine in tRNAs and rRNAs of the two bacteria but it also explores the function of the responsible tRNA PUS enzymes. In addition, this study provides evidence for a dual function of the C. jejuni PUS enzyme TruD that goes beyond its RNA modifying function. Future research could focus on unravelling the function of TruD and its potential interaction partners and thus reveal new mechanisms of regulation of a protein previously only described as an RNA modification enzyme. N2 - Mehr als 150 verschiedene RNA-Modifikationen sind bislang in den unterschiedlichsten Organismen nachgewiesen worden, wovon 60 dieser Modifikationen in bakterieller RNA vorkommen. In Bakterien ist Pseudouridin eine der häufigsten Modifikationen, die in stabilen RNAs wie tRNAs und rRNAs zu finden sind. Hierbei wird das modifizierte Nukleotid auf posttranskriptioneller Ebene von speziellen Enzymen, den sogenannten Pseudouridin-Synthasen (PUS), generiert. Die Entwicklung und der Einsatz fortschrittlicher Deep-Sequencing Technologien ermöglichte es, Pseudouridin in unterschiedlichen RNA Klassen (tRNAs, rRNAs, mRNAs, snRNAs und lncRNAs) in verschiedenen eukaryotischen Organismen zu identifizieren. Diese Verfahren wurden jedoch noch nie auf Bakterien angewandt. Mutationen oder Deletionen spezifischer PUS Enzyme wurden im Menschen bereits mit der Entstehung von Krankheiten in Verbindung gebracht. Diese Enzyme sind daher für die korrekte Funktionsweise einer eukaryotischen Zelle unabdinglich. Nichtsdestotrotz führte die Deletion von tRNA oder rRNA PUS Enzymen im bakteriellen Modellorganismus Escherichia coli zu keinen solch drastischen Phänotypen. Dies wiederum deutet auf eine unterschiedliche Rolle und Funktion der Modifikation und der verantwortlichen Enzyme in verschiedenen Organismen hin. In der vorliegenden Arbeit werden tRNA PUS Enzyme der Epsilonproteobakterien Campylobacter jejuni und Helicobacter pylori funktionell charakterisiert. Der Lebensmittelkeim C. jejuni ist derzeit die häufigste Ursache für bakteriell verursachte Gastroenteritis im Menschen. Dahingegen wird eine H. pylori Infektion mit der Entwicklung von Magenkrebs in Verbindung gebracht. Insbesondere wurden die Funktionen der tRNA PUS Enzyme TruA, TruB und TruD in C. jejuni sowie TruA und TruD in H. pylori untersucht. Während die Deletion von TruD keine phänotypischen Auswirkungen in H. pylori hat, führt diese in C. jejuni zu einem Wachstumsdefekt. Dies weist auf eine möglicherweise unterschiedliche Funktion des Enzyms in den beiden verwandten bakteriellen Krankheitserregern hin. Zusätzlich beschreibt diese Arbeit die Etablierung und Anwendung von Pseudo-seq in C. jejuni und H. pylori, einem genomweiten Ansatz mittels dessen zum ersten Mal die globale Identifizierung von Pseudouridin Modifikationen auf Einzel-Nukleotid-Ebene im bakteriellen Transkriptom ermöglicht wird. Durch Pseudo-seq Analysen von wildtypischer RNA und RNA isoliert aus unterschiedlichen PUS Enzym Deletionen, konnten die RNA Substrate dieser Enzyme in C. jejuni und H. pylori ermittelt werden. Für TruD stellte sich dabei die tRNA-Glu als Hauptsubstrat heraus. Interessanterweise ist diese im Genom von C. jejuni nur als einzelne Kopie vorhanden. Da eine TruD Deletionsmutante in C. jejuni einen Wachstumsdefekt aufweist, wurde dieser Phänotyp in Zusammenhang mit dem Auftreten der Pseudouridin Modifikation an der tRNA-Glu untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein TruD Komplementationsstamm generiert, der jedoch katalytisch inaktiv ist und somit nicht in der Lage ist die Modifikation der tRNA-Glu wiederherzustellen. Überraschenderweise komplementierte dieser Stamm dennoch den Wachstumsdefekt. Eine ähnliche Beobachtung wurde bei einer Kreuzkomplementation mit einer Kopie von H. pylori TruD gemacht. Dies deutet darauf hin, dass das TruD PUS Enzym in C. jejuni möglicherweise eine zusätzliche Funktion unabhängig von der Pseudouridin Modifikation hat. Diese potentiell duale Funktion von TruD wird in dieser Arbeit durch die Anwendung einer Kombination von Deep-Sequencing Technologien (RIP-seq, RNA-seq, Ribo-seq und CLIP-seq) untersucht. Insgesamt stellt diese Studie die erste eingehende Untersuchung von Pseudouridin Modifikationen in Bakterien im Allgemeinen, und in den Krankheitserregern C. jejuni und H. pylori im Speziellen, dar. Die in dieser Arbeit vorgelegten Ergebnisse beschreiben nicht nur eine globale Kartierung von Pseudouridin Modifikationen in bakteriellen tRNAs und rRNAs sondern erforschen auch die Funktionen der für die Modifikation verantwortlichen tRNA PUS Enzyme. Darüber hinaus liefert diese Arbeit Hinweise auf eine duale Funktion des C. jejuni PUS Enzyms TruD, die über die Funktion als RNA-modifizierendes Enzym hinausgeht. Zukünftige Untersuchungen könnten sich dementsprechend darauf konzentrieren, die Funktion von TruD und seinen potenziellen Interaktionspartnern zu entschlüsseln. Dies könnte neue Erkenntnisse über Mechanismen der Regulierung eines Enzyms/Proteins liefern, das bislang nur als RNA modifizierendes Enzym beschrieben war. KW - Pseudouridin KW - Campylobacter jejuni KW - Helicobacter pylori KW - TruD KW - Deep-sequencing KW - RNA modifications Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-288736 ER - TY - THES A1 - Sakuma, Yasuhiko T1 - Hethitische Vogelorakeltexte T1 - Hittite ornithomantic texts N2 - In der vorliegenden Arbeit werden erstmals sämtliche bisher bekannte Texte in hethitischer Sprache zum Vogelorakel (der Ornithomantie) in Übersetzung und Bearbeitung vorgelegt. Zur inhaltlichen Auswertung dieses Textkorpus zählen nicht nur die Vogelnamen, sondern auch die relevanten Fachtermini in Bezug auf den Vogelflug. Somit schließt diese Arbeit eine Forschungslücke, da mehr als die Hälfte der erhaltenen Texte zur hetitischen Ornithomantie bislang unpubliziert waren, und die Bedeutungen der in den hethitischen Texten verwendeten Begriffe zum Vogelflug erst durch diese Arbeit verständlich werden. N2 - The present work presents an edition with translation of all the Hittite ornithomantic texts. The analysis of this corpus includes not only a discussion of the names of birds, but also the relevant terms about the flight of birds. Thus, this work fills a gap in research, since more than half of the Hittite ornithomantic texts are so far unpublished. Moreover, this work offers for the first time an understanding of the meanings of the terms for the flight of birds. KW - Hethitisch KW - Orakel KW - Vogelflug KW - Ornithomantie KW - Vogelnamen KW - Hittite KW - ornithomancy KW - oracle KW - names of birds KW - flight of birds KW - Vogelname Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-80625 ER - TY - BOOK ED - Dannenberg, Peter ED - Willkomm, Maximilian ED - Zehner, Klaus T1 - Einzelhandel in Deutschland - Aktuelle Dynamiken im Kontext neuer Rahmenbedingungen N2 - Die Entwicklung des Einzelhandels in Deutschland wird aus struktureller und räumlicher Sicht heute durch mindestens vier signifikante Prozesse geprägt: Erstens erobert der Online-Handel weiterhin Umsatzanteile; seine Bedeutungszunahme betrifft mittlerweile fast alle Sortimente und Standorte. Auch der Lebensmitteleinzelhandel, der lange Zeit vor allem aus logistischen Gründen für den Online-Handel wenig geeignet zu sein schien, verbucht inzwischen deutliche Zuwächse des Online-Geschäfts. Zweitens plagen insbesondere die Zentren kleiner und mittelgroßer Städte vor allem in ländlichen Räumen Umsatzrückgänge. Ihre Krise ist allerdings nicht nur der Konkurrenz durch den Online-Handel geschuldet, sondern hat auch eine Vielzahl anderer Gründe. Drittens zeichnet sich eine Rückeroberung innerstädtischer Zentren durch den Lebensmitteleinzelhandel ab. Dabei sind insbesondere Convenience-Formate von Bedeutung. Und viertens breitet sich der Einzelhandel aktuell verstärkt an „besonderen“ Standorten aus. Hierzu zählen Orte mit einer hohen Verkehrswertigkeit, u. a. Bahnhöfe und Flughäfen, aber auch Factory Outlet Center, die lange Zeit aus politisch-planerischen Gründen blockiert wurden und in Deutschland ein Schattendasein fristeten. Die Beiträge dieses Bandes nähern sich den genannten Entwicklungstendenzen aus der Perspektive neuer konzeptioneller Überlegungen, wobei zum Teil auch innovative methodische Ansätze vorgestellt werden. N2 - Enthält: Peter Dannenberg, Maximilian Willkomm und Klaus Zehner: Einzelhandel und räumliche Entwicklung - aktuelle Dynamiken in Deutschland Jürgen Rauh und Joscha Eberle: Entwicklungen des innerstädtischen Einzelhandels in den Mittelzentren Mainfrankens - Methodik und erste Ergebnisse einer Langzeitstudie Ulrich Jürgens: Kunden zwischen Selbstwahrnehmung und tatsächlichem Einkaufsverhalten - Lebensmittelnahversorgung undfood deserts in ländlichen Regionen am Beispiel Schleswig-Holstein Sebastian Dederichs und Peter Dannenberg: Vom Nischenmarkt in die Expansion: Die aktuelle Dynamik des deutschen Online-Lebensmitteleinzelhandels im Kontext der Transitionsforschung Mattias Romberg: Berliner Spätkauf im Bezirk Prenzlauer Berg - Fallstudie inhabergeführter Convenience-Stores Arnd Jenne: Einzelhandelsstandort Flughafen: Ausprägungen, Besonderheiten und Zukunftsperspektiven aus Immobiliensicht Ulrike Sailer und Matthias Furkert: Factory Outlet Center: Der Aufholprozess in Deutschland im Diskurs der Betreiber Arnd Jenne: Eye-Tracking als Methode der Analyse und Simulation von Passantenlaufwegen in Innenstädten T3 - Geographische Handelsforschung - 25 KW - Deutschland KW - Einzelhandel KW - räumliche Entwicklung KW - Deutschland KW - Online-Handel KW - Convenience-Stores KW - Strategisches Management KW - Aufsatzsammlung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180774 SN - 978-3-936438-92-5 N1 - Die gedruckte Version dieses Bandes ist im Buchhandel lieferbar. Nährere Informationen unter: http://www.metagis.de/MetaGIS-Fachbuch/Schriftenreihen/Reihe-GHF/reihe-ghf.html PB - MetaGIS Fachbuch CY - Mannheim ER - TY - THES A1 - Klotz, Barbara T1 - Die Rolle der Modulatoren 1,25‐Dihydroxyvitamin D3, Aktivin A, Myostatin und der Sauerstoffspannung bei der Schlüsselentscheidung zwischen Stemness und Morphogenese T1 - The role of the modulators 1,25‐dihydroxyvitamin D3, aktivin A, myostatin and oxygen tension for the decision between stemness and morphogenesis N2 - Aus dem Knochenmark isolierte humane mesenchymale Stammzellen (hMSC) sind als Vorläuferzellen der Osteoblasten an der Knochenformation sowie an der Knochenremodellierung beteiligt und aufgrund ihrer Multipotenz in der Lage, in mesenchymales Gewebe (Knochen, Knorpel, Fett) zu differenzieren. Aufgrund dieser Eigenschaften gelten sie als Quelle der Regeneration und der Heilung im Hinblick auf zellbasierte Therapien zur Behandlung degenerativer Erkrankungen (Arthrose, Osteoporose) des muskuloskelettalen Systems. Die besondere Situation der Geweberegeneration beim älteren Menschen ist gekennzeichnet durch den Anstieg der Produktion von Hemmstoffen der Geweberegeneration und durch verschiedene häufige Mangelzustände wie z.B. den Vitamin D-Mangel. In der vorliegenden Arbeit wurden Modulatoren (Morphogene) untersucht, die in der Lage sind, die hMSC in vitro in ihrem proliferativen, undifferenzierten Zustand (transient amplifying pool) und am Übergang in die Differenzierung und Reifung zu beeinflussen. Ziel war es, durch die Charakterisierung solcher Modulatoren, Verfahren zu etablieren, die zu einer verbesserten Zellqualität bei regenerativen Therapiestrategien führen, sei es in situ oder beim Tissue Engineering. Der Fokus lag auf der Geweberegeneration beim älteren Menschen. Dafür wurden als Morphogene 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), Aktivin A (AA), Myostatin (MSTN) und Low Oxygen (LO) ausgewählt und hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auf Stemness, Differenzierung und Seneszenzentwicklung in der Zellkultur getestet. Alle 4 Kandidaten nehmen im menschlichen Organismus wichtige regulatorische Aufgaben ein. 1,25D3 wirkt nicht nur lokal auf Zellen und Gewebe, sondern mit der Mineralisierung des Knochens und der Regulierung des Kalzium- und Phosphatspiegels im Serum auch systemisch. AA und MSTN werden als Mitglieder der TGFβ-Familie mit dem muskuloskelettalen System in Verbindung gebracht, da eine Inaktivierung von MSTN bei Mensch und Tier zu einem deutlichen Anstieg der Skelettmuskelmasse führt. Gleichzeitig fördert ein Aktivin Antagonist, der neue Wirkstoff Sotatercept (ACE-011), die Knochenbildung im Menschen. Mit der Kultivierung der hMSC unter reduzierter Sauerstoffspannung (2,5 % Sauerstoff, LO) sollten Bedingungen in der Zellkultur geschaffen werden, die - im Vergleich zur traditionellen Kultivierung mit einem atmosphärischen Sauerstoffgehalt von 21 % - näher an den physiologischen Gegebenheiten bei der Geweberegeneration sind. Zu Beginn wurde sichergestellt, dass alle 4 Modulatoren die Expression typischer mesenchymaler Oberflächenmarker nicht beeinflussten und die klonogene Kapazität der stimulierten hMSC erhielten. Im Rahmen weiterer Untersuchungen zeigte sich, dass eine permanente 1,25D3 Supplementierung die chondrogene, adipogene und osteogene Differenzierungskapazität der hMSC erhielt und somit den Stammzellcharakter der hMSC nicht beeinträchtigte. Die verstärkte Expression der Quieszenz-assoziierten Gene in 1,25D3 stimulierten hMSC deutete darauf hin, dass sich die hMSC aufgrund der 1,25D3 Supplementation in Richtung Quieszenz verändern. Die permanente 1,25D3 Supplementation übt somit eine vor Alterungsprozessen schützende Wirkung in der Zellkultur aus, indem die Entwicklung replikativer Seneszenz verzögert wird und das multipotente Potential der hMSC erhalten wird. Im Bezug auf die Differenzierungsfähigkeit der Zellen verhielten sich rh AA und rh MSTN konträr. Während eine rh MSTN Stimulation keine Wirkung auf die adipogene und osteogene Differenzierung hatte, schränkte rh AA das adipogene und osteogene Differenzierungspotential der hMSC nahezu vollständig ein und die Zellen wurden in einem Zustand des Prä-Kommittments festgehalten. Da die LO Expandierung die Stemness erhöhte bzw. die Seneszenz reduzierte und die hMSC in einem proliferativen Zustand bei gleichzeitiger Hemmung der Differenzierung arretierte, scheint diese Art der Kultivierung ein besonderer Schutz für die hMSC zu sein. Mit der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, wirksame Morphogene (1,25D3, rh AA, LO) zu finden, die in der Lage sind, modulatorisch auf die hMSC einzuwirken ohne dabei den Stammzellcharakter zu verändern. Durch ihre Modulation kann nicht nur die Qualität der hMSC verbessert werden, sondern je nach Bedarf können auch die verschiedenen Phasen der Geweberegeneration insbesondere beim Übergang vom „transient amplifying pool“ zur Differenzierung gesteuert werden. Diese Ergebnisse können Konsequenzen für die Anwendung haben, bei der in situ Geweberegeneration ebenso wie für das ex vivo Tissue Engineering. N2 - Human mesenchymal stem cells isolated from bone marrow are skeletal precursors which are actively involved in bone formation and remodeling. Being multipotent cells they can give rise to mesenchymal tissues such as bone, cartilage and adipose tissue. These attitudes qualify them as a source of regeneration and healing with regard to treatment of degenerative diseases of the musculoskeletal system, e.g. osteoarthritis and osteoporosis. During aging the healing capacity generally decreases due to the enhanced production of inhibitors of tissue regeneration and also various deficiencies such as hypovitaminosis D. In this thesis morphogenic modulators were characterized which are capable of influencing hMSC in their proliferative and undifferentiated phase (transient amplifying pool) and at the transition border of lineage commitment and maturation. The aim was to establish strategies which by modulating these factors enhance cell quality in regenerative therapeutic applications both in situ and in tissue engineering. The main focus was tissue regeneration in the elderly. The morphogens 1,25‐Dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), Activin A (AA), Myostatin (MSTN) and Low Oxygen (LO) were characterized with respect to their effects on stemness, differentiation and senescence development in cell culture. All four candidates have important regulatory tasks in the human organism. 1,25D3 has both local effects on cells and tissues and systemic effects on the regulation of bone mineralization and systemic calcium and phosphate levels. AA and MSTN, both members of the TGF-family of proteins, are linked to the musculoskeletal system since inactivation of MSTN in humans and animals causes enhanced muscle mass, while activin antagonists like Sotatercept (ACE-011) enhance both bone and muscle mass in animals and humans respectively. By cultivating cells in cell culture at low oxygen tension (2.5%, LO) the culture conditions were kept in a more physiological range for tissue regeneration when compared to a conventional culture at 21% oxygen. Typical mesenchymal surface markers and the clonogenic capacity were initially analyzed to exclude an influence of these morphogenic factors on the multipotent mesenchymal hMSC phenotype. Permanent culture under the influence of 1,25D3 did not impair the stemness character of hMSC, maintained their chondrogenic, adipogenic and osteogenic differentiation capacity. A trend towards enhanced expression of markers for quiescence during this treatment indicated a permissive effect towards quiescence development. In essence permanent culture in 1,25D3 exerts a defense against aging processes by delaying senescence development while maintaining the multipotent state. Rh AA and rh MSTN were oppositional with respect to the differentiation capacity of hMSC. While rh MSTN was without influence on adipogenic and osteogenic differentiation in vitro, rh AA robustly inhibited the osteogenic and adipogenic differentiation potential, hence arrested cells in a state of pre-commitment. LO cell culture seemed to represent a special protection for hMSC since it enhanced stemness, reduced senescence development, arrested cells in a highly proliferative pre-commitment state and inhibited differentiation. Overall in this work morphogens were characterized as active modulators of hMSC (1,25D3, rh AA, LO) which at the same time maintain their stem cell character. This study has succeeded in finding effective morphogens (1,25D3, rh AA, LO) which are able to act as modulators on hMSC without changing their stem cell character. Using this modulation not only stem cell quality and expansion capacity may be enhanced but also various phases of tissue regeneration may be actively operated, especially the switch from the transient amplifying pool to differentiation and maturation. This may have consequences for in situ and ex vivo tissue regeneration end engineering. KW - Adulte Stammzelle KW - Altern KW - Mesenchymale Stammzellen KW - Stemness KW - Differenzierung KW - muskuloskelettales System KW - mesenchymal stem cells KW - stemness KW - differentiation KW - musculoskeletal system Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73793 ER - TY - THES A1 - Daum, Stefanie T1 - Nahrhafte Momente schaffen - Sinnbildgestützte Interviews (SigI) im Fallverstehen bei Lernbeeinträchtigungen unter Berücksichtigung entwicklungspädagogischer Aspekte im Können, Wissen und Wollen T1 - Creating nourishing moments - symbol-based interviews (SigI) in case understanding in the case of learning disabilities, taking into account developmental pedagogical aspects of ability, knowledge and willingness N2 - In den letzten Jahren stieg die Anzahl an förderbedürftigen Schülern sowie an Schülern mit einer Migrations- bzw. Fluchtgeschichte an der Berufsschule. Damit entsteht eine neue Schülerklientel, die von einer hohen Schülerheterogenität und Lernstanddifferenz geprägt ist. Vermehrt sind auch eine sprachliche Armut sowie Lernbeeinträchtigungen zu beobachten. Die Arbeit mit Sinnbildern im diagnostischen Prozess bei Lernbeeinträchtigungen ist ein kleiner Baustein auf dem Weg dorthin, dass Lernen und damit auch ein Sich-Weiterentwickeln gelingen kann. Dabei präsentiert sich das lösungs- sowie entwicklungsorientierte Verfahren als eine in Beziehung zueinander stehenden Einheit aus Lernbeeinträchtigung, potenzielle Lösung und nahrhaften Boden. Lernbeeinträchtigung: Der Trias liegt die Annahme zugrunde, dass der Lernprozess des Schülers gestoppt ist. Wenngleich der Schüler spürt, dass da etwas ist, das ihm beim Lernen im Weg steht, so ist er jedoch nicht in der Lage das Gespürte zu verbalisieren. Nahrhafter Boden: Mit Hilfe eines von Sinnbildern gestützten Interviews soll es gelingen, die vagen Vermutungen der Schüler hinsichtlich ihrer Lernbeeinträchtigung zu versprachlichen. Dabei spielt die von den Bildern ausgehende Resonanz eine entscheidende Rolle. Durch sie können dem Schüler eigene implizite Denk- und Handlungsmuster gedanklich zugänglich gemacht und versprachlicht werden. Potenzielle Lösung: Die im Rahmen des Sinnbildgestützten Interviews in Erfahrung gebrachten Informationen ermöglichen im besten Fall eine Sicht darauf, was dem Schüler in seinem gestoppten Lernprozess im Weg steht. Dabei geht es nicht darum eine kausale Ursache zu finden, sondern eine prozessorientierte sowie lösungsorientierte Sichtweise einzunehmen. Die Versprachlichung der vagen Vermutungen ermöglicht ein Arbeiten mit dem Wissen in der realen Welt. Im Falle von Gelingen, kann der Interviewführende die durch das Sinnbildgestützte Interview in Erfahrung gebrachten Lernbeeinträchtigungen innerhalb der drei Lerndimensionen im Können, Wissen und Wollen (Ellinger/Hechler 2021) verorten, um eine individuelle -auf die Lernbeeinträchtigung zugeschnittene- Lernhilfe zu generieren. N2 - In recent years, the number of students with special educational needs and students with a history of migration or flight has increased at vocational schools. This has created a new clientele of pupils that is characterized by a high degree of heterogeneity and learning differences. Increasingly, linguistic poverty and learning disabilities can also be observed. Working with symbols in the diagnostic process for learning disabilities is a small building block on the way to ensuring that learning and thus also further development can succeed. The solution- and development-oriented process presents itself as an interrelated unit of learning impairment, potential solution and nourishing ground. Learning impairment: The triad is based on the assumption that the student's learning process is halted. Although the student senses that something is getting in the way of their learning, they are unable to verbalize what they sense. Nourishing ground: With the help of an interview supported by symbols, it should be possible to verbalize the pupil's vague assumptions about their learning impairment. The resonance emanating from the images plays a decisive role here. Through them, the pupil's own implicit patterns of thought and action can be made mentally accessible and verbalized. Potential solution: In the best-case scenario, the information obtained during the symbol-based interview provides a view of what is standing in the way of the student's learning process. The aim is not to find a causal cause, but to adopt a process-oriented and solution-oriented perspective. The verbalization of the vague assumptions makes it possible to work with the knowledge in the real world. In the case of success, the interviewer can locate the learning impairments brought to light by the symbol-based interview within the three learning dimensions of ability, knowledge and willingness (Ellinger/Hechler 2021) in order to generate individual learning support tailored to the learning impairment. KW - Sinnbildgestütztes Interview KW - Symbol KW - Lernbehinderung KW - Resonanz KW - Sinnbild KW - Lernbeeinträchtigung Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360351 N1 - für die Online-Ausgabe (pdf) wurde ein Foto auf der Titelseite entfernt; das Foto ist nur in der gedruckten Ausgabe vorhanden. ER - TY - THES A1 - Leidinger, Ludwig Klaus Theodor T1 - How genomic and ecological traits shape island biodiversity - insights from individual-based models T1 - Einflüsse genomischer und ökologischer Arteigenschaften auf die Biodiversität von Inseln - Erkenntnisse aus individuenbasierten Modellen N2 - Life on oceanic islands provides a playground and comparably easy\-/studied basis for the understanding of biodiversity in general. Island biota feature many fascinating patterns: endemic species, species radiations and species with peculiar trait syndromes. However, classic and current island biogeography theory does not yet consider all the factors necessary to explain many of these patterns. In response to this, there is currently a shift in island biogeography research to systematically consider species traits and thus gain a more functional perspective. Despite this recent development, a set of species characteristics remains largely ignored in island biogeography, namely genomic traits. Evidence suggests that genomic factors could explain many of the speciation and adaptation patterns found in nature and thus may be highly informative to explain the fascinating and iconic phenomena known for oceanic islands, including species radiations and susceptibility to biotic invasions. Unfortunately, the current lack of comprehensive meaningful data makes studying these factors challenging. Even with paleontological data and space-for-time rationales, data is bound to be incomplete due to the very environmental processes taking place on oceanic islands, such as land slides and volcanism, and lacks causal information due to the focus on correlative approaches. As promising alternative, integrative mechanistic models can explicitly consider essential underlying eco\-/evolutionary mechanisms. In fact, these models have shown to be applicable to a variety of different systems and study questions. In this thesis, I therefore examined present mechanistic island models to identify how they might be used to address some of the current open questions in island biodiversity research. Since none of the models simultaneously considered speciation and adaptation at a genomic level, I developed a new genome- and niche-explicit, individual-based model. I used this model to address three different phenomena of island biodiversity: environmental variation, insular species radiations and species invasions. Using only a single model I could show that small-bodied species with flexible genomes are successful under environmental variation, that a complex combination of dispersal abilities, reproductive strategies and genomic traits affect the occurrence of species radiations and that invasions are primarily driven by the intensity of introductions and the trait characteristics of invasive species. This highlights how the consideration of functional traits can promote the understanding of some of the understudied phenomena in island biodiversity. The results presented in this thesis exemplify the generality of integrative models which are built on first principles. Thus, by applying such models to various complex study questions, they are able to unveil multiple biodiversity dynamics and patterns. The combination of several models such as the one I developed to an eco\-/evolutionary model ensemble could further help to identify fundamental eco\-/evolutionary principles. I conclude the thesis with an outlook on how to use and extend my developed model to investigate geomorphological dynamics in archipelagos and to allow dynamic genomes, which would further increase the model's generality. N2 - Inseln sind nützliche Modellsysteme für das Verständnis von Biodiversität im Allgemeinen. Dies wird verstärkt durch den Umstand, dass Flora und Fauna auf Inseln eine Vielzahl einzigartiger Phänomene aufweisen: von endemischen Arten über Artenradiationen bis hin zu außergewöhnlichen Arteigenschaften. Bisherige Theorien der Inselbiogeographie berücksichtigen jedoch nicht alle Faktoren, die nötig wären, um solche Phänomene zu erklären. Derzeitige Bemühungen zielen daher darauf ab, Arteigenschaften systematisch mit bestehenden Theorien zu vereinen. Trotz dieser Entwicklung werden genomische Arteigenschaften bislang in solch einer funktionalen Inselbiogeographie weitestgehend ignoriert, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass genomische Faktoren einige der faszinierenden Diversifizierungsmuster einschließlich Artenradiationen erklären könnten. Die Erforschung dieser Faktoren gestaltet sich aufgrund des Mangels an umfangreichen, aussagekräftigen Daten jedoch als schwierig. Selbst unter Zuhilfenahme von paläontologischen Daten und substituierten Daten aus vergleichbaren Systemen lassen sich Unvollständigkeiten in den Daten und das Problem fehlender Kausalzusammenhänge schwer überwinden. Eine vielversprechende Alternative stellen mechanistische Modelle dar, von denen einige bereits für eine Vielzahl von Systemen und Forschungsprojekten eingesetzt wurden. In dieser Dissertation wurden daher mechanistische Inselmodelle untersucht, um herauszufinden, inwiefern sich diese für derzeitige offene Fragen in der Inselbiogeographie eignen würden. Da keines der untersuchten Modelle gleichzeitig Artbildung and Anpassung unter Berücksichtigung von genomischen Faktoren abbildet, wurde ein neues genom- und nischenexplizites, individuenbasiertes Modell entwickelt. Dieses wurde benutzt, um drei verschiedene Phänomene im Kontext der Inselbiogeographie zu untersuchen: die Anpassung an Umweltvariation, Artenradiationen und Invasionen durch exotische Arten. Mit diesem neuentwickeltem Modell konnte gezeigt werden, dass kleinere Arten mit flexiblen Genomen unter variablen Umwelteigenschaften erfolgreicher sind, dass eine komplexe Kombination aus Ausbreitungsfähigkeiten, Fortpflanzungsstrategien und genomischen Arteigenschaften das Entstehen von Artenradiationen beeinflussen und dass Invasionen vor allem von der Einführungsintensität und den Arteigenschaften exotischer Arten getrieben sind. Diese Ergebnisse demonstrieren, wie die Berücksichtigung funktionaler Arteigenschaften dabei helfen kann, einige bislang wenig untersuchte Phänomene der Inselbiogeographie zu verstehen. Die Ergebnisse dieser Dissertation stehen beispielhaft für die Allgemeingültigkeit integrativer, auf Grundzusammenhängen aufbauender Modelle. Dies wird durch die Aufdeckung diverser Biodiversitätsmuster und -dynamiken im Rahmen der Bearbeitung verschiedener komplexer Fragestellungen hervorgehoben. Weitere Modelle, wie das hier beschriebene, könnten sogar in einem Modellensemble kombiniert werden, um öko-evolutionare Grundprinzipien zu identifizieren. Abschließend wird ein Ausblick auf die Möglichkeit gewährt, das Modell weiterzunutzen und zu erweitern, um beispielsweise geomorphologische Archipeldynamiken oder dynamische Genome abzubilden, und damit die Allgemeingültigkeit des Modells noch zu erweitern. KW - Inselbiogeografie KW - Simulation KW - Biodiversität KW - Genetik KW - Mikroevolution KW - island biogeography KW - mechanistic models KW - genetic architecture KW - eco-evolutionary feedbacks Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207300 ER - TY - THES A1 - Nam, Suk T1 - Inklusive Lehrerbildung für Sonderpädagogen und Regelschullehrkräfte im Primarbereich in Bayern und Korea T1 - Inclusive teacher training in elementary education for special and general education teachers in Bavaria und Korea N2 - Die Entwicklung der Lehrerausbildung ist auf dem Hintergrund ihrer historischen Rahmen-bedingungen zu betrachten. Diese entstehen aus der komplexen Kombination kultureller, politischer, schulischer und ökonomischer Faktoren. Diese sich beständig wandelnden Ein-flussfaktoren auf Bildung und Erziehung erfordern die Entwicklung neuer theoretischer und praktischer Konzepte für die Lehrerausbildung. Aus dem daraus entstehenden Wissen und den Handlungsmaxim der Pädagogik ergeben sich neue Strukturen und Curricula für die Lehrerbildung. Im Zentrum einer Lehrerausbildung, die auf Schulentwicklung eingeht bzw. sie begleitet, steht die Mobilität, verstanden als Adaption der wissenschaftlichen Erkennt-nisse an einen voranschreitenden gesellschaftlichen Wandel und Erprobung dieses Wissens in Bildungseinrichtungen. Elementar für die Ausbildung zum Lehrer ist nach Blömke (vgl. 2002, 67) der Erwerb des pädagogisch-praktischen Habitus, der ausschließlich an die schuli-sche Praxis gekoppelt ist. Das theoretische Wissen stellt die Grundlage einer guten Reflexi-on der Praxis und der Schulentwicklung dar und steht somit am Anfang des Weges zu päda-gogischer Professionalität. Für die Pädagogik als Wissenschaft, aber auch in deren Praxis, kommt der universitären Lehrerausbildung damit eine Schlüsselrolle zu. Sie ermöglicht den Erwerb wissenschaftlicher Erkenntnisse und die Anbahnung berufsbezogener professioneller Kompetenzen (vgl. ebd., 68). Mittlerweile stehen sich jedoch aus diversen Modernisierungs-prozessen entstandene Konstrukte fachlichen Wissens und praktischen Handelns teils dia-metral gegenüber. Dies ergibt sich aus der unterschiedlichen Bewertung und Berücksichti-gung pädagogischer Antagonismen, wie Organisation und selbstständiger Interaktion, Frei-heit und Zwang, Distanz und Nähe sowie Differenzierung und Einheit. Um als Berufsanfän-ger möglichst souverän mit diesen umgehen zu können, lässt sich Lehrerausbildung als „Vorbereitung auf Unsicherheit“ umschreiben (vgl. Helsper 1996, 31). ... N2 - Since the ratification of the UN Convention on the Rights of Persons with Disabilities the subject of Inclusion is on the agenda of educational and scientific debate globally. With the signing of the UN Convention on the Rights of Persons with Disabilities, it is assumed that the relationship of special and inclusive schools will change towards an inclusive school system in the contrachting states. This stirs up the question of whether the existing training facilities are able to install curricula that are apte to the inclusive education system and to create a suitable structures of academic education for enabling prospective students, both general and special needs teachers, to act professionally on inclusive schooling. This question ist examined by a comparison of the German Federal State Bavaria and South Korea, illuminating their models, as well as their implementation of national and international recommendations and decisions regarding inclusive education. Those will be examined especially by viewing implementation in university teacher training and their contribution to the implementation of inclusive education processes. Finally, the imulse and prospects that can be extracted from this comparison are presented. Further, suggestions for positiv changes in inclusive schooling are made. KW - Inklusive Pädagogik KW - Inklusion KW - Korea KW - Lehrerbildung KW - Bayern KW - Südkorea KW - Inklusionsorientierte Lehrerbildung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152425 ER - TY - THES A1 - Dagvadorj, Nergui T1 - Improvement of T-cell response against WT1-overexpressing leukemia by newly developed anti-hDEC205-WT1 antibody fusion proteins T1 - Verbesserung der T-Zellantwort gegen WT1-überexprimierende Leukämie mit neu entwickelten anti-hDEC205-WT1-Antikörperfusionsproteinen N2 - Wilms tumor protein 1 (WT1) is a suitable target to develop an immunotherapeutic approach against high risk acute myeloid leukemia (AML), particularly their relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). As an intracellular protein traversing between nucleus and cytoplasm, recombinant expression of WT1 is difficult. Therefore, an induction of WT1-specific T-cell responses is mostly based on peptide vaccination as well as dendritic cell (DC) electroporation with mRNA encoding full-length protein to mount WT1-derived peptide variations presented to T cells. Alternatively, the WT1 peptide presentation could be broadened by forcing receptor-mediated endocytosis of DCs. In this study, antibody fusion proteins consisting of an antibody specific to the human DEC205 endocytic receptor and various fragments of WT1 (anti-hDEC205-WT1) were generated for a potential DC-targeted recombinant WT1 vaccine. Anti-hDEC205-WT1 antibody fusion proteins containing full-length or major parts of WT1 were not efficiently expressed and secreted due to their poor solubility and secretory capacity. However, small fragment-containing variants: anti-hDEC205-WT110-35, anti-hDEC205-WT191-138, anti-hDEC205-WT1223-273, and anti-hDEC205-WT1324-371 were obtained in good yields. Since three of these fusion proteins contain the most of the known immunogenic epitopes in their sequences, the anti-hDEC205-WT191-138, anti-hDEC205-WT1223-273, and anti-hDEC205-WT1324-371 were tested for their T-cell stimulatory capacities. Mature monocyte-derived DCs loaded with anti-hDEC205-WT191-138 could induce ex vivo T-cell responses in 12 of 16 blood samples collected from either healthy or HSC transplanted individuals compared to included controls (P < 0.01). Furthermore, these T cells could kill WT1-overexpressing THP-1 leukemia cells in vitro after expansion. In conclusion, alongside proving the difficulty in expression and purification of intracellular WT1 as a vaccine protein, our results from this work introduce an alternative therapeutic vaccine approach to improve an anti-leukemia immune response in the context of allogeneic HSCT and potentially beyond. N2 - Für die Entwicklung eines immuntherapeutischen Ansatzes zur Behandlung von hoch Risikopatienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und insbesondere zur Vorbeugung von Rezidiven nach allogener Stammzelltransplantation (SZT) stellt das Wilms-Tumor-Protein 1 (WT1) ein geeignetes Angriffsziel dar. Die rekombinante Expression von WT1, welches als Transkriptionsfaktor vom Zytosol in den Zellkern transloziert, gestaltet sich äußerst schwierig. WT1-spezifische T-Zellantworten werden daher hauptsächlich mittels Peptidvakzinierung oder Transfektion dendritischer Zellen (DC) mit mRNA, welche das vollständige WT1-Protein kodiert, herbeigeführt. Letzterer Ansatz bietet den Vorteil, dass passierenden T-Zellen eine größere Vielfalt an WT1-Peptidvarianten präsentiert werden kann. Eine verbesserte Peptidpräsentation kann außerdem über eine Optimierung der Rezeptor-vermittelten Endozytose der DCs erzielt werden. Ziel der folgenden Arbeit war es, ein rekombinantes DC-gerichtetes WT1-Vakzin zu entwickeln. Dazu wurden anti-hDEC205-WT1-Fusionsproteine, bestehend aus einem Antikörper gegen den humanen DEC205-Endozytoserezeptor und verschiedenen WT1-Fragmenten, konstruiert. Während sich Fusionsproteine, die das vollständige WT1-Protein oder große Teile dessen beinhalteten, aufgrund ihrer schlechten Löslichkeit und schwachen Sekretion kaum exprimieren und aufreinigen ließen, lieferte die Produktion der Fusionsproteine mit kürzeren WT1-Fragmenten, anti-hDEC205-WT110-35, anti-hDEC205-WT191-138, anti-hDEC205-WT1223-273 und anti-hDEC205-WT1324-371, sehr gute Ausbeuten. Da letztere drei Proteine die meisten bislang bekannten immunogenen WT1-Peptide in ihrer Sequenz enthalten, wurde anschließend ihre Fähigkeit zur T-Zellstimulation untersucht. Dabei konnte in 12 von 16 Blutproben, die entweder von gesunden Spendern oder SZT-Patienten stammten, gezeigt werden, dass mit anti-hDEC205-WT191-138 beladene, reife, aus Monozyten generierte DCs ex vivo signifikant stärkere T-Zellantworten auslösen als die jeweils mitgeführten Kontrollen (P < 0.01). Nach Expansion waren die so aktivierten WT1-spezifischen T-Zellen sogar in der Lage, die WT1-überexprimierende AML-Zelllinie THP-1 in vitro zu lysieren. In der vorliegenden Arbeit konnten daher nicht nur die bereits bekannten Schwierigkeiten der WT1-Expression und Aufreinigung bestätigt werden, sondern darüber hinaus konnte eine alternative therapeutische Vakzinierungsmethode zur Optimierung der anti-leukämischen Immunantwort im Rahmen einer allogenen SZT entwickelt werden. KW - antileukemia vaccine KW - Wilms tumor protein 1 KW - anti-hDEC205-WT1 antibody fusion protein KW - dendritic cell-targeting KW - Akute myeloische Leukämie KW - Immuntherapie KW - Molekularbiologie Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149098 ER - TY - THES A1 - Gerschütz, Florian T1 - GaInAs/AlGaAs-Quantenpunktlaser für Telekommunikationsanwendungen mit einer Wellenlänge von 1,3 μm T1 - GaInAs/AlGaAs quantum dot lasers for telecommunication applications at a wavelength of 1.3 µm N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit verschiedenen, neuartigen Quantenpunkthalbleiterlasern für Telekommunikationsanwendungen im Wellenlängenbereich um 1,3 μm. Dabei stellen diese Bauteile jeweils die besten in der Literatur zu findenden Quantenpunktlaser bei dieser Wellenlänge dar. Die hervorragende Eignung dieser Laser für Telekommunikationsanwendungen mit signifikant verbesserten Eigenschaften gegenüber Quantenfilmlasern wird im Verlauf der Arbeit mehrfach demonstriert. Bei der Darstellung der unterschiedlichen Arten von Quantenpunktlasern und ihrer Eigenschaften wird zuerst auf deren Herstellung eingegangen, die sich teilweise in wesentlichen Punkten unterscheidet. Bei der Charakterisierung der Lasereigenschaften wird zwischen den statischen und den dynamischen Eigenschaften unterschieden. Besonderheiten werden jeweils anhand theoretischer Modelle erläutert und herausgearbeitet. Außerdem zeigt sich, dass alle Laser – entweder im Hinblick auf ihre statischen oder dynamischen Eigenschaften – Bestwerte für Quantenpunktlaser erzielen. Speziell gelingt es, eine bisher unerreichte Temperaturstabilität zu erreichen. So kann erstmals an einem Rippenwellenleiterlaser ohne Rückkopplungsgitter eine negative charakteristische Temperatur bei Raumtemperatur demonstriert werden: Zwischen 25°C und 45° liegt der T0-Wert bei -190 K, der Schwellenstrom reduziert sich von 14 mA auf 13 mA. Oberhalb von 45°C zeigt der Laser mit T0=2530 K ebenfalls ein ausgezeichnetes Temperaturverhalten, das bisher an keinem anderen Laser – weder Quantenpunkt- noch Quantenfilmlaser – demonstriert werden konnte. In diesem Temperaturbereich (45°C - 85°C) ist die Laserschwelle nahezu konstant bei 13 mA. Hinzu kommt die hohe Ausgangsleistung von über 20 mW für Ströme kleiner als 40 mA bei allen Messtemperaturen. Darüber hinaus erreichen die FP-Laser bei der Kleinsignalmodulation mit 8,6 GHz bei 25°C neue Rekordwerte. Diese Ergebnisse werden erst durch eine hochwertige p- Modulationsdotierung ermöglicht, deren Einfluss und Wirkung ebenfalls erläutert werden. Das Material für diese Laser wurde in vielen Schritten aufwändig optimiert. Die DFB-Laser stellen die ersten longitudinal monomodigen Bauteile dieser Arbeit dar. Auch diese Laser verfügen über ausgezeichnete Temperatureigenschaften und erreichen bei der Kleinsignalmodulation mit 7,8 GHz bei 25°C einen neuen Bestwert für Quantenpunkt-DFB-Laser. Noch bedeutender sind allerdings die Ergebnisse der Großsignalmodulation: So kann erstmals temperaturunabhängige 10 Gbit/s-Direktmodulation im Temperaturbereich von 25°C bis 85°C über 20 km bei konstantem Betriebspunkt erreicht werden. Dies demonstriert das große Potential dieser Bauteile für einen Einsatz in Lasermodulen ohne thermoelektrischen Kühler, was durch die damit verbundene Reduzierung der Kosten in der Praxis große Bedeutung hat. Um die Bandweite auf Quantenpunktmaterial noch weiter zu erhöhen, werden Complex- Coupled-Injection-Grating-Laser untersucht. Diese Laser bestehen aus drei Segmenten und nutzen ein neuartiges Konzept zur Erhöhung der Bandweite: Durch die Wechselwirkung verschiedener Longitudinalmoden kann eine höhere Resonanz im Laser, die Photon-Photon-Resonanz, ausgenutzt werden, um die Bandweite des Bauteils auf etwa das zweieinhalbfache der vorgestellten FP-Lasers auszuweiten. Zum ersten Mal wird so eine Modulationsweite von 20 GHz an einem direkt modulierten Laser auf Quantenpunktbasis gezeigt. Durch getrenntes Ansteuern der drei Lasersegmente ist es möglich, die Lage und die Form der PPR gezielt einzustellen. Die drei Segmente übernehmen dabei unterschiedliche Funktionen: Während das Verstärkungssegment nur dazu dient, die Ausgangsleistung zu kontrollieren, kann über das Gittersegment die Position der zweiten Resonanz gesteuert werden. Strominjektionen in das Phasensegment schließlich erlauben eine Feinabstimmung der Phasenlage der Moden im Laser und somit die Steuerung der Form der Photon-Photon-Resonanz. Bei der Präsentation der Großsignaldaten zeigt sich, dass der CCIGLaser sowohl bei 25°C als auch bei 85°C eine Modulationsgeschwindigkeit von 10 GBit/s erreicht und zur Transmission über ein Glasfaserkabel von 20 km Länge geeignet ist. Wie schon der DFBLaser benötigt auch das CCIG-Bauteil aufgrund seiner hervorragenden Temperaturstabilität keinen thermoelektrischen Kühler. Wegen des äußerst sensiblen Verhaltens der Phasenlage auf Stromänderungen ist jedoch eine Anpassung der Betriebsparameter an die jeweilige Temperatur notwendig. Schließlich werden weit abstimmbare Quantenpunktlaser vorgestellt, die auf eigens hierfür optimiertem Material mit spektral breiter Verstärkungscharakteristik prozessiert wurden. Diese Laser emittieren monomodig bei 1315 nm, 1335 nm, 1355 nm, 1375 nm und 1395 nm. Die Wellenlänge lässt sich durch einen einfachen Abstimmmechanismus diskret einstellen, eine kontinuierliche Feinabstimmung ist zusätzlich möglich. Mit diesen Eigenschaften eignen die Laser sich hervorragend für den Einsatz in CWDM-Systemen, deren Kanalabstand jeweils 20 nm beträgt. Durch den breiten Abstimmbereich von 80 nm sind sie zudem als einzige bisher realisierte Laser in der Lage, fünf unterschiedliche Kanäle anzusprechen. Darüber hinaus sind auch diese Bauteile für den kosteneffizienten Einsatz unter Direktmodulation ausgelegt. Obwohl auch diese Laser auf Quantenpunkten bei 1,3 μm basieren, sind die Anforderungen an das Material für einen abstimmbaren Laser andere als bei den bereits präsentierten Lasern. Besonders wichtig ist hier die Breite der Verstärkungskurve, so dass ein möglichst großer Spektralbereich abgedeckt werden kann. Hierzu konnte anhand eines Modells der Verstärkungsbereich theoretisch bestimmt werden. Rechnerisch zeigt sich, dass Laseremission über einen Bereich von mehr als 60 nm möglich ist. In der Praxis wird dieser Wert sogar noch um 20 nm übertroffen, da die Rechnung die Rotverschiebung der Verstärkungskurve mit der Temperatur nicht berücksichtigt. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Daten und Ergebnissen wird die hervorragende Eignung von Quantenpunklasern für verschiedenste Anwendungen im Telekommunikationsbereich gezeigt. Darüber hinaus zeigt sich in vielen wesentlichen Punkten die Überlegenheit dieser Laser über konventionelle Quantenfilmlaser. Somit konnte erfolgreich die Grundlage für zukünftige kommerzielle Anwendungen der Quantenpunkttechnologie gelegt werden. N2 - This work deals with new and different kinds of semiconductor lasers for telecommunication applications in the wavelength area around 1.3 μm. The different devices presented within this work represent the best quantum dot lasers that can be found in literature. This work clearly demonstrates the excellent suitability of these lasers for telecommunication applications with significantly improved properties in comparison to quantum well lasers. Within this work, each chapter presenting the different lasers and their properties, starts with the description of their fabrication. The manner of fabrication differs, as it depends on the function of each laser in the field of telecommunications. Within the chapters dealing with the characterisation of each laser both static and dynamic properties are demonstrated. Furthermore special features of these devices are explained by theoretical models. It is also shown that all devices attain best results in international competition – whether in statical or dynamical operation. The FP devices are able to reach a high temperature stability that has never been shown before. For the first time a ridge waveguide laser without grating reached a negative characteristic temperature at room temperature: Between 25°C and 45°C the device reaches a T0 of -190 K, corresponding to a reduction of the threshold current from 14 mA to 13 mA. Even above 45°C the laser shows an excellent temperature behaviour (T0=2530 K), which has not been demonstrated by quatum dot or quantum well lasers before. In this temperatur range (45°C - 85°C) the threshold current is almost constant at 13 mA. In addition to that, a high optical output power of 20 mW for currents less than 40 mA at all temperatures deserves to be mentioned. Furthermore the FP devices reach a new record in small signal bandwidth of 8.6 GHz at 25°C. These results are due to the high quality p-modulation doping, which is also explained in detail. The material of these lasers has been optimized in various steps. The DFB lasers presented are the first devices in this work that emit longitudinal singlemode light. These lasers also show an excellent temperature stability and they reach a new record for quantum dot DFB lasers at 7.8 GHz under small signal modulation at 25°C. Even more impressive are the results obtained in large signal measurement: For the first time a singlemode DFB device under 10 Gbit/s direct modulation was capable of temperature independent transmission over 20 km of glass fibre at a constant point of operation in the temperature range between 25°C and 85°C. This result clearly demonstrates the vast potential of these devices for operation in laser modules without a thermoelectric cooler, which is specifically important in regard to reducing production and maintaining costs. In order to further extend the bandwidth on quantum dot material complex-coupled-injection grating lasers are investigated. The design of the lasers consists of three sections. The CCIG lasers use a new concept to enlarge the bandwidth: The interaction of different longitudinal modes in the cavity enables a higher order resonance, the photon-photon-resonance, that can be utilised to enhance the modulation bandwidth to two and a half times the bandwidth of the presented FP devices. This effect allows to reach a modulation bandwidth of 20 GHz on directly modulated lasers based on quantum dot material for the very first time. By separately controlling the three sections of the laser, it is possible to tune the position and the shape of the PPR. The three sections each have a different function: While the gain section only controls the optical output power, the grating section controls the position of the second resonance. Finally, the phase section allows the fine tuning of the phase of the interacting modes, hence the shape of the PPR. The presentation of the large signal data reveals that the CCIG laser reaches a bandwidth of 10 Gbit/s over 20 km of glass fibre in the temperature range form 25°C to 85°C. Just like the DFB-devices, the CCIG laser does not need a thermoelectric cooler due to its excellent temperature stability. But it is necessary to adjust the operating paramters to the temperature because of the sensitive reaction of the phase to current variations. Finally, widely tuneable devices are presented. These devices were processed on wafer material with spectrally broad gain characteristics that has especially been optimized for this purpose. The lasers show singlemode emission at wavelentghs of 1315 nm, 1335 nm, 1355 nm and 1395 nm. The wavelength can be discretely switched using a simple adjusting mechanism. In addition to that, a continuous fine tuning is possible. Showing these qualities, the lasers are particularly suitable for operations in CWDM systems with a channel spacing of 20 nm. Due to their broad tuning range of 80 nm, they are the only lasers worldwide that are capable of covering five different channels. Furthermore these devices are suitable for cost-efficient operation under direct modulation. Even though these lasers are based on 1.3 μm quantum dot material, the material requirements of a tuneable laser differ from the reqirements of the lasers presented so far. Special attention should be paid to the broadness of the gain curve to cover as large a spectral range as possible. A model, which allows the theoretical prediction of the gain range, has been developed. On the basis of this model, it was possible to predict an emission range larger than 60 nm. In practice, this range is even exceeded by 20 nm due to the temperature induced red shift of the gain curve, which the model does not take into account. The data and results presented in this work clearly show the excellent suitability of quantum dot lasers for all kinds of applications in the different fields of telecommunication. Even more importantly do they show the superiority of these lasers over conventional quantum well lasers. Thus, this work was possible to successfully create the foundation of commercial applications of the quantum dot technology in the future. KW - Quantenpunktlaser KW - Indiumarsenid KW - Galliumarsenid KW - Aluminiumarsenid KW - Quantenpunktlaser KW - Halbleiterlaser KW - quantum dot laser KW - semiconductor laser Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53362 N1 - PACS - Klassifikation: Quantum dots devices, 85.35.Be, Semiconductors, III-V, Semiconductor lasers, 42.55.Be ER - TY - THES A1 - Pfeuffer, Thilo T1 - Interaktion des Proteins ActA von Listeria monocytogenes mit dem Wirtszellprotein LaXp180 T1 - Interaction of Listeria monocytogenes ActA with the host cell protein LaXp180 N2 - Listeria monocytogenes, ein fakultativ intrazellulärer Krankheitserreger, besitzt die Fähigkeit, Wirtszellen zu penetrieren, sich in ihnen zu vermehren, sich intrazellulär zu bewegen und auch benachbarte Zellen direkt zu infizieren. Die intrazelluläre Fortbewegung erfolgt durch Polymerisation von zellulärem Aktin, wodurch charakteristische Aktinschweife an einem Pol der Bakterien entstehen. Der einzige bakterielle Faktor, der für die Aktinpolymerisation notwendig ist, ist das Oberflächenprotein ActA. ActA allein ist aber nicht in der Lage, Aktin zu polymerisieren, sondern kann dies nur in Assoziation mit Proteinen der Wirtszelle. Die einzigen bisher bekannten Wirtszellproteine, die direkt mit ActA interagieren, sind das Phosphoprotein VASP und der Arp2/3-Komplex. VASP bindet an den zentralen prolinreichen Bereich von ActA und beschleunigt durch die Rekrutierung von Profilin den Prozeß der Aktinpolymerisation. Der Arp2/3-Komplex interagiert mit dem N-terminalen Bereich von ActA und initiiert die eigentliche Aktin-Polymerisation. Um weitere eukaryotische, mit ActA interagierende Proteine (AIPs) zu isolieren, wurde über einen "Yeast Two-Hybrid"-Test mit ActA als Köder eine embryonale Maus-cDNA-Genbank getestet. Dabei wurden drei verschiedene AIPs identifiziert, von denen eines identisch mit dem humanen Protein LaXp180 (auch "CC1" genannt) ist. LaXp180 ist ein 180 kDa Protein mit über 50 theoretischen Phosphorylierungsstellen in der N-terminalen Hälfte, während die C-terminale Hälfte "coiled-coil"-Strukturen ausbilden kann. Darüberhinaus enthält LaXp180 eine Kern-Lokalisations-Sequenz und ein Leucin-Zipper-Motiv. Die Bindung von LaXp180 an ActA wurde in vitro unter Verwendung von rekombinantem His6-Tag-LaXp180 und rekombinantem ActA bestätigt, da rekombinantes ActA nur an einer Ni-Agarose-Säule gebunden wurde, wenn diese vorher mit His6-Tag-LaXp180 beladen war. Über RT-PCR konnte zum ersten Mal die Expression LaXp180-spezifischer mRNA in verschiedenen Säugerzellen nachgewiesen und mit einem polyklonalen anti-LaXp180-Serum durch Immunopräzipitation erstmals ein 194 kDa großes Protein in Säugerzellextrakten detektiert werden. Die intrazelluläre Lokalisation von LaXp180 wurde über Immunfluoreszenzmikroskopie untersucht. Immunfluoreszenzfärbungen von Fibroblasten mit dem anti-LaXp180-Serum zeigten eine starke Färbung der Zellkerne und definierter Bereiche direkt neben den Kernen, während das restliche Zytoplasma schwach gefärbt war. Über Immunfluoreszenzmikroskopie mit dem anti-LaXp180-Serum an mit L. monocytogenes infizierten Zellen konnte gezeigt werden, daß LaXp180 mit der Oberfläche vieler, aber nicht aller intrazellulärer, ActA-exprimierender Listerien kolokalisiert. Dagegen wurde nie eine Kolokalisation mit intrazellulären, aber ActA-defizienten Mutanten beobachtet. Darüberhinaus ist LaXp180 asymmetrisch auf der Bakterienoberfläche verteilt und schließt sich gegenseitig mit der F-Aktin-Polymerisation aus. LaXp180 ist ein putativer Bindungspartner von Stathmin, einem 19 kDa Phosphoprotein, das die Mikrotubuli-Dynamik reguliert. Über Immunfluoreszenz konnte gezeigt werden, daß auch Stathmin mit intrazellulären, ActA-exprimierenden L. monocytogenes kolokalisiert. N2 - Listeria monocytogenes, a facultative intracellular pathogen, is able to penetrate and to multiply in host cells, to move intracellularly and to infect neighbouring cells directly. Intracellular movement is caused by the polymerisation of host cell actin leading to the generation of characteristic actin tails at one pole of the bacterium. The only bacterial factor necessary for actin polymerisation is the surface protein ActA. However, ActA itself is unable to polymerize actin, and can only do so in association with host cell proteins. So far the only known host cell proteins directly interacting with ActA are the phosphoprotein VASP and the Arp2/3 complex. VASP binds to the central proline-rich repeat region of ActA and accelerates actin polymerisation by the recruitment of profilin. The Arp2/3 complex interacts with the N-terminal domain of ActA and initiates the actin polymerisation process. To identify additional eukaryotic ActA-interacting proteins (AIPs), an embryonic mouse cDNA library was screened in a yeast two-hybrid approach using ActA as bait. Three different AIPs were isolated, one of which was identical to the human protein LaXp180 (also called "CC1"). LaXp180 is a 180 kDa protein with more than 50 theoretical phosphorylation sites in the N-terminal part. The C-terminal part is able to form coiled-coil structures. Furthermore, LaXp180 contains a nuclear localisation sequence and a leucine-zipper motif. Binding of LaXp180 to ActA was demonstrated in vitro using recombinant histidine-tagged LaXp180 and recombinant ActA. Recombinant ActA was retained on a Ni-agarose column after prior loading of the column with histidine-tagged LaXp180. Using RT-PCR, the expression of LaXp180 specific mRNA in different mammalian cells was demonstrated for the first time. A protein with a molecular weight of 194 kDa was detected in cell extracts by immunoprecipitation with a polyclonal anti-LaXp180 antiserum. The intracellular localisation of LaXp180 was analysed by immunofluorescence microscopy. Immunofluorescence staining of fibroblasts with the anti-LaXp180 serum showed a strong staining of the nuclei and of defined regions next to the nuclei as well as a weak staining of the rest of the cytoplasm. Fluorescence microscopy with the anti-LaXp180 antiserum of cells infected with L. monocytogenes revealed colocalisation of LaXp180 with the bacterial surface of a subset of intracellular, ActA-expressing listeriae. In contrast, colocalisation with intracellularly growing but ActA-deficient mutants was never observed. Furthermore, LaXp180 binding to intracellular L. monocytogenes was asymmetrical and mutually exclusive with F-actin polymerisation on the bacterial surface. LaXp180 is a putative binding partner of stathmin, a 19 kDa phosphoprotein regulating microtubule dynamics. Using immunofluorescence, colocalisation of stathmin with intracellular, ActA-expressing L. monocytogenes was also demonstrated. KW - Listeria monocytogenes KW - Virulenz KW - Actin KW - Wirtszelle KW - Molekularbiologie KW - Listeria monocytogenes KW - ActA KW - LaXp180 KW - Stathmin KW - Listeria monocytogenes KW - ActA KW - LaXp180 KW - Stathmin Y1 - 2000 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-1859 ER - TY - THES A1 - Rein, Alice Felicitas T1 - Identifizierung von durch PI3K-Inhibition induzierten Spleißvarianten in T-Zellen mittels Exon Array und die Effekte funktionell relevanter Gene auf T-Zell-Funktionen und Viabilität T1 - Identification of splice variants in response to PI3K inhibition in T cells using an Exon Array approach and effects of functional relevant genes on key T cell functions and viability N2 - Die Interaktion des Masernvirus mit T-Zellen stört die Aktivierung der TCR-Signalkaskade durch die Hemmung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), die zur Einstellung der T-Zell-Funktionen führt und dadurch nachgeschaltete (downstream) Signalwege sowie den Eintritt in den Zellzyklus, aber auch die Genexpression reguliert. Infolgedessen können die Aktivität spleißregulatorischer Faktoren sowie die Spleißmuster von mRNAs verändert werden, wie zum Beispiel bei der alternativ gespleißten SHIP1-Isoform SIP110, die eine T-Zell-inhibitorische Aktivität zeigt. Um alternativ gespleißte (AS) und differentiell regulierte (RG) Transkripte in T-Zellen infolge von PI3K-Inhibition zu erfassen, wurde ein Human Exon 1.0 ST Array an RNA-Proben von humanen T-Zellen, 24 h stimuliert und stimuliert/ PI3K-inhibiert, durchgeführt. Durch die Anwendung geeigneter bioinformatischer Algorithmen konnten spezifisch in PI3K-inhibierten Zellen angereicherte Transkripte nachgewiesen und in die Kategorien AS (2192 Gene) und RG (619 Gene) eingeteilt werden. Ausgewählte Gene wurde mittels RT-PCR und qPCR validiert, gefolgt von der funktionellen Annotation beider Genlisten. AS Gene konnten verstärkt in ECM-Rezeptor Interaktionen, fokaler Adhäsion, Proliferation, Zytoskelettorganisation und Tumorsignalwegen gefunden werden, während RG Gene eher in der DNA-Replikation, DNA-Reparatur und Stressantwort vertreten waren. Gene beider Gruppen konnten auf Signalwege bezogen werden, die essentiell für den TCR-Signalweg, die Zytoskelettdynamik und den Zellzykluseintritt waren. Das stützt die Annahme, dass die Außerkraftsetzung der PI3K-Schüsselprozesse der T-Zell-Aktivierung sowohl auf der Ebene der RG als auch der AS Gene wirkt. Über die Ingenuity Pathway Analyse konnten wir unsere Genlisten mit Genen vergleichen, die bereits auf solche Schlüsselprozesse und die Viabilität bezogen werden können. In der Überschneidung wurden z.B. die AS GTP-Austauschfaktoren Vav1 und Vav3 gefunden, die für die Übersetzung extrazellulärer Signale in Zytoskelettdynamik, Proteinphosphatasen und Adapter von Bedeutung sind. Ausgewählte Gene (AS - FBXO6 und LAT2, RG - SLFN5) wurden aus PI3K-arretierten T-Zellen kloniert und deren Effekt auf grundlegende zelluläre Funktionen durch Überexpression in HEK293T-Zellen überprüft. Die Fusionsproteine veränderten weder die Zellviabilität noch die Proliferation dieser Zellen. Über einen auf siRNA basierenden Knockdown wurde überprüft, ob das RG Gene SLFN5 als Suppressor auf die T-Zell-Aktivierung agiert. Der Knockdown in primären T-Zellen zeigte keinen Einfluss auf die Zellviabilität, Proliferation und Polarisation. Jedoch konnte ein signifikanter Effekt auf die T-Zell-Adhärenz auf Fibronektin gezeigt werden, was darauf schließen lässt, dass SLFN5 die T-Zell-Adhärenz negativ reguliert. Des Weiteren wurde die MV-induzierte Regulation selektierter Gene betrachtet und Unterschiede in der Regulation im Vergleich zur direkten PI3K-Inhibition festgestellt. Ein Grund dafür könnte sein, dass das MV eine Inhibition auf vielen Ebenen induziert, anstelle der alleinigen PI3K-Inhibition. Abschließend wurde untersucht, ob ausgewählte Gene an der Regulation in verschiedenen T-Zelllinien beteiligt sind und als Tumorsuppressoren agieren könnten. FBXO6 als Regulator der CHK1-Stabilität wurde in den meisten Zelllinien nicht exprimiert. Die Annahme, dass eine Stress-induzierte defekte Ubiquitinierungsmaschinerie an der Resistenz von Tumorzellen auf Chemotherapeutika beteiligt ist, macht FBXO6 zu einem interessanten Kandidaten als Biomarker für Tumorsensitivität gegenüber Krebsmedikamenten. Diese Annahme bedarf jedoch weiterer Untersuchungen. N2 - The interaction of measles virus (MV) with T cells interferes with the activation of the TCR-signaling by the inhibition of the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), leading to the termination of T cell functions and consequently to the regulation of downstream signaling as well as cell cycle entry. PI3K-inhibition also affects the activity of splice regulatory elements and the splicing pattern of mRNAs, as for example the alternatively spliced SHIP1 isoform SIP110 that shows T cell inhibitory activity. To integrate early alternatively spliced (AS) and differentially regulated (RG) transcripts in response to PI3K interference in T cells at a general level, we performed a Human Exon 1.0 ST Array analysis on RNAs isolated from human T cells PI3K-inhibited or not prior to 24h stimulation. Applying suitable bioinformatic algorithms, transcripts detected specifically in PI3K-inhibited cells were assigned to categories defining RG (619 genes) and AS species (2192 genes). A selection of genes was validated by RT-PCR and qPCR followed by functional annotation of both gene lists. AS genes were found to be enriched in ECM-receptor interactions, focal adhesion, proliferation, cytoskeleton organization and tumor signaling, while RG genes were rather related to processes as DNA-replication, DNA-repair and stress response. Some genes that belonged to both groups target pathways essential for TCR-signaling, cytoskeletal dynamics and cell cycle entry, strongly support the notion that PI3K abrogation interferes with key T cell activation processes at the level of differential regulation as well as alternative splicing. Using Ingenuity Pathway Analysis we compared our gene lists to genes already known to specifically relate to key T cell functions and viability. In the overlap we found for example AS GTP-exchange factors Vav1 and Vav3 important for translating extracellular signals into cytoskeletal dynamics, protein phosphatases and adaptors. Selected candidate genes (AS - FBXO6 und LAT2, RG - SLFN5) were cloned from PI3K-arrested T cells into the pEGFP-vector and tested by overexpression in HEK293T for their effect on basic cell functions. These fusion proteins did not affect viability and proliferation of these cells. Using siRNA-based knockdown the potential of the RG gene SLFN5 to act as suppressors of key steps in T cell activation was tested. Its knockdown in primary T cells did not affect cell viability, proliferation and polarization. However, T cell adherence on fibronectin was significantly enhanced indicating that SLFN5 negatively regulates T cell adhesion to the ECM. Additionally we had a look at the MV induced regulation of selected genes and found a difference of the regulation in comparison to direct PI3K-inhibition. A reason for these unexpected results could be that MV induces a multi-level inhibition, rather than PI3K-inhibition only. Finally we wanted to find out, if selected genes were also implicated in the regulation of different T cell lines and therefore could act as tumor suppressors. FBXO6, a regulator of CHK1 stability, for example was not expressed in most investigated cell lines. Assuming that a stress-induced defective ubiquitination complex is involved in the resistance of tumor cells to chemotherapeutic agents FBXO6 might be an interesting candidate as biomarker for tumor sensitivity to cancer medication. If some of these differences in regulation are the result of immortalization, corresponding genes could consequently act as tumor suppressor. This issue has to be subject to further research. KW - Phosphatidylinositolkinase KW - RNS-Spleißen KW - Masern KW - T-Lymphozyt KW - Exon Array KW - SLFN5 KW - FBXO6 KW - LAT2 KW - Funktionelle Annotation Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103462 ER - TY - THES A1 - Uthe, Friedrich Wilhelm T1 - Identifikation synthetisch-letaler Interaktionen mit dem Tumorsuppressor APC und Beeinflussung von MYC-Proteinmengen durch Translationsinhibition im kolorektalen Karzinom T1 - Identification of synthetic lethal interactions with the tumour suppressor APC and Manipulation of MYC protein levels in colorectal cancer by translational inhibition N2 - Der Tumorsupressor APC ist in der Mehrzahl aller Fälle kolorektaler Karzinome bereits in der initialen Phase der Karzinogenese mutiert. Diese Mutationen führen zu einer aberranten Aktivierung des Wnt-Signalweges sowie zu weiteren die Karzinogenese vorrantreibenden Aktivitäten, beispielsweise einem veränderten Migrationsverhalten. Dieser Dissertation zu Grunde liegt die Idee, dass durch die Trunkierung des APC-Proteins aber auch Abhängigkeiten von Genaktivitäten entstehen, die zuvor entbehrlich waren. Solche synthetisch letalen Gene sollten in einem high-content shRNA-Screen gefunden werden. Für die Durchführung des Screens wurde ein von der SW480 Kolonkarzinomzelllinie abgeleitetes, isogenes Zellsystem generiert, welches durch Induktion mit Doxyzyklin das vollständige APC-Allel (FL-APC) exprimiert. Infolge dieser Expression zeigen die Zellen einen weniger malignen Phänotyp. Dies spiegelt sich darin wider, dass die Zellen durch FL-APC Expression in ihrer Wnt-Signalwegsaktivität eingeschränkt werden. Doxyzyklininduzierte Zellen sind schlechter in der Lage ohne Adhäsion zu proliferieren als nicht induzierte Zellen. Andererseits ist ihre Fähigkeit einem FKS-gradienten entlang zu migrieren verbessert. Der shRNA-Screen wurde mit der Decipher shRNA-Bibliothek durchgeführt. Diese enthält 27.500 verschiedene shRNAs mit Interferenzaktivität gegen 5.000 mRNAs, die potentiell pharmakologisch inhibierbare Proteine kodieren. Die besten zwei Kandidaten für eine synthetisch letale Interaktion mit trunkiertem APC, BCL2L1 und EIF2B5 wurden im Verlauf einer Masterarbeit bzw. direkt in dieser Disseration validiert. EIF2B5 zeigte in vitro nach Depletion durch unterschiedliche shRNAs einen di erentiellen Proliferationse ekt bei FL-APC induzierten im Vergleich zu kontrollbehandelten Zellen. Dieser di erentielle E ekt konnte in einem weiteren Modellsystem, SW480 Zellen mit konstitutiver FL-APC Expression, ebenfalls validiert werden. Durch Expression einer shRNA mit Aktivität gegen EIF2B5 werden in beiden Zellsystem die unfolded protein response (UPR) Gene DDIT3 und splXBP1 aktiviert. Interessanterweise werden durch die Expression von FL-APC diese Gene reprimiert. Im Promotor der EIF2B5-mRNA be ndet sich eine Bindestelle für MYC. Es ist denkbar, dass durch die Expression von FL-APC eine globale Veränderung der Genexpression vorgenommen wird, die einerseits eine Repression von EIF2B5 nach sich zieht aber andererseits eine hierdurch ausgelöste ER-Stress Antwort verhindert. Eine Inhibition von EIF2B5 ohne diese Adaption andererseits führt nach diesem Model zu einer UPR-aktivierten Apoptose. In einem zweiten Projekt wurde das überraschende Verhalten von Kolonkarzinomzellen untersucht, die nach Zugabe von BEZ235, einem dualen PI3K/mTOR Inhibitor, trotz gegenteiliger Erwartungen MYC-Proteinmengen erhöhen. Eine Repression wurde erwar- tet, weil die Inhibition von PI3K einerseits zu einer proteasomalen Destabiliserung und andererseits die mTOR Inhibition zu einer verringerten Synthese von MYC führen sollte. Während bereits gezeigt werden konnte, dass durch einen FOXO-vermittelten Mechanismus MAPK-abhängig die MYC-Expression verstärkt wird, wurde in dieser Dissertation die erwartete Translationsinhibition untersucht. BEZ235 inhibiert zwar CAP-abhängige Translation, das MYC Protein wird jedoch aufgrund einer IRES-vermittelten Translation weiterhin exprimiert. Silvestrol, ein Inhibitor der Helikase eIF4A andererseits interveniert mit CAP- und IRES-abhängiger Translation und kann die MYC-Proteinkonzentrationen verringern. Wir konnten zudem feststellen, dass die Applikation von Silvestrol auch in vivo möglich und wirksam ist und zudem tolleriert wird. Dies gibt Anlass zur Ho nung, dass eine Intervention der Translation auch im Menschen eine valide Strategie zur Behandlung MYC-getriebener Tumore sein könnte. N2 - The tumorsupressor APC is mutated in initiating colorectal cancers. These mutations lead to an aberrant actiavation of the wnt-signaling pahtway and to further carcinogenic activities such as altered migration behaviour. The idea that novel dependencies upon previously expendable genes are generated through APC-mutations form the basis of this disseration. These so called synthetic lethal Genes were searched for harnessing a high content shRNA screen. We generated an isogenic cell system which was deviated from the colorectal cancer cell line SW480. These cells naturally express truncated APC. The generated system expresses a full-lenght allele upon doxycycline exposure. SW480 cells which are induced partially revert their malignancy. Ancorage independend growth is compromised and migration along a gradient of fetal calf serum is improved. The Decipher shRNA library was used for screening. It consists of 27.500 di erent shRNAs intefering with the activity of 5.000 genes which are potantially drugable. The two best candidates scoring as hits in the screen were EIF2B5 and BCL2L1. BCL2L1 was validated in a cooperating masterthesis and EIF2B5 could be validated in the course of this diseration. Following EIF2B5 depletion using di erent shRNA constructs, we were able to see di erential behaviour in pTRE-APC cells as well as in a second model system in which FL-APC was expressed constitutively. Interestingly an activation of the ER-Stress genes DDIT3 and splXBP1 can be seen after EIF2B5 depletion. These genes are repressed, when FL-APC ist expressed. The EIF2B5 promotor has a MYC-binding site and we speculate, that FL-APC expression induces a genetic program which represses EIF2B5 on the one hand, however prohibits the ER-Stress reaction which follows this trigger. Inhibtion of EIF2B5 without this global adaption in genexpression on the other side initiates UPR-mediated apoptosis. In a second project, the suprising behaviour of colon carcinoma cell lines, which upregulate MYC upon BEZ235 exposure was examined. The dual inhibitor was thought to downregulate MYC through its PI3K and mTOR inhibitory acitivites which were thought to destabilise and MYC and prohibit it's expression, respectively. Whereas former work could demonstrate a FOXO-mediated, MAPK-dependend positive MYC-gene expression clue the aim of this thesis was to analyse the expecte protein tranlational inhibition. Indeed, BEZ235 inhibits CAP-dependend translation, however the MYC protein is still translated through IRES-dependend translation. The eIF4A-inhibitor Silvestrol intervenes with both CAP- and IRES-dependend translation and can therefore reduce MYC protein levels KW - Colonkrebs KW - Adenomatous-polyposis-coli-Protein KW - Myc KW - synthetic lethal interaction KW - synthetisch lethale Interaktion Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166451 ER - TY - JOUR T1 - Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Ausgabe 2/2001. Schwerpunktthema: Ein Fall für die Infektionsforscher der Uni Würzburg N2 - Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Bündelung der Kräfte im Dienst der Infektionsforschung - Wie Meningokokken die Blut-Hirn-Schranke knacken - Wie Listerien ihre Wirtszellen befallen - Keuchhusten: Entstehung eines Krankheitserregers - Was macht Bakterien zu Krankheitserregern? - Neues Therapieprinzip bei zerstörtem Immunsystem - Unterdrückung des Immunsystems durch Masernviren u.a. KW - Würzburg KW - Universität KW - Zeitschrift KW - Harnwegsinfektion KW - Blase KW - Bakterien Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-45046 VL - 2/2001 ER - TY - THES A1 - Oberdorf, Felix T1 - Design and Evaluation of Data-Driven Enterprise Process Monitoring Systems T1 - Design und Evaluation von datengetriebenen Prozess Überwachungssystemen in Unternehmen N2 - Increasing global competition forces organizations to improve their processes to gain a competitive advantage. In the manufacturing sector, this is facilitated through tremendous digital transformation. Fundamental components in such digitalized environments are process-aware information systems that record the execution of business processes, assist in process automation, and unlock the potential to analyze processes. However, most enterprise information systems focus on informational aspects, process automation, or data collection but do not tap into predictive or prescriptive analytics to foster data-driven decision-making. Therefore, this dissertation is set out to investigate the design of analytics-enabled information systems in five independent parts, which step-wise introduce analytics capabilities and assess potential opportunities for process improvement in real-world scenarios. To set up and extend analytics-enabled information systems, an essential prerequisite is identifying success factors, which we identify in the context of process mining as a descriptive analytics technique. We combine an established process mining framework and a success model to provide a structured approach for assessing success factors and identifying challenges, motivations, and perceived business value of process mining from employees across organizations as well as process mining experts and consultants. We extend the existing success model and provide lessons for business value generation through process mining based on the derived findings. To assist the realization of process mining enabled business value, we design an artifact for context-aware process mining. The artifact combines standard process logs with additional context information to assist the automated identification of process realization paths associated with specific context events. Yet, realizing business value is a challenging task, as transforming processes based on informational insights is time-consuming. To overcome this, we showcase the development of a predictive process monitoring system for disruption handling in a production environment. The system leverages state-of-the-art machine learning algorithms for disruption type classification and duration prediction. It combines the algorithms with additional organizational data sources and a simple assignment procedure to assist the disruption handling process. The design of such a system and analytics models is a challenging task, which we address by engineering a five-phase method for predictive end-to-end enterprise process network monitoring leveraging multi-headed deep neural networks. The method facilitates the integration of heterogeneous data sources through dedicated neural network input heads, which are concatenated for a prediction. An evaluation based on a real-world use-case highlights the superior performance of the resulting multi-headed network. Even the improved model performance provides no perfect results, and thus decisions about assigning agents to solve disruptions have to be made under uncertainty. Mathematical models can assist here, but due to complex real-world conditions, the number of potential scenarios massively increases and limits the solution of assignment models. To overcome this and tap into the potential of prescriptive process monitoring systems, we set out a data-driven approximate dynamic stochastic programming approach, which incorporates multiple uncertainties for an assignment decision. The resulting model has significant performance improvement and ultimately highlights the particular importance of analytics-enabled information systems for organizational process improvement. N2 - Der zunehmende globale Wettbewerb zwingt Unternehmen zur Verbesserung ihrer Prozesse, um sich dadurch einen Wettbewerbsvorteil zu verschaffen. In der Fertigungsindustrie wird das durch die die digitale Transformation unterstützt. Grundlegende Komponenten in den entstehenden digitalisierten Umgebungen sind prozessorientierte Informationssysteme, die die Ausführung von Geschäftsprozessen aufzeichnen, bei der Prozessautomatisierung unterstützen und wiederum Potenzial zur Prozessanalyse freisetzen. Die meisten Informationssysteme in Unternehmen konzentrieren sich jedoch auf die Anzeige von Informationen, Prozessautomatisierung oder Datenerfassung, nutzen aber keine predictive analytics oder prescriptive analytics, um datengetriebene Entscheidungen zu unterstützen. Daher wird in dieser Dissertation der Aufbau von analytics-enabled Informationssystemen in fünf unabhängigen Teilen untersucht, die schrittweise analytische Methoden einführen und potenzielle Möglichkeiten zur Prozessverbesserung in realen Szenarien bewerten. Eine wesentliche Voraussetzung für den Auf- und Ausbau von analytics-enabled Informationssystemen ist die Identifikation von Erfolgsfaktoren, die wir im Kontext von Process Mining als deskriptive Methode untersuchen. Wir kombinieren einen etablierten Process Mining Framework und ein Process Mining Erfolgsmodell, um einen strukturierten Ansatz zur Bewertung von Erfolgsfaktoren zu ermöglichen, den wir aufbauend zur Identifizierung von Herausforderungen, Motivationen und des wahrgenommenen Mehrwerts (engl. Business Value) von Process Mining durch Mitarbeiter in Organisationen und Process Mining Experten nutzen. Auf Grundlage der gewonnenen Erkenntnisse erweitern wir das bestehende Erfolgsmodell und leiten Implikationen für die Generierung von Business Value durch Process Mining ab. Um die Realisierung des durch Process Mining ermöglichten Business Value zu unterstützen, entwickeln wir ein Artefakt für kontextbezogenes Process Mining. Das Artefakt kombiniert standard Prozessdaten mit zusätzlichen Kontextinformationen, um die automatische Identifizierung von Prozesspfaden, die mit den Kontextereignissen in Verbindung gebracht werden, zu unterstützen. Die entsprechende Realisierung ist jedoch eine herausfordernde Aufgabe, da die Transformation von Prozessen auf der Grundlage von Informationserkenntnissen zeitaufwendig ist. Um dies zu überwinden, stellen wir die Entwicklung eines predictive process monitoring Systems zur Automatisierung des Störungsmanagements in einer Produktionsumgebung vor. Das System nutzt etablierte Algorithmen des maschinellen Lernens zur Klassifizierung von Störungsarten und zur Vorhersage der Störungsdauer. Es kombiniert die Algorithmen mit zusätzlichen Datenquellen und einem einfachen Zuweisungsverfahren, um den Prozess der Störungsbearbeitung zu unterstützen. Die Entwicklung eines solchen Systems und entsprechender Modelle ist eine anspruchsvolle Aufgabe, die wir durch die Entwicklung einer Fünf-Phasen-Methode für predictive end-to-end process monitoring von Unternehmensprozessen unter Verwendung von multi-headed neural networks adressieren. Die Methode erleichtert die Integration heterogener Datenquellen durch dedizierte Modelle, die für eine Vorhersage kombiniert werden. Die Evaluation eines realen Anwendungsfalls unterstreicht die Kompetitivität des eines aus der entwickelten Methode resultierenden Modells. Allerdings sind auch die Ergebnisse des verbesserten Modells nicht perfekt. Somit muss die Entscheidung über die Zuweisung von Agenten zur Lösung von Störungen unter Unsicherheit getroffen werden. Dazu können zwar mathematische Modelle genutzt werden, allerdings steigt die Anzahl der möglichen Szenarien durch komplexe reale Bedingungen stark an und limitiert die Lösung mathematischer Modelle. Um dies zu überwinden und das Potenzial eines prescriptive process monitoring Systems zu beleuchten, haben wir einen datengetriebenen Ansatz zur Approximation eines dynamischen stochastischen Problems entwickelt, der mehrere Unsicherheiten bei der Zuweisung der Agenten berücksichtigt. Das resultierende Modell hat eine signifikant bessere Leistung und unterstreicht letztlich die besondere Bedeutung von analytics-enabled Informationssystemen für die Verbesserung von Organisationsprozessen. KW - Operations Management KW - Wirtschaftsinformatik KW - Entscheidungsunterstützung KW - Maschinelles Lernen KW - Advanced Analytics KW - Predictive Analytics KW - Prescriptive Analytics Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298531 ER - TY - THES A1 - Hauer, Anna Franziska T1 - Versorgungssicherheit als Rechtsbegriff am Beispiel der Energiewirtschaft T1 - Security of supply as a legal concept using the example of the energy industry N2 - „Versorgungssicherheit“ ist eines der Hauptanliegen und daher immense Triebkraft der Energiepolitik. Ein vitales Interesse an einer verlässlichen Versorgungslage hat gerade im Hinblick auf Energie nicht nur jeder Einzelne, der diese Ware tagtäglich konsumiert. Auch für Politik und Wirtschaft hat diese, mit Blick auf den Industriestandort Deutschland, Priorität. Eine anerkannte juristische Definition von Versorgungssicherheit gibt es bislang indessen nicht. Es klafft eine Lücke zwischen praktischer Bedeutsamkeit und wissenschaftlicher Untersuchung. Die rechtsdogmatische Aufarbeitung ist allerdings denknotwendige Voraussetzung für jede weitere juristische Befassung mit dem Gegenstand der Versorgungssicherheit und ihm nahestehenden Rechtsfragen. Nicht erst seit der Debatte um die Energiewende ist der Begriff in aller Munde und wird beinahe inflationär verwandt. Eine nähere wissenschaftliche Befassung mit dem rechtlichen Bedeutungsgehalt dieser Begrifflichkeit erscheint daher dringend geboten, findet sie sich doch in diversen Regelwerken als Leitprinzip und Tatbestandsmerkmal. Zur Auseinandersetzung mit der Substanz der Versorgungssicherheit als Rechtsbegriff leistet die vorliegende Arbeit einen Beitrag. „Versorgungssicherheit“ wird als Rechtsbegriff subsumierbar gemacht. Zunächst geht die Arbeit auf Begriff und Gegenstand der Versorgungssicherheit ein. Es wird eine Abgrenzung nach außen, zu verwandten Termini und vermeintlichen Synonymen, vorgenommen. Darauf aufbauend wird der, der Versorgungssicherheit innewohnende, Bedeutungsgehalt und seine rechtlichen Konsequenzen untersucht. Es wird untersucht, ob und welche Rolle Versorgungssicherheit bei der Gesetzeserfüllung spielt. Insbesondere wird in diesem Zusammenhang beleuchtet, ob die behördliche Entscheidung durch ihren Deutungsinhalt determiniert ist. In materieller Hinsicht muss zu diesem Zweck der Versuch einer Definition unternommen werden. Versorgungssicherheit wird auf ihren kleinesten gemeinsamen Nenner gebracht werden. Die Frage, ob damit für die Rechtsanwendung ein Mehrwert gewonnen ist, der Begriff der Versorgungssicherheit als Zielvorgabe gar justiziabel ist, wird anschließend überprüft. Aufbauend auf der abstrakten Befassung mit dem Rechtsbegriff, wird schließlich analysiert, wie der Untersuchungsgegenstand sektorspezifisch im Energierecht zu verstehen ist. Lassen sich die Ergebnisse, die abstrakt für wahr befunden wurden, anhand eines Rechtsgebietes, welches von „Versorgungssicherheit“ ganz besonders (mit)bestimmt wird, verifizieren und möglicherweise ausdifferenzieren? Ein energierechtlicher Abgleich und die normtextliche Rückanknüpfung dient gewissermaßen als Lackmusprobe für die formulierten Thesen. Die Arbeit schließt mit einem Fazit und einem Ausblick auf die voraussichtliche Entwicklung des Untersuchungsgegenstandes. N2 - "Security of supply" is one of the main concerns and therefore an immense driving force of energy policy. A vital interest in a reliable supply situation, especially with regard to energy, is not only a concern of every individual who consumes this commodity on a daily basis, but also a priority for politics and business with regard to Germany as an industrial location. However, there is no recognised legal definition of security of supply. There is a gap between practical significance and scientific investigation. However, a legal doctrinal analysis is a necessary prerequisite for any further legal examination of the subject of supply security and related legal issues. The term has been on everyone's lips not only since the debate on the German energy revolution (“Energiewende”) and is used almost inflationarily. A closer scientific study of the legal meaning of this term therefore appears to be urgently required, as it is found in various regulations as a guiding principle and constituent element. This paper contributes to the discussion of the substance of security of supply as a legal concept. "Security of supply" is made subsumable as a legal term. First of all, the paper deals with the concept and subject of security of supply. A demarcation to related terms and supposed synonyms is made. Based on this, the meaning of security of supply and its legal consequences are examined. It is examined whether and what role "security of supply" plays in the fulfilment of the law. In particular, it is examined whether official decisions are determined by its interpretative content. An attempt is made to provide a definition for this purpose. "Security of supply" is reduced to its lowest common denominator. The question of whether this has added value for the application of the law, and whether the concept of security of supply as an objective is even justifiable, will then be examined. Finally, based on an abstract examination of the legal concept, the paper analyses how the subject of the study is to be understood in a sector-specific way in energy law. Can the results, which were found to be true in the abstract, be verified and possibly differentiated on the basis of an area of law which is particularly (co-)determined by "security of supply"? A comparison of energy law and the norm textual linking back serves as a kind of litmus test for the formulated theses. The paper concludes with a conclusion and a forecast of the probable development of the object of investigation. KW - Versorgungssicherheit KW - Daseinsvorsorge KW - Elektrizitätsversorgung KW - Energiewende KW - Unbestimmter Rechtsbegriff KW - Energiewirtschaft KW - Gefahrenabwehr KW - Security of supply KW - Services of general interest KW - Uncertain legal term KW - Energy Sector KW - Avoidance of danger Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209972 ER - TY - THES A1 - Rösler, Lara T1 - Behavioral and Neural Mechanisms of Social Attention T1 - Behaviorale und Neuronale Mechanismen der Sozialen Aufmerksamkeit N2 - Humans in our environment are of special importance to us. Even if our minds are fixated on tasks unrelated to their presence, our attention will likely be drawn towards other people’s appearances and their actions. While we might remain unaware of this attentional bias at times, various studies have demonstrated the preferred visual scanning of other humans by recording eye movements in laboratory settings. The present thesis aims to investigate the circumstances under and the mechanisms by which this so-called social attention operates. The first study demonstrates that social features in complex naturalistic scenes are prioritized in an automatic fashion. After 200 milliseconds of stimulus presentation, which is too brief for top-down processing to intervene, participants targeted image areas depicting humans significantly more often than would be expected from a chance distribution of saccades. Additionally, saccades towards these areas occurred earlier in time than saccades towards non-social image regions. In the second study, we show that human features receive most fixations even when bottom-up information is restricted; that is, even when only the fixated region was visible and the remaining parts of the image masked, participants still fixated on social image regions longer than on regions without social cues. The third study compares the influence of real and artificial faces on gaze patterns during the observation of dynamic naturalistic videos. Here we find that artificial faces, belonging to humanlike statues or machines, significantly predicted gaze allocation but to a lesser extent than real faces. In the fourth study, we employed functional magnetic resonance imaging to investigate the neural correlates of reflexive social attention. Analyses of the evoked blood-oxygenation level dependent responses pointed to an involvement of striate and extrastriate visual cortices in the encoding of social feature space. Collectively, these studies help to elucidate under which circumstances social features are prioritized in a laboratory setting and how this prioritization might be achieved on a neuronal level. The final experimental chapter addresses the question whether these laboratory findings can be generalized to the real world. In this study, participants were introduced to a waiting room scenario in which they interacted with a confederate. Eye movement analyses revealed that gaze behavior heavily depended on the social context and were influenced by whether an interaction is currently desired. We further did not find any evidence for altered gaze behavior in socially anxious participants. Alleged gaze avoidance or hypervigilance in social anxiety might thus represent a laboratory phenomenon that occurs only under very specific real-life conditions. Altogether the experiments described in the present thesis thus refine our understanding of social attention and simultaneously challenge the inferences we can draw from laboratory research. N2 - Menschen in unserer Umgebung sind von besonderer Bedeutung für uns. Selbst wenn wir uns gänzlich auf eine Aufgabe konzentrieren, wird unsere Aufmerksamkeit voraussichtlich immer wieder auf Menschen in unserer Nähe und ihre Handlungen gelenkt. Auch wenn wir uns dieser bevorzugten Betrachtung anderer nicht jederzeit bewusst sind, haben diverse Labortstudien anhand von Augenbewegungen diese Präferenz für andere Menschen aufgezeigt. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation werden die Mechanismen dieser sozialen Aufmerksamkeit und die Bedingungen, unter denen sie auftritt, untersucht. So zeigt die erste Studie, dass die bevorzugte Betrachtung anderer Menschen in komplexen Szenen ein reflexiver Prozess ist. Nach einer Darbietungszeit von 200 Millisekunden, welche zu kurz für das Auftreten von zielgerichteten Prozessen ist, landen Sakkaden signifikant häufiger auf Bildregionen, die einen Menschen abbilden, als man basierend auf einer Zufallsverteilung der Sakkaden erwarten würde. Zusätzlich treten diese Sakkaden zeitlich früher auf als Sakkaden, die auf nicht-sozialen Bildelementen landen. In der zweiten Studie wird anhand eines blickkongruenten Paradigmas deutlich, dass Menschen auch dann am meisten betrachtet werden, wenn nur der aktuell fixierte Teil des Bildes sichtbar ist. Dies bedeutet, dass die Präferenz sozialer Information auch dann erfolgt, wenn Blickbewegung intentional gesteuert werden. In der dritten Studie wird geprüft, inwiefern sich soziale Aufmerksamkeit bei verschiedenen Gesichtstypen unterscheidet. Künstliche Gesichter, die zu menschenähnlichen Gestalten oder Maschinen gehören, haben zwar einen signifikanten Einfluss auf das Blickverhalten der Betrachter – dieser ist jedoch deutlich geringer als der Einfluss von Gesichtern, die zu echten Menschen in den gezeigten Videos gehören. In der vierten Studie werden die neuronalen Korrelate des reflexiven sozialen Aufmerksamkeitsprozesses untersucht. Analysen der funktionellen Bildgebung deuten auf eine Rolle der primären und assoziativen Sehrinde in der Lokalisierung sozialer Elemente hin. Gemeinsam helfen diese Studien zu klären, unter welchen Umständen die präferierte Betrachtung sozialer Merkmale in Laborumgebungen stattfindet und wie diese Priorisierung auf neuronaler Ebene erreicht werden könnte. Das letzte experimentelle Kapitel befasst sich mit der Frage, inwiefern die berichteten Laborergebnisse auf die reale Welt übertragen werden können. In dieser Studie befanden sich die TeilnehmerInnen in einem Wartezimmer-Szenario, in welchem sie mit einem Komplizen interagierten. Die Analyse der Augenbewegungen ergab, dass das Blickverhalten stark vom sozialen Kontext abhängt und davon beeinflusst wird, ob eine Interaktion aktuell gewünscht wird. Darüber hinaus fanden wir keine Hinweise auf ein verändertes Blickverhalten bei sozial ängstlichen TeilnehmerInnen. Die in der Literatur zuvor berichtete angebliche Blickvermeidung oder Hypervigilanz bei sozialer Angst könnte somit ein Laborphänomen darstellen, das nur unter ganz bestimmten Bedingungen im realen Leben auftritt. Insgesamt ermöglichen die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Experimente somit ein vollständigeres Verständnis von sozialer Aufmerksamkeit. Gleichzeitig wird im finalen Kapitel aber auch deutlich, wie essenziell Vergleiche mit dem wirklichen Leben für die Schlussfolgerungen in der Aufmerksamkeitsforschung sind. KW - Aufmerksamkeit KW - social attention KW - Soziale Wahrnehmung KW - social anxiety KW - eye-tracking KW - fMRI Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216092 ER - TY - THES A1 - Langenhorst, Daniela T1 - Induktion und Aktivierung regulatorischer T-Zellen durch superagonistische Stimulation des CD28 Moleküls T1 - Induction and activation of regulatory T-cells by superagonistic Stimulation of the CD28 molecule N2 - Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine ntscheidende Rolle beim Erhalt der Immunhomöostase und bei der Kontrolle überschießender Immunantworten. Sie können anhand ihres Entstehungsortes in im Thymus generierte natürliche Tregs (nTregs) und in der Peripherie generierte induzierte Tregs (iTregs) unterteilt werden. Ihr Phänotyp wie auch ihre Funktion werden zu einem großen Teil durch den transkriptionellen Masterregulator Foxp3 kontrolliert. Das kostimulatorische Molekül CD28 wird von nTregs für die Differenzierung benötigt und von Tregs und konventionellen T-Zellen (Tkons) für ihre Aktivierung. Superagonistische CD28 spezifische monoklonale Antikörper (CD28SA) aktivieren T-Zellen im Gegensatz zu konventionellen anti-CD28 Antikörpern ohne zusätzliche Ligation des T-Zellrezeptors. Die in vivo Applikation des CD28SA bewirkt eine starke Aktivierung der Tregs und eine präferentielle Expansion der Tregs gegenüber Tkons. Dies erklärt die präventive und therapeutische Wirkung der CD28SA Behandlung in verschiedenen Krankheitsmodellen bei Nagern. Die erste Anwendung des humanisierten CD28SA TGN1412 führte in den Testpersonen jedoch zu einem unerwarteten „Cytokine-Release Syndrom“. Daher wurde hier am Mausmodell der Zusammenhang zwischen Treg Aktivierung und systemischer Zytokinausschüttung näher untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die CD28SA vermittelte Proliferation der T-Zellen abhängig vom CD28 Signal und von parakrinem Interleukin (IL)-2 ist. Durch die in vivo Depletion der Tregs vor der CD28SA Injektion wurde deutlich, dass es auch in Mäusen nach CD28SA Stimulation zu einer systemischen Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine kommt, die jedoch, im Gegensatz zum humanen System, von Tregs effektiv kontrolliert werden kann. Um die usschüttung pro-inflammatorischer Zytokine zu verhindern, wäre eine zusätzliche prophylaktische Behandlung mit Corticosteroiden möglich, da diese auch in hohen Dosen die CD28SA vermittelte Aktivierung und Expansion der Tregs nicht beeinflussen. Neben der Expansion wird durch die Stimulation mit CD28SA auch die Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 in Tregs induziert und so eine genauere Untersuchung des Ursprungs und des Schicksals IL-10 produzierender Tregs ermöglicht. Diese Tregs exprimieren im Vergleich zu IL-10 negativen Tregs ein höheres Niveau an Molekülen, die mit einer supprimierenden Aktivität verbunden sind. Zudem werden IL-10 Produzenten aufgrund der Veränderung im Expressionsmuster der Migrationsrezeptoren nach der Stimulation von einem lymphknotensuchenden CCR7+CCR5-CCR6- zu einem entzündungssuchenden CCR7-CCR5+CCR6+ Phänotyp verstärkt in Bereiche mit stattfindender Immunantwort rekrutiert. Schließlich sind IL-10 produzierende Tregs von CD28SA stimu2 lierten Mäusen in vitro stärker apoptoseanfällig als die IL-10 negativen Tregs. Die Aktivierung der Tregs scheint somit die terminale Differenzierung zu einem IL-10 produzierenden Effektorphänotyp mit begrenzter Lebensdauer zu induzieren. Dies führt auch zur Beendigung der Immunsuppression. Die Kombination aus schwachem TZR und starkem CD28 Signal, die die CD28SA Stimulation in naiven T-Zellen auslöst, induziert zumindest in vitro abhängig von IL-2 und TGFβ effizient die Expression von Foxp3. Die so generierten iTregs haben, ähnlich wie konventionell in vitro erzeugte iTregs, in Bezug auf die Expression von Oberflächenmolekülen und den Methylierungsstatus bestimmter Regionen des Foxp3 Gens einen Phänotyp, der zwischen dem von Tkons und Tregs liegt. Da auch die supprimierende Aktivität der iTregs geringer ist als die der ex vivo Tregs bedarf es einer weiteren Optimierung des Stimulationsprotokolls, um diese Zellen für therapeutische Zwecke verwenden zu können. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass die superagonistische Stimulation des CD28 Moleküls ein vielseitig einsetzbares Instrument ist. Einerseits können durch die CD28SA Stimulation Tregs polyklonal aktiviert und für therapeutische Zwecke mobilisiert werden und andererseits kann die besondere Art der T-Zellstimulation auch dazu genutzt werden, neue Aspekte von nTregs und iTregs zu untersuchen. N2 - Regulatory T-cells (Tregs) are important to maintain immune homeostasis and to control overshooting immune responses. Depending on the place where they are generated Tregs can be divided into thymus-derived natural Tregs (nTregs) and peripheral-derived induced Tregs (iTregs). Their phenotype and function is controlled by the transcriptional masterregulator Foxp3. The costimulatory molecule CD28 is required for nTreg differentiation and for the activation of Tregs and conventional T-cells (Tcons). Superagonistic CD28 specific monoclonal antibodies (CD28SA) activate T-cells without additional T-cell receptor ligation in contrast to conventional anti-CD28 antibodies. In vivo CD28SA treatment induces strong Treg activation and preferential expansion of Tregs over Tcons. This explains the preventive and therapeutic effects of CD28SA in various rodent disease models. In contrast, a first-in-man trail of the human CD28SA TGN1412 resulted in an unexpected cytokine release syndrome. Thus, using the mouse system the relationship between Treg activation and systemic cytokine release was reinvestigated. It could be shown that CD28SA induced T-cell proliferation is dependent on the CD28 signal and on paracrine interleukin (IL)-2. In vivo depletion of Tregs prior CD28SA injection showed that in mice, too, CD28SA stimulation induces a systemic release of pro-inflammatory cytokines, but in contrast to humans, this can be effectively controlled by Tregs. To prevent the pro-inflammatory cytokine release an additional prophylactic treatment with corticosteroids might be feasible since even high doses of corticosteroids have no effect on CD28SA driven Treg activation and expansion. Beside expansion, CD28SA stimulation also induces the production of anti-inflammatory IL-10 in Tregs. This allows for examination of the origin and fate of IL-10 producing Tregs. In comparison to IL-10 negative Tregs, these cells express higher levels of molecules associated with suppressive activity. In addition IL-10 producers are preferentially recruited to sites of ongoing immune responses, as they shift their expression pattern of migration receptors after stimulation from a CCR7+CCR5-CCR6- lymph node-seeking to a CCR7-CCR5+CCR6+ inflammation-seeking phenotype. Finally, IL-10 producing Tregs of CD28SA stimulated mice are more apoptosis-prone in vitro than their IL-10 negative counterparts. Thus, activation of Tregs induces terminal differentiation towards an IL-10 producing effector phenotype with a limited life span. This also terminates the immune suppression. The special combination of weak TCR and strong CD28 signals following CD28SA stimulation of naïve T-cells can, at least in vitro and dependent on IL-2 and TGFβ, efficiently induce Foxp3 expression. The phenotype regarding expression of certain surface molecules and the methylation level of particular regulatory regions of the Foxp3 gene is similar in CD28SA and anti-CD3/ anti-CD28 (+ IL-2/TGFβ) induced iTregs, and shows properties of both Tcons and Tregs. Since the suppressive activity of these iTregs is also lower than that of ex vivo Tregs, further improvement of the stimulation protocol is needed before these cells could be used for therapeutic purposes. In conclusion, this study shows that superagonistic stimulation of CD28 molecules is a versatile tool. On the one hand CD28SA stimulation polyclonally activates Tregs and can be used as a therapeutic, on the other hand the special way of T-cell stimulation can also be utilized to investigate new aspects of nTregs and iTregs. KW - Antigen CD28 KW - regulatorische T-Zellen KW - CD28 Molekül KW - T-Zellaktivierung KW - CD28 Superagonist KW - T-Lymphozyt KW - Immunreaktion KW - Immunologie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96700 ER - TY - THES A1 - Dunkel, Marcel T1 - Untersuchungen zur Translokation und Funktion von Tandem-Poren Kaliumkanälen der TPK-Familie aus Arabidopsis thaliana T1 - Targeting and function of Arabidopsis thaliana tandem pore potassium channels belonging to the TPK family N2 - • Die Modellpflanze der Pflanzenphysiologen, Arabidopsis thaliana, besitzt mindestens 15 verschiedene kaliumselektive Kanäle, von denen 5 der Strukturklasse der Tandemporen-Kaliumkanäle angehören und daher TPK-Kanäle genannt werden. • Tandemporenkanäle findet man nur bei eukaryontischen Organismen. Die pflanzlichen Tandemporen Kaliumkanäle haben einen gemeinsamen phylogenetischen Ursprung und unterscheiden sich von den Tierischen und denen der Pilze und Einzeller. Die pflanzlichen TPK-Kanäle lassen sich wiederum in die TPK1-Unterfamilie und die TPK2-Unterfamilie unterteilen. Die weitere Evolution der TPK2-Unterfamilie von A. thaliana, TPK2, TPK3, TPK4 und TPK5, lässt sich eindeutig auf bestimmte Duplikationsereignisse im Genom von A. thaliana und dessen Ahnen zurückführen. Auch der Ein-Poren Kaliumkanal KCO3 geht sehr wahrscheinlich auf die Duplikation des TPK2 und einer anschließenden Deletion und nicht auf einen der prokaryontischen Ein-Poren-Kaliumkanal-Prototypen zurück. • Vier der A. thaliana TPK-Kanäle (TPK1, 2, 3 und 5) lokalisieren in der Vakuolenmembran, während einer, TPK4, zum großen Teil im ER, aber auch in der Plasmamembran zu finden ist. Die Translokation des TPK1 folgt dem sekretorischen Pfad vom ER, durch den Golgi und möglichen intermediären Kompartimenten hin zur Membran der lytischen Vakuole. Von entscheidender Bedeutung ist dabei der zytoplasmatische Carboxy-Terminus (CT) des TPK1. Deletionsmutanten des TPK1 CT zeigen, dass die Translokation mindestens zwei Sortierungsschritten, am Ausgang des ER und des Golgi, unterliegt. Fehlt der CT komplett bleibt der Kanal im ER. Die Sortierungssignale des TPK1 CT konnten auf die EF-Hand Domäne I eingegrenzt werden. Anschließende Punktmutationen in diesem Bereich konnten zeigen, dass TPK1 in der eigentlich für die Ca2+ Bindung zuständigen Domäne ein di-azidisches ER-Export Motiv bestehend aus Asparaginsäure, Leucin und Glutaminsäure enthält. Andere Arbeiten legen nahe, dass der Mechanismus des ER-exports von TPK1 auf der Interaktion mit COPII Vesikelhüllproteinen beruht; TPK1 also in Vesikel sortiert wird, die sich am ER abschnüren und mit dem cis-Golgi fusionieren. Der Vergleich mit anderen pflanzlichen TPK Kanälen lässt vermuten, dass TPK1 Orthologe, nicht aber die A. thaliana Homologen ein di-azidisches ER-Exportmotiv besitzen. Die Translokation des TPK3 erwies sich dementsprechend als unabhängig von dessen CT. Weitere Experimente schließen außerdem eine Beteiligung der 14-3-3 Bindung an der Translokation aus. • TPK4 ist der einzige TPK der heterolog in Xenopus Oozyten funktionell exprimiert werden kann. Wie Mutationen an einem essentiellen Aspartat (Asp86, Asp200) in der Pore zeigten, sind beide tandem repetierten Porendomänen einer Kanaluntereinheiten an der Porenbildung beteiligt. Somit formt sich TPK4 ähnlich wie die tierischen TPK-Kanäle voraussichtlich aus zwei Untereinheiten. Ein Austausch der zweiten Porendomäne von TPK4 konnte zeigen, dass TPK2, TPK3 und TPK5, mit ihrer zweiten Porendomäne und TPK4 mit seiner ersten Porendomäne den TPK4 zu einem funktionellen Kaliumkanal komplementieren können. Da keine der TPK4 Eigenschaften, außer geringfügig die relative Permeabilität für Rb+, verändert wurde, kann man absehen, dass die homologen TPK2, TPK3 und TPK5 als instantan aktivierte, spannungsunabhängige Kaliumkanäle der Vakuolenmembran fungieren. Dazu kommt wahrscheinlich ähnlich wie bei TPK1 ein 14-3-3 und Ca2+ abhängiges Öffnen und Schließen. • Weiterführende elektrophysiologische Untersuchungen am TPK4 zeigten eine Beteiligung einer transmembranen Asparaginsäure (Asp110) an der Kaliumpermeation und der schwachen Einwärtsgleichrichtung. Der Aspartatrest ist in die wassergefüllte Aussparung der zytoplasmatischen Porenhälfte orientiert. Damit kann er über ionische Wechselwirkungen sowohl Kalium in der Pore konzentrieren als auch potentielle Kanalblocker wie Mg2+ oder Polyamine binden. Die Konservierung des Aspartats unter anderem bei TPK2, TPK3 und TPK5 deutet daraufhin, dass auch die vakuolären TPK-Kanäle eine Einwärtsgleichrichtung vermitteln, die auf einem spannungsabhängigen Block von zytoplasmatischer Seite basiert. • Im Gegensatz zum zytoplasmatischen Block ist das Schließen des TPK4 durch zytoplasmatische Ansäuerung spannungsunabhängig und ist daher von einer Protonierungsreaktion abhängig. Über zahlreiche Deletionen und Chimären des TPK4 wurde der Bereich, in dem sich pH-Sensor und pH-Tor befinden, auf den Bereich zwischen transmembranen und zytoplasmatischen Domänen eingegrenzt. Darüber hinaus fungieren Histidine nicht als pH-Sensor. N2 - • The model plant Arabidopsis harbours 15 genes encoding potassium selective channels. Five of them belong to the structural class of tandem-pore K+ channels and are therefore called TPK channels. • Blast searches revealed the occurrence of TPK channels in many eucaryots, but not in procaryots. Plant TPK channels cluster in a phylogenetic analysis and branch into a TPK1- and a TPK2-subfamily. The evolution Arabidopsis TPK2-subfamily members (TPK2, TPK3, TPK4, and TPK5) can be attributed to distinct large-scale duplication events in ancestral genomes. Further more phylogenetic analysis showed the relatedness of the one-pore potassium channel KCO3 to TPK2. • The trafficking of the four vacuolar membrane intrinsic TPK channels (TPK1, TPK2, TPK3, and TPK5) utilizes the secretory path, from the endoplasmic reticulum (ER), via Golgi apparatus and maybe intermediate compartments to the lytic vacuole. The carboxy terminus (CT) of TPK1 was critically involved in both ER and Golgi sorting steps. The minimal requirement for vacuolar localisation was the proximal CT up to the Ca2+-binding EF-hand I. Due to mutational analyses one of several di-acidic motifs consisting of aspartate, leucin, and glutamate (aa 296-298) could be identified as the essential ER-export motif. By this TPK1 likely interacts with the coat of COPII vesicles, which adopt the ER to Golgi transport. Like TPK1 the orthologs of the TPK1-subfamily, but not the Arabidopsis homologs, exhibit the same di-acidic motif. In agreement vacuolar trafficking of TPK3 was independent of its CT. • TPK4 is the solely plasma membrane integral AtTPK channel and thus its currents can be recorded at the plasma membrane of Xenopus leavis oocytes. Mutation of in plant TPK channels perfectly conserved pore aspartates (D86N; D200N) knock-out TPK4 channel function and suggest a dimeric assembly similar to that of animal tandem-pore channels. Employing TPK4 as matrix for the expression of the pore domains of the vacuolar TPKs in Xenopus oocytes, I could show the capability of TPK2, TPK3 and TPK5 to complement TPK4. Therefore these channels probably form instantaneous, voltage-independent and potassium selective channels in the vacuolar membrane. Existence of one 14-3-3 binding motif each and one EF-hand (except TPK5) implicates Ca2+ and 14-3-3 dependent activation of those channels like seen for TPK1. • Further combination of structural, mutational and electrophysiological analyses led to the identification of another pore aspartat (Asp 110) essential for the potassium permeation and responsible for the inward rectification. The charged side chain of this Asp 110 faces the water cavity and thus could concentrate and coordinate potassium in the pore as well as interact with cationic blockers like e.g. Mg2+ or polyamine. Again, conservation among the Arabidopsis TPK2-subfamily members suggests that the vacuolar TPKs (except TPK1) are regulated by cytoplasmic blockers and exhibit weak inward rectifiying properties, too. • In contrast to inward rectification current reduction due to cytoplasmic acidification is voltage-independent and thus likely protonation dependent. Due to chimera and deletion mutants of TPK4 the possible sites of the pH-Sensor as well as the gate could be narrowed down to a few residues in the transition zone of transmembrane and cytoplasmic domains, but the essential residues remain elusive. KW - Vakuole KW - Translokation KW - Endoplasmatisches Retikulum KW - Kaliumkanal KW - TPK KW - KCO KW - ER-Export KW - diazidisches Motiv KW - DEVC KW - particle bombardment KW - double electrode voltage clamp KW - targeting Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34743 ER - TY - THES A1 - Hofmann, Johannes Stephan T1 - On the interplay of topology and interaction: A quantum Monte Carlo study T1 - Über das Zusammenspiel von Topologie und Wechselwirkung: Eine Quanten-Monte-Carlo Studie N2 - Adding interactions to topological (non-)trivial free fermion systems can in general have four different effects: (i) In symmetry protected topological band insulators, the correlations may lead to the spontaneous breaking of some protecting symmetries by long-range order that gaps the topological boundary modes. (ii) In free fermion (semi-)metal, the interaction could vice versa also generate long-range order that in turn induces a topological mass term and thus generates non-trivial phases dynamically. (iii) Correlation might reduce the topological classification of free fermion systems by allowing adiabatic deformations between states of formerly distinct phases. (iv) Interaction can generate long-range entangled topological order in states such as quantum spin liquids or fractional quantum Hall states that cannot be represented by non-interacting systems. During the course of this thesis, we use numerically exact quantum Monte Carlo algorithms to study various model systems that (potentially) represent one of the four scenarios, respectively. First, we investigate a two-dimensional $d_{xy}$-wave, spin-singlet superconductor, which is relevant for high-$T_c$ materials such as the cuprates. This model represents nodal topological superconductors and exhibits chiral flat-band edge states that are protected by time-reversal and translational invariance. We introduce the conventional Hubbard interaction along the edge in order to study their stability with respect to correlations and find ferromagnetic order in case of repulsive interaction as well as charge-density-wave order and/or additional $i$s-wave pairing for attractive couplings. A mean-field analysis that, for the first time, is formulated in terms of the Majorana edge modes suggests that any order has normal and superconducting contributions. For example, the ferromagnetic order appears in linear superposition with triplet pairing. This finding is well confirmed by the numerically exact quantum Monte Carlo investigation. Second, we consider spinless electrons on a two-dimensional Lieb lattice that are subject to nearest-neighbor Coulomb repulsion. The low energy modes of the free fermion part constitute a spin-$1$ Dirac cone that might be gapped by several mass terms. One option breaks time-reversal symmetry and generates a topological Chern insulator, which mainly motivated this study. We employ two flavors of quantum Monte Carlo methods and find instead the formation of charge-density-wave order that breaks particle-hole symmetry. Additionally, due to sublattices of unequal size in Lieb lattices, this induces a finite chemical potential that drives the system away from half-filling. We argue that this mechanism potentially extends the range of solvable models with finite doping by coupling the Lieb lattice to the target system of interest. Third, we construct a system with four layers of a topological insulators and interlayer correlation that respects one independent time-reversal and a unitary $\mathbb{Z}_2$ symmetry. Previous studies claim a reduced topological classification from $\mathbb{Z}$ to $\mathbb{Z}_4$, for example by gapping out degenerate zero modes in topological defects once the correlation term is designed properly. Our interaction is chosen according to this analysis such that there should exist an adiabatic deformation between states whose topological invariant differs by $\Delta w=\pm4$ in the free fermion classification. We use a projective quantum Monte Carlo algorithm to determine the ground-state phase diagram and find a symmetry breaking regime, in addition to the non-interacting semi-metal, that separates the free fermion insulators. Frustration reduces the size of the long-range ordered region until it is replaced by a first order phase transition. Within the investigated range of parameters, there is no adiabatic path deforming the formerly distinct free fermion states into each other. We conclude that the prescribed reduction rules, which often use the bulk-boundary correspondence, are necessary but not sufficient and require a more careful investigation. Fourth, we study conduction electron on a honeycomb lattice that form a Dirac semi-metal Kondo coupled to spin-1/2 degrees of freedom on a Kagome lattice. The local moments are described by a variant of the Balents-Fisher-Girvin model that has been shown to host a ferromagnetic phase and a $\mathbb{Z}_2$ spin liquid at strong frustration. Here, we report the first numerical exact quantum Monte Carlo simulation of the Kondo-coupled system that does not exhibit the negative-sign problem. When the local moments form a ferromagnet, the Kondo coupling induces an anti-ferromagnetic mass term in the conduction-electron system. At large frustration, the Dirac cone remains massless and the spin system forms a $\mathbb{Z}_2$ spin liquid. Owing to the odd number of spins per unit cell, this constitutes a non-Fermi liquid that violates Luttinger's theorem which relates the Fermi volume to the particle density in a Fermi liquid. This phase is a specific realization of the so called 'fractional Fermi liquid` as it has been first introduced in the context of heavy fermion models. N2 - Durch Hinzufügen von Wechselwirkungen zu topologisch (nicht-)trivialen, freien Fermion-systemen können im Allgemeinen vier verschiedene Effekte entstehen: (i) Im Fall von symmetriegeschützen topologischen Bandisolatoren können Korrelationen durch langreichweitige Ordnung einige der schützenden Symmetrien spontan brechen, sodass die topologischen Randzustände eine Bandlücken aufweisen. (ii) In (Halb-)metallen mit freien Elektronen können Wechselwirkungen im Gegenzug langreichweitige Ordnung erzeugen, welche wiederum einen topologischen Massenterm induzieren und so eine nicht-triviale Phase dynamisch erzeugen. (iii) Korrelationen können außerdem zur Reduktion der topologischen Klassifikation freier Fermionsystemen führen, indem sie adiabatische Manipulationen zwischen zuvor verschiedenen Zuständen ermöglichen. (iv) Wechselwirkungen können langreichweitig verschränkte topologische Ordnung in Zuständen wie Quanten-Spin-Flüssigkeiten oder fraktionellen Quanten-Hall-Zuständen erzeugen, die nicht durch wechselwirkungsfreie Systeme dargestellt werden können. Im Laufe dieser Dissertation benutzen wir numerisch-exakte Quanten-Monte-Carlo Algorithmen um verschiedene Modelsysteme zu untersuchen, die (potentiell) eines der vier Szenarien darstellen. Als Erstes untersuchen wir zwei-dimensionale, $d_{xy}$-Wellen, spin-singlet Supraleiter, die relevant für Hochtemperatur-Supraleiter wie den Cupraten sind. Dieses Model repräsentiert lückenlose Supraleiter und weist chirale dispersionslose Randzustände auf, die durch Zeitumkehr- und Translationssymmetrie geschützt sind. Wir führen die übliche Hubbard-Wechselwirkung entlang des Randes ein um die Stabilität in Bezug auf Korrelationen zu untersuchen und beobachten ferromagnetische Ordnung im Fall von repulsiven Wechselwirkungen sowie Ladungsdichtewellen und/oder zusätzliche $i$s-Wellen-Paarung bei attraktiven Kopplungen. Eine Molekularfeldanalyse, die zum ersten Mal bezüglich der Majorana Randzuständen formuliert wird, deutet an, dass jede Ordnung normale und supraleitende Beiträge enthält. Diese Erkenntnis wird durch die numerisch-exakte Quanten-Monte-Carlo Untersuchung gut bestätigt. Als Zweites betrachten wir spinlose Elektronen auf einem zwei-dimensionalen Lieb-Gitter die der nächsten-Nachbar Coulombwechselwirkung ausgesetzt sind. Die Niedrigenergiemoden des freien Teilsystems bilden Spin-$1$ Dirac-Fermionen mit verschiedenen möglichen Massentermen. Bei einem davon wird die Zeitumkehrsymmetrie gebrochen und ein topologischer Chern-Isolator erzeugt, was die Hauptmotivation dieser Untersuchen darstellt. Wir verwenden zwei verschiedene Arten der Quanten-Monte-Carlo Methoden und finden stattdessen die Bildung von Ladungsdichtewellenordnung, welche die Teilchen-Loch-Symmetrie bricht. Zusätzlich führt dies, durch die verschieden großen Untergitter die Lieb-Gitters, zu einem endlichen chemischen Potential und treibt das System weg von Halbfüllung. Wir argumentieren, dass dieser Mechanismus möglicherweise die Breite von lösbaren Modellen mit endlicher Dotierung erweitert, indem das Lieb-Gitter an das Zielmodel von Interesse angekoppelt wird. Als Drittes konstruieren wir ein System, bestehend aus vier Schichten eines topologischen Isolators, mit Wechselwirkungen zwischen den Schichten, das eine unabhängige Zeitumkehr- und eine unitäre $\mathbb{Z}_2$ Symmetrie respektiert. Vorangegangene Untersuchungen legen nahe eine von $\mathbb{Z}$ auf $\mathbb{Z}_4$ reduzierte topologische Klassifikation, zum Beispiel durch das Aufspalten entarteter Nullmoden in topologischen Defekten, sofern die Korrelationen entsprechend entworfen wurden. Unsere Wechselwirkungen sind den Regeln dieser Analysis folgend gewählt, sodass ein adiabatischer Pfad zwischen Zuständen, deren topologische Quantenzahl sich um $\Delta q=\pm4$ unterscheiden, existieren sollte. Wir benutzen einen projektiven Quanten-Monte-Carlo Algorithmus um das Phasendiagramm des Grundzustandes zu bestimmen und erhalten, zusätzlich zum nicht-wechselwirkenden Halbleiter, einen symmetriegebrochenen Bereich der die nicht-wechselwirkenden Isolatoren voneinander trennt. Frustration reduziert die Größe dieser Region mit langreichweitiger Ordnung bis sie durch einen Phasenübergang erster Ordnung ersetzt wird. Im betrachteten Parameterbereich gibt es keinen adiabatischen Pfad, der zuvor verschiedene nicht-wechselwirkende Zustände ineinander überführt. Wir schließen daraus, dass die beschriebenen Regel zur Reduktion, die oft die Korrespondenz zwischen dem Probeninneren und dem Rand verwenden, notwendig aber nicht hinreichend sind und dass es hierzu weiterer Studien bedarf. Als Viertes betrachten wir Leitungselektronen auf einem Honigwabengitter, die einen Dirac Halbleiter verkörpern, und Kondo-gekoppeln diese mit Spin-$1/2$ Freiheitsgraden auf einem Kagomegitter. Die lokalen Momente werden durch eine Variante des Balents-Fisher-Girvin Models beschrieben, welches nachweislich eine ferromagnetische Phase und eine $\mathbb{Z}_2$ Spinflüssigkeit bei starker Frustration beherbergt. Wir berichten hier über die erste numerisch-exakte Quanten-Monte-Carlo Simulation des Kondo-gekoppelten Systems, die kein negatives Vorzeichenproblem aufweist. Wenn die lokalen Momente einen Ferromagneten bilden, überträgt dies einen antiferromagnetischen Massenterm auf das System der Leitungselektronen. Bei starker Frustration bleiben die Dirac-Fermionen masselos und das Spinsystem bildet eine $\mathbb{Z}_2$ Spinflüssigkeit. Aufgrund der ungeraden Anzahl von Spin-Freiheitsgraden pro Einheitszelle stellt dies keine Fermiflüssigkeit dar und verletzt das Theorem von Luttinger, dass das Fermivolumen mit der Teilchendichte der Fermiflüssigkeit verbindet. Diese Phase ist eine spezielle Realisation der sogenannten `fraktionellen Fermiflüssigkeit' die zuerst im Zusammenhang mit Schwerfermion-Systeme eingeführt worden ist. KW - Monte-Carlo-Simulation KW - Kondensierte Materie KW - Topologie KW - Stark-korrelierte Elektronsysteme Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205071 ER - TY - THES A1 - Duque, Laura Maria Ribeiro T1 - Effects of ozone on plants and plant-insect interactions T1 - Auswirkungen von Ozon auf Pflanzen und Pflanzen-Insekten-Interaktionen N2 - Anthropogenic activities are causing air pollution. Amongst air pollutants, tropospheric ozone is a major threat to human health and ecosystem functioning. In this dissertation, I present three studies that aimed at increasing our knowledge on how plant exposure to ozone affects its reproduction and its interactions with insect herbivores and pollinators. For this purpose, a new fumigation system was built and placed in a greenhouse. The annual plant Sinapis arvensis (wild mustard) was used as the model plant. Plants were exposed to either 0 ppb (control) or 120 ppb of ozone, for variable amounts of time and at different points of their life cycle. After fumigation, plants were exposed to herbivores or pollinators in the greenhouse, or to both groups of insects in the field. My research shows that ozone affected reproductive performance differently, depending on the timing of exposure: plants exposed at earlier ages had their reproductive fitness increased, while plants exposed later in their life cycle showed a tendency for reduced reproductive fitness. Plant phenology was a key factor influencing reproductive fitness: ozone accelerated flowering and increased the number of flowers produced by plants exposed at early ages, while plants exposed to ozone at later ages tended to have fewer flowers. On the other hand, the ozone-mediated changes in plant-insect interactions had little impact on plant reproductive success. The strongest effect of ozone on plant-pollinator interactions was the change in the number of flower visits received per plant, which was strongly linked to the number of open flowers. This means that, as a rule, exposure of plants to ozone early in the life cycle resulted in a higher number of pollinator visits, while exposure later in the life cycle resulted in fewer flower visits by potential pollinators. An exception was observed: the higher number of visits performed by large syrphid flies to young ozone-exposed plants than to the respective control plants went beyond the increase in the number of open flowers in those plants. Also, honeybees spent more time per flower in plants exposed to ozone than on control plants, while other pollinators spent similar amounts of time in control and ozone-exposed plants. This guild-dependent preference for ozone-exposed plants may be due to species-specific preferences related to changes in the quality and quantity of floral rewards. In the field, ozone-exposed plants showed only a tendency for increased colonization by sucking herbivores and slightly more damage by chewing herbivores than control plants. On the other hand, in the greenhouse experiment, Pieris brassicae butterflies preferred control plants over ozone-exposed plants as oviposition sites. Eggs laid on ozone-exposed plants took longer to hatch, but the chances of survival were higher. Caterpillars performed better in control plants than in ozone-exposed plants, particularly when the temperature was high. Most of the described effects were dependent on the duration and timing of the ozone exposure and the observed temperature, with the strongest effects being observed for longer exposures and higher temperatures. Furthermore, the timing of exposure altered the direction of the effects. The expected climate change provides ideal conditions for further increases in tropospheric ozone concentrations, therefore for stronger effects on plants and plant-insect interactions. Acceleration of flowering caused by plant exposure to ozone may put plant-pollinator interactions at risk by promoting desynchronization between plant and pollinator activities. Reduced performance of caterpillars feeding on ozone-exposed plants may weaken herbivore populations. On the other hand, the increased plant reproduction that results from exposing young plants to ozone may be a source of good news in the field of horticulture, when similar results would be achieved in high-value crops. However, plant response to ozone is highly species-specific. In fact, Sinapis arvensis is considered a weed and the advantage conferred by ozone exposure may increase its competitiveness, with negative consequences for crops or plant communities in general. Overall, plant exposure to ozone might constitute a threat for the balance of natural and agro-ecosystems. N2 - Viele anthropogene Aktivitäten verursachen Luftverschmutzung. Unter den Luftschadstoffen stellt das troposphärische Ozon eine Bedrohung für die menschliche Gesundheit und das Funktionieren von Ökosystemen dar. In dieser Dissertation stelle ich drei Studien vor, die darauf abzielen, unser Wissen darüber zu erweitern, wie sich die Exposition von Pflanzen gegenüber Ozon auf ihre Fortpflanzung und ihre Wechselwirkungen mit pflanzenfressenden Insekten und Bestäubern auswirkt. Zu diesem Zweck wurde eine neue Begasungsanlage gebaut und in einem Gewächshaus aufgestellt. Die einjährige Pflanze Sinapis arvensis (Acker-Senf) wurde als Modellpflanze verwendet. Die Pflanzen wurden entweder 0 ppb (Kontrolle) oder 120 ppb Ozon ausgesetzt, und zwar über unterschiedliche Zeiträume und zu verschiedenen Zeitpunkten ihres Lebenszyklus. Nach der Begasung wurden die Pflanzen beider Gruppen im Gewächshaus Pflanzenfressern oder Bestäubern bzw. im Freiland beiden Insektengruppen ausgesetzt. Meine Forschung zeigt, dass Ozon die Fortpflanzungsleistung je nach Zeitpunkt der Exposition unterschiedlich beeinflusst: Bei Pflanzen, die in einem früheren Alter exponiert wurden, erhöhte sich die Fortpflanzungsfähigkeit, während Pflanzen, die später in ihrem Lebenszyklus exponiert wurden, tendenziell eine geringere Fortpflanzungsfähigkeit aufwiesen. Die Phänologie der Pflanzen war ein Schlüsselfaktor, der sich auf die reproduktive Fitness auswirkte: Ozon beschleunigte die Blüte und erhöhte die Anzahl der Blüten von Pflanzen, die in einem frühen Alter exponiert waren, während Pflanzen, die später exponiert wurden, tendenziell eine geringere Anzahl von Blüten aufwiesen. Andererseits hatten die Veränderungen bei den Interaktionen zwischen Pflanzen und Insekten nur geringe Auswirkungen auf den Reproduktionserfolg der Pflanzen. Die stärkste Auswirkung von Ozon auf die Interaktionen zwischen Pflanzen und Bestäubern war die Veränderung der Anzahl der Blütenbesuche pro Pflanze, die stark mit der Anzahl der geöffneten Blüten zusammenhing. Dies bedeutet, dass die Exposition von Pflanzen gegenüber Ozon zu Beginn des Lebenszyklus in der Regel zu einer höheren Anzahl von Bestäuberbesuchen führte, während die Exposition zu einem späteren Zeitpunkt des Lebenszyklus zu weniger Blütenbesuchen durch potenzielle Bestäuber führte. Eine Ausnahme wurde beobachtet: Die höhere Anzahl der Besuche von großen Syrphiden an jungen, ozonbelasteten Pflanzen im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollpflanzen ging über die Zunahme der Anzahl offener Blüten an diesen Pflanzen hinaus. Auch Honigbienen verbrachten mehr Zeit pro Blüte an ozonbelasteten Pflanzen als an Kontrollpflanzen, während andere Bestäuber ähnlich viel Zeit an Kontroll- und ozonbelasteten Pflanzen verbrachten. Diese gildenspezifische Vorliebe für ozonbelastete Pflanzen könnte auf artspezifische Präferenzen zurückzuführen sein, die mit Veränderungen in der Qualität und Quantität der Blütenbelohnung zusammenhängen. Ozon-exponierte Pflanzen zeigten im Freiland eine tendenziell verstärkte Besiedelung durch saugende Herbivoren und etwas mehr Schäden durch kauende Herbivoren als Kontrollpflanzen. Im Gewächshausversuch hingegen bevorzugten die Schmetterlinge der Art Pieris brassicae die Kontrollpflanzen als Eiablageplätze. Die Eier, die auf ozonbelasteten Pflanzen abgelegt wurden, brauchten länger bis zum Schlüpfen, aber die Überlebenschancen waren höher. Die Raupen wachsen auf Kontrollpflanzen besser als auf ozonbelasteten Pflanzen, insbesondere bei hohen Temperaturen. Die meisten der beschriebenen Effekte hingen von der Dauer und dem Zeitpunkt der Ozonexposition und der beobachteten Temperatur ab, wobei die stärksten Effekte bei längerer Exposition und höheren Temperaturen beobachtet wurden. Außerdem veränderte der Zeitpunkt der Exposition die Richtung der Effekte. Der erwartete Klimawandel bietet ideale Bedingungen für einen weiteren Anstieg der troposphärischen Ozonkonzentrationen und damit für stärkere Auswirkungen auf Pflanzen und Pflanzen-Insekten-Interaktionen. Die Beschleunigung der Blüte, die durch den Kontakt von Pflanzen mit Ozon verursacht wird, kann die Wechselwirkungen zwischen Pflanzen und Bestäubern gefährden, da sie die Synchronität zwischen den Aktivitäten von Pflanzen und Bestäubern stört. Eine geringere Leistung von Raupen, die sich von ozonbelasteten Pflanzen ernähren, kann die Populationen von Pflanzenfressern schwächen. Andererseits kann die erhöhte Pflanzenreproduktion, die sich aus dem Kontakt junger Pflanzen mit Ozon ergibt, eine gute Nachricht für den Gartenbau sein, wenn ähnliche Ergebnisse bei hochwertigen Nutzpflanzen erzielt werden. Die Reaktion der Pflanzen auf Ozon ist jedoch sehr artspezifisch. Sinapis arvensis gilt als Unkraut, und der Vorteil, der sich aus der Ozonexposition ergibt, könnte seine Wettbewerbsfähigkeit erhöhen, was negative Folgen für die Kulturpflanzen oder Pflanzengemeinschaften im Allgemeinen hätte. Insgesamt könnte die Exposition von Pflanzen gegenüber Ozon eine Bedrohung für das Gleichgewicht von natürlichen und landwirtschaftlichen Ökosystemen darstellen. KW - Plant KW - Pollination KW - Pollinator KW - Herbivory KW - Herbivore KW - Ozone KW - Air pollution KW - Plant-insect interactions KW - Sinapis arvensis Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-277983 ER - TY - THES A1 - Hartmann, Oliver T1 - Development of somatic modified mouse models of Non-Small cell lung cancer T1 - Entwicklung von somatisch veränderten Mausmodellen für nichtkleinzelligen Lungenkrebs N2 - In 2020, cancer was the leading cause of death worldwide, accounting for nearly 10 million deaths. Lung cancer was the most common cancer, with 2.21 million cases per year in both sexes. This non-homogeneous disease is further subdivided into small cell lung cancer (SCLC, 15%) and non-small cell lung cancer (NSCLC, 85%). By 2023, the American Cancer Society estimates that NSCLC will account for 13% of all new cancer cases and 21% of all estimated cancer deaths. In recent years, the treatment of patients with NSCLC has improved with the development of new therapeutic interventions and the advent of targeted and personalised therapies. However, these advances have only marginally improved the five-year survival rate, which remains alarmingly low for patients with NSCLC. This observation highlights the importance of having more appropriate experimental and preclinical models to recapitulate, identify and test novel susceptibilities in NSCLC. In recent years, the Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt mouse model developed by Tuveson, Jacks and Berns has been the main in vivo model used to study NSCLC. This model mimics ADC and SCC to a certain extent. However, it is limited in its ability to reflect the genetic complexity of NSCLC. In this work, we use CRISPR/Cas9 genome editing with targeted mutagenesis and gene deletions to recapitulate the conditional model. By comparing the Trp53fl/fl KRaslsl- G12D/wt with the CRISPR-mediated Trp53mut KRasG12D, we demonstrated that both showed no differences in histopathological features, morphology, and marker expression. Furthermore, next-generation sequencing revealed a very high similarity in their transcriptional profile. Adeno-associated virus-mediated tumour induction and the modular design of the viral vector allow us to introduce additional mutations in a timely manner. CRISPR-mediated mutation of commonly mutated tumour suppressors in NSCLC reliably recapitulated the phenotypes described in patients in the animal model. Lastly, the dual viral approach could induce the formation of lung tumours not only in constitutive Cas9 expressing animals, but also in wildtype animals. Thus, the implementation of CRISPR genome editing can rapidly advance the repertoire of in vivo models for NSCLC research. Furthermore, it can reduce the necessity of extensive breeding. N2 - Krebs war mit fast 10 Millionen Todesfällen weltweit die häufigste Todesursache in 2020. Mit 2,21 Millionen Fällen pro Jahr in beiden Geschlechtern kombiniert war Lungenkrebs die häufigste Unterart. Auszeichnend für dieses Krankheit ist die hohe Komplexität und Heterogenität. Daher wird diese weiter in kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC, 15 %) und nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC, 85 %) unterteilt. Die American Cancer Society schätzt, dass bis 2023 13 % aller neuen Krebsfälle und 21 % aller geschätzten Krebstodesfälle auf das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom entfallen werden. In den letzten Jahren hat sich die Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom durch die Entwicklung neuer therapeutischer Maßnahmen und das Anwenden personalisierter Therapien verbessert. Allerdings haben diese Fortschritte die Fünfjahresüberlebensrate nur geringfügig verbessert, die für Patienten mit NSCLC nach wie vor alarmierend niedrig ist. Diese macht deutlich, wie wichtig es ist, über geeignetere experimentelle und präklinische Modelle zu verfügen, um neue Therapieansätze beim NSCLC zu rekapitulieren, zu identifizieren und zu testen. In der letzten Dekade war das von Tuveson, Jacks und Berns entwickelte Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt-Mausmodell das wichtigste In-vivo-Modell zur Untersuchung von NSCLC. Dieses kann grundlegend das Krankheitsbild von NSCLC wiederspiegeln. Es ist jedoch nur begrenzt in der Lage, die genetische Komplexität von NSCLC im vollen Umfang zu refelktieren. In dieser Arbeit verwenden wir CRISPR/Cas9 Genome Editing mit gezielter Mutagenese und Gendeletionen, um das konditionale Modell zu rekapitulieren. Durch den Vergleich des Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt mit dem CRISPR-vermittelten Trp53mut KRasG12D konnten wir zeigen, dass beide keine Unterschiede in Bezug auf histopathologische Merkmale, Morphologie und Markerexpression aufweisen. Darüber hinaus ergab die Analyse mittels Next Generation Sequencing 8Hochdruchsatz.Sequenzierung) eine sehr große Ähnlichkeit in ihrem Transkriptionsprofil. Die Adeno-assoziierte Virus-vermittelte Tumorinduktion und der modulare Aufbau des viralen Vektors ermöglichen es uns, zusätzliche Mutationen zeitnah einzuführen. Die CRISPR-vermittelte Mutation von häufig mutierten Tumorsuppressoren bei NSCLC rekapitulierte zuverlässig die bei Patienten beschriebenen Phänotypen im Tiermodell. Schließlich konnte der duale virale Ansatz die Bildung von Lungentumoren nicht nur in konstitutiv Cas9 exprimierenden Tieren, sondern auch in Wildtyp-Tieren induzieren. Somit kann die Anwendung von CRISPR-Genome Editing das Repertoire an In-vivo- Modellen für die NSCLC-Forschung rasch erweitern. Darüber hinaus kann es die Notwendigkeit umfangreicher Züchtungen verringern. KW - CRISPR/Cas-Methode KW - in vivo KW - Lung Cancer KW - CRISPR/Cas9 KW - in vivo genome editing KW - Immunohistochemistry KW - Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom KW - NSCLC KW - Mouse Model KW - CRISPR Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-363401 ER - TY - THES A1 - Hillenbrand, Timo T1 - Das Spiel mit der Grenze - Führung im Spannungsfeld von Formalität und Informalität T1 - Playing with the Boundary - Leadership in the Tension Field of Formality and Informality N2 - Seit ihrem Aufkommen beschäftigt sich die Organisationsforschung mit dem Antagonismus von Organisation und Individuum, ohne jedoch immer eindeutig fassen zu können, worin genau der Unterschied zwischen beiden besteht. Wollte Taylor den „Horden-Menschen“ noch durch wissenschaftliche Betriebsführung domestizieren und in den Mechanismus der Organisation integrieren, erkannte Barnard bereits, dass nur ein gewisser Teil des Individu-ums in Organisationen kommunikativ erreichbar ist und ersann vor diesem Hintergrund eine Führungstheorie mit dem Ziel, den Bereich erwartbarer Aufgaben-Kommunikation auf ein Maximum auszudehnen und hierdurch die „zone of indifference“ der Mitarbeiter so zu er-weitern, dass selbige möglichst viele Aufgaben und Arbeiten als Teil ihrer Organisations-persönlichkeit internalisieren. Erst mit den Arbeiten Luhmanns in den 1960er Jahren war man jedoch in der Lage, Informa-lität – also auf personale Erwartungen abzielende Kommunikation – nicht mehr allein als Störung oder Dysfunktionalität, sondern vielmehr als Folge des Umgangs mit der Formal-struktur des Organisationssystems zu beschreiben und die beiden Begriffe folglich in einen funktionalen Zusammenhang zu bringen. Innerhalb dieses theoriegeschichtlichen Rahmens geht unsere Untersuchung der Frage nach, in welcher Weise Führung im Kontext des Spannungsfeldes zwischen Formalität und Infor-malität operiert und welche Implikationen neuere Semantiken der Managementliteratur (z.B. „die authentische Führungskraft“, „Vertrauen“ oder „Menschsein“), die insbesondere auf eine Personalisierung des Mitarbeiters abzielen, dabei generieren. Hierdurch können wir zeigen, dass Führung mittels informaler Kommunikation, die wir als „Umweghandeln“ be-zeichnen, ein Spiel mit der Grenze zwischen System und Umwelt – also Mitarbeiter – etab-liert, wodurch sie in der Lage ist, den Mitarbeiter als Beobachtung der Differenz zwischen System und Umwelt in das System wieder einzuführen und hierdurch informaler Kommuni-kation Anschlussfähigkeit zu verleihen. Letztlich wird für die Organisation so genau das kommunikativ anschlussfähig, was formal eigentlich immer ausgeschlossen wurde – die Person des Mitarbeiters. N2 - The present paper uses Luhmann´s considerations as a starting point for the analysis of semantics of leadership and their functions in organizations. We come to the conclusion that personalized semantics like "appreciation", "trust" or "being human" in an organizational setting require that executive have to play with the border between organization and worker to include the person as well as its feelings and motivational behavior into the organization - however, without really including it. Consequently, the claim of being an entrepreneur of one´s self is rolled out at the paradox of making the individual visible in the organization without being able to see it. KW - Organisation KW - Informalität KW - Semantik KW - Luhmann KW - Spiel KW - Organisationswissenschaft KW - Authentizität KW - Hierarchie KW - Führung KW - Systemtheorie KW - System KW - organization KW - organize KW - Formalität KW - informal KW - formal KW - Management KW - Managementliteratur KW - Baecker KW - Kühl KW - Tacke KW - Grenze KW - Macht KW - Führung KW - Organisationssoziologie KW - Mensch KW - Vertrauen KW - Motiv KW - Symmetrie KW - Asymmetrie KW - Organisationskultur KW - Führen KW - System theory (DLC) KW - Führerschaft KW - Personalführung KW - Mitarbeiterführung KW - Menschenführung KW - Führungsverhalten KW - Leadership Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-189290 ER - TY - THES A1 - Suchanka, Julia Anne T1 - Systematischer Review nach PRISMA-Statement zu Auswirkungen der Thymektomie auf Infektionshäufigkeit, Krebsentstehung und Auftreten von Autoimmunerkrankungen beim Menschen und im Tiermodell unter besonderer Berücksichtigung der Antikörperavidität in der infektiologischen Diagnostik T1 - The impact of thymectomy on the occurrence of autoimmune diseases, cancer development and infectious diseases in humans and in animal models with special emphasis on the determination of antibody avidity in serodiagnosis of infectious diseases: a systematic review and meta-analysis N2 - Der Thymus ist das zentrale Organ der T-Zell-Reifung. T-Vorläuferzellen aus dem Knochenmark wandern in den Thymus ein und entwickeln sich dort zu naiven, nicht-autoreaktiven T-Zellen unterschiedlicher Spezifitäten, wie beispielsweise T-Helfer-Zellen oder T-Effektor-Zellen. Ab der Pubertät wird das Thymusgewebe zunehmend mit Fettgewebe durchsetzt, wodurch der funktionelle Anteil des Thymusgewebes ab-nimmt. Beim alternden Menschen wurde eine Zunahme an Infektionen, Autoimmun-krankheiten und Neoplasien festgestellt. Dies wird mit dem Begriff der Immunalte-rung beschrieben. Die Rolle der verminderten Thymusfunktion bei der Immunalte-rung ist aktuell Gegenstand vielfältiger Forschungen. In dieser Arbeit wurde mittels eines systematischen Reviews die Frage beleuchtet, ob nach Thymektomie die Rate an Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Neoplasien steigt und folglich, ob die Thymektomie ein Modell für vorzeitige Immunalterung darstellt. Zudem wurde unter-sucht, ob die Thymektomie einen Einfluss auf die zellulären Kompartimente des Im-munsystems hat. Es wurden sowohl Tierstudien als auch Humanstudien berücksich-tigt. Bei der Erstellung des Reviews wurde nach dem PRISMA-Statement vorgegangen. Die wissenschaftlichen Datenbanken PubMed und Cochrane Library wurden mittels einer zuvor festgelegten Suchstrategie nach Publikationen in deutscher und engli-scher Sprache ab dem Jahr 1975 systematisch durchsucht. Diese Suche lieferte ins-gesamt 6304 Ergebnisse. Nach weiter Selektion durch Beurteilung von Abstracts und Volltexten wurden schließlich 97 Studien in den Ergebnissteil dieser Arbeit aufge-nommen. Diese Studien wurden in Form von Datenextraktionstabellen katalogisiert und ihre interne Studienqualität anhand zuvor festgelegter Kriterien bewertet. Aufgrund der großen Heterogenität der Studiendesigns und der inhaltlichen Schwer-punkte der Studien erfolgte eine qualitative Synthese der Ergebnisse. Einzelne Stu-dien berichteten vom Auftreten opportunistischer Infektionen nach Thymektomie. Andere wiederum konnten keinen Anstieg der Infektionsrate feststellen. Die Immun-antwort auf Neoantigene bei Impfung scheint bei thymektomierten Individuen beein-flusst. Das Auftreten von diversen Autoimmunkrankheiten wurde nach Durchführung einer Thymektomie beschrieben. Einzelne Studien kommen zu dem Schluss, dass die Rate an Neoplasien nach Thymektomie nicht erhöht ist. Um wissenschaftlich hin-reichend fundierte Aussagen über diese Themenschwerpunkte treffen zu können, bedarf es jedoch zukünftig Langzeitbeobachtungsstudien an thymektomierten Indivi-duen mit nicht-thymektomierten Kontrollgruppen. Eine mathematisch-statistische Analyse wurde für den Einfluss der Thymektomie auf das zelluläre Immunsystem durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Zahl der CD3+ CD4+ und CD8+ Zellen im Anteil der Gesamtlymphozyten bei thy-mektomierten Individuen im Vergleich zur nicht-thymektomierten Kontrollgruppe sta-tistisch signifikant vermindert ist. Die Ergebnisse dieses Reviews unterstützen daher die These, dass Thymektomie eine vorzeitige Immunalterung induziert. Jedoch ist weitere experimentelle Grundla-genforschung, sowie klinische Forschung an thymektomierten Individuen notwendig, um dies weiter zu untermauern. Die Antikörperavidität beschreibt die Summe der Bindungsstärke eines polyvalenten Antikörpers zu einem multivalenten Antigen. Beim ersten Kontakt des Immunsys-tems mit einem fremden Antigen ist die Avidität der Antikörper zunächst gering. Es folgt ein Vorgang, der als Reifung der Immunantwort beschrieben wird und in dessen Verlauf Antikörper mit höherer Bindungsstärke selektioniert werden. Der Stellenwert der Bestimmung der Antikörperavidität ergibt sich aus Schwachstel-len der konventionellen Serodiagnostik. So kann die Bestimmung von IgM- und IgG-Antikörpern bei Vorliegen einer Infektion Rückschlüsse zulassen, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Infektion handelt oder ob die Infektion akut oder chronisch ist. Allerdings kann es beispielweise durch polyklonale B-Zell-Reaktivierung oder per-sistierende IgM-Antikörper auch zu unklaren Ergebnissen kommen. N2 - The thymus is known as the central place of T-cell development. Precursor T-cells are migrating out of the bone marrow into the thymus. There, they develop to naïve, non-autoreactive T-cells of different specificities like T-helper-cells or T-effector-cells. Since puberty the functional stroma of the thymus has been replaced by fat tissue and resulting in diminished functional outcome of the thymus. An increase of infec-tious diseases, autoimmune disorders as well as neoplasms is observed in elderly individuals. This phenomenon may be attributed to immunosenescence (aging of the immune system). The matter of current investigations is the role of a diminished thymic function in immunosenescence. In this work, the question arises whether the number of infectious diseases, the rate of autoimmune disorders or the incidence of neoplasms is elevated after thymectomy and if thymectomy could serve as a model of premature immune aging. Moreover, it was investigated if thymectomy has any influence on the homeostasis of cellular compartments of the immune system. Ani-mal studies were considered as well as studies on humans. The review was proceeded by using the criteria of the PRISMA statement. The sci-entific databases PubMed and Cochrane library were systematically searched with a defined search strategy. Publications in English and German which were published since 1975 were processed. The search led to 6304 results. Results were screened by title and abstract and the full texts were read if appropriate. As a final point, 97 studies were included into the work. Studies were summarized in data extraction files. The internal quality of the studies was investigated by criteria which were de-fined previously. Due to a great heterogeneity in study design and study outcome, the findings of this review were reported qualitatively. Some studies reported the appearance of oppor-tunistic infections after thymectomy, while other authors could not find any increase of infectious diseases in thymectomiezed individuals. The immune response to neo-antigens in vaccination studies seemed to be affected by thymectomy. The occur-rence of several different autoimmune disorders was documented after thymectomy. Some authors conclude that the incidence of neoplasms is not affected by thymec-tomy. To draw scientifically highly established conclusions on the above mentioned emphases, there is a need of future long-term follow-up studies on thymectomized individuals compared to non-thymectomized control groups. A statistical analysis was performed on the impact of thymectomy on the T-cellular-composition of the immune system. It could be shown that the CD3+ CD4+ and CD8+ proportions of the T-lymphocytes were significantly diminished in thymecto-mized individuals compared to control groups with an intact thymus. The findings of this review support the hypothesis that thymectomy may induce premature immune aging with increased risk of autoimmunity and infectious diseases but no increased risk of cancer. Nevertheless, more basic research and longitudinal clinical investigations are needed to prove this hypothesis. Antibody avidity describes the total amount of the binding strength of a polyvalent antibody to a multivalent antigen. There are low-avidity antibodies when the immune system gets in touch with a new antigen for the first time. Then, a process takes place which is known as maturation of the humoral immune response: during this process antibodies which are strongly binding are selected by clonal hypermutation in memory B-cells. The significance of the determination of antibody avidity comes clear by looking at the weak spots of conventional serodiagnosis of infectious diseases and vaccine re-sponses. The determination of IgM and IgG antibodies can allow to draw conclusions if the patient suffers from an acute or chronic infection or if a primary or secondary infection takes place. However, it is possible that the results of these investigations are misleading due to polyclonal B-cell reactivation or long-term persistance of IgM antibodies. KW - Thymektomie KW - Avidität KW - Autoimmunität KW - Autoimmunity KW - thymectomy KW - avidity Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123349 ER - TY - THES A1 - Schwarz, Jessica Denise T1 - Genome-wide reporter screens identify transcriptional regulators of ribosome biogenesis T1 - Genomweite Reporterscreens identifizieren transkriptionelle Regulatoren ribosomaler Biogenese N2 - Cellular growth and proliferation are among the most important processes for cells and organisms. One of the major determinants of these processes is the amount of proteins and consequently also the amount of ribosomes. Their synthesis involves several hundred proteins and four different ribosomal RNA species, is highly coordinated and very energy-demanding. However, the molecular mechanims of transcriptional regulation of the protein-coding genes involved, is only poorly understood in mammals. In this thesis, unbiased genome-wide knockout reporter screens were performed, aiming to identify previously unknown transcriptional regulators of ribosome biogenesis factors (RiBis), which are important for the assembly and maturation of ribosomes, and ribosomal proteins (RPs), which are ribosomal components themself. With that approach and follow-up (validation) experiments, ALDOA and RBM8A among others, could be identified as regulators of ribosome biogenesis. Depletion of the glycolytic enzyme ALDOA led to a downregulation of RiBi- and RPpromoter driven reporters on protein and transcript level, as well as to a downregulation of ribosome biogenesis gene transcripts and of mRNAs of other genes important for proliferation. Reducing the amount of the exon junction complex protein RBM8A, led to a more prominent downregulation of one of the fluorescent reporters, but this regulation was independent of the promoter driving the expression of the reporter. However, acute protein depletion experiments in combination with nascent RNA sequencing (4sU-Seq) revealed, that mainly cytosolic ribosomal proteins (CRPs) were downregulated upon acute RBM8A withdrawal. ChIP experiments showed RBM8A binding to promoters of RP genes, but also to other chromatin regions. Total POL II or elongating and initiating POL II levels were not altered upon acute RBM8A depletion. These data provide a starting point for further research on the mechanisms of transcriptional regulation of RP and RiBi genes in mammals. N2 - Zelluläres Wachstum und Proliferation zählen zu den wichtigsten Prozessen für Zellen und Organismen. Eine der größten Determinanten dieser Prozesse ist die Menge an Proteinen und in der Konsequenz auch die Menge an Ribosomen. Deren Synthese erfordert mehrere hundert Proteine und vier verschiedene ribosomale RNA-Spezies, ist stark koordiniert und sehr energiefordernd. Dennoch sind die molekularen Mechanismen der transkriptionellen Regulation der beteiligten protein-kodierenden Gene in Säugetieren nur schlecht verstanden. In dieser Arbeit wurden hypothesenfreie genomweite Knockout-Reporterscreens mit dem Ziel durchgeführt, bisher unbekannte transkriptionelle Regulatoren von ribosomalen Biogenesefaktoren (RiBis), welche wichtig für den Zusammenbau und die Reifung der Ribosomen sind, und ribosomalen Proteinen (RPs), welche selbst ribosomale Bestandteile sind, zu identifizieren. Durch diesen Ansatz und nachfolgende (Validierungs- )Experimente, konnten unter anderem ALDOA und RBM8A als Regulatoren ribosomaler Biogenese identifiziert werden. Eine Depletion des glykolytischen Enzyms ALDOA führte sowohl zu einer Herunterregulation von RiBi- und RP-Promotor-gesteuerten Reportern auf Protein- und Transkriptebene, als auch zu einer Herunterregulation von ribosomalen Biogenesegentranskripten und von mRNAs anderer für die Proliferation wichtiger Gene. Eine Reduktion der Menge des Exon-Junction-Komplexproteins RBM8A führte zu einer deutlicheren Herunterregulation eines der beiden fluoreszierenden Reporter, aber diese Regulation war unabhängig vom Promotor, der die Expression des Reporters steuert. Akute Proteinabbauexperimente in Verbindung mit einer Sequenzierung naszenter RNA (4sU-Seq) zeigten allerdings, dass hauptsächlich zytosolische ribosomale Proteine (CRPs) nach akuter RBM8A-Depletion herunterreguliert waren. ChIP-Experimente zeigten RBM8A-Bindung an Promotoren von RP-Genen, aber auch an andere Chromatinregionen. Gesamt-POL II- oder elongierende und initiierende POL II-Mengen waren nach akuter RBM8A-Depletion nicht verändert. Diese Daten stellen einen Ausgangspunkt für weitere Forschung zu den Mechanismen transkriptioneller Regulation von RP- und RiBi-Genen in Säugetieren dar. KW - Ribosom KW - Fructosebisphosphat-Aldolase KW - Transkription KW - Genregulation KW - ribosome biogenesis KW - Rbm8a KW - genetic screen KW - reporter screen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-279010 ER - TY - THES A1 - Gebert, Steffen Christian T1 - Architectures for Softwarized Networks and Their Performance Evaluation T1 - Architekturen für Software-basierte Netze und deren Leistungsbewertung N2 - This thesis contributes to several issues in the context of SDN and NFV, with an emphasis on performance and management. The main contributions are guide lines for operators migrating to software-based networks, as well as an analytical model for the packet processing in a Linux system using the Kernel NAPI. N2 - In der Dissertation werden mehrere Problemstellungen im Kontext von SDN und NFV, vor allem hinsichtlich Performance und Management, bearbeitet. Die Hauptbeiträge sind Guidelines für Netzbetreiber zum Management Software-basierter Netze sowie ein analytisches Modell, welches den Paketverarbeitungsprozess in der Linux Kernel NAPI beschreibt. T3 - Würzburger Beiträge zur Leistungsbewertung Verteilter Systeme - 01/17 KW - Telekommunikationsnetz KW - Software-based Networks KW - Software Defined Networking KW - Network Functions Virtualisation KW - Netzwerk KW - Software-defined networking KW - Leistungsbewertung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150634 SN - 1432-8801 ER - TY - THES A1 - Streinzer, Martin T1 - Sexual dimorphism of the sensory systems in bees (Hymenoptera, Apoidea) and the evolution of sex-specific adaptations in the context of mating behavior T1 - Sensorischer Geschlechtsdimorphismus bei Bienen (Hymenoptera, Apoidea) und die Evolution geschlechtsspezifischer Anpassungen im Kontext des Paarungsverhaltens N2 - Bees have had an intimate relationship with humans for millennia, as pollinators of fruit, vegetable and other crops and suppliers of honey, wax and other products. This relationship has led to an extensive understanding of their ecology and behavior. One of the most comprehensively understood species is the Western honeybee, Apis mellifera. Our understanding of sex-specific investment in other bees, however, has remained superficial. Signals and cues employed in bee foraging and mating behavior are reasonably well understood in only a handful of species and functional adaptations are described in some species. I explored the variety of sensory adaptations in three model systems within the bees. Females share a similar ecology and similar functional morphologies are to be expected. Males, engage mainly in mating behavior. A variety of male mating strategies has been described which differ in their spatiotemporal features and in the signals and cues involved, and thus selection pressures. As a consequence, males’ sensory systems are more diverse than those of females. In the first part I studied adaptations of the visual system in honeybees. I compared sex and caste-specific eye morphology among 5 species (Apis andreniformis, A. cerana, A. dorsata, A. florea, A. mellifera). I found a strong correlation between body size and eye size in both female castes. Queens have a relatively reduced visual system which is in line with the reduced role of visual perception in their life history. Workers differed in eye size and functional morphology, which corresponds to known foraging differences among species. In males, the eyes are conspicuously enlarged in all species, but a disproportionate enlargement was found in two species (A. dorsata, A. florea). I further demonstrate a correlation between male visual parameters and mating flight time, and propose that light intensities play an important role in the species-specific timing of mating flights. In the second study I investigated eye morphology differences among two phenotypes of drones in the Western honeybee. Besides normal-sized drones, smaller drones are reared in the colony, and suffer from reduced reproductive success. My results suggest that the smaller phenotype does not differ in spatial resolution of its visual system, but suffers from reduced light and contrast sensitivity which may exacerbate the reduction in reproductive success caused by other factors. In the third study I investigated the morphology of the visual system in bumblebees. I explored the association between male eye size and mating behavior and investigated the diversity of compound eye morphology among workers, queens and males in 11 species. I identified adaptations of workers that correlate with distinct foraging differences among species. Bumblebee queens must, in contrast to honeybees, fulfill similar tasks as workers in the first part of their life, and correspondingly visual parameters are similar among both female castes. Enlarged male eyes are found in several subgenera and have evolved several times independently within the genus, which I demonstrate using phylogenetic informed statistics. Males of these species engage in visually guided mating behavior. I find similarities in the functional eye morphology among large-eyed males in four subgenera, suggesting convergent evolution as adaptation to similar visual tasks. In the remaining species, males do not differ significantly from workers in their eye morphology. In the fourth study I investigated the sexual dimorphism of the visual system in a solitary bee species. Males of Eucera berlandi patrol nesting sites and compete for first access to virgin females. Males have enlarged eyes and better spatial resolution in their frontal eye region. In a behavioral study, I tested the effect of target size and speed on male mate catching success. 3-D reconstructions of the chasing flights revealed that angular target size is an important parameter in male chasing behavior. I discuss similarities to other insects that face similar problems in visual target detection. In the fifth study I examined the olfactory system of E. berlandi. Males have extremely long antennae. To investigate the anatomical grounds of this elongation I studied antennal morphology in detail in the periphery and follow the sexual dimorphism into the brain. Functional adaptations were found in males (e.g. longer antennae, a multiplication of olfactory sensilla and receptor neurons, hypertrophied macroglomeruli, a numerical reduction of glomeruli in males and sexually dimorphic investment in higher order processing regions in the brain), which were similar to those observed in honeybee drones. The similarities and differences are discussed in the context of solitary vs. eusocial lifestyle and the corresponding consequences for selection acting on males. N2 - Bienen und Menschen verbindet eine lange andauernde und enge Beziehung. Diese enge Beziehung hat zu einem ausgeprägten Wissen über die Ökologie und das Verhalten geführt. Die am besten untersuchte Bienenart ist die westliche Honigbiene, Apis mellifera. Der ausgeprägte Kasten- und Sexualdimorphismus hat das Studium der Geschlechterunterschiede vereinfacht und vorangetrieben. Unser Wissen über geschlechtsspezifische Investitionen bei Bienen ist jedoch in vielerlei Hinsicht lückenhaft geblieben. Die Signale und Achtungssignale die im Paarungsverhalten eine Rolle spielen sind nur bei einer Handvoll Arten hinreichend bekannt und funktionelle Anpassungen an diese sind in wenigen Arten beschrieben. In dieser Arbeit habe ich sensorische Anpassungen an geschlechtsspezifische Verhaltensweisen in drei Bienengruppen genauer untersucht. Weibchen und Arbeiterinnen haben generell eine ähnliche Lebensweise. Männchen beschäftigen sich fast ausschließlich mit der Partnersuche. Infolgedessen, zeigt die Sensorik der Männchen eine größere Vielfalt an morphologischen und funktionellen Anpassungen als die der Weibchen. Im ersten Abschnitt dieser Arbeit habe ich Anpassungen des visuellen Systems von 5 Honigbienenarten (Apis andreniformis, A. cerana, A. dorsata, A. florea, A. mellifera) untersucht. Ich finde eine deutliche Korrelation zwischen Körper- und Augengröße bei beiden weiblichen Kasten. Königinnen haben relativ kleinere Augen als Arbeiterinnen, was der verringerten Rolle visueller Wahrnehmung im Lebenszyklus dieser Kaste entspricht. Die Arbeiterinnen unterschieden sich sowohl in ihrer Augengröße als auch in der funktionellen Morphologie. Die Unterschiede passen jeweils zu der artspezifischen Ökologie. Drohnen aller Arten haben auffällig vergrößerte Augen, jedoch sind sie in zwei Arten (A. dorsata, A. florea) überproportional vergrößert. Zusätzlich zeige ich, dass bestimmte Augenparameter mit dem artspezifischen Paarungszeitpunkt korrelieren, und schlage vor, dass die Lichtintensität eine Rolle bei der Feststellung des richtigen Paarungszeitpunktes spielen könnte. In der zweiten Untersuchung habe ich die Augen von zwei Drohnenphänotypen von A. mellifera untersucht. Neben normalen Drohen werden in der Kolonie auch kleinere Drohnen aufgezogen, die unter einem geringeren Fortpflanzungserfolg leiden. Meine Ergebnisse zeigen, dass sich die Phänotypen vermutlich nicht in der räumlichen Auflösungsfähigkeit, jedoch in der Lichtempfindlichkeit der Augen von normalen Drohnen unterscheiden. In der dritten Untersuchung habe ich die Augenmorphologie bei 11 Hummelarten untersucht. Ich beschreibe in dieser Studie Anpassungen der Arbeiterinnen, die vermutlich mit der Habitatwahl im Zusammenhang stehen. Hummelköniginnen sind, im Gegensatz zu Königinnen der Honigbiene, in der ersten Zeit nach der Koloniegründung auf sich allein gestellt und müssen alle Aufgaben, die später von den Arbeiterinnen übernommen werden, selbst ausführen. Dementsprechend sind die Augen beider Weibchenkasten ähnlich in ihrer relativen Größe und funktionellen Morphologie. Vergrößerte Augen der Männchen können in Arten verschiedener Untergattungen gefunden werden und der Phänotyp ist im Laufe der Evolution mehrfach unabhängig entstanden, was ich mit phylogenetisch vergleichenden Methoden zeige. Die Augenmorphologie der vier untersuchten großäugigen Arten ist sehr ähnlich, was auf konvergente Evolution hinweist. Die Augenmorphologie der restlichen Arten unterscheidet sich hingegen nicht deutlich von jener der Weibchen. In der vierten Untersuchung habe ich mich dem Sexualdimorphismus der Solitärbienenart Eucera berlandi gewidmet. Männchen haben größere Augen und sowohl größere Facetten als auch eine höhere räumliche Auflösung im frontalen Gesichtsfeld als Weibchen. In einem Verhaltensversuch habe ich die Auswirkungen der Größe von Weibchendummies auf die Detektion getestet. In 3-D Rekonstruktionen der Weibchenverfolgung zeigte sich dass die Winkelgröße des Objektes, eine von der Distanz unabhängige Größe, eine wichtige Rolle spielt. Im Zusammenhang mit den gefundenen Daten diskutiere ich die Parallelen zu anderen Insektenarten. In der fünften Studie untersuche ich das olfaktorische System von E. berlandi. Männchen haben extreme lange Antennen. Um die anatomischen Grundlagen der geschlechtsspezifischen Antennenmorphologie zu untersuchen habe ich die Antennen beider Geschlechter im Detail studiert. Zusätzlich bin ich dem Dimorphismus entlang der olfaktorischen Bahn bis ins Gehirn gefolgt. Männchen zeige funktionelle Anpassungen (z.B. längere Antennen, eine höhere Anzahl an olfaktorischen Sensillen und Rezeptorneuronen, stark vergrößerte Glomeruli im Antennallobus, eine zahlenmäßige Reduktion der Glomeruli und geschlecherspezifische Investition in höhere Integrationszentren im Gehirn) an die Weibchendetektion. KW - Biene KW - Sinne KW - Verhalten KW - Neurobiologie KW - Geschlechtsunterschied KW - Biene KW - Hummel KW - Sinnesphysiologie KW - Evolution KW - bees KW - sensory ecology KW - evolution KW - visual system Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78689 ER - TY - THES A1 - Schilcher, Felix T1 - Regulation of the nurse-forager transition in honeybees (\(Apis\) \(mellifera\)) T1 - Regulation des Ammen–Sammlerinnen-Übergangs in Honigbienen (\(Apis\) \(mellifera\)) N2 - Honeybees are among the few animals that rely on eusociality to survive. While the task of queen and drones is only reproduction, all other tasks are accomplished by sterile female worker bees. Different tasks are mostly divided by worker bees of different ages (temporal polyethism). Young honeybees perform tasks inside the hive like cleaning and nursing. Older honeybees work at the periphery of the nest and fulfill tasks like guarding the hive entrance. The oldest honeybees eventually leave the hive to forage for resources until they die. However, uncontrollable circumstances might force the colony to adapt or perish. For example, the introduced Varroa destructor mite or the deformed wing virus might erase a lot of in-hive bees. On the other hand, environmental events might kill a lot of foragers, leaving the colony with no new food intake. Therefore, adaptability of task allocation must be a priority for a honeybee colony. In my dissertation, I employed a wide range of behavioral, molecular biological and analytical techniques to unravel the underlying molecular and physiological mechanisms of the honeybee division of labor, especially in conjunction with honeybee malnourishment. The genes AmOARα1, AmTAR1, Amfor and vitellogenin have long been implied to be important for the transition from in-hive tasks to foraging. I have studied in detail expression of all of these genes during the transition from nursing to foraging to understand how their expression patterns change during this important phase of life. My focus lay on gene expression in the honeybee brain and fat body. I found an increase in the AmOARα1 and the Amforα mRNA expression with the transition from in-hive tasks to foraging and a decrease in expression of the other genes in both tissues. Interestingly, I found the opposite pattern of the AmOARα1 and AmTAR1 mRNA expression in the honeybee fat body during orientation flights. Furthermore, I closely observed juvenile hormone titers and triglyceride levels during this crucial time. Juvenile hormone titers increased with the transition from in-hive tasks to foraging and triglyceride levels decreased. Furthermore, in-hive bees and foragers also differ on a behavioral and physiological level. For example, foragers are more responsive towards light and sucrose. I proposed that modulation via biogenic amines, especially via octopamine and tyramine, can increase or decrease the responsiveness of honeybees. For that purpose, in-hive bees and foragers were injected with both biogenic amines and the receptor response was quantified 1 using electroretinography. In addition, I studied the behavioral response of the bees to light using a phototaxis assay. Injecting octopamine increased the receptor response and tyramine decreased it. Also, both groups of honeybees showed an increased phototactic response when injected with octopamine and a decreased response when injected with tyramine, independent of locomotion. Additionally, nutrition has long been implied to be a driver for division of labor. Undernourished honeybees are known to speed up their transition to foragers, possibly to cope with the missing resources. Furthermore, larval undernourishment has also been implied to speed up the transition from in-hive bees to foragers, due to increasing levels of juvenile hormone titers in adult honeybees after larval starvation. Therefore, I reared honeybees in-vitro to compare the hatched adult bees of starved and overfed larvae to bees reared under the standard in-vitro rearing diet. However, first I had to investigate whether the in-vitro rearing method affects adult honeybees. I showed effects of in-vitro rearing on behavior, with in-vitro reared honeybees foraging earlier and for a shorter time than hive reared honeybees. Yet, nursing behavior was unaffected. Afterwards, I investigated the effects of different larval diets on adult honeybee workers. I found no effects of malnourishment on behavioral or physiological factors besides a difference in weight. Honeybee weight increased with increasing amounts of larval food, but the effect seemed to vanish after a week. These results show the complexity and adaptability of the honeybee division of labor. They show the importance of the biogenic amines octopamine and tyramine and of the corresponding receptors AmOARα1 and AmTAR1 in modulating the transition from inhive bees to foragers. Furthermore, they show that in-vitro rearing has no effects on nursing behavior, but that it speeds up the transition from nursing to foraging, showing strong similarities to effects of larval pollen undernourishment. However, larval malnourishment showed almost no effects on honeybee task allocation or physiology. It seems that larval malnourishment can be easily compensated during the early lifetime of adult honeybees. N2 - Honigbienen gehören zu den wenigen Spezies, die in eusozialen Gemeinschaften leben. Die eierlegende Königin und die männlichen Drohnen dienen nur der Fortpflanzung. Alle anderen Arbeiten von den sterilen Arbeiterinnen ausgeführt werden. Die Arbeitsteilung wird meistens anhand des Alters der Bienen organisiert. Junge Arbeiterinnen bleiben im Inneren der Kolonie und führen beispielsweise Putzarbeiten und Ammentätigkeiten aus. Mit zunehmendem Alter verlagern sich ihre Tätigkeiten immer mehr in Richtung des Nestausgangs wo sie, unteranderem als Wächterbienen, den Stockeingang bewachen. Die ältesten Honigbienen verlassen das Nest, um Honig, Pollen, Wasser oder Propolis zu sammeln, bis sie am Ende sterben. Allerdings können unvorhersehbare Ereignisse dazu führen, dass sich die Kolonie anpassen muss, um nicht unterzugehen. Krankheiten wie der Flügeldeformationsvirus oder die, durch den Menschen eingeführte, Varroa destructor Milbe können auf einen Schlag eine große Zahl an Bienen auslöschen. Des Weiteren können beispielsweise starke Unwetter dafür sorgen, dass etliche Sammlerinnen auf ihrem Sammelflug sterben und die Kolonie ohne neuen Nektar oder Pollen zurückgelassen wird. Es liegt auf der Hand, dass eine starre Arbeitsverteilung nicht ausreicht, um solchen Umständen entgegenzuwirken und, dass eine gewisse Flexibilität notwendig ist. In meiner Dissertation habe ich eine weitreichende Anzahl an verhaltensbiologischen und molekularbiologischen Techniken verwendet, um die molekularen und physiologischen Mechanismen der Arbeitsteilung bei Honigbienen aufzuklären, vor allem im Bezug auf den Übergang von Ammenbienen zu Sammlerinnen. Es ist seit langer Zeit bekannt, dass die Gene AmOARα1, AmTAR1, Amfor und Vitellogenin beim Übergang von Ammenbienen zu Sammlerinnen von zentraler Bedeutung sind. Deshalb habe ich die Expression dieser Gene, sowohl im Gehirn als auch im Fettkörper, in genau diesem Zusammenhang betrachtet und die unterschiedlichen Veränderungen der Expressionsmuster während dieser wichtigen Phase im Leben einer Honigbiene analysiert. Ich konnte zeigen, dass sowohl die mRNA Expression des AmOARα1 und des Amforα beim Übergang von Ammenbienen zu Sammlerinnen anstieg, während die Expression der anderen Kandidatengene im gleichen Zeitraum sowohl im Gehirn als auch im Fettkörper abfiel. Interessanterweise zeigten die Expressionsmuster des AmOARα1 und des Am3 TAR1, während der Orientierungsflüge, genau in die entgegengesetzte Richtung. Zusätzlich habe ich mir bei denselben Bienen auch den Juvenilhormongehalt in der Hämolymphe und die Menge an Triglyceriden im Fettkörper angeschaut. Der Juvenilhormongehalt nahm schlagartig zu, als die Bienen mit dem Sammeln begannen. Die Menge an Triglyceriden nahm allerdings von Ammenbienen, über Bienen während des Orientierungsfluges zu Sammlerinnen konstant ab. Des Weiteren war bereits bekannt, dass sich Ammenbienen und Sammlerinnen nicht nur auf genetischer, sondern auch auf verhaltensbiologischer und physiologischer Ebene voneinander unterscheiden. Zum Beispiel sind Sammlerinnen empfindlicher für Licht und Saccharose. Ich stellte die Hypothese auf, dass die Empfindlichkeit von Honigbienen für solche Schwellen durch biogene Amine, insbesondere Oktopamin und Tyramin, moduliert werden kann. Oktopamin sollte die Empfindlichkeit von Bienen erhöhen, wohingegen Tyramin diese verringern sollte. Hierfür injizierte ich Stockbienen und Sammlerinnen beide biogenen Amine und analysierte die Rezeptorantwort mit einem Elektroretinogramm (ERG) und die Lichtempfindlichkeit in einer Phototaxisarena. Oktopamininjektion führte dazu, dass die Rezeptorantwort im ERG erhöht wurde und dass beide Gruppen eine erhöhte Lichtempfindlichkeit aufwiesen. Tyramin hatte in beiden Experimenten genau den gegenteiligen Effekt. Allerdings kann der Ammen-Sammlerinnen-Übergang nicht nur durch biogene Amine moduliert werden, auch die Ernährung hat einen großen Einfluss. Zum Beispiel fangen unterernährte Honigbienen eher an zu sammeln als satte Honigbienen. Des Weiteren sollte auch die larvale Unterernährung bereits einen Einfluss auf die spätere Arbeitsteilung haben, da man bei Arbeiterinnen, die im Larvenstadium bereits unterernährt waren, eine erhöhte Menge an Juvenilhormon festgestellt hatte. Dies sieht man auch beim Übergang von Ammenbienen zu Sammlerinnen. Deshalb nutzte ich eine Methode zur artifiziellen Aufzucht von Honigbienen, um die Standarddiät, die diese normalerweise erhalten, zu variieren. Allerdings musste ich zuerst den Effekt der in-vitro Aufzucht auf im Stock aufgezogene Honigbienen untersuchen. Ich konnte zeigen, dass die artifizielle Aufzucht das Sammelverhalten erwachsener Honigbienen signifikant beeinflusste, während das Ammenverhalten der in-vitro aufgezogenen Bienen nicht beeinflusst wurde. Artifiziell aufgezogene Honigbienen begannen, im Vergleich zu normalen Bienen, früher zu sammeln und sammelten für eine kürzere Zeit. Danach zog ich unterernährte, normal ernährte und überfütterte Honigbienen in-vitro 4 auf. Ich fand Unterschiede im Gewicht zwischen den Behandlungsgruppen. Unterernährte Bienen waren die leichtesten und überfütterte Bienen wogen am meisten. Dieser Unterschied verschwand aber über die Zeit. Des Weiteren konnte ich keinen Einfluss der Ernährung auf das Ammenverhalten oder das Sammelverhalten zeigen. Dieser Ergebnisse zeigen sowohl die Komplexität als auch das Anpassungsvermögen der Arbeitsteilung von Honigbienen. Sie zeigen, dass sowohl die beiden biogenen Amine Oktopamin und Tyramin, als auch die dazugehörigen Rezeptoren AmOARα1 und AmTAR1 bei der Modulation des Ammen-Sammlerinnen-Übergangs eine große Rolle spielen. Des Weiteren zeigen die Ergebnisse des Vergleichs von artifiziell und im Stock aufgezogenen Bienen, starke Gemeinsamkeiten zu einer larvalen Unterernährung mit Pollen. Jedoch scheint eine allgemeine larvale Unterernährung kaum einen Effekt auf den AmmenSammlerinnen-Übergang zu haben. Diese scheint während der ersten Lebenstage von Honigbienen relativ leicht kompensiert werden zu können. KW - Biene KW - juvenile hormone KW - nurse bee KW - forager KW - division of labor KW - malnourishment KW - diet KW - bee KW - honeybee Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289352 ER - TY - THES A1 - Katzorke, Andrea T1 - Der Einfluss von APOE4, MCI und tDCS-augmentiertem kognitiven Training auf die Leistung und hämodynamische Reaktion während Wortflüssigkeitsaufgaben T1 - The impact of APOE4, MCI and tDCS-augmented cognitive training on performance and hemodynamic response during verbal fluency tasks N2 - Jeder Zwanzigste im Alter von über 60 Jahren ist von einer Demenzerkrankung betroffen. Mit zunehmendem Alter steigt der Anteil Betroffener drastisch. Hierbei ist die Alzheimer-Demenz (AD) der häufigste Subtyp der Demenzerkrankungen. Symptomatisch ist diese Erkrankung vorwiegend charakterisiert durch ein Nachlassen der Gedächtnisfunktionen; neuropathologisch weisen Patienten mit AD neurofibrilläre Bündel von Tau-Protein-Ablagerungen, Amyloid-β (Aβ) Plaques sowie einen verringerten zerebralen Blutfluss auf. Aktuell gibt es noch keine Behandlungsmöglichkeit, um die Erkrankung deutlich zu verlangsamen oder zu stoppen. Bereits Jahrzehnte vor Diagnosestellung der AD beginnen die pathologischen Mechanismen. Aktuelle Behandlungsmethoden setzen jedoch häufig erst nach Diagnosestellung einer AD an, also zu einem Zeitpunkt, an dem das Gehirn schon eine deutliche Neurodegeneration aufweist. Die Untersuchung von Risikogruppen zur Identifikation von frühen Biomarkern und nebenwirkungsarmen Behandlungsmethoden bietet ein großes Potential, um die Erkrankung möglichst früh entdecken und verlangsamen oder vielleicht sogar stoppen zu können. Risikogruppen im späteren Lebensabschnitt sind beispielsweise Träger des genetischen Hauptrisikofaktors Apolipoprotein-E4 (APOE4), Patienten mit einer subjektiven kognitiven Beeinträchtigung sowie Patienten mit einer objektiven leichten kognitiven Beeinträchtigung (engl. mild cognitive impairment; MCI). Die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) ist aufgrund der einfachen und kostengünstigen Einsetzbarkeit dieser Methodik besonders praktikabel. Auch der wiederholte Befund einer reduzierten hämodynamischen Reaktion bei Patienten mit AD scheint vielversprechend. Untersuchungen mit AD-Risikogruppen gibt es bisher jedoch nur wenige; zudem weisen diese uneindeutige Befunde auf. Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion bei den Risikogruppen ‚APOE4‘ und ‚MCI‘ im Vergleich zu gesunden Kontrollen während Wortflüssigkeitsaufgaben, die mittels fNIRS bereits gut etablierte Aufgaben darstellen. Des Weiteren wird in der vorliegenden Arbeit die Wirkung einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode im Vergleich zu einer sham-Behandlung bei der Risikogruppe ‚subjektive kognitive Beeinträchtigung‘ untersucht. Bei dieser Behandlungsmethode handelt es sich um ein mittels transkranieller Gleichstromstimulation (engl. transcranial direct current stimulation; tDCS) augmentiertes kognitives Training. Es zeigt sich für die Risikogruppe APOE4 bei gleicher Leistung im Vergleich zu Trägern anderer Allelvarianten eine verminderte hämodynamische Reaktion im typischerweise aufgabenspezifisch genutzten inferioren frontalen Gyrus. Parallel dazu weist der mediale frontale Gyrus, ein Teil des frontoparietalen Kontrollsystems, eine verstärkte hämodynamische Reaktion auf. Bei der Risikogruppe MCI zeigt sich neben einer schlechteren Testleistung eine verminderte hämodynamische Reaktion des infe-rioren frontotemporalen Kortex, welcher den inferioren frontalen Gyrus umfasst. Das tDCS-augmentierte kognitive Training bewirkt nicht nur einen gruppenunspezifischen Anstieg der hämodynamischen Reaktion im inferioren frontotemporalen Kortex, die tDCS verstärkt diesen Effekt im Vergleich zur sham-Stimulation noch zusätzlich. Dies geht jedoch nicht mit einer Veränderung der Testleistung einher. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine reduzierte hämodyna-mische Reaktion bereits in frühen Krankheitsstadien der AD detektierbar ist und dies möglicherweise als Biomarker für eine frühzeitige Detektion und Behandlung genutzt werden könnte. Des Weiteren bietet die tDCS für frühe Krankheitsstadien der AD das Potential einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode. N2 - At least one in 20 people aged 60 or older are affected by dementia; the proportion affected increases dramatically with age. Alzheimer´s disease (AD) is the most common subtype of dementia disorders and is symptomatically mainly characterized by a deteriorating memory. Neuropathologically, AD patients exhibit neurofibrillary tangles consisting of tau proteins, amyloid plaques and a decreased cerebral blood flow. To date, there is no treatment option to slow down or stop the disease considerably. The pathological mechanisms already begins 10 to 25 years before patients are diagnosed. However, current treatment methods are not implemented until after diagnosis, at which point the brain is already considerably damaged. Hence, the investigation of risk groups has great potential to identify early biomarkers and treatment methods in order to detect the disease as early as possible and slow down or stop it. Risk factors for the development of AD include the presence of the genetic major risk factor Apolipoprotein-E4 (APOE4), the presence of a subjective cognitive impairment and the presence of an objective mild cognitive impairment (MCI). Investigating the hemodynamic response by using functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) is easy and cost-effective. The repeated result of a decreased hemodynamic response in patients with AD by using fNIRS is promising. However, investigations using fNIRS in risk groups of AD are few and inconclusive. The present dissertation aims to investigate the hemodynamic response of the risk groups “APOE” and “MCI” in comparison to healthy controls during verbal fluency tasks, which are well-established tasks for fNIRS. Furthermore, the effect of a treatment option compared to a sham-treatment was investigated in the risk group “subjec-tive cognitive impairment.” The treatment option of choice was transcranial direct current stimulation (tDCS) augmented cognitive training, which is poor in side-effects. The data analysis reveals a decreased hemodynamic response in the inferior frontal gyrus and an increased hemodynamic response in the medial frontal gyrus for the risk group APOE4 in comparison with carriers of other allelic variants. The groups did not differ regarding test performance. While having a decreased test performance, the MCI-group had a similarly decreased hemodynamic response in the inferior frontotemporal cortex compared to the healthy controls. The tDCS-augmented cognitive training led to an increase of the hemodynamic response of the inferior frontotemporal cortex for the verum- as well as sham-group. Verum-tDCS further enhanced this effect. All in all, our results suggest that a decreased hemodynamic response is detectable in early phases of AD and could be useful as a biomarker for early detection and treatment. Furthermore, transcranial direct current stimulation has potential as a treatment method for AD. KW - Alzheimerkrankheit KW - Frühdiagnostik KW - Therapie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169672 ER - TY - THES A1 - Gkikaki, Mairi T1 - Die weiblichen Frisuren auf den Münzen und in der Großplastik zur Zeit der Klassik und des Hellenismus. Typen und Ikonologie T1 - The women hair styles on coins and in sculpture in classical and hellenistic times. Types and Iconology N2 - Zusammenfassung Diese Studie beschäftigt sich mit den Frauenfrisuren der griechischen Antike. Obwohl sie nicht ganz anders als moderne Frisuren sind, ziehen sie unsere Aufmerksamkeit auf sich wegen ihrer Vielfältigkeit und des sich im Laufe der Zeit ständig verändernden Charakters. Markante Typen lassen sich unterscheiden, welche sich in zahlreichen Artefakten und Denkmälergattungen verfolgen lassen: die Haarkranz -, die Schopf-, die Scheitelknoten- und die Melonenfrisur Zum besseren Verständnis werden diese vier Haupttypen entsprechenderweise in Vier Kapiteln behandelt. In chronologischer Hinsicht reichen sie vom 5. Jh. v. Chr. bis in die späthellenistische Zeit. Zum Zweck der genauen chronologischen Bestimmung wird jedes Kapitel in drei Abschnitte unterteilt: Münzen, Reliefs und Großplastik. Die numismatischen Belege bieten den notwendigen terminus post quem, was von weiteren Kunstgattungen bestätigt wird. Interessanterweise sind alle oben genannten Frisuren tief in der klassischen und spätklassischen Tradition verwurzelt. Die neueste unter ihnen ist die Melonenfrisur, deren Anfänge unmittelbar nach der Mitte des 4. Jh. v. Chr. zu datieren sind. Die früheste ist die Haarkranzfrisur, welche in die Zeit des Strengen Stils zurückgeführt werden kann. Die Gesamtuntersuchung der archäologischen Belege verleiht Einblicke in Deutungsfragen. Die Ikonographie, die Funktion und der Kontext der Figuren werden in den Focus der Untersuchung gerückt und fördern das Verständnis für die Frisuren als Träger der sozialen Identität. Kunsthistorische, archäologische und methodologische Aspekte formen den besonderen Charakter dieser Studie. Es ist zum Beispiel war, dass das bauschig vor der Stirn aus hochgenommene Haar genauso von jüngeren und älteren, noch nicht verheirateten und schon verheirateten Frauen getragen wurde. Es ist bemerkenswert, dass Frisuren schon sehr früh eine Rolle gespielt haben, um junge heiratsfähige Mädchen hervorzuheben. Diese luxuriösen und festlichen Frisuren haben in morphologischer Hinsicht folgende Merkmale gemeinsam: die Fülle des Haarwuchses, die Stirnbetonung, die Zöpfe. Eirene von Kephisodot zeigt das Phänomen der Erfindung einer neuene Frisur für eine jugendlichen Göttin, die für die Kultbedürfnisse als solche wahrzunehmen war. Den langen Zopf im Nacken wurde für Göttinnen und sterbliche Frauen gleichermaßen verwendet. Aber der Akzent wurde auf die Mädchen im Heiratsalter gelegt. Trotz der zahlreichen Beispiele, die von der Frühklassik bis zum Späthellenismus reichen, sind die Koren von Erechtheion besonders hervorzuheben. Die Schopffrisur wurde ab dem späten 5. Jh. v. Chr. nicht nur für jugendliche Göttinnen wie Nymphen, Nike und Artemis, sondern auch für kleine Mädchen – immer noch Kinder – und Frauen im heiratsfähigen Alter verwendet. Die Scheitelknotenfrisur und die Melonenfrisur sollten als Endeffekt des kontinuierlich wachsenden Anteils von Frauen in der Repräsentationskunst während des 4. Jh. v. Chr. gedacht werden. Die Spätklassik markiert einen Wendepunkt für die Geschichte der griechischen Frauenporträts. Mädchen im heiratsfähigen Alter von renommierten Familien werden öffentlich durch Weih- und Grabstatuen geehrt. Gesten, Haltung, Kleidung wie auch Frisur bieten den Mädchen eine exklusive Ikonographie an. Die Scheitelknotenfrisur wird schon früh bei jugendlichen Göttinnen bevorzugt. Aber im Frühhellenismus wird sie zur typischen Frisur der Aphrodite. Die Melonenfrisur erscheint an erster Stelle im Zusammenhang mit Ehren- und Grabbildnissen. Es fehlt nicht an Darstellungen von jugendlichen Göttinnen mit Melonenfrisur. Sie erreicht ihren Höhepunkt mit den Ptolemäerporträts des 3. Jh. v. Chr., als sie zum Ideologie- und Propagandaträger wird. Die vorliegende Studie bietet auch neue Erkenntnisse über die Frage der antiken Terminologie zu Frisuren. Die Annahme, dass „Krobylos“ die typische Aphrodite- und Apollonfrisur, bezeichnet, wird in Frage gestellt. Das Wort stand an erster Stelle für eine männliche Frisur, die schon zur Zeit des Thukydides und Aristophanes altmodisch war. In der Spätklassik und im Hellenismus wird der Haarknoten im allgemeinen Krobylos benannt. Mit der Melonenfrisur ist die „διάκρισις“ der antiken Texte in Verbindung zu bringen. Die kontroversen und vielfältigen Belege im Zusammenhang mit der kontextbezogenen Befundanalyse führen zu einem aspektreichen ikonographischen Ergebnis. Es handelt sich um eine Geschmacksgeschichte um einige Aspekte der griechischen Antike. Dem Lester, der mit der römischen Kunst vertraut ist, bietet sie sich als Werkzeug zum besseren Verständnis der Anfänge morphologischer Phänomen der römischen Kaiserzeit. N2 - Summary This study deals with the hairstyles of women in Greek antiquity. Although they are not that different from modern hairstyles, they attract our attention as they are numerous and have definitely changed in the course of time. The striking types that existed can be traced in numerous artifacts and monuments. For a better understanding of them, they are conveniently categorized in four main types, which accounts for the division of the study in four main chapters: the wreath-like coiffure, the pony-tail, the bow-knot and the melon-coiffure. Chronologically they range from the 5th century B. C. into late Hellenistic times. For the purposes of an accurate positioning in time each chapter was divided into three large sections: coins, reliefs and plastic in the round. The coins offer the necessary terminus post quem which is confirmed by the large scale art. Interestingly, all the hair styles mentioned above are deeply rooted in the Classical and late Classical tradition. Latest among them is the melon-coiffure, whose beginnings should be placed a little after the middle of the 4th century. The earliest is the wreath-like coiffure that can be traced back to the Severe Style. The overall examination of the archaeological evidence offers insights into possible meanings. The iconography, the function and the context of the figures are in the focus of investigation and form the tools for the understanding of the coiffures as social identification marcs. The nature of this study is thus art historical, archaeological and methodological. Whereas it is for example true that the wreath-like hairstyle swept up from the forehead that bouncy frames the face was conveniently worn without distinction by young and old, by unmarried and married women, it should be noted that hairstyles have from a very early time played an ingenious role in order to differentiate young girls of marriageable status. These luxurious and festival hair styles morphologically have the following features in common: the abundance of hair growth, the accentuation of the forehead, the plaits. Eirene of Kephisodot demonstrates nicely the phenomenon of the invention of a new hairstyle for a youthful goddess that for the needs of cult practice was meant to be perceived as such. The long braid at the nape of the neck was used for goddesses and mortal women alike. But the accent is placed on the status of the unmarried girl. Although the examples are numerous and range from early Classical to Late Hellenistic Times, prominently among them figure the Korai of the Erechtheion. The pony tail appears since the late 4th century not only for youthful goddesses like Nymphs, Nike and Artemis, but also for small girls – still children – and women in marriageable age. The bow knot and the melon coiffure should be thought of as the result of the continuously growing representation of women in the public sphere during the 4th century B. C. The late Classical period marks a turning point for the female Greek portraiture. Girls of marriageable age from renowned families are publicly recognized through votives and grave statues. Gestures, pose, costume, coiffure no less than inscriptions offer the young individuals an exclusive iconography. The bow knot coiffure is adequately appreciated early enough for young goddesses. But it would become famous as the typical hairstyle of Aphrodite in Hellenistic times. The melon-coiffure makes its appearance primarily as a portrait hair style in honorific or grave representation but also with representations of young goddesses. But the culmination is to be found in the Ptolemaic portraiture of the 3rd century B. C., when the melon coiffure will function as communicator of ideological and propagandistic messages. The present study also offers new insights on the question of the ancient terminology. So the assumption that “Krobylos” is to be associated with the typically Aphrodite and Apollon hairstyle is seriously questioned. The first meaning of the name was a man’s hairstyle that at the time of Thucydides and Aristophanes was already considered old-fashioned. In late Classical and Hellenistic times it was generically used to designate the knot. The distinctive melon-coiffure is here tentatively associated with the “διάκρισις” of the ancient texts. The controversial and exciting body of evidence allows a text that deals with the many parameters of the ancient iconography, using the dominant frameworks of contextual analysis of archaeological thought. It is a history of taste for some aspects of the Greek antiquity and for the reader who is more familiar with the art of Roman times it offers an important body of evidence for the beginnings of morphological phenomena and tastes of the Roman Empire. KW - Griechenland KW - Frisur KW - Geschichte 500 v. Chr.-260 v. Chr. KW - Katalog KW - Weibliche Frisuren KW - Münzen KW - Plastik KW - Klassische Zeit KW - Hellenistische Zeit KW - Frauenbildnisse KW - Göttinnenikonographie KW - classical sculpture KW - hellenistic sculpture KW - numismatics KW - women statuary KW - portrait statues KW - ancient hair styles Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65137 ER - TY - THES A1 - Seitz, Florian T1 - Synthesis, enzymatic recognition and antiviral properties of modified purine nucleosides T1 - Synthese, enzymatische Erkennung und antivirale Eigenschaften modifizierter Purin-Nukleoside N2 - Beyond the four canonical nucleosides as primary building blocks of RNA, posttranscriptional modifications give rise to the epitranscriptome as a second layer of genetic information. In eukaryotic mRNA, the most abundant posttranscriptional modification is N6-methyladenosine (m6A), which is involved in the regulation of cellular processes. Throughout this thesis, the concept of atomic mutagenesis was employed to gain novel mechanistic insights into the substrate recognition by human m6A reader proteins as well as in the oxidative m6A demethylation by human demethylase enzymes. Non-natural m6A atomic mutants featuring distinct steric and electronic properties were synthesized and incorporated into RNA oligonucleotides. Fluorescence anisotropy measurements using these modified oligonucleotides revealed the impact of the atomic mutagenesis on the molecular recognition by the human m6A readers YTHDF2, YTHDC1 and YTHDC2 and allowed to draw conclusions about structural prerequisites for substrate recognition. Furthermore, substrate recognition and demethylation mechanism of the human m6A demethylase enzymes FTO and ALKBH5 were analyzed by HPLC-MS and PAGE-based assays using the modified oligonucleotides synthesized in this work. Modified nucleosides not only expand the genetic alphabet, but are also extensively researched as drug candidates. In this thesis, the antiviral mechanism of the anti-SARS-CoV-2 drug remdesivir was investigated, which causes delayed stalling of the viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Novel remdesivir phosphoramidite building blocks were synthesized and used to construct defined RNA-RdRp complexes for subsequent studies by cryogenic electron microscopy (cryo-EM). It was found that the 1'-cyano substituent causes Rem to act as a steric barrier of RdRp translocation. Since this translocation barrier can eventually be overcome by the polymerase, novel derivatives of Rem with potentially improved antiviral properties were designed. N2 - Über die vier kanonischen Nukleoside als primäre RNA-Bausteine hinausgehend bauen posttranskriptionelle Modifikationen eine zweite Informationsebene, das Epitranskriptom, auf. Die häufigste posttranskriptionelle Modifikation in eukaryotischer mRNA ist N6-Methyladenosin (m6A), welches in die Regulierung zellulärer Prozesse involviert ist. In dieser Arbeit wurde das Konzept der atomaren Mutagenese genutzt, um neue Einblicke in die Erkennung von m6A durch menschliche m6A-bindende Proteine sowie in die oxidative Demethylierung von m6A durch menschliche Demethylase-Enzyme zu gewinnen. Es wurden nicht natürlich vorkommende m6A Atommutanten mit unterschiedlichen elektronischen und sterischen Eigenschaften synthetisiert und in RNA-Oligonukleotide eingebaut. Durch Fluoreszenzanisotropie-Messungen mit diesen Oligonukleotiden wurde der Einfluss der Atommutagenese auf die molekulare Erkennung durch die menschlichen m6A-bindenden Proteine YTHDF2, YTHDC1 und YTHDC2 untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse ließen Rückschlüsse auf die strukturellen Voraussetzungen für die Erkennung eines Substrates zu. Weiterhin wurden die in dieser Arbeit synthetisierten modifizierten Oligonukleotide zur Untersuchung von Substraterkennung und Demethylierungs-Mechanismus der menschlichen m6A-Demethylasen FTO und ALKBH5 mittels HPLC-MS- und PAGE-basierter Analysen verwendet. Modifizierte Nukleoside dienen nicht nur zur Erweiterung des genetischen Alphabets, sondern werden auch als potentielle Wirkstoff-Kandidaten erforscht. In dieser Arbeit wurde der antivirale Wirkmechanismus des Anti-SARS-CoV-2-Wirkstoffes Remdesivir untersucht, der eine verzögerte Blockade der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (RdRp) bewirkt. Neuartige Remdesivir Phosphoramidit-Bausteine wurden synthetisiert und genutzt, um RNA-RdRp-Komplexe mit definierter Struktur zu konstruieren, welche anschließend mittels Cryoelektronenmikroskopie (Cryo-EM) untersucht wurden. Es wurde herausgefunden, dass der 1'-Cyano-Substituent dazu führt, dass Rem als sterische Blockade der RdRp-Translokation agiert. Da diese Tranlokationsbarriere von der Polymerase überwunden werden kann, wurden neuartige Rem-Derivate mit potentiell verbesserten antiviralen Eigenschaften entworfen. KW - Nucleinsäuren KW - Nucleoside KW - Demethylierung KW - COVID-19 KW - SARS-CoV-2 KW - Demethylase KW - Epitranskriptom Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-313238 ER - TY - THES A1 - Grebovic, Selma T1 - Kurzwörter in Pressetexten T1 - Short words in press releases N2 - Obwohl von der Sprachpflege lange Zeit heftig kritisiert und von der Sprachwissenschaft relativ wenig beachtet, eröffneten Kurzwörter im vorigen Jahrhundert ein neues Kapitel in der deutschen Wortbildung - sie drangen in den Sprachgebrauch zahlreicher Lebensbereiche ein, entwickelten sich zu einem eigenständigen Wortbildungstyp und sind heute in der Sprache nicht mehr wegzudenken. Dieses Phänomen macht sich besonders in der Presse bemerkbar - in Zeitungen findet man kaum noch Artikel ohne Kurzwörter. Wenn man von terminologischen Differenzen absieht, sind sich die Sprachwissenschaftler heute weitgehend darüber einig, wie das Kurzwort zu definieren ist und welche Kurzworttypen es im Deutschen gibt. Dabei wird immer wieder betont, dass Kurzwörter vor allem aus sprachökonomischen Gründen entstehen, weil sie sich von den Vollformen nur ausdrucksseitig unterscheiden. Eine systematische Analyse der Textfunktionen der Kurzwörter liegt aber immer noch nicht vor. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit die Textfunktionen der Kurzwörter in Pressetexten anhand eines Korpus untersucht. Es ist bekannt, dass alle Kurzwörter Substantive sind, aber in dieser Arbeit wurde zum ersten Mal eine Einteilung der Kurzwörter nach Zeichenklassen vorgenommen, wobei sich herausstellte, dass Kurzwörter zu den Begriffszeichen und Namenzeichen gerechnet werden können, also dass sie sowohl Appellative als auch Namen sind. Dabei wurde eine "Zwischenkategorie" der Kurzwörter festgestellt, nämlich Fachwörter, die als Sondergruppe zu den Appellativen gerechnet werden. Es wurde gezeigt, dass Kurzwörter neben der sprachökonomischen Funktion zahlreiche weitere Funktionen in Texten haben können und dass ihre Verwendung von (journalistischen) Textsorten abhängt. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 2 KW - Wortbildung KW - Abkürzung KW - Kurzwort KW - word formation KW - abbreviation KW - short word Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23567 ER - TY - JOUR T1 - Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Ausgabe 1/2001. Schwerpunktthema: Stressforschung an der Uni Würzburg N2 - Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - SFB 251 "Ökologie, Physiologie und Biochemie pflanzlicher und tierischer Leistungen unter Stress" u.a. KW - Würzburg KW - Universität KW - Zeitschrift KW - Stress KW - Stressphysiologie Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-45033 VL - 1/2001 ER - TY - THES A1 - Wagner, Iris T1 - Kanadas Gesellschaft im Spiegel des Familiendramas - ein kulturwissenschaftlicher Beitrag zum anglo-kanadischen Theater der Gegenwart T1 - Contemporary Domestic Plays: a Mirror of the Canadian Society N2 - Seit dem aufsehenerregenden Aufschwung des anglo-kanadischen Theaters in den 60er Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts hat das sozialkritische Drama in seinen zahlreichen Facetten die Kulturlandschaft in Kanada entscheidend geprägt. "Fragen persönlicher Identität in Familie, Gesellschaft und Kultur", erläutert die Kritikerin Judith Rudakoff, "wurden von einer Gruppe ganz unterschiedlicher Dramatiker miteinander verbunden. Ihre in Form und Inhalt individuellen Aussagen wirkten zusammen und führten zu einer Vorstellung von Kanada als einem Wandteppich von besonderer Vielfalt." Eine Form des sozialkritischen Dramas erwies sich dabei als besonders geeignet, um soziale Aspekte zu thematisieren und die Wechselwirkung zwischen Familie und Gesellschaft aufzuzeigen: das Familiendrama. "Die Familie", so der bekannte Literaturwissenschaftler Jerry Wasserman, "könne beschrieben werden als "a crucible in which character and identity are forged and through which society’s values are perpetuated or challenged." Die Familie dient folglich als ein Scharnier zwischen individueller und gesellschaftlicher Sphäre, als eine Art Mikrokosmos, in dem sich der Makrokosmos in vereinfachter und gleichzeitig verschärfter Form wiederspiegelt. Sie ist sozialer Angelpunkt in der kanadischen Gesellschaft und thematischer Schwerpunkt im Gegenwartsdrama des Landes. Trotz seiner herausragenden Stellung innerhalb der kanadischen Theaterlandschaft und seiner großen Popularität bei der Bevölkerung hat das kanadische Drama - insbesondere das Familiendrama - bisher nur geringe Beachtung erhalten. Wie unbegründet diese Missachtung ist, zeigt die vorliegende Dissertation, die herausragende Beispiele des kanadischen Familiendramas unter kulturwissenschaftlichen Fragestellungen untersucht. Zur Analyse herangezogen werden Dramen von Schriftstellerinnen und Schriftstellern der weißen Mehrheitskultur, verschiedener ethnischer Gruppen, sowie der First Nations, welche in jeweils in sich geschlossenen Kapiteln diskutiert und interpretiert werden. Das vornehmliche Ziel der Dissertation besteht darin, diese in Form, Inhalt und Aussage sehr unterschiedlich gestalteten Dramen zu verbinden und durch dieses Mosaik an Theaterstücken zu einem differenzierten und multiperspektivischen Einblick in das Mosaik Kanadas zu erlangen. Dabei zeigt sich, dass traditionelle Konzepte von Familie ebenso überdacht werden müssen wie die weitverbreitete Vorstellung von Kanada als einer in sich harmonisch existierenden multikulturellen Gesellschaft. N2 - The development of the Canadian theatre is a recent phenomenon spanning, with only a few notable exceptions, the past three decades. Only since 1969 has Canada witnessed the emergence of a significant body of dramas on its stage thereby reflecting the growing self-confidence of this nation that has finally severed ties with both its former colonial power and its powerful southern neighbour. These plays deal with a myriad of topics, they tell of the unique experience of life in Canada, explore significant aspects in its history, voice the concerns of minorities, border the difficult subject of identity in the modern world, thus, mirror the societal changes that have increasingly affected this nation. Taken together they establish an impression of Canada as a dynamic and ever-changing nation, as a mosaic of people and as a mosaic of plays. One dramatic genre that has proven itself exceptional to explore societal issues and to illuminate the complex relation between the society and the indiviual is the domestic play. From the very beginning of dramatic art, playwrights such as Ibsen, Tschechov, Miller, or Williams have presented the family as "a crucible in which character and identity are forged, and through which society’s values are perpetuated or challenged." This dissertation features detailed analyses of domestic plays written by a variety of contemporary Canadian artists and, thereby, emphasises an area that - despite its enormous influence, its potential and its popularity among theatre-goers - has been barely touched by academic research. It aims to give insight into this fairly unknown dramatic area, to illuminate the societal topics discussed in the various plays, and, finally, to establish a multi-faceted portray of the contemporary Canadian society. After a brief introduction, stating the targets and contents of this dissertation, an overview of the development of the domestic play will be given. The main part of this work, however, are the following chapters with their analyses of about 17 plays. Whereas the first of these chapters contains interpretations of dramas by white playwrights and concerns questions such as feminity, masculinity, dominance, or societal acceptance of female otherness, the second chapter deals with works by writers from Chinese, Korean, South East Asian or African/Caribbean ancestry. Their dramaturgy foregrounds the difficult topic of migration and the ensuing problems of power shifts within the family, changes of role models, marginalisation and discrimination both within and outside the family, or the often painful adaptions of one’s identity to a new culture. The third chapter examines the growing body of domestic plays by Native Canadian playwrights and explores the complex history of the aboriginal population in Canada as well as current developments of Native families. Situating the plays in a broader context, the dissertation connects them to essential chapters in Canadian history, to rising trends in the composition of families, and to the development of the Canadian theatre at large. Among other results, the dissertation shows that traditional concepts of families as well as the idea of a harmonious mosaic usually associated with Canada have to be reconsidered and adapted. KW - Kanada KW - Familiendrama KW - Englisch KW - Geschichte 1975-2000 KW - Kanada KW - Gegenwartstheater KW - Familie KW - Gesellschaft KW - Mosaik KW - Canada KW - contemporary theatre KW - family KW - society KW - mosaic Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20082 ER - TY - THES A1 - Lenhof, Horst T1 - Erwin Lendvai (1882-1949) und sein Beitrag zur Reform des Laienchorwesens in der Weimarer Republik T1 - Erwin Lendvai (1882-1949) and his contribution to the reform of the amateur choir movement in the Weimarer Republik N2 - „Nicht nur ein ausserordentlicher Kuenstler, sondern auch ein ganz vorzueglicher Paedagoge.“ So urteilte die Schülerschaft der von Fritz Jöde (1887-1970) gegründeten Volksmusikschule Hamburg bereits 1924 über den gebürtigen Ungarn und Wahldeutschen Erwin Lendvai (1882-1949). Wie kaum einem Zweiten gelang es Lendvai nach dem I. Weltkrieg sowohl die musikalischen Bedürfnisse der großen deutschsprachigen Sängerbünde wie dem DSB und dem D.A.S. zu erfüllen als auch seine Vorstellungen einer qualitativen Chorschulung und Chorbildung in seinen beiden selbst herausgegebenen Chorsammlungen „Schola Cantorum – Sammlung klassischer gemischter a cappella Chöre in Form einer systematischen Chorschulung“ (1927; mit einem Geleitwort von Hans Joachim Moser [1889-1967]) und „Der polyphone Männerchor. Sammlung originaler und bearbeiteter Vokalwerke aus drei Jahrhunderten“ (1928) umzusetzen, was Rezensionen zu seinen Werken, Briefe an ihn und Äußerungen über ihn, z. B. von Hanns Eisler (1898-1962), Franz Josef Ewens (1899-1974), Leo Kestenberg (1882-1962) und Hugo Leichtentritt (1874-1974), nahelegen. Auch seine Mitarbeit bei den „Lobeda-Singebücher“ (1931/1933) und seine Beiträge im „Volksliederbuch für die Jugend“ (1930) dokumentieren seine Bedeutung in jenen Jahren. Seine Leistungen ließen ihn während der Weimarer Republik zu einem der gefeiertsten Komponisten innerhalb der deutschsprachigen Laienchorbewegung und einem der führenden Chorpädagogen seiner Zeit werden. Nach der Machtergreifung Adolf Hitlers und der NSDAP 1933, emigrierte er 1938 nach Großbritannien, wo er als namenloser Musiker verstarb und in Vergessenheit geriet. In der vorliegenden Dissertation „Erwin Lendvai (1882-1949) und sein Beitrag zur Reform der Laienchorbewegung während der Weimarer Republik“ wird umfassender als bisher geschehen das Leben und Werk dieser für die Chorforschung bedeutenden Persönlichkeit wieder in Erinnerung gerufen und kritisch gewürdigt. N2 - „Nicht nur ein ausserordentlicher Kuenstler, sondern auch ein ganz vorzueglicher Paedagoge.“ With these words the student community of the School of Folk Music, grounded by Fritz Jöde (1887-1970), judged the native Hungarian living in Germany Erwin Lendvai (1882-1949) already in the year 1924. After the first World War Lendai succeeded in fulfilling the musical needs oft the big German speaking alliances of singers like DSB and D.A.S. as well as in transfering his own ideas concerning a qualitative training and education of chorus in his two collections of chorus “ Schola Cantorum – Sammlung klassischer gemischter a cappella Chöre in Form einer systematischen Chorschulung” (1927; edited by himself with a preface by Hans Joachim Moser[1889-1967]) and „Der polyphone Männerchor. Sammlung originaler und bearbeiteter Vokalwerke aus drei Jahrhunderten“ (1928) what is suggested in reviews about his works, letters addressed to him and statements about him for example the ones by Hanns Eisler (1898-1962), Franz Josef Ewens (1899-1974), Leo Kestenberg (1882-1962) and Hugo Leichtentritt (1874-1974). His participations in “Lobeda-Singebücher” (1931/1933) and his contributions in „Volksliederbuch für die Jugend“ (1930) also document his significance in those years. Due to his achievements during the Weimar Republik he became one of he most celebrated composers within the development of the German speaking amateur chorus and one of the leading chorus educators of his time. After the take over of Adolf Hitler and the NSDAP 1933 he emigrated to Great Britain in 1938 where he died as a nameless musician and fell into ablivion. In the available dissertation “Erwin Lendvai (1882-1949) and his contribution to the reform of the amateur choir movement in the Weimarer Republik” life and works of this personality of significance for chorus research are reminmisced and critically valued in a more extensive way than done before. KW - Laienchor KW - Weimarer Republik KW - Lendvai, Erwin KW - Chorforschung KW - Deutsches Chorwesen KW - Reform KW - Liedertafelweis KW - Polyphonie/Homophonie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-191815 ER - TY - BOOK A1 - Kuhn, Dieter T1 - Republik China von 1912 bis 1937: Entwurf für eine politische Ereignisgeschichte T1 - Republican China from 1912 until 1937: Draft for a Narrative History of Political Events N2 - Diese Veröffentlichung von der Republik China von 1912 bis 1937: Entwurf für eine politische Ereignisgeschichte ist die dritte überarbeitete und erweiterte Auflage von 2007, die auf Manuskripten von Vorlesungen und Seminaren zum Thema aus den vergangenen siebzehn Jahren basiert. Alle Lehrveranstaltungen fanden für Studierende der Sinologie an der Universität Würzburg statt. Das Buch sollte als work in progress verstanden werden. Es ist ein Ergebnis aus der Lehre für die Lehre. In dieser Aufbereitung des Textes wird auf die Farbabbildung, die Nationalhymne, 65 Abbildungen, zwei Karten, die Kurzfassung auf Chinesisch, die Chronologische Tafel, das Register und die Bibliographie verzichtet. Die Anmerkungen zum jeweiligen Kapitel enthalten auch die vollständigen bibliographischen Angaben. Diese Veröffentlichung enthält das Vorwort, das Inhaltsverzeichnis, die Redaktionelle Vorbemerkung, die Einleitung sowie achtzehn Kapitel, die den Epilog: Der Zweite Weltkrieg und der Bürgerkrieg in China mit einschließen. N2 - Republican China from 1912 until 1937: Draft for a Narrative History of Political Events, in its third revised and enlarged edition of 2007, is published on the basis of manuscripts of seminars and lectures given on the subject during the past seventeen years to students majoring in Chinese studies at the University of Würzburg. The book should be considered as work in progress. It is a result of teaching and should be used for teaching. The manuscript published here does not include the colour plate, the national anthem, 65 figures, two maps, the abstract in Chinese, the chronology of major events, the index, and the bibliography. Bibliographical sources are given in the notes. It comprises the Preface (p. xi), the Table of Contents (p. xvii), Editorial Preliminary Remarks (p. xxiii), the Introduction (p. 1), and eighteen chapters, starting with chapter 1: Prologue – China Prior to the Revolution (p. 35). Hereafter follow chapter 2: The Revolution of 1911 (p. 75), chapter 3: Founding the Republic of China (p. 99), chapter 4: Yuan Shikai as President (p. 125), chapter 5: The Early Years of the Warlords (1916-1920) (p. 163), chapter 6: The May 4th, 1919 Movement (p. 187), chapter 7: The Political Dilemma of the May 4th Movement (p. 225), chapter 8: The Zhili Clique, the Communists and Sun Yatsen (p. 255), chapter 9: China on Her Way to Radicalism, 1925-1927 (p. 321), chapter 10: The Counter-Revolution and the Founding of the Nanjing Regime, 1927 (p. 385), chapter 11: The Policy of the National People’s Party during the Nanjing Republic, 1928-1931 (p. 423), chapter 12: The Japanese Problem in China (p. 451), chapter 13: The Manchurian Incident on September 18th, 1931 ( p. 467), chapter 14: The Shanghai Incident in January 1932 and Its Consequences (p. 505), chapter 15: Mao Zedong and the Communist Party of China, 1927-1936 (p. 541), chapter 16: The Dictatorship of Jiang Kaishek (p. 589), chapter 17: The Outbreak of the Second Chinese-Japanese War in 1937 (p. 653), chapter 18: Epilogue – The Second World War and the Civil War in China (p. 683). KW - Republik China KW - Revolution KW - Sun Yatsen KW - Mao Zedong KW - Jiang Kaishek KW - Republican China KW - Revolution KW - Sun Yatsen KW - Mao Zedong KW - Jiang Kaishek Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21864 ER - TY - THES A1 - Stockinger, Bastian T1 - Causes and effects of worker mobility between firms: empirical studies for Germany T1 - Ursachen und Wirkungen von Beschäftigtenmobilität zwischen Betrieben: empirische Studien für Deutschland N2 - This dissertation investigates selected causes and effects of worker mobility between firms in three empirical studies for Germany. Chapter 2 investigates the productivity effects of worker inflows to manufacturing establishments, distinguishing inflows by their previous employers’ wage level, as a proxy for productivity. The chapter is motivated by several empirical studies which find that worker inflows from more productive or higher-paying firms increase hiring firms’ productivity. The analyses in chapter 2 are based on a unique linked employer-employee data set. The findings indicate that inflows from higher-paying establishments do not increase hiring establishments’ productivity, but inflows from lower-paying establishments do. Further analyses suggest that this effect is due to a positive selectivity of such inflows from their sending establishments. These findings can be interpreted as evidence of a reallocation process by which the best employees of lower-paying establishments become hired by higher-paying establishments. This process reflects the assortative pattern of worker mobility in Germany documented by Card et al. (2013) for the past decades. The chapter thus contributes to the literature by linking establishment-level productivity analysis to the assortative pattern of inter-firm worker mobility, thereby providing a micro-foundation for the latter. Chapter 3 focuses on a positive selection of workers moving between firms from another, more specific perspective. The analysis focuses on the importance of regional labor market competition for establishments’ apprentice training and poaching of apprenticeship completers. Previous studies have found that firms provide less training if they are located in regions with strong labor market competition. This finding is usually interpreted as evidence of a higher risk of poaching in these regions. Yet, there is no direct evidence that regional competition is positively correlated with poaching. Building on a recently established approach to ex-post identify poaching of apprenticeship completers, this chapter is the first to directly investigate the correlation between regional labor market competition and poaching. Using German administrative data, it is found that competition indeed increases training establishments’ probability of becoming poaching victims. However, poaching victims do not change their apprenticeship training activity in reaction to poaching. Instead, the findings indicate that the lower training activity in competitive regions can be attributed to lower retention rates, as well as a less adverse selection and lower labor and hiring costs of apprenticeship completers hired from rivals. Chapter 4 investigates the effects of local broadband internet availability on establishment-level employment growth. The analysis uses data for Germany in the years 2005-2009, when broadband was introduced in rural regions of Western Germany and in large parts of Eastern Germany. Technical frictions in broadband rollout are exploited to obtain exogenous variation in local broadband availability. The results suggest that broadband expansion had a positive effect on employment growth in the Western German service sector and a negative effect in Western German manufacturing, suggesting that broadband expansion has accelerated the reallocation of workers from manufacturing to services. Furthermore, this pattern of results is driven by pronounced positive effects in knowledge- and computer-intensive industries, suggesting that it is the actual use of broadband in the production process that leads to complementary hiring, respectively a slowdown of employment growth, in the respective sectors. For Eastern Germany, no significant employment growth effects are found. N2 - Diese Dissertation untersucht ausgewählte Aspekte der Mobilität von Beschäftigten zwischen Betrieben. Einleitend (Kapitel 1) wird diese Form der Arbeitsmobilität auf Basis einer knappen Literaturübersicht näher charakterisiert. So wird die Bedeutung von Beschäftigtenmobilität zwischen bestehenden Betrieben als Reallokationsmechanismus am Arbeitsmarkt hervorgehoben, verglichen etwa mit der Reallokation, die durch Gründung und Schließung von Betrieben zustande kommt. Zudem wird aufgezeigt, welche Bedeutung institutionelle Rahmenbedingungen, insbesondere die Regulierung des Arbeitsmarkts, für die Mobilität von Beschäftigten zwischen Betrieben haben. Im Falle Deutschlands, das eine eher strikte Regulierung aufweist, führt der landesspezifische institutionelle Kontext demnach zu einem relativ geringen Maß an Beschäftigtenmobilität sowie teilweise (im Falle freiwilliger Betriebswechsel) zu einer Positivselektion von Betriebswechslern. Schließlich wird hervorgehoben, dass Arbeitsmärkte in hohem Maße lokal sind, wobei sich die Lokalität nicht zwingend und nicht allein auf die geographische Dimension beschränkt. Die Beschäftigtenmobilität zwischen Betrieben ist daher ein stark lokales Phänomen und potentiell konstitutiv für lokale Arbeitsmärkte. Der Hauptteil der Dissertation (Kapitel 2-4) besteht aus drei weitgehend unabhängig voneinander entstanden empirischen Studien. Alle drei Studien nutzen administrative Beschäftigungsdaten für Deutschland sowie mikroökonometrische Methoden. Im zweiten Kapitel, welches in Co-Autorenschaft mit Katja Wolf entstand, werden die betrieblichen Produktivitätswirkungen von Beschäftigtenzugängen je nach Produktivitätsniveau des Herkunftsbetriebs untersucht. Frühere empirische Studien zeigen, dass Zugänge von Beschäftigten aus produktiveren Betrieben die Produktivität der einstellenden Betriebe steigern. Wir untersuchen diesen Zusammenhang für Deutschland anhand eines eigens generierten Linked Employer-Employee Datensatzes. Dabei ordnen wir Herkunfts- und Zielbetriebe von Betriebswechslern anhand ihres Medianlohns. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Beschäftigtenzugänge aus höher entlohnenden Betrieben keine Wirkung auf die Produktivität der Zielbetriebe haben. Zugänge aus geringer entlohnenden Betrieben hingegen haben unseren Ergebnissen zufolge einen positiven Produktivitätseffekt. Weitere Analysen ergeben, dass dieser Effekt in einer Positivauswahl dieser Beschäftigten aus ihren Herkunftsbetrieben begründet liegt. Ein Teil der produktivsten Beschäftigten von Betrieben mit niedrigerem Lohnniveau wechselt also zu Betrieben mit höherem Lohnniveau. Dieser Prozess spiegelt ein bereits bekanntes Muster der Beschäftigtenmobilität in Deutschland wider, wonach sich hochbezahlte Beschäftigte zunehmend in hoch entlohnende Betriebe sortieren. Unsere Ergebnisse können daher als Mikro-Fundierung für dieses gesamtwirtschaftliche Muster dienen. Im dritten Kapitel, basierend auf einer Studie in Kooperation mit Thomas Zwick, wird der Zusammenhang regionalen Arbeitsmarktwettbewerbs mit dem Ausbildungsverhalten und dem Abwerben von Ausbildungsabsolventen von Betrieben untersucht. Frühere Studien haben gezeigt, dass Betriebe in Regionen mit starkem Arbeitsmarktwettbewerb weniger ausbilden. Dies wird üblicherweise als Beleg dafür interpretiert, dass in diesen Regionen ein erhöhtes Risiko bestehe, Ausbildungsabsolventen abgeworben zu bekommen. Allerdings gibt es keine direkten empirischen Belege für diesen Zusammenhang. Auf Basis eines neuartigen Ansatzes, das Abwerben von Ausbildungsabsolventen ex post zu identifizieren, unter-sucht diese Studie erstmals direkt den Zusammenhang zwischen regionalem Arbeitsmarktwettbewerb und Abwerbungen. Hierfür nutzen wir administrative Daten für Deutschland. Unsere Ergebnisse zeigen, dass regionaler Wettbewerb tat-sächlich mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zusammenhängt, dass Ausbildungs-betriebe Opfer von Abwerbungen werden. Allerdings ändern die betroffenen Betriebe nicht ihr Ausbildungsverhalten als Reaktion auf Abwerbungen. Stattdessen zeigen unsere Ergebnisse, dass die niedrigere Ausbildungsaktivität in Regionen mit starkem Arbeitsmarktwettbewerb eher mit einer generell geringeren Übernahmewahrscheinlichkeit von Ausbildungsabsolventen zusammenhängt. Zudem sind in solchen Regionen die Betriebswechsler unter den Ausbildungsabsolventen relativ positiv selektiert; gleichzeitig verursachen sie relativ geringe Kosten für die einstellenden Betriebe. Das vierte Kapitel untersucht die Wirkungen der lokalen Verfügbarkeit von Breit-band-Internet auf das Beschäftigungswachstum in Betrieben. Es werden Daten aus Deutschland für den Zeitraum 2005-2009 genutzt, als Breitband-Internet in den ländlichen Regionen Westdeutschlands und weiten Teilen Ostdeutschlands eingeführt wurde. Es werden verschiedene technische Hürden des Breitbandausbaus genutzt, um exogene Varianz in der lokalen Verfügbarkeit von Breitband-Internet zu erhalten und so den Effekt von Breitband-Internet auf betriebliches Beschäftigungswachstum von den Effekten unbeobachteter Einflussgrößen und einer möglichen inversen Kausalbeziehung zu isolieren. Die Ergebnisse legen nahe, dass der Breitband-Ausbau einen positiven Effekt auf das Beschäftigungswachstum in westdeutschen Dienstleistungsbetrieben hatte, im westdeutschen Industriesektor hingegen einen negativen Effekt. Dieses Ergebnismuster geht einher mit deutlichen positiven Effekten in wissens- und computerintensiven Branchen. Dies legt nahe, dass die genannten Effekte auf die tatsächliche Nutzung von Breit-band-Internet im Produktionsprozess zurückgehen und dass Betriebe in den jeweiligen Sektoren komplementär zu Breitband Beschäftigung aufbauen, beziehungs-weise den Beschäftigungsaufbau verlangsamen. Für Ostdeutschland werden keine signifikanten Effekte auf betriebliches Beschäftigungswachstum gefunden. Abschließend (Kapitel 5) werden die empirischen Ergebnisse der Kapitel 2-4 vor dem Hintergrund der Erkenntnisse aus Kapitel 1 reflektiert. Dabei bleibt zunächst festzuhalten, dass alle drei empirischen Kapitel Beschäftigtenmobilität auf Betriebsebene analysieren und damit die quantitativ bedeutsamste Form der Reallokation auf dem Arbeitsmarkt, die zudem weitreichende ökonomische Funktionen hat (beispielsweise Wissenstransfer). Zweitens bestätigen die drei empirischen Kapitel den Befund, dass Beschäftigtenmobilität in Deutschland unter anderem einer Positivselektion von Beschäftigten zuzurechnen ist, die insbesondere in den Kapiteln 2 und 3 aus verschiedenen Perspektiven näher untersucht wird. Drittens und letztens tragen alle drei empirischen Studien der eingangs betonten Lokalität von Arbeitsmärkten auf verschiedene Weise Rechnung. KW - Arbeitsmarkt KW - Beschäftigung KW - Betrieb KW - Beschäftigtenmobilität KW - worker mobility Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153894 ER - TY - THES A1 - Markl, Christian T1 - Neue mono- und dimere Melatonin-Analoga als subtypselektive Liganden der Melatoninrezeptoren T1 - Novel mono- and dimeric melatonin analogues as subtype selective melatonin receptor ligands N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese von Liganden der Melatonin-Rezeptoren (MR). Die zwei humanen MR-Subtypen, MT1 und MT2, gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Als „Schlafhormon“ wirkt es schlafinduzierend und vermittelt den circadianen Rhythmus. Zum genauen Verständnis der physiologischen Funktionen der MT1- und MT2-Rezeptoren ist die Verfügbarkeit von subtypselektiven MR-Liganden unentbehrlich. Zum Design von MT2-selektiven MR-Liganden modifizierte man die Melatonin-Grundstruktur durch formale Substitution in 2-Stellung, z.B. mit dem 2-Methylen-N-methyl-anilin- oder 2-Methylen-1´-indol-Rest. Weiterhin wurden trizyklische Derivate mit 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrazino[1,2-a]indol- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-Grundgerüst hergestellt. Das Synthesekonzept für dieses Teilprojekt basierte auf dem Synthesebaustein 3-Cyanomethyl-5-methoxy-1H-indol-2-carbonsäure. Da bislang nur wenige MT1-selektive MR-Liganden bekannt sind, wurde zur Untersuchung der Voraussetzung für MT1-Selektivität, die 5-Methoxygruppe von Melatonin formal durch Phenylalkyloxy-Reste verschiedener Kettenlängen substituiert. Die Synthese der Derivate erfolgte ausgehend von N-Acetylserotonin. Als Referenzverbindung wurde der bis heute MT1-selektivste MR-Antagonist (Descamps-Francois et al. 2003) hergestellt. Zu dessen Synthese benötigte man Agomelatin als Ausgangsverbindung. Eine neuartige vierstufige Route zu Agomelatin wurde daher entwickelt. Die Testung der Referenzverbindung ergab eine drastische Abweichung vom Literaturwert, da diese als nahezu unselektiv getestet wurde. Unter den O-Phenylalkyl-N-Acetylserotonin-Derivaten wurden zwei Verbindungen mit einer 11-fachen MT1-Selektivität getestet. Zur Absicherung der Reinheit wurden die Verbindungen mit RP-HPLC untersucht. Schließlich wurden noch melatoninerge Dimere mit einem 1-1´, 1-2´ und 5-5´ Verknüpfungsmuster hergestellt. N2 - The present work is focused on the synthesis of ligands of melatonin receptors (MR). The two human MR subtypes, MT1 and MT2, belong to the family of G-protein-coupled receptors. As a “sleep hormone”, it induces sleep and also moderates the circadian rhythm. An accurate characterization of melatonin receptor-mediated functions requires MT1 and MT2 selective ligands. In order to design MT2-selective MR-ligands the melatonin scaffold was formally substituted in 2-position, for example with methylen-N-methyl-aniline- or methylen-1´-indole. Furthermore, tricyclic derivatives with the 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[1,2-a]indole- or 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,2-a]indole-scaffold were synthesized. The synthetic concept based on the useful building block 3-cyanomethyl-5-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid. While many series of MT2-selective agents are known, the design of MT1-selective agents still is a challenge. A common structural feature of MT1-selective ligands is the presence of a bulky hydrophobic substituent linked to an alkyl chain in a position topologically equivalent to the MeO-group of melatonin. In order to probe the melatonin receptors for MT1-selectivity, a series of melatonin analogues obtained by the replacement of the ether methyl group with phenylalkyl substituents was prepared. The derivates were synthesized from N-acetylserotonine as a starting compound. The most MT1-selective MR-antagonist (Descamps-Francois et al. 2003) was synthesized additionally as a reference compound. Therefore we need agomelatine as starting material, which could be received from our newly developed four-step route. Surprisingly, the reference compound displayed a much lower affinity for the MT1 receptor than reported earlier. In the homologous series of melatonin analogs, the compound with Ph(CH2)3- and PhO(CH2)3-groups were the most MT1-selective agents, revealing that a C3-spacer is optimal to generate MT1-selectivity. Finally, three series of dimeric melatonin analogues, with a 1-1´-, 1-2´- and 5-5´-junction patter were prepared. KW - G-Protein gekoppelte Rezeptoren KW - Melatonin KW - Analoga KW - Indolderivate KW - Melatonin-Analoga KW - Melatoninrezeptorliganden KW - Agomelatin KW - dimere Liganden KW - Synthese KW - Indolderivate KW - Synthese KW - Selektivität KW - melatonin analogues KW - melatonin receptor ligands KW - agomelatine KW - dimeric ligands KW - synthesis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54618 N1 - Die in der Dissertation beschriebene neue Synthese von Agomelatin wurde unter:
https://www.thieme-connect.com/ejournals/abstract/synthesis/doi/10.1055/s-0030-1258968
veröffentlicht ER - TY - THES A1 - Tian, Yaming T1 - Selective C-X and C-H Borylation by N-Heterocyclic Carbene Nickel(0) Complex T1 - Selektive C-X und C-H Borylierung mittels N-Heterozyklischer Carben Nickel(0) Komplexe N2 - Organoboron compounds are important building blocks in organic synthesis, materials science, and drug discovery. The development of practical and convenient ways to synthesize boronate esters attracted significant interest. Photoinduced borylations originated with stoichiometric reactions of arenes and alkanes with well-defined metal-boryl complexes. Now photoredox-initiated borylations, catalyzed either by transition-metal or organic photocatalysts, and photochemical borylations with high efficiency have become a burgeoning area of research. In this chapter, we summarize research in the field of photocatalytic C-X borylation, especially emphasizing recent developments and trends, based on transition-metal catalysis, metal-free organocatalysis and direct photochemical activation. We focus on reaction mechanisms involving single electron transfer (SET), triplet energy transfer (TET), and other radical processes. We developed a highly selective photocatalytic C-F borylation method that employs a rhodium biphenyl complex as a triplet sensitizer and the nickel catalyst [Ni(IMes)2] (IMes = 1,3-dimesitylimidazolin-2-ylidene) for the C-F bond activation and defluoroborylation process. This tandem catalyst system operates with visible (400 nm) light and achieves borylation of a wide range of fluoroarenes with B2pin2 at room temperature in excellent yields and with high selectivity. Direct irradiation of the intermediary C-F bond oxidative addition product trans-[NiF(ArF)(IMes)2] leads to fast decomposition when B2pin2 is present. This destructive pathway can be bypassed by indirect excitation of the triplet states of the nickel(II) complex via the photoexcited rhodium biphenyl complex. Mechanistic studies suggest that the exceptionally long-lived triplet excited state of the Rh biphenyl complex used as the photosensitizer allows for efficient triplet energy transfer to trans-[NiF(ArF)(IMes)2], which leads to dissociation of one of the NHC ligands. This contrasts with the majority of current photocatalytic transformations, which employ transition metals as excited state single electron transfer agents. We have previously reported that C(arene)-F bond activation with [Ni(IMes)2] is facile at room temperature, but that the transmetalation step with B2pin2 is associated with a high energy barrier. Thus, this triplet energy transfer ultimately leads to a greatly enhanced rate constant for the transmetalation step and thus for the whole borylation process. While addition of a fluoride source such as CsF enhances the yield, it is not absolutely required. We attribute this yield-enhancing effect to (i) formation of an anionic adduct of B2pin2, i.e. FB2pin2-, as an efficient, much more nucleophilic {Bpin-} transfer reagent for the borylation/transmetalation process, and/or (ii) trapping of the Lewis acidic side product FBpin by formation of [F2Bpin]- to avoid the formation of a significant amount of NHC-FBpin and consequently of decomposition of {Ni(NHC)2} species in the reaction mixture. We reported a highly selective and general photo-induced C-Cl borylation protocol that employs [Ni(IMes)2] (IMes = 1,3-dimesitylimidazoline-2-ylidene) for the radical borylation of chloroarenes. This photo-induced system operates with visible light (400 nm) and achieves borylation of a wide range of chloroarenes with B2pin2 at room temperature in excellent yields and with high selectivity, thereby demonstrating its broad utility and functional group tolerance. Mechanistic investigations suggest that the borylation reactions proceed via a radical process. EPR studies demonstrate that [Ni(IMes)2] undergoes very fast chlorine atom abstraction from aryl chlorides to give [NiI(IMes)2Cl] and aryl radicals. Control experiments indicate that light promotes the reaction of [NiI(IMes)2Cl] with aryl chlorides generating additional aryl radicals and [NiII(IMes)2Cl2]. The aryl radicals react with an anionic sp2-sp3 diborane [B2pin2(OMe)]- formed from B2pin2 and KOMe to yield the corresponding borylation product and the [Bpin(OMe)]•- radical anion, which reduces [NiII(IMes)2Cl2] under irradiation to regenerate [NiI(IMes)2Cl] and [Ni(IMes)2] for the next catalytic cycle. A highly efficient and general protocol for traceless, directed C3-selective C-H borylation of indoles with [Ni(IMes)2] as the catalyst was achieved. Activation and borylation of N-H bonds by [Ni(IMes)2] is essential to install a Bpin moiety at the N-position as a traceless directing group, which enables the C3-selective borylation of C-H bonds. The N-Bpin group which is formed is easily converted in situ back to an N-H group by the oxidiative addition product of [Ni(IMes)2] and in situ-generated HBpin. The catalytic reactions are operationally simple, allowing borylation of of a variety of substituted indoles with B2pin2 in excellent yields and with high selectivity. The C-H borylation can be followed by Suzuki-Miyaura cross-coupling of the C-borylated indoles in an overall two-step, one-pot process providing an efficient method for synthesizing C3-functionalized heteroarenes. N2 - Es wurden effiziente und allgemeine Methoden für die selektive C-B-Verknüpfung mittels [Ni(IMes)2]-katalysierter Borylierungen von Arylfluoriden, Arylchloriden und substituierten Indolen entwickelt, welches alles leicht verfügbare Substrate sind. ... KW - Organoboron Compounds KW - N-Heterocyclic Carbene KW - Borylation KW - Photocatalysis KW - C-F KW - C-Cl KW - C-H KW - Nickel KW - Rhodium KW - Borylierung KW - Heterocyclische Carbene <-N> KW - Nickelkomplexe Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-213004 ER - TY - THES A1 - Cronjé, Johrine T1 - Trust towards Virtual Humans in Immersive Virtual Reality and Influencing Factors T1 - Vertrauen gegenüber virtuellen Menschen in immersiver virtueller Realität und beeinflussende Faktoren N2 - Virtual humans (VHs) hold immense potential for collaboration in social virtual reality (VR). As VR technology advances, it's vital to assess the psychological effects on VH trust and user privacy to build meaningful social interactions in VR. In social VR, users must be able to trust the VHs they interact with as they navigate through socio-cultural activities. The evaluation of trustworthiness in VHs profoundly impacts interaction quality and user willingness to engage. Conversely, untrustworthy VHs can harm user experiences, privacy, and VR engagement. To address this, we conducted immersive VR studies, exploring how psychological factors influence user's VH trust evaluation under various psychological conditions. This research is pivotal for developing strategies to enhance user privacy, establish secure VR environments, and create a foundation of trust that supports immersive socio-cultural experiences in VR. To date, there are no established interpersonal trust measurement tools specifically for VHs in VR. In study 1 (the familiarity study) of the current thesis the VR-adjusted version of the social conditioned place preference paradigm (SCPP) by Kiser et al., (2022) was identified as a potential trust measurement tool. We tested whether the familiarity of a VH influenced trust as measured with the SCPP paradigm and other self-defined outcome measures, in a Computer Augmented Virtual Environment (CAVE). The CAVE is a VR system that combines immersive VR with real-world elements. It consists of a room-sized space where the walls are used as projection screens to display virtual scenes and objects. In this within - subject design (n = 20), half of the participants were familiarized with one VH and tasked to explore and interact in a realistic looking virtual art museum environment. The participant’s evaluation of the VH’s trustworthiness was measured as well as their subsequent trust behaviours. Results revealed no significant differences in the evaluation of the VH’s trustworthiness nor any behavioural differences between conditions. The findings of the impact of a VH’s familiarity on trust is inconclusive due to the major limitations of the paradigm. We concluded that the SCPP paradigm needs further validation and the proposed proxies of trust need to be re-evaluated. The findings were considered in the following study. The virtual maze paradigm design of Hale, (2018) was identified as a potential trust measurement tool, however several limitations are associated with its use to measure trust in VR. In study 2 (a validation study), improvements were made to the virtual maze paradigm of Hale, (2018) and a variant of this paradigm was implemented. We conducted a validation study with 70 participants in a between-subject design with VH trustworthiness as the between-subject factor. Participants wore a head-mounted display (HMD), to deliver an immersive VR experience. In our version of the virtual maze, it was the task of the users (the trustors) to navigate through a maze in VR, where they could interact with a VH (the trustee). They could choose to ask for advice and follow the advice from the VH if they wanted to. The number of times participants asked and followed advice and the time it took to respond to the given advice served as behavioural proxies/measures of trust. The two conditions (trustworthy vs. untrustworthy) did not differ in the content of the advice but in the appearance, tone of voice and engagement of the trustees (allegedly an avatar controlled by other participants). Results indicated that the experimental manipulation was successful, as participants rated the VH as more trustworthy in the trustworthy condition compared with the VH in the untrustworthy condition. Importantly, this manipulation affected the trust behaviour of participants, who, in the trustworthy condition, asked for advice and followed advice more often, indicating that the paradigm is sensitive to differences in VH’s trustworthiness. Thus, our paradigm can be used to measure differences in interpersonal trust towards VHs and may serve as a valuable research tool for researchers who study trust in VR. Therefore, study 2 fills the gap in the literature, for an interpersonal trust measurement tool specifically for VHs in VR. Two experimental studies, with a sample size of 50 participants each, utilized the virtual maze paradigm where participants entered 12 rooms under different conditions. We examined the influence of cognitive load (CL) on trust towards VH in VR in study 3 (Cognitive load study), and the influence of emotional affect (Emotional affect study) on trust towards VH in VR in study 4 (EA study). In both studies, we assessed participant’s evaluation of a VH’s trustworthiness, along with three behavioural indicators of trust in the maze task: 1) frequency of advice asked, 2) frequency of advice followed, and 3) the time taken by participants to execute the received advice. In study 3, the CL was manipulated with the auditory 1-back task in the high cognitive load condition (HCL). In study 4, the Autobiographical Emotional Memory Task (AEMT) was used to manipulate the EA of participants in the negative emotional affect (NEA) condition. As an additional manipulation, while participants were immersed in VR, they were exposed to 12 negative pictures and sounds that was presented simultaneously to strengthen the initial manipulation. The manipulation of the within-subject factors (CL and EA) was successful in both studies, as significant differences between conditions were observed in both studies (higher CL in the HCL condition and a more negative EA in the NEA condition). However, only CL influenced participant’s evaluation of the VH’s trustworthiness. The VH were evaluated as significantly more trustworthy after the HCL condition. Despite the difference in trust evaluation, there was no difference in advice asking or following. Participants in study 4 asked and followed advice due to their trust in the VH and asked and followed advice equally often in both conditions. Importantly, significant differences were observed in the participants response times in both studies. In study 3 during the HCL condition participants followed advice quicker. The order in which the conditions were presented influenced the experience of CL. Participants experienced higher levels of CL and responded to advice significantly faster when low cognitive load (LCL) was presented as the first condition compared with LCL as the second condition. In study 4 participants in the NEA condition followed advice slower similar to the findings of study 3. The order in which the conditions were presented had a significant effect on the EA. Participants asked and followed advice less when the NEA condition was presented first compared with when it is presented second. Possible explanations for the findings are discussed in the thesis. Overall, this thesis offers a novel tool for trust measurement (the virtual maze paradigm) and contributes to understanding the role of psychological factors in trust towards virtual humans in virtual reality. N2 - Die Darstellung virtueller Menschen (VHs) birgt ein enormes Potenzial für die Zusammenarbeit in der sozialen virtuellen Realität (VR). Da die VR-Technologie voranschreitet, ist es wichtig, die psychologischen Auswirkungen auf das Vertrauen in VHs und die Privatsphäre der Benutzer zu bewerten, um sinnvolle soziale Interaktionen in VR aufzubauen. In der sozialen VR müssen Benutzer:innen den VHs, mit denen sie interagieren, vertrauen können, während sie durch soziokulturelle Aktivitäten navigieren. Die Bewertung der Vertrauenswürdigkeit in VHs hat tiefgreifende Auswirkungen auf die Interaktionsqualität und die Bereitschaft der Benutzer:innen, sich zu engagieren. Umgekehrt können nicht vertrauenswürdige VHs das Benutzererlebnis, die Privatsphäre und das VR-Engagement beeinträchtigen. Um dieses Problem zu adressieren, wurden immersive VR-Studien durchgeführt und dabei wurde untersucht, welche psychologische Faktoren die VH-Vertrauensbewertung des Benutzers unter verschiedenen psychologischen Bedingungen beeinflussen. Diese Forschung ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von Strategien zur Verbesserung der Privatsphäre der Benutzer, zur Einrichtung sicherer VR-Umgebungen und zur Schaffung einer Vertrauensbasis, die immersive soziokulturelle Erfahrungen in VR unterstützt. Bisher gibt es keine etablierten Tools zur Messung des zwischenmenschlichen Vertrauens speziell für VHs in VR. In Studie 1 (der Vertrautheitsstudie) der aktuellen Dissertation wurde die VR-adjustierte Version des Social Conditioned Place Preference Paradigm (SCPP) von Kiser et al. (2022) als potenzielles Vertrauensmessinstrument identifiziert. In einer Computer Augmented Virtual Environment (CAVE) wurde getestet, ob die Vertrautheit eines VH das Vertrauen beeinflusst, gemessen mit dem SCPP-Paradigma und anderen selbstdefinierten Ergebnismaßen. Das CAVE ist ein VR-System, das immersive VR mit realen Elementen kombiniert. Es handelt sich um einen raumgroßen Raum, dessen Wände als Projektionsflächen für die Darstellung virtueller Szenen und Objekte dienen. Bei diesem fächerübergreifenden Design (n = 20) wurde die Hälfte der Teilnehmer mit einem VH vertraut gemacht und erhielt die Aufgabe, eine realistisch aussehende virtuelle Kunstmuseumsumgebung zu erkunden und darin zu interagieren. Es wurde die Einschätzung der Vertrauenswürdigkeit des VH durch die Teilnehmer sowie ihr anschließendes Verhalten gemessen. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Bewertung der Vertrauenswürdigkeit des VH und auch keine Verhaltensunterschiede zwischen den Bedingungen. Die Ergebnisse zum Einfluss der Vertrautheit eines VH auf das Vertrauen sind aufgrund der großen Einschränkungen des Paradigmas nicht schlüssig. Daraus wurde der Schluss gezogen, dass das SCPP-Paradigma einer weiteren Validierung bedarf und die vorgeschlagenen Vertrauensparameter neu bewertet werden müssen. Die Ergebnisse wurden in der folgenden Studie berücksichtigt. Das Virtual-Labyrinth-Paradigma-Design von Hale (2018) wurde als potenzielles Instrument zur Vertrauensmessung identifiziert, wobei seine Verwendung zur Messung des Vertrauens in VR jedoch mit mehreren Einschränkungen verbunden ist. In Studie 2 (einer Validierungsstudie) wurden Verbesserungen am virtuellen Labyrinth-Paradigma von Hale (2018) vorgenommen und eine Variante dieses Paradigmas implementiert. Es wurde eine Validierungsstudie mit 70 Teilnehmern in einem Inter-Subjekt-Design mit VH-Vertrauenswürdigkeit als Zwischen-Subjekt-Faktor durchgeführt. Die Teilnehmer:innen trugen ein Head-Mounted-Display (HMD), um ein immersives VR-Erlebnis zu bieten. In unserer Version des virtuellen Labyrinths war es die Aufgabe der Benutzer:innen („Treugeber“), durch ein Labyrinth in VR zu navigieren, wo sie mit einem VH (dem „Treuhänder“) interagieren konnten. Sie könnten sich entscheiden, um Rat zu fragen und den Ratschlägen des VH zu folgen, wenn sie wollten. Als Verhaltensindikatoren/Maßstäbe für das Vertrauen dienten die Häufigkeit, mit der die Teilnehmer:innen nach Ratschlägen fragten und diese befolgten, sowie die Zeit, die sie brauchten, um auf den gegebenen Rat zu reagieren. Die beiden Bedingungen (vertrauenswürdig vs. nicht vertrauenswürdig) unterschieden sich nicht im Inhalt der Beratung, sondern im Aussehen, Tonfall und Engagement des Treuhänders (angeblich ein von anderen Teilnehmer:inne:n kontrollierter Avatar). Die Ergebnisse zeigten, dass die experimentelle Manipulation erfolgreich war, da die Teilnehmer:innen den VH in der vertrauenswürdigen Bedingung als vertrauenswürdiger einschätzten als den VH in der nicht vertrauenswürdigen Bedingung. Wichtig ist, dass sich diese Manipulation auf das Verhalten der Teilnehmer:innen auswirkte, da diese in der vertrauenswürdigen Bedingung häufiger um Rat fragten und Ratschläge befolgten, was darauf hindeutet, dass das Paradigma empfindlich auf Unterschiede in der Vertrauenswürdigkeit von VH reagiert. Somit kann das entwickelte Paradigma verwendet werden, um Unterschiede im zwischenmenschlichen Vertrauen gegenüber VHs zu messen und als wertvolles Forschungsinstrument für Forscher:innen dienen, die Vertrauen in VR untersuchen. Daher füllt Studie 2 die Lücke in der Literatur für ein Tool zur Messung des zwischenmenschlichen Vertrauens speziell für VHs in VR. Zwei experimentelle Studien mit einer Stichprobengröße von jeweils 50 Teilnehmern nutzten das Paradigma des virtuellen Labyrinths, bei dem die Teilnehmer 12 Räume unter unterschiedlichen Bedingungen betraten. Anschließend wurde der Einfluss der kognitiven Belastung (CL) auf das Vertrauen gegenüber VH in VR in Studie 3 (Studie zur kognitiven Belastung) und der Einfluss emotionaler Affekte in Studie 4 (Studie zum emotionalen Affekt, EA-Studie) auf das Vertrauen gegenüber VH in VR untersucht. In beiden Studien wurde die Einschätzung der Vertrauenswürdigkeit eines VH durch die Teilnehmer:innen mit drei Verhaltensindikatoren für Vertrauen in der Labyrinthaufgabe bewertet: 1) Häufigkeit der erfragten Ratschläge, 2) Häufigkeit der befolgten Ratschläge und 3) die Zeit, die die Teilnehmer:innen zur Ausführung der Aufgabe nach einem Rat benötigten. In Studie 3 wurde die CL mit der auditiven 1-Rücken-Aufgabe im Zustand hoher kognitiver Belastung (HCL) manipuliert. In Studie 4 wurde die Autobiographical Emotional Memory Task (AEMT) verwendet, um den EA von Teilnehmer:inne:n im Zustand des negativen emotionalen Affekts (NEA) zu manipulieren. Als zusätzliche Manipulation wurden die Teilnehmer:innen, während sie in die VR eintauchten, 12 negativen Bildern und Tönen ausgesetzt, die gleichzeitig präsentiert wurden, um die anfängliche Manipulation zu verstärken. Die Manipulation der subjektiven Faktoren (CL und EA) war in beiden Studien erfolgreich, da in beiden Studien signifikante Unterschiede zwischen den Bedingungen beobachtet wurden (höhere CL im HCL-Zustand und ein negativerer EA im NEA-Zustand). Allerdings beeinflusste nur die CL die Bewertung der Vertrauenswürdigkeit des VH durch die Teilnehmer. Die VH wurden nach der HCL-Bedingung als deutlich vertrauenswürdiger bewertet. Trotz der unterschiedlichen Vertrauensbewertung gab es keinen Unterschied darin, Ratschläge zu erfragen oder zu befolgen. Die Teilnehmer:innen in Studie 4 fragten und befolgten Ratschläge aufgrund ihres Vertrauens in die VH und in beiden Bedingungen gleich oft. Wichtig ist, dass in beiden Studien signifikante Unterschiede in den Reaktionszeiten der Teilnehmer:innen beobachtet wurden. In Studie 3 folgten die Teilnehmer:innen in der HCL-Bedingung den Ratschlägen schneller. Die Reihenfolge, in der die Bedingungen dargestellt wurden, beeinflusste die Erfahrung von CL. Die Teilnehmer:innen erlebten höhere CL-Werte und reagierten deutlich schneller auf Ratschläge, wenn eine niedrige kognitive Belastung (LCL) als erste Bedingung genutzt wurde, verglichen mit LCL als zweite Bedingung. In Studie 4 folgten die Teilnehmer:innen in der NEA-Bedingung den Ratschlägen langsamer, ähnlich wie in Studie 3. Die Reihenfolge der Bedingungen, hatte einen signifikanten Einfluss auf die EA. Wenn die NEA-Bedingung zuerst genutzt wurde, fragten und befolgten die Teilnehmer:innen weniger Ratschläge als wenn sie als zweites vorgestellt wurde. Mögliche Erklärungen für die Ergebnisse werden in der Arbeit diskutiert. Insgesamt bietet diese Arbeit ein neuartiges Werkzeug zur Vertrauensmessung (das virtuelle Labyrinth-Paradigma) und trägt zum Verständnis der Rolle psychologischer Faktoren beim Vertrauen gegenüber virtuellen Menschen in der virtuellen Realität bei. KW - Virtual Human KW - Virtual Reality KW - Trust KW - Cognitive Load KW - Emotional Affect KW - Trust Measurement KW - Virtuelle Realität KW - Psychological factors KW - Vertrauen Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-348143 ER - TY - BOOK ED - Franz, Martin T1 - Lieferketten im Einzelhandel N2 - Lieferketten im Einzelhandel haben sich in den letzten Jahren stark gewandelt. Die wachsenden Marktanteile von Einzelhandelsunternehmen oder -genossenschaften, die größer werdenden Einzelhandelsformate und die Erweiterung der Produktbreite und -tiefe führten zu früher kaum vorstellbaren Quantitäten. Gleichzeitig haben die Einführung von Informationstechnologie, die intensive Kooperation zwischen Händlern und Lieferanten durch Informationsaustausch oder vertikale Integration von Teilen der Lieferketten sowie die globale Ausbreitung von Lieferbeziehungen Prozesse des Supply-Chain-Managements auch qualitativ erheblich verändert. Parallel dazu wurden Ansätze entwickelt, wie diese Entwicklungen analysiert und konzeptionalisiert werden können. Dabei haben Analyserahmen wie die Ansätze der Globalen Warenketten oder der Globalen Produktionsnetzwerke die komplexe Aufgabe, Prozesse zu erfassen, die einerseits immer globaler werden, andererseits lokal und regional stark eingebettet sind. Vor diesem Hintergrund stellt der vorliegende Band aktuelle Forschungsergebnisse aus einer geographischen Perspektive vor. Insgesamt acht Beiträge beleuchten Lieferketten im Einzelhandel aus unterschiedlichen theoretischen Perspektiven und analysieren Fallstudien aus Australien, Deutschland, Indien, Südafrika und den USA. Dabei bezieht sich ein Großteil der Beiträge auf den Handel mit Lebensmitteln. N2 - Martin Franz: Lieferketten im Einzelhandel - zwischen Globalisierung und lokaler Einbettung Peter Dannenberg und Elmar Kulke: Globalisierung, Standardisierung und Organisation von Bezugsverflechtungen im Einzelhandel und Auswirkungen auf die landwirtschaftliche Produktion in Kenia Amelie Bernzen: Staatliche Regulierung von Bio-Standards - Fluch oder Segen für Handel und Vermarktung? Ein deutsch-australischer Vergleich Markus Hassler, Martin Franz, Korinna Klasing: Produktwissen in Globalen Produktionsnetzwerken - indischer Bio-Pfeffer und die Vermarktung der „guten Geschichte" Madlen Krone und Peter Dannenberg: Betriebsformenwandel im südafrikanischen Lebensmitteleinzelhandel - Aufstieg von Supermarktketten und Herausforderungen für Kleinbauern Anika Trebbin: „Producer Companies" als neue Akteure in den Lieferketten des modernen Einzelhandels in Indien Martin Franz: Die Einbettung von Liefernetzwerken für Obst und Gemüse bei der Ausbreitung von Supermärkten - das Fallbeispiel Reliance Fresh in Indien Sebastian Henn: Transnationale Unternehmer als Zulieferer des Einzelhandels. Das Beispiel der Palanpuris im US-amerikanischen Diamantschmucksektor T3 - Geographische Handelsforschung - 18 KW - Einzelhandel KW - Supply Chain Management KW - Globalisierung KW - Lebensmittel KW - Lieferketten Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180644 SN - 978-3-936438-46-8 N1 - Die gedruckte Version dieses Bandes ist im Buchhandel lieferbar. Nähere Informationen unter: http://www.metagis.de/MetaGIS-Fachbuch/Schriftenreihen/Reihe-GHF/reihe-ghf.html PB - Verlag MetaGIS Infosysteme CY - Mannheim ER - TY - THES A1 - Bertlein, Sarah T1 - Hydrogels as Biofunctional Coatings and Thiol-Ene Clickable Bioinks for Biofabrication T1 - Hydrogele als biofunktionale Beschichtungen und Thiol-Ene-clickbare Biotinten für die Biofabrikation N2 - Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung von funktionalisierbaren Hydrogel Beschichtungen für Schmelz-elektrogeschriebene PCL Gerüste und von Bio-druckbaren Hydrogelen für die Biofabrikation. Hydrogel Beschichtungen von Schmelz-elektrogeschriebenen Konstrukten ermöglichten die Kontrolle der Oberflächen-Hydrophilie und damit Zell-Material Interaktionsstudien in minimal Protein-adhäsiven Umgebungen. Zu diesem Zweck wurde ein hydrophiles sternförmiges vernetzbares Polymer verwendet und eine Optimierung der Beschichtungsbedingungen durchgeführt. Außerdem boten neu entwickelte photosensitive Konstrukte eine Zeit- und pH-unabhängige Biofunktionalisierung. Bio-druckbare Hydrogele für die Biofabrikation basierten auf der Allyl-Funktionalisierung von Gelatine (GelAGE) und modifizierten Hyaluronsäure-Produkten, die das Hydrogel-Vernetzen mittels Thiol-En Click Chemie ermöglichen. Die Optimierung der GelAGE Hydrogel-Eigenschaften wurde durch eine detaillierte Analyse der Syntheseparameter, variierender En:SH Verhältnisse, unterschiedlicher Vernetzungsmoleküle und Photoinitiatoren erreicht. Die Homogenität der Thiol-En Netzwerke wurde mit denen der freien radikalischen Polymerisation verglichen und die Verwendbarkeit von GelAGE als Bio-Tinte für den Extrusions-basierten Bio-Druck wurde untersucht. Es wurde angenommen, dass reine Hyaluronsäure-basierte Bio-Tinten eine Beibehaltung der mechanischen und rheologischen Eigenschaften, der Zellviabilität und der Prozessierbarkeit ermöglichen trotz geringerem Polymer- und Thiol-Anteil der Hydrogele. Hydrogel-Beschichtungen: Hoch definierte PCL Gerüste wurden mittels MEW hergestellt und anschließend mit sechs armigen sternförmigen vernetzbaren Polymeren (sP(EO-stat-PO)) beschichtet. Die Vernetzung wird durch die wässrig-induzierte Hydrolyse reaktiver Isocyanatgruppen (NCO) von sP(EO-stat-PO) bedingt. Diese Beschichtung erhöhte die Oberflächen-Hydrophilie und stellte eine Plattform für weitere Biofunktionalisierungen, in minimal Protein-adhäsiven Umgebungen, dar. Nicht nur das Beschichtungsprotokoll wurde hinsichtlich der sP(EO-stat-PO) Konzentrationen und der Beschichtungsdauern optimiert, sondern auch Vorbehandlungen der Gerüste wurden entwickelt. Diese waren essentiell um die finale Hydrophilie von sP(EO-stat-PO) beschichteten Gerüste so zu erhöhen, dass unspezifische Protein-Adhäsionen vollständig unterbunden wurden. Die sP(EO-stat-PO) Schichtdicke, von ungefähr 100 nm, ermöglicht generell in vitro Studien nicht nur in Abhängigkeit der Gerüst-Biofunktionalisierung, sondern auch in Abhängigkeit der Gerüst-Architektur durchzuführen. Das Ausmaß der Hydrogel-Beschichtung wurde mittels einer indirekten Quantifizierung der NCO-Hydrolyse-Produkte ermittelt. Kenntnis über die NCO-Hydrolyse-Kinetik ermöglichte ein Gleichgewicht zwischen ausreichend beschichteten Gerüsten und der Präsenz der NCO-Gruppen herzustellen, welche für die anschließenden Biofunktionalisierungen genutzt wurden. Diese Zeit- und pH-abhängige Biofunktionalisierung war jedoch nur für kleine Biomoleküle möglich. Um diese Beschränkung zu umgehen und auch hochmolekulare Biomoleküle kovalent anzubinden, wurde ein anderer Reaktionsweg entwickelt. Dieser basierte auf der Photolyse von Diazirin-Gruppen und ermöglichte eine Zeit- und pH-unabhängige Biofunktionalisierung der Gerüste mit Streptavidin und Kollagen Typ I. Die Fibrillen bildende Eigenschaft von Kollagen wurde genutzt um auf den Gerüsten verschiedene Kollagen-Konformationen zu erhalten und eine erste in vitro Studie bestätigte die Anwendbarkeit für Zell-Material Interaktionsstudien. Die hier entwickelten Gerüste könnten verwendet werden um tiefere Einblicke in die Grundlagen der zellulären Wahrnehmung zu erhalten. Insbesondere die Komplexität mit der Zellen z.B. Kollagen wahrnehmen bleibt weiterhin klärungsbedürftig. Hierfür könnten diverse Hierarchien von Kollagen-ähnlichen Konformationen an die Gerüste gebunden werden, z.B. Gelatine oder Kollagen-abgeleitete Peptidsequenzen. Dann könnte die Aktivierung der DDR-Rezeptoren in Abhängigkeit der Komplexität der angebundenen Substanzen bestimmt werden. Aufgrund der starken Streptavidin-Biotin Bindung könnten Streptavidin funktionalisierte Gerüste eine vielseitige Plattform für die Immobilisierung von jeglichen biotinylierten Molekülen darstellen. Gelatine-basierte Bio-Tinten: Zuerst wurden die GelAGE-Produkte hinsichtlich der Molekulargewichts-Verteilung und der Integrität der Aminosäuren-Zusammensetzung synthetisiert. Eine detailliert Studie, mit variierenden molaren Edukt-Verhältnissen und Synthese-Zeitspannen, wurde durchgeführt und implizierte, dass der Gelatine Abbau am deutlichsten für stark alkalische Synthesebedingungen mit langen Reaktionszeiten war. Gelatine beinhaltet mehrere funktionalisierbare Gruppen und anhand diverser Model-Substanzen und Analysen wurde die vorrangige Amingruppen-Funktionalisierung ermittelt. Die Homogenität des GelAGE-Polymernetzwerkes, im Vergleich zu frei radikalisch polymerisierten GelMA-Hydrogelen, wurde bestätigt. Eine ausführliche Analyse der Hydrogel-Zusammensetzungen mit variierenden funktionellen Gruppen Verhältnissen und UV- oder Vis-Licht induzierbaren Photoinitiatoren wurde durchgeführt. Die UV-Initiator Konzentration ist aufgrund der Zell-Toxizität und der potenziellen zellulären DNA-Beschädigung durch UV-Bestrahlung eingeschränkt. Das Zell-kompatiblere Vis-Initiator System hingegen ermöglichte, durch die kontrollierte Photoinitiator-Konzentration bei konstanten En:SH Verhältnissen und Polymeranteilen, die Einstellung der mechanischen Eigenschaften über eine große Spanne hinweg. Die Flexibilität der GelAGE Bio-Tinte für unterschiedliche additive Fertigungstechniken konnte, durch Ausnutzung des temperaturabhängigen Gelierungsverhaltens unterschiedlich stark degradierter GelAGE Produkte, für Stereolithographie und Extrusions-basiertem Druck bewiesen werden. Außerdem wurde die Viabilität zellbeladener GelAGE Konstrukte bewiesen, die mittels Extrusions-basiertem Bio-Druck erhalten wurden. Die Verwendung diverser multifunktioneller und makromolekularer Thiol-Vernetzungsmoleküle ermöglichte eine Verbesserung der mechanischen und rheologischen Eigenschaften und ebenso der Prozessierbarkeit. Verglichen mit dem kleinen bis-Thiol-funktionellen Vernetzungsmolekül waren geringere Thiol-Vernetzer-Konzentrationen notwendig um bessere mechanische Festigkeiten und physikochemische Eigenschaften der Hydrogele zu erhalten. Der Extrusions-basierte Bio-Druck unterschiedlicher eingekapselter Zellen verdeutlichte die Notwendigkeit der individuellen Optimierung von Zell-beladenen Hydrogel-Formulierungen. Nicht nur die Zellviabilität von eingekapselten Zellen in Extrusions-basierten biogedruckten Konstrukten sollte bewertet werden, sondern auch andere Parameter wie die Zellmorphologie oder die Kollagen- oder Glykosaminoglykan-Produktion, da diese einige der essentiellen Voraussetzungen für die Verwendung in Knorpel Tissue Engineering Konzepten darstellen. Außerdem sollten diese Studien auf die stereolithographischen Ansätze erweitert werden und letztlich wäre die Flexibilität und Zellkompatibilität der Formulierungen mit makromolekularen Vernetzern von Interesse. Makromolekulare Vernetzer ermöglichten die Reduktion des Polymeranteils und des Thiol-Gehalts und können, insbesondere in Kombination mit dem Zell-kompatibleren Vis-Initiator-System, voraussichtlich zu einer gesteigerten Zellkompatibilität beitragen, was zu klären bleibt. Hyaluronsäure-basierte Bio-Tinten: Unterschiedliche Hyaluronsäure-Produkte (HA) wurden synthetisiert, sodass diese En- (HAPA) oder Thiol-Funktionalitäten (LHASH) beinhalteten, um reine HA Thiol-En vernetzte Hydrogele zu erhalten. In Abhängigkeit des Molekulargewichts der HA-Produkte, der Polymeranteile und des En:SH Verhältnisses, konnte eine große Spanne an mechanischen Festigkeiten abgedeckt werden. Aufgrund der hohen Viskosität war allerdings im Falle von hochmolekularen HA (HHAPA) Produkt-Lösungen (HHAPA + LHASH) die Handhabbarkeit auf 5.0 wt.-% beschränkt. Die Verwendung der gleichen HA Thiol-Komponenten (LHASH) ermöglichte Hybrid-Hydrogele, mit HA und GelAGE, mit reinen HA-Hydrogelen zu vergleichen. Obwohl der Polymeranteil von HHAPA + LHASH Hydrogelen signifikant geringer war, als im Vergleich zu Hybrid-Hydrogelen (GelAGE + LHASH), wurden für gleiche En:SH Verhältnisse ähnliche mechanische und physikochemische Eigenschaften reiner HA-Hydrogele bestimmt. Aufgrund der geringen Viskosität niedermolekularer HA Lösungen (LHAPA + LHASH) konnten diese nicht für den Extrusions-basierten Druck verwendet werden. Das nicht temperaturabhängige HHAPA + LHASH System hingegen konnte mit nur einem Viertel des Polymeranteils der Hybrid Formulierungen gedruckt werden. Im Vergleich zu der Hybrid Bio-Tinte wurde angenommen, dass das hoch viskose Verhalten von HHAPA + LHASH Lösungen, der geringere Polymeranteil, der geringere Druck für das Drucken und eine demzufolge geringere Scherspannung, maßgeblich zu der hohen Zellviabilität in Extrusions-basiert-biogedruckten Konstrukten beisteuerten. Die niedrigmolekulare HA Formulierung (LHAPA + LHASH) konnte zwar nicht für den Extrusions-basierten Druck verwendet werden, allerdings besitzt dieses System Potential für andere additive Fertigungstechniken wie z.B. der Stereolithographie. Um dieses System weiterzuentwickeln wäre, analog zu dem GelAGE System, eine detailliertere Studie zu den Funktionen eingekapselter Zellen hilfreich. Außerdem sollte die Initiierung dieses Systems mit dem Vis-Initiator untersucht werden. N2 - Aim of this thesis was the development of functionalizable hydrogel coatings for melt electrowritten PCL scaffolds and of bioprintable hydrogels for biofabrication. Hydrogel coatings of melt electrowritten scaffolds enabled to control the surface hydrophilicity, thereby allowing cell-material interaction studies of biofunctionalized scaffolds in minimal protein adhesive environments. For this purpose, a hydrophilic star- shaped crosslinkable polymer was used and the coating conditions were optimized. Moreover, newly developed photosensitive scaffolds facilitated a time and pH independent biofunctionalization. Bioprintable hydrogels for biofabrication were based on the allyl-functionalization of gelatin (GelAGE) and modified hyaluronic acid-products, to enable hydrogel crosslinking by means of the thiol-ene click chemistry. Optimization of GelAGE hydrogel properties was achieved through an in-depth analysis of the synthesis parameters, varying Ene:SH ratios, different crosslinking molecules and photoinitiators. Homogeneity of thiol-ene crosslinked networks was compared to free radical polymerized hydrogels and the applicability of GelAGE as bioink for extrusion-based bioprinting was investigated. Purely hyaluronic acid-based bioinks were hypothesized to maintain mechanical- and rheological properties, cell viabilities and the processability, upon further decreasing the overall hydrogel polymer and thiol content. Hydrogel coatings: Highly structured PCL scaffolds were fabricated with MEW and subjected to coatings with six-armed star-shaped crosslinkable polymers (sP(EO-stat-PO)). Crosslinking results from the aqueous induced hydrolysis of reactive isocyanate groups (NCO) of sP(EO-stat-PO) and increased the surface hydrophilicity and provided a platform for biofunctionalizations in minimal protein adhesive environments. Not only the coating procedure was optimized with respect to sP(EO-stat-PO) concentrations and coating durations, instead scaffold pre-treatments were developed, which were fundamental to enhance the final hydrophilicity to completely avoid unspecific protein adsorption on sP(EO-stat-PO) coated scaffolds. The sP(EO-stat-PO) layer thickness of around 100 nm generally allows in vitro studies not only in dependence on the scaffold biofunctionalization but also on the scaffold architecture. The hydrogel coating extent was assessed via an indirect quantification of the NCO-hydrolysis products. Knowledge of NCO-hydrolysis kinetics enabled to achieve a balance of sufficiently coated scaffolds while maintaining the presence of NCO-groups that were exploited for subsequent biofunctionalizations. However, this time and pH dependent biofunctionalization was restricted to small biomolecules. In order to overcome this limitation and to couple high molecular weight biomolecules another reaction route was developed. This route was based on the photolysis of diazirine moieties and enabled a time and pH independent scaffold biofunctionalization with streptavidin and collagen type I. The fibril formation ability of collagen was used to obtain different collagen conformations on the scaffolds and a preliminary in vitro study demonstrated the applicability to investigate cell-material interactions. The herein developed scaffolds could be applied to gain deeper insights into the fundamentals of cellular sensing. Especially the complexity by which cells sense e.g. collagen remain to be further elucidated. Therefore, different hierarchies of collagen-like conformations could be coupled to the scaffolds, e.g. gelatin or collagen-derived peptide sequences, and the activation of DDR receptors in dependence on the complexity of the coupled substances could be determined. Due to the strong streptavidin-biotin bond, streptavidin functionalized scaffolds could be applied as a versatile platform to allow immobilization of any biotinylated molecules. Gelatin-based bioinks: First the GelAGE products were synthesized with respect to molecular weight distributions and amino acid composition integrity. A detailed study was conducted with varying molar ratios of reactants and synthesis durations and implied that gelatin degradation was most dominant for high alkaline synthesis conditions with long reaction times. Gelatin possesses multiple functionalizable groups and the predominant functionalization of amine groups was confirmed via different model substances and analyses. Polymer network homogeneity was proven for the GelAGE system compared to free radical polymerized hydrogels with GelMA. A detailed analysis of hydrogel compositions with varying functional group ratios and UV- or Vis-light photoinitiators was executed. The UV-initiator concentration is restricted due to cytotoxicity and potential cellular DNA damages upon UV-irradiation, whereas the more cytocompatible Vis- initiator system enabled mechanical stiffness tuning over a wide range by controlling the photoinitiator concentration at constant Ene:SH ratios and polymer weight percentages. Versatility of the GelAGE bioink for different AM techniques was proved by exploiting the thermo-gelling behavior of differently degraded GelAGE products for stereolithography and extrusion-based printing. Moreover, the viability of cell-laden GelAGE constructs was demonstrated for extrusion-based bioprinting. By applying different multifunctional thiol-macromolecular crosslinkers the mechanical and rheological properties improved concurrently to the processability. Importantly, lower thiol-crosslinker concentrations were required to yield superior mechanical strengths and physico-chemical properties of the hydrogels as compared to the small bis-thiol-crosslinker. Extrusion-based bioprinting with distinct encapsulated cells underlined the need for individual optimization of cell-laden hydrogel formulations. Not only the viability of encapsulated cells in extrusion-based bioprinted constructs should be assessed, instead other parameters such as cell morphology or production of collagen or glycosaminoglycans should be considered as these represent some of the crucial prerequisites for cartilage Tissue Engineering applications. Moreover, these studies should be expanded to the stereolithographic approach and ultimately the versatility and cytocompatibility of formulations with macromolecular crosslinkers would be of interest. Macromolecular crosslinkers allowed reducing polymer weight percentages and amounts of thiol groups and are thus expected to contribute to increased cytocompatibility, especially in combination with the more cytocompatible Vis-initiator system, which remains to be elucidated. Hyaluronic acid-based bioinks: Different molecular weight hyaluronic acid (HA) products were synthesized to bear ene- (HAPA) or thiol-functionalities (LHASH) to enable pure HA thiol-ene crosslinked hydrogels. Depending on the molecular weight of modified HA products, polymer weight percentages and Ene:SH ratios, a wide range of mechanical stiffness was covered. However, the manageability of high molecular weight HA (HHAPA) product solutions (HHAPA + LHASH) was restricted to 5.0 wt.-% as a consequence of the high viscosity. Based on the same HA thiol component (LHASH), hybrid hydrogels of HA with GelAGE were compared to pure HA hydrogels. Although the overall polymer weight percentage of HHAPA + LHASH hydrogels was significantly lowered compared to hybrid hydrogels (GelAGE + LHASH), similar mechanical and physico-chemical properties of pure HA hydrogels were determined with maintained Ene:SH ratios. Low viscous low molecular weight HA precursor solutions (LHAPA + LHASH) prevented the applicability for extrusion-based bioprinting, whereas the non-thermoresponsive HHAPA + LHASH system could be bioprinted with only one-fourth of the polymer content of hybrid formulations. The high viscous behavior of HHAPA + LHASH solutions, lower polymer weight percentages, decreased printing pressures and consequently declined shear stress during printing, were hypothesized to contribute to high cell viabilities in extrusion-based bioprinted constructs compared to the hybrid bioink. The low molecular weight HA precursor formulation (LHAPA + LHASH) was not applicable for extrusion-based printing, but this system has potential for other AM techniques such as stereolithography. Similar to the GelAGE system a more detailed study on the functions of encapsulated cells would be useful to further develop this system. Moreover, the initiation with the Vis-initiator should be conducted. KW - Biomaterial KW - Bioink KW - hydrogel KW - biofabrication KW - Hydrogel Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174225 ER - TY - THES A1 - Sieck, Carolin T1 - Synthesis and Photophysical Properties of Luminescent Rhodacyclopentadienes and Rhodium 2,2'-Biphenyl Complexes T1 - Synthese und photophysikalische Eigenschaften von lumineszierenden Rhodacyclopentadienen und Rhodium 2,2'-Biphenyl Komplexen N2 - The photochemistry and photophysics of transition metal complexes are of great interest, since such materials can be exploited for a wide range of applications such as in photocatalysis, sensing and imaging, multiphoton-absorption materials and the fabrication of OLEDs. A full understanding of the excited state behavior of transition metal compounds is therefore important for the design of new materials for the applications mentioned above. In principle, the luminescence properties of this class of compounds can be tuned by changing the metal or subtle changes in the ligand environment. Furthermore, transition-metal complexes continue to play a major role in modern synthetic chemistry. In particular, they can realize selective transformations that would either be difficult or impossible by conventional organic chemistry. For example, they enable the efficient and selective formation of carbon–carbon bonds. One famous example of these types of transformations are metal-catalyzed cyclization reactions. Herein, metallacyclopentadiene complexes are considered as key intermediates in a number of metal-mediated or -catalyzed cyclization reactions, i.e. the [2+2+2] cyclotrimerization of alkynes. Recent research has focused on the synthesis and characterization of these metallacyclic intermediates such as MC4 ring systems. Metallacyclopentadienes are structurally related to main group EC4 systems such as boroles, siloles, thiophenes and phospholes. Overall, this group of compounds (EC4 analogues) is well known and has attracted significant attention due to their electron-transport and optical properties. Unlike transition metal analogues, however, these EC4 systems show no phosphorescence, which is due to inefficient SOC compared to 2nd and 3rd row transition metals, which promoted us to explore the phosphorescence potential of metallacyclopentadienes. In 2001, Marder et al. developed a one-pot high-yield synthesis of luminescent 2,5 bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes by reductive coupling of 1,4-diarylbuta-1,3-diynes at a suitable rhodium(I) precursor. Over the past years, a variety of ligands (e.g. TMSA, S,S’ diethyldithiocarbamate, etc.) and 1,4-bis(p-R-phenyl)-1,3-butadiynes or linked , bis(p-R-arylethynyl)alkanes (R = electron withdrawing or donating groups) were investigated and always provided a selective formation of 2,5 bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes, which were reported to be fluorescent despite presence of the heavy atom. To examine the influence of the ligand sphere around the rhodium center on the intersystem-crossing (ISC) processes in the above-mentioned fluorescent rhodacyclopentadienes and to increase the metal character in the frontier orbitals by destabilizing the Rh filled d-orbitals, a -electron donating group was introduced, namely acetylacetonato (acac). Interestingly, in 2010 Tay reacted [Rh(κ2-O,O-acac)(PMe3)2] with ,-bis(p-R-arylbutadiynyl)alkanes and observed not only the fluorescent 2,5 bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes, but also rhodium 2,2’-bph complexes as products, which were reported to be phosphorescent in preliminary photophysical studies. In this work, the reaction behavior of [Rh(κ2-O,O-acac)(L)2] (L = PMe3, P(p-tolyl)3) with different ,-bis(p-R-arylbutadiynyl)alkanes was established. Furthermore, the separation of the two isomers 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes (A) and rhodium 2,2’-bph complexes (B), and the photophysical properties of those were explored in order to clarify their fundamentally different excited state behaviors. Reactions of [Rh(κ2-O,O-acac)(P(p-tolyl3)2)] with ,-bis(arylbutadiynyl)alkanes gives exclusively weakly fluorescent 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes. Changing the phosphine ligands to PMe3, reactions of [Rh(κ2-O,O-acac)(PMe3)2] and , bis(arylbutadiynyl)alkanes afford two isomeric types of MC4 metallacycles with very different photophysical properties, as mentioned before. As a result of a normal [2+2] reductive coupling at rhodium, 2,5 bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes (A) are formed, which display intense fluorescence. Rhodium 2,2’-bph complexes (B), which show phosphorescence, have been isolated as a second isomer originating from an unusual [4+2] cycloaddition reaction and a subsequent -H-shift. Control of the isomer distribution, of 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes (A) and rhodium biphenyl complexes (B), is achieved by modification of the linked , bis(arylbutadiynyl)alkane. Changing the linker length from four CH2 to three CH2 groups, dramatically favors the formation of the rhodium biphenyl isomer B, providing a fundamentally new route to access photoactive metal biphenyl compounds in good yields. This is very exciting as the photophysical properties of only a limited number of bph complexes of Ir, Pd and Pt had been explored. The lack of photophysical reports in the literature is presumably due to the limited synthetic access to various substituted 2,2’-bph transition metal complexes. On the other hand, as the reaction of [Rh(κ2-O,O-acac)(P(p-tolyl)3)2] with , bis(arylbutadiynyl)alkanes provides a selective reaction to give weakly fluorescent 2,5 bis(arylethynyl)rhodacyclopentadiene complexes with P(p-tolyl)3 as phosphine ligands, a different synthetic access to 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadiene complexes with PMe3 as phosphine ligands was developed, preventing the time-consuming separation of the isomers. The weak rhodium-phosphorus bonds of 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadiene complexes bearing P(p tolyl)3 as phosphine ligands, relative to those of related PMe3 complexes, allowed for facile ligand exchange reactions. In the presence of an excess of PMe3, a stepwise reaction was observed, giving first the mono-substituted, mixed-phosphine rhodacyclopentadiene intermediates and, subsequently, full conversion to the highly fluorescent 2,5 bis(arylethynyl)-rhodacyclopentadienes bearing only PMe3 ligands (by increasing the reaction temperature). With spectroscopically pure 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadiene complexes A (bearing PMe3 as phosphine ligands) and rhodium 2,2-bph complexes B in hand, photophysical studies were conducted. The 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes (A) are highly fluorescent with high quantum yields up to 54% and very short lifetimes (τ = 0.2 – 2.5 ns) in solution at room temperature. Even at 77 K in glass matrices, no additional phosphorescence is observed which is in line with previous observations made by Steffen et al., who showed that SOC mediated by the heavy metal atom in 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes and 2,5 bis(arylethynyl)iridacyclopentadienes is negligible. The origin of this fluorescence lies in the pure intra-ligand (IL) nature of the excited states S1 and T1. The HOMO and the LUMO are nearly pure  and * ligand orbitals, respectively, and the HOMO is energetically well separated from the filled rhodium d orbitals. The absence of phosphorescence in transition metal complexes due to mainly IL character of the excited states is not unusual, even for heavier homologues than rhodium with greater SOC, resulting in residual S1 emission (fluorescence) despite ISC S1→Tn being sufficiently fast for population of T1 states. However, there are very few complexes that exhibit fluorescence with the efficiency displayed by our rhodacyclopentadienes, which involves exceptionally slow S1→Tn ISC on the timescale of nanoseconds rather than a few picoseconds or faster. In stark contrast, the 2,2’-bph rhodium complexes B are exclusively phosphorescent, as expected for 2nd-row transition metal complexes, and show long-lived (hundreds of s) phosphorescence (Ф = 0.01 – 0.33) at room temperature in solution. As no fluorescence is detected even at low temperature, it can be assumed that S1→Tn ISC must be faster than both fluorescence and non-radiative decay from the S1 state. This contrasts with the behavior of the isomeric 2,5-bis(arylethynyl)rhodacyclopentadienes for which unusually slow ISC occurs on a timescale that is competitive with fluorescence (vide supra). The very small values for the radiative rate constants, however, indicate that the nature of the T1 state is purely 3IL with weak SOC mediated by the Rh atom. The phosphorescence efficiency of these complexes in solution at room temperature is even more impressive, as non-radiative coupling of the excited state with the ground state typically inhibits phosphorescence. Instead, the rigidity of the organic -system allows the ligand-based excited triplet state to exist in solution for up to 646 s and to emit with high quantum yields for biphenyl complexes. The exceptionally long lifetimes and small radiative rate constants of the rhodium biphenyl complexes are presumably a result of the large conjugated -system of the organic ligand. According to TD DFT studies, the T1 state involves charge-transfer from the biphenyl ligand into the arylethynyl moiety away from the rhodium atom. This reduces the SOC of the metal center that would be necessary for fast phosphorescence. These results show that the π-chromophoric ligand can gain control over the photophysical excited state behavior to such an extent that even heavy transition metal atoms like rhodium participate in increasing the fluorescence such as main-group analogues do. Furthermore, in the 2,2’-bph rhodium complexes, the rigidity of the organic -system allows the ligand-based excited triplet state to exist in solution for up to hundreds of s and to emit with exceptional quantum yields. Therefore, investigations of the influence of the ligand sphere around the rhodium center have been made to modify the photophysical properties and furthermore to explore the reaction behavior of these rhodium complexes. Bearing in mind that the P(p-tolyl)3 ligands can easily be replaced by the stronger -donating PMe3 ligands, ligand exchange reactions with N heterocyclic carbenes (NHCs) as even stronger -donors was investigated. Addition of two equivalents of NHCs at room temperature led to the release of one equivalent of P(p-tolyl3) and formation of the mono-substituted NHC rhodium complex. The reaction of isolated mono-NHC complex with another equivalent of NHC at room temperature did not result in the exchange of the second phosphine ligand. Moderate heating of the reaction to 60 °C, however, resulted in the formation of tetra-substituted NHC rhodium complex [Rh(nPr2Im)4]+[acac]-. To circumvent the loss of the other ligands in the experiments described above, a different approach was investigated to access rhodacyclopentadienes with NHC instead of phosphine ligands. Reaction of the bis-NHC complex [Rh(κ2-O,O-acac)(nPr2Im)2] with , bis(arylbutadiynyl)alkanes at room temperature resulted 2,5-bis(arylethynyl)-rhodacyclopentadienes with the NHC ligands being cis or trans to each other as indicated by NMR spectroscopic measurements and single-crystal X-ray diffraction analysis. Isolation of clean material and a fundamental photophysical study could not be finished for reasons of time within the scope of this work. Furthermore, shortening of the well conjugated -system of the chromophoric ligand (changing from tetraynes to diynes) was another strategy to examine the reaction behavior of theses ligands with rhodium(I) complexes and to modify the excited state behavior of the formed rhodacyclopentadienes. The reaction of [Rh(κ2-O,O-acac)(PMe3)2] with 1,7 diaryl 1,6-heptadiynes (diynes) leads to the selective formation of 2,5 bis(aryl)rhodacyclopentadienes. These compounds, however, are very weakly fluorescent with quantum yields ФPL < 1, and very short emission lifetimes in toluene at room temperature. Presumably, vibrational modes of the bis(phenyl)butadiene backbone leads to a higher rate constant for non-radiative decay and is thus responsible for the low quantum yields compared to their corresponding PMe3 complexes with the bis(phenylethynyl)butadiene backbone at room temperature. No additional phosphorescence, even at 77 K in the glass matrix is observed. Chancing the phosphine ligands to P(p-tolyl)3, reactions of [Rh(κ2-O,O-acac)(P(p-tolyl3)2)] with 1,7-diaryl-1,6-heptadiynes, however, resulted in a metal-mediated or -catalyzed cycloaddition reaction of alkynes and leads to full conversion to dimerization and trimerization products and recovery of the rhodium(I) starting material. This is intuitive, considering that P(Ar)3 (Ar = aryl) ligands are considered weaker -donor ligands and therefore have a higher tendency to dissociate. Therefore, rhodium(I) complexes with aryl phosphines as ligands have an increasing tendency to promote catalytic reactions, while the stronger -donating ligands (PMe3 or NHCs) promote the formation of stable rhodium complexes. Finally, in Chapter 4, the findings of the work conducted on N-heterocyclic carbenes (NHCs) and cyclic (alkyl)(amino)carbenes (CAACs) is presented. These compounds have unique electronic and steric properties and are therefore of great interest as ligands and organo-catalysts. In this work, studies of substitution reactions involving novel carbonyl complexes of rhodium and nickel are reported. For characterization and comparison of CAACmethyl with the large amount of data available for NHC and sterically more demanding CAAC ligands, an overview on physicochemical data (electronics, sterics and bond strength) is provided. The reaction of [Rh(-Cl)(CO)2]2 with 2 equivalents of CAACmethyl at low temperature afforded the mononuclear complex cis-[(RhCl(CO)2(CAACmethyl)]. However, reacting [Rh( Cl)(CO)2]2 with CAACmethyl at room temperature afforded a mixture of complexes. The mononuclear complex [(RhCl(CO)(CAACmethyl)2], the chloro-bridged complexes [(Rh2( Cl)2(CO)3(CAACmethyl)], [Rh(-Cl)(CO)(CAACmethyl)]2 and a carbon monoxide activation product were formed. The carbon monoxide activation product is presumably formed via the reaction of two equivalents of the CAAC with CO to give the bis-carbene adduct of CO, and subsequent rearrangement via migration of the Dipp moiety. While classical N-heterocyclic carbenes are not electrophilic enough to react with CO, related diamidocarbenes and alkyl(amino)carbenes undergo addition reactions with CO to give the corresponding ketenes. Consequently, to obtain the CAAC-disubstituted mononuclear complex selectively, 8 equivalents of CAACmethyl were reacted with 1 equivalent of [Rh(-Cl)(CO)2]2. For the evaluation of TEP values, [Ni(CO)3(CAAC)] was synthesized in collaboration with the group of Radius. With the complexes [(RhCl(CO)(CAACmethyl)2] and [Ni(CO)3(CAAC)] in hand, it was furthermore possible to examine the electronic and steric parameters of CAACmethyl. Like its bulkier congeners CAACmenthyl and CAACcy, the methyl-substituted CAAC is proposed to be a notably stronger -donor than common NHCs. While it has a very similar TEP value of 2046 cm-1, it additionally possess superior -acceptor properties (P = 67.2 ppm of phosphinidene adduct). CAACs appear to be very effective in the isolation of a variety of otherwise unstable main group and transition metal diamagnetic and paramagnetic species. This is due to their low-lying LUMO and the small singlet-triplet gap. These electronic properties also allow free CAACs to activate small molecules with strong bonds. They also bind strongly to transition metal centers, which enables their use under harsh conditions. One recent development is the use of CAACs as ligands in transition metal complexes, which previously were only postulated as short-lived catalytic intermediates.[292,345] The availability of these reactive species allows for a better understanding of known catalytic reactions and the design of new catalysts and, moreover, new applications. For example Radius et al.[320] prepared a CAAC complex of cobalt as a precursor for thin-film deposition and Steffen et al.[346] reported a CAAC complex of copper with very high photoluminescent properties, which could be used in LED devices. With the development of cheap and facile synthetic methods for the preparation of CAACs and their corresponding transition metals complexes, as well as the knowledge of their electronic properties, it is safe to predict that applications in and around this field of chemistry will continue to increase. N2 - Die photochemischen und photophysialischen Eigenschaften von Übergangsmetall-komplexen sind von großem Interesse, da solche Materialien für eine Vielzahl von Anwendungen, zum Beispiel in der Photokatalyse, für Sensing und Imaging, als Multiphotonenabsorptionsmaterialien und in der Herstellung von OLEDs genutzt werden können. Ein grundlegendes Verständnis des angeregten Zustands von Übergangsmetallverbindungen ist daher für die Entwicklung neuer Materialen für die oben genannten Anwendungen maßgeblich. Grundsätzlich können die Lumineszenzeigenschaften dieser Klasse von Verbindungen einerseits durch das Metall selbst, oder andererseits durch subtile Modifikation der Ligandensphäre beeinflusst werden. Darüber hinaus spielen Übergangsmetallkomplexe weiterhin eine wichtige Rolle in der modernen Synthesechemie. Insbesondere können Bindungen selektiv geknüpft werden, die in der klassischen organischen Chemie nur schwer zugänglich oder nicht realisierbar sind. So ermöglichen sie beispielsweise die effiziente und selektive Knüpfung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen. Ein bekanntes Beispiel für solch eine Bindungsknüpfung sind metallkatalysierte Ringschlussreaktionen. Hierbei spielen Metallacyclopentadien-Komplexe als Zwischenstufen bei metallvermittelten oder katalysierten Ringschlussreaktionen, wie beispielsweise der [2+2+2] Cyclotrimerisierung von Alkinen, eine Schlüsselrolle. Die jüngsten Forschungen konzentrierten sich auf die Synthese und Charakterisierung dieser metallacyclischen Zwischenprodukte, auch MC4-Ringsysteme genannt, welche strukturell mit Hauptgruppen-EC4-Systemen wie Borolen, Silolen, Thiophenen und Phospholen verwandt sind. Insgesamt ist diese Gruppe von Verbindungen (EC4-Analoga) wohlbekannt und hat aufgrund ihrer Elektronentransport- und optischen Eigenschaften beträchtliche Aufmerksamkeit erregt. Im Gegensatz zu Übergangsmetallanaloga zeigen Hauptgruppen-EC4-Systeme jedoch keine Phosphoreszenz, was auf eine ineffiziente Spin-Bahn-Kopplung zurückzuführen ist. Im Vergleich dazu zeigen Übergangsmetalle der fünften und sechsten Periode Phosphoreszenz, weshalb es von großem Interesse ist, die Lumineszenzeigenschaften der Metallacyclopentadiene näher zu untersuchen. Im Jahr 2001 entwickelte Marder et al. eine Eintopfsynthese von lumineszierenden 2,5 Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadienen durch reduktive Kupplung von 1,4 Diarylbuta 1,3 diinen an einer geeigneten Rhodium(I)-Vorstufe. In den vergangenen Jahren wurden eine Vielzahl von Liganden (z.B. TMSA, S,S'-Diethyldithiocarbamat, usw.) und Substarten (1,4-Bis(p-R-phenyl)-1,3-butadiine oder verknüpfte ,-Bis(p-R-arylethinyl)alkane (R = Elektronen-ziehende oder schiebende Gruppen)) untersucht, wobei stets eine selektive Reaktion zu 2,5-Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadien-Komplexen beobachtet werden konnte. Trotz des Zentralatoms Rhodium wurde ausschließlich Fluoreszenz beobachtet. Um den Einfluss der Ligandensphäre um das Rhodiumatom auf die Interkombination (Intersystem-Crossing Prozesse, ISC) in diesen fluoreszierenden Rhodacyclopentadienen zu untersuchen und den Metallcharakter in den Grenzorbitalen durch Destabilisierung der Rhodium-d-Orbitale zu erhöhen, wurde Acetylacetonat (acac), ein  Elektronen-schiebender Ligand, eingeführt. Interessanterweise beobachtete Tay im Jahr 2010 durch Reaktion von , Bis(p R arylbutadiinyl)alkanen mit [Rh(κ2-O,O-acac)(PMe3)2] nicht nur die fluoreszierenden 2,5-Bis(arylethinyl)-rhodacyclopentadiene, sondern auch einen isomeren Rhodium 2,2' Biphenyl Komplex, der in ersten photophysikalischen Studien Phosphoreszenz zeigte. In dieser Arbeit wurden das Reaktionsverhalten und die Reaktionsbedingungen von [Rh(κ2 O,O acac)(L)2] (L = PMe3, P(p-tolyl)3) mit verschiedenen , Bis(p R-arylbutadiinyl)alkanen untersucht. Weiterhin wurde die Trennung der beiden Isomere 2,5-Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadien (A) und Rhodium-2,2'-bph-Komplex (B) optimiert und die photophysikalischen Eigenschaften der beiden Isomere untersucht. Die Reaktion von [Rh(κ2-O,O-acac)(P(p-tolyl3)2)] mit ,-Bis(arylbutadiinyl)alkanen führt selektiv zum 2,5-Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadien-Isomer A, welches nur schwach fluoresziert. Wird jedoch der Phosphanligand P(p-tolyl3) mit PMe3 ersetzt, führt die Reaktion von [Rh(κ2 O,O acac)(PMe3)2] und ,-Bis(arylbutadiinyl)alkanen zu zwei verschiedenen Isomeren von MC4-Metallacyclen mit grundverschiedenen photophysikalischen Eigenschaften. 2,5 Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadiene (A) werden durch eine reduktive [2+2]-Kopplung an Rhodium gebildet und weisen eine intensive Fluoreszenz auf. Das zweite Isomer waren Rhodium-2,2'-bph-Komplexe (B), die Phosphoreszenz zeigen. Dies rührt von einer ungewöhnlichen [4+2]-Cycloadditionsreaktion und einer nachfolgenden  H Verschiebung her. Die Kontrolle des Isomeren-Verhältnisses von 2,5-Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadienen (A) und Rhodium-2,2'-bph-Komplexen (B) erfolgt durch Modifizierung der Alkankette des verknüpften ,-Bis(arylbutadiinyl)alkans. Die Veränderung der Ligandenbrücke von vier zu drei CH2-Gruppen begünstigt die Bildung des Rhodium-Biphenyl-Isomers B drastisch und bietet einen grundsätzlich neuen Weg, um Zugang zu photoaktiven Biphenyl-Metallverbindungen in guten Ausbeuten zu erhalten. Die photophysikalischen Eigenschaften sind bisher nur von einer begrenzten Anzahl an Biphenyl-Komplexen von Iridium, Palladium und Platin untersucht worden, wobei die geringe Menge an Beispielen vermutlich auf limitierte Synthesestrategien von verschieden-substituierten 2,2'-bph Übergangsmetall-komplexen zurückzuführen ist. Da die Reaktion von [Rh(κ2-O,O-acac)(P(p-tolyl3)2)] mit ,-Bis(arylbutadiinyl)alkanen selektiv zu 2,5-Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadien-Komplexen mit P(p-tolyl3) als Phosphanliganden führt, und um die zeitaufwendige Trennung der Isomere zu vermeiden, wurde eine neue Synthesestrategie für 2,5 Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadien-Komplexe mit PMe3 als Phosphanliganden entwickelt. Die relativ schwache Rhodium-P(p tolyl)3 Bindung von 2,5 Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadien-Komplexen ermöglicht Liganden-Austauschreaktionen. Durch Zugabe von PMe3 im Überschuss bei Raumtemperatur wurde eine schrittweise Reaktion beobachtet, wobei zuerst die monosubstituierte Phosphan Rhodacyclopentadien-Zwischenstufe und anschließend durch Erwärmung vollständige Umsetzung und somit der zweifach PMe3 substituierte 2,5 Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadien-Komplex erhalten werden konnte. Die isolierten 2,5-Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadien-Komplexe A (mit PMe3 als Phosphanliganden) und Rhodium-2,2'-bph-Komplexe B wurden auf ihre photophysikalischen Eigenschaften hin untersucht. Isomer A ist stark fluoreszierend mit hohen Quantenausbeuten von bis zu 54% und sehr kurzen Lebenszeiten (τ = 0,2  2,5 ns) in Lösung bei Raumtemperatur. Sogar bei 77 K in Glasmatrizen wird keine Phosphoreszenz beobachtet, was im Einklang mit früheren Beobachtungen von Steffen et al. ist, die zeigten, dass Spin-Bahn-Kopplung (SOC) durch das Schwermetallatom in 2,5-Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadienen und 2,5 Bis(arylethinyl)iridacyclopentadienen vernachlässigbar ist. Der Ursprung dieser Fluoreszenz liegt in der reinen Intra-Ligand-Natur der angeregten Zustände S1 und T1. Das HOMO und das LUMO sind fast reine - und *-Ligandenorbitale und das HOMO ist energetisch gut von den gefüllten d-Orbitalen des Rhodiums getrennt. Die Abwesenheit von Phosphoreszenz in Übergangsmetallkomplexen ist aufgrund des dominierenden IL-Charakters der angeregten Zustände bei schwereren Homologen, im Vergleich zu Rhodium, und somit größeren Spin Bahn Kopplungskonstanten nicht ungewöhnlich, auch wenn ISC von S1→Tn ausreichend effizient ist, um Triplett-Zustände zu erreichen. Allerdings gibt es im Vergleich zu unseren Rhodacyclopentadienen sehr wenige Komplexe, die Fluoreszenz mit der Effizienz und mit diesen außergewöhnlich langsamen Intersystem-Crossing Prozessen im Nanosekundenbereich anstatt von einigen Pikosekunden oder schneller besitzen. Im Gegensatz dazu sind die Rhodium-2,2'-bph-Komplexe B ausschließlich phosphoreszierend, wie es für Übergangsmetallkomplexe erwartet wird. Sie zeigen bei langen Lebenszeiten (Hunderte von s) Phosphoreszenz-Quantenausbeuten von bis zu 33% bei Raumtemperatur in Lösung. Da auch bei niedriger Temperatur keine Fluoreszenz festgestellt wird, kann davon ausgegangen werden, dass S1→Tn-ISC schneller als Fluoreszenz und strahlungslose Relaxation aus dem S1-Zustand sein muss. Dies ist jedoch gegenläufig zum Verhalten der isomeren 2,5 Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadiene, für die ein ungewöhnlich langsames ISC auf der Zeitskala auftritt, die mit Fluoreszenz konkurrenzfähig ist (siehe oben). Die sehr kleinen Werte für die Strahlungsgeschwindigkeitskonstanten weisen jedoch darauf hin, dass der T1-Zustand reinen 3IL-Charakter mit schwacher Spin-Bahn-Kopplung vom Rhodiumatom ausgehend besitzt. Die Phosphoreszenz-Effizienz dieser Komplexe in Lösung bei Raumtemperatur ist noch beeindruckender, da die nicht-strahlende Kopplung des angeregten Zustands mit dem Grundzustand typischerweise die Phosphoreszenz hemmt. Stattdessen erlaubt die Rigidität des organischen -Systems, dass der ligandenbasierte angeregte Triplettzustand für mehrere hundert s stabil vorliegt und einen effizienten strahlenden Übergang in den Grundzustand vollzieht. Die außergewöhnlich langen Lebensdauern und kleinen Strahlungsgeschwindigkeitskonstanten der Rhodium-2,2'-bph-Komplexe sind vermutlich ein Ergebnis des hochkonjugierten -Systems des organischen Liganden. Laut unseren TD-DFT-Studien wird die Elektronendichte durch Ladungstransfer vom Rhodiumatom auf die Arylethinylreste übertragen und verringert somit die Spin-Bahn-Kopplung des Metallzentrums, die für eine kurze Phosphoreszenzlebenszeit erforderlich wäre. Diese Ergebnisse zeigen, dass der π-chromophore Ligand maßgeblich Einfluss auf den angeregten Zustand hat, dass auch schwere Übergangsmetallkomplexe wie Rhodium fluoreszieren können, wie es eigentlich nur von Hauptgruppenanaloga bekannt ist. Aufgrund der erhaltenen Ergebnisse und im Hinblick auf die Modifikation der optischen Eigenschaften und darüber hinaus das Reaktionsverhalten dieser Rhodiumkomplexe zu erforschen, wurde der Einfluss der Ligandensphäre um das Rhodiumatom untersucht. In Anbetracht dessen, dass die P(p-tolyl)3-Liganden leicht durch die stärker -donierenden PMe3 Liganden er-setzt werden können, wurden Ligandenaustausch-reaktionen mit N heterocyclischen Carbenen (NHCs) als noch stärkere -Donoren unter-sucht. Die Addition von zwei Äqui-valenten NHC führt bei Raumtemperatur zur Substitution von nur einem Äquivalent P(p-tolyl3) und somit zur Bildung des monosubstituierten NHC Rhodiumkomplexes. Die Reaktion des isolierten Mono-NHC-Komplexes mit einem weiteren Äquivalent NHC bei Raumtemperatur führte jedoch auch nicht zum gewünschten Austausch des zweiten Phosphanliganden. Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 60 °C resultiert in der Bildung des tetra-substituierten NHC-Rhodiumkomplexes [Rh(nPr2Im)4]+[acac]-. Um zweifach NHC-substituierte 2,5 Bis(arylethinyl)-rhodacyclopentadiene zu erhalten, wurde eine neue Syntheseroute entwickelt. Durch Reaktion des Bis-NHC-Komplexes [Rh(κ2 O,O acac)(nPr2Im)2] mit , Bis(arylbutadiinyl)alkanen bei Raumtemperatur konnten 2,5 Bis(arylethinyl)rhodacyclopentadiene mit NHC-Liganden in cis- und trans-Stellung zueinander erhalten werden und durch NMR-spektroskopische Messungen und Einkristallröntgenbeugungsanalyse identifiziert werden. Die Isolierung und volle Charakterisierung sowie eine fundamentale photophysikalische Studie konnten im Rahmen dieser Arbeit aus Zeitgründen nicht beendet werden. Weiterhin wurden die optischen Eigenschaften und das Reaktionsverhalten von Rhodiumkomplexen mit einem verkürzten konjugierten -System des chromophoren Liganden untersucht. Hierbei werden zur Synthese anstatt Tetrainen, Diine eingesetzt. Die Umsetzung von [Rh(κ2-O,O-acac)(PMe3)2] mit 1,7-Diaryl-1,6-heptadiinen führt zur selektiven Bildung von 2,5 Bis(aryl)rhodacyclopentadienen. Diese Verbindungen sind jedoch nur sehr schwach fluoreszierend, was sich in Quantenausbeuten ФPL < 1% und sehr kurzen Emissionslebenszeiten in Toluol bei Raumtemperatur zeigt. Vermutlich führt Schwingung und Rotation des Bis(phenyl)butadien-Grundgerüsts vermehrt zu strahlungsloser Relaxation in den Grundzustand und ist somit für die geringeren Quantenausbeuten im Vergleich zu PMe3-Komplexen mit dem Bis(phenylethinyl)butadien-Grundgerüst verantwortlich. Phosphoreszenz konnte auch bei Tieftemperaturmessungen bei 77 K in der Glasmatrix nicht beobachtet werden. Die Reaktionen von [Rh(κ2-O,O-acac)(P(p-tolyl3)2)] mit 1,7-Diaryl-1,6-heptadiinen führten jedoch zu einer metallvermittelten oder -katalysierten Cycloadditionsreaktion von Alkinen und zur Bildung von Dimerisierungs- und Trimerisierungsprodukten. Arylphosphan-Liganden (P(Ar)3 (Ar = Aryl)) gelten als schwächere -Donorliganden und haben daher eine höhere Tendenz zur Dissoziation. Hiermit lässt sich erklären, dass Rhodium(I)-Komplexe mit Arylphosphan-Liganden eine zunehmende Tendenz haben, katalytische Reaktionen einzugehen, während die stärkeren -Donor-Liganden (PMe3 oder NHCs) die Bildung stabiler Rhodiumkomplexe begünstigen. In Kapitel 4 werden die Ergebnisse der Untersuchung von NHCs und cyclischen (Alkyl)(amino)carbenen (CAACs) präsentiert. Diese Verbindungen besitzen einzigartige elektronische und sterische Eigenschaften und sind daher als Liganden für Katalysatoren in organokatalytischen Reaktionen von großem Interesse. In dieser Arbeit werden Studien von Substitutionsreaktionen an neuartigen Carbonylkomplexen von Rhodium und Nickel vorgestellt. Zur Charakterisierung und zur Einordnung von CAACmethyl wird mit der großen Menge an Daten, die für NHCs und sterisch- anspruchsvollere CAAC-Liganden zur Verfügung stehen, ein Überblick über physikochemische Parameter (Elektronik, Sterik und Bindungsstärke) gegeben. Die Reaktion von [Rh(-Cl)(CO)2]2 mit zwei Äquivalenten CAACmethyl führte bei tiefer Temperatur zur Bildung des mononuklearen Komplexes cis-[(RhCl(CO)2(CAACmethyl)]. Bei Raumtemperatur jedoch bildeten sich durch Reaktion von [Rh(-Cl)(CO)2]2 mit CAACmethyl der mononukleare Komplex [(RhCl(CO)(CAACmethyl)2], die chlorverbrückten Komplexe [(Rh2( Cl)2(CO)3(CAACmethyl)], [Rh(-Cl)(CO)(CAACmethyl)]2 und ein Kohlenmonoxid-Aktivierungsprodukt. Das Kohlenmonoxid-Aktivierungsprodukt wird vermutlich durch Reaktion von zwei Äquivalenten des CAACs mit CO und anschließender Umlagerung durch Migration der Dipp-Gruppe gebildet. Während klassische N-heterocyclische Carbene nicht elektrophil genug sind, um mit CO zu reagieren, gehen verwandte Diamidocarbene und (Alkyl)(amino)carbene Additionsreaktionen mit CO ein. Für die selektive Synthese des CAAC-disubstituierten mononuklearen Komplexes wurden acht Äquivalente CAACmethyl mit einem Äquivalent [Rh(-Cl)(CO)2]2 umgesetzt. Für die Auswertung von TEP-Werten wurde [Ni(CO)3(CAAC)] in Zusammenarbeit mit der Gruppe um Radius synthetisiert. Durch Isolierung der Komplexe [(RhCl(CO)(CAACmethyl)2] und [Ni(CO)3(CAAC)] war es weiterhin möglich, die elektronischen und ster-ischen Parameter von CAACmethyl zu untersuchen. Genau wie die sterisch anspruchsvolleren Ver-bindungen CAACmenthyl und CAACcy, ist das Methyl substituierte CAAC im Vergleich zu üblichen NHCs ein besonders starker -Donor. Während dieser einen sehr ähnlichen TEP-Wert von 2046 cm-1 aufweist, besitzt er zusätzlich ausgezeichnete -Akzeptor-Eigenschaften (P = 67,2 ppm Phosphinidenaddukt). Durch das tiefliegende LUMO und das kleine HOMO-LUMO-Gap sind CAACs sehr effektiv für die Isolierung einer Vielzahl von ansonsten instabilen diamagnetischen und paramagnetischen Spezies von Hauptgruppen- und Übergangs-metallverbindngen. Die elektronischen Eigenschaften erlauben auch freien CAACs, kleine Moleküle mit starken Bindungen zu aktivieren. Eine neuere Entwicklung ist die Verwendung von CAACs als Liganden in Übergangsmetall-komplexen, die bisher nur als kurzlebige katalytische Zwischenstufen postuliert wurden.[271,324] Die Isolierung dieser reaktiven Spezies ermöglicht ein besseres Verständnis für bereits bekannte katalytische Reaktionen, sowie die Entwicklung neuer Katalysatoren und Anwendungen. Sol entwickelte Radius et al.[300] zum Beispiel einen CAAC-Komplex aus Kobalt als Vorläufer für die Dünnfilmabscheidung von Werkstoffen und Steffen et al.[326] berichtete von CAAC-Kupfer-Komplexen mit sehr hohen Photolumineszenz-Quantenausbeuten, die in LED Geräten eingesetzt werden könnten. Mit der Entwicklung von günstigen und flexiblen Synthesemethoden für die Herstellung von CAACs und deren entsprechenden Übergangsmetallkomplexen sowie der Kenntnis ihrer elektronischen Eigenschaften scheint es sicher, dass Anwendungen rund um dieses Ligandensystem weiter zunehmen werden. KW - Fluorescence KW - Phosphorescence KW - Rhodium KW - Sonogashira coupling KW - Carbenes KW - Übergangsmetallkomplexe KW - Rhodium KW - Lumineszenz Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154844 ER - TY - THES A1 - Göbel, Tim T1 - 4-Piperidonderivate als potenzielle DOHH-Inhibitoren: ein neuer Ansatz zur Therapie tropischer Infektionskrankheiten T1 - 4-Piperidone derivatives as potential DOHH-inhibotors: a new approach for the therapy of tropical diseases N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Entwicklung und Synthese von Inhibitoren der Deoxyhypusin-Hydroxylase (DOHH), die einen wichtigen Schritt in der Aktivierung des eukaryotischen Translationsinitiations-Faktors-5A (eIF-5A) katalysiert. Die Hemmung dieses Metalloenzyms durch kleine Moleküle, die mit dem katalytischen Eisenatom im aktiven Zentrum der DOHH einen Chelatkomplex bilden, hat einen antiproliferativen Effekt auf parasitäre Erreger, wie Plasmodien, Trypanosomen und Leishmanien zur Folge. Ausgehend von den antiplasmodial wirksamen Eisenkomplexbildnern und Pyridon-Derivaten Ciclopirox und Mimosin wurden besser wirksame 2,6-Diaryl-4-oxopiperidincarbonsäuremono- und -diester-Derivate abgeleitet, deren 4-Piperidon-Grundgerüst als Leitstruktur für die Entwicklung von antiplasmodialen und antitrypanosomalen Wirkstoffen fungierte. Entsprechend dieser Leitstrukturen gelang im Zuge dieser Arbeit durch verschiedene Modifikationen der Doppel-Mannich-Reaktion die Erstellung einer weitreichenden Bibliothek 52 strukturell diverser 4-Hydroxytetrahydropyridin-3,5-dicarbonsäurediester 1 – 6, darunter auch erstmals Derivate mit t-Butyl-esterfunktionen und 4-Hydroxytetrahydropyridin-3-carbonsäuremonoester 7 – 8. Dabei konnten vor allem Derivate mit der gewünschten nitroaromatischen Substitution in den Positionen 2 und 6 synthetisiert werden. Darüber hinaus wurden vielfältige Strukturabwandlungen dieser Substanzen in Form von verschiedenen 4-Piperidonderivaten ohne Esterfunktionen, deren Oximen sowie von 4-Hydroxychinoloncarbonsäureestern syn-thetisiert. Die hergestellten Derivate wurden In-vitro-Testungen an Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei brucei und Leishmania major unterzogen. Zusätzlich wurde die Zytotoxizität an der Makrophagen-Zelllinie J774.1 ermittelt. N2 - The present work focused on the development and synthesis of inhibitors of deoxyhypusine hydroxylase (DOHH) that catalyzes an important step in the activation cascade of eukaryotic initiation factor 5A (eIF-5A). The inhibition of this metal-containing enzyme by small molecules chelating the essential catalytic iron at the active site of DOHH leads to an antiproliferative effect on parasites such as plasmodia, trypanosoma and leishmania. Derived from the antiplasmodial iron chelators and pyridine derivatives ciclopirox and mimosine more potent 2,6-diaryl-4-oxopiperidiniumcarboxylic acid mono- and -diester derivatives were developed. Its 4-piperidone skeleton served as a lead structure for the development of antiplasmodial and antitrypanosomal agents. Based on these lead structures it was possible to build a broad variety of 52 4-hydroxytetrahydropyridine-3,5-dicarboxylates 1 – 6 (for the first time including derivatives with t-butyl-ester functions) as well as 4-hydroxytetrahydropyridine-3-monocarboxylates 7 – 8 with varying substitution patterns by various modifications of the double mannich reaction. Thereby it was possible to synthesize derivatives with the advantageous nitro-aromatic substitution in position 2 and 6. Additionally structural modifications of these compounds such as 4-piperidones without ester functions, corresponding oximes and 4-hydroxychinolone carboxylates have been synthesized, too. The synthesized substances were tested against Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei brucei and Leishmania major. Furthermore their cytotoxity was determined using the macrophage cell line J774.1. KW - Malaria KW - Trypanosomen KW - Piperidinderivate KW - Polyaminstoffwechsel KW - Mannich-Reaktion KW - malaria KW - trypanosomiasis KW - piperidine derivatives KW - polyamine pathway KW - mannich reaction Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57514 ER - TY - THES A1 - Zottnick, Sven Holger T1 - Lumineszierende Lanthanid-Koordinationsverbindungen auf Basis von Cyano- und Spiroborat Salzen und ionischen Flüssigkeiten T1 - Luminescent lanthanide coordination compounds based on cyano- and spiroborate salts and ionic liquids N2 - Im Rahmen dieser Arbeit konnten, ausgehend von Borat-haltigen Salzen und ionischen Flüssigkeiten (ILs) sowie Lanthanid-haltigen Precursoren, 30 neue Komplexe und Koordinationspolymere dargestellt werden. Dazu wurden vielfältige Synthesestrategien verfolgt und angewendet, unter anderem Salzmetathesen in Lösung, Solvothermalsynthesen und Ionothermalsynthesen. Ein Hauptaugenmerk bei der Synthese der Zielverbindungen lag auf deren Eigenschaften, wobei insbesondere die Photolumineszenzeigenschaften der erhaltenen Koordinationsverbindungen untersucht wurden. Als Borat-haltige Liganden wurden sowohl Cyanoborate als auch Oxoborate hinsichtlich ihrer Eignung zum Aufbau neuer Koordinationspolymere untersucht. Als Cyanoborat-haltige Edukte wurden dabei Säuren und ionische Flüssigkeiten mit Dicyano-, Tricyano- und Tetracyanoborat- Anionen eingesetzt, die durch die unterschiedliche Zahl an Cyanogruppen zu vielfältigen Koordinationsverbindungen führen können. Mittels Ionothermalsynthese konnten die Verbindungen 1∞[Ln(NO3)2{B(CN)4}(H2O)4] (Ln = La, Eu) sowie [EMIm]1∞[LaNO3{B(CN)4}3(H2O)3] dargestellt werden, wobei es zu einer Transformation der ionischen Flüssigkeit [EMIm][B(CN)4] in ein Koordinationspolymer kommt, in dem sowohl Kation als auch Anion der IL beteiligt sind. Dabei ist es bemerkenswerterweise durch die Reaktionstemperatur möglich zu steuern, welches Produkt sich letztlich bildet. Ebenfalls durch Ionothermalsynthese gelang die Synthese von Einkristallen der Verbindung 3∞[La{C2F5B(CN)3}3], durch deren Kenntnis die Verbindungen 3∞[Ln{C2F5B(CN)3}3](Ln = Eu, Ho) als isotype Strukturen identifiziert und hinsichtlich ihrer Lumineszenzeigenschaften charakterisiert werden konnten. Durch Umsetzungen der Lanthanidchloride mit der Säure H[BH2(CN)2] in Solvothermalsynthesen in Pyridin (py) konnten eindimensionale Koordinationspolymere [H(py)2]1∞[LnCl2{BH2(CN)2}2(py)2]·0.5py (Ln = Ce, Pr) erhalten werden. Unter vergleichbaren Synthesebedingungen aber im Lösungsmittel MeCN beobachtet man hingegen die Bildung von Raumnetzen der Zusammensetzung 3∞[Ln2{BH2(CN)2}9]·[Ln(CH3CN)9] (Ln = Ce, Eu, Tb). Die dreidimensionalen Koordinationspolymere 3∞[Ln{BH(CN)3}3] (Ln = Eu, Tb) wurden ebenfalls in MeCN synthetisiert, allerdings ausgehend von der Säure [H3O][BH(CN)3]. Die erwähnten Verbindungen zeigen für die spektroskopisch relevanten Vertreter charakteristische Lumineszenz auf Basis von 5d-4f- respektive 4f-4f-Übergängen, die überwiegend auf der direkten Anregung der jeweiligen Lanthanidionen beruht. Mit dem Bis-salicylatoborat-Anion (= BSB−) gelang ausgehend von Na[BSB] und LnCl3 unter solvothermalen Bedingungen in Pyridin die Synthese der eindimensionalen, strangartigen Koordinationspolymere 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Y, La – Nd, Sm) und der zweidimensionalen, schichtartigen Verbindungen 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Eu, Tb – Er). Einblicke über den Mechanismus der Bildung der genannten Verbindungen konnten durch den Komplex [ErCl2(py)4BSB] gewonnen werden, der eine sukzessive Substitution der Chlorid-Liganden nachweist. Die Verbindungen mit dem [BSB]−-Anion zeigen Photolumineszenz, die auf unterschiedliche Prozesse zurückgeführt werden kann. So weist 1∞[Y(BSB)3(py)2] Fluoreszenz auf, die von den [BSB]−-Anionen herrührt, während 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Ce, Nd, Sm) sowie 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Tb, Dy) Lumineszenz auf Basis von 5d-4f- und 4f-4f-Übergängen zeigen, die durch einen Antenneneffekt der koordinierenden [BSB]−-Anionen vergleichsweise intensiv beobachtet werden können. Eine Sonderstellung nehmen hier die Verbindungen 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Eu, Ho) ein. Während mit Eu3+ überwiegend direkte Anregung festgestellt werden kann, treten für Ho3+ Reabsorptionsprozesse auf. Durch Kombination unterschiedlicher Gehalte an Eu3+- bzw. Tb3+-Ionen in den eindimensionalen Koordinationspolymeren 1∞[EuxTb1−x(BSB)3(py)2] (x = 0.75, 0.50, 0.25) können zudem Mischfarben der Lumineszenz erzeugt werden. Mit dem Komplex [B2O(C2O4)2(dmf)2] (dmf = Dimethylformamid) und dem Koordinationspolymer 1∞[Tb{o-C6H4(CO2)2}(H2O)6][PHB]2 (PHB− = Phthalatoborat) konnte zudem die Sonderstellung des [BSB]−-Anions deutlich gemacht werden, da es als einziges untersuchtes Spiroborat-Anion vollständig in Zielverbindungen eingebaut werden konnte, während vergleichbare Spiroborat-Anionen wie das [PHB]−-Anion in Gegenwart Lewis-acider Verbindungen hingegen die Abspaltung funktioneller Gruppen zeigten. Insgesamt konnten in dieser Arbeit somit zahlreiche neue, lumineszierende Koordinationspolymere mit Cyano- und Oxoboraten erfolgreich dargestellt werden. N2 - Within the scope of this thesis 30 new complexes and coordination polymers could be synthesized, starting from borate-containing salts and ionic liquids (ILs) as well as lanthanide compounds. Therefore, manifold synthesis strategies were applied, including salt metatheses, solvothermal syntheses and ionothermal syntheses. The main focus within the synthesis of desired products was set on the properties of the compounds, particularly on their photoluminescence behavior. Both cyanoborates and oxoborates were investigated regarding their potential in constructing new coordination polymers. Acids and ionic liquids with dicyano-, tricyano- and tetracyanoborate anions were used, leading to diverse coordination compounds due to their varying number of cyano groups. By applying ionothermal methods, the compounds 1∞[Ln(NO3)2{B(CN)4}(H2O)4] (Ln = La, Eu) and [EMIm]1∞[LaNO3{B(CN)4}3(H2O)3] could be synthesized from the ionic liquid [EMIm][B(CN)4], showing a transformation of the ionic liquid into a coordination polymer incorporating both cation and anion of the IL. Remarkably, it is possible to control, which of the products is formed by changing the reaction temperature. Single crystals of the compound 3∞[La{C2F5B(CN)3}3] could also be synthesized by ionothermal methods. With the knowledge on the crystal structure, it was possible to identify the compounds 3∞[Ln{C2F5B(CN)3}3] (Ln = Eu, Ho) as isotypic structures, thereby allowing further investigations on their properties, including their luminescence features. By reacting lanthanide chlorides with the acid H[BH2(CN)2] in pyridine (py), one-dimensional coordination polymers [H(py)2]1∞[LnCl2{BH2(CN)2}2(py)2]·0.5py (Ln = Ce, Pr) could be obtained. Under similar solvothermal conditions, but in MeCN as solvent, the formation of networks of the constitution 3∞[Ln2{BH2(CN)2}9]·[Ln(CH3CN)9] (Ln = Ce, Eu, Tb) is observed instead. The three-dimensional coordination polymers 3∞[Ln{BH(CN)3}3] (Ln = Eu, Tb) were also synthesized in MeCN, however starting from the acid [H3O][BH(CN)3]. The compounds described show characteristic luminescence for spectroscopically relevant ions, based on 5d- 4f- and 4f-4f-transitions, respectively. Thereby, the observed luminescence is mainly based on a direct excitation of the respective lanthanide ions. With the bis-salicylatoborate-anion (= BSB−), it was possible to synthesize one-dimensional, strand-like coordination polymers 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Y, La – Nd, Sm) as well as twodimensional, sheet-like structures 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Eu, Tb – Er), starting from Na[BSB] and LnCl3 under solvothermal conditions in pyridine. The molecular complex [ErCl2(py)4BSB] allowed further insights into the formation of the described compounds, as it proves a gradual substitution of chloride ligands by [BSB]−-anions. The compounds with the [BSB]−-anion show photoluminescence features ascribed to different processes. 1∞[Y(BSB)3(py)2] shows fluorescence originating from the [BSB]−-anion, while 1∞[Ln(BSB)3(py)2] (Ln = Ce, Nd, Sm) and 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Sm, Tb, Dy) show luminescence based on 5d-4f- and 4f-4f-transitions. These are quite intense, as an antenna effect of coordinating [BSB]−-anions can be observed. The compounds 2∞[Ln(BSB)3(py)] (Ln = Eu, Ho) prove as exceptions, as direct excitation is mainly observed for Eu3+, while Ho3+ shows reabsorption processes. By mixing different contents of Eu3+ and Tb3+ in the one-dimensional coordination polymers 1∞[EuxTb1−x(BSB)3(py)2] (x = 0.75, 0.50, 0.25), it is possible to create mixed luminescence colors. With the complex [B2O(C2O4)2(dmf)2] (dmf = dimethylformamide) and the coordination polymer 1∞[Tb{o-C6H4(CO2)2}(H2O)6][PHB]2 (PHB− = phthalatoborate) the exceptional position of the [BSB]−-anions within the class of spiroborates could be revealed, as it proved as only spiroborate anion within this work, that could be fully incorporated in the desired products. This is benficial to a great extent, as similar spiroborate anions like the [PHB]−-anion tend to loose functional groups in the presence of Lewis-acid compounds. Altogether, it was possible to successfully synthesize numerous luminescent coordination polymers with cyano- and oxoborates in this work. KW - Photolumineszenz KW - Lanthanoide KW - Borate KW - Spiroborate KW - Cyanoborate KW - Koordinationsverbindungen KW - Koordinationspolymere KW - MOFs Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157945 ER - TY - THES A1 - Botrel, Loic T1 - Brain-computer interfaces (BCIs) based on sensorimotor rhythms - Evaluating practical interventions to improve their performance and reduce BCI inefficiency T1 - Gehirn-Computer Schnittstellen (BCIs) basierend auf sensomotorischen Rhythmen - Evaluation praktischer Interventionen zur Verbesserung ihrer Leistung und Reduktion von BCI Ineffizienz N2 - Brain computer interfaces based on sensorimotor rhythms modulation (SMR-BCIs) allow people to emit commands to an interface by imagining right hand, left hand or feet movements. The neurophysiological activation associated with those specific mental imageries can be measured by electroencephalography and detected by machine learning algorithms. Improvements for SMR-BCI accuracy in the last 30 years seem to have reached a limit. The currrent main issue with SMR-BCIs is that between 15% to 30% cannot use the BCI, called the "BCI inefficiency" issue. Alternatively to hardware and software improvements, investigating the individual characteristics of the BCI users has became an interesting approach to overcome BCI inefficiency. In this dissertation, I reviewed existing literature concerning the individual sources of variation in SMR-BCI accuracy and identified generic individual characteristics. In the empirical investigation, attention and motor dexterity predictors for SMR-BCI performance were implemented into a trainings that would manipulate those predictors and lead to higher SMR-BCI accuracy. Those predictors were identified by Hammer et al. (2012) as the ability to concentrate (associated with relaxation levels) and "mean error duration" in a two-hand visuo-motor coordination task (VMC). Prior to a SMR-BCI session, a total of n=154 participants in two locations took part of 23 min sessions of either Jacobson’s Progressive Muscle Relaxation session (PMR), a VMC session, or a control group (CG). No effect of PMR or VMC manipulation was found, but the manipulation checks did not consistently confirm whether PMR had an effect of relaxation levels and VMC on "mean error duration". In this first study, correlations between relaxation levels or "mean error duration" and accuracy were found but not in both locations. A second study, involving n=39 participants intensified the training in four sessions on four consecutive days or either PMR, VMC or CG. The effect or manipulation was assessed for in terms of a causal relationship by using a PRE-POST study design. The manipulation checks of this second study validated the positive effect of training on both relaxation and "mean error duration". But the manipulation did not yield a specific effect on BCI accuracy. The predictors were not found again, displaying the instability of relaxation levels and "mean error duration" in being associated with BCI performance. An effect of time on BCI accuracy was found, and a correlation between State Mindfulness Scale and accuracy were reported. Results indicated that a short training of PMR or VMC were insufficient in increasing SMR-BCI accuracy. This study contrasted with studies succeeding in increasing SMR-BCI accuracy Tan et al. (2009, 2014), by the shortness of its training and the relaxation training that did not include mindfulness. It also contrasted by its manipulation checks and its comprehensive experimental approach that attempted to replicate existing predictors or correlates for SMR-BCI accuracy. The prediction of BCI accuracy by individual characteristics is receiving increased attention, but requires replication studies and a comprehensive approach, to contribute to the growing base of evidence of predictors for SMR-BCI accuracy. While short PMR and VMC trainings could not yield an effect on BCI performance, mindfulness meditation training might be beneficial for SMR-BCI accuracy. Moreover, it could be implemented for people in the locked-in-syndrome, allowing to reach the end-users that are the most in need for improvements in BCI performance. N2 - Les interfaces cerveau-ordinateur (angl. brain-computer interfaces, BCIs) basées sur les rythmes sensorimoteurs (angl. sensorimotor rhythms, SMR) permettent d’émettre des commandes par l’imagination de mouvements des mains ou des jambes. Dans le cas des BCIs non-invasifs, les manifestations neurophysiologiques liées á l’imagination motrice peuvent être mesurées par électroencephalographie (EEG) á la surface du cuir chevelu, puis détectées á l’aide d’algorithmes d’apprentissage. Après 30 années de progrès dans l’implémentation des BCI basées sur les SMR, il devient de plus en plus difficile d’obtenir un gain significatif de performance, alors qu’il est estimé qu’entre 15% et 30 % des utilisateurs ne peuvent pas utiliser une BCI basée sur les SMR. On parle d’inefficacité de la BCI (angl. BCI inefficiency). Une alternative aux avancées matérielles et logicielles réside dans l’investigation de caractéristiques propres à l’utilisateur. Dans ce travail de thèse, j’ai d’abord procédé à une revue de littérature sur les sources individuelles de variation de la performance SMR-BCIs, sous la forme de caractéristiques psychologiques, neurologiques et neuroanatomiques propres à l’utilisateur. Pour l’étude empirique, je me suis basé sur deux prédicteurs – l’attention et la dextérite motrice – que j’ai expérimentalement manipulés par des protocoles d’intervention. Ces deux prédicteurs ont été identifiés par Hammer et al. (2012) en tant que capacité à se concentrer (ability to concentrate) et durée moyenne d’erreur dans une tâche de coordination visuo-motrice (mean error duration in a visuomotor coordination task, VMC). La première étude comprend N=154 participants recrutés dans deux villes allemandes (Würzburg et Berlin). Avant de procéder à une session de BCI basée sur les SMR, les participants ont été aléatoirement répartis en trois groupes d’intervention d’une durée de 23 minutes. Le groupe PMR a pris part à une session de relaxation musculaire progressive de Jacobson, censée relaxer le participant ; le groupe VMC a pris part a une session de coordination visuo-motrice des deux mains, censé augmenter la dextérité motrice ; le groupe controle CG ayant eu pour tâche de lire un texte. Les résultats, analysés indépendemment pour chaque lieu de mesure, indiquent que l’entraînement PMR ou VMC n’ont pas provoqué d’amélioration significative de la performance BCI. L’effet des interventions sur leurs variables témoins respectives (PMR sur le niveau subjectif de relaxation ; VMC sur la durée moyenne d’erreur) sont inéquivoques. Il n’est donc pas possible d’interpréter l’absence d’effet d’entraînement sur la performance BCI. Les corrélations entre les variables témoins et la performance BCI répliquent les deux prédicteurs à l’origine de l’étude, mais ces résultats sont restreints à l’un des deux lieux de mesure. La seconde étude a été menée sur N=39 participants pour lesquels la durée d’entraînement (soit PMR, VMC ou CG) a été prolongée sur quatre sessions étalées sur quatre jours successifs. Cette seconde étude a été conçue selon un modèle pré-test post-test permettant de réduire la sensibilité aux variations inter-individuelles de la performance, ainsi que de tester la présence d’une relation causale entre entraînement et performance BCI. Les variables témoins – relaxation et durée d’erreur VMC– ont evolué de maniere positive validant les entraînements. Cependant, les entraînements PMR et VMC n’ont eu aucun effet positif sur la performance BCI basée sur les SMR. Les prédicteurs n’ont donc pas de nouveau été répliqués, démontrant l’instabilité des niveaux de relaxation et la performance VMC dans leur association avec la performance BCI. L’effet de temps sur la performance BCI, constaté dans de nombreuses études a été répliqué. De manière plus inattendue, une correlation entre l’échelle d’attention consciente (state mindfulness scale, SMS) et la performance BCI a été révélée. Globalement, Les résultats de ces deux études empiriques indiquent que de courts entraînements PMR ou VMC ont été insuffisants pour améliorer la performance BCI. Ces études contrastent donc avec les précédentes études qui au contraîre ont montré un effect positif d’un entraînement en relaxation Tan et al. (2009, 2014), notamment marqués par leur durée s’étalant sur plusieurs mois ainsi que leur forme de relaxations basées sur la méditation de pleine conscience (angl. Mindfulness). Mes deux études se démarquent cependant par la présence de tests de manipulation, l’approche expérimentale basée sur l’implémentation du potentiel des prédicteurs et corrélats de la performance BCI. La prédiction de performance SMR-BCI par des caractérisiques individuelles reçevant une attention croissante ces dernières années, il est nécessaire pour contribuer efficacement au domaine des sources de variation des BCI, d’opter pour une approche expériementale englobant les résultats existants, notamment par l’effort de réplication, et de comparaison d’études. En conclusion, Alors que de courts entraînements PMR et VMC n’ont pas eu d’effets sur la performance BCI basée sur les SMR, la piste de l’entraînement de méditation pleine conscience présente un potentiel qu’il est nécessaire de confirmer. De plus, il pourraît être mis en place pour des patients paralysés moteur (angl. locked-in syndrome, LIS), permettant de fait d’atteîndre la population pouvant le plus profiter des améliorations de la performance BCI. N2 - Gehirn-Computer Schnittstellen (engl. brain-computer interfaces, BCIs), basierend auf der Modulation sensomotorischer Rhythmen (SMR), erlauben Menschen, Befehle an eine Schnittstelle zu übermitteln, beispielsweise durch die Vorstellung von Bewegungen der Hände oder der Füße. Die neurophysiologische Aktivität, die mit den Bewegungsvorstellungen assoziiert ist, kann mittels Elektroenzephalographie gemessen und durch Algorithmen aus dem Bereich des maschinellen Lernens detektiert werden. Die Fortschritte in Bezug auf SMR-BCIs, die es in den letzten 30 Jahren gab, scheinen an eine Grenze zu stoßen. Das Hauptproblem liegt darin, dass 15 bis 30% der Nutzer keine Kontrolle über SMR-BCIs erlangen. Dieses Phänomen wird als „BCI Ineffizienz“ bezeichnet. Neben Verbesserungen der Hard- und Software ist die Untersuchung individueller Charakteristika der BCI Nutzer ein vielversprechender Ansatz, um die BCI Ineffizienz zu überwinden. Im Rahmen dieser Dissertation habe ich zunächst durch eine Literaturstudie zu den Ursachen der Variation der SMR-BCI Genauigkeiten individuelle Charakteristika identifiziert. In der experimentellen Untersuchung wurden Aufmerksamkeit und Feinmotorik als Prädiktoren für die Leistung mit einem SMR-BCI in ein Trainingsparadigma aufgenommen, das zum Ziel hatte, die SMR-BCI Genauigkeiten zu verbessern. Diese Prädiktoren wurden von Hammer et al. (2012) als die Konzentrationsfähigkeit (assoziiert mit Entspannungsniveau) und „mittlere Fehlerdauer“ in einer beidhändigen visuomotorischen Koordinationsaufgabe (engl. two-hand visuo-motor coordination task, VMC) identifiziert. In der ersten Studie der vorliegenden Dissertation nahmen insgesamt n=154 Studienteilnehmer an zwei verschiedenen Standorten teil. Im Vorfeld einer SMR-BCI Sitzung nahmen diese entweder an einer 23-minütigen Sitzung mit Progressiver Muskelrelaxation nach Jacobson (PMR), einer Sitzung mit VMC oder einer Kontrollgruppe (KG) teil. Es zeigten sich keine Effekte auf die Genauigkeiten des SMRBCI als Folge der Versuchsbedingung (VMC, PMR oder KG). Jedoch konnte auch durch Manipulationschecks nicht konsistent bestätigt werden, dass PMR eine Auswirkung auf das Entspannungsniveau und VMC auf die „mittlere Fehlerdauer“ hatte. In dieser ersten Studie konnten Korrelationen zwischen dem Entspannungsniveau oder „mittlerer Fehlerdauer“ und der Genauigkeit mit dem SMR-BCI aufgedeckt werden, jedoch nicht an beiden Standorten. In der zweiten Studie dieser Dissertation mit n=39 Teilnehmern wurde das Training durch die Steigerung auf vier Sitzungen intensiviert, die an vier aufeinanderfolgenden Tagen entweder mit PMR, VMC oder KG durchgeführt wurden. Der Effekt dieser Manipulation auf SMRBCI Genauigkeiten wurde mittels eines Pretest-Posttest-Studiendesigns untersucht. Die Manipulationschecks validierten den positiven Effekt des Trainings sowohl für Entspannung als auch die „mittlere Fehlerdauer“. Es gab jedoch keine spezifische Wirkung des Trainings auf die BCI Genauigkeiten. Entspannungsniveau und „mittlere Fehlerdauer“ konnten nicht als zuverlässige Prädiktoren für SMR-BCI Leistung bestätigt werden. Es gab einen Effekt der Zeit auf die BCI Genauigkeit und eine Korrelation zwischen der State Mindfulness Scale und der Genauigkeit. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein kurzes PMR oder VMC Training nicht ausreichten, um SMR-BCI Genauigkeiten zu steigern. Diese Studie steht im Widerspruch zu Studien von Tan et al. (2009, 2014), die erfolgreich die SMR-BCI Genauigkeit steigern konnten, unterscheidet sich von diesen jedoch auch durch die kürzere Trainingsdauer und dem Fehlen von Achtsamkeitskomponenten beim Entspannungstraining. Weitere Unterschiede liegen in dem verwendeten Manipulationscheck und dem umfassenden experimentellen Ansatz der aktuellen Studie mit dem Ziel, zuvor ermittelte Prädiktoren oder Korrelate von SMR-BCI Genauigkeit zu replizieren. Die Vorhersage von BCI Genauigkeit durch individuelle Charakteristika erhält steigende wissenschaftliche Aufmerksamkeit, bedarf aber Replikationsstudien und eines umfassenden Ansatzes, um die Beweislage hinsichtlich Prädiktoren für SMR-BCI Genauigkeit zu verbessern. Während für kurze PMR und VMC Trainings kein Effekt auf die SMR-BCI Genauigkeit aufgedeckt werden konnte, könnte sich achtsamkeitsbasiertes Meditationstraining als vorteilhaft für die Leistung mit einem SMR-BCI erweisen. Darüber hinaus könnte es auch für Personen mit Locked-In-Syndrom implementiert werden, um so diejenigen Endnutzer zu erreichen, die am meisten von Verbesserungen der BCI Leistung profitieren würden. KW - Gehirn-Computer-Schnittstelle KW - Locked-in-Syndrom KW - Intervention KW - Sensorimotor Rhythms KW - visuomotor coordination KW - predictor analysis KW - Psychologie KW - Progressive Relaxation Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-168110 ER - TY - THES A1 - Greb, Marco T1 - Zur Vanadium(V)-katalysierten Oxidation von Bromid und deren Anwendung in der Synthese von Aplysiapyranoid A und strukturell einfacher, bromierter O-Heterocyclen T1 - To the vanadium(V) catalyzed oxidation of bromide and its application in the synthesis of aplysiapyranoid A and structural simple, brominated O-hetreocycles N2 - Diese Arbeit behandelt die Entwicklung von Methoden zur Synthese halogenierter O-Heterocyclen ausgehend von substituierten Bishomoallylalkoholen. Jene acyclischen Substrate können durch Reaktion mit elektrophilen Bromierungsreagenzien Cyclisierungsreaktionen zu O-Heterocyclen eingehen. Diese Strategie ist an die Chemie Vanadium-abhängiger Halogenidperoxidasen (VHPOs) angelehnt, die in der Lage sind, mit H2O2 als Primäroxidans, Halogenide oxidativ zu aktivieren. Dazu wurden sowohl Reaktionen Vanadium-abhängiger Bromidperoxidasen (VBPOs) als auch ihrer funktionaler Modelle untersucht. Als funktionale Modelle in wasserfreien Medien wurden neue Vanadium-Schiffbasekomplexe synthetisiert, charakterisiert (51V-NMR, IR, UV/Vis) und hinsichtlich ihrer Eignung als Oxidationskatalysatoren untersucht. Mittels mechanistischer Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Vanadium-Schiffbasekomplexe mit tert-Butylhydroperoxid (TBHP) zu Peroxykomplexen (ESI-MS, 51V-NMR) reagieren. Diese dienen in wasserfreien Medien als Katalysatoren um Bromid (aus PyHBr) in situ in Br2 umzuwandeln. Das erzeugte elementare Brom kann für Bromcyclisierungsreaktionen substituierter Bishomoallylalkohole zum Aufbau halogenierter cyclischer Ether genutzt werden. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen der funktionalen Modelle in wasserfreien Medien wurden mit Enzym-katalysierten Reaktionen verglichen. Bei enzymatischen Reaktionen dominiert vermutlich zunächst eine Bildung von HOBr. Letzteres dient als elektrophiles Bromintermediat, um Bishomoallylalkohole bevorzugt in Halohydrine umzuwandeln. Durchgeführte methodischen Arbeiten zur oxidativen und radikalischen Halogenierung fanden schließlich Anwendung als Schlüsselschritte in Totalsynthesen von Aplysiapyranoid A, einem hexasubstituierten, dreifachhalogenierten Tetrahydropyran-abgeleiteten Naturstoff aus Aplysia kurodai, sowie dessen 5-Epimer. N2 - The objective of the present study was associated with a development of methods for preparing halogenated cyclic ethers starting from bishomoallylic alcohols. These substrates can undergo cyclization reactions upon treatment with electrophilic brominating reagents. Emphasis has been laid on the generation of such electrophilic brominating reagents under biomimetic conditions. The strategy employed is based on the chemistry of vanadium dependent haloperoxidases (VHPOs) that are able to catalyze the oxidation of chloride and bromide using H2O2 as primary oxidant. Therefore reactions of vanadium dependent bromoperoxidases (VBPOs) were investigated in the present study as well as transformations using functional models thereof. New (schiffbase)vanadium(V) complexes were synthesized, characterized (51V NMR, IR, UV/Vis) and investigated with regard to their suitability as oxidation catalysts. Results from mechanistic studies have indicated that (schiffbase)vanadium(V) complexes react with tert-butyl hydroperoxide (TBHP) to furnish peroxy complexes (ESI-MS, 51V NMR). The latter reagents serve as oxidants in order to convert bromide (from pyHBr) in situ into Br2. Likewise generated Br2 can subsequently be used in order to transform bishomoallylic alcohols into cyclic ethers. The results from studies related to functional models in non-aqueous media were subsequently compared to data from enzyme-catalyzed reactions. By comparing enzymatic reactions with model reactions (in aqueous and non-aqueous media) it became evident that in aqueous media a formation of HOBr is likely to dominate the initial process. The latter then may serve as an electrophilic brominating reagent in order to convert bishomoallylic alcohols predominantly into halohydrins. The established methods for selective halogenation under polar (i.e. oxidative) or neutral (i.e. radical-type) conditions were subsequently applied as key steps in a total synthesis of aplysiapyranoid A, a hexasubstituted threefold halogenated tetrahydropyran-derived natural product obtained from Aplysia kurodai as well as its 5-epimer. KW - Aplysiapyranoide KW - Halogene KW - Oxidation KW - Vanadium KW - O-Heterocyclen KW - aplysiapyranoids KW - halogens KW - oxidation KW - vanadium KW - O-heterocycles Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8381 ER - TY - THES A1 - Hoffmann, Susanne T1 - Demographischer Wandel und innerstädtische Einkaufszentren in Deutschland. Entwicklungen in Erlangen, Koblenz und Zwickau T1 - Demographic change and city-centre shopping locations in Germany. Developments in Erlangen, Koblenz and Zwickau. N2 - Der Anteil älterer und alter Menschen an der Gesamtbevölkerung steigt kontinuierlich an. Diese Entwicklung wird sich auch in den kommenden Jahren fortsetzen. So werden 2050 rund 40 % der deutschen Bevölkerung 60 Jahre oder älter sein. Die Alterung der Bevölkerung wirkt sich auf nahezu alle Lebensbereiche aus und stellt damit Planer und Entscheider auf staatlicher wie auf privater Seite vor neue Herausforderungen. Dies betrifft auch die Frage, wie innerstädtische Einkaufsstandorte, und zwar traditionelle innerstädtische Einkaufsstraßen und innerstädtische Shopping Center, gestaltet werden müssen, um den Anforderungen und Bedürfnissen möglichst aller Altersgruppen und damit auch denjenigen der älteren und alten Konsumenten zu entsprechen. Am Beispiel der Städte Erlangen, Koblenz und Zwickau wird in vorliegender Untersuchung der Frage nachgegangen, wie ältere und alte Menschen die verschiedenen innerstädtischen Einkaufsstandorte wahrnehmen und nutzen, welche Unterschiede diesbezüglich zu jüngeren Kundengruppen bestehen und welche Schlussfolgerungen sich daraus für eine zukunftsgerichtete Gestaltung der traditionellen Einkaufsstraßen und der innerstädtischen Shopping Center ableiten lassen. Für die Untersuchung kam ein breites methodisches Instrumentarium aus Zeitungsrecherchen, Kartierungen, qualitativen Beobachtungen, qualitativen Haushaltsbefragungen sowie quantitativen Passantenbefragungen zur Anwendung. N2 - The portion of the elderly and the aged in Germany’s total population is continuously growing. This development will continue also in the coming years. It is assumed that in 2050 about 40 % of Germany’s population is 60 years of age or older. The ageing of the population has effects on almost all aspects of life und poses new challenges for public and private planners and decision makers. This also goes for the question of designing shopping locations in the city centre including traditional city-centre shopping streets as well as city-centre shopping malls in a way that preferably corresponds to the needs and exigencies of all age groups and hence also to those of the elderly and aged consumers. Using the example of the cities of Erlangen, Koblenz and Zwickau the present investigation explores as to how elderly and aged people conceive and make use of the various shopping locations in the city centre, how this differs from younger groups of customers and which conclusions can be drawn from the results in regard of achieving a forward-looking design of traditional shopping streets and shopping malls in the city centre. A wide methodological spectrum ranging from newspaper research, mapping, qualitative observations and qualitative household surveys to quantitative passers-by surveys were brought to bear within the investigation. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 119 KW - Demographie KW - Einkaufszentrum KW - Innenstadt KW - demographischer Wandel KW - Erlangen KW - Zwickau KW - Koblenz KW - Shopping Center KW - demographic change KW - elderly and aged consumers KW - city-centre shopping locations KW - city-centre shopping malls Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148218 SN - 978-3-95826-062-7 (print) SN - 978-3-95826-063-4 (online) SN - 0510-9833 SN - 2194-3656 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-062-7, 36,90 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Nedrenco, Dmitri T1 - Axiomatisieren lernen mit Papierfalten : Entwicklung, Durchführung und Auswertung eines Hochschulkurses für gymnasiale Lehramtsstudierende T1 - Learning how to axiomatise with paperfolding N2 - In dieser Arbeit wird mathematisches Papierfalten und speziell 1-fach-Origami im universitären Kontext untersucht. Die Arbeit besteht aus drei Teilen. Der erste Teil ist im Wesentlichen der Sachanalyse des 1-fach-Origami gewidmet. Im ersten Kapitel gehen wir auf die geschichtliche Einordnung des 1-fach-Origami, betrachten axiomatische Grundlagen und diskutieren, wie das Axiomatisieren von 1-fach-Origami zum Verständnis des Axiomenbegriffs beitragen könnte. Im zweiten Kapitel schildern wir das Design der zugehörigen explorativen Studie, beschreiben unsere Forschungsziele und -fragen. Im dritten Kapitel wird 1-fach-Origami mathematisiert, definiert und eingehend untersucht. Der zweite Teil beschäftigt sich mit den von uns gestalteten und durchgeführten Kursen »Axiomatisieren lernen mit Papierfalten«. Im vierten Kapitel beschreiben wir die Lehrmethodik und die Gestaltung der Kurse, das fünfte Kapitel enthält ein Exzerpt der Kurse. Im dritten Teil werden die zugehörigen Tests beschrieben. Im sechsten Kapitel erläutern wir das Design der Tests sowie die Testmethodik. Im siebten Kapitel findet die Auswertung ebendieser Tests statt. N2 - In this manuscript, mathematical paper folding and specifically 1-fold origami is studied in a university context. The thesis consists of three parts. The first part is mainly devoted to the factual analysis of 1-fold origami. In the first chapter, we elaborate on the historical development of 1-fold origami, consider axiomatic foundations, and discuss how axiomatizing 1-fold origami could contribute to the understanding of the concept of an axiom. In the second chapter, we describe the design of the related exploratory study, describe our research objectives and questions. In the third chapter, 1-fold origami is mathematized, defined, and explored in depth. The second part focuses on the courses with the title "Learning how to axiomatize through paperfolding" which we designed and conducted. In the fourth chapter we describe the teaching methodology and the design of the courses, and the fifth chapter contains an excerpt of the courses. In the third part we describe the associated tests. In the sixth chapter we explain the design of the tests as well as the testing methodology. In the seventh chapter, the evaluation of these tests is carried out. KW - Mathematikunterricht KW - Axiom KW - Falten KW - Hochschule+Lehre KW - Origami KW - Axiomatisieren KW - mathematisches Papierfalten KW - 1-fach-Origami KW - one-fold-origami KW - mathematical paperfolding Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-279383 ER - TY - THES A1 - Reinhardt, Daniel T1 - IntuiBeat: Formative und summative Evaluation intuitiver Benutzung T1 - IntuiBeat: Formative and Summative Evaluation of Intuitive Use N2 - Intuitive Benutzung wird in dieser Arbeit definiert als das Ausmaß, mit dem ein Produkt mental effizient und effektiv genutzt wird, was mit einem starken metakognitiven Gefühl von Flüssigkeit einhergeht. Aktuelle Methoden verfügen nicht über eine ausreichend hohe zeitliche Anwendungseffizienz, um im Industrieprojekt 3D-GUIde effektiv zur Evaluation von Interaktionspatterns für 3D-Creation-Oriented-User-Interfaces (3D-CUIs) eingesetzt werden zu können. Diese Interaktionspatterns beschreiben strukturiert, wie 3D-CUIs als User Interfaces zur Erstellung von dreidimensionalen Inhalten gestaltet werden müssen, um intuitive Benutzung zu unterstützen. In dieser Arbeit werden daher zwei neue Evaluationsmethoden vorgeschlagen: 1) IntuiBeat-F als formative Evaluationsmethode und 2) IntuiBeat-S als summative Evaluationsmethode. Basierend auf Default-Interventionist-Theorien und bestehenden Definitionen intuitiver Benutzung werden die mentale Beanspruchung als zentrales objektives, das metakognitive Gefühl von Flüssigkeit als zentrales subjektives und die Effektivität als zentrales pragmatisches mit intuitiver Benutzung assoziiertes Merkmal identifiziert. Die Evaluation intuitiver Benutzung mithilfe von IntuiBeat-F und IntuiBeat-S ist vielversprechend, da es sich bei beiden Methoden um Inhibition basierende Rhythmuszweitaufgaben handelt und diese somit mentale Beanspruchung objektiv erfassen können. Das Potential beider Methoden wird im Hinblick auf vorherige Forschungsarbeiten zur zeitlich effizienten Evaluation von 3D-CUIs aus der Mensch-Computer-Interaktion und der Psychologie diskutiert. Aus dieser Diskussion werden empirische Forschungsfragen abgeleitet. Die erste Forschungsfrage untersucht die wissenschaftliche Güte von IntuiBeat-S. Im ersten, zweiten und dritten Experiment werden Paare von 3D-CUIs miteinander summativ verglichen (d.h. weniger vs. stärker intuitiv benutzbare User Interfaces). Dabei wird die wissenschaftliche Güte von IntuiBeat-S hinsichtlich der Hauptgütekriterien Objektivität, Reliabilität und Validität beurteilt. Die Ergebnisse zeigen, dass IntuiBeat-S eine hohe wissenschaftliche Güte bei der summativen Evaluation besitzt. Zudem macht es bei der Anwendung von IntuiBeat-S keinen Unterschied, ob der Rhythmus über die Ferse oder den Fußballen eingeben wird, und ob als Stichproben Studierende mit höherer oder geringerer Vorerfahrung bezüglich der Nutzung von 3D-CUIs verwendet werden. Die zweite Forschungsfrage untersucht die wissenschaftliche Güte von IntuiBeat-F. Im vierten, fünften, sechsten und siebten Experiment werden 3D-CUIs einzeln formativ evaluiert (d.h. entweder ein weniger oder stärker intuitiv benutzbares User Interface). Dabei wird die wissenschaftliche Güte von IntuiBeat-F hinsichtlich der Hauptgütekriterien Gründlichkeit, Gültigkeit und Zuverlässigkeit beurteilt. Die Ergebnisse zeigen, dass IntuiBeat-F eine hohe wissenschaftliche Güte bei der formativen Evaluation besitzt. Diese liegt bei strikter Anwendung der Methode (d.h. Berücksichtigung ausschließlich mit der Methode entdeckter Nutzungsprobleme) zwar höher, ist aber bei wenig strikter Anwendung der Methode (d.h. Berücksichtigung auch unabhängig von der Methode entdeckter Nutzungsprobleme) noch ausreichend hoch. Jedoch konnte erst die Entwicklung und Einführung einer zusätzlichen Analysesoftware im Zuge des sechsten und siebten Experiments die wissenschaftliche Güte von IntuiBeat-F hinsichtlich aller drei Hauptgütekriterien demonstrieren, da ohne deren Unterstützung IntuiBeat-F vom Evaluator nicht ausreichend gründlich angewendet wird. Die dritte Forschungsfrage untersucht, wie hoch die zeitliche Anwendungseffizienz beider Methoden als wichtiger Aspekt praktischer Güte im Vergleich zu bereits vorhandenen Evaluationsmethoden für intuitive Benutzung ist. Bezüglich der summativen Evaluation wird im zweiten Experiment eine höhere zeitliche Anwendungseffizienz von IntuiBeat-S im Vergleich zum aktuellen summativen Benchmark, der CHAI-Methode, sowohl bei der Evaluation von weniger als auch bei der von stärker intuitiv benutzbaren 3D-CUIs demonstriert. Auch bezüglich der formativen Evaluation konnten die Ergebnisse der letzten vier Experimente zeigen, dass die zeitliche Anwendungseffizienz von IntuiBeat-F im Vergleich zum aktuellen formativen Benchmark, dem Nutzertest mit retrospektivem Think-Aloud- Protokoll, sowohl bei der Evaluation von weniger als auch stärker intuitiv benutzbaren 3D-CUIs höher liegt. Dieser Unterschied bleibt bestehend, egal ob eine zusätzliche Analysesoftware vom Evaluator verwendet wird oder nicht. Als Ergebnis aller Experimente lässt sich feststellen, dass die wissenschaftliche Güte und die zeitliche Anwendungseffizienz beider Methoden zur Evaluation intuitiver Benutzung von 3D-CUIs mehr als zufriedenstellend beurteilt werden kann. Die Arbeit wird mit einer Diskussion des geleisteten Forschungsbeitrags geschlossen. Dabei werden Anregungen für künftige Forschung aus theoretischer (z.B. Berücksichtigung des Gefühls von Flüssigkeit bei der Evaluation), praktischer (z.B. Untersuchung der Anwendbarkeit beider Methoden in anderen Domänen) und methodischer (z.B. Beurteilung der praktischen Güte beider Methoden anhand anderer Kriterien) Perspektive gegeben. N2 - In this work, intuitive use is defined as the extent to which a product can be used in a mentally efficient and effective manner, which is accompanied by a strong metacognitive feeling of fluency. Currently available methods to measure intuitive use lack sufficiently high time efficiency to apply them effectively for evaluating interaction patterns for 3DCreation- Oriented-User-Interfaces (3D-CUIs) in the context of the industrial project 3DGUIde. These interaction patterns describe in a structured way how 3D-CUIs – user interfaces aimed to create three-dimensional content – should be designed to support intuitive use. This work therefore proposes two new evaluation methods for intuitive use: 1) IntuiBeat-F as a formative method and 2) IntuiBeat-S as a summative method. Based on default-interventionist theories and current definitions of intuitive, this work identifies mental efficiency as the central objective, the metacognitive feeling of fluency as the central subjective and the effectiveness as the central pragmatic attribute associated with intuitive use. The evaluation of intuitive use with IntuiBeat-F and IntuiBeat-S is promising since both methods are inhibition-based rhythm secondary tasks, and can therefore assess mental efficiency objectively. Their potential for a time efficient evaluation of 3D-CUIs is discussed in the light of existing research in human-computer interaction and psychology and empirical research questions are derived from this discussion. The first research question examines the scientific quality of IntuiBeat-S. In the first, the second and the third experiment pairs of 3D-CUIs are compared in a summative manner (i.e., less intuitive vs. more intuitive user interfaces) and the scientific quality of IntuiBeat- S is assessed with regard to the scientific criteria objectivity, reliability and validity. The results show that IntuiBeat-S has a high scientific quality. Moreover, it makes no difference whether the rhythm is entered via the heel or the ball of the foot and whether the tested undergraduate students are more or less experienced in dealing with 3D-CUIs. The second research question examines the scientific quality of IntuiBeat-F. In the fourth, the fifth, the sixth and the seventh experiment 3D-CUIs are evaluated individually in a formative manner (i.e., either a less intuitive or more intuitive user interface) and the scientific quality of IntuiBeat-F is assessed with regard to the scientific criteria thoroughness, validity and reliability. The results show that IntuiBeat-F has a high scientific quality. The scientific quality of IntuiBeat-F is higher when strictly applied (i.e., considering usability problems solely found with the method), but it is already high when applied less strictly (i.e., considering further usability problems found regardless of the method). However, only the development and use of an additional analysis software in the sixth and the seventh experiment show the scientific quality of IntuiBeat-F as a formative evaluation method for intuitive use with regard to all three scientific criteria. Without the software support, IntuiBeat-F is not applied thoroughly by the evaluator. The third research question examines the practical quality of both methods in terms of application time efficiency when compared to existing evaluation methods for intuitive use. Regarding the summative evaluation, the second experiment demonstrates a higher application time efficiency of IntuiBeat-S in comparison to the current summative benchmark, the CHAI method, when evaluating both less and more intuitive 3D-CUIs. With regard to the formative evaluation, the last four experiments show a higher application time efficiency of IntuiBeat-F in comparison to the current formative benchmark, the user test with retrospective think-aloud protocol, when evaluating both less and more intuitive 3D-CUIs, irrespective of whether or not an additional analysis software is used. As a result of these studies it can be concluded that the scientific quality and the application time efficiency of both methods for the evaluation of intuitive use in the context of 3D-CUIs can be considered satisfactory. This work closes with a discussion of the accomplished research contribution and suggestions for future research from a theoretical (e.g., consideration of the feeling of fluency during the evaluation), a practical (e.g., applicability of both methods in other domains) and a methodological perspective (e.g., assessment of the practical quality of both methods using other criteria). KW - Mensch-Maschine-Kommunikation KW - Mensch-Maschine Interaktion KW - Evaluationsmethode KW - Intuitive Benutzung KW - Human-Computer Interaction KW - Intuitive Use KW - Evaluation Method KW - Evaluation Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217599 ER - TY - THES A1 - Hafen, Bettina T1 - Physical contact between mesenchymal stem cells and endothelial precursors induces distinct signatures with relevance to tissue regeneration and engineering T1 - Physischer Kontakt zwischen mesenchymalen Stammzellen und endothelialen Vorläuferzellen indiziert eine bestimmte Signatur mit Relevanz für die Geweberegeneration und Tissue Engineering N2 - The goal of the project VascuBone is to develop a tool box for bone regeneration, which on one hand fulfills basic requirements (e.g. biocompatibility, properties of the surface, strength of the biomaterials) and on the other hand is freely combinable with what is needed in the respective patient's situation. The tool box will include a variation of biocompatible biomaterials and cell types, FDA-approved growth factors, material modification technologies, simulation and analytical tools like molecular imaging-based in vivo diagnostics, which can be combined for the specific medical need. This tool box will be used to develop translational approaches for regenerative therapies of different types of bone defects. This project receives funding from the European Union's Seventh Framework Program (VascuBone 2010). The present study is embedded into this EU project. The intention of this study is to assess the changes of the global gene expression patterns of endothelial progenitor cells (EPCs) and mesenchymal stem cells (MSCs) after direct cell-cell contact as well as the influence of conditioned medium gained from MSCs on EPCs and vice versa. EPCs play an important role in postnatal vasculogenesis. An intact blood vessel system is crucial for all tissues, including bone. Latest findings in the field of bone fracture healing and repair by the use of tissue engineering constructs seeded with MSCs raised the idea of combining MSCs and EPCs to enhance vascularization and therefore support survival of the newly built bone tissue. RNA samples from both experimental set ups were hybridized on Affymetrix GeneChips® HG-U133 Plus 2.0 and analyzed by microarray technology. Bioinformatic analysis was applied to the microarray data and verified by RT-PCR. This study gives detailed information on how EPCs and MSCs communicate with each other and therefore gives insights into the signaling pathways of the musculoskeletal system. These insights will be the base for further functional studies on protein level for the purpose of tissue regeneration. A better understanding of the cell communication of MSCs and EPCs and subsequently the targeting of relevant factors opens a variety of new opportunities, especially in the field of tissue engineering. The second part of the present work was to develop an ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) for a target protein from the lists of differentially expressed genes revealed by the microarray analysis. This project was in cooperation with Immundiagnostik AG, Bensheim, Germany. The development of the ELISA aimed to have an in vitro diagnostic tool to monitor e.g. the quality of cell seeded tissue engineering constructs. The target protein chosen from the lists was klotho. Klotho seemed to be a very promising candidate since it is described in the literature as anti-aging protein. Furthermore, studies with klotho knock-out mice showed that these animals suffered from several age-related diseases e.g. osteoporosis and atherosclerosis. As a co-receptor for FGF23, klotho plays an important role in bone metabolism. The present study will be the first one to show that klotho is up-regulated in EPCs after direct cell-cell contact with MSCs. The development of an assay with a high sensitivity on one hand and the capacity to differentiate between secreted and shedded klotho on the other hand will allow further functional studies of this protein and offers a new opportunity in medical diagnostics especially in the field of metabolic bone disease. N2 - Das Ziel des durch die europäische Union geförderten Projekts VascuBone ist die Entwicklung einer tool box zur Knochenregeneration, die einerseits sämtliche Grundanforderungen erfüllt, beispielsweise an die Biokompatibilität, Oberflächenbeschaffenheit und Robustheit der Biomaterialien, und andererseits frei an den Bedarf der individuellen Patientensituation angepasst werden kann. Sie beinhaltet unterschiedlichste biokompatible Materialien und Zelltypen, FDA-zugelassene Wachstumsfaktoren, materialmodifizierende Technologien sowie Simulations- und analytische Werkzeuge, wie die auf molekularer Bildgebung basierende in-vivo-Diagnostik (MRI und PET/CT), die für den spezifischen medizinischen Bedarf kombiniert werden können. Die tool box wird für die Entwicklung translationaler Ansätze in der regenerativen Medizin für unterschiedliche Arten von Knochendefekten verwendet (VascuBone 2010). Eingebettet in dieses EU-Projekt sollten in der vorliegenden Arbeit die molekularen Grundlagen und Änderungen der globalen Genexpressionsmuster von endothelialen Vorläuferzellen (EPCs) und mesenchymalen Stammzellen (MSCs) nach direktem Zell-Zell-Kontakt sowie nach Gabe von konditioniertem Medium untersucht werden. EPCs spielen eine wichtige Rolle in der postnatalen Vaskulogenese. Ein intaktes Blutgefäßsystem ist überlebensnotwendig für alle Gewebe, einschließlich Knochen. Neueste Erkenntnisse in der Knochenheilung und -regeneration durch die Nutzung von Tissue-Engineering-Konstrukten, die mit MSCs besiedelt wurden, förderten die Idee, MSCs und EPCs zu kombinieren, um die Vaskularisierung – und somit das Überleben – des neu gebildeten Knochengewebes zu begünstigen. Die RNA-Proben aus beiden Versuchsansätzen wurden für die Microarray-Analysen auf Affymetrix GeneChips® HG-U133 Plus 2.0 hybridisiert. Die Array-Daten wurden bioinformatisch ausgewertet und mittels RT-PCR verifiziert. Die vorliegende Arbeit gibt detailliert Aufschluss darüber, wie MSCs und EPCs miteinander kommunizieren, und erlaubt somit wichtige Einblicke in Signalwege des muskuloskelettalen Systems. Dies wiederum ermöglicht weitere funktionelle Studien auf Proteinebene zum Zwecke der Geweberegeneration. Das bessere Verständnis der Zellkommunikation zwischen MSCs und EPCs und somit die gezielte Adressierung von relevanten Faktoren eröffnet völlig neue Möglichkeiten in der klinischen Anwendung, insbesondere im Bereich Tissue Engineering. Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte in Kooperation mit der Firma Immundiagnostik AG, Bensheim, ein ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) aufgebaut werden. Ziel war es, für ein geeignetes Protein aus den zu erwartenden Listen regulierter Gene ein in-vitro-diagnostisches Nachweisverfahren zu entwickeln, das ggf. später als Qualitätsnachweis für erfolgreich besiedelte Tissue-Engineering-Konstrukte herangezogen werden könnte. Als geeigneter Kandidat wurde Klotho ausgewählt. Klotho gilt als anti-aging-Protein, da Klotho-knock-out-Mäuse alle alterstypischen Erkrankungen wie Osteoporose oder Arteriosklerose zeigen. Als Co-Rezeptor für FGF23 spielt Klotho außerdem eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel. Diese Studie ist die erste, die zeigt, dass in EPCs nach direktem Zell-Zell-Kontakt mit MSCs Klotho hochreguliert wird. Die Entwicklung eines sensitiven und differenzierten Nachweises von sezerniertem Klotho sowie der von der Membran proteolytisch abgespaltenen Form von Klotho, eröffnet völlig neue Möglichkeiten in der klinischen Diagnostik, insbesondere im Bereich der Knochenstoffwechselerkrankungen KW - MSC KW - EPC KW - bone regeneration KW - microarray KW - Vorläuferzelle KW - Endothel KW - Mesenchymzelle KW - Knochenregeneration Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119417 ER - TY - THES A1 - Schäfer, Angelika Ingrid T1 - Effekte von Bestandteilen und Metaboliten eines Rindenextraktes von Pinus maritima (Pycnogenol®) auf pathophysiologische Aspekte des metabolischen Syndroms T1 - Effects of compounds and metabolites of a pine bark extract fromPinus maritima (Pycnogenol®) on pathophysiological aspects of the metabolic syndrom N2 - In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Pycnogenol® aufgrund seiner antiinflammatorischen, antioxidativen, antihypertensiven und blutglucosesenkenden Eigenschaften Vorteile für Patienten mit Prädiabetes oder Typ 2 Diabetes als Ergänzung zur konventionellen antidiabetischen Medikation haben kann. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die bisher wenig erforschten molekularen Prozesse zu untersuchen und die für die beobachteten Effekte verantwortlichen Bestandteile bzw. Metabolite von Pycnogenol zu identifizieren. Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Diabetes und diabetischen Komplikationen. Die bekannten Bestandteile und Metabolite des Kiefernrindenextraktes Protocatechusäure, Gallussäure, Kaffeesäure und M1 zeigten in in vitro Assays ein stärkeres antioxidatives Potential als Ascorbinsäure. Die perorale Einnahme des Extraktes über 5 Tage bewirkte bei 2 von 5 Probanden eine Verbesserung der antioxidativen Aktivität des Serums. Somit kann Pycnogenol dazu beitragen, das bei Diabetes-Patienten verminderte antioxidative Abwehrsystem zu stärken. Entzündungsprozesse treten als Folge von Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlipidämie auf. Daher wurde der Einfluss des Rindenextraktes auf die Sekretion von TNF- und die Aktivität der COX-Enzyme getestet, die bei Diabetes erhöht sind. Nach peroraler Einnahme von Pycnogenol war eine statistisch nicht signifikante Zunahme der TNF- Sekretion in Zellkulturüberständen humaner Monocyten nach Inkubation mit Serumproben festzustellen. Die antiinflamma-torischen Effekte sind somit nicht durch die Reduktion der TNF- Sekretion zu erklären. Des Weiteren wurde ein moderater inhibitorischer Effekt auf die Aktivität von COX-1 und COX-2 ex vivo verzeichnet. Die unselektive Hemmung der Enzyme ist mit klassischen NSAIDs vergleichbar. Da bereits 30 min nach Einnahme des Extraktes ein Hemmeffekt auf die enzymatische Aktivität ex vivo zu erkennen war, konnte auf eine schnelle Bioverfügbarkeit von biologisch aktiven Verbindungen aus Pycnogenol geschlossen werden. Die COX-Hemmung liefert somit eine partielle Erklärung für die in vivo beobachtete antiinflammatorische Aktivität und Hemmung der Thrombocytenaggregation durch den Extrakt. Chronische Hyperglykämie gilt als Leitbefund bei Diabetes mellitus. Es sind diverse Ansatzpunkte denkbar, um der Ursache Insulinresistenz entgegenzuwirken. Der Kiefernrindenextrakt erwies sich in vitro als 200-fach effektiver bei der Hemmung der -Glucosidase als Acarbose. Dabei wurden die tetrameren und höher oligomeren Procyanidine als aktive Substanzen identifiziert und die Reduktion der Enzymaktivität diesen zugeschrieben. Hierdurch kann eine Verlangsamung der Glucoseresorption und somit eine Vermeidung von postprandialen Glucosespitzen erzielt werden, wodurch die klinisch beobachtete antidiabetische Wirkung von Pycnogenol erklärt werden könnte. Des Weiteren wurde ein auf PPAR- spezifischer ELISA entwickelt, da bisher PPAR- nur indirekt durch Aktivitätsmessung von Reportergenen bestimmt wurde. Die Inkubation von humanen Monocyten mit M1 bzw. Rosiglitazon in deren jeweiligen Plasmakonzentrationen bewirkte eine geringfügige Zunahme der Konzentration des ligandenaktivierten und DNA-bindungsfähig gemachten PPAR- im Vergleich zu unbehandelten Zellen. Eine durch den Metaboliten M1 bewirkte Aktivierung von PPAR-, die unter anderem zur Verbesserung der Sensitivität der Insulinrezeptoren führt, konnte hier nicht eindeutig nachgewiesen werden. Eine reduzierte Expression von GLUT-4 auf der Zelloberfläche ist an der Entstehung von Insulinresistenz beteiligt. Durchflusszytometrische Messungen zeigten, dass bei 24-stündiger Vorinkubation von Adipocyten Rosiglitazon wie auch M1 eine Zunahme der GLUT-4 Dichte im Vergleich zur Kontrolle bewirkten. M1 könnte somit durch Steigerung der Exocytose von GLUT-4 die Glucoseverwertung erhöhen und so die Blutglucosespiegel senken. Adipositas gilt als Risikofaktor für Diabetes mellitus und wird durch viele Antidiabetika begünstigt. Pycnogenol, (+)-Catechin, Ferulasäure, Protocatechusäure, (±)-Taxifolin, Fraktion I und M1 bewirkten in vitro eine Reduktion der intrazellulären Lipidakkumulation aufgrund der Hemmung der Adipogenese. Ob die im humanen Organismus erreichten Konzentrationen nach oraler Einnahme des Extraktes ausreichen, um die Adipocyten-Differenzierung signifikant zu hemmen, bleibt zu klären. Die Ergebnisse der vorliegenden ex vivo und in vitro Untersuchungen liefern einen Ansatz zur Erklärung der beobachteten klinischen Effekte auf molekularer Ebene. N2 - In clinical trials it has been shown that Pycnogenol® might be advantageous for patients with Typ 2 diabetes in addition to a conventional antidiabetic medication due to its antiinflammatory, antioxidant, antihypertensive and blood glucose-lowering abilities. The aim of this study was to investigate the underlying molecular processes and to identify the compounds and metabolites of Pycnogenol responsible for the observed effects. Oxidative stress plays a pivotal role in the pathogenesis of diabetes and diabetic complications. The known compounds and metabolites of the pine bark extract protocatechuic acid, gallic acid, caffeic acid and M1 revealed a greater antioxidant potential than ascorbic acid in in vitro assays. Peroral intake of the extract for 5 days lead to an improvement of the antioxidant activity of serum in 2 of 5 volunteers. Thus, Pycnogenol could possibly contribute to a reinforcement of the reduced antioxidant body’s defense system in diabetic patients. Inflammatory processes are a consequence of insulin resistance, hyper¬glycemia and hyperlipidemia. Thus the influence of the pine bark extract on the secretion of TNF- and the activity of the COX-enzymes was tested, which are elevated in diabetes. After peroral intake of Pycnogenol a statistically non-significant increase in TNF- secretion in cell culture supernatants of human monocytes after incubation with serum samples was determined. Hence the antiinflammatory effects cannot be explained with the reduction of TNF- secretion. Furthermore a moderate inhibitory effect on the activity of COX-1 and COX-2 ex vivo was observed. The non-selective inhibition of the enzymes is comparable to classic NSAIDs. Since an inhibitory effect on the enzymatic activity was already detected after 30 min after intake of the extract, a fast bioavailibility of biologically active compounds from Pycnogenol was implied. The inhibition of COX provides a partial explanation for the antiinflammatory activity and inhibition of platelet aggregation by the extract observed in vivo. Chronic hyperglycemia is implicated in diabetes mellitus. Several approaches are feasible to counteract the underlying insulin resistance. The pine bark extract proved to be 200 times more effective in inhibiting -glucosidase in vitro than acarbose. The tetrameric and higher oligomeric procyanidines were identified as active compounds reducing the enzymatic activity most potently. This mechanism allows to slow down glucose resorption and thus prevent postprandial glucose peaks which would explain the clinically observed antidiabetic effect of Pycnogenol. Furthermore an ELISA specific to PPAR- was developed; until then PPAR- had only been determined by indirect measuring of reporter gene activity. The incubation of human monocytes with M1 and rosiglitazon, respectively, in their plasma concentrations resulted in a slight increase of the concentration of the ligand-activated and DNA-binding-enabled PPAR- in comparison to untreated cells. The activation of PPAR- by metabolite M1, which leads among others to an improved sensitivity of insulin receptors, could not be clearly verified. A reduced expression of GLUT-4 on the cell surface is implicated in the development of insulin resistance. Flow cytometric measurements revealed that the incubation of adipocytes with rosiglitazone as well as M1 for 24 h resulted in an increase of GLUT-4 density in comparison to the control. Thus, M1 might possibly increase glucose utilization by increasing the exocytosis of GLUT-4 and consequently lower blood glucose levels. Obesity is a risc factor for diabetes mellitus and is promoted by several antidiabetic drugs. Pycnogenol, (+)-catechin, ferulic acid, protocatechuic acid, (±)-taxifolin, fraction I and M1 evoked a reduction in intracellular lipid accumulation in vitro due to the inhibition of adipogenesis. It needs to be clarified if blood concentrations after oral intake of the extract are sufficient to inhibit adipocyt differentiation significantly in vivo. The results of the present ex vivo and in vitro investigations provide a basic approach to explain the clinically observed antidiabetic effects of Pycnogenol on molecular level. KW - Diabetes mellitus KW - Extrakt KW - Antioxidans KW - Radikalfänger KW - Prostaglandinsynthase KW - Metabolisches Syndrom KW - Pinus maritima KW - Flavonoide KW - Procyanidine KW - alpha Glucosidase KW - Cyclooxygenase KW - metabolic syndrome KW - flavonoids KW - glucose lowering KW - plant extract KW - antioxidant Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25066 ER - TY - THES A1 - Ullrich, Melanie T1 - Identification of SPRED2 as a Novel Regulator of Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Activity and of Body Homeostasis T1 - SPRED2 - Ein neuer Regulator der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse und der Hormonbalance N2 - SPRED proteins are inhibitors of the Ras/ERK/MAPK signaling pathway, an evolutionary highly conserved and very widespread signaling cascade regulating cell proliferation, differentiation, and growth. To elucidate physiological consequences of SPRED2 deficiency, SPRED2 KO mice were generated by a gene trap approach. An initial phenotypical characterization of KO mice aged up to five months identified SPRED2 as a regulator of chondrocyte differentiation and bone growth. Here, the loss of SPRED2 leads to an augmented FGFR-dependent ERK activity, which in turn causes hypochondroplasia-like dwarfism. However, long term observations of older KO mice revealed a generally bad state of health and manifold further symptoms, including excessive grooming associated with severe self-inflicted wounds, an abnormally high water uptake, clear morphological signs of kidney deterioration, and a reduced survival due to sudden death. Based on these observations, the aim of this study was to discover an elicitor of this complex and versatile phenotype. The observed kidney degeneration in our SPRED2 KO mice was ascribed to hydronephrosis characterized by severe kidney atrophy and apoptosis of renal tubular cells. Kidney damage prompted us to analyze drinking behavior and routine serum parameters. Despite polydipsia, which was characterized by a nearly doubled daily water uptake, the significantly elevated Na+ and Cl- levels and the resulting serum hyperosmolality could not be compensated in SPRED2 KOs. Since salt and water balance is primarily under hormonal control of aldosterone and AVP, we analyzed both hormone levels. While serum AVP was similar in WTs and KOs, even after experimental water deprivation and an extreme loss of body fluid, serum aldosterone was doubled in SPRED2 KO mice. Systematic investigation of contributing upstream hormone axes demonstrated that hyperaldosteronism developed independently of an overactivated Renin-Angiotensin system as indicated by halved serum Ang II levels in KO mice. However, aldosterone synthase expression in the adrenal gland was substantially augmented. Serum corticosterone, which is like aldosterone released from the adrenal cortex, was more than doubled in SPRED2 KOs, too. Similar to corticosterone, the production of aldosterone is at least in part under control of pituitary ACTH, which is further regulated by upstream hypothalamic CRH release. In fact, stress hormone secretion from this complete hypothalamic-pituitary-adrenal axis was upregulated because serum ACTH, the mid acting pituitary hormone, and hypothalamic CRH, the upstream hormonal inductor of HPA axis activity, were also elevated by 30% in SPRED2 KO mice. This was accompanied by an upregulated ERK activity in paraventricular nucleus-containing hypothalamic brain regions and by augmented hypothalamic CRH mRNA levels in our SPRED2 KO mice. In vitro studies using the hypothalamic cell line mHypoE-44 further demonstrated that both SPRED1 and SPRED2 were able to downregulate CRH promoter activity, CRH secretion, and Ets factor-dependent CRH transcription. This was in line with the presence of various Ets factor binding sites in the CRH promoter region, especially for Ets1. Thus, this study shows for the first time that SPRED2-dependent inhibition of Ras/ERK/MAPK signaling by suppression of ERK activity leads to a downregulation of Ets1 factor-dependent transcription, which further results in inhibition of CRH promoter activity, CRH transcription, and CRH release from the hypothalamus. The consecutive hyperactivity of the complete HPA axis in our SPRED2 KO mice reflects an elevated endogenous stress response becoming manifest by excessive grooming behavior and self-inflicted skin lesions on the one hand; on the other hand, in combination with elevated aldosterone synthase expression, this upregulated HPA hormone release explains hyperaldosteronism and the associated salt and water imbalances. Both hyperaldosteronism and polydipsia very likely contribute further to the observed kidney damage. Taken together, this study initially demonstrates that SPRED2 is essential for the appropriate regulation of HPA axis activity and of body homeostasis. To further enlighten and compare consequences of SPRED2 deficiency in mice and particularly in humans, two follow-up studies investigating SPRED2 function especially in heart and brain, and a genetic screen to identify human SPRED2 loss-of-function mutations are already in progress. N2 - SPRED-Proteine sind Inhibitoren des hochkonservierten und in allen Geweben verbreiteten Ras/ERK/MAPK-Signalwegs, welcher Proliferation, Differenzierung und das Wachstum von Zellen reguliert. Um physiologische Konsequenzen der SPRED2-Defizienz im lebenden Modellorganismus aufzuklären, haben wir SPRED2-KO-Mäuse mithilfe der „gene trap“-Methode generiert. Eine erste Studie zur phänotypischen Charakterisierung mit KO-Mäusen bis zu einem Alter von fünf Monaten identifizierte SPRED2 als Regulator der Chondrozytendifferenzierung und des Knochenwachstums. So bewirkt der Verlust der SPRED2-Proteinfunktion eine erhöhte FGFR-vermittelte ERK-Aktivität, was wiederum einen Hypochondroplasie-ähnlichen Minderwuchs verursacht. Allerdings offenbarten Langzeitbeobachtungen älterer KO-Mäuse einen im Allgemeinen sehr schlechten Gesundheitszustand und weitere facettenreiche Symptome, darunter exzessives Putzverhalten mit schweren, selbst zugefügten Wunden, einen abnorm hohen täglichen Wasserkonsum, klare morphologische Anzeichen einer Nierenschädigung und eine reduzierte Überlebenswahrscheinlichkeit durch plötzlichen Tod. Ziel dieser Studie war es, basierend auf unseren Beobachtungen, einen Auslöser für diesen komplexen und vielseitigen Phänotyp zu finden. Die beobachtete Nierendegeneration in unseren SPRED2-KO-Mäusen war auf eine Hydronephrose zurückzuführen, welche durch schwere Atrophie des Nierengewebes und Apoptose von Nierentubuluszellen gekennzeichnet war. Aufgrund des Nierenschadens haben wir Trinkverhalten und gängige Serumparameter analysiert. Trotz der Polydipsie, die sich durch eine nahezu verdoppelte tägliche Wasseraufnahme manifestierte, konnten signifikant erhöhte Na+- und Cl--Werte und die daraus resultierende Hyperosmolalität im Serum der SPRED2-KOs nicht kompensiert werden. Weil Salz- und Wasserhaushalt zum größten Teil unter der hormonellen Kontrolle von Aldosteron und ADH stehen, haben wir beide Hormonspiegel untersucht. Während die ADH-Werte im Serum von WT- und KO-Mäusen vergleichbar waren, insbesondere nach experimentellem Wasserentzug und einem extremen Verlust von Körperflüssigkeit, waren die Serumspiegel von Aldosteron in den SPRED2-KO-Mäusen verdoppelt. Die systematische Untersuchung übergeordneter regulatorischer Hormonachsen ergab, dass sich der Hyperaldosteronismus unabhängig von einer erhöhten Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems entwickelte, da die Serum-Ang II-Spiegel in den SPRED2-KOs etwa um die Hälfte reduziert waren. Die Expression der Aldosteronsynthase in der Nebenniere war jedoch wesentlich erhöht. Für Kortikosteron, das wie Aldosteron von der Nebennierenrinde freigesetzt wird, konnten wir ebenfalls mehr als doppelt so hohe Werte im Serum der KO-Tiere detektieren. Die Aldosteron-Produktion steht, ähnlich wie bei Kortikosteron, zumindest teilweise unter der Kontrolle des hypophysären Hormons ACTH, dessen Sekretion wiederum übergeordnet durch die Freisetzung von CRH aus dem Hypothalamus geregelt wird. Tatsächlich war die Stresshormon-Sekretion entlang dieser gesamten Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse erhöht, da Serum-ACTH, das mittlere, hypophysäre Hormon, und hypothalamisches CRH, der übergeordnete hormonelle Induktor der HPA-Achse, in den SPRED2-KOs auch um 30% erhöht waren. Zusätzlich waren die ERK-Aktivität ebenso wie die CRH-mRNA-Spiegel im paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus in unseren SPRED2-KO-Mäusen deutlich höher. In vitro Studien mit der Hypothalamus-Zelllinie mHypoE-44 zeigten weiterhin, dass sowohl SPRED1 als auch SPRED2 die Aktivität des CRH-Promotors, die CRH-Sekretion und die Ets-Faktor-abhängige CRH-Transkription reduzieren können. Passend dazu enthält die CRH-Promotorregion zahlreiche verschiedene Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren der Ets-Familie, speziell für Ets1. Somit zeigt diese Studie zum ersten Mal, dass die durch SPRED2-vermittelte Hemmung der Ras/ERK/MAPK-Signalkaskade mittels Unterdrückung der ERK-Aktivität zu einer Herunterregulation der Ets1-Faktor-abhängigen Transkription führt, was eine Hemmung der CRH-Promotoraktivität, der CRH-Transkription und der CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus zur Folge hat. Die daraus resultierende Hyperaktivität der gesamten HPA-Achse in unseren SPRED2-KO-Mäusen spiegelt eine erhöhte endogene Stress-Reaktion wider und äußert sich durch übermäßiges Putzverhalten und durch selbst zugefügte Hautläsionen auf der einen Seite; auf der anderen Seite erklärt dies, in Kombination mit der erhöhten Aldosteronsynthase-Expression, den Hyperaldosteronismus und das damit verbundene Ungleichgewicht in Salz- und Wasserhaushalt. Weiterhin tragen sowohl Hyperaldosteronismus als auch Polydipsie sehr wahrscheinlich zu den beobachteten Nierenschädigungen bei. Zusammengefasst ist diese Studie ein erster Hinweis, dass SPRED2 wesentlich an der adäquaten Regulation der HPA-Achsen-Aktivität beteiligt ist und essentiell ist für die Aufrechterhaltung der Homöostase im Körper. Um die Folgen von SPRED2-Defizienz in Mäusen und vor allem im Menschen weiter aufzuklären und zu vergleichen, erforschen wir in zwei Folgeprojekten die Funktion von SPRED2 speziell im Gehirn und im Herzen und führen parallel ein genetisches Screening zur Identifikation von funktionellen SPRED2-Mutationen im Menschen durch. KW - Renin-Angiotensin-System KW - Spred-Proteine KW - MAP-Kinase KW - Hypophysen-Zwischenhirn-System KW - Knockout KW - SPRED2 KW - ERK KW - MAP Kinase Signaling KW - HPA Axis KW - Renin Angiotensin System KW - Knockout mouse KW - Spred Protein KW - Hypothalamisch-hypophysäre Achse KW - Renin-Angiotensin-Aldosteron-System KW - MAP-Kinase KW - Gen-Knockout Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-107355 ER - TY - THES A1 - Jia, Xiaoxi T1 - Augmented Lagrangian Methods invoking (Proximal) Gradient-type Methods for (Composite) Structured Optimization Problems T1 - Erweiterte Lagrange-Methoden, die (proximale) Gradientenmethoden für (zusammengesetzte) strukturierte Optimierungsprobleme aufrufen N2 - This thesis, first, is devoted to the theoretical and numerical investigation of an augmented Lagrangian method for the solution of optimization problems with geometric constraints, subsequently, as well as constrained structured optimization problems featuring a composite objective function and set-membership constraints. It is then concerned to convergence and rate-of-convergence analysis of proximal gradient methods for the composite optimization problems in the presence of the Kurdyka--{\L}ojasiewicz property without global Lipschitz assumption. N2 - Diese Dissertation widmet sich zunächst der theoretischen und numerischen Untersuchung eines erweiterten Lagrange-Verfahrens zur Lösung von Optimierungsproblemen mit geometrischen Nebenbedingungen, in weiterer Folge, sowie eingeschränkten strukturierten Optimierungsproblemen mit einer zusammengesetzten Zielfunktion und Mengenzugehörigkeitsbeschränkungen. Es befasst sich dann mit der Konvergenz- und Konvergenzanalyse von Proximalgradientenverfahren für zusammengesetzte Optimierungsprobleme in Gegenwart der Kurdyka--{\L}ojasiewicz-Eigenschaft ohne globale Lipschitz-Annahme. KW - Augmented Lagrangian methods KW - Geometric constraints KW - Composite optimization problems KW - Kurdyka--{\L}ojasiewicz property KW - Local Lipschitz continuity KW - Optimierung KW - Numerisches Verfahren KW - Lagrange-Methode Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-323745 ER - TY - THES A1 - Stier, Matthias T1 - Der Einfluss des EuGH auf die ökonomische Effizienz der ertragsteuerlichen Behandlung grenzüberschreitender Investitionen T1 - On the impact of the European Court of Justice on economic efficiency of profit taxation on cross border investments N2 - Vorliegende Abhandlung widmet sich der Einflussnahme, welche der Europäische Gerichtshof durch Auslegung des primären und sekundären Unionsrechts auf die Effizienz der ertragsteuerlichen Behandlung grenzüberschreitender Investitionen am Binnenmarkt nimmt. In ihrer Ausgangslage steht der Zielkonflikt zwischen den Mitgliedstaaten und dem Gerichtshof als konstituierende Institutionen der europäischen Steuersysteme. Während sich die Mitgliedstaaten bei der Errichtung ihrer Steuersysteme jedoch zumeist positiv definierter Prinzipien bedienen, basiert die Rechtsprechung des Gerichtshofs in weiten Teilen auf den prohibitiv formulierten Grundverkehrsfreiheiten. In Abwesenheit einer sekundärrechtlichen Harmonisierungslösung forcierte der Gerichtshof in den vergangenen Jahren zunehmend den Integrationsprozess im direkten Steuerrecht. Insbesondere in der jüngeren Vergangenheit fühlten sich die Mitgliedstaaten hierdurch zunehmend in ihren Souveränitätsrechten verletzt. Die vorliegende Arbeit gibt eine Antwort auf die Fragestellung, ob und inwiefern eine unionsrechtskonforme und gleichzeitig aber ökonomisch-systematische Ausgestaltung der europäischen Steuerrechtsordnungen nach 30 Jahren Rechtsprechung durch den EuGH noch möglich ist. Die Abhandlung bedient sich hierzu der ökonomischen Konzepte kapitalexport- und kapitalimportneutraler Besteuerung. Aus diesen werden Grundbedingungen abgeleitet, unter denen eine Steigerung ökonomischer Effizienz eines nach den allgemeinen Grundsätzen der OECD ausgestalteten, grenzüberschreitenden Steuersystems durch den Gerichtshof möglich ist. Gleichzeitig werden auch notwendige Grenzen einer solchen Einflussnahme zur Gewährleistung der grundlegenden Besteuerungsprinzipien aufgezeigt. Mittels strukturierter Analyse der nach ihrer wirtschaftlichen Bedeutung kategorisierten Urteile, werden die effizienzsteigernden und systemwidrigen Elemente der Rechtsprechung identifiziert. Die Arbeit schließt mit der Vorstellung möglicher Anpassungen, durch welche der Europäische Gerichtshof die gewichtigsten ökonomischen Konflikte auflösen könnte, ohne hierbei übermäßige Einbußen der Wirkungskraft der Grundverkehrsfreiheiten befürchten zu müssen. N2 - Über 30 Jahre Rechtsprechung durch den EuGH haben die Systeme der Besteuerung am Binnenmarkt nachhaltig geprägt. Während sich die Mitgliedstaaten bei der Errichtung ihrer Steuersysteme jedoch zumeist positiv definierter Prinzipien bedienen, basiert die Rechtsprechung des Gerichtshofs in weiten Teilen auf den prohibitiv formulierten Grundverkehrsfreiheiten. In Abwesenheit einer sekundärrechtlichen Harmonisierungslösung forcierte der Gerichtshof in den vergangenen Jahren zunehmend den Integrationsprozess im direkten Steuerrecht. Insbesondere in der jüngeren Vergangenheit fühlten sich die Mitgliedstaaten hierdurch zunehmend in ihren Souveränitätsrechten verletzt. Vorliegende Abhandlung gibt eine Antwort auf die Fragestellung, ob und wie eine unionsrechtskonforme und gleichzeitig ökonomisch-systematische Ausgestaltung der europäischen Steuerrechtsordnungen durch den EuGH noch möglich ist. N2 - More than 30 years of jurisprudence by the ECJ had major impact on the systems of direct taxation within the single market. Yet, while the EU member states rely on mostly positively defined principles to constitute their tax codes, the jurisprudence of the ECJ is widely based on the prohibitive formulated freedoms of movement. In absence of solutions in the course of harmonization, it was the ECJ who enforced the process of integrating the systems of direct taxation within the single market during the past years. Since then, especially in the more recent past, the member states have felt increasingly aggrieved in their sovereign rights. This work gives answer to the question whether and how there could still be a solution for the ECJ to allow the member states to implement regimes of direct taxation that are economically systematic as well as conform to EU law. T3 - Studien zu Rechnungslegung, Steuerlehre und Controlling - 2 KW - Europäische Union. Gerichtshof KW - Rechtsprechung KW - Unternehmen KW - Auslandsgeschäft KW - Internationales Steuerrecht KW - EuGH KW - Entscheidungsneutralität KW - Europäisches Steuerrecht KW - Urteilsanalyse KW - Kapitalexportneutralität KW - Binnenmarkt KW - Kapitalimport KW - Kapitalexport KW - Steuerneutralität KW - Gerichtsentscheidung KW - Betriebswirtschaftliche Steuerlehre KW - Doppelbesteuerung KW - Effizienz Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-192515 SN - 978-3-95826-132-7 SN - 978-3-95826-133-4 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-132-7, 29,80 Euro. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Juli, Christina T1 - Synthese und Charakterisierung von potenziellen Inhibitoren des „Macrophage infectivity potentiator“ (Mip) Proteins von Legionella pneumophila - Ein neuer Ansatz in der Legionellose-Therapie T1 - Synthesis and characterization of potential inhibitors of the "macrophage infectivity potentiator" (mip) protein of Legionella pneumophila - A new approach for the therapy of legionellosis N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung potenzieller Inhibitoren des Oberflächenproteins Mip von Legionella pneumophila. Der gramnegative Mikroorganismus ist der ursächliche Erreger der Legionellose. Die Erkrankung kann in zwei verschiedenen Formen auftreten, dem Pontiac-Fieber, einer Grippe-ähnlichen Atemwegserkrankung, und der Legionärskrankheit, einer schweren Lungenentzündung mit einer Mortalitätsrate von bis zu 30 %. Natürliche und künstlich geschaffene Süßwassersysteme bilden den biologischen Lebensraum der Bakterien. Aus dieser Umgebung werden sie über technische Vektoren wie Duschen oder Klimaanlagen durch Inhalation kontaminierter Aerosole auf den Menschen übertragen, wo sie alveoläre Makrophagen besiedeln und eine pulmonale Infektion hervorrufen. Um die Zellen in der Lunge zu erreichen, müssen die Mikroorganismen jedoch zuerst die alveoläre Barriere, bestehend aus einer Epithelzellschicht und extrazellulärer Matrix, überwinden. Dafür ist das Oberflächenprotein Mip, der Hauptvirulenzfaktor, verantwortlich. Mip ist ein Homodimer, das sich aus einer C- und einer N-Domäne zusammensetzt. Während der N-Terminus für die Dimerisierung des Proteins verantwortlich ist, weist der C-Terminus die typische Faltung einer Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerase (PPIase) auf. Der Vergleich der Aminosäuresequenz der Mip-C-Domäne mit der Domäne verschiedener humaner PPIasen zeigte eine besonders große Homologie zu FKBP12, welches zur Familie der FK506-bindenden Proteine gehört und eine wichtige Rolle innerhalb des menschlichen Immunsystems spielt. Bemerkenswerterweise hemmen bekannte immunsuppressive FKBP12-Inhibitoren wie FK506 und Rapamycin neben der humanen PPIase ebenfalls das bakterielle Mip. Außerdem wurde beobachtet, dass die C-terminale Mip-PPIase an Kollagen IV, den Hauptbestandteil in der menschlichen Lunge, bindet und somit für die Transmigration der Legionellen in die Lunge verantwortlich ist. Mip-Inhibitoren sollten demnach eine Legionellen-Infektion verhindern können. Zur Verifizierung der Hypothese sollten daher im Rahmen dieser Arbeit neue Leitstrukturen für Mip-PPIase-Inhibitoren entwickelt werden. Mit Hilfe von Molecular-Modelling-Untersuchungen basierend auf der NMR-Struktur 2VCD wurde als eine mögliche Leitstruktur N,N-Dimethylphenylsulfonsäureamid identifiziert. Deshalb sollten diese Verbindung sowie Analoga hergestellt werden. Obwohl die Immunsuppressiva FK506 und Rapamycin Mip-Inhibitoren darstellen, können sie auf Grund ihrer immunsuppressiven Eigenschaften nicht in der Legionellosetherapie eingesetzt werden. Die makrozyklischen Immunsuppressiva setzen sich im Gegensatz zu N,N-Dimethylphenylsulfonsäureamid allerdings aus zwei strukturellen Einheiten, einer Binde- sowie einer Effektordomäne, zusammen. Die Bindedomäne mit dem Pipecolinsäure-Grundgerüst ist für die Wechselwirkungen mit Mip und FKBP12 verantwortlich. Die Effektordomäne hingegen ist der aliphatische Teil der Makrozyklen, der erst durch die Bildung eines ternären Komplexes eine Immunsuppression hervorruft. Somit können Verbindungen vom Pipecolinsäure-Typ keine immunsuppressive Wirkung haben und stellen demnach optimale, neue Leitstrukturen für Mip-Inhibitoren dar. Aus diesem Grund wurden die zwei literaturbekannten, nicht-immunsuppressiven FKBP12-Inhibitoren A und B ausgewählt und in verschiedenen Docking-Studien untersucht. Das Molecular-Modelling zeigte, dass nur Verbindung B reproduzierbare Interaktionen mit Mip eingehen kann und demnach ein potenzieller Inhibitor ist. Um dies zu überprüfen, sollten beide Verbindungen A und B sowie eine Mischform hergestellt werden. Neben diesen Verbindungen wurden weiterhin Variationen an der Struktur vorgenommen. Alle Verbindungen wurden in einem In-vitro-Enzymassay gezielt auf ihre Mip-Interaktion untersucht. Die In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass nur Pipecolinsäure-Derivate vom Sulfonsäureamid-Typ B die Mip-PPIase inhibieren, die besten Verbindungen sind 22b, 23a und 24a. Neben den enzymatischen In-vitro-Testungen wurden exemplarisch für die Verbindungen 1a, 12a, 22a und 22b HSQC-NMR-Experimente zur Bestimmung der Inhibitor-Proteinbindung durchgeführt. Für Verbindung 22b wurde zusätzlich die In-vivo-Wachstumshemmung der Legionellen mittels Gentamicin-Infektionsstudien ermittelt. N2 - The present work focused on the synthesis and characterization of potential inhibitors of the surface protein Mip of Legionella pneumophila. The gram-negative microorganism is the causative agent of Legionellosis, which may occur in two different progressive forms, the Pontiac fever, a flu-like respiratory disease, and the Legionnaires disease, a severe pneumonia with mortality rate of up to 30 %. Natural and man-made fresh water systems provide a biological habitat to the bacteria. From this environment they were transmitted into humans via technical vectors such as showers or air conditioners by inhaling the contaminated aerosols. Within the human lung, they affect alveolar macrophages and cause a pulmonary infection. Though, to affect the alveolar macrophages the microorganisms have first to cross the alveolar barrier, which consists of epithelial cells and an extracellular matrix. For this, the surface protein Mip, which represents the main virulence factor of the bacterium, is responsible. Mip forms a stable homodimer, which consists of two domains, a C- and an N-domain. While the N-terminus is responsible for the dimerization of the protein, the C-terminus exhibits the typical folding of a peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerase (PPIase). The comparison of the amino acid sequence of the Mip-C-domain and the domain of different human PPIases shows a particularly high homology to FKBP12. This human PPIase belongs to the family of the FK506 binding proteins and plays an important role within the human immune system. Remarkably, known immunosuppressive FKBP12-inhibitors such as FK506 and Rapamycin are also able to inhibit the bacterial Mip. Furthermore, it was observed that the C-terminal Mip-PPIase binds to collagen IV, the main component of the human lung, and therefore, Mip is responsible for the transmigration of Legionella. Due to this fact, Mip-inhibitors should prevent a Legionellosis. To verify this hypothesis, the intention of this work was to develop novel lead structures for Mip-PPIase-inhibitors. By means of molecular modeling studies based on the NMR structure 2VCD N,N-dimethylbenzenesulfonamide was identified as a potential lead structure. Therefore, this compound as well as analogues were aimed to prepare. Although the macrolides FK506 and Rapamycin inhibit Mip, they cannot be used for the treatment of Legionellosis due to their immunosuppressive effects. Compared to N,N-dimethylbenzenesulfonamide the macro cyclic, immunosuppressive drugs consist of two structural domains, a binding domain and an effector domain. The binding domain with the pipecolic acid feature is responsible for the interactions with Mip and FKBP12, respectively, whereas the effector domain, the aliphatic part of the molecule, causes the immunosuppression by forming a ternary complex. Therefore, compounds of the pipecolic acid type cannot affect an immunosuppression and thus, represent optimal, novel lead structures. Due to this fact, the two common, non-immunosuppressive FKBP12-inhibitors A and B were analyzed by means of different docking studies with the result that only compound B is able to interact with Mip. Therefore, it was assumed that B must be a potential Mip-inhibitor. To verify this hypothesis, both compounds A and B as well as a hybrid of them should be prepared. In addition to these compounds, further structural variations were prepared. To determine the interaction with Mip, all synthesized compounds were analyzed by means of an in vitro enzyme assay. During the in vitro studies, it was observed that only pipecolic acid compounds of the sulfonamide type B inhibit the Mip-PPIase, the most promising compounds are 22b, 23a und 24a. To determine the inhibitor-protein binding, compounds 1a, 12a, 22a and 22b were analyzed by means of HSQC-NMR experiments. Furthermore, for compound 22b an in vivo determination of growth inhibition of Legionella by means of a Gentamicin infection assay was carried out. KW - Legionella pneumophila KW - Legionärskrankheit KW - Marcophage-infectivity-potentiator-Protein KW - Pipecolinsäurederivate KW - Macrophage infectivity potentiator Protein KW - Pipecolinsäurederivate KW - Legionelleninfektion KW - Legionella pneumophila KW - Legionnaires' disease KW - Legionella infection KW - macrophage infectivity potentiator protein KW - pipecolic acid derivatives Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72950 ER - TY - THES A1 - Shanneik, Yafa T1 - 'Weder vom Osten noch vom Westen': Intermediacy in ausgewählten Werken deutsch- und englischsprachiger Literatur von Autorinnen und Autoren arabischer Abstammung T1 - ‘Neither of the East nor of the West’: Intermediacy in Selected German and English Novels by Authors of Arab Origin N2 - Diese Dissertationsarbeit konzentriert sich in ihrer Untersuchung auf englischsprachige Romane, die von zeitgenössischen Autorinnen arabischer Herkunft verfasst worden sind, und stellt sie in den Kontext postkolonialer und feministischer Literatur. Ahdaf Soueifs Roman In the Eye of the Sun (1992), Fadia Faqirs Roman Pillars of Salt (1997) und Leila Aboulelas zwei Romane The Translator (1999) und Minaret (2005) sind Gegenstand der Untersuchung. Zum Vergleich werden auch zwei deutschsprachige Romane von Autoren arabischer Herkunft miteinbezogen: Jusuf Naoums Nura. Eine Libanesin in Deutschland (1996) und Rafik Schamis Die dunkle Seite der Liebe (2004). Obwohl der Grad kolonialer Herrschaft Großbritanniens im arabischen Nahen Osten nicht so stark ausgeprägt war wie in den ehemaligen Kolonien, die nun Mitglieder des Commonwealth sind, und deswegen die untersuchten Romane nicht als Widerstandsliteratur wie viele andere Beispiele postkolonialer Literatur charakterisiert werden können, sind die Suche nach und Konstruktion von kulturellen Identitäten wichtiger Bestandteil der untersuchten Romane. Diese Literatur kann als Beispiel eines neuen Forschungsgebietes innerhalb des weiten Spektrums postkolonialer Literatur angeführt werden, die sich mit den Erfahrungen von Angehörigen ehemaliger britischer Kolonien befasst, die niemals Teil des Commonwealth waren. Als analytisches Hilfsmittel wird in der Arbeit der Begriff intermediacy verwendet, wie er von der amerikanischen Feministin und Ethnologin Sherry Ortner in ihrem grundlegenden Artikel zur Sexualisierung der Natur/Kultur Dichotomie definiert wird. Intermediacy wird als Zustand des Dazwischenseins verstanden, in dem klare geschlechtliche, kulturelle, ethnische und nationale Identitätsabgrenzungen dekonstruiert werden. Dieser Begriff ist besonders nützlich, die Konstruktion von literarischen Subjekten in den untersuchten Romanen zu verstehen, deren Protagonisten zwischen verschiedenen Kulturen, geographischen Räumen und Konstruktionen von geschlechtlichen und kulturellen Identitäten oszillieren. Gesellschaften des arabischen Nahen Ostens werden dargestellt, in denen traditionelle Geschlechterrollenverständnisse durch den Einfluss von Kolonialismus, Modernisierung und Globalisierung unterwandert worden sind. Die Protagonisten erscheinen verwirrt über ihre gesellschaftlichen Rollen, die zum großen Teil von traditionellen Werten bestimmt werden aber zugleich auch aufgrund verschiedener interner und externer Faktoren ausgehöhlt worden sind. Die Untersuchung wendet den Begriff intermediacy nicht nur im Bezug auf gender an, wie es Ortner tut, sondern auch auf die Fluidität kultureller Identitäten in einer globalisierten und postkolonialen Welt. Die untersuchten Romane porträtieren Individuen, die nach verlässlichen Markierungen ihrer kulturellen Identitäten suchen, wie z.B. in Form einer transnationalen und transkulturellen islamischen Identitätsstiftung, und zugleich das Scheitern dieser Sinnstiftungen erfahren müssen. Somit stellt diese Arbeit die behandelten Romane nicht nur in den Themenkomplex der Identitätskonstruktionen postkolonialer Literatur, sondern setzt sie auch mit der allgemeinen Dekonstruktion des Subjekts in postmodernen Romanen in Verbindung. N2 - This thesis focuses in its analysis on novels written in English by contemporary female authors of Arab background and places their works within the context of postcolonial and feminist literature. Ahdaf Soueif’s novel In the Eye of the Sun (1992), Fadia Faqir’s novel Pillars of Salt (1997) and Leila Aboulela’s two novels The Translator (1999) and Minaret (2005) are subject of the investigation. For comparative reasons, two novels written in German by authors of Arab background are also discussed: Jusuf Naoum’s Nura. Eine Libanesin in Deutschland (1996) and Rafik Schami’s Die dunkle Seite der Liebe (2004). While the degree of colonial penetration of the Arab Middle East by Britain was not as strong as in the Commonwealth countries and therefore the discussed novels cannot be characterised as resistance literature as many other examples of postcolonial literature, re-negotiations and re-constructions of cultural identities nevertheless form an important part of the discussed novels. This literature can serve as an example of a new field of research within the broader context of postcolonial literature dealing with the experiences of inhabitants of former British colonies that were never part of the Commonwealth. As analytical tool the thesis uses the notion of intermediacy as developed by the American feminist and anthropologist Sherry Ortner in her seminal article on the gendering of the nature/culture dichotomy. Intermediacy is understood as a state of in-betweenness in which clear gender, cultural, ethnic and national boundaries are deconstructed. This notion proves to be particularly helpful in understanding the construction of literary subjects in the discussed novels whose protagonists oscillate between different cultures, regions and constructions of gender and cultural identities as part of their experience of intermediacy. Societies in the Arab Middle East are presented in which traditional gender roles have been undermined by the forces of colonialism, modernisation and globalisation leaving the protagonists confused about their social roles which are still determined by traditional values to a large extent but have been eroded by various internal and external factors. The thesis defines intermediacy not only in the context of gender, as originally conceived by Ortner, but also as applicable to the fluidity of cultural identities in a globalised and postcolonial world. The discussed novels portray individuals who search for secure markers of their cultural identities – in the form of a transnational and transcultural Islamic identity, for example – while experiencing the failure of these searches at the same time. In this sense, the thesis not only places these novels within the context of identity negotiations in postcolonial literature but also relates them to the general deconstruction of the subject in postmodern novels. KW - Postkoloniale Literatur KW - Kulturelle Identität KW - Frauenliteratur KW - Migrantenliteratur KW - Naher Osten KW - Araberbild KW - Muslimin KW - Postcolonial literature KW - cultural identity KW - women´s literature KW - migrant literature KW - Middle East KW - images of Arabs KW - Muslim women Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37403 ER - TY - THES A1 - Theiß, Stephanie T1 - Identifizierung und Charakterisierung des vakuolaren ABC-Transporters Mlt1p und der Phospholipase B Plb5p von Candida albicans T1 - Identification and characterisation of the vacuolar ABC-transporter Mlt1p and the phospholipase B Plb5p of Candida albicans N2 - Die opportunistische Hefe Candida albicans ist in der Lage durch ein koordiniertes Zusammenspiel bestimmter zellulärer Eigenschaften sich unterschiedlichen Umweltbedingungen anzupassen und unterschiedliche Nischen innerhalb des menschlichen Wirts zu kolonisieren. Die Sekretion hydrolytischer Enzyme, wie Proteinasen und Phospholipasen, stellt eine wichtige Eigenschaft des Pilzes dar, die als wesentlicher Faktor für die Aufrechterhaltung der Pathogenität von C. albicans angesehen wird. Ein Schwerpunkt der hier vorliegenden Studie ist die funktionale Charakterisierung des caPLB5-Gens, eines neuen Mitglieds der insgesamt 5 Mitglieder umfassenden Phospholipase-B-Genfamilie. Im Gegensatz zu den gut untersuchten sekretorischen PLBs caPlb1p and caPlb2p scheint das caPlb5-Protein GPI-verankert und letztlich zellwandgebunden zu sein. Mittels Northernexpressions-Studien ließen sich in verschiedenen C.-albicans-Stämmen und unterschiedlichen Wachstumsbedingungen caPLB5-spezifische Transkripte nachweisen. Während des Hefe-Hyphe-Wechsels in Lee’s Medium zeigte sich interessanterweise eine differentielle Regulation der Gene caPLB5, caPLB1 and caPLB2. Durch Sequenzanalyse einzelner caPLB5-Allele konnte die Anwesenheit zweier unterschiedlicher Allele in C. albicans bei verschiedenen Stämmen nachgewiesen werden. Die gezielte Geninaktivierung beider Allele in zwei verschiedenen Stämmen resultierte in einer attenuierten Virulenz, was sich im Mausmodell für systemische Infektion anhand des Kolonisationsgrads des Wirtsgewebes messen ließ. Die Phänotypen sowohl der Nullmutanten als auch der caPLB5-Revertanten belegen, dass die Phospholipase B caPlb5p für die vollständige Virulenz des Pathogens benötigt wird und dabei eine Rolle bei der in vivo Organbesiedlung spielt. Diese Arbeit präsentiert zudem die Isolierung und Charakterisierung des ATP-Binding-Cassette-(ABC)-Transporter-Gens caMLT1 aus C. albicans. CaMlt1p zählt zur MRP/CFTR-Unterfamilie ATP-bindender Transportproteine, eine Proteinkategorie, die in diesem Pilz bislang noch nicht beschrieben wurde. Energiebetriebene Transportproteine der ABC-Superfamilie schleusen eine Vielzahl unterschiedlicher Substrate aktiv durch biologische Membranen und erfüllen dabei wichtige Funktionen im zellulären Metabolismus und in der Entgiftung. Das caMlt1-Protein zeigt hohe sequenzielle und strukturelle Ähnlichkeiten zu den vakuolaren Efflux-Pumpen Ycf1p und Bpt1p von S. cerevisiae. Durch genomische Markierung mit dem grün fluoreszierenden GFP-Protein konnte caMlt1p in der vakuolaren Membran lokalisiert werden. Northernblothybridisierungen belegten die Induzierbarkeit der Gentranskripte durch die metabolischen Gifte Cadmium und CDNB, beides Substrate der scYcf1-Pumpe. Obwohl diese Untersuchungen darauf hindeuten, dass caMlt1p ein Ortholog von scYcf1p sein könnte, zeigte sich bei dem Komplementationsversuch einer scycf1-negativen S.-cerevisiae-Mutante mit einer caMLT1-Genkopie keine Reversion des sensitiven Phänotyps gegenüber Cadmium oder CDNB. Auch wiesen die in dieser Arbeit konstruierten, camlt1-negativen Mutanten in C. albicans, die zur Identifizierung potentieller caMlt1p-Substrate eingesetzt wurden, keinen hypersensitiven Phänotyp gegenüber CdCl2, CDNB oder irgendeiner anderen getesteten inhibitorischen Substanz auf. CaMlt1p ist demzufolge kein funktionales Homolog von scYcf1p. Als vakuolar lokalisiertes Protein weist caMLT1 ein für diese Proteingruppe typisches Transkriptionsprofil auf. Die mRNA-Expression erfolgt dabei wachstumsphasenabhängig mit der höchsten Geninduktion während des Diauxic-Shifts, wenn ein Mangel an Glucose (und anderen Nährstoffen) im Medium entsteht. Eine generierte camlt1-Nullmutante war interessanterweise in einem murinen Peritonitismodell in ihrer Fähigkeit die Leber zu invadieren drastisch reduziert. Durch Reintegration einer funktionalen caMLT1-Genkopie konnte der Virulenzdefekt aufgehoben werden. CaMlt1p scheint in die Fähigkeit von C. albicans involviert zu sein an intestinale Organe adhärieren und Gewebebarrieren penetrieren zu können, möglicherweise durch Einbindung des Transporters in Stressantwort- und Detoxifikationsmechanismen. Beide Gene, caMLT1 und caPLB5, wurden auf zweierlei Weise inaktiviert: mittels einer klassischen Mutagenesemethode für C. albicans (dem URA3-Blaster-System im Ura--auxotrophen Stamm CAI4) und durch Entwicklung eines neuen dominanten Selektionssysstems. Die dominante Selektion basiert dabei auf der genomischen Insertion einer Einzelkopie eines mutierten caIMH3-Allels (MPAR), das Transformanten Resistenz gegenüber Mycophenolsäure (MPA) verleiht. Dieses System ermöglicht die genetische Manipulation von C. albicans Wildtypstämmen, wodurch die mühselige Konstruktion auxotropher und oft avirulenter Stämme nicht mehr nötig ist. N2 - A coordinated interplay of certain traits enables the opportunistic yeast Candida albicans to adapt to different environmental conditions and to colonize different niches of the human host. Secretion of hydrolyzing enzymes, like proteinases and phospholipases, is an important characteristic of C. albicans which is considered to be integral to pathogenesis. This study focuses on the functional characterisation of the caPLB5 gene, a new member of the phospholipase B multigene family with five putative members. In contrast to the well characterized secretory PLBs caPlb1p and caPlb2p, the putative caPlb5-protein is likely to be GPI-anchored and ultimately bound to the cell wall. Northern expression studies showed caPLB5-specific transcripts in several strains of C. albicans under each growth condition tested. Interestingly, differential regulation of caPLB5, caPLB1 and caPLB2 could be detected during the yeast to hyphae transition in Lee’s medium. Sequence analysis of single caPLB5 allels resulted in the identification of two different alleles in several strains of C. albicans. The targeted gene disruption of both alleles in two different strains resulted in attenuated virulence as measured by host tissue colonization in a mouse model of systemic infection. The phenotypes expressed by null mutants and revertant strains of caPLB5 indicate that the phospholipase is required for complete virulence of this pathogen by playing a role for in vivo organ colonization. This study further presents the isolation and characterisation of the ABC-transporter gene caMLT1 in C. albicans belonging to the MRP/CFTR-subfamily of ATP-binding casette (ABC) transporters, a class of proteins so far not described in this fungus. Energy-driven transport proteins within the ABC-superfamily actively transport a wide variety of substances across biological membranes and fulfill important functions in cellular metabolism and detoxification. The protein encoded by the caMLT1 gene shows high similarities to the vacuolar efflux-pumps Ycf1p and Bpt1p of S. cerevisiae. Genomic tagging with the green fluorescent protein (GFP) revealed vacuolar membrane localization of caMlt1p. Northern hybridisation experiments documented the inducibility of gene transcripts by the metabolic poisons cadmium and CDNB, which are also substrates of the scYcf1-pump. While caMlt1p could be an orthologue of scYcf1p, complementation of a scycf1-negative S. cerevisiae mutant with a caMLT1-gene copy did not reverse the sensitive phenotype to these toxins. Moreover, the construction of camlt1-negative mutants in C. albicans allowed for screening of substrates putatively transported by caMlt1p. These null mutants showed no hypersensitive phenotype to neither CdCl2 nor CDNB or any other tested inhibitory substances, hence caMlt1p is not a functional homologue of scYcf1p. The caMLT1 mRNA expression pattern is typical for a vacuolar gene, showing an extensively growth phase dependent regulation with the highest gene induction during the diauxic transition when glucose (and other nutrients) becomes limited. Most interestingly, a generated mlt1 null mutant showed a dramatic reduction in liver invasion in a mouse peritonitis model. Reintegration of a functional caMLT1 gene copy reverted the virulence defect. CaMlt1p seems to be involved in the capability of C. albicans to adhere to the intestinal organs and penetrate tissue barriers putatively because of its involvement in mechanisms of stress response and detoxification. Both genes, caMLT1 and caPLB5, were inactivated by using a classical disruption method for C. albicans (the URA3-Blaster-system in Ura- auxotrophic strain CAI4) and by developing a new dominant selection system. Dominant selection is based on genomic insertion of a single copy of a mutated caIMH3 allel (MPAR) that renders transformants resistant to mycophenolic acid (MPA). Using this system, the cumbersome generation of auxotrophic strains, which are often avirulent, is obsolete, while C. albicans wild-type strains become amenable to genetic manipulation. KW - Candida albicans KW - Lysophospholipase KW - Virulenz KW - Gen KW - ABC-Transporter KW - Candida KW - albicans KW - Transporter KW - Phospholipase KW - Selektionsmarker KW - Candida KW - albicans KW - transporter KW - phospholipase KW - selectionmarker Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12905 ER - TY - THES A1 - Gennimata, Maria T1 - Artemis und der Weg der Frauen von der Geburt bis zur Mutterschaft am Beispiel von Kulten auf der Peloponnes T1 - Artemis and women’s way to motherhood based on the example of cults in the Peloponnese N2 - Die Arbeit untersucht den Bezug der Artemis zu Frauen. Neben den meist in der Forschungsliteratur erörterten Aspekten der Artemis als Geburtsgöttin und Beschützerin der Kindheit und der Jugend leistet Artemis bei entscheidenden biologischen Ereignissen im Leben von Frauen Beistand, die den gynäkologischen Aspekt vor Augen stellen. Es handelt sich dabei um die Menarche, die eheliche Vereinigung, die Entbindung und das Wochenbett. Zu diesem Zweck wurden im ersten Teil der Arbeit einschlägige Funktionsepiklesen zusammengestellt, die Zeugnis von diesem Wirkungskreis der Artemis ablegen. Mit Bezug auf die aus dem ersten Teil gewonnenen Ergebnisse untersucht der zweite Teil der Arbeit diese Hilfe der Artemis anhand von Kulten auf der Südwestpeloponnes. N2 - This work examines the relationship of Artemis to Women. Along with the most discussed aspects of Artemis in the research bibliography as a goddess of childbirth and protectress of childhood and youth Artemis provide assistance in important biological events of women’s lives, i.e. menarche, marital intercourse, delivery and puerperium, which reveal the gynaecological aspect of the goddess. For this purpose, in the first part of this work functional epicleses are collected, which provide evidence for these spheres of influence of Artemis. With regard to the results of the first part of the work, the second part examines Artemis’ assistance on the basis of cults in Southwest Peloponnes. KW - Artemis KW - Peloponnes KW - Kult KW - Südwestpeloponnes KW - Southwest Peloponnes KW - motherhood KW - Frau KW - Mutterschaft Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85198 ER - TY - THES A1 - Stumpf, Anna T1 - Die Drittbeteiligung im Verfahren vor dem EGMR T1 - Third-party participation in proceedings before the ECtHR N2 - Die vorliegende Arbeit widmet sich der wissenschaftlichen Untersuchung der Drittbeteiligung im Verfahren vor dem EGMR. Die Arbeit unterscheidet dabei zwischen vier potentiellen Drittbeteiligungsakteuren und setzt sich spezifisch mit den verschiedenen, bislang wenig behandelten Fragestellungen der Drittbeteiligung anderer Personen als derjenigen des Beschwerdeführers und dem gegnerischen Konventionsstaat auf der Grundlage des Art. 36 Abs. 2 EMRK auseinander. Als Herzstück der Arbeit wird der Einfluss der Stellungnahmen Drittbeteiligter auf die Judikatur des EGMR untersucht. Im Wege eines Vergleichs mit der verfahrensrechtlichen Ausgestaltung der Drittbeteiligung vor anderen internationalen Spruchkörpern erfolgt abschließend eine wertende Betrachtung des derzeitigen Rechtsrahmens der Drittbeteiligung vor dem EGMR. N2 - The dissertation is dedicated to the academic study of third-party participation in proceedings before the ECtHR. It distinguishes between four potential third-party participants and deals in particular with the various issues of third-party participation by persons other than the applicant and the opposing Contracting state on the basis of Art. 36 para. 2 ECHR, which have hitherto received little attention. The centrepiece of the work is an analysis of the influence of third-party observations on the case-law of the ECtHR. Finally, a comparison with the procedural requirements of third-party participation before other international courts is made in order to assess the current legal framework for third party participation before the ECtHR. KW - Europäischer Gerichtshof für Menschenrechte KW - Völkerrecht KW - Amicus Curiae KW - Völkerverfahrensrecht KW - EGMR KW - Beschwerdeverfahren KW - Art. 36 EMRK KW - Drittbeteiligung KW - Nichtstaatliche internationale Organisationen Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-326593 SN - 978-3-95826-228-7 SN - 978-3-95826-229-4 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe bei Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-228-7, 34,90 Euro PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Pekárek, Lukáš T1 - Single-Molecule Approaches To Study Frameshifting Mechanisms T1 - Einzelmolekülansätze zur Untersuchung von Frameshifting-Mechanismen N2 - The RNAs of many viruses contain a frameshift stimulatory element (FSE) that grants access to an alternate reading frame via −1 programmed ribosomal frameshifting (PRF). This −1PRF is essential for effective viral replication. The −1PRF efficiency relies on the presence of conserved RNA elements within the FSE, such as a slippery sequence, spacer, and a downstream secondary structure – often a hairpin or a pseudoknot. The PRF efficiency is also affected by trans-acting factors such as proteins, miRNAs and metabolites. The interactions of these factors with the RNA and the translation machinery have not yet been completely understood. Traditional ensemble methods used previously to study these events focus on the whole population of molecular species. This results in innate averaging of the molecular behavior and a loss of heterogeneity information. Here, we first established the experimental workflow to study the RNA structures and the effect of potential trans-acting factors using single-molecule force spectroscopy technique, optical tweezers. Additionally, to streamline the data analysis, we developed an algorithm for automatized data processing. Next, we harnessed this knowledge to study viral RNA elements responsible for stimulation of PRF and how the presence of trans-acting factors affects the RNA behavior. We further complemented these single-molecule structural data with ensemble functional assays to gain a complex view on the dynamics behind the programmed ribosomal frameshifting. Specifically, two different viral RNA elements have been studied in the presented work. First, the dynamics of SARS-CoV-2 FSE and the role of extended sequences have been explored. Then, the mode of action of the host-encoded trans-acting factor ZAP-S inhibition of SARS-CoV-2 PRF has been examined. Finally, the mechanism of the trans-acting viral factor induced PRF in Encephalomyocarditis virus (EMCV) has been uncovered. N2 - Die RNAs vieler Viren enthalten ein Lese-Rasterverschiebung-stimulierendes Element (FSE), das über die −1 programmierte ribosomale Rasterverschiebung (PRF) Zugriff auf einen alternativen Leserahmen gewährt. Dieser −1PRF ist für eine effektive Virusreplikation unerlässlich. Die −1PRF-Effizienz beruht auf dem Vorhandensein konservierter RNA-Elemente innerhalb des FSE, wie z.B. einer Slippery-Sequenz, einem Platzhalter und einer nachgelagerten Sekundärstruktur – oft eine Haarnadel oder ein Pseudoknoten. Die −1PRF-Effizienz wird auch durch trans-aktive Faktoren wie Proteine, miRNAs und Metaboliten beeinflusst. Die Wechselwirkungen dieser Faktoren mit der RNA und der Translationsmaschinerie sind noch nicht vollständig verstanden. Traditionelle Ensemble-Methoden, die früher zur Untersuchung dieser Ereignisse verwendet wurden, konzentrieren sich auf die gesamte Population molekularer Spezies. Dies führt zu einer inhärenten Durchschnittsbildung des molekularen Verhaltens und einem Verlust von Heterogenitätsinformationen. Hier haben wir zunächst den experimentellen Arbeitsablauf zur Untersuchung der RNA-Strukturen und der Wirkung potenzieller trans-aktiver Faktoren mithilfe der Einzelmolekül-Kraftspektroskopietechnik Optischer Pinzetten etabliert. Um die Datenanalyse zu optimieren, haben wir außerdem einen Algorithmus zur automatisierten Datenverarbeitung entwickelt. Als nächstes nutzten wir dieses Wissen, um virale RNA-Elemente zu untersuchen, die für die Stimulierung von −1PRF verantwortlich sind, und wie sich das Vorhandensein trans-aktiver Faktoren auf das Verhalten der RNA auswirkt. Wir haben diese Einzelmolekülstrukturdaten weiter durch Ensemble-Funktionsassays ergänzt, um einen komplexen Überblick über die Dynamik hinter der programmierten ribosomalen Rasterverschiebung zu erhalten. Konkret wurden in der vorgestellten Arbeit zwei verschiedene virale RNA-Elemente untersucht. Zunächst wurden die Dynamik des SARS-CoV-2-FSE und die Rolle erweiterter Sequenzen untersucht. Anschließend wurde die hemmende Wirkungsweise des vom Wirt kodierten trans-wirkenden Faktors ZAP-S auf SARS-CoV-2-PRF untersucht. Schließlich wurde der Mechanismus der, durch den trans-aktiven Virusfaktor induzierten PRF beim Enzephalomyokarditis-Virus (EMCV), entschlüsselt KW - translation KW - infection KW - frameshifting Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-346112 ER - TY - THES A1 - Youssef, Almoatazbellah T1 - Fabrication of Micro-Engineered Scaffolds for Biomedical Application T1 - Fabrikation von Scaffolds mit optimierter Mikroarchitektur für biomedizinische Anwendungen N2 - Thermoplastic polymers have a history of decades of safe and effective use in the clinic as implantable medical devices. In recent years additive manufacturing (AM) saw increased clinical interest for the fabrication of customizable and implantable medical devices and training models using the patients’ own radiological data. However, approval from the various regulatory bodies remains a significant hurdle. A possible solution is to fabricate the AM scaffolds using materials and techniques with a clinical safety record, e.g. melt processing of polymers. Melt Electrowriting (MEW) is a novel, high resolution AM technique which uses thermoplastic polymers. MEW produces scaffolds with microscale fibers and precise fiber placement, allowing the control of the scaffold microarchitecture. Additionally, MEW can process medical-grade thermoplastic polymers, without the use of solvents paving the way for the production of medical devices for clinical applications. This pathway is investigated in this thesis, where the layout is designed to resemble the journey of a medical device produced via MEW from conception to early in vivo experiments. To do so, first, a brief history of the development of medical implants and the regenerative capability of the human body is given in Chapter 1. In Chapter 2, a review of the use of thermoplastic polymers in medicine, with a focus on poly(ε-caprolactone) (PCL), is illustrated, as this is the polymer used in the rest of the thesis. This review is followed by a comparison of the state of the art, regarding in vivo and clinical experiments, of three polymer melt AM technologies: melt-extrusion, selective laser sintering and MEW. The first two techniques already saw successful translation to the bedside, producing patient-specific, regulatory-approved AM implants. To follow in the footsteps of these two technologies, the MEW device parameters need to be optimized. The MEW process parameters and their interplay are further discussed in Chapter 3 focusing on the importance of a steady mass flow rate of the polymer during printing. MEW reaches a balance between polymer flow, the stabilizing electric field and moving collector to produce reproducible, high-resolution scaffolds. An imbalance creates phenomena like fiber pulsing or arcing which result in defective scaffolds and potential printer damage. Chapter 4 shows the use of X-ray microtomography (µCT) as a non-destructive method to characterize the pore-related features: total porosity and the pore size distribution. MEW scaffolds are three-dimensional (3D) constructs but have long been treated in the literature as two-dimensional (2D) ones and characterized mainly by microscopy, including stereo- and scanning electron microscopy, where pore size was simply reported as the distance between the fibers in a single layer. These methods, together with the trend of producing scaffolds with symmetrical pores in the 0/90° and 0/60/120° laydown patterns, disregarded the lateral connections between pores and the potential of MEW to be used for more complex 3D structures, mimicking the extracellular matrix. Here we characterized scaffolds in the aforementioned symmetrical laydown patterns, along with the more complex 0/45/90/135° and 0/30/60/90/120/150° ones. A 2D pore size estimation was done first using stereomicroscopy, followed by and compared to µCT scanning. The scaffolds with symmetrical laydown patterns resulted in the predominance of one pore size, while those with more complex patterns had a broader distribution, which could be better shown by µCT scans. Moreover, in the symmetrical scaffolds, the size of 3D pores was not able to reach the value of the fiber spacing due to a flattening effect of the scaffold, where the thickness of the scaffold was less than the fiber spacing, further restricting the pore size distribution in such scaffolds. This method could be used for quality assurance of fabricated scaffolds prior to use in in vitro or in vivo experiments and would be important for a clinical translation. Chapter 5 illustrates a proof of principle subcutaneous implantation in vivo experiment. MEW scaffolds were already featured in small animal in vivo experiments, but to date, no analysis of the foreign body reaction (FBR) to such implants was performed. FBR is an immune reaction to implanted foreign materials, including medical devices, aimed at protecting the host from potential adverse effects and can interfere with the function of some medical implants. Medical-grade PCL was used to melt electrowrite scaffolds with 50 and 60 µm fiber spacing for the 0/90° and 0/60/120° laydown patterns, respectively. These implants were implanted subcutaneously in immunocompetent, outbred mice, with appropriate controls, and explanted after 2, 4, 7 and 14 days. A thorough characterization of the scaffolds before implantation was done, followed by a full histopathological analysis of the FBR to the implants after excision. The scaffolds, irrespective of their pore geometry, induced an extensive FBR in the form of accumulation of foreign body giant cells around the fiber walls, in a manner that almost occluded available pore spaces with little to no neovascularization. This reaction was not induced by the material itself, as the same reaction failed to develop in the PCL solid film controls. A discussion of the results was given with special regard to the literature available on flat surgical meshes, as well as other hydrogel-based porous scaffolds with similar pore sizes. Finally, a general summary of the thesis in Chapter 6 recapitulates the most important points with a focus on future directions for MEW. N2 - Thermoplastische Polymere werden seit Jahrzehnten erfolgreich in der Klinik eingesetzt und für die Herstellung von Medizinprodukten verwendet. Vorangetrieben durch das zunehmende klinische Interesse an additiven Fertigungsverfahren, z.B. zur Herstellung patientenspezifischer Trainingsmodelle und implantierbarer Medizinprodukte, rücken thermoplastische Materialien noch mehr in den Fokus der klinischen Forschung. Allerdings stellt die Marktzulassung durch die verschiedenen Gesundheitsbehörden eine große Hürde dar. Eine mögliche Lösung ist die Gerüstfabrikation mit Materialien und Verfahren, die bereits etablierte Sicherheitsstandards durchlaufen haben, z. B. die Schmelzverarbeitung der Polymere. Ein neuartiges und hochauflösendes additives Fertigungsverfahren, welches die Verarbeitung von Thermoplasten ermöglicht, ist Melt Electrowriting (MEW). Mittels MEW lassen sich Gerüste, die aus Fasern mit Durchmessern im Mikrometerbereich zusammengesetzt sind, herstellen. Neben der hohen Kontrolle über den Faserdurchmesser ermöglicht MEW auch eine genaue Ablage der Fasern und erlaubt dadurch, die Mikroarchitektur der Konstrukte vorzugeben. Zudem kann das Verfahren medizinisch zugelassene thermoplastische Polymere ohne die Verwendung von Lösungsmitteln verarbeiten und ist somit für die Herstellung medizinischer Produkte sehr relevant. Diese Relevanz sollte im Rahmen der vorliegenden Dissertation evaluiert werden, indem der Weg, den ein Medizinprodukt von der Konzeption bis hin zu in vivo Vorversuchen durchlaufen muss, anhand von Konstrukten, die mittels MEW hergestellt wurden, nachgeahmt wurde. Um eine Basis für das Verständnis dieses Prozesses zu schaffen, wird in Kapitel 1 erst die Geschichte der Entwicklung medizinischer Implantate zusammengefasst sowie ein Einblick in die regenerativen Fähigkeiten des menschlichen Körpers gegeben. Das zweite Kapitel befasst sich mit der Anwendung von thermoplastischen Polymeren im Bereich implantierbarer Medizinprodukte, wobei der Hauptfokus auf Poly(ε-caprolactone) (PCL) liegt, da dies der in der vorliegenden Arbeit verwendete Thermoplast ist. Es folgt ein Vergleich von in vivo sowie klinischen Versuchen dreier für die Biomedizin relevanten additiven Fertigungsverfahren, mit denen sich thermoplastische Polymere verarbeiten lassen: Die Mikro-Schmelzextrusion, das selektive Lasersintern und das MEW. Die ersten zwei Verfahren sind bereits erfolgreich in klinischen Anwendungen etabliert und ermöglichen die routinemäßige Herstellung von additiv gefertigten, patientenspezifischen, auf dem Markt zugelassenen Implantaten. Damit MEW in diese Fußstapfen treten kann, müssen die Prozessparameter und deren Zusammenspiel genau analysiert werden. Dieser Thematik widmet sich Kapitel 3, wobei die Untersuchung des Massendurchsatzes des Polymers während des Druckens diskutiert wird. Um den MEW-Prozess kontrollieren zu können, muss eine Balance zwischen Polymerdurchsatz, dem stabilisierenden elektrischen Feld und dem beweglichen Kollektor erreicht werden. Dies ist Grundlage für die reproduzierbare Herstellung hochaufgelöster Konstrukte. Ein Ungleichgewicht der Prozessparameter verursacht Phänomene wie Fiber Pulsing oder sogar elektrischen Durchschlag, welche zu defekten Konstrukten oder sogar zur Schädigung des Druckers führen können. Kapitel 4 zeigt die Anwendung der Röntgenmikrocomputertomographie (µCT) als eine zerstörungsfreie Charakterisierungsmethode für MEW-Konstrukte, die die Quantifizierung charakteristischer Eigenschaften wie der Porosität und der Porengrößenverteilung ermöglicht. MEW-Konstrukte wurden in der Literatur lange als zweidimensional behandelt und hauptsächlich durch mikroskopische Verfahren wie die Stereo- und Rasterelektronmikroskopie charakterisiert. Die zweidimensionale Porengröße wurde hauptsächlich durch die Bestimmung des Faserabstands definiert und daraus errechnet, mit einer Tendenz der Herstellung der Konstrukte mit symmetrischen Poren in 0/90° und 0/60/120° Ablagemustern. Da es sich bei den Konstrukten jedoch um dreidimensionale (3D) Fasergerüste handelt, wurden die seitlichen Verbindungen zwischen den Poren und das Potential der Anwendung des MEW für die Herstellung von komplexeren 3D-Strukturen, wie bei der extrazellulären Matrix mit interkonnektierenden Poren, vernachlässigt. Aus diesem Grund wurden in der vorliegenden Arbeit µCT-Scans verwendet, um die Porosität der Konstrukte besser wiedergeben zu können. Hierzu wurden verschiedene Ablagemuster mit symmetrischen Poren in 0/90° und 0/60/120° Mustern und komplexere Porenstrukturen durch Ablagen von 0/45/90/135° und 0/30/60/90/120/150° Geometrien hergestellt. Diese Konstrukte wurden dann mittels mikroskopischer und tomographischer Aufnahmen charakterisiert und die Ergebnisse miteinander verglichen. Es zeigte sich, dass symmetrische Ablagemuster zu Konstrukten mit der Prädominanz einer Porengröße geführt haben. Bei den komplexeren Strukturen ergab sich jedoch ein klarer Unterschied, weil die interkonnektierenden Poren nur mit Hilfe von µCT-Scans erfasst werden konnten. Dies zeigte sich durch eine breitere Porenverteilung bei der Auswertung der rekonstruierten Scans. Die Porengrößen in den Konstrukten mit den symmetrischen Mustern konnten aufgrund einer Verflachungswirkung nicht die des Faserabstands erreichen. Die Dicke der Konstrukte war geringer als der Faserabstand mit einer weiteren einschränkenden Wirkung auf die Porenverteilung in den symmetrischen Konstrukten. µCT kann deshalb für die Qualitätssicherung von medizinischen Produkten, die mittels MEW hergestellt wurden, eingesetzt werden. Da die Methode zerstörungsfrei ist, könnte sie auch vor in vitro oder in vivo Versuchen verwendet werden. Kapitel 5 präsentiert eine Machbarkeitsstudie eines subkutanen in vivo Implantationsversuchs. Aus der Literatur ist zwar bekannt, dass MEW-Konstrukte bereits in vivo in Kleintierversuchen verwendet wurden, eine Analyse der Fremdkörperreaktion (FKR) zu solchen Implantaten wurde bisher jedoch noch nicht durchgeführt. FKR ist eine Immunreaktion gegen fremde, implantierte Materialien, einschließlich medizinischer Geräte, um den Wirt vor potenziellen Nebenwirkungen zu schützen. Allerdings könnte sie die Funktion verschiedener medizinischer Implantate beeinträchtigen Um dieser Fragestellung nachzugehen, wurde im Rahmen der vorliegenden Dissertation PCL mittels MEW zu Konstrukten mit 50 und 60 µm Fiberabstand in 0/90° bzw. 0/60/120° Ablagemuster verarbeitet. Diese Konstrukte wurden subkutan in immunkompetente, fremdgezüchtete Mäuse mit entsprechenden Kontrollen implantiert und nach 2, 4, 7 und 14 Tagen explantiert. Vor der Implantation wurde die Konstrukte ausführlich charakterisiert, gefolgt von einer vollen histopathologischen Analyse des FKR. Unabhängig von der Porengeometrie haben die Konstrukte eine deutliche Immunreaktion im Sinne einer Ansammlung von Fremdkörperriesenzellen um die Fasern der Konstrukte hervorgerufen. Hierbei wurden die Poren fast komplett verschlossen, ohne dass es zu einer Neovaskularisation kam. Es konnte nachgewiesen werden, dass die deutliche Immunantwort nicht durch das Material hervorgerufen wurde, da sie bei der Implantation von dichtem PCL-Film nicht beobachtet wurde. Eine Diskussion der Ergebnisse erfolgte unter Berücksichtigung aktueller Literatur zu klinischen Versuchen von flachen chirurgischen Netzen sowie porösen Hydrogel-basierten Implantaten mit vergleichbarer Porengröße. Abschließend wird die Arbeit in Kapitel 6 zusammengefasst und die wichtigsten Punkte rekapituliert. Der Fokus des Kapitels liegt hierbei auf dem zukünftigen Potential des MEW als Fabrikationsmethode für medizinische Produkte. KW - melt electrowriting KW - medical device KW - biomaterials KW - subcutaneous implanation KW - x-ray micro computed tomography Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-235457 ER - TY - THES A1 - Rauch, Florian T1 - 1,3-Bis(trifluoromethyl)benzene: A Versatile Building Block for the Synthesis of New Boron-Containing Conjugated Systems T1 - 1,3-Bis(trifluoromethyl)benzol: Ein vielseitiger Baustein für die Synthese neuer borhaltiger konjugierter Systeme N2 - Chapter 1 Thermally activated delayed fluorescence (TADF) materials provide a strategy to improve external quantum efficiencies of organic light emitting diodes (OLEDs). Because of spin-statistics, 25% singlet and 75% triplet excitons are generated in an electronic device. Conventional organic emitters cannot harvest the triplet excitons, due to low spin orbit coupling, and exhibit low external quantum efficiencies. TADF materials have to be designed in such a way, that the energy gap between the lowest singlet and triplet states (ΔES-T) is sufficiently small to allow reverse intersystem crossing (rISC) in organic systems. An established structure property relationship for the generation of TADF materials is the spatial separation of HOMO and LUMO via an orthogonal arrangement of donor and acceptor in donor-π-acceptor (D-π-A) compounds. This is achieved by increasing the steric bulk of the π-bridge. However, this is not always the most efficient method and electronic parameters have to be considered. In a combined experimental and theoretical study, a computational protocol to predict the excited states in D-π-A compounds containing the B(FXyl)2 (FXyl = 2,6-bis(trifluoromethyl)phenyl) acceptor group for the design of new TADF emitters is presented. To this end, the effect of different donor and π-bridge moieties on the energy gaps between local and charge-transfer singlet and triplet states was examined. To prove the computationally aided design concept, the D-π-B(FXyl)2 compounds Cbz-π (1), Cbz-Meπ (2), Phox-Meπ (3), Phox-MeOπ (4), and MeO₃Ph-FMeπ (5) were synthesized and fully characterized. The photophysical properties of these compounds in various solvents, polymeric film and in a frozen matrix were investigated in detail and show excellent agreement with the computationally obtained data (Figure 5.1). A simple structure-property relationship based on the molecular fragment orbitals of the donor and the π-bridge which minimize the relevant singlet-triplet gaps to achieve efficient TADF emitters is presented.   Chapter 2 Three-coordinate boron is widely used as an acceptor in conjugated materials. In recent years the employment of trifluoromethylated aryls was shown to improve the acceptor properties of such boranes. Astonishingly, the use of ortho-trifluoromethylated aryls in boron containing systems also improves the stability of those systems in regard to their inherent reactivity towards nucleophiles. Borafluorenes are stronger acceptors than their non-annulated triarylborane derivatives. In previous studies, the effect of trifluoromethylated aryls as the exo-aryl moieties in borafluorenes, as well as the effect of fluorination on the backbone, were examined. As the latter suffers from a very low stability, systems using trifluoromethyl groups, both on the exo-aryl as well as the borafluorene backbone were designed in order to maximize both the stability as well as the acceptor strength. Three different perfluoroalkylated borafluorenes were prepared and their electronic and photophysical properties were investigated. The systems have four trifluoromethyl moieties on the borafluorene moiety as well as two trifluoromethyl groups at the ortho positions of their exo-aryl moieties. They differ with regard to the para-substituents on their exo-aryl moieties, being a proton (FXylFBf), a trifluoromethyl group (FMesFBf) or a dimethylamino group (p NMe2-FXylFBf), respectively. Furthermore, an acetonitrile adduct of FMesFBf was obtained and characterized. All derivatives exhibit extraordinarily low reduction potentials, comparable to those of perylenediimides. The most electron deficient derivative FMesFBf was also chemically reduced and its radical anion isolated and characterized. Furthermore, the photophysical properties of all compounds were investigated. All compounds exhibit weakly allowed lowest energy absorptions and very long fluorescent lifetimes of ca. 250 ns up to 1.6 μs; however, the underlying mechanisms differ. The donor substituted derivative p-NMe2-FXylFBf exhibits thermally activated delayed fluorescence from a charge transfer (CT) state, while the FMesFBf and FXylFBf borafluorenes exhibit only weakly allowed locally excited (LE) transitions due to their symmetry and low transition dipole moments, as suggested by DFT and TD-DFT calculations.   Chapter 3 Conjugated dendrimers find wide application in various fields, such as charge transport/storage or emitter materials in organic solar cells or OLEDs. Previous studies on boron containing conjugated dendrimers are scarce and mostly employ a convergent synthesis approach, lacking a simple, generally applicable synthetic access. A new divergent approach was designed and conjugated triarylborane dendrimers were synthesized up to the 2nd generation. The synthetic strategy consists of three steps: 1) functionalization, via iridium catalyzed C–H borylation; 2) activation, via fluorination of the generated boronate ester with K[HF2] or [N(nBu)4][HF2]; and 3) expansion, via reaction of the trifluoroborate salts with aryl Grignard reagents. The concept was also shown to be viable for a convergent approach. All but one of the conjugated borane dendrimers exhibit multiple, distinct and reversible reduction potentials, making them potentially interesting materials for applications in molecular accumulators (Figure 5.7). Based on their photophysical properties, the 1st generation dendrimers exhibit good conjugation over the whole system. The conjugation does not further increase upon expansion to the 2nd generation, but the molar extinction coefficients increase linearly with the number of triarylborane sub-units, suggesting a potential application as photonic antennas.   Chapter 4 A surprisingly high electronically-driven regioselectivity for the iridium-catalyzed C–H borylation using [Ir(COD)OMe]2 (COD = 1,5-cyclooctadiene) as the precatalytic species, bis(pinacolato)diboron (B2pin2) as the boron source and 4,4’-ditertbutyl-2,2’-bipyridin (dtbpy) as the ligand of D-π-A systems with diphenylamino (1) or carbazolyl (2) moieties as the donor, bis(2,6-bis(trifluoromethyl)phenyl)boryl (B(FXyl)2) as the acceptor, and 1,4-phenylene as the π-bridge was observed. Under these conditions, borylation was observed only at the sterically least encumbered para-positions of the acceptor groups. As boronate esters are versatile building blocks for organic synthesis (C–C coupling, functional group transformations), the C–H borylation represents a simple potential method for post-functionalization by which electronic or other properties of D-π-A systems can be fine-tuned for specific applications. The photophysical and electrochemical properties of the borylated (1-(Bpin)2) and unborylated (1) diphenylamino-substituted D-π-A systems were investigated. Interestingly, the borylated derivative exhibits coordination of THF to the boronate ester moieties, influencing the photophysical properties and exemplifying the non-innocence of boronate esters. N2 - Kapitel 1 Materialien mit thermisch aktivierter verzögerter Fluoreszenz (TADF) eröffnen einen Weg zur Verbesserung der externen Quanteneffizienz von organischen Leuchtdioden (OLEDs). Aufgrund der Spin-Statistik werden in einem elektronischen Bauelement 25% Singulett- und 75% Triplett-Exzitonen erzeugt. Konventionelle organische Emitter können Triplett-Exzitonen aufgrund ihrer geringen Spin-Bahnkopplung nicht nutzen und weisen niedrige externe Quanteneffizienzen auf. TADF-Materialien müssen so entworfen werden, dass die Energielücke zwischen dem niedrigsten Singulett- und dem niedrigsten Triplett-Zustand (ΔES T) ausreichend klein ist, um Rück-Interkombination (rISC) in organischen Systemen zu ermöglichen (Schema 5.1). Eine etablierte Struktur-Eigenschafts-Beziehung für die Erzeugung von TADF-Materialien ist die räumliche Trennung von HOMO und LUMO über eine orthogonale Anordnung von Donor und Akzeptor in Donor-π-Akzeptor-Verbindungen (D-π-A). Dies wird durch eine Vergrößerung des sterischen Anspruchs der π-Brücke erreicht. Dies ist jedoch nicht immer die effizienteste Methode und elektronische Parameter müssen berücksichtigt werden. In einer kombinierten experimentellen und theoretischen Studie wird ein Berechnungsprotokoll zur Vorhersage der angeregten Zustände in D-π-A-Verbindungen, die die Akzeptorgruppe B(FXyl)2 (FXyl = 2,6-Bis(trifluoromethyl)phenyl) enthalten, für das Design neuer TADF-Emitter vorgestellt. Zu diesem Zweck wurde die Wirkung verschiedener Donor- und π-Brückeneinheiten auf die Energielücken zwischen lokalen und ladungsübertragenden Singulett- und Triplett-Zuständen untersucht. Um das durch quantenchemische Rechnungen gestützte Designkonzept zu beweisen, wurden die D-π-B(FXyl)2-Verbindungen Cbz-π (1), Cbz-Meπ (2), Phox-Meπ (3), Phox-MeOπ (4) und MeO₃Ph-FMeπ (5) synthetisiert und vollständig charakterisiert. Die photophysikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen in verschiedenen Lösungsmitteln, im Polymerfilm und in einer gefrorenen Glas-Matrix wurden im Detail untersucht und zeigen eine ausgezeichnete Übereinstimmung mit den berechneten Daten. Eine einfache Struktur-Eigenschafts-Beziehung wird vorgestellt, die auf den molekularen Fragment-Orbitalen des Donors und der π-Brücke basiert, welche die relevanten Singulett-Triplett-Lücken minimieren, um effiziente TADF-Emitter zu erhalten.   Kaptiel 2 Dreifach koordiniertes Bor ist als Akzeptor in konjugierten Materialien weit verbreitet. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass der Einsatz trifluoromethylierter Aromaten die Akzeptoreigenschaften solcher Borane verbessert. Erstaunlicherweise verbessert die Verwendung von ortho-trifluormethylierten Aromaten in borhaltigen Systemen auch die Stabilität dieser Systeme hinsichtlich ihrer inhärenten Reaktivität gegenüber Nukleophilen. Borafluorene sind von Natur aus stärkere Akzeptoren als ihre nicht benzannulierten Triarylboran-Derivate. In frühere Studien wurde bereits die Wirkung trifluormethylierter Aryle als exo-Aryl-Einheiten in Borfluororenen sowie die Auswirkung der Fluorierung auf das Rückgrat untersucht. Da letztere unter einer sehr geringen Stabilität leiden, wurden Systeme mit Trifluoromethylgruppen sowohl auf dem exo-Aromaten- als auch auf dem Borafluoren-Gerüst entwickelt, um sowohl die Stabilität als auch die Akzeptorstärke zu maximieren. Es wurden drei verschiedene perfluoralkylierte Borfluorene hergestellt und ihre elektronischen und photophysikalischen Eigenschaften untersucht. Die Systeme haben vier Trifluoromethylgruppen am Borafluoren-Gerüst sowie zwei Trifluoromethylgruppen an den ortho-Positionen ihrer exo-Aromaten. Sie unterscheiden sich in Bezug auf die para-Substituenten an ihren exo-Aromaten, die jeweils ein Proton (FXylFBf), eine Trifluormethylgruppe (FMesFBf) oder eine Dimethylaminogruppe (p NMe2 FXylFBf) sind. Des Weiteren wurde ein Acetonitril Addukt von FMesFBf isoliert und charakterisiert. Alle Derivate weisen außergewöhnlich niedrige Reduktionspotenziale auf, die mit denen von Perylendiimiden vergleichbar sind. Das elektronenärmste Derivat FMesFBf wurde ebenfalls chemisch reduziert und das korrespondierende radikalische Anion isoliert und charakterisiert. Eigenschaften aller Verbindungen untersucht. Alle Verbindungen weisen schwach erlaubte niederenergetischste Absorptionsmaxima, sowie sehr lange Fluoreszenzlebensdauern von ca. 250 ns bis zu 1,6 μs auf; die zugrunde liegenden Mechanismen, unterscheiden sich jedoch. Das donorsubstituierte Derivat p-NMe2-FXylFBf zeigt thermisch aktivierte verzögerte Fluoreszenz aus einem Ladungstransfer-(CT-)Zustand, während die Borafluorene FMesFBf und FXylFBf aufgrund ihrer Symmetrie und niedriger Übergangsdipolmomente nur schwach erlaubte lokal angeregte (LE-)Übergänge aufweisen, wie aus DFT- und TD-DFT-Berechnungen hervorgeht.   Kapitel 3 Konjugierte Dendrimere finden breite Anwendung in verschiedenen Bereichen, wie z.B. als Ladungstransport/-speicher- oder Emittermaterialien in organischen Solarzellen oder OLEDs. Bisherige Studien über borhaltige konjugierte Dendrimere sind rar gesät und verwenden meist einen konvergenten Syntheseansatz, dem ein einfacher, allgemein anwendbarer synthetischer Zugang fehlt. Ein neuer divergenter Ansatz wurde entwickelt und konjugierte Triarylboran-Dendrimere wurden bis einschließlich zur zweiten Generation synthetisiert. Die Synthesestrategie besteht aus drei Schritten: 1) Funktionalisierung durch Iridium-katalysierte C-H-Borylierung; 2) Aktivierung durch Fluorierung des erzeugten Boronatesters mit K[HF2] oder [N(nBu)4][HF2]; und 3) Expansion durch Reaktion der Trifluoroboratsalze mit Aryl-Grignard-Reagenzien. Das Konzept erwies sich auch auf einen konvergenten Ansatz übertragbar. Bis auf eine Ausnahme weisen alle konjugierten Boran-Dendrimere mehrere, isolierte und reversible Reduktionsprozesse auf, was sie zu potenziell interessanten Materialien für die Anwendung in molekularen Akkumulatoren macht. Basierend auf ihren photophysikalischen Eigenschaften zeigen die Dendrimere der 1. Generation eine gute Konjugation über das gesamte System. Bei der Erweiterung der Systeme zur zweiten Generation nimmt die Konjugation nicht weiter zu. Allerdings steigen die molaren Extinktionskoeffizienten linear mit der Anzahl der Triarylboran-Untereinheiten, was auf eine Möglichkeit für die Anwendung als photonische Antennen hindeutet.   Kapitel 4 Es wurde eine überraschend hohe, elektronisch gesteuerte Regioselektivität für die Iridium-katalysierte C-H-Borylierung mit [Ir(COD)OMe]2 (COD = 1,5-Cyclooctadien) als präkatalytische Spezies, Bis(pinacolato)diboran (B2pin2) als Borquelle und 4,4'-Di-tert-butyl-2,2'-bipyridin (dtbpy) als Ligand von D-π-A-Systemen mit Diphenylamin (1) oder Carbazolyl (Cbz-π (1)) als Donoren, Bis(2,6-bis(trifluoromethyl)phenyl)boryl (B(FXyl)2) als Akzeptor und 1,4-Phenylen als π-Brücke beobachtet. Unter diesen Bedingungen wurde die Borylierung nur an den sterisch am wenigsten gehinderten para-Positionen der Akzeptorgruppen beobachtet. Da Boronatester vielseitige Bausteine für die organische Synthese sind (C-C-Kupplung, funktionelle Gruppentransformationen), stellt die C–H-Borylierung eine einfache, potentielle Methode zur Funktionalisierung dar, mit der elektronische oder andere Eigenschaften von D-π-A-Systemen für spezifische Anwendungen fein abgestimmt werden können. Die photophysikalischen und elektrochemischen Eigenschaften der borylierten (1-(Bpin)2) und unborylierten (1) diphenylaminosubstituierten D-π-A-Systeme wurden untersucht. Interessanterweise weist das borylierte Derivat eine Koordination von THF an die Boronatester-Einheiten auf, was die photophysikalischen Eigenschaften beeinflusst und die Nicht-Unschuld der Boronatester veranschaulicht. KW - Triarylborane KW - Cyclovoltammetrie KW - Verzögerte Fluoreszenz KW - Trifluormethylphenylgruppe KW - Fotophysik Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211478 ER - TY - CHAP ED - Klein, Wolf Peter ED - Staffeldt, Sven T1 - Die Kodifizierung der Sprache. Strukturen, Funktionen, Konsequenzen. T1 - The codification of language. Structures, Functions, Consequences. N2 - Der Band versammelt aktuelle Beiträge, die der sprachwissenschaftlichen Erforschung der Kodifizierung der Sprache, insbesondere des Deutschen, gewidmet sind. Es finden sich sowohl historisch als auch gegenwartssprachlich, sowohl theoretisch als auch empirisch-exemplarisch orientierte Untersuchungen, Stellungnahmen und Ausblicke. Sprach-systematisch stehen phonetische, graphematische, syntaktische sowie soziolinguistische Blickrichtungen im Vordergrund. Darüber hinaus werden verschiedentlich die methodologischen Probleme reflektiert, die mit der Annahme eines Sprachkodex, seiner Formulierung und seiner möglichen Wirkung auf die Sprachentwicklung verbunden sind. Die meisten Aufsätze gehen auf eine entsprechende Tagung zurück, die im Februar 2015 am Institut für deutsche Philologie der Universität Würzburg stattfand. N2 - The volume gathers contributions devoted to linguistic research on the codification of language, especially German. It consists of theoretically and empirically oriented representative studies and outlooks dealing with language from both diachronic and contemporary perspectives. Phonetic, graphematic, syntactic as well as sociolinguistic approaches are systematically laid out. Moreover, various methodological problems associated with the adoption of a language codex, its formulation and its possible impact on language development are discussed. Most articles originate from a conference that took place in February 2015 at the University of Würzburg. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 17 KW - Codex KW - Norm KW - Standard KW - Varietät KW - Codex KW - Norm KW - Standard KW - Variety Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138080 SN - 978-3-945459-11-9 ER - TY - THES A1 - Spinner, Simon T1 - Self-Aware Resource Management in Virtualized Data Centers T1 - Selbstwahrnehmende Ressourcenverwaltung in virtualisierten Rechenzentren N2 - Enterprise applications in virtualized data centers are often subject to time-varying workloads, i.e., the load intensity and request mix change over time, due to seasonal patterns and trends, or unpredictable bursts in user requests. Varying workloads result in frequently changing resource demands to the underlying hardware infrastructure. Virtualization technologies enable sharing and on-demand allocation of hardware resources between multiple applications. In this context, the resource allocations to virtualized applications should be continuously adapted in an elastic fashion, so that "at each point in time the available resources match the current demand as closely as possible" (Herbst el al., 2013). Autonomic approaches to resource management promise significant increases in resource efficiency while avoiding violations of performance and availability requirements during peak workloads. Traditional approaches for autonomic resource management use threshold-based rules (e.g., Amazon EC2) that execute pre-defined reconfiguration actions when a metric reaches a certain threshold (e.g., high resource utilization or load imbalance). However, many business-critical applications are subject to Service-Level-Objectives defined on an application performance metric (e.g., response time or throughput). To determine thresholds so that the end-to-end application SLO is fulfilled poses a major challenge due to the complex relationship between the resource allocation to an application and the application performance. Furthermore, threshold-based approaches are inherently prone to an oscillating behavior resulting in unnecessary reconfigurations. In order to overcome the deficiencies of threshold-based approaches and enable a fully automated approach to dynamically control the resource allocations of virtualized applications, model-based approaches are required that can predict the impact of a reconfiguration on the application performance in advance. However, existing model-based approaches are severely limited in their learning capabilities. They either require complete performance models of the application as input, or use a pre-identified model structure and only learn certain model parameters from empirical data at run-time. The former requires high manual efforts and deep system knowledge to create the performance models. The latter does not provide the flexibility to capture the specifics of complex and heterogeneous system architectures. This thesis presents a self-aware approach to the resource management in virtualized data centers. In this context, self-aware means that it automatically learns performance models of the application and the virtualized infrastructure and reasons based on these models to autonomically adapt the resource allocations in accordance with given application SLOs. Learning a performance model requires the extraction of the model structure representing the system architecture as well as the estimation of model parameters, such as resource demands. The estimation of resource demands is a key challenge as they cannot be observed directly in most systems. The major scientific contributions of this thesis are: - A reference architecture for online model learning in virtualized systems. Our reference architecture is based on a set of model extraction agents. Each agent focuses on specific tasks to automatically create and update model skeletons capturing its local knowledge of the system and collaborates with other agents to extract the structural parts of a global performance model of the system. We define different agent roles in the reference architecture and propose a model-based collaboration mechanism for the agents. The agents may be bundled within virtual appliances and may be tailored to include knowledge about the software stack deployed in a specific virtual appliance. - An online method for the statistical estimation of resource demands. For a given request processed by an application, the resource time consumed for a specified resource within the system (e.g., CPU or I/O device), referred to as resource demand, is the total average time the resource is busy processing the request. A request could be any unit of work (e.g., web page request, database transaction, batch job) processed by the system. We provide a systematization of existing statistical approaches to resource demand estimation and conduct an extensive experimental comparison to evaluate the accuracy of these approaches. We propose a novel method to automatically select estimation approaches and demonstrate that it increases the robustness and accuracy of the estimated resource demands significantly. - Model-based controllers for autonomic vertical scaling of virtualized applications. We design two controllers based on online model-based reasoning techniques in order to vertically scale applications at run-time in accordance with application SLOs. The controllers exploit the knowledge from the automatically extracted performance models when determining necessary reconfigurations. The first controller adds and removes virtual CPUs to an application depending on the current demand. It uses a layered performance model to also consider the physical resource contention when determining the required resources. The second controller adapts the resource allocations proactively to ensure the availability of the application during workload peaks and avoid reconfiguration during phases of high workload. We demonstrate the applicability of our approach in current virtualized environments and show its effectiveness leading to significant increases in resource efficiency and improvements of the application performance and availability under time-varying workloads. The evaluation of our approach is based on two case studies representative of widely used enterprise applications in virtualized data centers. In our case studies, we were able to reduce the amount of required CPU resources by up to 23% and the number of reconfigurations by up to 95% compared to a rule-based approach while ensuring full compliance with application SLO. Furthermore, using workload forecasting techniques we were able to schedule expensive reconfigurations (e.g., changes to the memory size) during phases of load load and thus were able to reduce their impact on application availability by over 80% while significantly improving application performance compared to a reactive controller. The methods and techniques for resource demand estimation and vertical application scaling were developed and evaluated in close collaboration with VMware and Google. N2 - Unternehmensanwendungen in virtualisierten Rechenzentren unterliegen häufig zeitabhängigen Arbeitslasten, d.h. die Lastintensität und der Anfragemix ändern sich mit der Zeit wegen saisonalen Mustern und Trends, sowie unvorhergesehenen Lastspitzen bei den Nutzeranfragen. Variierende Arbeitslasten führen dazu, dass sich die Ressourcenanforderungen an die darunterliegende Hardware-Infrastruktur häufig ändern. Virtualisierungstechniken erlauben die gemeinsame Nutzung und bedarfsgesteuerte Zuteilung von Hardware-Ressourcen zwischen mehreren Anwendungen. In diesem Zusammenhang sollte die Zuteilung von Ressourcen an virtualisierte Anwendungen fortwährend in einer elastischen Art und Weise angepasst werden, um sicherzustellen, dass "zu jedem Zeitpunkt die verfügbaren Ressourcen dem derzeitigen Bedarf möglichst genau entsprechen" (Herbst et al., 2013). Autonome Ansätze zur Ressourcenverwaltung versprechen eine deutliche Steigerung der Ressourceneffizienz wobei Verletzungen der Anforderungen hinsichtlich Performanz und Verfügbarkeit bei Lastspitzen vermieden werden. Herkömmliche Ansätze zur autonomen Ressourcenverwaltung nutzen feste Regeln (z.B., Amazon EC2), die vordefinierte Rekonfigurationen durchführen sobald eine Metrik einen bestimmten Schwellwert erreicht (z.B., hohe Ressourcenauslastung oder ungleichmäßige Lastverteilung). Viele geschäftskritische Anwendungen unterliegen jedoch Zielvorgaben hinsichtlich der Dienstgüte (SLO, engl. Service Level Objectives), die auf Performanzmetriken der Anwendung definiert sind (z.B., Antwortzeit oder Durchsatz). Die Bestimmung von Schwellwerten, sodass die Ende-zu-Ende Anwendungs-SLOs erfüllt werden, stellt aufgrund des komplexen Zusammenspiels zwischen der Ressourcenzuteilung und der Performanz einer Anwendung eine bedeutende Herausforderung dar. Des Weiteren sind Ansätze basierend auf Schwellwerten inhärent anfällig für Oszillationen, die zu überflüssigen Rekonfigurationen führen können. Um die Schwächen schwellwertbasierter Ansätze zu lösen und einen vollständig automatisierten Ansatz zur dynamischen Steuerung von Ressourcenzuteilungen virtualisierter Anwendungen zu ermöglichen, bedarf es modellbasierter Ansätze, die den Einfluss einer Rekonfiguration auf die Performanz einer Anwendung im Voraus vorhersagen können. Bestehende modellbasierte Ansätze sind jedoch stark eingeschränkt hinsichtlich ihrer Lernfähigkeiten. Sie erfordern entweder vollständige Performanzmodelle der Anwendung als Eingabe oder nutzen vorbestimmte Modellstrukturen und lernen nur bestimmte Modellparameter auf Basis von empirischen Daten zur Laufzeit. Erstere erfordern hohe manuelle Aufwände und eine tiefe Systemkenntnis um die Performanzmodelle zu erstellen. Letztere bieten nur eingeschränkte Möglichkeiten um die Besonderheiten von komplexen und heterogenen Systemarchitekturen zu erfassen. Diese Arbeit stellt einen selbstwahrnehmenden (engl. self-aware) Ansatz zur Ressourcenverwaltung in virtualisierten Rechenzentren vor. In diesem Zusammenhang bedeutet Selbstwahrnehmung, dass der Ansatz automatisch Performanzmodelle der Anwendung und der virtualisierten Infrastruktur lernt Basierend auf diesen Modellen entscheidet er autonom wie die Ressourcenzuteilungen angepasst werden, um die Anwendungs-SLOs zu erfüllen. Das Lernen von Performanzmodellen erfordert sowohl die Extraktion der Modellstruktur, die die Systemarchitektur abbildet, als auch die Schätzung von Modellparametern, wie zum Beispiel der Ressourcenverbräuche einzelner Funktionen. Die Schätzung der Ressourcenverbräuche stellt hier eine zentrale Herausforderung dar, da diese in den meisten Systemen nicht direkt gemessen werden können. Die wissenschaftlichen Hauptbeiträge dieser Arbeit sind wie folgt: - Eine Referenzarchitektur, die das Lernen von Modellen in virtualisierten Systemen während des Betriebs ermöglicht. Unsere Referenzarchitektur basiert auf einer Menge von Modellextraktionsagenten. Jeder Agent fokussiert sich auf bestimmte Aufgaben um automatisch ein Modellskeleton, das sein lokales Wissen über das System erfasst, zu erstellen und zu aktualisieren. Jeder Agent arbeitet mit anderen Agenten zusammen um die strukturellen Teile eines globalen Performanzmodells des Systems zu extrahieren. Die Rereferenzarchitektur definiert unterschiedliche Agentenrollen und beinhaltet einen modellbasierten Mechanismus, der die Kooperation unterschiedlicher Agenten ermöglicht. Die Agenten können als Teil virtuellen Appliances gebündelt werden und können dabei maßgeschneidertes Wissen über die Software-Strukturen in dieser virtuellen Appliance beinhalten. - Eine Methode zur fortwährenden statistischen Schätzung von Ressourcenverbräuchen. Der Ressourcenverbrauch (engl. resource demand) einer Anfrage, die von einer Anwendung verarbeitet wird, entspricht der Zeit, die an einer spezifischen Ressource im System (z.B., CPU oder I/O-Gerät) verbraucht wird. Eine Anfrage kann dabei eine beliebige Arbeitseinheit, die von einem System verarbeitet wird, darstellen (z.B. eine Webseitenanfrage, eine Datenbanktransaktion, oder ein Stapelverarbeitungsauftrag). Die vorliegende Arbeit bietet eine Systematisierung existierender Ansätze zur statistischen Schätzung von Ressourcenverbräuchen und führt einen umfangreichen, auf Experimenten aufbauenden Vergleich zur Bewertung der Genauigkeit dieser Ansätze durch. Es wird eine neuartige Methode zur automatischen Auswahl eines Schätzverfahrens vorgeschlagen und gezeigt, dass diese die Robustheit und Genauigkeit der geschätzten Ressourcenverbräuche maßgeblich verbessert. - Modellbasierte Regler für das autonome, vertikale Skalieren von virtualisierten Anwendungen. Es werden zwei Regler entworfen, die auf modellbasierten Entscheidungstechniken basieren, um Anwendungen zur Laufzeit vertikal in Übereinstimmung mit Anwendungs-SLOs zu skalieren. Die Regler nutzen das Wissen aus automatisch extrahierten Performanzmodellen bei der Bestimmung notwendiger Rekonfigurationen. Der erste Regler fügt virtuelle CPUs zu Anwendungen hinzu und entfernt sie wieder in Abhängigkeit vom aktuellen Bedarf. Er nutzt ein geschichtetes Performanzmodell, um bei der Bestimmung der benötigten Ressourcen die Konkurrenzsituation der physikalischen Ressourcen zu beachten. Der zweite Regler passt Ressourcenzuteilungen proaktiv an, um die Verfügbarkeit einer Anwendung während Lastspitzen sicherzustellen und Rekonfigurationen unter großer Last zu vermeiden. Die Arbeit demonstriert die Anwendbarkeit unseres Ansatzes in aktuellen virtualisierten Umgebungen und zeigt seine Effektivität bei der Erhöhung der Ressourceneffizienz und der Verbesserung der Anwendungsperformanz und -verfügbarkeit unter zeitabhängigen Arbeitslasten. Die Evaluation des Ansatzes basiert auf zwei Fallstudien, die repräsentativ für gängige Unternehmensanwendungen in virtualisierten Rechenzentren sind. In den Fallstudien wurde eine Reduzierung der benötigten CPU-Ressourcen von bis zu 23% und der Anzahl der Rekonfigurationen von bis zu 95% im Vergleich zu regel-basierten Ansätzen erreicht, bei gleichzeitiger Erfüllung der Anwendungs-SLOs. Mit Hilfe von Vorhersagetechniken für die Arbeitslast konnten außerdem aufwändige Rekonfigurationen (z.B., Änderungen bei der Menge an zugewiesenem Arbeitsspeicher) so geplant werden, dass sie in Phasen geringer Last durchgeführt werden. Dadurch konnten deren Auswirkungen auf die Verfügbarkeit der Anwendung um mehr als 80% verringert werden bei gleichzeitiger Verbesserung der Anwendungsperformanz verglichen mit einem reaktiven Regler. Die Methoden und Techniken zur Schätzung von Ressourcenverbräuchen und zur vertikalen Skalierung von Anwendungen wurden in enger Zusammenarbeit mit VMware und Google entwickelt und evaluiert. KW - Cloud Computing KW - Virtualisierung KW - Leistungsbewertung KW - Autonomic Computing KW - Self-Aware Computing KW - Model extraction Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153754 ER - TY - THES A1 - Demleitner, Elisabeth T1 - Gentlemen und Nazis? Nationale Stereotype in deutschen und britischen Printmedien T1 - Gentlemen and Nazis? National Stereotypes in the German and British Press N2 - Ziele der textlinguistisch-pragmatisch angelegten Arbeit sind einerseits die inhaltliche Darstellung der Stereotype, die Briten und Deutsche im Spiegel der überregionalen Printmedien voneinander haben, andererseits die Analyse der sprachlichen Mittel, mit deren Hilfe diese Stereotype ausgedrückt werden. Damit soll eine Stilistik stereotyper Ausdrucksformen erstellt werden, wobei Stereotype hier als versprachlichte Vorurteile gegenüber Mitgliedern einer Personengruppe aufgefasst werden. Da die Behauptung des Eigenen und die Abwehr des Fremden zwei untrennbare Aspekte der Gruppenidentität sind, werden Auto- und Heterostereotype in ihrem Bezug zueinander thematisiert, wodurch die Spiegelfunktion nationaler Stereotype sehr deutlich wird: Die Ergebnisse der Inhaltsanalyse und der thematischen Längs- und Querschnitte zeigen, dass die Nationenbilder weitgehend asymmetrisch strukturiert, ja über weite Strecken komplementär zueinander angelegt sind. Untersucht wird zudem, inwieweit sich die unterschiedlichen Zeitungstypen in ihrer Verwendung stereotyper Äußerungen unterscheiden. Anhand der Verteilung der Stereotype auf die Ressorts und Textsorten lassen sich schließlich Rückschlüsse auf die Funktionen dieser Strukturen in der Presse ziehen. N2 - This study examines the national images of the British and the Germans as mirrored in the national press of the two countries. It considers the conceptual content of the stereotypes as well as the linguistic devices which are used to express these stereotypes. As stereotypes are discursive constructs, they have to be analysed in their discursive context by means of a textlinguistic-pragmatic approach. Stereotypes are defined as verbalised prejudices against members of a group of people. As identity and alterity are two inseparable aspects of group identity, auto-stereotypes and hetero-stereotypes have to be seen in their interdependence. Thus, it becomes very clear that the stereotypical representations of the Germans und the British act as mirror images: Both the content analysis of the press releases and the thematic case studies show the asymmetry of the in- and out-group identities; in large part, indeed, the images of the self and the other are complementary. The work also examines the differing ways in which stereotypes are presented in the various kinds of print media. Last but not least, inferences about the various functions of stereotypes in the press can be drawn from the relative frequencies of specific stereotypical expressions in different text types. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 8 KW - Stereotyp KW - Druckmedien KW - Inhaltsanalyse KW - Deutschlandbild KW - Englandbild KW - Deutschland KW - stereotype KW - print media KW - content analysis KW - image of Germany KW - image of Britain Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48006 SN - 978-3-923959-63-1 ER - TY - BOOK A1 - Wieland, Thomas T1 - Räumliches Einkaufsverhalten und Standortpolitik im Einzelhandel unter Berücksichtigung von Agglomerationseffekten - Theoretische Erklärungsansätze, modellanalytische Zugänge und eine empirisch-ökonometrische Marktgebietsanalyse anhand eines Fallbeispiels aus dem ländlichen Raum Ostwestfalens/Südniedersachsens N2 - Die steigende Relevanz von Einzelhandelsagglomerationen zählt zu den zentralen raumbezogenen Elementen des Strukturwandels im Einzelhandel. Sowohl geplante Einkaufszentren als auch Standortkooperationen von eigentlich in interformalem Wettbewerb stehenden Betriebsformen prägen immer mehr die Standortstrukturen des Einzelhandels. Die vorliegende Untersuchung beschäftigt sich mit dem räumlichen Einkaufsverhalten der Konsumenten im Zusammenhang mit derartigen Erscheinungen. Zunächst werden aus verschiedenen theoretischen Perspektiven (Mikroökonomie, Raumwirtschaftstheorie, verhaltenswissenschaftliche Marketing-Forschung) jene positiven Agglomerationseffekte im Einzelhandel hergeleitet, die auf dem Kundenverhalten basieren; hierbei lassen sich verschiedene Typen von Kopplungs- und Vergleichskäufen als relevante Einkaufsstrategien identifizieren. Die angenommene (positive) Wirkung von Einzelhandelsagglomerationen wird mithilfe eines ökonometrischen Marktgebietsmodells – dem Multiplicative Competitive Interaction (MCI) Model – auf der Grundlage primärempirisch erhobener Marktgebiete überprüft. Die Analyseergebnisse zeigen überwiegend positive Einflüsse des Potenzials für Kopplungs- und Vergleichskäufe auf die Kundenzuflüsse einzelner Anbieter, wenngleich sich diese in ihrer Intensität und Ausgestaltung unterscheiden. Die Untersuchung zeigt die Relevanz von Agglomerationseffekten im Einzelhandel auf, wobei ein quantitatives Modell auf der Basis des häufig verwendeten Huff-Modells formuliert wird, mit dem es möglich ist, diese Effekte zu analysieren. Konkrete Anwendungen hierfür finden sich in der betrieblichen Standortanalyse und der Verträglichkeitsbeurteilung von Einzelhandelsansiedlungen. T3 - Geographische Handelsforschung - 23 KW - Einzelhandel KW - Kaufverhalten KW - Marktgebiet KW - Konsumentenverhalten KW - Raumwirtschaftstheorien KW - Standorttheorien KW - Marktgebietsmodelle KW - Analyse KW - Verbraucherverhalten KW - Höxter KW - Holzminden KW - Beverungen KW - Ländlicher Raum KW - Agglomerationseffekt KW - Niedersachsen KW - Westfalen KW - Verbraucherverhalten KW - Standortpolitik Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180753 SN - 978-3-936438-73-4 N1 - Die gedruckte Version dieses Bandes ist im Buchhandel lieferbar. Nähere Informationen unter: http://www.metagis.de/MetaGIS-Fachbuch/Schriftenreihen/Reihe-GHF/reihe-ghf.html PB - Verlag MetaGIS Infosysteme CY - Mannheim ER - TY - THES A1 - Hofmann, Tony T1 - Experienzielle Kommunikation. Wie kann soziales Miteinander in komplexen Situationen gelingen? T1 - Experiencial communication. How is social cooperation in complex situations possible? N2 - Wie ist im „Chaos“ der Postmoderne ein soziales Miteinander möglich, das Stabilität und Halt bietet und in dem sich Individuen dennoch in ihrer Autonomie völlig frei entfalten können? Tony Hofmann skizziert in seiner Dissertation Antworten auf diese essenzielle Frage. Das Herzstück des Buches, das „Prozessmodell der experienziellen Kommunikation“, zeichnet sich durch eine achtsamkeitsorientierte, körper- und erlebensbezogene Grundhaltung aus (Focusing). Menschen, die experienziell kommunizieren, erleben • Kongruenz der eigenen Intention mit den tatsächlichen, ausgesprochenen Worten (Ich - Ich), • ein schöpferisches Potenzial im Kontakt mit dem jeweiligen Gegenüber (Ich - Du) und • die Freiheit, auf die (oft unvorhersehbare) Eigendynamik eines Gesprächs aktiv Bezug nehmen zu können (Ich - Es/Wir). Hiervon ausgehend werden pädagogische Prinzipien und konkrete Fragesätze abgeleitet, die in der Praxis anwendbar sind. Sie ermöglichen eine stimmige Bezogenheit aufeinander, bei der Gegensätze zur Ressource werden. Die Arbeit richtet sich an Kolleginnen und Kollegen, die an Hochschulen, aber auch in pädagogischen, sonderpädagogischen und psychosozialen Praxisfeldern tätig sind, und die ein Interesse daran haben, ein eindeutiges und klar kommunizierbares fachliches Profil, sowie persönliche Stimmigkeit im beruflichen Handeln zu entwickeln. N2 - How is social cooperation possible in conjunction with free individual self-fulfillment? In his dissertation Tony Hofmann sketches answers to this essential question. KW - Zuwendung KW - Selbstverwirklichung KW - Experiencing KW - Zuhören KW - Soziale Stabilität KW - Kooperation KW - Pädagogik KW - Sonderpädagogik KW - Psychotherapie KW - Hochschuldidaktik KW - Autonomie KW - Erleben KW - Kommunikation KW - Postmoderne KW - Focusing KW - Kommunikationsverhalten Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139650 ER - TY - THES A1 - Stark, Sebastian T1 - Die Architektur des Kodex: Flexionsmorphologische Varianten in DaF-/DaM-Grammatiken und ihr Verhältnis zum grammatikographischen Textnetz T1 - The architecture of the German grammar codex: Inflectional morphological variants in German grammars for language learners and native speakers and their role in the (re-)construction of an intertextual network N2 - Der Umstand, dass Grammatikschriften miteinander in mannigfaltigen Beziehungen stehen und durch die Auseinandersetzung mit vorangegangenen sprachbeschreibenden Werken wirkmächtige Traditionslinien ausbilden, gehört seit Jahrhunderten zu den von Verfasserinnen und Verfassern solcher Texte gerne aufgegriffenen Gemeinplätzen. Während Wechselbeziehungen auf theoretischer Ebene (etwa im Zuge der Frage nach der Evolution verschiedener Grammatikmodelle) regelmäßig zum Gegenstand meta-grammatikographisch angelegter germanistischer Forschung werden, wurde das breite Feld der in den Texten herangezogenen Sprachbeispiele sowie des zugehörigen Bewertungsvokabulars bisher nur selten dafür verwendet, die Tiefe der Verflechtungen zwischen einzelnen Grammatiktexten auszuloten und die materielle Gestalt entsprechender Traditionen zu eruieren. Noch seltener gerieten dabei Impulse aus dem Bereich des Deutschen als Fremdsprache in den Fokus. Die vorliegende Arbeit, deren Fundament ein umfangreiches Korpus einschlägiger deutsch- sowie englischsprachiger Grammatiktexte der deutschen Sprache bildet, hat vor diesem Hintergrund ein zweifaches Erkenntnisinteresse: Zum einen macht sie sich – im Sinne variationslinguistischer Grundlagenforschung – zur Aufgabe, den Umgang mit Varianten in der germanistischen Grammatikographie zwischen 1958 und 2015 mit den Mitteln computergestützter qualitativer Datenanalyse zu skizzieren. Zum anderen wird versucht, anhand dieser Wissensbestände intertextuelle Verweisstrukturen zu rekonstruieren, um so einen tieferen Einblick in die historische Genese dessen zu gewinnen, was als deutscher Grammatikkodex bezeichnet werden könnte. Dabei deutet sich nicht zuletzt an, dass einzelne englischsprachige Publikationen stark am grammatikographischen Diskurs partizipieren und das engmaschige Textnetz gerade zu Beginn des Untersuchungszeitraums von prägnanten Impulsen aus dem fremdsprachlichen Raum profitiert. N2 - For centuries it has been one of the most frequently mentioned commonplaces of German grammar book authors that their writings are interrelated in a variety of ways and develop influential lines of traditions which link the past and present of this text genre. Nevertheless, there is a serious imbalance in the scientific analysis of these traditions: While references on a theoretical level have regularly become the subject of meta-grammaticographical studies, the question of the frequency and intertextual provenance of explanatory examples and evaluative statements has hardly played a role in linguistic discourse so far. This applies all the more to intertextual relations between prominent German grammar books and publications in the vast field of German as a foreign language. In this context, the present study addresses the following, complementary aims: First, it wants to outline the way in which linguistic variants were treated in German grammatical writing between 1958 and 2015. For this purpose, a corpus of 99 German or English texts that deal with German grammar is investigated with the help of computer-assisted qualitative data analysis. On that basis, an attempt is made to reconstruct intertextual reference structures between these publications in order to gain a deeper insight into the historical development of what could be called the “codex of German grammar writing” (i.e. the key publications in this field). In the course of the analyses, it becomes apparent that individual texts from the English-speaking world also participate strongly in the establishment of the grammaticographical discourse of the German language. Especially at the beginning of the period under investigation, the close-meshed network of German grammar texts notably benefits from impulses from outside the German-speaking countries. N2 - Der Umstand, dass Grammatikschriften miteinander in mannigfaltigen Beziehungen stehen und durch die Auseinandersetzung mit vorangegangenen sprachbeschreibenden Werken wirkmächtige Traditionslinien ausbilden, gehört seit Jahrhunderten zu den von Verfasserinnen und Verfassern solcher Texte gerne aufgegriffenen Gemeinplätzen. Während Wechselbeziehungen auf theoretischer Ebene (etwa im Zuge der Frage nach der Evolution verschiedener Grammatikmodelle) regelmäßig zum Gegenstand meta-grammatikographisch angelegter germanistischer Forschung werden, wurde das breite Feld der in den Texten herangezogenen Sprachbeispiele sowie des zugehörigen Bewertungsvokabulars bisher nur selten dafür verwendet, die Tiefe der Verflechtungen zwischen einzelnen Grammatiktexten auszuloten und die materielle Gestalt entsprechender Traditionen zu eruieren. Noch seltener gerieten dabei Impulse aus dem Bereich des Deutschen als Fremdsprache in den Fokus. Die vorliegende Arbeit, deren Fundament ein umfangreiches Korpus einschlägiger deutsch- sowie englischsprachiger Grammatiktexte der deutschen Sprache bildet, hat vor diesem Hintergrund ein zweifaches Erkenntnisinteresse: Zum einen macht sie sich - im Sinne variationslinguistischer Grundlagenforschung - zur Aufgabe, den Umgang mit Varianten in der germanistischen Grammatikographie zwischen 1958 und 2015 mit den Mitteln computergestützter qualitativer Datenanalyse zu skizzieren. Zum anderen wird versucht, anhand dieser Wissensbestände intertextuelle Verweisstrukturen zu rekonstruieren, um so einen tieferen Einblick in die historische Genese dessen zu gewinnen, was als deutscher Grammatikkodex bezeichnet werden könnte. Dabei deutet sich nicht zuletzt an, dass einzelne englischsprachige Publikationen stark am grammatikographischen Diskurs partizipieren und das engmaschige Textnetz gerade zu Beginn des Untersuchungszeitraums von prägnanten Impulsen aus dem fremdsprachlichen Raum profitiert. KW - Morphologie KW - Flexion KW - Deutsch KW - Fremdsprache KW - Grammatikographie KW - Variationslinguistik KW - Sprachvariante KW - Grammatiktheorie KW - Intertextualität Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252978 SN - 978-3-95826-188-4 SN - 978-3-95826-189-1 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-188-4, 51,80 Euro. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Pfeiffer, Ute T1 - Untersuchungen zu den Anfängen der päpstlichen Delegationsgerichtsbarkeit im 13. Jahrhundert. Edition und diplomatisch-kanonistische Auswertung zweier Vorläufersammlungen der Vulgataredaktion des Formularium audientie litterarum contradictarum N2 - No abstract available KW - Papsturkunde KW - Römische Kurie KW - Formelbuch KW - Papst KW - Päpstliche Delegationsgerichtsbarkeit Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27753 ER -