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Analyse der Expression des proliferationsassoziierten Proteins P8 in Betazellen des endokrinen Pankreas

Analysis of the expression of the proliferation associated protein p8 in betacells of the endocrine pancreas

Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-12071
  • Diabetes mellitus ist die häufigste endokrine Störung des Glukosestoffwechsels und betrifft einen großen Teil der Bevölkerung. Der progressive Verlauf der Erkrankung führt zu schweren Sekundärschäden und schränkt die Lebensqualität der Betroffenen deutlich ein. Als einzige kausale Therapiemöglichkeiten stehen bislang nur die Pankreas- und Inseltransplantation zur Verfügung. Der Mangel an Spenderorganen und die erforderliche lebenslange Immunsuppression schränken die weite Verfügbarkeit dieser Behandlung für die überwiegende Anzahl derDiabetes mellitus ist die häufigste endokrine Störung des Glukosestoffwechsels und betrifft einen großen Teil der Bevölkerung. Der progressive Verlauf der Erkrankung führt zu schweren Sekundärschäden und schränkt die Lebensqualität der Betroffenen deutlich ein. Als einzige kausale Therapiemöglichkeiten stehen bislang nur die Pankreas- und Inseltransplantation zur Verfügung. Der Mangel an Spenderorganen und die erforderliche lebenslange Immunsuppression schränken die weite Verfügbarkeit dieser Behandlung für die überwiegende Anzahl der Diabetiker stark ein. Daher ist es sehr wichtig, neue Therapiestrategien des Diabetes mellitus zu entwickeln. Hierbei ist die Weiterentwicklung der Zelltherapie von zentraler Bedeutung, um durch Differenzierung und Expansion insulinproduzierender Zellen den Mangel an Zellen zur Transplantation zu überwinden. In dieser Arbeit wurde eine Analyse der Expression des proliferationsassoziierten Proteins P8 in Betazellen des endokrinen Pankreas durchgeführt. Es konnte eine spezifische Genexpression von P8 in Betazellen und duktalen Vorläuferzellen des endokrinen Pankreas nachgewiesen werden. Durch die Etablierung eines spezifischen Antiserums wurde P8 im Zellkern der Betazellen lokalisiert. Expressionsanalysen zeigten im Folgenden eine positive Regulation der P8-mRNA-Expression durch Glukose als bekannten Stimulus für die Insulinsekretion und Betazellreplikation. Gleiches wurde für das Inkretinhormon GLP-1, das die Genexpression von bedeutsamen Transkriptionsfaktoren für die Betazellproliferation und -differenzierung induziert, in Betazellen als auch deren Vorläuferzellen nachgewiesen. Anhand von Transfektionsexperimenten und Funktionsuntersuchungen mittels ELISA konnte eine Dedifferenzierung der Betazellen durch eine Überexpression des potentiell proliferationsinduzierenden Proteins P8 ausgeschlossen werden. Hierbei wurden betazellspezifische Differenzierungsmarker, PDX-1 und Proinsulin, sowie die Fähigkeit der Betazellen, Insulin zu produzieren, während einer Überexpression von P8 analysiert. Zusammenfassend wurde ein proliferationsassoziiertes Protein, das als möglicher Transkriptionsfaktor in Betazellen des endokrinen Pankreas fungieren könnte, näher charakterisiert, um damit neue Aspekte zur Expansion von Betazellen unter Erhalt ihrer Funktion im Rahmen der Zelltherapie beizutragen.show moreshow less
  • Diabetes mellitus is one of the most frequent endocrine disorders of glucose metabolism that affects many patients. Progression of the disease leads to different severe secondary diseases and diminishes quality of life of the patients. Pancreas and islet transplantation are the only causal therapeutic options at the moment for reconstitution of endogenous insulin secretion, but a lack of donor organs and lifelong immunosupression are limiting factors. Therefore it is very important to develop novel cell based therapeutic options for DiabetesDiabetes mellitus is one of the most frequent endocrine disorders of glucose metabolism that affects many patients. Progression of the disease leads to different severe secondary diseases and diminishes quality of life of the patients. Pancreas and islet transplantation are the only causal therapeutic options at the moment for reconstitution of endogenous insulin secretion, but a lack of donor organs and lifelong immunosupression are limiting factors. Therefore it is very important to develop novel cell based therapeutic options for Diabetes mellitus. Induction of proliferation and differentiation of insulin producing beta cells in vitro may represent one possibility. Expression of the proliferation associated protein p8 in beta cells of the endocrine pancreas was analyzed and specific gene expression of p8 in beta cells and ductal precursor cells was detected. After establishment of a specific antiserum the protein p8 was localised in the nucleus of endocrine beta cells. P8 expression is inducible by glucose which is a known stimulus for insulin secretion and beta cell proliferation. GLP-1 as a key stimulus for beta cell proliferation and differentiation was also shown to induce p8 expression in beta cells and ductal precursor cells. Based on specific markers for beta cell differentiation like expression of PDX-1 and proinsulin and insulin biosynthesis, dedifferentiation of beta cells during overexpression of p8 could be excluded. In conclusion the function of the proliferation associated protein p8 was characterized as a novel tool for expansion of pancreatic beta cells without loss of beta cell specific function.show moreshow less

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Metadaten
Author: Anita Knoll
URN:urn:nbn:de:bvb:20-opus-12071
Document Type:Doctoral Thesis
Granting Institution:Universität Würzburg, Medizinische Fakultät
Faculties:Medizinische Fakultät / Medizinische Poliklinik (bis 2004)
Date of final exam:2005/02/09
Language:German
Year of Completion:2004
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Tag:Betazellen; Diabetes mellitus; P8; Pankreas; Zellproliferation
P8; betacells; cellproliferation; diabetes mellitus; pancreas
Release Date:2005/03/16
Advisor:Priv.-Doz. Dr. med. J. Seufert