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Zielstrukturen des serotonergen Systems in der laterobasalen Amygdala : Untersuchungen an Ratten und einem Mausmodell für emotionale Dysregulation

Targets of the serotonergic system in the laterobasal amygdala : investigations in rats and a mouse model for emotional dysregulation

Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-69494
  • Die Amygdala ist ein Kernkomplex, der dicht von serotonergen Afferenzen innerviert wird. Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen spielen Interaktionen zwischen dem serotonergen System und der Amygdala bei der Verarbeitung von Reizen, die mit Angst oder Stress assoziiert sind, eine zentrale Rolle. Genetische Variationen im serotonergen System und/oder dauerhafter Stress können dazu führen, dass diese Verarbeitungsprozesse fehlerhaft ablaufen, wodurch Verhaltensanormalitäten bzw. die Entstehung psychiatrischer Erkrankungen begünstigt werden. DieDie Amygdala ist ein Kernkomplex, der dicht von serotonergen Afferenzen innerviert wird. Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen spielen Interaktionen zwischen dem serotonergen System und der Amygdala bei der Verarbeitung von Reizen, die mit Angst oder Stress assoziiert sind, eine zentrale Rolle. Genetische Variationen im serotonergen System und/oder dauerhafter Stress können dazu führen, dass diese Verarbeitungsprozesse fehlerhaft ablaufen, wodurch Verhaltensanormalitäten bzw. die Entstehung psychiatrischer Erkrankungen begünstigt werden. Die Zielneurone der serotonergen Transmission in der Amygdala, die molekularen Mechanismen möglicher Interaktionen und strukturelle Konsequenzen der Störungen dieser Interaktionen sind jedoch bis zum heutigen Zeitpunkt noch nicht vollständig bekannt. Daher bestand ein Ziel der vorliegenden Arbeit darin, den Einfluss eines Ungleichgewichts im serotonergen System (5-Htt KO) sowie von wiederholtem, sozialem Stress auf die neuronale Morphologie der Amygdala zu analysieren und Zielneurone serotonerger Afferenzen zu identifizieren und zu charakterisieren, um die neuronalen Netzwerke der Emotionsverarbeitung besser verstehen zu können. Um vom 5-Htt–Genotyp abhängige und stressbedingte neuromorphologische Veränderungen zu untersuchen, wurden dreidimensionale Rekonstruktionen von Neuronen der laterobasalen Amygdala von männlichen, adulten Wildtyp (WT)- und 5-Htt KO-Mäusen angefertigt und bezüglich verschiedener morphologischer Parameter ausgewertet. An den Pyramidenzellen wurden nur geringfügige Veränderungen der dendritischen Komplexität, jedoch, im Vergleich zu WT-Mäusen, eine wesentliche Erhöhung der Dornendichte an spezifischen dendritischen Kompartimenten bei gestressten WT-Mäusen, sowie nicht gestressten und gestressten 5-Htt KO-Mäusen nachgewiesen. Im Vergleich zu nicht gestressten WT–Mäusen war die dendritische Dornendichte aller anderen Gruppen gleichermaßen erhöht. Die Sternzelle, zeigten bezüglich der untersuchten Parameter keine morphologischen Veränderungen auf. Eine besondere Subpopulation der Interneurone stellen die NeuropeptidY (NPY)–Neurone der laterobasalen Amygdala dar, da sie in diesen Nuclei anxiolytisch wirken. Es gibt nur wenige Anhaltspunkte darüber, durch welche Systeme NPY–Neurone moduliert werden. Da sowohl NPY–Neurone in der laterobasalen Amygdala als auch das serotonerge System an angstregulierenden Prozessen beteiligt sind, sollte im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit untersucht werden, ob es sich bei diesen Neuronen um Zielstrukturen des serotonergen Systems handelt. Mittels licht- und elektronenmikroskopischer Analysen wurden synaptische Kontakte zwischen serotonergen Afferenzen und NPY-immunreaktiven Neuronen in der laterobasalen Amygdala von Ratten verifiziert. Da der funktionelle Einfluss der serotonergen Innervation auf diese Zielneurone von deren Serotoninrezeptor (5-HTR)-Ausstattung abhängt, wurden Koexpressionsanalysen von NPY mRNA mit den mRNAs verschiedener 5-HTR durchgeführt. Die Analysen ergaben, dass NPY mRNA–reaktive Neurone in der laterobasalen Amygdala 5-HT1A und 5-HT2C, jedoch nicht 5-HT3 mRNA koexprimieren. Die in der vorliegenden Arbeit erzielten Resultate liefern neue Erkenntnisse über den Einfluss des serotonergen Systems auf die laterobasale Amygdala von Mäusen und Ratten. Bei den Veränderungen der dendritischen Dornendichte nach sozialen Stresserfahrungen könnte es sich um neuroadaptive bzw. kompensatorische Mechanismen der Pyramidenzellen handeln, die WT-Mäusen eine Anpassung an sich ändernde, negative Umweltbedingungen ermöglicht. Die erhöhte Dornendichte könnte dabei die Ausbildung eines „emotionalen Gedächtnisses“ repräsentieren, das eine flexible Verhaltensantwort auf ein erneutes Auftauchen von Gefahr erlaubt. Eine solche Modulation der Erregbarkeit der laterobasalen Amygdala könnte beispielsweise über eine situationsentsprechende Hemmung des Outputs der Pyramidenzellen durch differentiell aktive inhibitorische Netzwerke erfolgen. Eine differentielle Aktivierung kann z. B. über unterschiedliche Rezeptorausstattungen, wie es in der Subpopulation der NPY–Neurone in der vorliegenden Arbeit nachgewiesen wurde, erfolgen. Das erhöhte angstähnliche Verhalten der 5-Htt KO-Mäuse nach wiederholtem Stress könnte mit der Unfähigkeit zusammenhängen, in entsprechenden Situationen durch Neubildung von Dornen zu reagieren, da die Dornendichte bei diesen Tieren schon unter stressarmen Umweltbedingungen ihr Maximum erreicht hat. Sowohl Fehlfunktionen der neuronalen Plastizität als auch mögliche Fehlfunktionen der differentiellen Inhibierung der Pyramidenzellen durch Interneurone, die durch genetische Variationen und/oder Stress bedingt sein können, könnten eine „offene Tür“ repräsentieren, die zu manifesten Auffälligkeiten im Verhalten bei Tieren führt bzw. auch zur Entstehung bestimmter psychiatrischer Erkrankungen beim Menschen beiträgt.show moreshow less
  • The amygdala is a heterogenous nuclear complex, which belongs to the limbic system and recieves a dense serotonergic innervation. In animals and in humans, interactions between the serotonergic system and the amygdala play a key role in emotional stimulus processing, especially for anxiety- and stress–related stimuli. Genetic variations within the serotonergic system and/or chronic stress can cause dysregulation of these mechanisms, which promote abnormal behavior and development of psychiatric disorders, respectively. Up to now, the targetThe amygdala is a heterogenous nuclear complex, which belongs to the limbic system and recieves a dense serotonergic innervation. In animals and in humans, interactions between the serotonergic system and the amygdala play a key role in emotional stimulus processing, especially for anxiety- and stress–related stimuli. Genetic variations within the serotonergic system and/or chronic stress can cause dysregulation of these mechanisms, which promote abnormal behavior and development of psychiatric disorders, respectively. Up to now, the target neurons of serotonergic neurotransmission in the amygdala, the molecular mechanisms of possible interactions and morphological consequences of dysregulation of these interactions are not investigated completely, yet. Thus, one aim of this thesis was to analyze the impact of an imbalance within the serotonergic system (serotonin transporter knock out, 5-Htt KO) and repeated social stress on neuronal morphology in the amygdala and to identify and characterize target neurons of serotonergic afferents. This will help to get a better understanding of the neuronal networks associated with emotional stimulus processing. To investigate 5-Htt genotype–dependent and stress–related neuromorphological changes, three-dimensional reconstructions of pyramidal cells and stellate interneurons of the laterobasal amygdala of male, adult wildtype (WT) and 5-HttKO mice were carried out and different morpholgical parameter were analyzed. Pyramidal cells displayed only subtle changes in dendritic complexity but a significant increase in spine density on specific dendritic compartments in stressed WT mice and naïve and stressed 5-HttKO mice, compared to naïve WT mice. In all groups, the increase in spine density was, compared to WT mice, similar. Stellate interneurons lacked detectable genotype–dependent and stress–related morphological differences. NeuropeptideY (NPY) neurons represent a unique and special interneuronal subpopulation in the laterobasal amygdala due to their anxiolytic effects in these nuclei. There is much information about the molecular effects of NPY via specific receptors and how NPY can regulate emotion–related states, especially anxiety–like behavior. However, only few indications are available, by which systems NPY neurons are modulated themselves. Since both NPY neurons in the laterobasal amygdala and the serotonergic system are involved in anxiety–regulating processes, the task of the second part of the present thesis was to investigate if these neurons were targets of the serotonergic system. Applying light and electron microscopic methods, perisomatic synaptic contacts between serotonergic afferents and NPY-immunoreactive neurons were identified in the laterobasal amygdala of rats. As the functional impact of the serotonergic innervation significantly depends on the serotonin receptor (5-HTR) equipment of the target neurons, coexpression of NPY mRNA and different 5-HTR mRNAs was studied. For this purpose, a novel variation of in situ hybridization, which allows specific coexpression analyses of NPY mRNA with low-abundant mRNAs, was developed and established. The results show that NPY mRNA–reactive neurons in the laterobasal amygdala coexpress 5-HT1A and 5-HT2C, but lack 5-HT3 mRNA. In the present thesis, detailed, new data on the impact of the serotonergic system on the laterobasal amygdala of mice and rats were obtained. The changes in dendritic spine density after repeated stress could represent neuroadaptive or compensatory mechanisms of these neurons, which enable WT mice to adapt to negative environmental changes. The increase in dendritic spine density could stand for the formation of an “emotional memory“ facilitating quick and flexible behavioral reactions upon re-appearing danger. This modulation of the laterobasal amygdala´s excitability could occur, for instance, via a specific inhibition of pyramidal output by differentially activated inhibitory networks. Such a differential activation can result from a variable receptor equipment, as shown for NPY neurons in the laterobasal amygdala in the present thesis. The increased anxiety–like behavior of 5-HttKO mice after repeated social stress could be due to the unability of these mice to further increase spine density in corresponding situations, since spine density already reached the maximum level in a low-stress environment. Both dysfunction of neuronal plasticity and possible dysfunction of the differential inhibition of pyramidal cells via interneurons presumably caused by genetic variations and/or stressful life events could represent an “open door“ facilitating abnormal behavior in animals or development of certain psychiatric disorders in humans.show moreshow less

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Metadaten
Author: Maria Roswitha Bonn
URN:urn:nbn:de:bvb:20-opus-69494
Document Type:Doctoral Thesis
Granting Institution:Universität Würzburg, Graduate Schools
Faculties:Graduate Schools / Graduate School of Life Sciences
Medizinische Fakultät / Institut für Anatomie und Zellbiologie
Date of final exam:2012/02/17
Language:German
Year of Completion:2011
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie
GND Keyword:Angst; Neuropeptid Y; Stress; Corpus amygdaloideum; Serotonerge Nervenzelle
Tag:Amygdala; serotonerges System
Anxiety; amygdala; neuropeptide Y; serotonergic system; stress
Release Date:2012/02/27
Advisor:Prof. Dr. med. Esther Asan
Licence (German):License LogoCC BY-NC-ND: Creative-Commons-Lizenz: Namensnennung, Nicht kommerziell, Keine Bearbeitung