TY - THES A1 - Vogel, Cassandra Ezra T1 - The effects of land-use and agroecological practices on biodiversity and ecosystem services in tropical smallholder farms T1 - Die Effekte von Landnutzung und Agroökologie auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen in der tropischen Subsistenzlandwirtschaft N2 - Biodiversity is in rapid decline worldwide. These declines are more pronounced in areas that are currently biodiversity rich, but economically poor – essentially describing many tropical regions in the Global South where landscapes are dominated by smallholder agriculture. Agriculture is an important driver of biodiversity decline, through habitat destruction and unsustainable practices. Ironically, agriculture itself is dependent on a range of ecosystem services, such as pollination and pest control, provided by biodiversity. Biodiversity on fields and the delivery of ecosystem services to crops is often closely tied to the composition of the surrounding landscape – complex landscapes with a higher proportion of (semi-)natural habitats tend to support a high abundances and biodiversity of pollinators and natural enemies that are beneficial to crop production. However, past landscape scale studies have focused primarily on industrialized agricultural landscapes in the Global North, and context dependent differences between regions and agricultural systems are understudied. Smallholder agriculture supports 2 billion people worldwide and contributes to over half the world’s food supply. Yet smallholders, particularly in sub-Saharan Africa, are underrepresented in research investigating the consequences of landscape change and agricultural practices. Where research in smallholder agriculture is conducted, the focus is often on commodity crops, such as cacao, and less on crops that are directly consumed by smallholder households, though the loss of services to these crops could potentially impact the most vulnerable farmers the hardest. Agroecology – a holistic and nature-based approach to agriculture, provides an alternative to unsustainable input-intensive agriculture. Agroecology has been found to benefit smallholders through improved agronomical and food-security outcomes. Co-benefits of agroecological practices with biodiversity and ecosystem services are assumed, but not often empirically tested. In addition, the local and landscape effects on biodiversity and ecosystem services are more commonly studied in isolation, but their potentially interactive effects are so far little explored. Our study region in northern Malawi exemplifies many challenges experienced by smallholder farmers throughout sub-Saharan Africa and more generally in the Global South. Malawi is located in a global biodiversity hotspot, but biodiversity is threatened by rapid habitat loss and a push for input-intensive agriculture by government and other stakeholders. In contrast, agroecology has been effectively promoted and implemented in the study region. We investigated how land-use differences and the agroecological practices affects biodiversity and ecosystem services of multiple taxa in a maize-bean intercropping system (Chapter 2), and pollination of pumpkin (Chapter 3) and pigeon pea (Chapter 4). Additionally, the effects of local and landscape scale shrub- to farmland habitat conversion was investigated on butterfly communities, as well as the potential for agroecology to mitigate these effects (Chapter 5). N2 - Die globale Biodiversität nimmt rapide ab. Dieser Biodiversitätsverlust ist in Regionen die reich an Biodiversität aber wirtschaftlich arm sind besonders stark ausgeprägt, insbesondere in vielen tropischen Regionen, die durch Subsistenzlandwirtschaft geprägt sind. Durch die Zerstörung natürlicher Lebensräume und nicht nachhaltige Land Nutzung ist Landwirtschaft eine der Hauptursachen dieses Biodiversitätsrückgangs. Dabei ist gerade landwirtschaftliche Produktion abhängig von Biodiversität, da Biodiversität Ökosystemdienstleistungen wie Bestäubung und natürliche Schädlingskontrolle bereitstellt. Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen auf Feldern werden stark durch die umliegende Landschaft beeinflusst - komplexe Landschaften mit einen großen Anteil (halb-)natürlicher haben in der Regel höhere Abudanzen und eine größere Biodiversität von Bestäubern und natürlichen Feinden die vorteilhaft für die landwirtschaftliche Produktion sind. Forschung auf Landschaftebene hat bisher jedoch vorrangig auf die industrialisierte Landwirtschaft in z.B. Europa oder die USA fokussiert und kontextabhängige Unterschiede zwischen Regionen und landwirtschaftlichen Systemen sind nicht ausreichend studiert..Weltweit sind etwa 2 Milliarden Menschen von Subsistenzlandwirtschaft abhängig. Jedoch sind diese Kleinbauern, in der Forschung über die Konsequenzen von Landnutzung und landwirtschaftlichen Managements auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen unterrepräsentiert, insbesondere Kleinbauern aus Subsahara-Afrika. Die wenigen verfügbaren Studien legend den Fokus oft auf wirtschaftlich wichtige Kulturpflanzen, wie etwa Kakao, und selten auf Kulturpflanzen, die für Ernährungssicherheit der Kleinbauern wichtig sind, obwohl der Verlust der Ökosystemdienstleistungen diese möglicherweise am härtesten trifft. Agroökologie ist eine nachhaltigere Form des landwirtschaftlichen Managements als die konventionelle Landwirtschaft, und will den Einsatz von Agrochemie zu reduzieren und eine holistische Landwirtschaft fördern. Agroökologie steigert die Ernährungssicherheit von Kleinbauern, insbesondere wenn die Bauern viele verschiedene agroökologische Verfahren nutzen. Vorteile der Agroökologie für Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen werden oft vermutet, wurden bislang jedoch selten empirisch getestet. Zusätzlich wurden Effekte auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen vorrangig getrennt zwischen der lokalen und der Landschaftsebene betrachtet, was das Erkennen potentieller Interaktionen erschwert. Unsere Studienregion in Nord Malawi spiegelt die viele Herausforderungen der afrikanischen Zusammenfassung Subsistenzlandwirtschaft wider. Malawi liegt in einem Biodiversitäts-Hotspot, jedoch ist diese Biodiversität durch einen schnellen Rückgang natürlicher Lebensräume und durch die Intensivierung der Landwirtschaft stark gefährdet. Dem gegenüber stehen erfolgreicher Ausbau und Umsetzung von Agroökologie in der Region. Das gab mir die Möglichkeit, die Effekte von Landnutzung und Agroökologie auf Biodiversität und Ökosystemdienstleistungen in Malawi zu untersuchen. Dafür habe ich in Mais und Bohnen in Einzel- und Mischkultur 7 taxonomische Gruppen die verschiedene Ökosystemdienstleistungen erbringen erfasst (Kapitel 2) sowie Bestäuber und Bestäubung auf Kürbis (Kapitel 3) und Straucherbsen studiert (Kapitel 4). Zusätzlich habe ich an Schmetterlingen die Effekte von Lebensraumverlust auf der lokalen und auf Landschaftsebene studiert, und untersucht, ob Agroökologie potenziell negative Effekte mindern kann (Kapitel 5). KW - biodiversity KW - ecosystem services KW - landscape ecology KW - smallholder agriculture KW - pollination KW - pest control KW - agroecology KW - tropical ecology Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290661 ER - TY - JOUR ED - Bobineau, Julien ED - Callsen, Berit ED - Gold, Martina ED - Goldmann, Julius ED - Hesselbach, Robert ED - Hornung, Christoph ED - Meisnitzer, Benjamin ED - Ravasio, Paola T1 - promptus - Würzburger Beiträge zur Romanistik. Band 2 T2 - promptus - Würzburger Beiträge zur Romanistik N2 - Die Zeitschrift promptus – Würzburger Beiträge zur Romanistik richtet sich an alle NachwuchswissenschaftlerInnen im Bereich der romanistischen Sprach- und Literaturwissenschaft sowie der Fachdidaktik. Das Ziel der Zeitschrift ist die Förderung der romanistischen Forschung im Allgemeinen und des wissenschaftlichen Nachwuchses der Romanistik im Besonderen. Sie versteht sich damit als Impulsgeber für junge romanistische Forschung, ohne sich dabei thematisch zu beschränken. KW - Romanistik KW - Literaturwissenschaft KW - Sprachwissenschaft KW - wissenschaftlicher Nachwuchs KW - Zeitschrift Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-161247 SN - 978-3-946101-01-7 SN - 2364-6705 SN - 2510-2613 VL - 2/2016 ER - TY - THES A1 - Semeniak, Daniela T1 - Role of bone marrow extracellular matrix proteins on platelet biogenesis and function T1 - Die Rolle der extrazellulären Matrixproteine des Knochenmarks auf die Thrombozytenbiogenes und -funktion N2 - Platelets, small anucleated blood cells responsible for hemostasis, interact at sights of injury with several exposed extracellular matrix (ECM) proteins through specific receptors. Ligand binding leads to activation, adhesion and aggregation of platelets. Already megakaryocytes (MKs), the immediate precursor cells in bone marrow (BM), are in constant contact to these ECM proteins (ECMP). The interaction of ECMP with MKs is, in contrast to platelets, less well understood. It is therefore important to study how MKs interact with sinusoids via the underlying ECMP. This thesis addresses three major topics to elucidate these interactions and their role in platelet biogenesis. First, we studied the topology of ECMP within BM and their impact on proplatelet formation (PPF) in vitro. By establishing a four-color immunofluorescence microscopy we localized collagens and other ECMP and determined their degree of contact towards vessels and megakaryocytes (MKs). In in vitro assays we could demonstrate that Col I mediates increased MK adhesion, but inhibits PPF by collagen receptor GPVI. By immunoblot analyses we identified that the signaling events underyling this inhibition are different from those in platelet activation at the Src family kinase level. Second, we determined the degree of MK-ECM interaction in situ using confocal laser scanning microscopy of four-color IF-stained femora and spleen sections. In transgenic mouse models lacking either of the two major collagen receptors we could show that these mice have an impaired association of MKs to collagens in the BM, while the MK count in spleen increased threefold. This might contribute to the overall unaltered platelet counts in collagen receptor-deficient mice. In a third approach, we studied how the equilibrium of ECMP within BM is altered after irradiation. Collagen type IV and laminin-α5 subunits were selectively degraded at the sinusoids, while the matrix degrading protease MMP9 was upregulated in MKs. Platelet numbers decreased and platelets became hyporesponsive towards agonists, especially those for GPVI activation. Taken together, the results indicate that MK-ECM interaction differs substantially from the well-known platelet-ECM signaling. Future work should further elucidate how ECMP can be targeted to ameliorate the platelet production and function defects, especially in patients after BM irradiation. N2 - Thrombozyten, kleine kernlose Zellen, die für die Hämostase verantwortlich sind, interagieren an verletzten Gefäßwänden mit exponierten extrazellulären Matrixproteinen (EZMP) durch Oberflächenrezeptoren. Durch die Ligandenbindung werden die Thrombozyten aktiviert, adhärieren und aggregieren schlussendlich. Schon Megakaryozyten (MKs), die unmittelbaren Vorläuferzellen im Knochenmark (KM), stehen ebenfalls mit EZMP im ständigen Kontakt. Im Gegensatz zur Thrombozyteninteraktion ist die Interaktion der MKs mit EZMP jedoch nicht sehr gut untersucht. Aus diesem Grund ist es wichtig zu verstehen wie MKs mit Sinusoiden durch die darunterliegenden EZMP interagieren. Diese Doktorarbeit beleuchtet dazu drei Hauptthemen, die zu einem besseren Verständnis dieser Interaktion und dessen Rolle in der Thrombozytenbildung beitragen. In einem ersten Themenblock klärten wir die Topologie verschiedener EZMP des Knochenmarks und deren Rolle bei der Proplättchenbildung auf. Durch die Etablierung einer Vierfarben-Immunfluoreszenzmikroskopie, lokalisierten wir verschiedene Kollagene und andere EZMP im KM und bestimmten deren Kontakt zu Gefäßen und MKs. In in vitro-Ansätzen konnten wir demonstrieren, dass Kollagen Typ I eine erhöhte Adhäsion von MKs vermittelt, aber die Proplättchenbildung durch den Kollagenrezeptor GPVI inhibiert. Mittels Immunoblotanalysen identifizierten wir eine Signalkaskade, die von der Thrombozytenaktivierung auf der Ebene der Src family Kinasen abweicht. In einem zweiten Themenkomplex bestimmten wir in situ den Grad an Interaktion von MKs mit EZMP mittels konfokaler Laserscanning-Mikroskopie von vierfach immunfluoreszenzgefärbten Femora- und Milzschnitten. In transgenen Mäusen, denen einer der zwei Hauptkollagenrezeptoren fehlen, konnten wir zeigen, dass MKs dieser Mäuse eine veränderte Assoziation zu Kollagenen im Knochenmark aufweisen, während die MK-Anzahl in der Milz um das Dreifache anstieg. Dies könnte insgesamt zur unbeeinflussten Thrombozytenzahl in diesen Mäusen beitragen. In einem dritten Themenkomplex untersuchten wir wie das Gleichgewicht im Knochenmark nach Bestrahlung beeinflusst ist. Spezifisch Kollagen Typ IV und laminin-α5 waren an den Sinusoiden degradiert, während die Expression der matrixabbauenden Protease MMP-9 in MKs hochreguliert war. Die Thrombozytenzahl sank und sie wurden hyporesponsiv auf Agonisten, speziell auf diejenigen für die GPVI-Aktivierung. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass die Interaktion von MKs mit EZMP sich substantiell von der Thrombozyten-EZMP vermittelten Signaltransduktion unterscheidet. Zukünftige Untersuchungen sollen weiter beleuchten wie EZMP gezielt beeinflusst werden können um Defekte in der Thrombozytenproduktion und –funktion abzumildern, besonders in Patienten nach Bestrahlung. KW - Knochenmark KW - Thrombozyt KW - Extracellular matrix proteins KW - platelet biogenesis KW - Extrazelluläre Matrix KW - Megakaryocytes KW - platelets Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155857 ER - TY - THES A1 - Joschinski, Jens T1 - Is the phenology of pea aphids (\(Acyrthosiphon\) \(pisum\)) constrained by diurnal rhythms? T1 - Wird die Phänologie der Erbsenblattlaus (\(Acyrthosiphon\) \(pisum\)) durch Tag-/Nachtrhythmik limitiert? N2 - The rotation of the earth leads to a cyclic change of night and day. Numerous strategies evolved to cope with diurnal change, as it is generally advantageous to be synchronous to the cyclic change in abiotic conditions. Diurnal rhythms are regulated by the circadian clock, a molecular feedback loop of RNA and protein levels with a period of circa 24 hours. Despite its importance for individuals as well as for species interactions, our knowledge of circadian clocks is mostly confined to few model organisms. While the structuring of activity is generally adaptive, a rigid temporal organization also has its drawbacks. For example, the specialization to a diurnal pattern limits the breadth of the temporal niche. Organisms that are adapted to a diurnal life style are often poor predators or foragers during night time, constraining the time budget to only diurnal parts of the day/night cycle. Climate change causes shifts in phenology (seasonal timing) and northward range expansions, and changes in season or in latitude are associated with novel day length – temperature correlations. Thus, seasonal organisms will have some life history stages exposed to novel day lengths, and I hypothesized that the diurnal niche determines whether the day length changes are beneficial or harmful for the organism. I thus studied the effects of day length on life-history traits in a multi-trophic system consisting of the pea aphid Acyrthosiphon pisum and predatory larvae of Chrysoperla carnea (common green lacewing) and Episyrphus balteatus (marmalade hoverfly). In order to identify the mechanisms for phenological constraints I then focused on diurnal rhythms and the circadian clock of the pea aphid. Aphids reacted to shorter days with a reduced fecundity and shorter reproductive period. Short days did however not impact population growth, because the fitness constraints only became apparent late in the individual’s life. In contrast, E. balteatus grew 13% faster in the shorter day treatment and preyed on significantly more aphids, whereas C. carnea grew 13% faster under longer days and the elevation of predation rates was marginally significant. These results show that day length affects vital life-history traits, but that the direction and effect size depends on species. I hypothesized that the constraints or fitness benefits are caused by a constricted or expanded time budget, and hence depend on the temporal niche. E. balteatus is indeed night-active and C. carnea appears to be crepuscular, but very little data exists for A. pisum. Hence, I reared the pea aphid on an artificial diet and recorded survival, moulting and honeydew excretion. The activity patterns were clearly rhythmic and molting and honeydew excretion were elevated during day-time. Thus, the diurnal niche could explain the observed, but weak, day length constraints of aphids. The diurnal niche of some organisms is remarkably flexible, and a flexible diurnal niche may explain why the day length constrains were relatively low in A. pisum. I thus studied its circadian clock, the mechanism that regulates diurnal rhythms. First, I improved an artificial diet for A. pisum, and added the food colorant Brilliant Blue FCF. This food colorant stained gut and honeydew in low concentration without causing mortalities, and thus made honeydew excretion visible under dim red light. I then used the blue diet to raise individual aphids in 16:08 LD and constant darkness (DD), and recorded honeydew excretion and molting under red light every three hours. In addition, we used a novel monitoring setup to track locomotor activity continuously in LD and DD. Both the locomotor rhythm and honeydew excretion of A. pisum appeared to be bimodal, peaking in early morning and in the afternoon in LD. Both metabolic and locomotor rhythm persisted also for some time under constant darkness, indicating that the rhythms are driven by a functional circadian clock. However, the metabolic rhythm damped within three to four days, whereas locomotor rhythmicity persisted with a complex distribution of several free-running periods. These results fit to a damped circadian clock that is driven by multiple oscillator populations, a model that has been proposed to link circadian clocks and photoperiodism, but never empirically tested. Overall, my studies integrate constraints in phenological adaptation with a mechanistic explanation. I showed that a shorter day length can constrain some species of a trophic network while being beneficial for others, and linked the differences to the diurnal niche of the species. I further demonstrated that a flexible circadian clock may alleviate the constraints, potentially by increasing the plasticity of the diurnal niche. N2 - Die Rotation der Erde bedingt den zyklischen Wechsel von Tag und Nacht. Verschiedene Anpassungen an den täglichen Wechsel evolvierten, da es generell von Vorteil ist, mit der abiotischen Umwelt synchron zu sein. Die Tagesrhythmik wird von der circadianen Uhr reguliert, einem molekularen Rückkopplungsmechanismus auf RNA- und Protein- Ebene mit einer Periode von etwa 24 Stunden. Trotz der Bedeutung der circadianen Uhr, sowohl für Individuen als auch für Wechselwirkungen mit anderen Arten, ist unser Wissen auf wenige Modellorganismen beschränkt. Während die Strukturierung von Aktivitätsmustern im Wesentlichen adaptiv ist, kann eine strenge zeitliche Organisation auch Nachteile mit sich bringen. Zum Beispiel limitiert die Spezialisierung auf ein Aktivitätsmuster die Breite der zeitlichen Nische. So können tagaktive Organismen häufig nur schlecht in Dunkelheit Nahrung finden, so dass das Zeitbudget von der Tageszeit begrenzt wird. Der Klimawandel führt zu Veränderungen der Phänologie (saisonales Timing) und zur Ausbreitung der Arten Richtung Norden, und Veränderungen in der Phänologie oder im Breitengrad sind mit neuen Korrelationen von Tageslänge und Temperatur verknüpft. Daher werden einige Stadien im Lebenszyklus saisonaler Organismen neuen Tageslängen ausgesetzt. Ich habe die Hypothese aufgestellt, dass die zeitliche Nische bestimmt, ob Veränderungen in der Tageslänge für den Organismus von Vorteil oder von Nachteil sind. Daher untersuchte ich die Effekte von Tageslängen auf den Lebenszyklus von Arten in einem multi-trophischen System, bestehend aus der Erbsenblattlaus, Acyrthosiphon pisum und räuberisch lebenden Larven von Chrysoperla carnea (Gemeine Florfliege) und Episyrphus balteatus (Hainschwebfliege). Um die Mechanismen der Einschränkungen in der Phänologie zu verstehen, untersuchte ich anschließend die Tagesrhythmik und die circadiane Uhr der Erbsenblattlaus. Die Blattläuse haben auf Kurztagbedingungen mit einer niedrigeren Fruchtbarkeit und kürzerer Reproduktionsspanne reagiert. Kurze Tage haben jedoch nicht das Populationswachstum beeinflusst, da die Leistungseinbußen erst spät im Leben des Individuums in Erscheinung traten. Im Gegensatz zur Erbsenblattlaus entwickelte sich E. balteatus 13 % schneller unter Kurztagbedingungen und erbeutete signifikant mehr Blattläuse, während C. carnea sich 13% schneller unter Langtagbedingungen entwickelte und marginal höhere Prädationsraten erreichte. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass die Tageslänge wichtige Aspekte der Biologie von Organismen beeinflusst, aber dass die Richtung und Bedeutung von Art zu Art unterschiedlich ist. Ich nahm an, dass die Einschränkungen oder Vorteile durch ein verkleinertes oder vergrößertes Zeitbudget bestimmt werden und daher von der zeitlichen Nische abhängen. E. balteatus ist tatsächlich nachtaktiv, während C. carnea dämmerungsaktiv zu sein scheint. Für A. pisum existieren hingegen nur unzureichende Daten. Daher züchtete ich A. pisum auf künstlichem Futter und nahm Überlebensraten, Häutung und Honigtau-Exkretion auf. Die Aktivitätsmuster waren deutlich rhythmisch, und Häutung und Honigtau-Exkretion waren tagsüber erhöht. Daher kann die Einnischung auf Tagaktivität die beobachteten (aber schwachen) Nachteile kurzer Tage erklären. Die zeitliche Nische einiger Organismen ist überraschend flexibel, und eine flexible zeitliche Nische könnte erklären warum der Effekt der Tageslänge relativ niedrig in A. pisum war. Daher untersuchte ich die circadiane Uhr der Erbsenblattlaus, da dieser Mechanismus die Aktivitätsmuster reguliert. Zunächst verbesserte ich das künstliche Futter von A. pisum, und fügte den Lebensmittelfarbstoff Brilliant Blue FCF hinzu. Dieser Farbstoff färbte sowohl Magen als auch Honigtau in niedriger Konzentration ohne die Mortalität zu erhöhen, und machte dadurch die Exkretion von Honigtau unter schwachem Rotlicht sichtbar. Ich nutzte anschließend das blaue Futter, um Blattläuse einzeln in 16:08 LD und konstanter Dunkelheit (DD) aufzuziehen und dabei Honigtau-Exkretion und Häutungen alle drei Stunden zu notieren. Zusätzlichen nutzten wir ein neues Überwachungssystem um Aktivitätsmuster in Lokomotion kontinuierlich in LD und DD aufzuzeichnen. Sowohl Lokomotionsrhythmik als auch Honigtau-Exkretion von A. pisum schienen bimodal zu sein und erreichten früh morgens und nachmittags ihre Maximalwerte in LD. Beide Rhythmen bestanden auch unter konstanter Dunkelheit einige Zeit fort, was aufzeigt, dass die Rhythmen von einer funktionierenden inneren Uhr gesteuert werden. Die Rhythmik im Metabolismus dämpfte jedoch innerhalb von drei bis vier Tagen aus, während die Lokomotionsrhythmik mit einer komplexen Verteilung verschiedener free-running-Perioden fortbestand. Diese Ergebnisse passen zu einer gedämpften circadianen Uhr, die aus mehreren Oszillatorgruppen besteht. Ein solches Modell wurde vorgeschlagen, um circadiane Uhren mit Messungen der Photoperiode zu verknüpfen, aber nie empirisch überprüft. Insgesamt verbinden meine Versuche die Einschränkungen phänologischer Anpassung mit einer mechanistischen Erklärung. Ich zeigte, dass kürzere Tage einigen Arten eines trophischen Netzwerks Vorteile, anderen jedoch Nachteile verschafften, und habe diese Unterschiede auf die zeitliche Nische der Arten zurückgeführt. Ich habe weiterhin gezeigt, dass eine flexible circadiane Uhr die Nachteile lindern kann, möglicherweise weil sie die Plastizität der zeitlichen Nische erhöht. KW - Tagesrhythmus KW - Phänologie KW - pea aphid KW - artificial diet KW - Acyrthosiphon pisum Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148099 ER - TY - THES A1 - Krüger, Alice T1 - Die Entwicklung regenerativer Implantatmatrices auf der Basis von Kollagen Typ I zur Anwendung bei degenerativen Bandscheibenerkrankungen T1 - The development of regenerative implantatmatrices based on Collagen type 1 for retreatment of degenerative disc deseases N2 - Degenerative Bandscheibenerkrankungen wie Protrusionen oder vorgefallenes Nukle-usgewebe führen häufig zu chronischen Schmerzen und schränken die Bewegungsmo-bilität sehr ein. Operative Behandlungsmöglichkeiten wie die Nukleotomie oder die Fusion von Wirbelkörpern stellen traumatische Eingriffe in das komplexe System der Wirbelsäule dar. Biologische Verfahren, durch die eine Regeneration des geschädigten Gewebes erzielt werden kann, sind klinisch bisher nicht etabliert. Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung, Herstellung und Testung regenerativer azellulä-rer Implantatmatrices auf der Basis von Kollagen Typ I, die den degenerierten Nukleus pulposus ersetzen sollen. Insbesondere eine Höhenminderung der Bandscheibe kann zu Anschlussdegenerationen benachbarter Segmente führen. Dies soll durch die Implan-tatmatrix ausgeglichen werden. Nach der Konstruktion und dem Bau eines Reaktors aus dem Hochleistungskunststoff Polytetrafluorethylen (PTFE), der allen Anforderungen eines CE-Konformitätsbewertungsverfahrens entspricht, wird eine hoch verdichtete Kollagen Typ I Matrix mit einer Stärke von 1 mm hergestellt. Diese kann über den Pro-zess der Lyophilisation auf 0,6 mm weiter reduziert werden. Es gelingt, die Matrix in einer Edelstahlhülse zu platzieren, über die mit Hilfe eines passgenauen Führungssta-bes die endoskopische Implantation in die Nukleuskavität erfolgen soll. Im Rahmen der Interkorporellen Fusionstage des Diakonie Klinikums Stuttgart wird das operative Handling an einem humanem Präparat simuliert. Die Implantation erfolgt offen über einen transforaminalen Zugang in zwei nukleotomierte Segmente der lumbalen Wir-belsäule. Die anwesenden Wirbelsäulenchirurgen beurteilen die Möglichkeit der endo-skopischen Applikation als positiv und machbar. Durch den Zusatz des Polysaccharids Hyaluronsäure gelingt es, die Quelleigenschaften der hoch verdichteten Matrix zu steigern, so dass diese wie natives Nukleusgewebe in der Lage ist, Flüssigkeit in Ruhe wieder aufzunehmen. Das Quellpotential und die da-mit einhergehende Volumenzunahme nach Kompression sind für ein Nukleusersatzma-terial essentiell. Die hier verwendete Hyaluronsäure geht jedoch im offenen System der in vitro Inkubation innerhalb von 11 Tagen verloren. Dennoch zeigen sich weitere Vorteile gegenüber der Matrix ohne Hyaluronsäure-Zusatz innerhalb der Testungen heraus. Diese sind neben dem erhöhten Quellpotential z. B. eine gesteigerte Rate der Zellproliferation der verwendeten bovinen und humanen Bandscheibenzellen (bBSZ und hBSZ) sowie humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSC), die über die Be-stimmung der Zellzahl und Viabilität ermittelt wird. Zudem zeigt sich eine gesteigerte mechanische Stabilität, die über die Spannungs-Kompressions-Messungen evaluiert wird. Über Lebend-/ Totfärbungen und Zytotoxizitätstests an Monolayerkulturen kann zudem nachgewiesen werden, dass die notwendige Endsterilisation durch γ-Bestrahlung zu keinen zytotoxischen Veränderungen der Matrix führt. Da die verdich-tete Implantatmatrix azellulär als Medizinprodukt der Klasse III eingesetzt werden soll, wird als ergänzende Matrix zur Füllung kleinster Hohlräume die zunächst flüssige ChondroFillerliquid Matrix (ein Knorpelersatzmaterial der Firma Amedrix GmbH, Esslin-gen) durch den Zusatz von Hyaluronsäure modifiziert und in der Zellkultur getestet. Da es sich hierbei um ein Zweikammerspritzensystem handelt, ist die Verwendung von Additiva wie z. B. Stammzellen technisch möglich. Die Ermittlung der maximalen Inku-bationszeit von Zellen in verschieden konzentrierten hyperosmotischen Neutralisations-lösungen ergibt eine Dauer von 5 min, bis irreversible Zellschäden auftreten. In Migra-tionsversuchen kann gezeigt werden, dass die ChondroFillerliquid Matrix als Konektiv zwischen nativem Nukleusgewebe und verdichteter Implantatmatrix fungiert. Des Wei-teren synthetisieren bBSZ, hBSZ und hMSC sulfatierte Glykosaminoglykane und behal-ten dabei ihr charakteristisches Genexpressionsprofil. Die chondrogene Differenzie-rung durch die Verwendung eines chondrogenen Differenzierungsmediums gelingt bei den hMSC bereits nach einer Kultivierungsdauer von 14 d. Die Zellverteilung in den Implantatmatrices und deren Morphologie entspricht dem nativen Nukleusgewebe. Die biomechanische Testung an einem international anerkannten Modellsystem für humane Wirbelsäulen – der Kalbswirbelsäule – ergibt, dass die Nukleotomie zu einer Erhöhung des Range of Motion (RoM) in alle Richtungen nach Flexion/Extension, Seit-neigung rechts/links und axiale Rotation rechts/links sowie zu einer Höhenreduktion des Segments im Vergleich zum Intaktzustand führt. Nach der Implantation der ver-dichteten Implantatmatrix wird der RoM deutlich reduziert. Das Segment weist dadurch eine hohe Steifigkeit ähnlich dem Intaktzustand auf. Die Höhenreduktion kann durch die Implantation beinahe vollständig wieder ausgeglichen werden. Im Rahmen der zyklischen Dauerbelastungen treten jedoch Implantatextrusionen auf. Zudem nimmt die Steifigkeit deutlich ab, der RoM hingegen wieder zu. Da das bovine Modell jedoch nicht der in vivo Situation entspricht und beispielsweise eine zunehmende In-tegration des Implantats durch Einwachsen nicht ermöglicht, ist die hohe Extrusionsra-te als nicht realistisch zu werten. Klinische Studien am Tier und Mensch müssen zeigen, inwieweit derartige Extrusionen ohne die Verwendung eines Anulusverschlußsystems auftreten. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, einen geeigneten Reaktor zu ent-wickeln und mit diesem eine biokompatible, stabile und quellfähige Matrix herzustel-len, die den Höhenverlust nach einer Nukleotomie auszugleichen vermag. Die modifi-zierte ChondroFillerliquid Matrix stellt eine ideale Ergänzung dar, da über diese Zellen oder andere Additiva verabreicht werden können und deren konektive Wirkung die Zellbesiedlung der azellulären Matrix begünstigt. N2 - Degenerative disc deseases like the protrusion or slipped disc tissue of the nucleus fre-quently cause chronic pain and restrict the freedom of movement. Surgical therapies like the nucleotomy or spinal fusion are traumatic procedures for the complex system of the spine. Biologic therapies which can lead to a regeneration of the damaged tis-sue were not clinically established until now. The aim of this work is the development, fabrication and testing of regenerative acel-lular implant matrices based on collagen type I, which should replace the degenerated nucleus pulposus. Especially a reduction of the disc height can cause degenerations of the adjacent segments. This should be balanced by the implant matrix. After the reac-tor construction and its fabrication made of a high-performance plastic polytetrafluo-rethylene (PTFE), which corresponds to the requirements of a CE-conformity assess-ment procedure, a highly condensed collagen type I matrix with a thickness of 1 mm is fabricated. Through lyophilisation this thickness can be reduced to 0.6 mm. It succeeds to place the matrix inside a stainless steel sleeve which should permit the endoscopic implantation into the nucleus cavity with the help of custom-fit leading-bar. During the intercorporelle spinal fusion days of the Diakonie Klinikum Stuttgart the surgical han-dling is simulated on a human speciment. The implantation occurs in an open trans-foraminal access into two nucleotomised segments of the lumbar spine. The participat-ing spinal surgeons evaluate the possibility of the endoscopic application as positive and feasible. The addition of polysaccharide hyaluronic acid leads to an increasement of the swell-ing capacities of the highly condensed matrix. At rest, the matrix was subsequently able to absorb fluids the same way as native nucleus tissue. The increased swelling potential and the accompanied increase of volume after compression are essential for a nucleus replacement material. However within 11 days the used hyaluronic acid gets lost in the open system of the in vitro incubation. Nevertheless there are further ad-vantages of this matrix shown in the scope of testing compared to the matrix without the addition of hyaluronic acid. Besides the swelling potential these advantages are e.g. an increased rate of cell proliferation of the used bovine and human disc cells (bBSZ and hBSZ) and human mesenchymal stem cells (hMSC), identified by the num-ber and viability of these cells as well as an increased mechanical stability of the ma-trix, which is shown by tension-compression-measurements. Live/dead staining and cytotoxicity tests on monolayer cultures showed that the required final sterilization through γ-irradiation does not lead to cytotoxic changes of the matrix. Because the condensed matrix should be used as an acellular medical device of classification III the preliminary liquid ChondroFillerliquid matrix (a cartilage replacement material of the company Amedrix GmbH, Esslingen), which is able to fill smallest cavities, is modified by the addition of hyaluronic acid and tested in cell culture experiments. As this matrix comes in a two chamber syringe system the substitution of additives e.g. stem cells is technically feasible. The determination of the maximum cell incubation time in differ-ent concentrated hyperosmotic neutralization solutions showed a maximum incubation time of five min before irreversible cell damages occur. Migration experiments can show that the ChondroFillerliquid matrix acts as a connection between the native nucleus tissue and the condensed implant matrix. Furthermore bBSZ, hBSZ and hMSC synthe-size sulfated glycosaminoglycanes and maintain their characteristic gene expression profile. Also a chondrogenic differentiation of the hMSC takes place followed by the use of a chondrogenic differentiation medium after a cultivation period of 14 d. The cell distribution and their morphology were similar to native nucleus tissue. The bio-mechanical testing which was done in an international accepted model system of the human spine – the calf spine – showed that the nucleotomy leads to an increased range of motion (RoM) of the segment in all directions to flexion/extension, lateral bending right/left and axial rotation left/right as well as a reduction of the height of the segment compared to the intact condition. Subsequently to the implantation of the condensed implant matrix the RoM is clearly reduced. The segment exhibits a high stiffness similar to the intact condition. The height reduction can be corrected almost completely by the implant matrix. During the cyclic compression however implant ex-trusions appear. Moreover the stiffness of the segment decreases clearly while the RoM increases. As the bovine model might not be applicable completely to the in vivo situation e.g it does not facilitate an increasing integration through the ingrowth of the implant, the high extrusion rate is assessed as unrealistic. Clinical studies on animals and humans have to show in which extent extrusions appear without the use of an anu-lar closure device system. Within the scope of this work it succeeds to develop an eligible reactor with which the fabrication of a biocompatible, dimensionally stable and swellable matrix which in turn is able to restore the disc height after a nucleotomy. The modified ChondroFillerliquid matrix represents an ideal supplement to the condensed matrix as it offers the possi-bility to apply cells and other additives and furthermore favours the cell seeding of the acellular condensed matrix by its connective effect. KW - Bandscheibenkrankheit KW - Bandscheibenerkrankung KW - Implantat KW - disc deseases KW - Kollagen KW - Implantatmatrices Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-106504 ER - TY - THES A1 - Schecklmann, Martin T1 - Behavioraler und hirnphysiologischer Zusammenhang von Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei adulter Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung T1 - Behavioural and brain physiological association of working memory and response inhibition in adult Attention Deficit-/Hyperactivity Disorder N2 - Hintergrund: Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) umfasst die klinischen Symptome Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit und besitzt eine große erbliche Komponente. Veränderungen des Dopaminstoffwechsels und des präfrontalen Kortex scheinen mit der Erkrankung assoziiert zu sein. Bekannt sind auch Defizite in exekutiven Funktionen wie Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung, welche gemeinsam als ein Endophänotyp der ADHS betrachtet werden. Solche sogenannten intermediären Phänotypen bilden möglicherweise ätiopathogenetisch sinnvollere Untergruppen von Krankheitsbildern als die Unterteilung nach den klassischen Diagnosesystemen. Zahlreiche Untersuchungen zu Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei ADHS finden Mittelwertsunterschiede im Vergleich zu gesunden Stichproben in behavioralen und hirnphysiologischen Maßen. Ein genetischer Polymorphismus (Val158Met) mit Einfluss auf die Synthese der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) moduliert Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bei Gesunden und Patienten mit ADHS. COMT ist ein Enzym, das den Abbau von präfrontalem Dopamin katalysiert. Das Valin(Val)-Allel ist mit einer geringeren, das Methionin(Met)-Allel mit einer höheren Verfügbarkeit von Dopamin in kortikalen Arealen assoziiert. Letzteres scheint die Funktion präfrontaler Hirnareale zu optimieren. Ziel: Es ist unklar, ob die beiden Prozesse Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung miteinander in Verbindung stehen, also einen gemeinsamen Endophänotypen bezeichnen, und ob ein möglicher Zusammenhang dieser beiden Funktionen durch Dopamin moduliert wird. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist, (1) die bekannten Mittelwertsunterschiede zwischen Patienten mit ADHS und gesunden Kontrollpersonen zu replizieren, (2) den Zusammenhang von Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung mit Korrelationsanalysen zu überprüfen, (3) den Einfluss des COMT-Polymorphismus auf Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung zu untersuchen und (4) festzustellen, ob der COMT-Polymorphismus die Stärke der Korrelationen beeinflusst. Die Fragestellungen 3 und 4 sind aufgrund der kleinen Stichproben als explorativ zu bewerten. Methoden: In die Auswertung aufgenommen wurden 45 erwachsene Patienten mit ADHS und 41 nach Alter, Geschlecht, Händigkeit, Intelligenz, Bildungsniveau und Kopfumfang vergleichbare Kontrollen. Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung wurden durch eine N-Back- bzw. eine Stoppsignal-Aufgabe operationalisiert. Als abhängige Variablen dienten als behaviorale Maße die Anzahl richtiger Antworten, Reaktionszeiten und Effizienz und als hirnphysiologische Parameter Konzentrationsveränderungen von oxygeniertem (O2Hb) und deoxygeniertem Hämoglobin (HHb) in präfrontalen Arealen, die mittels funktioneller Nah-Infrarot Spektroskopie gemessen wurden. Korrelationen wurden zwischen den Kontrollbedingungen (1-Back und Go-Trials) und zwischen den eigentlichen Bedingungen der Arbeitsgedächtnis- und Stoppsignal-Aufgabe (2-Back und Stopperfolge) berechnet. Ergebnisse: Kontrollen und Patienten zeigten hirnphysiologisch aufgabentypische signifikante Aktivierungsmuster, für das Arbeitsgedächtnis mehr ausgeprägt über dem dorso-lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), für die Antworthemmung mehr über dem inferioren frontalen Kortex (IFC). Fragestellung 1: Patienten zeigten im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen signifikante Defizite in allen erhobenen behavioralen Maßen. Sie zeigten auch signifikant reduzierte Anstiege von O2Hb über dem linken und rechten IFC für Stopperfolge und eine statistisch tendenziell verringerte O2Hb-Konzentration im linken DLPFC für die 2-Back-Bedingung. Es fanden sich jedoch auch Defizite in den einfachen Kontrollaufgaben (behaviorale Maße und O2Hb während 1-Back). Nach einer Anpassung der Gruppen für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben blieben die Gruppenunterschiede in den Aufgaben für Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung bestehen. Fragestellung 2: Nur bei den Patienten und nur für die behavioralen Maße zeigten sich signifikante positive Assoziationen. Die Effizienz während 1-Back korrelierte mit der Reaktionszeit während der Go-Trials, und die Effizienz während 2-Back korrelierte mit der Stoppsignal-Reaktionszeit. Diese beiden Korrelationen unterschieden sich statistisch nicht in ihrer Stärke. In den für die Unterschiede in den Kontrollaufgaben angepassten Gruppen blieb nur die Korrelation der Kontrollaufgaben tendenziell signifikant, die Korrelation von Effizienz während 2-Back und Stoppsignal-Reaktionszeit verschwand. Die Patienten zeigten erhöhte Impulsivität (erhoben mit einem Fragebogen), die positiv mit behavioralen Maßen der beiden untersuchten Prozesse korrelierte. Fragestellung 3: Für 1-Back (O2Hb in rechter Hemisphäre) und 2-Back (O2Hb in linker Hemisphäre) wurden statistisch tendenzielle COMT x Gruppe Interaktionen gefunden. Für 1-Back zeigten die Kontrollen mit dem Val/Val-Genoytp sowohl im Vergleich zu Kontrollen mit dem Met/Met-Genotyp als auch im Vergleich zu Patienten mit zwei Val-Allelen eine signifikant höhere O2Hb-Konzentration. Gleichzeitig wies die Analyse der Verhaltensdaten auf eine höhere Effizienz der Kontrollen mit Met-Allelen im Vergleich zu Patienten mit Met-Allelen hin. Für 2-Back zeigte der Val/Val-Genotyp der Kontrollen eine höhere O2Hb-Konzentration als der Val/Val-Genotyp der Patienten. Zusätzlich wies der Met/Met-Genotyp in der ADHS-Gruppe einen stärkeren Anstieg von O2Hb im Vergleich zu dem Val/Val-Genotyp in der ADHS-Gruppe auf. Die Analyse der Verhaltensdaten zeigte eine höhere Effizienz der Kontrollen im Vergleich zu den Patienten für die Gruppen mit einem oder zwei Val-Allelen. Für Stopperfolge zeigten sich signifikante COMT x Gruppe Interaktionen für O2Hb in beiden Hemisphären. Die Kontrollen mit Val/Met-Genotyp hatten höhere O2Hb-Konzentrationen als Kontrollen mit Val/Val- oder Met/Met-Genotyp und als Patienten mit Val/Met-Genotyp. Patienten mit Val/Met-Genotyp hatten langsamere Stoppsignal-Reaktionszeiten im Vergleich zu den Kontrollen mit Val/Met-Genotyp. Fragestellung 4: Die Korrelationen in Abhängigkeit der Stichproben und COMT-Gruppen zeigten unterschiedlich hohe und unterschiedlich gerichtete Korrelationskoeffizienten. Nur in der Gruppe der Patienten und nur für die Verhaltensdaten wurden positive Assoziationen für alle COMT-Gruppen gefunden, vergleichbar mit den Ergebnissen aus Fragestellung 2. Diskussion: Die behavioralen und hirnphysiologischen Unterschiede in den Aufgaben zum Arbeitsgedächtnis und zur Antworthemmung zwischen Patienten mit ADHS und Kontrollen replizieren gut die Ergebnisse früherer Arbeiten. Ausgehend von den Gruppenunterschieden in den einfachen Kontrollaufgaben muss aber überlegt werden, inwieweit Patienten mit ADHS auch in einfachen psychomotorischen Aufgaben bereits Defizite zeigen. Die Korrelation behavioraler Maße der eigentlichen Arbeitsgedächtnis- und Inhibitionsaufgabe in der Gruppe der Patienten, die allerdings die Assoziation der Kontrollaufgaben nicht überschritt, und die mit dem Anpassen für Unterschiede in den Kontrollenaufgaben verschwand, lässt Zweifel an dem spezifischen Zusammenhang der beiden Prozesse bei ADHS aufkommen. Zudem werfen die positiven Assoziationen dieser Prozesse (behaviorale Maße) mit der Impulsivität (Fragebogen) die Frage auf, ob es sich um die Operationalisierung des gleichen Konstrukts handelt bzw. ob Impulsivität in Form behavioraler Tests das Gleiche misst wie Impulsivität auf symptomatischer Ebene. Ein Faktor, der möglicherweise Einfluss auf die Korrelationen zwischen den Aufgaben hat, könnte der Dopamingehalt sein, wie er in der vorliegenden Arbeit durch den COMT Polymorphismus operationalisiert wurde. Die Ergebnisse der COMT x Gruppe Interaktionen zeigten eine erhöhte O2Hb-Konzentration der Val-Allelträger der Kontrollen für die N-Back-Aufgaben bei teilweise besserer Effizienz und eine erhöhte O2Hb-Konzentration und teilweise schnellere Stoppsignal-Reaktionszeit der Val/Met-Allelträger der Kontrollen bei Stopperfolgen. Unsere Ergebnisse entsprechen nicht unbedingt den Annahmen aus der Literatur, dass das Met-Allel das günstige Allel in Bezug auf gute präfrontale Hirnfunktion sei. Diese Unterschiede in den COMT x Gruppe Interaktionen legen eine Abhängigkeit präfrontaler Hirnfunktionen vom allgemeinen dopaminergen Gehalt (Patienten vs. Kontrollen), vom präfrontalen dopaminergen Niveau (COMT-Genotyp) und von der Aufgabenart (Arbeitsgedächtnis vs. Antworthemmung) nahe. Diese Hypothese wird unterstützt durch die Unterschiede in den Korrelationskoeffizienten der beiden Prozesse in Abhängigkeit der Stichproben und Genotyp-Gruppen. Schlussfolgerung: Die Befunde stützen nicht die Annahme, dass es sich bei Arbeitsgedächtnis und Antworthemmung um zusammenhängende Funktionen bei ADHS oder Gesunden handelt, oder dass der exekutive Endophänotyp einen einheitlichen Subtyp der ADHS darstellt. Zudem scheint eine mögliche Assoziation der beiden Prozesse von mehreren Faktoren wie z. B. der Dopamin-Konzentration moduliert zu werden. Zukünftige Arbeiten sollten die Fragestellungen bearbeiten, welche Faktoren den Zusammenhang dieser Prozesse beeinflussen und welche Kombination solcher Faktoren eine Subgruppe von Patienten mit ADHS mit einem gemeinsamen exekutiven Endophänotyp darstellen könnten. N2 - Objective: The highly heritable psychiatric disease Attention Deficit-/Hyperactivity Disorder (ADHD) is characterized by symptoms of hyperactivity, impulsivity, and inattention. The pathophysiology seems to involve alterations in the dopaminergic neurotransmitter system as well as changes in the prefrontal cortex. Working memory and response inhibition are two executive functions that have repeatedly been found to be deficient in ADHD patients, and have therefore been proposed as potential endophenotypes of the disease. Such so called intermediate phenotypes are thought to be more closely related to aetiopathogenetic factors than subtypes defined according to the classical diagnostic systems. Many studies have shown mean group differences for working memory and response inhibition in ADHD samples as compared to healthy control groups, both with respect to behavioural and brain imaging variables. A genetic polymorphism (Val158Met) in the gene coding for the enzyme catechol O methyltransferase (COMT) modulates working memory and response inhibition functions in controls and patients with ADHD. COMT catalyzes the degradation of prefrontal dopamine. The valine(val-)allele is associated with a low, the methionine(met-)allele with a high level of dopamine in cortical areas. The met-allele seems to be beneficial for prefrontal functions. Aim: It is an open question, if the two processes of working memory and response inhibition are associated, i. e. if they characterize the same endophenotype, and if a possible association of these processes is modulated by dopamine. The present work aims at (1) replicating previously shown mean group differences, (2) analyzing the association of working memory and response inhibition in a correlational analyses, (3) investigating the influence of COMT on working memory and response inhibition, and (4) measuring the influence of COMT on the strength of the correlations between the two processes of working memory and response inhibition. Questions 3 and 4 are indicated as exploratory analyses due to small sample sizes. Methods: 45 adult patients with ADHD und 41 healthy controls were included in the analyses. The two groups were comparable for age, gender, handedness, intelligence, education level, and head perimeter. Working memory and response inhibition were operationalized by an n-back and a stop signal task. Behavioural dependent variables were the number of correct answers, reaction times, and efficiency. Dependent physiological parameters were concentration changes of oxygenated (O2Hb) and deoxygenated haemoglobin (HHb) in prefrontal cortical areas as assessed by functional near-infrared spectroscopy. Correlations were calculated between control conditions (1-back und go-trials) and between the active conditions of the working memory and response inhibition tasks (2-back und successful stop signals). Results: Controls and patients showed task-specific significant activation patterns, for working memory over dorso-lateral prefrontal cortex (DLPFC) and for response inhibition over inferior frontal cortex (IFC). Question 1: Compared to the control sample, patients had deficits in all behavioural parameters. They also showed significantly reduced increases in O2Hb in bilateral IFC for successful stop trials, and a statistical trend for a reduced increase in the left DLPFC for the 2-back condition. Furthermore, deficits were found in the simple control tasks (behavioural parameters and O2Hb during 1-back). After matching of the groups for differences in control tasks, group differences remained significant for tasks of working memory and response inhibition. Question 2: Significant positive associations were found only for the patients and only for behavioural variables. Efficiency during 1-back correlated with reaction time during go-trials, and efficiency during 2-back correlated with stop signal reaction time, with no statistical difference between the strength of these correlations. Only the correlation of the control tasks remained significant as a trend after matching of the groups for differences in the control tasks. The significant correlation of efficiency during 2-back und stop signal reaction time disappeared. Patients showed an elevated impulsivity (assessed by a questionnaire) correlating positively with behavioural measures of both tasks. Question 3: For the 1-back (O2Hb and right hemisphere) and 2-back condition (O2Hb and left hemisphere) COMT x group interactions were found as a statistical trend. For 1-back, controls with the val/val-genotype had higher oxygenation levels than controls with the met/met-genotype. Controls with val-alleles had higher O2Hb concentration changes than patients with val-alleles. Analysis of the behavioural data revealed higher efficiency for controls with met-alleles in contrast to patients with met-alleles. For 2-back, controls with the val/val-genotype showed higher oxygenation than val/val-allele carriers within the group of patients. Additionally, the met/met-genotype in the ADHD group had higher O2Hb changes than the val/val-genotype in the ADHD group. Behavioural analyses indicated higher efficiency in controls compared to patients for the groups with one or two val-alleles. For successful stop signals, significant COMT x group interactions were found for O2Hb in both hemispheres. Controls with the val/met-genotype had higher oxygenation than controls with the val/val- or met/met-genotype, and than patients with the val/met-genotype. Patients with the val/met-genotype had slower stop signal reaction times as compared to controls with the val/met-genotype. Question 4: Correlations showed differences in strength and direction depending on samples and COMT groups. Only for the patients and only for behavioral variables significant positive associations were found for all COMT groups, comparable to the results of question 2. Discussion: The behavioural and physiological differences observed between patients with ADHD and controls replicate previous findings. Considering differences in control tasks, it is an important issue for future research to investigate group differences in simple psychomotor tasks. The correlation for behavioural measures of working memory and response inhibition in the group of patients, which did not exceed the association of behavioural measures for the control tasks, and which disappeared after matching of groups for differences in control tasks, raises doubts regarding the hypothesis of a specific association of these two processes in ADHD. Considering the correlation of these processes (behavioural measures) with impulsivity (questionnaire), the question arises, whether impulsivity in terms of behavioural task measures reflects the same construct as impulsivity at a symptomatic level. One factor that might potentially influence correlations between tasks could be the level of extracellular prefrontal dopamine, as indicated by the COMT polymorphism in the present investigation. Results of the COMT x group interactions revealed an increased oxygenation and to some extent increased efficiency of the controls with val-allels for the n-back tasks and an increased oxygenation and to some extent a fastened stop signal reaction time of the controls with val/met-genotype. Our results do not correspond to the assumptions from literature indicating an association of the met allele with beneficial prefrontal functions. Differences in COMT x group interactions suggest that prefrontal functions depend on general dopaminergic level (patients vs. controls), on prefrontal dopaminergic level (COMT genotype), and on task type (working memory vs. response inhibition). This hypothesis is supported by the differences in correlations of both processes in dependence of sample and genotype group. Conclusion: Our findings do not directly support the assumption, that working memory and response inhibition are associated functions in patients with ADHD or controls, or that the executive phenotype is one integrative subtype of ADHD. Furthermore, a possible association of both functions seems to depend on several factors, e. g. dopaminergic level as shown in the current investigation. Future investigations should address the open questions as to which factors influence this association and what combinations of such factors might constitute a subgroup of patients with ADHD with an integrative executive endophenotype. KW - ADHS KW - fNIRS KW - Endophänotyp KW - exekutive Funktionen KW - präfrontaler Kortex KW - ADHS KW - fNIRS KW - Endophänotyp KW - exekutive Funktionen KW - präfrontaler Kortex KW - ADHD KW - fNIRS KW - endophenotype KW - executive functions KW - prefrontal Cortex Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36466 ER - TY - THES A1 - Reuter, Dajana T1 - Einfluss der Immunkompetenz auf die Etablierung und den Verlauf persistierender viraler Infektionen des zentralen Nervensystems (im Tiermodell Maus/Masernvirus) T1 - Influence of the immune competence on the establishment of persistent viral infections of the central nervous system N2 - Zu den gefährlichen Komplikationen der Masern gehört die selten vorkommende ZNS-Erkrankung subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE), die erst mehrere Jahre nach einer akuten Masernvirusinfektion auftritt. Die SSPE verläuft immer tödlich und bis heute gibt es keine spezifische Therapie gegen diese Erkrankung. Unsere Arbeitsgruppe hat ein Modell für eine persistierende, virale ZNS-Infektion entwickelt, in dem 2-Wochen-alte, immunologisch normale C57BL/6-Mäuse mit einem rekombinanten, neurotropen Masernvirus (MV), das das Hämagglutinin eines an Nagern angepassten MV-Stammes enthält, intrazerebral (i.c.) infiziert werden. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde die Rolle regulatorischer CD4+ CD25+ Foxp3+ T-Zellen (Treg) in diesem Mausmodell analysiert und untersucht, ob die persistierende ZNS-Infektion durch Manipulation peripherer Treg beeinflusst werden kann. Außerdem wurde ein IFN-y-ELISPOT-Assay etabliert, der CD8+ zytotoxische T-Zellen (CTL) identifiziert, die spezifisch für die MV-Hämagglutinin-Epitope MV-H22-30 (RIVINREHL) bzw. MVH446-454 (SNHNNVYWL) sind. In Bezug auf das erstgenannte Epitop wurde desweiteren eine Pentamer-Färbung etabliert, um CTLs mit Hilfe der Durchflusszytometrie zu identifizieren, die H-2Db-gekoppelte MV-H22-30-Epitope erkennen. Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit zeigen, dass sich trotz eines hohen Anteils Masern-spezifischer CTLs und nur sehr wenigen Treg im Gehirn eine persistierende ZNSInfektion ausbildet. Periphere Treg wurden während der persistierenden Phase der ZNS-Infektion expandiert bzw. depletiert und die Konsequenzen für die Virus-spezifische Immunantwort sowie das Ausmaß der persistierenden Infektion wurden analysiert. Die Expansion von Treg mit Hilfe des superagonistischen anti-Maus CD28 Antikörpers D665 verursachte eine transiente Immunsuppression, die die Virus-Replikation sowie -Ausbreitung im Gehirn verstärkte. Im Gegensatz dazu führte die Depletion von Treg in DEREG-Mäusen mittels Diphtherietoxin zu einem erhöhten Anteil Virus-spezifischer CTLs im Gehirn sowie zu einer Reduktion der persistierenden ZNS-Infektion. Diese Daten zeigen, dass Treg die Fähigkeit besitzen, die Persistenz von MV im Gehirn zu kontrollieren und somit möglicherweise Teil eines Therapiekonzeptes gegen ZNS-Infektionen mit dem Masernvirus sein können. Frühere Studien unserer Arbeitsgruppe haben außerdem gezeigt, dass das durch IFN-y induzierbare Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) antivirale Aktivitäten gegen MV aufweist. Dies wurde in dieser Doktorarbeit in vivo in unserem Mausmodell anhand von IDOk.o.-Tieren bestätigt, die nach i.c. Infektion nicht nur eine erhöhte Mortalitätsrate aufwiesen sondern auch in den überlebenden Tieren eine verstärkte persistierende ZNS-Infektion zeigten. N2 - Among the serious complications following a measles virus infection is the CNS disease subacute sclerosing panencephalitis (SSPE), which occurs very late after acute measles and always leads to death within a few years. Unfortunately, there is no specific therapy available till today. Our group earlier established a model of a persistent viral CNS infection using two week old immunologically normal mice and a recombinant neurotropic MV expressing the hemagglutinin of the rodent brain-adapted MV strain CAM/RB. Using this model infection we investigated the role of regulatory CD4+CD25+ Foxp3+ T cells (Treg) as regulators of the immune response in the brain, and assessed whether the persistent CNS infection can be modulated by manipulation of Treg in the periphery. We also established an IFN-y-ELISPOT assay to identify CD8+ cytotoxic T cells (CTLs) specific for the MV hemagglutinin epitopes MV-H22-30 (RIVINREHL) and MV-H446-454 (SNHNNVYWL). With respect to the first epitope (MV-H22-30) we also established pentamer staining identifying CTLs recognising this epitope linked to H-2Db molecules via FACS analyses. Our results show that in spite of a high number of MV-specific CTLs and only a few Treg in the brain a persistent infection is established. Treg were expanded or depleted during the persistent phase of the CNS infection, and the consequences for the virus-specific immune response and the extent of persistent infection were analyzed. Expansion of Treg after intraperitoneal application of the superagonistic mouse anti-mouse CD28 monoclonal antibody D665 inducing transient immunosuppression caused increased virus replication and spread in the CNS. In contrast, depletion of Treg using diphtheria toxin (DT) in DEREG (depletion of regulatory T cells)-mice induced an increase of virus-specific CTLs in the brain and caused a reduction of the persistent infection. These data indicate that Treg have the capacity to control MV persistence in the CNS which recommend them to be considered as a strategy to combat human MV CNS diseases. Previous studies in our group also showed an anti-MV activity of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), an IFN-y inducible enzyme, which was confirmed in this work using IDO knock-out mice resulting in increased decease after intracerebral infection and enhanced persistent CNS infection in surviving animals compared to wild type mice. KW - Masernvirus KW - Zentralnervensystem KW - Maus KW - Subakute Krankheit KW - T-Lymphozyt KW - regulatorische T-Zellen KW - Foxp3 KW - regulatory T cells KW - Foxp3 Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71437 ER - TY - THES A1 - Domene Moreno, Christina T1 - Beyond transfer? The acquisition of an L3 phonology by Turkish-German bilinguals T1 - Der Phonologieerwerb im Englischen als Drittsprache durch türkisch-deutsch bilinguale Sprecher N2 - Der Erwerb des phonologischen Systems einer Drittsprache wurde bisher vor allem vor dem Hintergrund zweier Fragen betrachtet: (a) Welche Sprache oder Sprachen werden in die Zielsprache transferiert und (b) welche Rolle spielen inner- und außersprachliche Faktoren dabei? Hier sind grundsätzlich drei Szenarien denkbar, welche sich auch in den im Forschungsfeld vorherrschenden theoretischen Ansätzen wiederfinden. Bei einem bilingualen Sprecher, also einem Sprecher mit zwei Hintergrundsprachen, ist erstens der ausschließliche Transfer einer der Hintergrundsprachen möglich, wobei für die Vorhersage der Sprache, die am wahrscheinlichsten transferiert wird, verschiedene Parameter vorgeschlagen wurden, wie beispielsweise das typologische Verhältnis der Hintergrund- und Zielsprachen untereinander oder der Status einer der beiden Hintergrundsprachen als Erst- bzw. Zweitsprache. Weiterhin ist Transfer aus beiden Sprachen denkbar, bei dem ausschließlich „nützliche“, das heißt den Zielspracherwerb unterstützende Strukturen transferiert werden. Drittens kann gemischter Transfer, also der Transfer verschiedener Strukturen, aus beiden Hintergrundsprachen angenommen werden, der allerdings nicht unbedingt positiv ist, sondern stattdessen von vielfältigen Faktoren konditioniert wird. In anderen Worten wird hier die Möglichkeit angenommen, Strukturen aus beiden Hintergrundsprachen in die Zielsprache zu transferieren. Dieser letzte Ansatz entspricht am besten den bisherigen Forschungsergebnissen des Felds: Während sich bei Betrachtung verschiedener Sprachkombinationen und verschiedener (und verschiedenartiger) phonologischer Strukturen für sich genommen kein einheitliches Muster erkennen lässt, wird deutlich, dass gemischter Transfer möglich ist – dies kommt vor allem bei Studien zu graduellen phonetischen Phänomenen wie konkreter Vokalqualität oder Voice Onset Time zum Ausdruck. Bisherige Studien haben sich auf einzelne phonologische oder phonetische Phänomene beschränkt, anhand derer die entsprechenden Ansätze überprüft wurden. Bisher gibt es keine systematischen Untersuchungen mehrerer verschiedener Phänomene an denselben Sprechern. Da allerdings davon ausgegangen werden kann, dass phonologische Phänomene unterschiedliche strukturelle Eigenschaften haben, ist genau dies nötig. Um also die Mechanismen des gleichzeitigen Transfers mehrerer Sprachen auf eine Zielsprache, und somit auch die Interaktion der Hintergrundsprachen in Multilingualen besser zu verstehen, müssen mehrere phonologische Strukturen an denselben Sprechergruppen und mit denselben Methoden untersucht werden. Diese Forschungslücke will die vorliegende Arbeit schließen. Hierfür wurde der Erwerb des Lautsystems der Drittsprache Englisch durch türkisch-deutsch bilinguale Lerner untersucht. Es wurden phonologische Strukturen des Englischen zur Untersuchung ausgewählt, die entweder im Deutschen (aber nicht im Türkischen), im Türkischen (aber nicht im Deutschen), oder in keiner der beiden Hintergrundsprachen vorkommen. Diese Unterteilung sollte dazu dienen den potentiellen Einfluss der jeweiligen Hintergrundsprache auf die Zielsprache identifizieren zu können. In zwei Studien wurden jeweils die Perzeption und die Produktion der obengenannten Strukturen an türkisch-deutsch Bilingualen sowie an einer monolingual deutschen Kontrollgruppe getestet. Studie 1 testete junge Lerner des Englischen in den ersten Lernjahren, während Studie 2 Studierende der Englischen Sprach- und Literaturwissenschaft testete. Zusätzlich wurden extralinguistische Faktoren und biographische Details erhoben. In den beiden Studien sollte beantwortet werden, ob sich bilinguale und monolinguale Testpersonen in der Perzeption und/oder der Produktion der Zielstrukturen unterscheiden, ob diese Unterschiede durch Transfer aus den Hintergrundsprachen zu erklären sind und, falls dies nicht durchgehend der Fall ist, welche anderen strukturellen oder extralinguistischen Faktoren herangezogen werden können, um die Ergebnisse zu erklären. Zudem sollte geprüft werden, inwieweit Perzeption und Produktion zusammenhängen und welchen Effekt fortschreitender Spracherwerb hat. Die Ergebnisse der beiden Studien dieser Arbeit bestätigen die Vermutung, die anhand der Kombination aus verschiedenen vorausgehenden Studien getroffen wurden: Transfer findet ausgehend von beiden Hintergrundsprachen statt, er kann positiv und negativ sein, und er wird von strukturellen Faktoren konditioniert. So zeigte sich im Vergleich ein deutlicher Einfluss – sowohl positiv wie auch negativ – des Türkischen auf die Perzeption und Produktion des Englischen bei den bilingualen Sprechern, aber ebenso ein Einfluss des Deutschen. Weiterhin konnte der gleichzeitige Einfluss beider Hintergrundsprachen auf einzelne Strukturen belegt werden. Perzeption und Produktion stehen bei keiner der Sprechergruppen in einer direkten Korrelation, allerdings kann anhand der Ergebnisse Perzeption als einer der Faktoren angenommen werden, der einen Einfluss auf die Produktion der zielsprachlichen Struktur hat. Als weitere Faktoren konnten der Grad der Markiertheit der Struktur, ihre artikulatorische Komplexität sowie das Fehlen eines artikulatorischen Ankers identifiziert werden. Eine Verschiebung der Transferquellen fand zwischen den beiden Studien, also bedingt durch fortgeschrittenen Erwerb, nicht statt. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass Nachteile, die aufgrund der Hintergrundsprachen den Sprechergruppen entstanden, in der älteren Gruppe häufig ausgeglichen werden konnten. Die Erklärungsansätze für das Autreten von CLI-Effekten waren abhängig von den Eigenschaften der einzelnen abgeprüften Strukturen und konnten nicht systematisch verallgemeinert werden. Dies bestätigte die wenig einheitlichen Einzelergebnisse vorhergehender Studien für die Perzeption und Produktion mehrerer verschiedener phonologischer Strukturen durch dieselben Sprechergruppen. So konnten methodische oder gruppeninterne Gründe für die sich widersprechenden Ergebnisse erstmals ausgeschlossen werden. Im vorletzten Kapitel dieser Arbeit werden darauf aufbauend alternative Gründe für die Ergebnisse erarbeitet. Hierfür wird das Konzept des komplexen verschachtelten (complex interlaced) eingeführt, das chaostheoretische Ansätze mit der Annahme einer hierarchischen Bit-Struktur verbindet. Die vorliegende Arbeit trägt zu aktuellen Debatten im Bereich der Drittsprachforschung insofern bei, als dass sie als erste mehrere phonologische „Einheiten“ (bits), also Phoneme, Allophone, Prozesse etc., an den gleichen Sprechern testet. Dadurch wurde deutlich, dass die konkrete Struktur phonologischer Systeme in den Mittelpunkt der Forschung zum Drittspracherwerb rücken muss, damit vorhandene Muster erkennbar werden können. Zudem wird vorgeschlagen, verstärkt auf Forschungsergebnisse und Theorien aus anderen Bereichen, wie beispielsweise dem Sprachwandel, der Varietätenlinguistik und der Kontaktlinguistik zurückzugreifen, um letztendlich Forschung am Drittspracherwerb für den theoretischen Erkenntnisgewinn nutzbar zu machen. N2 - Within the relatively new area of research on Third Language (L3) Acquisition, the subfield of phonology is growing, but still relatively understudied. Testing the current L3 models adopted from research on L3 syntax (see Rothman 2010, Bardel & Falk 2012, Flynn et al. 2004), the studies conducted in the area have mostly focused on the source and directionality of language transfer – both into the L3 and into the respective background languages – with some recent excursions into the role of extra-linguistic factors for multilingual learners (e.g., Wrembel 2015). The findings so far (mostly on production, with perception lagging behind) have been very diverse and, depending on the concrete study, can often be taken to give evidence for any of the prevalent models. This can be attributed to the wide range of different speaker and learner biographies as well as their language combinations and state of acquisition, but crucially the dilemma seems to be inherent in the (phonological) system in and of itself since viewing phonological interlanguage transfer as a one-dimensional and immediately transparent process based on direct correspondences between language systems does not seem to capture the complex nature of the phenomenon. In this doctoral thesis I investigate the acquisition of an additional phonological system by child and adult German heritage speakers of Turkish. Specifically, I explore how the learners deal with diverse phonological contrasts that promote positive contra negative transfer from their HL (Turkish) and their L2 (German), and how their perception and production is modulated by cognitive and affective variables. Moreover, I test contrasts that can be found neither in the HL nor in the L2 phonological system. The studies will shed light both on the question of how a new language is shaped and affected by different existing systems and on how two or more phonological grammars co-exist and/or interact in a speaker’s mind. I will argue that, rather than being regarded as simple full projection of language-specific property sets onto the target language, phonological transfer in multilinguals needs to be considered as a process of complex interactions and layers that are established on the level of individual phonological properties and abstract (typological) associations. KW - Englisch KW - Phonologie KW - Zweite Fremdsprache KW - Bilingualism KW - L3 acquisition KW - Zweisprachigkeit KW - Spracherwerb KW - Mehrsprachigkeit Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-231411 ER - TY - THES A1 - Brütsch, Martin T1 - Die schenkungsteuerlichen und ertragsteuerlichen Auswirkungen grenzüberschreitender Unternehmensübertragungen im Rahmen der vorweggenommenen Erbfolge im Verhältnis zu Österreich und der Schweiz T1 - The effects on capital transfer tax and income tax by cross border transfer of business in the case of anticipated succession compared to Austria and Switzerland N2 - Nach der Einleitung werden im zweiten Kapitel die zivilrechtlichen, ertrag- und schenkungsteuerrechtlichen Definitionen der Begriffe “Schenkung unter Lebenden” sowie „vorweggenommene Erbfolge“ nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Recht sowie das Rechtsinstitut des Nießbrauchs nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Zivil- und Gesellschaftsrecht gegenübergestellt. Im dritten Kapitel erfolgt die schenkungsteuerliche Beurteilung der Vermögensübertragung nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Schenkungsteuerrecht. Die ertragsteuerliche Beurteilung der Vermögensübertragung nach deutschem, österreichischem und schweizerischem Ertragsteuerrecht erfolgt im vierten Kapitel. Nach den zivilrechtlichen Grundlagen bei grenzüberschreitenden Vermögensübertragungen werden im sechsten Kapitel die schenkungsteuerliche und ertragsteuerliche internationale Doppelbesteuerung in Bezug auf die Länder Österreich und die Schweiz ausführlich erläutert. Im Mittelpunkt der Betrachtung stehen ausschließlich unentgeltliche bzw. teilentgeltliche Vermögensübertragungen im Rahmen der Schenkung unter Lebenden. N2 - After the introduction the definition of anticipated succession according to German, Austrian and Swiss civil law, income tax law and capital transfer tax law will be compared as well as the usufruct according to German, Austrian and Swiss civil law and company law. In the third chapter the effects by transfer of business on capital transfer tax according to Germany, Austria and Switzerland are described. The effects on income tax compared to Germany, Austria and Switzerland are presented in the fourth chapter. After the description of the basics of civil law concerning cross border transfers the effects and reasons for international double taxation with Austria and Switzerland on capital transfer tax as well as on income tax are presented in the sixth chapter. KW - Deutschland KW - Betriebsübergang KW - Vorweggenommene Erbfolge KW - Internationales Steuerrecht KW - grenzüberschreitende Vermögensnachfolge KW - Schenkungsteuerrecht KW - Ertragsteuerrecht KW - Doppelbesteuerung KW - Unternehmernachfolge KW - capital transfer tax KW - transfer of business KW - anticipated succession KW - double taxation KW - income tax Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48798 ER - TY - THES A1 - Krahfuß, Mirjam Julia T1 - N-Heterocyclic Silylenes as ambiphilic Reagents in Main Group Chemistry and as Ligands in Transition Metal Chemistry T1 - N-Heterocyclische Silylene als ambiphile Reagenzien in der Hauptgruppenchemie und als Liganden in der Übergangsmetallchemie N2 - This thesis reports on the applications of a particular N-heterocyclic silylene, Dipp2NHSi (1), as an ambiphilic reagent in main group chemistry and as a ligand in transition metal chemistry. One focus of the work lies in the evaluation of the differences in the reactivity of N-heterocyclic silylenes in main group element and transition metal chemistry in comparison with the in these areas nowadays ubiquitous N-heterocyclic carbenes. The first chapter gives an insight into the reactivity of Dipp2NHSi with respect to different types of main group element compounds. Silylene 1 was reacted with group 13 compounds. Adduct formation was observed with AlI3, Al(C6F5)3 and B(C6F5)3 which led to isolation of Dipp2NHSi·AlI3 (2), Dipp2NHSi·Al(C6F5)3 (3) and Dipp2NHSi·B(C6F5)3 (4). Furthermore, the reactivity of Dipp2NHSi (1) with respect to different elementhalide bonds was investigated. The reaction with elemental bromine and iodine leads to the dihalosilanes Dipp2NHSiBr2 (5) and Dipp2NHSiI2 (6). Utilizing methyl iodide, benzyl chloride and benzyl bromide, the insertion products Dipp2NHSi(I)(Me) (10), Dipp2NHSi(Cl)(benzyl) (11) and Dipp2NHSi(Br)(benzyl) (12) are obtained. Thus, insertion is preferred to reductive coupling with formation of RH2C–CH2R (R = H, Ph) and the corresponding dihalosilane. The reaction of 1 with Me3SnCl leads to the diazabutene {(Me3Sn)N(Dipp)CH}2 (9). The reaction of 1 with Ph2SnCl2 gives exclusively Dipp2NHSiCl2 (8) and cyclic polystannanes (Ph2Sn)n. The reactivity of 1 towards selected 1,3-dipolar compounds was also examined and Dipp2NHSi was reacted with azides of different size. The reaction with adamantyl azide led to the formation of the tetrazoline 13. For the reaction with the sterically less demanding trimethylsilyl azide the azido silane Dipp2NHSi(N(SiMe3)2)(N3) (14) and the degradation product 14* was isolated. The cyclosilamine 15 was formed from the reaction of 1 with 2,6-(diphenyl)phenyl azide. The bonding situation and ligation properties of Dipp2NHSi in transition metal complexes was assessed in the second part of the thesis by means of theoretical calculations and experimental investigations. Calculations on the main electronic features of Me2Im/Me2NHSi and Dipp2NHSi/Dipp2Im revealed significant differences in the frontier orbital region of these compounds, which affect the ligation properties of NHSis in general. It was demonstrated that NHSis show significantly different behaviour concerning their coordination chemistry. In particular, one energetically low lying π-acceptor orbital seems to determine the coordination chemistry of these ligands. To provide experimental support for these calculations, the silylene complexes [M(CO)5(Dipp2NHSi)] (M = Cr 16, Mo 17, W 18) were synthesized from Dipp2NHSi and [M(CO)6] (M = Cr, Mo, W) and the tungsten NHSi complex 18 was compared to the NHC complexes [W(CO)5(iPr2Im)] (19), [W(CO)5(iPr2ImMe)] (20) and [W(CO)5(Me2ImMe)] (21). The bonding of Me2Im and Me2NHSi (= L) to transition metal complexes has been assessed with DFT calculations for the model systems [Ni(L)], [Ni(CO)3(L)], and [W(CO)5(L)]. These studies revealed some common features in the difference between M–NHSi and M–NHC bonding which largely affect the bonding situation in transition metal complexes. NHSis show a propensity for bridging two metal atoms which was demonstrated on three different examples. Dipp2NHSi reacts with [Ni(CO)4] to form the dinuclear silylene-bridged complex [{Ni(CO)2(μ-Dipp2NHSi)}2] (22) upon CO elimination. The reduction of [Ni(η5-C5H5)2] with lithium naphthalenide in the presence of Dipp2NHSi yielded the NHSi-bridged Ni(I) dimer [{(η5 C5H5)Ni(µ-Dipp2NHSi)}2] (23). The dimeric half-sandwich complex [{(η5-C5H5)Fe(CO)2}2] led upon reaction with Dipp2NHSi to the formation of the dinuclear, NHSi-bridged complex [{(η5-C5H5)Fe(CO)}2(µ-CO)(µ-Dipp2NHSi)] (24). The insertion of Dipp2NHSi into metal halide bonds was investigated in a series of manganese complexes [Mn(CO)5(X)] (X = Cl, Br, I). The reaction of Dipp2NHSi with [Mn(CO)5(I)] led to substitution of two carbonyl ligands with Dipp2NHSi (1) to afford the tricarbonyl complex [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(I)] (25). In 25, the iodide ligand is aligned in the {Mn(CO)3} plane, located between both NHSi silicon atoms. Treatment of [Mn(CO)5(Br)] with two equivalents of Dipp2NHSi afforded the complex [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(Br)] (26), in which the bromide ligand is distorted towards one of the NHSi ligands. The reaction of the silylene ligand with [Mn(CO)5(Cl)] at room temperature afforded a mixture of two products, [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(Cl)] (27*) and the insertion product [Mn(CO)4(Dipp2NHSi)(Dipp2NHSi-Cl)] (27). Complete transfer of a halide to the silylene was achieved for the reaction of Dipp2NHSi with [(η5-C5H5)Ni(PPh3)(Cl)] to yield [Ni(PPh3)(η5-C5H5)(Dipp2NHSi-Cl)] (28). Similarly, the reaction with [(η5-C5H5)Fe(CO)2(I)] led to the formation of [(η5 C5H5)Fe(CO)2(Dipp2NHSi-I)] (29). N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit den Anwendungen des N-heterocyclischen Silylens Dipp2NHSi (1) als ambiphiles Reagenz in der Hauptgruppenchemie und als Ligand in der Übergangsmetallchemie. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Beurteilung der Unterschiede in der Reaktivität von N-heterocyclischen Silylenen in der Hauptgruppen- und Übergangsmetallchemie im Vergleich zu den heutzutage allgegenwärtigen N heterocyclischen Carbenen. Im Verlauf dieser Studie wurde Silylen 1 mit Verbindungen der Gruppe 13 umgesetzt und die Addukte Dipp2NHSi·AlI3 (2), Dipp2NHSi·Al(C6F5)3 (3) und Dipp2NHSi·B(C6F5)3 (4) isoliert. Weiterhin wurde die Reaktivität von Dipp2NHSi (1) in Bezug auf ElementHalogen-Bindungen verschiedener Hauptgruppenelement-Verbindungen untersucht. Die Umsetzung mit elementarem Brom und Iod führt zu den Dihalogensilanen Dipp2NHSiBr2 (5) und Dipp2NHSiI2 (6). Unter Verwendung von Methyliodid, Benzylchlorid und Benzylbromid konnten die Insertionsprodukte Dipp2NHSi(I)(Me) (10), Dipp2NHSi(Cl)(benzyl) (11) und Dipp2NHSi(Br)(benzyl) (12) gebildet werden. Die Insertion ist gegenüber der reduktiven Kupplung unter Ausbildung von RH2C–CH2R (R = H, Ph) und dem Dihalosilan bevorzugt. Die Umsetzung von 1 mit dem Zinnchlorid Me3SnCl führt Bildung des Diazabutens {(Me3Sn)N(Dipp)CH}2 (9). Die Reaktion mit Ph2SnCl2 hingegen ergibt das Dichlorsilan Dipp2NHSiCl2 (8) sowie cyclische Polystannane der Form (Ph2Sn)n. Außerdem wurde Dipp2NHSi mit Aziden unterschiedlichen sterischen Anspruchs umgesetzt. Die Reaktion mit Adamantylazid führt zur Bildung des Tetrazolins 13. Das sterisch weniger anspruchsvolle Trimethylsilylazid reagiert mit Dipp2NHSi unter Bildung des Silylazids Dipp2NHSi(N(SiMe3)2)(N3) (14). Das Cyclosilamin 15 wird durch die Reaktion von 1 mit 2,6-(Diphenyl)phenylazid gebildet. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Bindungssituation und die Ligandeneigenschaften von Dipp2NHSi (1) in Übergangsmetallkomplexen mithilfe von theoretischen Rechnungen und experimentellen Untersuchungen beleuchtet. DFT-Rechnungen zu den grundlegenden elektronischen Eigenschaften von Me2Im/Me2NHSi und Dipp2Im/Dipp2NHSi ergaben signifikante Unterschiede im Bereich der Grenzorbitale, welche die Bindungssituation von NHSis im Allgemeinen beeinflussen. Insbesondere ein energetisch tiefliegendes π-Orbital scheint die Koordinationschemie dieser Liganden zu bestimmen. Zur Unterstützung der theoretischen Befunde wurden die Silylen-Komplexe M(CO)5(Dipp2NHSi)] (M = Cr 16, Mo 17, W 18) durch Umsetzung von Dipp2NHSi und [M(CO)6] (M= Cr, Mo, W) dargestellt und der Wolframkomplex 18 mit den NHC-Komplexen [W(CO)5(iPr2Im)] (19), [W(CO)5(iPr2ImMe)] (20) und [W(CO)5(Me2ImMe)] (21) verglichen. Die Bindung von Me2Im und Me2NHSi (= L) und Übergangsmetallkomplexen wurde für die verschiedenen Modellverbindungen [Ni(L)], [Ni(CO)3(L)] und [W(CO)5(L)] mittels DFT Rechnungen untersucht, wobei einige Unterschiede zwischen den M–NHSi und M–NHC Bindungen festgestellt wurden, welche die Bindungssituation in Übergangsmetallkomplexen stark beeinflussen. Im Unterschied zu NHCs zeigen N-heterocyclische Silylene eine Neigung zur Verbrückung zweier Metallzentren und dieses Verhalten konnte anhand dreier Beispielen belegt werden. Dipp2NHSi (1) reagiert mit [Ni(CO)4] zum Silylen-verbrückten Nickelkomplex [{Ni(CO)2(μ-Dipp2NHSi)}2] (22). Die Reduktion von Nickelocen mit Lithiumnaphthalid in der Gegenwart von Dipp2NHSi (1) führt zur Bildung des NHSi verbrückten, Ni(I)-Dimers [(η5-C5H5)Ni(µ-Dipp2NHSi)]2 (23). Ähnlich hierzu reagiert der dimere Komplex {[(η5-C5H5)Fe(CO)2]2} mit Dipp2NHSi zum Silylen-verbrückten dinuklearen Komplex [{(η5 C5H5)Fe(CO)}2(µ-CO)(µ-Dipp2NHSi)] (24). Weiterhin wurde die Insertion von Dipp2NHSi (1) in MetallHalogen-Bindungen anhand einer Reihe von Mangankomplexen der Form [Mn(CO)5(X)] (X = Cl, Br, I) untersucht. Die Reaktion von zwei Äquivalenten des Silylens 1 mit dem Iodokomplex [Mn(CO)5(I)] führt zur Bildung des Tricarbonylkomplexes [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(I)] (25), in dem der Iodidligand symmetrisch zwischen den beiden Siliciumatomen der Silylenliganden in der {Mn(CO)3}-Ebene liegt. Ähnlich hierzu wird der Bis-Silylenkomplex [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(Br)] (26) durch Umsetzung von [Mn(CO)5(Br)] mit 1 erhalten, wobei eine Wechselwirkung des Bromidliganden mit einem Silylenliganden beobachtet wird. Die Reaktion von Dipp2NHSi 1 mit [Mn(CO)5(Cl)] bei Raumtemperatur resultiert in der Bildung zweier Reaktionsprodukte, dem Bis-Silylenkomplex [Mn(CO)3(Dipp2NHSi)2(Cl)] (27*) und dem Insertionsprodukt [Mn(CO)4(Dipp2NHSi)(Dipp2NHSi-Cl)] (27). Die vollständige Übertragung des Halogenidoliganden auf das Siliciumatom von 1 kann auch für den Halb-Sandwich-Komplex [(η5-C5H5)Ni(PPh3)(Cl)] beobachtet werden, wobei der Komplex [Ni(PPh3)(η5-C5H5)(Dipp2NHSi-Cl)] (28) isoliert wird. Ähnlich hierzu führt die Reaktion von [(η5-C5H5)Fe(CO)2(I)] mit dem Silylen 1 ebenfalls zur Bildung des Insertionsproduktes [(η5 C5H5)Fe(CO)2(Dipp2NHSi-I)] (29). KW - Silandiylverbindungen KW - Übergangsmetallkomplexe KW - Hauptgruppenelementverbindungen KW - N-heterocyclic silylenes KW - Diaminosilylenes KW - Transition metal silylene complexes Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217246 ER - TY - THES A1 - Wötzel, Dagmar T1 - Wirksame Umsetzung strategischer Entscheidungen in profitorientierten Unternehmen T1 - Adaptive Organizations N2 - Die Logik der bisher erforschten und beschriebenen Management- und Führungstheorien müssen sich im Zeitalter der Digitalisierung weiterentwickeln. Die ursprüngliche Forschungsfrage nach einer wirksamen Implementierung von strategischen Entscheidungen passt nicht mehr zur Realität von disruptiven Veränderungen in der sogenannten VUCA Welt (Volatile, uncertain, complex, ambiguous). Die Arbeit ist mutig und wertvoll, weil sie die Lücke zwischen neuen Entwicklungen in der Praxis und fehlenden umfassenden Theoriekonzepten in den Management-, Führungs- und Organisationswissenschaften offenlegt und zu schließen hilft. Der erste Teil der Arbeit fasst die aktuellen Erkenntnisse rund um strategische Entscheidungsfindung in Unternehmen, globale Megatrends als Rahmenbedingung und Change-Management als Umsetzungshilfe zusammen. Die Schlussfolgerung aus dieser holistischen Betrachtung ist, dass die Forschungsfrage rückwärts gerichtet die Realität des 20. Jahrhunderts adressiert und für das Zeitalter der Digitalisierung keine hilfreiche Antwort bietet. Vielmehr geht es um die weiter entwickelte Forschungsfrage, wie anpassungsfähige Organisationen entwickelt und gepflegt werden können. Solche Organisationen überleben disruptive Veränderungen nicht nur irgendwie, sondern sind so gestaltet, dass sie diese nutzen, um immer wieder neue Antworten auf sich entwickelnde Kundenbedürfnisse und in der internen Organisation zu finden. Diese anpassungsfähige oder adaptive Organisation hat fünf wesentliche Dimensionen, die im zentralen Teil der Arbeit beleuchtet werden. Alle Themen entwickeln sich derzeit laufend weiter, so dass es noch keine letztgültige Antwort gibt welche Methoden sich durchsetzen werden. Im Sinne eines holistischen Transformationsmanagements gibt das letzte Kapitel Hinweise auf die Herangehensweise, um die eigene Organisation in ihrer Anpassungsfähigkeit weiter zu entwickeln. Die gründliche Diskussion einer Fülle von konzeptionellen Ansätzen in Verbindung mit einer bemerkenswerten Erfahrung der Autorin erlaubt es, die auftretende Problemstellung profunder anzugehen als bei einer rein akademischen Herangehensweise. N2 - The logic of researched and described management and leadership theories must evolve in the age of digitalization. The original research question of “implementing strategic decisions in for profit companies efficiently” does not fit the reality of disruptive changes in the VUCA world (volatile, uncertain, complex, ambiguous). The thesis is brave and precious as it helps to reveal and close the gap between new developments in the business world and missing theoretical concepts in the management, leadership and organizational sciences. The first part of the thesis summarizes state of the art insights concerning strategic decision making in companies, global megatrends as framework conditions and change management as implementation support. This holistic view allows the conclusion that the research question at the start is solving a 20th century challenge, which does not provide helpful answers for the age of digitalization. This results in a development of the research question to “How can an adaptive Organization be created and nurtured?” This type of organization is designed to not only survive, but indeed benefit from the disruptive changes. These use the disruption to find new answers to continuously developing customer needs and for the internal organization. Adaptive organizations need to be reflected in 5 core dimensions, which are analyzed and developed in the main part of the thesis. All of those are in a continuous development and it is not yet clear, which methods will sustain. The last chapter provides guidance in the spirit of a holistic transformation management, how to start developing the adaptability of an organization. The thorough discussion of a wealth of concepts and approaches combined with the extensive practical experience of the author allows a more profound approach to the research question than a strictly academic research. KW - Anpassungsfähige Organisation KW - adaptive organisation KW - VUCA world KW - Strategische Entscheidungsfindung KW - Digitalisierung KW - Digitalization KW - Strategisches Management KW - Strategic Management KW - Selbstorganisation KW - Führungsentscheidung KW - Organisation KW - Strategie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-176243 ER - TY - THES A1 - Nolda, Markus T1 - Gender und Moraldidaxe : Zur Konstruktion von Geschlecht im ‚Welschen Gast‘ und den ‚Winsbeckischen Gedichten‘ T1 - Gender in middle high german conduct literature: On the construction of gender in the 'Welsche Gast' and the 'Winsbeckische Gedichte' N2 - Im Zentrum der Arbeit stehen als zwei Werke der hochmittelalterlichen Moraldidaxe: der ‚Welsche Gast‘ sowie die in zeitlicher Nähe entstandenen ‚Winsbeckischen Gedichte‘. Bei aller formalen Unterschiedlichkeit der Texte werden sie dadurch geeint, dass sie sowohl männliches als auch weibliches Verhalten thematisieren, wobei der ‚Welsche Gast‘ in seiner Herren- und Fürstenlehre auch ein älteres Publikum anspricht, während sich die Hofzucht des ‚Welschen Gasts‘ sowie ‚Winsbecke‘ und ‚Winsbeckin‘ auf heranwachsende Adlige beschränken. Ziel ist es, die Konstruktion von Geschlecht aufzudecken, wobei Analysemethoden der modernen sozialphilosophischen Forschung zum Einsatz kommen. Michel Foucault bietet mit seiner Diskursanalyse ein probates Mittel, gesellschaftliche Zustände und die Konstruktion von Identitäten aufzudecken. Die amerikanische Philosophin Judith Butler greift bei ihren Überlegungen zur Konstruktion von Geschlecht unter anderem auf Foucault zurück und zeigt auf, welche Mechanismen bei der Gestaltung geschlechtlicher Identitäten wirksam werden. Die Verknüpfung moderner Theorie mit mittelalterlicher Moraldidaxe erweist sich insofern als fruchtbar und sinnvoll, als gerade mittelalterliche (und – diskursiv tradiert – auch ältere) Vorstellungen von Geschlecht bzw. rollenadäquatem Verhalten ihren Niederschlag noch in moderner Ratgeberliteratur (z. B. Mädchenerziehungsschriften der 1950er Jahre) finden. So kann als Mittel der Analyse auf die von Judith Butler inspirierte Gendertheorie zurückgegriffen werden kann, ohne die Gegebenheiten der mittelalterlichen Literatur und die Restriktionen der Gattung zu vernachlässigen. Zu diesem Zweck werden in der Arbeit – anders als bislang üblich – die Gesamttexte (und nicht nur besonders auffällige ‚Stellen‘ der Didaxen) hinsichtlich der in ihnen enthaltenen Bilder von Weiblichkeit bzw. Männlichkeit formal und inhaltlich untersucht. Beim ‚Welschen Gast werden zudem die zahlreichen Visualisierungen in die Einzelanalysen und bei den ‚Winsbeckischen Gedichten‘ nicht nur der an Männer und der an Frauen gerichtete Teil, sondern auch die Parodie des Winsbecken miteinbezogen. Nach einer ausführlichen Klärung der theoretischen und literaturwissenschaftlichen Voraussetzungen (Gender und Genderforschung, Performativität und Performanz, lehrhafte Dichtung im Mittelalter) wird das Korpus nach den Gesichtspunkten • Redeverhalten • Körperverhalten • Emotionales Verhalten, Tugenden und Laster untersucht und die Ergebnisse in einem Schlußkapitel zusammengefasst. Die Studie knüpft an das Interesse der feministischen Literaturwissenschaft an, berücksichtigt aber das geschlechterübergreifende Genderkonzept und würdigt im Sinne eines close reading explizit den literarischen Charakter der Texte (strukturelle Performativität) sowie den symbolischen der Abbildungen. Im Ergebnis können Spielräume der grundsätzlich an patriarchaler Hierarchie und ständischer Stabilität orientierten Gattung im Hinblick auf die Genderfrage ausgemacht werden, die Ausbrüche aus den vorgegebenen und damit intelligiblen Rahmungen ermöglichen (z.B. bei den verwendeten Metaphern), aber auch ‚Rückschritte’ demonstrierten (z.B. bei der in einzelnen Illustrationen erkennbaren, im begleitenden Text aber nicht nachweisbaren Misogynie). Dennoch wird ein männlicher Blick auf eine Welt deutlich, in der die Frau meist als schmückendes Beiwerk fungiert, deren Handlungsmacht sich auf das ‚Häusliche‘ beschränkt. Raumanmaßung steht nur Männern offen, wobei der Radius der Handelnden von Alter und Stand beschränkt wird. N2 - By using socio-philosophical methods such as Michel Foucault's discourse analysis as well as Judith Butler's investigation of gender as a social construct, my study aims to unveil the mechanisms of the cultural construction of manhood and womanhood present in two high medieval moral didactic texts, Der Welsche Gast and the Winsbeckische Gedichte. The investigation of medieval didactic works on morals through modern theories results in a meaningful tool, as medieval discursively conveyed notions of gender or role-appropriate behaviour still resonate in contemporary literature (e.g., books on girls' education from the 1950s). Judith Butler's gender theory proves to be a fruitful method for analysis without neglecting the realities of medieval literature and the constraints of the literary genre. Furthermore, my study provides a diverging approach since my analysis encompasses the complete works, not a selection of passages with a more explicit didactic character. The study aligns with the interests of feminist literary studies, acknowledging the literary character of the texts (structural performativity) and the symbolism of the illustrations. Consequently, it is crucial to identify the limits of the genre, which is traditionally oriented towards patriarchal hierarchy and feudal stability, which only allows for deviations from prescribed intelligible frameworks, for example, through metaphors. Despite their formal differences in addressees, both texts delve into the same topic of male and female behaviour. Thomasin's Der Welsche Gast is targeted first and foremost to an older audience. Although he addresses young noblemen and noblewomen, his primary aim was to educate the higher nobility of his time. The Winsbecke and Winsbeckin, however, appeal specifically to adolescent nobles. Firstly, I offer extensive theoretical insight into gender, gender studies, performativity and performance, and didactic moral poetry in the Middle Ages. Secondly, the subsequent analysis of the chosen corpus centres on three main categories: 1) Speech behaviour, 2) Physical behaviour, and 3) Emotional behaviour (including virtues and vices). Finally, I provide a summary of my findings in the concluding chapter. KW - Mittelhochdeutsch KW - Gender KW - Moraldidaxe KW - middle high german KW - conduct literature Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359996 ER - TY - THES A1 - Zeiner, Judith T1 - Die Beeinflussung des europäischen Gesetzgebungsprozesses durch Lobbying - Eine empirische Analyse am Beispiel der Unternehmensteuerharmonisierung T1 - The influence of lobbying on legislation in the EU – An empirical analysis of corporate tax harmonization N2 - Aufgrund der gestiegenen Komplexität der Umwelt ist es für den Gesetzgeber unerlässlich, Experten in die Entscheidungsfindungsphase einzubeziehen, um funktionsfähige Regelwerke zu erstellen. Diese Spezialisten sind in der Theorie in Informationslieferanten und Interessensvertreter zu differenzieren. Die Vorgehensweisen "echter" Lobbyisten haben sich im Laufe der Zeit auf eine äußerst diskrete Ebene verschoben, sodass ein Sichtbarmachen nicht legitimierter Handlungen sich als ein äußerst schwieriges Unterfangen darstellt. Die politikwissenschaftlichen Ansätze zum empirischen Nachweis von Lobbyismusaktivitäten im Gesetzgebungsprozess werden daher einerseits auf die Anwendbarkeit im Steuerrecht überprüft und die bestmögliche Methodenkombination auf das europäische Vorhaben einer Gemeinsamen Konsolidierten Körperschaftsteuer-Bemessungsgrundlage (GKKB) angewandt. Es ist hierdurch möglich, eine begrenzte Anzahl von Individuen, Verbänden und Unternehmen aus der Gesamtheit der durch offizielle Dokumente der Europäischen Kommission sichtbaren Akteure herauszufiltern, denen eine erhöhte Beteiligung am Entstehungsprozess des Richtlinienentwurfs nachgesagt wird. N2 - Due to the risen complexity of the environment, it is necessary for the legislator to integrate experts into the discussions to establish executable laws. On paper, these specialists have to be divided into information provider and lobbyists. The course of action of "real" lobbyists has changed over time to a more discreet level. In account of this, the visualization of these actions is a difficult undertaking. Nevertheless, the political science approach to illustrate the existence of lobbying in the legislative process on an empiric basis is proven on communicableness to the taxation law. The specified combination of techniques is executed on the European project of a Common Consolidated Corporate Tax Base (CCCTB). It is possible to carve out a limited group of individuals, associations and corporations, which seem to be highly integrated in the developmental process of the proposal for a council directive. KW - Europäische Union KW - Interessenspolitik KW - Europäischer Gesetzgebungsprozess KW - Unternehmensteuerharmonisierung KW - Gemeinsame Konsolidierte Körperschaftsteuer-Bemessungsgrundlage (GKKB) KW - Common Consolidated Corporate Tax Base (CCCTB) KW - Unternehmen KW - Steuerrecht KW - Gesetzgebungsverfahren KW - Lobbyismus Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118615 ER - TY - THES A1 - Budiman, Yudha Prawira T1 - Applications of Fluorinated Aryl Boronates in Organic Synthesis T1 - Die Anwendungen von fluorinierten Arylboronaten in der organischen Synthese N2 - Fluorinated compounds are an important motif, particularly in pharmaceuticals, as one-third of the top performing drugs have fluorine in their structures. Fluorinated biaryls also have numerous applications in areas such as material science, agriculture, crystal engineering, supramolecular chemistry, etc. Thus, the development of new synthetic routes to fluorinated chemical compounds is an important area of current research. One promising method is the borylation of suitable precursors to generate fluorinated aryl boronates as versatile building blocks for organic synthesis. Chapter 1 In this chapter, the latest developments in the synthesis, stability issues, and applications of fluorinated aryl boronates in organic synthesis are reviewed. The catalytic synthesis of fluorinated aryl boronates using different methods, such as C–H, C–F, and C–X (X = Cl, Br, I, OTf) borylations are discussed. Further studies covering instability issues of the fluorinated boronate derivatives, which are accelerated by ortho-fluorine, have been reported, and the applications of these substrates, therefore, need special treatment. Numerous groups have reported methods to employ highly fluorinated aryl boronates that anticipate the protodeboronation issue; thus, polyfluorinated aryl boronates, especially those containing ortho-fluorine substituents, can be converted into chloride, bromide, iodide, phenol, carboxylic acid, nitro, cyano, methyl esters, and aldehyde analogues. These substrates can be applied in many cross-coupling reactions, such as the Suzuki-Miyaura reaction with aryl halides, the Chan-Evans-Lam C–N reaction with aryl amines or nitrosoarenes, C–C(O) reactions with N-(aryl-carbonyloxy)phthalamides or thiol esters (Liebskind-Srogl cross-coupling), and oxidative coupling reactions with terminal alkynes. Furthermore, the difficult reductive elimination from the highly stable complex [PdL2(2,6-C6F2+nH3-n)2] was the next challenge to be targeted in the homocoupling of 2,6-di-fluoro aryl pinacol boronates, and it has been solved by conducting the reaction in arene solvents that reduce the energy barrier in this step as long as no coordinating solvent or ancillary ligand is employed. Chapter 2 In this chapter, phenanthroline-ligated copper complexes proved to be efficient catalysts for the Suzuki-Miyaura cross-coupling of highly fluorinated aryl boronate esters (ArF–Bpin) with aryl iodides or bromides. This newly developed method is an attractive alternative to the traditional methods as copper is an Earth-abundant metal, less toxic, and cheaper compared to the traditional methods which commonly required palladium catalysts, and silver oxide that is also often required in stoichiometric amounts. A combination of 10 mol% copper iodide and 10 mol% phenanthroline, with CsF as a base, in DMF, at 130 ˚C, for 18 hours is efficient to cross-couple fluorinated aryl pinacol boronates with aryl iodides to generate cross-coupled products in good to excellent yields. This method is also viable for polyfluorophenyl borate salts such as pentafluorophenyl-BF3K. Notably, employing aryl bromides instead of aryl iodides for the coupling with fluorinated aryl–Bpin compounds is also possible; however, increased amounts of CuI/phenanthroline catalyst is necessary, in a mixture of DMF and toluene (1:1). A diverse range of π···π stacking interactions is observed in the cross-coupling products partly perfluorinated biaryl crystals. They range from arene–perfluoroarene interactions (2-(perfluorophenyl)naphthalene and 2,3,4-trifluorobiphenyl) to arene–arene (9-perfluorophenyl)anthracene) and perfluoroarene–perfluoroarene (2,3,4,5,6-pentafluoro-2’methylbiphenyl) interactions. Chapter 3 In this chapter, the efficient Pd-catalyzed homocoupling reaction of aryl pinacol pinacol boronates (ArF–Bpin) that contain two ortho-fluorines is presented. The reaction must be conducted in a “noncoordinating” solvent such as toluene, benzene, or m-xylene and, notably, stronger coordinating solvents or ancillary ligands have to be avoided. Thus, the Pd center becomes more electron deficient and the reductive elimination becomes more favorable. The Pd-catalyzed homocoupling reaction of di-ortho-fluorinated aryl boronate derivatives is difficult in strongly coordinating solvents or in the presence of strong ancillary ligands, as the reaction stops at the [PdL2(2,6-C6F2+nH3-n)2] stage after the transmetalations without the reductive elimination taking place. It is known that the rate of reductive elimination of Ar–Ar from [ML2(Ar)(Ar)] complexes containing group-10 metals decreases in the order Arrich–Arpoor > Arrich–Arrich > Arpoor–Arpoor. Furthermore, reductive elimination of the most electron-poor diaryls, such as C6F5–C6F5, from [PdL2(C6F5)2] complexes is difficult and has been a challenge for 50 years, due to their high stability as the Pd–Caryl bond is strong. Thus, the Pd-catalyzed homocoupling of perfluoro phenyl boronates is found to be rather difficult.   Further investigation showed that stoichiometric reactions of C6F5Bpin, 2,4,6-trifluorophenyl–Bpin, or 2,6-difluorophenyl–Bpin with palladium acetate in MeCN stops at the double transmetalation step, as demonstrated by the isolation of cis-[Pd(MeCN)2(C6F5)2], cis-[Pd(MeCN)2(2,4,6-C6F3H2)2], and cis-[Pd(MeCN)2(2,6-C6F2H3)2] in quantitative yields. Thus, it can be concluded that the reductive elimination from diaryl-palladium complexes containing two ortho-fluorines in both aryl rings, is difficult even in a weakly coordinating solvent such as MeCN. Therefore, even less coordinating solvents are needed to make the Pd center more electron deficient. Reactions using “noncoordinating” arene solvents such as toluene, benzene, or m-xylene were conducted and found to be effective for the catalytic homocoupling of 2,6-C6F2+nH3-nBpin. The scope of the reactions was expanded. Using toluene as the solvent, the palladium-catalyzed homocoupling of ArF–Bpin derivatives containing one, two or no ortho-fluorines gave the coupled products in excellent yields without any difficulties. DFT calculations at the B3LYP-D3/def2-TZVP/6-311+g(2d,p)/IEFPCM // B3LYP-D3/SDD/6-31g**/IEFPCM level of theory predicted an exergonic process and lower barrier (< 21 kcal/mol) for the reductive elimination of Pd(C6F5)2 complexes bearing arene ligands, compared to stronger coordinating solvents (acetonitrile, THF, SMe2, and PMe3), which have high barriers ( > 33.7 kcal/mol). Reductive elimination from [Pd(ηn-Ar)(C6F5)2] complexes have low barriers due to: (i) ring slippage of the arene ligand as a hapticity change from η6 in the reactant to ηn (n ≤ 3) in the transition state and the product, which led to less σ-repulsion; and (ii) more favorable π-back-bonding from Pd(ArF)2 to the arene fragment in the transition state. Chapter 4 In this chapter, the efficient Pd-catalyzed C–Cl borylation of aryl chlorides containing two ortho-fluorines is presented. The reactions are conducted under base-free conditions to prevent the decomposition of the di-ortho-fluorinated aryl boronates, which are unstable in the presence of base. A combination of Pd(dba)2 (dba = dibenzylideneacetone) with SPhos (2-dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl) as a ligand is efficient to catalyze the C–Cl borylation of aryl chlorides containing two ortho-fluorine substituents without base, and the products were isolated in excellent yields. The substrate scope can be expanded to aryl chloride containing one or no ortho-fluorines and the borylated products were isolated in good to very good yield. This method provides a nice alternative to traditional methodologies using lithium or Grignard reagents. N2 - Fluorierte Verbindungen sind insbesondere in der Pharmazie wichtige Bausteine, da ein Drittel der wirksamen Medikamente Fluorsubstituenten beinhalten. Fluorierte Biaryle haben auch zahlreiche Anwendungen in Bereichen wie der Materialwissenschaft, der Landwirtschaft, dem Design molekularer Festkörperstrukturen, der supramolekularen Chemie etc. Daher ist die Entwicklung neuer synthetischer Wege zu fluorierten chemischen Verbindungen sehr gefragt. Eine der vielversprechenden Methoden ist die Borylierung geeigneter Vorstufen zur Erzeugung fluorierter Arylboronate, die als vielseitige Bausteine für die organische Synthese dienen können. ... KW - Chemistry KW - Homogeneous Catalysis KW - borylation KW - boronates KW - fluorine KW - C-C coupling KW - Homogene Katalyse KW - Borylierung KW - Fluorierung Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217579 ER - TY - THES A1 - Reimer, Anastasija T1 - Search for novel antimicrobials against \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) and \(Chlamydia\) \(trachomatis\) T1 - Suche nach neuen Antimikrobiotika gegen \(Neisseria\) \(gonorrhoeae\) und \(Chlamydia\) \(trachomatis\) N2 - The obligate human pathogen Neisseria gonorrhoeae is responsible for the widespread sexually transmitted disease gonorrhoea, which in rare cases also leads to the development of disseminated gonococcal infection (DGI). DGI is mediated by PorBIA-expressing bacteria that invade host cells under low phosphate condition by interaction with the scavenger receptor-1 (SREC-I) expressed on the surface of endothelial cells. The interaction of PorBIA and SREC-I was analysed using different in vitro approaches, including surface plasmon resonance experiments that revealed a direct phosphate-independent high affinity interaction of SREC-I to PorBIA. However, the same binding affinity was also found for the other allele PorBIB, which indicates unspecific binding and suggests that the applied methods were unsuitable for this interaction analysis. Since N. gonorrhoeae was recently classified as a “super-bug” due to a rising number of antibiotic-resistant strains, this study aimed to discover inhibitors against the PorBIA-mediated invasion of N. gonorrhoeae. Additionally, inhibitors were searched against the human pathogen Chlamydia trachomatis, which causes sexually transmitted infections as well as infections of the upper inner eyelid. 68 compounds, including plant-derived small molecules, extracts or pure compounds of marine sponges or sponge-associated bacteria and pipecolic acid derivatives, were screened using an automated microscopy based approach. No active substances against N. gonorrhoeae could be identified, while seven highly antichlamydial compounds were detected. The pipecolic acid derivatives were synthesized as potential inhibitors of the virulence-associated “macrophage infectivity potentiator” (MIP), which exhibits a peptidyl prolyl cis-trans isomerase (PPIase) enzyme activity. This study investigated the role of C. trachomatis and N. gonorrhoeae MIP during infection. The two inhibitors PipN3 and PipN4 decreased the PPIase activity of recombinant chlamydial and neisserial MIP in a dose-dependent manner. Both compounds affected the chlamydial growth and development in epithelial cells. Furthermore, this work demonstrated the contribution of MIP to a prolonged survival of N. gonorrhoeae in the presence of neutrophils, which was significantly reduced in the presence of PipN3 and PipN4. SF2446A2 was one of the compounds that had a severe effect on the growth and development of C. trachomatis. The analysis of the mode of action of SF2446A2 revealed an inhibitory effect of the compound on the mitochondrial respiration and mitochondrial ATP production of the host cell. However, the chlamydial development was independent of proper functional mitochondria, which excluded the connection of the antichlamydial properties of SF2446A2 with its inhibition of the respiratory chain. Only the depletion of cellular ATP by blocking glycolysis and mitochondrial respiratory chain inhibited the chlamydial growth. A direct effect of SF2446A2 on C. trachomatis was assumed, since the growth of the bacteria N. gonorrhoeae and Staphylococcus aureus was also affected by the compound. In summary, this study identified the severe antichlamydial activity of plant-derived naphthoquinones and the compounds derived from marine sponges or sponge-associated bacteria SF2446A2, ageloline A and gelliusterol E. Furthermore, the work points out the importance of the MIP proteins during infection and presents pipecolic acid derivatives as novel antimicrobials against N. gonorrhoeae and C. trachomatis. N2 - Neisseria gonorrhoeae ist ein obligat humanpathogenes Bakterium, das für die weltweit verbreitete sexuell übertragbare Krankheit Gonorrhoe verantwortlich ist. In seltenen Fällen kann es auch zur Ausbildung der Disseminierten Gonokokken-Infektion (DGI) kommen, die mit der Expression des Gonokokken Oberflächenproteins PorBIA assoziiert ist. PorBIA-exprimierende Bakterien invadieren in die Wirtszelle unter phosphatfreien Bedingungen, was durch eine Interaktion mit dem zellulären Oberflächenrezeptor scavenger receptor-1 (SREC-I) vermittelt wird. Die direkte Interaktion zwischen PorBIA und SREC-I wurde mittels verschiedenster Methoden analysiert, einschließlich einer Oberflächenplasmonresonanz-analyse, die eine direkte Bindung von PorBIA zu SREC-I in einem phosphatunabhängigen Schritt aufzeigte. Allerdings wurde dieselbe Affinität auch zu PorBIB gefunden, was auf eine unspezifische Bindung hindeutet und dafür spricht, dass die verwendeten Methoden für diese Interaktionsanalyse ungeeignet sind. N. gonorrheae wurde vor kurzem wegen der stetig steigenden Anzahl antibiotikaresistenter Stämme als „Superkeim“ bezeichnet. Aufgrund dessen wurden Inhibitoren gegen die PorBIA-vermittelte Invasion von N. gonorrhoeae, aber auch gegen Chlamydia trachomatis, den humanpathogenen Erreger von sexuell übertragbaren Infektionen und chronisch-follikulärer Bindehautentzündung, gesucht. 68 niedermolekulare Substanzen wurden mittels eines automatisierten Fluoreszenzmikroskopieverfahrens auf ihre inhibitorische Wirkung hin analysiert. Zu den getesteten Substanzen zählten pflanzenabstammende Stoffe, Isolate aus marinen Schwämmen oder Schwamm-assoziierten Bakterien, sowie Pipecolinsäure-Derivate. Gegen N. gonorrheae konnten keine Substanzen identifiziert werden, während sieben antichlamydiale Inhibitoren detektiert wurden. Pipecolinsäurederivate wurden synthetisiert als potentielle Inhibitoren des virulenz-assoziierten Proteins “macrophage infectivity potentiator” (MIP), das eine Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase Aktivität besitzt. Diese Arbeit untersuchte die Rolle des MIP Proteins von N. gonorrhoeae und C. trachomatis während einer Infektion. Die zwei Inhibitoren PipN3 und PipN4 senkten die PPIase Aktivität des rekombinanten Chlamydien und Neisserien MIPs. Beide Substanzen beeinträchtigten das chlamydiale Wachstum und die Entwicklung in Epithelzellen. Ebenso konnte eine tragende Rolle des N. gonorrhoeae MIPs für das Überleben der Bakterien in Gegenwart von Neutrophilen aufgezeigt werden, das durch PipN3 und PipN4 inhibiert wurde. SF2446A2 war einer der Inhibitoren, der einen erheblichen Effekt auf das Wachstum und die Entwicklung von C. trachomatis aufgewiesen hat. Während der Analyse des Wirkmechanismus von SF2446A2 konnte eine Hemmung der mitochondrialen Atmungskette und eine Abnahme der mitochondrialen ATP Produktion in der Wirtszelle festgestellt werden. Allerdings war die Entwicklung von C. trachomatis unabhängig von der Funktionsfähigkeit der Mitochondrien. Eine Verbindung zwischen der antichlamydialen Wirkung von SF2446A2 und der Inhibierung der Mitochondrienatmungskette konnte damit ausgeschlossen werden. Nur das Reduzieren von zellulärem ATP durch Blockieren der Glykolyse und mitochondrialen Atmungskette verursachte eine Beeinträchtigung des Chlamydienwachstums. Eine direkte Auswirkung von SF2446A2 auf C. trachomatis wurde angenommen, da die Substanz auch das Wachstum von anderen Bakterien wie N. gonorrhoeae und Staphylococcus aureus inhibierte. Zusammengefasst identifizierte diese Studie die antichlamydiale Aktivität pflanzenabstammender Naphthochinone und der Isolate aus marinen Schwämmen oder Schwamm-assoziierten Bakterien SF2446A2, ageloline A und gelliusterol E. Ebenso verdeutlicht die Arbeit die Bedeutung der MIP Proteine während der Infektion und legt Pipecolinsäurederivate als mögliche neue Antibiotika gegen N. gonorrhoeae und C. trachomatis nahe. KW - Neisseria gonorrhoeae KW - antibiotics KW - Chlamydia trachomatis KW - Antimikrobieller Wirkstoff KW - Pipecolinsäurederivate KW - Neisseria KW - Chlamydia Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143168 ER - TY - THES A1 - Ehlis, Ann-Christine T1 - Hirnelektrische Hypofrontalität bei schizophrenen Patienten und ihre Bedeutung für die Auswahl der neuroleptischen Medikation T1 - Hypofrontality in schizophrenic patients and its relevance for the choice of antipsychotic medication N2 - Hintergrund und Ziel der Untersuchung: Patienten mit schizophrenen Erkrankungen zeigen in einer Vielzahl von Untersuchungssituationen eine verminderte Funktion frontaler Hirnregionen (Hypofrontalität), die insbesondere auch den anterioren cingulären Cortex (ACC) betrifft. Verschiedene Arten antipsychotischer Medikation unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Wirkung auf Metabolismus und Funktion des Frontalcortex, wobei es Hinweise darauf gibt, dass atypische Antipsychotika diesen Bereich des Gehirns positiv beeinflussen, während konventionelle Antipsychotika (Typika) hier nur geringe oder sogar negative Effekte zeigen. Hinsichtlich der Auswahl eines Antipsychotikums zu Beginn einer medikamentösen Behandlung gibt es bislang keine etablierten neurophysiologischen/biologischen Marker, die eine Vorhersage der Therapie-Response unter verschiedenen Arten antipsychotischer Medikation erlauben. Ziel der Studie war es daher, die Eignung der NoGo-Anteriorisierung (NGA) als Prädiktor der Therapie-Response schizophrener Patienten unter typischer bzw. atypischer Medikation zu untersuchen. Die NGA ist ein neurophysiologischer Marker, der die Funktion präfrontaler Areale einschließlich des ACC widerspiegeln soll. Unter Zuhilfenahme dieses Parameters wurde an einer Gruppe schizophrener Patienten überprüft, ob das Ausmaß der initialen Hypofrontalität eine Vorhersage der individuellen Therapie-Response erlaubt. Methoden: Es wurden 76 Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis zu jeweils drei Messzeitpunkten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychometrisch getestet. Die Baseline-Messung (t1) fand innerhalb der ersten drei Tage eines stationär-psychiatrischen Aufenthalts, die beiden Folgemessungen (t2, t3) drei bzw. sechs Wochen nach Beginn einer Therapie mit typischen (n=36) oder atypischen Antipsychotika (n=40) statt. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchung führten die Patienten eine Go-NoGo-Aufgabe durch, wobei anhand der durch Go- und NoGo-Stimuli evozierten ereigniskorrelierten Potentiale individuell die NGA ermittelt wurde. Beide Behandlungsgruppen wurden aufgrund der NGA-Werte zu t1 in Patienten mit initial starker vs. schwacher Frontalhirnfunktion unterteilt (Mediansplit). Ergebnisse: Alle Patientengruppen zeigten eine signifikante Besserung der psychotischen Symptomatik im Verlauf des 6-wöchigen Untersuchungszeitraums. Außerdem hatten Atypika hypothesengemäß einen signifikant positiven Einfluss auf die Entwicklung der neuropsychologischen Testleistungen, während Typika oftmals mit einer Verschlechterung entsprechender Maße einhergingen. Atypika hatten zudem eine günstigere Wirkung auf die subjektiv erlebte Lebensqualität der Patienten. Darüber hinaus war die zu t1 erhobene NGA ein signifikanter Prädiktor der Therapie-Response. Niedrige Werte der NGA zu Beginn der Behandlung sagten dabei ein besonders gutes Ansprechen auf atypische Antipsychotika voraus, während hohe Werte der NGA zu t1 mit einer besonders deutlichen klinischen Besserung unter typischer Medikation einhergingen. Die NGA korrelierte zudem signifikant mit den neuropsychologischen Testleistungen, unterlag selbst aber keinen systematischen Veränderungen unter typischer vs. atypischer Medikation. Schlussfolgerung: Der auf der Basis früherer Untersuchungen vermutete Zusammenhang zwischen der NGA und präfrontalen Hirnfunktionen konnte anhand der vorliegenden Befunde bestätigt werden. Außerdem war aufgrund der zu Beginn einer stationär-psychiatrischen Behandlung gemessenen NGA eine signifikante Vorhersage der Therapie-Response unter typischen und atypischen Antipsychotika möglich. Die NGA könnte somit im klinischen Alltag zu einer individualisierten Entscheidungsfindung bei der Auswahl eines antipsychotischen Präparats, unter Berücksichtigung pathophysiologischer Aspekte der Erkrankung, beitragen. N2 - Background and objective: Schizophrenic patients often exhibit functional deficits in frontal cortical areas (hypofrontality), particularly within the anterior cingulate cortex (ACC). Different classes of antipsychotic medication differ with respect to their influence on function and metabolism of the frontal cortex, with a more positive effect of atypical as compared to typical compounds. Regarding the therapeutic choice of a particular antipsychotic substance, previous research efforts have not yet been able to establish neurobiological markers that are able to predict the patients’ clinical response to different kinds of antipsychotic medication. The present study, therefore, aimed at examining the NoGo-Anteriorization (NGA) as a possible predictor of the clinical response to typical and atypical antipsychotic treatment. The NGA is a neurophysiological marker that presumably reflects activation of prefrontal cortical structures, including the ACC. For the present study, a group of schizophrenic patients was examined three times in the course of a psychiatric in-patient treatment, to confirm that prefrontal cortical function is positively influenced by atypical antipsychotics, and to explore whether the amount of hypofrontality at the beginning of treatment (quantified by means of the NGA) allows for a prediction of the clinical response to both kinds of antipsychotic medication. Methods: 76 patients with schizophrenic illnesses were examined three times each, by means of neurophysiological, neuropsychological and psychometric measures. Baseline measurements (t1) were conducted within the first three days of a psychiatric in-patient treatment, follow-up measurements (t2, t3) three and six weeks after the start of a therapy with typical (n=36) or atypical antipsychotics (n=40). For the neurophysiological examination, patients performed a Go-NoGo-task, and the individual NGA was calculated on the basis of the corresponding Go- and NoGo-ERPs (event-related potentials). Moreover, the NGA at baseline was used to subdivide both treatment groups into patients with initially strong vs. weak frontal cortical function (NGA above and below group-median, respectively). Results: On a clinical level, patients in each of the four study groups improved significantly over the course of the study period. In line with previous findings, atypical antipsychotics furthermore positively influenced neuropsychological test performance, whereas typical medication often caused a decline in test scores. Similarly, atypical compounds had a more favourable impact on the patients’ self-reported quality of life. Moreover, baseline values of the NGA significantly predicted the patients’ clinical response: Low values at t1 were associated with a particularly strong improvement under atypical medication, whereas high initial values of the NGA predicted a particularly good response to typical antipsychotics. The NGA furthermore significantly correlated with neuropsychological test scores, but did not systematically change over the course of a treatment with typical vs. atypical antipsychotics. Conclusion: The present findings confirm the putative association between the NGA and prefrontal brain functions. Furthermore, the NGA at the beginning of a psychiatric in-patient treatment significantly predicted the clinical response to typical and atypical antipsychotic treatment. Since the NGA can be easily determined in clinical routine settings, it might be a useful parameter for the development of individualised treatment strategies based on pathophysiological aspects of schizophrenic illnesses. KW - Schizophrenie KW - Präfrontaler Cortex KW - Gyrus cinguli KW - Neuroleptikum KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Inhibition KW - Prädiktor KW - Neuropsychologie KW - NoGo-Anteriorisierung KW - NGA KW - Continuous Performance Test KW - CPT KW - P300 KW - Schizophrenia KW - Anterior cingulate KW - Antipsychotics KW - NoGo-Anteriorisation KW - Event-related potential Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26566 ER - TY - JOUR T1 - Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Ausgabe 2/1993. Schwerpunktthema: Wissensorganisierende und wissensvermittelnde Literatur im Mittelalter N2 - Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Die Vorbereitung der Neuzeit - Gattungen der Wissensliteratur: Allgemeines - Zur mittelhochdeutschen Weltchronistik: Gattungen - Das Publikum spätmittelalterlicher Zeitgeschichtschroniken - Zur Sprache der Wissensliteratur - Das schulgeschichtliche Projekt - Scientia und sapientia u.a. KW - Würzburg KW - Universität KW - Zeitschrift KW - Mittelalter KW - Wissensliteratur Y1 - 1993 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-44884 VL - 2/1993 ER - TY - THES A1 - Busch, Rhoda T1 - Redundancy and indispensability of NFATc1-isoforms in the adaptive and innate immune system T1 - Redundanz und Unentbehrlichkeit der NFATc1-Isoformen im adaptiven und natürlichen Immunsystem N2 - Peritonitis is a common disease in man, frequently caused by fungi, such as Candida albicans; however, in seldom cases opportunistic infections with Saccharomyces cerevisiae are described. Resident peritoneal macrophages (prMΦ) are the major group of phagocytic cells in the peritoneum. They express a broad range of surface pattern recognition receptors (PRR) to recognize invaders. Yeast infections are primarily detected by the Dectin-1 receptor, which triggers activation of NFAT and NF-κB pathways. The transcription of the Nfatc1 gene is directed by the two alternative promoters, inducible P1 and relatively constitutive P2 promoter. While the role of P1-directed NFATc1α-isoforms to promote survival and proliferation of activated lymphocytes is well-established, the relevance of constitutively generated NFATc1β-isoforms, mainly expressed in resting lymphocytes, myeloid and non-lymphoid cells, remains unclear. Moreover, former work at our department indicated different roles for NFATc1α- and NFATc1β-proteins in lymphocytes. Our data revealed the functional role of NFATc1 in peritoneal resident macrophages. We demonstrated that the expression of NFATc1β is required for a proper immune response of prMΦ during fungal infection-induced acute peritonitis. We identified Ccl2, a major chemokine produced in response to fungal infections by prMΦ, as a novel NFATc1 target gene which is cooperatively regulated through the NFAT- and canonical NF-κB pathways. Consequently, we showed that NFATc1β deficiency in prMΦ results in a decreased infiltration of inflammatory monocytes, leading to a delayed clearance of peritoneal fungal infection. We could further show that the expression of NFATc1β-isoforms is irrelevant for homeostasis of myeloid and adaptive immune system cells and that NFATc1α- (but not β-) isoforms are required for a normal development of peritoneal B1a cells. In contrast to the situation in myeloid cells, NFATc1β deficiency is compensated by increased expression of NFATc1α-isoforms in lymphoid cells. As a consequence, NFATc1ß is dispensable for activation of the adaptive immune system. Taken together our results illustrate the redundancy and indispensability of NFATc1-isoforms in the adaptive and innate immune system, indicating a complex regulatory system for Nfatc1 gene expression in different compartments of the immune system and likely beyond that. N2 - Peritonitis ist eine alltägliche Erkrankung des Menschen, die häufig durch Pilze wie Candida albicans verursacht wird. In seltenen Fällen sind opportunistische Infektionen mit Saccharomyces cerevisiae beschrieben. Residente peritoneale Makrophagen (prMΦ) stellen die größte Gruppe phagozytischer Zellen im Peritoneum dar. Sie exprimieren eine Vielzahl an Oberflächenrezeptoren (PRR), mit denen sie Eindringlinge erkennen. Hefeinfektionen werden dabei vorrangig durch den Dectin-1 Rezeptor erkannt, der die Signalkaskaden von NFAT und NF-κB aktiviert. Die Transkription des Nfatc1 Gens wird von zwei Promotoren gelenkt, dem induzierbaren P1-Promotor und dem relativ konstitutiven P2-Promotor. Während die Funktionen der vom P1-Promotor erzeugten NFATc1α-Isoformen beim Überleben und der Proliferation von aktivierten Lymphozyten wohl bekannt sind, blieb die Rolle der NFATc1β-Isoformen, die vor allem in ruhenden lymphoiden, myeloiden und nicht-lymphoiden Zellen exprimiert sind, bisher ungeklärt. Unser Labor konnte zudem zeigen, dass NFATc1α- und NFATc1β- Proteine unterschiedliche Funktionen in Lymphozyten haben. Unsere Daten lassen die Funktion von NFATc1 in peritonealen Makrophagen erkennen. Wir konnten zeigen, dass während einer pilzinduzierten Peritonitis die Expression von NFATc1β für eine vollständige Immunantwort der prMΦ erforderlich ist. Wir haben Ccl2, das am stärksten von prMΦ als Antwort auf Pilzinfektionen produzierte Chemokin, als neues NFATc1 Zielgen identifiziert, welches kooperativ von den NFATc1- und NF-κB-Signalwegen reguliert wird. Folglich konnten wir zeigen, dass das Fehlen von NFATc1β in prMΦ zu einer Abnahme der eindringenden entzündlichen Monozyten führt, was eine verspätete Abwehr von peritonealen Pilzinfektionen zur Folge hat. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass die Expression von NFATc1β-Isoformen irrelevant für die Homöostase von myeloiden und adaptiven Immunzellen ist, und dass NFATc1α- (aber nicht β-) Isoformen für die normale Entwicklung von B1a-Zellen erforderlich sind. In lymphoiden Zellen wird das Fehlen von NFATc1β, im Gegensatz zur Situation in myeloiden Zellen, durch eine erhöhte Expression von NFATc1α kompensiert. Demzufolge ist NFATc1β entbehrlich für die Aktivierung des adaptiven Immunsystems. Zusammengenommen zeigen unsere Ergebnisse die Redundanz und die Unentbehrlichkeit der NFATc1-Isoformen im adaptiven und natürlichen Immunsystem, welche auf ein komplexes regulatorisches System der Genexpression von NFATc1 in den verschiedenen Kompartimenten des Immunsystems und wahrscheinlich darüber hinaus hinweist. KW - Immunsystem KW - NFATc1 KW - fungal infection KW - Ccl2 KW - Bauchfellentzündung KW - Mykose KW - Transkriptionsfaktor Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-91096 ER - TY - THES A1 - Rödel, Michaela T1 - Development of Dual Setting Cement Systems as Composite Biomaterials with Ductile Properties T1 - Entwicklung dual härtender Zemente als Komposit-Biomaterialien mit duktilen Eigenschaften N2 - Synthetic bone replacement materials have their application in non-load bearing defects with the function of (re-)construction or substitution of bone. This tissue itself represents a biological composite material based on mineralized collagen fibrils and combines the mechanical strength of the mineral with the ductility of the organic matrix. By mimicking these outstanding properties with polymer-cement-composites, an imitation of bone is feasible. A promising approach for such replacement materials are dual setting systems, which are generated by dissolution-precipitation reaction with cement setting in parallel to polymerization and gelation of the organic phase forming a coherent hydrogel network. Hereby, the high brittleness of the pure inorganic network was shifted to a more ductile and elastic behavior. The aim of this thesis was focused on the development of different dual setting systems to modify pure calcium phosphate cements’ (CPCs’) mechanical performance by incorporation of a hydrogel matrix. A dual setting system based on hydroxyapatite (HA) and cross-linked 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) via radical polymerization was advanced by homogenous incorporation of a degradable cross-linker composed of poly(ethylene glycol) (PEG) as well as poly(lactic acid) (PLA) with reactive terminal methacrylate functionalities (PEG-PLLA-DMA). By integration of this high molecular weight structure in the HEMA-hydrogel network, a significant increase in energy absorption (toughness) under 4-point bending testing was observed. An addition of only 10 wt% hydrogel precursor (referred to the liquid phase) resulted in a duplication of stress over a period of 8 days. Additionally, the calculated elasticity was positively affected and up to six times higher compared to pure HA. With a constantly applied force during compressive strength testing, a deformation and thus strain levels of about 10 % were reached immediately after preparation. For higher degradability, the system was modified in a second approach regarding organic as well as inorganic phase. The latter component was changed by brushite forming cement that is resorbable in vivo due to solubility processes. This CPC was combined with a hydrogel based on PEG-PLLA-DMA and other dimethacrylated PEGs with different molecular weights and concentrations. Hereby, new reaction conditions were created including a shift to acidic conditions. On this ground, the challenge was to find a new radical initiator system. Suitable candidates were ascorbic acid and hydrogen peroxide. that started the polymerization and successful gelation in this environment. These highly flexible dual set composites showed a very high ductility with an overall low strength compared to HA-based models. After removal of the applied force during compressive strength testing, a complete shape recovery was observed for the samples containing the highest polymeric amount (50 wt%) of PEG-PLLA-DMA. Regarding phase distribution in the constructs, a homogenously incorporated hydrogel network was demonstrated in a decalcifying study with ethylenediaminetetraacetic acid. Intact, coherent hydrogels remained after dissolution of the inorganic phase via calcium ion complexation. In a third approach, the synthetic hydrogel matrix of the previously described system was replaced by the natural biopolymer gelatin. Simultaneously to brushite formation, physical as well as chemical cross-linking by the compound genipin was performed in the dual setting materials. Thanks to the incorporation of gelatin, elasticity increased significantly, in which concentrations up to 10.0 w/v% resulted in a certain cohesion of samples after compressive strength testing. They did not dissociate in little pieces but remained intact cuboid specimens though having cracks or fissures. Furthermore, the drug release of two active pharmaceutical ingredients (vancomycin and rifampicin) was investigated over a time frame of 5 weeks. The release exponent was determined according to Korsmeyer-Peppas with n = 0.5 which corresponds to the drug liberation model of Higuchi. A sustained release was observed for the antibiotic vancomycin encapsulated in composites with a gelatin concentration of 10.0 w/v% and a powder-to-liquid ratio of 2.5 g/mL. With respect to these developments of different dual setting systems, three novel approaches were successfully established by polymerization of monomers and cross-linking of precursors forming an incorporated, homogenous hydrogel matrix in a calcium phosphate network. All studies showed an essential transfer of mechanical performance in direction of flexibility and bendability. N2 - Synthetische Knochenersatzmaterialien finden ihre Anwendung im Bereich nicht lasttragender Defekte zum Wiederaufbau und Ersatz von defekter oder verlorener Knochensubstanz. Diese stellt aufgrund ihres Aufbaus aus mineralisierten Kollagen-Fibrillen selbst ein biologisches Komposit-Material dar, welches die mechanische Festigkeit des Minerals mit der Duktilität der organischen Matrix kombiniert. Eine Nachahmung dieser herausragenden Eigenschaften des Knochens wird im Sinne eines Ersatzmaterials durch geeignete Polymer-Zement-Komposite ermöglicht. Ein vielversprechender Ansatz für solche Komposite sind hierbei dual härtende Systeme, bei denen die Lösungs-Fällungs-Reaktion der Zementbildung parallel zur Polymerisation oder Gelierung der organischen Phase zu einem kohärenten Hydrogelnetzwerk abläuft. Die hohe Sprödigkeit und Bruchanfälligkeit rein anorganischer Netzwerke sollte dabei durch die Integration elastischer Polymerkomponenten hin zu mehr Flexibilität und Elastizität modifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene dual härtende Hybrid-Materialien entwickelt, um etablierte Calciumphosphatzemente durch Einbringen von zusätzlicher Hydrogel-Matrizes bezüglich ihrer mechanischen Eigenschaften zu modifizieren. In ein dual härtendes System aus Hydroxylapatit (HA) und radikalisch vernetztem 2-Hydroxyethlymethacrylat (HEMA), wurde ein abbaubarer Cross-linker aus Polyethylenglykol (PEG) und Polymilchsäure (PLA)-Einheiten homogen inkorporiert, der mittels einer Reaktion der terminalen Methacrylatfunktionen (PEG-PLLA-DMA) zur Ausbildung der Vernetzungen führte und mittels PLLA hydrolytisch labile Esterbindungen ins System integrierte. Durch Einbringen dieser hochmolekularen Polymere in das engmaschige HEMA-Hydrogelnetzwerk kam es zu einer signifikanten Erhöhung der Energieaufnahme des Konstruktes unter 4-Punkt-Biegebelastung im Vergleich zum bereits etablierten System. Durch Zusatz von 10 Gew% hochmolekularem Hydrogel Präkursor (bezogen auf die flüssige Phase) konnte über einen Zeitraum von acht Tagen ein zweifach höherer Bruchwiderstand erhalten werden, verbunden mit einer bis zu sechsfach höheren Elastizität gegenüber reinem HA Zement. Zur Steigerung der Bioabbaubarkeit wurde in einem zweiten Ansatz durch Austausch der anorganischen Komponente mit einem in vivo leichter resorbierbaren Bruschit Zement das dual härtende System modifiziert. Dabei wurden dimethacrylierte PEGs verschiedener Molekulargewichte in unterschiedlichen Konzentrationen mit dem Zementpulver kombiniert. Die Reaktionsbedingungen im sauren Milieu erforderten den Austausch des radikalischen Initiator-Systems, wobei sich eine Kombination aus Ascorbinsäure und Wasserstoffperoxid als geeignet erwies. Die so erhaltenen dual härtenden Komposite zeigten eine sehr hohe Duktilität und Flexibilität bei insgesamt niedriger Festigkeit im Vergleich zu HA-basierenden Systemen. So fand im Druckversuch eine vollständige Relaxation zu den Ausgangsabmessungen des Prüfkörpers bei einem hohen Polymeranteil an PEG-PLLA-DMA (50 Gew%) statt. Die homogene Verteilung der inkorporierten Polymerphase wurde mittels Decalcifizierung durch Ethylendiamintetraessigsäure bewiesen. Hierbei wurden durchgängige Hydrogele nach Herauslösen der anorganischen Phase durch Komplexierung von Calcium-Ionen erhalten. Abschließend wurde die auf synthetischen Polymeren basierende Hydrogel-Matrix durch das natürliche Biopolymer Gelatine ersetzt. Neben der Bruschit-bildenden Zement-Reaktion wurde das Polymernetzwerk sowohl durch eine physikalische Gelierung als auch eine chemische Vernetzung mit Genipin stabilisiert. Durch die zusätzliche organische Phase wurden die Eigenschaften des Zementes hinsichtlich Elastizität erhöht, wobei bei einer Gelatine-Konzentration von 10,0 Gew% eine erneute Kohäsion der Prüfkörper nach mechanischer Druckbelastung beobachtet werden konnte. Diese zerfielen nicht in einzelne Teile, sondern wurden trotz Auftreten von Rissen als weitestgehend intakte Quader zusammengehalten. Weiterhin wurde die Wirkstoff-Freisetzung zweier antibiotisch aktiver Substanzen (Vancomycin und Rifampicin) über einen Zeitraum von fünf Wochen untersucht. Mittels Bestimmung des Freisetzungsexponenten nach Korsmeyer-Peppas konnte eine verzögerte Wirkstoffliberation für das Antibiotikum Vancomycin gemäß Wurzel-t-Kinetik (Higuchi-Modell) mit n = 0,5 für ein Pulverflüssigkeitsverhältnis von 2,5 g/mL bei einer Gelatinekonzentration von 10,0 Gew% erhalten werden. Im Hinblick auf die Entwicklung verschiedener Formulierungen als dual härtende Systeme wurden in der vorliegenden Arbeit drei Varianten etabliert, die durch Polymerisation von Monomeren beziehungsweise Hydrogel-Präkursoren zu einer inkorporierten, homogenen Hydrogel-Matrix im Calciumphosphatnetzwerk führten. Bei allen Ansätzen wurde ein wesentlicher Transfer der mechanischen Eigenschaften in Richtung Flexibilität und Biegsamkeit erzielt. KW - Calciumphosphate KW - Knochenzement KW - Hydrogel KW - Dual setting system KW - Ceramic polymer composite KW - Calciumphosphatzemente Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182776 ER - TY - THES A1 - Fischer, Julia Katrin T1 - Evaluation der Lebensqualität von Patienten mit Multiplem Myelom mittels standardisierter Fragebögen der EORTC T1 - Evaluation of health-related quality of life in patients with multiple myeloma by using standardized questionnaires of the EORTC N2 - Im Rahmen dieser Studie wurde die Lebensqualität (QoL) von Patienten mit Multiplem Myelom zu verschiedenen Therapiezeitpunkten untersucht. Dabei erwies sich die erstmals im Rahmen einer Studie mit Myelompatienten angewandte Kombination aus PHQ-4, EORTC QLQ-C30 und dem spezifischen -MY20 Fragebogen als geeignetes Instrument zur validen Erfassung von Ängstlichkeit/Depressivität und Lebensqualität. Insgesamt schätzten Erstlinienpatienten, Männer und jüngere Patienten vor, während und nach der Therapie ihre Lebensqualität positiver ein, sodass insbesondere Rezidivpatienten, Frauen und ältere Patienten von einer intensivierten therapiebegleitenden supportiven Betreuung profitieren könnten. Es sollte bei der Therapiewahl berücksichtigt werden, dass Erstlinienpatienten zum einen über eine insgesamt bessere allgemeine QoL und geringere Schmerzen als Rezidivpatienten berichteten und zum anderen es durch die systemische Therapie bei diesen zu einer weiteren Verbesserung kommen kann. Unabhängig hiervon korrelierte der ECOG-Status signifikant mit der QoL und sollte daher regelmäßig erhoben werden. Während der Therapie kam es bei Myelompatienten v.a. zu einer negativeren Wahrnehmung des eigenen Körperbilds, einer Abnahme der kognitiven Funktion und einer Zunahme der Therapienebenwirkungen, sodass interdisziplinäre Behandlerteams neben einem optimalen Nebenwirkungsmanagement auch in der klinischen Routine noch nicht so fest etablierte Ressourcen berücksichtigen sollten, wie z.B. psychoedukative Interventionen, Entspannungsverfahren oder auch kognitives Training. Eine der wichtigsten Erkenntnisse der Studie war die signifikant reduzierte Lebensqualität bei Patienten mit vermehrter Ängstlichkeit/Depressivität, die die Notwendigkeit eines regelmäßigen Screenings in der klinischen Routine aufzeigt, um Risikopatienten entsprechend zu identifizieren. Trotz der vermuteten Lebensqualitätsbeeinflussung durch die intensivere, längere Therapie, zeigten sich bei Tandemtransplantierten nicht mehr Lebensqualitätsvariablen signifikant negativ beeinflusst als beim Gesamtkollektiv, sodass diese Beobachtung eine wertvolle Entscheidungshilfe für Patienten sein könnte, die aus Sorge vor einer reduzierten Lebensqualität transplantationsbasierten Konzepten zurückhaltend gegenüberstehen. Unter Berücksichtigung der o.g. Limitationen, konnte zusätzlich eine deutliche positive Beeinflussung der Lebensqualität durch Teilnahme an klinischen Therapiestudien aufgezeigt werden, sodass Patienten evtl. von einer noch intensiveren multiprofessionellen Begleitung wie sie in Studiensettings gegeben ist profitieren könnten. N2 - Background: Multiple myeloma (MM) is an incurable hematologic malignancy with increasing importance and incidence due to an aging population. Currently, it’s the third most common haematological cancer worldwide. A multitude of therapeutic options for the treatment of MM is available. Each has a different range of adverse events and dependent on this, a varying influence on the health-related quality of life (HRQoL). As of yet, little is known about the impact of the different therapeutic options, especially during and after treatment on HRQoL, so this should be investigated. Also, this study aims to show the influences on the HRQoL of some other patient characteristics like anxiety/depression, gender, age etc. Additionally, the influence of participation in a clinical trial on HRQoL should be examined. The aim of this study is to identify patients with MM at a higher risk for decreased HRQoL under therapy to provide a basis for the consideration of those results in clinical decisions. Methods: In this prospective observational study, the HRQoL of MM patients with different therapies (first-line and higher-treatment-lines) was quantified by standardized questionnaires (EORTC QLQ-C30 and -MY20) in the context of individual depressiveness (PHQ-4), sociodemographic data, and a selected number of symptoms and clinical parameters. In case of treatment without stem cell transplantation, there was a baseline assessment before the start of therapy and two following assessments after the end of the treatment. In case of autologous/allogeneic/tandem-stem cell transplantation, in addition to the baseline assessment, there were two or three following assessments to measure the HRQoL during and after treatment. Results: In total, 70 patients were included in the study. Global health status was significantly higher in patients with first-line treatment and with less anxiety/depression. HRQoL decreased significantly after start of chemotherapy in the parameters body image, side effects of treatment and cognitive functioning. There was no impairment in further HRQoL parameters in patients with tandem-stem cell transplantation in comparison to the whole sample. After start of the therapy there was an increasing global health status and a decreasing pain level in patients with first-line, in contrast of both in patients with a treatment of a recurrent disease. In case of treatment as part of clinical trials, most aspects of HRQoL were indicated better, too. HRQoL scales were especially influenced by gender, age, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status and bone symptoms with better assessment of men, younger patients, lower ECOG index and less bone symptoms. Conclusion: Anxiety and depression, male gender, older age, higher ECOG status and bone symptoms can be early indicators for a reduced HRQoL of patients undergoing a therapy for MM. Especially patients with a higher-treatment-line need psycho-oncological support during chemotherapy. Additionally, because of the better HRQoL in most parameters, a treatment as part of clinical trials should be contemplated. However, due to inclusion criteria for clinical trials, it might be difficult to compare them with patients treated within standard therapy concepts. KW - Lebensqualität KW - Plasmozytom KW - Depressivität KW - PHQ-4 KW - Ängstlichkeit/Depressivität KW - Multiples Myelom KW - Prospektive klinische Verlaufsstudie KW - EORTC Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-316628 N1 - Teile der Ergebnisse der Diss. sind bereits in einem Zeitschriftenaufsatz veröffentlicht worden (Zeitschrift BMC Cancer): https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-022-10101-9 ER - TY - CHAP ED - Jung, Matthias T1 - Konfliktvermeidung und Konfliktbeilegung in Gesellschaften ohne Zentralgewalt N2 - Einer der neueren Trends in der Vor- und Frühgeschichtlichen Archäologie ist die Beschäftigung mit prähistorischen Konflikten. Zumeist beschränkt sich diese sogenannte Konfliktforschung jedoch auf eine bloße Gewaltforschung unter Vernachlässigung der Frage, was Konflikte als Konflikte eigentlich ausmacht und wie sie vermieden oder geregelt beigelegt werden können. Vor diesem Hintergrund verstehen sich die Beiträge in diesem Band als Theorieangebote an die Archäologie: Aus der Perspektive ihrer jeweiligen Disziplinen – Soziologie, Philosophie, Ethnologie, Archäologie, Geschichts- und Politikwissenschaften – gehen die Autorinnen und Autoren den Fragen nach, wie sich in Gesellschaften ohne (oder mit nur eingeschränkter) Zentralgewalt Dynamiken negativer Reziprozität darstellen und wie sie sich beenden lassen, welche Rolle dritte Parteien oder Instanzen dabei spielen können und welche Bedeutung der materiellen Kultur im Kontext dieser Prozesse zukommt. T3 - Würzburger Studien zur Vor- und Frühgeschichtlichen Archäologie - 9 KW - Konflikt KW - Konfliktvermeidung KW - Reziprozität KW - Sachkultur KW - Zentralgewalt KW - negative Reziprozität KW - Soziologie des Dritten KW - materielle Kultur KW - Gesellschaften ohne Zentralgewalt Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-348086 SN - 978-3-95826-240-9 SN - 978-3-95826-241-6 SN - 2367-0681 SN - 2367-069X N1 - Paralell erschienen als Druckausgabe bei Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-240-9, 51,80 EUR PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Fiore, Elisabetta T1 - Global mapping of pseudouridine in the transcriptomes of \(Campylobacter\) \(jejuni\) and \(Helicobacter\) \(pylori\) and functional characterization of pseudouridine synthases T1 - Globale Kartierung von Pseudouridin in den Transkriptomen von \(Campylobacter\) \(jejuni\) und \(Helicobacter\) \(pylori\) und funktionelle Charakterisierung von Pseudouridin-Synthasen N2 - More than 150 different RNA modifications have been detected in all kingdoms of life and 60 are known to decorate bacterial RNA. Among them, pseudouridine is universally conserved and one of the most abundant modifications present in bacterial stable RNAs such as tRNAs and rRNAs. In bacteria, the nucleotide is posttranscriptionally generated by dedicated enzymes called pseudouridine synthases (PUSs). With the advent of sophisticated deep-sequencing technologies, this modification has been identified in different types of RNA classes (tRNAs, rRNAs, mRNAs, snRNAs, and lncRNAs) in diverse eukaryotic organisms. However, these techniques have never been applied to bacteria, generating a knowledge gap about the location of the modified nucleotide in prokaryotic RNAs. Mutations or deletions of specific eukaryotic PUS enzymes are linked to human diseases and therefore their absence is deleterious for the correct function of the cell. However, deletion of tRNA or rRNA PUS enzymes in the bacterial model organism E. coli have not revealed any such drastic phenotypes, suggesting a different role and function of the modification itself and of the enzymes in different kingdoms of life. Since the roles of tRNA PUS enzymes in bacteria is still poorly understood, a functional characterization of these proteins is pursued in the Epsilonproteobacteria Campylobacter jejuni and Helicobacter pylori. While C. jejuni is the leading cause of bacterial foodborne gastroenteritis in humans, infection with H. pylori is associated with the development of gastric cancer. In particular, phenotypes were explored for the tRNA PUS enzymes TruA, TruB, and TruD in C. jejuni as well as TruA and TruD in H. pylori. Upon deletion of truD, a severe growth defect is observed for C. jejuni but not for H. pylori, highlighting a potential difference in function of the enzyme in the two related bacterial pathogens. Moreover, a genome-wide approach called Pseudo-seq is established and applied for RNA of these two pathogens, which allows, for the first time, the global identification of pseudouridine modifications at single-nucleotide resolution in the bacterial transcriptome. Applying Pseudo-seq in RNAs of wildtype and diverse PUS enzyme deletion mutants enabled the identification of the distinct RNA substrates of tRNA PUS enyzmes in C. jejuni and H. pylori. Hereby, the tRNA-Glu was determined to be the major tRNA substrate of TruD in C. jejuni. Interestingly, the tRNA-Glu is expressed as a single copy in the C. jejuni genome. To link the growth defect observed for a C. jejuni ∆truD mutant strain to the pseudouridine modification of the tRNA-Glu, a catalytically inactive TruD complementation was generated. This strain is unable to restore the tRNA-Glu modification but surprisingly, was able to complement the growth defect. The same observation was made for a cross-complementation with a copy of H. pylori TruD. This indicates that there is a potential additional function of the TruD PUS enzyme in C. jejuni that is independent of the pseudouridine modification. Using a combination of deep-sequencing technologies (RIP-seq, RNA-seq, Ribo-seq, and CLIP-seq), the dual function of TruD is investigated. Overall, this study provides the first in-depth investigation into pseudouridylation of bacteria in general and the bacterial pathogens C. jejuni and H. pylori in particular. The work presented in this thesis reveals not only a global map of pseudouridine in tRNAs and rRNAs of the two bacteria but it also explores the function of the responsible tRNA PUS enzymes. In addition, this study provides evidence for a dual function of the C. jejuni PUS enzyme TruD that goes beyond its RNA modifying function. Future research could focus on unravelling the function of TruD and its potential interaction partners and thus reveal new mechanisms of regulation of a protein previously only described as an RNA modification enzyme. N2 - Mehr als 150 verschiedene RNA-Modifikationen sind bislang in den unterschiedlichsten Organismen nachgewiesen worden, wovon 60 dieser Modifikationen in bakterieller RNA vorkommen. In Bakterien ist Pseudouridin eine der häufigsten Modifikationen, die in stabilen RNAs wie tRNAs und rRNAs zu finden sind. Hierbei wird das modifizierte Nukleotid auf posttranskriptioneller Ebene von speziellen Enzymen, den sogenannten Pseudouridin-Synthasen (PUS), generiert. Die Entwicklung und der Einsatz fortschrittlicher Deep-Sequencing Technologien ermöglichte es, Pseudouridin in unterschiedlichen RNA Klassen (tRNAs, rRNAs, mRNAs, snRNAs und lncRNAs) in verschiedenen eukaryotischen Organismen zu identifizieren. Diese Verfahren wurden jedoch noch nie auf Bakterien angewandt. Mutationen oder Deletionen spezifischer PUS Enzyme wurden im Menschen bereits mit der Entstehung von Krankheiten in Verbindung gebracht. Diese Enzyme sind daher für die korrekte Funktionsweise einer eukaryotischen Zelle unabdinglich. Nichtsdestotrotz führte die Deletion von tRNA oder rRNA PUS Enzymen im bakteriellen Modellorganismus Escherichia coli zu keinen solch drastischen Phänotypen. Dies wiederum deutet auf eine unterschiedliche Rolle und Funktion der Modifikation und der verantwortlichen Enzyme in verschiedenen Organismen hin. In der vorliegenden Arbeit werden tRNA PUS Enzyme der Epsilonproteobakterien Campylobacter jejuni und Helicobacter pylori funktionell charakterisiert. Der Lebensmittelkeim C. jejuni ist derzeit die häufigste Ursache für bakteriell verursachte Gastroenteritis im Menschen. Dahingegen wird eine H. pylori Infektion mit der Entwicklung von Magenkrebs in Verbindung gebracht. Insbesondere wurden die Funktionen der tRNA PUS Enzyme TruA, TruB und TruD in C. jejuni sowie TruA und TruD in H. pylori untersucht. Während die Deletion von TruD keine phänotypischen Auswirkungen in H. pylori hat, führt diese in C. jejuni zu einem Wachstumsdefekt. Dies weist auf eine möglicherweise unterschiedliche Funktion des Enzyms in den beiden verwandten bakteriellen Krankheitserregern hin. Zusätzlich beschreibt diese Arbeit die Etablierung und Anwendung von Pseudo-seq in C. jejuni und H. pylori, einem genomweiten Ansatz mittels dessen zum ersten Mal die globale Identifizierung von Pseudouridin Modifikationen auf Einzel-Nukleotid-Ebene im bakteriellen Transkriptom ermöglicht wird. Durch Pseudo-seq Analysen von wildtypischer RNA und RNA isoliert aus unterschiedlichen PUS Enzym Deletionen, konnten die RNA Substrate dieser Enzyme in C. jejuni und H. pylori ermittelt werden. Für TruD stellte sich dabei die tRNA-Glu als Hauptsubstrat heraus. Interessanterweise ist diese im Genom von C. jejuni nur als einzelne Kopie vorhanden. Da eine TruD Deletionsmutante in C. jejuni einen Wachstumsdefekt aufweist, wurde dieser Phänotyp in Zusammenhang mit dem Auftreten der Pseudouridin Modifikation an der tRNA-Glu untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein TruD Komplementationsstamm generiert, der jedoch katalytisch inaktiv ist und somit nicht in der Lage ist die Modifikation der tRNA-Glu wiederherzustellen. Überraschenderweise komplementierte dieser Stamm dennoch den Wachstumsdefekt. Eine ähnliche Beobachtung wurde bei einer Kreuzkomplementation mit einer Kopie von H. pylori TruD gemacht. Dies deutet darauf hin, dass das TruD PUS Enzym in C. jejuni möglicherweise eine zusätzliche Funktion unabhängig von der Pseudouridin Modifikation hat. Diese potentiell duale Funktion von TruD wird in dieser Arbeit durch die Anwendung einer Kombination von Deep-Sequencing Technologien (RIP-seq, RNA-seq, Ribo-seq und CLIP-seq) untersucht. Insgesamt stellt diese Studie die erste eingehende Untersuchung von Pseudouridin Modifikationen in Bakterien im Allgemeinen, und in den Krankheitserregern C. jejuni und H. pylori im Speziellen, dar. Die in dieser Arbeit vorgelegten Ergebnisse beschreiben nicht nur eine globale Kartierung von Pseudouridin Modifikationen in bakteriellen tRNAs und rRNAs sondern erforschen auch die Funktionen der für die Modifikation verantwortlichen tRNA PUS Enzyme. Darüber hinaus liefert diese Arbeit Hinweise auf eine duale Funktion des C. jejuni PUS Enzyms TruD, die über die Funktion als RNA-modifizierendes Enzym hinausgeht. Zukünftige Untersuchungen könnten sich dementsprechend darauf konzentrieren, die Funktion von TruD und seinen potenziellen Interaktionspartnern zu entschlüsseln. Dies könnte neue Erkenntnisse über Mechanismen der Regulierung eines Enzyms/Proteins liefern, das bislang nur als RNA modifizierendes Enzym beschrieben war. KW - Pseudouridin KW - Campylobacter jejuni KW - Helicobacter pylori KW - TruD KW - Deep-sequencing KW - RNA modifications Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-288736 ER - TY - THES A1 - Sakuma, Yasuhiko T1 - Hethitische Vogelorakeltexte T1 - Hittite ornithomantic texts N2 - In der vorliegenden Arbeit werden erstmals sämtliche bisher bekannte Texte in hethitischer Sprache zum Vogelorakel (der Ornithomantie) in Übersetzung und Bearbeitung vorgelegt. Zur inhaltlichen Auswertung dieses Textkorpus zählen nicht nur die Vogelnamen, sondern auch die relevanten Fachtermini in Bezug auf den Vogelflug. Somit schließt diese Arbeit eine Forschungslücke, da mehr als die Hälfte der erhaltenen Texte zur hetitischen Ornithomantie bislang unpubliziert waren, und die Bedeutungen der in den hethitischen Texten verwendeten Begriffe zum Vogelflug erst durch diese Arbeit verständlich werden. N2 - The present work presents an edition with translation of all the Hittite ornithomantic texts. The analysis of this corpus includes not only a discussion of the names of birds, but also the relevant terms about the flight of birds. Thus, this work fills a gap in research, since more than half of the Hittite ornithomantic texts are so far unpublished. Moreover, this work offers for the first time an understanding of the meanings of the terms for the flight of birds. KW - Hethitisch KW - Orakel KW - Vogelflug KW - Ornithomantie KW - Vogelnamen KW - Hittite KW - ornithomancy KW - oracle KW - names of birds KW - flight of birds KW - Vogelname Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-80625 ER - TY - BOOK ED - Dannenberg, Peter ED - Willkomm, Maximilian ED - Zehner, Klaus T1 - Einzelhandel in Deutschland - Aktuelle Dynamiken im Kontext neuer Rahmenbedingungen N2 - Die Entwicklung des Einzelhandels in Deutschland wird aus struktureller und räumlicher Sicht heute durch mindestens vier signifikante Prozesse geprägt: Erstens erobert der Online-Handel weiterhin Umsatzanteile; seine Bedeutungszunahme betrifft mittlerweile fast alle Sortimente und Standorte. Auch der Lebensmitteleinzelhandel, der lange Zeit vor allem aus logistischen Gründen für den Online-Handel wenig geeignet zu sein schien, verbucht inzwischen deutliche Zuwächse des Online-Geschäfts. Zweitens plagen insbesondere die Zentren kleiner und mittelgroßer Städte vor allem in ländlichen Räumen Umsatzrückgänge. Ihre Krise ist allerdings nicht nur der Konkurrenz durch den Online-Handel geschuldet, sondern hat auch eine Vielzahl anderer Gründe. Drittens zeichnet sich eine Rückeroberung innerstädtischer Zentren durch den Lebensmitteleinzelhandel ab. Dabei sind insbesondere Convenience-Formate von Bedeutung. Und viertens breitet sich der Einzelhandel aktuell verstärkt an „besonderen“ Standorten aus. Hierzu zählen Orte mit einer hohen Verkehrswertigkeit, u. a. Bahnhöfe und Flughäfen, aber auch Factory Outlet Center, die lange Zeit aus politisch-planerischen Gründen blockiert wurden und in Deutschland ein Schattendasein fristeten. Die Beiträge dieses Bandes nähern sich den genannten Entwicklungstendenzen aus der Perspektive neuer konzeptioneller Überlegungen, wobei zum Teil auch innovative methodische Ansätze vorgestellt werden. N2 - Enthält: Peter Dannenberg, Maximilian Willkomm und Klaus Zehner: Einzelhandel und räumliche Entwicklung - aktuelle Dynamiken in Deutschland Jürgen Rauh und Joscha Eberle: Entwicklungen des innerstädtischen Einzelhandels in den Mittelzentren Mainfrankens - Methodik und erste Ergebnisse einer Langzeitstudie Ulrich Jürgens: Kunden zwischen Selbstwahrnehmung und tatsächlichem Einkaufsverhalten - Lebensmittelnahversorgung undfood deserts in ländlichen Regionen am Beispiel Schleswig-Holstein Sebastian Dederichs und Peter Dannenberg: Vom Nischenmarkt in die Expansion: Die aktuelle Dynamik des deutschen Online-Lebensmitteleinzelhandels im Kontext der Transitionsforschung Mattias Romberg: Berliner Spätkauf im Bezirk Prenzlauer Berg - Fallstudie inhabergeführter Convenience-Stores Arnd Jenne: Einzelhandelsstandort Flughafen: Ausprägungen, Besonderheiten und Zukunftsperspektiven aus Immobiliensicht Ulrike Sailer und Matthias Furkert: Factory Outlet Center: Der Aufholprozess in Deutschland im Diskurs der Betreiber Arnd Jenne: Eye-Tracking als Methode der Analyse und Simulation von Passantenlaufwegen in Innenstädten T3 - Geographische Handelsforschung - 25 KW - Deutschland KW - Einzelhandel KW - räumliche Entwicklung KW - Deutschland KW - Online-Handel KW - Convenience-Stores KW - Strategisches Management KW - Aufsatzsammlung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180774 SN - 978-3-936438-92-5 N1 - Die gedruckte Version dieses Bandes ist im Buchhandel lieferbar. Nährere Informationen unter: http://www.metagis.de/MetaGIS-Fachbuch/Schriftenreihen/Reihe-GHF/reihe-ghf.html PB - MetaGIS Fachbuch CY - Mannheim ER - TY - THES A1 - Klotz, Barbara T1 - Die Rolle der Modulatoren 1,25‐Dihydroxyvitamin D3, Aktivin A, Myostatin und der Sauerstoffspannung bei der Schlüsselentscheidung zwischen Stemness und Morphogenese T1 - The role of the modulators 1,25‐dihydroxyvitamin D3, aktivin A, myostatin and oxygen tension for the decision between stemness and morphogenesis N2 - Aus dem Knochenmark isolierte humane mesenchymale Stammzellen (hMSC) sind als Vorläuferzellen der Osteoblasten an der Knochenformation sowie an der Knochenremodellierung beteiligt und aufgrund ihrer Multipotenz in der Lage, in mesenchymales Gewebe (Knochen, Knorpel, Fett) zu differenzieren. Aufgrund dieser Eigenschaften gelten sie als Quelle der Regeneration und der Heilung im Hinblick auf zellbasierte Therapien zur Behandlung degenerativer Erkrankungen (Arthrose, Osteoporose) des muskuloskelettalen Systems. Die besondere Situation der Geweberegeneration beim älteren Menschen ist gekennzeichnet durch den Anstieg der Produktion von Hemmstoffen der Geweberegeneration und durch verschiedene häufige Mangelzustände wie z.B. den Vitamin D-Mangel. In der vorliegenden Arbeit wurden Modulatoren (Morphogene) untersucht, die in der Lage sind, die hMSC in vitro in ihrem proliferativen, undifferenzierten Zustand (transient amplifying pool) und am Übergang in die Differenzierung und Reifung zu beeinflussen. Ziel war es, durch die Charakterisierung solcher Modulatoren, Verfahren zu etablieren, die zu einer verbesserten Zellqualität bei regenerativen Therapiestrategien führen, sei es in situ oder beim Tissue Engineering. Der Fokus lag auf der Geweberegeneration beim älteren Menschen. Dafür wurden als Morphogene 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), Aktivin A (AA), Myostatin (MSTN) und Low Oxygen (LO) ausgewählt und hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auf Stemness, Differenzierung und Seneszenzentwicklung in der Zellkultur getestet. Alle 4 Kandidaten nehmen im menschlichen Organismus wichtige regulatorische Aufgaben ein. 1,25D3 wirkt nicht nur lokal auf Zellen und Gewebe, sondern mit der Mineralisierung des Knochens und der Regulierung des Kalzium- und Phosphatspiegels im Serum auch systemisch. AA und MSTN werden als Mitglieder der TGFβ-Familie mit dem muskuloskelettalen System in Verbindung gebracht, da eine Inaktivierung von MSTN bei Mensch und Tier zu einem deutlichen Anstieg der Skelettmuskelmasse führt. Gleichzeitig fördert ein Aktivin Antagonist, der neue Wirkstoff Sotatercept (ACE-011), die Knochenbildung im Menschen. Mit der Kultivierung der hMSC unter reduzierter Sauerstoffspannung (2,5 % Sauerstoff, LO) sollten Bedingungen in der Zellkultur geschaffen werden, die - im Vergleich zur traditionellen Kultivierung mit einem atmosphärischen Sauerstoffgehalt von 21 % - näher an den physiologischen Gegebenheiten bei der Geweberegeneration sind. Zu Beginn wurde sichergestellt, dass alle 4 Modulatoren die Expression typischer mesenchymaler Oberflächenmarker nicht beeinflussten und die klonogene Kapazität der stimulierten hMSC erhielten. Im Rahmen weiterer Untersuchungen zeigte sich, dass eine permanente 1,25D3 Supplementierung die chondrogene, adipogene und osteogene Differenzierungskapazität der hMSC erhielt und somit den Stammzellcharakter der hMSC nicht beeinträchtigte. Die verstärkte Expression der Quieszenz-assoziierten Gene in 1,25D3 stimulierten hMSC deutete darauf hin, dass sich die hMSC aufgrund der 1,25D3 Supplementation in Richtung Quieszenz verändern. Die permanente 1,25D3 Supplementation übt somit eine vor Alterungsprozessen schützende Wirkung in der Zellkultur aus, indem die Entwicklung replikativer Seneszenz verzögert wird und das multipotente Potential der hMSC erhalten wird. Im Bezug auf die Differenzierungsfähigkeit der Zellen verhielten sich rh AA und rh MSTN konträr. Während eine rh MSTN Stimulation keine Wirkung auf die adipogene und osteogene Differenzierung hatte, schränkte rh AA das adipogene und osteogene Differenzierungspotential der hMSC nahezu vollständig ein und die Zellen wurden in einem Zustand des Prä-Kommittments festgehalten. Da die LO Expandierung die Stemness erhöhte bzw. die Seneszenz reduzierte und die hMSC in einem proliferativen Zustand bei gleichzeitiger Hemmung der Differenzierung arretierte, scheint diese Art der Kultivierung ein besonderer Schutz für die hMSC zu sein. Mit der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, wirksame Morphogene (1,25D3, rh AA, LO) zu finden, die in der Lage sind, modulatorisch auf die hMSC einzuwirken ohne dabei den Stammzellcharakter zu verändern. Durch ihre Modulation kann nicht nur die Qualität der hMSC verbessert werden, sondern je nach Bedarf können auch die verschiedenen Phasen der Geweberegeneration insbesondere beim Übergang vom „transient amplifying pool“ zur Differenzierung gesteuert werden. Diese Ergebnisse können Konsequenzen für die Anwendung haben, bei der in situ Geweberegeneration ebenso wie für das ex vivo Tissue Engineering. N2 - Human mesenchymal stem cells isolated from bone marrow are skeletal precursors which are actively involved in bone formation and remodeling. Being multipotent cells they can give rise to mesenchymal tissues such as bone, cartilage and adipose tissue. These attitudes qualify them as a source of regeneration and healing with regard to treatment of degenerative diseases of the musculoskeletal system, e.g. osteoarthritis and osteoporosis. During aging the healing capacity generally decreases due to the enhanced production of inhibitors of tissue regeneration and also various deficiencies such as hypovitaminosis D. In this thesis morphogenic modulators were characterized which are capable of influencing hMSC in their proliferative and undifferentiated phase (transient amplifying pool) and at the transition border of lineage commitment and maturation. The aim was to establish strategies which by modulating these factors enhance cell quality in regenerative therapeutic applications both in situ and in tissue engineering. The main focus was tissue regeneration in the elderly. The morphogens 1,25‐Dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), Activin A (AA), Myostatin (MSTN) and Low Oxygen (LO) were characterized with respect to their effects on stemness, differentiation and senescence development in cell culture. All four candidates have important regulatory tasks in the human organism. 1,25D3 has both local effects on cells and tissues and systemic effects on the regulation of bone mineralization and systemic calcium and phosphate levels. AA and MSTN, both members of the TGF-family of proteins, are linked to the musculoskeletal system since inactivation of MSTN in humans and animals causes enhanced muscle mass, while activin antagonists like Sotatercept (ACE-011) enhance both bone and muscle mass in animals and humans respectively. By cultivating cells in cell culture at low oxygen tension (2.5%, LO) the culture conditions were kept in a more physiological range for tissue regeneration when compared to a conventional culture at 21% oxygen. Typical mesenchymal surface markers and the clonogenic capacity were initially analyzed to exclude an influence of these morphogenic factors on the multipotent mesenchymal hMSC phenotype. Permanent culture under the influence of 1,25D3 did not impair the stemness character of hMSC, maintained their chondrogenic, adipogenic and osteogenic differentiation capacity. A trend towards enhanced expression of markers for quiescence during this treatment indicated a permissive effect towards quiescence development. In essence permanent culture in 1,25D3 exerts a defense against aging processes by delaying senescence development while maintaining the multipotent state. Rh AA and rh MSTN were oppositional with respect to the differentiation capacity of hMSC. While rh MSTN was without influence on adipogenic and osteogenic differentiation in vitro, rh AA robustly inhibited the osteogenic and adipogenic differentiation potential, hence arrested cells in a state of pre-commitment. LO cell culture seemed to represent a special protection for hMSC since it enhanced stemness, reduced senescence development, arrested cells in a highly proliferative pre-commitment state and inhibited differentiation. Overall in this work morphogens were characterized as active modulators of hMSC (1,25D3, rh AA, LO) which at the same time maintain their stem cell character. This study has succeeded in finding effective morphogens (1,25D3, rh AA, LO) which are able to act as modulators on hMSC without changing their stem cell character. Using this modulation not only stem cell quality and expansion capacity may be enhanced but also various phases of tissue regeneration may be actively operated, especially the switch from the transient amplifying pool to differentiation and maturation. This may have consequences for in situ and ex vivo tissue regeneration end engineering. KW - Adulte Stammzelle KW - Altern KW - Mesenchymale Stammzellen KW - Stemness KW - Differenzierung KW - muskuloskelettales System KW - mesenchymal stem cells KW - stemness KW - differentiation KW - musculoskeletal system Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73793 ER - TY - THES A1 - Daum, Stefanie T1 - Nahrhafte Momente schaffen - Sinnbildgestützte Interviews (SigI) im Fallverstehen bei Lernbeeinträchtigungen unter Berücksichtigung entwicklungspädagogischer Aspekte im Können, Wissen und Wollen T1 - Creating nourishing moments - symbol-based interviews (SigI) in case understanding in the case of learning disabilities, taking into account developmental pedagogical aspects of ability, knowledge and willingness N2 - In den letzten Jahren stieg die Anzahl an förderbedürftigen Schülern sowie an Schülern mit einer Migrations- bzw. Fluchtgeschichte an der Berufsschule. Damit entsteht eine neue Schülerklientel, die von einer hohen Schülerheterogenität und Lernstanddifferenz geprägt ist. Vermehrt sind auch eine sprachliche Armut sowie Lernbeeinträchtigungen zu beobachten. Die Arbeit mit Sinnbildern im diagnostischen Prozess bei Lernbeeinträchtigungen ist ein kleiner Baustein auf dem Weg dorthin, dass Lernen und damit auch ein Sich-Weiterentwickeln gelingen kann. Dabei präsentiert sich das lösungs- sowie entwicklungsorientierte Verfahren als eine in Beziehung zueinander stehenden Einheit aus Lernbeeinträchtigung, potenzielle Lösung und nahrhaften Boden. Lernbeeinträchtigung: Der Trias liegt die Annahme zugrunde, dass der Lernprozess des Schülers gestoppt ist. Wenngleich der Schüler spürt, dass da etwas ist, das ihm beim Lernen im Weg steht, so ist er jedoch nicht in der Lage das Gespürte zu verbalisieren. Nahrhafter Boden: Mit Hilfe eines von Sinnbildern gestützten Interviews soll es gelingen, die vagen Vermutungen der Schüler hinsichtlich ihrer Lernbeeinträchtigung zu versprachlichen. Dabei spielt die von den Bildern ausgehende Resonanz eine entscheidende Rolle. Durch sie können dem Schüler eigene implizite Denk- und Handlungsmuster gedanklich zugänglich gemacht und versprachlicht werden. Potenzielle Lösung: Die im Rahmen des Sinnbildgestützten Interviews in Erfahrung gebrachten Informationen ermöglichen im besten Fall eine Sicht darauf, was dem Schüler in seinem gestoppten Lernprozess im Weg steht. Dabei geht es nicht darum eine kausale Ursache zu finden, sondern eine prozessorientierte sowie lösungsorientierte Sichtweise einzunehmen. Die Versprachlichung der vagen Vermutungen ermöglicht ein Arbeiten mit dem Wissen in der realen Welt. Im Falle von Gelingen, kann der Interviewführende die durch das Sinnbildgestützte Interview in Erfahrung gebrachten Lernbeeinträchtigungen innerhalb der drei Lerndimensionen im Können, Wissen und Wollen (Ellinger/Hechler 2021) verorten, um eine individuelle -auf die Lernbeeinträchtigung zugeschnittene- Lernhilfe zu generieren. N2 - In recent years, the number of students with special educational needs and students with a history of migration or flight has increased at vocational schools. This has created a new clientele of pupils that is characterized by a high degree of heterogeneity and learning differences. Increasingly, linguistic poverty and learning disabilities can also be observed. Working with symbols in the diagnostic process for learning disabilities is a small building block on the way to ensuring that learning and thus also further development can succeed. The solution- and development-oriented process presents itself as an interrelated unit of learning impairment, potential solution and nourishing ground. Learning impairment: The triad is based on the assumption that the student's learning process is halted. Although the student senses that something is getting in the way of their learning, they are unable to verbalize what they sense. Nourishing ground: With the help of an interview supported by symbols, it should be possible to verbalize the pupil's vague assumptions about their learning impairment. The resonance emanating from the images plays a decisive role here. Through them, the pupil's own implicit patterns of thought and action can be made mentally accessible and verbalized. Potential solution: In the best-case scenario, the information obtained during the symbol-based interview provides a view of what is standing in the way of the student's learning process. The aim is not to find a causal cause, but to adopt a process-oriented and solution-oriented perspective. The verbalization of the vague assumptions makes it possible to work with the knowledge in the real world. In the case of success, the interviewer can locate the learning impairments brought to light by the symbol-based interview within the three learning dimensions of ability, knowledge and willingness (Ellinger/Hechler 2021) in order to generate individual learning support tailored to the learning impairment. KW - Sinnbildgestütztes Interview KW - Symbol KW - Lernbehinderung KW - Resonanz KW - Sinnbild KW - Lernbeeinträchtigung Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-360351 N1 - für die Online-Ausgabe (pdf) wurde ein Foto auf der Titelseite entfernt; das Foto ist nur in der gedruckten Ausgabe vorhanden. ER - TY - THES A1 - Leidinger, Ludwig Klaus Theodor T1 - How genomic and ecological traits shape island biodiversity - insights from individual-based models T1 - Einflüsse genomischer und ökologischer Arteigenschaften auf die Biodiversität von Inseln - Erkenntnisse aus individuenbasierten Modellen N2 - Life on oceanic islands provides a playground and comparably easy\-/studied basis for the understanding of biodiversity in general. Island biota feature many fascinating patterns: endemic species, species radiations and species with peculiar trait syndromes. However, classic and current island biogeography theory does not yet consider all the factors necessary to explain many of these patterns. In response to this, there is currently a shift in island biogeography research to systematically consider species traits and thus gain a more functional perspective. Despite this recent development, a set of species characteristics remains largely ignored in island biogeography, namely genomic traits. Evidence suggests that genomic factors could explain many of the speciation and adaptation patterns found in nature and thus may be highly informative to explain the fascinating and iconic phenomena known for oceanic islands, including species radiations and susceptibility to biotic invasions. Unfortunately, the current lack of comprehensive meaningful data makes studying these factors challenging. Even with paleontological data and space-for-time rationales, data is bound to be incomplete due to the very environmental processes taking place on oceanic islands, such as land slides and volcanism, and lacks causal information due to the focus on correlative approaches. As promising alternative, integrative mechanistic models can explicitly consider essential underlying eco\-/evolutionary mechanisms. In fact, these models have shown to be applicable to a variety of different systems and study questions. In this thesis, I therefore examined present mechanistic island models to identify how they might be used to address some of the current open questions in island biodiversity research. Since none of the models simultaneously considered speciation and adaptation at a genomic level, I developed a new genome- and niche-explicit, individual-based model. I used this model to address three different phenomena of island biodiversity: environmental variation, insular species radiations and species invasions. Using only a single model I could show that small-bodied species with flexible genomes are successful under environmental variation, that a complex combination of dispersal abilities, reproductive strategies and genomic traits affect the occurrence of species radiations and that invasions are primarily driven by the intensity of introductions and the trait characteristics of invasive species. This highlights how the consideration of functional traits can promote the understanding of some of the understudied phenomena in island biodiversity. The results presented in this thesis exemplify the generality of integrative models which are built on first principles. Thus, by applying such models to various complex study questions, they are able to unveil multiple biodiversity dynamics and patterns. The combination of several models such as the one I developed to an eco\-/evolutionary model ensemble could further help to identify fundamental eco\-/evolutionary principles. I conclude the thesis with an outlook on how to use and extend my developed model to investigate geomorphological dynamics in archipelagos and to allow dynamic genomes, which would further increase the model's generality. N2 - Inseln sind nützliche Modellsysteme für das Verständnis von Biodiversität im Allgemeinen. Dies wird verstärkt durch den Umstand, dass Flora und Fauna auf Inseln eine Vielzahl einzigartiger Phänomene aufweisen: von endemischen Arten über Artenradiationen bis hin zu außergewöhnlichen Arteigenschaften. Bisherige Theorien der Inselbiogeographie berücksichtigen jedoch nicht alle Faktoren, die nötig wären, um solche Phänomene zu erklären. Derzeitige Bemühungen zielen daher darauf ab, Arteigenschaften systematisch mit bestehenden Theorien zu vereinen. Trotz dieser Entwicklung werden genomische Arteigenschaften bislang in solch einer funktionalen Inselbiogeographie weitestgehend ignoriert, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass genomische Faktoren einige der faszinierenden Diversifizierungsmuster einschließlich Artenradiationen erklären könnten. Die Erforschung dieser Faktoren gestaltet sich aufgrund des Mangels an umfangreichen, aussagekräftigen Daten jedoch als schwierig. Selbst unter Zuhilfenahme von paläontologischen Daten und substituierten Daten aus vergleichbaren Systemen lassen sich Unvollständigkeiten in den Daten und das Problem fehlender Kausalzusammenhänge schwer überwinden. Eine vielversprechende Alternative stellen mechanistische Modelle dar, von denen einige bereits für eine Vielzahl von Systemen und Forschungsprojekten eingesetzt wurden. In dieser Dissertation wurden daher mechanistische Inselmodelle untersucht, um herauszufinden, inwiefern sich diese für derzeitige offene Fragen in der Inselbiogeographie eignen würden. Da keines der untersuchten Modelle gleichzeitig Artbildung and Anpassung unter Berücksichtigung von genomischen Faktoren abbildet, wurde ein neues genom- und nischenexplizites, individuenbasiertes Modell entwickelt. Dieses wurde benutzt, um drei verschiedene Phänomene im Kontext der Inselbiogeographie zu untersuchen: die Anpassung an Umweltvariation, Artenradiationen und Invasionen durch exotische Arten. Mit diesem neuentwickeltem Modell konnte gezeigt werden, dass kleinere Arten mit flexiblen Genomen unter variablen Umwelteigenschaften erfolgreicher sind, dass eine komplexe Kombination aus Ausbreitungsfähigkeiten, Fortpflanzungsstrategien und genomischen Arteigenschaften das Entstehen von Artenradiationen beeinflussen und dass Invasionen vor allem von der Einführungsintensität und den Arteigenschaften exotischer Arten getrieben sind. Diese Ergebnisse demonstrieren, wie die Berücksichtigung funktionaler Arteigenschaften dabei helfen kann, einige bislang wenig untersuchte Phänomene der Inselbiogeographie zu verstehen. Die Ergebnisse dieser Dissertation stehen beispielhaft für die Allgemeingültigkeit integrativer, auf Grundzusammenhängen aufbauender Modelle. Dies wird durch die Aufdeckung diverser Biodiversitätsmuster und -dynamiken im Rahmen der Bearbeitung verschiedener komplexer Fragestellungen hervorgehoben. Weitere Modelle, wie das hier beschriebene, könnten sogar in einem Modellensemble kombiniert werden, um öko-evolutionare Grundprinzipien zu identifizieren. Abschließend wird ein Ausblick auf die Möglichkeit gewährt, das Modell weiterzunutzen und zu erweitern, um beispielsweise geomorphologische Archipeldynamiken oder dynamische Genome abzubilden, und damit die Allgemeingültigkeit des Modells noch zu erweitern. KW - Inselbiogeografie KW - Simulation KW - Biodiversität KW - Genetik KW - Mikroevolution KW - island biogeography KW - mechanistic models KW - genetic architecture KW - eco-evolutionary feedbacks Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207300 ER - TY - THES A1 - Nam, Suk T1 - Inklusive Lehrerbildung für Sonderpädagogen und Regelschullehrkräfte im Primarbereich in Bayern und Korea T1 - Inclusive teacher training in elementary education for special and general education teachers in Bavaria und Korea N2 - Die Entwicklung der Lehrerausbildung ist auf dem Hintergrund ihrer historischen Rahmen-bedingungen zu betrachten. Diese entstehen aus der komplexen Kombination kultureller, politischer, schulischer und ökonomischer Faktoren. Diese sich beständig wandelnden Ein-flussfaktoren auf Bildung und Erziehung erfordern die Entwicklung neuer theoretischer und praktischer Konzepte für die Lehrerausbildung. Aus dem daraus entstehenden Wissen und den Handlungsmaxim der Pädagogik ergeben sich neue Strukturen und Curricula für die Lehrerbildung. Im Zentrum einer Lehrerausbildung, die auf Schulentwicklung eingeht bzw. sie begleitet, steht die Mobilität, verstanden als Adaption der wissenschaftlichen Erkennt-nisse an einen voranschreitenden gesellschaftlichen Wandel und Erprobung dieses Wissens in Bildungseinrichtungen. Elementar für die Ausbildung zum Lehrer ist nach Blömke (vgl. 2002, 67) der Erwerb des pädagogisch-praktischen Habitus, der ausschließlich an die schuli-sche Praxis gekoppelt ist. Das theoretische Wissen stellt die Grundlage einer guten Reflexi-on der Praxis und der Schulentwicklung dar und steht somit am Anfang des Weges zu päda-gogischer Professionalität. Für die Pädagogik als Wissenschaft, aber auch in deren Praxis, kommt der universitären Lehrerausbildung damit eine Schlüsselrolle zu. Sie ermöglicht den Erwerb wissenschaftlicher Erkenntnisse und die Anbahnung berufsbezogener professioneller Kompetenzen (vgl. ebd., 68). Mittlerweile stehen sich jedoch aus diversen Modernisierungs-prozessen entstandene Konstrukte fachlichen Wissens und praktischen Handelns teils dia-metral gegenüber. Dies ergibt sich aus der unterschiedlichen Bewertung und Berücksichti-gung pädagogischer Antagonismen, wie Organisation und selbstständiger Interaktion, Frei-heit und Zwang, Distanz und Nähe sowie Differenzierung und Einheit. Um als Berufsanfän-ger möglichst souverän mit diesen umgehen zu können, lässt sich Lehrerausbildung als „Vorbereitung auf Unsicherheit“ umschreiben (vgl. Helsper 1996, 31). ... N2 - Since the ratification of the UN Convention on the Rights of Persons with Disabilities the subject of Inclusion is on the agenda of educational and scientific debate globally. With the signing of the UN Convention on the Rights of Persons with Disabilities, it is assumed that the relationship of special and inclusive schools will change towards an inclusive school system in the contrachting states. This stirs up the question of whether the existing training facilities are able to install curricula that are apte to the inclusive education system and to create a suitable structures of academic education for enabling prospective students, both general and special needs teachers, to act professionally on inclusive schooling. This question ist examined by a comparison of the German Federal State Bavaria and South Korea, illuminating their models, as well as their implementation of national and international recommendations and decisions regarding inclusive education. Those will be examined especially by viewing implementation in university teacher training and their contribution to the implementation of inclusive education processes. Finally, the imulse and prospects that can be extracted from this comparison are presented. Further, suggestions for positiv changes in inclusive schooling are made. KW - Inklusive Pädagogik KW - Inklusion KW - Korea KW - Lehrerbildung KW - Bayern KW - Südkorea KW - Inklusionsorientierte Lehrerbildung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152425 ER - TY - THES A1 - Dagvadorj, Nergui T1 - Improvement of T-cell response against WT1-overexpressing leukemia by newly developed anti-hDEC205-WT1 antibody fusion proteins T1 - Verbesserung der T-Zellantwort gegen WT1-überexprimierende Leukämie mit neu entwickelten anti-hDEC205-WT1-Antikörperfusionsproteinen N2 - Wilms tumor protein 1 (WT1) is a suitable target to develop an immunotherapeutic approach against high risk acute myeloid leukemia (AML), particularly their relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). As an intracellular protein traversing between nucleus and cytoplasm, recombinant expression of WT1 is difficult. Therefore, an induction of WT1-specific T-cell responses is mostly based on peptide vaccination as well as dendritic cell (DC) electroporation with mRNA encoding full-length protein to mount WT1-derived peptide variations presented to T cells. Alternatively, the WT1 peptide presentation could be broadened by forcing receptor-mediated endocytosis of DCs. In this study, antibody fusion proteins consisting of an antibody specific to the human DEC205 endocytic receptor and various fragments of WT1 (anti-hDEC205-WT1) were generated for a potential DC-targeted recombinant WT1 vaccine. Anti-hDEC205-WT1 antibody fusion proteins containing full-length or major parts of WT1 were not efficiently expressed and secreted due to their poor solubility and secretory capacity. However, small fragment-containing variants: anti-hDEC205-WT110-35, anti-hDEC205-WT191-138, anti-hDEC205-WT1223-273, and anti-hDEC205-WT1324-371 were obtained in good yields. Since three of these fusion proteins contain the most of the known immunogenic epitopes in their sequences, the anti-hDEC205-WT191-138, anti-hDEC205-WT1223-273, and anti-hDEC205-WT1324-371 were tested for their T-cell stimulatory capacities. Mature monocyte-derived DCs loaded with anti-hDEC205-WT191-138 could induce ex vivo T-cell responses in 12 of 16 blood samples collected from either healthy or HSC transplanted individuals compared to included controls (P < 0.01). Furthermore, these T cells could kill WT1-overexpressing THP-1 leukemia cells in vitro after expansion. In conclusion, alongside proving the difficulty in expression and purification of intracellular WT1 as a vaccine protein, our results from this work introduce an alternative therapeutic vaccine approach to improve an anti-leukemia immune response in the context of allogeneic HSCT and potentially beyond. N2 - Für die Entwicklung eines immuntherapeutischen Ansatzes zur Behandlung von hoch Risikopatienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und insbesondere zur Vorbeugung von Rezidiven nach allogener Stammzelltransplantation (SZT) stellt das Wilms-Tumor-Protein 1 (WT1) ein geeignetes Angriffsziel dar. Die rekombinante Expression von WT1, welches als Transkriptionsfaktor vom Zytosol in den Zellkern transloziert, gestaltet sich äußerst schwierig. WT1-spezifische T-Zellantworten werden daher hauptsächlich mittels Peptidvakzinierung oder Transfektion dendritischer Zellen (DC) mit mRNA, welche das vollständige WT1-Protein kodiert, herbeigeführt. Letzterer Ansatz bietet den Vorteil, dass passierenden T-Zellen eine größere Vielfalt an WT1-Peptidvarianten präsentiert werden kann. Eine verbesserte Peptidpräsentation kann außerdem über eine Optimierung der Rezeptor-vermittelten Endozytose der DCs erzielt werden. Ziel der folgenden Arbeit war es, ein rekombinantes DC-gerichtetes WT1-Vakzin zu entwickeln. Dazu wurden anti-hDEC205-WT1-Fusionsproteine, bestehend aus einem Antikörper gegen den humanen DEC205-Endozytoserezeptor und verschiedenen WT1-Fragmenten, konstruiert. Während sich Fusionsproteine, die das vollständige WT1-Protein oder große Teile dessen beinhalteten, aufgrund ihrer schlechten Löslichkeit und schwachen Sekretion kaum exprimieren und aufreinigen ließen, lieferte die Produktion der Fusionsproteine mit kürzeren WT1-Fragmenten, anti-hDEC205-WT110-35, anti-hDEC205-WT191-138, anti-hDEC205-WT1223-273 und anti-hDEC205-WT1324-371, sehr gute Ausbeuten. Da letztere drei Proteine die meisten bislang bekannten immunogenen WT1-Peptide in ihrer Sequenz enthalten, wurde anschließend ihre Fähigkeit zur T-Zellstimulation untersucht. Dabei konnte in 12 von 16 Blutproben, die entweder von gesunden Spendern oder SZT-Patienten stammten, gezeigt werden, dass mit anti-hDEC205-WT191-138 beladene, reife, aus Monozyten generierte DCs ex vivo signifikant stärkere T-Zellantworten auslösen als die jeweils mitgeführten Kontrollen (P < 0.01). Nach Expansion waren die so aktivierten WT1-spezifischen T-Zellen sogar in der Lage, die WT1-überexprimierende AML-Zelllinie THP-1 in vitro zu lysieren. In der vorliegenden Arbeit konnten daher nicht nur die bereits bekannten Schwierigkeiten der WT1-Expression und Aufreinigung bestätigt werden, sondern darüber hinaus konnte eine alternative therapeutische Vakzinierungsmethode zur Optimierung der anti-leukämischen Immunantwort im Rahmen einer allogenen SZT entwickelt werden. KW - antileukemia vaccine KW - Wilms tumor protein 1 KW - anti-hDEC205-WT1 antibody fusion protein KW - dendritic cell-targeting KW - Akute myeloische Leukämie KW - Immuntherapie KW - Molekularbiologie Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149098 ER - TY - THES A1 - Gerschütz, Florian T1 - GaInAs/AlGaAs-Quantenpunktlaser für Telekommunikationsanwendungen mit einer Wellenlänge von 1,3 μm T1 - GaInAs/AlGaAs quantum dot lasers for telecommunication applications at a wavelength of 1.3 µm N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit verschiedenen, neuartigen Quantenpunkthalbleiterlasern für Telekommunikationsanwendungen im Wellenlängenbereich um 1,3 μm. Dabei stellen diese Bauteile jeweils die besten in der Literatur zu findenden Quantenpunktlaser bei dieser Wellenlänge dar. Die hervorragende Eignung dieser Laser für Telekommunikationsanwendungen mit signifikant verbesserten Eigenschaften gegenüber Quantenfilmlasern wird im Verlauf der Arbeit mehrfach demonstriert. Bei der Darstellung der unterschiedlichen Arten von Quantenpunktlasern und ihrer Eigenschaften wird zuerst auf deren Herstellung eingegangen, die sich teilweise in wesentlichen Punkten unterscheidet. Bei der Charakterisierung der Lasereigenschaften wird zwischen den statischen und den dynamischen Eigenschaften unterschieden. Besonderheiten werden jeweils anhand theoretischer Modelle erläutert und herausgearbeitet. Außerdem zeigt sich, dass alle Laser – entweder im Hinblick auf ihre statischen oder dynamischen Eigenschaften – Bestwerte für Quantenpunktlaser erzielen. Speziell gelingt es, eine bisher unerreichte Temperaturstabilität zu erreichen. So kann erstmals an einem Rippenwellenleiterlaser ohne Rückkopplungsgitter eine negative charakteristische Temperatur bei Raumtemperatur demonstriert werden: Zwischen 25°C und 45° liegt der T0-Wert bei -190 K, der Schwellenstrom reduziert sich von 14 mA auf 13 mA. Oberhalb von 45°C zeigt der Laser mit T0=2530 K ebenfalls ein ausgezeichnetes Temperaturverhalten, das bisher an keinem anderen Laser – weder Quantenpunkt- noch Quantenfilmlaser – demonstriert werden konnte. In diesem Temperaturbereich (45°C - 85°C) ist die Laserschwelle nahezu konstant bei 13 mA. Hinzu kommt die hohe Ausgangsleistung von über 20 mW für Ströme kleiner als 40 mA bei allen Messtemperaturen. Darüber hinaus erreichen die FP-Laser bei der Kleinsignalmodulation mit 8,6 GHz bei 25°C neue Rekordwerte. Diese Ergebnisse werden erst durch eine hochwertige p- Modulationsdotierung ermöglicht, deren Einfluss und Wirkung ebenfalls erläutert werden. Das Material für diese Laser wurde in vielen Schritten aufwändig optimiert. Die DFB-Laser stellen die ersten longitudinal monomodigen Bauteile dieser Arbeit dar. Auch diese Laser verfügen über ausgezeichnete Temperatureigenschaften und erreichen bei der Kleinsignalmodulation mit 7,8 GHz bei 25°C einen neuen Bestwert für Quantenpunkt-DFB-Laser. Noch bedeutender sind allerdings die Ergebnisse der Großsignalmodulation: So kann erstmals temperaturunabhängige 10 Gbit/s-Direktmodulation im Temperaturbereich von 25°C bis 85°C über 20 km bei konstantem Betriebspunkt erreicht werden. Dies demonstriert das große Potential dieser Bauteile für einen Einsatz in Lasermodulen ohne thermoelektrischen Kühler, was durch die damit verbundene Reduzierung der Kosten in der Praxis große Bedeutung hat. Um die Bandweite auf Quantenpunktmaterial noch weiter zu erhöhen, werden Complex- Coupled-Injection-Grating-Laser untersucht. Diese Laser bestehen aus drei Segmenten und nutzen ein neuartiges Konzept zur Erhöhung der Bandweite: Durch die Wechselwirkung verschiedener Longitudinalmoden kann eine höhere Resonanz im Laser, die Photon-Photon-Resonanz, ausgenutzt werden, um die Bandweite des Bauteils auf etwa das zweieinhalbfache der vorgestellten FP-Lasers auszuweiten. Zum ersten Mal wird so eine Modulationsweite von 20 GHz an einem direkt modulierten Laser auf Quantenpunktbasis gezeigt. Durch getrenntes Ansteuern der drei Lasersegmente ist es möglich, die Lage und die Form der PPR gezielt einzustellen. Die drei Segmente übernehmen dabei unterschiedliche Funktionen: Während das Verstärkungssegment nur dazu dient, die Ausgangsleistung zu kontrollieren, kann über das Gittersegment die Position der zweiten Resonanz gesteuert werden. Strominjektionen in das Phasensegment schließlich erlauben eine Feinabstimmung der Phasenlage der Moden im Laser und somit die Steuerung der Form der Photon-Photon-Resonanz. Bei der Präsentation der Großsignaldaten zeigt sich, dass der CCIGLaser sowohl bei 25°C als auch bei 85°C eine Modulationsgeschwindigkeit von 10 GBit/s erreicht und zur Transmission über ein Glasfaserkabel von 20 km Länge geeignet ist. Wie schon der DFBLaser benötigt auch das CCIG-Bauteil aufgrund seiner hervorragenden Temperaturstabilität keinen thermoelektrischen Kühler. Wegen des äußerst sensiblen Verhaltens der Phasenlage auf Stromänderungen ist jedoch eine Anpassung der Betriebsparameter an die jeweilige Temperatur notwendig. Schließlich werden weit abstimmbare Quantenpunktlaser vorgestellt, die auf eigens hierfür optimiertem Material mit spektral breiter Verstärkungscharakteristik prozessiert wurden. Diese Laser emittieren monomodig bei 1315 nm, 1335 nm, 1355 nm, 1375 nm und 1395 nm. Die Wellenlänge lässt sich durch einen einfachen Abstimmmechanismus diskret einstellen, eine kontinuierliche Feinabstimmung ist zusätzlich möglich. Mit diesen Eigenschaften eignen die Laser sich hervorragend für den Einsatz in CWDM-Systemen, deren Kanalabstand jeweils 20 nm beträgt. Durch den breiten Abstimmbereich von 80 nm sind sie zudem als einzige bisher realisierte Laser in der Lage, fünf unterschiedliche Kanäle anzusprechen. Darüber hinaus sind auch diese Bauteile für den kosteneffizienten Einsatz unter Direktmodulation ausgelegt. Obwohl auch diese Laser auf Quantenpunkten bei 1,3 μm basieren, sind die Anforderungen an das Material für einen abstimmbaren Laser andere als bei den bereits präsentierten Lasern. Besonders wichtig ist hier die Breite der Verstärkungskurve, so dass ein möglichst großer Spektralbereich abgedeckt werden kann. Hierzu konnte anhand eines Modells der Verstärkungsbereich theoretisch bestimmt werden. Rechnerisch zeigt sich, dass Laseremission über einen Bereich von mehr als 60 nm möglich ist. In der Praxis wird dieser Wert sogar noch um 20 nm übertroffen, da die Rechnung die Rotverschiebung der Verstärkungskurve mit der Temperatur nicht berücksichtigt. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Daten und Ergebnissen wird die hervorragende Eignung von Quantenpunklasern für verschiedenste Anwendungen im Telekommunikationsbereich gezeigt. Darüber hinaus zeigt sich in vielen wesentlichen Punkten die Überlegenheit dieser Laser über konventionelle Quantenfilmlaser. Somit konnte erfolgreich die Grundlage für zukünftige kommerzielle Anwendungen der Quantenpunkttechnologie gelegt werden. N2 - This work deals with new and different kinds of semiconductor lasers for telecommunication applications in the wavelength area around 1.3 μm. The different devices presented within this work represent the best quantum dot lasers that can be found in literature. This work clearly demonstrates the excellent suitability of these lasers for telecommunication applications with significantly improved properties in comparison to quantum well lasers. Within this work, each chapter presenting the different lasers and their properties, starts with the description of their fabrication. The manner of fabrication differs, as it depends on the function of each laser in the field of telecommunications. Within the chapters dealing with the characterisation of each laser both static and dynamic properties are demonstrated. Furthermore special features of these devices are explained by theoretical models. It is also shown that all devices attain best results in international competition – whether in statical or dynamical operation. The FP devices are able to reach a high temperature stability that has never been shown before. For the first time a ridge waveguide laser without grating reached a negative characteristic temperature at room temperature: Between 25°C and 45°C the device reaches a T0 of -190 K, corresponding to a reduction of the threshold current from 14 mA to 13 mA. Even above 45°C the laser shows an excellent temperature behaviour (T0=2530 K), which has not been demonstrated by quatum dot or quantum well lasers before. In this temperatur range (45°C - 85°C) the threshold current is almost constant at 13 mA. In addition to that, a high optical output power of 20 mW for currents less than 40 mA at all temperatures deserves to be mentioned. Furthermore the FP devices reach a new record in small signal bandwidth of 8.6 GHz at 25°C. These results are due to the high quality p-modulation doping, which is also explained in detail. The material of these lasers has been optimized in various steps. The DFB lasers presented are the first devices in this work that emit longitudinal singlemode light. These lasers also show an excellent temperature stability and they reach a new record for quantum dot DFB lasers at 7.8 GHz under small signal modulation at 25°C. Even more impressive are the results obtained in large signal measurement: For the first time a singlemode DFB device under 10 Gbit/s direct modulation was capable of temperature independent transmission over 20 km of glass fibre at a constant point of operation in the temperature range between 25°C and 85°C. This result clearly demonstrates the vast potential of these devices for operation in laser modules without a thermoelectric cooler, which is specifically important in regard to reducing production and maintaining costs. In order to further extend the bandwidth on quantum dot material complex-coupled-injection grating lasers are investigated. The design of the lasers consists of three sections. The CCIG lasers use a new concept to enlarge the bandwidth: The interaction of different longitudinal modes in the cavity enables a higher order resonance, the photon-photon-resonance, that can be utilised to enhance the modulation bandwidth to two and a half times the bandwidth of the presented FP devices. This effect allows to reach a modulation bandwidth of 20 GHz on directly modulated lasers based on quantum dot material for the very first time. By separately controlling the three sections of the laser, it is possible to tune the position and the shape of the PPR. The three sections each have a different function: While the gain section only controls the optical output power, the grating section controls the position of the second resonance. Finally, the phase section allows the fine tuning of the phase of the interacting modes, hence the shape of the PPR. The presentation of the large signal data reveals that the CCIG laser reaches a bandwidth of 10 Gbit/s over 20 km of glass fibre in the temperature range form 25°C to 85°C. Just like the DFB-devices, the CCIG laser does not need a thermoelectric cooler due to its excellent temperature stability. But it is necessary to adjust the operating paramters to the temperature because of the sensitive reaction of the phase to current variations. Finally, widely tuneable devices are presented. These devices were processed on wafer material with spectrally broad gain characteristics that has especially been optimized for this purpose. The lasers show singlemode emission at wavelentghs of 1315 nm, 1335 nm, 1355 nm and 1395 nm. The wavelength can be discretely switched using a simple adjusting mechanism. In addition to that, a continuous fine tuning is possible. Showing these qualities, the lasers are particularly suitable for operations in CWDM systems with a channel spacing of 20 nm. Due to their broad tuning range of 80 nm, they are the only lasers worldwide that are capable of covering five different channels. Furthermore these devices are suitable for cost-efficient operation under direct modulation. Even though these lasers are based on 1.3 μm quantum dot material, the material requirements of a tuneable laser differ from the reqirements of the lasers presented so far. Special attention should be paid to the broadness of the gain curve to cover as large a spectral range as possible. A model, which allows the theoretical prediction of the gain range, has been developed. On the basis of this model, it was possible to predict an emission range larger than 60 nm. In practice, this range is even exceeded by 20 nm due to the temperature induced red shift of the gain curve, which the model does not take into account. The data and results presented in this work clearly show the excellent suitability of quantum dot lasers for all kinds of applications in the different fields of telecommunication. Even more importantly do they show the superiority of these lasers over conventional quantum well lasers. Thus, this work was possible to successfully create the foundation of commercial applications of the quantum dot technology in the future. KW - Quantenpunktlaser KW - Indiumarsenid KW - Galliumarsenid KW - Aluminiumarsenid KW - Quantenpunktlaser KW - Halbleiterlaser KW - quantum dot laser KW - semiconductor laser Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53362 N1 - PACS - Klassifikation: Quantum dots devices, 85.35.Be, Semiconductors, III-V, Semiconductor lasers, 42.55.Be ER - TY - THES A1 - Pfeuffer, Thilo T1 - Interaktion des Proteins ActA von Listeria monocytogenes mit dem Wirtszellprotein LaXp180 T1 - Interaction of Listeria monocytogenes ActA with the host cell protein LaXp180 N2 - Listeria monocytogenes, ein fakultativ intrazellulärer Krankheitserreger, besitzt die Fähigkeit, Wirtszellen zu penetrieren, sich in ihnen zu vermehren, sich intrazellulär zu bewegen und auch benachbarte Zellen direkt zu infizieren. Die intrazelluläre Fortbewegung erfolgt durch Polymerisation von zellulärem Aktin, wodurch charakteristische Aktinschweife an einem Pol der Bakterien entstehen. Der einzige bakterielle Faktor, der für die Aktinpolymerisation notwendig ist, ist das Oberflächenprotein ActA. ActA allein ist aber nicht in der Lage, Aktin zu polymerisieren, sondern kann dies nur in Assoziation mit Proteinen der Wirtszelle. Die einzigen bisher bekannten Wirtszellproteine, die direkt mit ActA interagieren, sind das Phosphoprotein VASP und der Arp2/3-Komplex. VASP bindet an den zentralen prolinreichen Bereich von ActA und beschleunigt durch die Rekrutierung von Profilin den Prozeß der Aktinpolymerisation. Der Arp2/3-Komplex interagiert mit dem N-terminalen Bereich von ActA und initiiert die eigentliche Aktin-Polymerisation. Um weitere eukaryotische, mit ActA interagierende Proteine (AIPs) zu isolieren, wurde über einen "Yeast Two-Hybrid"-Test mit ActA als Köder eine embryonale Maus-cDNA-Genbank getestet. Dabei wurden drei verschiedene AIPs identifiziert, von denen eines identisch mit dem humanen Protein LaXp180 (auch "CC1" genannt) ist. LaXp180 ist ein 180 kDa Protein mit über 50 theoretischen Phosphorylierungsstellen in der N-terminalen Hälfte, während die C-terminale Hälfte "coiled-coil"-Strukturen ausbilden kann. Darüberhinaus enthält LaXp180 eine Kern-Lokalisations-Sequenz und ein Leucin-Zipper-Motiv. Die Bindung von LaXp180 an ActA wurde in vitro unter Verwendung von rekombinantem His6-Tag-LaXp180 und rekombinantem ActA bestätigt, da rekombinantes ActA nur an einer Ni-Agarose-Säule gebunden wurde, wenn diese vorher mit His6-Tag-LaXp180 beladen war. Über RT-PCR konnte zum ersten Mal die Expression LaXp180-spezifischer mRNA in verschiedenen Säugerzellen nachgewiesen und mit einem polyklonalen anti-LaXp180-Serum durch Immunopräzipitation erstmals ein 194 kDa großes Protein in Säugerzellextrakten detektiert werden. Die intrazelluläre Lokalisation von LaXp180 wurde über Immunfluoreszenzmikroskopie untersucht. Immunfluoreszenzfärbungen von Fibroblasten mit dem anti-LaXp180-Serum zeigten eine starke Färbung der Zellkerne und definierter Bereiche direkt neben den Kernen, während das restliche Zytoplasma schwach gefärbt war. Über Immunfluoreszenzmikroskopie mit dem anti-LaXp180-Serum an mit L. monocytogenes infizierten Zellen konnte gezeigt werden, daß LaXp180 mit der Oberfläche vieler, aber nicht aller intrazellulärer, ActA-exprimierender Listerien kolokalisiert. Dagegen wurde nie eine Kolokalisation mit intrazellulären, aber ActA-defizienten Mutanten beobachtet. Darüberhinaus ist LaXp180 asymmetrisch auf der Bakterienoberfläche verteilt und schließt sich gegenseitig mit der F-Aktin-Polymerisation aus. LaXp180 ist ein putativer Bindungspartner von Stathmin, einem 19 kDa Phosphoprotein, das die Mikrotubuli-Dynamik reguliert. Über Immunfluoreszenz konnte gezeigt werden, daß auch Stathmin mit intrazellulären, ActA-exprimierenden L. monocytogenes kolokalisiert. N2 - Listeria monocytogenes, a facultative intracellular pathogen, is able to penetrate and to multiply in host cells, to move intracellularly and to infect neighbouring cells directly. Intracellular movement is caused by the polymerisation of host cell actin leading to the generation of characteristic actin tails at one pole of the bacterium. The only bacterial factor necessary for actin polymerisation is the surface protein ActA. However, ActA itself is unable to polymerize actin, and can only do so in association with host cell proteins. So far the only known host cell proteins directly interacting with ActA are the phosphoprotein VASP and the Arp2/3 complex. VASP binds to the central proline-rich repeat region of ActA and accelerates actin polymerisation by the recruitment of profilin. The Arp2/3 complex interacts with the N-terminal domain of ActA and initiates the actin polymerisation process. To identify additional eukaryotic ActA-interacting proteins (AIPs), an embryonic mouse cDNA library was screened in a yeast two-hybrid approach using ActA as bait. Three different AIPs were isolated, one of which was identical to the human protein LaXp180 (also called "CC1"). LaXp180 is a 180 kDa protein with more than 50 theoretical phosphorylation sites in the N-terminal part. The C-terminal part is able to form coiled-coil structures. Furthermore, LaXp180 contains a nuclear localisation sequence and a leucine-zipper motif. Binding of LaXp180 to ActA was demonstrated in vitro using recombinant histidine-tagged LaXp180 and recombinant ActA. Recombinant ActA was retained on a Ni-agarose column after prior loading of the column with histidine-tagged LaXp180. Using RT-PCR, the expression of LaXp180 specific mRNA in different mammalian cells was demonstrated for the first time. A protein with a molecular weight of 194 kDa was detected in cell extracts by immunoprecipitation with a polyclonal anti-LaXp180 antiserum. The intracellular localisation of LaXp180 was analysed by immunofluorescence microscopy. Immunofluorescence staining of fibroblasts with the anti-LaXp180 serum showed a strong staining of the nuclei and of defined regions next to the nuclei as well as a weak staining of the rest of the cytoplasm. Fluorescence microscopy with the anti-LaXp180 antiserum of cells infected with L. monocytogenes revealed colocalisation of LaXp180 with the bacterial surface of a subset of intracellular, ActA-expressing listeriae. In contrast, colocalisation with intracellularly growing but ActA-deficient mutants was never observed. Furthermore, LaXp180 binding to intracellular L. monocytogenes was asymmetrical and mutually exclusive with F-actin polymerisation on the bacterial surface. LaXp180 is a putative binding partner of stathmin, a 19 kDa phosphoprotein regulating microtubule dynamics. Using immunofluorescence, colocalisation of stathmin with intracellular, ActA-expressing L. monocytogenes was also demonstrated. KW - Listeria monocytogenes KW - Virulenz KW - Actin KW - Wirtszelle KW - Molekularbiologie KW - Listeria monocytogenes KW - ActA KW - LaXp180 KW - Stathmin KW - Listeria monocytogenes KW - ActA KW - LaXp180 KW - Stathmin Y1 - 2000 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-1859 ER - TY - THES A1 - Rein, Alice Felicitas T1 - Identifizierung von durch PI3K-Inhibition induzierten Spleißvarianten in T-Zellen mittels Exon Array und die Effekte funktionell relevanter Gene auf T-Zell-Funktionen und Viabilität T1 - Identification of splice variants in response to PI3K inhibition in T cells using an Exon Array approach and effects of functional relevant genes on key T cell functions and viability N2 - Die Interaktion des Masernvirus mit T-Zellen stört die Aktivierung der TCR-Signalkaskade durch die Hemmung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), die zur Einstellung der T-Zell-Funktionen führt und dadurch nachgeschaltete (downstream) Signalwege sowie den Eintritt in den Zellzyklus, aber auch die Genexpression reguliert. Infolgedessen können die Aktivität spleißregulatorischer Faktoren sowie die Spleißmuster von mRNAs verändert werden, wie zum Beispiel bei der alternativ gespleißten SHIP1-Isoform SIP110, die eine T-Zell-inhibitorische Aktivität zeigt. Um alternativ gespleißte (AS) und differentiell regulierte (RG) Transkripte in T-Zellen infolge von PI3K-Inhibition zu erfassen, wurde ein Human Exon 1.0 ST Array an RNA-Proben von humanen T-Zellen, 24 h stimuliert und stimuliert/ PI3K-inhibiert, durchgeführt. Durch die Anwendung geeigneter bioinformatischer Algorithmen konnten spezifisch in PI3K-inhibierten Zellen angereicherte Transkripte nachgewiesen und in die Kategorien AS (2192 Gene) und RG (619 Gene) eingeteilt werden. Ausgewählte Gene wurde mittels RT-PCR und qPCR validiert, gefolgt von der funktionellen Annotation beider Genlisten. AS Gene konnten verstärkt in ECM-Rezeptor Interaktionen, fokaler Adhäsion, Proliferation, Zytoskelettorganisation und Tumorsignalwegen gefunden werden, während RG Gene eher in der DNA-Replikation, DNA-Reparatur und Stressantwort vertreten waren. Gene beider Gruppen konnten auf Signalwege bezogen werden, die essentiell für den TCR-Signalweg, die Zytoskelettdynamik und den Zellzykluseintritt waren. Das stützt die Annahme, dass die Außerkraftsetzung der PI3K-Schüsselprozesse der T-Zell-Aktivierung sowohl auf der Ebene der RG als auch der AS Gene wirkt. Über die Ingenuity Pathway Analyse konnten wir unsere Genlisten mit Genen vergleichen, die bereits auf solche Schlüsselprozesse und die Viabilität bezogen werden können. In der Überschneidung wurden z.B. die AS GTP-Austauschfaktoren Vav1 und Vav3 gefunden, die für die Übersetzung extrazellulärer Signale in Zytoskelettdynamik, Proteinphosphatasen und Adapter von Bedeutung sind. Ausgewählte Gene (AS - FBXO6 und LAT2, RG - SLFN5) wurden aus PI3K-arretierten T-Zellen kloniert und deren Effekt auf grundlegende zelluläre Funktionen durch Überexpression in HEK293T-Zellen überprüft. Die Fusionsproteine veränderten weder die Zellviabilität noch die Proliferation dieser Zellen. Über einen auf siRNA basierenden Knockdown wurde überprüft, ob das RG Gene SLFN5 als Suppressor auf die T-Zell-Aktivierung agiert. Der Knockdown in primären T-Zellen zeigte keinen Einfluss auf die Zellviabilität, Proliferation und Polarisation. Jedoch konnte ein signifikanter Effekt auf die T-Zell-Adhärenz auf Fibronektin gezeigt werden, was darauf schließen lässt, dass SLFN5 die T-Zell-Adhärenz negativ reguliert. Des Weiteren wurde die MV-induzierte Regulation selektierter Gene betrachtet und Unterschiede in der Regulation im Vergleich zur direkten PI3K-Inhibition festgestellt. Ein Grund dafür könnte sein, dass das MV eine Inhibition auf vielen Ebenen induziert, anstelle der alleinigen PI3K-Inhibition. Abschließend wurde untersucht, ob ausgewählte Gene an der Regulation in verschiedenen T-Zelllinien beteiligt sind und als Tumorsuppressoren agieren könnten. FBXO6 als Regulator der CHK1-Stabilität wurde in den meisten Zelllinien nicht exprimiert. Die Annahme, dass eine Stress-induzierte defekte Ubiquitinierungsmaschinerie an der Resistenz von Tumorzellen auf Chemotherapeutika beteiligt ist, macht FBXO6 zu einem interessanten Kandidaten als Biomarker für Tumorsensitivität gegenüber Krebsmedikamenten. Diese Annahme bedarf jedoch weiterer Untersuchungen. N2 - The interaction of measles virus (MV) with T cells interferes with the activation of the TCR-signaling by the inhibition of the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), leading to the termination of T cell functions and consequently to the regulation of downstream signaling as well as cell cycle entry. PI3K-inhibition also affects the activity of splice regulatory elements and the splicing pattern of mRNAs, as for example the alternatively spliced SHIP1 isoform SIP110 that shows T cell inhibitory activity. To integrate early alternatively spliced (AS) and differentially regulated (RG) transcripts in response to PI3K interference in T cells at a general level, we performed a Human Exon 1.0 ST Array analysis on RNAs isolated from human T cells PI3K-inhibited or not prior to 24h stimulation. Applying suitable bioinformatic algorithms, transcripts detected specifically in PI3K-inhibited cells were assigned to categories defining RG (619 genes) and AS species (2192 genes). A selection of genes was validated by RT-PCR and qPCR followed by functional annotation of both gene lists. AS genes were found to be enriched in ECM-receptor interactions, focal adhesion, proliferation, cytoskeleton organization and tumor signaling, while RG genes were rather related to processes as DNA-replication, DNA-repair and stress response. Some genes that belonged to both groups target pathways essential for TCR-signaling, cytoskeletal dynamics and cell cycle entry, strongly support the notion that PI3K abrogation interferes with key T cell activation processes at the level of differential regulation as well as alternative splicing. Using Ingenuity Pathway Analysis we compared our gene lists to genes already known to specifically relate to key T cell functions and viability. In the overlap we found for example AS GTP-exchange factors Vav1 and Vav3 important for translating extracellular signals into cytoskeletal dynamics, protein phosphatases and adaptors. Selected candidate genes (AS - FBXO6 und LAT2, RG - SLFN5) were cloned from PI3K-arrested T cells into the pEGFP-vector and tested by overexpression in HEK293T for their effect on basic cell functions. These fusion proteins did not affect viability and proliferation of these cells. Using siRNA-based knockdown the potential of the RG gene SLFN5 to act as suppressors of key steps in T cell activation was tested. Its knockdown in primary T cells did not affect cell viability, proliferation and polarization. However, T cell adherence on fibronectin was significantly enhanced indicating that SLFN5 negatively regulates T cell adhesion to the ECM. Additionally we had a look at the MV induced regulation of selected genes and found a difference of the regulation in comparison to direct PI3K-inhibition. A reason for these unexpected results could be that MV induces a multi-level inhibition, rather than PI3K-inhibition only. Finally we wanted to find out, if selected genes were also implicated in the regulation of different T cell lines and therefore could act as tumor suppressors. FBXO6, a regulator of CHK1 stability, for example was not expressed in most investigated cell lines. Assuming that a stress-induced defective ubiquitination complex is involved in the resistance of tumor cells to chemotherapeutic agents FBXO6 might be an interesting candidate as biomarker for tumor sensitivity to cancer medication. If some of these differences in regulation are the result of immortalization, corresponding genes could consequently act as tumor suppressor. This issue has to be subject to further research. KW - Phosphatidylinositolkinase KW - RNS-Spleißen KW - Masern KW - T-Lymphozyt KW - Exon Array KW - SLFN5 KW - FBXO6 KW - LAT2 KW - Funktionelle Annotation Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103462 ER - TY - THES A1 - Uthe, Friedrich Wilhelm T1 - Identifikation synthetisch-letaler Interaktionen mit dem Tumorsuppressor APC und Beeinflussung von MYC-Proteinmengen durch Translationsinhibition im kolorektalen Karzinom T1 - Identification of synthetic lethal interactions with the tumour suppressor APC and Manipulation of MYC protein levels in colorectal cancer by translational inhibition N2 - Der Tumorsupressor APC ist in der Mehrzahl aller Fälle kolorektaler Karzinome bereits in der initialen Phase der Karzinogenese mutiert. Diese Mutationen führen zu einer aberranten Aktivierung des Wnt-Signalweges sowie zu weiteren die Karzinogenese vorrantreibenden Aktivitäten, beispielsweise einem veränderten Migrationsverhalten. Dieser Dissertation zu Grunde liegt die Idee, dass durch die Trunkierung des APC-Proteins aber auch Abhängigkeiten von Genaktivitäten entstehen, die zuvor entbehrlich waren. Solche synthetisch letalen Gene sollten in einem high-content shRNA-Screen gefunden werden. Für die Durchführung des Screens wurde ein von der SW480 Kolonkarzinomzelllinie abgeleitetes, isogenes Zellsystem generiert, welches durch Induktion mit Doxyzyklin das vollständige APC-Allel (FL-APC) exprimiert. Infolge dieser Expression zeigen die Zellen einen weniger malignen Phänotyp. Dies spiegelt sich darin wider, dass die Zellen durch FL-APC Expression in ihrer Wnt-Signalwegsaktivität eingeschränkt werden. Doxyzyklininduzierte Zellen sind schlechter in der Lage ohne Adhäsion zu proliferieren als nicht induzierte Zellen. Andererseits ist ihre Fähigkeit einem FKS-gradienten entlang zu migrieren verbessert. Der shRNA-Screen wurde mit der Decipher shRNA-Bibliothek durchgeführt. Diese enthält 27.500 verschiedene shRNAs mit Interferenzaktivität gegen 5.000 mRNAs, die potentiell pharmakologisch inhibierbare Proteine kodieren. Die besten zwei Kandidaten für eine synthetisch letale Interaktion mit trunkiertem APC, BCL2L1 und EIF2B5 wurden im Verlauf einer Masterarbeit bzw. direkt in dieser Disseration validiert. EIF2B5 zeigte in vitro nach Depletion durch unterschiedliche shRNAs einen di erentiellen Proliferationse ekt bei FL-APC induzierten im Vergleich zu kontrollbehandelten Zellen. Dieser di erentielle E ekt konnte in einem weiteren Modellsystem, SW480 Zellen mit konstitutiver FL-APC Expression, ebenfalls validiert werden. Durch Expression einer shRNA mit Aktivität gegen EIF2B5 werden in beiden Zellsystem die unfolded protein response (UPR) Gene DDIT3 und splXBP1 aktiviert. Interessanterweise werden durch die Expression von FL-APC diese Gene reprimiert. Im Promotor der EIF2B5-mRNA be ndet sich eine Bindestelle für MYC. Es ist denkbar, dass durch die Expression von FL-APC eine globale Veränderung der Genexpression vorgenommen wird, die einerseits eine Repression von EIF2B5 nach sich zieht aber andererseits eine hierdurch ausgelöste ER-Stress Antwort verhindert. Eine Inhibition von EIF2B5 ohne diese Adaption andererseits führt nach diesem Model zu einer UPR-aktivierten Apoptose. In einem zweiten Projekt wurde das überraschende Verhalten von Kolonkarzinomzellen untersucht, die nach Zugabe von BEZ235, einem dualen PI3K/mTOR Inhibitor, trotz gegenteiliger Erwartungen MYC-Proteinmengen erhöhen. Eine Repression wurde erwar- tet, weil die Inhibition von PI3K einerseits zu einer proteasomalen Destabiliserung und andererseits die mTOR Inhibition zu einer verringerten Synthese von MYC führen sollte. Während bereits gezeigt werden konnte, dass durch einen FOXO-vermittelten Mechanismus MAPK-abhängig die MYC-Expression verstärkt wird, wurde in dieser Dissertation die erwartete Translationsinhibition untersucht. BEZ235 inhibiert zwar CAP-abhängige Translation, das MYC Protein wird jedoch aufgrund einer IRES-vermittelten Translation weiterhin exprimiert. Silvestrol, ein Inhibitor der Helikase eIF4A andererseits interveniert mit CAP- und IRES-abhängiger Translation und kann die MYC-Proteinkonzentrationen verringern. Wir konnten zudem feststellen, dass die Applikation von Silvestrol auch in vivo möglich und wirksam ist und zudem tolleriert wird. Dies gibt Anlass zur Ho nung, dass eine Intervention der Translation auch im Menschen eine valide Strategie zur Behandlung MYC-getriebener Tumore sein könnte. N2 - The tumorsupressor APC is mutated in initiating colorectal cancers. These mutations lead to an aberrant actiavation of the wnt-signaling pahtway and to further carcinogenic activities such as altered migration behaviour. The idea that novel dependencies upon previously expendable genes are generated through APC-mutations form the basis of this disseration. These so called synthetic lethal Genes were searched for harnessing a high content shRNA screen. We generated an isogenic cell system which was deviated from the colorectal cancer cell line SW480. These cells naturally express truncated APC. The generated system expresses a full-lenght allele upon doxycycline exposure. SW480 cells which are induced partially revert their malignancy. Ancorage independend growth is compromised and migration along a gradient of fetal calf serum is improved. The Decipher shRNA library was used for screening. It consists of 27.500 di erent shRNAs intefering with the activity of 5.000 genes which are potantially drugable. The two best candidates scoring as hits in the screen were EIF2B5 and BCL2L1. BCL2L1 was validated in a cooperating masterthesis and EIF2B5 could be validated in the course of this diseration. Following EIF2B5 depletion using di erent shRNA constructs, we were able to see di erential behaviour in pTRE-APC cells as well as in a second model system in which FL-APC was expressed constitutively. Interestingly an activation of the ER-Stress genes DDIT3 and splXBP1 can be seen after EIF2B5 depletion. These genes are repressed, when FL-APC ist expressed. The EIF2B5 promotor has a MYC-binding site and we speculate, that FL-APC expression induces a genetic program which represses EIF2B5 on the one hand, however prohibits the ER-Stress reaction which follows this trigger. Inhibtion of EIF2B5 without this global adaption in genexpression on the other side initiates UPR-mediated apoptosis. In a second project, the suprising behaviour of colon carcinoma cell lines, which upregulate MYC upon BEZ235 exposure was examined. The dual inhibitor was thought to downregulate MYC through its PI3K and mTOR inhibitory acitivites which were thought to destabilise and MYC and prohibit it's expression, respectively. Whereas former work could demonstrate a FOXO-mediated, MAPK-dependend positive MYC-gene expression clue the aim of this thesis was to analyse the expecte protein tranlational inhibition. Indeed, BEZ235 inhibits CAP-dependend translation, however the MYC protein is still translated through IRES-dependend translation. The eIF4A-inhibitor Silvestrol intervenes with both CAP- and IRES-dependend translation and can therefore reduce MYC protein levels KW - Colonkrebs KW - Adenomatous-polyposis-coli-Protein KW - Myc KW - synthetic lethal interaction KW - synthetisch lethale Interaktion Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166451 ER - TY - JOUR T1 - Blick - das Magazin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Ausgabe 2/2001. Schwerpunktthema: Ein Fall für die Infektionsforscher der Uni Würzburg N2 - Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Bündelung der Kräfte im Dienst der Infektionsforschung - Wie Meningokokken die Blut-Hirn-Schranke knacken - Wie Listerien ihre Wirtszellen befallen - Keuchhusten: Entstehung eines Krankheitserregers - Was macht Bakterien zu Krankheitserregern? - Neues Therapieprinzip bei zerstörtem Immunsystem - Unterdrückung des Immunsystems durch Masernviren u.a. KW - Würzburg KW - Universität KW - Zeitschrift KW - Harnwegsinfektion KW - Blase KW - Bakterien Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-45046 VL - 2/2001 ER - TY - THES A1 - Oberdorf, Felix T1 - Design and Evaluation of Data-Driven Enterprise Process Monitoring Systems T1 - Design und Evaluation von datengetriebenen Prozess Überwachungssystemen in Unternehmen N2 - Increasing global competition forces organizations to improve their processes to gain a competitive advantage. In the manufacturing sector, this is facilitated through tremendous digital transformation. Fundamental components in such digitalized environments are process-aware information systems that record the execution of business processes, assist in process automation, and unlock the potential to analyze processes. However, most enterprise information systems focus on informational aspects, process automation, or data collection but do not tap into predictive or prescriptive analytics to foster data-driven decision-making. Therefore, this dissertation is set out to investigate the design of analytics-enabled information systems in five independent parts, which step-wise introduce analytics capabilities and assess potential opportunities for process improvement in real-world scenarios. To set up and extend analytics-enabled information systems, an essential prerequisite is identifying success factors, which we identify in the context of process mining as a descriptive analytics technique. We combine an established process mining framework and a success model to provide a structured approach for assessing success factors and identifying challenges, motivations, and perceived business value of process mining from employees across organizations as well as process mining experts and consultants. We extend the existing success model and provide lessons for business value generation through process mining based on the derived findings. To assist the realization of process mining enabled business value, we design an artifact for context-aware process mining. The artifact combines standard process logs with additional context information to assist the automated identification of process realization paths associated with specific context events. Yet, realizing business value is a challenging task, as transforming processes based on informational insights is time-consuming. To overcome this, we showcase the development of a predictive process monitoring system for disruption handling in a production environment. The system leverages state-of-the-art machine learning algorithms for disruption type classification and duration prediction. It combines the algorithms with additional organizational data sources and a simple assignment procedure to assist the disruption handling process. The design of such a system and analytics models is a challenging task, which we address by engineering a five-phase method for predictive end-to-end enterprise process network monitoring leveraging multi-headed deep neural networks. The method facilitates the integration of heterogeneous data sources through dedicated neural network input heads, which are concatenated for a prediction. An evaluation based on a real-world use-case highlights the superior performance of the resulting multi-headed network. Even the improved model performance provides no perfect results, and thus decisions about assigning agents to solve disruptions have to be made under uncertainty. Mathematical models can assist here, but due to complex real-world conditions, the number of potential scenarios massively increases and limits the solution of assignment models. To overcome this and tap into the potential of prescriptive process monitoring systems, we set out a data-driven approximate dynamic stochastic programming approach, which incorporates multiple uncertainties for an assignment decision. The resulting model has significant performance improvement and ultimately highlights the particular importance of analytics-enabled information systems for organizational process improvement. N2 - Der zunehmende globale Wettbewerb zwingt Unternehmen zur Verbesserung ihrer Prozesse, um sich dadurch einen Wettbewerbsvorteil zu verschaffen. In der Fertigungsindustrie wird das durch die die digitale Transformation unterstützt. Grundlegende Komponenten in den entstehenden digitalisierten Umgebungen sind prozessorientierte Informationssysteme, die die Ausführung von Geschäftsprozessen aufzeichnen, bei der Prozessautomatisierung unterstützen und wiederum Potenzial zur Prozessanalyse freisetzen. Die meisten Informationssysteme in Unternehmen konzentrieren sich jedoch auf die Anzeige von Informationen, Prozessautomatisierung oder Datenerfassung, nutzen aber keine predictive analytics oder prescriptive analytics, um datengetriebene Entscheidungen zu unterstützen. Daher wird in dieser Dissertation der Aufbau von analytics-enabled Informationssystemen in fünf unabhängigen Teilen untersucht, die schrittweise analytische Methoden einführen und potenzielle Möglichkeiten zur Prozessverbesserung in realen Szenarien bewerten. Eine wesentliche Voraussetzung für den Auf- und Ausbau von analytics-enabled Informationssystemen ist die Identifikation von Erfolgsfaktoren, die wir im Kontext von Process Mining als deskriptive Methode untersuchen. Wir kombinieren einen etablierten Process Mining Framework und ein Process Mining Erfolgsmodell, um einen strukturierten Ansatz zur Bewertung von Erfolgsfaktoren zu ermöglichen, den wir aufbauend zur Identifizierung von Herausforderungen, Motivationen und des wahrgenommenen Mehrwerts (engl. Business Value) von Process Mining durch Mitarbeiter in Organisationen und Process Mining Experten nutzen. Auf Grundlage der gewonnenen Erkenntnisse erweitern wir das bestehende Erfolgsmodell und leiten Implikationen für die Generierung von Business Value durch Process Mining ab. Um die Realisierung des durch Process Mining ermöglichten Business Value zu unterstützen, entwickeln wir ein Artefakt für kontextbezogenes Process Mining. Das Artefakt kombiniert standard Prozessdaten mit zusätzlichen Kontextinformationen, um die automatische Identifizierung von Prozesspfaden, die mit den Kontextereignissen in Verbindung gebracht werden, zu unterstützen. Die entsprechende Realisierung ist jedoch eine herausfordernde Aufgabe, da die Transformation von Prozessen auf der Grundlage von Informationserkenntnissen zeitaufwendig ist. Um dies zu überwinden, stellen wir die Entwicklung eines predictive process monitoring Systems zur Automatisierung des Störungsmanagements in einer Produktionsumgebung vor. Das System nutzt etablierte Algorithmen des maschinellen Lernens zur Klassifizierung von Störungsarten und zur Vorhersage der Störungsdauer. Es kombiniert die Algorithmen mit zusätzlichen Datenquellen und einem einfachen Zuweisungsverfahren, um den Prozess der Störungsbearbeitung zu unterstützen. Die Entwicklung eines solchen Systems und entsprechender Modelle ist eine anspruchsvolle Aufgabe, die wir durch die Entwicklung einer Fünf-Phasen-Methode für predictive end-to-end process monitoring von Unternehmensprozessen unter Verwendung von multi-headed neural networks adressieren. Die Methode erleichtert die Integration heterogener Datenquellen durch dedizierte Modelle, die für eine Vorhersage kombiniert werden. Die Evaluation eines realen Anwendungsfalls unterstreicht die Kompetitivität des eines aus der entwickelten Methode resultierenden Modells. Allerdings sind auch die Ergebnisse des verbesserten Modells nicht perfekt. Somit muss die Entscheidung über die Zuweisung von Agenten zur Lösung von Störungen unter Unsicherheit getroffen werden. Dazu können zwar mathematische Modelle genutzt werden, allerdings steigt die Anzahl der möglichen Szenarien durch komplexe reale Bedingungen stark an und limitiert die Lösung mathematischer Modelle. Um dies zu überwinden und das Potenzial eines prescriptive process monitoring Systems zu beleuchten, haben wir einen datengetriebenen Ansatz zur Approximation eines dynamischen stochastischen Problems entwickelt, der mehrere Unsicherheiten bei der Zuweisung der Agenten berücksichtigt. Das resultierende Modell hat eine signifikant bessere Leistung und unterstreicht letztlich die besondere Bedeutung von analytics-enabled Informationssystemen für die Verbesserung von Organisationsprozessen. KW - Operations Management KW - Wirtschaftsinformatik KW - Entscheidungsunterstützung KW - Maschinelles Lernen KW - Advanced Analytics KW - Predictive Analytics KW - Prescriptive Analytics Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298531 ER - TY - THES A1 - Hauer, Anna Franziska T1 - Versorgungssicherheit als Rechtsbegriff am Beispiel der Energiewirtschaft T1 - Security of supply as a legal concept using the example of the energy industry N2 - „Versorgungssicherheit“ ist eines der Hauptanliegen und daher immense Triebkraft der Energiepolitik. Ein vitales Interesse an einer verlässlichen Versorgungslage hat gerade im Hinblick auf Energie nicht nur jeder Einzelne, der diese Ware tagtäglich konsumiert. Auch für Politik und Wirtschaft hat diese, mit Blick auf den Industriestandort Deutschland, Priorität. Eine anerkannte juristische Definition von Versorgungssicherheit gibt es bislang indessen nicht. Es klafft eine Lücke zwischen praktischer Bedeutsamkeit und wissenschaftlicher Untersuchung. Die rechtsdogmatische Aufarbeitung ist allerdings denknotwendige Voraussetzung für jede weitere juristische Befassung mit dem Gegenstand der Versorgungssicherheit und ihm nahestehenden Rechtsfragen. Nicht erst seit der Debatte um die Energiewende ist der Begriff in aller Munde und wird beinahe inflationär verwandt. Eine nähere wissenschaftliche Befassung mit dem rechtlichen Bedeutungsgehalt dieser Begrifflichkeit erscheint daher dringend geboten, findet sie sich doch in diversen Regelwerken als Leitprinzip und Tatbestandsmerkmal. Zur Auseinandersetzung mit der Substanz der Versorgungssicherheit als Rechtsbegriff leistet die vorliegende Arbeit einen Beitrag. „Versorgungssicherheit“ wird als Rechtsbegriff subsumierbar gemacht. Zunächst geht die Arbeit auf Begriff und Gegenstand der Versorgungssicherheit ein. Es wird eine Abgrenzung nach außen, zu verwandten Termini und vermeintlichen Synonymen, vorgenommen. Darauf aufbauend wird der, der Versorgungssicherheit innewohnende, Bedeutungsgehalt und seine rechtlichen Konsequenzen untersucht. Es wird untersucht, ob und welche Rolle Versorgungssicherheit bei der Gesetzeserfüllung spielt. Insbesondere wird in diesem Zusammenhang beleuchtet, ob die behördliche Entscheidung durch ihren Deutungsinhalt determiniert ist. In materieller Hinsicht muss zu diesem Zweck der Versuch einer Definition unternommen werden. Versorgungssicherheit wird auf ihren kleinesten gemeinsamen Nenner gebracht werden. Die Frage, ob damit für die Rechtsanwendung ein Mehrwert gewonnen ist, der Begriff der Versorgungssicherheit als Zielvorgabe gar justiziabel ist, wird anschließend überprüft. Aufbauend auf der abstrakten Befassung mit dem Rechtsbegriff, wird schließlich analysiert, wie der Untersuchungsgegenstand sektorspezifisch im Energierecht zu verstehen ist. Lassen sich die Ergebnisse, die abstrakt für wahr befunden wurden, anhand eines Rechtsgebietes, welches von „Versorgungssicherheit“ ganz besonders (mit)bestimmt wird, verifizieren und möglicherweise ausdifferenzieren? Ein energierechtlicher Abgleich und die normtextliche Rückanknüpfung dient gewissermaßen als Lackmusprobe für die formulierten Thesen. Die Arbeit schließt mit einem Fazit und einem Ausblick auf die voraussichtliche Entwicklung des Untersuchungsgegenstandes. N2 - "Security of supply" is one of the main concerns and therefore an immense driving force of energy policy. A vital interest in a reliable supply situation, especially with regard to energy, is not only a concern of every individual who consumes this commodity on a daily basis, but also a priority for politics and business with regard to Germany as an industrial location. However, there is no recognised legal definition of security of supply. There is a gap between practical significance and scientific investigation. However, a legal doctrinal analysis is a necessary prerequisite for any further legal examination of the subject of supply security and related legal issues. The term has been on everyone's lips not only since the debate on the German energy revolution (“Energiewende”) and is used almost inflationarily. A closer scientific study of the legal meaning of this term therefore appears to be urgently required, as it is found in various regulations as a guiding principle and constituent element. This paper contributes to the discussion of the substance of security of supply as a legal concept. "Security of supply" is made subsumable as a legal term. First of all, the paper deals with the concept and subject of security of supply. A demarcation to related terms and supposed synonyms is made. Based on this, the meaning of security of supply and its legal consequences are examined. It is examined whether and what role "security of supply" plays in the fulfilment of the law. In particular, it is examined whether official decisions are determined by its interpretative content. An attempt is made to provide a definition for this purpose. "Security of supply" is reduced to its lowest common denominator. The question of whether this has added value for the application of the law, and whether the concept of security of supply as an objective is even justifiable, will then be examined. Finally, based on an abstract examination of the legal concept, the paper analyses how the subject of the study is to be understood in a sector-specific way in energy law. Can the results, which were found to be true in the abstract, be verified and possibly differentiated on the basis of an area of law which is particularly (co-)determined by "security of supply"? A comparison of energy law and the norm textual linking back serves as a kind of litmus test for the formulated theses. The paper concludes with a conclusion and a forecast of the probable development of the object of investigation. KW - Versorgungssicherheit KW - Daseinsvorsorge KW - Elektrizitätsversorgung KW - Energiewende KW - Unbestimmter Rechtsbegriff KW - Energiewirtschaft KW - Gefahrenabwehr KW - Security of supply KW - Services of general interest KW - Uncertain legal term KW - Energy Sector KW - Avoidance of danger Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-209972 ER - TY - THES A1 - Rösler, Lara T1 - Behavioral and Neural Mechanisms of Social Attention T1 - Behaviorale und Neuronale Mechanismen der Sozialen Aufmerksamkeit N2 - Humans in our environment are of special importance to us. Even if our minds are fixated on tasks unrelated to their presence, our attention will likely be drawn towards other people’s appearances and their actions. While we might remain unaware of this attentional bias at times, various studies have demonstrated the preferred visual scanning of other humans by recording eye movements in laboratory settings. The present thesis aims to investigate the circumstances under and the mechanisms by which this so-called social attention operates. The first study demonstrates that social features in complex naturalistic scenes are prioritized in an automatic fashion. After 200 milliseconds of stimulus presentation, which is too brief for top-down processing to intervene, participants targeted image areas depicting humans significantly more often than would be expected from a chance distribution of saccades. Additionally, saccades towards these areas occurred earlier in time than saccades towards non-social image regions. In the second study, we show that human features receive most fixations even when bottom-up information is restricted; that is, even when only the fixated region was visible and the remaining parts of the image masked, participants still fixated on social image regions longer than on regions without social cues. The third study compares the influence of real and artificial faces on gaze patterns during the observation of dynamic naturalistic videos. Here we find that artificial faces, belonging to humanlike statues or machines, significantly predicted gaze allocation but to a lesser extent than real faces. In the fourth study, we employed functional magnetic resonance imaging to investigate the neural correlates of reflexive social attention. Analyses of the evoked blood-oxygenation level dependent responses pointed to an involvement of striate and extrastriate visual cortices in the encoding of social feature space. Collectively, these studies help to elucidate under which circumstances social features are prioritized in a laboratory setting and how this prioritization might be achieved on a neuronal level. The final experimental chapter addresses the question whether these laboratory findings can be generalized to the real world. In this study, participants were introduced to a waiting room scenario in which they interacted with a confederate. Eye movement analyses revealed that gaze behavior heavily depended on the social context and were influenced by whether an interaction is currently desired. We further did not find any evidence for altered gaze behavior in socially anxious participants. Alleged gaze avoidance or hypervigilance in social anxiety might thus represent a laboratory phenomenon that occurs only under very specific real-life conditions. Altogether the experiments described in the present thesis thus refine our understanding of social attention and simultaneously challenge the inferences we can draw from laboratory research. N2 - Menschen in unserer Umgebung sind von besonderer Bedeutung für uns. Selbst wenn wir uns gänzlich auf eine Aufgabe konzentrieren, wird unsere Aufmerksamkeit voraussichtlich immer wieder auf Menschen in unserer Nähe und ihre Handlungen gelenkt. Auch wenn wir uns dieser bevorzugten Betrachtung anderer nicht jederzeit bewusst sind, haben diverse Labortstudien anhand von Augenbewegungen diese Präferenz für andere Menschen aufgezeigt. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation werden die Mechanismen dieser sozialen Aufmerksamkeit und die Bedingungen, unter denen sie auftritt, untersucht. So zeigt die erste Studie, dass die bevorzugte Betrachtung anderer Menschen in komplexen Szenen ein reflexiver Prozess ist. Nach einer Darbietungszeit von 200 Millisekunden, welche zu kurz für das Auftreten von zielgerichteten Prozessen ist, landen Sakkaden signifikant häufiger auf Bildregionen, die einen Menschen abbilden, als man basierend auf einer Zufallsverteilung der Sakkaden erwarten würde. Zusätzlich treten diese Sakkaden zeitlich früher auf als Sakkaden, die auf nicht-sozialen Bildelementen landen. In der zweiten Studie wird anhand eines blickkongruenten Paradigmas deutlich, dass Menschen auch dann am meisten betrachtet werden, wenn nur der aktuell fixierte Teil des Bildes sichtbar ist. Dies bedeutet, dass die Präferenz sozialer Information auch dann erfolgt, wenn Blickbewegung intentional gesteuert werden. In der dritten Studie wird geprüft, inwiefern sich soziale Aufmerksamkeit bei verschiedenen Gesichtstypen unterscheidet. Künstliche Gesichter, die zu menschenähnlichen Gestalten oder Maschinen gehören, haben zwar einen signifikanten Einfluss auf das Blickverhalten der Betrachter – dieser ist jedoch deutlich geringer als der Einfluss von Gesichtern, die zu echten Menschen in den gezeigten Videos gehören. In der vierten Studie werden die neuronalen Korrelate des reflexiven sozialen Aufmerksamkeitsprozesses untersucht. Analysen der funktionellen Bildgebung deuten auf eine Rolle der primären und assoziativen Sehrinde in der Lokalisierung sozialer Elemente hin. Gemeinsam helfen diese Studien zu klären, unter welchen Umständen die präferierte Betrachtung sozialer Merkmale in Laborumgebungen stattfindet und wie diese Priorisierung auf neuronaler Ebene erreicht werden könnte. Das letzte experimentelle Kapitel befasst sich mit der Frage, inwiefern die berichteten Laborergebnisse auf die reale Welt übertragen werden können. In dieser Studie befanden sich die TeilnehmerInnen in einem Wartezimmer-Szenario, in welchem sie mit einem Komplizen interagierten. Die Analyse der Augenbewegungen ergab, dass das Blickverhalten stark vom sozialen Kontext abhängt und davon beeinflusst wird, ob eine Interaktion aktuell gewünscht wird. Darüber hinaus fanden wir keine Hinweise auf ein verändertes Blickverhalten bei sozial ängstlichen TeilnehmerInnen. Die in der Literatur zuvor berichtete angebliche Blickvermeidung oder Hypervigilanz bei sozialer Angst könnte somit ein Laborphänomen darstellen, das nur unter ganz bestimmten Bedingungen im realen Leben auftritt. Insgesamt ermöglichen die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Experimente somit ein vollständigeres Verständnis von sozialer Aufmerksamkeit. Gleichzeitig wird im finalen Kapitel aber auch deutlich, wie essenziell Vergleiche mit dem wirklichen Leben für die Schlussfolgerungen in der Aufmerksamkeitsforschung sind. KW - Aufmerksamkeit KW - social attention KW - Soziale Wahrnehmung KW - social anxiety KW - eye-tracking KW - fMRI Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-216092 ER - TY - THES A1 - Langenhorst, Daniela T1 - Induktion und Aktivierung regulatorischer T-Zellen durch superagonistische Stimulation des CD28 Moleküls T1 - Induction and activation of regulatory T-cells by superagonistic Stimulation of the CD28 molecule N2 - Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine ntscheidende Rolle beim Erhalt der Immunhomöostase und bei der Kontrolle überschießender Immunantworten. Sie können anhand ihres Entstehungsortes in im Thymus generierte natürliche Tregs (nTregs) und in der Peripherie generierte induzierte Tregs (iTregs) unterteilt werden. Ihr Phänotyp wie auch ihre Funktion werden zu einem großen Teil durch den transkriptionellen Masterregulator Foxp3 kontrolliert. Das kostimulatorische Molekül CD28 wird von nTregs für die Differenzierung benötigt und von Tregs und konventionellen T-Zellen (Tkons) für ihre Aktivierung. Superagonistische CD28 spezifische monoklonale Antikörper (CD28SA) aktivieren T-Zellen im Gegensatz zu konventionellen anti-CD28 Antikörpern ohne zusätzliche Ligation des T-Zellrezeptors. Die in vivo Applikation des CD28SA bewirkt eine starke Aktivierung der Tregs und eine präferentielle Expansion der Tregs gegenüber Tkons. Dies erklärt die präventive und therapeutische Wirkung der CD28SA Behandlung in verschiedenen Krankheitsmodellen bei Nagern. Die erste Anwendung des humanisierten CD28SA TGN1412 führte in den Testpersonen jedoch zu einem unerwarteten „Cytokine-Release Syndrom“. Daher wurde hier am Mausmodell der Zusammenhang zwischen Treg Aktivierung und systemischer Zytokinausschüttung näher untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die CD28SA vermittelte Proliferation der T-Zellen abhängig vom CD28 Signal und von parakrinem Interleukin (IL)-2 ist. Durch die in vivo Depletion der Tregs vor der CD28SA Injektion wurde deutlich, dass es auch in Mäusen nach CD28SA Stimulation zu einer systemischen Ausschüttung pro-inflammatorischer Zytokine kommt, die jedoch, im Gegensatz zum humanen System, von Tregs effektiv kontrolliert werden kann. Um die usschüttung pro-inflammatorischer Zytokine zu verhindern, wäre eine zusätzliche prophylaktische Behandlung mit Corticosteroiden möglich, da diese auch in hohen Dosen die CD28SA vermittelte Aktivierung und Expansion der Tregs nicht beeinflussen. Neben der Expansion wird durch die Stimulation mit CD28SA auch die Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 in Tregs induziert und so eine genauere Untersuchung des Ursprungs und des Schicksals IL-10 produzierender Tregs ermöglicht. Diese Tregs exprimieren im Vergleich zu IL-10 negativen Tregs ein höheres Niveau an Molekülen, die mit einer supprimierenden Aktivität verbunden sind. Zudem werden IL-10 Produzenten aufgrund der Veränderung im Expressionsmuster der Migrationsrezeptoren nach der Stimulation von einem lymphknotensuchenden CCR7+CCR5-CCR6- zu einem entzündungssuchenden CCR7-CCR5+CCR6+ Phänotyp verstärkt in Bereiche mit stattfindender Immunantwort rekrutiert. Schließlich sind IL-10 produzierende Tregs von CD28SA stimu2 lierten Mäusen in vitro stärker apoptoseanfällig als die IL-10 negativen Tregs. Die Aktivierung der Tregs scheint somit die terminale Differenzierung zu einem IL-10 produzierenden Effektorphänotyp mit begrenzter Lebensdauer zu induzieren. Dies führt auch zur Beendigung der Immunsuppression. Die Kombination aus schwachem TZR und starkem CD28 Signal, die die CD28SA Stimulation in naiven T-Zellen auslöst, induziert zumindest in vitro abhängig von IL-2 und TGFβ effizient die Expression von Foxp3. Die so generierten iTregs haben, ähnlich wie konventionell in vitro erzeugte iTregs, in Bezug auf die Expression von Oberflächenmolekülen und den Methylierungsstatus bestimmter Regionen des Foxp3 Gens einen Phänotyp, der zwischen dem von Tkons und Tregs liegt. Da auch die supprimierende Aktivität der iTregs geringer ist als die der ex vivo Tregs bedarf es einer weiteren Optimierung des Stimulationsprotokolls, um diese Zellen für therapeutische Zwecke verwenden zu können. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass die superagonistische Stimulation des CD28 Moleküls ein vielseitig einsetzbares Instrument ist. Einerseits können durch die CD28SA Stimulation Tregs polyklonal aktiviert und für therapeutische Zwecke mobilisiert werden und andererseits kann die besondere Art der T-Zellstimulation auch dazu genutzt werden, neue Aspekte von nTregs und iTregs zu untersuchen. N2 - Regulatory T-cells (Tregs) are important to maintain immune homeostasis and to control overshooting immune responses. Depending on the place where they are generated Tregs can be divided into thymus-derived natural Tregs (nTregs) and peripheral-derived induced Tregs (iTregs). Their phenotype and function is controlled by the transcriptional masterregulator Foxp3. The costimulatory molecule CD28 is required for nTreg differentiation and for the activation of Tregs and conventional T-cells (Tcons). Superagonistic CD28 specific monoclonal antibodies (CD28SA) activate T-cells without additional T-cell receptor ligation in contrast to conventional anti-CD28 antibodies. In vivo CD28SA treatment induces strong Treg activation and preferential expansion of Tregs over Tcons. This explains the preventive and therapeutic effects of CD28SA in various rodent disease models. In contrast, a first-in-man trail of the human CD28SA TGN1412 resulted in an unexpected cytokine release syndrome. Thus, using the mouse system the relationship between Treg activation and systemic cytokine release was reinvestigated. It could be shown that CD28SA induced T-cell proliferation is dependent on the CD28 signal and on paracrine interleukin (IL)-2. In vivo depletion of Tregs prior CD28SA injection showed that in mice, too, CD28SA stimulation induces a systemic release of pro-inflammatory cytokines, but in contrast to humans, this can be effectively controlled by Tregs. To prevent the pro-inflammatory cytokine release an additional prophylactic treatment with corticosteroids might be feasible since even high doses of corticosteroids have no effect on CD28SA driven Treg activation and expansion. Beside expansion, CD28SA stimulation also induces the production of anti-inflammatory IL-10 in Tregs. This allows for examination of the origin and fate of IL-10 producing Tregs. In comparison to IL-10 negative Tregs, these cells express higher levels of molecules associated with suppressive activity. In addition IL-10 producers are preferentially recruited to sites of ongoing immune responses, as they shift their expression pattern of migration receptors after stimulation from a CCR7+CCR5-CCR6- lymph node-seeking to a CCR7-CCR5+CCR6+ inflammation-seeking phenotype. Finally, IL-10 producing Tregs of CD28SA stimulated mice are more apoptosis-prone in vitro than their IL-10 negative counterparts. Thus, activation of Tregs induces terminal differentiation towards an IL-10 producing effector phenotype with a limited life span. This also terminates the immune suppression. The special combination of weak TCR and strong CD28 signals following CD28SA stimulation of naïve T-cells can, at least in vitro and dependent on IL-2 and TGFβ, efficiently induce Foxp3 expression. The phenotype regarding expression of certain surface molecules and the methylation level of particular regulatory regions of the Foxp3 gene is similar in CD28SA and anti-CD3/ anti-CD28 (+ IL-2/TGFβ) induced iTregs, and shows properties of both Tcons and Tregs. Since the suppressive activity of these iTregs is also lower than that of ex vivo Tregs, further improvement of the stimulation protocol is needed before these cells could be used for therapeutic purposes. In conclusion, this study shows that superagonistic stimulation of CD28 molecules is a versatile tool. On the one hand CD28SA stimulation polyclonally activates Tregs and can be used as a therapeutic, on the other hand the special way of T-cell stimulation can also be utilized to investigate new aspects of nTregs and iTregs. KW - Antigen CD28 KW - regulatorische T-Zellen KW - CD28 Molekül KW - T-Zellaktivierung KW - CD28 Superagonist KW - T-Lymphozyt KW - Immunreaktion KW - Immunologie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96700 ER - TY - THES A1 - Dunkel, Marcel T1 - Untersuchungen zur Translokation und Funktion von Tandem-Poren Kaliumkanälen der TPK-Familie aus Arabidopsis thaliana T1 - Targeting and function of Arabidopsis thaliana tandem pore potassium channels belonging to the TPK family N2 - • Die Modellpflanze der Pflanzenphysiologen, Arabidopsis thaliana, besitzt mindestens 15 verschiedene kaliumselektive Kanäle, von denen 5 der Strukturklasse der Tandemporen-Kaliumkanäle angehören und daher TPK-Kanäle genannt werden. • Tandemporenkanäle findet man nur bei eukaryontischen Organismen. Die pflanzlichen Tandemporen Kaliumkanäle haben einen gemeinsamen phylogenetischen Ursprung und unterscheiden sich von den Tierischen und denen der Pilze und Einzeller. Die pflanzlichen TPK-Kanäle lassen sich wiederum in die TPK1-Unterfamilie und die TPK2-Unterfamilie unterteilen. Die weitere Evolution der TPK2-Unterfamilie von A. thaliana, TPK2, TPK3, TPK4 und TPK5, lässt sich eindeutig auf bestimmte Duplikationsereignisse im Genom von A. thaliana und dessen Ahnen zurückführen. Auch der Ein-Poren Kaliumkanal KCO3 geht sehr wahrscheinlich auf die Duplikation des TPK2 und einer anschließenden Deletion und nicht auf einen der prokaryontischen Ein-Poren-Kaliumkanal-Prototypen zurück. • Vier der A. thaliana TPK-Kanäle (TPK1, 2, 3 und 5) lokalisieren in der Vakuolenmembran, während einer, TPK4, zum großen Teil im ER, aber auch in der Plasmamembran zu finden ist. Die Translokation des TPK1 folgt dem sekretorischen Pfad vom ER, durch den Golgi und möglichen intermediären Kompartimenten hin zur Membran der lytischen Vakuole. Von entscheidender Bedeutung ist dabei der zytoplasmatische Carboxy-Terminus (CT) des TPK1. Deletionsmutanten des TPK1 CT zeigen, dass die Translokation mindestens zwei Sortierungsschritten, am Ausgang des ER und des Golgi, unterliegt. Fehlt der CT komplett bleibt der Kanal im ER. Die Sortierungssignale des TPK1 CT konnten auf die EF-Hand Domäne I eingegrenzt werden. Anschließende Punktmutationen in diesem Bereich konnten zeigen, dass TPK1 in der eigentlich für die Ca2+ Bindung zuständigen Domäne ein di-azidisches ER-Export Motiv bestehend aus Asparaginsäure, Leucin und Glutaminsäure enthält. Andere Arbeiten legen nahe, dass der Mechanismus des ER-exports von TPK1 auf der Interaktion mit COPII Vesikelhüllproteinen beruht; TPK1 also in Vesikel sortiert wird, die sich am ER abschnüren und mit dem cis-Golgi fusionieren. Der Vergleich mit anderen pflanzlichen TPK Kanälen lässt vermuten, dass TPK1 Orthologe, nicht aber die A. thaliana Homologen ein di-azidisches ER-Exportmotiv besitzen. Die Translokation des TPK3 erwies sich dementsprechend als unabhängig von dessen CT. Weitere Experimente schließen außerdem eine Beteiligung der 14-3-3 Bindung an der Translokation aus. • TPK4 ist der einzige TPK der heterolog in Xenopus Oozyten funktionell exprimiert werden kann. Wie Mutationen an einem essentiellen Aspartat (Asp86, Asp200) in der Pore zeigten, sind beide tandem repetierten Porendomänen einer Kanaluntereinheiten an der Porenbildung beteiligt. Somit formt sich TPK4 ähnlich wie die tierischen TPK-Kanäle voraussichtlich aus zwei Untereinheiten. Ein Austausch der zweiten Porendomäne von TPK4 konnte zeigen, dass TPK2, TPK3 und TPK5, mit ihrer zweiten Porendomäne und TPK4 mit seiner ersten Porendomäne den TPK4 zu einem funktionellen Kaliumkanal komplementieren können. Da keine der TPK4 Eigenschaften, außer geringfügig die relative Permeabilität für Rb+, verändert wurde, kann man absehen, dass die homologen TPK2, TPK3 und TPK5 als instantan aktivierte, spannungsunabhängige Kaliumkanäle der Vakuolenmembran fungieren. Dazu kommt wahrscheinlich ähnlich wie bei TPK1 ein 14-3-3 und Ca2+ abhängiges Öffnen und Schließen. • Weiterführende elektrophysiologische Untersuchungen am TPK4 zeigten eine Beteiligung einer transmembranen Asparaginsäure (Asp110) an der Kaliumpermeation und der schwachen Einwärtsgleichrichtung. Der Aspartatrest ist in die wassergefüllte Aussparung der zytoplasmatischen Porenhälfte orientiert. Damit kann er über ionische Wechselwirkungen sowohl Kalium in der Pore konzentrieren als auch potentielle Kanalblocker wie Mg2+ oder Polyamine binden. Die Konservierung des Aspartats unter anderem bei TPK2, TPK3 und TPK5 deutet daraufhin, dass auch die vakuolären TPK-Kanäle eine Einwärtsgleichrichtung vermitteln, die auf einem spannungsabhängigen Block von zytoplasmatischer Seite basiert. • Im Gegensatz zum zytoplasmatischen Block ist das Schließen des TPK4 durch zytoplasmatische Ansäuerung spannungsunabhängig und ist daher von einer Protonierungsreaktion abhängig. Über zahlreiche Deletionen und Chimären des TPK4 wurde der Bereich, in dem sich pH-Sensor und pH-Tor befinden, auf den Bereich zwischen transmembranen und zytoplasmatischen Domänen eingegrenzt. Darüber hinaus fungieren Histidine nicht als pH-Sensor. N2 - • The model plant Arabidopsis harbours 15 genes encoding potassium selective channels. Five of them belong to the structural class of tandem-pore K+ channels and are therefore called TPK channels. • Blast searches revealed the occurrence of TPK channels in many eucaryots, but not in procaryots. Plant TPK channels cluster in a phylogenetic analysis and branch into a TPK1- and a TPK2-subfamily. The evolution Arabidopsis TPK2-subfamily members (TPK2, TPK3, TPK4, and TPK5) can be attributed to distinct large-scale duplication events in ancestral genomes. Further more phylogenetic analysis showed the relatedness of the one-pore potassium channel KCO3 to TPK2. • The trafficking of the four vacuolar membrane intrinsic TPK channels (TPK1, TPK2, TPK3, and TPK5) utilizes the secretory path, from the endoplasmic reticulum (ER), via Golgi apparatus and maybe intermediate compartments to the lytic vacuole. The carboxy terminus (CT) of TPK1 was critically involved in both ER and Golgi sorting steps. The minimal requirement for vacuolar localisation was the proximal CT up to the Ca2+-binding EF-hand I. Due to mutational analyses one of several di-acidic motifs consisting of aspartate, leucin, and glutamate (aa 296-298) could be identified as the essential ER-export motif. By this TPK1 likely interacts with the coat of COPII vesicles, which adopt the ER to Golgi transport. Like TPK1 the orthologs of the TPK1-subfamily, but not the Arabidopsis homologs, exhibit the same di-acidic motif. In agreement vacuolar trafficking of TPK3 was independent of its CT. • TPK4 is the solely plasma membrane integral AtTPK channel and thus its currents can be recorded at the plasma membrane of Xenopus leavis oocytes. Mutation of in plant TPK channels perfectly conserved pore aspartates (D86N; D200N) knock-out TPK4 channel function and suggest a dimeric assembly similar to that of animal tandem-pore channels. Employing TPK4 as matrix for the expression of the pore domains of the vacuolar TPKs in Xenopus oocytes, I could show the capability of TPK2, TPK3 and TPK5 to complement TPK4. Therefore these channels probably form instantaneous, voltage-independent and potassium selective channels in the vacuolar membrane. Existence of one 14-3-3 binding motif each and one EF-hand (except TPK5) implicates Ca2+ and 14-3-3 dependent activation of those channels like seen for TPK1. • Further combination of structural, mutational and electrophysiological analyses led to the identification of another pore aspartat (Asp 110) essential for the potassium permeation and responsible for the inward rectification. The charged side chain of this Asp 110 faces the water cavity and thus could concentrate and coordinate potassium in the pore as well as interact with cationic blockers like e.g. Mg2+ or polyamine. Again, conservation among the Arabidopsis TPK2-subfamily members suggests that the vacuolar TPKs (except TPK1) are regulated by cytoplasmic blockers and exhibit weak inward rectifiying properties, too. • In contrast to inward rectification current reduction due to cytoplasmic acidification is voltage-independent and thus likely protonation dependent. Due to chimera and deletion mutants of TPK4 the possible sites of the pH-Sensor as well as the gate could be narrowed down to a few residues in the transition zone of transmembrane and cytoplasmic domains, but the essential residues remain elusive. KW - Vakuole KW - Translokation KW - Endoplasmatisches Retikulum KW - Kaliumkanal KW - TPK KW - KCO KW - ER-Export KW - diazidisches Motiv KW - DEVC KW - particle bombardment KW - double electrode voltage clamp KW - targeting Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34743 ER - TY - THES A1 - Hofmann, Johannes Stephan T1 - On the interplay of topology and interaction: A quantum Monte Carlo study T1 - Über das Zusammenspiel von Topologie und Wechselwirkung: Eine Quanten-Monte-Carlo Studie N2 - Adding interactions to topological (non-)trivial free fermion systems can in general have four different effects: (i) In symmetry protected topological band insulators, the correlations may lead to the spontaneous breaking of some protecting symmetries by long-range order that gaps the topological boundary modes. (ii) In free fermion (semi-)metal, the interaction could vice versa also generate long-range order that in turn induces a topological mass term and thus generates non-trivial phases dynamically. (iii) Correlation might reduce the topological classification of free fermion systems by allowing adiabatic deformations between states of formerly distinct phases. (iv) Interaction can generate long-range entangled topological order in states such as quantum spin liquids or fractional quantum Hall states that cannot be represented by non-interacting systems. During the course of this thesis, we use numerically exact quantum Monte Carlo algorithms to study various model systems that (potentially) represent one of the four scenarios, respectively. First, we investigate a two-dimensional $d_{xy}$-wave, spin-singlet superconductor, which is relevant for high-$T_c$ materials such as the cuprates. This model represents nodal topological superconductors and exhibits chiral flat-band edge states that are protected by time-reversal and translational invariance. We introduce the conventional Hubbard interaction along the edge in order to study their stability with respect to correlations and find ferromagnetic order in case of repulsive interaction as well as charge-density-wave order and/or additional $i$s-wave pairing for attractive couplings. A mean-field analysis that, for the first time, is formulated in terms of the Majorana edge modes suggests that any order has normal and superconducting contributions. For example, the ferromagnetic order appears in linear superposition with triplet pairing. This finding is well confirmed by the numerically exact quantum Monte Carlo investigation. Second, we consider spinless electrons on a two-dimensional Lieb lattice that are subject to nearest-neighbor Coulomb repulsion. The low energy modes of the free fermion part constitute a spin-$1$ Dirac cone that might be gapped by several mass terms. One option breaks time-reversal symmetry and generates a topological Chern insulator, which mainly motivated this study. We employ two flavors of quantum Monte Carlo methods and find instead the formation of charge-density-wave order that breaks particle-hole symmetry. Additionally, due to sublattices of unequal size in Lieb lattices, this induces a finite chemical potential that drives the system away from half-filling. We argue that this mechanism potentially extends the range of solvable models with finite doping by coupling the Lieb lattice to the target system of interest. Third, we construct a system with four layers of a topological insulators and interlayer correlation that respects one independent time-reversal and a unitary $\mathbb{Z}_2$ symmetry. Previous studies claim a reduced topological classification from $\mathbb{Z}$ to $\mathbb{Z}_4$, for example by gapping out degenerate zero modes in topological defects once the correlation term is designed properly. Our interaction is chosen according to this analysis such that there should exist an adiabatic deformation between states whose topological invariant differs by $\Delta w=\pm4$ in the free fermion classification. We use a projective quantum Monte Carlo algorithm to determine the ground-state phase diagram and find a symmetry breaking regime, in addition to the non-interacting semi-metal, that separates the free fermion insulators. Frustration reduces the size of the long-range ordered region until it is replaced by a first order phase transition. Within the investigated range of parameters, there is no adiabatic path deforming the formerly distinct free fermion states into each other. We conclude that the prescribed reduction rules, which often use the bulk-boundary correspondence, are necessary but not sufficient and require a more careful investigation. Fourth, we study conduction electron on a honeycomb lattice that form a Dirac semi-metal Kondo coupled to spin-1/2 degrees of freedom on a Kagome lattice. The local moments are described by a variant of the Balents-Fisher-Girvin model that has been shown to host a ferromagnetic phase and a $\mathbb{Z}_2$ spin liquid at strong frustration. Here, we report the first numerical exact quantum Monte Carlo simulation of the Kondo-coupled system that does not exhibit the negative-sign problem. When the local moments form a ferromagnet, the Kondo coupling induces an anti-ferromagnetic mass term in the conduction-electron system. At large frustration, the Dirac cone remains massless and the spin system forms a $\mathbb{Z}_2$ spin liquid. Owing to the odd number of spins per unit cell, this constitutes a non-Fermi liquid that violates Luttinger's theorem which relates the Fermi volume to the particle density in a Fermi liquid. This phase is a specific realization of the so called 'fractional Fermi liquid` as it has been first introduced in the context of heavy fermion models. N2 - Durch Hinzufügen von Wechselwirkungen zu topologisch (nicht-)trivialen, freien Fermion-systemen können im Allgemeinen vier verschiedene Effekte entstehen: (i) Im Fall von symmetriegeschützen topologischen Bandisolatoren können Korrelationen durch langreichweitige Ordnung einige der schützenden Symmetrien spontan brechen, sodass die topologischen Randzustände eine Bandlücken aufweisen. (ii) In (Halb-)metallen mit freien Elektronen können Wechselwirkungen im Gegenzug langreichweitige Ordnung erzeugen, welche wiederum einen topologischen Massenterm induzieren und so eine nicht-triviale Phase dynamisch erzeugen. (iii) Korrelationen können außerdem zur Reduktion der topologischen Klassifikation freier Fermionsystemen führen, indem sie adiabatische Manipulationen zwischen zuvor verschiedenen Zuständen ermöglichen. (iv) Wechselwirkungen können langreichweitig verschränkte topologische Ordnung in Zuständen wie Quanten-Spin-Flüssigkeiten oder fraktionellen Quanten-Hall-Zuständen erzeugen, die nicht durch wechselwirkungsfreie Systeme dargestellt werden können. Im Laufe dieser Dissertation benutzen wir numerisch-exakte Quanten-Monte-Carlo Algorithmen um verschiedene Modelsysteme zu untersuchen, die (potentiell) eines der vier Szenarien darstellen. Als Erstes untersuchen wir zwei-dimensionale, $d_{xy}$-Wellen, spin-singlet Supraleiter, die relevant für Hochtemperatur-Supraleiter wie den Cupraten sind. Dieses Model repräsentiert lückenlose Supraleiter und weist chirale dispersionslose Randzustände auf, die durch Zeitumkehr- und Translationssymmetrie geschützt sind. Wir führen die übliche Hubbard-Wechselwirkung entlang des Randes ein um die Stabilität in Bezug auf Korrelationen zu untersuchen und beobachten ferromagnetische Ordnung im Fall von repulsiven Wechselwirkungen sowie Ladungsdichtewellen und/oder zusätzliche $i$s-Wellen-Paarung bei attraktiven Kopplungen. Eine Molekularfeldanalyse, die zum ersten Mal bezüglich der Majorana Randzuständen formuliert wird, deutet an, dass jede Ordnung normale und supraleitende Beiträge enthält. Diese Erkenntnis wird durch die numerisch-exakte Quanten-Monte-Carlo Untersuchung gut bestätigt. Als Zweites betrachten wir spinlose Elektronen auf einem zwei-dimensionalen Lieb-Gitter die der nächsten-Nachbar Coulombwechselwirkung ausgesetzt sind. Die Niedrigenergiemoden des freien Teilsystems bilden Spin-$1$ Dirac-Fermionen mit verschiedenen möglichen Massentermen. Bei einem davon wird die Zeitumkehrsymmetrie gebrochen und ein topologischer Chern-Isolator erzeugt, was die Hauptmotivation dieser Untersuchen darstellt. Wir verwenden zwei verschiedene Arten der Quanten-Monte-Carlo Methoden und finden stattdessen die Bildung von Ladungsdichtewellenordnung, welche die Teilchen-Loch-Symmetrie bricht. Zusätzlich führt dies, durch die verschieden großen Untergitter die Lieb-Gitters, zu einem endlichen chemischen Potential und treibt das System weg von Halbfüllung. Wir argumentieren, dass dieser Mechanismus möglicherweise die Breite von lösbaren Modellen mit endlicher Dotierung erweitert, indem das Lieb-Gitter an das Zielmodel von Interesse angekoppelt wird. Als Drittes konstruieren wir ein System, bestehend aus vier Schichten eines topologischen Isolators, mit Wechselwirkungen zwischen den Schichten, das eine unabhängige Zeitumkehr- und eine unitäre $\mathbb{Z}_2$ Symmetrie respektiert. Vorangegangene Untersuchungen legen nahe eine von $\mathbb{Z}$ auf $\mathbb{Z}_4$ reduzierte topologische Klassifikation, zum Beispiel durch das Aufspalten entarteter Nullmoden in topologischen Defekten, sofern die Korrelationen entsprechend entworfen wurden. Unsere Wechselwirkungen sind den Regeln dieser Analysis folgend gewählt, sodass ein adiabatischer Pfad zwischen Zuständen, deren topologische Quantenzahl sich um $\Delta q=\pm4$ unterscheiden, existieren sollte. Wir benutzen einen projektiven Quanten-Monte-Carlo Algorithmus um das Phasendiagramm des Grundzustandes zu bestimmen und erhalten, zusätzlich zum nicht-wechselwirkenden Halbleiter, einen symmetriegebrochenen Bereich der die nicht-wechselwirkenden Isolatoren voneinander trennt. Frustration reduziert die Größe dieser Region mit langreichweitiger Ordnung bis sie durch einen Phasenübergang erster Ordnung ersetzt wird. Im betrachteten Parameterbereich gibt es keinen adiabatischen Pfad, der zuvor verschiedene nicht-wechselwirkende Zustände ineinander überführt. Wir schließen daraus, dass die beschriebenen Regel zur Reduktion, die oft die Korrespondenz zwischen dem Probeninneren und dem Rand verwenden, notwendig aber nicht hinreichend sind und dass es hierzu weiterer Studien bedarf. Als Viertes betrachten wir Leitungselektronen auf einem Honigwabengitter, die einen Dirac Halbleiter verkörpern, und Kondo-gekoppeln diese mit Spin-$1/2$ Freiheitsgraden auf einem Kagomegitter. Die lokalen Momente werden durch eine Variante des Balents-Fisher-Girvin Models beschrieben, welches nachweislich eine ferromagnetische Phase und eine $\mathbb{Z}_2$ Spinflüssigkeit bei starker Frustration beherbergt. Wir berichten hier über die erste numerisch-exakte Quanten-Monte-Carlo Simulation des Kondo-gekoppelten Systems, die kein negatives Vorzeichenproblem aufweist. Wenn die lokalen Momente einen Ferromagneten bilden, überträgt dies einen antiferromagnetischen Massenterm auf das System der Leitungselektronen. Bei starker Frustration bleiben die Dirac-Fermionen masselos und das Spinsystem bildet eine $\mathbb{Z}_2$ Spinflüssigkeit. Aufgrund der ungeraden Anzahl von Spin-Freiheitsgraden pro Einheitszelle stellt dies keine Fermiflüssigkeit dar und verletzt das Theorem von Luttinger, dass das Fermivolumen mit der Teilchendichte der Fermiflüssigkeit verbindet. Diese Phase ist eine spezielle Realisation der sogenannten `fraktionellen Fermiflüssigkeit' die zuerst im Zusammenhang mit Schwerfermion-Systeme eingeführt worden ist. KW - Monte-Carlo-Simulation KW - Kondensierte Materie KW - Topologie KW - Stark-korrelierte Elektronsysteme Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205071 ER - TY - THES A1 - Duque, Laura Maria Ribeiro T1 - Effects of ozone on plants and plant-insect interactions T1 - Auswirkungen von Ozon auf Pflanzen und Pflanzen-Insekten-Interaktionen N2 - Anthropogenic activities are causing air pollution. Amongst air pollutants, tropospheric ozone is a major threat to human health and ecosystem functioning. In this dissertation, I present three studies that aimed at increasing our knowledge on how plant exposure to ozone affects its reproduction and its interactions with insect herbivores and pollinators. For this purpose, a new fumigation system was built and placed in a greenhouse. The annual plant Sinapis arvensis (wild mustard) was used as the model plant. Plants were exposed to either 0 ppb (control) or 120 ppb of ozone, for variable amounts of time and at different points of their life cycle. After fumigation, plants were exposed to herbivores or pollinators in the greenhouse, or to both groups of insects in the field. My research shows that ozone affected reproductive performance differently, depending on the timing of exposure: plants exposed at earlier ages had their reproductive fitness increased, while plants exposed later in their life cycle showed a tendency for reduced reproductive fitness. Plant phenology was a key factor influencing reproductive fitness: ozone accelerated flowering and increased the number of flowers produced by plants exposed at early ages, while plants exposed to ozone at later ages tended to have fewer flowers. On the other hand, the ozone-mediated changes in plant-insect interactions had little impact on plant reproductive success. The strongest effect of ozone on plant-pollinator interactions was the change in the number of flower visits received per plant, which was strongly linked to the number of open flowers. This means that, as a rule, exposure of plants to ozone early in the life cycle resulted in a higher number of pollinator visits, while exposure later in the life cycle resulted in fewer flower visits by potential pollinators. An exception was observed: the higher number of visits performed by large syrphid flies to young ozone-exposed plants than to the respective control plants went beyond the increase in the number of open flowers in those plants. Also, honeybees spent more time per flower in plants exposed to ozone than on control plants, while other pollinators spent similar amounts of time in control and ozone-exposed plants. This guild-dependent preference for ozone-exposed plants may be due to species-specific preferences related to changes in the quality and quantity of floral rewards. In the field, ozone-exposed plants showed only a tendency for increased colonization by sucking herbivores and slightly more damage by chewing herbivores than control plants. On the other hand, in the greenhouse experiment, Pieris brassicae butterflies preferred control plants over ozone-exposed plants as oviposition sites. Eggs laid on ozone-exposed plants took longer to hatch, but the chances of survival were higher. Caterpillars performed better in control plants than in ozone-exposed plants, particularly when the temperature was high. Most of the described effects were dependent on the duration and timing of the ozone exposure and the observed temperature, with the strongest effects being observed for longer exposures and higher temperatures. Furthermore, the timing of exposure altered the direction of the effects. The expected climate change provides ideal conditions for further increases in tropospheric ozone concentrations, therefore for stronger effects on plants and plant-insect interactions. Acceleration of flowering caused by plant exposure to ozone may put plant-pollinator interactions at risk by promoting desynchronization between plant and pollinator activities. Reduced performance of caterpillars feeding on ozone-exposed plants may weaken herbivore populations. On the other hand, the increased plant reproduction that results from exposing young plants to ozone may be a source of good news in the field of horticulture, when similar results would be achieved in high-value crops. However, plant response to ozone is highly species-specific. In fact, Sinapis arvensis is considered a weed and the advantage conferred by ozone exposure may increase its competitiveness, with negative consequences for crops or plant communities in general. Overall, plant exposure to ozone might constitute a threat for the balance of natural and agro-ecosystems. N2 - Viele anthropogene Aktivitäten verursachen Luftverschmutzung. Unter den Luftschadstoffen stellt das troposphärische Ozon eine Bedrohung für die menschliche Gesundheit und das Funktionieren von Ökosystemen dar. In dieser Dissertation stelle ich drei Studien vor, die darauf abzielen, unser Wissen darüber zu erweitern, wie sich die Exposition von Pflanzen gegenüber Ozon auf ihre Fortpflanzung und ihre Wechselwirkungen mit pflanzenfressenden Insekten und Bestäubern auswirkt. Zu diesem Zweck wurde eine neue Begasungsanlage gebaut und in einem Gewächshaus aufgestellt. Die einjährige Pflanze Sinapis arvensis (Acker-Senf) wurde als Modellpflanze verwendet. Die Pflanzen wurden entweder 0 ppb (Kontrolle) oder 120 ppb Ozon ausgesetzt, und zwar über unterschiedliche Zeiträume und zu verschiedenen Zeitpunkten ihres Lebenszyklus. Nach der Begasung wurden die Pflanzen beider Gruppen im Gewächshaus Pflanzenfressern oder Bestäubern bzw. im Freiland beiden Insektengruppen ausgesetzt. Meine Forschung zeigt, dass Ozon die Fortpflanzungsleistung je nach Zeitpunkt der Exposition unterschiedlich beeinflusst: Bei Pflanzen, die in einem früheren Alter exponiert wurden, erhöhte sich die Fortpflanzungsfähigkeit, während Pflanzen, die später in ihrem Lebenszyklus exponiert wurden, tendenziell eine geringere Fortpflanzungsfähigkeit aufwiesen. Die Phänologie der Pflanzen war ein Schlüsselfaktor, der sich auf die reproduktive Fitness auswirkte: Ozon beschleunigte die Blüte und erhöhte die Anzahl der Blüten von Pflanzen, die in einem frühen Alter exponiert waren, während Pflanzen, die später exponiert wurden, tendenziell eine geringere Anzahl von Blüten aufwiesen. Andererseits hatten die Veränderungen bei den Interaktionen zwischen Pflanzen und Insekten nur geringe Auswirkungen auf den Reproduktionserfolg der Pflanzen. Die stärkste Auswirkung von Ozon auf die Interaktionen zwischen Pflanzen und Bestäubern war die Veränderung der Anzahl der Blütenbesuche pro Pflanze, die stark mit der Anzahl der geöffneten Blüten zusammenhing. Dies bedeutet, dass die Exposition von Pflanzen gegenüber Ozon zu Beginn des Lebenszyklus in der Regel zu einer höheren Anzahl von Bestäuberbesuchen führte, während die Exposition zu einem späteren Zeitpunkt des Lebenszyklus zu weniger Blütenbesuchen durch potenzielle Bestäuber führte. Eine Ausnahme wurde beobachtet: Die höhere Anzahl der Besuche von großen Syrphiden an jungen, ozonbelasteten Pflanzen im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollpflanzen ging über die Zunahme der Anzahl offener Blüten an diesen Pflanzen hinaus. Auch Honigbienen verbrachten mehr Zeit pro Blüte an ozonbelasteten Pflanzen als an Kontrollpflanzen, während andere Bestäuber ähnlich viel Zeit an Kontroll- und ozonbelasteten Pflanzen verbrachten. Diese gildenspezifische Vorliebe für ozonbelastete Pflanzen könnte auf artspezifische Präferenzen zurückzuführen sein, die mit Veränderungen in der Qualität und Quantität der Blütenbelohnung zusammenhängen. Ozon-exponierte Pflanzen zeigten im Freiland eine tendenziell verstärkte Besiedelung durch saugende Herbivoren und etwas mehr Schäden durch kauende Herbivoren als Kontrollpflanzen. Im Gewächshausversuch hingegen bevorzugten die Schmetterlinge der Art Pieris brassicae die Kontrollpflanzen als Eiablageplätze. Die Eier, die auf ozonbelasteten Pflanzen abgelegt wurden, brauchten länger bis zum Schlüpfen, aber die Überlebenschancen waren höher. Die Raupen wachsen auf Kontrollpflanzen besser als auf ozonbelasteten Pflanzen, insbesondere bei hohen Temperaturen. Die meisten der beschriebenen Effekte hingen von der Dauer und dem Zeitpunkt der Ozonexposition und der beobachteten Temperatur ab, wobei die stärksten Effekte bei längerer Exposition und höheren Temperaturen beobachtet wurden. Außerdem veränderte der Zeitpunkt der Exposition die Richtung der Effekte. Der erwartete Klimawandel bietet ideale Bedingungen für einen weiteren Anstieg der troposphärischen Ozonkonzentrationen und damit für stärkere Auswirkungen auf Pflanzen und Pflanzen-Insekten-Interaktionen. Die Beschleunigung der Blüte, die durch den Kontakt von Pflanzen mit Ozon verursacht wird, kann die Wechselwirkungen zwischen Pflanzen und Bestäubern gefährden, da sie die Synchronität zwischen den Aktivitäten von Pflanzen und Bestäubern stört. Eine geringere Leistung von Raupen, die sich von ozonbelasteten Pflanzen ernähren, kann die Populationen von Pflanzenfressern schwächen. Andererseits kann die erhöhte Pflanzenreproduktion, die sich aus dem Kontakt junger Pflanzen mit Ozon ergibt, eine gute Nachricht für den Gartenbau sein, wenn ähnliche Ergebnisse bei hochwertigen Nutzpflanzen erzielt werden. Die Reaktion der Pflanzen auf Ozon ist jedoch sehr artspezifisch. Sinapis arvensis gilt als Unkraut, und der Vorteil, der sich aus der Ozonexposition ergibt, könnte seine Wettbewerbsfähigkeit erhöhen, was negative Folgen für die Kulturpflanzen oder Pflanzengemeinschaften im Allgemeinen hätte. Insgesamt könnte die Exposition von Pflanzen gegenüber Ozon eine Bedrohung für das Gleichgewicht von natürlichen und landwirtschaftlichen Ökosystemen darstellen. KW - Plant KW - Pollination KW - Pollinator KW - Herbivory KW - Herbivore KW - Ozone KW - Air pollution KW - Plant-insect interactions KW - Sinapis arvensis Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-277983 ER - TY - THES A1 - Hartmann, Oliver T1 - Development of somatic modified mouse models of Non-Small cell lung cancer T1 - Entwicklung von somatisch veränderten Mausmodellen für nichtkleinzelligen Lungenkrebs N2 - In 2020, cancer was the leading cause of death worldwide, accounting for nearly 10 million deaths. Lung cancer was the most common cancer, with 2.21 million cases per year in both sexes. This non-homogeneous disease is further subdivided into small cell lung cancer (SCLC, 15%) and non-small cell lung cancer (NSCLC, 85%). By 2023, the American Cancer Society estimates that NSCLC will account for 13% of all new cancer cases and 21% of all estimated cancer deaths. In recent years, the treatment of patients with NSCLC has improved with the development of new therapeutic interventions and the advent of targeted and personalised therapies. However, these advances have only marginally improved the five-year survival rate, which remains alarmingly low for patients with NSCLC. This observation highlights the importance of having more appropriate experimental and preclinical models to recapitulate, identify and test novel susceptibilities in NSCLC. In recent years, the Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt mouse model developed by Tuveson, Jacks and Berns has been the main in vivo model used to study NSCLC. This model mimics ADC and SCC to a certain extent. However, it is limited in its ability to reflect the genetic complexity of NSCLC. In this work, we use CRISPR/Cas9 genome editing with targeted mutagenesis and gene deletions to recapitulate the conditional model. By comparing the Trp53fl/fl KRaslsl- G12D/wt with the CRISPR-mediated Trp53mut KRasG12D, we demonstrated that both showed no differences in histopathological features, morphology, and marker expression. Furthermore, next-generation sequencing revealed a very high similarity in their transcriptional profile. Adeno-associated virus-mediated tumour induction and the modular design of the viral vector allow us to introduce additional mutations in a timely manner. CRISPR-mediated mutation of commonly mutated tumour suppressors in NSCLC reliably recapitulated the phenotypes described in patients in the animal model. Lastly, the dual viral approach could induce the formation of lung tumours not only in constitutive Cas9 expressing animals, but also in wildtype animals. Thus, the implementation of CRISPR genome editing can rapidly advance the repertoire of in vivo models for NSCLC research. Furthermore, it can reduce the necessity of extensive breeding. N2 - Krebs war mit fast 10 Millionen Todesfällen weltweit die häufigste Todesursache in 2020. Mit 2,21 Millionen Fällen pro Jahr in beiden Geschlechtern kombiniert war Lungenkrebs die häufigste Unterart. Auszeichnend für dieses Krankheit ist die hohe Komplexität und Heterogenität. Daher wird diese weiter in kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC, 15 %) und nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC, 85 %) unterteilt. Die American Cancer Society schätzt, dass bis 2023 13 % aller neuen Krebsfälle und 21 % aller geschätzten Krebstodesfälle auf das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom entfallen werden. In den letzten Jahren hat sich die Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom durch die Entwicklung neuer therapeutischer Maßnahmen und das Anwenden personalisierter Therapien verbessert. Allerdings haben diese Fortschritte die Fünfjahresüberlebensrate nur geringfügig verbessert, die für Patienten mit NSCLC nach wie vor alarmierend niedrig ist. Diese macht deutlich, wie wichtig es ist, über geeignetere experimentelle und präklinische Modelle zu verfügen, um neue Therapieansätze beim NSCLC zu rekapitulieren, zu identifizieren und zu testen. In der letzten Dekade war das von Tuveson, Jacks und Berns entwickelte Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt-Mausmodell das wichtigste In-vivo-Modell zur Untersuchung von NSCLC. Dieses kann grundlegend das Krankheitsbild von NSCLC wiederspiegeln. Es ist jedoch nur begrenzt in der Lage, die genetische Komplexität von NSCLC im vollen Umfang zu refelktieren. In dieser Arbeit verwenden wir CRISPR/Cas9 Genome Editing mit gezielter Mutagenese und Gendeletionen, um das konditionale Modell zu rekapitulieren. Durch den Vergleich des Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt mit dem CRISPR-vermittelten Trp53mut KRasG12D konnten wir zeigen, dass beide keine Unterschiede in Bezug auf histopathologische Merkmale, Morphologie und Markerexpression aufweisen. Darüber hinaus ergab die Analyse mittels Next Generation Sequencing 8Hochdruchsatz.Sequenzierung) eine sehr große Ähnlichkeit in ihrem Transkriptionsprofil. Die Adeno-assoziierte Virus-vermittelte Tumorinduktion und der modulare Aufbau des viralen Vektors ermöglichen es uns, zusätzliche Mutationen zeitnah einzuführen. Die CRISPR-vermittelte Mutation von häufig mutierten Tumorsuppressoren bei NSCLC rekapitulierte zuverlässig die bei Patienten beschriebenen Phänotypen im Tiermodell. Schließlich konnte der duale virale Ansatz die Bildung von Lungentumoren nicht nur in konstitutiv Cas9 exprimierenden Tieren, sondern auch in Wildtyp-Tieren induzieren. Somit kann die Anwendung von CRISPR-Genome Editing das Repertoire an In-vivo- Modellen für die NSCLC-Forschung rasch erweitern. Darüber hinaus kann es die Notwendigkeit umfangreicher Züchtungen verringern. KW - CRISPR/Cas-Methode KW - in vivo KW - Lung Cancer KW - CRISPR/Cas9 KW - in vivo genome editing KW - Immunohistochemistry KW - Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom KW - NSCLC KW - Mouse Model KW - CRISPR Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-363401 ER - TY - THES A1 - Hillenbrand, Timo T1 - Das Spiel mit der Grenze - Führung im Spannungsfeld von Formalität und Informalität T1 - Playing with the Boundary - Leadership in the Tension Field of Formality and Informality N2 - Seit ihrem Aufkommen beschäftigt sich die Organisationsforschung mit dem Antagonismus von Organisation und Individuum, ohne jedoch immer eindeutig fassen zu können, worin genau der Unterschied zwischen beiden besteht. Wollte Taylor den „Horden-Menschen“ noch durch wissenschaftliche Betriebsführung domestizieren und in den Mechanismus der Organisation integrieren, erkannte Barnard bereits, dass nur ein gewisser Teil des Individu-ums in Organisationen kommunikativ erreichbar ist und ersann vor diesem Hintergrund eine Führungstheorie mit dem Ziel, den Bereich erwartbarer Aufgaben-Kommunikation auf ein Maximum auszudehnen und hierdurch die „zone of indifference“ der Mitarbeiter so zu er-weitern, dass selbige möglichst viele Aufgaben und Arbeiten als Teil ihrer Organisations-persönlichkeit internalisieren. Erst mit den Arbeiten Luhmanns in den 1960er Jahren war man jedoch in der Lage, Informa-lität – also auf personale Erwartungen abzielende Kommunikation – nicht mehr allein als Störung oder Dysfunktionalität, sondern vielmehr als Folge des Umgangs mit der Formal-struktur des Organisationssystems zu beschreiben und die beiden Begriffe folglich in einen funktionalen Zusammenhang zu bringen. Innerhalb dieses theoriegeschichtlichen Rahmens geht unsere Untersuchung der Frage nach, in welcher Weise Führung im Kontext des Spannungsfeldes zwischen Formalität und Infor-malität operiert und welche Implikationen neuere Semantiken der Managementliteratur (z.B. „die authentische Führungskraft“, „Vertrauen“ oder „Menschsein“), die insbesondere auf eine Personalisierung des Mitarbeiters abzielen, dabei generieren. Hierdurch können wir zeigen, dass Führung mittels informaler Kommunikation, die wir als „Umweghandeln“ be-zeichnen, ein Spiel mit der Grenze zwischen System und Umwelt – also Mitarbeiter – etab-liert, wodurch sie in der Lage ist, den Mitarbeiter als Beobachtung der Differenz zwischen System und Umwelt in das System wieder einzuführen und hierdurch informaler Kommuni-kation Anschlussfähigkeit zu verleihen. Letztlich wird für die Organisation so genau das kommunikativ anschlussfähig, was formal eigentlich immer ausgeschlossen wurde – die Person des Mitarbeiters. N2 - The present paper uses Luhmann´s considerations as a starting point for the analysis of semantics of leadership and their functions in organizations. We come to the conclusion that personalized semantics like "appreciation", "trust" or "being human" in an organizational setting require that executive have to play with the border between organization and worker to include the person as well as its feelings and motivational behavior into the organization - however, without really including it. Consequently, the claim of being an entrepreneur of one´s self is rolled out at the paradox of making the individual visible in the organization without being able to see it. KW - Organisation KW - Informalität KW - Semantik KW - Luhmann KW - Spiel KW - Organisationswissenschaft KW - Authentizität KW - Hierarchie KW - Führung KW - Systemtheorie KW - System KW - organization KW - organize KW - Formalität KW - informal KW - formal KW - Management KW - Managementliteratur KW - Baecker KW - Kühl KW - Tacke KW - Grenze KW - Macht KW - Führung KW - Organisationssoziologie KW - Mensch KW - Vertrauen KW - Motiv KW - Symmetrie KW - Asymmetrie KW - Organisationskultur KW - Führen KW - System theory (DLC) KW - Führerschaft KW - Personalführung KW - Mitarbeiterführung KW - Menschenführung KW - Führungsverhalten KW - Leadership Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-189290 ER - TY - THES A1 - Suchanka, Julia Anne T1 - Systematischer Review nach PRISMA-Statement zu Auswirkungen der Thymektomie auf Infektionshäufigkeit, Krebsentstehung und Auftreten von Autoimmunerkrankungen beim Menschen und im Tiermodell unter besonderer Berücksichtigung der Antikörperavidität in der infektiologischen Diagnostik T1 - The impact of thymectomy on the occurrence of autoimmune diseases, cancer development and infectious diseases in humans and in animal models with special emphasis on the determination of antibody avidity in serodiagnosis of infectious diseases: a systematic review and meta-analysis N2 - Der Thymus ist das zentrale Organ der T-Zell-Reifung. T-Vorläuferzellen aus dem Knochenmark wandern in den Thymus ein und entwickeln sich dort zu naiven, nicht-autoreaktiven T-Zellen unterschiedlicher Spezifitäten, wie beispielsweise T-Helfer-Zellen oder T-Effektor-Zellen. Ab der Pubertät wird das Thymusgewebe zunehmend mit Fettgewebe durchsetzt, wodurch der funktionelle Anteil des Thymusgewebes ab-nimmt. Beim alternden Menschen wurde eine Zunahme an Infektionen, Autoimmun-krankheiten und Neoplasien festgestellt. Dies wird mit dem Begriff der Immunalte-rung beschrieben. Die Rolle der verminderten Thymusfunktion bei der Immunalte-rung ist aktuell Gegenstand vielfältiger Forschungen. In dieser Arbeit wurde mittels eines systematischen Reviews die Frage beleuchtet, ob nach Thymektomie die Rate an Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Neoplasien steigt und folglich, ob die Thymektomie ein Modell für vorzeitige Immunalterung darstellt. Zudem wurde unter-sucht, ob die Thymektomie einen Einfluss auf die zellulären Kompartimente des Im-munsystems hat. Es wurden sowohl Tierstudien als auch Humanstudien berücksich-tigt. Bei der Erstellung des Reviews wurde nach dem PRISMA-Statement vorgegangen. Die wissenschaftlichen Datenbanken PubMed und Cochrane Library wurden mittels einer zuvor festgelegten Suchstrategie nach Publikationen in deutscher und engli-scher Sprache ab dem Jahr 1975 systematisch durchsucht. Diese Suche lieferte ins-gesamt 6304 Ergebnisse. Nach weiter Selektion durch Beurteilung von Abstracts und Volltexten wurden schließlich 97 Studien in den Ergebnissteil dieser Arbeit aufge-nommen. Diese Studien wurden in Form von Datenextraktionstabellen katalogisiert und ihre interne Studienqualität anhand zuvor festgelegter Kriterien bewertet. Aufgrund der großen Heterogenität der Studiendesigns und der inhaltlichen Schwer-punkte der Studien erfolgte eine qualitative Synthese der Ergebnisse. Einzelne Stu-dien berichteten vom Auftreten opportunistischer Infektionen nach Thymektomie. Andere wiederum konnten keinen Anstieg der Infektionsrate feststellen. Die Immun-antwort auf Neoantigene bei Impfung scheint bei thymektomierten Individuen beein-flusst. Das Auftreten von diversen Autoimmunkrankheiten wurde nach Durchführung einer Thymektomie beschrieben. Einzelne Studien kommen zu dem Schluss, dass die Rate an Neoplasien nach Thymektomie nicht erhöht ist. Um wissenschaftlich hin-reichend fundierte Aussagen über diese Themenschwerpunkte treffen zu können, bedarf es jedoch zukünftig Langzeitbeobachtungsstudien an thymektomierten Indivi-duen mit nicht-thymektomierten Kontrollgruppen. Eine mathematisch-statistische Analyse wurde für den Einfluss der Thymektomie auf das zelluläre Immunsystem durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Zahl der CD3+ CD4+ und CD8+ Zellen im Anteil der Gesamtlymphozyten bei thy-mektomierten Individuen im Vergleich zur nicht-thymektomierten Kontrollgruppe sta-tistisch signifikant vermindert ist. Die Ergebnisse dieses Reviews unterstützen daher die These, dass Thymektomie eine vorzeitige Immunalterung induziert. Jedoch ist weitere experimentelle Grundla-genforschung, sowie klinische Forschung an thymektomierten Individuen notwendig, um dies weiter zu untermauern. Die Antikörperavidität beschreibt die Summe der Bindungsstärke eines polyvalenten Antikörpers zu einem multivalenten Antigen. Beim ersten Kontakt des Immunsys-tems mit einem fremden Antigen ist die Avidität der Antikörper zunächst gering. Es folgt ein Vorgang, der als Reifung der Immunantwort beschrieben wird und in dessen Verlauf Antikörper mit höherer Bindungsstärke selektioniert werden. Der Stellenwert der Bestimmung der Antikörperavidität ergibt sich aus Schwachstel-len der konventionellen Serodiagnostik. So kann die Bestimmung von IgM- und IgG-Antikörpern bei Vorliegen einer Infektion Rückschlüsse zulassen, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Infektion handelt oder ob die Infektion akut oder chronisch ist. Allerdings kann es beispielweise durch polyklonale B-Zell-Reaktivierung oder per-sistierende IgM-Antikörper auch zu unklaren Ergebnissen kommen. N2 - The thymus is known as the central place of T-cell development. Precursor T-cells are migrating out of the bone marrow into the thymus. There, they develop to naïve, non-autoreactive T-cells of different specificities like T-helper-cells or T-effector-cells. Since puberty the functional stroma of the thymus has been replaced by fat tissue and resulting in diminished functional outcome of the thymus. An increase of infec-tious diseases, autoimmune disorders as well as neoplasms is observed in elderly individuals. This phenomenon may be attributed to immunosenescence (aging of the immune system). The matter of current investigations is the role of a diminished thymic function in immunosenescence. In this work, the question arises whether the number of infectious diseases, the rate of autoimmune disorders or the incidence of neoplasms is elevated after thymectomy and if thymectomy could serve as a model of premature immune aging. Moreover, it was investigated if thymectomy has any influence on the homeostasis of cellular compartments of the immune system. Ani-mal studies were considered as well as studies on humans. The review was proceeded by using the criteria of the PRISMA statement. The sci-entific databases PubMed and Cochrane library were systematically searched with a defined search strategy. Publications in English and German which were published since 1975 were processed. The search led to 6304 results. Results were screened by title and abstract and the full texts were read if appropriate. As a final point, 97 studies were included into the work. Studies were summarized in data extraction files. The internal quality of the studies was investigated by criteria which were de-fined previously. Due to a great heterogeneity in study design and study outcome, the findings of this review were reported qualitatively. Some studies reported the appearance of oppor-tunistic infections after thymectomy, while other authors could not find any increase of infectious diseases in thymectomiezed individuals. The immune response to neo-antigens in vaccination studies seemed to be affected by thymectomy. The occur-rence of several different autoimmune disorders was documented after thymectomy. Some authors conclude that the incidence of neoplasms is not affected by thymec-tomy. To draw scientifically highly established conclusions on the above mentioned emphases, there is a need of future long-term follow-up studies on thymectomized individuals compared to non-thymectomized control groups. A statistical analysis was performed on the impact of thymectomy on the T-cellular-composition of the immune system. It could be shown that the CD3+ CD4+ and CD8+ proportions of the T-lymphocytes were significantly diminished in thymecto-mized individuals compared to control groups with an intact thymus. The findings of this review support the hypothesis that thymectomy may induce premature immune aging with increased risk of autoimmunity and infectious diseases but no increased risk of cancer. Nevertheless, more basic research and longitudinal clinical investigations are needed to prove this hypothesis. Antibody avidity describes the total amount of the binding strength of a polyvalent antibody to a multivalent antigen. There are low-avidity antibodies when the immune system gets in touch with a new antigen for the first time. Then, a process takes place which is known as maturation of the humoral immune response: during this process antibodies which are strongly binding are selected by clonal hypermutation in memory B-cells. The significance of the determination of antibody avidity comes clear by looking at the weak spots of conventional serodiagnosis of infectious diseases and vaccine re-sponses. The determination of IgM and IgG antibodies can allow to draw conclusions if the patient suffers from an acute or chronic infection or if a primary or secondary infection takes place. However, it is possible that the results of these investigations are misleading due to polyclonal B-cell reactivation or long-term persistance of IgM antibodies. KW - Thymektomie KW - Avidität KW - Autoimmunität KW - Autoimmunity KW - thymectomy KW - avidity Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123349 ER - TY - THES A1 - Schwarz, Jessica Denise T1 - Genome-wide reporter screens identify transcriptional regulators of ribosome biogenesis T1 - Genomweite Reporterscreens identifizieren transkriptionelle Regulatoren ribosomaler Biogenese N2 - Cellular growth and proliferation are among the most important processes for cells and organisms. One of the major determinants of these processes is the amount of proteins and consequently also the amount of ribosomes. Their synthesis involves several hundred proteins and four different ribosomal RNA species, is highly coordinated and very energy-demanding. However, the molecular mechanims of transcriptional regulation of the protein-coding genes involved, is only poorly understood in mammals. In this thesis, unbiased genome-wide knockout reporter screens were performed, aiming to identify previously unknown transcriptional regulators of ribosome biogenesis factors (RiBis), which are important for the assembly and maturation of ribosomes, and ribosomal proteins (RPs), which are ribosomal components themself. With that approach and follow-up (validation) experiments, ALDOA and RBM8A among others, could be identified as regulators of ribosome biogenesis. Depletion of the glycolytic enzyme ALDOA led to a downregulation of RiBi- and RPpromoter driven reporters on protein and transcript level, as well as to a downregulation of ribosome biogenesis gene transcripts and of mRNAs of other genes important for proliferation. Reducing the amount of the exon junction complex protein RBM8A, led to a more prominent downregulation of one of the fluorescent reporters, but this regulation was independent of the promoter driving the expression of the reporter. However, acute protein depletion experiments in combination with nascent RNA sequencing (4sU-Seq) revealed, that mainly cytosolic ribosomal proteins (CRPs) were downregulated upon acute RBM8A withdrawal. ChIP experiments showed RBM8A binding to promoters of RP genes, but also to other chromatin regions. Total POL II or elongating and initiating POL II levels were not altered upon acute RBM8A depletion. These data provide a starting point for further research on the mechanisms of transcriptional regulation of RP and RiBi genes in mammals. N2 - Zelluläres Wachstum und Proliferation zählen zu den wichtigsten Prozessen für Zellen und Organismen. Eine der größten Determinanten dieser Prozesse ist die Menge an Proteinen und in der Konsequenz auch die Menge an Ribosomen. Deren Synthese erfordert mehrere hundert Proteine und vier verschiedene ribosomale RNA-Spezies, ist stark koordiniert und sehr energiefordernd. Dennoch sind die molekularen Mechanismen der transkriptionellen Regulation der beteiligten protein-kodierenden Gene in Säugetieren nur schlecht verstanden. In dieser Arbeit wurden hypothesenfreie genomweite Knockout-Reporterscreens mit dem Ziel durchgeführt, bisher unbekannte transkriptionelle Regulatoren von ribosomalen Biogenesefaktoren (RiBis), welche wichtig für den Zusammenbau und die Reifung der Ribosomen sind, und ribosomalen Proteinen (RPs), welche selbst ribosomale Bestandteile sind, zu identifizieren. Durch diesen Ansatz und nachfolgende (Validierungs- )Experimente, konnten unter anderem ALDOA und RBM8A als Regulatoren ribosomaler Biogenese identifiziert werden. Eine Depletion des glykolytischen Enzyms ALDOA führte sowohl zu einer Herunterregulation von RiBi- und RP-Promotor-gesteuerten Reportern auf Protein- und Transkriptebene, als auch zu einer Herunterregulation von ribosomalen Biogenesegentranskripten und von mRNAs anderer für die Proliferation wichtiger Gene. Eine Reduktion der Menge des Exon-Junction-Komplexproteins RBM8A führte zu einer deutlicheren Herunterregulation eines der beiden fluoreszierenden Reporter, aber diese Regulation war unabhängig vom Promotor, der die Expression des Reporters steuert. Akute Proteinabbauexperimente in Verbindung mit einer Sequenzierung naszenter RNA (4sU-Seq) zeigten allerdings, dass hauptsächlich zytosolische ribosomale Proteine (CRPs) nach akuter RBM8A-Depletion herunterreguliert waren. ChIP-Experimente zeigten RBM8A-Bindung an Promotoren von RP-Genen, aber auch an andere Chromatinregionen. Gesamt-POL II- oder elongierende und initiierende POL II-Mengen waren nach akuter RBM8A-Depletion nicht verändert. Diese Daten stellen einen Ausgangspunkt für weitere Forschung zu den Mechanismen transkriptioneller Regulation von RP- und RiBi-Genen in Säugetieren dar. KW - Ribosom KW - Fructosebisphosphat-Aldolase KW - Transkription KW - Genregulation KW - ribosome biogenesis KW - Rbm8a KW - genetic screen KW - reporter screen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-279010 ER - TY - THES A1 - Gebert, Steffen Christian T1 - Architectures for Softwarized Networks and Their Performance Evaluation T1 - Architekturen für Software-basierte Netze und deren Leistungsbewertung N2 - This thesis contributes to several issues in the context of SDN and NFV, with an emphasis on performance and management. The main contributions are guide lines for operators migrating to software-based networks, as well as an analytical model for the packet processing in a Linux system using the Kernel NAPI. N2 - In der Dissertation werden mehrere Problemstellungen im Kontext von SDN und NFV, vor allem hinsichtlich Performance und Management, bearbeitet. Die Hauptbeiträge sind Guidelines für Netzbetreiber zum Management Software-basierter Netze sowie ein analytisches Modell, welches den Paketverarbeitungsprozess in der Linux Kernel NAPI beschreibt. T3 - Würzburger Beiträge zur Leistungsbewertung Verteilter Systeme - 01/17 KW - Telekommunikationsnetz KW - Software-based Networks KW - Software Defined Networking KW - Network Functions Virtualisation KW - Netzwerk KW - Software-defined networking KW - Leistungsbewertung Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150634 SN - 1432-8801 ER - TY - THES A1 - Streinzer, Martin T1 - Sexual dimorphism of the sensory systems in bees (Hymenoptera, Apoidea) and the evolution of sex-specific adaptations in the context of mating behavior T1 - Sensorischer Geschlechtsdimorphismus bei Bienen (Hymenoptera, Apoidea) und die Evolution geschlechtsspezifischer Anpassungen im Kontext des Paarungsverhaltens N2 - Bees have had an intimate relationship with humans for millennia, as pollinators of fruit, vegetable and other crops and suppliers of honey, wax and other products. This relationship has led to an extensive understanding of their ecology and behavior. One of the most comprehensively understood species is the Western honeybee, Apis mellifera. Our understanding of sex-specific investment in other bees, however, has remained superficial. Signals and cues employed in bee foraging and mating behavior are reasonably well understood in only a handful of species and functional adaptations are described in some species. I explored the variety of sensory adaptations in three model systems within the bees. Females share a similar ecology and similar functional morphologies are to be expected. Males, engage mainly in mating behavior. A variety of male mating strategies has been described which differ in their spatiotemporal features and in the signals and cues involved, and thus selection pressures. As a consequence, males’ sensory systems are more diverse than those of females. In the first part I studied adaptations of the visual system in honeybees. I compared sex and caste-specific eye morphology among 5 species (Apis andreniformis, A. cerana, A. dorsata, A. florea, A. mellifera). I found a strong correlation between body size and eye size in both female castes. Queens have a relatively reduced visual system which is in line with the reduced role of visual perception in their life history. Workers differed in eye size and functional morphology, which corresponds to known foraging differences among species. In males, the eyes are conspicuously enlarged in all species, but a disproportionate enlargement was found in two species (A. dorsata, A. florea). I further demonstrate a correlation between male visual parameters and mating flight time, and propose that light intensities play an important role in the species-specific timing of mating flights. In the second study I investigated eye morphology differences among two phenotypes of drones in the Western honeybee. Besides normal-sized drones, smaller drones are reared in the colony, and suffer from reduced reproductive success. My results suggest that the smaller phenotype does not differ in spatial resolution of its visual system, but suffers from reduced light and contrast sensitivity which may exacerbate the reduction in reproductive success caused by other factors. In the third study I investigated the morphology of the visual system in bumblebees. I explored the association between male eye size and mating behavior and investigated the diversity of compound eye morphology among workers, queens and males in 11 species. I identified adaptations of workers that correlate with distinct foraging differences among species. Bumblebee queens must, in contrast to honeybees, fulfill similar tasks as workers in the first part of their life, and correspondingly visual parameters are similar among both female castes. Enlarged male eyes are found in several subgenera and have evolved several times independently within the genus, which I demonstrate using phylogenetic informed statistics. Males of these species engage in visually guided mating behavior. I find similarities in the functional eye morphology among large-eyed males in four subgenera, suggesting convergent evolution as adaptation to similar visual tasks. In the remaining species, males do not differ significantly from workers in their eye morphology. In the fourth study I investigated the sexual dimorphism of the visual system in a solitary bee species. Males of Eucera berlandi patrol nesting sites and compete for first access to virgin females. Males have enlarged eyes and better spatial resolution in their frontal eye region. In a behavioral study, I tested the effect of target size and speed on male mate catching success. 3-D reconstructions of the chasing flights revealed that angular target size is an important parameter in male chasing behavior. I discuss similarities to other insects that face similar problems in visual target detection. In the fifth study I examined the olfactory system of E. berlandi. Males have extremely long antennae. To investigate the anatomical grounds of this elongation I studied antennal morphology in detail in the periphery and follow the sexual dimorphism into the brain. Functional adaptations were found in males (e.g. longer antennae, a multiplication of olfactory sensilla and receptor neurons, hypertrophied macroglomeruli, a numerical reduction of glomeruli in males and sexually dimorphic investment in higher order processing regions in the brain), which were similar to those observed in honeybee drones. The similarities and differences are discussed in the context of solitary vs. eusocial lifestyle and the corresponding consequences for selection acting on males. N2 - Bienen und Menschen verbindet eine lange andauernde und enge Beziehung. Diese enge Beziehung hat zu einem ausgeprägten Wissen über die Ökologie und das Verhalten geführt. Die am besten untersuchte Bienenart ist die westliche Honigbiene, Apis mellifera. Der ausgeprägte Kasten- und Sexualdimorphismus hat das Studium der Geschlechterunterschiede vereinfacht und vorangetrieben. Unser Wissen über geschlechtsspezifische Investitionen bei Bienen ist jedoch in vielerlei Hinsicht lückenhaft geblieben. Die Signale und Achtungssignale die im Paarungsverhalten eine Rolle spielen sind nur bei einer Handvoll Arten hinreichend bekannt und funktionelle Anpassungen an diese sind in wenigen Arten beschrieben. In dieser Arbeit habe ich sensorische Anpassungen an geschlechtsspezifische Verhaltensweisen in drei Bienengruppen genauer untersucht. Weibchen und Arbeiterinnen haben generell eine ähnliche Lebensweise. Männchen beschäftigen sich fast ausschließlich mit der Partnersuche. Infolgedessen, zeigt die Sensorik der Männchen eine größere Vielfalt an morphologischen und funktionellen Anpassungen als die der Weibchen. Im ersten Abschnitt dieser Arbeit habe ich Anpassungen des visuellen Systems von 5 Honigbienenarten (Apis andreniformis, A. cerana, A. dorsata, A. florea, A. mellifera) untersucht. Ich finde eine deutliche Korrelation zwischen Körper- und Augengröße bei beiden weiblichen Kasten. Königinnen haben relativ kleinere Augen als Arbeiterinnen, was der verringerten Rolle visueller Wahrnehmung im Lebenszyklus dieser Kaste entspricht. Die Arbeiterinnen unterschieden sich sowohl in ihrer Augengröße als auch in der funktionellen Morphologie. Die Unterschiede passen jeweils zu der artspezifischen Ökologie. Drohnen aller Arten haben auffällig vergrößerte Augen, jedoch sind sie in zwei Arten (A. dorsata, A. florea) überproportional vergrößert. Zusätzlich zeige ich, dass bestimmte Augenparameter mit dem artspezifischen Paarungszeitpunkt korrelieren, und schlage vor, dass die Lichtintensität eine Rolle bei der Feststellung des richtigen Paarungszeitpunktes spielen könnte. In der zweiten Untersuchung habe ich die Augen von zwei Drohnenphänotypen von A. mellifera untersucht. Neben normalen Drohen werden in der Kolonie auch kleinere Drohnen aufgezogen, die unter einem geringeren Fortpflanzungserfolg leiden. Meine Ergebnisse zeigen, dass sich die Phänotypen vermutlich nicht in der räumlichen Auflösungsfähigkeit, jedoch in der Lichtempfindlichkeit der Augen von normalen Drohnen unterscheiden. In der dritten Untersuchung habe ich die Augenmorphologie bei 11 Hummelarten untersucht. Ich beschreibe in dieser Studie Anpassungen der Arbeiterinnen, die vermutlich mit der Habitatwahl im Zusammenhang stehen. Hummelköniginnen sind, im Gegensatz zu Königinnen der Honigbiene, in der ersten Zeit nach der Koloniegründung auf sich allein gestellt und müssen alle Aufgaben, die später von den Arbeiterinnen übernommen werden, selbst ausführen. Dementsprechend sind die Augen beider Weibchenkasten ähnlich in ihrer relativen Größe und funktionellen Morphologie. Vergrößerte Augen der Männchen können in Arten verschiedener Untergattungen gefunden werden und der Phänotyp ist im Laufe der Evolution mehrfach unabhängig entstanden, was ich mit phylogenetisch vergleichenden Methoden zeige. Die Augenmorphologie der vier untersuchten großäugigen Arten ist sehr ähnlich, was auf konvergente Evolution hinweist. Die Augenmorphologie der restlichen Arten unterscheidet sich hingegen nicht deutlich von jener der Weibchen. In der vierten Untersuchung habe ich mich dem Sexualdimorphismus der Solitärbienenart Eucera berlandi gewidmet. Männchen haben größere Augen und sowohl größere Facetten als auch eine höhere räumliche Auflösung im frontalen Gesichtsfeld als Weibchen. In einem Verhaltensversuch habe ich die Auswirkungen der Größe von Weibchendummies auf die Detektion getestet. In 3-D Rekonstruktionen der Weibchenverfolgung zeigte sich dass die Winkelgröße des Objektes, eine von der Distanz unabhängige Größe, eine wichtige Rolle spielt. Im Zusammenhang mit den gefundenen Daten diskutiere ich die Parallelen zu anderen Insektenarten. In der fünften Studie untersuche ich das olfaktorische System von E. berlandi. Männchen haben extreme lange Antennen. Um die anatomischen Grundlagen der geschlechtsspezifischen Antennenmorphologie zu untersuchen habe ich die Antennen beider Geschlechter im Detail studiert. Zusätzlich bin ich dem Dimorphismus entlang der olfaktorischen Bahn bis ins Gehirn gefolgt. Männchen zeige funktionelle Anpassungen (z.B. längere Antennen, eine höhere Anzahl an olfaktorischen Sensillen und Rezeptorneuronen, stark vergrößerte Glomeruli im Antennallobus, eine zahlenmäßige Reduktion der Glomeruli und geschlecherspezifische Investition in höhere Integrationszentren im Gehirn) an die Weibchendetektion. KW - Biene KW - Sinne KW - Verhalten KW - Neurobiologie KW - Geschlechtsunterschied KW - Biene KW - Hummel KW - Sinnesphysiologie KW - Evolution KW - bees KW - sensory ecology KW - evolution KW - visual system Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78689 ER - TY - THES A1 - Schilcher, Felix T1 - Regulation of the nurse-forager transition in honeybees (\(Apis\) \(mellifera\)) T1 - Regulation des Ammen–Sammlerinnen-Übergangs in Honigbienen (\(Apis\) \(mellifera\)) N2 - Honeybees are among the few animals that rely on eusociality to survive. While the task of queen and drones is only reproduction, all other tasks are accomplished by sterile female worker bees. Different tasks are mostly divided by worker bees of different ages (temporal polyethism). Young honeybees perform tasks inside the hive like cleaning and nursing. Older honeybees work at the periphery of the nest and fulfill tasks like guarding the hive entrance. The oldest honeybees eventually leave the hive to forage for resources until they die. However, uncontrollable circumstances might force the colony to adapt or perish. For example, the introduced Varroa destructor mite or the deformed wing virus might erase a lot of in-hive bees. On the other hand, environmental events might kill a lot of foragers, leaving the colony with no new food intake. Therefore, adaptability of task allocation must be a priority for a honeybee colony. In my dissertation, I employed a wide range of behavioral, molecular biological and analytical techniques to unravel the underlying molecular and physiological mechanisms of the honeybee division of labor, especially in conjunction with honeybee malnourishment. The genes AmOARα1, AmTAR1, Amfor and vitellogenin have long been implied to be important for the transition from in-hive tasks to foraging. I have studied in detail expression of all of these genes during the transition from nursing to foraging to understand how their expression patterns change during this important phase of life. My focus lay on gene expression in the honeybee brain and fat body. I found an increase in the AmOARα1 and the Amforα mRNA expression with the transition from in-hive tasks to foraging and a decrease in expression of the other genes in both tissues. Interestingly, I found the opposite pattern of the AmOARα1 and AmTAR1 mRNA expression in the honeybee fat body during orientation flights. Furthermore, I closely observed juvenile hormone titers and triglyceride levels during this crucial time. Juvenile hormone titers increased with the transition from in-hive tasks to foraging and triglyceride levels decreased. Furthermore, in-hive bees and foragers also differ on a behavioral and physiological level. For example, foragers are more responsive towards light and sucrose. I proposed that modulation via biogenic amines, especially via octopamine and tyramine, can increase or decrease the responsiveness of honeybees. For that purpose, in-hive bees and foragers were injected with both biogenic amines and the receptor response was quantified 1 using electroretinography. In addition, I studied the behavioral response of the bees to light using a phototaxis assay. Injecting octopamine increased the receptor response and tyramine decreased it. Also, both groups of honeybees showed an increased phototactic response when injected with octopamine and a decreased response when injected with tyramine, independent of locomotion. Additionally, nutrition has long been implied to be a driver for division of labor. Undernourished honeybees are known to speed up their transition to foragers, possibly to cope with the missing resources. Furthermore, larval undernourishment has also been implied to speed up the transition from in-hive bees to foragers, due to increasing levels of juvenile hormone titers in adult honeybees after larval starvation. Therefore, I reared honeybees in-vitro to compare the hatched adult bees of starved and overfed larvae to bees reared under the standard in-vitro rearing diet. However, first I had to investigate whether the in-vitro rearing method affects adult honeybees. I showed effects of in-vitro rearing on behavior, with in-vitro reared honeybees foraging earlier and for a shorter time than hive reared honeybees. Yet, nursing behavior was unaffected. Afterwards, I investigated the effects of different larval diets on adult honeybee workers. I found no effects of malnourishment on behavioral or physiological factors besides a difference in weight. Honeybee weight increased with increasing amounts of larval food, but the effect seemed to vanish after a week. These results show the complexity and adaptability of the honeybee division of labor. They show the importance of the biogenic amines octopamine and tyramine and of the corresponding receptors AmOARα1 and AmTAR1 in modulating the transition from inhive bees to foragers. Furthermore, they show that in-vitro rearing has no effects on nursing behavior, but that it speeds up the transition from nursing to foraging, showing strong similarities to effects of larval pollen undernourishment. However, larval malnourishment showed almost no effects on honeybee task allocation or physiology. It seems that larval malnourishment can be easily compensated during the early lifetime of adult honeybees. N2 - Honigbienen gehören zu den wenigen Spezies, die in eusozialen Gemeinschaften leben. Die eierlegende Königin und die männlichen Drohnen dienen nur der Fortpflanzung. Alle anderen Arbeiten von den sterilen Arbeiterinnen ausgeführt werden. Die Arbeitsteilung wird meistens anhand des Alters der Bienen organisiert. Junge Arbeiterinnen bleiben im Inneren der Kolonie und führen beispielsweise Putzarbeiten und Ammentätigkeiten aus. Mit zunehmendem Alter verlagern sich ihre Tätigkeiten immer mehr in Richtung des Nestausgangs wo sie, unteranderem als Wächterbienen, den Stockeingang bewachen. Die ältesten Honigbienen verlassen das Nest, um Honig, Pollen, Wasser oder Propolis zu sammeln, bis sie am Ende sterben. Allerdings können unvorhersehbare Ereignisse dazu führen, dass sich die Kolonie anpassen muss, um nicht unterzugehen. Krankheiten wie der Flügeldeformationsvirus oder die, durch den Menschen eingeführte, Varroa destructor Milbe können auf einen Schlag eine große Zahl an Bienen auslöschen. Des Weiteren können beispielsweise starke Unwetter dafür sorgen, dass etliche Sammlerinnen auf ihrem Sammelflug sterben und die Kolonie ohne neuen Nektar oder Pollen zurückgelassen wird. Es liegt auf der Hand, dass eine starre Arbeitsverteilung nicht ausreicht, um solchen Umständen entgegenzuwirken und, dass eine gewisse Flexibilität notwendig ist. In meiner Dissertation habe ich eine weitreichende Anzahl an verhaltensbiologischen und molekularbiologischen Techniken verwendet, um die molekularen und physiologischen Mechanismen der Arbeitsteilung bei Honigbienen aufzuklären, vor allem im Bezug auf den Übergang von Ammenbienen zu Sammlerinnen. Es ist seit langer Zeit bekannt, dass die Gene AmOARα1, AmTAR1, Amfor und Vitellogenin beim Übergang von Ammenbienen zu Sammlerinnen von zentraler Bedeutung sind. Deshalb habe ich die Expression dieser Gene, sowohl im Gehirn als auch im Fettkörper, in genau diesem Zusammenhang betrachtet und die unterschiedlichen Veränderungen der Expressionsmuster während dieser wichtigen Phase im Leben einer Honigbiene analysiert. Ich konnte zeigen, dass sowohl die mRNA Expression des AmOARα1 und des Amforα beim Übergang von Ammenbienen zu Sammlerinnen anstieg, während die Expression der anderen Kandidatengene im gleichen Zeitraum sowohl im Gehirn als auch im Fettkörper abfiel. Interessanterweise zeigten die Expressionsmuster des AmOARα1 und des Am3 TAR1, während der Orientierungsflüge, genau in die entgegengesetzte Richtung. Zusätzlich habe ich mir bei denselben Bienen auch den Juvenilhormongehalt in der Hämolymphe und die Menge an Triglyceriden im Fettkörper angeschaut. Der Juvenilhormongehalt nahm schlagartig zu, als die Bienen mit dem Sammeln begannen. Die Menge an Triglyceriden nahm allerdings von Ammenbienen, über Bienen während des Orientierungsfluges zu Sammlerinnen konstant ab. Des Weiteren war bereits bekannt, dass sich Ammenbienen und Sammlerinnen nicht nur auf genetischer, sondern auch auf verhaltensbiologischer und physiologischer Ebene voneinander unterscheiden. Zum Beispiel sind Sammlerinnen empfindlicher für Licht und Saccharose. Ich stellte die Hypothese auf, dass die Empfindlichkeit von Honigbienen für solche Schwellen durch biogene Amine, insbesondere Oktopamin und Tyramin, moduliert werden kann. Oktopamin sollte die Empfindlichkeit von Bienen erhöhen, wohingegen Tyramin diese verringern sollte. Hierfür injizierte ich Stockbienen und Sammlerinnen beide biogenen Amine und analysierte die Rezeptorantwort mit einem Elektroretinogramm (ERG) und die Lichtempfindlichkeit in einer Phototaxisarena. Oktopamininjektion führte dazu, dass die Rezeptorantwort im ERG erhöht wurde und dass beide Gruppen eine erhöhte Lichtempfindlichkeit aufwiesen. Tyramin hatte in beiden Experimenten genau den gegenteiligen Effekt. Allerdings kann der Ammen-Sammlerinnen-Übergang nicht nur durch biogene Amine moduliert werden, auch die Ernährung hat einen großen Einfluss. Zum Beispiel fangen unterernährte Honigbienen eher an zu sammeln als satte Honigbienen. Des Weiteren sollte auch die larvale Unterernährung bereits einen Einfluss auf die spätere Arbeitsteilung haben, da man bei Arbeiterinnen, die im Larvenstadium bereits unterernährt waren, eine erhöhte Menge an Juvenilhormon festgestellt hatte. Dies sieht man auch beim Übergang von Ammenbienen zu Sammlerinnen. Deshalb nutzte ich eine Methode zur artifiziellen Aufzucht von Honigbienen, um die Standarddiät, die diese normalerweise erhalten, zu variieren. Allerdings musste ich zuerst den Effekt der in-vitro Aufzucht auf im Stock aufgezogene Honigbienen untersuchen. Ich konnte zeigen, dass die artifizielle Aufzucht das Sammelverhalten erwachsener Honigbienen signifikant beeinflusste, während das Ammenverhalten der in-vitro aufgezogenen Bienen nicht beeinflusst wurde. Artifiziell aufgezogene Honigbienen begannen, im Vergleich zu normalen Bienen, früher zu sammeln und sammelten für eine kürzere Zeit. Danach zog ich unterernährte, normal ernährte und überfütterte Honigbienen in-vitro 4 auf. Ich fand Unterschiede im Gewicht zwischen den Behandlungsgruppen. Unterernährte Bienen waren die leichtesten und überfütterte Bienen wogen am meisten. Dieser Unterschied verschwand aber über die Zeit. Des Weiteren konnte ich keinen Einfluss der Ernährung auf das Ammenverhalten oder das Sammelverhalten zeigen. Dieser Ergebnisse zeigen sowohl die Komplexität als auch das Anpassungsvermögen der Arbeitsteilung von Honigbienen. Sie zeigen, dass sowohl die beiden biogenen Amine Oktopamin und Tyramin, als auch die dazugehörigen Rezeptoren AmOARα1 und AmTAR1 bei der Modulation des Ammen-Sammlerinnen-Übergangs eine große Rolle spielen. Des Weiteren zeigen die Ergebnisse des Vergleichs von artifiziell und im Stock aufgezogenen Bienen, starke Gemeinsamkeiten zu einer larvalen Unterernährung mit Pollen. Jedoch scheint eine allgemeine larvale Unterernährung kaum einen Effekt auf den AmmenSammlerinnen-Übergang zu haben. Diese scheint während der ersten Lebenstage von Honigbienen relativ leicht kompensiert werden zu können. KW - Biene KW - juvenile hormone KW - nurse bee KW - forager KW - division of labor KW - malnourishment KW - diet KW - bee KW - honeybee Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289352 ER - TY - THES A1 - Katzorke, Andrea T1 - Der Einfluss von APOE4, MCI und tDCS-augmentiertem kognitiven Training auf die Leistung und hämodynamische Reaktion während Wortflüssigkeitsaufgaben T1 - The impact of APOE4, MCI and tDCS-augmented cognitive training on performance and hemodynamic response during verbal fluency tasks N2 - Jeder Zwanzigste im Alter von über 60 Jahren ist von einer Demenzerkrankung betroffen. Mit zunehmendem Alter steigt der Anteil Betroffener drastisch. Hierbei ist die Alzheimer-Demenz (AD) der häufigste Subtyp der Demenzerkrankungen. Symptomatisch ist diese Erkrankung vorwiegend charakterisiert durch ein Nachlassen der Gedächtnisfunktionen; neuropathologisch weisen Patienten mit AD neurofibrilläre Bündel von Tau-Protein-Ablagerungen, Amyloid-β (Aβ) Plaques sowie einen verringerten zerebralen Blutfluss auf. Aktuell gibt es noch keine Behandlungsmöglichkeit, um die Erkrankung deutlich zu verlangsamen oder zu stoppen. Bereits Jahrzehnte vor Diagnosestellung der AD beginnen die pathologischen Mechanismen. Aktuelle Behandlungsmethoden setzen jedoch häufig erst nach Diagnosestellung einer AD an, also zu einem Zeitpunkt, an dem das Gehirn schon eine deutliche Neurodegeneration aufweist. Die Untersuchung von Risikogruppen zur Identifikation von frühen Biomarkern und nebenwirkungsarmen Behandlungsmethoden bietet ein großes Potential, um die Erkrankung möglichst früh entdecken und verlangsamen oder vielleicht sogar stoppen zu können. Risikogruppen im späteren Lebensabschnitt sind beispielsweise Träger des genetischen Hauptrisikofaktors Apolipoprotein-E4 (APOE4), Patienten mit einer subjektiven kognitiven Beeinträchtigung sowie Patienten mit einer objektiven leichten kognitiven Beeinträchtigung (engl. mild cognitive impairment; MCI). Die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) ist aufgrund der einfachen und kostengünstigen Einsetzbarkeit dieser Methodik besonders praktikabel. Auch der wiederholte Befund einer reduzierten hämodynamischen Reaktion bei Patienten mit AD scheint vielversprechend. Untersuchungen mit AD-Risikogruppen gibt es bisher jedoch nur wenige; zudem weisen diese uneindeutige Befunde auf. Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion bei den Risikogruppen ‚APOE4‘ und ‚MCI‘ im Vergleich zu gesunden Kontrollen während Wortflüssigkeitsaufgaben, die mittels fNIRS bereits gut etablierte Aufgaben darstellen. Des Weiteren wird in der vorliegenden Arbeit die Wirkung einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode im Vergleich zu einer sham-Behandlung bei der Risikogruppe ‚subjektive kognitive Beeinträchtigung‘ untersucht. Bei dieser Behandlungsmethode handelt es sich um ein mittels transkranieller Gleichstromstimulation (engl. transcranial direct current stimulation; tDCS) augmentiertes kognitives Training. Es zeigt sich für die Risikogruppe APOE4 bei gleicher Leistung im Vergleich zu Trägern anderer Allelvarianten eine verminderte hämodynamische Reaktion im typischerweise aufgabenspezifisch genutzten inferioren frontalen Gyrus. Parallel dazu weist der mediale frontale Gyrus, ein Teil des frontoparietalen Kontrollsystems, eine verstärkte hämodynamische Reaktion auf. Bei der Risikogruppe MCI zeigt sich neben einer schlechteren Testleistung eine verminderte hämodynamische Reaktion des infe-rioren frontotemporalen Kortex, welcher den inferioren frontalen Gyrus umfasst. Das tDCS-augmentierte kognitive Training bewirkt nicht nur einen gruppenunspezifischen Anstieg der hämodynamischen Reaktion im inferioren frontotemporalen Kortex, die tDCS verstärkt diesen Effekt im Vergleich zur sham-Stimulation noch zusätzlich. Dies geht jedoch nicht mit einer Veränderung der Testleistung einher. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine reduzierte hämodyna-mische Reaktion bereits in frühen Krankheitsstadien der AD detektierbar ist und dies möglicherweise als Biomarker für eine frühzeitige Detektion und Behandlung genutzt werden könnte. Des Weiteren bietet die tDCS für frühe Krankheitsstadien der AD das Potential einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode. N2 - At least one in 20 people aged 60 or older are affected by dementia; the proportion affected increases dramatically with age. Alzheimer´s disease (AD) is the most common subtype of dementia disorders and is symptomatically mainly characterized by a deteriorating memory. Neuropathologically, AD patients exhibit neurofibrillary tangles consisting of tau proteins, amyloid plaques and a decreased cerebral blood flow. To date, there is no treatment option to slow down or stop the disease considerably. The pathological mechanisms already begins 10 to 25 years before patients are diagnosed. However, current treatment methods are not implemented until after diagnosis, at which point the brain is already considerably damaged. Hence, the investigation of risk groups has great potential to identify early biomarkers and treatment methods in order to detect the disease as early as possible and slow down or stop it. Risk factors for the development of AD include the presence of the genetic major risk factor Apolipoprotein-E4 (APOE4), the presence of a subjective cognitive impairment and the presence of an objective mild cognitive impairment (MCI). Investigating the hemodynamic response by using functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) is easy and cost-effective. The repeated result of a decreased hemodynamic response in patients with AD by using fNIRS is promising. However, investigations using fNIRS in risk groups of AD are few and inconclusive. The present dissertation aims to investigate the hemodynamic response of the risk groups “APOE” and “MCI” in comparison to healthy controls during verbal fluency tasks, which are well-established tasks for fNIRS. Furthermore, the effect of a treatment option compared to a sham-treatment was investigated in the risk group “subjec-tive cognitive impairment.” The treatment option of choice was transcranial direct current stimulation (tDCS) augmented cognitive training, which is poor in side-effects. The data analysis reveals a decreased hemodynamic response in the inferior frontal gyrus and an increased hemodynamic response in the medial frontal gyrus for the risk group APOE4 in comparison with carriers of other allelic variants. The groups did not differ regarding test performance. While having a decreased test performance, the MCI-group had a similarly decreased hemodynamic response in the inferior frontotemporal cortex compared to the healthy controls. The tDCS-augmented cognitive training led to an increase of the hemodynamic response of the inferior frontotemporal cortex for the verum- as well as sham-group. Verum-tDCS further enhanced this effect. All in all, our results suggest that a decreased hemodynamic response is detectable in early phases of AD and could be useful as a biomarker for early detection and treatment. Furthermore, transcranial direct current stimulation has potential as a treatment method for AD. KW - Alzheimerkrankheit KW - Frühdiagnostik KW - Therapie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169672 ER - TY - THES A1 - Gkikaki, Mairi T1 - Die weiblichen Frisuren auf den Münzen und in der Großplastik zur Zeit der Klassik und des Hellenismus. Typen und Ikonologie T1 - The women hair styles on coins and in sculpture in classical and hellenistic times. Types and Iconology N2 - Zusammenfassung Diese Studie beschäftigt sich mit den Frauenfrisuren der griechischen Antike. Obwohl sie nicht ganz anders als moderne Frisuren sind, ziehen sie unsere Aufmerksamkeit auf sich wegen ihrer Vielfältigkeit und des sich im Laufe der Zeit ständig verändernden Charakters. Markante Typen lassen sich unterscheiden, welche sich in zahlreichen Artefakten und Denkmälergattungen verfolgen lassen: die Haarkranz -, die Schopf-, die Scheitelknoten- und die Melonenfrisur Zum besseren Verständnis werden diese vier Haupttypen entsprechenderweise in Vier Kapiteln behandelt. In chronologischer Hinsicht reichen sie vom 5. Jh. v. Chr. bis in die späthellenistische Zeit. Zum Zweck der genauen chronologischen Bestimmung wird jedes Kapitel in drei Abschnitte unterteilt: Münzen, Reliefs und Großplastik. Die numismatischen Belege bieten den notwendigen terminus post quem, was von weiteren Kunstgattungen bestätigt wird. Interessanterweise sind alle oben genannten Frisuren tief in der klassischen und spätklassischen Tradition verwurzelt. Die neueste unter ihnen ist die Melonenfrisur, deren Anfänge unmittelbar nach der Mitte des 4. Jh. v. Chr. zu datieren sind. Die früheste ist die Haarkranzfrisur, welche in die Zeit des Strengen Stils zurückgeführt werden kann. Die Gesamtuntersuchung der archäologischen Belege verleiht Einblicke in Deutungsfragen. Die Ikonographie, die Funktion und der Kontext der Figuren werden in den Focus der Untersuchung gerückt und fördern das Verständnis für die Frisuren als Träger der sozialen Identität. Kunsthistorische, archäologische und methodologische Aspekte formen den besonderen Charakter dieser Studie. Es ist zum Beispiel war, dass das bauschig vor der Stirn aus hochgenommene Haar genauso von jüngeren und älteren, noch nicht verheirateten und schon verheirateten Frauen getragen wurde. Es ist bemerkenswert, dass Frisuren schon sehr früh eine Rolle gespielt haben, um junge heiratsfähige Mädchen hervorzuheben. Diese luxuriösen und festlichen Frisuren haben in morphologischer Hinsicht folgende Merkmale gemeinsam: die Fülle des Haarwuchses, die Stirnbetonung, die Zöpfe. Eirene von Kephisodot zeigt das Phänomen der Erfindung einer neuene Frisur für eine jugendlichen Göttin, die für die Kultbedürfnisse als solche wahrzunehmen war. Den langen Zopf im Nacken wurde für Göttinnen und sterbliche Frauen gleichermaßen verwendet. Aber der Akzent wurde auf die Mädchen im Heiratsalter gelegt. Trotz der zahlreichen Beispiele, die von der Frühklassik bis zum Späthellenismus reichen, sind die Koren von Erechtheion besonders hervorzuheben. Die Schopffrisur wurde ab dem späten 5. Jh. v. Chr. nicht nur für jugendliche Göttinnen wie Nymphen, Nike und Artemis, sondern auch für kleine Mädchen – immer noch Kinder – und Frauen im heiratsfähigen Alter verwendet. Die Scheitelknotenfrisur und die Melonenfrisur sollten als Endeffekt des kontinuierlich wachsenden Anteils von Frauen in der Repräsentationskunst während des 4. Jh. v. Chr. gedacht werden. Die Spätklassik markiert einen Wendepunkt für die Geschichte der griechischen Frauenporträts. Mädchen im heiratsfähigen Alter von renommierten Familien werden öffentlich durch Weih- und Grabstatuen geehrt. Gesten, Haltung, Kleidung wie auch Frisur bieten den Mädchen eine exklusive Ikonographie an. Die Scheitelknotenfrisur wird schon früh bei jugendlichen Göttinnen bevorzugt. Aber im Frühhellenismus wird sie zur typischen Frisur der Aphrodite. Die Melonenfrisur erscheint an erster Stelle im Zusammenhang mit Ehren- und Grabbildnissen. Es fehlt nicht an Darstellungen von jugendlichen Göttinnen mit Melonenfrisur. Sie erreicht ihren Höhepunkt mit den Ptolemäerporträts des 3. Jh. v. Chr., als sie zum Ideologie- und Propagandaträger wird. Die vorliegende Studie bietet auch neue Erkenntnisse über die Frage der antiken Terminologie zu Frisuren. Die Annahme, dass „Krobylos“ die typische Aphrodite- und Apollonfrisur, bezeichnet, wird in Frage gestellt. Das Wort stand an erster Stelle für eine männliche Frisur, die schon zur Zeit des Thukydides und Aristophanes altmodisch war. In der Spätklassik und im Hellenismus wird der Haarknoten im allgemeinen Krobylos benannt. Mit der Melonenfrisur ist die „διάκρισις“ der antiken Texte in Verbindung zu bringen. Die kontroversen und vielfältigen Belege im Zusammenhang mit der kontextbezogenen Befundanalyse führen zu einem aspektreichen ikonographischen Ergebnis. Es handelt sich um eine Geschmacksgeschichte um einige Aspekte der griechischen Antike. Dem Lester, der mit der römischen Kunst vertraut ist, bietet sie sich als Werkzeug zum besseren Verständnis der Anfänge morphologischer Phänomen der römischen Kaiserzeit. N2 - Summary This study deals with the hairstyles of women in Greek antiquity. Although they are not that different from modern hairstyles, they attract our attention as they are numerous and have definitely changed in the course of time. The striking types that existed can be traced in numerous artifacts and monuments. For a better understanding of them, they are conveniently categorized in four main types, which accounts for the division of the study in four main chapters: the wreath-like coiffure, the pony-tail, the bow-knot and the melon-coiffure. Chronologically they range from the 5th century B. C. into late Hellenistic times. For the purposes of an accurate positioning in time each chapter was divided into three large sections: coins, reliefs and plastic in the round. The coins offer the necessary terminus post quem which is confirmed by the large scale art. Interestingly, all the hair styles mentioned above are deeply rooted in the Classical and late Classical tradition. Latest among them is the melon-coiffure, whose beginnings should be placed a little after the middle of the 4th century. The earliest is the wreath-like coiffure that can be traced back to the Severe Style. The overall examination of the archaeological evidence offers insights into possible meanings. The iconography, the function and the context of the figures are in the focus of investigation and form the tools for the understanding of the coiffures as social identification marcs. The nature of this study is thus art historical, archaeological and methodological. Whereas it is for example true that the wreath-like hairstyle swept up from the forehead that bouncy frames the face was conveniently worn without distinction by young and old, by unmarried and married women, it should be noted that hairstyles have from a very early time played an ingenious role in order to differentiate young girls of marriageable status. These luxurious and festival hair styles morphologically have the following features in common: the abundance of hair growth, the accentuation of the forehead, the plaits. Eirene of Kephisodot demonstrates nicely the phenomenon of the invention of a new hairstyle for a youthful goddess that for the needs of cult practice was meant to be perceived as such. The long braid at the nape of the neck was used for goddesses and mortal women alike. But the accent is placed on the status of the unmarried girl. Although the examples are numerous and range from early Classical to Late Hellenistic Times, prominently among them figure the Korai of the Erechtheion. The pony tail appears since the late 4th century not only for youthful goddesses like Nymphs, Nike and Artemis, but also for small girls – still children – and women in marriageable age. The bow knot and the melon coiffure should be thought of as the result of the continuously growing representation of women in the public sphere during the 4th century B. C. The late Classical period marks a turning point for the female Greek portraiture. Girls of marriageable age from renowned families are publicly recognized through votives and grave statues. Gestures, pose, costume, coiffure no less than inscriptions offer the young individuals an exclusive iconography. The bow knot coiffure is adequately appreciated early enough for young goddesses. But it would become famous as the typical hairstyle of Aphrodite in Hellenistic times. The melon-coiffure makes its appearance primarily as a portrait hair style in honorific or grave representation but also with representations of young goddesses. But the culmination is to be found in the Ptolemaic portraiture of the 3rd century B. C., when the melon coiffure will function as communicator of ideological and propagandistic messages. The present study also offers new insights on the question of the ancient terminology. So the assumption that “Krobylos” is to be associated with the typically Aphrodite and Apollon hairstyle is seriously questioned. The first meaning of the name was a man’s hairstyle that at the time of Thucydides and Aristophanes was already considered old-fashioned. In late Classical and Hellenistic times it was generically used to designate the knot. The distinctive melon-coiffure is here tentatively associated with the “διάκρισις” of the ancient texts. The controversial and exciting body of evidence allows a text that deals with the many parameters of the ancient iconography, using the dominant frameworks of contextual analysis of archaeological thought. It is a history of taste for some aspects of the Greek antiquity and for the reader who is more familiar with the art of Roman times it offers an important body of evidence for the beginnings of morphological phenomena and tastes of the Roman Empire. KW - Griechenland KW - Frisur KW - Geschichte 500 v. Chr.-260 v. Chr. KW - Katalog KW - Weibliche Frisuren KW - Münzen KW - Plastik KW - Klassische Zeit KW - Hellenistische Zeit KW - Frauenbildnisse KW - Göttinnenikonographie KW - classical sculpture KW - hellenistic sculpture KW - numismatics KW - women statuary KW - portrait statues KW - ancient hair styles Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65137 ER -